ES2251512T3

ES2251512T3 - Derivados de quinazolina como antagonista adrenergicos alfa-1.

Info

Publication number: ES2251512T3
Application number: ES01974210T
Authority: ES
Inventors: Cyrus Kephra Becker; Chris Richard Melville; Juerg Roland Pfister; Xiaoming Zhang
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2000-08-31
Filing date: 2001-08-23
Publication date: 2006-05-01
Anticipated expiration: 2021-08-23
Also published as: AR032475A1; CA2420177C; CN1545510A; KR20030022421A; UY26919A1; CN1308324C; PE20020407A1; ATE309240T1; AU2001293788B2; EP1315714B1; ZA200301082B; KR100602929B1; BR0113585A; CA2420177A1; US20020045614A1; DE60114852D1; US6559153B2; JP2004507527A; EP1315714A2; DE60114852T2

Abstract

Un compuesto que comprende la **fórmula** en donde, R1 es hidrógeno o alquilo-(C1-6) R2 es alquilo-(C1-6), heterociclilo o heteroarilo o arilo insustituidos, o heterociclilo o heteroarilo o arilo sustituido por alquilo-(C1-6), alcoxi, halógeno o ciano; R'' y R", son cada una de ellas, independientemente con respecto a la otra, alquilo-(C1-6); A es hidrógeno, -(CH2)0-1R3, -C(O)R3, -SO2R3, - C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -C(NR6)R3 ó - C(NR6)NR4R5; R3 es, independientemente en cada caso, alquilo-(C1- 6) insustituido, o alquilo-(C1-6) sustituido por halógeno, ami no, alquilamino, hidroxi, alcoxi, aciloxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, nitro, o ciano; o arilo; arialquilo, hete roalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilaquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; R4 y R5 son, independientemente la una con respecto a la otra, hidrógeno, o R4 y R5, tomadas conjuntamente con los carbonos a los cuales éstas se encuentran unidas, forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente,incorporando uno o dos heteroátomos del anillo elegidos de entre N, S u O; o estereoisómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de estereoisómeros, o sus sales o solvatos farma- céuticamente aceptables.

Description

Derivados de quinazolina como antagonistas adrenergicos alfa-1.

La presente invención, se refiere a compuestos que comprenden la fórmula general I

1

en donde,

R^{1} es hidrógeno o alquilo-(C_{1-6})

R^{2} es alquilo-(C_{1-6}), heterociclilo o heteroarilo o arilo insustituidos, o heterociclilo o heteroarilo o arilo sustituido por alquilo-(C_{1-6}), alcoxi, halógeno o ciano;

R' y R'', son cada una de ellas, independientemente con respecto a la otra, alquilo-(C_{1-6});

A es hidrógeno, -(CH_{2})_{0-1}R^{3}, -C(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, -C(O)OR^{3}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}R^{5}, -C(NR^{6})R^{3} ó - C(NR^{6})NR^{4}R^{5};

R^{3} es, independientemente en cada caso, alquilo-(C_{1-6}) insustituido, o alquilo-(C_{1-6}) sustituido por halógeno, amino, alquilamino, hidroxi, alcoxi, aciloxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, nitro, o ciano; o arilo; arialquilo, heteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilaquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;

R^{4} y R^{5} son, independientemente la una con respecto a la otra, hidrógeno, o R^{4} y R^{5}, tomadas conjuntamente con los carbonos a los cuales éstas se encuentran unidas, forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente, incorporando uno o dos heteroátomos del anillo elegidos de entre N, S u O:

R^{6} es hidrógeno, alquilo-(C_{1-6}) o ciano; y

n es un número entero de 0 a 2, inclusive, y m es un número entero de 0 a 3, inclusive, en donde, M+n, es igual o mayor de 2;

o esteroisómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de estereoisómeros, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de éstos.

Se ha encontrado, de una forma sorprende, el hecho de que, los compuestos de la fórmula I, son antagonistas del receptor adrenérgico alfa-1, en particular, antagonistas del receptor adrenérgico alfa-1B,

Los receptores adrenérgicos alfa-1, son receptores de transmembrana acoplados a la proteína G, que hacen de mediadores para varias acciones del sistema nervioso simpático, a través de la unión de las catecolaminas, epinefrina y norepinefrina. Actualmente, se sabe que existen varios subtipos de los receptores adrenérgicos alfa-1, para los cuales se han clonado los genes: alfa-1A (previamente conocido como alfa-1C), alfa-1B y alfa-1D. Se ha propuesto la existencia de un subtipo adicional, el subtipo de receptor adrenérgico alfa-1L; sin embargo, el gen para el receptor adrenérgico alfa-1L, debe todavía ser clonado. A pesar de que, éstos subtipos pueden ser farmacológicamente distinguidos, los compuestos selectivos de subtipos existentes, son únicamente moderadamente eficaces y pueden interaccionan con más de un subtipo del receptor adrenérgico alfa-1. (Véase a dicho efecto el trabajo de D. y colegas, publicado en J. Med. Chem. 1996, 39, 4602-4607). En concordancia con ello, el uso terapéutico de antagonistas no selectivos del receptor adrenérgico alfa-1, deben gobernarse cuidadosamente debido al hecho de que, tales tipos de antagonistas, pueden producir efectos secundarios o colaterales tales como la hipotensión postural, la sedación o depresión, la motilidad gastrointestinal incrementada y diarrea, el debilitamiento de la capacidad para eyacular, falta de aireación nasal, aquinesia y por el estilo.

Los compuestos que interaccionan de una forma más selectiva con un subtipo del receptor adrenérgico alfa-1, pueden probar su utilidad clínica para proporcionar un tratamiento más selectivo de la condiciones y enfermedades asociadas con la actividad anormal del subtipo de receptor. Por ejemplo, son deseables los antagonistas del receptor adrenérgico alfa-1 que pueden mejorar de una forma selectiva el dolor nociceptivo y / o neurogénico, sin afectar a la presión de la sangre o provocar hipotensión postural.

Los antagonistas selectivos del receptor adrenérgico alfa-1B, pueden también ser de utilidad en el tratamiento de los trastornos del CNS (sistema nervioso central), incluyendo, pero no de una forma limitativa, a la ansiedad, los trastornos del sueño, y la esquizofrenia. (Véase, por ejemplo, el trabajo publicado por Bakshi y colegas en Neurociencia 1999, 92, 113 - 121, el de Carasso y colegas, publicado en Neuropharmacol. 1983, 37, 401 - 404; y el de Acosta-Martínez y colegas, publicado en Neurochem. Int. 1999, 35, 383-391). Recientemente, el antagonista no selectivo del receptor adrenérgico alfa-1, prazosina, ha sido también de utilidad en la mejora de las pesadillas nocturnas post-traumáticas del combate, en veteranos con trastornos de estrés post-traumático. (Véase, a dicho efecto, el trabajo publicado por Raskind y colegas en J. Clin. Psychiatry 2000, 61 (2), 129 - 133).

Debido a su capacidad para antagonizar selectivamente los receptores adrenérgicos alfa-1B, los compuestos correspondientes a la presente invención, carecen de los efectos no deseables de los antagonistas del receptor adrenérgico alfa-1B no selectivos, como la prazosina, la terazosina o la doxozasina.

En el texto que sigue, de este documento de solicitud de patente, se describen compuestos que son de utilidad como antagonistas del receptor adrenérgico alfa-1B, o compuestos relacionados con compuestos de la fórmula general I. La publicación del documento PCT de solicitud de patente WO 00/55143 (Coffen y colegas), se refiere a ciertos derivados de la oxazolona, como antagonistas del receptor adrenérgico alfa-1B. En la publicación del documento PCT de solicitud de patente WO 97/11698 (asignada a Merck), se dan a conocer ciertos antagonistas del receptor adrenérgico-1B selectivos utilizados en el tratamiento de la hipertensión.

La publicación del documento PCT de solicitud de patente WO 97/23462 (asignada a Pfizer), se refiere a ciertos compuestos de quinolina y quinazolina, de utilidad para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata. En el trabajo de Raskind y colegas publicado en J. Clin. Psychiatry 2000 61 (2), 129 - 133, se hace referencia al uso de prazosina para mejorar las pesadillas nocturnas traumáticas del combate en veteranos con trastornos de estrés post-traumático. Brooks y colegas, en su trabajo publicado en Proc. West. Pharmacol. Soc. 1999, 42, 67 - 69, describen la interacción de la clozapina y de otros fármacos antipsicóticos con los subtipos del receptor adrenérgico alfa-1 humano. Acosta-Martínez y colegas, reportan, en su trabajo publicado en Neurochem. Int. 1999, 35, 383-391, sobre la localización del receptor adrenérgico alfa-1B, en las regiones del cerebro de ratas hembra, involucradas en el estrés y en la función neuroendocrina, Balkshy y colegas, en el trabajo publicado en Neuroscience 1999, 92, 113 - 121, se refieren a receptores adrenérgicos alfa-1 que hacen de mediadores en déficits sensoriales-motrices que se piensa que tienen como resultado la inundación sensorial, la fragmentación cognitiva y los déficits de atención, todos los cuales con características comunes a la esquizofrenia y las estados psicóticos inducidos por fármacos. El papel que desempeñan los adrenoceptores alfa-1, en las acciones psicoterapéuticas de ciertos antipsicóticos, se describe en el trabajo publicado por Carasso y colegas en Neuropharmacol. 1998, 37, 401-404.

La síntesis de los enantiómeros de ciclazosina y su actividad como antagonistas alfa-IB se da a conocer por parte de Giardina y colegas en J. Med. Chem., 1996, 39, 4602 - 4607. Patane y colegas, en su trabajo publicado en, J. Med. Chem. 1998, 41, 1205-1208, se refieren a la L-765341, como un potente antagonista alfa-1B selectivo.

Cierta expresión del mRNA del receptor adrenérgico alfa-1B, en ensayos DRG en ratas, después de lesión del nervio medular, se describe por parte de Xie y colegas en Soc. for Neuroscience Abstract 1998, 24, 2089 y, ciertos subtipos de receptores que hacen de mediadores en el funcionamiento de la sensibilidad adrenérgica del dolor, se dan a conocer en el trabajo publicado por Lee y colegas en J. Neurophysiol. 1999, 81, 2226 - 2233.

Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente que aquí se citan, ya sea en la parte anterior de este documento, o bien ya sea en la que sigue a continuación, se incorporan por la presente, a título de referencia, en su totalidad, cada una de ellas.

Son objeto de la presente invención, los derivados de la quinazolina de la fórmula general I y profármacos, isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, y sales y solvatos de éstos farmacéuticamente aceptables. La invención, se refiere asimismo a composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula I, o profármacos, isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, y sales y solvatos de éstos farmacéuticamente aceptables, de forma mezclada, con por lo menos un soporte o portador apropiado. En una forma preferida de presentación, las composiciones farmacéuticas, son apropiadas para su administración a un individuo que tenga un estado de enfermedad que se alivie mediante el tratamiento con un antagonista adrenoceptor alfa-1 o, de una forma más preferible, con un antagonista del adrenoceptor alfa-1B.

En otro aspecto de la presente invención, ésta se refiere al uso de un compuesto de la fórmula general I, en el control o el tratamiento de un estado de enfermedad que se alivie mediante el tratamiento de un antagonista del receptor adrenérgico alfa-1 ó, de una forma más preferible, con un antagonista del receptor adrenérgico alfa-1B. En una forma preferida de presentación de la presente invención, el estado de enfermedad, comprende trastornos del tracto urinario, así como la incontinencia, la hipertrofia prostática benigna, la prostatitis, la hiper-reflexia del músculo detrusor de la vejiga, la frecuencia urinaria, la nocturia, la urgencia urinaria, la vejiga sobreactiva, la hipersensibilidad pélvica, la incontinencia imperiosa, la uretritis, la prostatodinia, la cistitis, o la hipersensibilidad idiopática de la vejiga, o disfunciones sexuales. En otra forma de presentación preferida de la presente invención, el estado de enfermedad, es el dolor, tal como el dolor inflamatorio, el dolor neuropático, el dolor de cáncer, el dolor agudo, los síndromes del dolor crónico o del dolor regional complejo. En otras formas de presentación preferidas de la presente invención, el estado de enfermedad, comprende trastornos del sistema nervioso central, tal como la psicosis, paranoia, esquizofrenia, deficiencia de atención, autismo, trastornos obsesivos o compulsivos, anorexia, bulimia, trastornos de estrés post-traumático, trastornos del sueño, trastorno bipolar, trastorno convulsivo, depresión, manía, trastorno afectivo estacional, o ansiedad.

En otra forma de presentación, la invención, se refiere adicionalmente a un procedimiento que comprende el hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula

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2

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en donde, L, es un grupo saliente,

con un producto de la fórmula general

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3

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para proporcionar un compuesto de la fórmula general

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4

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en donde, R', R'', R^{1}, R^{2}, m, n y A, son tal y como aquí se definen.

En otra forma de presentación, la presente invención, se refiere adicionalmente a un procedimiento, el cual comprende el hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula:

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5

compuesto de la fórmula general A-L, en donde, L, es un grupo saliente,

para proporcionar un compuesto de la fórmula general

6

en donde, R', R'', R^{1}, R^{2}, m, n y A, son tal y como aquí se definen.

A menos de que se exponga de otro modo, los términos que siguen a continuación, utilizados en esta solicitud de patente, incluyendo la especificación y la reivindicaciones, tienen las definiciones que se facilitan abajo, a continuación. Deberá tomarse debida nota al hecho de que, tal y como se utilizan en esta especificación y en las reivindicaciones anexadas, las formas singulares "un" "una", "el" y "la", incluyen también a las referencias en plural, a menos de que, en contexto, se indique claramente de forma distinta.

"Alquilo-(C_{1-6})" ("alquilo inferior"), significa el radical hidrocarburo saturado, monovalente, lineal, ramificado o cíclico, que tiene de uno a seis átomos de carbono, inclusive, a menos de que se indique de otro modo. Ejemplos de radicales alquilo-(C_{1-6}), incluyen, aunque no de una forma limitativa, a los metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec.-butilo, tert.-butilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, ciclopropilmetilo, y por el estilo.

"Alquileno-(C_{1-6})" ("alquileno inferior"), significa el radical hidrocarburo saturado, divalente, lineal, o ramificado, que tiene de uno a seis átomos de carbono, inclusive, a menos de que se indique de otro modo. Ejemplos de radicales alquileno -(C_{1-6}), incluyen, aunque no de una forma limitativa, a los metileno, etileno, propileno, isopropileno, 2-metil-propileno, butileno, 2-etilbutileno y por el estilo.

"Alcoxi", significa el radical -O-R, en donde, R, es un radical alquilo-(C_{1-6}), tal y como se define aquí. Ejemplos de radicales alcoxi, incluyen, pero no de una forma limitativa, a los metoxi, etoxi, isopropoxi, y por el estilo.

"Arilo", significa fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas, de preferencia uno o dos sustituyentes elegidos independientemente entre hidroxi, ciano, alquilo-(C_{1-6}), alcoxi-(C_{1-6}), alquiltio-(C_{1-6}), halógeno, halogen-alquilo-(C_{1-6}), hidroxi-alquilo-(C_{1-6}), nitro, alcoxi-carbonilo-(C_{1-6}), amino, alquilamino-(C_{1-6}), alquilsulfonilo-(C_{1-6}), arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo-(C_{1-6}), arilaminosulfonilo, alquilcarbonilamino-(C_{1-6}), arilcarbonilamino, alquilami-nocarbonilo-(C_{1-6}), arilaminocarbonilo, alquilsulfonilamino-(C_{1-6}), o arilsulfonilamino a menos que se indique de otro modo. De una forma alternativa, dos átomos contiguos del anillo de arilo, pueden estar sustituidos por un grupo metilendioxi o etilendioxi. Ejemplos de radicales alquilo, incluyen, pero no de una forma limitativa, 2,4-dimetil-fenilo, 2-ciano-fenilo y similares.

"Arilalquilo" (o "aralquilo"), significa el radical R'R'', en done, R', es un radical arilo, tal y como se define aquí y, R'' es un radical alquileno-(C_{1-6}), tal y como se define aquí. Ejemplos de radicales arilalquilo, incluyen, aunque no de una forma limitativa, a los bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo, y similares.

"Cicloalquilo", significa ciclopropilo, ciclobutilo, 3-etilciclobutilo, ciclopentilo y cicloheptilo.

"Cicloalquilalquilo", significa el radical R'R'', en donde, R', es un radical cicloalquilo tal y como se define aquí y, R'', es un radical alquileno-(C_{1-6}) tal y como se define aquí. Ejemplos de radicales cicloalquilalquilo, incluyen, pero no de una forma limititiva, a los ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiletilo y por el
estilo.

"Heteroarilo", significa, el radical cíclico aromático monovalente, que tiene uno o más anillos, preferiblemente, de uno a tres anillos, de cuatro a ocho átomos por anillo, que incorpora uno, dos o tres heteroátomos en el anillo (elegidos entre nitrógeno, oxígeno, o azufre), en cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, preferiblemente, con uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente de entre los hidroxi, ciano, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alcoxi -(C_{1}-C_{6}), alquiltio, halógeno, halógenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilamino, o arilsulfonilamino, a menos de que se indique de otra forma. Ejemplos de radicales heteroarilos, incluyen, pero no de una forma limitativa, a los imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, tionilo, furanilo, piridinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, y similares.

"Heteroarilaquilo" (o "heteroaralquilo"), significa el radical de la fórmula R'R'', en donde, R', es un radical hetoroalquilo, tal y como se define aquí, y R'', es un radical alquileno(C_{1-6}), tal y como se define aquí. Ejemplos de radicales heteroarilalquilos, incluyen, pero no de una forma limitativa, a los 2-piridinilmetilo, 3-furaniletilo, 2-tienilalquilo, y similares.

"Heterociclilo", significa el radical cíclico saturado, monovalente, consistente de uno más anillos, de una forma preferible, uno o dos anillos, de tres a ocho átomos por anillo; que incorpora uno, dos o tres heteroátomos en el anillo (elegidos entre N, O ó S(O)_{0-2}) el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, preferiblemente, por uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente de entre los hidroxi, oxo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, halógeno, halógenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilamino, o arilsulfonilamino, a menos de que se indique de otra forma. Ejemplos de radicales heterocíclilos, incluyen, pero no de una forma limitativa, a los morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropirnilo, tiomorfolino, quinuclidinilo, y similares.

"Heterocicloalquilo" (o "heterociclialquilo"), signifia el radical de la fórmula R'R'', en donde, R', es un radical heterocíclico, tal y como se define aquí, y R'', es un radical alquileno(C_{1-6}), tal y como se define aquí. Ejemplos de radicales heterocicloalquilos, incluyen, pero no de una forma limitativa, a los 1-piperazinilmetilo, 2-morfolinometilo, y similares.

"Halógeno", significa el radical fluoro, bromo, cloro, y / o yodo.

"Halógenoalquilo" significa el radical alquilo-(C_{1-6}), tal y como se define aquí, sustituido en cualquier posición por uno o más átomos de halógeno tal y como se definen aquí. Ejemplos de hológenoalquilo, incluyen, aunque no de una forma limitativa, a los 1,2-difluoropropilo, 1, 2-dicloropropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, y similares.

"Hidroxialquilo", significa el radical alquilo-(C_{1-6}), tal y como se define aquí, sustituido por uno o más grupos hidroxi. Ejemplos de radicales hidroxialquilos, incluyen, aunque no de una forma limitativa, a los hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 1,3-dihidroxi-2-propilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo, y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, y similares.

"Alquilamino", significa el radical -NR'R'', en donde, R' es un radical alquilo-(C_{1-6}), tal y como se define aquí, y R'', es hidrógeno o alquilo-(C_{1}-C_{6}), tal y como se define aquí. Ejemplos de radicales alquilaminos, incluyen, aunque no de una forma limitativa, a los metilamino, (1-metilpropil)-amino, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, N,N-hidroxietil-etil-amino, N,N-metoxietil-etilamino, y similares.

"Alquilcarbonilo" ("acilo") significa el radical RC(O)-, en donde, R es un radical alquilo-(C_{1-6}), opcionalmente sustituido, tal y como se define aquí. Ejemplos de radicales alquilcarbonilos, incluyen, aunque no de una forma limitativa, a los formilo, acetilo, propionilo, n-butirilo, sec.-butirilo, t-butirilo, iso-propionilo, y similares.

"Aciloxi", significa el radical R-C(O)O-, en donde, R es un radical alquilo-(C_{1-6}), tal y como se define aquí. Ejemplos de radicales de aciloxi, incluyen, aunque no de una forma limitativa, a los acetoxi, pripioniloxi, y por el estilo.

"Alcoxicarbonilo" o "éster alquílico", significa el radical -C(O)-O-R, en donde, R es un radical alquilo-(C_{1-6}), tal y como se define aquí. Ejemplos de radicales de alcoxicarbonilo, incluyen, aunque no de una forma limitativa, a los metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, sec.butoxicarbonilo, isopropil-oxicarbonilo, y similares.

"Aminocarbonilo", significa el radical -C(O)-NR'R'' en donde, R' y R'' son, independientemente la una con respecto a la otra, hidrógeno, o alquilo inferior, tal y como se define aquí. Ejemplos de alquilaminocarbonilo, incluyen, aunque no de una forma limitativa, a los metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, t-butilaminocarbonilo, n-butilaminocarbonilo, iso-propilamino-carbonilo, y similares.

"Alcoxicarbonilamino", significa el radical -NC(O)-OR', en donde, R', es alquilo inferior, tal y como se define aquí. Ejemplos de alcoxicarbonilamino, incluyen, pero de no de una forma limitativa, a los butiloxicarbonilamino, metoxicarbonilamino, y similares.

"Opcionalmente sustituido", significa que, un grupo, puede estar o no sustituido por uno o más sustituyentes, de una forma preferible, por uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados de entre el grupo especificado. Por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido por alquilo-(C_{1-6}), alcoxi, halógeno, o ciano, significa que, el grupo fenilo, puede estar sustituido, o no, en cualquier posición, por uno o más sustituyentes, preferiblemente, por uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados de entre el grupo de los alquilo inferior, alcoxi, halógeno o ciano.

"Grupo saliente", significa el grupo con el significado convencionalmente asociado con él en la química orgánica sintética, a saber, un átomo o grupo desplazable por un nucleófilo. Ejemplos de grupos salientes, incluyen, pero no de una forma limitativa, a halógeno, alquilo o arilsulfonilo, tal como los metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfonilo, tosiloxi, y tieniloxi, dihalógenofosfinoiloxi, y benciloxi, isopropiloxi, aciloxi, opcionalmente sustituidos, y similares.

"Grupo protector"', o "grupo de protección", significa el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional, de tal forma que se pueda realizar un reacción selectivamente en otro sitio reactivo no protegido, en el significado convencionalmente asociado con éste en la química sintética. Ejemplos de grupos de protección, pueden encontrarse en T.W. Greene y colegas, Protective Groups in Orgánica Chemistry - Grupos Protectivos en Química Orgánica -, (J. Wiley, 2ª edición, 1991), y Harrison y colegas, Compendium of Synthetic Organic Methodos - Compendio de Procedimientos Orgánicos Sintéticos -, volúmenes 1 - 8 (J. Wiley and Sons,
1971 - 1996).

"Grupo amino-protector") significa el grupo de protección que se refiere a tales tipos de grupos orgánicos que tienen como pretensión el proteger al átomo de nitrógeno contra reacciones no deseables, durante los procedimientos sintéticos, e incluyen, aunque no de una forma limitativa, al bencilo, benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, tert.-butoxicarbonilo (BOC), trifluoroacetilo, y por el estilo. Es preferible el utilizar, o bien BOC o bien CBZ, como grupo amino-protector, debido a la relativamente fácil eliminación, por ejemplo, mediante ácidos débiles, como en el caso del BOC, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en ecetato de etilo; o mediante hidrogenación catalítica, en el caso del CBZ.

"Desprotección" ó "desproteger", significa el proceso mediante el cual, un grupo protector, se elimina después de que la reacción selectiva se ha completado. Ciertos grupos protectores, pueden preferirse con respecto a otros, debido a su conveniencia o eliminación relativamente fácil.

"Disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" significa el disolvente inerte que se utiliza, en las condiciones de reacción que se describen conjuntamente con éste, que incluye, por ejemplo, al benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, dietiléter, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, tert.-butanol, dioxano, piridina, y por el estilo. A menos de que se especifique de forma contraria, los disolventes que se utilizan en la reacción correspondiente a la presente invención, son disolventes inertes.

"Isomerismo", significa compuestos que tienen idénticas fórmulas moleculares, pero que difieren en la naturaleza de la secuencia de enlace de sus átomos o en el orden de disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en el orden de disposición de sus átomos en el espacio, se determinan "estereosiómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares el uno con respecto al otro, se determinan "diasteroisómeros" y, los estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles, se denominan "enantiómeros" o, algunas veces, isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos, se denomina "centro quirálico"

"Compuesto quirálico", significa un compuesto con por lo menos un centro quirálico. Éste tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta, y pueden existir ya sea como entantiómero individual, o como una mezcla de anantiómeros. Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantiómeras individuales de quiralidad opuesta, se denomina "mezcla racémica". Un compuesto que tiene más de un centro quirálico, tiene 2^{n-1} pares enantioméricos, en donde, n, es el número de centros quirálicos. Pueden existir compuestos con más de un centro quirálico, tanto como un diastereómero individual como también como una mezcla de diastereómeros, denominada "mezcla diastereomérica". Cuando se encuentran presentes centros quirálicos, los estereoisómeros, pueden caracterizarse por las configuraciones absolutas (R ó S) de los centros quirálicos. Las configuraciones absolutas, se refieren al orden de disposición en el espacio de los sustituyentes unidos a un centro quirálico. Los sustituyentes unidos a un centro quirálico, bajo consideraciones, se clasifican en concordancia con la Regla de la Secuencia de Cahn, Ingold y Prelog. (Véase a dicho efecto, el trabajo de Cahn y colegas, publicado en Angew. Chem. Ínter. Edit, 1966, 5, 385, errata 511; el trabajo de Cahn y colegas publicado en Angew. Chem., 1966, 78, 413; el trabajo de Cahn e Ingold publicado en J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; el trabajo de Cahn y colegas publicado en Expereientia 1956, 12, 81; y el trabajo de Cahn publicado en J. Chem. Educ., 1964, 41, 116).

"Isómeros atrópicos", significa los isómeros cuya existencia pertenece a la rotación restringida mediante obstaculación de rotación de grandes grupos alrededor de una unión central.

"Substancialmente puro", significa que se encuentra presente, por lo menos aproximadamente 80 moles por ciento, de una forma mas preferible, por lo menos 90 moles por ciento, y de una forma mayormente preferible, por lo menos 95 moles por ciento, de los deseados anantiómero o estereoisómero, en comparación con otras posibles configuraciones.

"Farmacéuticamente aceptable", significa aquello que es de utilidad en la preparación de una composición farmacéutica, que es generalmente segura, no tóxica, ni tampoco no deseable desde el punto de vista biológico ni de otro tipo, e incluye aquello que es aceptable para el uso farmacéutico tanto veterinario como también humano.

"Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto, significa sales que son farmacéuticamente aceptables, tal y como se define aquí, y que poseen la actividad farmacológica deseada de un compuesto enparentado. Tales sales incluyen:

(1) sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico, y por el estilo; o formadas con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, el ácido benzosulfónico, el ácido benzóico, el ácido alcanfor-sulfónico, el ácido cítrico, el ácido etanosulfónico, el ácido fumárico, el ácido glucoheptónico, el ácido glucónico, el ácido glutámico, el ácido glicólico, el ácido hidroxinaftoico, el ácido 2-hidroxietanosullfónico, el ácido láctico, el ácido maleico, el ácido mandélico, el ácido metanosulfónico, el ácido mucónico, el ácido 2-naftalenosulfonico, el ácido propiónico, el ácido salicílico, el ácido succínico, el ácido dibenzoil-L-tartárico, el ácido tartárico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido trimetilacético, el ácido 2,2,2-trifluroacético, y por el estilo; o

(2) sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto progenitor, o bien se reemplaza mediante un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino, o un ión de metal alcalino-térreo, o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables, incluyen a las dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y por el estilo. Las bases inorgánicas aceptables, incluyen a los hidróxido de aluminio, hidróxido cálcico, hidróxido potásico, carbonato sódico, e hidróxido sódico.

La sales farmacéuticamente aceptables preferidas, son las sales formadas a partir del ácido clorhídrico y el ácido 2,2,2,-trifluoroacético. Debería entenderse el hecho de que, todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables, incluyen formas de adición en disolventes (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos), tal y como se definen aquí, de la misma sal de adición de ácido.

"Formas cristalinas" (o polimorfos), significa estructuras cristalinas en las cuales un compuesto se puede cristalizar en diferentes órdenes de disposición de formación de cristales, todos las cuales tienen la misma composición elemental. Diferentes formas de cristales, tienen usualmente diferentes patrones de difracción de rayos X, diferente espectro infra-rojo, diferentes puntos de fusión, diferente densidad, diferente dureza, diferentes formas de los cristales, diferentes propiedades ópticas, diferente estabilidad y diferente solubilidad. El disolvente de cristalización, la tasa de cristalización, la temperatura de almacenaje y otros factores, pueden provocar el que domine un forma de
cristal.

"Solvatos" significa formas de adición en disolventes que contienen, o bien ya sea las cantidades estequiométricas de disolventes, o bien ya sea cantidades no estequiométricas de disolvente. Algunas compuestos, tienen la tendencia a atrapar un valor de relación molar fijo de moléculas de disolvente en el estado sólido cristalino, formando de esta forma un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato.

"Individuo" significa mamíferos o no mamíferos. Mamíferos, significa cualquier miembro de la clase de mamíferos que incluye, aunque no de una forma limitativa, a humanos, no humanos, primates, tales como los chimpancés, u otros especies de simios y de monos; animales de granja, tales como vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos, tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluyendo, aunque no de una forma limitativa, a roedores, tales como ratas, ratones y cobayas (conejillos de india); y por el estilo. Los ejemplos de no mamíferos, incluyen, aunque no de una forma limitativa, a los pájaros, reptiles, y por el estilo.

"Cantidad terapéuticamente efectiva", significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un individuo para tratar un estado de enfermedad, es suficiente el efectuar un tratamiento de tal tipo para el estado de enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva", variará en dependencia del compuesto, y estado de enfermedad que se está tratando, la gravedad de la enfermedad tratada, la edad y la relativa salud del individuo, la ruta y forma de administración, el enjuiciamiento del prácticamente veterinario o médico que atiende el caso, y de otros factores.

"Efectos farmacológicos", tal y como se utiliza aquí, abarca los efectos producidos en el individuo que logra el propósito que se pretendía de una terapia. En una forma de presentación preferida de la presente invención, un efecto farmacológico, significa el hecho de que, las indicaciones primarias del individuo que se está tratando, se impiden, se alivian o se reducen. Por ejemplo, un efecto farmacológico, sería uno que diera como resultado la prevención, el alivio o la reducción de indicaciones primarias en un individuo tratado. En otra forma preferida de presentación en concordancia con la presente invención, un efecto farmacológico, significa el hecho de que, los trastornos o síntomas de las indicaciones primarias del individuo que se está tratando, se previenen (es decir se impiden), se alivian o se reducen. Por ejemplo, un efecto farmacológico, sería uno cuyos resultados fueran el de la prevención (impedimento) o reducción de las indicaciones primarias en un individuo tratado.

"Estado de enfermedad" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma o indicación,

"Tratar" o "tratamiento", de una estado de enfermedad, incluye;

(1) la prevención del estado de enfermedad, a saber, provocando el que no se desarrollen los síntomas clínicos del estado de enfermedad, en un individuo que puede estar expuesto o predispuesto a un estado de enfermedad, pero que no experimenta o muestra todavía los síntomas del estado de enfermedad.

(2) la inhibición del estado de enfermedad, a saber, el detener el desarrollo del estado de enfermedad o de sus síntomas clínicos, ó

(3) el alivio del estado de la enfermedad, es decir provocar una regresión temporal o permanente de estado de enfermedad o de sus síntomas clínicos.

"Receptores adrenérgicos alfa-1 específicos" tal y como se utiliza aquí, se refiere a un miembro inequívoco del grupo o clase de adrenoceptores, el cual puede seleccioanarse de entre los receptores adrenérgicos alfa-1A (previamente conocido como alfa-1C), alfa-1B, alfa-1D, y alfa-1L. Las especies preferidas de las cuales pueden suministrarse o aislarse los polipéptidos del subtipo de receptores adrenérgicos alfa-1, los genes que codifican al subtipo de receptor adrendrenérgico alfa-1, y / o células, tejidos u órganos que expresan uno o más subtipos de receptor adrenérgico alfa-1, incluyen a las especie humana, bovina, de las ratas, múrida, porcina y por el estilo.

"Receptor adrenérgico alfa-1B" o "adronoceptor alfa-1B" significa el adrenoceptor alfa-1 específico expresado en numerosos tejidos, de una forma más notable, en el hígado, en el corazón y en la corteza cerebral. Los adrenoceptores alfa-1B, se encuentran también presentes en áreas de la médula espinal, las cuales reciben señales de entrada de las neuronas simpáticas que se originan en el centro pontino de la micción.

"Antagonista", significa una molécula, tal como un compuesto, un fármaco, un inhibidor de enzimas, o una hormona, que disminuye o previene la acción de otra molécula o sitio receptor.

"Trauma", significa cualquier herida o lesión. Trauma, puede producir, por ejemplo, dolor agudo y / o crónico, dolor inflamatorio, y dolor neuropático.

"Dolor", significa una sensación más o menos localizada de desconfort, fatiga dolorienta o agonía, resultante de una estimulación de los finales de los nervios especializados, Existen varios tipos de dolor, incluyendo, aunque no de una forma limitativa, los dolores relampagueantes, los dolores fantasma, el dolor punzante, el dolor agudo, el dolor inflamatorio, el dolor neuropático, el dolor regional complejo, la neuralgia, la neuropatía, y por el estilo (véase, a dicho efecto, la obra Dorland's Ilustrated Medical Dictionary, - Diccionario Médico Ilustrado de Dorland -, 28ª edición, W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pa.). El objetivo del tratamiento del dolor, es el reducir el grado de gravedad del dolor percibido por parte de un individuo en tratamiento.

"Trastornos del tracto urinario" o "uropatía", términos éstos utilizados de una forma intercambiable con "síntomas del tracto urinario", significan la patología de cambios en el tracto urinario. Los ejemplos de los trastornos del tracto urinario, incluyen, aunque no de una forma limitativa, a la incontinencia, la hipertrofia prostática benigna (BHP), la prostatitis, la hiper-reflexia del músculo detrusor de la vejiga, la obstrucción de salida (de la orina), la frecuencia urinaria, la nocturia, la urgencia urinaria, la vejiga sobreactiva, la hipersensibilidad pélvica, la incontinencia imperiosa, la uretritis, la prostatodinia, la cistitis, o la hipersensibilidad idiopática de la vejiga, y por el estilo.

"Vejiga sobreactiva" o la "hiperactividad del músculo detrusor de la vejiga", incluyen, aunque no de una forma limitativa, a los cambios sintomáticos manifestados, tales como la urgencia, frecuencia, alteración de la capacidad del músculo detrusor de la vejiga, incontinencia, umbral de micción, contracciones en músculo detrusor de la vejiga, espasmos en el esfínter o válvula de cierre de la vejiga, hiper-reflexia del músculo detrusor de la vejiga (músculo detrusor neurogénico), inestabilidad del músculo detrusor de la vejiga, y por el estilo.

"La obstrucción de salida" (del tracto urinario), incluye, aunque no de una forma limitativa, a la hipertrofia prostática benigna (BPH), la enfermedad de la estrictura o estrechez de la uretra, tumores, tasas reducidas de caudales (de orina), la dificultad en iniciar la micción, la urgencia (urinaria), la dificultad en iniciar la micción, el dolor suprapúbico, y por el estilo.

"Insuficiencia de salida", incluye, pero no de una forma limitativa, a la hipermovilidad de la uretra, la deficiencia esfintérica intrínsica, la incontinencia mezclada, la incontinencia estrésica, y por el estilo.

"Hipersensibilidad pélvica", incluye, aunque no de una forma limitativa, al dolor pélvico, la cistitis (celular) intersticial, la prostatodinia, la prostatitis, la vulvadinia, la uretritis, la orquialgia, la vejiga sobreactiva, y por el estilo.

"Estados de enfermedad asociados con el Sistema Nervioso Central (CNS)" ó "estados de enfermedad del CNS" (CNS, del inglés Central Nervous System), significa cambios neurológicos y / o psiquiátricos en el CNS, a saber, en el cerebro y la médula espinal, los cuales manifiestan una variedad de síntomas. Ejemplos de enfermedades del CNS, incluyen, aunque no de una forma limitativa, a la deficiencia cerebrovascular; la psicosis, incluyendo la paranoia y la esquizofrenia: deficiencia de atención y autismo; trastorno bipolar, trastornos de ansiedad, incluyendo la ansiedad anticipatoria (por ejemplo, antes de una intervención quirúrgica, un trabajo dental y por el estilo); trastornos obsesivos / compulsivos; trastornos de estrés postraumático; trastornos de la ingesta de alimentos, incluyendo la anorexia y la bulimia; trastornos del sueño, incluyendo la epilepsia y la deshabituación de substancias adictivas,; enfermedades cognitivas, incluyendo la enfermedad de Parkinson y la demencia; la depresión; la manía; trastornos afectivos estacionales (SAD) (SAD, del inglés seasonal affective disorder); convulsiones y ansiedad provocadas por la deshabituación de substancias adictivas tales como los opiatos, las benzodiazepinas, la nicotinas, el alcohol, y otras substancias de abuso, y termo-regulación inapropiada.

La denominación y la numeración de los compuestos de la presente invención, se ilustra a continuación:

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De una forma general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud de patente, se basa en la Versión Autónoma® 4,0, un sistema del Beilstein Institute computarizado para la generación de la nomenclatura sistemática IUPAC,

Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, en donde, R^{1} es CH_{3}, R^{2} es fenilo, m es 2, n es 2 y A es COR^{3}, en donde R^{3} es (CH_{2})_{3}OH, se denomina:

1-{4-[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-4-hidroxi-butan-1-ona.

De una forma similar, un compuesto de la fórmula I, en donde, R^{1} es CH_{3}, R^{2} es fenilo, m es 2, n es 2 y A es COR^{3}, en donde R^{3} es furanilo, se denomina:

1-{4-[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-ilamino)-metil]-4-fenil-piperidin-1-il}-1-furan-2-il-metanona.

Un compuesto de la fórmula I, en donde, R^{1} es CH_{3}, R^{2} es fenilo, m es 2, n es 2 y A es SO_{2}R^{3}, en donde R^{3} es isopropilo, se denomina:

6,7-dimetoxi-N2-metil-N2-[1'-(propano-2-sulfonil)-2',3',5',6'-tetrahidro-1'H-[2,4']bipiridinil-4'-ilmetil]-quina-
zolin-2,4-diamina.

Adicionalmente, un compuesto de la fórmula I, en donde, R^{1} es CH_{3}, R^{2} es fenilo, m es 2, n es 2 y A es CO_{2}R^{3}, en donde R^{3} es bencilo, se denomina:

1-(4-{[4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-4-metil}4-fenil-piperidin-1-il)2-fenil-etanona.

De entre los compuestos correspondientes a la presente invención presentados anteriormente, arriba, en este documento de solicitud de patente, se prefieren ciertos compuestos de la fórmula I, o prodrogas, isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de éstos.

R^{1}, es hidrógeno ó alquilo-(C_{1-6}), de una forma preferida, R^{1}, es alquilo-(C_{1-6}), y, de una forma incluso mucho más preferible, R^{1} es metilo.

R^{2}, es alquilo-(C_{1-6}), heterociclilo, heteroarilo o alilo insustituidos, o heterociclilo, heteroarilo o arilo sustituidos por alquilo inferior, alcoxi, halógeno o ciano; de una forma más preferible, R^{2}, es arilo insustituido o arilo sustituido por alquilo-(C_{1-6}), alcoxi, halógeno, o ciano; y de una forma incluso más preferible, R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido por alquilo-(C_{1-6}) alcoxi, halógeno o ciano.

R' y R'', son cada una de ellas, independientemente con respecto a la otra, alquilo-(C_{1-6}); de una forma más preferible, R' y R'', son cada una de ellas, independientemente, metilo.

A es preferiblemente hidrógeno, -(CH_{2})_{0-1}R^{3}, -C(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, -C(O)OR^{3}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}R^{5}, -C(NR^{6})R^{3} ó -C(NR^{6})NR^{4}R^{5}; de una forma más preferible, A es -(CH_{2})_{0-1}R^{3}, -C(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}R^{5}, -C(NR^{6})R^{3} ó - C(NR^{6})NR^{4}R^{5}; de una forma incluso mas preferible, A es -C(O)R^{3} ó -SO_{2}R^{3}.

R^{3} es, independientemente en cada caso, alquilo-(C_{1-6}) insustituido, o alquilo-(C_{1-6}) sustituido por halógeno, amino, alquilamino, hidroxi, alcoxi, aciloxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, nitro, o ciano; o arilo; arialquilo; heteroalilo; heteroarilalquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heterociclilo o heterociclilalquilo; de una forma más preferida, R^{3}, es, alquilo-(C_{1-6}) o cicloalquilo, o alquilo-(C_{1-6}) o cicloalquilo sustituidos por halógeno, amino, alquilamino, hidroxi, alcoxi, aciloxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, nitro, o ciano; e incluso de una forma más preferible, R^{3}, es, de una forma independiente, en cada caso, alquilo-(C_{1-6}) insustituido, o alquilo-(C_{1-6}) sustituido por fluoro, hidroxi o alcoxi.

R^{4} y R^{5} son, independientemente la una con respecto a la otra, hidrógeno, o R^{4} y R^{5}, tomadas conjuntamente con los carbonos a los cuales éstas se encuentran unidas, forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente, incorporando uno o dos heteroátomos del anillo elegidos de entre N, S u O.

R^{6} es hidrógeno, alquilo inferior o ciano.

n es un número entero de 0 a 2, inclusive, y m es un número entero de 0 a 3, inclusive, con la condición de que, m+n, sea igual o mayor de 2. De una forma preferible, n es 2 y, m es 2.

Los compuestos preferidos de la fórmula I, son aquéllos en donde, R^{2}, es arilo insustituido o arilo sustituido poralquilo-(C_{1-6}), alcoxi, halógeno o ciano.

Compuestos adicionalmente preferidos de la fórmula I, son aquéllos en donde, R^{1}, es alquilo-(C_{1-6}). Son de una forma incluso más preferibles, aquéllos compuestos, en donde, R^{1}, es metilo.

Son especialmente preferidos, aquellos compuestos en donde, R^{1}, es metilo y, R^{2}, es fenilo insustituido o fenilo sustituido por alquilo-(C_{1-6}), alquilo, alcoxi, halógeno o ciano.

En una forma de presentación más preferida, R^{1} es metilo, R^{2}, es fenilo insustituido o fenilo sustituido por alquilo-(C_{1-6}), alcoxi, halógeno o ciano y A, es -C(O)R^{3}. De una forma más preferida, R^{1} es metilo, R^{2} es fenilo insustituido o fenilo sustituido por alquilo-(C_{1-6}), alcoxi, halógeno o ciano y A, es -C(O)R^{3}, en donde, R^{3}, es arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, o heterociciclilo, insustituidos, o arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterociclilo, sustituidos por alquilo-(C_{1-6}), halógeno, amino, alquilamino, hidroxi, alcoxi, aciloxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, nitro, o ciano, o por dos sustituyentes contiguos que, tomados conjuntamente, con los carbonos a los cuales éstos se encuentra unidos, forman un estructura de anillos de 5 o 6 miembros que incorporan uno o dos heteroátomos elegidos de entre N u O.

Los compuestos que se exponen a continuación, son ejemplos de tales compuestos:

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il) -1-(tetrahidro-furan-2-il)-metanona;

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il) -1-pirrolidin-2-il-metanona; o

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il) -1-fenil-metanona.

En otra forma de preferida de presentación, R^{1} es metilo, R^{2}, es fenilo isustituido o fenilo sustituido por alquilo-(C_{1-6}), alcoxi, halógeno o ciano y A, es -C(O)R^{3}. De una forma más preferida, R^{1} es metilo, R^{2} es fenilo insustituido o fenilo sustituido por alquilo-(C_{1-6}), alcoxi, halógeno o ciano y A, es -C(O)R^{3}, en donde, R^{3}, es alquilo-(C_{1-6}), o cicloalquilo insustituidos, o alquilo-(C_{1-6}) o cicloalquilo, sustituidos por halógeno, amino, alquilamino, hidroxi, alcoxi, aciloxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, nitro o ciano.

Son ejemplos de tales compuestos los siguientes:

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il) -1-ciclopropil-metanona;

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-4,4, 4-trifluoro-butan-1-ona;

(S)-1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il) -3-hidroxi-butan-1-ona;

(R)-1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il) -3-hidroxi-butan-1-ona;

N^{2}-(1-ciclopropanosulfonil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-6,7-dimetoxi-N^{2}-metilquinazolin-2,4-diamina;

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il) -butan-1-ona; o

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-(fluoro-fenil) -piperidin-1-il]-butan-1-ona.

Son especialmente preferidos, los compuestos de la fórmula I, en donde, R^{1}, es metilo, R^{2}, es fenilo insustituido o fenilo sustituido por alquilo-(C_{1-6}), alcoxi, halógeno o ciano y A, es -C(O)R^{3}, en donde, R^{3}, es alquilo-(C_{1-6}) insustituido o alquilo-(C_{1-6}) sustituido por fluoro, hidroxi o alcoxi.

En otra forma de presentación preferida, R^{1} es metilo, R^{2}, es fenilo insustituido o fenilo sustituido poralquilo-(C_{1-6}), alcoxi, halógeno o ciano y A, es -SO_{2}R^{3}. En una forma de presentación preferida, R^{1} es metilo, R^{2} es fenilo insustituido o fenilo sustituido por alquilo-(C_{1-6}), alcoxi, halógeno o ciano y A, es -SO_{2}R^{3}, en donde, R^{3}, es arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterociclilo, inusustituidos; o arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterociclilo, sustituidos por alquilo-(C_{1-6}), halógeno, amino, alquilamino, hidroxi, alcoxi, aciloxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, nitro o ciano, o con dos sustituyentes contiguos que, tomados conjuntamente, con los carbonos a los cuales éstos se encuentra unidos, forman una estructura de un anillo de 5 o 6 miembros que incorpora uno o dos heteroátomos elegidos de entre N u O. Son también preferidos, aquéllos compuestos de la fórmula I, en donde, R^{1} es metilo, R^{2} es fenilo insustituido o fenilo sustituido por alquilo-(C_{1-6}), alcoxi, halógeno o ciano. A es -SO_{2}R^{3} y R^{3}, es alquilo-(C_{1-6}) o cicloalquilo insustituidos; o alquilo-(C_{1-6}) o cicloalquilo sustituidos, por halógeno, amino, alquilamino, hidroxi, alcoxi, aciloxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, nitro o ciano o, de una forma incluso más preferible, R^{3} es alquilo-(C_{1-6}) insutituido, o alquilo-(C_{1-6}) sustituido por fluoro, hidroxi o alcoxi. La 6,7-dimetoxi-metil-N-[4-fenil-1-(propano-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-quinazolin-2,4-diamina, es un ejemplo de tal tipo de compuesto.

En otra forma de presentación adicionalmente preferida, R^{1} es metilo, R^{2}, es fenilo isustituido o fenilo sustituido por alquilo-(C_{1-6}), alcoxi, halógeno o ciano y A, es -(CH_{2})_{0-1}R^{3}. Un ejemplo de tal tipo de compuesto, es la N^{2}-[1-(2, 3-dihidro-benzo[1,4]-dioxin-6-ilmetil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina.

En otra forma de presentación preferida, R^{1} es metilo, R^{2}, es fenilo isustituido o fenilo sustituido por alquilo-(C_{1-6}), alcoxi, halógeno o ciano y A, es -C(C)NR^{4}R^{5}. Un ejemplo de tal tipo de compuesto es la piridin-3-ilamida del ácido 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-carboxílico.

Otros compuestos adicionales preferidos de la fórmula I, son aquéllos en donde, R^{1} es metilo, R^{2}, es fenilo isustituido o fenilo sustituido por alquilo-(C_{1-6}), alcoxi, halógeno o ciano y A, es -SO_{2}NR^{4})R^{5}. Un ejemplo de tal tipo de compuesto es la dimetilamida del ácido 4-{(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-sulfónico.

Son también compuestos preferidos de la fórmula I, aquéllos en donde, R^{1} es metilo, R^{2}, es fenilo isustituido o fenilo sustituido por alquilo-(C_{1-6}), alcoxi, halógeno o ciano y A, es -C(NR^{6})R^{3} ó -C(NR^{6})NR^{4}R^{5}. Son ejemplos de tales compuestos los siguientes:

N^{2}-[1-(2-ciclopropilo-1-imino-etil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina; ó

4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-N-metil-4-fenil-piperidin-1-carboxamidina.

Otros compuestos preferidos de la presente invención, incluyen a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención, en donde, las sales farmacéuticamente aceptables preferidas, se forman a partir del ácido clorhídrico,; o del ácido trifluoroacético.

Los ejemplos particularmente preferidos, de compuestos, o isómeros individuales, mezclas de isómeros racémicos o no racémicos, o sales o solvatos farmacéuticamenente aceptables de éstos, incluyen a los siguientes:

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-ciclopropil-metano-
na;

6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-N^{2}-[4-fenil-1-(propano-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-quinazolin-2,4-diamina;

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-4,4,4,-trifluoro-butan-
1-ona;

(S)-1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-3-hidroxi-butan-1-ona;

(R)-1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-3-hidroxi-butan-1-ona;

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-furan-2-
il)-metanona;

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-pirrolidin-2-il-metanona;

N^{2}-(1-cilopropanosulfonil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina;

Dimetilamida del ácido 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-
sulfónico;

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-pirrolidin-2-il-butan-1-ona

1-[4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-(4-fluorofenil)-piperidin-1-il]-butan-1-ona

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-fenil-metanona;

Piridin-3-ilamida del ácido 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-
1-carboxílico;

N^{2}-[1-(2-ciclopropil-1-imino-etil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina;

4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-N-metil-4-fenil-piperidin-1-carboxamidina; ó

N^{2}-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina;

Los compuestos correspondientes a la presente invención, pueden preparase mediante los procedimientos que se representan en el esquema ilustrativo de la reacción sintética que se muestra y se describe a continuación.

Los materiales y reactivos de partida, utilizados en la preparación de estos compuestos son, de una forma general, o bien obtenibles en el mercado, siendo suministrados por proveedores tales como la firma Aldrich Chemical Co., o se preparan mediante métodos que son conocidos por parte de aquellas personas especializadas en este arte de la técnica, siguiendo los procedimientos que se presentan en referencias tales como por ejemplo, Fieser and Fieser's Reagentes for Organic Synthesis, - Reactivos de Fieser y Fieser para la Síntesis Orgánica -, Wiley & Sons, New york, 1991, volúmenes 1-15; Rodd's Chemestry of Carbón Compound, - Química de Rodd, de Compuestos del Carbono- Elservier Science Publishers, 1989; volúmenes 1-5 y suplementos; Organic Reactions, - Reacciones orgánicas -, Wiley & Sons, New York, 1991; volúmenes 1-40; Los siguientes esquemas de reacciones sintéticas, son meramente ilustrativos de algunos procedimientos mediante los cuales se pueden sintetizar los compuestos correspondientes a la presente invención, y pueden realizarse varias modificaciones de estos esquemas de reacciones sintéticas, y le serán sugeridas a una persona especializada en este arte de la técnica, que tenga referencia de la revelación contendida en esta solicitud de patente.

Los materiales de partida y productos intermedios de los esquemas de reacción sintética, pueden aislarse y purificarse, en caso de que se desee, utilizando técnicas convencionales, que incluyen, aunque no de una forma limitativa, al filtrado, la destilación, la cristalización, la cromatografía, y por el estilo. Los materiales de este tipo, pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.

A menos de que se especifique de una forma contraria, las reacciones descritas aquí, tienen lugar, de una forma preferible, a presión normal, es decir, a la presión atmosférica, en unos márgenes de temperatura que van, desde una temperatura de -20ºC, hasta la temperatura de reflujo y, de una forma más preferible y convenientemente, a aproximadamente la temperatura del recinto (o ambiente), por ejemplo, a una temperatura de 20ºC.

De una forma general, los compuestos de la fórmula I, se preparan siguiendo el procedimiento descrito en el esquema A.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema A

El esquema A, describe un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I, en donde, A, R^{1}, R^{2}, R' y R'', son tal y como se ha descrito anteriormente.

8

Un compuesto de la fórmula I, puede preparase haciendo reaccionar un grupo del compuesto 2 que puede preparase en concordancia con las instrucciones de DeGraw y colegas, según su trabajo publicado en J. Med. Chem. 1967, 10, 174, con un compuesto de la fórmula 1, en donde, X, es un grupo saliente tal como halógeno, preferiblemente cloro, opcionalmente, en presencia de una base tal como carbonato sódico, carbonato potásico, diisopropiletilamina, tributilamina, o trietilamina, en un disolvente inerte, tal como alcanol inferior, DMSO ó DMF, para obtener el compuesto 3. El grupo bencilo del compuesto 3, puede eliminarse mediante procedimientos conocidos por parte de una persona especializada en este arte de la técnica, para poporcionar la base amino libre 4. Por ejemplo, se puede llevar a cabo un procedimiento de desbencilación, mediante hidrogenación. La hidrogenación, se realiza con un catalizador apropiado (por ejemplo, paladio en carbono al 10% (Pd/C), hidróxido de paladio, acetato de paladio, etc., de una forma preferible, Pd//C al 10%), en presencia de formiato amónico y en un disolvente apropiado, de una forma típica, un alcohol, preferiblemente, metanol, de una forma preferible, a una temperatura comprendida entre unos márgenes de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC y, de una forma más preferible, a la temperatura de reflujo. Alternativamente, el grupo bencilo puede eliminarse procediendo a tratar el compuesto protegido con el catalizador bajo una atmósfera de hidrógeno, a 1 a 50 psi, y de una forma preferible a aproximadamente 15 psi, a una temperatura de aproximadamente de 20ºC a aproximadamente 100ºC y, preferiblemente, a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 60ºC. Se pueden obtener compuestos de la fórmula I, en donde, A, es distinta de bencilo o hidrógeno, a partir del compuesto 4, procediendo a funcionalizar el átomo de nitrógeno secundario con un reactivo apropiado, mediante procedimientos conocidos para las personas especializadas en este arte de la técnica, para formar amidas, ureas, carbamatos, sulfonamidas, guanidinas, sulfamidas y amidinas de la fórmula I.

Son ejemplos de preparaciones de compuestos de la fórmula 1, los que se facilitan en los ejemplos 1 a 13.

Los compuestos de la presente invención, son antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa-1. Los receptores adrenérgicos alfa-1, hacen de mediadores en el estado contráctil de tejido liso de los músculos, y se encuentran presentes en la próstata, en el cuello de la vejiga y la uretra. La actividad simpática, produce la contracción del músculo liso vascular, lo cual conduce a elevadas presiones en la sangre. La estimulación de receptor adrenérgico alfa-1, produce también glicogenólisis, crecimiento e hipertrofia de los miocitos cardíacos y la contracción del músculo liso del cuello de la vejiga y de la uretra, conduciendo con ello a un incremento de la resistencia en el flujo o caudal de salida urinario. De esta forma, los antagonistas de los adrenoceptores alfa-1-, pueden ser de utilidad en el tratamiento de los trastornos o síntomas relacionados con uropatías, tales como la obstrucción debida a la hiperplasia benigna de próstata (BHP). (Véase, a dicho efecto, la patente estadounidense U.S. nº 5.859.014; el artículo publicado por Lepor H. en The Prostate Supplement 1990, 3, 75 - 84 y en la publicación internacional de patente nº WO 95/25726).

La evidencia experimental, soporta el papel interpretativo terapéutico de los antagonistas del receptor adrenérgico alfa-1, en el tratamiento de la hiperplasia prostática. (Véase, a dicho efecto, el artículo publicado por Lepor H. en The Prostate Supplement 1990, 3, 75 - 84). La obstrucción del tracto urinario, puede acontecer como resultado de hiperplasia prostática y constricción prostática excesiva de la uretra. Esto, a su vez, conduce a flujos o caudales urinarios disminuido y a una urgencia y frecuencia incrementadas de la micción.

En una forma preferida de presentación, los compuestos correspondientes a la presente invención, son de utilidad para el tratamiento de enfermedades que pueden ser mejoradas mediante modulación, preferiblemente, mediante bloqueo de adrenoceptores alfa-1, tales como la reducción o el alivio de los trastornos del tracto urinario, como por ejemplo, la hipersensibilidad pélvica (incluyendo la cistitis intesticial, la prostatitis, el síndrome del dolor pélvico, la cistitis infecciosa, la prostatodinia, y por el estilo), la vejiga sobreactiva, la frecuencia urinaria, la nocturia, la urgencia urinaria, la hiper-reflexia del músculo detrusor de la vejiga, la obstrucción de salida (de la orina), la prostatitis, la incontinencia de urgencia, la uretritis, la hipersensibilidad de la vejiga idiofática, y por el estilo. Los compuestos correspondientes a la presente invención, pueden también ser de utilidad para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina y la disfunción sexual femenina.

En una forma de presentación más preferida, los compuestos de la presente invención, son de utilidad para el tratamiento de estados de enfermedades las cuales pueden ser mejoradas mediante el bloqueo de adrenoceptores alfa-1B. Los adrenoceptores alfa-1B, se encuentran presentes en el hígado, en el corazón y en la corteza cerebral, se cree que están involucrados en hacer de mediadores en las respuestas contráctil muscular y de la presión sanguínea.

Adicionalmente, los adrenoceptores alfa-1B, se encuentran también presentes en áreas de la médula espinal, las cuales reciben señales de entrada de las neuronas simpáticas que se originan en el centro pontino de la micción, y se presume que están involucradas en la regulación de la función de la vejiga. El bloqueo selectivo del adrenoceptor alfa-1B, puede conducir al tratamiento sintomático de la hipersensibilidad pélvica (incluyendo la cistitis intersticial, la prostatitis, el síndrome del dolor pélvico, la cistitis infecciosa, la prostatodinia, y por el estilo), la uretritis, la vejiga sobreactiva (manifestada por incontinenica de urgencia), la hiper-reflexia del músculo detrusor de la vejiga, la obstrucción de salida (de la orina) (resultante de la hiperplasia benigna de próstata y de la prostatitis) y otras condiciones de la hipersensibilidad de la vejiga idiofática.

Adicionalmente, los antagonistas del adrenoceptor alfa-1B, son de utilidad como terapias analgésicas / anti-hiperalgésicas para el tratamiento del dolor, incluyendo los síntomas del dolor agudo, el dolor inflamatorio, el dolor neuropático (incluyendo la hiperalgesia térmica y mecánica, así como también la alodinia térmica y mecánica), síndromes complejos regionales (incluyendo la distrofia simpática refleja, causalgia y dolor simpáticamente sostenido).(Véase, a dicho efecto, la publicación internacional de solicitud de patente WO 00 / 55143, cuya revelación, se incorpora aquí, en su totalidad, a título de referencia).

Adicionalmente, los antagonistas del adrenoceptor alfa-1B son de utilidad para el tratamiento de los trastornos del CNS (sistema nervioso central), incluyendo, aunque no de una forma limitativa, los trastornos generales de la ansiedad, el trastorno del pánico, los trastornos del sueño, el trastorno del estrés post-traumático, y la esquizofrenia.

Estos otros usos terapéuticos, se describen, por ejemplo, en Goodman & Gilman's The Parmacological Basis of Therapeutics, - La Base Farmacológica de la Terapéutica, de Goodman y Gilman -, novena edición, McGraw-Hill, New York, 1996, capítulo 26, 601-616,; y en el trabajo de Coleman, R.A., publicado en Pharmacological Rewiews 1994, 46, 205 - 229.

La farmacología de los compuestos correspondientes a la presente invención, se determinó mediante procedimientos reconocidos en el arte especializado de esta técnica. Las técnicas in vitro para determinar las afinidades de los compuestos de ensayo en los subtipos de adrenoceptor-alfa-1, en el enlace de radioligandos, y los ensayos funcionales, se describen en el ejemplo 21.

Los efectos de los compuestos correspondientes a la presente invención, en la presión de la sangre, puede evaluarse mediante cualquier método conocido en el arte de la técnica especializada. Ejemplos de tales métodos, son el Ensayo in vivo, de La Presión Sanguínea en La Rata, el Ensayo in vivo de La Respuesta Basculante en La Rata y, el Ensayo in vivo de La Presión Sanguínea e Intrauretral en El Perro. Un ensayo in vivo para la medición de los efectos reductores de la presión sanguínea de los compuestos sometidos a tests de ensayo, en ratas normotensivas, se describe en el ejemplo 22.

La actividad analgésica de los compuestos correspondientes a la presente invención, puede evaluarse mediante cualquier método conocido en el arte especializado de la técnica. Ejemplos de tales métodos, son el test de ensayo del "chasquido" o golpe rápido en la cola ("Tail-flick test") (véase a dicho efecto el trabajo de D'amour y colegas publicado en J. Pharmacol. Exp. and Ther., 1941, 72, 74-79), el Modelo de la Inmersión de la Cola de la Rata, el Modelo de Hiperalgesia de La Zarpa Carrageenan-inducida, el Modelo de la Respuesta del Comportamiento frente a la Formalina, (véase, a dicho efecto, el trabajo de Dubuisson y colegas, publicado en Pain, 1977, 4, 161 - 174), el Test de Ensayo del Filamento de Von Frey (véase el trabajo de Kim y colegas publicado en Pain, 1992, 50, 355 - 363), la Lesión de Constricción Crónica, el Modelo de Calor Radiante, y el Modelo de la alodinia Fría (véase la obra de Cogas y colegas publicada en Analgesia 1997, 3, 111 - 118). Un ensayo in vivo, para medir el efecto de los compuestos de ensayo en la respuesta al dolor al calor radiante en ratas neuropáticas, es el que se describe en el ejemplo 23.

El potencial de los antagonistas del adrenoceptor alfa-1 para provocar la hipotensión postural, puede evaluarse, por ejemplo, mediante el modelo de deprivación sanguínea en ratas conscientes. Un ensayo in vivo para la medición de los efectos de compuestos de ensayo en la hipotensión postural en ratas conscientes, es el que se describe en el ejemplo 24.

Los compuestos preferidos de la presente invención, de una forma general, demuestran selectividad para el subtipo alfa-1B, por encima de los subtipos alfa-1A y alfa-1D. La tabla 1, muestra los datos de vinculación de la [3H]prazosina, a los adrenoceptores alfa-1A, alfa-1B y alfa-1D, para compuestos específicos de la presente invención.

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TABLA 1

Compuesto	Afinidad al Adrenoceptor	Afinidad al Adrenoceptor	Afinidad al Adrenoceptor
	Alfa-B1 (pK_{i})	Alfa-A1 (pK_{i})	(pK_{i})
11	7.99	6.52	6.60
14	8.86	6.5	6.9
43	9.15	7.35	7.95
68	9.11	7.1	7.2
69	9.26	6.9	7.6
70	9.14	6.9	7.35
90	8.09	6.61	6.60
92	8.55	6.75	6.6
93	8.65	6.72	7.07
94	9.11	6.4	7.3
95	8.24	6.6	6.8
130	9.23	7.92	7.5
146	8.11	6.33	6.66
148	7.73	6.11	6.27
160	9.26	7.63	7.85
164	9.15	7.6	7.86

Los compuestos correspondientes a la presente invención, pueden reducir tanto los síntomas obstructivos, como los síntomas irritativos, en pacientes con BPH (hiperplasia benigna de próstata). Adicionalmente, éstos pueden ser de utilidad en el tratamiento del dolor o en el tratamiento de trastornos del CNS (sistema nervioso central). Se espera que, la reducción del antagonismo del adrenocepor alfa-1A y alfa-1D, conduzca a efectos colaterales o secundarios reducidos o inferiores a los que se encuentran asociados a uso de los agentes no subtipo-selectivos.

La presente invención, incluye composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto correspondiente a la presente invención, o un profármaco, un isómero individual, una mezcla de isómeros, racémicos o no racémicos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éstos, conjuntamente con, por lo menos, un portador farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y / profilácticos.

En general, los compuestos correspondientes a la presente invención, se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva, mediante cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que sirven para utilidades similares. Unas gamas de dosificación apropiadas, de una forma típica, son aquéllas que se encuentran comprendidas dentro de unos márgenes que van de 1 a 500 mg diarios, de una forma preferible, de 1 a 100 mg diarios y, de una forma más preferible, de 1 a 30 mg diarios, en dependencia de numerosos factores, tales como la gravedad de la enfermedad a ser tratada, la del individuo a ser tratado y su salud relativa, la potencia del compuesto utilizado, la vía y forma de administración, la indicación a la cual se dirige la administración, y las preferencias y experiencias del practicante médico involucrado. Una persona usualmente especializada en el arte de la técnica del tratamiento de estas enfermedades, será capaz, sin ninguna necesidad de un excesiva experimentación, y en dependencia de los conocimientos tecnológicos personales y la revelación de la presente invención, de determinar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto correspondiente a la presente invención, para una enfermedad determinada.

En general, los compuestos correspondientes a la presente invención, se administrarán como formulaciones farmacéuticas, incluyen aquéllas aceptables para la administración oral (incluyendo la vía bucal, y la sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, o paranteral (incluyendo la vía intramuscular, la intraarterial, la intratecal, la subcutánea y la intravenosa), o en una forma apropiada para la administración mediante inhalación o insuflación. La forma de administración preferida, es generalmente la oral, utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente, el cual puede ser ajustado en concordancia con el grado de aflicción.

En la forma de las composiciones farmacéuticas y unidades de dosificación, se pueden emplazar, conjuntamente con un compuesto o compuestos correspondientes a la presente invención, uno o más adyuvantes, portadores, o diluyentes. Las composiciones farmacéuticas y las formas de unidades de dosificación, pueden estar comprendidas a base de ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin adición de compuestos o principios activos y, las formas de unidades de dosificación, pueden contener cualquier cantidad efectiva apropiada del ingrediente activo, proporcionada con las gama o márgenes de dosificación diarios que se pretenden utilizar. Las composiciones farmacéuticas, pueden emplearse como formas sólidas, tales como por ejemplo tabletas, o cápsulas cargadas, semisólidos, formas en polvo, formulaciones de liberación sostenida, o como formas líquidas, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas cargadas para el uso oral; o en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones estériles inyectables, para uso parenteral. Las formulaciones que contienen aproximadamente un (1) miligramo de ingrediente activo o, de una forma más extensiva, aproximadamente desde 0,01 hasta aproximadamente (100) miligramos por tableta, son, en concordancia con ello, formas de unidades representativas de dosificación.

Los compuestos correspondientes a la presente invención, pueden formularse en una amplia variedad de formas de dosificación para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación, pueden comprender, como componente activo, un compuesto o compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de éstos. Los portadores farmacéuticamente aceptables, pueden ser tanto de naturaleza sólida como de naturaleza liquida. Las preparaciones en formas sólidas, incluyen a las preparaciones en forma de polvo, tabletas, píldoras, cápsulas, grageas, supositorios y gránulos (granulados) dispersables. Como portador sólido, puede tratarse de una o más substancias que pueden también actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, ligantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas, o un material de encapsulación. En las formas consistentes en polvo, el portador, es generalmente un sólido finamente dividido el cual es una mezcla con el componente activo también finamente dividido. En las tabletas, el componente activo, se encuentra generalmente mezclado con el portador, que tiene la necesaria capacidad ligante en proporciones apropiadas y que se compacta para darle la forma y el tamaño deseados. Las formas en polvo, y las tabletas, contienen, de una forma preferible, desde aproximadamente el uno (1), hasta aproximadamente el setenta (70) por ciento, del compuesto activo. Los portadores apropiados, incluyen, aunque no de una forma limitativa, el carbonato magnésico, el estearato magnésico, el talco, el azúcar, la lactosa, la pectina, la dextrina, el almidón, la gelatina, el tragacanto, la metilcelulosa, la carboximetilcelulsa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y por el estilo. El término "preparación", se pretende que incluya las formulaciones del compuesto activo como material de encapsulación como portador, proporcionado una cápsula, en la cual, el compuesto activo, con portadores o sin ellos, se encuentre rodeado por un portador, el cual se encuentra en asociación con éste. De una forma similar, se incluyen las grageas y las pastillas. Puede también tratarse de formas sólidas como las tabletas, las formas de polvo, las píldoras, las grageas y las pastillas, que pueden ser formas apropiadas para la administración oral.

Otras formas apropiadas para la administración oral, incluyen a las preparaciones en forma líquida, incluyendo a las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparaciones en formas sólidas,las cuales se pretenden convertir en preparaciones de forma líquida, poco antes de su uso. Las emulsiones, se pueden preparar en soluciones, por ejemplo, en soluciones líquidas de propilenglicol, o pueden contener agentes emulsionantes, tales como por ejemplo la lecitina, el sorbitan monooleato, o la acacia. Las soluciones acuosas, pueden prepararse mediante la disolución del componente activo en agua, o mediante la adición de colorantes, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes apropiados. Las soluciones acuosas, pueden prepararse procediendo a dispersar el componente activo en agua, con un material viscoso, tal como las gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos. Las preparaciones en formas sólidas, incluyen a las soluciones, suspensiones, y emulsiones, y pueden contener, adicionalmente al componente activo, colorantes, saborizantes, estabili-
zantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y por el estilo.

Los compuestos correspondientes a la presente invención, pueden formularse para la administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo, inyección en bolos o infusión continua) y puede presentarse en unidades de dosificación en forma de ampollas, jeringas precargadas,recipientes contenedores de reducido tamaño para infusión, o en recipientes contenedores para dosis múltiples, con un conservante añadido. La composición, puede tomar tales formas como pueden ser las suspensiones, las soluciones, las emulsiones, o en vehículos aceitosos o acuosos, como por ejemplo, soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos aceitosos o no acuosos, incluyen al propilgenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (como por ejemplo el aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables (como por ejemplo, el etiloleato), y pueden contener agentes de formulación, tal como los agentes conservantes, agentes humectantes, agente emulsionantes o de suspensión, agentes estabilizantes y / o agentes dispersantes. De una forma alternativa, los ingredientes activos, pueden encontrase en forma de polvo, obtenidos por aislamiento aséptico de un sólido estéril, o mediante liofilización de soluciones, para su constitución antes de su uso, con un vehículo apropiado, como por ejemplo, agua esterilizada exenta de pirógenos.

Los compuestos correspondientes a la presente invención, pueden formularse para la administración tópica en la epidermis, como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Los ungüentos o cremas, pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa, con la adición de agentes espesantes y / o agentes gelificantes apropiados. Las lociones pueden formularse con una base aceitosa o acuosa, y contendrán en general también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y agentes colorantes. Las formulaciones apropiadas para la administración tópica, en la boca, incluyen a las pastillas que comprenden agentes activos en un base provista de saborizantes, usualmente, sucrosa, acacia o tragacanto; las pastillas que comprenden el ingrediente activo como una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y colutorios para la limpieza bucal, que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido apropiado.

Los compuestos correspondientes a la presente invención, puede formularse para su administración como supositorios. Para ello, se procede en primer lugar a fundir una cera de reducido punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y, el componente activo, se dispersa de una forma homogénea, por ejemplo, mediante proceso de agitación mecánica. La mezcla fundida homogénea, se vierte a continuación en moldes provistos de las convenientes medidas, se deja que se enfríe, y que solidifique.

Los compuestos correspondientes a la presente invención, pueden formularse para administración vaginal. Se conoce, en el arte especializado de la técnica, que son apropiados para dicha aplicación, los pesarios, los tampones, las cremas, los geles, las pastas, las espumas y los agentes propulsados por pulverización o "sprays", que contienen, adicionalmente, el ingrediente activo.

Los compuestos correspondientes a la presente invención, pueden formularse para la administración nasal. En dicha forma de administración, las soluciones o suspensiones, se aplican directamente en la cavidad nasal, con la ayuda de medios convencionales, como son por ejemplo un contador de gotas, una pipeta o un medio de proyección por pulverización o "spray". Para ello, las formulaciones, se pueden suministrar en forma de dosis unitarias o de dosis múltiples. En este último caso, si se utiliza un contador de gotas o una pipeta, la dosificación se logrará mediante la administración, por parte del mismo paciente, de un volumen apropiado y determinado de solución o suspensión. En el caso de una proyección por pulverización o "spray", la dosificación se logrará por ejemplo mediante la ayuda de una bomba dosificadora atomizadora de proyección pulverizada o "spray".

Los compuestos correspondientes a la presente invención, pueden formularse para una administración como aerosol, particularmente, al tracto respiratorio, e incluyendo la administración intranasal. El compuesto, tendrá generalmente un reducido tamaño de partícula, como por ejemplo, del orden de cinco (5) micrómetros o inferior. Un tamaño de partícula de este tipo, puede obtenerse por mediación de medios conocidos en el arte especializado de la técnica, como por ejemplo, por micronización. El ingrediente activo, se suministra en un envase presurizado, con un propelante apropiado, como por ejemplo un clorofluorocarbono (CFC), como por ejemplo, el diclorodiflurometano, el triclorofluoroclorometano, o el dicloroetetrafluoruro-etano, o dióxido de carbono, u otro gas apropiado. El aerosol, de una forma conveniente, puede también contener un surfactante o tensioactivo, como la lecitina. La dosis de fármaco, puede controlarse mediante una válvula de dosificación. De una forma alternativa, los ingredientes activos, pueden suministrarse en forma de un polvo seco, como por ejemplo, una mezcla del compuesto en polvo en una base en forma de polvo apropiada, tal como la lactosa, el almidón, los derivados del almidón, tal como la hidroxipropilmetilcelulosa o la polivinil-pirrolidina (PVP): El portador en forma de polvo, formará un gel en la cavidad nasal. La composición en forma de polvo, puede presentarse en dosis unitarias, tal como por ejemplo en cápsulas o cartuchos, tal como por ejemplo, envases de gelatina o en forma de ristras o tiras de ampollas de envase o "blisters", a partir de los cuales, el compuesto puede administrarse por mediación de un inhalador.

En el caso en el que desee, las formulaciones pueden prepararse con capas de recubrimiento entéricas adaptadas para la administración mediante un liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención, pueden formularse en dispositivos transdérmicos o subcutáneos de liberación del fármaco. Estos sistemas de suministro, son ventajosos cuando es necesaria una liberación sostenida del compuesto, y cuando, la aceptación del régimen de tratamiento, por parte del paciente, es crucial. El compuesto de interés, puede también combinarse con un mejorador de la penetración, por ejemplo, Azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona). Los sistemas de suministro de liberación sostenida, se insertan subcutáneamente en una capa sub-dérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos, encapsulan el compuesto en una membrana soluble en un lípido, como por ejemplo, caucho de silicona, o un polímero biodegradable, como por ejemplo, ácido poliláctico.

Las preparaciones farmacéuticas, son preferiblemente en formas de unidades de dosificación. En el caso de una forma de este tipo, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. Las formas de unidades de dosificación, pueden ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tales como por ejemplos tabletas envasadas, cápsulas envasadas y formas de la preparación en polvo, envasados en viales o en ampollas. Asimismo, la forma de unidades de dosificación, puede realizarse en forma de tabletas, grageas, o pastillas, en sí mismas, o las unidades de dosificación pueden consistir en un número apropiado de cualquiera de éstas, en forma envasada.

Otros portadores farmacéuticamente aceptables y sus formulaciones, se describen en el trabajo de Rémington: The Science and Practice of Pharmacy, La Ciencia y La Práctica de La Farmacia, 1995, editada por E.W. Martín, Mack, Plublishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylania. Formulaciones farmacéuticas representativas que contienen el un compuesto correspondiente a la presente invención, se describen en los ejemplos 13 - 19.

Ejemplos

Las preparaciones y los ejemplos que se presentan a continuación, se proporcionan para posibilitar, a aquellas personas especializadas en el arte de esta técnica, el entender de una forma más clara y practicar la presente invención. Éstas no deben considerarse como limitativas del ámbito de la invención, sino, únicamente como ilustrativas y representativas de ésta.

Ejemplo 1

N^{2}-(1-bencil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 10

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9

Una mezcla de 2-cloro-6,7-dimetil-quinazolin-4-ilamina 1 (X = Cl) (900 mg), (1-bencil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amina 2a (R^{1} = CH_{3} y R^{2} = fenilo) (440 mg) y carbonato potásico (220 mg) en 1-butanol (20 ml) se sometió a reflujo durante un transcurso de tiempo de 18 horas. La mezcla de la reacción enfriada, se filtró, el producto de la filtración se evaporó y, el residuo, se distribuyó entre agua y diclorometano. La fase orgánica, se secó sobre carbonato potásico, se filtró y se evaporó. El residuo, se purificó mediante cromatografía flash (evaporación instantánea) sobre gel de sílice, para proporcionar 1,3 g de N^{2}-(1-bencil-4-enil-piperidin-4-ilmetil)-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 10, como un aceite, MS: 485 (M^{+}).

De una forma similar, siguiendo el procedimiento de la forma que se describe anteriormente, arriba, pero reemplazando la (1-bencil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amina 2a, por otros compuestos apropiados de la fórmula general 2, y utilizando las modificaciones conocidas por parte de aquéllas personas especializadas en el arte de esta técnica, se prepararon los siguientes compuestos adicionales de la fórmula general I, en donde A es bencilo:

N^{2}- (1-bencil-4-morfolin-4-il-piperidin-4-ilmetil) -6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 23, MS: 507
([(M+H)]^{+});

N^{2}- (1'-bencil-[1,4']bipiperidinil-4'-ilmetil) -6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 24, MS: 504 ([(M+
H)]^{+});

N^{2}-(1-bencil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-6,7-dimetoxi-quinazolin-2,4-diamina 25, MS: 483 ([(M+H)]^{+});

N^{2}-[1-bencil-4-(2-metoxi-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 26, MS: 527 (M^{+});

N^{2}-(1'-bencil-2',3',5',6'-tetrahidro-1H-[3,4']bipiridinil-4'-ilmetil)-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 27, MS: 499 ([M+H]^{+});

N^{2}-[1-bencil-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 28, MS: 516
([M+H]^{+});

N^{2}-[1-bencil-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 29, MS: 528 ([M+H]^{+});

N^{2}-(1'-bencil-2',3',5',6'-tetrahidro-1H-[2,4']bipiridinil-4'-ilmetil)-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 30, MS: 499 ([M+H]^{+});

N^{2}-(1-bencil-4-metil-piperidin-4-ilmetil)-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 31, MS: 436 ([M+H]^{+}); ó

N^{2}-(1-bencil-4-tiofen-2-il-piperidin-4-ilmetil)-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 32, MS: 504 ([M+
H]^{+}).

Ejemplo 2

6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 11

10

A una solución de N^{2}-(1-bencil-4-fenil-piperidin-4-il-metil)-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 10, (1,3 g) y formiato amónico (2,2 g) en 24 ml de metanol y 6 ml de agua, se le añadieron Pd-C a un 10% (250 mg). Después de agitar a reflujo, durante una hora, la mezcla de la reacción se enfrió y se filtró a través de celite. El filtrado, se concentró a un reducido volumen, se convirtió en básico con carbonato sódico y se extrajo con diclorometano. El extracto, se secó sobre carbonato potásico, se filtró y se evaporó. El residuo, se cromatografió sobre gel de sílice, para proporcionar 800 mg de 6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 11, como un polvo blanco, MS: 407 (M^{+})

De una forma similar, siguiendo el procedimiento de la forma que se describe anteriormente, arriba, en el ejemplo 2, pero reemplazando la N^{2}-(1-bencil-4-fenil-piperidin-4-il-metil)-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 10 por otros compuestos apropiados de la fórmula general 3, y utilizando las modificaciones conocidas por parte de aquéllas personas especializadas en el arte de esta técnica, se prepararon los siguientes compuestos adicionales de la fórmula general I, en donde A es hidrógeno:

6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil-quinazolin-2,4-diamina 33, MS: 393 (M^{+});

N^{2}-[1,4']bipiperidinil-4'-ilmetil-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 34, MS: 415 (M^{+});

6,7-dimetoxi-N^{2}-[4-(2-metoxi-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 35, MS: 437 (M^{+});

6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-N^{2}-(4-morfolin-4-il-piperidin-4-ilmetil)-quinazolin-2,4-diamina 36, MS: 417 ([M+H]^{+});

6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-N^{2}-(2',3',5,',6'-tetrahidro-1H-[3,4']-bipiridinil-4'-ilmetil)-quinazolin-2,4-diamina 37, MS: 409 ([M+H]^{+});

N^{2}-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 38, MS: 426 ([M+H]^{+});

6,7-dimetoxi-N^{2}-[4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 39, MS: 438 ([M+
H]^{+});

6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-N^{2}-(2',3',5,',6'-tetrahidro-1H-[2,4']-bipiridinil-4'-ilmetil)-quinazolin-2,4-diamina 40, MS: 409 ([M+H]^{+});

6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-N^{2}-(4-tiofen-2-il-piperidin-4-il-metil)-quinazolin-2,4-diamina 41, MS: 414 ([M+H]^{+}); ó

6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-N^{2}-(4-metil-piperidin-4-il-metil)-quinazolin-2,4-diamina 42, MS: 346 ([M+H]^{+}).

Ejemplo 3

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-ciclopropil-metanona 12

11

Una mezcla de 6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 11 (125 mg), acetato de etilo (10 ml) y bicarbonato sódico aq. (10 ml) se agitó vigorosamente, mientras se procedió a añadir 40 \mul de cloruro de ciclopropilcarbonilo, lentamente, mediante una jeringa. Después de un tiempo de 30 minutos, la mezcla de reacción se preparo según los métodos usuales, para proporcionar la 1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin- -il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-ciclopropil-metanona 12 MS: 476 ([M+H]^{+}). La base cruda, se convirtió en la sal hidrocloruro, como un polvo blanco (120 mg).

De una forma similar, siguiendo el procedimiento de la forma que se describe anteriormente, arriba, en el ejemplo 3, pero reemplazando el cloruro de ciclopropilcarbonilo por otros cloruros de carbonilo apropiados, reemplazando opcionalmente la 6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 11, por quinozolinas del ejemplo 2, y utilizando las modificaciones conocidas por aquéllas personas especializadas en el arte de esta técnica, se prepararon los siguientes compuestos adicionales de la fórmula general I, en donde A es -C(O)R^{3}:

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-furan-2-il-metanona 43, MS: 501 M^{+};

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-ilamino)-metil]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-furan-2-il-metanona
44, MS: 501 M^{+};

1-(4'-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-1-furan-2-il-meta-
nona 45, MS: 508 M^{+};

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-1-furan-2-il-
metanona 46, MS: 511 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amini-metil]}-4-fenil-piperidin-1-il)-2-fenil-etanona 47, MS: 526 ([M+H]^{+}).

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-butan-1-ona 48, MS:
478 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-etanona 49, MS: 450 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-propan-1-ona 50, MS: 464 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-2-metil-propan-1-ona
51, MS: 478 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-2,2-dimetil-propano-1-ona 52, MS: 492 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-piridin-3-il-metanona 53, MS: 513 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-(4-metoxi-fenil)-metanona 54, MS: 542 ([M+H]^{+});

dietilamida del ácido 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il-carboxílico 55, MS: 507 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-fenil-metanona 56,
MS: 512 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-(4-cloro-fenil)-meta-nona 57, MS: 546 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-tiofen-2-il-metano-
na 58, MS: 518 ([M+H]^{+})

1-[4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-butan-1-
ona 59, MS: 496 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-metil-piperidin-1-il)-butan-1-ona 60, MS: 416 ([M+H]^{+});

1-(4'-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-
1'-il)-propan-1-ona 61, MS: 464 (M^{+});

1-(4'-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-
1'-il)-1-furan-2-il-metanona 62, MS: 502 (M^{+});

1-(4'-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-
1'-il)-2-metil-propan-1-ona 63, MS: 478 (M^{+});

1-(4'-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-
1'-il)-etanona 64, MS: 450 (M^{+});

1-(4'-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-
1'-il)-butan-1-ona 65, MS: 478 (M^{+});

1-(4'-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-
1'-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona 66, MS: 492 (M^{+});

1-(4'-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-
1'-il)-1-fenil-metanona 67, MS: 512 (M^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-2-ciclopentil-etanona
68, MS: 490 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-ciclopentil-metanona 69, MS:504 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-2-ciclobutil-metanona 70, MS: 490 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-ciclopropil-metanona 71, MS: 476 ([M+H]^{+});

1-[4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-(2-metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-butan-1-ona 72, MS: 507 (M^{+});

1-[4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-butan-1-ona 73, MS: 508 ([M+H]^{+});

1-[4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-1-ciclopentil-metanona 74, MS: 506 (M+H]^{+}); ó

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-tiofen-2-il-piperidin-1-il)-butan-1-ona 75,
MS: 507 (M^{+}).

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Ejemplo 4

6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-N^{2}-[4-fenil-1-(propano-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil-quinazolin-2,4-diamina 13

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12

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A una solución de mezcla de 6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 11 (250 mg) en 20 ml de diclorometano, que contenía 250 \mul de trietilamina, se añadió, por goteo y agitando, una solución de 70 \mul de cloruro de isopropilsulfonilo en 7 ml de diclorometano. Después de proceder a agitación a temperatura ambiente, durante un tiempo de 2 horas, se preparó la mezcla de reacción y, el producto crudo obtenido, se sometió a cromatografía "flash" de evaporación instantánea. La 6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-N^{2}-[4-fenil-1-(propano-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil-quinazolin-2,4-diamina 13, MS: 514 ([M+H^{+}]) resultante, se convirtió en la sal de hidrocloruro, la cual cristalizó en etanol/éter, para proporcionar 300 mg de cristales de color amarillo pálido. De una forma similar, siguiendo el procedimiento de la forma que se describe anteriormente, arriba, en el ejemplo 4, pero reemplazando el cloruro de isopropilsulfonilo por otros cloruros de sulfonilo apropiados, reemplazando opcionalmente la 6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 11, por quinozolinas del ejemplo 2, y utilizando las modificaciones conocidas por aquéllas personas especializadas en el arte de esta técnica, se prepararon los siguientes compuestos adicionales de la fórmula general I, en donde A es -S(O)_{2}R^{3}:

N^{2}- (1-metanosulfonil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil) -6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 76, MS: 514
([M+H]^{+});

N^{2}-(1-etanosulfonil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 77, MS: 500 ([M+
H]^{+});

6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-N^{2}-[4-fenil-1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-quinazolin-2,4-diamina 78, MS:
514 ([M+H]^{+});

N^{2}-(1-metanosulfonil-2'-3'-5'-6'-tetrahidro-1'H-[2,4']bipiridinil-4'-ilmetil)-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-
2,4-diamina 79, MS: 486 ([M+H]^{+});

6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-N^{2}-[1'(-propano-1-sulfonil)-2'-3'-5'-6'-tetrahidro-1'-H-[2,4']bipiridinil-4'-ilmetil]-quinazolin-2,4-diamina 80, MS: 514 ([M+H]^{+});

6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-N^{2}-[1'-propano-1-sulfonil)-2'-3'-5'-6'-tetrahidro-1'-H-[2,4']bipiridinil-4'-ilmetil]-quina-
zolin-2,4-diamina 81, MS: 514 ([M+H]^{+});

N^{2}-(1'-etanosulfonil-2'-3'-5'-6'-tetrahidro-1'-H-[2,4']bipiridinil-4'-ilmetil)-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-
2,4-diamina 82, MS: 500 ([M+H]^{+}); ó

N^{2}-(1-ciclopropanosulfonil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 83, MS:
512 ([M+H]^{+}).

\newpage

Ejemplo 5

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-furan-2-il)-metanona 14

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13

A una solución de 6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 11 (210 mg), ácido tetrahidro-2-furoico (70 mg) y trietilamina (180 \mul) en diclorometano, se le añadió reactivo BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio) (250 ml). La mezcla, se agitó a temperatura ambiente durante un tiempo de 20 horas, se evaporó hasta secado, y se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica, se lavó con bicarbonato sódico, salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. El producto crudo, se purificó mediante cromatografía flash de evaporación instantánea, para proporcionar 1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-furan-2-il)-metanona 14, MS: 506 ([M+H]^{+}), que se convirtió en la sal de HCl: 180 mg, como critales blancos.

De una forma similar, siguiendo el procedimiento de la forma que se describe anteriormente, arriba, en el ejemplo 5, pero reemplazando el ácido tetrahidro-2-furoico por otros ácidos apropiados, reemplazando opcionalmente la 6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 11, por quinozolinas del ejemplo 2, y utilizando las modificaciones conocidas por aquéllas personas especializadas en el arte de esta técnica, se prepararon los siguientes compuestos adicionales de la fórmula general I, en donde A es -C(O)R^{3}:

2-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1,1-dimetil-2-oxo-etil-éster del ácido ácido acético 84, MS: 536 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-2-metoxi-etanona 85,
MS: 480 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-morfolin-4-il-meta-
nona 86, MS: 521 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-2-hidroxi-2-metil-2-
propan-1-ona 87, MS: 494 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-il)-1-peridin-3-il-metanona 88, MS: 513 (M^{+});

3-amino-1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-propan-1-ona 89, MS: 478 (M^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-2-metilamino-etanona 90, MS: 479 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-imetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-3-hidroxi-butan-1-ona
91, MS: 494 ([M+H]^{+});

2-amino-1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-etanona 92,
MS: 465 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-4,4,4'-trifluoro-butan-1-ona 93, MS: 532 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-piran-4-
il)-metanona 94, MS: 520 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-piridin-2-il-meta-
nona 95, MS: 513 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-pirrolidin-2-il-metanona 96, MS: 505 ([M+H]^{+});

2-amino-1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-3-fenil-pro-
pan-1-ona 97, MS: 505 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-4-hidroxi-butan-1-
ona 98, MS: 494 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-tetrahidro-furan-3-
il)-metanona 99, MS: 505 (M^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-butano-1,3-diona 100, MS: 528 (M^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-3-metil-butan-1-ona
101, MS: 491 (M^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-2-hidroxi-etanona 102, MS: 465 (M^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-(S)-tetrahidro-furan-2-il-metanona 103, MS: 505 (M^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-(R)-tetrahidro-furan-2-il-metanona 104, MS: 505 (M^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-(R)-pirrolidin-2-il-
metnona 105, MS: 504 (M^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-(S)-pirrolidin-2-il-
metnona 106, MS: 504 (M^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-3-hidroxi-propan-1-
ona 107, MS: 480 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-3-hidroxi-3-metil-bu-
tan-1-ona 108, MS: 507 (M^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-3-hidroxi-2,2-dimetil-propan-1-ona 109, MS: 507 (M^{+});

3-amino-1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-3-metil-
butan1-ona 110, MS: 507 ([M+H]^{+});

Éster tert.-butílico del ácido [3-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1,1-dimetil-3-oxo-propil]-carbámico 111, MS: 607 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-metanona 112, MS: 504 ([M+H]^{+});

(S)-1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-3-hidroxi-bu-
tan-1-ona 113, MS: 504 ([M+H]^{+}); ó

(R)-1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-3-hidroxi-butan-1-ona 114, MS: 494 ([M+H]^{+}).

\newpage

Ejemplo 6

Piridin-3-ilamida del ácido 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 15

14

A una solución de 6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 11 (340 mg) en diclorometano (5 ml), se le añadió, lentamente y por goteo, con agitación simultánea, una solución diluida de 3-piridilisocianato en tolueno. El progreso de la reacción, se controló por TLC. Después de haberse completado la reacción, se añadió carbonato sódico aq. y, la mezcla, se extrajo con diclorometano. El extracto, se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El residuo, se cromatografió sobre gel de sílice, para proporcionar piridin-3-ilamida del ácido 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 15,

MS: 528 ([M+H]^{+}). El tratamiento del producto con HCl en metanol/acetato de etilo, proporcionó 242 mg de la sal de hidrocloruro.

De una forma similar, siguiendo el procedimiento de la forma que se describe anteriormente, arriba, en el ejemplo 6, pero reemplazando el 3-piridilisocianato por otros isocianatos apropiados, reemplazando opcionalmente la 6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 11, por quinozolinas del ejemplo 2, y utilizando las modificaciones conocidas por aquéllas personas especializadas en el arte de esta técnica, se prepararon los siguientes compuestos adicionales de la fórmula general I, en donde A es -C(O) NR^{4}R^{5}:

Dimetilamida del ácido 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 115; MS: 479 ([M+H]^{+});22

Metilamida del ácido 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 116; MS: 465 ([M+H]^{+})

Tert-butilamida del ácido 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-
carboxílico 117; MS: 507 ([M+H]^{+});

Fenilamida del ácido 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 118; MS: 527 ([M+H]^{+});

Butilamida del ácido 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 119; MS: 507 ([M+H]^{+});

Fenilamida del ácido 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-morfolin-4-il-piperidin-1-carboxílico 120; MS: 536 ([M+H]^{+});

Fenilamida del ácido 4'-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-3'-4'-5'-6'-tetrahidro-
2'H-[2,4']-bipiridinil-1'-carboxílico 121; MS: 528 ([M+H]^{+});

Propilamida del ácido 4'-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-3'-4'-5'-6'-tetrahidro-
2'H-[2,4']-bipiridinil-1'-carboxílico 122; MS: 493 (H^{+});

Tert.-butilamida del ácido 4'-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-3'-4'-5'-6'-tetrahi-
dro-2'H-[2,4']-bipiridinil-1'-carboxílico 123; MS: 507 (M^{+});

Isopropilamida del ácido 4'-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-3'-4'-5'-6'-tetrahidro-2'H-[2,4']-bipiridinil-1'-carboxílico 124; MS: 493 (M^{+});

Etillamida del ácido 4'-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-3'-4'-5'-6'-tetrahidro-2'H-[2,4']-bipiridinil-1'-carboxílico 125; MS: 479 (M^{+});

Butilamida del ácido 4'-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-3'-4'-5'-6'-tetrahidro-
2'H-[2,4']-bipiridinil-1'-carboxílico 126; MS: 507 (M^{+});

Fenilamida del ácido 4'-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-3'-4'-5'-6'-tetrahidro-
2'H-[2,4']-bipiridinil-1'-carboxílico 127; MS: 527 (M^{+});

(3-flouro-fenil)-amida del ácido 4'-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-3'-4'-5'-6'-tetrahidro-2'H-[2,4']-bipiridinil-1'-carboxílico 128; MS: 545 (M^{+});

Piridin-3-ilamida del ácido 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-carboxílico 129; MS: 546 ([M+H]^{+});

Piridin-2-ilamida del ácido 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 130; MS: 528 ([M+H]^{+}); o

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona 131; MS: 534 ([M+H]^{+}).

Ejemplo 7

N^{2}-[1-(2,3-dihidro-benzol[1,4]dioxin-6-ilmetil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 16

15

A una solución de 6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 11 (250 mg) y 1,4-benzodioxan-6-carboxaldehido (105 mg), en 1,2-diclorometano (5 ml), se le añadió triacetoxiborohidruro (140 mg) en una porción. La mezcla, se agitó a temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 días. Se añadió NaOH (1N, 5 ml), y se continuó agitando durante un tiempo de 1 hora. El producto, se aisló mediante extracción con diclorometano y se purificó mediante cromatografía "flash" de evaporación instantánea, para proporcionar N^{2}-[1-(2,3-dihidro-benzol[1,4]dioxin-6-ilmetil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 16, MS: 556 ([M+H]^{+}). El tratamiento del producto con HCl en metanol/acetato de etilo, proporcionó 320 mg de la sal de hidrocloruro.

De una forma similar, siguiendo el procedimiento de la forma que se describe anteriormente, arriba, en el ejemplo 7, pero reemplazando el 1,4-benzodioxan-6-carboxaldehido por otros carboxaldehidos apropiados, reemplazando opcionalmente la 6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 11, por quinozolinas del ejemplo 2, y utilizando las modificaciones conocidas por aquellas personas especializadas en el arte de esta técnica, se prepararon los siguientes compuestos adicionales de la fórmula general I, en donde A es -(CH_{2})_{0-1}R^{3}:

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-(2,3-dihidro-benzol
[1,4]dioxin-2-il)-metanona 132; MS: 570 ([M+H]^{+});

N^{2}-[1-(2,5-dimetil-bencil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 133, MS:
526 ([M+H]^{+});

N^{2}-[1-(2,4-dimetil-bencil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 134, MS:
526 ([M+H]^{+});

N^{2}-[1-(3-cloro-bencil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 135, MS: 533 ([M+H]^{+});

N^{2}-[1-(3,5-dimetoxi-bencil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 136, MS: 558 ([M+H]^{+});

N^{2}-[1-(2-cloro-bencil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 137, MS: 533 ([M+H]^{+});

N^{2}-(1-ciclohexilmetil-4-fenil-piperidin-4-il-metil)-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 138, MS: 504 ([M+H]^{+});

6,7-dimetoxi-N^{2}-[1-(2-metoxi-bencil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 139, MS: 528 ([M+H]^{+});

6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-N^{2}-[1-(2-metil-bencil)-4-fenil-piperidin-4-il-metil]-quinazolin-2,4-diamina 140, MS: 512 ([M+H]^{+});

2-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-benzonitrilo 141, MS: 523 ([M+H]^{+});

N^{2}-[1-(2-etoxi-bencil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 142, MS: 542
([M+H]^{+});

N^{2}-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxin-5-ilmetil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-
2,4-diamina 143, MS: 556 ([M+H]^{+});

6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-N^{2}-[1-(6-metil-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-4-fenil-piperidin-4-il-metil]-quinazolin-2,4-
diamina 144, MS: 556 ([M+H]^{+});

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-2-piridin-2-il-etanona
145, MS: 527 ([M+H]^{+});

N^{2}-(1-ciclopentil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 146, MS: 462 ([M+
H]^{+}); N^{2}-(1-butil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 147, MS: 464 ([M+H]^{+}); ó

N^{2}-[-(1H-imidazol-2-ilmetil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 148, MS: 488 ([M+H]^{+}).

Ejemplo 8 N^{2}-[1-(1-imino-butil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 17

16

Al compuesto 6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 11 (129,8 mg), se le añadió CuCl (31,8 mg), butironitrilo (84 \mul), y etanol (1,0 ml). La mezcla, se calentó a una temperatura de 90º en bloque, durante el transcurso de un día. Se añadió adicionalmente CuCl (31,8 mg) y butironitrilo (84 \mul) y, la reacción, se calentó durante un transcurso de tiempo adicional de un día. El producto de la reacción, se cromatografió en gel de sílice, para proporcionar N^{2}-[1-(1-imino-butil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 17, según lo indicado por ^{1}H-NMR y MS: 477 ([M+H]^{+}). Este producto, se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa, para proporcionar la correspondiente sal del ácido trifluoroacético.

De una forma similar, siguiendo el procedimiento de la forma que se describe anteriormente, arriba, en el ejemplo 8, pero reemplazando el butironitrilo por otros butironitrilos apropiados, reemplazando opcionalmente la 6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 11, por quinozolinas del ejemplo 2, y utilizando las modificaciones conocidas por aquellas personas especializadas en el arte de esta técnica, se prepararon los siguientes compuestos adicionales de la fórmula general I, en donde A es -(CNR^{6})R^{3}:

N^{2}-[1-(2-ciclopropil-1-imino-etil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 149, MS: 489 ([M+H]^{+}); ó

N^{2}-[1-(1-ciclobutil-1-imino-metil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 150, MS: 489 ([M+H]^{+}).

Ejemplo 9 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-N-(3,4-dicloro-fenil)-4-fenil-piperidin-1-carboxa-midina 18

17

Al compuesto 1(3-4-diclorofenil)-2-tiourea (66,3 mg, 0,30 mmol), se le añadió, de un forma secuencial, DMF (600 \mul), trietilamina (84 \mul) y, finalmente, una solución de HgCl_{2} en DMF (0,50 M, 600 \mul). Una porción de la solución resultante (250 \mul) se añadió inmediatamente a un vial que contenía 6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 11 y, la mezcla, se calentó a una temperatura de 55ºC en bloque, durante el transcurso de toda la noche. Después de haberse enfriado, se añadió Celite® y gel de sílice y, la mezcla, se filtro a través de gel de sílice, con CH_{2}Cl_{2}:MeOH: NH_{4}OH, 80:20:5. Después de la eliminación de los disolventes, el producto se purificó adicionalmente mediante HPLC, para proporcionar la correspondiente sal del ácido trifluoroacético de la 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-N-(3,4-dicloro-fenil)-4-fenil-piperidin-1-carboxamidina 18, MS: 595 ([M+H]^{+}).

De una forma similar, siguiendo el procedimiento de la forma que se describe anteriormente, arriba, en el ejemplo 9, pero reemplazando la 1-(3,4-diclorofenil)-2-tiourea por otras ureas apropiadas, reemplazando opcionalmente la 6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 11, por quinozolinas del ejemplo 2, y utilizando las modificaciones conocidas por aquellas personas especializadas en el arte de esta técnica, se prepararon los siguientes compuestos adicionales de la fórmula general I, en donde A es -(CNR^{6})NR^{6}R^{5}:

4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-N-metil-N-ciano-1-carboxamidina 151, MS: 525 (M^{+});

Etilamida del ácido 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 152, MS: 479 ([M+H]^{+});

4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-carboxamidina 153, MS: 563 (M^{+});

4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-N-metil-4-fenil-piperidin-1-carboxamidina 154, MS: 577 (M^{+});

4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-N-etil-4-fenil-piperidin-1-carboxamidina 155,
MS: 477 (M^{+});

4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4,N-difenil-piperidin-1-carboxamidina 156, MS: 525 (M^{+});

4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-N-(4-fluoro-fenil)-4-fenil-piperidin-1-carboxa-
midina 157, MS: 657 (M^{+});

N^{2}-[1-(1-imino-1-morfolin-4-il-metil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}metil-quinazolin-2,4-diamina
158, MS: 633 (M^{+});

N^{2}-[1-(1-imino-1-pirrolidin-4-il-metil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 159, MS: 504 ([M+H]^{+});

4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-N-(2-etil-fenil)-4-fenil-piperidin-1-carboxamidina 160, MS: 554 ([M+H]^{+}); ó

4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-N-(3-cloro-fenil)-4-fenil-piperidin-1-carboxamidina 161, MS: 561 ([M+H]^{+}).

Ejemplo 10

Dimetilamida del ácido 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-sulfónico 19

18

Una solución de 6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 11 (350 mg), cloruro de dimetilsulfamoílo (140 \mul) y trietilamina (240 \mul) en tetrahidrofurano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. La mezcla, se diluyó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La producto, se cromatografió sobre gel de sílice, para proporcionar dimetilamida del ácido 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-sulfónico 19, MS: 515 ([M+H]^{+}).

De una forma similar, siguiendo el procedimiento de la forma que se describe anteriormente, arriba, en el ejemplo 10, pero reemplazando el cloruro de dimetilsulfamoílo por otros cloruros de sulfamoílo apropiados, reemplazando opcionalmente la 6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 11, por quinozolinas del ejemplo 2, y utilizando las modificaciones conocidas por aquellas personas especializadas en el arte de esta técnica, se prepararon los siguientes compuestos adicionales de la fórmula general I, en donde A es -SO_{2}NR^{4}R^{5}:

Dimetilamida del ácido 4'-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-3'-4'-5'-6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-sulfónico 162, MS: 515 ([M+H]^{+}).

Ejemplo 11

Éster etílico del ácido 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 20

19

Una solución de 6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 11 (375 mg), cloroformiato de etilo y trietilamina (250 \mul) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. La mezcla, se diluyó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La producto, se cromatografió sobre gel de sílice, para proporcionar éster etílico del ácido 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 20, MS: 479 (M^{+}).

De una forma similar, siguiendo el procedimiento de la forma que se describe anteriormente, arriba, en el ejemplo 11, pero reemplazando el etilcloroformiato por otros cloroformiatos apropiados, reemplazando opcionalmente la 6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 11, por quinozolinas del ejemplo 2, y utilizando las modificaciones conocidas por aquellas personas especializadas en el arte de esta técnica, se prepararon los siguientes compuestos adicionales de la fórmula general I, en donde A es -C(O)OR^{3}:

Éster etílico del ácido 4'-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico 163, MS: 480 ([M+H]^{+}).

Ejemplo 12

N^{2}-[1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 21

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20

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A una solución de 6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 11 (174 mg) e hidrógenosulfato de 2-cloroimidazolina (108 mg) en acetonitrilo (7,5 ml), se le añadió trietilamina (180 \mul). La mezcla, se calentó a una temperatura de 55ºC, durante un transcurso de tiempo de 20 horas. Se añadió agua (20 ml) y, el producto, se extrajo en diclorometano. El producto N^{2}-[1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 21, se aisló como la sal de dihidrocloruro, MS: 476 ([M+H]^{+}).

Ejemplo 13

6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-N^{2}-(4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-ilmetil)-quinazolin-2,4-diamina 22

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21

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Una solución de 6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 11 (250 mg) y 2-cloropiridina en N-metilpirrolidona (5 ml), se agitó a una temperatura de 130ºC, bajo atmósfera de nitrógeno, durante un transcurso de tiempo de 48 horas. La mezcla de la reacción enfriada, se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo. El extracto, se cromatografió sobre gel de sílice, para proporcionar 6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-N^{2}-(4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-ilmetil)-quinazolin-2,4-diamina 22, MS: 485 ([M+H]^{+}).

De una forma similar, siguiendo el procedimiento de la forma que se describe anteriormente, arriba, en el ejemplo 13, pero reemplazando la 2-cloropiridina por otras cloropiridinas apropiadas, reemplazando opcionalmente la 6,7-dimetoxi-N^{2}-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina 11, por quinozolinas del ejemplo 2, y utilizando las modificaciones conocidas por aquellas personas especializadas en el arte de esta técnica, se prepararon los siguientes compuestos adicionales de la fórmula general I, en donde A es heteroarilo:

Amida del ácido 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinozalin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'-carboxílico 164, MS: 528 ([M+H]^{+}), ó

Dimetilamida del ácido 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinozalin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-3'-carboxílico 165, MS: 556 ([M+H]^{+}).

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Ejemplo 14

Composición para administración oral

Ingrediente	% peso / peso
Ingrediente activo	20,0%
Lactosa	79,5%
Estearato magnésico	0,5%

Los ingredientes, se mezclan y se dispensan en cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una de ellas; una cápsula, sería aproximadamente una dosificación total diaria.

Ejemplo 15

Composición para administración oral

Ingrediente	% peso / peso
Ingrediente activo	20,0%
Estearato magnésico	0,5%
Sodio Crosscarmellosa	2,0%
Lactosa	76,5%
PVP (polvinilpirrolidina)	1,0%

Los ingredientes, se combinan y se granulan utilizando un disolvente tal como el metanol. La formulación, se seca a continuación y se le da la forma de tabletas (que contienen aproximadamente 20 mg de compuesto activo) con una máquina apropiada para la producción de tabletas.

Ejemplo 16

Composición para administración oral

Ingrediente	Cantidad
Compuesto activo	1,0 g
Ácido fumárico	0,5 g
Cloruro sódico	2,0 g
Metilparabeno	0,15 g
Propilparabeno	0,05 g
Azúcar granulado	22,5 g
Sorbitol (Solución al 70%)	12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)	1,0 g
Saborizante	0,035 ml
Colorantes	0,5 mg
Agua destilada	q.s. a 100 ml

Los ingredientes, se mezclan para formar una suspensión para administración oral.

Ejemplo 17

Formulación parenteral (IV)

Ingrediente	Cantidad
Ingrediente activo	0,25 g
Cloruro sódico	q.s. para convertirla en isotónica
Agua para inyectar	100 ml

El ingrediente activo, se disuelve en una porción de agua para inyección. A continuación, se añade una suficiente cantidad de cloruro sódico, mediante agitación simultánea, para convertir la solución en isotónica. La solución, se completa para pesarla con el resto de agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 micrómetros, y se envasa bajo condiciones estériles.

Ejemplo 18

Formulación para supositorios

Ingrediente	% peso / peso
Ingrediente activo	1,0%
Polietilenglicol 1000	74,5%
Polietilenglicol 4000	24,5%

Los ingredientes, se funden y se mezclan en un baño de vapor, y se vierten en moldes que contienen 2,5 g de peso total.

Ejemplo 19

Formulación tópica

Ingredientes	gramos
Compuesto activo	0,2 – 2
Span 60	2
Tween 60	2
Aceite mineral	5
Vaselina	10
Metilparabeno	0,15
Propilparabeno	0,05
BHA (hidroxianisol butilado)	0,01
Agua	q.s. 100

Todos los ingredientes, excepto el agua, se combinan y se calientan a una temperatura de aproximadamente 60ºC, mediante agitación. A continuación, se añade una cantidad suficiente de agua a una temperatura de aproximadamente 60ºC, mediante agitación vigorosa, para emulsionar los ingredientes y después de añade agua q.s aproximadamente 100 g.

Ejemplo 20

Formulaciones para proyección por pulverización ("spray") nasal

Como formulaciones para la proyección por pulverización ("spray") nasal, se preparan varias suspensiones que contienen a partir de aproximadamente un 0,025 - 0,5% del compuesto activo. Las formulaciones, contienen opcionalmente ingredientes activos tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa y por el estilo. Se puede añadir ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones de proyecciones por pulverización o "spraies" nasales, pueden suministrase vía una bomba dosificadora para proyectar el producto por pulverización en forma de "spray", dosificando aproximadamente, de una forma típica, 50 - 100 microlitros de formulación por actuación. Un programa de dosis típica, es de 2-4 aplicaciones de "spray" cada 4-12 horas.

Ejemplo 21

Ensayo (del adrenoceptor alfa-1) de enlace de la [^{3}H]prazosina

Células CHO-K1 transfectadas de los adrenoceptores alfa-1, alfa-b y alfa 1D, preparadas utilizando los procedimientos descritos por Chan y colegas, en FEBS Lett, 422, 279-283, se hicieron crecer hasta confluencia, en tubos de ensayo de cultivo de tejido T-162, en un medio de cultivo F-12 de Ham, suplemetando con un 10% de suero bovino fetal, geneticin (150 \mug/ml) y estreptomicina/penicilina (30 \mug/ml / 30 \mul/ml), a una temperatura de 37ºC, en CO_{2} al 7%. Las células, se recolectaron mediante la incubación con solución salina tamponada con fosfato (BPS), que contenía 30 \mul de ESTA, durante un transcurso de tiempo de 5 - 10 minutos, a una temperatura de 37ºC. Las células, se concentraron por centrifugación a 500 x g durante un transcurso de tiempo de 5 minutos, las células concentradas se homogeneizaron (Homogeneizador Polytron) en 10 vols (peso / volumen) de tampón Tris 50 mM, EDTA 1 mM (tampón de homogeneización, pH 7,4 a 4ºC). El producto de la homogeneización se centrifugó a 45.000 x g, durante un transcurso de tiempo de 20 minutos. EL producto concentrado, se volvió a suspender en tampón Tris 50 mM (pH 7,4 a 4ºC), se alicuotó, se congeló, y se almacenó a una temperatura de -80ºC, para su utilización posterior.

Estas membranas, se descongelaron a temperatura ambiente y se diluyeron en un tampón de ensayo (tampón Tris 50 mM, a un pH de 4) a una temperatura de 37ºC, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. Las membranas, se filtraron a continuación sobre placas tratadas con unifiltro GF/B, utilizando un recolector-cosechador Packard Filtermate Harvester y se lavaron con tampón Tris-HCl 50 mM, EDTA 1 mM enfriado en hielo (3 x 3 lavados). A las placas de filtrado, se les añadió un combinado de centelleo y se determinaron los radioligandos de enlace mediante epectrometría líquida de centelleo.

Para cada experimento, se determinaron el enlace total (en la ausencia de cualesquiera compuestos de tests de de ensayo o de referencia, y el enlace no específico (pentalomina 10 \muM). Para cada muestra ensayada, se determinó la concentración que produce un 50% de inhibición de enlace (IC_{50}) y sesgo o coeficiente de Hill (n_{H}), utilizando técnicas apropiadas de curvas, no lineales, con caleidógrafo ("Software" de sinergia) u otro programa o "software" apropiado. Si se conocía el radioligando K_{D}, la constante de disociación de inhibición (K_{i}), de cada ligando, se determinó en concordancia con procedimiento de Cheng y Prusoff (Cheng, Y-C y Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108).

Procediendo tal y como en el ejemplo 21, se sometieron a test de ensayo compuestos de la fórmula I, y se encontró que eran antagonistas de adrenoceptor alfa-1B-selectivo.

Ejemplo 22

Ensayo in vivo de la presión sanguínea de la rata

Ratas normotensoras (0,25 a 0,45 kg) se mantuvieron en ayuno durante un transcurso de tiempo de 18 horas, y se anestesiaron con éter. La vena femoral derecha se aisló y se encanuló con una cánula de polietileno cargada con fluido, para la administración mediante bolos de la substancia sometida a test de ensayo. La arteria femoral derecha, se aísla y se encanula con una cánula de polietileno cargada con fluido, conectada a una transductor exterior de presión, para controlar la presión sanguínea arterial media (MAP).

Después del encanulado, las ratas se pre-tratan (por vía intravenosa) con antagonistas del receptor de angiotensina, un antagonista del receptor beta-adrenérgico y un antagonista del receptor alfa-2-adrenérgico, tal y como se describe en
Blue y colegas, (Br. J. Pharmacol. (Proceedings Supple-ment), - (Suplemento de procedimientos) -, 1997, 120, 107P).

Las ratas, se emplazan en recintos controlados y se deja que se recuperen de la anestesia. Después de un transcurso de tiempo de 30 minutos para la esterilización, se procedió a administrar el compuesto o vehículos de ensayo (por vía intravenosa) y se controló la presión sanguínea de una forma continua durante por lo menos 4 horas post-administración.

Procediendo de la misma forma que se ha explicado en el ejemplo 22, se sometieron a test de ensayo compuestos de la fórmula I, y se encontró que eran menos potentes que la prazosina en la producción de efectos de reducción de la presión sanguínea.

Ejemplo 23

Modelo del calor radiante

Se procede, de una forma general, a someter ratas CCI a test de ensayo para hiperalgesia térmica, por lo menos durante 10 días post-op. El aparato par efectuar el test de ensayo, consistía en una plataforma de vidrio, calentada a una elevada temperatura (80 - 82ºF). Se confinaron individualmente ocho ratas a la vez, representando todas ellas grupos a someter a test de ensayo, en jaulas de plástico invertidas, sobre el suelo de vidrio de la plataforma, por lo menos 15 minutos antes de procederse al test de ensayo. Un foco de fuente de calor radiante que se encuentra por debajo del vidrio, se orienta a la zarpa (pata) anterior de cada rata. Se continúa con la aplicación de calor, hasta que se retira la zarpa (latencia de retirada) o hasta que haya transcurrido un tiempo de 20 segundos. Este ensayo, se aplica también a la pierna operada afectada. Se conducen de dos a cuatro ensayos en cada zarpa, alternativamente, con un intervalo de por lo menos 5 minutos entre ensayos. La media de estos valores, representa la latencia de retirada.

Procediendo de la forma que se ha descrito en el ejemplo 23, se sometieron a test de ensayo los productos de la fórmula I, y mostraron un significante efecto en el ensayo del modelo del calor radiante.

Ejemplo 24

Modelo de deprivación de sangre en ratas conscientes

El mantenimiento de la presión sanguínea a corto plazo, durante los cambios posturales, tal como en el estar de pie - cuando el retorno venoso al corazón está comprometido por un estancamiento sanguíneo en las extremidades inferiores, es críticamente dependiente de la vasoconstricción sanguínea, mediatizada por los alfa-1-adrenoceptores (adrenoceptores alfa-1). Puesto que, se conoce el hecho de que, la utilización clínica de los antagonistas no selectivos de los adrenoceptores alfa-1, se encuentra asociada como una incidencia significativa de la hipotensión postural, este modelo, en el cual, el estancamiento sanguíneo se ha imitado con la deprivación sanguínea, se ha utilizado para juzgar el potencial de los antagonistas de los adrenoceptores alfa-1 para provocar este efecto colateral o secundario.

Se procedió a anestesiar ratas macho del tipo Sprague-Dawley (360 - 540 g), con metofane. Se procedió a efectuar una incisión inguinal en la piel, en el miembro trasero del animal. Tanto la arteria femoral izquierda, como la arteria femoral derecha, y la vena femoral izquierda, se aislaron y se encanularon con una cánula cargada con fluido PE-50, para la medición de la presión sanguínea, la deprivación de sangre y la administración de compuesto, respectivamente. El sitio de incisión, se cerró utilizando auto-clips. Los animales, se emplazaron a continuación en jaulas de Bollman, asegurando sus colas con cinta enmascaradora.

Después de la recuperación de la anestesia, se dejó que transcurriera un período de tiempo de estabilización de 1 hora. A continuación, se retiran cuatro ml de sangre, llevándolos a una jeringa heparinizada y, el efecto en la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca, se anotaron. De cinco a siete minutos más tarde, se devolvió la sangre a la rata. Después de un trascurso de tiempo adicional de 1 hora de período de estabilización, se administró el compuesto o vehículo de ensayo (por vía intravenosa). El procedimiento de deprivación sanguínea, se repitió 10 minutos después de la administración del vehículo o compuesto de ensayo. La presión sanguínea y la frecuencia cardíaca, se controlaron de una forma continua a través de la totalidad de los experimentos, utilizando un polígrafo de Goul (modelo MK 200A) y sistema computarizado de adquisición de datos Buxco. Los cambios en la presión sanguínea, después de la deprivación sanguínea, se compararon antes y después del la dosificación con el compuesto de ensayo.

Procediendo de la misma forma que la que se ha descrito en el ejemplo 24, se sometieron a test de ensayo los compuesto de la fórmula I, para la hipotensión postural.

Claims

1. Un compuesto que comprende la fórmula general I:

22

en donde,

R^{1} es hidrógeno o alquilo-(C_{1-6})

R^{6} es hidrógeno, alquilo-(C_{1-6}), o ciano; y

alcoxi es -O-R, en donde R es alquilo-(C_{1-6});

arilo es fenilo;

cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, 3-etilciclobutilo, ciclopentilo o cicloheptilo;

heteroarilo es un radical cíclico aromático monovalente que tiene uno o mas anillos de cuatro a ocho átomos por anillo; que incorpora uno, dos o tres heteroátomos dentro del anillo (elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre);

heterociclilo es un radical cíclico saturado monovalente, constituido por uno o mas anillos de tres a ocho átomos por anillo; que incorpora uno, dos o tres heteroátomos de anillo (elegidos entre N, O o S(O)_{0-2});

arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y hetero-cicloalquilo son R'R''-, en donde R'' es alquenilo-(C_{1-6}) y R' es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, respectivamente; alquilamino es -NR'R'', en donde R' es alquilo-(C_{1-6}), y R'' es hidrógeno o alquilo-(C_{1-6});

aciloxilo es R-C(O)O-, en donde R es alquilo-(C_{1-6});

aminocarbonilo es -C(O)-NR'R'', en donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo-(C_{1-6});

alcoxicarbonilamino es -NC(O)-OR', en donde R' es alquilo-(C_{1-6});

en donde

arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes elegidos independientemente entre hidroxi, ciano, alquilo-(C_{1-6}), alcoxi-(C_{1-6}), alquiltio, halógeno, halogen-alquilo-(C_{1-6}), hidroxi-alquilo-(C_{1-6}), nitro, alcoxicarbonilo-(C_{1-6}), amino, alquil-amino-(C_{1-6}), alquilsulfonilo-(C_{1-6}), arilsulfonilo, alquilami-nosulfonilo-(C_{1-6}), arilaminosulfonilo, alquilcarbonilamino- (C_{1-6}), arilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo-(C_{1-6}), arilaminocarbonilo, alquilsulfonilamino-(C_{1-6}), o arilsulfonilamino; o dos átomos adyacentes de un anillo arilo están sustituidos por un grupo de metilendioxilo o etilendioxilo;

o estereoisómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de estereoisómeros, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde,

R^{1} es hidrógeno o alquilo-(C_{1-6})

R^{6} es hidrógeno, alquilo-(C_{1-6}) o ciano; y

o estereoisómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de esteroisómeros, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de éstos.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R^{2}, es alquilo-(C_{1-6}).

4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R^{1}, es arilo insutituido o arilo sustituido por alquilo-(C_{1-6}), alcoxi, halógeno o ciano.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R^{1}, es metilo y, R^{2}, es fenilo insutituido o fenilo sustituido por alquilo-(C_{1-6}), alcoxi, halógeno o ciano.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde, A, es -C(O)R^{3}.

7. El compuesto de la fórmula 6 en donde, R^{3} es, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterociclilo insustituidos, o arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterociclilo sustituidos por alquilo-(C_{1-6}), halógeno, amino, alquilamino, hidroxi, alcoxi, aciloxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, nitro o ciano, o por dos sustituyentes contiguos, los cuales, tomados conjuntamente con los carbonos a los que éstos están unidos, forman una estructura de un anillo de 5 a 6 miembros, que incorpora uno o dos heteroátomos elegidos de entre N u O.

8. El compuesto de la reivindicación 7, compuesto éste que se selecciona de entre el grupo consistente en

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-pirrolidin-2-il-metanona; ó

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-fenil-metanona.

9. El compuesto de la reivindicación 6, en donde, R^{3}, es alquilo-(C_{1-6}) o cicloalquilo, o alquilo-(C_{1-6}) o cicloalquilo sustituidos por halógeno, amino, alquilamino, hidroxi, alcoxi, aciloxi, aminocarbonilo, alacoxicarbonilo, nitro o ciano.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde, R^{3}, es alquilo-(C_{1-6}) insutituido, o alquilo-(C_{1-6}) sustituido por fluoro, hidroxi, o alcoxi.

11. El compuesto de la reivindicación 9, compuesto este que se selecciona de entre el grupo consistente en

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-1-ciclopropil-meta-
nona;

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-4,4,4-trifluoro-butan-1-ona;

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-il)-butan-1-ona; ó

1-(4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-(fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-butan-1-ona.

12. El compuesto de reivindicación 5, en donde, A, es -SO_{2}R^{3}.

13. El compuesto de la reivindicación 12, en donde, R^{3} es, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterociclilo insustituidos, o arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterociclilo sustituidos por alquilo-(C_{1-6}), halógeno, amino, alquilamino, hidroxi, alcoxi, aciloxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, nitro o ciano, o por dos sustituyentes contiguos, los cuales, tomados conjuntamente con los carbonos a los que éstos están unidos, forman una estructura de un anillo de 5 a 6 miembros, que incorpora uno o dos heteroátomos elegidos de entre N u O.

14. El compuesto de la reivindicación 12, en donde, R^{3} es, alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo insustituidos, o alquilo-(C_{1-6}) o cicloalquilo, sustituidos por halógeno, amino, alquil-amino, hidroxi, alcoxi, aciloxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, nitro o ciano.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en donde, R^{3} es, alquilo(C_{1-6}), o alquilo-(C_{1-6}) sustituido por fluoro, hidroxi o alcoxi.

16. El compuesto de la reivindicación 15, compuesto éste que es

6,7-dimetoxi-N-metil-N-[4-fenil-1-(propano-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil-quinazolin-2,4-diamina.

17. El compuesto de la reivindicación 19, en donde A, es -C(H_{2})_{0-1}R^{3}.

18. El compuesto de la reivindicación 17, compuesto éste que es

N^{2}-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxin-6-ilmetil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-
2,4-diamina.

19. El compuesto de la reivindicación 5, en donde, A, es C(O)NR^{4}R^{5}.

20. El compuesto de la reivindicación 19, compuesto éste que es

Piridin-3-ilamida del ácido 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-carboxílico.

21. El compuesto de la reivindicación 5, en donde A, es -SO_{2}NR^{4}R^{5}.

22. El compuesto de la reivindicación 21, compuesto éste que es

Dimetilamida del ácido 4-{[(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-metil-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-1-sulfónico.

23. El compuesto de la reivindicación 5, en donde, A; es -C(NR^{6})R^{3} ó -C(NR^{6})NR^{4}R^{5}.

24. El compuesto de la reivindicación 23, compuesto éste que se selecciona de entre el grupo

N^{2}-[1-(2-ciclopropil-1-imino-etil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-6,7-dimetoxi-N^{2}-metil-quinazolin-2,4-diamina, ó

25. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, tal y como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, racémica o no racémica, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éstos, en mezcla con uno o más portadores no tóxicos.

26. La composición farmacéutica de la reivindicación 25, para el control o la prevención de un estado de enfermedad que se alivia mediante tratamiento con un antagonista del adrenoceptor alfa-1.

27. Un compuesto de la fórmula I, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, racémica o no racémica, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de éstos, para su uso en el control o la prevención de enfermedades.

28. El uso de un compuesto de la fórmula I, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, racémica o no racémica, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éstos, para la fabricación de medicamentos para el control o la prevención de trastornos del tracto urinario, disfunción sexual, dolor o trastornos del sistema nervioso central.

29. Un procedimiento para preparar un compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, el cual comprende el hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula

23

en donde, L, es un grupo saliente,

con un producto de la fórmula general

24

para proporcionar un compuesto de la fórmula general

25

en donde, R', R'', R^{1}, R^{2}, m, n y A, son tal y como se definen en la reivindicación 1.

30. Un procedimiento para preparar un compuesto, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, el cual comprende el hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula:

26

con un compuesto de la fórmula general A-L, en donde, L, es un grupo saliente, para proporcionar un compuesto de la fórmula general

27