ES2250733T3 - Uso de bibn4096 en combinacion con otros farmacos anti-migraña para el tratamiento de la migraña. - Google Patents
Uso de bibn4096 en combinacion con otros farmacos anti-migraña para el tratamiento de la migraña.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica para tratar o prevenir cefaleas, migraña o cefaleas en racimo, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de BIBN4096BS o una de sus sales fisiológicamente aceptables y un fármaco antimigrañoso (A) seleccionado de sumatriptán, zolmitriptán y dihidroergotamina o una de sus sales fisiológicamente aceptables como una preparación combinada para administración simultánea o secuencial.
Description
Uso de BIBN4096 en combinación con otros fármacos
anti-migraña para el tratamiento de la migraña.
La migraña es uno de los trastornos neurológicos
más comunes, que implica ataques periódicos de cefalea y náuseas así
como otros síntomas muy diversos. Aunque se ha realizado un
progreso considerable, todavía no se entiende la patofisiología de
la migraña. Sin embargo, varias observaciones apuntan a la
implicación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina
(CGRP). La cefalea migrañosa implica la activación del sistema
trigeminal y la dilatación de los vasos sanguíneos craneales. El
CGRP está localizado en las neuronas, de los ganglios trigeminales,
y los niveles de CGRP se elevan durante un ataque de migraña,
causando presumiblemente la vasodilatación observada. Por
consiguiente, es concebible que la inhibición de la dilatación de
los vasos craneales evocada por CGRP pueda proporcionar un nuevo
tratamiento para la cefalea migrañosa.
Unos fármacos antimigrañosos muy utilizados son
los llamados "triptánes", p.ej. sumatriptán y zolmitriptán.
Estos compuestos incitan sus efectos antimigrañosos debido a sus
propiedades vasoconstrictoras y presumiblemente a su inhibición de
la liberación del neuropéptido denominado péptido relacionado con el
gen de la calcitonina (CGRP, por sus siglas en inglés) (Ferrari, M.
D., Saxena, P. R. (1995), 5-HT_{1} receptors in
migraña pathophysiology and treatment, Eur. J. Neurology,
2, 5-21; Johnson, K. W., Phebus, L. A.,
Cohen, M. L. (1998), Serotonin in migraña: Theiroes, animal models
and emerging therapies, Progress in Drug Research, Vol.
51, 220-244), cuyos niveles se supone que se
incrementan durante un ataque de migraña (Edvinsson, L., Goadsby, P.
J. (1994), Neuropeptides in migraña and cluster cefaleas,
Cephalgia, 14(5), 320-327). Una
estrategia completamente nueva para tratar la migraña es el uso de
antagonistas de CGRP (Doods, H., Hallermayer, G., Wu, D., Entzeroth,
M., Rudolf, K., Engel, W., Eberlein, W. (2000), Pharmacological
profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP
antagonist, Br. J. Pharmacol., 129,
420-423).
El documento WO 98/11128 describe aminoácidos
modificados que tienen propiedades antagonistas de CGRP, su uso y
métodos para su preparación así como su uso para la producción y
purificación de anticuerpos y como compuestos marcados en ensayos
RIA y ELISA y como agentes auxiliares diagnósticos o analíticos en
la búsqueda de neurotransmisores. En vista de sus propiedades
farmacológicas, los aminoácidos modificados son por lo tanto
adecuados para tratamiento agudo y profiláctico de las cefaleas,
particularmente de la migraña y las cefaleas en racimo.
Se ha encontrado inesperadamente que en un modelo
que se considera predictivo de los efectos antimigrañosos de los
fármacos, la combinación de dos fármacos con un modo completamente
diferente de acción, a saber de modo específico un agonista de
5-HT_{1B/1D} o un alcaloide del ergot y el
antagonista de CGRP descrito en el documento WO 98/11128 A1, a
saber
A =
1-[N^{2}-[3,5-Dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina
[BIBN4096BS],
da como resultado un efecto mejor
altamente significativo si se compara con el efecto de un fármaco a
solas.
Según un primer aspecto, la presente invención
proporciona una composición para el tratamiento o la prevención de
indicaciones seleccionadas del grupo formado por cefaleas, migraña
y cefaleas en racimo, que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de BIBN4096BS o una sal fisiológicamente aceptable del mismo
y una cantidad terapéuticamente eficaz de otro fármaco antimigrañoso
activo (A), seleccionado de sumatriptán, zolmitripta y
dihidroergotamina a una persona que tiene necesidad de dicho
tratamiento.
Como una realización preferida en la composición
de acuerdo con la invención, el fármaco (A) se selecciona de
sumatriptán o sus sales fisiológicamente aceptables.
La dosificación para el fármaco antimigrañoso
combinado (A) es apropiadamente 1/50 de la dosis más baja
recomendada normalmente hasta 1/1 de la dosificación recomendada
normalmente, preferiblemente 1/50 a 1/6 y más preferiblemente 1/20 a
1/10, por vía oral, nasal, subcutánea o intravenosa. La dosis
normalmente recomendada para el fármaco antimigrañoso combinado (A)
deberá interpretarse como la dosis descrita en Rote Liste Win®
2001/I, Editio Cantor Verlag Aulendorf.
De acuerdo con la invención, BIBN4096BS o una sal
fisiológicamente aceptable del mismo, se puede administrar por vía
intravenosa o subcutánea en una dosificación de 0,0001 a 3 mg/kg de
peso corporal o por vía oral, nasal o inhalativa en una
dosificación de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, una, dos o tres
veces al día, en combinación con
sumatriptán o una sal fisiológicamente aceptable
del mismo, que se puede administrar por vía oral en una dosificación
de 0,03 a 1,43 mg/kg de peso corporal, una, dos o tres veces al
día, o
por vía intravenosa o subcutánea en una
dosificación de 0,002 a 0,09 mg/kg de peso corporal, una o dos veces
al día, o
por vía rectal en una dosificación de 0,007 a
0,36 mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día, o
por vía nasal en una dosificación de 0,006 a 0,29
mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día, o en combinación
con
zolmitriptán o una sal fisiológicamente aceptable
del mismo, que se puede administrar por vía oral en una dosificación
de 0,0007 a 0,036 mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día,
o
en combinación con dihidroergotamina o una sal
fisiológicamente aceptable de la misma, que se puede administrar por
vía oral en una dosificación de 0,001 a 0,07 mg/kg de peso
corporal, una o dos veces al día.
En una realización preferida de la invención,
BIBN4096BS o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, se puede
administrar por vía intravenosa o subcutánea en una dosificación de
0,0001 a 3 mg/kg de peso corporal o por vía oral, nasal o
inhalativa en una dosificación de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal,
una, dos o tres veces al día, en combinación con
sumatriptán o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, que se puede administrar por vía oral en una dosificación
de 0,03 a 0,24 mg/kg de peso corporal, una, dos o tres veces al
día, o
por vía intravenosa o subcutánea en una
dosificación de 0,002 a 0,015 mg/kg de peso corporal, una o dos
veces al día, o
por vía rectal en una dosificación de 0,007 a
0,06 mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día, o
por vía nasal en una dosificación de 0,006 a
0,048 mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día, o en
combinación con
zolmitriptán o una sal fisiológicamente aceptable
del mismo, que se puede administrar por vía oral en una dosificación
de 0,0007 a 0,006 mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día,
o
en combinación con dihidroergotamina o una sal
fisiológicamente aceptable de la misma, que se puede administrar por
vía oral en una dosificación de 0,001 a 0,01 mg/kg de peso
corporal, una o dos veces al día.
En una realización más preferida de la invención,
BIBN4096BS o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, se puede
administrar por vía intravenosa o subcutánea en una dosificación de
0,0001 a 3 mg/kg de peso corporal o por vía oral, nasal o
inhalativa en una dosificación de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal
una, dos o tres veces al día, en combinación con
sumatriptán o una sal fisiológicamente aceptable
del mismo, que se puede administrar por vía oral en una dosificación
de 0,075 a 1,43 mg/kg de peso corporal, una, dos o tres veces al
día, o
por vía intravenosa o subcutánea en una
dosificación de 0,005 a 0,009 mg/kg de peso corporal, una o dos
veces al día, o
por vía rectal en una dosificación de 0,0175 a
0,036 mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día, o
por vía nasal en una dosificación de 0,015 a
0,029 mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día, o en
combinación con
zolmitriptán o una sal fisiológicamente aceptable
del mismo, que se puede administrar por vía oral en una dosificación
de 0,00175 a 0,0036 mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día,
o
en combinación con dihidroergotamina o una sal
fisiológicamente aceptable de la misma, que se puede administrar por
vía oral en una dosificación de 0,0025 a 0,007 mg/kg de peso
corporal, una o dos veces al día.
La presente invención proporciona una composición
farmacéutica para tratar o prevenir cefalea, migraña o cefaleas en
racimo, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
BIBN4096BS o un sal del mismo fisiológicamente aceptable y un
fármaco antimigrañoso (A) seleccionado del grupo formado por
sumatriptán, zolmitriptán y dihidroergotamina o una de sus sales
fisiológicamente aceptables como una preparación de combinación para
administración simultánea o secuencial.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la
invención puede comprender una sola unidad de dosificación de 0,1 a
10 mg de BIBN4096BS y
una sola unidad de dosificación de 1 a 100 mg de
sumatriptán o
una sola unidad de dosificación de 0,1 a 2,5 mg
de zolmitriptán o
una sola unidad de dosificación de 0,1 a 5 mg de
dihidroergotamina o
una sola unidad de dosificación de 7,5 a 15 mg de
meloxicam.
Todas las dosis o unidades de dosificación de una
sal fisiológicamente aceptable de un compuesto activo mencionado
aquí anteriormente deberá interpretarse como la dosis o
dosificación del propio compuesto activo.
Además, una composición farmacéutica de acuerdo
con la invención puede ser un kit de partes para tratar o prevenir
cefalea, migraña o cefaleas en racimo, kit que comprende
- (a)
- un primer envase que contiene una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de BIBN4096BS o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y uno o más diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables; y
- (b)
- un segundo envase que contiene una composición farmacéutica que comprende sumatriptán, zolmitriptán o dihidroergotamina o una de sus sales fisiológicamente aceptables y uno o más diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Un kit de partes preferido comprende sumatriptán
en el segundo envase.
Un aspecto adicional de la presente invención es
el uso de BIBN4096BS o una sal del mismo fisiológicamente aceptable
en combinación con otro fármaco antimigrañoso activo (A) según se
define antes para la fabricación de una composición farmacéutica
para tratar o prevenir cefalea, migraña o cefaleas en racimo. El
fármaco (A) y las realizaciones preferidas del mismo, así como sus
composiciones farmacéuticas, se han mencionado aquí anteriormente.
Lo más preferido en relación con todos los aspectos de la invención
es la combinación de BIBN4096BS con sumatriptán o una de sus sales
fisiológicamente aceptables.
Varios de los componentes farmacológicos (A)
mencionados aquí anteriormente ya están en el mercado, p.ej.,
sumatriptán se vende bajo el nombre comercial imigran®,
zolmitriptán se vende bajo el nombre comercial ascotop® y
dihidroergotamina y sus sales farmacéuticamente aceptables, se
venden bajo el nombre comercial agit®.
El BIBN4096BS se puede administrar, por ejemplo,
utilizando las formulaciones farmacéuticas descritas en el documento
WO 98/11128 o utilizando una de las siguientes formulaciones
farmacéuticas:
cápsulas para inhalación de polvo, que contienen
1 mg de sustancia activa,
solución inhalable para nebulizadores, que
contiene 1 mg de sustancia activa,
aerosol dosificador accionado por un gas
propelente, que contiene 1 mg de sustancia activa,
spray nasal, que contiene 1 mg de sustancia
activa,
comprimidos, que contienen 20 mg de sustancia
activa,
cápsulas, que contienen 20 mg de sustancia
activa,
solución acuosa para aplicación nasal, que
contiene 10 mg de sustancia activa,
solución acuosa para aplicación nasal, que
contiene 5 mg de sustancia activa, o
suspensión para aplicación nasal, que contiene 20
mg de sustancia activa.
Con objeto de examinar la actividad farmacológica
de las combinaciones de acuerdo con la invención, se han llevado a
cabo los siguientes experimentos:
El flujo sanguíneo cutáneo facial se midió por un
método modificado descrito por Escott et al. (Escott, K. J.,
Beattie, D. T., Connor, H. E., Brain, S. D. (1995), Trigeminal
ganglion stimulation increases facial skin blood flow in the rat: a
major role for calcitonin gene-related peptide,
Brain Research, 669 (1), 93-99). Se
anestesiaron ratas wistar machos mantenidas en ayunas (raza
CHbb:THOM, 280-320 g) con pentobarbitona sódica
(inicialmente con 60 mg/kg i.p. y mantenidas a lo largo de todo el
experimento con una infusión intraperitoneal de 30 mg/kg/h a través
de una aguja de calibre 23 utilizando una solución de 10 mg/ml).
Ambos lados de la zona bucal de la piel facial se afeitaron y
depilaron con una crema depilatoria comercial (Pilca, Schwarzkopf
& Henkel, 40551 Düsseldorf, Alemania). Se canuló la tráquea y
se sometieron a ventilación artificial los animales (80
inspiraciones/min) con aire atmosférico enriquecido en oxígeno. Se
mantuvo la temperatura corporal a 37ºC mediante un lecho calefactor
automático. Se canularon la arteria femoral izquierda y la vena
femoral izquierda para la medición continua de la presión sanguínea
arterial y la administración intravenosa de los compuestos de
ensayo, respectivamente. Se estableció un bloqueo neuromuscular por
administración intravenosa de bromuro de pancuronio (1 mg/kg/0,5 ml,
5 min antes de cada estimulación eléctrica). La frecuencia cardíaca
se obtenía a partir de la señal de la presión sanguínea. La presión
sanguínea y la frecuencia cardíaca eran vigiladas continuamente
durante el curso del experimento para estimar el nivel de anestesia
y vigilar los efectos cardiovasculares de los fármacos utilizados
en este estudio.
Se pusieron los animales en un armazón
esterotáxico y se hizo una incisión longitudinal en el cuero
cabelludo. Se taladró un pequeño agujero en el cráneo (a la
izquierda o a la derecha) y se introdujo un electrodo bipolar
(Rhodes SNEX-100 suministrado por David Kopf
Instruments, Tujunga, 91042 California, EE.UU.) utilizando un
micromanipulador, en el ganglio trigeminal (a una distancia de 0,32
cm dorsal a bregma, una distancia \pm 0,30 cm lateral desde la
línea media y 0,95 cm debajo de la superficie dural). La posición de
los electrodos en los ganglios trigeminales fue verificada
visualmente al final de cada experimento tras la extirpación del
cerebro. Se estimuló el ganglio trigeminal a 10 Hz, 1 mA, 1 ms
durante 30 segundos utilizando un estimulador suministrado por Hugo
Sachs Elektronik (79232 March-Hugstetten,
Alemania). Se midieron los cambios en el flujo sanguíneo
microvascular en la piel facial utilizando fluometría Láser Doppler
con un sistema láser Doppler Periflux (PeriFLUX 4001, longitud de
onda 780 nM; tiempo constante 3 s, Perimed AB, Järfälla,
S-17526, Suecia). Se situaron sondas láser Doppler
normales (SONDA 408) a cada lado de la cara a una distancia de
aproximadamente 0,5 cm debajo del centro del ojo, un área inervada
por la rama maxilar (V2) del nervio trigeminal. Se midieron los
cambios de flujo sanguíneo como flujo un unidades arbitrarias y se
expresa como área bajo la curva de flujo (mm^{2}) de acuerdo con
Escott et al. (1995).
Después de 30 min de equilibración, los animales
se sometieron a tres períodos de estimulación eléctrica, separados
por un intervalo de 30 min. La primera estimulación se utilizó como
un control para las subsiguientes estimulaciones. 5 min antes de la
segunda estimulación, se administraron intravenosamente solución
salina, compuesto individual o la combinación.
Los resultados se dan en la Tabla 1 siguiente.
Dichos resultados indican que la potencia mejorada de la combinación
de agonistas de 5-HT_{1B/1D} u otros fármacos
antimigrañosos en general con un antagonista de CGRP permitiría
mayor eficacia, permitiría dosis más bajas de cada compuesto para
obtener una eficacia similar con menos efectos secundarios y la
adición de los mecanismos podría dar como resultado menor
recurrencia de las cefaleas.
| Tratamiento | % de estimulación del | n | % de inhibición comparado con |
| trigésimo | valor control | ||
| Solución salina (control) | 82,7 \pm 4,4 | 11 | - |
| BIBN 4096 BS (0,03 mg/kg) | 60,3 \pm 5,1 | 8 | 27.1 |
| Sumatriptán (1,0 mg/kg) | 98,8 \pm 6,8 | 7 | 16,8 |
| BIBN 4096 BS + Sumatripán | 26,6 \pm 5,4^{a} | 6 | 67,8 |
| (0,03 mg + 1,0 mg)/kg | |||
| Zolmitriptán (0,1 mg/kg) | 55,6 \pm 4,8 | 6 | 32,8 |
| BIBN 4096 BS + Zolmitriptán | 27,3 \pm 6,0^{b} | 6 | 67,0 |
| (0,03 mg + 0,1 mg)/kg | |||
| DHE (0,1 mg/kg) | 60,4 \pm 4,1 | 6 | 27,0 |
| BIBN 4096 BS + DHE | 20,9 \pm 3,1^{c} | 6 | 74,7 |
| (0,03 mg + 0,1 mg)/kg | |||
| DHE = Dihidroergotamina | |||
| ^{a}significativo, p < 0,001, comparado con sumatriptán | |||
| ^{b}significativo, p < 0,01, comparado con zolmitriptán | |||
| ^{c}significativo, p < 0,001, comparado con DHE |
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos que siguen describen preparaciones
farmacéuticas que contienen BIBN4096BS o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable como sustancia activa:
| Composición: | |
| 1 cápsula para inhalación de polvo contiene: | |
| sustancia activa | 1,0 mg |
| lactosa | 20,0 mg |
| cápsulas de gelatina dura | 50,0 mg |
| \overline{71.0 \ mg} |
\newpage
La sustancia activa se muele hasta el tamaño de
partícula que se necesita para inhalación. La sustancia activa
molida se mezcla homogéneamente con la lactosa. La mezcla se carga
en cápsulas de gelatina dura.
| Composición: | |
| 1 pulverización contiene: | |
| sustancia activa | 1,0 mg |
| cloruro de benzalconio | 0,002 mg |
| edetato disódico | 0,0075 mg |
| agua purificada hasta | 15,0 \mul |
La sustancia activa y el cloruro de benzalconio
se disuelven en agua y se cargan en cartuchos del respimat®.
| Composición: | |
| 1 vial contiene: | |
| sustancia activa | 0,1 g |
| cloruro de sodio | 0,18 g |
| cloruro de benzalconio | 0,002 g |
| agua purificada hasta | 20,0 ml |
La sustancia activa, el cloruro de sodio y el
cloruro de benzalconio se disuelven en agua.
| Composición: | |
| 1 pulverización contiene: | |
| sustancia activa | 1,0 mg |
| lecitina | 0,1% |
| gas propelente hasta | 50,0 \mul |
La sustancia activa micronizada se suspende
homogéneamente en la mezcla de lecitina y gas propelente. La
suspensión se transfiere a un envase presurizado con una válvula
dosificadora.
| Composición: | |
| cada chorro de spray contiene | |
| sustancia activa | 1,0 mg |
| manitol | 5,0 mg |
| edetato disódico | 0,05 mg |
| ácido ascórbico | 1,0 mg |
| agua purificada hasta | 0,1 ml |
La sustancia activa y los excipientes se
disuelven en agua y se transfieren a un envase adecuado.
| Composición: | |
| sustancia activa en forma básica | 5 mg |
| ácido/agente que forma sal en la cantidad necesaria para formar una sal neutra | c.s. |
| glucosa | 250 mg |
| albúmina de suero humano | 10 mg |
| glicofurol | 250 mg |
| agua para inyección hasta | 5 ml |
Se disuelve el glicofurol y la glucosa en agua
para inyección (Wfl); se añade albúmina de suero humano; se añade el
agente que forma la sal; se disuelve la sustancia activa calentando;
se lleva al volumen especificado con Wfl; se transfiere a ampollas
bajo atmósfera de gas nitrógeno.
| Composición: | |
| sustancia activa | 5 mg |
| glucosa | 50 mg |
| polisorbate 80 = Tween 80 | 2 mg |
| agua para inyección hasta | 1 ml |
Se disuelve la glucosa y el polisorbato en agua
para inyección; se disuelve la sustancia activa calentando o
utilizando ultrasonidos; se lleva al volumen especificado con Wfl;
se transfiere a ampollas bajo atmósfera de gas inerte.
| Composición: | |
| sustancia activa | 100 mg |
| dihidrógenofosfato monopotásico = KH_{2}PO_{4} | 12 mg |
| hidrógenofosfato disódico = Na_{2}HPO_{4}\cdot2H_{2}O | 2 mg |
| cloruro de sodio | 180 mg |
| albúmina de suero humano | 50 mg |
| polisorbate 80 | 20 mg |
| agua para inyección hasta | 10 ml |
Se disuelven polisorbate 80, cloruro de sodio,
dihidrógenofosfato monopotásico e hidrógenofosfato disódico en agua
para inyección (Wfl); se añade albúmina de suero humano; se disuelve
la sustancia activa calentando; se lleva al volumen especificado con
Wfl; se transfiere a ampollas.
| Composición: | |
| sustancia activa en forma básica | 10 mg |
| ácido/agente que forma sal en la cantidad necesaria para formar una sal neutra | c.s. |
| manitol | 300 mg |
| agua para inyección hasta | 2 ml |
Se disuelve el manitol en agua para inyección
(Wfl); se añade el agente que forma la sal; se disuelve la sustancia
activa calentando; se lleva al volumen especificado con Wfl; se
transfiere a viales; se liofiliza.
| polisorbate 80 = Tween 80 | 20 mg |
| manitol | 200 mg |
| agua para inyección hasta | 10 ml |
Se disuelven polisorbate 80 y manitol en agua
para inyección (Wfl); se transfiere a ampollas.
| Composición: | |
| sustancia activa en forma básica | 5 mg |
| disolvente polar o no polar (que se puede separar por liofilización) hasta | 1 ml |
Se disuelve la sustancia activa en un disolvente
adecuado; se transfiere a viales; se liofiliza.
| polisorbate 80 = Tween 80 | 5 mg |
| manitol | 100 mg |
| agua para inyección hasta | 2 ml |
Se disuelven polisorbate 80 y manitol en agua
para inyección (Wfl); se transfiere a ampollas.
| Composición: | |
| sustancia activa | 20 mg |
| lactosa | 120 mg |
| almidón de maíz | 40 mg |
| estearato de magnesio | 2 mg |
| Povidona K 25 | 18 mg |
Se mezclan homogéneamente la sustancia activa,
lactosa y almidón de maíz; se granulan con una solución acuosa de
Povidona; se mezclan con estearato de magnesio; se comprimen en una
máquina para formar comprimidos; peso del comprimido 200 mg.
| Composición: | |
| sustancia activa | 20 mg |
| almidón de maíz | 80 mg |
| sílice altamente dispersada | 5 mg |
| estearato de magnesio | 2,5 mg |
Se mezclan homogéneamente la sustancia activa,
almidón de maíz y sílice; se mezclan con estearato de magnesio; la
mezcla se transfiere a cápsulas de gelatina dura del número 3 en una
máquina de relleno de cápsulas.
| Composición: | |
| sustancia activa | 50 mg |
| grasa dura (Adeps solidus) c.s. hasta | 1700 mg |
Se derrite la grasa dura a unos 38ºC; se dispersa
homogéneamente la sustancia activa molida en la grasa dura
derretida; después de enfriar a aproximadamente 35ºC se vierte en
moldes fríos.
| Composición: | |
| sustancia activa | 10,0 mg |
| ácido clorhídrico en la cantidad necesaria para formar una sal neutra | |
| \hskip0,3cm parahidroxibenzoato (PHB) de metilo | 0,01 mg |
| \hskip0,3cm parahidroxibenzoato (PHB) de propilo | 0,005 mg |
| agua purificada hasta | 1,0 ml |
La sustancia activa se disuelve en agua
purificada; se añade ácido clorhídrico hasta que la solución es
clara; se añaden PHB de metilo y propilo; la solución se lleva al
volumen especificado con agua purificada; la solución se esteriliza
por filtración y transfiere a un envase adecuado.
| Composición: | |
| sustancia activa | 5 mg |
| 1,2-propanodiol | 300 mg |
| hidroxietilcelulosa | 5 mg |
| ácido sórbico | 1 mg |
| agua purificada hasta | 1 ml |
La sustancia activa se disuelve en
1,2-propanodiol; se prepara una solución de
hidroxietilcelulosa en agua purificada que contiene ácido sórbico y
se añade a la solución de la sustancia activa; la solución se
esteriliza por filtración y se transfiere a un envase adecuado.
| Composición: | |
| sustancia activa | 5 mg |
| 1,2-propanodiol | 300 mg |
| manitol | 50 mg |
| agua para inyección (Wfl) hasta | 1 ml |
La sustancia activa se disuelve en
1,2-propanodiol; la solución se lleva hasta
aproximadamente el volumen especificado con Wfl; se añade manitol y
se lleva hasta aproximadamente el volumen especificado con Wfl; la
solución se esteriliza por filtración, se transfiere a envases
individuales y se trata en un autoclave.
| Composición: | |
| sustancia activa | 7,5 mg |
| lecitina de huevo, p.ej. Lipoid E 80 | 100,0 mg |
| colesterol | 50,0 mg |
| glicerol | 50,0 mg |
| agua para inyección hasta | 1,0 ml |
La sustancia activa se disuelve en una mezcla de
lecitina y colesterol; se añade la solución a una mezcla de glicerol
y Wfl y se homogeneiza por homogeneización a alta presión o por la
técnica del Microfluidizador; la formulación liposómica obtenida se
transfiere a un envase adecuado en condiciones asépticas.
| Composición: | |
| sustancia activa | 20,0 mg |
| carboximetilcelulosa (CMC) | 20,0 mg |
| tampón de monohidrógenofosfato sódico/dihidrógenofosfato sódico, pH 6,8 | c.s. |
| cloruro de sodio | 8,0 mg |
| parahidroxibenzoato de metilo | 0,01 mg |
| parahidroxibenzoato de propilo | 0,003 mg |
| agua purificada hasta | 1,0 ml |
La sustancia activa se suspende en una solución
acuosa de CMC; los demás ingredientes se añaden sucesivamente a la
suspensión y la suspensión se lleva al volumen especificado con agua
purificada.
| Composición: | |
| sustancia activa | 10,0 mg |
| tampón de monohidrógenofosfato sódico/dihidrógenofosfato sódico, c.s. hasta pH | 7,0 |
| cloruro de sodio | 4,0 mg |
| agua para inyección hasta | 0,5 ml |
\newpage
La sustancia activa se disuelve en la solución de
tampón fosfato, después de la adición de la sal común, la solución
se lleva hasta el volumen especificado con agua. La solución se
esteriliza por filtración, se transfiere a un envase adecuado y
trata en un autoclave.
| Composición: | |
| sustancia activa | 5,0 mg |
| polisorbate 80 | 0,5 mg |
| agua para inyección | 0,5 ml |
La sustancia activa se suspende en la solución de
polisorbate 80 y se tritura hasta un tamaño de partículas de
aproximadamente 1 \mum utilizando una técnica de dispersión
adecuada (p.ej. molienda húmeda, homogeneización a alta presión,
microfluidización, etc.). La suspensión se transfiere a un envase
correspondiente en condiciones asépticas.
Claims (7)
1. Una composición farmacéutica para tratar o
prevenir cefaleas, migraña o cefaleas en racimo, que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de BIBN4096BS o una de sus sales
fisiológicamente aceptables y un fármaco antimigrañoso (A)
seleccionado de sumatriptán, zolmitriptán y dihidroergotamina o una
de sus sales fisiológicamente aceptables como una preparación
combinada para administración simultánea o secuencial.
2. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, que comprende una sola unidad de dosificación de
0,1 a 10 mg de BIBN4096BS y
una sola unidad de dosificación de 1 a 100 mg de
sumatriptán o
una sola unidad de dosificación de 0,1 a 2,5 mg
de zolmitriptán o
una sola unidad de dosificación de 0,1 a 5 mg de
dihidroergotamina.
3. Un kit de partes para tratar o prevenir
cefalea, migraña o cefaleas en racimo, kit que comprende
- (c)
- un primer envase que contiene una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de BIBN4096BS o una sal del mismo fisiológicamente aceptable y uno o más diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables; y
- (d)
- un segundo envase que contiene una composición farmacéutica que comprende sumatriptán, zolmitriptán o dihidroergotamina o una de sus sales fisiológicamente aceptables y uno o más diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
4. El kit de partes según la reivindicación 3,
kit que comprende sumatriptán o una de sus sales fisiológicamente
aceptables en el segundo envase.
5. Uso de BIBN4096BS o una de sus sales
fisiológicamente aceptables en combinación con sumatriptán,
zolmitriptán o dihidroergotamina o una de sus sales fisiológicamente
aceptables para la fabricación de una composición farmacéutica para
tratar o prevenir cefalea, migraña o cefaleas en racimo.
6. El uso según la reivindicación 5,
caracterizado porque BIBN4096BS o una de sus sales
fisiológicamente aceptables se ha de administrar por vía
intravenosa o subcutánea en una dosificación de 0,0001 a 3 mg/kg de
peso corporal o por vía oral, nasal o inhalativa en una
dosificación de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal una, dos o tres
veces al día y
se administra sumatriptán o una de sus sales
fisiológicamente aceptables por vía oral en una dosificación de
0,03 a 1,43 mg/kg de peso corporal una, dos o tres veces al día,
o
por vía intravenosa o subcutánea en una
dosificación de 0,002 a 0,09 mg/kg de peso corporal una o dos veces
al día, o
por vía rectal en una dosificación de 0,007 a
0,36 mg/kg de peso corporal una o dos veces al día, o
por vía nasal en una dosificación de 0,006 a 0,29
mg/kg de peso corporal una o dos veces al día, o
se ha de administrar zolmitriptán o una de sus
sales fisiológicamente aceptables por vía oral en una dosificación
de 0,0007 a 0,036 mg/kg de peso corporal una o dos veces al día,
o
se ha de administrar dihidroergotamina o una de
sus sales fisiológicamente aceptables por vía oral en una
dosificación de 0,001 a 0,07 mg/kg de peso corporal una o dos veces
al día.
7. El uso de BIBN4096BS o una de sus sales
fisiológicamente aceptables para la fabricación de una composición
farmacéutica o un kit de partes según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4.
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