[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

ES2249055T3 - Derivados de hidrazina. - Google Patents

Derivados de hidrazina.

Info

Publication number
ES2249055T3
ES2249055T3 ES99965432T ES99965432T ES2249055T3 ES 2249055 T3 ES2249055 T3 ES 2249055T3 ES 99965432 T ES99965432 T ES 99965432T ES 99965432 T ES99965432 T ES 99965432T ES 2249055 T3 ES2249055 T3 ES 2249055T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
alkyl
molecular weight
compound
low molecular
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99965432T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael John Broadhurst
William Henry Johnson
Daryl Simon Walter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9827408.7A external-priority patent/GB9827408D0/en
Priority claimed from GBGB9925211.6A external-priority patent/GB9925211D0/en
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2249055T3 publication Critical patent/ES2249055T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/34—Ethylene-urea
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C07D251/34—Cyanuric or isocyanuric esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Compuestos de **fórmula** en la que W significa O, S, CO, NR5, (CR3R4)m o (-CR11-); X significa NR6 o -(CH2)n-, Y significa CO, NR7 o (CH2)p; Z significa CO, SO2 o CH2; m significa el número 0 ó 1; n y p significan en cada caso el número 0, 1 ó 2; R1 significa alquilo de bajo peso molecular, alquenilo de bajo peso molecular, cicloalquilo de bajo peso molecular, (cicloalquilo de bajo peso molecular)- (alquilo de bajo peso molecular), arilo o arilo-(alquilo de bajo peso molecular); R2 significa alquilo de bajo peso molecular, alquenilo de bajo peso molecular, cicloalquilo de bajo peso molecular, (cicloalquilo de bajo peso molecular)- (alquilo de bajo peso molecular) o un grupo de la fórmula V-arilo, V-heterociclilo o (CH2)q-CH=CR8R9; R3, R4, R5, R6 y R7 significan en cada caso, con independencia entre sí, hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquenilo de bajo peso molecular, cicloalquilo de bajo peso molecular, (cicloalquilo de bajo peso molecular)-(alquilo de bajo peso molecular), arilo, arilo-(alquilo de bajo peso molecular), heterociclilo o heterociclilo-(alquilo de bajo peso molecular); o R3 y R4 junto con el átomo de carbono, al que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 eslabones; o R5 y R6 o bien R5 y R7 junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de 3 a 8 eslabones.

Description

Derivados de hidrazina.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de hidrazina, a un procedimiento para su obtención, a su utilización y a los preparados farmacéuticos que contienen tales derivados.
La patente europea nº 98937498.8 describe derivados de hidracina que son inhibidores de TNF-\alpha, su empleo y sus preparados farmacéuticos que contienen estos derivados.
1. En una primera forma de ejecución, los nuevos derivados de hidrazina, obtenidos con arreglo a la presente invención, son compuestos de la fórmula general (I):
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
W significa O, S, CO, NR5, (CR3R4)m o (-CR11-);
X significa NR^{6} o -(CH_{2})_{n}-,
Y significa CO, NR^{7} o (CH_{2})_{p};
Z significa CO, SO_{2} o CH_{2};
m significa el número 0 ó 1;
n y p significan en cada caso el número 0, 1 ó 2;
R1 significa alquilo de bajo peso molecular, alquenilo de bajo peso molecular, cicloalquilo de bajo peso molecular, (cicloalquilo de bajo peso molecular)-(alquilo de bajo peso molecular), arilo o arilo-(alquilo de bajo peso molecular);
R^{2} significa alquilo de bajo peso molecular, alquenilo de bajo peso molecular, cicloalquilo de bajo peso molecular, (cicloalquilo de bajo peso molecular)-(alquilo de bajo peso molecular) o un grupo de la fórmula V-arilo, V-heterociclilo o (CH_{2})_{q}-CH=CR^{8}R^{9};
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan en cada caso, con independencia entre sí, hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquenilo de bajo peso molecular, cicloalquilo de bajo peso molecular, (cicloalquilo de bajo peso molecular)-(alquilo de bajo peso molecular), arilo, arilo-(alquilo de bajo peso molecular), heterociclilo o heterociclilo-(alquilo de bajo peso molecular); o R^{3} y R^{4} junto con el átomo de carbono, al que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 eslabones; o R^{5} y R^{6} o bien R^{5} y R^{7} junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de 3 a 8 eslabo-
nes;
V significa un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{r}-U-(CH_{2})_{s}- en donde r y es significan cada uno, independientemente, 0, 1, 2 o 3 y en donde U está ausente o representa -CH=CH-, -C\equivC-, -S-, -O-, -NH-, -NHCO-, -CONH-, -SO_{2}-, -NHSO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHCONH- o -NHSO_{2}NH-;
R^{8} y R^{9} significan juntos un alquileno de bajo peso molecular en el que un grupo CH_{2} se ha sustituido eventualmente por un heteroátomo; y
q significa el número 1 ó 2;
con las condiciones siguientes: (i) por lo menos uno de W, X e Y significa un heteroátomo o bien CO; (ii) Z significa CO o SO_{2}, cuando W significa O; (iii) W, X, Y y Z no son en todos los casos NR^{5}, NR^{6} y NR^{7}, respectivamente;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los derivados de hidrazina de la presente invención son inhibidores de la secreción celular del factor \alpha de necrosis tumoral (TNF-\alpha). Pueden utilizarse como medicamentos, especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes (p.ej. artritis reumática, enfermedades intestinales inflamatorias, esclerosis múltiple y psoriasis), osteoartritis, enfermedades pulmonares (p.ej. asma y trastornos pulmonares obstructivos crónicos), tumores, caquexia, enfermedades cardiovasculares (p.ej. insuficiencia cardíaca congestiva), fiebre, hemorragias y sepsis.
A diferencia de los derivados del ácido hidroxámico, estructuralmente afines, los derivados de hidrazina de la presente invención presentan una actividad inhibitoria baja con respecto a la familia de enzimas llamadas metaloproteinasas de matriz (MMP), por ejemplo colágenos, estromelisinas y gelatinasas.
Tal como se emplea en la presente invención, el término "alquilo de bajo peso molecular", solo o combinado por ejemplo en la expresión "(cicloalquilo de bajo peso molecular)-(alquilo de bajo peso molecular)" o "heterociclilo-(alquilo de bajo peso molecular)" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que posee un máximo de 8, con preferencia un máximo de 4 átomos de carbono, p.ej. el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
El término "eventualmente sustituido" referido a un grupo alquilo de bajo peso molecular significa un grupo alquilo que se ha sustituido p.ej. por grupos hidroxilo, amino, amino-(alquilo de bajo peso molecular), mono- o di-(alquilo de bajo peso molecular)-amino, alquiltio de bajo peso molecular, (alcoxi de bajo peso molecular)-carbonilo o alcoxi de bajo peso molecular.
El término "cicloalquilo de bajo peso molecular", solo o combinado, p.ej. en "(cicloalquilo de bajo peso molecular)-(alquilo de bajo peso molecular)", significa un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, p.ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Son ejemplos de grupos (cicloalquilo de bajo peso molecular)-(alquilo de bajo peso molecular) los siguientes: ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo y 3-ciclohexil-propilo.
El término "alquenilo de bajo peso molecular" significa un grupo alquenilo que contiene de 2 a 7 átomos de carbono, p.ej. alilo, vinilo o butenilo.
El término "cicloalquenilo de bajo peso molecular" significa un grupo cicloalquenilo de 4 a 8 átomos de carbono, p.ej. ciclopenteno, ciclohexeno o ciclohepteno.
El término "alquinilo de bajo peso molecular" significa un grupo alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, p. ej. propargilo o butinilo.
El término "alquileno de bajo peso molecular" significa un grupo alquileno de 2 a 6 átomos de carbono, p. ej. dimetileno, trimetileno, tetrametileno, etc. De este modo, R3 y R4 o bien R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden significar un anillo ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano o tetrahidropiranilo. De modo similar, R6 o R7 con R3 o bien R4 junto con los átomos de carbono y nitrógeno que los unen, pueden significar por ejemplo un anillo pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo.
El término "arilo", solo o combinado, p.ej. en "arilo-(alquilo de bajo peso molecular)" significa fenilo o naftilo, event. sustituidos por halógeno, p.ej. flúor, cloro, bromo o yodo, alquilo o alcoxi de bajo peso molecular, trifluormetilo, hidroxi, (alcoxi de bajo peso molecular)carbonilo, nitro, fenilo o similares, p. ej. fenilo, 1-naftilo, 2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-difluorfenilo, 4-nitrofenilo y 4-metoxicarbonilfenilo. Son ejemplos de grupos arilo-(alquilo de bajo peso molecular): bencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo, 3-hidroxibencilo, 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 2-feniletilo, 3,4-dimetoxi-fenetilo, etc.
El término "heteroarilo" significa un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 eslabones, que contiene uno o varios heteroátomos, elegidos entre nitrógeno, azufre y oxígeno y/o un grupo SO o SO2 y que puede estar eventualmente sustituido p.ej. por halógeno, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular y/u oxo y/o eventualmente fusionado sobre benceno.
El término "heterociclilo", solo o combinado en expresiones del tipo "heterociclilo-alquilo de bajo peso molecular", significa un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o parcialmente insaturado, o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 eslabones, saturado o parcialmente insaturado, que está unido a través del átomo de C o del átomo de N secundario (p.ej. -NH-), que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre nitrógeno, azufre y oxígeno y/o un grupo SO o SO2 y que está eventualmente sustituido p.ej. por halógeno, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular y/u oxo y/o eventualmente fusionado sobre benceno. Son ejemplos de tales grupos heterociclilo el pirrolidinilo, pirrolinilo, pirazolinilo, piperidinilo, N-metilpiperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, dióxido de S-S-tiamorfolinilo, hexahidroazepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxetanilo, imidazolidinilo, dioxolanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, indolilo, isoindililo, p. ej. ftalimido, quinolilo e isoquinolilo.
El término "heteroátomo" significa nitrógeno, azufre u oxígeno o bien un grupo SO o SO2, en los que el nitrógeno está eventualmente sustituido p.ej. por alquilo de bajo peso molecular, amido-(alquilo de bajo peso molecular), amino-(alquilo de bajo peso molecular), mono- o di-(alquilo de bajo peso molecular)-amino-(alquilo de bajo peso molecular), arilo-(alquilo de bajo peso molecular), heterociclilo-(alquilo de bajo peso molecular), heterociclilo, (alquilo de bajo peso molecular)-carbonilo, amino-(alquilo de bajo peso molecular)-carbonilo, arilo-(alquilo de bajo peso molecular)-carbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, (alcoxi de bajo peso molecular)-carbonilo, arilo-(alcoxi de bajo peso molecular)-carbonilo, ariloxicarbonilo, heterociclilcarbonilo, (alquilo de bajo peso molecular)-sulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo o cualquier otro grupo protector del N.
Los compuestos de la fórmula (I) o (Ia) en su forma ácida pueden dar lugar a sales farmacéuticamente aceptables por reacción con hidróxidos de metales alcalinos, p.ej. hidróxido sódico e hidróxido potásico, con hidróxidos de metales alcalinotérreos, p.ej. hidróxido cálcico, hidróxido de bario e hidróxido de magnesio, etc. Los compuestos de la fórmula (I) o (Ia) en la forma básica pueden dar lugar a sales farmacéuticamente aceptables por reacción con ácidos inorgánicos, p.ej. ácidos halohídricos, p.ej. ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, y con ácidos orgánicos, p.ej. ácido acético, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.
Puede observarse que, aunque las fórmulas que se presentan aquí muestran los compuestos en cuestión en su esteoquímica absoluta, la invención comprende no solo solo los estereoisómeros descritos mediante esquemas, sino que abarca además alos racematos y mezclas de diasteroisómeros correspondientes. Además, cuando el grupo separador representado por V contiene un doble enlace olefínico, por ejemplo -CH2-CH=CH-, entonces los isómeros podrán tener la configuración (trans) o (cis), con preferencia la configuración (trans).
Otras formas de ejecución de los compuestos (I) y (Ia) según los párrafos 1. o 2. recién mencionados se presentarán a continuación.
3. En los compuestos del párrafo 1, el anillo que integra W, X, Y y Z, se ajusta con preferencia a una de las fórmulas siguientes, de (a) a (u), en las que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}y R^{7} tienen los significados definidos anteriormente:
2 
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
4
5
6
4. Son compuestos más preferidos con arreglo a los párrafos comprendidos entre 1. y 3. aquellos en los que el anillo que incorpora a W, X, Y y Z se ajusta a la fórmula (a), (j) o (m).
5. Con respecto a las formas de ejecución comprendidas entre 1. y 4. son preferidos los compuestos de la fórmula (I) o (Ia) en los que R1 significa alquilo de bajo peso molecular, en especial isobutilo.
6. Entre las formas de ejecución 1. a 5. es preferida la forma de ejecución de los compuestos de la fórmula (Ia) en la que R^{2} significa (cicloalquilo de bajo peso molecular)-(alquilo de bajo peso molecular), en especial 3-ciclohexilpropilo, o en el que R^{2} significa un grupo de la fórmula -(CH2)3-arilo o -CH2-CH=CH-arilo, en especial cuando "arilo" significa fenilo sin sustituir, o en el que R2 significa fenil-bencilo.
Dentro de las formas de ejecución 1 a 4, mencionadas antes, es preferida la forma de ejecución con los compuestos de la fórmula (Ia) en las que el "anillo de 3 a 8 eslabones" formado por R^{3}R^{4} junto con el átomo de carbono al que están unidos es con preferencia un anillo carboxílico de 3 a 8 eslabones, saturado, sin sustituir, en el que eventualmente uno de los grupos CH_{2} está sustituido por un heteroátomo, siendo el heteroátomo del tipo definido antes, y el "anillo de 3 a 8 eslabones" formado por R^{5} y R^{6} o bien por R^{5} y R^{7} junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos es con preferencia un anillo carboxílico de 3 a 8 eslabones, saturado, sin sustituir.
7. Mas particularmente son preferidos los compuestos de la fórmula (Ia) siguientes:
(E)-2(R)-[1(S)-(hidroxicarbamoil)-4-fenil-3-butenil]-4-metil-N-(2,5-dioxo-1-imidazolidinil)-valeramida,
(E)-N-(hexahidro-2,6-dioxo-1-pirimidinil)-2(R)-[1(S)-(hidroxicarbamoil)-4-fenil-3-butenil]-4-metilvaleramida,
2(R)-[4-ciclohexil-1(S)-(hidroxicarbamoil)butil]-4-metil-N-(2,5-dioxo-1-imidazolidinil)-valeramida,
S,S-dióxido de (E)-N-(tetrahidro-3-oxo-2H-1,2,4-tiadiazin-2-il)-2(R)-[1(S)-(hidroxi-carbamoil)-4-fenil-3-butenil]-4-metilvaleramida,
2(R)-[1(S)-(hidroxicarbamoil)-4-fenilbutil]-4-metil-N-(2,6-dioxo-1-piperazinil)-valeramida.
Con arreglo al procedimiento de la presente invención, los nuevos derivados de hidrazina de las formas de ejecución 1. a 7. anteriores se obtienen eliminando el grupo protector designado con R^{10} de un compuesto de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
7
en la que R1, R2, W, X, Y y Z tienen los significados definidos anteriormente y R^{10} significa un grupo protector,
y, si se desea, convirtiendo el compuesto de la fórmula (Ia) resultante en una sal farmacéuticamente aceptable.
Como alternativa, los nuevos derivados de hidrazina descritos anteriormente, en los que W significa NR^{5} y R^{5} significa H, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden obtenerse eliminando los grupos protectores designados con R^{10} y P de un compuesto que se ajusta a la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, X, Y y Z tienen los significados definidos anteriormente y R^{10} y P significan en cada caso un grupo protector,
y, si se desea, convirtiendo un compuesto de la fórmula (Ia) obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
El grupo protector designado con R^{10} en un compuesto de la fórmula (II) o (XLIV) puede ser cualquier grupo protector convencional, pero es con preferencia tetrahidropiranil, 4-metoxibencilo, bencilo o tri(alquilo de bajo peso molecular)sililo, en especial tert-butildimetilsililo.
La eliminación del grupo protector designado con R10 en un compuesto de la fórmula (II) o (XLIV) se lleva a cabo con arreglo a métodos de por sí conocidos. Por ejemplo, el grupo tetrahidropiranilo puede eliminar por tratamiento con un ácido sulfónico, p.ej. con el ácido metanosulfónico o con el ácido p-toluenosulfónico, en un alcanol de bajo peso molecular, p.ej. metanol, o por tratamiento con cloruro de hidrógeno. La eliminación del grupo 4-metoxibencilo puede efectuarse, por ejemplo empleando el ácido trifluoracético. Puede recurrirse a la hidrogenólisis en presencia de un catalizador, p.ej. paladio, y de un alcanol de bajo peso molecular, p.ej. metanol, para eliminar el grupo bencilo. Un grupo tri(alquilo de bajo peso molecular)sililo puede eliminarse empleando agua o un medio que tenga un pH bajo, esta eliminación se efectúa normalmente durante la purificación del compuesto correspondiente de la fórmula (II) o (XLIV) en el medio en el que fue obtenido, es decir, la eliminación tiene lugar "in situ".
La conversión de un compuesto de la fórmula (Ia) en una sal farmacéuticamente aceptable se efectúa por métodos ya conocidos, por ejemplo tratando con un ácido o una base adecuados.
Los compuestos de la fórmula (II) y (XLIV) empleados como materiales de partida en los procedimientos anteriores son nuevos y constituyen también un objeto de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula (Ia), (II) y (XLIV) pueden obtenerse por múltiples vías, tal como indican los esquemas de reacción A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K y L, sucesivamente.
Los compuestos de la fórmula (II) en la que Z significa CO o SO_{2} pueden obtenerse por ejemplo del modo ilustrado en el esquema de reacción A, en el que R^{1}, R^{2}, W, X e Y tienen los significados definidos anteriormente, Z significa CO o SO2, tBu significa tert-butilo y P significa que el grupo amino presente se halla protegido con un grupo protector convencional idóneo para la función amino, p.ej. el grupo bencilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, ftalimido, etc.
\newpage
Esquema de reacción A
9
Considerando el esquema de reacción A, la primera etapa comprende la condensación de un compuesto de la fórmula (III) con hidrazina de la fórmula (IV) o con una sal de adición de ácido de la misma, p.ej. un clorhidrato, para obtener la hidrazida de la fórmula (V). Esta condensación se lleva a cabo en las condiciones ya conocidas para una reacción de copulación de péptidos. Por ejemplo, puede realizarse con arreglo al procedimiento de ésteres activados o empleado reactivos copuladores ya conocidos para la copulación de péptidos, p.ej. el 1-hidroxibenzotriazol en presencia del clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
En la etapa siguiente, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (VI) para obtener un compuesto de la fórmula (VII). La reacción del compuesto de la fórmula (V) con el compuesto de la fórmula (VI) se efectúa por métodos convencionales, de modo conveniente en un disolvente orgánico que sea inerte en las condiciones en las que se realiza la reacción y en presencia de una base orgánica, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente. Entre los disolventes idóneos se cuentan los hidrocarburos halogenados, p.ej. el diclorometano. Pueden mencionarse como bases orgánicas idóneas las piridinas y tri(alquilo de bajo peso molecular)aminas, p.ej. la trietilamina.
La N-desprotección de un compuesto de la fórmula (VII) que puede ser necesaria para realizar la etapa siguiente puede efectuarse por métodos ya conocidos. Por ejemplo, se puede eliminar el grupo benciloxicarbonilo por hidrogenólisis, puede eliminarse el grupo fluorenilmetiloxicarbonilo por tratamiento con piperidina y el grupo ftalimido puede convertirse en amino por tratamiento con hidrato de hidrazina.
El compuesto de la fórmula (VIII) así obtenido se cicla a continuación para dar el compuesto de la fórmula (IX). Esta ciclación se lleva a cabo por reacción con fosgeno en presencia de una base, p.ej. la N-etilmorfolina, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiental. De modo conveniente, esta reacción tiene lugar en un disolvente orgánico que sea inerte en las condiciones de reacción, p.ej. un hidrocarburo aromático, tal como el benceno, el tolueno o un xileno.
La desesterificación de un compuesto de la fórmula (IX) para obtener un compuesto de la fórmula (X) se efectúa por métodos ya conocidos, de modo conveniente por tratamiento con ácido trifluoracético en un disolvente orgánico que sea inerte en las condiciones de reacción, p.ej. un hidrocarburo halogenado, tal como el diclorometano, a temperatura ambiente.
En la etapa final del esquema de reacción A se transforma un compuesto de la fórmula (X) en un compuesto de la fórmula (II) por condensación con una hidroxilamina O-protegida de la fórmula (XI). La condensación se efectúa por métodos ya conocidos para las reacciones de copulación de péptidos y utilizando reactivos convencionales de copulación, p.ej. el 1-hidroxbenzotriazol, en presencia de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
Los compuestos de la fórmula (II) en los que Z significa CH2 pueden obtenerse, tal como se ilustra en el esquema de reacción A, empleando un compuesto de la fórmula general
(XII)P(W-X-Y)CHO
en la que W, X, Y y P tienen los significados definidos antes, en lugar de un compuesto de la fórmula (VI), y reduciendo seguidamente el producto resultante con un cianoborhidruro de metal alcalino. La reacción de un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (XII) se lleva a cabo de modo conveniente en presencia del ácido p-toluenosulfónico y de tamices moleculares. La reducción del producto resultante se realiza con ventaja en un alcanol de bajo peso molecular, p.ej. el metanol. El cianoborhidruro de metal alcalino preferido es el cianoborhidruro sódico.
Los compuestos de la fórmula (II) en los que Z significa CO pueden obtenerse por ejemplo del modo ilustrado en el esquema de reacción A, pero utilizando un compuesto de la fórmula
(XXX)P-(W-X-Y)-Z-OH
en el que W, X, Y y P tienen los significados definidos antes, en lugar de un compuesto de la fórmula (VI), realizándose en condiciones ya conocidas para la reacción de copulación de péptidos, descritas anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (IX) anteriores en los que W significa (CR^{3}R^{4})_{m}, m significa el número 1, X significa NR6, Y significa -(CH_{2})p- y Z significa CO pueden obtenerse también por reacción de un compuesto de la fórmula (V) anterior con un compuesto de la fórmula general
10
en la que W significa (CR^{3}R^{4})_{m}, m significa el número 1, Y significa -(CH_{2})p- y R60 tiene cualquier significado definido anteriormente para R^{6}, excepto hidrógeno, o bien significa un grupo protector,
de modo conveniente en presencia de una base, p.ej. piridina o una tri(alquilo de bajo peso molecular)amina, por ejemplo la trietilamina, y ciclando el producto resultante para obtener un compuesto de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{60}, W, Y y tBu tienen los significados definidos antes, y eliminando cualquier grupo protector designado por R^{60}.
Por otro lado, los compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{60}, W, X, Y, Z y tBu tienen los significados definidos anteriormente, pueden prepararse por reacción de un compuesto de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R1, R2 y tBu tienen los significados definidos antes, con un compuesto de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que W, X, Y y Z tienen los significados definidos antes, de modo conveniente en presencia de un agente sililante, tal como el cloruro de trimetilsililo, una base y cloruro cúprico o en presencia de cianuro de plata y una base, en tolueno, a 70ºC.
Los compuestos de la fórmula (IX) anterior, en la que W significa (CR^{3}R^{4})_{m}, m significa el número 1, X significa -(CH_{2})_{n}-, Y significa NR_{7} y Z significa SO_{2}, pueden obtenerse por reacción de un compuesto de la fórmula (V) anterior con un compuesto de la fórmula general
15
en la que P* significa un grupo protector de hidroxi, por ejemplo un grupo eliminable por hidrogenólisis, p.ej. el bencilo, un grupo eliminable por hidrólisis, p.ej. el metilo o etilo, o un grupo eliminable por tratamiento con una fuente de fluoruro, p.ej. el 2-(trimetilsilil)-etilo, de modo conveniente en presencia de una base, p.ej. la piridina o una tri(alquilo de bajo peso molecular)amina, por ej. la trietilamina, condensando el producto resultante de la fórmula general
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R1, R2, tBuO y P* tienen los significados definidos antes, con un compuesto de la fórmula general
(XVIII)Br-X-W-CO2P*
en la que W y P* tienen los significados definidos antes y X significa -(CH_{2})n, de modo conveniente en presencia de una base, desprotegiendo el compuesto resultante de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, W, X, P* y tBu tienen los significados definidos antes, p.ej. por hidrogenólisis y ciclando el compuesto resultante de la fórmula general
18
en la que R^{1}, R^{2}, W, X y tBu tienen los significados definidos antes, especialmente por activación del grupo carboxi, p.ej. en forma de cloruro de ácido o anhídrido mixto o éster activado, para obtener un compuesto de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, W, X y tBu tienen los significados definidos antes, que, si se desea, puede hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula general
(XXI)R^{71}-Br
en la que R^{71} tiene cualquiera de los significados definidos antes para R^{7}, excepto hidrógeno, de modo conveniente en presencia de una base, p.ej. un carbonato de metal alcalino, p.ej. carbonato potásico, para obtener un compuesto de la fórmula general
20
en la que R^{1}, R^{2}, W, X, R^{71} y tBu tienen los significados definidos anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (IX) anterior, en la que W significa NH, X significa -(CH_{2})n-, Y significa NR^{7} y Z significa SO_{2} pueden obtenerse también por reacción de un compuesto de la fórmula (XVII) anterior con un compuesto de la fórmula general
(XXII)Br-X-CO_{2}P*
en la que X y P* tienen los significados definidos antes, de modo conveniente en presencia de una base y desprotegiendo el compuesto resultante, p.ej. por hidrogenólisis, convirtiendo el compuesto resultante de la fórmula general
21 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, X y tBu tienen los significados definidos antes, en un compuesto de la fórmula general
22 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, X y tBu tienen los significados definidos antes, de modo conveniente por activación del grupo carboxi, p.ej. en forma de cloruro de ácido, un anhídrido de ácido o un éster activado, y por reacción con azida sódica o azida de difenilfosforilo y calentando el compuesto de la fórmula (XXIV) para obtener un compuesto de la fórmula general
23
en la que R^{1}, R^{2}, X y tBu tienen los significados definidos antes, que, si se desea, puede sustituirse en N por reacción con un compuesto de la fórmula (XXI) del modo descrito anteriormente.
Otro método de obtención de los compuestos de la fórmula (IX), en la que W significa (CR^{3}R^{4})_{m}, m significa el número 1, X significa -(CH_{2})n-, Y significa NR^{7} y Z significa SO_{2}, consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) anterior con un compuesto de la fórmula general
(XXV)ClSO_{2}Y-X-W-CO_{2}P*
en la que W, X, Y y P* tienen los significados definidos anteriormente, de modo conveniente en presencia de una base, tal como la piridina o una tri(alquilo de bajo peso molecular)amina, p.ej. la trietilamina, deprotegiendo el compuesto resultante de la fórmula general
24
en la que R^{1}, R^{2}, W, X, Y, P* y tBu tienen los significados definidos antes, p.ej. por hidrogenólisis, y ciclando el compuesto resultante de la fórmula general
25
en la que R^{1}, R^{2}, W, X, Y y tBu tienen los significados definidos antes, de modo conveniente por activación del grupo carboxi, p.ej. en forma de cloruro de ácido, un anhídrido mixto o un éster activado, para obtener un compuesto de la fórmula general
26 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, W, X, Y y tBu tienen los significados definidos antes.
Un compuesto de la fórmula (IX) en la que W significa NH, X significa -(CH_{2})n-, Y significa -(CH_{2})p- y Z significa SO_{2} puede obtenerse también convirtiendo un compuesto de la fórmula general
27
en la que R^{1}, R^{2}, X, Y y tBu tienen los significados definidos antes, en un compuesto de la fórmula general
28
en la que R1, R2, X, Y y tBu tienen los significados definidos antes, de modo conveniente por activación del grupo carboxi, p.ej. en forma de cloruro de ácido, de anhídrido de ácido o de éster activado, y reacción con azida sódica o azida de difenilfosforilo y calentado el compuesto de la fórmula (XXIX) para obtener un compuesto de la fórmula general
29
en la que R^{1}, R^{2}, X, Y y tBu tienen los significados definidos antes.
Esquema de reacción B
\vskip1.000000\baselineskip
30
En lo tocante al esquema de reacción B, puede obtenerse un gran número de compuestos de la fórmula (II) en la que Z significa CO; Y significa NR^{7}, siendo R^{7} igual a H; R1, tBu y P* tienen los significados definidos antes; R2 tiene el significado definido antes y puede contener además un grupo susceptible de ataque por parte de la hidrazina, p.ej. una amida; y o bien W significa CR11 y X significa CR^{12}, R^{11} y R^{12} junto con los átomos de carbono sp2 a los que están unidos forman un anillo fundido del tipo cicloalquenilo de bajo peso molecular, arilo o heteroarilo; o bien W significa (CR^{3}R^{4})_{m}, m significa el número 1, R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos antes, y X significa (CH_{2})n, n significa el número 0.
Un compuesto de la fórmula (V) puede obtenerse de modo similar al indicado anteriormente en el esquema de reacción A, o, de forma alternativa, puede obtenerse por reacción de un compuesto de la fórmula (III) con una hidrazina sustituida de la fórmula (XXXI). Esta condensación se lleva a cabo en condiciones conocidas para reacciones de copulación de péptidos, tal como se ha mencionado antes. Si se desea, puede efectuarse seguidamente la N-desprotección de un compuesto de la fórmula (Va) para obtener un compuesto de la fórmula (V) por métodos conocidos, descritos anteriormente, p.ej. el grupo benciloxicarbonilo puede eliminarse por hidrogenólisis.
Puede hacerse reaccionar un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto isocianato de la fórmula (XXXII) para obtener un compuesto de la fórmula (XXXIII). Esta reacción se efectúa por métodos convencionales, de modo conveniente en un disolvente orgánico que sea inerte en las condiciones de reacción y en presencia de una base orgánica, a temperatura ambiente. Tales disolventes incluyente la dimetilformamida y los hidrocarburos aromáticos, p.ej. el tolueno, y los hidrocarburos halogenados, p.ej. el diclorometano o una mezcla de los mismos. Son ejemplos de bases idóneas la trietilamina, la piridina, la 2,6-lutidina y la N-etilmorfolina. La piridina puede actuar también como disolvente.
A continuación puede tener lugar la ciclación de un compuesto de la fórmula (XXXIII) para obtener un compuesto de la fórmula (IX). Esta ciclación puede tener lugar de modo espontáneo durante la purificación del compuesto de la fórmula (XXXIII), o puede efectuarse calentando una solución de un compuesto de la fórmula (XXXIII) en un disolvente orgánico, en presencia de una base orgánica, a temperatura elevada. De modo conveniente, esta reacción se efectúa en un disolvente orgánico que sea inerte en las condiciones de reacción, p.ej. un hidrocarburo aromático, tal como el benceno, el tolueno o un xileno. Son ejemplos de bases orgánicas idóneas la trietilamina y la tetrametilguanidina.
A continuación pueden eliminarse los grupos protectores presentes en R^{1} o en R^{2}, por un método convencional, ya descrito antes, seguido por la conversión de un compuesto de la fórmula (IX) en un compuesto de la fórmula (II) que puede realizarse por un método similar al descrito antes en el esquema de reacción A.
Esquema de reacción C
\vskip1.000000\baselineskip
31
En lo tocante al esquema de reacción C, se pueden obtener un gran número de compuestos de la fórmula (II) en la que Z significa CS; W significa (CR^{3}R^{4})_{m}, m significa el número 1; X significa (CH_{2})n, siendo n el número 0; Y significa NR^{7}, R^{7} significa H; y R^{1}, R^{2}, tBu y P* tienen los significados definidos antes.
En la primera etapa se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (V), obtenido de modo similar al descrito antes en el esquema de reacción A, con un compuesto isotiocianato de la fórmula (XXXIV) para obtener el compuesto de la fórmula (XXXV). Esta reacción se lleva a cabo por métodos convencionales, en un disolvente orgánico que sea inerte en las condiciones de reacción, p.ej. un hidrocarburo aromático tal como el benceno, el tolueno o un xileno, en presencia de una base orgánica, p.ej. la trietilamina o la tetrametilguanidina.
Se cicla el compuesto resultante de la fórmula (XXXV) para obtener un compuesto de la fórmula (IX) por tratamiento con una base, p.ej. la trietilamina, en un disolvente orgánico, p.ej. el tolueno, a una temperatura elevada.
El compuesto ciclado de la fórmula (IX) pueden transformarse seguidamente en un compuesto de la fórmula (II) por un método similar al descrito antes en el esquema de reacción A.
Esquema de reacción D
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
Respecto al esquema de reacción D se puede obtener un compuesto de la fórmula (XXXVII) partiendo de un compuesto de la fórmula (XXXVI). En este caso, Z significa CO; W significa (CR^{3}R^{4})_{m}, m significa el número 1, R^{3} y R4 juntos significa alquileno de bajo peso molecular en el que uno o varios grupos CH_{2} se han sustituido eventualmente por un átomo de nitrógeno, pudiendo el átomo de N estar a su vez sustituido; X significa (CH_{2})_{n}, n significa el número 0; Y significa NR^{7}, R^{7} significa H; y R^{1}, R^{2} y tBu tienen los significados definidos antes.
El compuesto de partida de la fórmula (XXXVI) puede obtenerse de modo similar al compuesto de la fórmula (IX) descrito en el anterior esquema de reacción B.
Tal como se indica, el heteroátomo presente en W es un átomo de nitrógeno que está sin sustituir en el compuesto de la fórmula (XXXVI) o sustituido en el compuesto de la fórmula (XXXVII).
La funcionalización del átomo de nitrógeno puede realizarse por reacción de un compuesto de la fórmula (XXXVI) con, por ejemplo, un cloruro de ácido carboxílico o un cloruro de ácido sulfónico, en presencia de una base orgánica idónea, p.ej. la piridina; o por una reacción de condensación efectuada en condiciones ya conocidas para la reacción de copulación de péptidos, mencionadas antes; o por una reacción de aminación reductora, por ejemplo la reacción con un aldehído seguida por la reducción catalítica o el tratamiento con un agente reductor tipo hidruro, por ejemplo el cianoborhidruro sódico.
La conversión de un compuesto de la fórmula (XXXVII) en un compuesto de la fórmula (II) puede realizarse de manera similar a la descrita antes en el esquema de reacción A.
Esquema de reacción E
\vskip1.000000\baselineskip
33
Con el esquema de reacción E pueden sintetizarse compuestos de la fórmula (I) o (Ia), en las que Z significa CH_{2}; W significa NR^{5}, siendo R^{5} igual a H; X significa -(CH_{2})n, siendo n igual a 0; Y significa -(CH_{2})p-, siendo p igual a 1; y R^{1}, R^{2}, tBu y P tienen los significados definidos antes.
En primer lugar se cicla un compuesto de la fórmula (V) para obtener un compuesto de la fórmula (XXXVIII). Esta ciclación se efectúa tratando una solución de un compuesto de la fórmula (V) en un disolvente orgánico con fosgeno, en presencia de una base, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente. De modo conveniente, esta reacción tiene lugar en un disolvente orgánico que sea inerte en las condiciones de reacción, p.ej. el tetrahidrofurano. En ejemplo de base idónea es el carbonato sódico.
A continuación, el compuesto de la fórmula (XXXVIII) así obtenido puede alquilarse para obtener un compuesto de la fórmula (XL). Esta alquilación puede efectuarse tratando en primer lugar una solución del compuesto de la fórmula (XXXVIII) en un disolvente orgánico con una base idónea, seguidamente se añade un compuesto dibromo de la fórmula (XXXIX). Es ejemplo de un disolvente idóneo la dimetilformamida y ejemplo de base idónea el hidruro sódico.
Con el tratamiento de una solución del compuesto bromado de la fórmula (XL) resultante en un disolvente orgánico con un compuesto amino N-protegido de la fórmula (XLI) por calentamiento se obtiene un compuesto de la fórmula (XLII).
A continuación puede realizarse la desesterificación y posterior reacción de copulación de un compuesto de la fórmula (XLII) a través de un compuesto de la fórmula (XLIII) para obtener un compuesto de la fórmula (XLIV), de modo similar al descrito en el esquema de reacción A. La etapa de eliminación del grupo R^{10} puede suponer también la eliminación del grupo protector P.
Esquema de reacción F
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema de reacción F ilustra la síntesis de compuestos de la fórmula (II) en la que Z significa CH_{2}; W significa NR^{5}, siendo R^{5} igual a H; X significa -(CH2)n-, siendo n igual a 0; Y significa CO y R^{1} y R^{2} y tBu tienen los significados definidos antes.
El compuesto de partida de la fórmula (XXXVIII) puede obtenerse de modo similar al descrito antes en el esquema de reacción E.
A continuación, el compuesto de la fórmula (XXXVIII) así obtenido puede alquilarse para dar un compuesto de la fórmula (IX). Esta alquilación puede tener lugar tratando en primer lugar una solución de un compuesto de la fórmula (XXXVIII) en un disolvente orgánico con una base idónea, seguida por la adición de un compuesto bromado de la fórmula (XLV). Es ejemplo de disolvente idóneo la dimetilformamida y ejemplo de base idónea el hidruro sódico.
La conversión de un compuesto de la fórmula (IX) en un compuesto de la fórmula (II) puede llevarse a cabo de modo similar a la descrita antes en el esquema de reacción A.
\newpage
Esquema de reacción G
35
El esquema de reacción G ilustra la síntesis de compuestos de la fórmula (II) en la que Z significa CO; Y significa NR^{7}; X significa -(CH_{2})_{n}-, n es igual a 0; W significa (CR^{3}R^{4})m, m es el número 1; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, tBu y P* tienen los significados definidos antes.
El compuesto de partida de la fórmula (XXXVIII) puede obtenerse de modo similar al descrito antes en el esquema de reacción E.
A continuación puede obtenerse un compuesto de la fórmula (IX) por reacción de una solución de un compuesto de la fórmula (XXXVIII) en un disolvente orgánico con un compuesto de la fórmula (XLVI), en presencia de una base orgánica. Un disolvente idóneo podría ser un hidrocarburo aromático, p.ej. el tolueno y un ejemplo de base orgánica idónea podría ser la trietilamina.
La conversión de un compuesto de la fórmula (IX) en un compuesto de la fórmula (II) puede tener lugar de modo similar al descrito antes en el esquema de reacción A.
Esquema de reacción H
36
Mediante el esquema de reacción H se ilustra la obtención de compuestos de la fórmula (II) en la que Z significa CS; Y significa NR7, siendo R^{7} igual a Me; X significa -(CH_{2})_{n}-, siendo n igual a 1; W significa -(CR3R4)m-, siendo m igual a 0; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, tBu y P* tienen los significados definidos antes.
La primera etapa consiste en la ciclación de un compuesto de la fórmula (V) para obtener un compuesto de la fórmula (XLVII). Esta ciclación se efectúa por reacción con tiofosgeno en presencia de una base, p.ej. carbonato sódico, a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente. De modo conveniente, esta reacción tiene lugar en un disolvente orgánico que sea inerte en las condiciones de reacción, p.ej. el tetrahidrofurano.
La reacción del compuesto resultante de la fórmula (XLVII) con un compuesto de la fórmula (XLVI) permite obtener un compuesto de la fórmula (IX). Esta etapa se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte idóneo, p.ej. el tolueno, en presencia de una base, p.ej. la trietilamina, a una temperatura elevada.
La conversión de un compuesto de la fórmula (IX) en un compuesto de la fórmula (II) puede realizarse de modo similar al descrito antes en el esquema de reacción A.
Esquema de reacción I
\vskip1.000000\baselineskip
37
Empleando el esquema de reacción I se pueden obtener compuestos en los que Z significa CO; Y significa NR^{7}; X significa CO; W significa NR^{5}; R* tiene el significado definido antes para R^{5} y R^{7} y R^{5} tiene el mismo significado que R^{7}; y R^{1}, R^{2} y tBu tienen los significados definidos antes.
El compuesto de partida de la fórmula (XXXVIII) puede prepararse de modo similar al descrito en el esquema de reacción E.
Por tratamiento de una solución del compuesto de la fórmula (XXXVIII) con el compuesto isocianato de la fórmula (XLVIII) se obtiene el compuesto de la fórmula (IX). La reacción tiene lugar en un disolvente inerte en las condiciones de reacción, p.ej. la dimetilformamida, tratando con una base idónea, p.ej. el hidruro sódico, y posterior adición del compuesto de la fórmula (XLVIII).
Si se requiere la N-desprotección del compuesto de la fórmula (IX), esta podrá efectuarse por métodos ya conocidos. Por ejemplo, el grupo bencilo puede eliminar por hidrogenólisis.
A continuación puede realizarse la conversión del compuesto de la fórmula (IX) en un compuesto de la fórmula (II) por métodos similares a los descritos en el esquema de reacción A.
Esquema de reacción J
\vskip1.000000\baselineskip
38
En el esquema de reacción J se presenta la síntesis de un gran número de compuestos de la fórmula (II) en la que Z significa CO; Y significa -(CH_{2})p-, siendo p igual a 0; X significa NR^{6}; W significa NR^{5}; y R^{1}, R^{2} y tBu tienen los significados definidos antes.
El compuesto de partida de la fórmula (XXXVIII) puede obtenerse de modo similar al descrito antes en el esquema de reacción E.
Por reacción del compuesto resultante de la fórmula (XXXVIII) con una hidrazina sustituida de la fórmula (XLIX) se puede obtener un compuesto de la fórmula (L). Esta etapa se lleva a cabo en un disolvete inerte idóneo, p.ej. un hidrocarburo aromático, tal como el tolueno, a una temperatura elevada.
A continuación se cicla un compuesto de la fórmula (L) para obtener un compuesto de la fórmula (IX). Esta ciclación se realiza por tratamiento de una solución de un compuesto de la fórmula (L) en un disolvente orgánico con fosgeno, en presencia de una base, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente. De modo conveniente, la reacción se lleva a cabo en un disolvete orgánico que sea inerte en las condiciones de reacción, p.ej. el tetrahidrofurano. Es ejemplo de base idónea el carbonato sódico.
La conversión del compuesto de la fórmula (IX) en un compuesto de la fórmula (II) puede efectuarse de modo similar al descrito en el esquema de reacción A.
Esquema de reacción K
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
Con arreglo al esquema de reacción K pueden sintetizarse compuestos de la fórmula (II) en la que Z significa CO; Y significa CO; X significa -(CH_{2})_{n}-, siendo n igual a 0; W significa NR^{5}, teniendo R^{5} el significado definido antes; y R^{1}, R^{2} y tBu tienen los significados definidos antes.
Por condensación de un compuesto de la fórmula (V) con un isocianato sustituido de la fórmula (LI) se obtiene un compuesto de la fórmula (LII). Esta reacción se lleva a cabo en presencia una base idónea, p.ej. la piridina, que también puede actuar como disolvente.
A continuación por reacción de una solución de un compuesto de la fórmula (LII) con cloruro de oxalilo se obtiene un compuesto de la fórmula (IX). La reacción puede realizarse en un disolvente inerte idóneo, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, p.ej. el diclorometano, en presencia de una base, p.ej. la piridina, a una temperatura entre 0ºC y la ambiental.
La conversión de un compuesto de la fórmula (IX) en un compuesto de la fórmula (II) puede realizarse de un modo similar al descrito antes en el esquema de reacción A.
\newpage
Esquema de reacción L
\vskip1.000000\baselineskip
40
El esquema de reacción L ilustra la síntesis de compuestos de la fórmula (II), en la que Z significa SO_{2}; Y significa NR^{7}, siendo R^{7} igual a H; X significa -(CH2)n, siendo n igual a 0; W significa (CR^{3}R^{4})m, siendo m igual a 1, R^{3} y R^{4} significan H; y R^{1}, R^{2}, tBu y P* tienen los significados definidos antes.
Por reacción de un compuesto hidrazida de la fórmula (V) con un compuesto clorado de la fórmula (LIII) se obtiene un compuesto de la fórmula (LIV). La reacción se realiza en un disolvente inerte idóneo, p.ej. el diclorometano, en presencia de una base, p.ej. la piridina.
A continuación puede realizarse la eliminación del grupo protector P* por métodos convencionales, descritos antes, para obtener el compuesto de la fórmula (LV). En caso de un grupo metilo, la desprotección puede efectuarse por hidrólisis con hidróxido de litio, en un disolvente que sea inerte en las condiciones de reacción, p.ej. una mezcla de metanol y tetrahidrofurano.
La posterior ciclación de un compuesto de la fórmula (LV) para obtener un compuesto de la fórmula (IX) puede efectuarse por métodos conocidos para la copulación de péptidos, empleando p.ej. el clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida en p.ej. dimetilformamida.
La conversión de un compuesto de la fórmula (IX) en un compuesto de la fórmula (II) puede realizarse de modo similar al descrito antes en el esquema de reacción A.
En lo que respecta a los materiales de partida que son compuestos conocidos, algunos de estos pueden adquirirse de suministradores comerciales. Otros productos de partida conocidos y sus análogos pueden obtenerse por métodos bien conocidos en la técnica. A continuación se ofrecen ejemplos de productos suministrados por proveedores comerciales y de citas de síntesis de otros compuestos y sus análogos:
Los compuestos de la fórmula (III) pueden obtenerse por métodos publicados en aplicaciones de patente: EP-A-0497192 y EP-A-0574758 y también utilizando los métodos de Beckett y col., Synlett 1993, 137 y Pratt y col., Synlett 1998, 531.
Los compuestos de la fórmula (VI) en la que Z significa SO2 pueden adquirirse de suministradores comerciales (p.ej. cloruro de 2-ftalimidoetanosulfonilo, ASTA Tech Inc., nº de cat. N88865) o a partir de ácidos sulfónicos comerciales (p.ej. el ácido 2-(2-piridil)etanosulfónico, Aldrich, prod. Nº 30, 392-5) por métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo el tratamiento con PCl5 o por adaptación de los métodos propuestos por Atwell G.J., Cain B.F. y Denny W.A., J. Med. Chem. 1997, 20, 128-134; y Kricheldorf H.R. y Schultz J., Synthesis 1976, 11, 739-741.
Los compuestos de la fórmula (VI) en la que Z significa CO pueden obtenerse a partir de productos comerciales (p.ej. Fmoc-Leu-Cl, Advanced ChemTech Product, nº de cat. Fl2353; Fmoc-Phe-Cl, Advanced ChemTech Product, nº de cat. FF2427); o bien obtenerse por adaptación de métodos propuestos en Gopi y col., Tetrahedron Letters 1998, 39 (52), 9769-9772 y Schmidt y col., Synthesis 1988, 6, 475-477.
Los compuestos de la fórmula (XXX) en la que Z significa CO pueden obtenerse a partir de productos comerciales (p.ej. Fmoc-Gly-OH, Aldrich, nº de cat. 33,528-2; ácido 3-ftalimidopropiónico, Lancaster Synthesis, nº de cat. 13,535).
Los compuestos de la fórmula (XII) pueden obtenerse de suministradores comerciales (p.ej. Tyger Scientific Inc., nº de cat. 342), o bien obtenerse por métodos publicados en WO-9309136, o por adaptación de métodos propuestos por Wen J.J. y Crews M.C., Tetrahedron Asymmetry 1998, 9(11), 1855-1858; y Prabhakaran y col., J. Am. Chem. Soc. 1988, 110(17), 5779-5784.
Los compuestos de la fórmula (XIII) pueden prepararse a partir de ácido iminoacético (Aldrich, nº de cat. 22,000-0) adaptando los métodos publicados en EP-A-0774464 o adaptando los métodos propuestos por Bernard y col., Tetrahedron 1996, 52(29), 9793-9804; Cheng S., Bioorg. Med. Chem. 1996, 4(5), 727-737; WO-940621; Kirth y col., Tetrahedron 1992, 48(8), 1407-1416; Barton y col., J. Med. Chem. 1990, 33(6) 1600-1606; y Epton y col., Polymer 1982, 23(5), 771-773.
Los compuestos de la fórmula (XV) pueden obtenerse adaptando los métodos propuestos por Yoon y col., Chem. Commun. 1998, 24, 2703-2704; Altural B., Org. Prep. Proceed. Int. 1991, 23(2), 147-151; Lalezari I.J., Heterocyclic Chem. 1985, 23(3), 741-743; Wright y col., J. Med. Chem. 1969, 12(3), 379-381; Jacobsen y col., Aust. J. Chem. 1979, 32(1), 153-160 y 161-165.
Los compuestos de la fórmula (XVI) pueden obtenerse adaptando los métodos propuestos por Takimoto y col., Chemical Abstracts 98:178868; Ratier M., Synth. Commun. 1989, 19 (1-2), 285-291; Burgess y col., Org. Syn. 1973, 53, 1857.
Los compuestos de la fórmula (XXII) pueden prepararse por el método de Konecny y col., Chemical Abstracts 121:82730.
Los compuestos de la fórmula (XXV) y (LIII) pueden obtenerse adaptando los métodos propuestos por Unterhalt B. y Hanewaker G.A., Arch. Pharm. (Weinheim, Alemania), 1989, 322(6), 389-390.
Los compuestos de la fórmula (XXXII) pueden obtenerse adaptando los métodos de Nowick y col., J. Org. Chem. 1992, 57(26), 7364; y Eckert y Forster, Angew. Chem. Int., edición inglesa, 1987, 26(9), 894; o bien pueden obtenerse de proveedores comerciales (p.ej. el (s)-(-)-2-isocianato-4-metilvalerato de metilo, TCI-US, nº de cat. 10467; (S)-(-)-2-isocianato-3-metilbutirato de metilo, Aldrich, nº de cat. 42,980-5). Otros compuestos de la fórmula XXXII pueden prepararse por métodos propuestos en los ejemplos, partiendo de ésteres de aminoácidos cíclicos que sean productos comerciales (p.ej. el 2-aminotiofeno-3-carboxilato de metilo, Maybridge, nº de cat. GK02784; 2-amino-1-ciclohexeno-1-carboxilato de metilo, Acros, nº de cat. 29276-0010).
Los compuestos de la fórmula (XXXIV) pueden obtenerse de proveedores comerciales (p.ej. el L-2-isotiocianato-3-metilbutirato de metilo, Transwld, nº de cat. M3056; L-2-isotiocianato-4-metilvalerato de metilo, Transwld, nº de cat. M3058); o pueden obtenerse por adaptación de los métodos de Floch y Sticzay, Chem. Zvesti, 1980, 34(3), 389 y Floch y Kovac, Chem. Commun., 1975, 40(9), 2845.
Los compuestos de la fórmula (XXXIX) pueden obtenerse de proveedores comerciales (p.ej. 1,2-dibromoetano, Aldrich, nº de cat. D4,075-2).
Los compuestos de la fórmula (XLI) pueden obtenerse de proveedores comerciales (p.ej. bencilamina, Aldrich, nº de cat. 18,570-1).
Los compuestos de la fórmula (XLV) pueden obtenerse de proveedores comerciales (p.ej. bromoacetamida, Aldrich, nº de cat. 30,127-2).
Los compuestos de la fórmula (XLVI) pueden obtenerse de proveedores comerciales (p.ej. éster etílico de sarcosina, Aldrich, nº de cat. 25,508-4; éster etílico de N-bencilglicina, Aldrich, nº de cat. B22,270-4).
Los compuestos de la fórmula (XLIX) pueden obtenerse de proveedores comerciales (p.ej. N-metilhidrazina, Aldrich, nº de cat. M5,000-1; N-bencilhidrazina, diclorhidrato, Aldrich, nº de cat. B2,285-2).
Los compuestos de la fórmula (XLVIII) y (LI) pueden adquirirse de proveedores comerciales (p.ej. isocianato de bencilo, Aldrich, nº de cat. 22,726-9).
Tal como se ha mencionado antes, los derivados de hidrazina propuestos en la presente invención inhiben la descarga de TNF-\alpha por parte de las células de mamíferos. Esto puede demostrarse mediante procedimientos de ensayo "in vitro" descritos a continuación.
Las células THP1 se cultivan en medio RPMI 1640 completado con antibióticos y un 10% de suero vacuno fetal, recogidas por centrifugación y diluidas a 5 x 105 células/ml en el medio recién citado, completado con tampón HEPES 20 mM. Se depositan partes alícuotas (200 \mul) de la suspensión celular en planchas de cultivo de 96 hoyos y se incuban durante 0,5 horas a 37ºC, antes de que se les añadan los compuestos de ensayo. Estos últimos se disuelven en sulfóxido de dimetilo (DMSO) hasta una concentración de referencia de 1,2 mM que se diluye con fosfato tamponado con sal/10% de solución de DMSO para obtener los compuestos de ensayo en una concentración final comprendida entre 10-9 y 10-5 M, teniendo en cuenta que cada concentración se ensaya por duplicado. Se incuban las células con los compuestos de ensayo durante 0,5 horas a 37ºC, a continuación se añade LPS (lipopolisacárido bacteriano) en una concentración de 2 mg/ml y se continúa la incubación durante 3 horas a 37ºC en un atmósfera que contiene un 5% de CO2 y con un 95% de humedad relativa. Se centrifuga a 260 rpm durante 10 minutos, se retira una parte alícuota de cada sobrenadante y por el método ELISA (R & D Systems Europe Ltd., Abindgon, Inglaterra) se hace una determinación de la cantidad de TNF-\alpha. Para la curva de dosis-respuesta se registra la concentración del compuesto de ensayo que provoca la inhibición del 50% (IC50) de la descarga de TNF-\alpha inducida por LPS.
Los compuestos A-S que se indican seguidamente tienen un IC50 de 147 a 1450 mmoles en el ensayo anterior.
Compuesto A: (trans)-2(R)-[1(S)-(hidroxicarbamoil)-4-fenil-3-butenil]-4-metil-(2,5-dioxo-1-imidazolidinil)valeramida
Compuesto B: (trans)-N-(hexahidro-2,6-dioxo-1-pirimidinil)-2(R)-[1(S)-(hidroxicarbamoil)-4-fenil-3-butenil]-4-metilvaleramida
Compuesto C: 2(R)-[4-ciclohexil-1(S)-(hidroxicarbamoil)butil]-4-metil-N-(2,5-dioxo-1-imidazolidinil)valeramida
Compuesto D: S,S-dióxido de (trans)-N-(tetrahidro-3-oxo-2H-1,2,4-tiadiazin-2-il)-2(R)-[1(S)-(hidroxicarbamoil)-4-fenil-3-butenil]-4-metilvaleramida
Compuesto E: p-toluenosulfonato de 2(R)-[1(S)-(hidroxicarbamoil)-4-fenilbutil]-4-metil-N-(2,6-dioxo-1-piperazinil)valeramida.
Compuesto IC50 (mmoles)
A 280
B 382
C 242
D 389
E 1450
Los derivados de hidrazina de la presente invención (es decir, los compuestos de la fórmula (I) y (Ia) y sus sales farmacéuticamente aceptables) pueden utilizarse en calidad de medicamentos, por ejemplo en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse p.ej. por vía oral, en forma de tabletas, tabletas lacadas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, pueden admi-
nistrarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Para la fabricación de preparados farmacéuticos, los derivados de hidrazina pueden formularse junto con vehículos inorgánicos u orgánicos, inertes desde el punto de vista terapéutico. Como vehículos para tabletas, tabletas lacadas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse por ejemplo como vehículos la lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico y sus sales. Son vehículos o sustratos idóneos para las cápsulas de gelatina blanda por ejemplo los aceites, grasas y ceras vegetales, los polioles semisólidos y líquidos, etc. No obstante, en función de la naturaleza del principio activo, normalmente no se requieren vehículos para las cápsulas de gelatina blanda. Son vehículos idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes por ejemplo el agua, los polioles, la sacarosa, el azúcar de inversión, la glucosa, etc. Son vehículos idóneos para la fabricación de soluciones inyectables por ejemplo el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc. Los aceites naturales e hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos y similares son vehículos idóneos para la fabricación de supositorios.
Los preparados farmacéuticos pueden contenerse además conservantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para ajustar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente activas.
Son objetos de la presente invención los medicamentos que contienen los derivados de hidrazina mencionados antes y un vehículo terapéuticamente aceptable así como el procedimiento de fabricación de dichos medicamentos. El procedimiento consiste en incorporar un compuesto de la fórmula (I) o (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma de administración galénica junto con un vehículo terapéuticamente inerte y, si se desea, uno o más principios activos terapéuticos adicionales.
Otro objeto de la invención consiste en la utilización de los derivados de hidrazina de la invención para el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunes (p.ej. artritis reumática, inflamaciones intestinales, esclerosis múltiples y psoriasis), osteoartritis, enfermedades respiratorias (p.ej. asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica), tumores, caquexia, enfermedades cardiovasculares (p.ej. insuficiencia cardíaca congestiva), fiebre, hemorragias y sepsis. La dosis puede variar entre de amplios límites y, lógicamente, se ajustará en cada caso a las particulares individuales del paciente. En general, en caso de administración a adultos, parece apropiada una dosis diaria de 1 a 20 mg/kg de peso corporal, con preferencia de 3 a 5 mg/kg, teniendo en cuenta que el límite superior podrá superarse si el criterio del médico lo estima conveniente. La dosis diaria puede administrarse en una sola dosis o puede dividirse en varias porciones.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
Ejemplo 1 (trans)-(2(R)-[1(S)-(hidroxicarbamoil)-4-fenil-3-butenil]-4-metil-N-(2,5-dioxo-1-imidazolidinil)valeramida
Se trata una solución de 0,234 g de (trans)-2(R)-[1(S)-[(tetrahidro-2(RS)-piraniloxi)-carbamoil-4-fenil-3-butenil]-4-metil-N-(2,5-dioxo-1-imidazolidinil)valeramida en 3 ml de metanol con 0,010 g de ácido p-toluenosulfónico monohidratado. Se agita la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentra por evaporación. Se tritura el residuo con éter de dietilo, se filtra y se seca, obteniéndose 0,122 g de (trans)-(2(R)-[1(S)-(hidroxicarbamoil)-4-fenil-3-butenil]-4-metil-N-(2,5-dioxo-1-imidazolidinil)valeramida en forma de sólido blanco.
EM: 403 (M+H)+.
HPLC: elución de gradiente empleando un disolvente A que contiene un 20% del disolvente B durante 5 minutos, aumento hasta el 90% del disolvente B durante 10 minutos; caudal: 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 8,87 minutos. Disolvente A: H2O/0,01% de TFA; disolvente B: CH3CN/0,085% de TFA. Tipo de columna: LUNA3uC8.
La (trans)-2(R)-[1(S)-[(tetrahidro-2(RS)-piraniloxi)-carbamoil-4-fenil-3-butenil]-4-metil-N-(2,5-dioxo-1-imidazolidinil)valeramida empleada como producto de partida puede obtenerse del modo siguiente:
(i) Se enfría a -70ºC con agitación y en atmósfera de nitrógeno una solución de 253,3 g de hidrogeno-2(R)-isobutilsuccinato de 4-tert-butilo en 2 l de tetrahidrofurano seco. Se añaden por goteo 1,2 l de una solución 2M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano y se agita la mezcla resultante durante 30 minutos a -70ºC. Se añade por goteo una solución de 282 g de bromuro de cinnamilo en 2 l de tetrahidrofurano seco y se deja que la mezcla retorne gradualmente a la temperatura ambiente. Se agita durante una noche, se elimina el tetrahidrofurano por evaporación y se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución de ácido clorhídrico 2M. Se lava la fase del acetato de etilo con una porción adicional de la solución 2M de ácido clorhídrico, agua y una solución saturada de cloruro sódico y después se seca sobre sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por evaporación, obteniéndose un sólido gomoso. Este se suspende en 2 l de hexano y se separa el sólido por filtración (recolección 1: 77,3 g). Se trata la solución de hexano con 109 g de ciclohexilamina, se deja en reposo la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente y durante 16 horas a 4ºC. Se recoge el sólido formado por filtración y de disuelve en 2,5 l de éter de metilo y tert-butilo y 1,5 l de una solución 2M de ácido clorhídrico, obteniéndose una solución transparente. Se lava la fase orgánica dos veces con agua y con una solución saturada de cloruro sódico y después se seca sobre sulfato magnésico anhidro. Después de concentrar por evaporación del disolvente se obtienen 189,8 g de una sólido (recolección 2). Se reúnen las dos recolecciones y se secan, obteniéndose 267,1 g de ácido (trans)-2(R)-[1(R)-(tert-butoxicarbonil)-4-fenil-3-butenil]-4-metilvaleriánico en forma de un sólido de color crema pálido.
(ii) Se disuelve el compuesto obtenido en la sección (i) en 2,5 l de tetrahidrofurano seco, se enfría a -78ºC con agitación y se añaden por goteo durante 2 horas 860 ml de una solución 2M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano. Se agita 0,5 horas a -78ºC y se añaden por goteo 330 ml de metanol. Se deja que la mezcla retorne gradualmente a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se evapora el tetrahidrofurano y se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución 2M de ácido clorhídrico. Se lava la fase del acetato de etilo sucesivamente con dos porciones de la solución de ácido clorhídrico, dos porciones de agua y de una solución saturada de cloruro sódico y después se seca sobre sulfato magnésico. Se concentra por evaporación y se obtiene un aceite de color anaranjado que contiene una mezcla de isómeros 1(S),2(R) y 1(R),2(R) del ácido trans-2-[1-(tert-butoxicarbonil)-4-fenil-3-butenil]-4-metilvaleriánico. Se repite tres veces el procedimiento de epimerización precedente para obtener una mezcla en la que predomina sustancialmente el isómero 1(S),2(R). Se disuelve el producto en bruto en 2500 ml de hexano y se trata la solución con 89 ml de tert-butilamina. Se deja en reposo a 4ºC, se filtra la sal precipitada y se seca. Se obtienen 210,3 g de un sólido de color crema pálido que, por el procedimiento descrito antes, se convierte en su forma de ácido libre, es decir, de ácido (trans)-2(R)-[1(S)-(tert-butoxicarbonil)-4-fenil-3-butenil]-4-metilvaleriánico, en forma de sólido amarillo.
(iii) Se enfría a 0ºC en atmósfera de nitrógeno una solución de 20 g de ácido (trans)-2(R)-[1(S)-(tert-butoxicarbonil)-4-fenil-3-butenil]-4-metilvaleriánico en 200 ml de dimetilformamida y se trata con 11,8 g de pentafluorfenol y 12,3 g de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. Se agita la mezcla a 0ºC durante 2,5 horas y después se trata con 19,8 g de clorhidrato de hidrazina y 33 ml de trietilamina. Se deja que la mezcla retorne a la temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se concentra por evaporación y el residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con una solución 2M de ácido clorhídrico en agua, hidrogenocarbonato sódico al 5% en agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se concentra por evaporación y se obtiene un sólido que se lava con éter/hexano (1:1) y se seca para rendir 12,1 g de (trans)-2(R)-[1(S)-(tert-butoxicarbonil)-4-fenil-3-butenil]-4-metilvalerohidrazida en forma de sólido blanco.
EM: 361 (M+H)+.
(iv) Se trata una solución de 1,0 g de (trans)-2(R)-[1(S)-(tert-butoxicarbonil)-4-fenil-3-butenil]-4-metilvalerohidrazida en 10 ml de dimetilformamida con 1,24 g de N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-glicina y 0,80 g de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. Se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente y se concentra por evaporación. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con cloruro de hidrógeno 2M en agua, hidrogenocarbonato sódico al 5% en agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se concentra por evaporación y se tritura con éter de dietilo para obtener 1,54 g de (trans)-2(R)-[1(S)-(tert-butoxicarbonil)-4-fenil-3-butenil]-2'-[N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-glicinil]-4-metilvalerohidrazida en forma de sólido blanco.
EM: 640 (M+H)+.
(v) Se trata una solución de 1,54 g de (trans)-2(R)-[1(S)-(tert-butoxicarbonil)-4-fenil-3-butenil-2'-[N-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-glicinil]-4-metilvalerohidrazida en 20 ml de diclorometano con 1,0 ml de piperidina. Se agita la mezcla durante 1,5 horas a temperatura ambiente y se concentra por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de metanol/diclorometano (1:9), obteniéndose 0,83 g de (trans)-2(R)-[1(S)-(tert-butoxicarbonil)-4-fenil-3-butenil]-2'-glicinil-4-metilvalerohidrazida en forma de sólido blanco.
EM: 418 (M+H)+.
(vi) Se enfría a 0ºC en atmósfera de nitrógeno una solución de 0,83 g de (trans)-2(R)-[1(S)-(tert-butoxicarbonil)-4-fenil-3-butenil]-2'-glicinil-4-metilvalerohidrazida en 50 ml de diclorometano y se trata con 0,76 ml de N-etilmorfolina y 1,34 ml de una solución 1,93 M de fosgeno en tolueno. Se deja que la mezcla se caliente hasta temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa 2M de cloruro de hidrógeno y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico anhidro y se concentra por evaporación. Se tritura el residuo con éter de dietilo, obteniéndose 0,783 g de (trans)-2(R)-[1(S)-(tert-butoxicarbonil)-4-fenil-3-butenil]-4-metil-N-(2,5-dioxo-1-imidazolidinil)valeramida en forma de sólido blanco.
EM: 444 (M+H)+.
(vii) Se trata una solución de 0,783 g de (trans)-2(R)-[1(S)-(tert-butoxicarbonil)-4-fenil-3-butenil]-4-metil-N-(2,5-dioxo-1-imidazolidinil)valeramida en 20 ml de diclorometano con 10 ml de ácido trifluoracético. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentra por evaporación. Se eliminan las trazas de ácido trifluoracético por una adición y evaporación de tolueno, que se repite tres veces, para obtener 0,805 g de (trans)-2(R)-[1(S)-(carboxi)-4-fenil-3-butenil]-4-metil-N-(2,5-dioxo-1-imidazolidinil)valeramida en forma de sólido blanco.
EM: 388 (M+H)+.
(viii) Se trata una solución de 0,805 g de (trans)-2(R)-[1(S)-(carboxi)-4-fenil-3-butenil]-4-metil-N-(2,5-dioxo-1-imidazolidinil)valeramida en 3 ml de dimetilformamida con 0,487 g de O-(tetrahidro-2H-pirano-2(RS)-il)hidroxilamina. Se enfría la mezcla a 0ºC en atmósfera de nitrógeno y se trata con 0,439 g de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. Se deja que la mezcla se caliente hasta temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se concentra por evaporación, obteniéndose una residuo que se disuelve en acetato de etilo y se lava sucesivamente con ácido cítrico al 5% en agua, hidrogenocarbonato sódico al 5% en agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato magnésico anhidro y se concentra por evaporación, obteniéndose un residuo que se purifica por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice, empleando acetato de etilo como eluyente, obteniéndose 0,234 g de (trans)-2(R)-[1(S)-[(tetrahidro-2(RS)-piraniloxi)carbamoil-4-fenil-3-butenil]-4-metil-N-(2,5-dioxo-1-imidazolidinil)valeramida en forma de sólido blanco.
EM: 487 (M+H)+.
Ejemplo 2 (trans)-N-(hexahidro-(2,6-dioxo-1-pirimidinil)-2(R)-[1(S)-(hidroxicarbamoil)-4-fenil-3-butenil]-4-metilvaleramida
Se trata una solución de 0,098 g de (trans)-N-(hexahidro-2,6-dioxo-1-pirimidinil)-2(R)-[1(S)-(tetrahidro-2(RS)-piraniloxi)carbamoil-4-fenil-3-butenil]-4-metilvaleramida en 5 ml de metanol con 0,010 g de ácido p-toluenosulfónico monohidratado. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentra por evaporación. Se disuelve el residuo en acetato de etilo, se lava con hidrogenocarbonato sódico al 5% en agua, se seca sobre sulfato magnésico anhidro y se concentra por evaporación. Se tritura el residuo con éter de dietilo, se filtra y se seca, obteniéndose 0,025 g de (trans)-N-(hexahidro-2,6-dioxo-1-pirimidinil)-2(R)-[1(S)-(hidroxicarbamoil)-4-fenil-3-butenil]-4-metilvaleramida en forma de sólido blanco.
EM: 417 (M+H)+.
HPLC: elución de gradiente, empleando un disolvente A que contiene un 5% de disolvente B y aumentando el disolvente B hasta el 90% durante 15 minutos; caudal: 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 9,14 minutos. Disolvente A: H2O/0,1% de TFA; disolvente B: CH3CN/0,085% de TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300 A.
La (trans)-N-(hexahidro-2,6-dioxo-1-pirimidinil)-2(R)-[1(S)-(tetrahidro-2(RS)piraniloxicarbamoil)-4-fenil-3-butenil]-4-metilvaleramida utilizada como material de partida se obtiene del modo siguiente:
(i) De manera similar a la descrita en el ejemplo 1, partes (i)-(iv), pero empleando ácido 3-N-ftalimidopropiónico en lugar de la N-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-glicina se obtiene la (trans)-2(R)-[1(S)-(tert-butoxicarbonil)-4-fenil-3-butenil]-4-metil-2'-[3-(N-ftalimidopropionil)valerohidrazida en forma de sólido blanco.
EM: 562 (M+H)+.
(ii) Se trata una solución de 3,74 g de (trans)-2(R)-[1(S)-(tert-butoxicarbonil)-4-fenil-3-butenil]-4-metil-2'-[3-(N-ftalimidopropionil)valerohidrazida en 30 ml de etanol con 0,6 ml de hidrato de hidrazina y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente y se diluye el residuo con acetato de etilo. El sólido precipitado que se forma se retira por filtración y la capa orgánica se lava dos veces con cloruro de hidrógeno acuoso 2M y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato magnésico anhidro y se evapora, obteniéndose 1,36 g de (trans)-2'-(3-aminopropionil)-2(R)-[1(S)-(tert-butoxicarbonil)-4-fenil-3-butenil]-4-metilvalerohidrazida en forma sólida.
EM: 432 (M+H)+.
(iii) De manera similar a la descrita en el ejemplo 1, partes (vi)-(viii), pero empleando (trans)-2'-[3-aminopropionil)-2(R)-[1(S)-(tert-butoxicarbonil)-4-fenil-3-butenil]-4-metilvalerohidrazida en lugar de la (trans)-2(R)-[1(S)-(tert-butoxicarbonil)-4-fenil-3-butenil]-2'-glicinil-4-metilvalerohidrazida, se obtiene la (trans)-N-(hexahidro-2,6-dioxo-1-pirimidinil)-2(R)-[1(S)-(tetrahidro-2(RS)-piraniloxi)-carbamoil-4-fenil-3-butenil]-4-metilvaleramida, en forma de sólido blanco.
EM: 501 (M+H)+.
Ejemplo 3 2(R)-[4-ciclohexil-1(S)-(hidroxicarbamoil)butil]-4-metil-N-(2,5-dioxo-1-imidazolidinil)valeramida
Se trata una solución de 0,280 g de 2(R)-[4-ciclohexil-1(S)-[(tetrahidro-2(RS)-piraniloxi)carbamoil]butil]-4-metil-N-(2,5-dioxo-1-imidazolidinil)valeramida en 10 ml de metanol con 0,028 g de ácido p-toluenosulfónico monohidratado. Se agita la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentra por evaporación. Se disuelve el residuo en acetato de etilo, se lava con hidrogenocarbonato sódico al 5% en agua, se seca sobre sulfato magnésico anhidro y se concentra por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de metanol/diclorometano (1:9), obteniéndose 0,069 g de 2(R)-[4-ciclohexil-1(S)-(hidroxicarbamoil)butil]-4-metil-N-(2,5-dioxo-1-imidazolidinil)valeramida, en forma de sólido blanco.
EM: 411 (M+H)+.
HPLC: elución de gradiente, empleando un disolvente A que contiene un 5% de disolvente B y aumentando el disolvente B hasta el 95% durante 15 minutos; caudal: 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,44 minutos. Disolvente A: H2O/0,1% de TFA; disolvente B: CH3CN/0,085% de TFA. Tipo de columna: HYPBDSC18.
La 2(R)-[4-ciclohexil-1(S)-[(tetrahidro-2(RS)-piraniloxi)carbamoil]butil]-4-metil-N-(2,5-dioxo-1-imidazolidinil)valeramida empleada como material de partida se sintetiza del modo siguiente:
Se hidrogena una solución de 0,240 g de (trans)-2(R)-[1(S)-(tetrahidro-2(RS)-piraniloxi)carbamoil-4-fenil-3-butenil]-4-metil-N-(2,5-dioxo-1-imidazolidinil)valeramida (preparada del modo descrito en el ejemplo 1) en 10 ml de ácido acético durante 2 horas en presencia de 0,075 g de óxido de platino (IV). Se retira el catalizador por filtración y se evapora el disolvente para obtener 0,280 g de 2(R)-[4-ciclohexil-1(S)-[(tetrahidro-2(RS)-piraniloxi)carbamoil]butil]-4-metil-N-(2,5-dioxo-1-imidazolidinil)valeramida en bruto, en forma de sólido blanco.
EM: 495 (M+H)+.
Ejemplo 4 S,S-dióxido de (trans)-N-(tetrahidro-3-oxo-2H-1,2,4-tiadiazin-2-il)-2(R)-[1(S)-hidroxicarbamoil)-4-fenil-3-butenil]-4-metilvaleramida
De manera similar a la descrita en el ejemplo 2, pero utilizando cloruro de 2-ftalimidoetanosulfonilo en lugar de ácido 3-ftalimidopropiónico, se obtienen 0,080 g de S,S-dióxido de (trans)-N-(tetrahidro-3-oxo-2H-1,2,4-tiadiazin-2-il)-2(R)-[1(S)-hidroxicarbamoil)-4-fenil-3-butenil]-4-metilvaleramida, en forma de sólido blanco.
EM: 453 (M+H)+.
HPLC: elución de gradiente, empleando un disolvente A que contiene un 5% de disolvente B y aumentando el disolvente B hasta el 95% durante 15 minutos; caudal: 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,34 minutos. Disolvente A: H2O/0,1% de TFA; disolvente B: CH3CN/0,085% de TFA. Tipo de columna: HYPERSIL 5U BDS.
Ejemplo 5 p-toluenosulfonato de 2(R)-[1(S)-(hidroxicarbamoil)-4-fenilbutil]-4-metil-N-(2,6-dioxo-1-piperazinil)valeramida
Se trata a 0ºC una solución de 0,072 g de 2(R)-[1(S)-[(tetrahidro-2(RS)-piraniloxi)carbamoil]-4-fenilbutil]-4-metil-N-(2,6-dioxo-1-piperazinil)valeramida en una mezcla de 5 ml de alcohol isopropílico y 1 ml de metanol con 0,030 g de ácido p-toluenosulfónico monohidratado. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se concentra por evaporación y se tritura el residuo con éter de dietilo, obteniéndose 0,059 g de p-toluenosulfonato de 2(R)-[1(S)-(hidroxicarbamoil)-4-fenilbutil]-4-metil-N-(2,6-dioxo-1-piperazinil)valeramida en forma de sólido blanco.
EM: 419 (M+H)+.
HPLC: elución de gradiente, empleando un disolvente A que contiene un 5% de disolvente B y aumentando el disolvente B hasta el 95% durante 15 minutos; caudal: 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 9,17 minutos. Disolvente A: H2O/0,1% de TFA; disolvente B: CH3CN/0,085% de TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.
La 2(R)-[1(S)-[(tetrahidro-2(RS)-piraniloxi)carbamoil]-4-fenilbutil]-4-metil-N-(2,6-dioxo-1-piperazinil)valeramida empleada como material de partida se sintetiza del modo siguiente:
(i) Se trata una solución de 0,7 g de 2,6-dioxo-4-morfolino-carboxilato de bencilo en 20 ml de diclorometano con 1,0 g de (trans)-2(R)-[1(S)-(tert-butoxicarbonil)-4-feni-3-butenil]-4-metilvalerohidrazida (preparada del modo descrito en el ejemplo 1). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y después se trata con 0,53 g de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. Se agita la mezcla durante otras 3 horas a temperatura ambiente y a continuación se lava sucesivamente con cloruro de hidrógeno 2M en agua, hidrogenocarbonato sódico al 5% en agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico anhidro y se concentra por evaporación, obteniéndose un residuo que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/hexano (3:7) para rendir 1,16 g de 2(R)-[1(S)-(tert-butoxicarbo-
nil)-4-fenil-3-butenil]-4-metil-N-(4-benciloxicarbonil-2,6-dioxo-1-piperazinil)valeramida en forma de sólido blanco.
EM: 592 (M+H)+.
(ii) De manera similar a la descrita en el ejemplo 1, partes (vii)-(viii), pero empleando 2(R)-[1(S)-(tert-butoxicarbonil)-4-fenil-3-butenil]-4-metil-N-(4-benciloxicarbonil-2,6-dioxo-1-piperazinil)valeramida en lugar de la (trans)-2(R)-[1(S)-(tert-butoxicarbonil)-4-fenil-3-butenil]-4-metil-N-(2,5-dioxo-1-imidazolidinil)-valeramida, se obtiene la 2(R)-[1(S)-[(tetrahidro-2(RS)-piraniloxi)-carbamoil]-4-fenil-3-butenil]-4-metil-N-(4-benciloxicarbonil-2,6-dioxo-1-piperazinil)valeramida en forma de sólido blanco.
EM: 635 (M+H)+.
(iii) Se hidrogena durante 4 horas una solución de 0,178 g de 2(R)-[1(S)-[(tetrahidro-2(RS)-piraniloxi)-carbamoil]-4-fenil-3-butenil]-4-metil-N-(4-benciloxicarbonil-2,6-dioxo-1-piperazinil)valeramida en 5ml de alcohol isopropílico en presencia de 0,020 g de paladio al 10% sobre carbón. Se elimina el catalizador por filtración y el disolvente por evaporación, obteniéndose 0,072 g de 2(R)-[1(S)-[(tetrahidro-2(RS)-piraniloxi)carbamoil]-4-fenilbutil]-4-metil-N-(2,6-dioxo-1-piperazinil)valeramida en forma de sólido blanco.
EM: 503 (M+H)+.

Claims (21)

1. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula general
41 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
W significa O, S, CO, NR5, (CR3R4)m o (-CR11-);
X significa NR^{6} o -(CH_{2})_{n}-,
Y significa CO, NR^{7} o (CH_{2})_{p};
Z significa CO, SO_{2} o CH_{2};
m significa el número 0 ó 1;
n y p significan en cada caso el número 0, 1 ó 2;
R^{1} significa alquilo de bajo peso molecular, alquenilo de bajo peso molecular, cicloalquilo de bajo peso molecular, (cicloalquilo de bajo peso molecular)-(alquilo de bajo peso molecular), arilo o arilo-(alquilo de bajo peso molecular);
R^{2} significa alquilo de bajo peso molecular, alquenilo de bajo peso molecular, cicloalquilo de bajo peso molecular, (cicloalquilo de bajo peso molecular)-(alquilo de bajo peso molecular) o un grupo de la fórmula V-arilo, V-heterociclilo o (CH_{2})_{q}-CH=CR^{8}R^{9};
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan en cada caso, con independencia entre sí, hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquenilo de bajo peso molecular, cicloalquilo de bajo peso molecular, (cicloalquilo de bajo peso molecular)-(alquilo de bajo peso molecular), arilo, arilo-(alquilo de bajo peso molecular), heterociclilo o heterociclilo-(alquilo de bajo peso molecular); o R^{3} y R^{4} junto con el átomo de carbono, al que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 eslabones; o R^{5} y R^{6} o bien R^{5} y R^{7} junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de 3 a 8 eslabones;
V significa un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{r}-U-(CH_{2})_{s}- en donde r y es significan cada uno, independientemente, 0, 1, 2 o 3 y en donde U está ausente o representa -CH=CH-, -C\equivC-, -S-, -O-, -NH-, -NHCO-, -CONH-, -SO_{2}-, -NHSO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHCONH- o -NHSO_{2}NH-;
R^{8} y R^{9} significan juntos un alquileno de bajo peso molecular en el que un grupo CH_{2} se ha sustituido eventualmente por un heteroátomo; y
q significa el número 1 ó 2;
con las condiciones siguientes: (i) por lo menos uno de W, X e Y significa un heteroátomo o bien CO; (ii) Z significa CO o SO_{2}, cuando W significa O; (iii) W, X, Y y Z no son en todos los casos NR^{5}, NR^{6} y NR^{7}, respectivamente;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde el término "arilo" se refiere a fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxilo C_{1-8}, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxicarbonilo C_{1-8}, nitro o fenilo;
el término "heteroarilo" se refiere a un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene uno o mas heteroátomos elegidos entre nitrógeno, azufre y oxígeno y/o un grupo SO o SO_{2} y que está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxilo C_{1-8}, y/u oxo y/u opcionalmente benzofusionado;
el término "heterociclo" se refiere a un anillo hetero- cíclico aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros o parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros que está enlazado vía un átomo de C o átomo de N secundario, que contiene uno o mas heteroátomos elegidos entre nitrógeno, azufre y oxígeno y/o un grupo SO o SO_{2} y que está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxilo C_{1-8}, y/u oxo y/u opcionalmente benzofusionado;
el término "heteroátomo" significa nitrógeno, azufre u oxígeno o bien un grupo SO o SO_{2}, en los que el nitrógeno está eventualmente sustituido p.ej. por alquilo de bajo peso molecular, amido-(alquilo C_{1-8}), amino-(alquilo C_{1-8}), mono- o di-(alquilo C_{1-8})-amino-(alquilo C_{1-8}), arilo-(alquilo C_{1-8}), heterociclilo-(alquilo de bajo peso molecular), heterociclilo, (alquilo C_{1-8})-carbonilo, amino-(alquilo C_{1-8})-carbonilo, arilo-(alquilo C_{1-8})-carbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, (alcoxi C_{1-8})-carbonilo, arilo-(alcoxi C_{1-8})-carbonilo, ariloxicarbonilo, heterociclilcarbonilo, (alquilo C_{1-8})-sulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo o cualquier otro grupo protector del N.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que el anillo que integra a W, X, Y y Z es un anillo de las fórmulas (a) a (q) en las que R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados definidos anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
45
46 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en los que el anillo que integra a W, X, Y y Z es un anillo de la fórmula (a), (j) o (m).
4. Compuestos según una cualquiera de las fórmulas 1 a 3, en los que R1 significa alquilo de bajo peso molecular.
5. Compuestos según la reivindicación 4, en los que R1 significa isopropilo.
6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los que R2 significa cicloalquilo-alquilo C_{1-8}.
7. Compuestos según la reivindicación 6, en los que R^{2} significa 3-ciclohexilpropilo.
8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en los que R^{2} significa un grupo de la fórmula -(CH^{2})3-arilo o -CH_{2}-CH=CH-arilo.
9. Compuestos según la reivindicación 8, en los que arilo significa fenilo sin sustituir.
10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en los que R^{2} significa fenilbencilo.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre:
(trans)-2(R)-[1(S)-(hidroxicarbamoil)-4-fenil-3-butenil]-4-metil-N-(2,5-dioxo-1-imidazolidinil)-valeramida,
(trans)-N-(hexahidro-2,6-dioxo-1-pirimidinil)-2(R)-[1(S)-(hidroxicarbamoil)-4-fenil-3-butenil]-4-metilvalerami-
da,
2(R)-[4-ciclohexil-1(S)-(hidroxicarbamoil)butil]-4-metil-N-(2,5-dioxo-1-imidazolidinil)-valeramida,
S,S-dióxido de (trans)-N-(tetrahidro-3-oxo-2H-1,2,4-tiadiazin-2-il)-2(R)-[1(S)-(hidroxi-carbamoil)-4-fenil-3-butenil]-4-metilvaleramida,
2(R)-[1(S)-(hidroxicarbamoil)-4-fenilbutil]-4-metil-N-(2,6-dioxo-1-piperazinil)-valeramida.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que puede destinarse a ser principio terapéuticamente activo, en especial un principio terapéuticamente activo para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, osteoartritis, tumores, caquexia, dolencias cardiovasculares, fiebre, hemorragia y sepsis.
\newpage
13. Un proceso para la obtención de compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y sus sales farmacéuticamente aceptables, dicho proceso consta de la eliminación del grupo protector designado con R^{10} del compuesto de la fórmula general
48
en la que R^{1}, R^{2}, W, X, Y y Z tienen los significados definidos en la reivindicación 1 ó 2 y R^{10} significa un grupo protector,
y, si se desea, de la conversión del compuesto de la fórmula (I) o (Ia) resultante en una sal farmacéuticamente aceptable.
14. Un procedimiento para la obtención de compuestos reivindicaciones en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en los que W significa NR^{5} y R^{5} significa H, y sus sales farmacéuticamente aceptables, dicho proceso consta de la eliminación de los grupos protectores designados con R10 y P del compuesto de la fórmula general
49
en la que R1, R2, X, Y y Z tienen los significados definidos para la reivindicación 1 ó 2, y R^{10} y P significan un grupo protector,
y, si se desea, de la conversión del compuesto de la fórmula (Ia) en una sal farmacéuticamente aceptable.
15. Compuestos de la fórmula (II) según la reivindicación 13.
16. Compuestos de la fórmula (XLIV) según la reivindicación 14.
17. Un medicamento que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un material vehículo o soporte que sea terapéuticamente inerte.
18. Un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes, osteoartritis, enfermedades respiratorias, tumores, caquexia, trastornos cardiovasculares, fiebre, hemorragia y sepsis, que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo terapéuticamente inerte.
19. Un procedimiento para la producción de un medicamento, en especial un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, osteoartritis, enfermedades respiratorias, tumores, caquexia, trastornos cardiovasculares, fiebre, hemorragia y sepsis, dicho proceso consiste en incorporar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma de administración galénica junto con un vehículo terapéuticamente inerte y, si se desea, uno o varios principios terapéuticamente activos adicionales.
20. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de enfermedades, en especial para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, osteoartritis, trastornos respiratorios, tumores, caquexia, trastornos cardiovasculares, fiebre, hemorragias y sepsis.
21. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento que consta de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para el tratamiento de enfermedades, en especial para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, osteoartritis, enfermedades respiratorias, tumores, caquexia, trastornos cardiovasculares, fiebre, hemorragias y sepsis.
ES99965432T 1998-12-11 1999-12-02 Derivados de hidrazina. Expired - Lifetime ES2249055T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9827408 1998-12-11
GBGB9827408.7A GB9827408D0 (en) 1998-12-11 1998-12-11 Hydrazine derivatives
GB9925211 1999-10-25
GBGB9925211.6A GB9925211D0 (en) 1999-10-25 1999-10-25 Hydrazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2249055T3 true ES2249055T3 (es) 2006-03-16

Family

ID=26314825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99965432T Expired - Lifetime ES2249055T3 (es) 1998-12-11 1999-12-02 Derivados de hidrazina.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6281363B1 (es)
EP (1) EP1137640B1 (es)
JP (1) JP3913983B2 (es)
KR (1) KR100442223B1 (es)
CN (1) CN1132819C (es)
AT (1) ATE305003T1 (es)
AU (1) AU765729B2 (es)
BR (1) BR9916005A (es)
CA (1) CA2353924A1 (es)
DE (1) DE69927403T2 (es)
DK (1) DK1137640T3 (es)
ES (1) ES2249055T3 (es)
TR (1) TR200101644T2 (es)
WO (1) WO2000035885A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL150393A0 (en) * 2000-01-24 2002-12-01 Warner Lambert Co 3-aminoquinazolin-2,4-dione antibacterial agents
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
WO2008007664A1 (fr) 2006-07-11 2008-01-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composé hétérocyclique bicycique et son utilisation
TWI496782B (zh) 2009-04-28 2015-08-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Spiro haloperidone derivatives
HUE037530T2 (hu) 2012-12-10 2018-09-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Hidantoinszármazékok
EP3153166B1 (en) 2014-06-09 2022-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Hydantoin derivative-containing pharmaceutical composition
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2058797A1 (en) 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
US5399589A (en) 1992-12-17 1995-03-21 Basf Aktiengesellschaft Oxalyl hydrazide-hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as fungicides
GB9411088D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Hoffmann La Roche Hydroxylamine derivatives
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
US6235787B1 (en) 1997-06-30 2001-05-22 Hoffmann-La Roche Inc. Hydrazine derivatives
WO1999040063A1 (fr) 1998-02-06 1999-08-12 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Nouveaux derives de l'acide hydroxamique de type azapeptide
US6239151B1 (en) 1998-06-26 2001-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds as inhibitor of tumor necrosis factor alpha release

Also Published As

Publication number Publication date
KR100442223B1 (ko) 2004-07-30
DK1137640T3 (da) 2006-02-06
CA2353924A1 (en) 2000-06-22
EP1137640B1 (en) 2005-09-21
JP3913983B2 (ja) 2007-05-09
CN1132819C (zh) 2003-12-31
DE69927403D1 (de) 2006-02-02
KR20010086096A (ko) 2001-09-07
US6281363B1 (en) 2001-08-28
TR200101644T2 (tr) 2001-11-21
JP2002532478A (ja) 2002-10-02
AU765729B2 (en) 2003-09-25
AU2095000A (en) 2000-07-03
CN1330640A (zh) 2002-01-09
WO2000035885A1 (en) 2000-06-22
ATE305003T1 (de) 2005-10-15
DE69927403T2 (de) 2006-07-06
EP1137640A1 (en) 2001-10-04
BR9916005A (pt) 2001-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2214728T3 (es) Derivados de n-aroilfenilalanina.
EP0358398B1 (en) Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents
US3426067A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
ES2282162T3 (es) 4-pirimidinil-n-acil-l-fenilalanninas.
RU2183211C2 (ru) Производные 2-(иминометил)аминофенила, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества
CA2418288A1 (en) Dihydroxypyrimidine carboxylic acids as viral polymerase inhibitors
CA2585084A1 (en) Tetracyclic indole derivatives as antiviral agents
BRPI0611522A2 (pt) composto inibidor de enzima, seu uso, composição farmacêutica e método de inibição de atividade de uma enzima hdac
CZ300127B6 (cs) Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
OA12846A (en) N,N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives.
PL190866B1 (pl) Inhibitor adhezji komórek, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
ES2216959T3 (es) Derivados de sulfonilhidrazida farmaceuticamente activos.
ES2249055T3 (es) Derivados de hidrazina.
HRP20010443A2 (en) Sulfonamide hydroxamates
US4328344A (en) Meta-amino sulfonamido-benzamides
WO2002016313A2 (en) Integrin receptor inhibitors
ES2213405T3 (es) Omega-amidas de n-arilsulfonil-aminoacidos.
ES2442865T3 (es) Procedimiento para la preparación de derivados de venzo[E][1,2,4]triazepina-2-ona
ES2224395T3 (es) Nuevos derivados de sulfonamida.
HU201005B (en) Process for producing new n-substituted mercaptopropaneamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US6265446B1 (en) Hydrazine derivatives
MXPA01005644A (es) Derivados de hidrazina ciclica como inhibidores tnf-alfa
GB2087868A (en) Amino-benzamides
HRP20010127A2 (en) Oxamides as impdh inhibitors
AU9133001A (en) Cell adhesion inhibitors