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ES2244109T3 - Procedimiento de preparacion de derivados del acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de derivados del acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico.

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Publication number
ES2244109T3
ES2244109T3 ES98966372T ES98966372T ES2244109T3 ES 2244109 T3 ES2244109 T3 ES 2244109T3 ES 98966372 T ES98966372 T ES 98966372T ES 98966372 T ES98966372 T ES 98966372T ES 2244109 T3 ES2244109 T3 ES 2244109T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
formula
group
compound
diacetic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98966372T
Other languages
English (en)
Inventor
Renato Geremia
Marcella Murru
Giorgio Ripa
Vittorio Valle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bracco SpA
Original Assignee
Bracco SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bracco SpA filed Critical Bracco SpA
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Publication of ES2244109T3 publication Critical patent/ES2244109T3/es
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de compuestos de **fórmula**, en la que R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o cíclico, no sustituido o sustituido por 1 a 10 átomos de oxígeno, o un grupo alquilo C1-C20, opcionalmente interrumpido por un fenileno, sustituido a su vez por un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, no sustituido o sustituido por 1 a 3 grupos C1-C7; estando el grupo aromático no sustituido o sustituido por grupos carboxilo, sulfamoilo, hidroxialquilo, amino que comprende las etapas: a) condensación de la trietilentetramina (II) con un derivado glioxal, en agua o en disolventes solubles en agua o en sus mezclas, a una temperatura de 0-50°C, en presencia de una cantidad estequiométrica o un ligero exceso de hidróxido de calcio para dar octahidro-3H, 6H- 2a, 5, 6, 8a-tetraazacenaftileno (III); b) condensación del compuesto (III) con un agente alquilante X-CH2-CH2-X, en la que X es Cl o Br en cantidades entre 1 y 5 moles por mol de compuesto(III), en un disolvente dipolar aprótico y en presencia de una base seleccionada entre carbonatos de metales alcalinos o alcalino-térreos, en cantidades entre 5 y 10 moles por mol de compuesto (III), y con la adición de NaY, en la que Y es I o Br, como catalizador en cantidades entre 0, 1 y 2 moles por mol de compuesto (III), en la que X e Y no son al mismo tiempo Br, a una temperatura entre 25 y 150°C, para dar decahidro-2a, 4a, 6a, 8a- tetraazaciclopent[fg]acenaftileno de fórmula (IV); c) oxidación del compuesto (IV) con bromo a pH 4-5 para dar dibromuro de 2, 3, 4, 6, 7, 8-hexahidro-1H, 5H-4a, 6a-diaza- 2a, 8a-azoniaciclopent[fg]acenaftileno.

Description

Procedimiento de preparación de derivados del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético de fórmula (I):
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En particular la presente invención se refiere a la preparación de los derivados del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético de fórmula (X):
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Los compuestos de fórmula general (I), y en particular el compuesto de fórmula (X), son agentes quelantes para iones metálicos bi- y trivalentes y también son compuestos intermedios importantes para la síntesis de agentes quelantes derivados del 1,4,7,10-tetraazaciclododecano, funcionalizados simétricamente en las posiciones 1 y 4.
El material de partida para la preparación de tetraazaciclododecanos mono- o multidentados generalmente está representado por 1,4,7,10-tetraazaciclododecano.
El documento EP 0 545 511 A2 describe un procedimiento para la preparación de 1,4,7,10-tetraazaciclododecanos mono-N-sustituidos que comprende la alquilación de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano.
Los documentos EP 0 872 479 A1 y WO 89/05802 describen derivados 1,4,7,10-tetraazaciclododecano tri- y tetraacéticos, que se pueden preparar a partir de 1,4,7,10-tetraazaciclododecanos sustituidos adecuados por reacción con un ácido carboxílico que lleva un grupo saliente sobre el carbono alfa. La preparación del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-\alpha,\alpha',\alpha'',\alpha'''-tetraquis(metilacético) se describe en el documento EP 0 481 420 A1.
El documento WO 95/05118 describe quelatos poliamino paramagnéticos que contienen ambas fracciones fosfonato y no fosfonato. En particular, se presenta la preparación de N,N'-bis(carboximetil)-N'',N'''-bis(dihidroxifosforilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano haciendo reaccionar posteriormente 1,4,7,10-tetraazaciclododecano con dietilfosfito y acetato de bromoetilo.
El documento WO 95/09161 describe macrólidos 1,4,7,10-tetraazaciclododecano que contienen al menos un anillo ciclohexilo fusionado obtenible haciendo reaccionar los precursores 1,4,7,10-tetraazaciclododecano adecuados con derivados del ácido acético.
El documento EP 0 448 191 A1 describe derivados del ácido triacético de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-butiltriol obtenible por alquilación de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano.
Aproximaciones alternativas para la síntesis de derivados del 1,4,7,10-tetraazaciclododecano se describen en los documentos WO 99/05128 y WO 99/05145: éstos describen la preparación de derivados del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacético y de derivados del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,7-diacético a partir de 2a,4a,6a,8a-decahidrotetraazaciclopent[fg]acenaftileno, el último describe 1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.2]tetradecan-2-ona y su uso para la preparación de 1,4,7,10-tetraazaciclododecanos tri- y tetraacetil sustituidos y para la preparación del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,7-diacético.
Los compuestos de fórmula general (I) por tanto son el material de partida para la síntesis de derivados multidentados que son capaces de complejar diferentes metales, algunos de los cuales tienen aplicaciones en el ámbito biomédico, tales como complejos de gadolinio de dichos derivados, que se usan en diagnóstico como agentes de contraste para las técnicas de resonancia magnética (imágenes por resonancia magnética, MRI).
En particular, la diagnosis médica por medio de "imágenes por resonancia magnética" (M.R.I.), que es sabido que es un medio diagnóstico potente en la práctica clínica (Stark, D. D., Bradley, W. G., Jr., Eds. "Magnetic Resonance Imaging" The C. V. Mosby Company, St. Louis, Missouri (EE.UU.), 1988), principalmente hace uso de composiciones farmacéuticas paramagnéticas, que preferentemente contienen sales de iones metálicos paramagnéticos bi- y trivalentes de complejos quelados con ácidos aminopolicarboxílicos y/o sus derivados o análogos.
Actualmente algunos de ellos se usan en clínica como agentes de contraste en MRI (Gd-DTPA, sal de N-metilglucamina del complejo de gadolinio con ácido dietilentriaminopentaacético, MAGNEVIST®, Schering; Gd-DOTA, sal de N-metilglucamina del complejo de gadolinio con ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacético, DORATEM®, Guerbet).
Una lista de bibliografía de patentes significativa para ilustrar la técnica anterior en el ámbito diagnóstico, aunque sólo a modo de ejemplo e incompleta, es la siguiente: EP 71564 (Schering), US 4639365 (Sherry), US-A-4615879 (Runge), DE-A-3401052 (Schering), EP 130934 (Schering), EP 65728 (Nycomed), EP 230893 (Bracco), US-A-4826673 (Mallinckrodt), US-A-4639365 (Sherry), EP 299795 (Nycomed), EP 258616 (Salutar), WO 8905802 (Bracco).
El objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general (I):
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en la que
R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o cíclico, no sustituido o sustituido por 1 a 10 átomos de oxígeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{20}, opcionalmente interrumpido por un fenileno, sustituido a su vez por un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, no sustituido o sustituido por 1 a 3 grupos C_{1}-C_{7}; estando el grupo aromático no sustituido o sustituido por grupos carboxilo, sulfamoilo, hidroxialquilo, amino.
Preferentemente, el procedimiento se puede usar para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que R se selecciona del grupo compuesto por: H o un grupo alquilo lineal o ramificado, tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sustituidos a su vez por grupos hidroxilo o interrumpidos por átomos de oxígeno, como se ha definido anteriormente.
Cuando está presente un grupo aromático en R, los grupos fenilo y bencilo son particularmente preferidos.
Más preferentemente, el procedimiento se usa para la preparación de los compuestos de fórmula (I) seleccionados del grupo compuesto por: ácido \alpha,\alpha'-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético; ácido \alpha,\alpha'-dietil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético; ácido \alpha,\alpha'-dibencil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético y ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético.
El procedimiento de la invención comprende las siguientes etapas representadas en el Esquema 1:
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Esquema 1
4
a)
condensación de la trietilentetramina de fórmula (II) con un derivado glioxal (hidrato de glioxal, o sal de Bertagnini), en agua o en disolventes solubles en agua o en sus mezclas, a una temperatura de 0-50ºC, en presencia de una cantidad estequiométrica o un ligero exceso de hidróxido de calcio para dar octahidro-3H,6H-2a,5,6,8a-tetraazacenaftileno de fórmula (III);
b)
condensación del compuesto (III) con un agente alquilante X-CH_{2}-CH_{2}-X, en la que X es Cl o Br en cantidades entre 1 y 5 moles por mol de compuesto (III), en un disolvente dipolar aprótico y en presencia de una base seleccionada entre carbonatos de metales alcalinos o alcalino-térreos, en cantidades entre 5 y 10 moles por mol de compuesto (III), y con la adición de NaY, en la que Y es I o Br, como catalizador en cantidades entre 0,1 y 2 moles por mol de compuesto (III), en la que X e Y no son al mismo tiempo Br, a una temperatura entre 25 y 150ºC, para dar decahidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg]acenaftileno de fórmula (IV);
c)
oxidación del compuesto (IV) con bromo a pH 4-5 para dar dibromuro de 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H,5H-4a,6a-diaza-2a,8a-azoniaciclopent[fg]acenaftileno de fórmula (V);
d)
adición de iones perclorato a la disolución del compuesto (V) para dar diperclorato de 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H,5H-4a,6a-diaza-2a,8a-azoniaciclopent[fg]acenaftileno de fórmula (VI), poco soluble en agua;
e)
alquilación del compuesto de fórmula (VI) con un agente alquilante de fórmula R-CH(X)COOH, en la que X es un halógeno, y R es como se ha definido anteriormente, en condiciones básicas, para dar los nuevos compuestos de fórmula (VII);
f)
hidrólisis del grupo formilo de los compuestos (VII) en condiciones básicas para dar los nuevos compuestos de fórmula (VIII);
g)
alquilación del compuesto (VIII) con el agente alquilante de fórmula R-CH(X)COOH, en la que X y R tienen los significados definidos anteriormente, en condiciones básicas, para dar los nuevos compuestos de fórmula (IX);
h)
hidrólisis final de los compuestos (IX), en condiciones básicas, para dar los compuestos de fórmula (I).
El procedimiento de la presente invención no requiere el aislamiento de los compuestos intermedios, aunque esto se ha llevado a cabo para identificar correctamente sus estructuras por medio de diversas técnicas analíticas.
El procedimiento de la invención es particularmente útil desde el punto de vista industrial ya que permite preparar los compuestos (I) a partir de precursores baratos tales como trietilentetramina, en lugar de derivados macrocíclicos caros.
Las etapas a) y b) son objeto de la patente italiana IT 1.290.457, a nombre del solicitante, y que proporciona el compuesto (IV) con buenos rendimientos.
En particular, en la etapa b), el agente alquilante generalmente se añade en cantidades entre 1 y 5 moles por mol de compuesto (III).
La reacción tiene lugar en disolventes dipolares apróticos, preferentemente seleccionados del grupo compuesto por: DMAC (dimetilacetamida), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido) y N-metil-pirrolidona; y en presencia de una base inorgánica, preferentemente un carbonato de metal alcalino.
La temperatura, dependiendo del disolvente y del agente alquilante, puede abarcar entre 25 y 150ºC, preferentemente entre 30 y 80ºC. El tiempo de reacción es de 1-48 h.
Más específicamente, cuando se usa 1,2-dicloroetano y NaBr, la temperatura abarca entre 50 y 80ºC y el tiempo de reacción abarca entre 2 y 5 h.
Cuando se usa 1,2-dicloroetano y NaI, la temperatura abarca entre 30 y 50ºC y el tiempo de reacción abarca entre 5 y 15 h.
La etapa c) es la oxidación con bromo en cantidades de 2-2,5 moles por mol de compuesto (IV) en disolución acuosa a un pH de 4-5, obtenido mediante la adición de un ácido y mantenido durante la reacción mediante la adición de una base, preferentemente NaOH o KOH.
La temperatura de reacción abarca entre 17 y 30ºC y el tiempo de reacción normalmente es de 16 horas.
Al final de la reacción, y ésta es la etapa d) de la presente invención, se añade perclorato sódico o ácido perclórico en cantidades que abarcan entre 2,5 y 3 moles por mol de compuesto (IV), precipitado así el compuesto (VI) con buenos rendimientos.
Las condiciones de alquilación en la etapa e) son las habituales en la bibliografía.
Los agentes alquilantes de fórmula R-CH(X)COOH en la que X es bromo o cloro son particularmente preferidos y los más preferidos son los agentes alquilantes de fórmula XCH_{2}COOH, en la que R es el átomo de hidrógeno y X es bromo o cloro.
La reacción de alquilación normalmente se lleva a cabo en las siguientes condiciones: la temperatura de reacción puede abarcar entre 30 y 70ºC; el tiempo de reacción normalmente abarca entre 10 y 25 horas; el pH básico entre 10 y 12 se obtiene mediante la adición de una base, preferentemente hidróxido de sodio o de potasio; la cantidad de agente alquilante es estequiométrica o en un ligero exceso (1 \div 2 moles).
La etapa f) es la hidrólisis de los compuestos (VII) en disolución acuosa a un pH básico mediante la adición de una base, preferentemente NaOH o KOH, a temperaturas que abarcan entre 50 y 100ºC.
La etapa g) se realiza como ya se ha descrito para la etapa e).
La etapa h) es la hidrólisis de los compuestos (IX) en disolución acuosa a un pH básico mediante la adición de 3-7 moles de una base, preferentemente NaOH o KOH, a temperaturas que abarcan entre 150-220ºC.
El procedimiento de la invención es particularmente preferido para la preparación del compuesto (X), según el siguiente Esquema 2:
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Esquema 2
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en el que en la etapa e) y g) el agente alquilante es el compuesto de fórmula XCH_{2}COOH y por la formación de los nuevos compuestos intermedios:
ácido 7-formil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético de fórmula (VIIa); ácido 1,4,7,10- tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético de fórmula (VIIIa); ácido 1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético de fórmula (IXa).
Las condiciones preferidas en presencia de BrCH_{2}COOH como agente alquilante, son de al menos 1,5 moles de agente alquilante por mol de producto de partida y la temperatura es 45ºC; el tiempo de reacción es 21 horas; y el pH es 11,5.
Las etapas e) y g) se llevan a cabo usando el mismo agente alquilante, a saber BrCH_{2}COOH, y por tanto se pueden usar las mismas condiciones para las dos etapas.
Además es posible alquilar el compuesto (V) o el compuesto (VI) directamente con al menos 4 moles de XCH_{2}
COOH, preferentemente BrCH_{2}COOH, por mol de producto de partida, a una temperatura de 90ºC y a pH básico, obteniendo así el compuesto (IXa), sin la etapa de formación de los compuestos intermedios mostrada anteriormente, según se representa en el siguiente Esquema:
6
Un objeto adicional de la invención son los nuevos compuestos de fórmula general (VII), (VIII), y (IX), en las que R como se ha definido anteriormente; más particularmente aquellos de fórmula (VIIa), (VIIIa), y (IXa), en las que R es un átomo de hidrógeno
7
cuyos compuestos son útiles como intermedios en el procedimiento mostrado en el Esquema 1.
Análogamente al ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético, se prepararon los siguientes agentes quelantes: ácido \alpha,\alpha'-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético, en la que R en la fórmula (I) es metilo; ácido \alpha,\alpha'-dietil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético, en la que R en la fórmula (I) es etilo; ácido \alpha,\alpha'-dibencil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético, en la que R en la fórmula (I) es bencilo.
En este caso el procedimiento también implica nuevos compuestos intermedios, a saber: ácidos \alpha-metil-7-formil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético; \alpha-metil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético; \alpha,\alpha'-dimetil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético;
8
ácidos \alpha-etil-7-formil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético; \alpha-etil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]
tridecan-13-on-4-acético; \alpha,\alpha'-dietil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético;
9
ácidos \alpha-bencil-7-formil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético; \alpha-bencil-1,4,7,10-tetraazabiciclo
[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético; \alpha,\alpha'-dibencil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético.
10
También es un objeto de la invención el procedimiento para la preparación de los compuestos (I), que comprende las etapas representadas en el siguiente Esquema 3:
Esquema 3
11
en la que se omite la etapa d) del Esquema anterior y el compuesto (V) se alquila directamente según el procedimiento descrito en la etapa e) del Esquema 1, para dar el compuesto (VII).
El procedimiento según el Esquema 3 es particularmente preferido para la preparación del compuesto (X), en el que R es un átomo de hidrógeno.
Los compuestos de fórmula general (I) son a su vez sustratos útiles para la preparación de compuestos de fórmula general (XII),
12
en la que
R tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente;
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o cíclico, no sustituido o sustituido por 1 a 10 átomos de oxígeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{20}, opcionalmente interrumpido por un fenileno, fenilenoxilo o fenilendioxilo sustituido a su vez por un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, no sustituido o sustituido por 1 a 7 grupos hidroxilo o 1 a 3 grupos C_{1}-C_{7}; estando el grupo aromático no sustituido o sustituido por halógenos, carboxilo, carbamoilo, alcoxicarbonilo, sulfamoilo, hidroxialquilo, amino, acilamino, acilo, hidroxiacilo;
Z es uno de los siguientes grupos
13
R' independientemente de R_{1}, tiene el mismo significado que R_{1} excepto para el átomo de hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (XII) son útiles como agentes quelantes de iones metálicos paramagnéticos, para la preparación de agentes de contraste para diagnósticos por RMN, como se describe por ejemplo en el documento EP 325762.
El uso del procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general (XIII) es particularmente preferido,
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14 
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en la que R y R_{1} tienen los significados definidos anteriormente.
Por tanto también es un objeto de la presente invención el procedimiento para la preparación de los compuestos (XIII), partiendo de los compuestos (I) por alquilación, según procedimientos conocidos, con un exceso de un agente alquilante R_{1}-CH(X_{1})-COY de fórmula (XIV), representado en el siguiente Esquema 4:
Esquema 4
15 
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en las que
R_{1} y R tienen los significados que se han definido anteriormente;
X_{1} es un halógeno o un residuo reactivo ácido sulfónico;
Y es un grupo -OH u -OR_{2}, en el que R_{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; cuando Y es -OR_{2}, los grupos ésteres se hidrolizan para obtener compuestos de fórmula (XIII).
Los agentes alquilantes de fórmula (XIV) correspondientes al compuesto R_{1}-CH(X_{1})-COOH, en la que X_{1} es bromo o cloro, son preferidos, siendo particularmente preferidos los agentes alquilantes de fórmula X_{1}-CH_{2}-COOH, en la que X_{1} es bromo o cloro.
En los otros casos el agente alquilante de fórmula (XIV) se puede seleccionar de los compuestos que ya están disponibles comercialmente o cuya preparación ya ha sido descrita en la bibliografía (véase por ejemplo los documentos WO 93/24469 o EP 325762), o aquellos aún por sintetizar, usando por ejemplo procedimientos conocidos para la preparación de precursores adecuados (por ejemplo, para derivados \alpha-halogenados cloruro de acilo, véase: Harpp y colaboradores, J. Org. Chem., 40, 3420, 1975), y la transformación posterior en el producto deseado.
Preferentemente R_{1} se puede seleccionar del grupo compuesto por: H o un grupo alquilo lineal o ramificado, tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sustituidos a su vez por grupos hidroxilo o interrumpidos por átomos de oxígeno, como se ha definido anteriormente.
Cuando está presente un grupo aromático en R_{1}, son particularmente preferidos los grupos fenilo, bencilo, fenilmetoximetilo.
Los derivados reactivos del ácido 3-(fenilmetoxi)-propanoico, tal como ácido 2-bromo-3-(fenilmetoxi)propanoico, son particularmente preferidos, cuya preparación se describe en Grossman y colaboradores, Chem. Ber., 91, 538, 1958, y ácido 2-cloro-3-(fenilmetoxi)propanoico (CAS RN 124628-32-6), preparado análogamente al derivado bromado.
Por otra parte, R_{2} se selecciona preferentemente del grupo compuesto por: metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo.
El grupo reactivo X_{1} se puede seleccionar, a modo de ejemplo, como ya se ha mencionado, del grupo compuesto por halógenos (Cl, Br, I), o puede ser un grupo mesilato (MeSO_{2}O^{-}), bencenosulfoniloxilo (PhSO_{2}O^{-}), nitrobencenosulfoniloxilo (p-NO_{2}PhSO_{2}O^{-}), tosilato (TsO^{-}), o triflato (CF_{3}SO_{3}^{-}).
La alquilación de los compuestos (I), cuando Y es el grupo hidroxilo, se puede llevar a cabo convenientemente como se muestra en el Esquema 1 anterior.
Los agentes alquilantes de fórmula general (XIV) son particularmente preferidos, en los que Y es un grupo hidroxilo, correspondiente al ácido bromoacético (producto disponible comercialmente), ácido 2-bromopropiónico (producto disponible comercialmente), ácido 2-bromobutírico (producto disponible comercialmente).
El disolvente de reacción se puede seleccionar adecuadamente entre disolventes dipolares apróticos, en particular entre dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo (CH_{3}CN) y N-metilpirrolidona, y la reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica, preferentemente una amina alifática terciaria seleccionada entre trietilamina (TEA), diisopropiletilamina y tributilamina.
En este caso puede ser conveniente transformar también los grupos ácidos presentes en el compuesto de fórmula (I), al grupo éster -OR_{2}, para promover la reacción de alquilación, dependiendo de la reactividad del propio agente alquilante.
La temperatura de reacción abarcará, en este caso, entre 0 y 80ºC, dependiendo de la reactividad del agente alquilante seleccionado.
En este caso, a la reacción de alquilación seguirá la hidrólisis básica del diéster resultante, en condiciones convencionales, para obtener el compuesto deseado de fórmula general (XIII).
A modo de ejemplo del inmenso potencial proporcionado por esta vía sintética, la Sección experimental describe la síntesis del ácido \alpha,\alpha'-bis(metil)-1,4,7,10-tetraazaciclo-dodecan-1,4,7,10-tetraacético:
16
Así como aquella del ácido \alpha,\alpha'-bis[(fenilmetoxi)metil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacético:
17
que por hidrogenación catalítica, como se describe en el Ejemplo 6 del documento EP 325762, da el ácido \alpha,\alpha'-bis(hidroximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclo-dodecan-1,4,7,10-tetraacético.
18
Por otra parte, cuando en los compuestos (XII) Z es un grupo fosfónico o fosfínico, dichos compuestos se preparan según procedimientos conocidos en la bibliografía. Más específicamente, los derivados fosfónicos se obtienen a partir de clorhidratos o bromhidratos de las aminas cíclicas correspondientes por reacción con formaldehído y ácido fosforoso (H_{3}PO_{3}) (véase Sherry y colaboradores, Inorg. Chem., 28, 3336, 1989). Los compuestos fosfina se obtienen a partir del compuesto (I), previa esterificación (por ejemplo, formación del éster t-butílico) por reacción con el derivado fosfina correspondiente (tal como dietoximetilfosfina, (EtO)_{2}PMe) y paraformaldehído, en disolventes anhidros. El diéster resultante de la condensación se hidroliza en disolución ácida a temperatura elevada, para obtener el ácido alquil-
fosfónico correspondiente (véase, por ejemplo Parker y colaboradores, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1738, 1990).
La síntesis del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético-7,10-dimetilen-difosfónico de fórmula (XV), partiendo del compuesto (I), según los procedimientos conocidos en la bibliografía, se presenta en la Sección experimental.
19
A continuación, se presentan algunos ejemplos de preparación según el procedimiento de la presente invención.
Sección experimental
Ejemplo 1
Diperclorato de 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H,5H-4a,6a-diaza-2a,8a-azoniaciclopent[fg]acenaftileno
20
A) Hidrato de trietilentetramina
Se disolvieron 520 g de trietilentetramina comercial (pureza de partida 62%, GC en % en área) en 800 ml de tolueno. Se añadieron 80 ml de agua con agitación, la mezcla se enfrió a 25ºC y se sembró con trietilentetramina purificada. La suspensión se agitó durante 45 minutos a 20ºC, y a continuación se enfrió a 5-10ºC durante 1 h. El sólido cristalizado se filtró, se lavó con algo de tolueno, y a continuación se secó a 30ºC sobre vacío durante 8 h. Se obtuvieron 365 g del producto deseado.
Rendimiento: 91% del teórico
Contenido en agua: 17%
GC: 97% (en % en área)
B) 3H,6H-2a,5,6,8a-octahidro-tetraazacenaftileno
21
A una disolución de hidrato de trietilentetramina (100 g, 0,54 mol) en agua (1 L) se añadió 80 g (1,08 mol) de hidróxido de calcio. La suspensión lechosa se enfrió a una temperatura de 5ºC, y a continuación se añadió una disolución acuosa de glioxal al 5% (626 g, 0,54 mol) con agitación. Después de 2 h la reacción se completó (ausencia de trietilentetramina, análisis GC). Después de calentar a una temperatura de 20ºC, el sólido inorgánico insoluble se filtró y se lavó con agua. El filtrado se concentró hasta sequedad sobre vacío en un evaporador rotatorio.
Se obtuvieron 100 g del intermedio deseado en forma de un líquido oleoso incoloro (pureza GC: >75%).
Rendimiento: 70%.
Los espectros de RMN ^{1}H, RMN ^{13}C, IR y MS son coherentes con la estructura indicada.
C) 2a,4a,6a,8a-decahidro-tetraazaciclopent[fg]-acenaftileno
22
Se añadieron 266 g (1,58 mol) de 3H,6H-2a,5,6,8a-octahidro-tetraazacenaftileno a 4,4 L de dimetilacetamida, 837 g de Na_{2}CO_{3} (7,9 mol) y 81,3 g de NaBr (0,79 mol). La suspensión se calentó a 58ºC, y a continuación se añadieron 469 g de 1,2-dicloroetano (4,74 mol) disueltos en 800 ml de DMAC con agitación. La mezcla se calentó a 80ºC y se hizo reaccionar durante 3 h. La suspensión se enfrió, las sales se filtraron, el filtrado se añadió a 192 g de Celite y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se recogió con hexano y se realizaron 4 extracciones sólido-líquido. Los extractos orgánicos se concentraron hasta sequedad para obtener 184 g del producto deseado (0,94 mol).
Rendimiento 59%.
GC: 98,5% (en % en área)
Los espectros de RMN ^{1}H, RMN ^{13}C, IR y MS son coherentes con la estructura indicada.
D) Diperclorato de 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H,5H-4a,6a-diaza-2a,8a-azoniaciclopent[fg]acenaftileno
Se disolvieron 50,4 g (0,259 mol) de 2a,4a,6a,8a-decahidro-tetraazaciclopent[fg]-acenaftileno en 955 g de agua desmineralizada. Se añadieron 290 g de HCl 1 N hasta pH 4,5, y a continuación la disolución se enfrió a 20ºC y se gotearon en ella 104,93 g (0,65 mol) de bromo y, al mismo tiempo, 1,256 kg de NaOH 1 N, para mantener el pH a 4,5. La mezcla se hizo reaccionar durante toda la noche a temperatura ambiente, la disolución se concentró a presión reducida y a 50ºC hasta un peso de 0,73 kg, y a continuación se enfrió a 25ºC y se añadió a 146 g de una disolución acuosa al 50% en p/p de perclorato sódico monohidratado, con agitación. Después de 2 h el precipitado se filtró y se lavó con agua. Después de secar en un secador estático sobre vacío a 50ºC, se obtuvieron 61,34 g (0,156 mol) del producto.
Rendimiento: 60%.
Procedimiento electroforético
Capilaridad: sílice fundida 0,56 m x 75 mm
Voltaje: 12 kV
Tampón: fosfato 0,05 M pH 4,5
Temperatura: 40ºC
Tiempo de detención: 20 min
Detección: (UV) 200-220 nm
Inyección: hidrostática (50 mbar, 3 s)
Conc. de la muestra: 1 mg/ml
Instrumentación: Hewlett Packard 3D HPCE
Programación de pre-acondicionamiento
T (min) acción
0 lavado con H_{2}O
2 lavado con NaOH 1 M
4 lavado con H_{2}O
5 lavado con tampón
9 inicio del análisis
Ejemplo 2 Síntesis del ácido 7-formil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético
23
Se suspendieron 20 g (0,051 mol) del compuesto (VI) preparado en el Ejemplo 1 en 200 ml de agua desmineralizada. Se añadió NaOH 2 N para alcanzar pH 12 y la mezcla se calentó a 45ºC. Se gotearon simultáneamente una disolución acuosa del ácido bromoacético al 80% en p/p (19,5 g, 0,11 mol) y NaOH 2 N para mantener el pH 12. La mezcla se hizo reaccionar durante 5 h a 45ºC. La disolución se enfrió y se acidificó a pH 1,1 con HCl al 34% en p/p. La suspensión se agitó durante 3 horas a 22ºC y se filtró por succión, lavando el sólido sobre el filtro con agua desmineralizada. Después de secar en un secador estático sobre vacío, se obtuvieron 18,67 g (0,048 mol) del producto deseado, que se aisló como el perclorato.
Rendimiento: 94%.
Los espectros de RMN ^{1}H, RMN ^{13}C, IR y MS son coherentes con la estructura indicada.
Análogamente se prepararon:
ácido \alpha-metil-7-formil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético;
ácido \alpha-etil-7-formil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético;
ácido \alpha-bencil-7-formil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético.
Ejemplo 3 Síntesis del ácido 1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético
24
Se suspendieron 10 g (0,026 mol) del compuesto (VIIa) preparado en el Ejemplo 2 en 100 ml de agua desmineralizada. Se añadió NaOH 2 N hasta pH 12 y la mezcla se calentó a 90ºC durante 5 h manteniendo el pH deseado mediante la adición de NaOH 2 N. La disolución se enfrió a 22ºC y se ajustó a pH 1,1 por acidificación con HCl al 34% (p/p). La disolución se concentró parcialmente en un evaporador rotatorio y el precipitado inorgánico se filtró. La disolución se filtró en 0,38 L de resina adsorbente de poliestireno XAD-1600 eluyendo con agua desmineralizada. Las fracciones que contienen el producto exento de iones cloruro se recogieron, se combinaron y se concentraron hasta un residuo en un evaporador rotatorio.
Se obtuvieron 5,35 g (0,015 mol) del producto deseado como el perclorato.
Rendimiento: 57%.
Los espectros de RMN ^{1}H, RMN ^{13}C, IR y MS son coherentes con la estructura indicada.
Análogamente se prepararon:
ácido \alpha-metil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético;
ácido \alpha-etil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético;
ácido \alpha-bencil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético.
Ejemplo 4 Síntesis del ácido 1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético
25
Se suspendieron 20 g (0,051 mol) del compuesto (VI) preparado en el Ejemplo 1 en 200 ml de agua desmineralizada. Se añadió NaOH al 35% (p/p) hasta pH 11,5, mientras se goteaban 22,06 g (0,127 mol) de una disolución acuosa del ácido bromoacético al 80% (p/p) y NaOH 2 N para mantener el pH a 11,5 durante la adición, en cuatro horas, calentando a una temperatura de 90ºC. Al final de la adición la reacción se completó manteniendo la disolución a 45ºC durante 3 horas más. La disolución se acidificó a pH 1,1 con una disolución de HCl al 34% (p/p) y se filtró en una columna que contenía 2,2 L de resina adsorbente XAD-1600. Las fracciones que contenían el producto purificado y exentas de sales inorgánicas se recogieron y se concentraron hasta un residuo sólido.
Se obtuvieron 13,2 g (0,042 mol) del producto deseado.
Rendimiento: 82%.
Los espectros de RMN ^{1}H, RMN ^{13}C, IR y MS son coherentes con la estructura indicada.
Análogamente se prepararon:
ácido \alpha,\alpha'-dimetil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético;
ácido \alpha,\alpha'-dietil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético;
ácido \alpha,\alpha'-dibencil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético.
Ejemplo 5 Alternativa al Ejemplo 4 sin recuperación del compuesto (VI)
Se disolvieron 29,1 g (0,15 mol) del compuesto (IV) preparado en el Ejemplo 1 en 570 g de agua desmineralizada. Se añadieron 174 g de HCl 1 N para alcanzar un pH de 4,5, a continuación la disolución se enfrió a 20ºC y se gotearon simultáneamente en ella 60 g (0,375 mol) de bromo y 0,75 kg de NaOH 1 N, para mantener el pH a 4,5. Después de reaccionar durante toda la noche a temperatura ambiente, la disolución se concentró hasta 200 g a presión reducida y a 50ºC. La disolución resultante se añadió gota a gota a 104,3 g (0,6 mol) de una disolución del ácido bromoacético al 80% en p/p a 90ºC durante 5 horas, manteniendo el pH a 11,5. La disolución resultante se mantuvo a este pH y a esta temperatura durante 5 horas, para obtener una disolución que se enfrió a 23ºC y se acidificó a pH 1,1 con una disolución de HCl al 34% en p/p. Después de concentrar parcialmente hasta 530 g, la disolución se filtró en una columna que contenía 4,2 L de resina adsorbente de poliestireno XAD-1600, eluyendo con agua desmineralizada y recogiendo las fracciones que contenían el producto útil y exento de sales, que se combinaron y se concentraron hasta un residuo sólido.
Se obtuvieron 33 g (0,105 mol) del ácido 1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético.
Rendimiento: 70%.
Ejemplo 6 Síntesis del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético
26
Se suspendieron 11,63 g (0,037 mol) del compuesto (IXa) preparado en el Ejemplo 4 en una disolución que contenía 50 ml de agua desmineralizada y 24,9 g de NaOH al 30% en p/p. La disolución resultante se puso en un autoclave Parr y se calentó a 195ºC durante 22 horas, a continuación se acidificó a pH 4 añadiendo gota a gota 20 g de una disolución de HCl al 34% en p/p y se filtró a través de papel. La disolución resultante se purificó en una resina de intercambio iónico fuertemente aniónica y en resina de polivinilpiridina y el producto se recuperó por cristalización en una disolución de metanol/acetona.
Se obtuvieron 6,34 g (0,022 mol) del producto deseado.
Rendimiento: 60%.
Los espectros de RMN ^{1}H, RMN ^{13}C, IR y MS son coherentes con la estructura indicada.
Análogamente se prepararon:
ácido \alpha,\alpha'-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético;
ácido \alpha,\alpha'-dietil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético;
ácido \alpha,\alpha'-dibencil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético.
Ejemplo 7 Síntesis del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético-7,10-dimetilendifosfónico
27
Se añadieron 5,8 g (0,02 mol) del compuesto (X) obtenido en el Ejemplo 6 a 60 ml de HCl al 15% en p/p y H_{3}PO_{3} (4,1 g, 0,05 mol). La disolución se calentó a reflujo, y a continuación se le añadió gota a gota 5,94 ml de una disolución de formaldehído al 37% en p/p (0,08 mol) en 30 minutos. La disolución se calentó a reflujo durante 5 horas, y a continuación se concentró hasta un residuo oleoso. El producto se purificó por cristalización en agua, y a continuación se secó obteniendo así 4,8 g (0,01 mol) del producto deseado.
Rendimiento: 50%.
Los espectros de RMN ^{1}H, RMN ^{13}C, IR y MS son coherentes con la estructura indicada.
Ejemplo 8 Síntesis del ácido \alpha,\alpha'-bis(metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacético
28
Se diluyeron 5 g (0,017 mol) del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético, preparado según el Ejemplo 6, con 45 g de agua y se añadió lentamente a una disolución preparada disolviendo 8,04 (0,051 mol) del ácido 2-bromopropiónico en 40 ml de agua. La mezcla se hizo reaccionar a 45ºC durante 12 h, manteniendo el pH a 10,5-11 mediante la adición de NaOH 2 N, se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado. Después de 1 h el sólido precipitado se filtró, y el filtro se lavó con agua desmineralizada. El producto en bruto se redisolvió en 600 ml de resina de polivinilpiridina (PVP), eluyendo repetidamente con agua. Las fracciones útiles se combinaron, se concentraron hasta sequedad sobre vacío y se secaron en un secador estático a 50ºC sobre vacío, obteniendo así 5,7 g (0,013 mol) del producto deseado.
Rendimiento: 76%.
Los espectros de RMN ^{1}H, RMN ^{13}C, IR y MS son coherentes con la estructura indicada.
Ejemplo 9 Síntesis del ácido \alpha4,\alpha7-bis[(fenilmetoxi)metil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano- 1,4,7,10-tetraacético
29
El ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético se hizo reaccionar con el éster metílico del ácido 2-bromo-3-(fenilmetoxi)propanoico o con el éster metílico del ácido 2-trifluorometanosulfonato-2-(fenilmetoxi)-propanoico en DMF y en presencia de trietilamina. El éster metílico se hidrolizó para obtener el producto deseado.
Los espectros de RMN ^{1}H, RMN ^{13}C, IR y MS son coherentes con la estructura indicada.
Ejemplo 10 Síntesis del ácido \alpha1,\alpha4-bis(hidroximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético
30
El producto obtenido en el Ejemplo 9 se sometió a hidrogenación catalítica en presencia de Pd/C al 5%, para obtener, después de la adsorción del hidrógeno necesario, el producto deseado.
Los espectros de RMN ^{1}H, RMN ^{13}C, IR y MS son coherentes con la estructura indicada.

Claims (28)

1. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I),
31
en la que
R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o cíclico, no sustituido o sustituido por 1 a 10 átomos de oxígeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{20}, opcionalmente interrumpido por un fenileno, sustituido a su vez por un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, no sustituido o sustituido por 1 a 3 grupos C_{1}-C_{7}; estando el grupo aromático no sustituido o sustituido por grupos carboxilo, sulfamoilo, hidroxialquilo, amino
que comprende las etapas representadas en el Esquema 1:
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
32
a)
condensación de la trietilentetramina (II) con un derivado glioxal, en agua o en disolventes solubles en agua o en sus mezclas, a una temperatura de 0-50ºC, en presencia de una cantidad estequiométrica o un ligero exceso de hidróxido de calcio para dar octahidro-3H,6H-2a,5,6,8a-tetraazacenaftileno (III);
b)
condensación del compuesto (III) con un agente alquilante X-CH_{2}-CH_{2}-X, en la que X es Cl o Br en cantidades entre 1 y 5 moles por mol de compuesto (III), en un disolvente dipolar aprótico y en presencia de una base seleccionada entre carbonatos de metales alcalinos o alcalino-térreos, en cantidades entre 5 y 10 moles por mol de compuesto (III), y con la adición de NaY, en la que Y es I o Br, como catalizador en cantidades entre 0,1 y 2 moles por mol de compuesto (III), en la que X e Y no son al mismo tiempo Br, a una temperatura entre 25 y 150ºC, para dar decahidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg]acenaftileno de fórmula (IV);
c)
oxidación del compuesto (IV) con bromo a pH 4-5 para dar dibromuro de 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H,5H-4a,6a-diaza-2a,8a-azoniaciclopent[fg]acenaftileno de fórmula (V);
d)
adición de iones perclorato a la disolución del compuesto (V) para dar diperclorato de 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H,5H-4a,6a-diaza-2a,8a-azoniaciclopent[fg]acenaftileno de fórmula (VI), poco soluble en agua;
e)
alquilación del compuesto (VI) con un agente alquilante de fórmula R-CH(X)COOH, en la que X es un halógeno, y R es como se ha definido anteriormente, en condiciones básicas, para dar los compuestos de fórmula (VII);
f)
hidrólisis del grupo formilo de los compuestos (VII) en condiciones básicas para dar los nuevos compuestos de fórmula (VIII);
g)
alquilación del compuesto (VIII) con el agente alquilante de fórmula R-CH(X)COOH, en la que X y R tienen los significados definidos anteriormente, en condiciones básicas, para dar los compuestos de fórmula (IX);
h)
hidrólisis de los compuestos (IX), en condiciones básicas, para dar los compuestos de fórmula (I).
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación de compuestos de fórmula (I), en la que R se selecciona del grupo compuesto por: H o un grupo alquilo lineal o ramificado, tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sustituidos a su vez por grupos hidroxilo o interrumpidos por átomos de oxígeno; o, cuando está presente un grupo aromático en R, R se selecciona entre el fenilo y bencilo.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2 para la preparación de compuestos seleccionados del grupo compuesto por: ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético; ácido \alpha,\alpha'-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético; ácido \alpha,\alpha'-dietil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético; ácido \alpha,\alpha'-dibencil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3 para la preparación del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que en la etapa b) el agente alquilante se añade en cantidades entre 1 y 5 moles por mol de compuesto (III), a temperaturas entre 30 y 80ºC;
en la etapa c) la oxidación se lleva a cabo añadiendo bromo en cantidades de 2-2,5 moles por mol de compuesto (IV), en disolución acuosa a pH 4-5, a temperaturas entre 17 y 30ºC;
en la etapa d) el perclorato sódico o ácido perclórico se añade en cantidades de 2,5-3 moles por mol de compuesto (IV);
en la etapa e) la temperatura de reacción abarca entre 30 y 70ºC, el pH abarca entre 10 y 12 y se obtiene mediante la adición de una base; la cantidad de agente alquilante es estequiométrica o en exceso;
la etapa f) es la hidrólisis de los compuestos (VII) en disolución acuosa a pH básico, a temperaturas entre 50 y 100ºC;
la etapa g) se realiza como ya se ha descrito para la etapa e);
la etapa h) es la hidrólisis de los compuestos (IX) en disolución acuosa a pH básico, obtenido mediante la adición de 3-7 moles de una base, a temperaturas de 150-220ºC.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que en el agente alquilante de fórmula R-CH(X)COOH, X es bromo o cloro.
7. Un procedimiento para la preparación del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético según la reivindicación 4, en el que en las etapas e) y g) el agente alquilante de fórmula R-CH(X)COOH es el compuesto de fórmula XCH_{2}COOH y X es cloro o bromo.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que el agente alquilante en las etapas e) y g) es BrCH_{2}COOH, se añade en cantidades de al menos 1,5 moles de agente alquilante por mol de producto de partida, a temperaturas de 45ºC y a pH 11,5, durante un periodo de reacción de 21 horas.
9. Un procedimiento para la preparación del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético según la reivindicación 4, en el que el compuesto (V), o el compuesto (VI) se alquila directamente con al menos 4 moles de BrCH_{2}COOH por mol de producto de partida, a una temperatura de 90ºC y a pH básico.
10. Un compuesto de fórmula (VII), como intermedio en el procedimiento según las reivindicaciones 1-9.
33
en la que R es como se ha definido en la reivindicación 1.
11. El ácido 7-formil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético de fórmula (VIIa), según la reivindicación 10, en la que R es hidrógeno, como intermedio en la preparación del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético.
34
12. Un compuesto según la reivindicación 10, seleccionado del grupo compuesto por:
ácido \alpha-metil-7-formil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético en la que R es el grupo metilo;
ácido \alpha-etil-7-formil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético en la que R es el grupo etilo;
ácido \alpha-bencil-7-formil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético en la que R es el grupo bencilo.
13. Un compuesto de fórmula general (VIII), como intermedio en el procedimiento según las reivindicaciones 1-9.
35
en la que R es como se ha definido en la reivindicación 1.
14. El ácido 1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético de fórmula (VIIIa), según la reivindicación 13, en la que R es un átomo de hidrógeno, como intermedio en el procedimiento para la preparación del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético.
36
15. Un compuesto según la reivindicación 13, seleccionado del grupo compuesto por:
ácido \alpha-metil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético en la que R es el grupo metilo;
ácido \alpha-etil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético en la que R es el grupo etilo;
ácido \alpha-bencil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético en la que R es el grupo bencilo.
16. Un compuesto de fórmula (IX), como intermedio en el procedimiento según las reivindicaciones 1-9.
37
en la que R es como se ha definido en la reivindicación 1.
17. El ácido 1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético de fórmula (IXa), según la reivindicación 16, en la que R es un átomo de hidrógeno, como intermedio en el procedimiento para la preparación del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético.
38
18. Un compuesto según la reivindicación 16, seleccionado del grupo compuesto por:
ácido \alpha,\alpha'-dimetil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético en la que R es el grupo metilo;
ácido \alpha,\alpha'-dietil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético en la que R es el grupo etilo;
ácido \alpha,\alpha'-dibencil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético en la que R es el grupo bencilo.
19. Un procedimiento según la reivindicación 1 en el que se omite la etapa d) y el compuesto (V) se alquila directamente según la etapa e), para dar el compuesto (VII).
20. Un procedimiento según la reivindicación 19, para la preparación del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético, en la que R es un átomo de hidrógeno.
21. Un procedimiento según la reivindicación 1 que adicionalmente comprende la alquilación de los compuestos (I) con un exceso de un agente alquilante R_{1}-CH(X_{1})-COY de fórmula (XIV), para dar los compuestos (XIII)
39
en la que
R tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente;
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o cíclico, no sustituido o sustituido por 1 a 10 átomos de oxígeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{20}, opcionalmente interrumpido por un fenileno, fenilenoxilo o fenilendioxilo sustituido a su vez por un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, no sustituido o sustituido por 1 a 7 grupos hidroxilo o 1 a 3 grupos C_{1}-C_{7}; estando el grupo aromático no sustituido o sustituido por grupos alcoxilo o por halógenos, carboxilo, carbamoilo, alcoxicarbonilo, sulfamoilo, hidroxialquilo, amino, acilamino, acilo, hidroxiacilo;
X_{1} es un halógeno o un residuo reactivo ácido sulfónico;
Y es un grupo -OH u -OR_{2}, en el que
R_{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; cuando Y es -OR_{2}, los grupos ésteres se hidrolizan para obtener compuestos de fórmula (XIII).
22. Un procedimiento según la reivindicación 21, en el que el agente alquilante de fórmula (XIV) es un compuesto de fórmula R_{1}-CH(X_{1})-COOH, en la que X_{1} es bromo o cloro y R_{1} se selecciona del grupo compuesto por: H o un grupo alquilo lineal o ramificado, tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sustituidos a su vez por grupos hidroxilo o interrumpidos por átomos de oxígeno.
23. Un procedimiento según la reivindicación 22, en el que el agente alquilante de fórmula (XIV) es un compuesto de fórmula R_{1}-CH(X_{1})-COOH, en la que R_{1} es hidrógeno y X_{1} es bromo o cloro.
24. Un procedimiento según la reivindicación 22, en el que el agente alquilante de fórmula (XIV) se selecciona del grupo compuesto por: ácido bromoacético, ácido 2-bromopropiónico, ácido 2-bromobutírico.
25. Un procedimiento según la reivindicación 21, en el que, en el agente alquilante de fórmula (XIV), R_{1} se selecciona del grupo compuesto por: fenilo, bencilo, fenilmetoximetilo; X_{1} se selecciona del grupo compuesto por: mesilato, bencenosulfoniloxilo, nitrobencenosulfoniloxilo, tosilato, triflato; R_{2} se selecciona del grupo compuesto por: metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo.
26. Un procedimiento según las reivindicaciones 24 y 25, para la preparación del ácido \alpha,\alpha'-bis(metil)-1,4,7,10-
tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacético o del ácido \alpha,\alpha'-bis[(fenilmetoxi)metil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-
1,4,7,10-tetraacético.
27. Un procedimiento según la reivindicación 1 que adicionalmente comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) con formaldehído y ácido fosforoso (H_{3}PO_{3}) para dar el ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético-7,10-dimetilendifosfónico de fórmula (XV).
40
28. El uso de los compuestos (VII), (VIII) y (IX) como intermedios en el procedimiento según la reivindicación 1.
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