ES2241885T3 - Procedimiento de fabricacion de particulas muy finas constituidas por un principio insertado en una molecula receptora. - Google Patents
Procedimiento de fabricacion de particulas muy finas constituidas por un principio insertado en una molecula receptora.Info
- Publication number
- ES2241885T3 ES2241885T3 ES01980600T ES01980600T ES2241885T3 ES 2241885 T3 ES2241885 T3 ES 2241885T3 ES 01980600 T ES01980600 T ES 01980600T ES 01980600 T ES01980600 T ES 01980600T ES 2241885 T3 ES2241885 T3 ES 2241885T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- fluid
- supercritical pressure
- solvent
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
Abstract
Procedimiento de fabricación de partículas muy finas conteniendo al menos un principio activo, estando estas partículas formadas por un conjunto de complejos moleculares cada uno constituido de una molécula de principio activo insertada en una molécula receptora, caracterizado porque comprende las etapas que consisten en: - poner en solución el principio activo en un primer solvente líquido y un producto formado de las moléculas receptoras en un segundo solvente líquido. - poner en contacto las soluciones líquidas así formadas con un fluido a presión supercrítica, de manera a disminuir el poder solvente de los solventes líquidos y hacer precipitar, por efecto antisolvente, las moléculas receptoras que están disueltas en él, - extraer los solventes residuales mediante un fluido a presión supercrítica y evacuar la mezcla fluido/solventes, - recuperar las partículas así generadas en forma de polvo seco.
Description
Procedimiento de fabricación de partículas muy
finas constituidas por un principio insertado en una molécula
receptora.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de fabricación de partículas muy finas constituidas
de al menos un principio activo insertado en una molécula
"receptora" especialmente de tipo ciclodextrina, así como un
dispositivo que permite poner en práctica este procedimiento.
Se sabe que la industria farmacéutica, pero
también la industria de los cosméticos y la agroquímica, requieren
nuevas formulaciones a fin de mejorar la eficacia de ciertas
moléculas de interés terapéutico, dermatológico o fitosanitario.
Estas industrias buscan igualmente unos medios que permiten
aumentar la solubilidad en los medios biológicos de principios
activos insolubles, o muy poco solubles, a fin de incrementar su
biodisponibilidad, disminuir las dosis administradas y por
consiguiente reducir los efectos secundarios. Buscan igualmente
evitar la pérdida de actividad biológica debida a los problemas de
instabilidad en los medios acuosos o durante el almacenamiento en
presencia del oxígeno de la humedad del aire o de la luz. Con vistas
a resolver estos problemas se ha propuesto utilizar diferentes
excipientes, sin por esto llegar a soluciones satisfactorias.
Se han propuesto diversos métodos que permiten
fabricar finas partículas constituidas de un principio activo que
está insertado en una matriz, a fin de protegerlo contra
degradaciones diversas, físicas o químicas, o facilitar su
solubilización en unas soluciones acuosas.
Se recurre desde algunos años a nuevas moléculas
receptoras que son aptas a formar un complejo molecular en el cual
encierran una molécula de un principio activo. Se conocen así unas
moléculas receptoras de tipo ciclodextrina que conocen actualmente
un desarrollo prometedor en la industria farmacéutica. Estas
moléculas, de origen natural, procedentes de la degradación
enzimática del almidón, están producidas industrialmente y
presentan la aventaja de ser biodegradables. Las ciclodextrinas son
unas moléculas receptoras naturales cuya forma cilíndrica les
permite "captar" una gran variedad de sustancias sólidas,
líquidas o gaseosas conduciendo a la formación de
"supermoléculas".
Tal "captado" de los principios activos está
de manera general aprovechado para modificar las propiedades
físico-químicas de las moléculas captadas y
especialmente su solubilidad, su estabilidad y su reactividad.
Además, numerosos grupos químicos (metilo-, hidroxipropilo-,
carboximetilo-, acetilo-) pueden injertarse sobre las
ciclodextrinas naturales por reacción con los grupos hidroxilos,
modificando las interacciones con las sustancias retenidas. El asar
de la posición y del tipo de sustitución vuelve amorfas estas
ciclodextrinas llamadas "modificadas", lo que contribuye a
incrementar fuertemente su solubilidad en el agua y en los
solventes orgánicos. Se puede así citar la
metilo-\beta-ciclodextrina que es
muy soluble en el agua (3000 g/l), no siendo higroscópica; no
cambia la tensión de superficie del agua donde se disuelve y es
igualmente soluble en el metanol y el etanol. Además se admite que
esta molécula puede utilizarse en administración oral, parenteral,
nasal transdermal, vaginal o rectal.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento que permite realizar la inserción a nivel molecular
de un principio activo, de interés especialmente farmacéutico,
cosmetológico, dietético o fitosanitario, en una molécula receptora
especialmente de tipo ciclodextrina o ciclodextrina modificada y
realizar finas partículas de este complejo molecular, utilizando un
procedimiento poniendo en práctica un fluido a presión
supercrítica.
Recordaremos primero que los cuerpos son
conocidos generalmente en tres estados, a saber sólido, líquido o
gaseoso y que se pasa de uno a otro haciendo variar la temperatura
y/o la presión. Ahora bien, existe un punto más allá del cual se
puede pasar del estado líquido al estado de gas o de vapor sin pasar
por una ebullición o, a la inversa, por una condensación, pero de
modo continuo. Este punto se llama el punto crítico.
Se sabe igualmente que un fluido en estado
supercrítico, es un fluido que está en un estado caracterizado sea
por una presión y una temperatura respectivamente superiores a la
presión y a la temperatura críticas en el caso de un cuerpo puro,
sea por un punto representativo (presión, temperatura) situado más
allá de la envoltura de los puntos críticos representados sobre un
diagrama (presión, temperatura) en el caso de una mezcla.
Tal fluido presenta, para numerosas sustancias,
un poder solvente elevado sin medida común con el observado en este
mismo fluido en estado de gas comprimido.
Ocurre lo mismo con los líquidos llamados
"subcríticos" es decir líquidos que se encuentran en un estado
caracterizado sea por una presión superior a la presión crítica y
por una temperatura inferior a la temperatura crítica en el caso de
un cuerpo puro, sea por una presión superior a las presiones
críticas y una temperatura inferior a las temperaturas críticas de
los componentes en el caso de una mezcla. (cf, Michel PERRUT Les
techniques de l'Ingenieur "Extraction par fluide supercritique,
J2770-1 a 12, 1999"). A continuación se
designará por fluido a presión supercrítica un fluido llevado a una
presión superior a su presión crítica. Que sea en estado
supercrítico o subcrítico como definido arriba.
Las variaciones importantes y modulables del
poder solvente de los fluidos a presión supercrítica están por otra
parte utilizadas en numerosos procedimientos de extracción
(sólido/fluido), de fraccionamiento (líquido/fluido), de
cromatografía analítica o preparativa, de tratamiento de los
materiales (cerámicas, polímeros), de generación de las partículas,
o también como medio de puesta en práctica de reacciones químicas o
bioquímicas. Hay que mencionar que las propiedades
físico-químicas del dióxido de carbono así como sus
parámetros críticos (presión crítica: 7,4 MPa y temperatura
crítica: 31ºC) hacen de él un solvente preferido en numerosas
aplicaciones, tanto más cuanto que no presenta toxicidad y está
disponible a muy bajos precios en muy grandes cantidades. Otros
fluidos pueden igualmente utilizarse en condiciones similares, como
el protóxido de nitrógeno, los hidrocarburos ligeros teniendo dos a
cuatro átomos de carbono, y ciertos hidrocarburos halogenados.
Por numerosas patentes y publicaciones
científicas, se sabe que los fluidos de presión supercrítica, y
particularmente el dióxido de carbono supercrítico, se utilizan
mucho para realizar unos polvos muy finos de tamaños
"micrónicos" o "submicrónicos" susceptibles de disolverse
muy rápidamente o que se utilizan por ingestión por las vías
respiratorias. Los fluidos a presión supercrítica se estudian
igualmente con vistas a obtener partículas complejas muy finas
formadas de mezclas de diferentes morfologías del principio activo
y de un excipiente.
La mayoría de los sistemas descritos en las
patentes y publicaciones se aplican a una encapsulación de tipo
matricial, que consiste a integrar una sustancia activa en un
soporte especialmente de tipo alginato, derivados celulósicos,
ceras, triglicéridos, polisacáridos, o polímeros acrílicos. Se
distinguirán las microesferas que están constituidas de un
principio activo dispersado en el seno de un excipiente de las
microcápsulas, que están compuestas de núcleo de sustancia activa
rodeado por una envoltura continua.
La técnica llamada "RESS" (Debenedetti P.,
Journal of controlled Release, 24, 1993, p.27-44 -
Debenedetti P., Journal of Supercritical Fluids, 7 1994,
p.9-29) se refiere a la puesta en solución del
principio activo y del excipiente en el fluido de presión
supercrítica. La atomización de esta solución supercrítica permite
la formación de microesferas. Sin embargo esta técnica está
limitada por la baja solubilidad de la mayoría de los polímeros y
de las sustancias activas en los fluidos supercríticos.
Los procedimientos llamados antisolventes,
conocidos bajo las designaciones "SAS, SEDS, PCA, o ASES"
permiten la formación de micropartículas compuestas. Describen la
puesta en contacto de soluciones orgánicas de principios activos y
de excipiente con un fluido supercrítico. Diferentes patentes
describen unos diversos medios de poner en contacto los diferentes
fluidos: Introducción del fluido supercrítico en la solución
orgánica (Patente US-A-5.360.478),
pulverización separada de la solución orgánica y del fluido
supercrítico (patentes DE-A.3.744.329,
US-A-5.043.280), utilización de
toberas coaxiales de dos o tres entradas (patentes WO 95/01221, WO
96/00610).
El procedimiento llamado "PGSS" permite en
cuanto a él la encapsulación de principios activos por
pulverización a baja presión de una mezcla principio activo
excipiente saturado por un fluido supercrítico (patentes
EP-A-0744992, WO95/21688).
Los fluidos supercríticos permiten también
realizar una encapsulación de tipo membranar por inclusión de
principios activos en unos liposomas (patente
US-A-5.700.482).
Se conoce por un documento Subranniam B y al:
"pharmaceutical progressing with supercritical carbon dioxide"
Journal of pharmaceutical sciences, american pharmaceutical
asociation. Washington, US, que sustituyendo los solventes
tradicionales por dióxido de carbono en estado supercrítico, y esto
a fin de preservar el entorno es posible producir muy finas
partículas controladas en dimensión y en pureza.
Se conoce igualmente por las publicaciones de Van
Hees T et al: "Inclusión of piroxicam into
beta-cyclodextrin by means of supercritical carbon
dioxide: thermal, spectroscopic and phisicochemical studies."
(Journal de pharmacie de Belgique) et de Jung et al :
"Particle design using supercriticals fluids: Literature and
patente survey" Journal of Supercritical fluids, Pra Press, US,
vol. 20 no 3, août 2001'' un procedimiento de formación de un
complejo por inserción de una molécula de un principio activo
(constituido de piroxicame) en la cavidad de una molécula receptora
(en el caso presente ciclodextrina). Según estas dos publicaciones,
el principio activo está disuelto en un solvente constituido de un
fluido a presión supercrítico, formado de dióxido de carbono, y es
esta solución que está puesta en contacto con la ciclodextrina en el
seno de la cual difusa, lo que permite la formación de un complejo
constituido aquí de piroxicam-ciclodextrina.
En la solicitud PCT WO 97/31691 se utiliza un
concepto ampliamente utilizado en el estado anterior de la técnica
para asegurar la preparación de partículas muy finas, utilizando un
antisolvente supercrítico así como mencionado anteriormente en la
descripción.
En la solicitud PCT WO 00/27844 se pone en
práctica una aplicación particular del mismo concepto, a fin de
realizar la preparación de partículas muy finas utilizando un
antisolvente supercrítico.
Finalmente se conoce por la publicación Van Hees
T et al: "Application of supercritical carbon dioxide for
the preparation of a
piroxicam-beta-ciclodextrin
inclusión compound" (Pharmaceutical research 1999 DEC), la
formulación de un complejo por inserción de una molécula de
principio activo en la cavidad de una molécula receptora. Según este
procedimiento el principio activo está disuelto en el seno de un
fluido a presión supercrítica, y esta solución está puesta en
contacto con la molécula receptora, es decir la ciclodextrina, en
el seno de la cual difusa, lo que permite la formación de un
complejo piroxicam-ciclodextrina. Notaremos que tal
procedimiento requiere que el principio activo sea imperativamente
soluble en el fluido de presión supercrítica, lo que constituye una
gran limitación, cuando el procedimiento según la invención puede
él, aplicarse a cualquier tipo de principio activo.
La presente invención tiene por objetivo proponer
un procedimiento de preparación de partículas finas constituidas
por al menos un principio activo, insoluble o muy poco soluble en
las soluciones acuosas, y que está dispersado en forma molecular en
unas moléculas receptoras de tipo ciclodextrina, utilizando un
fluido a presión supercrítico. Este método permite evitar, o
reducir a cantidades aceptables en el plano toxicológico, los
residuos de solventes orgánicos presentes en las partículas
obtenidas.
Muy especialmente, este método permite preparar
finas partículas de principio activo, insolubles o muy poco
solubles en las soluciones acuosas, y que están insertadas en una
molécula receptora de tipo ciclodextrina.
En el caso de la formulación de productos
farmacéuticos, estas partículas presentan una biodisponibilidad
incrementada del principio activo y esto cualquiera que sea el modo
de administración.
La presente invención tiene así por objetivo un
procedimiento de fabricación de partículas muy finas conteniendo al
menos un principio activo, estando dichas partículas formadas de un
conjunto de complejos moleculares cada uno constituido de una
molécula de principio activo insertada en una molécula receptora,
caracterizada porque comprende las etapas que consisten en:
- poner en solución el principio activo en un
primer solvente líquido y un producto formado por las moléculas
receptoras en un segundo solvente líquido,
- poner en contacto las soluciones líquidas así
formadas con un fluido a presión supercrítica, de manera a
disminuir el poder solvente de los solventes líquidos y hacer
precipitar, por efecto antisolvente, las moléculas receptoras que
están disueltas en él,
- extraer los solventes residuales mediante un
fluido a presión supercrítico y evacuar la mezcla
fluido/solventes,
- recuperar las partículas así generadas en forma
de polvo seco.
En un modo de puesta en práctica del
procedimiento según la invención en el cual el principio activo es
soluble en el fluido a presión supercrítica, este último podrá
utilizarse como solvente. Con preferencia, se asegurará la
saturación del fluido a presión supercrítica haciéndolo percolar a
través un lecho de partículas de al menos un principio activo. La
presente invención tiene así por objeto un procedimiento de
fabricación de muy finas partículas conteniendo al menos un
principio activo, estando dichas partículas formadas de un conjunto
de complejos moleculares cada uno constituido de una molécula de
principio activo insertado en una molécula receptora, caracterizado
porque comprende las etapas que consisten en:
- poner en solución el principio activo en un
primer solvente constituido de un fluido a presión supercrítico y
un producto formado de moléculas receptoras en un segundo solvente
líquido,
- poner en contacto las soluciones así formadas
de manera a disminuir el poder solvente del solvente líquido y
hacer precipitar, por efecto antisolvente, las moléculas receptoras
que están disueltas en él,
- extraer los solventes residuales mediante un
fluido a presión supercrítica y evacuar la mezcla
fluido/solventes,
- recuperar las partículas así generadas en forma
de polvo seco.
En un modo de puesta en práctica de la invención
el primero y el segundo solvente serán idénticos. La puesta en
solución del principio activo y de dicho producto formado por las
moléculas receptoras y la puesta en contacto de las soluciones
podrán igualmente efectuarse durante la misma etapa.
Según la invención la molécula receptora podrá
constituirse de al menos una ciclodextrina del tipo
\alpha-ciclodextrina, o
\beta-ciclodextrina o
\gamma-ciclodextrina. Podrá igualmente
constituirse de al menos una ciclodextrina modificada por
injertadura de un grupo químico, especialmente del tipo
metilo-\alpha-ciclodextrina,
hidroxipropilo-\alpha-ciclodextrina,
metilo-\beta-ciclodextrina,
hidroxipropilo-\beta-cilodextrina,
carboximetilo-\beta-ciclodextrina,
o
acetilo-\beta-ciclodextrina.
La presente invención tiene igualmente por objeto
un dispositivo de fabricación de partículas muy finas comprendiendo
al menos un principio activo insertado en una molécula receptora
caracterizado porque comprende una cámara de atomización cuya parte
superior está provista de medios de pulverización que están
alimentados en primera parte con una solución líquida de al menos
un principio activo, en segunda parte con una solución líquida de
una matriz de tipo ciclodextrina, y en tercera parte con un fluido
a presión supercrítica, la parte inferior de la cámara de
atomización está provista de medios de recuperación de las
micro-partículas formadas y de una salida del fluido
a presión supercrítica que está unida a unos medios de separación,
especialmente de tipo ciclónico, y unos elementos de trasiego que
permiten un reciclado del fluido hacia un depósito de
almacenamiento.
Los medios de pulverización podrán constituirse
de una tobera que permite la introducción simultánea de la solución
de al menos un principio activo, y de la solución líquida de matriz
de ciclodextrina. En un modo de puesta en práctica de la invención
la tobera permitirá además la introducción simultánea del fluido a
presión supercrítica. Esta tobera de pulverización podrá comprender
un volumen colector interno en el cual convergen unos canales más
arriba en comunicación con los fluidos que se desean pulverizar en
la cámara de atomozación y un canal de salida en comunicación con
esta cámara de atomización.
En la configuración habitual, el procedimiento
permite introducir separadamente una solución de un principio
activo o de una mezcla de principios activos, una solución de
moléculas receptoras de tipo ciclodextrina, y un fluido a presión
supercrítica, la formación del complejo del o de los principios
activos y de la matriz tiene lugar en un recipiente bajo presión,
durante la fase de precipitación.
Según una variante, el principio activo, o la
mezcla de principios activos, y el producto formado por las
moléculas receptora, especialmente de tipo ciclodextrina, están
disueltos en un mismo solvente líquido, y estas soluciones pueden
introducirse en mezcla en el recipiente bajo presión barrido por el
fluido a presión supercrítica; en este caso, el complejo
principio(s) activo(s)-molécula
receptora puede formarse antes de la puesta en contacto con el
fluido a presión supercrítica o durante la fase de
precipitación.
Con preferencia, las partículas insertadas
tendrán un diámetro comprendido entre 0,01 \mum y 30 \mum y
serán especialmente constituidas de un principio activo de interés
alimenticio, farmacéutico, cosmético, agroquímico o veterinario. Por
otra parte, aunque se pueda utilizar otro gas, el fluido a presión
supercrítica será favorablemente constituido de dióxido de carbono,
eventualmente adicionado de un solvente orgánico volátil de tipo
hidrocarburo ligero, alcohol, éster, cetona o halocarbono.
Cualquiera que sea su diámetro se designará estas partículas en el
presente texto por partículas finas.
Mencionaremos que el fluido a presión
supercrítica cargado de solventes orgánicos podrá reciclarse según
los procedimientos clásicamente utilizados en
extracción-fraccionamiento supercrítico, en
particular utilizando dispositivos de tipo de los descritos en la
patente francesa FR-A-2.584.618.
Por otra parte, la puesta en contacto del
complejo principio activo-molécula receptora y de
un fluido a presión supercrítica permite realizar simultáneamente la
precipitación y el secado de las partículas en unas condiciones
suaves, resultando una técnica excelente para la encapsulación de
productos frágiles, como por ejemplo las proteínas.
En un plano práctico, la puesta en contacto del
fluido supercrítico con la o las solución(es) de
principio(s) activo(s) y de moléculas receptora, se
efectúa sea por introducción del fluido a presión supercrítica en
un autoclave conteniendo ya la solución, sea por pulverización
de(s) solución(es) a través de una o varias toberas en
un autoclave barrido por un fluido a presión supercrítica. Las
toberas pueden tener diferentes configuraciones: entradas separadas
de la solución o de las soluciones y del fluido supercrítico, o
entrada única permitiendo la puesta en contacto de los dos fluidos
antes del orificio de la tobera de manera que la velocidad del
fluido supercrítico permita pulverizar la solución líquida en
gotitas muy finas.
Se describirá a continuación, varias formas de
ejecución de la presente invención, haciendo referencia al dibujo
anexo en el cual:
- la figura 1 es un esquema de principio de una
instalación de producción de finas partículas de al menos un
principio activo encapsulado en una molécula receptora de tipo
ciclodextrina, según la invención.
- La figura 2 es una vista en sección axial de un
ejemplo de puesta en práctica de una tobera de pulverización
utilizada en el dispositivo según la invención.
Este dispositivo es esencialmente constituido de
una cámara de atomización 1 cuya parte superior está provista de
una tobera de pulverización 3 que está alimentada en gas licuado
por una canalización 5 unida a un depósito de almacenamiento 7. Una
bomba 9 y un cambiador 11 permiten llevar el gas licuado al estado
supercrítico. La solución del principio activo, o de la mezcla de
principios activos, en un solvente orgánico o acuoso está contenida
en un recipiente 13 y se trae a la tobera de pulverización 3 por un
conducto 17 bajo la acción de una bomba 15. Asimismo, la solución de
molécula receptora, especialmente de tipo ciclodextrina o
ciclodextrina modificada, en un solvente orgánico o acuoso está
contenida en un recipiente 19 y está llevada a la tobera de
pulverización 3 por un conducto 23 bajo la acción de una bomba 21.
La parte inferior de la cámara de atomización 1 está provista de
una salida del fluido a presión supercrítica 25 que está unida a
unos separadores ciclónicos 31 mediante una válvula de regulación 27
y de un filtro 29. La salida de los separadores 31 está unida a
unos elementos de trasiego 33. El último separador 31 está unido al
depósito de almacenamiento 7 por un conducto 37 atravesando un
condensador 35.
Según la invención se inyecta simultáneamente en
la cámara de atomización 1 las soluciones de principio activo, o de
la mezcla de principios activos contenidos en el recipiente 13, la
solución de la molécula receptora, contenida en el recipiente 19, y
el gas contenido en el depósito 7 que está llevado al estado
supercrítico por la bomba 9 y el cambiador 11.
En el transcurso de esta operación, el flujo de
fluido a presión supercrítica arrastra el solvente en el cual está
disuelto el principio activo y la molécula receptora en forma de
complejo o no, lo que tiene por efecto incrementar su concentración
más allá de la saturación, provocando así la precipitación de los
productos en forma compleja. Las finas partículas obtenidas están
separadas del fluido supercrítico, conteniendo los solventes
orgánicos o acuosos, por paso a través de un elemento filtrante 14,
dispuesto en el fondo de la cámara de atomización 1, y que está
constituido, por ejemplo, de un disco de metal sinterizado o de un
textil tejido o no tejido.
A la salida de la cámara de atomización 1, el
fluido cargado de solvente está parcialmente distendido a la
presión de reciclaje a través de la válvula de regulación 27 y
recalentado en los separadores ciclónicos 31 después de filtración
a través el filtro 29.
El solvente colectado se trasiega en fase líquida
a presión atmosférica por los elementos de trasiego 33. El fluido,
liberado de la mayor parte del solvente está reciclado por
licuación en el condensador 35 hacia el depósito de fluido líquido
7. El complemento de fluido en estado líquido o gaseoso se realiza
por una entrada 8.
Según una variante interesante de la invención
particularmente favorable a la obtención de partículas de muy poco
diámetro, se introducen las soluciones de principio activo y de la
molécula receptora así como el fluido a presión supercrítica por
una tobera 3' única especialmente del tipo de la representada a la
figura 2 y que será descrita a continuación.
Cuando la cantidad de finas partículas fijadas
sobre el elemento filtrante 14 es suficiente, se interrumpe el
bombeo de las soluciones de principio activo y de molécula
receptora. Se puede después eliminar las pocas cantidades de
solvente presente en las finas partículas haciendo percolar a
través el lecho de estas partículas depositadas sobre el elemento
filtrante 14, una corriente de dióxido de carbono en estado
supercrítico. Después de la eliminación total de este solvente, la
cámara de atomización 1 está despresurizada y las finas partículas
recuperadas sobre el elemento filtrante 14.
En una variante de puesta en práctica de la
invención se disuelve en el mismo solvente el principio activo, o
la mezcla de principio activo, y el producto constituido de
moléculas receptoras. En este modo de puesta en práctica una sola
bomba 15 o 21 es entonces necesaria para inyectar la solución en la
cámara de atomización 1 mediante la tobera de pulverización 3.
La tobera de pulverización 3' representada a la
figura 2 está constituida de una pastilla metálica cilíndrica cuya
cara principal hacia arriba está ahuecada con tres canales 2,4,6,
que convergen en una cámara colectora 10 y que aseguran la
alimentación de ésta en solución de principio activo, en solución
de la molécula receptora así como en fluido a presión supercrítica.
Esta última está ella misma en comunicación con la salida más abajo
de la tobera 3' por una canalización axial 12.
A fin de ilustrar la presente invención, se
citarán los ejemplos de realización siguientes puestos en práctica
en una instalación de tamaño piloto que tiene una presión de
servicio de 30 MPa y una gama de temperatura que va de 0ºC a 150ºC,
construida según el esquema presentado a la figura 1.
El dióxido de carbono se ha utilizado como fluido
a presión supercrítica. La bomba de membrana 9 permitía un caudal
del orden de 6 kg/h a 20 kg/h de dióxido de carbono bajo una
presión de 30 MPa, las bombas de alimentación de las soluciones 15
y 21 permitía un caudal de 0,05 kg/h a 0,75 kg/h de líquido a 30
MPa, el depósito de fluido 7 tiene un volumen total de 2 litros, la
cámara de atomización 1 está constituida de un recipiente tubular
de eje vertical, de diámetro 0.1 m y de un volumen total de 4
litros, dotado sobre su sección, al fondo del recipiente de un
elemento filtrante 14 constituido de una membrana de microfibras de
vidrio no tejidas de una porosidad de 0,7 \mum soportado por un
disco de metal sinterizado de una porosidad de 50 \mum.
Mediante la instalación así descrita, se ha
generado un polvo de partículas muy finas de complejo formado de un
esteroide, la prednisolona, y de
metilo-\beta-cliclodextrina, por
pulverización de una solución conteniendo 0,32% en masa de
prednisolona y 2,5% en masa de
metilo-\beta-ciclodextrina, sea
una relación molar de 1:2, en el etanol absoluto con un caudal de
0,5 kg/h en una corriente de 15 kg/h de dióxido de carbono a 15 MPa
y 40ºC. Estando el principio activo y la matriz puestos en solución
en el etanol concomitantemente, se ha utilizado una sola bomba 15 de
introducción en la cámara de atomización 1. Esta solución líquida y
el fluido a presión supercrítica se han introducido en la cámara 1
por una tobera única 3', mezclándose los dos fluidos en la cavidad
10 de un volumen próximo a 0,5 ml practicada en el cuerpo de la
tobera 3', puesta en comunicación con la cámara de atomización por
el conducto 12 provisto de un orificio de un diámetro de 0,06
mm.
Después de una hora de pulverización, se ha
parado la introducción de solución de principio activo y se ha
percolado una corriente de dióxido de carbono a 15 MPa y a 40ºC en
el lecho de partículas fijadas sobre el elemento filtrante. El
dióxido de carbono se ha enviado después hacia los separadores
donde se ha recuperado el solvente orgánico. Después de
despresurización de la cámara de atomización 1, se ha recuperado
las micropartículas fijadas sobre el elemento filtrante 14.
Las características de las partículas finas
recuperadas son las siguientes:
- repartición granulométrica: 90% de las
partículas tienen un diámetro comprendido entre 0,8 \mum y 3,5
\mum y un diámetro medio de 1,4 \mum.
- composición másica: 11% de prednisolana y 85%
de
metilo-\beta-ciclodextrina.
El contenido de partículas finas en solvente
orgánico, determinado por cromatografía en fase gaseosa de la fase
acuosa obtenida por agitación prolongada bajo ultrasonidos del
polvo, es inferior a 100 ppm lo que permite la utilización de estas
partículas sin tratamiento suplementario.
Mediante la instalación anteriormente descrita,
se ha generado un polvo de partículas muy finas de complejo formado
de un antiinflamatorio, el ibuprofeno, y de
metilo-\beta-ciclodextrina, por
pulverización de una solución que contiene 0,22% en masa de
ibuprofeno y 3,0% en masa de
metilo-\beta-ciclodextrina, sea un
relación molar de 1:2, en la acetona con un caudal de 0,5kg/h en
una corriente de 15 kg/h de dióxido de carbono a 15 MPa y 40ºC.
Después de una hora de pulverización se ha parado la introducción
de solución de principio activo y se hace percolar una corriente de
dióxido de carbono a 15 MPa y a 40ºC en el lecho de partículas
fijadas sobre el elemento filtrante. El dióxido de carbono se ha
enviado después hacia los separadores donde se ha recuperado el
solvente orgánico. Después de despresuración de la cámara de
atomización, se ha recuperado las finas partículas fijadas sobre el
elemento filtrante 14.
Las características de las finas partículas
recuperadas son las siguientes:
Repartición granulométrica: 90% de las partículas
finas tienen un diámetro comprendido entre 0,7 \mum y 2,9 \mum
y un diámetro medio de 1,1 \mum.
- composición másica: 8% de ibuprofeno y 92% de
metilo-\beta-ciclodextrina.
El contenido de las partículas finas en solvente
orgánico, determinado por cromatografía en fase gaseosa de la fase
acuosa obtenida por agitación prolongada bajo ultrasonidos del
polvo, es inferior a 100 ppm sin tratamiento suplementario.
Se ha observado que, aunque las moléculas
receptoras que se revelan las más interesantes son las
ciclodextrinas y las ciclodextrinas modificadas, se puede recurrir
según la invención a otros tipos de moléculas receptoras tales como
especialmente los ésteres-corona.
Claims (15)
1. Procedimiento de fabricación de partículas muy
finas conteniendo al menos un principio activo, estando estas
partículas formadas por un conjunto de complejos moleculares cada
uno constituido de una molécula de principio activo insertada en
una molécula receptora, caracterizado porque comprende las
etapas que consisten en:
- poner en solución el principio activo en un
primer solvente líquido y un producto formado de las moléculas
receptoras en un segundo solvente líquido.
- poner en contacto las soluciones líquidas así
formadas con un fluido a presión supercrítica, de manera a
disminuir el poder solvente de los solventes líquidos y hacer
precipitar, por efecto antisolvente, las moléculas receptoras que
están disueltas en él,
- extraer los solventes residuales mediante un
fluido a presión supercrítica y evacuar la mezcla
fluido/solventes,
- recuperar las partículas así generadas en forma
de polvo seco.
2. Procedimiento de fabricación de partículas muy
finas conteniendo al menos un principio activo, estando estas
partículas formadas por un conjunto de complejos moleculares cada
uno constituido de una molécula de principio activo insertada en
una molécula receptora, caracterizado porque comprende las
etapas que consisten en:
- poner en solución el principio activo en un
primer solvente constituido de un fluido a presión supercrítica y
un producto formado de moléculas receptoras en un segundo solvente
líquido,
- poner en contacto las soluciones así formadas
de manera a disminuir el poder solvente del solvente líquido y
hacer precipitar, por efecto antisolvente, las moléculas receptoras
que están disueltas en él,
- extraer los solventes residuales mediante un
fluido a presión supercrítica y evacuar la mezcla
fluido/solventes,
- recuperar las partículas así generadas bajo
forma de polvo seco.
3. Procedimiento según la reivindicación 2
caracterizado porque se satura en principio activo el fluido
a presión supercrítica, antes de su puesta en contacto con la
solución líquida.
4. Procedimiento según la reivindicación 3
caracterizado porque se obtiene la saturación en principio
activo del fluido a presión supercrítica haciéndolo percolar a
través de un lecho de partículas de al menos un principio
activo.
5. Procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque el primero y el segundo solvente son
idénticos.
6. Procedimiento según la reivindicación 5
caracterizado porque la puesta en solución del principio
activo y del producto formado por las moléculas receptoras y la
puesta en contacto de las soluciones así formadas se efectúan
durante la misma etapa.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes caracterizado porque el fluido
a presión supercrítica es dióxido de carbono.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes caracterizado porque la
molécula receptora está constituida de ciclodextrina del tipo
\alpha-ciclodextrina, o
\beta-ciclodextrina o
\gamma-ciclodextrina.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 7 caracterizado porque la molécula
receptora está constituida de al menos una ciclodextrina modificada
del tipo
metilo-\alpha-ciclodextrina,
hidroxipropilo-\alpha-ciclodextrina,
o metilo-\beta-ciclodextrina,
hidroxipropilo-\beta-ciclodextrina,
o
carboximetilo-\beta-ciclodextrina,
o
acetilo-\beta-ciclodextrina.
10. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la molécula
receptora está constituida de al menos una ciclodextrina modificada
por injertadura de un grupo químico.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes caracterizado porque el
principio activo es un compuesto de interés farmacéutico,
cosmetológico, dietético o fitosanitario.
12. Dispositivo de fabricación de partículas muy
finas comprendiendo al menos un principio activo insertado en una
molécula receptora, caracterizado porque comprende una
cámara de atomización(1) cuya parte superior está provista de
medios de pulverización (3,3') que están alimentados en primera
parte con una solución líquida de al menos un principio activo, en
segunda parte con una solución líquida de una molécula receptora de
tipo ciclodextrina, y en tercera parte con un fluido a presión
supercrítica, la parte inferior de la cámara de atomización (1) está
provista de medios de recuperación (14) de las partículas formadas
y de una salida (10) del fluido a presión supercrítica que está
unida a unos medios de separación (31), especialmente de tipo
ciclónicos, y unos elementos de trasiego (33) permitiendo un
reciclaje del fluido hacia un depósito de almacenamiento (7).
13. Dispositivo según la reivindicación 12
caracterizado porque los medios de pulverización están
constituidos de una tobera (3') permitiendo la introducción
simultánea de la solución de al menos un principio activo, y de la
solución líquida de matriz de ciclodextrina.
14. Dispositivo según la reivindicación 13
caracterizado porque la tobera (3') permite además la
introducción simultánea del fluido a presión supercrítica.
15. Dispositivo según una de las reivindicaciones
13 o 14, caracterizado porque la tobera de pulverización
(3') comprende un volumen colectador interno (10) en el cual
convergen unos canales más arriba (2,4,6) en comunicación con los
fluidos que se desean pulverizar en la cámara de atomización (1) y
un canal de salida (12) en comunicación con esta cámara de
atomización (1).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0013393 | 2000-10-19 | ||
| FR0013393A FR2815540B1 (fr) | 2000-10-19 | 2000-10-19 | Procede de fabrication de tres fines particules constituees d'un principe insere dans une molecule hote |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2241885T3 true ES2241885T3 (es) | 2005-11-01 |
Family
ID=8855510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01980600T Expired - Lifetime ES2241885T3 (es) | 2000-10-19 | 2001-10-19 | Procedimiento de fabricacion de particulas muy finas constituidas por un principio insertado en una molecula receptora. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7291296B2 (es) |
| EP (1) | EP1330266B2 (es) |
| JP (1) | JP2004511530A (es) |
| AT (1) | ATE295185T1 (es) |
| AU (1) | AU2002212412A1 (es) |
| CA (1) | CA2426697A1 (es) |
| DE (1) | DE60110824D1 (es) |
| ES (1) | ES2241885T3 (es) |
| FR (1) | FR2815540B1 (es) |
| WO (1) | WO2002032462A1 (es) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9703673D0 (en) * | 1997-02-21 | 1997-04-09 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
| GB9810559D0 (en) * | 1998-05-15 | 1998-07-15 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for particle formation |
| GB0027357D0 (en) * | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Bradford Particle Design Plc | Particle formation methods and their products |
| GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| TW586963B (en) * | 2001-07-20 | 2004-05-11 | Nektar Therapeutics Uk Ltd | Method and apparatus for preparing target substance in particulate form and fluid inlet assembly for said apparatus |
| GB0117696D0 (en) * | 2001-07-20 | 2001-09-12 | Bradford Particle Design Plc | Particle information |
| FR2830760B1 (fr) * | 2001-10-12 | 2004-06-04 | Pf Medicament | Procede de preparation d'un compose d'interaction de substances actives avec un support poreux par fluide supercritique |
| US7582284B2 (en) * | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| GB0216562D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| WO2004058218A2 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Nektar Therapeutics | Prefilming atomizer |
| FR2854079B1 (fr) * | 2003-04-25 | 2007-11-30 | Pf Medicament | Procede de preparation de complexes moleculaires |
| BRPI0409962A (pt) | 2003-05-08 | 2006-04-25 | Nektar Therapeutics Uk Ltd | co-formulação particulada de uma substáncia ativa e um excipiente, composição farmacêutica ou nutricêutrica, produto farmacêutico ou nutricêutico, método para preparar uma co-formulação particulada de uma substáncia ativa e um excipiente, e, uso de uma substáncia ativa e um excipiente |
| FR2868315B1 (fr) * | 2004-04-01 | 2006-07-14 | Pierre Fabre Medicament Sa | Procede de preparation d'un compose d'inclusion soluble de substances actives dans une molecule hote avec l'aide d'un agent d'interaction par fluide supercritique |
| US8461133B2 (en) * | 2004-04-01 | 2013-06-11 | Pierre Fabre Medicament | Inclusion complexes containing an active substance, a cyclodextrin and an agent for interaction |
| FR2876910B1 (fr) | 2004-10-21 | 2007-04-13 | Pierre Fabre Medicament Sa | Complexe comprenant la mequitazine, une cyclodextrine et un agent d'interaction |
| FR2876914A1 (fr) * | 2004-10-21 | 2006-04-28 | Pierre Fabre Medicament Sa | Complexe comprenant un antibiotique, une cyclodextrine et un agent d'interaction |
| CN101677954A (zh) | 2007-02-11 | 2010-03-24 | Map药物公司 | 治疗性施用dhe用于快速减轻偏头痛而使副作用分布最小化的方法 |
| US9808030B2 (en) | 2011-02-11 | 2017-11-07 | Grain Processing Corporation | Salt composition |
| US8708159B2 (en) * | 2011-02-16 | 2014-04-29 | Oakwood Laboratories, Llc | Manufacture of microspheres using a hydrocyclone |
| ES2683950T3 (es) * | 2011-04-22 | 2018-09-28 | Pepsico, Inc. | Encapsulación de extracto en partículas porosas |
| US20150024209A1 (en) * | 2012-03-12 | 2015-01-22 | Sharp Kabushiki Kaisha | Modified particle purification method and manufacturing method, modified particles, functional material, optical member, heat transfer member, and coverage rate analysis device and coverage rate analysis method |
| US9394314B2 (en) | 2012-12-21 | 2016-07-19 | Map Pharmaceuticals, Inc. | 8′-hydroxy-dihydroergotamine compounds and compositions |
| US9925512B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-03-27 | Crititech, Inc. | Equipment assembly for and method of processing particles |
| US8778181B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-07-15 | Crititech, Inc. | Equipment assembly for and method of processing particles |
| US10544049B2 (en) | 2014-11-20 | 2020-01-28 | Basf Se | Process for preparing a porous inorganic powder |
| CN105343893B (zh) * | 2015-12-11 | 2018-07-20 | 中国药科大学 | 对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精包合物制备方法 |
| CN106265596B (zh) * | 2016-10-12 | 2019-02-22 | 中国药科大学 | 超临界抗溶剂法制备柚皮素/羟丙基-β-环糊精微胶囊的方法 |
| US11124621B2 (en) | 2017-04-13 | 2021-09-21 | Basf Se | Process for preparing a porous material |
| IL292377B2 (en) * | 2019-10-21 | 2023-11-01 | Esolate Ltd | Thin compounds and their production |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0819004B2 (ja) † | 1986-12-26 | 1996-02-28 | 日清製粉株式会社 | 徐放性医薬製剤 |
| HU201685B (en) † | 1987-04-23 | 1990-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | For producing pharmaceutical compositions for inhalation and compositions for scenting air containing volatile active component in cyclodextrine inclusion, and air-scenting composition |
| DE3744329A1 (de) † | 1987-12-28 | 1989-07-06 | Schwarz Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung einer mindestens einen wirkstoff und einen traeger umfassenden zubereitung |
| GB9313642D0 (en) † | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Glaxo Group Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
| GB9413202D0 (en) † | 1994-06-30 | 1994-08-24 | Univ Bradford | Method and apparatus for the formation of particles |
| EP0817620B1 (en) † | 1995-03-28 | 2002-01-30 | Fidia Advanced Biopolymers, S.R.L. | Nanospheres comprising a biocompatible polysaccharide |
| US5874029A (en) * | 1996-10-09 | 1999-02-23 | The University Of Kansas | Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent |
| EP0885038B1 (en) * | 1996-03-01 | 2011-06-15 | The University Of Kansas | Methods and apparatus for particle precipitation and coating using near-critical and supercritical antisolvents |
| GB9703673D0 (en) † | 1997-02-21 | 1997-04-09 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
| JP2002506876A (ja) † | 1998-03-18 | 2002-03-05 | ユニバーシティ テクノロジー コーポレーション | 非晶質ポリマーを含む持続放出性組成物 |
| GB9810559D0 (en) * | 1998-05-15 | 1998-07-15 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for particle formation |
| GB9824298D0 (en) * | 1998-11-05 | 1998-12-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| SE9804001D0 (sv) * | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New process |
| GB9915975D0 (en) † | 1999-07-07 | 1999-09-08 | Bradford Particle Design Ltd | Method for the formation of particles |
| GB9920558D0 (en) † | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Bradford Particle Design Ltd | Methods for particle formation and their products |
| FR2798863B1 (fr) † | 1999-09-27 | 2001-12-28 | Separex Sa | Procede et installation de mise a l'etat adsorbe sur un support poreux de composes actifs contenus dans un produit |
-
2000
- 2000-10-19 FR FR0013393A patent/FR2815540B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-10-19 AU AU2002212412A patent/AU2002212412A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-19 WO PCT/FR2001/003238 patent/WO2002032462A1/fr active IP Right Grant
- 2001-10-19 ES ES01980600T patent/ES2241885T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 US US10/399,595 patent/US7291296B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-19 AT AT01980600T patent/ATE295185T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 JP JP2002535698A patent/JP2004511530A/ja active Pending
- 2001-10-19 DE DE60110824T patent/DE60110824D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 CA CA002426697A patent/CA2426697A1/fr not_active Abandoned
- 2001-10-19 EP EP01980600A patent/EP1330266B2/fr not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2815540A1 (fr) | 2002-04-26 |
| ATE295185T1 (de) | 2005-05-15 |
| CA2426697A1 (fr) | 2002-04-25 |
| EP1330266A1 (fr) | 2003-07-30 |
| JP2004511530A (ja) | 2004-04-15 |
| EP1330266B2 (fr) | 2009-08-26 |
| AU2002212412A1 (en) | 2002-04-29 |
| WO2002032462A1 (fr) | 2002-04-25 |
| US20040119179A1 (en) | 2004-06-24 |
| FR2815540B1 (fr) | 2005-06-10 |
| EP1330266B1 (fr) | 2005-05-11 |
| DE60110824D1 (de) | 2005-06-16 |
| US7291296B2 (en) | 2007-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2241885T3 (es) | Procedimiento de fabricacion de particulas muy finas constituidas por un principio insertado en una molecula receptora. | |
| ES2873502T3 (es) | Proceso de secado por pulverización | |
| Chaudhary et al. | Enhancement of solubilization and bioavailability of poorly soluble drugs by physical and chemical modifications: A recent review | |
| ES2261782T3 (es) | Tratamiento de polvo con fluidos gaseosos presurizados. | |
| JP3839042B2 (ja) | 大きさが調整された粒子を有するサルメテロールキシナフォエート | |
| KR20050013548A (ko) | 유기 약제 및 베타-시클로덱스트린 유도체의 복합체 및 그제조 방법 | |
| EP1438023B1 (en) | Process for preparing crystalline particles of fluticasone, beclomethasone, salmeterol and salbutamol | |
| Deshpande et al. | Supercritical fluid technology: concepts and pharmaceutical applications | |
| Kurniawansyah et al. | Inhalable curcumin formulations by supercritical technology | |
| KR20010032251A (ko) | 약물이 로딩된 분말 형태의 가교 폴리머를 포함하는약학적 조성물 및 초임계 유체를 이용한 이의 제조방법 | |
| Badens et al. | Comparison of solid dispersions produced by supercritical antisolvent and spray-freezing technologies | |
| EP1959932B1 (en) | Preparation of powders containing colloidal particles | |
| US7390411B2 (en) | Method for preparing a compound of interaction of active substances with a porous support using supercritical fluid | |
| Acerbi et al. | Biopharmaceutical optimisation of β-cyclodextrin inclusion compounds | |
| Das et al. | Formulation of poorly soluble drugs | |
| Xie et al. | Recent progress of supercritical carbon dioxide in producing natural nanomaterials | |
| JP2003517373A (ja) | 顆粒床におけるパーコレーションによって微細粒子を捕集する方法 | |
| WO2002089851A1 (fr) | Procede de fabrication de complexes hote-client | |
| Wahl | Supercritical fluid technology | |
| US8765184B2 (en) | Method for preparing pharmaceutical compositions comprising fine particles of active substance | |
| Türk et al. | Stabilization of pharmaceutical substances by the rapid expansion of supercritical solutions (RESS) | |
| Perrut | Pharmaceutical applications of supercritical fluids | |
| Kolhe et al. | Solubility and solubilization techniques–A review | |
| WO2008058054A2 (en) | Method for making parenteral pharmaceutical compositions in a unit dose container | |
| Franco | Production of polymer/active compound composites by supercritical CO2 assisted processes |