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ES2240420T3 - Carboxamidas utiles como inhibidores de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomicos y de la secrecion de apolipoproteina b. - Google Patents

Carboxamidas utiles como inhibidores de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomicos y de la secrecion de apolipoproteina b.

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Publication number
ES2240420T3
ES2240420T3 ES01909632T ES01909632T ES2240420T3 ES 2240420 T3 ES2240420 T3 ES 2240420T3 ES 01909632 T ES01909632 T ES 01909632T ES 01909632 T ES01909632 T ES 01909632T ES 2240420 T3 ES2240420 T3 ES 2240420T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
aryl
alkyl
heteroaryl
trifluoromethyl
formula
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES01909632T
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Michael Ksander
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Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
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Abstract

Un compuesto de fórmula **(Fórmula)** en donde R2-C, R3-C, R4-C o R5-C pueden estar reemplazados por N; y en donde n es 1, 2 o 3; R1 es arilo, heteroarilo o (arilo o heteroarilo)-alcoxi C1-C7; R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halo, trifluormetilo o ciano; R6 es **(Fórmula)** m es 1, 2 o 3; R7 es hidrógeno, alquilo C1-C7, (arilo o heteroarilo)-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, (arilo o heteroarilo)-alcoxi C1C7, hidroxi, oxo, alquilen(C1-C7)dioxi o alcanoil(C1-C7)oxi; W es O, S o NR8; R8 es **(Fórmula)** -COORd, o -SO2Re, hidrógeno, alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o (arilo o heteroarilo)-alquilo C1-C7; Ra, Rd y Re son independientemente alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, adamantilo, arilo, heteroarilo o (arilo o heteroarilo)-alquilo C1-C7; Rb y Rc son independientemente hidrógeno, cicloalquilo, alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o (arilo o heteroarilo)-alquilo C1-C7; o bien Rb y Rc juntos representan alquileno C1-C7; en donde los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre halo, CF3, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, amino sustituido, alcanoilamino, tiol, alquiltio; en donde los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo, halo, trifluormetilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, amino sustituido, alcanoilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, alquilsulfonilo, aminosulfonilo; en donde los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por un sustituyente elegido entre alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un enantiómero del mismo.

Description

Carboxamidas útiles como inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos y de la secreción de apolipoproteína B.
La invención se refiere a compuestos de fórmula I
100
en donde R_{2}-C, R_{3}-C, R_{4}-C o R_{5}-C pueden estar reemplazados por N;
y en donde n es 1, 2 o 3;
R_{1} es arilo, heteroarilo o (arilo o heteroarilo)-alcoxi inferior;
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, trifluormetilo o ciano;
R_{6} es
101
m es 1, 2 o 3;
R_{7} es hidrógeno, alquilo inferior, (arilo o heteroarilo)-alquilo inferior, alcoxi inferior, (arilo o heteroarilo)-alcoxi inferior, hidroxi, oxo, alquilen(inferior)dioxi o alcanoil(inferior)oxi;
W es O, S o NR_{8};
R_{8} es -COR_{a}, 102 -COOR_{d}, o -SO_{2}R_{e}, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o (arilo o heteroarilo)-alquilo inferior;
R_{a}, R_{d} y R_{e} son independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo, adamantilo, arilo, heteroarilo o (arilo o heteroarilo)-alquilo inferior;
R_{b} y R_{c} son independientemente hidrógeno, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o (arilo o heteroarilo)-alquilo inferior; o bien R_{b} y R_{c} juntos representan alquileno inferior;
y sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus enantiómeros.
Los compuestos de fórmula I son útiles como inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos (MTP) y de la secreción de apolipoproteína B (apo B) y, por tanto, son de utilidad en el tratamiento de estados dependientes de MTP y de apo B. La WO 98/23593 describe derivados de tetrahidroisoquinolina con la misma actividad.
Una modalidad particular de la invención se refiere a los compuestos de fórmula I'
1
en donde R_{2}-C, R_{3}-C, R_{4}-C o R_{5}-C pueden estar reemplazados por N; y en donde n y R_{1}-R_{6} se definen como anteriormente; sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus enantiómeros.
Una modalidad específica de la invención se refiere a los compuestos de fórmula Ia
2
en donde X es R_{2}-C o N; y n y R_{1}-R_{6} se definen como anteriormente; sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus enantiómeros.
Se prefieren los compuestos de fórmula Ia en donde n es 1; R_{1} es arilo o heteroarilo monocíclico; X es R_{2}-C o N; R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, halo, trifluormetilo, alcoxi inferior o ciano; R_{6} se define como anteriormente; sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus enantiómeros.
Un aspecto particular de la invención se refiere a los derivados indánicos de fórmula Ib
3
en donde R_{1} es arilo o heteroarilo monocíclico;
X es R_{2}-C o N;
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, halo, trifluormetilo, ciano o alcoxi inferior; y
R_{6} se define como anteriormente;
y sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus enantiómeros.
Se prefieren aquellos compuestos de fórmula Ib en donde R_{1} es fenilo o fenilo sustituido por fluor, cloro, trifluormetilo, ciano o alquilo inferior; X es N o R_{2}-C; R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, halo o trifluormetilo; y R_{6} se define como anteriormente; y sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus enantiómeros.
Aspectos particulares de la invención se refieren a los compuestos de fórmulas I, I', Ia, Ib o Ib' en donde R_{6} es un grupo de fórmula (i) en donde R_{7} es (arilo o heteroarilo)-alquilo inferior, alcoxi inferior, (arilo o heteroarilo)-alcoxi inferior, hidroxi, alcanoil(inferior)oxi, oxo o alcano(inferior)dioxi y m es 2; o R_{6} es un grupo de fórmula (ii) en donde
W es NR_{8} y R_{8} es -COR_{a}, 102 -COOR_{d}, o -SO_{2}R_{e}; y R_{a}-R_{e} se definen como anteriormente; sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus enantiómeros.
Se prefieren los compuestos de fórmula Ia y Ib en donde X es R_{2}-C.
Otros compuestos preferidos son los compuestos de fórmula Ic
5
en donde R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluormetilo, cloro o fluor;
R_{8} es -COR_{a}, 102 -COOR_{d}, o -SO_{2}R_{e}; R_{a}-R_{e} se definen como anteriormente;
R_{9} es trifluormetilo, cloro o ciano;
sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus enantiómeros.
Otros compuestos preferidos son los compuestos de fórmula Ic en donde R_{2} es hidrógeno, metilo o trifluormetilo; R_{8} se define como anteriormente; R_{9} es trifluormetilo o cloro; sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus enantiómeros.
Una modalidad particular se refiere los compuestos de fórmula Ic en donde R_{2} es metilo; R_{8} es -COOR_{d} en donde R_{d} es alquilo inferior; y R_{9} es trifluormetilo; sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus enantiómeros.
A continuación se ofrecen definiciones de los diversos términos empleados para describir los compuestos de la presente invención. Dichas definiciones se aplican a los términos tal como los mismos se utilizan en toda la descripción (salvo que de otro modo queden limitados en casos específicos, bien individualmente o bien como una parte de un grupo más grande).
El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, con preferencia alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo y similares.
El término "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos alquilo opcionalmente sustituidos por uno o más de los siguientes grupos: halo, CF_{3}, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, amino sustituido, alcanoilamino, tiol, alquiltio.
El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono conectado por enlaces sencillos (por ejemplo, -(CH_{2})_{x}- en donde x es 1 a 6) que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferior.
El término "alquilo inferior" se refiere a aquellos grupos alquilo descritos anteriormente y que tienen de 1 a 7, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono, tales como ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El término "adamantilo" se refiere a 1- o 2-adamantilo, con preferencia 1-adamantilo.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo.
El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a alquilo-O-.
El término "arilo" o "ar" se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos carbocíclicos, monocíclicos o bicíclicos, que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como grupos fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo y bifenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre alquilo, halo, trifluormetilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, amino sustituido, alcanoilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, alquilsulfonilo, aminosulfonilo.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo enlazado a un grupo alquilo, tal como bencilo.
El término "heteroarilo" o "heteroar" se refiere a un heterociclo aromático, por ejemplo, arilo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, tal como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzofurilo y similares, opcionalmente sustituidos por alquilo inferior, alcoxi inferior o halo, estando el punto de unión de dicho heterocíclico en un átomo de carbono del anillo heterocíclico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención son en particular sales de adición de ácido, tales como de ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos y ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico y similares, siempre que un grupo básico, tal como piridilo, constituya parte de la estructura.
Los compuestos de la invención, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, poseen uno o más átomos de carbono asimétricos y, por tanto, existen como racematos y sus enantiómeros (R) y (S). Todos ellos quedan dentro del alcance de la invención. Se prefiere el enantiómero más activo asignado habitualmente con la configuración R (en el átomo de carbono que porta el sustituyente R_{6}). Ejemplos ilustrativos de los mismos son los compuestos de fórmula Ib (los isómeros R del compuesto de fórmula Ib).
7
en donde R_{1} es arilo o heteroarilo monocíclico;
X es R_{2}-C o N;
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, halo, trifluormetilo, ciano o alcoxi inferior; y
R_{6} se define como anteriormente;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se prefieren los compuestos de fórmula Ib' en donde X es R_{2}C.
Los compuestos de la invención, tal como se ilustran para compuestos representativos de fórmula Ib en donde R_{6} es un grupo de fórmula (ii), se pueden preparar, por ejemplo, mediante:
(a) condensación de un compuesto de fórmula
8
con, por ejemplo, un compuesto de fórmula
Z -- CH_{2}CH_{2} -- 
\delm{N}{\delm{\para}{R _{8} }}
-- CH_{2}CH_{2} -- Z
en donde R_{8} es un grupo que sirve como un grupo N-protector, por ejemplo -COOR_{d} o SO_{2}R_{e}, y Z es un grupo saliente tal como halo (por ejemplo, cloro) o alquilsulfoniloxi (por ejemplo, metilsulfoniloxi), en presencia de una base; y, si resulta adecuado, se convierte un compuesto así obtenido a otro compuesto de la invención; o
(b) condensación de una cetona de fórmula
9
en donde los símbolos se definen como anteriormente,
con, por ejemplo, una amina de fórmula
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en donde R_{8} se define como anteriormente, bajo condiciones reductoras; y, si resulta adecuado, se convierte un compuesto así obtenido en otro compuesto de la invención.
Los procedimientos se pueden efectuar de acuerdo con la metodología bien conocida en la técnica para la transformación implicada e ilustrada en el ejemplo. Por ejemplo, la aminación reductora del procedimiento (b) se efectúa en presencia, por ejemplo, de borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o borohidruro soportado en un polímero.
La condensación según el procedimiento (a) se puede efectuar en presencia de una amina terciaria, tal como diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, trietilamina o piridina, opcionalmente en presencia de un disolvente inerte, tal como cloruro de metileno.
Un compuesto resultante en donde R_{8} es arilsulfonilo, por ejemplo tosilo o alcoxi(inferior)carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo) puede ser desprotegido a un compuesto en donde R_{8} es hidrógeno por tratamiento, por ejemplo, con HBr en ácido acético, opcionalmente en presencia de fenol. Los compuestos en donde R_{8} es hidrógeno se pueden convertir a su vez en otros compuestos de la invención por tratamiento con el agente alquilante o acilante adecuado, por ejemplo un cloruro de sulfonilo adecuadamente sustituido, un cloruro o anhídrido de ácido carboxílico, cloruro de ácido carbónico, cloruro o isocianato de carbamoilo.
La amina usada como material de partida para el procedimiento (a) se puede preparar mediante acoplamiento de un compuesto protegido, por ejemplo, de fórmula II
11
en donde R_{f} es alquilo inferior,
con un derivado de ácido carboxílico funcional reactivo, por ejemplo, un compuesto de fórmula III
12
en donde R_{1}-R_{5} y X se definen como anteriormente,
en presencia de una base tal como N-metilmorfolina, diisopropiletilamina, trietilamina o piridina, para proporcionar compuestos de fórmula IV
13
Los compuestos de fórmula IV son entonces desprotegidos con un ácido, tal como HCO_{2}H, o con yoduro de trimetilsililo, para formar compuestos de fórmula V
14
Los compuestos intermedios de fórmula II se preparan, por ejemplo, mediante hidrólisis ácida de N-(5-nitro-indan-2-il)acetamida seguido por protección de la amina resultante con t-BOC-anhídrido y posterior reducción, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica, del grupo nitro.
Los ácidos biarilcarboxílicos correspondientes a los compuestos de fórmula III se pueden preparar, por ejemplo, en la forma descrita en Bioorg. Med. Chem. Lett. 7(13), 1595 (1997).
Los compuestos de fórmula III en donde R_{1} es arilo o heteroarilo se pueden preparar como se ilustra en el siguiente esquema mediante acoplamiento arilo-arilo, catalizado con paladio, de ácidos arilborónicos de fórmula VI con ésteres de ácidos arilcarboxílicos bromo, yodo o trifluormetilmetanosulfoniloxi-sustituidos, por ejemplo, de fórmula VII. La posterior hidrólisis del grupo éster de los compuestos resultantes de fórmula VIII con hidróxido sódico seguido por reacción con un agente de cloración tal como cloruro de oxalilo, proporciona los cloruros de ácido de fórmula III.
15
Los compuestos de fórmula V se pueden preparar también empleando la siguiente síntesis alternativa:
16
Como se muestra anteriormente, las aminas de fórmula II se acilan con compuestos de fórmula IX en presencia de una base tal como N-metilmorfolina, diisopropiletilamina o piridina, para dar los compuestos de fórmula X. El acoplamiento arilo-arilo, catalizado con paladio, de ácidos arilborónicos de fórmula (R_{1}-B(OH)_{2}) con bromuros de arilo de fórmula X (o yoduros o triflatos) proporciona los compuestos de fórmula IV. El tratamiento, por ejemplo, con ácido fórmico o yoduro de trimetilsililo desprotege fácilmente el nitrógeno para proporcionar compuestos de fórmula V.
Las cetonas usadas como materiales de partida para el procedimiento (b) se pueden preparar como se ilustra en el siguiente esquema, a partir de 2-hidroxiindano.
\vskip1.000000\baselineskip
17
Los compuestos quirales de la invención se pueden preparar a partir de compuestos intermedios quirales como sigue:
(a) reducción de (1S-trans)- o (1R-trans)-hidroxi-2-amino-6-nitroindano en donde el grupo amino está en forma protegida al correspondiente enantiómero (R) o (S) de 2,6-diaminoindano en donde el grupo 2-amino está en forma protegida;
(b) condensación de dicho enantiómero (R) o (S) con un derivado reactivo de un ácido carboxílico, por ejemplo, un compuesto de fórmula III, y separación del grupo amino-protector para obtener el enantiómero (R) o (S) de un compuesto de fórmula V; y
(c) posterior N-derivación de dicho enantiómero a un compuesto de la invención.
Por ejemplo, los compuestos quirales de la invención se pueden preparar, por ejemplo, por acilación de una amina protegida, por ejemplo, de fórmula XI
18
con cloruro de acetilo para formar compuestos de fórmula XII
19
Los compuestos de fórmula XII son nitrados con ácido nítrico, ácido trifluoracético y anhídrido trifluoracético para formar compuestos de fórmula XIII
20
Los compuestos de fórmula XIII son saponificados con hidróxido sódico para formar compuestos de fórmula XIV
21
Los compuestos de fórmula XIV son reducidos con hidrógeno en presencia de catalizador de Pd/C para formar compuestos de fórmula XV
22
Se acopla entonces un compuesto de fórmula XV con un compuesto de fórmula III en presencia de una base tal como N-metilmorfolina, diisopropiletilamina, trietilamina o piridina, para proporcionar, por ejemplo, un compuesto de fórmula XVI
23
Los compuestos de fórmula XVI son tratados entonces, por ejemplo, con yoduro de trimetilsililo para formar los compuestos quirales de fórmula V'
24
Las aminas de fórmula V' se hacen reaccionar entonces como antes se ha descrito para obtener los enantiómeros correspondientes a los compuestos de fórmula Ib.
De manera similar, se preparan los enantiómeros opuestos.
Alternativamente, por ejemplo, se resuelve 5-bromo-2-aminoindano con ácido D- o L-canforsulfónico y la amina quiral resultante se protege, por ejemplo, como el derivado N-metoxicarbonilo. La reacción con benzofenonimina (según una condensación de Buchwald, Tetrahedron Letters 36, 6367, 1997) proporciona el correspondiente compuesto quiral de fórmula XV (o su enantiómero).
De este modo, un método para la preparación de enantiómeros de los compuestos de la invención, por ejemplo, de fórmula Ib', comprende:
(1) resolver 5-bromo-2-aminoindano con ácido (R) o (S)-10-canforsulfónico para obtener el (R)- o (S)-5-bromo-2-aminoindano quiral:
(2) proteger el (R)- o (S)-5-bromo-2-aminoindano resultante, por ejemplo, con un grupo N-alcoxicarbonilo-protector;
(3) reaccionar dicho N-alcoxicarbonil-5-bromo-2-aminoindano con benzofenonimina bajo las condiciones de una condensación de Buchwald;
(4) escindir el derivado de 5-benzofenonimina resultante mediante hidrogenación catalítica o tratamiento con ácido;
(5) condensar el 2-aminoprotegido-5-aminoindano con un reactivo de un ácido carboxílico, por ejemplo, de fórmula III en donde R_{1}, R_{3}-R_{5} se definen como anteriormente, y opcionalmente separar el grupo amino-protector para obtener el correspondiente enantiómero (R) o (S) de un compuesto de fórmula V; y
(6) N-derivar dicho compuesto según el procedimiento (a) anterior para obtener un compuesto de la invención.
Se puede preparar (R)-2-amino-5-bromoindano, por ejemplo, tratando el 2-amino-5-bromoindano racémico con ácido 1(S)-10-canforsulfónico, cristalizando y purificando selectivamente la sal (R,S) diastereomera resultante y liberando entonces, por tratamiento con una base, el (R)-2-amino-5-bromoindano que está sustancialmente libre del isómero (S).
A su vez, el 2-amino-5-bromoindano racémico se prepara por bromación de 2-aminoindano que es comercialmente disponible o se prepara convirtiendo ninhidrina a 1,3-dioxo-2-hidroxiaminoindano seguido por hidrogenación catalítica.
La aminación de Buchwald por condensación, por ejemplo, de 5-bromo-2-carbometoxiaminoindano con benzofenonimina se pueden realizar de manera similar a los procedimientos descritos en Tetrahedron Letters 38, 6367 (1997). La aminación se efectúa en presencia de un catalizador de paladio, un ligando y una base en un disolvente inerte tal como tolueno. Los catalizadores de paladio incluyen tris(dibencilidenacetona)dipaladio (O), bis(dibencilidenacetona)paladio (O) y acetato de paladio. Los ligandos preferidos incluyen 2,2'-bis(difenilfosfino-1,1'-binaftilo, bis(2-difenilfosfinofenil)éter y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno. Bases preferidas incluyen metóxido sódico e isopropóxido sódico. Las benzofenoniminas resultantes se escinden a las aminas libres, por ejemplo, por tratamiento con ácido diluido, tal como ácido clorhídrico 2N.
Las otras etapas se efectúan en la forma aquí descrita.
En los compuestos de partida y compuestos intermedios que se convierten a los compuestos de la invención de la forma aquí descrita, los grupos funcionales presentes, tales como grupos amino, carboxilo e hidroxi, se protegen opcionalmente mediante grupos protectores convencionales que son comunes en química orgánica preparativa. Los grupos amino, carboxilo e hidroxi protegidos son aquellos que pueden convertirse, bajo condiciones suaves, a grupos amino, carboxilo e hidroxi libres sin que se destruya la estructura molecular o sin que tengan lugar otras reacciones secundarias indeseadas.
La finalidad de introducir grupos protectores es la de proteger los grupos funcionales frente a reacciones indeseadas con componentes de reacción bajo las condiciones empleadas para realizar una transformación química deseada. La necesidad y selección de grupos protectores para una reacción particular es una circunstancia conocida para los expertos en la materia y depende de la naturaleza del grupo funcional a proteger (grupo hidroxi, grupo amino, etc), la estructura y la estabilidad de la molécula de la cual forma parte el sustituyente y las condiciones de reacción.
Grupos protectores bien conocidos que satisfacen estas condiciones y su introducción y separación se describen, por ejemplo, en J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New Cork, 1973, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, Wiley, New Cork, 1999.
En los procedimientos aquí citados, los derivados funcionales reactivos de ácidos carboxílicos representan, por ejemplo, anhídridos (especialmente anhídridos mixtos), haluros de ácido, azidas de ácido, ésteres de alquilo inferior y ésteres activos de los mismos. Los anhídridos mixtos son preferentemente aquellos de ácido piválico, o un semiéster de alquilo inferior (etilo, isobutilo) de ácido carbónico; los haluros de ácido son, por ejemplo, cloruros o bromuros, los ésteres activos son, por ejemplo, ésteres de succinimido, ftalimido o 4-nitrofenilo; los ésteres de alquilo inferior son, por ejemplo, los ésteres de metilo o etilo.
Dependiendo de la elección de materiales de partida y métodos, los nuevos compuestos pueden encontrarse en forma de uno de los posibles isómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos sustancialmente puros (cis o trans), isómeros ópticos (antípodas), racematos o mezclas de los anteriores. Dichos posibles isómeros o mezclas de los mismos quedan dentro del alcance de esta invención.
Cualesquiera mezclas resultantes de isómeros se pueden separar en base a las diferencias físico-químicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros, diasetereoisómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada, o bien se pueden resolver mediante resolución enzimática.
Cualesquiera racematos resultantes de compuestos intermedios se pueden resolver en los antípodas ópticos por métodos conocidos, por ejemplo, por separación de sus sales diastereoisómeras, obtenidas con un ácido o base ópticamente activo, y liberación del compuesto ácido o básico ópticamente activo. De este modo, las aminas intermedias se pueden resolver en sus antípodas ópticos, por ejemplo, por cristalización fraccionada de sales de ácido d- o l-carboxílicos (por ejemplo, ácido d- o l-tartárico o ácido d- o l-canforsulfónico). Los productos racémicos se pueden resolver también por cromatografía quiral, por ejemplo, por cromatografía líquida de alta resolución empleando un absorbente quiral.
Finalmente, los compuestos de la invención se obtienen en forma libre o bien como una sal de los mismos en el caso de que estén presentes grupos formadores de sales.
Los compuestos de la invención que tienen grupos básicos se pueden convertir en sales de adición de ácido, especialmente sales farmacéuticamente aceptables. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o hidrohálico, o con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcano(C_{1}-C_{4})carboxílicos que, por ejemplo, están insustituidos o sustituidos por halógeno, por ejemplo ácido acético, tal como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo, ácido oxálico, succínico, maleico o fumárico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo, ácido glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos, por ejemplo, ácido aspártico o glutámico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquil(C_{1}-C_{4})sulfónicos (por ejemplo, ácido metanosulfónico) o ácidos arilsulfónicos que están insustituidos o sustituidos (por ejemplo por halógeno). Se prefieren las sales formadas con ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico y ácido maleico.
A la vista de la estrecha relación existente entre los compuestos libres y los compuestos en forma de sus sales, siempre que se haga referencia a un compuesto en este contexto, ha de entenderse también la sal correspondiente, siempre que sea posible o adecuado bajo las circunstancias.
Los compuestos, incluyendo sus sales, se pueden obtener también en forma de sus hidratos, o bien pueden incluir otros disolventes empleados para su cristalización.
Las composiciones farmacéuticas según la invención son aquellas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, transdérmica y parenteral a mamíferos, incluyendo el ser humano, para inhibir la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos (MTP) y la secreción de apolipoproteína B (apo B), así como para el tratamiento de trastornos sensibles a las mismas, cuyas composiciones comprenden una cantidad eficaz de un compuesto farmacológicamente activo de la invención, solo o en combinación, con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos farmacológicamente activos de la invención son útiles en la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de los mismos en combinación o mezcla con excipientes o vehículos adecuados para aplicación enteral o parenteral. Se prefieren los comprimidos y las cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sucrosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol; para comprimidos también c) ligantes, por ejemplo, silicato de magnesio-aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, aromatizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables son con preferencia soluciones o suspensiones acuosas isotónicas y los supositorios se preparan convenientemente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones se pueden esterilizar y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación o revestimiento, respectivamente, y contienen alrededor de 0,1 a 75%, con preferencia alrededor de 1 a 50%, del ingrediente activo.
Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención junto con un vehículo. Los vehículos convenientes incluyen disolventes farmacológicamente aceptables, absorbibles, para facilitar el paso a través de la piel del hospedante. De forma característica, los dispositivos transdérmicos se presentan en forma de un vendaje que comprende un elemento de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera controladora de la velocidad para suministrar el compuesto a la piel del hospedante a un régimen controlado y predeterminado durante un periodo prolongado de tiempo, y medios para asegurar el dispositivo en la piel.
Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y ojos, son preferentemente soluciones acuosas, ungüentos, cremas o geles como ya es bien conocido en la técnica.
Las formulaciones farmacéuticas contienen una cantidad inhibidora de un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente, bien solo o bien en combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo, cada uno de ellos en una dosis terapéutica eficaz, como se conoce en la técnica al respecto. Dichos agentes terapéuticos son bien conocidos en la técnica.
En combinación con otro ingrediente activo, el compuesto de la invención se puede administrar bien simultáneamente, antes o después del otro ingrediente activo, o bien por separado por la misma o distinta vía de administración o juntos en la misma formulación farmacéutica.
La dosis de compuesto activo administrado depende de la especie de animal de sangre caliente (mamífero), peso corporal, edad y estado individual, así como de la forma de administración. Una unidad de dosificación para administración oral a un mamífero de 50 a 70 kg aproximadamente puede contener alrededor de 1 a 1.000 mg, convenientemente alrededor de 10 a 500 mg del ingrediente activo, con preferencia alrededor de 10 a 100 mg.
La presente invención se refiere también a métodos de uso de los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, o composiciones farmacéuticas de los mismos, en mamíferos para el tratamiento de niveles elevados de MTP y de apo B y estados relacionados con ese hecho.
Los compuestos de la invención son inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos (MTP) y de la secreción de apolipoproteína B (apo B) y, de este modo, son útiles para rebajar los niveles de lípidos en suero, incluyendo los niveles de triglicéridos en suero y de colesterol en suero. Dichos compuestos son por tanto útiles para el tratamiento y prevención de hiperlipidemia, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia y enfermedades asociadas con las mismas, por ejemplo, enfermedades cardiovasculares incluyendo isquemia cardiaca, aterosclerosis y sus secuelas clínicas, así como obesidad, pancreatitis y diabetes.
Las propiedades antes indicadas se pueden demostrar en ensayos in vitro e in vivo empleando los métodos descritos en WO 00/05201, especialmente los descritos en la descripción correspondiente desde la página 20, último párrafo, hasta la página 25, último párrafo. La materia objeto relevante correspondiente de dicha solicitud PCT se incorpora aquí solo con fines de referencia.
Como ejemplo ilustrativo de la invención, el compuesto del ejemplo 14 demuestra un valor IC_{50} de alrededor de 2 nM en el ensayo de apo B y un valor IC_{50} de alrededor de 40 nM en el ensayo de MTP.
Como ejemplo ilustrativo de la invención, el compuesto del ejemplo 14 reduce ambos niveles de triglicéridos y colesterol en plasma en una dosis de 5 mg/kg. p.o.
En consecuencia, la presente invención se refiere a un método para inhibir la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos; para disminuir la secreción de apolipoproteína B y para tratar, en mamíferos, estados dependientes de la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos o de apolipoproteína B, que comprende administrar a un mamífero necesitado de dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.
Similarmente, la presente invención se refiere al uso de un compuesto según la presente invención en la preparación de un medicamento para inhibir la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos; para disminuir la secreción de apolipoproteína B y para tratar estados dependientes de la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos o de apolipoproteína B, así como estados y enfermedades afines.
Los siguientes ejemplos intentan ilustrar la invención y no han de ser considerados como limitativos de la misma. Las temperaturas se ofrecen en grados centígrados. En el caso de que no se indique otra cosa, todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión reducida, preferentemente entre 15 y 100 mm Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, compuestos intermedios y materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos estándar, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas (por ejemplo, MS, IR, NMR). Las abreviaturas empleadas son aquellas ya convencionales en la técnica. La concentración para las determinaciones de [\alpha]_{D} se expresa en mg/ml. Los compuestos son purificados por métodos estándar, por ejemplo, recristalización o cromatografía a presión.
Ejemplos A. Preparación de ácido 6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-2-carboxílico
Se refluye, durante la noche, una solución de ácido 2-bromo-3-metilbenzoico (21,5 g, 100 mmol) en 500 ml de metanol y 8 ml de ácido sulfúrico concentrado. El metanol se separa bajo presión reducida, se recibe el residuo en éter, se lava con bicarbonato sódico, salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora bajo presión reducida para obtener 2-bromo-3-metilbenzoato de metilo como un aceite.
Se desgasifica y se refluye, bajo una atmósfera de argon, durante la noche, una mezcla de 2-bromo-3-metilbenzoato de metilo (22,33 g, 97,5 mmol), fosfato potásico (82,8 g, 390 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro paladio (II) con diclorometano (1:1) (3,98 g, 4,87 mmol) y ácido p-trifluormetilfenilborónico (22,2 g, 117 mmol) en 500 ml de DME. La mezcla se concentra, se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/tolueno (1:9) para obtener 6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-difenil-2-carboxilato de metilo.
Alternativamente, el 6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-difenil-2-carboxilato de metilo se puede preparar como sigue:
A una suspensión espesa de ácido 3-metilsalicílico (200 g) en 600 ml de metanol a -15º se añaden 65,7 g de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se trata a la temperatura de reflujo durante 5 días. La mezcla de reacción se concentra y se añaden metil-t-butiléter (500 ml) y agua (250 ml). La capa de éter se separa, se lava con solución de bicarbonato y se evapora hasta sequedad para proporcionar 3-metilsalicilato de metilo como un aceite.
Se enfría a -5º una mezcla de 3-metilsalicilato de metilo (150 g), piridina (178,5 g) y cloruro de metileno (1.500 ml). Durante 30 minutos, se añade anhídrido tríflico (305,6 g). Se añade luego 4-dimetilaminopiridina (3,31 g), se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, se lava con 1N HCl, luego con solución saturada de bicarbonato sódico y por último con salmuera. La solución se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad en presencia de tolueno. El aceite residual se disuelve en tolueno para obtener un volumen de 3.000 ml y la solución de 2-trifluormetanosulfoniloxi-3-metilbenzoato de metilo se emplea como tal en la siguiente etapa.
Se enfría a -78º una solución de p-trifluormetilbromobenceno (814,8 g) y triisopropoxiborano (681,0 g) en tetrahidrofurano (6.300 ml) y se añade n-butil-litio (2,5 m en hexanos, 1.448 ml) durante 30 minutos a una temperatura por debajo de -60º, para obtener ácido p-trifluormetilfenilborónico.
A una solución de 2-trifluormetanosulfoniloxi-3-metilbenzoato de metilo (900 g, en tolueno), carbonato potásico (626,6 g), tetrahidrofurano (2.700 ml) y agua desionizada (5.400 ml) bajo nitrógeno, se añade tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O) (104,6 g). A esto se añade la solución anterior de ácido p-trifluormetilfenilborónico y la mezcla se calienta a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se filtra y se evapora hasta sequedad. El residuo se reparte entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separa y se evapora hasta sequedad. El residuo se recibe en heptano/acetato de etilo (9:1), se filtra la mezcla y el filtrado se evapora hasta sequedad para obtener 6-metil-4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilato de metilo como un aceite.
Se refluye durante 5 horas una mezcla de 6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-2-carboxilato de metilo (13,6 g, 46,3 mmol) y 1N NaOH (92,5 ml, 92,5 mmol) en 225 ml de etanol. Se añade agua a la mezcla y la capa acuosa se lava con éter. La capa acuosa se acidifica con 1N HCl y se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto se purifica por cristalización en acetato de etilo/hexanos para proporcionar ácido 6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-2-carboxílico que funde a 202-203ºC. ^{1}HNMR CDCl_{3}: 300 MHz): \delta 7,87 (1H, d), 7,65 (2H, d), 7,47 (1H, d), 7,35 (1H, t), 7,25 (2H, d), 2,05 (3H, s). MS m/z 279 (M-1).
Alternativamente, el ácido 6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-2-carboxílico se puede preparar como sigue:
Se esterifica ácido 3-metilsalicílico a 3-metilsalicilato de metilo por reacción bajo reflujo durante alrededor de 48 horas con metanol en presencia de ortoformato de trimetilo (4,0 moles) y ácido sulfúrico concentrado (1,1 moles), mientras se separa por destilación el formato de metilo generado y se sustituye el metanol que se pierde por destilación. La mezcla de reacción se evapora entonces hasta sequedad a 40º bajo vacío y se añade tolueno. La solución en tolueno se lava con agua, luego con solución acuosa al 20% de bicarbonato potásico y solución saturada de cloruro sódico. La solución en tolueno se filtra a través de óxido de aluminio activo neutro y se evapora hasta sequedad para obtener 3-metilsalicilato de metilo como un líquido.
A una solución de 1,0 mol de 3-metilsalicilato de metilo en tolueno se añaden 2,33 moles de 4-metilmorfolina y 0,022 moles de 4-dimetilaminopiridina. La solución resultante se trata luego con 1,07 moles de anhídrido de ácido trifluormetanosulfónico (anhídrido tríflico) a -15ºC. La mezcla de reacción se agita durante la noche a una temperatura de -3 a -4ºC y se lava consecutivamente con HCl acuoso al 3,7%, solución de bicarbonato potásico al 20% y solución saturada de cloruro sódico. La solución en tolueno se filtra entonces a través de alúmina y se evapora hasta sequedad a una temperatura menor de 50ºC y a una presión de alrededor de 40 mm Hg. El residuo se destila a 50ºC y una presión de 5 mm Hg para obtener 3-metil-2-trifluormetanosulfoniloxibenzoato de metilo como un aceite.
Se enfría a -72 \pm 3ºC una solución de 140,75 g de 4-bromobenzotrifluoruro y 117,6 g de borato de triisopropilo en 1.050 ml de THF seco y libre de peróxido. Se añaden lentamente 275 ml de solución 2,5 M n-BuLi en hexano, durante 90 minutos, a una velocidad tal que la temperatura interna de la mezcla de reacción permanece por debajo de -60ºC. La mezcla se agita a una temperatura de -65 a 70ºC durante 30 minutos después de la adición y se calienta a 0ºC durante 90 minutos. La solución de 4-trifluormetilfenilboronato de diisopropilo se emplea como tal en la siguiente etapa.
Se agita bajo nitrógeno, durante 20 minutos, una solución de 155 g de 3-metil-2-trifluormetilmetanosulfoniloxibenzoato de metilo, 107,8 g de carbonato potásico en 467,5 ml de THF y 935 g de agua desionizada. Se añaden 15,0 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O) y alrededor de 1.610 ml de la solución de boronato de la etapa anterior y la mezcla de reacción se calienta bajo suave reflujo (alrededor de 64ºC) durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho de 40 g del agente de filtración Celite® 521. La torta del filtro se lava con 100 ml de THF y el filtrado total se evapora parcialmente bajo presión reducida (110-120 mbar/40ºC) para separar alrededor de 1.500 ml de destilado y obtener una mezcla trifásica (alrededor de 1.250 ml). Se añaden 500 ml de t-butilmetiléter y 200 ml de solución al 2% de cloruro sódico. La mezcla se agita durante 5 minutos y se filtra a través de un lecho de 40 g del agente de filtración Celite® 521 y la torta del filtro se lava con 100 ml de t-butilmetiléter. La capa orgánica superior (1.100 ml) se separa de la capa acuosa inferior (950 ml). La capa acuosa inferior (950 ml) se extrae con 300 ml de t-butilmetiléter. Las fases orgánicas superiores combinadas se lavan con 300 ml de solución de cloruro sódico al 2% y se evapora bajo presión reducida (28 mbar/40ºC) para obtener 6-metil-4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilato de metilo.
Se añade hidróxido sódico 6N (260 ml) lentamente a temperatura ambiente a una solución de 183 g de 6-metil-4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilato de metilo en 1.200 ml de metanol. La mezcla de reacción se calienta bajo suave reflujo durante 2,5 horas, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con 300 ml de agua. La mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida (110-120 mbar/40ºC) a una suspensión de alrededor de 750 ml la cual se filtra a través del agente de filtración Celite® 521, y la torta del filtro se lava secuencialmente con 250 ml de agua y 250 ml de heptano. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se lava con 250 ml de heptano. La capa acuosa se acidifica con 500 ml de ácido clorhídrico 4N y se extrae con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lava con agua y se filtra a través del agente de filtración Celite® 521. La solución en acetato de etilo (alrededor de 1.000 ml) se evapora bajo presión reducida (110-120 mbar/40ºC) a un volumen de 600 ml y se añade entonces heptano (3.125 ml). La suspensión se calienta luego a reflujo hasta que se obtiene una solución limpia, se enfría la solución a 0ºC y el sólido resultante se separa por filtración para obtener ácido 6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-2-carboxílico.
B. Preparación de éster de terc-butilo de ácido (5-aminoindan-2-il)-carbámico
A N-(5-nitro-indan-2-il)-acetamida (23,5 g, 107 mmol) se añade ácido clorhídrico 2N (500 ml). La mezcla se calienta a reflujo durante 24 horas y luego se concentra bajo vacío. Se añade metanol (100 ml) al residuo y la mezcla se concentra bajo vacío. Se añade tolueno (100 ml) y la mezcla se concentra de nuevo. Se calienta una solución del residuo en metanol (100 ml), se añade éter dietílico (500 ml) y la mezcla se deja en reposo durante la noche. El sólido se reco-
ge por filtración y se seca al aire para proporcionar hidrocloruro de 2-amino-5-nitroindano como un sólido blanco.
A una solución de hidrocloruro de 2-amino-5-nitroindano (20,4 g, 95 mmol) en cloruro de metileno (500 ml), bajo nitrógeno, se añade diisopropiletilamina (14,7 g, 114 mmol). A esto se añade una solución de bicarbonato de di-terc-butilo (22,8 g, 105 mmol) en cloruro de metileno. La mezcla se agita durante 16 horas, se lava con salmuera, ácido clorhídrico 1N, salmuera y luego se seca sobre sulfato sódico. La solución se concentra bajo vacío para obtener un residuo sólido el cual se tritura con éter dietílico para proporcionar éster de terc-butilo de ácido (5-nitro-indan-2-il)-carbámico como un sólido blanco.
Se desgasifica una solución de éster de terc-butilo de ácido (5-nitro-indan-2-il)-carbámico (3,52 g, 12,6 mmol) en etanol (100 ml) y se añade 10% de paladio sobre carbón. La reacción se pone bajo vacío y se coloca bajo 1 atm H_{2}(g) durante 2 horas. La filtración de la mezcla de reacción a través de Celite viene seguida por la concentración del filtrado bajo presión reducida para obtener éster de terc-butilo de ácido (5-nitro-indan-2-il)-carbámico como un aceite, el cual se emplea directamente sin purificación adicional.
C. Preparación de éster metílico de ácido 5-aminoindan-2-il-carbámico ópticamente activo
(a) El alcohol, éster de metilo de ácido (1-hidroxi-indan-2-il)-carbámico (1S-trans) preparado a partir de L-fenilalanina (18,7 g, 0,09 mol) (J. Org. Chem. 1083, 48, 2675-2679), se suspende en cloruro de metileno y se enfría a 0ºC. Se añade piridina (10,7 g, 0,135 mol) seguido por cloruro de acetilo (10,5 g, 0,135 mol). La mezcla se agita durante 1 hora y luego se lava con bicarbonato sódico, 1N HCl y cloruro sódico saturado. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora bajo presión reducida para obtener el éster de metilo de ácido (1-acetoxi-indan-2-il)-carbámico (1S-trans).
A HNO_{3} al 90% (55,1 ml, 0,8 mol) bajo nitrógeno a -30ºC se añaden 100 ml de ácido trifluoracético seguido por la adición de anhídrido trifluoracético (100 g, 0,476 mol) durante 5 minutos. Se añade entonces lentamente (durante 90 minutos) el carbamato anterior (éster de metilo de ácido (1-acetiloxi-indan-2-il)-carbámico (1S-trans)) (20,0 g, 0,08 mol) en 34 ml de cloruro de metileno, manteniendo la temperatura entre -30 y -35º C. La mezcla de reacción se elabora por adición de 100 ml de agua y se calienta a 0ºC para obtener 2 capas. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavan con 100 ml de agua (se ajusta el pH a 8,5 con bicarbonato sódico) y con agua fría. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora para obtener producto en bruto. El producto en bruto se cristaliza en acetato de etilo y se precipita adicionalmente por adición de heptano para proporcionar éster metílico de ácido (1-acetoxi-6-nitro-indan-2-il)-carbámico (1S-trans); p.f. 164-167ºC.
El éster anterior (16,5 g, 0,056 mol) se suspende en 275 ml de metanol a temperatura ambiente. Se añade solución de hidróxido sódico 1N (112 ml, 0,112 mol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluye con agua y se recoge el sólido. El sólido se vuelve a suspender en 250 ml de hielo-agua y se ajusta el pH a 6,5-7,0 con 1N HCl. La solución se filtra y se lava con agua y el producto se recoge y se seca bajo vacío para proporcionar éster metílico de ácido (1-hidroxi-6-nitro-indan-2-il)-carbámico (1S-trans), p.f. 201-203ºC.
El nitro alcohol anterior (6,0 g, 0,023 mol) se disuelve en 300 ml de ácido acético que contiene 3 ml de agua a 50ºC. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se añaden HClO_{4} (6 g, 0,042 mol) y 10% Pd/C (6 g) y la mezcla se hidrogena a 50 psi durante 2 días. Se añade catalizador nuevo (3 g) dos veces durante el periodo de reacción. La mezcla de reacción se filtra a través de celite, se concentra el filtrado y el residuo se lava con hielo-agua y se seca sobre MgSO_{4}. La solución se filtra y el disolvente se separa bajo presión reducida para proporcionar éster metílico de ácido (S)-(5-amino-indan-2-il)-carbámico; p.f. 140-142ºC.
De manera similar, se prepara éster metílico de ácido (R)-(5-aminoindan-2-il)-carbámico, p.f. 144-145ºC, a partir de éster metílico de ácido (1-acetiloxiinda-2-il)-carbámico (1R-trans), empleando D-fenilalanina en lugar de L-fenilalanina.
(b) Alternativamente, se prepara como sigue el éster metílico de ácido (R)-(5-aminoindan-2-il)-carbámico:
Una mezcla de ninhidrina (33 g, 0,185 mol) y ácido acético (554 g) se agita a temperatura ambiente (ta) bajo N_{2} hasta la disolución completa de la ninhidrina. Se añade luego ácido sulfúrico (54,42 g, 0,555 mol) seguido por sulfato de hidroxilamina (31,63 g, 0,193 mol). La mezcla se calienta a 55ºC durante 30 minutos y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. A la suspensión amarilla resultante se añade 10% Pd/C (2,64 g, 8% p/p) y la mezcla se hidrogena a una presión de H_{2} de 20 psi. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se aumenta la presión de H_{2} a 40 psi y la temperatura se aumenta a 35ºC. Después de agitar durante 8 horas, se deja enfriar la mezcla de reacción antes de la filtración sobre un lecho de celite (20 g). La torta de celite se lava con ácido acético (70 g). El filtrado se concentra, se añade xileno (250 g) a la suspensión resultante y la mezcla se concentra de nuevo. Se añade xileno (170 g) seguido por la lenta adición de 20% NaOH (367 g) hasta alcanzar un pH básico y obtener la separación limpia de las capas orgánica y acuosa. La capa de xileno se separa entonces y se filtra. Se precipita luego la sal de HCl por adición lenta de una solución de 4N HCl en 1-pentanol (51 g). La suspensión se enfría a 0ºC y se filtra. La torta de filtración se enjuaga con heptano (100 g) y se seca bajo vacío para proporcionar hidrocloruro de 2-aminoindano como un polvo blanco.
Una solución de 118,8 g de hidrocloruro de 2-aminoindano en 594 ml de agua se calienta a una temperatura de 58-60ºC y se añaden 120,0 g de bromo durante 50 minutos mientras se mantiene una temperatura interna de 58 a 62ºC. La mezcla se agita a 60-62ºC durante 1 hora y se añaden 107 ml de ácido bromhídrico (48%) durante 55 minutos, mientras se mantiene la temperatura interna de 60-62ºC. La mezcla se agita durante 10 minutos más. La mezcla de reacción se enfría a una temperatura interna de 20-23ºC durante 1 hora. El sólido resultante se recoge por filtración, se lava con 3 x 133 ml de 2-propanol y se seca a 58-60ºC bajo vacío (10-30 torr) para obtener hidrobromuro de (\pm)-5-bromo-2-aminoindano en bruto. Una suspensión de 156,0 g de hidrobromuro de (\pm)-5-bromo-2-aminoindano en bruto en 390 ml de agua desionizada se calienta a una temperatura de 95-100ºC para obtener una solución limpia. La solución se enfría a una temperatura interna de 20-23ºC durante un periodo de 2,5 horas y se agita a 20-23ºC durante 30 minutos más. El sólido resultante se recoge por filtración y se lava con 3 x 20 ml de agua (enfriada previamente a 0-5ºC) y se seca a 60-65ºC bajo vacío (10-30 torr) con una purga de nitrógeno para obtener hidrobromuro de (\pm)-5-bromo-2-aminoindano. Una mezcla de 130,0 g de hidrobromuro de (\pm)-5-bromo-2-aminoindano y 1.500 ml de acetato de isopropilo se agita a 20-25ºC bajo nitrógeno. Se añade una solución (enfriada previamente a 20-25ºC) de 26,62 g de hidróxido sódico y 186,35 g de cloruro sódico en 750 ml de agua durante un periodo de 5 minutos, mientras se mantiene una temperatura interna de 20-25ºC. La suspensión se agita eficientemente hasta que se disuelve todo el sólido (30 minutos). La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con 750 ml de acetato de isopropilo. Las capas orgánicas se combinan para proporcionar alrededor de 2.330 ml de una solución de la base libre de (\pm)-5-bromo-2-aminoindano.
A la solución anterior se añaden 1.300 ml de acetato de isopropilo y 930 ml de metanol. La solución se agita bajo nitrógeno y se calienta a una temperatura interna de 65ºC para conseguir un reflujo suave, durante un periodo de 15 minutos. Se añade una solución de 103,1 g de ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico en 660 ml de metanol durante un periodo de 15 minutos, mientras se mantiene una temperatura interna de 60-65ºC, para obtener una solución limpia, seguido por 185 ml de metanol para conseguir una relación v/v de acetato de isopropilo:metanol de alrededor de 2:1. La mezcla de reacción se enfría a 20-23ºC durante un periodo de 2 horas. La mezcla se agita a temperatura ambiente (20-23ºC) durante 2 horas más. El sólido se recoge, se lava con 500 ml de una mezcla previamente enfriada (a 0-2ºC) de acetato de isopropilo y metanol (2:1; v/v) en dos porciones iguales de 250 ml cada una de ellas, y se seca a 50-55ºC (100 mm Hg) para obtener la sal de (1S)-(+)-10-canforsulfonato de (R)-5-bromo-2-aminoindano en bruto. Una mezcla de 90,0 g de la sal de (1S)-(+)-10-canforsulfonato de (R)-5-bromo-2-aminoindano en bruto y 900 ml de metanol, se calienta a una temperatura de 65ºC para conseguir un reflujo suave. Esta suspensión se agita a 65ºC durante 1 hora y la mezcla de reacción se enfría a 20-23ºC durante un periodo de 2 horas y se agita a 20-23ºC durante 2 horas más. El sólido resultante se recoge, se lava con 190 ml de una mezcla previamente enfriada (a 0-2ºC) de acetato de isopropilo y metanol (1:1; v/v) en dos porciones iguales de 95 ml cada una de ellas. El sólido se seca a 50-55ºC (100 mm Hg) para obtener
la sal de (1S)-(+)-10-canforsulfonato de (R)-5-bromo-2-aminoindano como un sólido blanco (pureza óptica 98,7%).
Una suspensión de 111,1 g de la sal de (1S)-(+)-10-canforsulfonato de (R)-5-bromo-2-aminoindano y 300 ml de acetato de isopropilo se agita a 20-25ºC y se añade una solución de 15,0 g de hidróxido sódico y 75,0 g de cloruro sódico en 300 ml de agua, durante un periodo de 10 minutos, mientras se mantiene una temperatura interna de 20 a 25ºC. La suspensión se agita durante 30 minutos o hasta que se disuelven todos los sólidos. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con 100 ml de acetato de isopropilo. Se combinan las capas orgánicas que contiene la base libre de (R)-5-bromo-2-aminoindano. Se añade una solución de 60 g de bicarbonato sódico en 600 ml de agua y la suspensión blanca resultante se agita bajo nitrógeno y se enfría a una temperatura de 0-5ºC durante un periodo de 15 minutos. Se añade una solución de 35,4 g de cloroformato de metilo en 200 ml de acetato de isopropilo durante un periodo de 45 minutos, mientras se mantiene una temperatura interna de 0-5ºC, y la mezcla se agita a esa temperatura durante 1 hora más. La capa orgánica se separa y se lava con 150 ml de ácido sulfúrico 1N y luego con una solución de 10 g de bicarbonato sódico en 100 ml de agua desionizada y por último con 150 ml de agua desionizada. La capa orgánica se concentra bajo vacío (100-300 torr) a una temperatura de 40-50ºC a 150 ml aproximadamente de una suspensión espesa. Se añade heptano (500 ml) y la mezcla se concentra de nuevo bajo vacío (100-200 torr) a una temperatura de 40-50ºC a 300 ml aproximadamente de una suspensión espesa. De añade de nuevo heptano (500 ml) y la mezcla se enfría a una temperatura interna de 0-5ºC. El sólido se recoge y se lava con 40 ml de heptano en dos porciones iguales de 20 ml cada una de ellas. El sólido se seca a 60-65ºC bajo vacío (10-30 torr) para obtener éster metílico de ácido (R)-(5-bromoindan-2-il)-carbámico como un sólido blanco cristalino.
Una mezcla de 94,55 g de éster metílico de ácido (R)-(5-bromoindan-2-il)-carbámico, 69,78 g de fenzofenonimina, 2,32 g de (\pm)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 26,47 g de metóxido sódico y 1,60 g de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (O) en 875 ml de tolueno desoxigenado y seco, se agita bajo nitrógeno y se calienta a una temperatura interna de 70-75ºC durante un periodo de 15 minutos. La mezcla se agita a esta temperatura durante 16 horas y se enfría a 30-35ºC durante un periodo de 30 minutos. Se añade acetato de isopropilo (875 ml) durante un periodo de alrededor de 15 minutos y la mezcla se enfría adicionalmente a 20-25ºC. Se añade agua (875 ml) durante un periodo de alrededor de 15 minutos y la suspensión se agita durante 10 minutos más. El sólido se recoge y se lava con 175 ml de tolueno seguido por 263 ml de agua, para obtener éster metílico de ácido (R)-[5-(difenilmetilen)amino-indan-2-il]-carbámico en bruto como un sólido amarillo. El matraz de reacción, el embudo Buchner y el matraz de filtración se lavan con alrededor de 400 ml de acetato de isopropilo y luego esto se combina con el filtrado. La capa orgánica se separa y se lava con una solución de 43,75 g de ácido cítrico en 831 ml de agua, para proporcionar una solución de más éster metílico de ácido (R)-[5-(difenilmetilen)amino-indan-2-il]-carbámico en bruto la cual se añade al producto en bruto anterior. Se añade ácido clorhídrico 2N (170 ml) y la mezcla se agita a una temperatura interna de 20-25ºC durante 16 horas. Se añade entonces agua (350 ml) y la solución bifásica se agita durante 10 minutos más. La mezcla se filtra, se separa la capa acuosa y se lava con un total de 1.750 ml de acetato de isopropilo en dos porciones iguales, para proporcionar alrededor de 2.200 ml de una solución de hidrocloruro de éster de ácido (R)-(5-amino-indan-2-il)-carbámico. La solución se enfría a 0-5ºC durante un periodo de 15 minutos. Se añade hidróxido sódico 2N (2.175 ml) para ajustar el pH a 8-9 en 45 minutos, mientras se mantiene una temperatura interna por debajo de 18ºC. Se añade una solución de 93,5 g de cloruro sódico en 267 ml de agua y la suspensión resultante se agita a esta temperatura durante 30 minutos más. El sólido se recoge por filtración y se lava con 438 ml de agua en dos porciones iguales. El sólido se seca a 55-60ºC bajo vacío (10-30 torr) con purga de nitrógeno para obtener éster metílico de ácido (R)-(5-amino-indan-2-il)-carbámico en bruto como un sólido.
Una mezcla de éster metílico de ácido (R)-(5-amino-indan-2-il)-carbámico en bruto, carbón activo (alrededor de 0-15 veces en peso del peso de material en bruto) y metanol (alrededor de 20 veces en volumen del peso de material en bruto), se agita y calienta a una temperatura de 65ºC, para conseguir un suave reflujo durante un periodo de 15 minutos. La mezcla se agita a esa temperatura durante 2 horas más y se filtra a través de celite para proporcionar una solución de éster metílico de ácido (R)-(5-amino-indan-2-il)-carbámico. La solución se concentra bajo vacío (200-400 torr) a una temperatura interna de 45-55º C a un pequeño volumen. Se añade agua (la relación de metanol y agua deberá ser de alrededor de 1:1). La mezcla se enfría a una temperatura interna de 0-5ºC. La suspensión resultante se filtra, se lava el sólido con una mezcla previamente enfriada de metanol y agua (1:1; v/v) y se seca a 55-60ºC bajo vacío (10-30 torr) bajo nitrógeno, para proporcionar éster metílico de ácido (R)-(5-amino-indan-2-il)-carbámico.
D. Preparación de N-(2-aminoindan-5-il)-6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-2-carboxamida
Se desgasifica una solución de éster de terc-butilo de ácido (5-nitro-indan-2-il)-carbámico (3,52 g, 12,6 mmol) en etanol (100 ml) y se añade 10% de paladio sobre carbón. La mezcla de reacción se pone bajo vacío y se coloca bajo 1 atm H_{2}(g) durante 2 horas. La filtración de la mezcla de reacción a través de celite viene seguida por la concentración del filtrado bajo presión reducida para proporcionar éster de terc-butilo de ácido (5-nitro-indan-2-il)-carbámico como un aceite que se utiliza directamente sin purificación adicional.
A una solución de éster de terc-butilo de ácido (5-nitro-indan-2-il)-carbámico (12,5 mmol) en cloruro de metileno (75 ml) se añade diisopropiletilamina (3,3 g, 25 mmol) seguido por una solución de cloruro de ácido 6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-2-carboxílico (12,6 mmol) en cloruro de metileno. Después de agitar durante 16 horas, la mezcla de reacción se vierte en acetato de etilo y se lava con 1N HCl, solución de NaHCO_{3} y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra bajo presión reducida para proporcionar un sólido. La recristalización en tolueno proporciona éster de terc-butilo de ácido {5-[(6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-2-carbonil)-amino]-indan-21-il}-carbámico.
Una solución del éster de terc-butilo de ácido {5-[(6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-2-carbonil)-amino]-indan-21-il}-carbámico (5,19 g, 10,5 mmol) en ácido fórmico (40 ml), se calienta a 40ºC con agitación. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se continúa la agitación durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el aceite resultante se disuelve en acetato de etilo. La capa orgánica se lava con solución al 8% de NaHCO_{3} hasta que la capa acuosa permanece básica, en cuyo momento se forma un precipitado en la capa orgánica. El precipitado se recoge por filtración para obtener N-(2-aminoindan-5-il)-6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-2-carboxamida.
E. Preparación de (R)-N-(2-aminoindan-5-il)-6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-2-carboxamida
A una suspensión enfriada con un baño de hielo de ácido 6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-2-carboxílico (17,7 g, 63,2 mmol) en 500 ml de cloruro de metileno, se añade cloruro de oxalilo (22,1 ml, 253 mmol) seguido por 4 gotas de DMF. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas y se añaden otros 22 ml de cloruro de oxalilo y 4 gotas de DMF. Se continúa la agitación durante otras 2 horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida, para obtener el cloruro de ácido. Se añade cloruro de metileno (100 ml) y el cloruro de ácido se emplea como tal en reacciones posteriores.
A una solución enfriada con un baño de hielo de éster metílico de ácido (R)-(5-aminoindan-2-il)-carbámico (9,5 g, 46,1 mmol), ([\alpha]_{D} = 26,29º (c = 9,87 mg/ml, DMSO); p.f. 144-145ºC) y piridina (4,48 ml, 55,5 mmol) en 200 ml de cloruro de metileno, se añade cloruro de ácido 6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-2-carboxílico (80,5 ml de una solución 0,63 M en cloruro de metileno, 50,7 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se lava con 1N HCl, bicarbonato y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto se purifica por cristalización en acetato de etilo/hexanos (1:2) para proporcionar (2-metoxicarbonilaminoindan-5-il)-amida de ácido (R)-6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-2-carboxílico como un sólido cristalino, p.f. 112-114ºC. [\alpha]_{D} = 12,85º, c = 11,36 mg/ml DMFSO.
Se disuelve (2-metoxicarbonilaminoindan-5-il)-amida de ácido (R)-6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-2-carboxílico (6,5 g, 13,9 mmol) en acetonitrilo (325 ml) y se enfría a 0ºC bajo nitrógeno. Se añade gota a gota yodotrimetilsilano (11,1 g, 55,6 mmol), se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se añade metanol (100 ml) y la mezcla se agita durante 1 hora y luego se concentra bajo vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo (750 ml) y se lava con bicarbonato sódico saturado (2 x 125 ml), agua, (125 ml), solución al 5% de Na_{2}S_{2}O_{3} (125 ml), agua (125 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra para proporcionar (R)-N-(2-aminoindan-5-il)-6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-2-carboxamida.
F. Preparación de cloruro de ácido 2-(4-trifluormetil-fenil)-nicotínico
A una solución de ácido 2-cloronicotínico (2,00 g, 12,69 mmol) en DMF (40 ml) a 0ºC se añade carbonato de cesio (4,96 g, 15,23 mmol) seguido por yodometano (0,95 ml, 15,23 mmol). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. La dilución con acetato de etilo viene seguida por lavado con agua, solución al 8% de NaHCO_{3} y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) bajo presión reducida para proporcionar éster metílico de ácido 2-cloronicotínico como un aceite: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,55 (1H, dd), 8,18 (1H, dd), 7,33 (1H, dd), 3,97 (3H, s).
Se prepara éster metílico de ácido 2-(4-trifluormetil-fenil)-nicotínico mediante acoplamiento catalizado con paladio [PdCl_{2} (dppf)] de éster metílico de ácido 2-cloronicotínico (1,45 g, 8,45 mmol) y ácido 4-trifluormetilbencenoborónico (2,41 g, 12,68 mmol) para obtener un aceite: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,80 (1H, dd), 8,19 (1H, dd), 7,67 (4H, q), 7,40 (1H, dd), 3,70 (3H, s). MS (ES+) m/z 282 (M+1).
A una solución de éster metílico de ácido 2-(4-trifluormetil-fenil)-nicotínico (0,626 g, 2,228 mmol) en 1:1 THF:H_{2}O (10 ml) se añade LiOH\cdotH_{2}O (0,187 g, 4,456 mmol). Después de 3,5 horas, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. A una suspensión espesa de la sal de litio en bruto en cloruro de metileno (10 ml) se añade cloruro de oxalilo (0,78 ml, 8,91 mmol) seguido por unas cuantas gotas de DMF. Después de agitar durante 16 horas, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad bajo presión reducida para obtener el cloruro de ácido el cual se utiliza como tal sin purificación adicional.
G. Preparación de ácido 2-(4-trifluormetilbenciloxi)-3-metilbenzoico
A una solución de ácido 2-hidroxi-3-metilbenzoico (18,1 g, 119 mmol) en 70 ml de metanol se añaden gota a gota 3,3 ml de ácido sulfúrico concentrado. La solución resultante se calienta bajo reflujo durante 24 horas. Se añaden 7 ml más de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla de reacción se calienta a 70ºC durante la noche. La mezcla se enfría y se separa una capa de color rosa. Esta capa se disuelve en 200 ml de acetato de etilo y la solución se lava con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra para obtener un aceite el cual se purifica por cromatografía sobre gel de sílice empleando, como eluyente, una mezcla de 30% de acetato de etilo y 70% de hexano. Se obtiene 2-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo como un aceite limpio.
Se añade hidruro sódico a una solución de 2-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo (694 mg, 4,18 mmol) en 15 ml de DMF a 0ºC. La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos, tras lo cual se añade bromuro de 4-trifluormetil-bencilo (1,0 g, 4,18 mmol). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice empleando 4% de acetato de etilo en hexano como eluyente, para obtener 2-(4-trifluormetilbenciloxi)-3-metilbenzoato de metilo como un líquido limpio.
A una solución de 2-(4-trifluormetilbenciloxi)-3-metilbenzoato de metilo (1,17 g, 3,61 mmol) se añaden 10 ml de 1N LiOH. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 días y luego se concentra bajo vacío. El residuo se lava con hexano y luego se acidifica a pH 1 con 6N HCl. Se forma un precipitado blanco el cual se extrae con acetato de etilo. La solución orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra para dar el ácido del título como un sólido blanco, p.f. 104-106ºC.
Ejemplo 1 6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-N-[2-[4-(metoxicarbonil)-piperazino]-indan-5-il]-2-carboxamida 
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Etapa A
A 2-indanol (13,4 g, 100 mmol) en 100 ml de cloruro de metileno a 0ºC se añaden piridina (8 ml), cloruro de acetilo (7,11 ml, 100 mmol) y dimetilaminopiridina (1,22 g, 10 mmol). Después de 1 hora, se añaden 4 ml más de piridina y 3,5 ml más de cloruro de acetilo. La mezcla se agita durante 1 hora y luego se enfría rápidamente con bicarbonato sódico. La materia orgánica se lava con 1N HCl, salmuera, y se seca sobre sulfato sódico. La mezcla se filtra y se concentra para obtener 2-acetoxiindano como un sólido.
Etapa B
A una solución a 0ºC de 2-acetoxiindano de la Etapa A (17,6 g, 100 mmol) en 35 ml de ácido trifluoracético (TFA) se añade gota a gota ácido nítrico fumante (25,5 ml, 625 mmol). La solución se agita durante 24 horas y luego se concentra bajo vacío y se vierte en agua. La mezcla se extrae con cloruro de metileno y el extracto se lava con bicarbonato sódico y salmuera, se filtra y se concentra. El residuo se mezcla con éter para preparar una suspensión espesa. El producto se recoge y se seca para obtener 2-acetoxi-5-nitroindano como un sólido amarillo claro.
Etapa C
Una solución del compuesto nitro de la Etapa B (10 g, 45 mmol) en acetato de etilo (150 ml) se desgasifica y se añade 10% de paladio sobre carbón (1 g). La mezcla de reacción se pone bajo vacío y se coloca bajo 50 psi de gas hidrógeno durante 4 horas. La filtración de la mezcla de reacción a través de celite, seguido por concentración del filtrado, proporciona 5-amino-2-acetoxiindano.
Etapa D
A una solución de la amina de la Etapa C (1,44 g, 7,54 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) y piridina (0,73 ml, 9,05 mmol) a 0ºC, se añade cloruro de ácido 6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-2-carboxílico (2,38 g, 8,0 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lava con 1N HCl, bicarbonato sódico y salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. El residuo se cristaliza en acetato de etilo/hexanos/éter para obtener 6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-N-(2-acetoxiindan-5-il)]-2-carboxamida como un sólido blanco.
Etapa E
A una solución de la amida de la Etapa D (3,0 g, 6,62 mmol) en THF (50 ml) y metanol (20 ml) se añade 1N NaOH (13,24 ml, 13,24 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 90 minutos y luego se concentra bajo vacío. El residuo se extrae con acetato de etilo y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra bajo vacío. La cristalización en éter/hexanos proporciona la 6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-N-(2-hidroxiindan-5-il)-2-carboxamida.
Etapa F
A una solución del alcohol de la Etapa E (2,18 g, 5,3 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) se añade dicromato de piridinio (2,99 g, 7,95 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 17 horas. La mezcla se filtra a través de florisil y luego se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:2) para proporcionar 6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-N-(2-oxoindan-5-il)-2-carboxamida como un sólido blanco.
Etapa G
A una solución de la cetona de la Etapa F (0,55 g, 1,35 mmol) en tolueno (50 ml) se añade ácido p-toluenosulfónico (0,025 g, 0,13 mmol) y N-carbometoxipiperazina (0,213 g, 1,46 mmol). La mezcla se refluye durante la noche con separación de agua empleando un condensador Dean-Stark. La mezcla se vierte en acetato de etilo, se lava con 1N NaOH, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para proporcionar 6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-N-[2-[4-(metoxicarbonil)-piperazino]-1H-inden-5-il]-2-carboxamida.
Etapa H
A una solución del compuesto de la Etapa G (0,66 g, 1,23 mmol) en dicloroetano (10 ml) se añade ácido acético glacial (0,71 ml, 1,23 mmol) seguido por la adición de triacetoxiborohidruro sódico (0,385 g, 1,73 mmol). La mezcla se agita durante la noche, se vierte en 1N NaOH, se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para obtener el compuesto racémico deseado; p.f. 161-163ºC; MS (ES+), m/z 538 (M+1).
De manera similar al ejemplo 1, se preparan los siguientes compuestos:
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Ejemplo 14 (R)-6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-N-[2-[4-metoxicarbonil)-piperazino]indan-5-il]-2-carboxamida
28
Se añade (R)-N-(2-aminoindan-5-il)-6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-2-carboxamida (0,7 g, 1,7 mmol) a una solución de éster metílico de ácido N,N-bis-(2-cloroetil)-carbámico (0,34 g, 1,7 mmol) en diisopropilamina (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas y se evapora hasta sequedad. El residuo se recibe en solución de bicarbonato sódico y acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato sódico y se evapora hasta sequedad. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para obtener el compuesto del título, p.f. 163-164ºC; [\alpha]_{D}-3,3 (c = 10,12 mg/ml, DMSO), MS (ES+), m/z 538 (M+1).
El material de partida, éster metílico de ácido N,N-bis-(2-cloroetil)-carbámico, se prepara tratando una solución de hidrocloruro de bis-(2-cloroetil)-amina en cloruro de metileno a 0ºC con cloroformato de metilo (1,0 equivalente molar) y diisopropiletilamina (2,2 equivalentes molares).
Ejemplo 15
De manera similar al ejemplo 14 se prepara (S)-6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-N-[2-[4-(metoxicarbonil)-piperazino]indan-5-il]-2-carboxamida; p.f. 94-97ºC; [\alpha]_{D}+3,5 (c = 5,0 mg/ml, DMSO), MS (ES+), m/z 538 (M+1), a partir de (S)-6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-N-(2-aminoindan-5-il)-2-carboxamida.
Ejemplo 16
De manera similar al ejemplo 14 se prepara (S)-6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-N-[2-[4-(p-toluenosulfonil)-piperazino]indan-5-il]-2-carboxamida; p.f. 129-130ºC; [\alpha]_{D}-28,33 (c = 10,3 mg/ml, DMSO), MS (ES+), m/z 634 (M+1).
El material de partida, N,N-bis(2-cloroetil)-p-toluenosulfonamida, se prepara tratando una solución de hidrocloruro de bis-(2-cloroetil)-amina en cloruro de metileno a 0ºC con cloruro de p-toluenosulfonilo (1,0 equivalente molar) y diisopropiletilamina (2,2 equivalentes molares).
Ejemplo 17 6-metil-4-trifluormetil-1,1'-bifenil-N-(2-piperazinoindan-5-il)-2-carboxamida 
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Una solución de 6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-N-[2-[4-(metoxicarbonil)-piperazino]-indan-5-il]-carboxamida racémica (2,0 g, 3,72 mmol), se agita con HBr al 33% en ácido acético (20 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra bajo vacío, se añade 1N NaOH y la mezcla se extrae con acetato de etilo, se lava el extracto con salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra para obtener el compuesto del título; p.f. 218-220ºC; MS (ES+) m/z 494 (M+1).
Ejemplo 18
De manera similar al ejemplo 17 se prepara 4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-N-(2-piperazinoindan-5-il)-2-carboxamida; p.f. 140ºC (espuma); MS (ES+), m/z 466 (M+1).
Ejemplo 19
De manera similar al ejemplo 17 se prepara (R)-6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-N-(2-piperazinoindan-5-il)-2-carboxamida; p.f. 205-207ºC; [\alpha]_{D}-6,7 (c = 10,6 mg/ml, DMSO).
Ejemplo 20
Una solución de 6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-N-[2-[4-(p-toluenosulfonil)-piperazino]-indan-5-il]-carboxamida (véase ejemplo 13) (0,686 g, 1,08 mol) se agita con HBr al 33% en ácido acético (4 ml) y fenol (0,306 mg, 3,25 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra en vacío, se azeotropa con tolueno y el residuo se tritura con éter. A la capa de éter se añade 1N NaOH y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con 1N NaOH, salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra para obtener el compuesto del ejemplo 14.
Ejemplo 21 
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30 
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A una solución del compuesto del ejemplo 17 (0,2 g, 0,417 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se añade anhídrido butírico (0,068 ml, 0,417 mmol) y diisopropilamina (0,0727 ml, 0,417 mmol). La mezcla de reacción se agita durante la noche, se lava con bicarbonato sódico, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo vacío. El residuo se cristaliza en éter para obtener 6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-N-[2-[(4-(1-oxobutil)piperazino]indan-5-il]-2-carboxamida; p.f. 173-176ºC; MS (ES+), m/z 550 (M+1).
De manera similar y empleando el agente acilante adecuado, se preparan los siguientes compuestos:
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32
Ejemplo 31
33
A una solución del compuesto del ejemplo 17 (0,253 g, 0,528 mmol) en DMF (10 ml) se añade carbonato potásico (0,145 g, 10,6 mmol) y 2-bromometilpiridina (0,133 g, 0,53 mmol). La mezcla se calienta a 100ºC durante 4 horas y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en salmuera y se extrae con acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo primero con 3% metanol/cloruro de metileno y luego con 5% metanol/cloruro de metileno, para obtener 6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-N-[2-[4-(2-piridinilmetil)piperazino]-indan-5-il]-2-carboxamida; p.f. 190-194ºC; MS (ES+), m/z 571 (M+1).
Ejemplo 32
A una solución del compuesto del ejemplo 17 (100 mg, 0,209 mmol), 2-bromopiridina (0,024 ml, 0,251 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (3,83 g, 0,0042 mmol) y bis(difenilfosfino)propano (3,45 g, 0,0084 mmol) en 2 ml de tolueno, se añade t-butóxido sódico (48,2 mg, 0,502 mmol). La mezcla se desgasifica y se calienta en un tubo sellado a 120ºC durante 17 horas. La mezcla se vierte en salmuera y se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato sódico, se filtra, se concentra y se cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo, para obtener 6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-N-[2-[4-(2-piridinil)piperazino]-indan-5-il]-2-carboxamida; p.f. 255-256ºC; MS (ES+), m/z 557 (M+1).
Ejemplo 33
De manera similar al ejemplo 32 se prepara 6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-N-[2-[4-(2-piridinilmetil)piperazino]-indan-5-il]-2-carboxamida; p.f. 135-138ºC; MS (ES+), m/z 557 (M+1).
Ejemplo 34 6-metil-4'-trifluormetil-1,1'-bifenil-N-[7-[4-metoxicarbonil)piperazino]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2- il]-2-carboxamida
34
A 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-7-ona (2,56 g, 16 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (2,2 g, 32 mmol) en 27 ml de agua, se añade lentamente una solución de carbonato potásico (1,69 g, 16 mmol) en 14 ml de agua. La mezcla se agita durante la noche. El sólido se separa por filtración, se lava con agua y se seca a 50ºC bajo presión reducida para obtener 6,7,8,9-tetrahidro-N-hidroxi-5H-benzociclohepten-7-amina como un sólido blanco.
A una suspensión de NaBH_{4} (1,98 g, 52,3 mmol) en 40 ml de DME enfriada en un baño hielo, se añade TiCl_{4}. A esta mezcla se añade gota a gota el compuesto anterior (2,3 g, 13,1 mmol) en 28 ml de DME. La mezcla se agita durante la noche, se vierte en hielo-agua (135 ml), se basifica con amoniaco al 28% (20 ml) y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio, tras lo cual se filtra y se concentra bajo presión reducida para obtener 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-7-amina como un aceite.
La amina se trata con cloroformato de metilo, se nitra, se reduce y se acila con cloruro de ácido 6-metil-4'-tri-
fluormetil-1,1'-bifenil-2-carboxílico. El producto se N-desprotege a la amina primaria la cual se trata con éster metílico de ácido N,N-bis(2-cloroetil)carbámico bajo condiciones similares a las descritas anteriormente para los derivados indánicos, para obtener así el compuesto del título.
Ejemplo 35 2-(4-trifluormetilfenil)-N-[2-[4-(metoxicarbonil)-piperazino]indan-4-il]-nicotinamida
35
El compuesto del título se prepara de forma análoga a los ejemplos anteriores empleando cloruro de ácido 2-(4-trifluormetil-fenil)-nicotínico como material de partida.
Ejemplo 36 2-(4-trifluormetilbenciloxi)-3-metil-N-[2-[4-(metoxicarbonil)-piperazino]-indan-5-il]-benzamida
36
El compuesto del título se prepara de manera similar a los ejemplos anteriores empleando ácido 2-(4-trifluormetilbenciloxi)-3-metilbenzoico como material de partida; p.f. 95-98ºC; MS (ES+), m/z 569 (M+1).
Ejemplos 37-41
De manera similar a los ejemplos anteriores se preparan los siguientes compuestos:
37
Ejemplo 42
Se pueden preparar cápsulas de gelatina dura que contienen 50 mg de sustancia activa, por ejemplo, como sigue:
Composición (para 1.000 cápsulas)
Ingrediente activo 5,0 g
Lactosa 250,0 g
Celulosa microcristalina 30,0 g
Laurilsulfato sódico 2,0 g
Estearato de magnesio 8,0 g
Se añade el laurilsulfato sódico al ingrediente activo por medio de un tamiz con un tamaño de malla de 0,2 mm. Ambos componentes se mezclan íntimamente. Entonces se añade primero la lactosa por medio de un tamiz con un tamaño de malla de 0,6 mm y luego la celulosa microcristalina por medio de un tamiz con un tamaño de malla de 0,9 mm. A continuación, estos componentes se mezclan íntimamente durante 10 minutos más. Por último, se añade el estearato de magnesio por medio de un tamiz con un tamaño de malla de 0,8 mm. Después de 3 minutos de mezcla adicional, la formulación se introduce en cápsulas de gelatina dura del tamaño 0 (340 mg cada una de ellas).

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula
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en donde R_{2}-C, R_{3}-C, R_{4}-C o R_{5}-C pueden estar reemplazados por N;
y en donde n es 1, 2 o 3;
R_{1} es arilo, heteroarilo o (arilo o heteroarilo)-alcoxi C_{1}-C_{7};
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halo, trifluormetilo o ciano;
R_{6} es
39
m es 1, 2 o 3;
R_{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, (arilo o heteroarilo)-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, (arilo o heteroarilo)-alcoxi C_{1}-C_{7}, hidroxi, oxo, alquilen(C_{1}-C_{7})dioxi o alcanoil(C_{1}-C_{7})oxi;
W es O, S o NR_{8};
R_{8} es -COR_{a}, 102 -COOR_{d}, o -SO_{2}R_{e}, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o (arilo o heteroarilo)-alquilo C_{1}-C_{7};
R_{a}, R_{d} y R_{e} son independientemente alquilo C_{1}-C_{7}opcionalmente sustituido, cicloalquilo, adamantilo, arilo, heteroarilo o (arilo o heteroarilo)-alquilo C_{1}-C_{7};
R_{b} y R_{c} son independientemente hidrógeno, cicloalquilo, alquilo C_{1}-C_{7}opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o (arilo o heteroarilo)-alquilo C_{1}-C_{7}; o bien R_{b} y R_{c} juntos representan alquileno C_{1}-C_{7};
en donde los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre halo, CF_{3}, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, amino sustituido, alcanoilamino, tiol, alquiltio;
en donde los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo, halo, trifluormetilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, amino sustituido, alcanoilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, alquilsulfonilo, aminosulfonilo;
en donde los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por un sustituyente elegido entre alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7} o halo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un enantiómero del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula
41
en donde R_{2}-C, R_{3}-C, R_{4}-C o R_{5}-C pueden estar reemplazados por N; y en donde n y R_{1}-R_{6} se definen como en la reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un enantiómero del mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula
42
en donde X es R_{2}-C o N; y n y R_{1}-R_{6} se definen como en la reivindicación 1; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un enantiómero del mismo.
4. Un compuesto según la reivindicación 3 de fórmula 1, en donde n es 1; R_{1} es arilo o heteroarilo monocíclico; X es R_{2}-C o N; R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, halo, trifluormetilo, alcoxi C_{1}-C_{7} o ciano; R_{6} se define como en la reivindicación 1; y alquilo, arilo, heteroarilo se definen como en la reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un enantiómero del mismo.
5. Un compuesto según la reivindicación 3 de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
43
en donde R_{1} es arilo o heteroarilo monocíclico; X es R_{2}-C o N; R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, halo, trifluormetilo, ciano o alcoxi C_{1}-C_{7}; R_{6} se define como en la reivindicación 1; y alquilo, arilo, heteroarilo se definen como en la reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un enantiómero del mismo.
6. Un compuesto según la reivindicación 5 de fórmula Ib en donde R_{1} es fenilo o fenilo sustituido por fluor, cloro, trifluormetilo, ciano o alquilo C_{1}-C_{7}; X es N o R_{2}-C; R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, halo o trifluormetilo; y R_{6} es un grupo de fórmula (i) en donde R_{7} es (arilo o heteroarilo)-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, (arilo o heteroarilo)-alcoxi C_{1}-C_{7}, hidroxi, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, oxo o alquilendioxi C_{1}-C_{7}; y m es 2; o R_{6} es un grupo de fórmula (ii) en donde
W es NR_{8} y R_{8} es -COR_{a}, 102 -COOR_{d}, o -SO_{2}R_{e}; y R_{a}-R_{e} se definen como en la reivindicación 5; y alquilo, arilo, heteroarilo se definen como en la reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un enantiómero del mismo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula
45
en donde R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluormetilo, cloro o fluor;
R_{8} es -COR_{a}, 102 -COOR_{d}, o -SO_{2}R_{e}; R_{a}-R_{e} se definen como en la reivindicación 1; y
R_{9} es trifluormetilo, cloro o ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un enantiómero del mismo.
8. Un compuesto según la reivindicación 7 de fórmula 1c, en donde R_{2} es hidrógeno, metilo o trifluormetilo; R_{8} se define como en la reivindicación 7; R_{9} es trifluormetilo o cloro; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un enantiómero del mismo.
9. Un compuesto según al reivindicación 7 de fórmula Ic en donde R_{2} es metilo; R_{8} es -COOR_{d} en donde R_{4} es alquilo C_{1}-C_{7}; y R_{9} es trifluormetilo; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un enantiómero del mismo.
10. Un compuesto según la reivindicación 5 de fórmula Ib'
47
en donde R_{1} es arilo o heteroarilo monocíclico; X es R_{2}-C o N; R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, halo, trifluormetilo, ciano o alcoxi C_{1}-C_{7}; y R_{6} se define como en la reivindicación 5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un enantiómero del mismo.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, en donde X es R_{2}-C; R_{1} es 4-trifluormetilfenilo; R_{2} es metilo; R_{3}-R_{5} son hidrógeno; y R_{6} es (4-metoxicarbonil)piperazino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
13. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la preparación de un medicamento para inhibir la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos en un mamífero, para disminuir la secreción de apolipoproteína B en un mamífero y para tratar estados en mamíferos dependientes de la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos o de apolipoproteína B.
14. Uso según la reivindicación 13 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de aterosclerosis, hipertrigliceridemia o hipercolesteremia.
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