ES2199156T3

ES2199156T3 - Derivados de aza-oxindol sustituidos.

Info

Publication number: ES2199156T3
Application number: ES00917713T
Authority: ES
Inventors: Philip Anthony Glaxo Wellcome Inc. HARRIS; Lee Frederick Glaxo Wellcome Inc. KUYPER; Karen Elizabeth Glaxo Wellcome Inc. LACKEY; James Marvin Glaxo Wellcome Inc. VEAL
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1999-03-04
Filing date: 2000-03-03
Publication date: 2004-02-16
Anticipated expiration: 2020-03-03
Also published as: DE60002714T2; WO2000055159A2; WO2000055159A3; DE60002714D1; EP1180105B1; JP2003502280A; ATE240328T1; AU3864500A; EP1180105A2; GB9904995D0

Abstract

Un compuesto de fórmula: **FORMULA** en la que: X se selecciona del grupo que consiste en: N, CH, CCF3, y C(C1-12 alifático); Y es C o N, con la condición de que cuando Y sea N, no haya R1, Z y A sean cada uno C, y D sea CH; Z es C o N, con la condición de que cuando Z sea N, no haya R2, Y y A sean cada uno C, y D sea CH; A es C o N, con la condición de que cuando A sea N, no haya R3, Y y Z sean cada uno C, y D sea CH; D es CH o N, con la condición de que cuando D sea N, entonces Y, Z y A sean cada uno C; con la condición adicional de que Y, Z y A, y D no representen todos simultáneamente C y CH, respectivamente; R1 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, C1_12 alifático, tiol, hidroxi, hidroxi-C1-12 alifático, arilo, aril-C1_12 alifático, R6-aril-C1_12 alifático, cic, cic-C1-6 alifático, het, het-C1_12 alifático, alcoxi C1_12, ariloxi, amino, C1_12 alifático-amino, di-C1_12 alifático-amino, di-C1_12 alifático-aminocarbonilo, di-C1-12 alifático-aminosulfonilo, alcoxi C1~12-carbonilo, halógeno, ciano, sulfonamida y nitro, donde R6, arilo, cic y het son como se define más adelante; R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, C1_12 alifático, N-hidroxiimino-C1_12 alifático, alcoxi C1_12, hidroxi-C1_12 alifático, alcoxi C1~12-carbonilo, carboxilo-C1_12 alifático, arilo, R6-aril-oxicarbonilo, R6-oxicarbonilarilo, het, aminocarbonilo, C1_12 alifático-aminocarbonilo, aril-C1_12 alifático-aminocarbonilo, R6-aril-C1-12 alifáticoaminocarbonilo, het-C1_12 alifático-aminocarbonilo, hidroxi-C1_12 alifático-aminocarbonilo, alcoxi C1-12-C1-12 alifático-aminocarbonilo, alcoxi C1-12-C1_12 alifático-amino, di-C1_12 alifático-amino, di-C1_12 alifático-aminocarbonilo, di-C1_12 alifático-aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, nitro, C1_12 alifático-sulfonilo, aminosulfonilo y C1-12 alifáticoaminosulfonilo, donde R6, arilo y het son como se define más adelante; R1 y R2 están unidos opcionalmente para formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que se define para het más adelante, y dicho anillo fusionado está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: C1~12 alifático, halógeno, nitro, ciano, alcoxi C1~12, carbonil-alcoxi C C1_12 y oxo; R3 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, C1~12 alifático, hidroxi, hidroxi-C1-12 alifático, di-C1-12 alifático-amino, di-C1_12 alifático-aminocarbonilo, di-C1_12 alifático-aminosulfonilo, alcoxi C1-12, arilo, ariloxi, hidroxiarilo, het, hidroxi-het, het-oxi y halógeno, donde arilo y het son como se define más adelante; R2 y R3 están unidos opcionalmente para formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que se define para het más adelante, y dicho anillo fusionado está sustituido opcionalmente con C1-6 alifático y/o C1-6 alifático-carbonilo;R4 se selecciona del grupo que consiste en: ácido sulfónico, C1-12 alifático-sulfonilo, ssulfonil-C1_12 alifático, C1-12 alifático-sulfonil-C1-6 alifático, C1-6 alifático-amino, R7-sulfonilo, R7-sulfonil-C1_12 alifático, R7-aminosulfonilo, R7aminosulfonil-C1_12 alifático, R7-sulfonilamino, R7-sulfonilamino-C1_12 alifático, aminosulfonilamino, di-C1_12 alifático-amino, di-C1_12 alifático-aminocarbonilo, di-C1_12 alifático-aminosulfonilo, di-C1_12 alifático-aminosulfonil-C1_12 alifático, (R8)1-3-arilamino, (R8)1-3-arilsulfonilo, (R8)1~3-aril-aminosulfonilo, (R8)1-3-aril-sulfonilamino, het-amino, het-sulfonilo, het-aminosulfonilo, aminoiminoamino y aminoiminoaminosulfonilo, donde R7, R8, arilo y het son como se define más adelante; R5 es hidrógeno, o R4 y R5 están unidos opcionalmente para formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que se define para het más adelante, y dicho anillo fusionado está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: C1_12 alifático, oxo y dioxo; R6 se selecciona del grupo que consiste en: C1_12 alifático, hidroxi, alcoxi C1_12 y halógeno; R7 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, C1_12 alifático, alcoxi C1_12, hidroxi-alcoxi C C1_12, hidroxiC1_12 alifático, ácido carboxílico, C1_12 alifático-carbonilo, het, het-C1_12 alifático, het-alcoxi C1_12, di-het-alcoxi C1-12arilo, aril-C1_12 alifático, aril-alcoxi C1_12, aril-carbonilo, alcoxialcoxialcoxialcoxialifático C1_18 e hidroxilo, donde het y arilo son como se define más adelante; R8 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, nitro, ciano, alcoxi C1_12, halo, carbonil-alcoxi C C1_12 y haloC1_12 alifático; Arilo se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, naftilo, fenantrilo y antracenilo; Cic se selecciona del grupo que consiste en: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, y opcionalmente, tiene uno o más grados de insaturación; Het es un sistema de anillos con heteroátomos saturado o insaturado, seleccionado del grupo que consiste en: bencimidazol, dihidrotiofeno, dioxina, dioxano, dioxolano, ditiano, ditiazina, ditiazol, ditiolano, furano, imidazol, isoquinolina, morfolina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, oxazina, oxadiazina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, quinolina, tetrahidrofurano, tetrazina, tiadiazina, tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol, tiomorfolina, tiofeno, tiopirano, triazina y triazol; y sus sales y solvatos.

Description

Derivados de aza-oxindol sustituídos.

La presente invención proporciona nuevos compuestos, nuevas composiciones y métodos para su uso y fabricación. Los compuestos y composiciones de la presente invención son generalmente útiles farmacológicamente como agentes terapéuticos en enfermedades mitigadas mediante la inhibición o antagonismo de las rutas de señalización activadas por cinasas de proteínas en general, y en particular, en los procesos patológicos que implican proliferación celular aberrante, incluyendo tales enfermedades el crecimiento de un tumor, restenosis, ateroesclerosis, y trombosis. En particular, la presente invención se refiere a una serie de compuestos sustituidos de aza-oxoindol, que muestran inhibición de cinasas de tirosina y de cinasas de serina/treonina, y que son útiles para la prevención de alopecia inducida por quimioterapia.

Fundamento de la invención

Las cinasas de las proteínas juegan un papel crítico en el control de la proliferación y diferenciación celular, y son mediadores clave de las señales celulares que conducen a la producción de factores de crecimiento y citocinas. Véase, por ejemplo, Schlessinger y Ullrich, Neuron 1992, 9, 383. Una lista parcial, no limitante, de tales cinasas incluye abl, ARaf, ATK, ATM, bcr-abl, Blk, BRaf, Brk, Btk, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, c-fms, c-kit, c-met, cRaf1, CSF1R, CSK, c-src, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, ERK1, ERK2, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, Fps, Frk, Fyn, GSK, gsk3a, gsk3b, Hck, IGF-1R, IKK, IKK1, IKK2, IKK3, INS-R, cinasa unida a integrina, JAK, JAK1, JAK2, JAK3, JNK, Lck, Lyn, MEK, MEK1, MEK2, p38, PDGFR, PIK, PKB1, PKB2, PKB3, PKC, PKCa, PKCb, PKCd, PKCe, PKCg, PKCl, PKCm, PKCz, PLK1, una cinasa PLK, PYK2, tie_{1}, tie_{2}, TrkA, TrkB, TRKc, UL13, UL97, VEGF-R1, VEGF-R2, Yes y Zap70. Se ha implicado a las cinasas de proteínas como dianas en trastornos del sistema nervioso central tales como la enfermedad de Alzheimer (Mandelkow, E. M. et al. FEBS Lett. 1992, 314, 315; Sengupta, A. et al. Mol. Cell. Biochem. 1997, 167, 99), sensación dolorosa (Yashpal, K. J. Neurosci. 1995, 15, 3263-72), trastornos inflamatorios tales como artritis (Badger, J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 279, 1453), psoriasis (Dvir, et al, J. Cell. Biol. 1991, 113, 857), osteopatías tales como osteoporosis (Tanaka et al, Nature, 1996, 383,528), cáncer (Hunter y Pines, Cell 1994, 79, 573), ateroesclerosis (Hajjar y Pomerantz, FASEB J. 1992, 6, 2933), trombosis (Salari, FEBS 1990, 263, 104), trastornos metabólicos tales como diabetes (Borthwick, A. C. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995, 210, 738), trastornos proliferantes de vasos sanguíneos tales como angiogénesis (Strawn et al. Cancer Res. 1996, 56, 3540; Jackson et al. J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 284, 687), restenosis (Buchdunger et al, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1991, 92, 2258), enfermedades autoinmunitarias y rechazo de trasplantes (Bolen y Brugge, Ann. Rev. Immunol. 1997, 15, 371) y enfermedades infecciosas tales como infecciones víricas (Littler, E. Nature 1992, 358, 160), y fúngicas (Lum, R. T. solicitud internacional PCT, WO 9805335 A1 980212).

Las señales mediadas por cinasas han mostrado también controlar la proliferación, muerte y diferenciación de las células regulando los procesos del ciclo celular (Massague y Roberts, Current Opinion in Cell Biology 1995, 7, 769-72). La evolución a través del ciclo celular eucariota es controlada por una familia de cinasas denominadas cinasas dependientes de ciclina (CDK) (Myerson, et al., EMBO Journal 1992, 11, 2909). La activación e inactivación coordinadas de diferentes complejos ciclina/CDK son necesarias para una evolución normal a través del ciclo celular (Pines, Trends in Biochemical Sciences 1993, 18, 195; Sherr, Cell 1993, 73, 1059). Las transiciones críticas G1-S y G2-M están controladas ambas por la activación de diferentes actividades de ciclina/CDK. En G1, se piensa que tanto ciclina D/CDK4 como ciclina E/CDK2 median el comienzo de la fase-S (Matsushime, et al., Molecular & Cellular Biology 1994, 14, 2066; Ohtsubo y Roberts, Science 1993, 259, 1908; Quelle, et al., Genes & Development 1993, 7, 1559; Resnitzky, et al., Molecular & Cellular Biology 1994, 14, 1669). La evolución a través de la fase-S requiere la actividad de ciclina A/CDK2 (Girard, et al., Cell 1991, 67, 1169; Pagano, et al., EMBO Journal 1992, 11, 961; Rosenblatt, et al., Proceedings of the Nacional Academy of Science USA 1992, 89, 2824; Walker y Maller, Nature 1991, 354, 314; Zindy, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 1992, 182, 1144), mientras que se requiere la activación de ciclina A/cdc2 (CDK1)y ciclina B/cdc2 para el comienzo de la metafase (Draetta, Trends in Cell Biology 1993, 3, 287; Murray y Kirschner, Nature 1989, 339, 275; Solomon, et al., Molecular Biology of the Cell. 1992, 3, 13; Girard, et al., Cell 1991, 67, 1169; Pagano, et al., EMBO Journal 1992, 11, 961; Rosenblatt, et al., Proceedings of the Nacional Academy of Science USA 1992, 89, 2824; Walker y Maller, Nature 1991, 354, 314; Zindy, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 1992, 182, 1144). No es sorprendente, por lo tanto, que la pérdida de control de la regulación de CDK es un suceso frecuente en enfermedades hiperproliferantes y cáncer (Pines, Current Opinion in Cell Biology 1992, 4, 144; Lees, Current Opinion in Cell Biology 1995, 7, 773; Hunter y Pines, Cell 1994, 79, 573). La inhibición selectiva de CDK es por lo tanto un objeto de la presente invención.

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Sumario de la invención

En un breve sumario, la invención comprende compuestos de fórmula (I):

1

en la que

X se selecciona del grupo que consiste en: N, CH, CCF_{3}, y C(C_{1-12} alifático);

Y es C o N, con la condición de que cuando Y sea N, no haya R^{1}, y Z, A y D sean cada uno C;

Z es C o N, con la condición de que cuando Z sea N, no haya R^{2}, e Y, A y D sean cada uno C;

A es C o N, con la condición de que cuando A sea N, no haya R^{3}, e Y, Z y D sean cada uno C;

D es CH o N, con la condición de que cuando D sea N, entonces Y, Z y A sean cada uno C;

con la condición adicional de que Y, Z, A y D no representen todos simultáneamente C; y CH, respectivamente.

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, C_{1-12} alifático, tiol, hidroxi, hidroxi-C_{1-12} alifático, arilo, aril-C_{1-12} alifático, R^{6}-aril-C_{1-12} alifático, cic, cic-C_{1-6} alifático, het, het-C_{1-12} alifático, alcoxi C_{1-12}, ariloxi, amino, C_{1-12} alifático-amino, di-C_{1-12} alifático-amino, di-C_{1-12} alifático-aminocarbonilo, di-C_{1-12} alifático-aminosulfonilo, alcoxi C_{1-12}-carbonilo, halógeno, ciano, sulfonamida y nitro, donde R^{6}, arilo, cic y het son como se define más adelante;

R^{2} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, C_{1-12} alifático, N-hidroxiimino-C_{1-12} alifático, alcoxi C_{1-12}, hidroxi-C_{1-12} alifático, alcoxi C_{1-12}-carbonilo, carboxilo-C_{1-12} alifático, arilo, R^{6}-aril-oxicarbonilo, R^{6}-oxicarbonil-arilo, het, aminocarbonilo, C_{1-12} alifático-aminocarbonilo, aril-C_{1-12} alifático-aminocarbonilo, R^{6}-aril-C_{1-12} alifático-aminocarbonilo, het-C_{1-12} alifático-aminocarbonilo, hidroxi-C_{1-12} alifático-aminocarbonilo, alcoxi C_{1-12}-C_{1-12} alifático-aminocarbonilo, alcoxi C_{1-12}-C_{1-12} alifático-amino, di-C_{1-12} alifático-amino, di-C_{1-12} alifático-aminocarbonilo, di-C_{1-12} alifático-aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, nitro, C_{1-12} alifático-sulfonilo, aminosulfonilo y C_{1-12} alifático-aminosulfonilo, donde R^{6}, arilo y het son como se define más adelante;

R^{1} y R^{2} están unidos opcionalmente para formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que se define para het más adelante, y dicho anillo fusionado está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: C_{1-12} alifático, halógeno, nitro, ciano, alcoxi C_{1-12}, carbonil-alcoxi C_{1-12} y oxo;

R^{3} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, C_{1-12} alifático, hidroxi, hidroxi-C_{1-12} alifático, di-C_{1-12} alifático-amino, di-C_{1-12} alifático-aminocarbonilo, di-C_{1-12} alifático-aminosulfonilo, alcoxi C_{1-12}, arilo, ariloxi, hidroxi-arilo, het, hidroxi-het, het-oxi y halógeno, donde arilo y het son como se define más adelante;

R^{2} y R^{3} están unidos opcionalmente para formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que se define para het más adelante, y dicho anillo fusionado está sustituido opcionalmente con C_{1-6} alifático y/o C_{1-6} alifático-carbonilo;

R^{4} se selecciona del grupo que consiste en: ácido sulfónico, C_{1-12} alifático-sulfonilo, sulfonil-C_{1-12} alifático, C_{1-12} alifático-sulfonil-C_{1-6} alifático, C_{1-6} alifático-amino, R^{7}-sulfonilo, R^{7}-sulfonil-C_{1-12} alifático, R^{7}-minosulfonilo, R^{7}-aminosulfonil-C_{1-12} alifático, R^{7}-sulfonilamino, R^{7}-sulfonilamino-C_{1-12} alifático, aminosulfonilamino, di-C_{1-12} alifático-amino, di-C_{1-12} alifático-aminocarbonilo, di-C_{1-12} alifático-aminosulfonilo, di-C_{1-12} alifático-aminosulfonil-C_{1-12} alifático, (R^{8})_{1-3}-arilamino, (R^{8})_{1-3}-arilsulfonilo, (R^{8})_{1-3}-aril-aminosulfonilo, (R^{8})_{1-3}-aril-sulfonilamino, het-amino, het-sulfonilo, het-aminosulfonilo, aminoiminoamino y aminoiminoaminosulfonilo, donde R^{7}, R^{8}, arilo y het son como se define más adelante;

R^{5} es hidrógeno o R^{4} y R^{5} están unidos opcionalmente para formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que se define para het más adelante, y dicho anillo fusionado está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: C_{1-12} alifático, oxo y dioxo;

R^{6} se selecciona del grupo que consiste en: C_{1-12} alifático, hidroxi, alcoxi C_{1-12} y halógeno;

R^{7} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, C_{1-12} alifático, alcoxi C_{1-12}, hidroxi-alcoxi C_{1-12}, hidroxi-C_{1-12} alifático, ácido carboxílico, C_{1-12} alifático-carbonilo, het, het-C_{1-12} alifático, het-alcoxi C_{1-12}, di-het-alcoxi C_{1-12}-arilo, aril-C_{1-12} alifático, aril-alcoxi C_{1-12}, aril-carbonilo, alcoxialcoxialcoxialcoxialifático C_{1-18} e hidroxilo, donde het y arilo son como se define más adelante;

R^{8} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, nitro, ciano, alcoxi C_{1-12}, halo, carbonil-alcoxi C_{1-12} y halo-C_{1-12} alifático;

Arilo se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, naftilo, fenantrilo y antracenilo;

Cic se selecciona del grupo que consiste en: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, y opcionalmente, tiene uno o más grados de insaturación;

Het es un sistema de anillos con heteroátomos saturado o insaturado, seleccionado del grupo que consiste en: bencimidazol, dihidrotiofeno, dioxina, dioxano, dioxolano, ditiano, ditiazina, ditiazol, ditiolano, furano, imidazol, isoquinolina, morfolina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, oxazina, oxadiazina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, quinolina, tetrahidrofurano, tetrazina, tiadiazina, tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol, tiomorfolina, tiofeno, tiopirano, triazina y triazol; y sus sales y solvatos, o en forma cristalina o amorfa.

Los ésteres, amidas y carbamatos son preferiblemente hidrolizables, y son más preferiblemente biohidrolizables. Las sales son preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables.

Un género más preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), definida como sigue:

2

en la que

X se selecciona del grupo que consiste en: N, CH, C(C_{1-6} alifático);

D es C o N, con la condición de que cuando D sea N, entonces Y, Z y A sean C;

con la condición adicional de que Y, Z, A y D no representen todos simultáneamente C;

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, C_{1-6} alifático, hidroxi-C_{1-6} alifático, aril-C_{1-6} alifático, R^{6}-aril-C_{1-6} alifático, cic-C_{1-6} alifático, het-C_{1-6} alifático, alcoxi C_{1-6}, ariloxi, aminocarbonilo, di-C_{1-6} alifático-amino, di-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, di-C_{1-6} alifático-aminosulfonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, halógeno y nitro, donde R^{6}, arilo, cic y het son como se define más adelante;

R^{2} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, C_{1-6} alifático, R^{7}-C_{1-6} alifático, alcoxi C_{1-6}, hidroxi-C_{1-6} alifático, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxilo-C_{1-6} alifático, arilo, R^{6}-aril-oxicarbonilo, R^{6}-oxicarbonil-arilo, het, aminocarbonilo, C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, aril-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, R^{6}-aril-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, het-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, hidroxi-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, alcoxi C_{1-6}-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, alcoxi C_{1-6}-C_{1-6} alifático-amino, di-C_{1-6} alifático-amino, di-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, di-C_{1-6} alifático-aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, nitro, sulfo, C_{1-6} alifático- sulfonilo, aminosulfonilo, C_{1-6} alifático-aminosulfonilo y amonio cuaternario, donde R^{6}, R^{7}, arilo y het son como se define más adelante;

R^{1} y R^{2} están unidos opcionalmente para formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que se define para het más adelante, y dicho anillo fusionado está sustituido opcionalmente con halógeno y/o oxo;

R^{3} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, C_{1-6} alifático, hidroxi, hidroxi-C_{1-6} alifático, di-C_{1-6} alifático-amino, di-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, di-C_{1-6} alifático-aminosulfonilo, alcoxi C_{1-6}, arilo, ariloxi, hidroxi-arilo, het, hidroxi-het, het-oxi y halógeno, donde arilo y het son como se define más adelante;

R^{2} y R^{3} están unidos opcionalmente para formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que se define para het más adelante, y dicho anillo fusionado está sustituido opcionalmente con C_{1-6} alifático o C_{1-6} alifático-carbonilo;

R^{4} se selecciona del grupo que consiste en: ácido sulfónico, C_{1-12} alifático-sulfonilo, sulfonil-C_{1-12} alifático, C_{1-12} alifático-sulfonil-C_{1-6} alifático, C_{1-6} alifático-amino, R^{7}-sulfonilo, R^{7}-sulfonil-C_{1-12} alifático, R^{7}-aminosulfonilo, R^{7}-aminosulfonil-C_{1-12 }alifático, R^{7}-sulfonilamino, R^{7}-sulfonilamino-C_{1-12} alifático, aminosulfonilamino, di-C_{1-12} alifático-amino, di-C_{1-12} alifático-aminocarbonilo, di-C_{1-12} alifático-aminosulfonilo, di-C_{1-12} alifático-aminosulfonil-C_{1-12} alifático, (R^{8})_{1-3}-arilamino, (R^{8})_{1-3}-arilsulfonilo, (R^{8})_{1-3}-aril-aminosulfonilo, (R^{8})_{1-3}-aril-sulfonilamino, het-amino, het-sulfonilo, het-aminosulfonilo, aminoiminoamino y aminoiminoaminosulfonilo, donde R^{7}, R^{8}, arilo y het son como se define más adelante;

R^{5} es hidrógeno;

R^{4} y R^{5} están unidos opcionalmente para formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que se define para het más adelante, y dicho anillo fusionado está sustituido opcionalmente con oxo o dioxo;

R^{6} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, C_{1-6} alifático, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y halógeno;

R^{8} es hidrógeno y/o halo-C_{1-6 } alifático;

Arilo es fenilo o naftilo;

Het es un sistema de anillos con heteroátomos saturado o insaturado, seleccionado del grupo que consiste en: bencimidazol, dihidrotiofeno, dioxina, dioxano, dioxolano, ditiano, ditiazina, ditiazol, ditiolano, furano, imidazol, morfolina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, oxazina, oxadiazina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrazina, tiadiazina, tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol, tiomorfolina, tiofeno, tiopirano, triazina y triazol; y sus sales, ésteres, amidas, carbamatos, solvatos, polimorfos, hidratos, reactivos de afinidad y/o profármacos, o en forma cristalina o amorfa. Los ésteres, amidas y carbamatos son preferiblemente hidrolizables, y son más preferiblemente biohidrolizables. Las sales son preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables.

Un género altamente preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), definida como sigue:

3

en la que X se selecciona del grupo que consiste en: N, CH, CCH_{3};

A es C o N, con la condición de que cuando A sea N, no haya R^{3}, y X, Y, y D sean cada uno C;

D es C o N, con la condición de que cuando D sea N, entonces Y, Z y A sean cada uno C;

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, C_{1-6} alifático, hidroxi-C_{1-6} alifático, di-C_{1-6} alifático-amino, di-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, di-C_{1-6} alifático-aminosulfonilo, aril-C_{1-6} alifático, R^{6}-aril-C_{1-6} alifático, cic-C_{1-6} alifático, het-C_{1-6} alifático, alcoxi C_{1-6}, ariloxi, aminocarbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, halógeno y nitro, donde R^{6}, arilo, cic y het son como se define más adelante;

R^{2} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, C_{1-6} alifático, N-hidroxiimino-C_{1-6} alifático, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, arilo, R^{6}-ariloxicarbonilo, het, aminocarbonilo, C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, aril-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, R^{6}-aril-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, het-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, di-C_{1-6} alifático-amino, di-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, di-C_{1-6} alifático-aminosulfonilo, hidroxi-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, alcoxi C_{1-6}-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, alcoxi C_{1-6}-C_{1-6} alifático-amino, halógeno, hidroxi, nitro, C_{1-6} alifático-sulfonilo, aminosulfonilo y C_{1-6} alifático-aminosulfonilo, donde R^{6}, arilo y het son como se define más adelante;

R^{3} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, C_{1-6} alifático, hidroxi, hidroxi-C_{1-6} alifático, di-C_{1-6} alifático-amino, di-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, di-C_{1-6} alifático-aminosulfonilo, alcoxi C_{1-6}, ariloxi, het y halógeno, donde arilo y het son como se define más adelante;

R^{2} y R^{3} están unidos opcionalmente para formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que se define para het más adelante, y dicho anillo fusionado está sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6} y/o alquilo C_{1-6}-carbonilo;

R^{4} se selecciona del grupo que consiste en: R^{7}-sulfonilo, R^{7}-sulfonil-C_{1-6} alifático, C_{1-6} alifático-sulfonil-C_{1-6} alifático, R^{7}-aminosulfonilo, di-C_{1-6} alifático-amino, di-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, di-C_{1-6} alifático-aminosulfonilo, di-C_{1-6} alifático-aminosulfonil-C_{1-6} alifático, R^{7}-aminosulfonil-C_{1-6} alifático, aminosulfonilamino, R^{7}-C_{1-6} alifático-aminosulfonil-C_{1-6} alifático, arilo, het, R^{8}-aril-aminosulfonilo, het-aminosulfonilo y aminoiminoaminosulfonilo, donde R^{7}, R^{8}, arilo y het son como se define más adelante;

R^{5} es hidrógeno;

R^{6} se selecciona del grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi C_{1-6} y halógeno;

R^{7} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, C_{1-6} alifático, hidroxi-alcoxi C_{1-6}, hidroxi-C_{1-6} alifático, C_{1-6} alifático-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxialcoxialcoxialcoxialquilo C_{1-12} hidroxilo, arilo, aril-alcoxi C_{1-6}, aril-C_{1-6} alifático, het, het-alcoxi C_{1-6}, di-het-alcoxi C_{1-6}, het-C_{1-6} alifático y di-het-C_{1-6} alifático;

R^{8} es trifluorometilo;

Arilo es fenilo;

Cic es ciclobutilo;

Het es un sistema de anillos con heteroátomos saturado o insaturado, seleccionado del grupo que consiste en: bencimidazol, dihidrotiofeno, dioxolano, furano, imidazol, morfolina, oxazol, piridina, pirrol, pirrolidina, tiadiazol, tiazol, tiofeno, y triazol; y sus sales, ésteres, amidas, carbamatos, solvatos, polimorfos, hidratos, reactivos de afinidad y/o profármacos, o en forma cristalina o amorfa. Los ésteres, amidas y carbamatos son preferiblemente hidrolizables, y son más preferiblemente biohidrolizables. Las sales son preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables.

Un grupo preferido de compuestos de la presente invención con respecto a las sustituciones en R^{4} son compuestos de fórmula (I):

3

en la que X es N o CH;

D es C o N, con la condición de que cuando D sea N, Y, Z y A sean cada uno C;

R^{1} y R^{2} están unidos opcionalmente para formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que se define para het más adelante, y dicho anillo fusionado está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, nitro, ciano, alcoxi C_{1-12}, carbonil-alcoxi C_{1-12} y oxo;

R^{3} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, C_{1-12} alifático, hidroxi, hidroxi-C_{1-12} alifático, di-C_{1-12} alifático-amino, di-C_{1-12} alifático-aminocarbonilo, di-C_{1-12} alifático-aminosulfonilo, alcoxi C_{1-12}, arilo, ariloxi, hidroxi-arilo, het, hidroxi-het, het-oxi, o halógeno, donde arilo y het son como se define más adelante;

R^{4} se selecciona del grupo que consiste en: R^{7}-aminosulfonilo, R^{7}-aminosulfonil-C_{1-12} alifático, R^{7}-sulfonilamino, R^{7}-sulfonilamino-C_{1-12} alifático, aminosulfonilamino, di-C_{1-12} alifático-aminosulfonilo, di-C_{1-12} alifático-aminosulfonil-C_{1-12} alifático, (R^{8})_{1-3}-aril-aminosulfonilo, (R^{8})_{1-3}-aril-sulfonilamino y aminoiminoaminosulfonilo, donde R^{7}, R^{8}, arilo y het son como se define más adelante;

R^{5} es hidrógeno;

R^{8} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, nitro, ciano, alcoxi C_{1-12}, halo, carbonil-alcoxi C_{1-12} y halo-C_{1-12} alifático; y

3

en la que X es CH;

D es C o N, con la condición de que cuando D sea N, Y, Z y A sean cada uno C;

R^{1} es hidrógeno;

R^{2} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alcoxi C_{1-12}-carbonilo, arilo, het y halógeno, donde arilo y het son como se define más adelante;

R^{3} es hidrógeno o halógeno;

R^{5} es hidrógeno;

Cic se selecciona del grupo que consiste en: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, y opcionalmente, tiene uno o más grados de insaturación;

Debido a la presencia de un doble enlace exocíclico en el oxoindol, también están incluidos en los compuestos de la invención sus isómeros geométricos puros E y Z respectivos, así como mezclas de isómeros E y Z. La invención, como se describe y reivindica, no fija ninguna proporción limitante de predominio del isómero Z con relación al isómero E. De este modo, por ejemplo, el compuesto número 1 en las tablas siguientes se describe y reivindica como su isómero geométrico E, su isómero geométrico Z, y una mezcla de sus isómeros geométricos E y Z, pero no limitada por ninguna(s) proporción(es) dada(s).

Asimismo, se entiende que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en otras formas tautómeras diferentes a las mostradas en la fórmula.

Ciertos compuestos como se han descrito contendrán uno o más centros quirales, o asimétricos, y por lo tanto podrán existir como isómeros ópticos que serán o dextrorrotatorios o levorrotatorios. También están incluidas en los compuestos de la invención las preparaciones dextrorrotatorias o levorrotatorias puras respectivas, y sus mezclas.

Ciertos compuestos de fórmula (I) anteriores pueden existir en formas estereoisómeras (por ejemplo, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden mostrar isomería cis-trans). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereoisómeros) y mezclas de éstos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Asimismo, se entiende que pueden existir compuestos de fórmula (I) en otras formas tautómeras diferentes a las mostradas en la fórmula, y éstas están incluidas también dentro del alcance de la presente invención.

La presente invención proporciona también compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (identificados de ahora en adelante como los ``compuestos activos'') para usar en una terapia médica, y particularmente en el tratamiento de trastornos mediados por la actividad de CDK2, tales como alopecia inducida por quimioterapia contra el cáncer.

Un aspecto adicional de la invención proporciona un método para el tratamiento de un ser humano o animal que sufre de un trastorno, la cinasa es una cinasa de proteínas activada por mitógenos, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto activo de fórmula (I) al paciente humano o animal.

Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto activo de fórmula (I), en la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores malignos, o para el tratamiento de alopecia inducida por quimioterapia contra el cáncer, o inducida por radioterapia. Alternativamente, pueden usarse los compuestos de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una cinasa seleccionada del grupo que consiste en: abl, ARaf, ATK, ATM, bcr-abl, Blk, BRaf, Brk, Btk, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, c-fms, c-kit, c-met, cRaf1, CSF1R, CSK, c-src, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, ERK1, ERK2, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, Fps, Frk, Fyn, GSK, gsk3a, gsk3b, Hck, IGF-1R, IKK, IKK1, IKK2, IKK3, INS-R, cinasa unida a integrina, JAK, JAK1, JAK2, JAK3, JNK, Lck, Lyn, MEK, MEK1, MEK2, p38, PDGFR, PIK, PKB1, PKB2, PKB3, PKC, PKCa, PKCb, PKCd, PKCe, PKCg, PKCl, PKCm, PKCz, PLK1, una cinasa PLK, PYK2, tie_{1}, tie_{2}, TrkA, TrkB, TrkC, UL13, UL97, VEGF-R1, VEGF-R2, Yes y Zap70. Adicionalmente, pueden usarse los compuestos de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno tal como un rechazo de un trasplante de órgano, crecimiento de un tumor, alopecia inducida por quimioterapia, trombocitopenia inducida por quimioterapia, leucocitopenia inducida por quimioterapia, mucositis, síndrome palmo-plantar, restenosis, ateroesclerosis, artritis reumatoide, angiogénesis, cirrosis hepática, glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, microangiopatía trombótica, glomerulopatía, psoriasis, diabetes sacarina, inflamación, enfermedad neurodegenerativa, degeneración macular, queratosis actínica y trastornos hiperproliferantes.

Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto activo de fórmula (I), coadministrado con terapias antitumorales previamente conocidas, para un tratamiento más eficaz de tales tumores.

Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto activo de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección vírica o eucariota.

Otros aspectos de la presente invención relacionados con la inhibición de cinasas de proteínas activadas por mitógenos se discuten con más detalle más adelante.

Los compuestos que se han sintetizado como parte de la presente invención que son preferidos actualmente están listados en las tablas 1 y 2 mostradas a continuación. Los compuestos están identificados mediante los números mostrados en la primera columna; las variables mostradas a continuación en el resto de las columnas se refieren a la estructura genérica (I). La nomenclatura IUPAC correspondiente se muestra en la tabla 2. Ya que todos los sustituyentes, en cada punto de sustitución, pueden sintetizarse independientemente unos de los otros, las tablas se leerán como una matriz en la que cualquier combinación de sustituyentes está dentro del alcance de la descripción y reivindicaciones de la invención.

3

Ejemplo	Y	Z	A	D	R^{1}	R^{2}	R^{3}	R^{4}	R^{5}	X
1	C	N	C	C	H	-	H	4'-SO_{2}NH_{2}	H	CH
2	C	C	N	C	H	H	-	4'-SO_{2}NH_{2}	H	CH
3	N	C	C	C	-	H	H	4'-CH=NN(H)-5'	CH
4	N	C	C	C	-	H	H	4'-N=CH-CH=CH-5'	CH
5	C	C	C	N	H	H	H	4'-SO_{2}NH_{2}	H	CH
6	C	C	C	N	H	H	H	4'-CH=NN(H)-5'	CH
7	C	C	C	N	H	H	H	4'-N=CH-CH=CH-5'	CH
8	C	C	C	N	H	fenilo	H	4'-SO_{2}NH_{2}	H	CH
9	C	C	C	N	H	fenilo	H	4'-CH=NN(H)-5'	CH
10	C	C	C	N	H	fenilo	H	4'-N=CH-CH=CH-5'	CH

(Continuación)

Ejemplo	Y	Z	A	D	R^{1}	R^{2}	R^{3}	R^{4}	R^{5}	X
11	C	C	C	N	H	2-furanilo	H	4'-SO_{2}NH_{2}	H	CH
12	C	C	C	N	H	2-furanilo	H	4'-CH=NN(H)-5'	CH
13	C	C	C	N	H	2-furanilo	H	4'-N=CH-CH=CH-5'	CH
14	C	C	C	N	H	3-tiofenilo	H	4'-SO_{2}NH_{2}	H	CH
15	C	C	C	N	H	3-tiofenilo	H	4'-CH=NN(H)-5'	CH
16	C	C	C	N	H	3-tiofenilo	H	4'-N=CH-CH=CH-5'	CH
17	C	C	C	N	H	Br	H	4'-SO_{2}NH_{2}	H	CH
18	C	C	C	N	H	Br	H	4'-CH=NN(H)-5'	CH
19	C	C	C	N	H	Br	H	4'-N=CH-CH=CH-5'	CH
20	C	C	C	N	H	H	Cl	4'-SO_{2}NH_{2}	H	CH
21	C	C	C	N	H	H	Cl	4'-CH=NN(H)-5'	CH
22	C	C	C	N	H	H	Cl	4'-N=CH-CH=CH-5'	CH
23	C	C	C	N	H	carbetoxi	H	4'-SO_{2}NH_{2}	H	CH
24	C	C	C	N	H	carbetoxi	H	4'-CH=NN(H)-5'	CH
25	C	C	C	N	H	carbetoxi	H	4'-N=CH-CH=CH-5'	CH

La nomenclatura estándar aceptada correspondiente a los ejemplos mostrados en esta memoria descriptiva se muestra a continuación. En algunos casos se da la nomenclatura para uno o más isómeros posibles.

TABLA 2

Nº	NOMBRE IUPAC
1	4-{[(2-Oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-
	iliden)metil]amino}bencenosulfonamida
2	4-{[(2-Oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-
	iliden)metil]amino}bencenosulfonamida
3	3-[(1H-Indazol-6-ilamino)metiliden]-1H-pirrolo[3,2-
	b]piridin-2-ona
4	3-[(6-Quinolinilamino)metiliden]-1,3-dihidro-2H-
	pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona
5	4-{[(2-Oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-
	iliden)metil]amino}bencenosulfonamida
6	3-[(1H-Indazol-6-ilamino)metiliden]-1H-pirrolo[2,3-
	b]piridin-2-ona
7	3-[(6-Quinolinilamino)metiliden]-1,3-dihidro-2H-
	pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

TABLA 2 (continuación)

Nº	NOMBRE IUPAC
8	4-{[(5-Fenil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-
	b]piridin-3-iliden)metil]amino}bencenosulfonamida
9	5-Fenil-3-[(1H-Indazol-6-ilamino)metiliden]-1H-
	pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona
10	5-Fenil-3-[(6-quinolinilamino)metiliden]-1,3-dihidro-
	2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona
11	4-({[5-(2-Furil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-
	b]piridin-3-iliden]metil}amino)bencenosulfonamida
12	5-(2-Furil)-3-[(1H-indazol-6-ilamino)metiliden]-1H-
	pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona
13	5-(2-Furil)-3-[(6-quinolinilamino)metiliden]-1,3-
	dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona
14	4-({[2-Oxo-5-(3-tienil)-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-
	b]piridin-3-iliden]metil}amino)bencenosulfonamida
15	3-[(1H-Indazol-6-ilamino)metiliden]-5-(3-tienil)-1,3-
	dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona
16	3-[(6-Quinolinilamino)metiliden]-5-(3-tienil)-1,3-
	dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona
17	4-{[(5-Bromo-2-oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-
	b]piridin-3-iliden)metil]amino}bencenosulfonamida
18	5-Bromo-3-[(1H-indazol-6-ilamino)metiliden]-1,3-
	dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona
19	5-Bromo-3-[(6-quinolinilamino)metiliden]-1,3-dihidro-
	2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona
20	4-{[(6-Cloro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-
	b]piridin-3-iliden)metil]amino}bencenosulfonamida
21	6-Cloro-3-[(1H-indazol-6-ilamino)metiliden]-1,3-
	dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona
22	6-Cloro-3-[(6-quinolinilamino)metiliden]-1,3-dihidro-
	2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona
	3-{[4-(Aminosulfonil)anilino]metiliden}-2-oxo-1,2-
23	dihidro-3H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxilato de
	etilo
24	3-[(1H-Indazol-6-ilamino)metiliden]-2-oxo-1,2-dihidro-
	3H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxilato de etilo
25	2-Oxo-3-[(6-quinolinilamino)metiliden]-2,3-dihidro-1H-
	pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxilato de etilo

La invención describe 10 puntos diferentes de sustitución sobre la fórmula estructural (I). Cada uno de estos puntos de sustitución lleva un sustituyente cuya selección y cuya síntesis como parte de esta invención fueron independientes de todos los otros puntos de sustitución sobre la fórmula (I). De este modo, cada punto de sustitución se describe ahora más a fondo individualmente.

Las sustituciones preferidas en la posición R^{1} incluyen hidrógeno, halógeno, amida, nitro, alquilo inferior, hidroxi, hidroxialquilo, pirimidina-alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo, alquilo inferior cíclico, hidroxifenil-alquilo inferior, fenoxi, alcoxi y pirazol; y R^{1} fusionado con R^{2} para formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en: tiazol, pirazol, triazol, diazol sustituido con halógeno, pirrol sustituido con acilo y piridina. Los sustituyentes más preferidos en R^{1} incluyen hidrógeno y metilo, y R^{1} fusionado con R^{2} para formar tiazol fusionado o piridina fusionada. La sustitución más altamente preferida en la posición R^{1} es hidrógeno.

Las sustituciones preferidas en la posición R^{2} incluyen hidrógeno, halógeno, sulfato, amina, amina cuaternaria, amida, éster, fenilo, alcoxi, aminosulfonilo, alquilo inferior-sulfonilo, furanil-alquilo inferior-amida, piridinil-alquilo inferior-amida, fenilo sustituido con alcoxi-alquilo inferior-amida, morfolino-alquilo inferior-amida, imidazolil-alquilo inferior-amida, hidroxi-alquilo inferior-amida, alcoxi-alquilo inferior-amida, alquilo inferior-amida, alquilo inferior-sulfonamida, alquilo inferior-amino sustituido con hidroxi, nitro, fenoxicarbonilo sustituido con halógeno, y anillos de triazol y oxazol, o son R^{2} fusionado con R^{3} para formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en: oxazol, pirrol, y dioxolano, anillo fusionado que está sustituido opcionalmente con alquilo inferior o alquilo inferior-carbonilo, y anillo fusionado que es opcionalmente un anillo con heteroátomos que tiene nitrógeno como heteroátomo, y que forma una sal de amonio cuaternario unida iónicamente con un átomo de halógeno. Los sustituyentes más preferidos en R^{2} incluyen hidrógeno, fenilo, 2-furanilo, 3-tiofenilo, bromo y carbetoxi.

Las sustituciones preferidas en R^{3} incluyen hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, halógeno, fenoxi y alcoxi. Las más preferidas incluyen hidrógeno y cloro. La más altamente preferida es hidrógeno.

Las sustituciones preferidas en R^{4} incluyen sulfonilamino, sulfonilaminoamino, alquilo inferior-sulfonilamino, alquilo inferior-sulfonil-alquilo inferior, alcoxisulfonilamino, fenilcarbonilsulfonilamino, fenoxisulfonilo, hidroxi-alquilo inferior-sulfonilamino, hidroxi-alquilo inferior-sulfonilamino-alquilo inferior, alquilo, fenilsulfonilamino (sustituido opcionalmente con alquilo inferior sustituido con halógeno), aminoiminosulfonilamino, alquilsulfonilaminoalquilo, piridinil-alquilo inferior-sulfonilamino, bencimidazol-sulfonilamino, piridilsulfonilamino, pirimidilsulfonilamino, tiadiazolilsulfonilamino (sustituido opcionalmente con alquilo inferior), tiazol-sulfonilamino, hidroxialcoxialquilsulfonilamino y 4'-SO_{2}NH[(CH_{2})_{2}O]_{4}CH_{3}, o R^{4} fusionado con R^{5} para formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en imidazol, triazol, sulfonilamino cíclico y tiofeno, donde dicho anillo fusionado está disustituido opcionalmente con oxo sobre el heteroátomo de azufre. Las sustituciones más preferidas incluyen 2-piridin-sulfonilamino, 4-piridin-sulfonilamino, hidroxi-n-butil-sulfonilamino, metilsulfonilaminometileno, sulfonildimetilamino, 1,2-pirazol fusionado y sulfonilamino. En una realización más altamente preferida, R^{4} es sulfonilamino o 1,2-pirazol fusionado.

La sustitución preferida en R^{5} es hidrógeno.

Las sustituciones preferidas en X incluyen N, CH y CCH_{3}. La más preferida es CH.

La sustitución preferida en Y es N o C.

La sustitución preferida en Z es N o C.

La sustitución preferida en A es N o C.

La sustitución preferida en D es N o C.

Descripción detallada de la invención

Las sales incluidas dentro de la expresión ``sales farmacéuticamente aceptables'' hacen referencia a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención, que se preparan generalmente haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, o haciendo reaccionar el ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Las sales representativas incluyen las sales siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dietanolamina, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, resorcinato de hexilo, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, ioduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metafosfórico, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trifluoroacetato, trietioduro, trimetilamonio y valerato.

Otras sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la preparación de compuestos de fórmula (I), y éstas forman un aspecto adicional de la invención.

También están incluidos dentro del alcance de la invención los isómeros individuales de los compuestos representados mediante la fórmula (I) anterior, así como cualquier mezcla completa o parcialmente equilibrada de los mismos. La presente invención cubre también los isómeros individuales de los compuestos representados mediante la fórmula anterior como mezclas con isómeros de los mismos en los que uno o más centros asimétricos quirales estén invertidos.

Como se usa en la presente invención, la expresión "alifático" hace referencia a las expresiones alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo y alquinileno.

Como se usa en la presente invención, la expresión "inferior" hace referencia a un grupo que tiene entre uno y seis carbonos.

Como se usa en la presente invención, la expresión "alquilo" hace referencia a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene desde uno hasta doce átomos de carbono, sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfenilo, alquilo inferior-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino sustituido opcionalmente con alquilo, carboxi, carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo, aminosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Ejemplos de "alquilo", como se usa en la presente invención, incluyen, pero no están limitados a, n-butilo, n-pentilo, isobutilo e isopropilo, y similares.

Como se usa en la presente invención, la expresión "alquileno" hace referencia a un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o ramificada que tiene desde uno hasta diez átomos de carbono, sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfenilo, alquilo inferior-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino sustituido opcionalmente con alquilo, carboxi, carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo, aminosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Ejemplos de "alquileno", como se usa en la presente invención, incluyen, pero no están limitados a, metileno, etileno, y similares.

Como se usa en la presente invención, la expresión "alquenilo" hace referencia a un radical hidrocarbonado que tiene desde dos hasta diez carbonos y al menos un doble enlace carbono-carbono, sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfenilo, alquilo inferior-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino sustituido opcionalmente con alquilo, carboxi, carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo, aminosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución.

Como se usa en la presente invención, la expresión "alquenileno" hace referencia a un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o ramificada que tiene desde dos hasta diez átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono, sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfenilo, alquilo inferior-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino sustituido opcionalmente con alquilo, carboxi, carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo, aminosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Ejemplos de "alquenileno", como se usa en la presente invención, incluyen, pero no están limitados a, eteno-1,2-diilo, propeno-1,3-diilo, metileno-1,1-diilo, y similares.

Como se usa en la presente invención, la expresión "alquinilo" hace referencia a un radical hidrocarbonado que tiene desde dos hasta diez carbonos y al menos un triple enlace carbono-carbono, sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfenilo, alquilo inferior-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino sustituido opcionalmente con alquilo, carboxi, carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo, aminosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución.

Como se usa en la presente invención, la expresión "alquinileno" hace referencia a un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o ramificada que tiene desde dos hasta diez átomos de carbono y uno o más triples enlaces carbono-carbono, sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfenilo, alquilo inferior-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino sustituido opcionalmente con alquilo, carboxi, carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo, aminosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Ejemplos de "alquinileno", como se usa en la presente invención, incluyen, pero no están limitados a, etino-1,2-diilo, propino-1,3-diilo, y similares.

Como se usa en la presente invención, la expresión "cicloalifático" hace referencia a las expresiones cicloalquilo, cicloalquileno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquinilo y cicloalquinileno.

Como se usa en la presente invención, "cicloalquilo" hace referencia a un grupo hidrocarbonado alicíclico con uno o más grados de insaturación, que tiene desde tres hasta doce átomos de carbono, sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfenilo, alquilo inferior-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino sustituido opcionalmente con alquilo, carboxi, carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo, aminosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. "Cicloalquilo" incluye, a modo de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclooctilo, y similares.

Como se usa en la presente invención, la expresión "cicloalquileno" hace referencia a un radical hidrocarbonado divalente alicíclico no aromático que tiene desde tres hasta doce átomos de carbono, sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfenilo, alquilo inferior-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino sustituido opcionalmente con alquilo, carboxi, carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo, aminosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Ejemplos de "cicloalquileno", como se usa en la presente invención, incluyen, pero no están limitados a, ciclopropil-1,1-diilo, ciclopropil-1,2-diilo, ciclobutil-1,2-diilo, ciclopentil-1,3-diilo, ciclohexil-1,4-diilo, cicloheptil-1,4-diilo, o ciclooctil-1,5-diilo, y similares.

Como se usa en la presente invención, la expresión "cicloalquenilo" hace referencia a un radical hidrocarbonado alicíclico sustituido que tiene desde tres hasta doce átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono en el anillo, sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfenilo, alquilo inferior-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino sustituido opcionalmente con alquilo, carboxi, carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo, aminosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Ejemplos de "cicloalquenilo", como se usa en la presente invención, incluyen, pero no están limitados a, 1-ciclopenten-3-ilo, 1-ciclohexen-3-ilo, 1-ciclohepten-4-ilo, y similares.

Como se usa en la presente invención, la expresión "cicloalquenileno" hace referencia a un radical hidrocarbonado divalente alicíclico sustituido que tiene desde tres hasta doce átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono en el anillo, sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfenilo, alquilo inferior-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino sustituido opcionalmente con alquilo, carboxi, carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo, aminosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Ejemplos de "cicloalquenileno", como se usa en la presente invención, incluyen, pero no están limitados a, 4,5-ciclopenten-1,3-diilo, 3,4-ciclohexen-1,1-diilo, y similares.

Como se usa en la presente invención, la expresión "sistema de anillos con heteroátomos" incluye sistemas de anillos heterocíclicos, de heterociclilo, heteroarílicos y de heteroarileno. Anteriormente se ha hecho una relación, en el sumario de la invención, de los ejemplos no limitantes de tales sistemas de anillos con heteroátomos.

Como se usa en la presente invención, la expresión "heterocíclico" o la expresión "heterociclilo" hace referencia a un anillo heterocíclico desde tres hasta doce miembros que tiene uno o más grados de insaturación, que contiene una o más sustituciones heteroatómicas seleccionadas de S, SO, SO_{2}, O, o N, sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfenilo, alquilo inferior-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino sustituido opcionalmente con alquilo, carboxi, carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo, aminosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Tal anillo puede estar fusionado opcionalmente a uno o más de otro(s) anillo(s) ``heterocíclico(s)'' o anillo(s) cicloalquílico(s). Ejemplos de ``heterocíclico'' incluyen, pero no están limitados a, tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno, y similares.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``heterociclileno'' hace referencia a un anillo heterocíclico dirradicálico desde tres hasta doce miembros que tiene uno o más grados de insaturación, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, SO, SO_{2}, O, o N, sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfenilo, alquilo inferior-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino sustituido opcionalmente con alquilo, carboxi, carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo, aminosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Tal anillo puede estar fusionado opcionalmente a uno o más anillos de benceno o a uno o más de otros anillos ``heterocíclicos'' o anillos cicloalquílicos. Ejemplos de ``heterociclileno'' incluyen, pero no están limitados a, tetrahidrofuran-2,5-diilo, morfolin-2,3-diilo, piran-2,4-diilo, 1,4-dioxan-2,3-diilo, 1,3-dioxan-2,4-diilo, piperidin-2,4-diilo, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo, y similares.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``arilo'' hace referencia a un anillo de benceno, o a un sistema bencénico sustituido opcionalmente fusionado a uno o más anillos bencénicos sustituidos opcionalmente para formar sistemas de anillos de antraceno, fenantreno, o naftaleno, sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfenilo, alquilo inferior-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino sustituido opcionalmente con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo, aminosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroíloxi, heteroaroíloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo, o arilo, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Ejemplos de arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, bifenilo, y similares.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``arileno'' hace referencia a un anillo bencénico dirradicálico, o a un sistema bencénico dirradicálico fusionado a uno o más anillos bencénicos sustituidos opcionalmente, sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfenilo, alquilo inferior-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino sustituido opcionalmente con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo, aminosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroíloxi, heteroaroíloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo, o arilo, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Ejemplos de ``arileno'' incluyen, pero no están limitados a, benceno-1,4-diilo, naftaleno-1,8-diilo, antraceno-1,4-diilo, y similares.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``heteroarilo'' hace referencia a un anillo aromático desde cinco -hasta siete- miembros, o a un anillo aromático heterocíclico policíclico, que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre en cualquier posición, donde los N-óxidos, monóxidos de azufre y dióxidos de azufre son sustituciones heteroaromáticas permisibles, sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados del grupo que incluye alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfenilo, alquilo inferior-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino sustituido opcionalmente con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo, aminosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroíloxi, heteroaroíloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo y arilo, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Para sistemas de anillos aromáticos policíclicos, uno o más de los anillos pueden contener uno o más heteroátomos. Ejemplos de ``heteroarilo'' usados en la presente invención son furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol e indazol, y similares.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``heteroarileno'' hace referencia a un anillo aromático dirradicálico desde cinco -hasta siete- miembros, o a un anillo aromático heterocíclico policíclico dirradicálico, que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre en cualquier posición, donde los N-óxidos, monóxidos de azufre y dióxidos de azufre son sustituciones heteroaromáticas permisibles, sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfenilo, alquilo inferior-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino sustituido opcionalmente con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo, aminosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroíloxi, heteroaroíloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo, o arilo, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Para sistemas de anillos aromáticos policíclicos dirradicálicos, uno o más de los anillos pueden contener uno o más heteroátomos. Ejemplos de ``heteroarileno'' usados en la presente invención son furan-2,5-diilo, tiofen-2,4-diilo, 1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo, 1,3,4-tiadiazol-2,5-diilo, 1,3-tiazol-2,4-diilo, 1,3-tiazol-2,5-diilo, piridin-2,4-diilo, piridin-2,3-diilo, piridin-2,5-diilo, pirimidin-2,4-diilo, quinolin-2,3-diilo, y similares.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``alcoxi'' hace referencia al grupo R_{a}O-, donde R_{a} es alifático.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``alquilsulfanilo'' hace referencia al grupo R_{a}S-, donde R_{a} es alifático.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``alquilsulfenilo'' hace referencia al grupo R_{a}S(O)-, donde R_{a} es alifático.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``alquilsulfonilo'' hace referencia al grupo R_{a}SO_{2}-, donde R_{a} es alifático.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``acilo'' hace referencia al grupo R_{a}C(O)-, donde R_{a} es alifático, cicloalifático, o heterociclilo.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``aroílo'' hace referencia al grupo R_{a}C(O)-, donde R_{a} es arilo.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``heteroaroílo'' hace referencia al grupo R_{a}C(O)-, donde R_{a} es heteroarilo.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``alcoxicarbonilo'' hace referencia al grupo R_{a}OC(O)-, donde R_{a} es alifático.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``aciloxi'' hace referencia al grupo R_{a}C(O)O-, donde R_{a} es alifático, cicloalifático, o heterociclilo.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``aroíloxi'' hace referencia al grupo R_{a}C(O)O-, donde R_{a} es arilo.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``heteroaroíloxi'' hace referencia al grupo R_{a}C(O)O-, donde R_{a} es heteroarilo.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``opcionalmente'' incluye las realizaciones en las que una condición descrita está presente y las realizaciones en las que tal condición descrita no está presente, por ejemplo, donde se usa la expresión con referencia a un sustituyente químico, se indica la inclusión de realizaciones en las que el sustituyente especificado está presente así como de realizaciones en las que el sustituyente especificado no está presente.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``sustituido'' hace referencia a una sustitución con el sustituyente o sustituyentes designados, permitiéndose múltiples grados de sustitución.

Como se usa en la presente invención, las expresiones ``contiene'' o ``que contiene'' en referencia a cualquiera de los sustituyentes de alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo definidos anteriormente, incluyen sustituciones en línea en cualquier posición a lo largo de tales sustituyentes de alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo, con uno o más de cualquiera de O, S, SO, SO_{2}, N, o N-alquilo, que incluyen, por ejemplo, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-SO_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-NH-CH_{3}, etcétera.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``solvato'' es un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula (I)) y un disolvente. Tales disolventes, para el propósito de esta invención, no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Los disolventes pueden ser, a modo de ejemplo, agua, etanol, o ácido acético.

Los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de cristalizar en más de una forma, una característica que se conoce como polimorfismo, y tales formas polimórficas (``polimorfos'') están dentro del alcance de la presente invención. El polimorfismo puede producirse generalmente como una respuesta a cambios de temperatura o presión, o ambos, y puede resultar también de variaciones en el procedimiento de cristalización. Los polimorfos pueden distinguirse mediante diversas características físicas conocidas en la técnica, tales como patrones de difracción de rayos-X, solubilidad, y punto de fusión.

Como se usa en la presente invención, las expresiones ``carbonato biohidrolizable'', ``ureída biohidrolizable'' y ``carbamato biohidrolizable'' incluyen carbonatos, ureídas, y carbamatos, respectivamente, de un compuesto de fórmula general (I) cuyos carbonatos, ureídas, y carbamatos, no disminuyen completamente la actividad biológica de la sustancia precursora. Tales carbonatos, ureídas, y carbamatos biohidrolizables pueden conferir al compuesto precursor de fórmula general (I) propiedades ventajosas in vivo, tales como una duración mejorada de acción, comienzo de la acción, y similares. También están incluidos compuestos que son relativamente inactivos biológicamente, pero que se convierten in vivo por el sujeto en el principio biológicamente activo. Una ventaja de tales formas biohidrolizables es que, por ejemplo, facilitan una administración oral mejorada porque los carbonatos, ureídas, y carbamatos son absorbidos más fácilmente en el intestino, y son transformados luego en un compuesto de fórmula (I) en el plasma. Son conocidos en la técnica muchos de tales compuestos biohidrolizables e incluyen, a modo de ejemplo, carbamatos de alquilo inferior.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``éster biohidrolizable'' es un éster de un compuesto de la fórmula general que no disminuye completamente la actividad biológica de la sustancia precursora. Tales ésteres pueden conferir al compuesto precursor de fórmula general (I) propiedades ventajosas in vivo, tales como una duración mejorada de acción, comienzo de la acción, y similares. También están incluidos ésteres que son relativamente inactivos biológicamente, pero que se convierten in vivo por el sujeto en el principio biológicamente activo. Una ventaja de tales ésteres biohidrolizables es que, por ejemplo, facilitan una administración oral mejorada porque son absorbidos más fácilmente en el intestino, y son transformados luego en un compuesto de fórmula (I) en el plasma. Son conocidos en la técnica muchos ésteres biohidrolizables e incluyen, a modo de ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres de aciloxi-alquilo inferior, ésteres de alcoxiaciloxialquilo inferior, alcoxiaciloxi-ésteres, ésteres de alquil-acilamino-alquilo y ésteres de colina.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``amida biohidrolizable'' es una amida de un compuesto de la fórmula general que no disminuye completamente la actividad biológica de la sustancia precursora. Tales amidas pueden conferir al compuesto precursor de fórmula general (I) propiedades ventajosas in vivo, tales como una duración mejorada de acción, comienzo de la acción, y similares. También están incluidas amidas que son relativamente inactivas biológicamente, pero que se convierten in vivo por el sujeto en el principio biológicamente activo. Una ventaja de tales amidas biohidrolizables es que, por ejemplo, facilitan una administración oral mejorada porque son absorbidas más fácilmente en el intestino, y son transformadas luego en un compuesto de fórmula (I) en el plasma. Son conocidas en la técnica muchas amidas biohidrolizables e incluyen, a modo de ejemplo, alquilo inferior-amidas, amidas de \alpha-aminoácidos, alcoxiacil-amidas y alquilaminoalquilcarbonil-amidas.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``profármaco'' incluye amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables y carbamatos biohidrolizables, y también abarca compuestos en los que la funcionalidad biohidrolizable en tal profármaco está incluida en el compuesto de fórmula (I): por ejemplo, una lactama formada por un grupo carboxílico en R_{1}, y una amina en R_{2}, y compuestos que pueden oxidarse o reducirse biológicamente en un grupo funcional dado para producir sustancias farmacéuticas de fórmula (I). Ejemplos de estos grupos funcionales son, pero no están limitados a, 1,4-dihidropiridina, N-alquilcarbonil-1,4-dihidropiridina, 1,4-ciclohexadieno, terc-butilo, y similares.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``reactivo de afinidad'' es un grupo unido al compuesto de fórmula (I) que no afecta su actividad biológica in vitro, permitiendo que el compuesto se una a una diana, y todavía tal grupo se une fuertemente a un tercer componente permitiendo (a) la caracterización de la diana por lo que se refiere a la localización dentro de una célula u otro componente del organismo, tal vez por visualización mediante fluorescencia o radiografía, o (b) una fácil separación de la diana a partir de una mezcla desconocida de dianas, ya sean proteináceas o no proteináceas. Un ejemplo de un reactivo de afinidad conforme a (b) es biotina o unida directamente a (I) o unida con un espaciador de uno a 50 átomos seleccionados del grupo que consiste en C, H, O, N, S, o P en cualquier combinación. Un ejemplo de un reactivo de afinidad conforme a (a) anterior es la fluoresceína, o unida directamente a (I) o unida con un espaciador de uno a 50 átomos seleccionados del grupo que consiste en C, H, O, N, S, o P en cualquier combinación.

La expresión ``cantidad eficaz'' significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que está siendo investigado por un investigador o médico. La expresión ``cantidad terapéuticamente eficaz'' significa cualquier cantidad que, cuando se compara con el sujeto correspondiente que no ha recibido tal cantidad, da como resultado un tratamiento mejorado, curación, prevención, o mejora de una enfermedad o trastorno, o una disminución en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno, e incluye también cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal.

Siempre que las expresiones ``alifático'' o ``arilo'' o cualquiera de sus prefijos aparezcan en el nombre de un sustituyente (por ejemplo, arilalcoxiariloxi), se interpretará como que incluyen las limitaciones dadas anteriormente para ``alifático'' y ``arilo''. Los sustituyentes alifáticos o cicloalquílicos se reconocerán como expresiones equivalentes a las que tienen uno o más grados de insaturación. Los números designados de átomos de carbono (por ejemplo, C_{1-10}) se referirán independientemente al número de átomos de carbono de un resto alifático o alifático cíclico, o a la parte alifática de un sustituyente más grande en el que aparezca la expresión ``alifático'' como prefijo (por ejemplo, ``al-'').

Como se usa en la presente invención, la expresión ``amina disustituida'' o ``amino-disustituido'' se interpretará como que incluye o una o dos sustituciones sobre ese átomo de nitrógeno particular.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``oxo'' se referirá al sustituyente =O.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``halógeno'' o ``halo'' incluirá yodo, bromo, cloro y flúor.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``mercapto'' se referirá al sustituyente -SH.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``carboxi'' se referirá al sustituyente -COOH.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``ciano'' se referirá al sustituyente -CN.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``aminosulfonilo'' se referirá al sustituyente -SO_{2}NH_{2}.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``carbamoílo'' se referirá al sustituyente -C(O)NH_{2}.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``sulfanilo'' se referirá al sustituyente -S-.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``sulfenilo'' se referirá al sustituyente -S(O)-.

Como se usa en la presente invención, la expresión ``sulfonilo'' se referirá al sustituyente -S(O)_{2}-.

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan fácilmente usando diversos procedimientos sintéticos conocidos en la técnica y se preparan fácilmente conforme a los siguientes esquemas sintéticos (en los que todas las variables son como se definen en la presente invención) y ejemplos o modificaciones de los mismos, usando materiales de partida, reactivos y procedimientos sintéticos convencionales disponibles fácilmente. En estas reacciones, también es posible usar variantes que son conocidas por las personas de habilidad normal en esta técnica, pero no se mencionan en gran detalle.

Esquemas sintéticos Esquema 1 Preparación de pirrolo[3,2-b]piridin-2-onas

4

5

Esquema 2 Preparación de pirrolo[3,2-c]piridin-2-onas

6

7

8

9

Esquema 3 Preparación de pirrolo[2,3-c]piridin-2-onas

900

10

11

Esquema 4 Preparación de pirrolo[2,3-b]piridin-2-onas

12

13

Esquema 5 Preparación de 6-cloropirrolo[2,3-b]piridin-2-onas

14

15

16

En los esquemas 1-5 anteriores, R es R^{4} y/o R^{5}, como se describe en la presente invención.

Esquema 6 Preparación de 1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-onas sustituidas en la posición 5

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18

19

en las que R es Het, Ar o CO_{2}Et, donde Het y Ar son como se describen en la presente invención.

Lo siguiente son tres esquemas sintéticos preferidos conforme a la presente invención:

(Esquema pasa a la página siguiente)

20

21

22

Los compuestos más preferidos de la invención son cualquiera o todos de los mostrados específicamente en estos ejemplos. No se interpretará, sin embargo, que estos compuestos forman el único género que se considera como la invención, y cualquier combinación de los compuestos o sus restos puede por sí misma formar un género. Los siguientes ejemplos ilustran más a fondo detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Las personas expertas en la técnica entenderán fácilmente que pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y procedimientos de los siguientes métodos preparativos para preparar estos compuestos. Todas las temperaturas son grados Celsius a menos que se indique de otra manera.

Las abreviaturas usadas en los ejemplos son como sigue:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 g \+ = gramos\cr  mg \+ = miligramos\cr  l \+ = litros\cr  ml \+ =
mililitros\cr  M \+ = molar\cr  N \+ = normal\cr  mM \+ =
milimolar\cr  i.v. \+ = intravenoso\cr  p.o. \+ = por vía oral\cr 
s.c \+ = subcutáneo\cr  Hz \+ = hercio\cr  moles \+ = moles\cr 
mmoles \+ = milimoles\cr  mbares \+ = milibares\cr  (kPa) psi \+ =
kilopascales (libras por pulgada cuadrada)\cr  ta \+ = temperatura
ambiente\cr  min \+ = minutos\cr  h \+ = horas\cr  pf \+ = punto de
fusión\cr  TLC \+ = cromatografía en capa fina\cr  R _{f}  \+ =
movilidad relativa en TLC\cr  EM \+ = espectrometría de masas\cr 
RMN \+ = espectroscopía de resonancia magnética nuclear\cr  IQPA \+
= ionización química a presión atmosférica\cr  IEP \+ = ionización
por electropulverización\cr   m/z  \+ = relación masa a
carga\cr  t _{r}  \+ = tiempo de retención\cr  Pd/C \+ = paladio
sobre carbón activado\cr  éter \+ = éter dietílico\cr  MeOH \+ =
metanol\cr  AcOEt \+ = acetato de etilo\cr  TEA \+ = trietilamina\cr
 DIEA \+ = diisopropiletilamina\cr  THF \+ = tetrahidrofurano\cr 
DMF \+ =  N,N- dimetilformamida\cr  DMSO \+ =
dimetilsulfóxido\cr  DDQ \+ =
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona\cr
 HAL \+ = hidruro de aluminio y litio\cr  TFA \+ = ácido
trifluoroacético\cr  LDA \+ = diisopropilamiduro de litio\cr  THP \+
= tetrahidropiranilo\cr  NMM \+ = N-metilmorfolina,
4-metilmorfolina\cr  HMPA \+ =
hexametilfosforamida\cr  DMPU \+ =
1,3-dimetilpropilen-urea\cr  d \+ =
días\cr  ppm \+ = partes por millón\cr  kD \+ = kiloDalton\cr  LPS
\+ = lipopolisacárido\cr  PMA \+ =
forbol-miristato-acetato\cr  SPA \+
= ensayo de centelleo por proximidad\cr  EDTA \+ = ácido
etilendiamin-tetraacético\cr  SBF \+ = suero bovino
fetal\cr  PBS \+ = disolución salina tamponada con fosfato\cr  BrdU
\+ = bromodeoxiuridina\cr  ASB \+ = albúmina de suero bovino\cr  STF
\+ = suero de ternero fetal\cr  DMEM \+ = medio de Eagle modificado
por Dulbecco\cr  pfu \+ = unidades formadoras de placas\cr  MOI \+ =
multiplicidad de
infección\cr}

Los reactivos son disponibles comercialmente o son preparados conforme a procedimientos de la bibliografía. Los datos físicos dados para los compuestos de los ejemplos son coherentes con la estructura asignada de estos compuestos. Los espectros de ^{1}H-RMN se obtuvieron en espectrofotómetros de RMN VARIAN Unity Plus, a 300 ó 400 MHz. Los espectros de masas se obtuvieron en espectrómetros de masas Micromass Platform II, de Micromass Ltd. Altrincham, UK, usando o ionización química a presión atmosférica (ICPA) o ionización por electropulverización (IEP). Se usó cromatografía en capa fina (TLC) para comprobar la pureza de algunos productos intermedios que no pudieron aislarse o que eran demasiado inestables para una caracterización completa, y para seguir el progreso de las reacciones. A no ser que se indique de otra manera, se hizo usando gel de sílice (Merck Silica Gel 60 F254). A no ser que se indique de otra manera, se usó Merck Silica Gel 60 (230-400 mallas) para las cromatografías en columna para la purificación de algunos compuestos, y el sistema de disolventes indicado, bajo presión.

Se usó un espectrómetro de masas Micromass Platform II, equipado con una fuente de iones por electropulverización, para adquirir datos de CL-EM de baja resolución para las muestras que se prepararon en formato de quimioteca. El software del sistema funcionó en un ordenador PC con el sistema operativo Microsoft, y consistió en los paquetes de software Masslynx v3.1 y Openlynx v3.1. El sistema de entrada del espectrómetro de masas comprendía un cromatógrafo Hewlett Packard 1100 HPLC, un dispositivo automático de toma de muestras Gilson 215, y un detector de matriz de fotodiodos Hewlett Packard 1100. Se usó una columna Supelco ABZ+ de 5 cm para proporcionar las separaciones antes de la ionización por electropulverización. El HPLC se programó como sigue:

Tiempo	%A	%B
Caudal
0,0 min	85	15
0,6 ml/min
3,0 min	25	75
0,6 ml/min
4,0 min	0	100
0,6 ml/min
5,0 min	0	100
0,6 ml/min

Los datos se procesaron automáticamente usando parámetros normales de detección de picos proporcionados por el software Openlynx.

Se usó un espectrómetro de masas Bench-Top Micromass LCT, equipado con una fuente de ionización por electropulverización, para obtener datos precisos de masas de las muestras que se prepararon en formato de quimioteca. El LCT utiliza dos lentes de RF de hexapolo para transferir iones desde la fuente hasta un analizador de tiempo de vuelo (TOF) de aceleración ortogonal. Los iones que emergen del analizador se detectan usando un detector de placas con microcanales de configuración doble y un sistema de recuento de iones. El software del sistema funcionó en un ordenador PC con el sistema operativo Microsoft, y consistió en los paquetes de software Masslynx v3.2 y Openlynx v3.2. El sistema de entrada del espectrómetro de masas comprendía un módulo de separación Waters Alliance 2690, un dispositivo automático de toma de muestras Waters 2700, un detector de matriz de fotodiodos Waters 996, y un dispositivo de distribución para columnas Valco. Un caudal de 1 ml/min de fase móvil sale del Alliance 2690 y se reduce a un caudal de 20 \mul/min para el espectrómetro de masas usando un divisor de flujo Acurate. Se añade una disolución para la corrección de la desviación ``lock mass'', a un caudal de 4 \mul/min, al flujo del espectrómetro por medio de una bomba volumétrica con jeringa Harvard y una pieza en T situada inmediatamente antes de la sonda de electropulverización. La resolución del instrumento se determinó adquiriendo un espectro y midiendo el ancho del pico a la mitad de la altura del pico (FWHH). El instrumento se puso a punto para proporcionar una resolución de 4600 a 5000 (FWHH). El instrumento se calibró usando los iones de polietilenglicol (PEG) como patrones de referencia. La corrección de la desviación ``lock mass'' usada fue [3,5-Dil-Tyr, Ala, N-Me-Phe, Gly-ol]encefalina (MH+ C_{26}H_{34}I_{2}N_{5}O_{6}=766,0599) a una concentración de 5 ng/\mul.

Ejemplo 1 4-{[(2-Oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-iliden)- metil]amino}bencenosulfonamida a) 3-Dimetilamino-metilen-1,5-diazainden-2-ona

El 1-óxido de 3-bromo-4-nitropiridina se preparó conforme al procedimiento de Daisley y Hanbali (Org. Prep. Proced. Int. 1983, 15, 280), y se convirtió en 1,5-diazaindeno por medio del método de Sakamoto et al. (Heterocycles 1992, 34, 2379). El 1,5-diazaindeno se convirtió posteriormente en hidrobromuro de 1,5-diazainden-2-ona por medio del procedimiento esbozado por Robinson y Donahue (J. Org. Chem. 1991, 56, 4805), y la reacción de éste con di-t-butil acetal de N,N-dimetilformamida en DMF proporcionó 3-dimetilamino-metilen-1,5-diazainden-2-ona (como se describe para la preparación de 3-dimetilamino-metilen-1,6-diazainden-2-ona): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,35 (s, 6H), 7,13 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,20 (d, J= 6,1 Hz,1H), 8,57 (s, 1H), 11,50 (s, 1H); C_{10}H_{11}N_{3}O: EM EPPA+: m/z 190 (M+H).

b) 4-{[(2-Oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[3,2-c]piridin-3- iliden)metil]amino}bencenosulfonamida (mezcla de isómeros E y Z)

Se hizo reaccionar 3-dimetilamino-metilen-1,5-diazainden-2(3H)-ona con sulfanilamida, en etanol con ácido clorhídrico, para proporcionar el compuesto del título (mediante el método descrito para el ejemplo 2, sección f) como una mezcla 15:4 de isómeros Z:E. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, áreas de pico normalizadas usando el pico de solapamiento a \delta 8,45 como 1H): \delta 7,37 (m, 3H), 7,72 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 8,18 E(d, J= 14,2 Hz, 0,21H), 8,45 (m, 1H), 8,96 Z (s, 0,79H), 9,14 Z (d, J= 13,5 Hz, 0,79H), 9,48 E (s, 0,21H), 10,7 E (m, 0,21H), 10,98 Z (d, J= 13,5 Hz, 0,79H), 11,88 E (s, 0,21H), 12,11 Z (s, 0,79H), 14,7 (sa,1H); C_{14}H_{12}N_{4}O_{3}S: EM EPPA+: m/z 317 (M+H).

Ejemplo 2 4-{[(2-Oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]piridin-3- iliden)metil]amino}bencenosulfonamida a) Éster dietílico del ácido 3-nitro-4-piridinil-propanodioico

A una suspensión de 3,05 g de hidruro sódico al 60% (76,0 mmoles) en tolueno (50 ml), en un matraz de fondo redondo de 250 ml, se añadieron gota a gota 12,2 g de malonato de dietilo (76,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min bajo nitrógeno, y se añadió gota a gota una disolución de 10,8 g de 4-cloro-3-nitropiridina (preparada conforme al procedimiento de Houston et al. J. Med. Chem. 1985, 28, 467) en tolueno (50 ml), y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se repartió entre 100 ml de ácido clorhídrico diluido y 100 ml de éter dietílico. La fase acuosa se extrajo dos veces con 100 ml de éter, y las fases etéreas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar un aceite oscuro. Éste se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente hexano-hexano al 30%/AcOEt, para proporcionar 3,5 g del compuesto del título como un aceite incoloro que cristalizó dejándolo estar. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (t, J= 7,1 Hz, 6H), 4,16 (c, J= 7,1 Hz, 4H), 5,55 (s, 1H), 7,59(d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,89 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H); C_{12}H_{14}N_{2}O_{6}: EM EPPA-: m/z 281 (M-H).

b) Éster etílico del ácido 3-nitro-4-piridin-acético

A un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadieron 1,5 g (5,3 mmoles) del éster dietílico del ácido 3-nitro-4-piridinil-propanodioico, 0,450 g (10, 6 mmoles) de cloruro de litio, 0,095 g (5,3 mmoles) de agua y 35 ml de DMSO. La disolución se calentó a 100ºC durante 4 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó sucesivamente con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente hexano-AcOEt al 10%/hexano, para proporcionar 0,76 g del compuesto del título como un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,14 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 4,06 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 7,63(d, J= 4,9 Hz, 1H), 8,82 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H); C_{9}H_{10}N_{2}O_{4}: EM EPPA+: m/z 211 (M+H).

c) Éster etílico del ácido 3-amino-4-piridin-acético

A un matraz Parr de 250 ml se añadieron 0,30 g (1,4 mmoles) de éster etílico del ácido 3-nitro-4-piridin-acético, 50 mg de paladio al 10% sobre carbón y 100 ml de etanol. La mezcla de reacción se sometió a hidrogenación usando un hidrogenador Parr a 275,8 kPa (40 psi) durante 15 min. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró para dar un aceite que cristalizó bajo alto vacío, para proporcionar 0,282 g del compuesto del título como un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 3,52 (s, 2H), 4,05 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,89(d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H).

d) Hidrocloruro de 1,6-diazainden-2(3H)-ona

A un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadieron 0,36 g (2,0 mmoles) de éster etílico del ácido 3-amino-4-piridin-acético, 15 ml de éter y 10 ml de ácido clorhídrico al 10%. La disolución bifásica resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Las dos fases se separaron, y la fase etérea se lavó con 5 ml de agua. Las fases acuosas combinadas se evaporaron hasta sequedad para proporcionar 0,285 g del compuesto del título como un sólido marrón. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 5,93 (s, 1H), 7,59(d, J= 5,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,49 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 12,54 (s, 1H), 14,0 (sa, 1H); C_{8}H_{6}N_{2}O: EM IQPA+: m/z 135 (M+H).

e) 3-Dimetilamino-metilen-1,6-diazainden-2(3H)-ona

A una suspensión de 0,080 g (0,47 mmoles) de 1,6-diazainden-2(3H)-ona en 10 ml de DMF se añadieron 1,2 g (6,0 mmoles) de di-t-butil acetal de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y se depositó un aceite oscuro. La DMF se retiró bajo alto vacío, y el residuo se pasó a través de un relleno de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol (1:1). Las fracciones amarillas se juntaron, y la retirada del disolvente a vacío dejó un sólido marrón (0,12 g): ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,3 (s, 6H), 7,35(d, J= 5,0 Hz, 1H), 7,80 (sa, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,95 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 10,32 (sa, 1H); C_{10}H_{11}N_{3}O: EM EPPA+: m/z 190 (M+H).

f) 4-{[(2-Oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]piridin-3- iliden)metil]amino}bencenosulfonamida

A un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadieron 0,12 g (0,47 mmoles) de 3-dimetilamino-metilen-1,6-diazainden-2(3H)-ona, 0,081 g (0,47 mmoles) de sulfanilamida, 10 ml de etanol y dos gotas de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 h usando un baño de aceite con agitación, y luego se enfrió y se filtró. El sólido recogido se disolvió en un volumen mínimo de metanol caliente. Tras el enfriamiento, se depositó un material oscuro. La disolución de metanol se decantó y se diluyó con acetato de etilo hasta dos veces su volumen. Un sólido marrón claro se depositó después de dejarlo estar durante 48 h. El sólido se aisló mediante, se secó, y se redisolvió en metanol caliente (30 ml). La disolución se concentró hasta 20 ml, y se diluyó con un volumen igual de acetato de etilo. Al enfriarse, se formó un sólido de color canela. El sólido se aisló mediante y se lavó con metanol/acetato de etilo para proporcionar 25 mg (17%) del compuesto del título. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,42 (s, 2H), 7,82(d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,90 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,11 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 9,35 (d, J= 13,5 Hz, 1H), 11,53 (s, 1H), 11,60 (d, J= 13,5 Hz, 1H), 14,6 (sa, 1H); C_{14}H_{12}N_{4}O_{3}S: EM IQPA-: m/z 315 (M-H).

Ejemplo 3 4-{[(2-Oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-iliden)metil]amino}bencenosulfonamida

Se añadió di-t-butil acetal de dimetilformamida (180 mg, 0,89 mmoles) a una disolución de 1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (70 mg, 0,52 mmoles) en 0,25 ml de DMF, y la mezcla de reacción se calentó lentamente a 100ºC. La disolución enfriada se diluyó luego con 5 ml de etanol. Se añadieron sulfanilamida (172 mg, 1,00 mmol) y ácido metanosulfónico (60 mg, 0,63 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 h. La disolución enfriada se diluyó con 4 ml de agua, se trató con NaHCO_{3} (70 mg, 0,83 mmoles) y se agitó 10 min. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y etanol, y luego se suspendió en metanol a ebullición, y se filtró después del enfriamiento. Los residuos inorgánicos se retiraron mediante filtración a través de una columna corta de gel de sílice, eluyendo con DMF. La disolución resultante se diluyó con un volumen igual de agua de hielo, y la suspensión se refrigeró durante la noche. El sólido se aisló mediante filtración y se secó para proporcionar 36 mg (21%) del compuesto del título como un sólido amarillo: ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) (relación 4:1 de isómeros Z:E): \delta (Z) 11,07 (s, 1H), 10,76 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 8,67 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,25 (s, 2H), 6,93 (dd, J= 7,3, 5,1 Hz, 1H); (E) 10,79 (s, 1H), 9,70 (d, J= 13,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J= 7,3 Hz, 1H); EM IEP- m/z 315 (M-H). Anal. Calcd. para C_{14}H_{12}N_{4}O_{3}S\cdot0,5H_{2}O: C, 51,68; H, 4,03; N, 17,03. Encontrado: C, 51,75; H, 3,95; N, 17,26.

Compuestos preparados por medio de técnicas de quimiotecas en fase de disolución (síntesis en paralelo)

Ahora se muestra un número seleccionado de ejemplos sintéticos que ilustran las técnicas de quimiotecas en disolución, que pueden usarse para obtener los compuestos de la invención. Se cree que una persona de habilidad normal en la técnica será capaz, en vista del esquema sintético mostrado a continuación (esquema 7), de seguir este procedimiento o modificarlo en conformidad, sin una excesiva experimentación, para obtener cualquiera de las sustituciones descritas anteriormente. Los siguientes ejemplos son ejemplos ilustrativos de las síntesis en fase de disolución, y no se pretende que limiten de ningún modo el alcance de la invención.

Esquema 7 Preparación de pirrolopiridinonas por medio de técnicas de quimiotecas en fase de disolución

23

en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Y, Z, A, D y Ar son como se han definido anteriormente en la presente invención, y en las que LVG es un grupo saliente seleccionado del grupo que incluye: OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, OH, N(CH_{3})_{2}.

Síntesis de productos intermedios 5-Bromo-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona a) 3,3,5-Tribromo-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

Una disolución de 3,3-dibromo-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (5,0 g, 13,4 mmoles) en terc-BuOH (100 ml) y agua (100 ml) se agitó a temperatura ambiente, y se añadió bromo (5,5 g, 34,3 mmoles) gota a gota durante 20 min. Se añadió gota a gota durante 30 min una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (aprox. 15 ml), para aumentar el pH de la disolución a 6,5. El sólido amarillo formado se recogió mediante. El filtrado se condensó hasta aprox. 100 ml y se extrajo con CHCl_{3} (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida, para dejar un sólido amarillo. Los sólidos se combinaron y se secaron bajo vacío para proporcionar 3,3,5-tribromo-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona como un sólido amarillo, 6,25 g (98%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 9,4 (sa, 1H), 8,28 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 2 Hz, 1H).

b) 5-Bromo-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

Una disolución de 3,3,5-tribromo-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2- ona (5,0 g, 13,4 mmoles) en THF fresco (100 ml) se agitó a temperatura ambiente, y se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro amónico (100 ml). El matraz se situó en un baño de agua, y se añadió zinc activado en polvo (15,0 g, 230 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, y el zinc se retiró mediante filtración a través de un relleno de tierra de diatomeas. Se separó la capa orgánica, y la capa acuosa se extrajo con THF (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo marrón se trituró con agua (20 ml), y el sólido de color canela se recogió mediante filtración, y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color canela, 2,02 g (71%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,13 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,76(s, 1H), 3,57 (s, 2H). EM (PA, -ve) 211 (100)(M-H).

5-Fenil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

A una mezcla agitada de 5-bromo-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (213 mg, 1 mmol) y ácido fenilborónico (183 mg, 1,5 mmoles) en tolueno (6 ml) y etanol (6 ml), se añadieron una disolución de carbonato sódico 1 M (2,5 ml, 2,5 mmoles), cloruro de litio (127 mg, 3 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (35 mg, 0,05 mmoles) bajo atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 95ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (50 ml) y se lavó con salmuera (20 ml). La capa acuosa se extrajo a fondo con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo vacío para proporcionar el producto en bruto. La trituración del producto en bruto con éter dietílico produjo 5-fenil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona como un sólido amarillo (108 mg, 51,4%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,04 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,83(s, 1H), 7,60 (d, 2H, J= 7,4 Hz), 7,44 (t, 2H, J= 7,4 Hz), 7,32 (t, 1H, J= 7,4 Hz), 3,58 (s, 2H). EM (IQPA, -ve): 210 (48, M^{+}), 209 (100, M-H).

5-(2-Furil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

Se combinaron 5-bromo-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (0,75 g, 3,52 mmoles), 2-tributilestaño-furano (1,26 g, 3,52 mmoles), cloruro de tetraetilamonio hidratado (1,94 g, 10,6 mmoles), y se disolvieron en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió bistrifenilfosfina-dicloropaladio (II) (0,25 g, 0,35 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con KF acuoso (al 10%, 60 ml). Se agitó durante 20 minutos y luego se diluyó con AcOEt (60 ml). El sistema bifásico se pasó a través de Celite, se separaron las capas, y las sustancias volátiles se retiraron a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico, y los sólidos se recogieron mediante filtración, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0,28 g, 36% de rendimiento). ^{1}H-RMN 300 MHz (DMSO-d_{6}): \delta 11,18 (sa, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,92(s, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 3,64 (s, 2H). IQPA m/z 201 (M+1).

5-(3-Tienil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

Se combinaron 5-bromo-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (0,20 g, 0,94 mmoles), 3-tributilestaño-tiofeno (0,42 g, 1,12 mmoles), cloruro de tetraetilamonio hidratado (0,16 g, 0,94 mmoles), y se disolvieron en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añadió bistrifenilfosfina-dicloropaladio (II) (0,033 g, 0,047 mmoles), y la mezcla reacción se calentó a 85ºC durante 20 h. Se añadió catalizador fresco (bistrifenilfosfina-dicloropaladio (II), 0,033 g, 0,047 mmoles) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a 85ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 ml) y AcOEt (20 ml). El sistema bifásico se pasó a través de Celite, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato sódico. Las sustancias volátiles se retiraron a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se recogió mediante filtración, para proporcionar el compuesto del título (0,16 g, 80% de rendimiento). ^{1}H-RMN 400 MHz (DMSO-d_{6}): \delta 11,03 (sa, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 3,58 (s, 2H).

2-Oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxilato de etilo

A una mezcla de 5-bromo-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (213 mg g, 1 mmol) en dimetilsulfóxido (1 ml) y etanol (5 ml) en una bomba Parr, se añadieron trietilamina (0,31 ml, 2,25 mmoles), acetato de paladio (33,7 mg, 0,15 mmoles), y 1,4-(bisdifenilfosfino)propano (61,9 mg, 0,15 mmoles). Se aplicó monóxido de carbono gaseoso (40 atm), y la mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante 18 horas con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (50 ml) y se lavó con agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo a fondo con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo vacío para proporcionar el producto en bruto. La trituración del producto en bruto con metanol proporcionó el compuesto del título como un sólido de color canela (53 mg, 26%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,39 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,95(s, 1H), 4,27 (c, 2H, J= 7 Hz), 3,59 (s, 2H), 1,28 (t, 3H, J= 7 Hz). EM (IQPA, -ve): 205 (4, M-H).

1,3-Dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona a) 3,3-Dibromo-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

Una disolución de pirrolo[2,3-b]piridina (4,0 g, 34 mmoles) en terc-BuOH (200 ml) se agitó a temperatura ambiente, y se añadió perbromuro de piridinio (32,5 g, 0,1 moles) en porciones durante 30 min, y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Se añadió perbromuro de piridinio (10,8 g, 33 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h más. El terc-BuOH se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se repartió entre agua (300 ml) y AcOEt (300 ml). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se filtró, y el disolvente se evaporó. La trituración del residuo con CH_{2}Cl_{2} proporcionó un sólido blanco que se recogió mediante filtración, y se secó bajo vacío para proporcionar 8,35 g del compuesto del título. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,99 (s, 1H), 8,21(dd, J= 5,1, 1,5 Hz, 1H), 8,00 (dd, J= 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J= 7,5, 5,1 Hz, 1H). EM (EP, +ve) 293 (28), (M+H) 147 (100).

b) 1,3-Dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

Una disolución de 3,3-dibromo-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (2,0 g, 7,2 mmoles) en THF (50 ml) se agitó a temperatura ambiente, y se añadió una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Se añadió zinc activado en polvo, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. El zinc se retiró mediante filtración a través de un relleno de tierra de diatomeas, y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con THF (10 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se suspendió en CHCl_{3}:MeOH 10:1 (15 ml), y se filtró a través de un relleno de gel de sílice, y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró con agua, y el sólido se recogió mediante filtración, y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título, 0,668 g (70%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,94 (s, 1H), 8,02(d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J= 6,8, 5,2 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H). EM (PA, -ve) 133 (100) (M-H).

1,3-Dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona a) (3-Nitropiridin-2-il)-malonato de dietilo

Se lavó cuidadosamente con hexano, bajo nitrógeno, hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 5,57 g, 0,14 moles), antes de la adición de DMSO (115 ml). Se añadió malonato de dietilo (22,3 g, 0,14 mmoles) gota a gota durante 20 min, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min más a temperatura ambiente. Se añadió 2-cloro-3-nitropiridina (10 g, 0,06 moles) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se situó en un baño de aceite precalentado, fijado a 100ºC, durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en cloruro amónico acuoso (disolución saturada, 150 ml). La disolución acuosa se extrajo cuatro veces con AcOEt:hexano (1:1) (200 ml cada una), y las capas orgánicas se combinaron. Los extractos orgánicos se concentraron para proporcionar un sólido que se recristalizó en una cantidad mínima de AcOEt:hexano (1:1), para proporcionar el compuesto del título (12,5 g, 70% de rendimiento). EM IQPA m/z 281 (M-H).

b) 2-(3-Nitro-piridin-2-il)-acetato de etilo

Se disolvió (3-nitropiridin-2-il)-malonato de dietilo (12,5 g, 0,044 moles) en DMSO (150 ml), y se añadieron agua (0,79 ml, 0,044 moles) y cloruro de litio (4,65 g, 0,11 moles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 12 h, y se añadió más cloruro de litio (1 g) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó durante otras 5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió salmuera (150 ml), y la mezcla de reacción se extrajo con AcOEt (3 x 275 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se recogió mediante filtración, para producir el compuesto del título (8,6 g, 92% de rendimiento). ^{1}H-RMN 400 MHz (DMSO-d_{6}): \delta 8,83 (m, 1H), 8,53(m, 1H), 7,65 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 1,16 (m, 3H).

c) 2-(3-Amino-piridin-2-il)-acetato de etilo

Se añadió, bajo atmósfera de nitrógeno, Pd/C (al 10%, 1,36 g) a un matraz de fondo redondo. Se disolvió en etanol (200 ml) 2-(3-nitro-piridin-2-il)-acetato de etilo (8,6 g, 0,41 moles), y se añadió al recipiente de reacción. La mezcla de reacción se situó bajo atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color canela (6,94 g, 94% de rendimiento).

d) 1,3-Dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona

Se disolvió en éter dietílico (100 ml) 2-(3-amino-piridin-2-il)-acetato de etilo (6,94 g, 0,038 moles) a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico (2 M, 35 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Las sustancias volátiles se retiraron para proporcionar un sólido marrón que se recristalizó en etanol y éter dietílico, para proporcionar el compuesto del título (4,0 g, 62% de rendimiento). ^{1}H-RMN 400 MHz (DMSO-d_{6}): \delta 12,35 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,90(m, 1H), 7,14 (m, 1H), 5,75 (s, 2H). EM por electropulverización m/z 135 (M+H).

6-Cloro-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona a) 3,3-Dibromo-6-cloro-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

A una disolución agitada de 1,32 g (8,7 mmoles) de 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Minakata et al., Synthesis 1992, 661-663) en terc-butanol (80 ml) se añadieron 9,9 g (28 mmoles) de perbromuro de hidrobromuro de piridina al 90%, dando como resultado la formación inmediata de un precipitado amarillo espeso. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo en bruto se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con un gradiente desde hexano hasta hexano al 90%/AcOEt al 10%, para proporcionar 2,36 g del compuesto del título como un sólido blanco [^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,16 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,81(d, J= 8,0 Hz, 1H), 9,0 (sa, 1H)] que contenía aproximadamente 30% de 3,3,5-tribromo-6-cloro-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona como una impureza inseparable [^{1}H-RMN \delta 8,05 (s, 1H), 9,0 (sa, 1H)].

b) 6-Cloro-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

Una disolución de 2,36 g (7,26 mmoles) de la mezcla de 3,3-dibromo-6-cloro-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona y 3,3,5-tribromo-6-cloro-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona en THF (70 ml) y una disolución de cloruro amónico saturado (70 ml), se trató con 6 g (92 mmoles) de zinc en polvo. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, y se añadió otra porción de 6 g (92 mmoles) de zinc. La agitación continuó otras 2 h. El zinc se separó mediante y se lavó con éter. La fase etérea se separó, y la fase acuosa se extrajo dos veces con una mezcla 1:1 de THF:éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se añadió sobre 7,5 g de gel de sílice y se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con un gradiente desde hexano al 90%/acetato de etilo al 10% hasta hexano al 66%/acetato de etilo al 33%, para proporcionar 0,647 g del compuesto del título. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,57 (s, 2H), 7,04 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,61(d, J= 7,6 Hz, 1H), 11,2 (sa, 1H).

Síntesis de monómeros 3-[(Z)-Etoximetiliden]-2-oxo-1,2-dihidro-3H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxilato de etilo

Procedimiento A

Se combinaron 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxilato (0,040 g, 0,19 mmoles) y acetato de dietoximetilo (0,16 ml, 0,97 mmoles), y se disolvieron en ácido acético (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 110ºC y se agitó a esta temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió éter dietílico para precipitar el compuesto del título como un sólido beis que se recogió mediante filtración (35 mg, 69% de rendimiento). ^{1}H-RMN 400 MHz (DMSO-d_{6}): \delta 11,30 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 1,35 (m, 3H), 1,28 (m, 3H).

3-[Etoximetiliden]-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

Este compuesto se sintetizó a partir de 5-fenil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona y acetato de dietoximetilo conforme al procedimiento A. ^{1}H-RMN 400 MHz (DMSO-d_{6}): \delta 10,93 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 1,35 (m, 3H).

3-[Etoximetiliden]-5-(2-furil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

Este compuesto se sintetizó a partir de 5-(2-furil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona y acetato de dietoximetilo conforme al procedimiento A. ^{1}H-RMN 400 MHz (DMSO-d_{6}): \delta 10,96 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,87-7,84 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,56 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 1,36 (m, 3H).

3-[Etoximetiliden]-5-(3-tienil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

Este compuesto se sintetizó a partir de 5-(3-tienil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona y acetato de dietoximetilo conforme al procedimiento A. ^{1}H-RMN 400 MHz (DMSO-d_{6}): \delta 10,89 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 4,40 (m, 2H), 1,36 (m, 3H).

5-Bromo-3-[etoximetiliden]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

Este compuesto se sintetizó a partir de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona y acetato de dietoximetilo conforme al procedimiento A. ^{1}H-RMN 400 MHz (DMSO-d_{6}): \delta 11,02 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 4,40 (m, 2H), 1,34 (m, 3H).

6-Cloro-3-[etoximetiliden]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

Este compuesto se sintetizó a partir de 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona y acetato de dietoximetilo conforme al procedimiento A. ^{1}H-RMN 400 MHz (DMSO-d_{6}): \delta 11,06 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,39 (m, 2H), 1,32 (m, 3H).

3-[(Dimetilamino)metiliden]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

Este compuesto se preparó in situ (durante la síntesis de la quimioteca) a partir de 1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona y di-t-butil acetal de dimetilformamida en DMF.

3-[(Dimetilamino)metiliden]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona

Este monómero se generó in situ (durante la síntesis de la quimioteca) a partir de 1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y di-t-butil acetal de dimetilformamida en DMF.

Síntesis de la quimioteca en fase de disolución

Los compuestos aquí descritos se prepararon como parte de una quimioteca más grande de compuestos relacionados, usando el siguiente procedimiento. Se prepararon disoluciones de reserva (0,037M en etanol) para cada grupo de monómeros de pirrolopiridinona. Para el grupo de anilinas (4-aminobencenosulfonamida, 1H-indazol-6-amina, y 6-quinolinamina), se preparó un ligero exceso de disolución de reserva.

La 3-[(Dimetilamino)metiliden]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona y 3-[(dimetilamino)metiliden]- 1H-pirrolo[3,2-b] piridin-2-ona se generaron in situ preparando disoluciones de reserva de la correspondiente pirrolopiridinona. Por ejemplo, se disolvieron 20,1 mg de 1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en 4,0 ml de etanol. Ambas pirrolopiridinonas se transfirieron (0,20 ml/pocillo) a un baño seco de 96 pocillos (vwrBRAND Dry Block Heater, nº cat 13259-066). El etanol se retiró por evaporación a 50ºC hasta que estuvo claro que no quedaba disolvente. Se añadió DMF (0,20 ml) seguido por la adición de di-t-butil acetal de dimetilformamida (0,003 ml), y permaneció a temperatura ambiente durante 1 h.

Las etoximetilidenpirrolopiridinonas (0,20 ml/pocillo) se transfirieron a pocillos en el baño seco. El grupo de anilinas (0,20 ml/pocillo) se transfirió a los pocillos apropiados de tal manera que cada pirrolopiridinona se hizo reaccionar con cada anilina. Las placas se calentaron a 70ºC durante 4 h, y luego la mezcla de reacción se enfrió a 40ºC, y el calentamiento continuó durante otras 16 h. Se añadió el etanol necesario para mantener un volumen constante de reacción en los pocillos.

Tras la compleción de la reacción, se añadió metanol (1,0 ml) a cada pocillo. Usando un dispositivo de pipetas múltiples, los contenidos de los pocillos de reacción se transfirieron a los pocillos apropiados de una placa de 96 pocillos (Beckmann). Las sustancias volátiles se retiraron usando un flujo de nitrógeno, para reducir sustancialmente el volumen de disolvente, seguido por la colocación de las placas en un horno de secado a vacío a 70ºC, bajo una presión de 15 mm de Hg. Todos los pocillos se analizaron por CL-EM.

Ejemplo 3 3-[(1H-Indazol-6-ilamino)metiliden]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2- ona

Espectro de masas de alta resolución: calc. para C_{15}H_{11}N_{5}O, 278,1042 (M+H); encontrado, 278,1036.

Ejemplo 4 3-[(6-Quinolinilamino)metiliden]-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin- 2-ona

Espectro de masas de alta resolución: calc. para C_{17}H_{12}N_{4}O, 289,1089 (M+H); encontrado, 289,1085.

Ejemplo 5 4-{[(2-Oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- iliden)metil]amino}bencenosulfonamida

Espectro de masas de baja resolución: 317 (M+H).

Ejemplo 6 3-[(1H-Indazol-6-ilamino)metiliden]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2- ona

Espectro de masas de alta resolución: calc. para C_{15}H_{11}N_{5}O, 278,1042 (M+H); encontrado, 278,1033.

Ejemplo 7 3-[(6-Quinolinilamino)metiliden]-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-ona

Espectro de masas de alta resolución: calc. para C_{17}H_{12}N_{4}O, 289,1089 (M+H); encontrado, 289,1079.

Ejemplo 8 4-{[(5-Fenil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- iliden)metil]amino}bencenosulfonamida

Espectro de masas de alta resolución: calc. para C_{20}H_{16}N_{4}O_{3}S, 393,1021 (M+H); encontrado, 393,1003.

Ejemplo 9 5-Fenil-3-[(1H-Indazol-6-ilamino)metiliden]-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-ona

Espectro de masas de alta resolución: calc. para C_{21}H_{15}N_{5}O, 354,1355 (M+H); encontrado, 354,1336.

Ejemplo 10 5-Fenil-3-[(6-quinolinilamino)metiliden]-1,3-dihidro-2H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

Espectro de masas de alta resolución: calc. para C_{23}H_{16}N_{4}O, 365,1402 (M+H); encontrado, 365,1396.

Ejemplo 11 4-({[5-(2-Furil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- iliden]metil}amino)bencenosulfonamida

Espectro de masas de alta resolución: calc. para C_{18}H_{14}N_{4}O_{4}S, 383,0814 (M+H); encontrado, 383,0800.

Ejemplo 12 5-(2-Furil)-3-[(1H-indazol-6-ilamino)metiliden]-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-ona

Espectro de masas de baja resolución: 344 (M+H).

Ejemplo 13 5-(2-Furil)-3-[(6-quinolinilamino)metiliden]-1,3-dihidro-2H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

Espectro de masas de alta resolución: calc. para C_{21}H_{14}N_{4}O_{2}, 355,1195 (M+H); encontrado, 355,1182.

Ejemplo 14 4-({[2-oxo-5-(3-tienil)-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-iliden]metil}amino)bencenosulfonamida

Espectro de masas de baja resolución: 399 (M+H).

Ejemplo 15 3-[(1H-Indazol-6-ilamino)metiliden]-5-(3-tienil)-1,3-dihidro-2H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

Espectro de masas de alta resolución: calc. para C_{19}H_{13}N_{5}OS, 360,0919 (M+H); encontrado, 360,0903.

Ejemplo 16 3-[(6-Quinolinilamino)metiliden]-5-(3-tienil)-1,3-dihidro-2H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

Espectro de masas de alta resolución: calc. para C_{21}H_{14}N_{4}OS, 371,0966 (M+H); encontrado, 371,0956.

Ejemplo 17 4-{[(5-Bromo-2-oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- iliden)metil]amino}bencenosulfonamida

Espectro de masas de alta resolución: calc. para C_{14}H_{11}BrN_{4}O_{3}S, 394,9813 (M+H); encontrado, 394,9792.

Ejemplo 18 5-Bromo-3-[(1H-indazol-6-ilamino)metiliden]-1,3-dihidro-2H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

Espectro de masas de alta resolución: calc. para C_{15}H_{10}BrN_{5}O, 356,0146 (M+H); encontrado, 356,0135.

Ejemplo 19 5-Bromo-3-[(6-quinolinilamino)metiliden]-1,3-dihidro-2H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

Espectro de masas de alta resolución: calc. para C_{17}H_{11}BrN_{4}O, 367,0194 (M+H); encontrado, 367,0177.

Ejemplo 20 4-{[(6-Cloro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- iliden)metil]amino}bencenosulfonamida

Espectro de masas de alta resolución: calc. para C_{14}H_{11}ClN_{4}O_{3}S, 351,0318 (M+H); encontrado, 351,0315.

Ejemplo 21 6-Cloro-3-[(1H-indazol-6-ilamino)metiliden]-1,3-dihidro-2H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

Espectro de masas de alta resolución: calc. para C_{15}H_{10}ClN_{5}O, 312,0652 (M+H); encontrado, 312,0628.

Ejemplo 22 6-Cloro-3-[(6-quinolinilamino)metiliden]-1,3-dihidro-2H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

Espectro de masas de alta resolución: calc. para C_{17}H_{11}ClN_{4}O, 323,0699 (M+H); encontrado, 323,0697.

Ejemplo 23 3-{[4-(Aminosulfonil)anilino]metiliden}-2-oxo-1,2-dihidro-3H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxilato de etilo

Espectro de masas de alta resolución: calc. para C_{17}H_{16}N_{4}O_{5}S, 389,0919 (M+H); encontrado, 389,0914.

Ejemplo 24 3-[(1H-Indazol-6-ilamino)metiliden]-2-oxo-1,2-dihidro-3H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxilato de etilo

Espectro de masas de alta resolución: calc. para C_{18}H_{15}N_{5}O_{3}, 350,1253 (M+H); encontrado, 350,1241.

Ejemplo 25 2-Oxo-3-[(6-quinolinilamino)metiliden]-2,3-dihidro-1H- pirrolo[2,3- b]piridin-5-carboxilato de etilo

Espectro de masas de alta resolución: calc. para C_{20}H_{16}N_{4}O_{3}, 361,1300 (M+H); encontrado, 361,1299.

Formulación farmacéutica y dosis

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en formas de dosificación oral (que incluye bucal y sublingual) tales como comprimidos, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación retardada y liberación mantenida), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Asimismo, pueden administrarse también en forma de inhalación o insuflación nasal, oftálmica, ótica, rectal, tópica, intravenosa (tanto en forma de bolus como en infusión), intraperitoneal, intraarticular, subcutánea o intramuscular, siendo todas las formas de uso bien conocidas por las personas de habilidad normal en las técnicas farmacéuticas.

La pauta de dosificación que se utiliza con los compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen tipo, especie, edad, peso, sexo y estado médico del paciente; la gravedad del estado que se va a tratar; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular o su sal empleado. Un médico o veterinario de habilidad normal puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz del fármaco requerida para impedir, contrarrestar o detener el progreso del estado.

Las dosificaciones orales de la presente invención, cuando se usen para los efectos indicados, variarán entre aproximadamente desde 0,1 hasta 100 mg/kg de peso corporal por día, y particularmente desde 1 hasta 10 mg/kg de peso corporal por día. Las unidades de dosificación oral se administrarán generalmente en el intervalo desde 1 hasta aproximadamente 250 mg, y más preferiblemente desde aproximadamente 25 hasta 250 mg. La dosificación diaria para un mamífero de 70 kg estará generalmente en el intervalo desde aproximadamente 70 mg hasta 7 gramos de un compuesto de fórmula I ó II.

Aunque la dosificación que se va a administrar está basada en las condiciones usuales tales como el estado físico del paciente, edad, peso corporal, antecedentes personales patológicos, vía de administración, gravedad del estado y similares, se prefiere generalmente, para una administración oral, administrarla a un ser humano. En algunos casos, es suficiente una dosis inferior y, en algunos casos, puede ser necesaria una dosis mayor o más dosis. De manera similar, la administración tópica puede ser de una vez o más de una vez por día, dependiendo de las consideraciones médicas usuales. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en un intervalo de concentraciones para uso tópico desde 0,1 hasta 5 mg/ml del disolvente adecuado. Un volumen preferido para la aplicación en el cuero cabelludo es desde 2 hasta 20 ml, resultando desde 0,2 hasta 100 mg una dosificación eficaz distribuida al paciente. Para el tratamiento de la alopecia inducida por quimioterapia, se preferirá la administración de 1 a 2 veces antes de la administración de la quimioterapia, con aplicaciones adicionales administradas cuando se necesite. Puede seguirse una pauta similar para el tratamiento de alopecia inducida por radioterapia. Además, pueden administrarse los compuestos preferidos para la presente invención de forma intranasal, por medio de un uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por medio de vías transdérmicas, usando las formas de parches para la piel transdérmicos bien conocidas por las personas de habilidad normal en esa técnica. Para administrarse en forma de un sistema de distribución transdérmico, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua antes que intermitente a lo largo de la pauta de dosificación.

En los métodos de la presente invención, los compuestos descritos con detalle en la presente invención pueden conformar el ingrediente activo, y se administran típicamente mezclados con diluyentes farmacéuticos, excipientes o vehículos adecuados (a los que se hace referencia colectivamente en la presente invención como materiales ``vehículos''), seleccionados adecuadamente con respecto a la forma deseada de administración, esto es, comprimidos, cápsulas, elixires, jarabes orales y similares, y coherentes con las prácticas farmacéuticas convencionales.

Por ejemplo, para una administración oral en forma de comprimido o cápsula, el componente farmacéutico activo puede combinarse con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, oral y no tóxico, tal como etanol, glicerol, agua y similar. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado, y mezclando con un vehículo farmacéutico triturado de manera similar, tal como un hidrato de carbono comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. Puede estar también presente un agente aromatizante, conservante, dispersante y colorante.

Las cápsulas se fabrican preparando una mezcla de polvos como se ha descrito anteriormente, y llenando cubiertas conformadas de gelatina. Pueden añadirse agentes deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato magnésico, estearato cálcico o polietilenglicol sólido a la mezcla de polvos antes de la operación de llenado. Puede añadirse también un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato cálcico o carbonato sódico, para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.

Además, cuando se desee o sea necesario, pueden incorporarse también agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes y agentes colorantes dentro de la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como de acacia, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metil-celulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvos, granulando o preformando, añadiendo un lubricante y un disgregante y prensando en comprimidos. Se prepara una mezcla de polvos mezclando el compuesto, triturado adecuadamente, con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinil-pirrolidona, una disolución retardante tal como parafina, un acelerador de reabsorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla de polvos puede granularse humectando con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acacia o disoluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y forzándola a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla de polvos puede introducirse en la máquina para comprimidos, y el resultado son lingotes conformados imperfectamente rotos en gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para impedir que se peguen a las matrices que conforman los comprimidos, mediante la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se prensa luego en comprimidos. Los compuestos de la presente invención pueden combinarse también con un vehículo inerte que fluye fácilmente, y prensarse directamente en comprimidos sin pasar por las etapas de granulación o preformación. Puede proporcionarse un revestimiento protector opaco o transparente que consiste en un revestimiento sellador de goma laca, un revestimiento de azúcar o material polimérico, y un revestimiento pulido de cera. Pueden añadirse colorantes a estos revestimientos para distinguir diferentes unidades de dosificación.

Pueden prepararse fluidos orales tales como disoluciones, jarabes y elixires en forma de unidades de dosificación, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una disolución acuosa aromatizada adecuadamente, mientras que los elixires se preparan con el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. Pueden añadirse también solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y polioxietilen-sorbitol-éteres, conservantes, un aditivo aromatizante tal como aceite de menta o sacarina, y similares.

Cuando sea apropiado, las formulaciones de las unidades de dosificación para administración oral pueden estar microencapsuladas. La formulación puede prepararse también para prolongar o continuar la liberación, como por ejemplo revistiendo o incrustando el material en forma de partículas en polímeros, cera o similares.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en forma de sistemas de distribución de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la presente invención pueden distribuirse también mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales, a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden acoplarse también a polímeros solubles como vehículos elegidos como diana del fármaco. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli(hidroxipropilmetacrilamida-fenol), poli(hidroxietilaspartamida-fenol), o polietilenoxidopolilisina sustituida con restos de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles logrando una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliáctico, poli(épsilon-caprolactona), poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloques reticulados o anfipáticos de hidrogeles.

La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen desde 0,01 hasta 99,5%, más particularmente, desde 0,5 hasta 90% de un compuesto de fórmula (II), en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La administración parenteral puede llevarse a cabo utilizando formas líquidas de unidades de dosificación, tales como disoluciones y suspensiones estériles, pensadas para inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa. Se preparan suspendiendo o disolviendo una cantidad medida del compuesto en un vehículo líquido no tóxico adecuado para inyección, tal como un medio oleaginoso acuoso, y esterilizando la suspensión o disolución.

Alternativamente, se introduce en un vial una cantidad medida del compuesto, y el vial y su contenido se esterilizan y sellan. Puede proporcionarse un vial o vehículo adjunto para mezclar antes de la administración. Pueden añadirse sales y disoluciones de sales no tóxicas para hacer la inyección isotónica. Pueden añadirse también estabilizantes, conservantes y emulsionantes.

La administración rectal puede llevarse a cabo utilizando supositorios, en los que el compuesto se mezcla con sólidos de bajo punto de fusión, solubles o insolubles en agua, tales como polietilenglicol, mantequilla de cacao, éster superior, como por ejemplo una disolución acuosa aromatizada, mientras que los elixires se preparan con palmitato de miristilo o sus mezclas.

Las formulaciones tópicas de la presente invención pueden presentarse como, por ejemplo, pomadas, cremas o lociones, pomadas para los ojos y gotas para los ojos u oídos, vendas impregnadas y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco, y emolientes en pomadas y cremas. Las formulaciones pueden contener también vehículos convencionales compatibles, tales como bases de cremas o pomadas, y etanol o alcohol oleílico para lociones. Tales vehículos pueden estar presentes como desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más usualmente, formarán hasta aproximadamente 80% de la formulación.

Para la administración por inhalación, los compuestos conforme a la invención se distribuyen convenientemente en forma de una presentación de pulverización en aerosol, a partir de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un gas propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para distribuir una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, para usar en un inhalador o insuflador, pueden formularse de tal manera que contengan una mezcla de polvos de un compuesto de la invención y una base de polvos adecuada tal como lactosa o almidón.

Las composiciones farmacéuticas preferidas son las que están en una forma adecuada para una administración oral, tal como comprimidos y líquidos y similares y formulaciones tópicas.

Datos biológicos

Los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacológicas valiosas. Diferentes compuestos de esta clase son particularmente eficaces inhibiendo las enzimas CDK1 y CDK2, en concentraciones que varían desde 0,01 hasta 3 \muM, y muestran adicionalmente especificidad con relación a otras cinasas. Se llevaron a cabo ensayos de fosforilación de sustratos como sigue:

Cdk2

Los ensayos de cinasas de proteínas dependientes de ciclina utilizaron los péptidos biotina-aminohexil- AAKAKKTPKKAKK y biotina-aminohexil-ARRPMSPKKKA-NH_{2} como aceptadores de grupos fosforilo. La CDK2 se expresó utilizando un sistema de expresión de baculovirus y se purificó parcialmente para comprender 20-80% de la proteína total, sin reacciones competitivas detectables presentes. Típicamente, los ensayos se llevaron a cabo incubando la enzima (0,2-10 nM), con y sin inhibidor, uno de los dos sustratos peptídicos (1-10 nM), [\gamma-^{32}P]ATP (1-20 nM), y Mg^{2+} 10-20 mM, durante periodos de tiempo generalmente dentro del intervalo de 10-120 min. Las reacciones se finalizaron con 0,2-2 volúmenes o de ácido acético al 20% o de EDTA 50-100 mM tamponado a pH 7 (consumo de sustrato <20%). El tampón empleado en los ensayos de enzimas fue o HEPES 30 mM, pH 7,4, que contenía NaCl 0,15 M y DMSO al 5%, o el tampón MOPS 50 mM, pH 7,0, que contenía NaCl 0,15 M y DMSO al 5%, o el tampón HEPES 100 mM, pH 7,5, que contenía 0,1 mg/ml de ASB y DMSO al 5%. Los inhibidores se diluyeron en DMSO al 100% antes de la adición en el ensayo. La detección de la fosforilación del péptido se llevó a cabo mediante recuento del centelleo después o de la recogida del péptido en filtros de fosfocelulosa (para reacciones detenidas con ácido acético), o de la recogida del péptido en pocillos de placas de 96 pocillos revestidos con estreptavidina (Pierce) (las reacciones se detuvieron con EDTA), o de la adición de microesferas impregnadas con líquido de centelleo revestidas con avidina (ensayos de centelleo por proximidad de Amersham; las reacciones se detuvieron con EDTA). Se asumió que los recuentos detectados mediante cualquiera de estas metodologías menos el valor de fondo apropiado (ensayos con EDTA 40 mM adicional o sin sustrato peptídico) eran proporcionales a las velocidades iniciales de reacción, y IC_{50} se determinó mediante mínimos cuadrados ajustados a la ecuación CPM = V_{max}*(1-([I]/(K+[I])))+nsb, o pIC_{50} se determinó mediante un ajuste a la ecuación CPM = nsb+(V_{max}-nsb)/(1+(x/10^{x}-pIC_{50})), donde nsb son los recuentos de los valores de fondo.

Vegfr-2

El sustrato peptídico usado en el ensayo con VEGFR-2 fue biotina-aminohexil-EEEEYFELVAKKKK-NH_{2}. El dominio de cinasa de la enzima se purificó hasta homogeneidad a partir de un sistema de expresión de baculovirus. La enzima se preactivó sobre hielo durante 15 min en presencia de ATP 100 \muM y MgCl_{2} 20 mM, y se almacenó a -80ºC hasta que se necesitó para el ensayo. La enzima activada se diluyó hasta 0,4 nM en una mezcla de reacción de 60 \mul que contenía HEPES 100 mM, pH 7,5, ATP 5 \muM, MgCl_{2} 10 mM, péptido 5 \muM, DTT 0,1 mM, 0,05 mg/ml de ASB, y un inhibidor a diversas concentraciones. Los testigos fueron mezclas de reacción en presencia (testigos negativos) o ausencia (testigos positivos) de EDTA 50 mM. Las mezclas de reacción se incubaron durante 30 min a temperatura ambiente, y luego se extinguieron mediante la adición de EDTA hasta 60 mM en 210 \mul. Las muestras extinguidas (190 \mul) se transfirieron a una placa revestida con neutravidina (Pierce), y se incubaron a temperatura ambiente durante 40 min para permitir que el péptido con biotina se uniera a la neutravidina. Los componentes no unidos de la reacción se retiraron mediante lavado con un lavador de placas, luego se añadieron a cada pocillo 200 \mul de conjugado de anticuerpos anti-fosfotirosina HRP-PY20. Después de incubación durante 40 min, la placa se lavó para retirar cualquier anticuerpo no unido. Se añadió un sustrato HRP, K-blue (Neogen), y la mezcla de reacción se extinguió con Red Stop (Neogen) después de 20 min. La absorbancia de los pocillos se leyó a A_{650} en un lector de placas. Los valores de IC_{50} se obtuvieron ajustando los datos en bruto a A_{650} = V_{max}*(1-([I]/(IC_{50+}[I])))+b, donde b es el valor de fondo.

C-fms

Los ensayos de cinasas de proteínas c-fms utilizaron el sustrato peptídico, biotina-EAIYAAPFAKKK-NH_{2} como aceptador de grupos fosforilo. El dominio intracelular de c-fms se expresó a partir de un sistema de expresión de baculovirus, como una proteína de fusión GST con un grupo amino terminal, y se purificó hasta homogeneidad usando glutationa-agarosa de Sigma Chemical Co. La activación máxima de la enzima se logró mediante preactivación a temperatura ambiente durante 120 min en presencia de ATP 100 \muM y MgCl_{2} 15 mM. Esta reserva de enzima se diluyó hasta 150 nM antes de usarla en el ensayo. Los ensayos se realizaron típicamente en placas blancas y opacas de 96 pocillos, en un volumen de ensayo de 45 \mul que incluía 15 \mul de DMSO al 6%, con o sin los compuestos, 15 \mul de la enzima diluida y preactivada, y 15 \mul de una mezcla del sustrato. Las mezclas de reacción contenían HEPES 50 mM, pH 7,5, ATP 1,7 \muM, MgCl_{2} 15 mM, péptido 3 \muM, DTT 2,5 mM, NaCl 50 mM y 0,15 \muCi/ensayo de [\gamma-^{32}P]ATP. Los testigos fueron mezclas de reacción en presencia (testigos negativos) o ausencia (testigos positivos) de EDTA 50 mM. Las mezclas de reacción se dejaron evolucionar durante 90 min a temperatura ambiente. Los productos de reacción se cuantificaron usando la tecnología de centelleo por proximidad. Las mezclas de reacción se extinguieron mediante la adición de 200 \mul de una disolución que contenía 0,3 mg de microesferas para SPA de estreptavidina, de Amersham, EDTA 50 mM, TX-100 al 0,1%, ATP 50 \muM, en PBS, pH 7,2 (disolución tamponada con fosfato). Las placas se sellaron y el recuento se llevó a cabo en un contador de centelleo Packard Topcount. Los valores de IC_{50} se obtuvieron ajustando los valores en bruto a la ecuación y = V_{max}*(1-(x/(k+x))).

Los resultados mostrados en la tabla 3 sumarizan los datos representativos: la tabla 3 ilustra la actividad inhibitoria de los compuestos de la presente invención frente a tres cinasas diferentes (CDK2, c-fms, y VEGFR2).

TABLA 3 Datos de inhibición de cinasas de compuestos representativos

Ejemplo	CDK2	C-FMS	VEGFR2
1	+++		+
2	+++
3			+
4			+
5	++		+
6		+	++
7			+
8	+
Ejemplo	CDK2	C-FMS	VEGFR2

9		+
10		+
11	+++	++	+
12	+	+	++
13		+	+
14	++	++	++
15	++	+	+

TABLA 3 (continuación)

Ejemplo	CDK2	C-FMS	VEGFR2
16		++	+
17	+++	+	++
18	+++	+	++
19	+++	+	++
20	++		++
21	++	+	++
22		+	+
23	+++	+	++ -
24	+++	+	+++
25	++		++
Clave (IC_{50}, \muM)
0,01-0,1: +++
0,1-1,0: ++
1,0-10: +

Utilidad de la invención

Los inhibidores de los miembros de la familia CDK de las cinasas encuentran utilidad como agentes en el tratamiento de una extensa variedad de trastornos que tienen un componente proliferante o que implican la regulación de la función cinasa dependiente de ciclina. Éstos incluyen cánceres, restenosis, psoriasis, y queratosis actínica.

La presente invención muestra metodologías mediante las cuales puede impedirse el comienzo de muerte celular en células proliferantes normales inducida por fármacos antineoplásicos, mediante un tratamiento previo con inhibidores de cinasas dependientes de ciclina. Esto puede ser útil para reducir la gravedad de los efectos secundarios inducidos por la quimioterapia, debidos a la destrucción de células normales. Estos efectos secundarios pueden incluir, pero no están limitados a, alopecia, mucositis (náuseas y vómitos, diarrea, lesiones bucales), neutropenia y trombocitopenia. Los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina CDK2 y CDK4 impiden la evolución de células normales a la fase-S (síntesis de ADN) o fase-M (mitosis), reduciendo su sensibilidad al daño por ciertos fármacos antineoplásicos, los cuales actúan en estas fases del ciclo celular. Cuando los compuestos de la presente invención se usan conjuntamente con agentes antineoplásicos, pueden reducir la gravedad de los efectos secundarios inducidos por la quimioterapia.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse también en combinación con radioterapia, para mostrar una protección similar de las células normales frente a los efectos de la radiación, y pueden usarse como radiosensibilizadores para aumentar la destrucción tumoral mediante la radioterapia.

Los compuestos de la presente invención que son inhibidores de la actividad CDK4 o CDK6 inhibirán selectivamente la evolución del ciclo celular en células que conserven una proteína del retinoblastoma funcional. De este modo, se esperará que la inhibición de CDK4 proteja sistémicamente las células normales que se están dividiendo, que incluyen la mucosa GI y la mucosa bucal, células hematopoyéticas y células del folículo piloso, pero será incapaz de proteger células tumorales con pérdida de función RB, ya sea mediante eliminación o mediante mutación. Esto implica que los compuestos que inhiban CDK4 serán útiles como fármacos citoprotectores administrados sistémicamente, en pacientes con tumores que han perdido RB, sin efecto protector sobre el propio tumor. Se puede esperar que tales compuestos permitan una frecuencia aumentada de dosificación y un aumento de la dosis en las pautas citotóxicas en estos pacientes, mejorando la respuesta del paciente.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse también para el tratamiento de otros estados mencionados en relación con los moduladores de la actividad de CDK. En particular, para el tratamiento de enfermedades que responden a la inhibición de la actividad de CDK, que incluye la protección de células de la infección por otros virus, y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Además, estos compuestos tendrán utilidad en la inhibición específica de las actividades de CDK no humanas, tales como el homólogo de cdc2 de Aspergillus fumigatus, y serán útiles por lo tanto en el tratamiento de infecciones fúngicas o de otros eucariotas.

Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a ciertas realizaciones preferidas de la misma, las personas expertas en la técnica apreciarán que pueden hacerse varios cambios, modificaciones y sustituciones, sin desviarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, pueden ser aplicables dosificaciones eficaces distintas a las dosificaciones preferidas que se han mostrado anteriormente en la presente invención, como consecuencia de variaciones en el grado de respuesta del mamífero que está siendo tratado de cáncer, o para otras indicaciones para los compuestos de la invención, como se ha indicado anteriormente. Asimismo, las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar conforme a, y dependiendo de, el compuesto activo particular seleccionado, o si hay presentes ciertos vehículos farmacéuticos, así como del tipo de formulación y modo de administración empleado, y tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados están contempladas de acuerdo con los objetos y prácticas de la presente invención. Se pretende, por lo tanto, que la invención esté limitada solamente por el alcance de las reivindicaciones que siguen, y que tales reivindicaciones se interpreten lo más ampliamente como sea razonable.

La solicitud de la que esta descripción y reivindicación(es) forman parte puede usarse como una base para la prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de tal solicitud posterior pueden estar dirigidas a cualquier característica o combinación de características descritas en la presente invención. Pueden tomar la forma de reivindicaciones de producto, formulación, procedimiento o uso, y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, una o más de la(s) siguiente(s) reivindicación(es):

Claims

1. Un compuesto de fórmula:

3

en la que:

Y es C o N, con la condición de que cuando Y sea N, no haya R^{1}, Z y A sean cada uno C, y D sea CH;

Z es C o N, con la condición de que cuando Z sea N, no haya R^{2}, Y y A sean cada uno C, y D sea CH;

A es C o N, con la condición de que cuando A sea N, no haya R^{3}, Y y Z sean cada uno C, y D sea CH;

con la condición adicional de que Y, Z y A, y D no representen todos simultáneamente C y CH, respectivamente;

R^{4} se selecciona del grupo que consiste en: ácido sulfónico, C_{1-12} alifático-sulfonilo, sulfonil-C_{1-12} alifático, C_{1-12} alifático-sulfonil-C_{1-6} alifático, C_{1-6} alifático-amino, R^{7}-sulfonilo, R^{7}-sulfonil-C_{1-12} alifático, R^{7}-aminosulfonilo, R^{7}-aminosulfonil-C_{1-12} alifático, R^{7}-sulfonilamino, R^{7}-sulfonilamino-C_{1-12} alifático, aminosulfonilamino, di-C_{1-12} alifático-amino, di-C_{1-12} alifático-aminocarbonilo, di-C_{1-12} alifático-aminosulfonilo, di-C_{1-12} alifático-aminosulfonil-C_{1-12} alifático, (R^{8})_{1-3}-arilamino, (R^{8})_{1-3}-arilsulfonilo, (R^{8})_{1-3}-aril-aminosulfonilo, (R^{8})_{1-3}-aril-sulfonilamino, het-amino, het-sulfonilo, het-aminosulfonilo, aminoiminoamino y aminoiminoaminosulfonilo, donde R^{7}, R^{8}, arilo y het son como se define más adelante;

\newpage

R^{5} es hidrógeno, o R^{4} y R^{5} están unidos opcionalmente para formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que se define para het más adelante, y dicho anillo fusionado está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: C_{1-12} alifático, oxo y dioxo;

Het es un sistema de anillos con heteroátomos saturado o insaturado, seleccionado del grupo que consiste en: bencimidazol, dihidrotiofeno, dioxina, dioxano, dioxolano, ditiano, ditiazina, ditiazol, ditiolano, furano, imidazol, isoquinolina, morfolina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, oxazina, oxadiazina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, quinolina, tetrahidrofurano, tetrazina, tiadiazina, tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol, tiomorfolina, tiofeno, tiopirano, triazina y triazol;

y sus sales y solvatos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X se selecciona del grupo que consiste en: N, CH y CCH_{3}.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es CH.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es CCH_{3}.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es N.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es C.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es N, Z y A son cada uno C, y D es CH.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es C.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es N, Y y A son cada uno C, y D es CH.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es C.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es N, Y y Z son cada uno C, y D es CH.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que D es CH.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que D es N, e Y, Z y A son cada uno C.

14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, amida, nitro, alquilo C_{1-6}, hidroxi, hidroxialquilo, pirimidina-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alquilo C_{3-6} cíclico, hidroxifenil-alquilo C_{1-6}, fenoxi, alcoxi y pirazol.

15. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno o metilo.

16. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno.

17. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} está fusionado con R^{2} para formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en: tiazol, pirazol, triazol, diazol sustituido con halógeno, pirrol sustituido con acilo y piridina.

18. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} está fusionado con R^{2} para formar tiazol fusionado o piridina fusionada.

19. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, sulfato, amina, amina cuaternaria, amida, éster, fenilo, alcoxi, aminosulfonilo, alquilo C_{1-6}-sulfonilo, furanil-alquilo C_{1-6}-amida, piridinil-alquilo C_{1-6}-amida, fenilo sustituido con alcoxi-alquilo C_{1-6}-amida, morfolino-alquilo C_{1-6}-amida, imidazolil-alquilo C_{1-6}-amida, hidroxi-alquilo C_{1-6}-amida, alcoxi-alquilo C_{1-6}-amida, alquilo C_{1-6}-amida, alquilo C_{1-6}-sulfonamida, alquilo C_{1-6}-amino sustituido con hidroxi, nitro, fenoxicarbonilo sustituido con halógeno y anillos de triazol y oxazol.

20. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, halógeno, fenoxi y alcoxi.

21. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, fenilo, 2-furanilo, 3-tiofenilo, bromo y carbetoxi.

22. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} está fusionado con R^{3} para formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en: oxazol, pirrol, y dioxolano, anillo fusionado que está sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6}-carbonilo, y anillo fusionado que es opcionalmente un anillo con heteroátomos que tiene nitrógeno como heteroátomo, y que forma una sal de amonio cuaternario unida iónicamente con un átomo de halógeno.

23. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3} es hidrógeno o cloro.

24. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3} es hidrógeno.

25. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{4} se selecciona del grupo que consiste en: sulfonilamino, sulfonilaminoamino, alquilo C_{1-6}-sulfonilamino, alquilo C_{1-6}-sulfonil-alquilo C_{1-6}, alcoxisulfonilamino, fenilcarbonilsulfonilamino, fenoxisulfonilo, hidroxi-alquilo C_{1-6}-sulfonilamino, hidroxi-alquilo C_{1-6}-sulfonilamino-alquilo C_{1-6}, alquilo, fenilsulfonilamino (sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6} sustituido con halógeno), aminoiminosulfonilamino, alquilsulfonilaminoalquilo, piridinil-alquilo C_{1-6}-sulfonilamino, bencimidazol-sulfonilamino, piridilsulfonilamino, pirimidilsulfonilamino, tiadiazolilsulfonilamino (sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6}), tiazol-sulfonilamino, hidroxialcoxialquilsulfonilamino y 4'-SO_{2}NH[(CH_{2})_{2}O]_{4}CH_{3}.

26. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{4} se selecciona del grupo que consiste en: 2-piridin-sulfonilamino, 4-piridin-sulfonilamino, hidroxi-n-butil-sulfonilamino, metilsulfonilaminometileno, sulfonildimetilamino, 1,2-pirazol fusionado y sulfonilamino.

27. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{4} es sulfonilamino o 1,2-pirazol fusionado.

28. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{4} está fusionado con R^{5} para formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en: imidazol, triazol, sulfonilamino cíclico y tiofeno, donde dicho anillo fusionado está disustituido opcionalmente con oxo sobre el heteroátomo de azufre.

29. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{5} es hidrógeno.

30. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{6} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, C_{1-6} alifático, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y halógeno.

31. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{6} se selecciona del grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi C_{1-6} y halógeno.

32. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{8} es hidrógeno o halo-C_{1-6} alifático.

33. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{8} es trifluorometilo.

34. Un compuesto de fórmula (I) conforme a la reivindicación 1, en el que:

X se selecciona del grupo que consiste en: N, CH y C(C_{1-6} alifático);

D es CH o N, con la condición de que cuando D sea N, entonces Y, Z y A sean C;

R^{2} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, C_{1-6} alifático, R^{7}-C_{1-6} alifático, alcoxi C_{1-6}, hidroxi-C_{1-6} alifático, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxilo-C_{1-6} alifático, arilo, R^{6}-aril-oxicarbonilo, R^{6}-oxicarbonil-arilo, het, aminocarbonilo, C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, aril-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, R^{6}-aril-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, het-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, hidroxi-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, alcoxi C_{1-6}-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, alcoxi C_{1-6}-C_{1-6} alifático-amino, di-C_{1-6} alifático-amino, di-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, di-C_{1-6} alifático-aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, nitro, sulfo, C_{1-6} alifático-sulfonilo, aminosulfonilo, C_{1-6} alifático-aminosulfonilo y amonio cuaternario, donde R^{6}, R^{7}, arilo y het son como se define más adelante;

R^{4} se selecciona del grupo que consiste en: ácido sulfónico, C_{1-12} alifático-sulfonilo, sulfonil-C_{1-12} alifático, C_{1-12} alifático-sulfonil-C_{1-6} alifático, C_{1-6} alifático-amino, R^{7}- sulfonilo, R^{7}-sulfonil-C_{1-12} alifático, R^{7}-aminosulfonilo, R^{7}-aminosulfonil-C_{1-12 }alifático, R^{7}-sulfonilamino, R^{7}- sulfonilamino-C_{1-12} alifático, aminosulfonilamino, di-C_{1-12} alifático-amino, di-C_{1-12} alifático-aminocarbonilo, di-C_{1-12} alifático-aminosulfonilo, di-C_{1-12} alifático-aminosulfonil-C_{1-12} alifático, (R^{8})_{1-3}-arilamino, (R^{8})_{1-3}-arilsulfonilo, (R^{8})_{1-3}-aril-aminosulfonilo, (R^{8})_{1-3}-aril-sulfonilamino, het-amino, het-sulfonilo, het-aminosulfonilo, aminoiminoamino y aminoiminoaminosulfonilo, donde R^{7}, R^{8}, arilo y het son como se define más adelante;

R^{5} es hidrógeno;

R^{8} es hidrógeno y/o halo-C_{1-6} alifático;

Arilo es fenilo o naftilo;

Het es un sistema de anillos con heteroátomos saturado o insaturado, seleccionado del grupo que consiste en: bencimidazol, dihidrotiofeno, dioxina, dioxano, dioxolano, ditiano, ditiazina, ditiazol, ditiolano, furano, imidazol, morfolina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, oxazina, oxadiazina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrazina, tiadiazina, tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol, tiomorfolina, tiofeno, tiopirano, triazina y triazol;

y sus sales y solvatos.

35. Un compuesto de fórmula (I) conforme a la reivindicación 1, en el que:

X se selecciona del grupo que consiste en: N, CH, CCH_{3};

A es C o N, con la condición de que cuando A sea N, no haya R^{3}, X e Y sean cada uno C, y D sea CH;

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, C_{1-6} alifático, hidroxi-C_{1-6} alifático, di-C_{1-6} alifático-amino, di-C_{1-6} alifático-aminocarbonilo, di-C_{1-6} alifático-aminosulfonilo, aril-C_{1-6} alifático, R^{6}-aril-C_{1-6} alifático, cic-C_{1-6 }alifático, het-C_{1-6} alifático, alcoxi C_{1-6}, ariloxi, aminocarbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, halógeno y nitro, donde R^{6}, arilo, cic y het son como se define más adelante;

R^{5} es hidrógeno;

R^{7} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, C_{1-6} alifático, hidroxi-alcoxi C_{1-6}, hidroxi-C_{1-6} alifático, C_{1-6} alifático-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxialcoxialcoxialcoxialquilo C_{1-12,} hidroxilo, arilo, aril-alcoxi C_{1-6}, aril-C_{1-6} alifático, het, het-alcoxi C_{1-6}, di-het-alcoxi C_{1-6}, het-C_{1-6} alifático y di-het-C_{1-6} alifático;

R^{8} es trifluorometilo;

Arilo es fenilo;

Cic es ciclobutilo;

Het es un sistema de anillos con heteroátomos saturado o insaturado, seleccionado del grupo que consiste en: bencimidazol, dihidrotiofeno, dioxolano, furano, imidazol, morfolina, oxazol, piridina, pirrol, pirrolidina, tiadiazol, tiazol, tiofeno, y triazol;

y sus sales y solvatos.

36. Un compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, en forma de un isómero geométrico E sustancialmente puro.

37. Un compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, en forma de un isómero geométrico Z sustancialmente puro.

38. Un compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, en forma de una mezcla de isómero geométrico E e isómero geométrico Z, en cualquier proporción de dichos isómeros geométricos.

39. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, en forma E, Z, o E y Z, seleccionado del grupo que consiste en:

4-{[(2-Oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[3,2-c]piridin-3- iliden)metil]amino}bencenosulfonamida;

4-{[(2-Oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]piridin-3- iliden)metil]amino}bencenosulfonamida;

3-[(1H-Indazol-6-ilamino)metiliden]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona;

3-[(6-Quinolinilamino)metiliden]-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona;

4-{[(2-Oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- iliden)metil]amino}bencenosulfonamida;

3-[(1H-Indazol-6-ilamino)metiliden]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona;

3-[(6-Quinolinilamino)metiliden]-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona;

4-{[(5-Fenil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- iliden)metil]amino}bencenosulfonamida;

5-Fenil-3-[(1H-Indazol-6-ilamino)metiliden]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona;

5-Fenil-3-[(6-quinolinilamino)metiliden]-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3- b]piridin- 2-ona;

4-({[5-(2-Furil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- iliden]metil}amino)bencenosulfonamida;

5-(2-Furil)-3-[(1H-indazol-6-ilamino)metiliden]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2- ona;

5-(2-Furil)-3-[(6-quinolinilamino)metiliden]-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-ona;

4-({[2-Oxo-5-(3-tienil)-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- iliden]metil}amino)bencenosulfonamida;

3-[(1H-Indazol-6-ilamino)metiliden]-5-(3-tienil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-ona;

3-[(6-Quinolinilamino)metiliden]-5-(3-tienil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-ona;

4-{[(5-Bromo-2-oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- iliden)metil]amino}bencenosulfonamida;

5-Bromo-3-[(1H-indazol-6-ilamino)metiliden]-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-ona;

5-Bromo-3-[(6-quinolinilamino)metiliden]-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3- b]piridin- 2-ona;

4-{[(6-Cloro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- iliden)metil]amino}bencenosulfonamida;

6-Cloro-3-[(1H-indazol-6-ilamino)metiliden]-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-ona;

6-Cloro-3-[(6-quinolinilamino)metiliden]-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3- b]piridin- 2-ona;

3-{[4-(Aminosulfonil)anilino]metiliden}-2-oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-carboxilato de etilo

3-[(1H-Indazol-6-ilamino)metiliden]-2-oxo-1,2-dihidro-3H-pirrolo[2,3- b]piridin- 5-carboxilato de etilo; y

2-Oxo-3-[(6-quinolinilamino)metiliden]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5- carboxilato de etilo;

y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

40. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, y uno o más vehículos, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.

41. Un compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, para usar en terapia.

42. El uso de un compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un animal, en el que la enfermedad o trastorno comprende al menos un estado seleccionado del grupo que consiste en: rechazo de un trasplante de órgano, crecimiento de un tumor, alopecia inducida por quimioterapia, trombocitopenia inducida por quimioterapia, leucocitopenia inducida por quimioterapia, mucositis, síndrome palmo-plantar, restenosis, ateroesclerosis, artritis reumatoide, angiogénesis, cirrosis hepática, glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, microangiopatía trombótica, glomerulopatía, psoriasis, diabetes sacarina, inflamación, enfermedad neurodegenerativa, degeneración macular, queratosis actínica y trastornos hiperproliferantes.

43. El uso de un compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un animal, en el que la enfermedad o trastorno comprende una infección vírica o de un eucariota.

44. El uso de un compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un animal, en el que la enfermedad o trastorno comprende alopecia.

45. El uso de un compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un animal, en el que la enfermedad o trastorno comprende al menos un estado mediado por una cinasa.

46. El uso de la reivindicación 45, en el que la cinasa es una cinasa de proteínas activada por mitógenos.

47. El uso de la reivindicación 45, en el que la cinasa se selecciona del grupo que consiste en: abl, ARaf, ATK, ATM, bcr-abl, Blk, BRaf, Brk, Btk, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, c-fms, c-kit, c-met, cRaf1, CSF1R, CSK, c-src, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, ERK1, ERK2, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, Fps, Frk, Fyn, GSK, gsk3a, gsk3b, Hck, IGF-1R, IKK, IKK1, IKK2, IKK3, INS-R, cinasa unida a integrina, JAK, JAK1, JAK2, JAK3, JNK, Lck, Lyn, MEK, MEK1, MEK2, p38, PDGFR, PIK, PKB1, PKB2, PKB3, PKC, PKCa, PKCb, PKCd, PKCe, PKCg, PKCl, PKCm, PKCz, PLK1, una cinasa PLK, PYK2, tie_{1}, tie_{2}, TrkA, TrkB, TrkC, UL13, UL97, VEGF-R1, VEGF-R2, Yes y Zap70.

48. El uso de la reivindicación 45, en el que la cinasa se selecciona del grupo que consiste en: VEGF-R2, CDK1, CDK2, CDK3, Zap70, Lck y c-fms.

49. El uso de la reivindicación 45, en el que la cinasa es VEGF-R2.

50. El uso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 42 a 49, en el que el compuesto o sal fisiológicamente aceptable del mismo se administra en una cantidad desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día.

51. El uso conforme a la reivindicación 50, en el que el compuesto o sal fisiológicamente aceptable del mismo se administra en una cantidad desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día.

52. El uso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 42 a 51, en el que el animal es un ser humano.

53. El uso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 42 a 52, en el que el compuesto se coadministra con uno o más agentes y/o tratamientos antineoplásicos.