ES2198127T3 - Composiciones farmaceuticas autoclaveables que contienen un agente quelante. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas autoclaveables que contienen un agente quelante.Info
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Abstract
Uso de un estabilizante seleccionado del grupo consistente en EDTA, deferoxamina, sus sales o derivados, o un agente quelante que tiene grupos ácido fosfónico o fosfonato para prevenir la descomposición de un fármaco oftálmico en una composición oftálmica acuosa durante el autoclaveado en un recipiente cerrado.
Description
Composiciones farmacéuticas autoclaveables que
contienen un agente quelante.
La presente invención describe una composición
oftálmica autoclaveable que comprende un fármaco oftálmico. La
invención describe además un método para estabilizar dichas
composiciones y el uso de dichos estabilizantes.
La seguridad de los fármacos es una cuestión
permanente en las administraciones reguladoras de los fármacos. Una
reciente disposición europea requiere que una composición oftálmica
final debe ser autoclaveada antes de su uso y, en consecuencia,
antes de su venta. El autoclaveado mejora la seguridad de los
fármacos puesto que con ello se destruyen los gérmenes
patógenos.
La GB-A-1 399
834 describe una solución acuosa, sin conservante, de gotas para
los ojos, cuya solución comprende cromoglicato sódico y edetato
disódico, la cual puede ser preparada por filtración y
esterilización de la composición mediante autoclaveado.
La WO-A-97 00669
describe composiciones estabilizadas que comprenden un agente
quelante y un fármaco oftálmico, por ejemplo, dexametasona.
La JP 82/277 323 describe, por ejemplo, un
método de obtención de gotas para los ojos que contienen fumarato
de cetotifeno, cuyas gotas podrían contener además un conservante
tal como cloruro de benzalconio. Con el fin de estabilizar dicha
composición, la JP 82/277 323 propone la adición de un alcohol
polivalente, tal como un sacárido, y de otros alcoholes tal como
glicerol o propilenglicol. La composición descrita no es estable en
el caso de que sea autoclaveada.
Por tanto, el problema a solucionar consiste en
proporcionar en particular una composición oftálmica acuosa que
comprende un fármaco oftálmico, en particular seleccionado entre
cetotifeno y dexametasona, la cual no puede descomponerse
sustancialmente cuando es sometida a las condiciones normales de
autoclaveado.
Este problema ha sido resuelto de manera
sorprendente por medio de la adición de un estabilizante elegido
del grupo consistente en EDTA, Dequest y Desferal. Con preferencia,
se utiliza EDTA y Dequest y más particularmente EDTA.
Otro hallazgo sorprendente de la presente
invención consiste en la consecución de un efecto sinérgico,
concretamente el efecto de lograr una eficacia de conservación
mejorada en el caso de que se añada un conservante a dicha
composición estabilizada. Esto significa que la cantidad necesaria
de conservante para asegurar una duración de conservación y una
esterilidad de las múltiples dosis se puede reducir de manera muy
importante, lo cual a su vez puede mejorar en gran medida la
tolerancia ocular de una composición oftálmica concreta.
En consecuencia, la invención se refiere al uso
de un estabilizante seleccionado del grupo consistente en EDTA,
deferoxamina, sus sales o derivados, o un agente quelante que tiene
grupos ácido fosfónico o fosfonato, para evitar la descomposición
de un fármaco oftálmico en una composición oftálmica acuosa durante
el autoclaveado. La invención se relaciona además con los objetos de
todas las reivindicaciones dependientes e independientes descritas
más adelante.
Las composiciones oftálmicas se aplican de manera
conveniente en el ojo de forma local, especialmente en forma de una
solución, suspensión o gel. Dichos composiciones comprenden un
ingrediente con eficacia oftálmica y, en particular, cetotifeno o
dexametasona, por ejemplo, en una cantidad de alrededor de 0,000001
a 10,0% en peso, con preferencia de alrededor de 0,00001 a 1,0% en
peso o más preferentemente de alrededor de 0,001 a 0,1% en peso y
más preferentemente en el intervalo de 0,001 a 0,1% en peso. La
dosis del ingrediente activo puede depender de diversos factores,
tales como modo de administración, necesidades concretas, edad y/o
estado del paciente.
En la correspondiente composición oftálmica se
utilizan otros excipientes y aditivos usuales, farmacéuticamente
aceptables, conocidos por el experto en la materia. Dichas
composiciones se preparan de manera conocida per se, por
ejemplo, mezclando un ingrediente activo con los correspondientes
excipientes y/o aditivos para formar las correspondientes
composiciones oftálmicas.
Los vehículos usados según la presente invención
son aquellos que resultan habitualmente adecuados para
administración tópica o general y, por ejemplo, consisten en agua,
mezclas de agua y disolventes miscibles en agua, tales como
alcanoles C_{1} a C_{7},aceites vegetales o aceites minerales
que comprenden de 0,5 a 5% en peso de hidroxietilcelulosa, oleato
de etilo, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona y otros
polímeros no tóxicos solubles en agua para uso oftálmico, tales
como, por ejemplo, derivados de celulosa, tal como metilcelulosa,
sales de metales alcalinos de carboximetilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
metilhidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, quitosano y
escleroglucano, acrilatos o metacrilatos, tales como sales de ácido
poliacrílico o acrilato de etilo, poliacrilamidas, productos
naturales, tales como gelatina, alginatos, pectinas, tragacanto,
goma de karaya, goma de xantano, carragenano, agar y acacia,
derivados de almidón, tales como acetato de almidón e
hidroxipropilalmidón y también otros productos sintéticos, tales
como poloxámeros, por ejemplo Poloxamer F127, alcohol polivinílico,
polivinilpirrolidona, polivinilmetiléter, óxido de polietileno, con
preferencia ácido poliacrílico reticulado, tal como Carbopol neutro,
o mezclas de dichos polímeros. Los vehículos preferidos son agua,
derivados de celulosa, tal como metilcelulosa, sales de metales
alcalinos de carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa e
hidroxipropilcelulosa, Carbopol neutro, o mezclas de los anteriores.
La concentración del vehículo es, por ejemplo, de 0,1 a 100.000
veces la concentración del ingrediente activo.
También se pueden emplear solubilizantes en una
composición oftálmica de la presente invención, tales como, por
ejemplo, tiloxapol, ésteres de polietilenglicol de glicerol y de
ácidos grasos, ésteres de polietilenglicol y de ácidos grasos,
polietilenglicoles, éteres de glicerol, polisorbato 20, polisorbato
80 o mezclas de tales compuestos. Un ejemplo específico de un
solubilizante especialmente preferido es un producto de reacción de
aceite de ricino y óxido de etileno, por ejemplo, los productos
comerciales Cremophor® o Cremophor RH 40®. Los productos de reacción
de aceite de ricino y de óxido de etileno han resultado ser
solubilizantes particularmente buenos que son tolerados
extremadamente bien por los ojos. Otro solubilizante preferido es
tiloxapol. La concentración usada depende especialmente de la
concentración del ingrediente activo. La cantidad añadida es
normalmente aquella que es suficiente para solubilizar el
ingrediente activo. Por ejemplo, la concentración del solubilizante
es de 0,1 a 5.000 veces la concentración del ingrediente activo.
Igualmente, en una composición oftálmica de la
presente invención se pueden emplear tampones, agentes realzadores
de la tonicidad y conservantes diferentes de las sales de amonio
cuaternario.
Ejemplos de sustancias tampón son los tampones de
acetato, ascorbato, borato, bicarbonato/carbonato, citrato,
gluconato, lactato, fosfato, propionato y TRIS (trometamina). Los
tampones de trometamina y de borato son tampones preferidos. La
cantidad añadida de sustancia tampón es, por ejemplo, la necesaria
para asegurar y mantener un intervalo de pH fisiológicamente
tolerable. El intervalo de pH es normalmente del orden de 4 a 9,
con preferencia de 4,5 a 8,5 y más preferentemente de 5,0 a
8,2.
También pueden estar presentes agentes
realzadores de la tonicidad en una composición como la indicada
anteriormente y, a este respecto, son adecuados, por ejemplo, los
de tipo iónico y/o no iónico. Ejemplos de realzadores iónicos de la
tonicidad son, por ejemplo, haluros de metales alcalinos o de
metales alcalinotérreos, tales como, por ejemplo, CaCl_{2}, KBr,
KCl, LiCl, NaI, NaBr o NaCl, Na_{2}SO_{4} o ácido bórico. Los
agentes realzadores no iónicos de la tonicidad son, por ejemplo,
urea, glicerol, sorbitol, manitol, propilenglicol o dextrosa.
Normalmente, se puede añadir una cantidad suficiente de agente
realzador de la tonicidad para impartir, en dicha composición
oftálmica, una osmolalidad de alrededor de 50 a 1.000 mOsmol, con
preferencia de 100 a 400 mOsmol, más preferentemente de 200 a 400
mOsmol e incluso más preferentemente de 250 a 350 mOsmol.
En dicha composición pueden estar también
presentes conservantes. El conservante se puede elegir normalmente
entre un compuesto de amonio cuaternario tal como cloruro de
benzalconio, cloruro de benzoxonio y similares. El cloruro de
benzalconio se puede describir mejor como cloruro de
N-bencil-N
-(alquilC_{8}-C_{18})-N,
N-dimetilamonio. Ejemplos de conservantes distintos
de la sales de amonio cuaternario son las sales de
alquil-mercurio de ácido tiosalicílico, tal como,
por ejemplo, tiomersal, nitrato fenilmercúrico, acetato
fenilmercúrico o borato fenilmercúrico, parabenos, tal como, por
ejemplo, metilparabeno o propilparabeno, alcoholes, tal como, por
ejemplo, clorobutanol, alcohol bencílico o feniletanol, derivados
de guanidina, tal como, por ejemplo clorhexidina o
polihexametilenbiguanida, perborato sódico, Germal®II o ácido
sórbico. Los conservantes preferidos son compuestos de amonio
cuaternario, en particular cloruro de benzalconio, sales de
alquil-mercurio y parabenos. Cuando resulte
adecuado, se añade a la composición oftálmica una cantidad
suficiente de conservante para asegurar, durante su uso, una
protección contra contaminaciones secundarias causadas por
bacterias y hongos.
Otro objeto de la presente invención consiste en
el uso de un estabilizante cuando se autoclavean composiciones
oftálmicas de acuerdo con la descripción y las reivindicaciones
adjuntas, pero con la condición de que el conservante está ausente.
Dichas composiciones son en particular útiles para las denominadas
formas unidosis.
La composición oftálmica anterior puede
comprender otros excipientes no tóxicos, tales como, por ejemplo,
emulsionantes, agentes humectantes o cargas, tales como, por
ejemplo, los polietilenglicoles designados como 200, 300, 400 y 600
o Carbowax designado por 1000, 1500, 4000, 6000 y 10000. Otros
excipientes que pueden ser usados, si se desea, son indicados a
continuación pero los mismos no deberán ser considerados como
limitativos en modo alguno del alcance de los posibles excipientes.
Dichos excipientes son en especial antioxidantes, tales como ácido
ascórbico, acetilcisteina, cisteina, bisulfito sódico,
butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno o acetato de
alfa-tocoferol. La cantidad y tipo de excipiente
añadido está de acuerdo con las necesidades particulares y en
general es del orden de alrededor de 0,0001 a 90% en peso.
En la composición oftálmica concreta anterior
pueden estar presentes otros excipientes, los cuales pueden
funcionar en particular como una combinación de
estabilizante/solubilizante. Dicho estabilizante/solubilizante
combinado adicional es, por ejemplo, una ciclodextrina. Una
ciclodextrina preferida es aquella elegida en particular del grupo
consistente en \alpha-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina,
\gamma-ciclodextrina,
hidroxipropil-\beta -ciclodextrina,
hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina,
dimetil-\beta -ciclodextrina y
dimetil-\gamma-ciclodextrina. La
cantidad es en general del orden de alrededor de 0,01 a 90% en
peso, más preferentemente del orden de 0,1-20% en
peso.
En esta invención, el término ``alquilo''
significa un grupo alquilo que tiene hasta 18 inclusive, más
preferentemente 12 y incluso más preferentemente 7 átomos de C, y
es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada.
Ejemplos de alquilo son metilo, etilo, propilo,
butilo, iso-propilo, t-butilo,
neo-pentilo, octilo o dodecilo.
El término ``% en peso'' aquí utilizado se
refiere al % en peso con respecto al peso total de una composición
u objeto en concreto.
Todo lo anterior resulta útil en particular para
fármacos oftálmicos. Ejemplos de tales fármacos oftálmicos son
antazolin, betaxolol, bupivacaina, carbacol, carteolol,
cloranfenicol, clorotetraciclina, cromolín sódico, dexametasona,
diclorfenamida, dipivefrin, efedrina, eritromicina, fluormetalona,
indometacina, cetotifeno, levobunolol, levocabastina, lidocaina,
lignocaina, lomefloxacina, medrisona, metazolamida, nafazolina,
natamicina, neomicina, noradrenalina, afloxacina, oxibuprocaina,
fisostigmina, pilocarpina, polimixina B, prednisolona, escopolamina,
sorbinil, sulfacetamida, tamoxifeno, tetracaina, tetraciclina,
timolol, trifluridina, tropicamida, vidarabina y sales
oftálmicamente aceptables y mezclas de los anteriores.
Más preferentemente, los fármacos oftálmicos se
eligen entre antazolin, betaxolol, cloranfenicol, dexametasona,
flourmetalona, cetotifeno, lomefloxacina, ofloxacina, pilocarpina,
timolol y sales oftálmicamente aceptables y mezclas de los
anteriores.
Muy preferidos son cetotifeno y dexametasona.
El término cetotifeno se refiere al propio
compuesto básico así como a cualquier sal farmacéuticamente
aceptable del mismo. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida
de cetotifeno es, por ejemplo, un hidrocloruro, un hidrobromuro, un
bimaleato, un bisulfato y un bifumarato. Un ejemplo más preferido
es un hidrocloruro y un bifumarato. El más preferido es un
bifumarato.
Similarmente, el término dexametasona se refiere
también, por ejemplo, a
dexametaxona-21-acetato, sal
disódica de dexametasona-21-fosfato,
sal disódica de
dexametasona-21-dihidrogenofosfato y
similares. Todos estos compuestos son bien conocidos para el
experto en la materia y se describen concretamente en el Merck
Index, 12ª edición, página 498, No. 2986.
El término ``autoclaveado'' se refiere a un
procedimiento normalizado de calentamiento térmico y que se
caracteriza por los siguientes parámetros: calentamiento de una
composición de ensayo a 120ºC o más durante un período de 15
minutos o más, en donde dicha composición es acuosa. Dicha
composición acuosa se mantiene en un recipiente cerrado, cuyo
recipiente es habitualmente una botella de plástico o de vidrio. Un
material preferido para la botella es polipropileno (PP). La
presión durante el autoclaveado es habitualmente de 1 bar o
más.
El autoclaveado puede realizarse preferentemente
en el intervalo de 120-150ºC, aún más
preferentemente 120-140ºC; el tiempo necesario puede
oscilar preferentemente entre 15 y 120 minutos, más preferentemente
entre 15 y 60 minutos; y la presión aplicada puede ser
preferentemente de 1-20 bares, más preferentemente
de 1-10 bares e incluso más preferentemente de
1-5 bares.
El término Dequest, como se utiliza en la
presente invención, se refiere a agentes quelantes que tienen
grupos ácido fosfónico o fosfonato. Un grupo preferido de tales
agentes quelantes son los organofosfonatos, en particular
amino-tri(ácidos alquileno inferior fosfónicos). Una
variedad de dichos agentes quelantes son suministrados
comercialmente por Monsanto Company, St. Louis, Missouri y vendidos
con la marca registrada DEQUEST®. Ejemplos de tales compuestos
incluyen, sin limitación alguna,
dietilentriamina-penta(ácido metilenfosfónico);
hexametilendiamina-tetra(ácido metilenfosfónico);
etilendiamina-tetra(ácido metilenfosfónico); y
aminotrimetilenfosfonatos. Un agente quelante particularmente
preferido es dietilentriamina-penta(ácido
metilenfosfónico), comercializado con la marca registrada DEQUEST®
2060. También se pueden emplear mezclas de tales Dequests
mencionados anteriormente.
Dentro de los términos de la presente invención,
EDTA se refiere al propio ácido etilendiamina tetraacético así como
a sus diversas sales, concretamente, por ejemplo, a sales
monosódicas, disódicas y/o potásicas. EDTA puede referirse también
como un edetato. Se pueden emplear también mezclas de EDTA.
Dentro de los presentes términos, Desferal se
refiere a la propia deferoxamina (véase Merck Index, 12ª edición,
página 483, No. 2914) así como a sus sales, por ejemplo,
hidrocloruro, metanosulfonato y similares. También se pueden emplear
sus derivados, tal como N-acetildeferoxamina.
Igualmente, se pueden emplear mezclas de dichas deferoxaminas.
Se ofrecen a continuación ejemplos típicos que
ilustran la presente invención, pero sin que los mismos limiten de
forma alguna la invención.
Formulaciones de gotas para los
ojos
| bifumarato de cetotifeno | 0,069 mg | 0,069 mg | 0,069 mg | 0,069 mg |
| metil-\beta-ciclodextrina al azar | 2,000 g | 10,000 g | ||
| hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina | 2,000 g | 10,000 g | ||
| Propilenglicol | 1,900 g | 1,900 g | 1,900 g | 1,900 g |
| edetato disódico | 0,050 g | 0,050 g | 0,050 g | 0,050 g |
| cloruro de benzalconio | 0,010 g | 0,010 g | 0,010 g | 0,010 g |
| hidróxido sódico 1 N | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| agua para inyecciones ad | 100 ml | 100 ml | 100 ml | 100 ml |
| PH | 5,91 | 5,85 | 5,76 | 5,80 |
| osmolalidad (mOsmol) | 287 | 292 | 292 | 295 |
Formulaciones de gotas para los
ojos
| bifumarato de cetotifeno | 0,069 mg | 0,069 mg |
| metil-\beta-ciclodextrina al azar | 2,000 g | 10,000 g |
| hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina | ||
| Propilenglicol | 1,900 g | 1,900 g |
| edetato disódico | 0,050 g | 0,050 g |
| cloruro de benzalconio | 0,010 g | 0,010 g |
| hidróxido sódico 1 N | q.s. | q.s. |
| agua para inyecciones ad | 100 ml | 100 ml |
| PH | 7,19 | 7,25 |
| osmolalidad (mOsmol) | 277 | 285 |
\newpage
Gotas para los ojos con 0,025% de
cetotifeno
Muestras en frascos de PP de color blanco y de 10
ml
| Composición (%) | A | B | Comparativo |
| bifumarato de cetotifeno | 0,0345 | 0,0345 | 0,0345 |
| glicerol, compuesto puro | 2,550 | 2,125 | 2,125 |
| edetato disódico | 0,05 | 0,05 | - |
| cloruro de benzalconio | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| hidróxido sódico 1 N | 0,083 | 0,080 | 0,074 |
| agua para inyección ad | 100 ml | 100 ml | 100 ml |
| Valor O | |||
| contenido en bifumarato de cetotifeno en % | 100,1 | 100,5 | 101,5 |
| PH | 5,31 | 5,29 | 5,32 |
| osmolalidad (mOsmol) | 300 | 244 | 240 |
| Ensayo de tensión 15 horas 80ºC | |||
| contenido en bifumarato de cetotifeno en % | 100,4 | 98,7 | 99,4 |
| productos de degradación en % | n.d. | n.d. | 0,03 |
| PH | 5,28 | 5,24 | 5,27 |
| osmolalidad (mOsmol) | 300 | 251 | 238 |
| Autoclaveado, 120ºC, 20 minutos, 1,5 bares de presión | |||
| contenido en bifumarato de cetotifeno en % | 98,2 | 96,5 | |
| productos de degradación en % | n.d. | 0,23 | |
| PH | 5,31 | 5,18 | |
| osmolalidad (mOsmol) | 299 | 238 | |
| n.d. = no detectable |
Gotas para los ojos con 0,1% de
Spersadex
| Muestra | A | B | C |
| (Ingredientes en g salvo que se indique otra cosa) | |||
| fosfato de dexametasona sódica | 0,100 | 0,100 | 0,100 |
| ácido bórico | 1,800 | 1,800 | 1,800 |
| borato sódico | 0,250 | 0,250 | 0,250 |
| BAK (cloruro de benzalconio) | 0,010 | 0,010 | 0,10 |
| Cremophor EL | 1,000 | 1,000 | 1,000 |
| HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) | 0,200 | 0,200 | 0,200 |
| edetato disódico | - | 0,050 | - |
| Dequest 2060 | - | - | 0,013 |
| agua para inyección ad | 100 ml | 100 ml | 100 ml |
| Valor O | |||
| % porcentaje fosfato de dexametasona sódica | 101,4 | 101,7 | 101,5 |
| PH | 7,14 | 7,10 | 7,11 |
| osmolalidad (mOsmol) | 313 | 323 | 316 |
| Autoclaveado (frascos de PP y de 10 ml, 120ºC, 20 minutos, 1,5 bares) | |||
| % porcentaje fosfato de dexametasona sódica | 89,3 | 93,6 | 92,2 |
| PH | 7,15 | 7,13 | 7,14 |
| osmolalidad (mOsmol) | 314 | 319 | 320 |
| Autoclaveado (frascos de cristal de 10 ml, 120ºC, 20 minutos, 1,5 bares) | |||
| % porcentaje fosfato de dexametasona sódica | 88,4 | 93,3 | 92,0 |
| PH | 7,15 | 7,15 | 7,12 |
| osmolalidad (mOsmol) | 317 | 321 | 317 |
Gotas para los ojos con 0,025% de cetotifeno;
muestras en frascos de PP de color blanco y de 5
ml
| Composición (%) | |
| bifumarato de cetotifeno | 0,0345 |
| glicerol, compuesto puro | 2,125 |
| edetato disódico | 0,05 |
| cloruro de benzalconio | 0,01 |
| hidróxido sódico 1 N | 0,080 |
| agua para inyección ad | 100 ml |
Ensayo de
tensión
| Valor O | (1): 120ºC, 15 bar, 20 min. y | |
| (2): 30ºC, 3 meses | ||
| bifumarato de cetotifeno | 99,5% | 98,3% |
| productos de degradación | n.d. | n.d. |
| PH | 5,25 | 5,27 |
| osmolalidad | 238 mOsmol | 239 mOsmol |
Los valores antes (valor O) y después del ensayo
de tensión [(1): 120ºC, 15 bares, 20 minutos y (2): 30ºC, 3 meses]
se encuentran dentro de la desviación estándar del método analítico.
Todo esto demuestra la estabilidad de dichas gotas para los ojos a
base de cetotifeno.
Claims (9)
1. Uso de un estabilizante seleccionado del grupo
consistente en EDTA, deferoxamina, sus sales o derivados, o un
agente quelante que tiene grupos ácido fosfónico o fosfonato para
prevenir la descomposición de un fármaco oftálmico en una
composición oftálmica acuosa durante el autoclaveado en un
recipiente cerrado.
2. Uso según la reivindicación 1, en donde el
fármaco oftálmico se elige entre antazolin, betaxolol, bupivacaina,
carbacol, carteolol, cloranfenicol, clorotetraciclina, cromolín
sódico, dexametasona, diclorfenamida, dipivefrin, efedrina,
eritromicina, fluormetalona, indometacina, cetotifeno, levobunolol,
levocabastina, lidocaina, lignocaina, lomefloxacina, medrisona,
metazolamida, nafazolina, natamicina, neomicina, noradrenalina,
afloxacina, oxibuprocaina, fisostigmina, pilocarpina, polimixina B,
prednisolona, escopolamina, sorbinil, sulfacetamida, tamoxifeno,
tetracaina, tetraciclina, timolol, trifluridina, tropicamida,
vidarabina y sales oftálmicamente aceptables y mezclas de los
anteriores.
3. Uso según la reivindicación 1 o 2, en donde el
fármaco oftálmico se elige del grupo consistente en antazolin,
betaxolol, cloranfenicol, dexametasona, flourmetalona, cetotifeno,
lomefloxacina, ofloxacina, pilocarpina, timolol y sales
oftálmicamente aceptables y mezclas de los anteriores,
preferentemente cetotifeno.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en donde el autoclaveado se efectúa en un recipiente
cerrado a 120ºC o más, durante 15 minutos o más, y a una presión de
1 bar o más.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en donde el agente quelante es EDTA o un agente quelante
que tiene grupos ácido fosfónico o fosfonato, preferentemente
EDTA.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en donde la composición comprende además un conservante,
el cual se elige preferentemente del grupo consistente en cloruro
de sepazonio, bromuro de cetiltrimetilamonio (cetrimida), cloruro
de cetiperidinio, cloruro de benzoxonio, cloruro de bencetonio,
bromuro de domifeno (Bradosol®) y cloruro de benzalconio y, más
preferentemente, entre cloruro de benzalconio y cloruro de
benzoxonio.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en donde la composición comprende además uno o más
excipientes seleccionados del grupo consistente en tampones,
vehículos, solubilizantes, conservantes, agentes realzadores de la
tonicidad y cargas.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en donde la composición comprende además una
ciclodextrina seleccionada del grupo consistente en
\alpha-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina, \gamma -ciclodextrina,
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\gamma -ciclodextrina,
dimetil-\beta-ciclodextrina y
dimetil-\gamma-ciclodextrina.
9. Uso según la reivindicación 7, en donde la
composición comprende un vehículo seleccionado entre agua, derivados
de celulosa, tal como metilcelulosa, sales de metales alcalinos de
carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
metilhidroxipropilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, Carbapol neutro
y mezclas de los anteriores, preferentemente agua.
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