ES2171590T7

ES2171590T7 - Preparación farmacéutica para el tratamiento de rinitis agudas que contiene un simpaticomimético y pantotenol y/o ácido pantoténico

Info

Publication number: ES2171590T7
Application number: ES96117235T
Authority: ES
Inventors: Rainer Dr. Greve; Harald Dr. Greve
Original assignee: Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebs GmbH
Current assignee: Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebs GmbH
Priority date: 1995-11-10
Filing date: 1996-10-27
Publication date: 2013-05-16
Also published as: ES2171590T3; JP3597333B2; EP0773022A3; ATE212837T1; US5801199A; PT773022E; JPH09176013A; DE59608698D1; DE19549421C2; DE19549421A1; EP0773022B1; DK0773022T3; EP0773022B3; EP0773022A2

Abstract

COMPOSICION FARMACEUTICA PARA EL TRATAMIENTO DE RICOMPOSICION FARMACEUTICA PARA EL TRATAMIENTO DE RINITIS AGUDAS, CONTENIENDO EN COMBINACION Y EN CONCNITIS AGUDAS, CONTENIENDO EN COMBINACION Y EN CONCENTRACION FISIOLOGICA A) UN SIMPATICOMIMETICO CON ENTRACION FISIOLOGICA A) UN SIMPATICOMIMETICO CON ESTRUCTURA DE 2-IMIDAZOLINA APROPIADO PARA SU APLIESTRUCTURA DE 2-IMIDAZOLINA APROPIADO PARA SU APLICACION TOPICA O SUS SALES FISIOLOGICAMENTE ACEPTABCACION TOPICA O SUS SALES FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLES; Y B1) PANTOTENOL O SUS DERIVADOS, EN PARTICULLES; Y B1) PANTOTENOL O SUS DERIVADOS, EN PARTICULAR LOS ESTERES; Y/O B2) ACIDO PANTOTENICO O SUS SAAR LOS ESTERES; Y/O B2) ACIDO PANTOTENICO O SUS SALES FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLES. LES FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLES.

Description

Preparación farmacéutica para el tratamiento de rinitis agudas que contiene un simpaticomimético y pantotenol y/o ácido pantoténico

La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica para el tratamiento de rinitis agudas.

Para el tratamiento de una rinitis aguda se dispone de un gran número de alfa-simpaticomiméticos, los cuales, debido a sus propiedades vasoconstrictoras, después de su aplicación local en la nariz conducen a una descongestión de la mucosa nasal. Sin embargo, en el caso de la aplicación repetida de estas sustancias se detecta frecuentemente un resecamiento con irritaciones inflamatorias de las mucosas nasales. No es raro que esta situación conduzca a un riesgo incrementado de infección, puesto que las mucosas en estado desecado e inflamado no pueden seguir manteniendo en toda su amplitud sus funciones protectoras y de filtro y, así, los patógenos pueden llegar con menos impedimentos a las vías respiratorias.

La presente invención se basa en el objetivo de facilitar una preparación farmacéutica para el tratamiento de rinitis agudas, la cual evite los inconvenientes de los preparados ya conocidos, especialmente el resecamiento y las irritaciones inflamatorias de las mucosas nasales.

Este objetivo se consigue conforme a la invención por medio de una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1.

Como pantotenol se prefiere dexpantenol (alcohol D(+)-pantotenílico, D(+)-pantotenol).

Son conocidos el efecto anti-inflamatorio y el incremento de la resistencia a las infecciones del dexpantenol (por ejemplo Weber, Deutsche Apotheker Zeitung 123, 1921 (1983)). El dexpantenol ya se encuentra también en el mercado en forma de una pomada nasal (Rote Liste 1995).

Sin embargo, no cabía esperar que una preparación farmacéutica que contiene pantotenol en combinación con αsimpaticomiméticos con estructura de 2-imidazolina fuera mucho más adecuada para el tratamiento de rinitis agudas que los monopreparados conocidos y que, en caso de su aplicación, por un efecto sinérgico, evitara un resecamiento e irritaciones inflamatorias de las mucosas nasales.

Son simpaticomiméticos con estructura de 2-imidazolina adecuados para su aplicación tópica de acuerdo con la invención los de los "nombres genéricos" oximetazolina o xilometazolina así como sus sales fisiológicamente inocuas (véase Erhart-Ruschig, Arzneimittel tomo 2, Therapeutika mit Wirkung auf das periphere Nervensystem, página 150, tabla 6).

El preparado de combinación conforme a la invención contiene pantotenol preferentemente en cantidades del 0,2 al 10 % en peso, especialmente del 0,2 al 5 % en peso.

El simpaticomimético puede estar presente en cantidades del 0,01 al 0,1 % en peso, preferentemente del 0,01 al 0,05 % en peso. Especialmente se encuentra en la concentración del 0,05 % en peso para adultos y del 0,025 % en peso para niños.

La preparación conforme a la invención contiene los componentes a) a b1) preferentemente en la relación de 1 : 50 a 1 : 500.

Las preparaciones farmacéuticas pueden ser líquidas o espesas hasta semisólidas. Se pueden presentar, por ejemplo, como pomadas, cremas o geles para introducir en la nariz o como soluciones para instilar o pulverizar.

Como excipientes para formas de administración líquidas son especialmente adecuados sistemas acuosos con o sin adición de glicerina, sorbitol u otros polioles. Como sustancias excipiente para preparaciones farmacéuticas espesas

o semisólidas tales como, por ejemplo, pomadas, cremas o geles son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos parafínicos, vaselinas, productos de lanolina y otras sustancias fundamentales que incrementen la viscosidad, que se puedan usar farmacéuticamente, en el caso de geles hidrófilos, por ejemplo, agua, glicerina o sorbitol, que gelifican con sustancias expansivas adecuadas tales como, por ejemplo, ácido poliacrílico, derivados de celulosa, almidón o tragacanto.

Las preparaciones farmacéuticas, junto a los principios activos y los excipientes y emulsionantes eventualmente presentes, pueden contener, además, otros adyuvantes y/o aditivos farmacéuticamente inocuos y compatibles con los principios activos tales como, por ejemplo, cargas, expansores, aglutinantes, reticulantes, estabilizantes, colorantes, tamponantes y aromatizantes. Además, en las preparaciones pueden estar contenidos, en las concentraciones farmacéuticamente habituales, compuestos químicos con actividad microbiológica tales como, por ejemplo, sustancias conservantes o antisépticos para mejorar la estabilidad microbiana.

Aparte de esto, las preparaciones conformes a la invención pueden contener también una o varias sustancias farmacológicamente activas diferentes. Especialmente, pueden estar contenidos, además, otros compuestos con efecto de ácido pantoténico en forma libre y/o en forma de derivados.

La obtención de las preparaciones conformes a la invención tiene lugar mediante mezcla o disolución de las sustancias activas en la concentración farmacológicamente eficaz, de los adyuvantes y/o aditivos, así como, eventualmente, de las demás sustancias farmacológicamente activas en el medio de transporte previsto.

Para determinar la calidad de eficacia sinérgica de las preparaciones conformes a la invención, en ensayos se trató respectivamente un lado de la nariz con solución de clorhidrato de xilo- u oximetazolina sola, y el otro lado de la nariz con una preparación conforme a la invención en forma de una solución acuosa de clorhidrato de xilo- u oximetazolina y dexpantenol.

En estas series de ensayos, la continua rinoscopia de los lados de la nariz tratados con la preparación conforme a la invención dio como resultado una clara mejora clínica frente a los simpaticomiméticos solos. Además de ello, se mostró que, en el caso de la aplicación de la preparación conforme a la invención en comparación con el clorhidrato de xilo- u oximetazolina solo no pudo detectarse ningún efecto irritante ni desecamiento de la mucosa.

En el caso de la utilización de las preparaciones conformes a la invención, en virtud del material de conocimientos científicos existentes hasta ahora sobre los principios activos individuales, no cabe esperar efectos secundarios graves. Igualmente, en los ensayos llevados a cabo hasta ahora no se pudo observar efecto secundario alguno.

En dictámenes de la Clínica Universitaria y Policlínica para Otorrinolaringología de Hamburg-Eppendorf, que forman parte de la presente solicitud, por medio de ensayos clínicos de aplicación a pacientes con rinitis se confirma el efecto sinérgico obtenido con las preparaciones de combinación conformes a la invención.

Los siguientes ejemplos de realización exponen la obtención de preparaciones líquidas y semisólidas conformes a la invención, pero en ningún caso son limitantes. Con ayuda de los ejemplos, el experto medio en la materia puede observar cómo a través de variación de los parámetros individuales se puede adaptar la preparación conforme a la invención a las respectivas condiciones, pero sin por ello apartarse de la invención.

Ejemplo 1 (para adultos)

Para la preparación de 100 g de una solución acuosa transparente, en un recipiente de vidrio con dispositivo agitador se riegan 5 g de dexpantenol con 90 g de agua purificada y la sustancia se disuelve por agitación a fondo hasta la transparencia. A la solución se añaden 0,02 g de cloruro de benzalconio como conservante e, igualmente, se disuelve con agitación. Después se añaden 0,05 g de clorhidrato de oximetazolina, se completa con más agua hasta un peso final de 100,0 g y se agita homogéneamente. La solución se filtra eventualmente a través de filtros de celulosa neutros, se envasa hasta 10 o 20 ml en frascos de cuello estrecho de vidrio pardo, los cuales se pueden equipar opcionalmente con una pipeta de goteo o una bomba de pulverización dosificadora.

Aplicación: poner una gota o un toque de pulverización en cada fosa nasal de 2 a 3 veces diarias, y aspirar.

Ejemplo 2 (para niños)

Para la preparación de 100 g de una solución acuosa transparente, en un recipiente de vidrio con dispositivo agitador se riegan 5 g de dexpantenol con 90 g de agua purificada, y la sustancia se disuelve por agitación a fondo hasta la transparencia. A la solución se añaden 0,02 g de cloruro de benzalconio como conservante e, igualmente, se disuelve con agitación. Después se añaden 0,025 g de clorhidrato de oximetazolina, se completa con más agua hasta un peso final de 100,0 g y se agita homogéneamente. La solución se filtra eventualmente a través de filtros de celulosa neutros, se envasa hasta 10 o 20 ml en frascos de cuello estrecho de vidrio pardo, los cuales se pueden equipar opcionalmente con una pipeta de goteo o una bomba de pulverización dosificadora.

Ejemplo 3

Para la preparación de 100 g de una solución acuosa transparente, tamponada, con efecto reforzado de ácido pantoténico, en un recipiente de vidrio con dispositivo agitador se riegan 7,5 g de dexpantenol con 85 g de agua purificada y por agitación a fondo se disuelve hasta la transparencia. Para ajustar un valor estable del pH de 5,3, a la solución se añaden 0,756 g de dihidrogenofosfato de potasio y 0,024 g de monohidrogenofosfato de sodio dodecahidrato como sustancias tampón, así como 0,02 g de cloruro de benzalconio para la conservación, y se disuelven con agitación. La solución se mezcla con 0,05 g de clorhidrato de oximetazolina, se completa con más agua hasta un peso final de 100,0 g y se agita homogéneamente. Se filtra eventualmente a través de filtros de celulosa neutros. El líquido transparente, inodoro, se envasa hasta 10 o 20 ml en frascos de cuello estrecho de vidrio pardo, los cuales se pueden equipar opcionalmente con una pipeta de goteo o una bomba de pulverización dosificadora.

Ejemplo 4

Para la preparación de 100 g de una solución acuosa transparente, tamponada, con capacidad de adherencia incrementada, se riegan 5 g de dexpantenol así como 0,02 g de cloruro de benzalconio como conservante con 80 g de agua purificada en un recipiente de vidrio con dispositivo agitador, y se disuelven por agitación a fondo hasta la transparencia. Para ajustar un valor estable del pH de 5,3, a la solución se añaden 0,756 g de dihidrogenofosfato de potasio y 0,024 g de monohidrogenofosfato de sodio dodecahidrato y se disuelven con agitación. Para reducir la tensión superficial e incrementar la viscosidad se añaden, además, a la solución 0,5 g de solución de sorbitol al 70 % y 0,5 g de glicerina al 85 %, y la mezcla se combina con 0,05 g de clorhidrato de oximetazolina y se completa con más agua hasta un peso final de 100,0 g. Finalmente, se agita homogéneamente hasta la ausencia de estrías y, eventualmente, se filtra a través de filtros de celulosa neutros. El líquido transparente inodoro se envasa hasta 10 o 20 ml en frascos de cuello estrecho de vidrio pardo, los cuales se pueden equipar opcionalmente con una pipeta de goteo o una bomba de pulverización dosificadora.

Ejemplo 5

Para la preparación de 100 g de una solución según el Ejemplo 3, pero con efecto incrementado de ácido pantoténico, en un recipiente de vidrio con dispositivo agitador se riegan 10 g de dexpantenol así como 0,02 g de cloruro de benzalconio como conservante con 75 g de agua purificada, y se disuelven hasta la transparencia por agitación a fondo. Para reducir la tensión superficial e incrementar la viscosidad y la capacidad de adherencia se añaden, además, a la solución 0,5 g de solución de sorbitol y 0,5 g de glicerina al 85 % y la mezcla se combina con 0,05 g de clorhidrato de oximetazolina y se completa con más agua hasta un peso final de 100,0 g. Después, se agita homogéneamente hasta la ausencia de estrías y, eventualmente, se filtra a través de filtros de celulosa neutros. El líquido transparente inodoro se envasa hasta 10 o 20 ml en frascos de cuello estrecho de vidrio pardo, los cuales se pueden equipar opcionalmente con una pipeta de goteo o una bomba de pulverización dosificadora.

Ejemplo 6

Para la preparación de 100 g de gel espeso, en un recipiente de vidrio cerradizo se dejan expandir hasta obtener un sol 0,625 g de ácido poliacrílico en 50 g de agua purificada. Al cabo de aproximadamente 24 horas se incorporan con agitación intensa 0,1 g de solución de amoníaco al 10 %, iniciándose la formación del gel. Acto seguido, en un segundo recipiente de vidrio se disuelven 5 g de dexpantenol así como 0,02 g de cloruro de benzalconio como conservante en 40 g de agua purificada, y la solución transparente, nuevamente con intensa agitación, se incorpora lentamente al gel de poliacrilato. Finalmente, se mezcla con 0,05 g de clorhidrato de oximetazolina, se completa con más agua hasta un peso final de 100,0 g, y el producto se agita hasta la homogeneidad. Se obtiene un gel espeso casi transparente, incoloro e inodoro, el cual se envasa en tubitos de 5 o 10 g con punta de administración estirada.

Aplicación: Según necesidad, de 2 a 3 veces diarias introducir en las dos fosas nasales, lo más arriba posible, una pequeña porción de gel, y aspirar.

Ejemplo 7

Para la preparación de una pomada nasal cremosa para niños, en un recipiente de vidrio con varilla de agitación se disuelven en agua purificada, hasta obtener 30,0 g, 0,025 g de clorhidrato de oximetazolina y 5 g de dexpantenol y, para la conservación, 0,02 g de cloruro de benzalconio. En una placa para trituración de pomada con pistilo, la solución acuosa de principio activo se amasa en 70 g de pomada de alcohol de lanolina y, con potente agitación, se emulsiona finamente. Se obtiene una pomada nasal blanca, blanda, que se envasa en tubitos de 5 o 10 g con punta de administración estirada.

Aplicación: de 2 a 3 veces diarias introducir en cada una de las fosas nasales una pequeña porción de pomada, y aspirar después de su reblandecimiento por la temperatura corporal.

Ejemplo 8

Tratamiento de rinitis con una combinación de oximetazolina y dexpantenol

La oximetazolina pertenece al grupo de los α-simpaticomiméticos, los cuales, debido a sus propiedades vasoconstrictoras después de la aplicación local para la descongestión de las mucosas nasales, se emplean terapéuticamente en el tratamiento de rinitis. Como consecuencia de un "efecto de rebote" puede conducir, después de la aplicación repetida de oximetazolina, a una rinitis con causa medicamentosa con irritaciones inflamatorias de la mucosa nasal. Con ello, las múltiples posibilidades de aplicación terapéuticas de la oximetazolina están ampliamente limitadas. Sorprendentemente, se encontró que en el caso de la aplicación local sobre la mucosa nasal de dexpantenol en combinación con oximetazolina, después de tiempos de tratamiento más cortos ya se pudo constatar un notable éxito clínico de curación.

Metodología

10 pacientes con rinitis fueron tratados tanto con pulverizador nasal de oximetazolina (0,05 %) como con la combinación de pulverizador nasal de dexpantenol-oximetazolina (5,0 + 0,05 %). En todos los pacientes se pudo reseñar claramente el efecto vasoconstrictor de la oximetazolina en cuanto a la mejora de la sintomatología de la congestión nasal. Notable y sorprendente fue la observación de que no se mencionara el efecto irritante procedente de la oximetazolina después de la administración de la combinación, de lo que resultó una mayor observancia del tratamiento por los pacientes. El efecto descongestionante de la nariz después del tratamiento con la combinación resultó ser, desde el punto de vista clínico, sensiblemente más claro de lo esperado. Esto se respaldó por el hecho de que el efecto clínico después del tratamiento con la combinación fue más duradero y, al mismo tiempo, se alcanzó un efecto claramente mejor. Basándose en estos resultados de un ensayo terapéutico, la terapia con la monosustancia se interrumpió frecuentemente al cabo de 3 a 7 días de terapia, para proseguir con la combinación, con un efecto clínico claramente mejor.

Consideración final

Los resultados del ensayo terapéutico apuntan a una sinergia de los efectos del vasoconstrictor oximetazolina y del dexpantenol, el cual en el tratamiento de rinitis conduce a una impresionante mejora clínica, que sobrepasa claramente el alcance de los principios activos individuales.

Ejemplo 9

Tratamiento de rinitis con una combinación de xilometazolina y dexpantenol

La xilometazolina pertenece al grupo de los α-simpaticomiméticos, los cuales debido a sus propiedades vasoconstrictoras se emplean muchas veces terapéuticamente para la aplicación local en el caso de congestiones de la mucosa nasal en el marco del tratamiento de rinitis. Como consecuencia de un "efecto de rebote", después de la aplicación repetida de xilometazolina se puede producir una rinitis con causa medicamentosa con irritaciones inflamatorias de la mucosa nasal, por lo que las múltiples posibilidades de aplicación terapéuticas de la xilometazolina se limitan ampliamente.

Sorprendentemente, se encontró que en el caso de la aplicación local de xilometazolina en combinación con dexpantenol después de tiempos de tratamiento más cortos ya se pudo constatar un notable éxito clínico de curación de la mucosa nasal, el cual era más notable que en el caso de la aplicación local de xilometazolina sola.

Metodología

En el marco de la terapia de rinitis fueron tratados respectivamente 12 pacientes con un pulverizador nasal de xilometazolina (0,05 %) y, también, una combinación de dexpantenol (5 %) con xilometazolina (0,05 %). En todos los pacientes se pudo reseñar una notable mejora de la congestión nasal, correspondiente al mecanismo de acción del efecto vasoconstrictor de la xilometazolina.

Notable y sorprendente fue la observación de que no apareció el efecto irritante procedente de la xilometazolina después de la administración de la combinación de xilometazolina con dexpantenol, de lo que resultó una mayor observancia para los pacientes. El efecto descongestionante de la nariz después del tratamiento con la combinación resultó ser, desde el punto de vista clínico, sensiblemente más claro en comparación con el tratamiento con xilometazolina sola. Este inesperado efecto clínico se reforzó con el hecho de que el efecto después del tratamiento con la combinación fue más duradero y, al mismo tiempo, se alcanzó una mejor curación. Basándose en los resultados de un ensayo terapéutico, el tratamiento con xilometazolina sola se interrumpió frecuentemente al cabo de 3 a 7 días de terapia, para proseguir con la combinación de xilometazolina y dexpantenol con un efecto clínico claramente mejor.

Consideración final

Los ensayos clínicos confirman una inesperada sinergia de los efectos de xilometazolina y dexpantenol, que en el tratamiento de rinitis conduce a una mejora clínicamente más notable, que sobrepasa claramente el alcance de los principios activos individuales.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Preparación farmacéutica para el tratamiento tópico de rinitis agudas, la cual contiene, en combinación y en concentración fisiológica

a) un simpaticomimético adecuado para la aplicación tópica con estructura de 2-imidazolina o sus sales 5 fisiológicamente inocuas, siendo el simpaticomimético oximetazolina o xilometazolina; y b1) pantotenol.
2. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el simpaticomimético es clorhidrato de oximetazolina.
3. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el simpaticomimético es clorhidrato de 10 xilometazolina.
4.

Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el pantotenol es D(+)pantotenol (dexpantenol).
5.

Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4, que contiene el simpaticomimético a) en cantidades del 0,01 al 0,1 % en peso, preferentemente del 0,01 al 0,05 % en peso.

15 6. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene el componente b1) en cantidades del 0,2 al 10 % en peso, preferentemente del 0,2 al 5 % en peso.
7.

Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 6, que contiene el componente a) a b1) en la relación de 1 : 50 a 1 : 500.
8.

Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 7, que contiene excipientes y aditivos habituales.

20 9. Uso de la preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento tópico de rinitis agudas.