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ES2084698T5 - Procedimiento de encapsulacion. - Google Patents

Procedimiento de encapsulacion.

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Publication number
ES2084698T5
ES2084698T5 ES90908830T ES90908830T ES2084698T5 ES 2084698 T5 ES2084698 T5 ES 2084698T5 ES 90908830 T ES90908830 T ES 90908830T ES 90908830 T ES90908830 T ES 90908830T ES 2084698 T5 ES2084698 T5 ES 2084698T5
Authority
ES
Spain
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agent
solvent
medium
wall
weight
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES90908830T
Other languages
English (en)
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ES2084698T3 (es
Inventor
Thomas R. Tice
Richard M. Gilley
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Southern Research Institute
Original Assignee
Southern Research Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23363857&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2084698(T5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Southern Research Institute filed Critical Southern Research Institute
Publication of ES2084698T3 publication Critical patent/ES2084698T3/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2084698T5 publication Critical patent/ES2084698T5/es
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01JCHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/12Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682Processes
    • A61K9/1694Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • AHUMAN NECESSITIES
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Abstract

UN METODO PARA MICROENCAPSULAR UN AGENTE PARA FORMAR UN PRODUCTO MICROENCAPSULADO, CON LOS PASOS DE, DISPERSAR UNA CANTIDAD EFECTIVA DEL AGENTE EN UN DISOLVENTE CONTENIENDO UN MATERIAL FORMADOR DE PARED DISUELTO PARA FORMAR UNA DISPERSION, COMBINAR LA DISPERSION CON UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UN MEDIO DE PROCESO CONTINUO PARA FORMAR UNA EMULSION QUE CONTIENE EL MEDIO DE PROCESO Y MICROGOTAS TENIENDO EL AGENTE, EL DISOLVENTE Y EL MATERIAL FORMADOR DE PARED Y AÑADIENDO RAPIDAMENTE LA EMULSION A UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UN MEDIO DE EXTRACCION PARA EXTRAER EL DISOLVENTE DESDE LAS MICROGOTAS PARA FORMAR EL PRODUCTO MICROENCAPSULADO.

Description

Proceso de encapsulación.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un método de microencapsulación de un agente para formar un producto microencapsulado y en particular a un método para preparar microcápsulas, microesferas, nanocápsulas o nanoesferas. Más particularmente, la presente invención se refiere a un método basado en emulsión para preparar cápsulas o microesferas que contienen agentes solubles en agua o solubles en aceite, particularmente agentes altamente solubles en agua.
Técnica anterior
Las microcápsulas y microesferas son normalmente polvos que constan de partículas esféricas de 2 milímetros o menos de diámetro, normalmente 50 micras o menos de diámetro. Si las partículas son menores de 1 micra, estas son referidas a veces como nanocápuslas o nanoesferas. Para la mayor parte, la diferencia entre microcápsulas y nanocápsulas es su tamaño; su estructura interna es aproximadamente la misma. De forma similar, la diferencia entre microesferas y nanoesferas es su tamaño; su estructura interna es aproximadamente la misma.
Una microcápsula (o nanocápsula) tiene su material encapsulado, referido aquí en adelante como agente, localizado en el centro dentro de una única membrana, normalmente una membrana polimérica. Esta membrana puede denominarse como un material de formación de pared y es normalmente un material polimérico. Debido a su estructura interna, las microcápsulas permeables diseñadas para aplicaciones de liberación controlada liberan sus agentes a una velocidad constante (orden de velocidad de liberación cero). También pueden usarse microcápsulas para aplicaciones de liberación de ruptura. En lo sucesivo, el término microcápsulas incluirá nanocápsulas, microburbujas (partículas huecas), microburbujas porosas y partículas en general que comprenden un núcleo central rodeado por una única membrana exterior.
Una microesfera tiene su agente disperso a través de la partícula; es decir, la estructura interna es una matriz del agente y excipiente, normalmente un excipiente polimérico. Normalmente, la microesferas de liberación controlada liberan sus agentes a una velocidad de declinación (primer orden). Pero las microesferas pueden diseñarse para liberar agentes a una velocidad próxima de orden-cero. Las microesferas comparadas con la microcápsulas tienden a hacer más difícil su ruptura debido a que su estructura interna es más fuerte. A continuación, el término microesfera incluirá nanosferas, micropartículas, nanopartículas, microesponjas, (microesferas porosas) y partículas en general, con una estructura interna que comprende una matriz de agente y excipiente.
Se describen en la bibliografía una amplia variedad de métodos para preparar microcápuslas y microesferas. Algunos de estos métodos hacen uso de emulsiones para fabricar microesferas, en particular, para fabricar microesferas menores de 2 milímetros de diámetro. Para mostrar un ejemplo general de estos procesos, se puede disolver un polímero en un disolvente orgánico adecuado (disolvente de polímero), disolver o dispersar un agente en esta solución de polímero, dispersar la mezcla resultante de polímero/agente en una fase acuosa (el medio de proceso) para obtener una emulsión de aceite en agua con microgotitas de aceite dispersas en el medio de procesamiento, y retirar el disolvente de microgotitas para formar microesferas. Estos procesos pueden llevarse a cabo también con emulsiones de agua en aceite y con emulsiones dobles.
El uso de procesos basados en emulsión que siguen este procedimiento básico se describe en varias patentes de los Estados Unidos. Por ejemplo, la patente de los Estados Unidos Nº 4.384.975 describe la producción de microesferas formando una emulsión y luego retirando lentamente el disolvente de polímero de las microgotitas en la emulsión por destilación a vacío. En otro ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Nº 3.891.570 describe un método en el que el disolvente de polímero se retira de las microgotitas en la emulsión aplicando calor o reduciendo la presión en el recipiente de fabricación. En otro ejemplo todavía, en la patente de los Estados Unidos Nº 4.389.330, el disolvente de polímero es parcialmente retirado de las microgotitas en la emulsión por destilación a vacío (preferentemente de 40 a 60% del disolvente de polímero) y luego se extrae el resto del disolvente de polímero para solidificar las microesferas.
El inconveniente de los procesos descritos anteriormente, como con otros procesos basados en emulsión, es que ciertos agentes pueden partirse en el medio del proceso, es decir los agentes migran fuera de las microgotitas durante la etapa de eliminación del disolvente de polímero, resultando una eficiencia de encapsulación pobre. Además, todos los procesos descritos anteriormente, proporcionan más bien microesferas que microcápsulas.
Otro método basado en emulsión para preparar microesferas descrito en la patente de los Estados Unidos Nº 3.737.337 usa una extracción controlada del disolvente de polímero de las microgotitas añadiendo el medio del proceso a la emulsión a una velocidad controlada. Sin embargo, esta patente se aparta de la presente invención en el descubrimiento de que la extracción debería realizarse lentamente o no se formarán partículas esféricas. De forma similar, la Patente de los Estados Unidos Nº 4.652.441 describe un método para encapsular agentes solubles en agua a partir de emulsiones de agua en aceite en agua, y enseña que debe incluirse una sustancia de alta viscosidad que retenga fármaco en la fase de agua interior para retener el fármaco en las microgotitas durante la evaporación del disolvente de polímero. La Patente de los Estados Unidos Nº 4.652.441 enseña también en contra de las presente invención sugiriendo que es imposible encapsular agentes solubles en agua efectivamente sin usar sustancias que retengan el fármaco en la emulsión.
El documento US-A-3.943.063 describe un proceso para preparar microcápsulas en el que (1) una sustancia del núcleo se dispersa o disuelve en un polímero de formación de película; (2) esta dispersión o solución se emulsiona en un vehículo (o medio del proceso continuo) que es poco miscible con el disolvente de la solución de polímero, no disuelve el polímero y no disuelve la sustancia del núcleo; y (3) a esta emulsión se le añade un no disolvente para el polímero (medio de extracción) que es miscible con el disolvente, poco miscible con el vehículo, y no disuelve el polímero.
El documento DE-A-2.930.248 describe un proceso que es similar al del documento US-A-3.943.063.
Es conocido por el documento EP - 0266119 preparar microcápsulas cargadas de antígeno solubles en agua por emulsificación de una mezcla (la mezcla contenida en un polímero formador de pared disuelta en un disolvente y un antígeno disuelto en agua) en un medio de proceso acuoso; agitar la emulsión resultante durante 10 minutos y transferirla a agua desionizada para extracción. Este método proporciona una eficacia de encapsulación del 7,5%.
Resumen de la invención
De acuerdo con ello, un objeto de la presente invención es proporcionar un método basado en emulsión para la preparación de microesferas con agentes que tienen una alta tendencia a separar en minutos en el medio de procesamiento la fase continua de la emulsión. Otro objeto de la presente invención es un método para preparar microcápsulas, así como microesferas a partir de una emulsión. Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para preparar microesferas o microcápsulas que contienen un agente que tiene una solubilidad mayor de 10 miligramos por milímetro en el medio de procesamiento. Otro objeto de la presente invención es controlar la porosidad de la pared de las microcápsulas o el excipiente de microesferas controlando la velocidad de extracción del disolvente desde las microgotitas de la emulsión. Otro objeto todavía de la presente invención es proporcionar un método para fabricar microcápsulas y microesferas que tengan diámetros inferiores a 1 micra y superiores a 2 milímetros. Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para preparar microesferas y microcápsulas cargadas con fármaco que dan lugar a polvos que fluyen libremente de partículas esféricas no aglomeradas apropiadas para administración parenteral así como otras vías de administración de fármacos.
De acuerdo con la invención se proporciona un método de microencapsulación de un agente, para formar un producto microencapsulado, que comprende:
a) dispersar una cantidad efectiva del agente en un disolvente que contiene un material disuelto formador de una pared para formar una dispersión.
b) combinar la dispersión con una cantidad efectiva de un medio de proceso continuo para formar una emulsión que contiene el medio de proceso y microgotitas que comprenden el agente, el disolvente y el material que forma la pared en 30 segundos; y
c) añadir inmediatamente en hasta tres minutos después de la formación de la emulsión de una vez la emulsión a una cantidad efectiva de un medio de extracción para extraer el disolvente de las microgotitas para formar el producto microencapsulado, donde el disolvente tiene una solubilidad en el medio de extracción de aproximadamente 1 parte por 100 a aproximadamente 25 partes por 100.
Preferentemente, esta invención implica (1) disolver o dispersar de otra manera uno o más agentes (líquidos o sólidos) en un disolvente que contenga uno o más materiales que forman la pared disuelta o excipientes (normalmente el material que forma la pared o el excipiente es un polímero disuelto en un disolvente de polímero); (2) dispersar la mezcla agente/disolvente-polímero (fase discontinua) en un medio de procesamiento (fase continua la cual es preferiblemente saturada con disolvente de polímero) para formar un emulsión; y (3) trasladar inmediatamente toda la emulsión a un volumen grande de medio de procesamiento o a otro medio de extracción adecuado para extraer inmediatamente el disolvente de las microgotitas en la emulsión para formar un producto microencapsulado, tal como microcápsulas o microesferas. Las características particulares de esta técnica que distinguen su unicidad, se describen a continuación.
Descripción detallada de las formas de realización preferidas
Una de las más importantes características de esta técnica de microencapsulación es la velocidad de eliminación del disolvente polímero de las microgotitas de la emulsión. Añadiendo la emulsión al medio de procedimiento de una vez y, por lo tanto, retirando la mayoría del disolvente polímero rápidamente (en 3 minutos), pueden encapsularse en el medio de procesamiento agentes altamente solubles así como agentes menos solubles.
La bibliografía existente sobre la microencapsulación de los agentes solubles en agua enseña que los agentes solubles en agua, especialmente si se desean cargas altas tales como mayores del 10% en peso y particularmente mayores del 30% en peso, no pueden ser fácil encapsulados por procesos basados en emulsión de aceite en agua debido a la tendencia del agente a emigrar fuera de las microgotitas orgánicas en el medio de procesamiento acuoso. Esta migración del agente es mayor con microgotitas de emulsión pequeñas debido a su área superficial incrementada. La ventaja de esta invención sobre otros procesos basados en emulsión es que agentes altamente solubles, tales como agentes con solubilidades al agua tan altas como 2 gramos por milímetro, pueden encapsularse efectivamente en cargas de hasta un 80% en peso. Además, las microesferas o microcápsulas resultantes son polvos de flujo libre de partículas esféricas. Dependiendo de las condiciones de procesamiento, estas partículas pueden tener diámetros que oscilan entre menos de 1 micra a mas de 2 milímetros.
Para preparar microesferas o microcápsulas por esta invención, un material adecuado que forma la pared, tal como polímero, es primero disuelto o disperso de otro modo en un disolvente. El término material que forma la pared, también denota membranas y excipientes únicos. El disolvente usado para disolver el material de la pared o excipiente puede seleccionarse de una variedad de disolventes orgánicos comunes incluyendo hidrocarbonos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, y similares; alcoholes; hidrocarbonos aromáticos tales como tolueno y similares; hidrocarbonos aromáticos halogenados; éteres tales como éter de t-butil metilo y similares; éteres cíclicos tales como tetrahidrofurano y similares; acetato de etilo; carbonato de dietilo; acetona; ciclohexano; y agua. Estos disolventes puede usarse solos o en combinación. El disolvente elegido debe ser un material que disuelva el material de la pared o excipiente y aún mejor que sea químicamente inerte con respecto al agente que es encapsulado y al polímero. Además, el disolvente debe tener solubilidad limitada en el medio de extracción. Generalmente, la solubilidad limitada significa que tiene una solubilidad de aproximadamente 1 parte por 100 a aproximadamente 25 partes por 100.
Materiales adecuados que forman la pared, incluyen pero no se limitan a: poli (dienos) tales como poli (butadieno) y similares; poli (alquenos) tales como polietileno, polipropileno y similares; poli (acrílicos) tales como ácido poli (acrílico) y similares; poli (metacrílicos) tales como poli (metacrilato de metilo), poli (hidroxietil metacrilato), y similares; poli (éteres de vinilo); poli (alcoholes de vinilo); poli(cetonas de vinilo); poli (haluros de vinilo) tales como poli(cloruro de vinilo) y similares; poli (nitrilos de vinilo); poli (ésteres de vinilo) tales como poli (acetato de vinilo) y similares; poli (piridinas de vinilo) tales como poli (2-vinil piridina), poli (5-metil-2-vinil piridina) y similares; poli (estirenos); poli (carbonatos); poli (ésteres); poli (ortoésteres); poli (esteramidas); poli (anhídridos); poli (uretanos); poli (amidas); éteres de celulosa tales como celulosa de metilo, celulosa de hidroxietilo, celulosa de hidroxipropil metilo y similares; ésteres de celulosa tales como acetato de celulosa, ftalato acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, y similares; poli (sacáridos), proteínas, gelatina, almidón , gomas, resinas, y similares. Estos materiales puede usarse solos, como mezclas físicas (combinaciones), o como copolímeros. Un grupo preferido de materiales que forman la pared incluyen polímeros biodegradables tales como poli (lactido), poli (glicolido), poli (caprolactona), poli(hidroxibutirato, y sus copolímeros, que incluyen pero no se limitan a poli ( lactida-co-glicolido), poli (lactida-co-caprolactona) y similares.
El agente sólido o líquido que es encapsulado se dispersa o disuelve luego en el disolvente que contiene el material o excipiente disuelto que forma la pared. Ejemplos de agentes biológicos que pueden encapsularse por esta técnica incluyen pero no se limitan a: analgésicos tales como acetaminofena, ácido acetilsalicílico, y similares; anestésicos tales como lidocaína, xilocaína, y similares; anoréxicos tales como dextrina, tartrato de fendimetrazina, y similares; antiartríticos tales como metilprednisolona, ibuprofeno, y similares; antiasmáticos tales como sulfato de terbutalina, teofilina, efedrina, y similares; antibióticos tales como sulfisoxazola, penicilina G, ampicilina, cefalosporina, amicacina, gentamicina, tetraciclinas, cloramfenicol, eritromicina, clindamicina, isoniazida, rifampina, y similares; antifúngicos tales como amfotericina B, nistatina, cetoconazola, y similares; agentes antivíricos, tales como aciclovir, amantadina y similares agentes anticancerígenos tales como ciclofosfamida, metrotrexato, etretinato, y similares; anticoagulantes tales como heparina, warfarina, y similares; anticonvulsivos tales como fenitoina, sodio, diazepam, y similares; antidepresivos tales como isocarboxazida, amoxapina, y similares; antihistamínicos tales como HCl de difenhidramina, maleato de clorfeniramina, y similares; hormonas tales como insulina, progestinas, estrógenos, corticoides, glucocorticoides, andrógenos, y similares; tranquilizantes tales como torazina, diazepam, HCl de clorpromazina, reserpina, HCl de clordiazepóxido, y similares; antiespasmódicos tales como alcalóides belladonna, clorhidrato de diciclomina, y similares; vitaminas y minerales tales como aminoácidos esenciales, calcio, hierro, potasio, zinc, vitamina B_{12}, y similares; agentes cardiovasculares tales como HCl de prazosina, nitroglicerina, HCl de propanolol, HCl de hidralizina, HCl de verapamil, y similares; enzimas tales como lactasa, pancrelipasa, deshidrogenasa de ácido sucínico, y similares; péptidos y proteínas tales como LHRH, somatostatina, calcitonina, hormona de crecimiento, factor de liberación del crecimiento, angiotensina, FSH, EGF, vasopresina, ACTH, albúmina de suero humano, gamma globulina, y similares; prostaglandinas; ácidos nucleicos; carbohidratos; grasas; narcóticos tales como morfina, codeína, y similares; psicoterapéuticos; antimalariales; L-dopa; diuréticos tales como furosemida, espironolactona, y similares; fármacos antiúlceras tales como HCl de ranitidina, HCl de cimetidina, y similares.
Agentes inmunológicos que pueden encapsularse por este método incluyen: interleucinas, interferón, factor de estimulación de colonias, factor de necrosis de tumor, y similares; alergenos tales como furia de gato, polen de abedul, ácaro polvo de casa, polen de hierba, y similares; antígenos de organismos bacterianos tales como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis, Clostridium tetani, Clostirdium botulinum, Clostridium perfringens, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus mutans, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Haemophilus parainfluenzae, Bordetella pertussis, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Vibrio cholerae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Treponema pallidum, Leptspirosis interrogans, Borrelia burgdorferi, Campylobacter jejuni y similares, antígenos de virus tales como viruela, influenza A y B, sincitio respiratorio, parinfluenza, sarampión, VIH, varicella-zoster, herpes simplex 1 y 2, citomegalovirus, Epstein-Barr, rotavirus, rinovirus, adenovirus, papilomavirus, poliovirus, parotiditis, rabias, rubeola, virus de Coxsackie, encefalitis equina, encefalitis japonesa, fiebre amarilla, fierbre del Rift Valley, lymphocytic choriomeningitis, hepatitis B, y similares; antígenos de organismos fúngicos, protozoicos, y organismos parásitos, tales como Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Candida albicans, Candida tropicalis, Nocardia asteroides, Rickettsia ricketsii, Rickettsia typhi, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydial psittaci, Chlamydial trachomatis, Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei, Entamoeba histolytica, Toxoplasma gondii, Trichomonas vaginalis, Schistosoma mansoni, y similares. Estos antígenos pueden estar en forma de organismos muertos completos, péptidos, proteínas, glucoproteinas, hidratos de carbono, o combinaciones de éstos.
Ejemplos de agentes no biológicos que pueden encapsularse por este método incluyen, pero no se limitan a, adhesivos, pesticidas, fragancias, desodorantes, tintes, sales, aceites, tintas, cosméticos, catalizadores, detergentes, agentes de endurecimiento, agentes saborizantes, comidas, combustibles, herbicidas, metales, pinturas, agentes fotográficos, biocidas, pigmentos, plastificantes, propulsores, disolventes, estabilizadores, aditivos de polímeros y similares.
Después de que el agente se añade al disolvente material de pared/disolvente-excipiente, el agente y la mezcla de dispersión del disolvente material de pared/disolvente-excipiente se añaden a un medio de proceso continuo para formar microgotitas. Este medio de proceso es generalmente agua, aunque pueden usarse también disolventes orgánicos y aceites cuando el agua se usa para disolver el material de pared o excipiente. El medio de proceso contiene preferentemente agentes tensioactivos para permitir la formación de una emulsión estable y prevenir la aglomeración. Ejemplos de compuestos catiónicos, aniónicos y no iónicos que pueden usarse como agentes tensioactivos incluyen, pero no se limitan a, poli (alcohol de vinilo), celulosa de carboximetilo, gelatina, poli (pirrolidona de vinilo), Tween 80, Tween 20, y similares. La concentración de agente tensioactivo en el medio de proceso sería suficiente para estabilizar la emulsión. La concentración de agente tensioactivo presente afectará al tamaño final de las microcápsulas y microesferas. Generalmente la concentración del agente tensioactivo en el medio de proceso será material de pared/excipiente de 0,1% a aproximadamente 20% dependiendo del agente tensioactivo, el disolvente polímero y el medio de procesamiento usado.
Anteriormente a la adicción de la mezcla que contiene el material de pared disuelto/excipiente, su disolvente y el agente, el medio de proceso se satura con el mismo disolvente usado para disolver el material de pared/excipiente para prevenir cualquier extracción de disolvente de las microgotitas durante la formación de la emulsión. El medio de proceso se agita entonces mecánicamente con dispositivos tales como, homogeneizadores, hélices o similares, a medida que la mezcla agente/material de pared/disolvente se añade al medio de proceso. Durante esta etapa del proceso, ningún disolvente se evaporó o retiró de las microgotitas. La temperatura a la cual se forma la emulsión no es particularmente crítica, excepto que debe estar en un intervalo que prevenga al disolvente hervir o al medio de proceso gelificarse o congelarse o al agente del material de la pared degradarse. El tiempo requerido para formar una emulsión es bastante pequeño. Generalmente, las emulsiones pueden formarse de entre 30 segundos a 5 minutos, dependiendo del agente tensioactivo usado y el método de agitación del medio de proceso.
Tan pronto como se forma la emulsión, se transfiere lo más rápidamente posible todo el medio de proceso que contengan microgotitas orgánicas, a un medio de extracción para que más del 20 a 30% del disolvente se retire inmediatamente de las microgotitas (por ejemplo, en 3 minutos). Normalmente se usa agua como medio de extracción, pero también pueden usarse otros disolventes o aceites. Además, pueden añadirse sales al medio de extracción para ajustar su resistencia iónica o pH. La cantidad de medio de extracción usado es algo crítica, ya que debería estar presente medio suficiente para permitir extracción inmediata aproximadamente el disolvente fuera de las microgotitas. De acuerdo con ello, el volumen del medio de extracción, dependerá del disolvente usado para disolver el material de la pared y su solubilidad en el medio de extracción. Generalmente, el volumen del medio de extracción debería ser al menos el volumen necesario para disolver todo del disolvente fuera de las microgotitas, preferentemente un volumen de 10-veces o mayor.
Después de la extracción de todo o casi todo el disolvente de las microgotitas (generalmente en 15 ó 30 minutos), las microcápsulas o microesferas endurecidas se recogen mediante centrifugación, filtración, o similar. Una ventaja para este proceso es que puede ser un proceso discontinuo o continuo.
Habiendo descrito generalmente la invención, se describirán a continuación ciertos parámetros de procesamiento que afectan a la estructura y propiedades del producto final. Generalmente, cuando compuestos sólidos y en ciertos momentos líquidos son microencapsulados, el producto resultante obtenido son microesferas. Generalmente, cuando se encapsulan líquidos, el líquido se une en el interior de la microgotita resultando un producto microencapsulado. Si el líquido se retira, por ejemplo, mediante secado al vacío, desde el producto de microcápsulas, pueden obtenerse microburbujas.
Una de las ventajas de la presente invención es que los agentes sólidos pueden encapsularse con el producto final, comprendiendo microcápsulas que demuestran cinéticas de liberación de orden cero o cerca del orden cero. Esto se alcanza mediante encapsulación de agentes muy solubles en agua. Especialmente durante la formación de la emulsión, agentes muy solubles en agua, atraen agua en las microgotitas, las cuales se unen y mantienen el material que forma la pared desde la precipitación como una matriz a través de la microgotita. Evidentemente, para obtener una microcápsula, el agente sólido que es encapsulado debe tener suficiente solubilidad al agua para atraer agua dentro de la microgotita. Si el agente activo no tiene la solubilidad correcta, entonces la co-encapsulación del agente con un compuesto auxiliar altamente soluble en agua, tal como sal o azúcar puede dar lugar a la formación de microcápsulas. Ahora bien si solamente se encapsulan el azúcar o la sal y posteriormente se retiran de las microcápsulas, pueden obtenerse microburbujas.
Debido a que agentes solubles en agua, tales como péptidos y proteínas, no se difunden a través del material hidrófobo que forma la pared, tales como copolímeros de láctido/glicolida, deben crearse poros en la membrana de la microcápsula o microesfera para permitir que estos agentes se difundan fuera durante las aplicaciones de liberación controlada. Algunos factores afectarán a la porosidad obtenida. La cantidad de agente que se encapsula afecta a la porosidad de las microesferas. Evidentemente, microesferas altamente cargadas (por ejemplo, mayor de aproximadamente el 20% en peso, y preferentemente entre 20% en peso y 80% en peso) serán más porosas que microesferas que contienen cantidades menores de agente (por ejemplo, menos de aproximadamente el 20% en peso) debido a que muchas regiones de fármaco están presentes a través de las microesferas. La relación de agente y material que forma la pared que puede incorporarse dentro de las microesferas puede ser menor de 0,1% a mayor de 80%. Evidentemente, la carga que puede obtenerse para agentes específicos dependerá en alguna extensión de las propiedades físicas del agente y de la aplicación deseada para la formulación de la microesfera.
El disolvente usado para disolver el material que forma la pared afectará también a la porosidad de la membrana. Las microesferas o microcápsulas preparadas a partir de un disolvente tal como acetato de etilo serán más porosas que las microesferas o microcápsulas preparadas a partir de cloroformo. Esto se debe a que la solubilidad al agua es mayor en acetato de etilo que en cloroformo. Más específicamente, durante la etapa de emulsión, ningún disolvente se retira de las microgotitas ya que el medio de proceso está saturado con disolvente. Sin embargo, el agua puede disolverse en el disolvente de las microgotitas durante la etapa de emulsión del proceso. Seleccionando el disolvente o co-solventes adecuados, la cantidad de medio de proceso continuo que se disolverá en las microgotitas puede controlarse, la cual afectará a la porosidad final de la membrana y a la estructura interna de las microesferas o microcápsulas.
Otro factor que afectará a la porosidad de la membrana es la concentración inicial de material de la pared/excipiente en el disolvente. Las altas concentraciones de material que forma la pared en disolvente, da lugar a membranas menos porosas que las concentraciones bajas de material de la pared/excipiente. Además, las altas concentraciones de material de la pared/excipiente en el disolvente mejoran la eficiencia de encapsulación de los compuestos solubles en agua debido a que la viscosidad de la solución es mayor. Generalmente, la concentración de material que forma la pared/excipiente en el disolvente oscilará entre aproximadamente el 3% a aproximadamente el 40%, dependiendo de las propiedades físicas/químicas del material de la pared/excipiente tales como peso molecular del material que forma la pared y del disolvente usado.
Habiendo descrito generalmente la invención, puede obtenerse una mejor comprensión por referencia a ciertos ejemplos específicos que se proporcionan aquí para fines de ilustración.
Ejemplo 1
El siguiente procedimiento se usa para encapsular cloruro de colina en poliestireno, usando un medio de proceso acuoso. La solubilidad de cloruro de colina en agua es mayor de 3 gramos por mililitro.
En primer lugar, se preparó una solución de polímero disolviendo 1,0 gramos de poliestireno (Tipo 6850, Dow Chemical Co., Midland, MI) en 9,0 de cloruro de metileno. Después, se disolvió 1,0 g de cloruro de colina en 250 \muL de agua desionizada. La solución de poliestireno se trasladó a un tubo de ensayo de 100 x 20 mm. Mientras que la solución de poliestireno estaba siendo agitada con torbellino, la solución de cloruro de colina se añadió gota a gota al tubo de ensayo. El cloruro de colina se dispersó homogéneamente en la solución de poliestireno mediante homogeneización usando un Polytron Brinkmann (Modelo 10, sonda PTA-10S, velocidad de ajuste de 5, Instrumentos Brinkmann Co., Westbury, NY).
Una caldera de 100 ml de resina se equipó con un agitador de taladro alineado y un impulsor de turbina TEFLON de 38,1 mm (1,5-pulgadas). Después, 50 mL de poli (alcohol de vinilo) acuoso al 4% en peso (PVA) se saturó con 0,8 g de cloruro de metileno y se trasladó a una caldera de resina. La dispersión de cloruro de poliestireno/colina fue vertida directamente en el medio de procesamiento PVA. Durante este traslado, la solución de PVA estaba siendo agitada a aproximadamente 550 rpm. Después de que la emulsión de agua en aceite resultante se había agitado en la caldera de resina durante 1 minuto, el contenido de la caldera de resina se trasladó de una vez a 3,5 l de agua desionizada contenida en un vaso de cristal de 4 l y se agitó a aproximadamente 750 rpm con un impulsor de acero inoxidable de 50,8 mm (2-pulgadas). Las microesferas resultantes se agitaron en agua desionizada durante aproximadamente 25 minutos, se recogieron en un tamiz de acero inoxidable de 203,2 mm (8 pulgadas) de diámetro, 45 micras de malla, se aclararon con 4 litros de agua desionizada y se secaron durante 48 horas a temperatura ambiente en una cámara de vacío.
El producto de microesfera final constaba de partículas esféricas que fluyen libres que tienen diámetros de aproximadamente 45 a 250 micras y que contienen aproximadamente de 40 a 45% en peso de cloruro de colina.
Ejemplo 2
Se preparó una solución de polímero al 15% en peso disolviendo 0,75 g de 50:50 poli (DL-lactida-co-glicolida) (DL-PLG) en 4,25 g de cloruro de metileno. Después 30 mg de enterotoxina etafilococal B (SEB) formalinizada se disolvieron en 110 \muL de agua desionizada. La solución de polímero orgánico se trasladó a un tubo de ensayo de 16 x 100 mm y más tarde se introdujo una solución de toxoide SEB gota a gota dentro de la solución de polímero mientras que la última estaba siendo agitada con un mezclador Vortex. Esta mezcla se homogeinizó luego con un homogeinizador Polytron para asegurar que el toxoide SEB se dispersó homogéneamente en la solución de DL-PLG.
En un contenedor separado, 300 mL de 1,5% en peso de celulosa de carboximetilo acuosa que se habían saturado con cloruro de metileno fueron equilibrados a 19,0 +/- 1,0ºC. La cabeza estándar, equipada con un tamiz emulsor, de Mezcladora de Laboratorio Silverson se posicionó debajo de la superficie de la solución de celulosa de carboximetilo y la velocidad de agitación de la mezcladora se ajustó a aproximadamente 4200 rpm.
La mezcla de toxoide SEB/DL-PLG se dispersó como las microgotitas en la celulosa de carboximetilo acuoso. La emulsión de aceite en agua resultante se agitó durante 3 minutos aprox., después de lo cual la emulsión se trasladó toda a la vez a 3,5 l de agua desionizada contenida en un vaso de cristal y agitada a aproximadamente 500 rpm con un impulsor de acero inoxidable a 50,8 mm (2 pulgadas). Las microesferas resultantes se agitaron en agua purificada durante aproximadamente 20 minutos, se reunieron sobre un filtro de 0,22 \mum, y se secaron durante 48 horas en una cámara al vacío.
El producto de microesfera resultante constaba de partículas esféricas de aproximadamente 1 a 10 \mum que comprenden 2,7% en peso de toxoide SEB en poli (DL-lactida-co-glicoilida).
Ejemplo 3
(Para referencia, no dentro de la invención)
Se disolvieron aproximadamente 2,5 g de poli (DL-lactida)(DL-PL) en una cantidad apropiada de cloruro de metileno para preparar una solución de polímero de 11,1% en peso. Después de que el polímero estaba completamente disuelto, se añadió una cantidad predeterminada de propionato de testosterona y se le permitió disolver. Esta solución de polímero/fármaco se vertió luego dentro de una caldera de resina de 1 L que contenía 400 g de 5,0% en peso de PVA. El PVA estaba siendo agitado a aproximadamente 750 por un impulsor TEFLON de 63,5 mm (2,5 pulgadas) accionado por un motor Fisher Stedi-speed. PVA fue también saturado con 7 mL de cloruro de metileno antes de la adición de solución de polímero/fármaco. La emulsión resultante se dejó agitar durante 7 minutos, después de lo cual los contenidos de la caldera de resina se trasladaron todos a la vez a 12,0 L de agua de agitación desionizada. Las microesferas se agitaron en agua desionizada durante aproximadamente 30 minutos y luego fueron reunidas sobre tamices reticulados de acero inoxidable dispuestos en series de 45 \mum y 212 \mum. Las microesferas fueron aclaradas con agua desionizada adicional y se dejaron secar al aire.
Un grupo similar de microesferas de propionato de testosterona se fabricaron con una solución de polímero de 20,6% en peso. Las velocidades de liberación en vitro para estos dos grupos se muestran a continuación, demostrando que la concentración de solución de polímero puede usarse para manipular las propiedades de liberación de las microesferas. Es decir una mayor concentración de polímero dio microesferas de liberación más lentas.
1
Ejemplo 4
(Para referencia, no dentro de la invención)
Se disolvió una cantidad de 0,5 g de etretinato de [(All-E)-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetilo) éster etílico de ácido fenil-3,7-dimetil-2,4,6,8) nonatetranóico] y 0,33 g de DL-PLG 50:50 en 12, 4 g de cloruro de metileno. (Debido a la fotosensibilidad de etretinato, todas las etapas en el proceso fueron hechas en la oscuridad). La solución orgánica se dispersó como microgotitas en 300 g de 10% en peso de poli (alcohol de vinilo) acuoso. La emulsión se obtuvo por la adición de la solución orgánica a una solución rápidamente agitada de poli (alcohol de vinilo) acuoso en un contenedor de cristal. Una Mezcladora de Laboratorio Silverson Misión de Alto Rendimiento, se usó para agitar la emulsión.
Después de que las microgotitas orgánicas fueron agitadas en la solución de poli (alcohol de vinilo) durante 5 minutos para formar una emulsión de aceite en agua estable, la emulsión se transfirió a 4 l de agua desionizada agitada. Las microesferas resultantes fueron agitadas en agua desionizada durante 30 minutos, separada mediante centrifugación de poli (alcohol de vinilo), y reunidas mediante liofilización.
El producto final constaba de partículas que fluyen libres con diámetros desde 0,5 a 5 \mum que contienen 40% en peso de etretinato en poli (DL-lactida-co-glicolido).
Ejemplo 5
(Para referencia)
Se preparó una solución de polímero al 12% en peso disolviendo 1,0 g de 50:50 DL-PLG en 7,3 g de cloruro de metileno. Después, se dispersaron 0,4 g de sodio de cefazolina micronizada en la solución de polímero. La mezcla de cefazolina/polímero se dispersó como microgotitas en 100 g de 6% en peso de poli (alcohol de vinilo) acuoso saturado con 2,4 g de cloruro de metileno. La emulsión se obtuvo mediante la adición de la mezcla de cefazolina/polímero a la solución de poli (alcohol de vinilo) acuoso mientras se agitaba el PVA a aproximadamente 1000 rpm en una caldera de resina. Un inyector de turbina TEFLON accionado por un motor Fisher Stedi-Speed se usó para agitar la emulsión. A medida que la emulsión fue agitada, entraba en las microgotitas el agua (como se observó al microscopio) y se unieron. Después de que se había formado una emulsión de aceite en agua, los contenidos de la caldera de resina se transfirieron todos a la vez a 3,5 l de agua agitando a 600 rpm para extraer el cloruro de metileno de las microcápsulas. Después de que la extracción había terminado, las microcápsulas se dejaron reposar. Las microcápsulas se reunieron sobre tamices y más tarde se lavaron con al menos 3 l de agua. Las microcápsulas se colocaron para secarse al menos 24 horas en vacío a temperatura ambiente.
El producto de microcápsula resultante constaba de partículas esféricas con un núcleo central de sodio de cefazolina encapsulado en una membrana exterior de DL-PLG.
Ejemplo 6
(Para referencia)
Se preparó una solución de polímero 15% en peso disolviendo 3 g de 50:50 DL-PLG en 17 g de cloruro de metileno. Después, se dispersaron 0,4 g de LHRH en la solución de polímero, mientras que el último estaba siendo agitado con un homogeinizador Polytron. La mezcla de LHRH/DL-PLG se dispersó como microgotitas en 200 g, 5% en peso de poli (alcohol de vinilo) (PVA) que había sido saturado previamente añadiendo 3,6 g de cloruro de metileno a PVA. La emulsión se obtuvo por la adición de la mezcla LHRH/DL-PLG al medio de proceso PVA que se agitó a 1060 rpm y estaba contenido en una caldera de resina. Se uso un impulsor de turbina TEFLON accionado por un motor Fisher Stedi-Speed para agitar la emulsión.
Después de que se formó la emulsión de aceite en agua estable, se transfirió la emulsión toda a la vez a 7 l de agua desionizada agitada para extraer cloruro de metileno. A las microesferas resultantes se les permitió endurecer en un baño de agua durante 15 minutos, acumulándose sobre tamices de 45 y 150-\mum, se lavaron con aproximadamente 2 l de agua desionizada para eliminar cualquier PVA residual, y se secaron al aire durante 48 horas.
El producto final constaba de polvo que fluye libre con diámetros oscilando entre 45 a 150 \mum, que comprendían 8,2% en peso de LHRH encapsulado en DL-PLG.
Ejemplo 7
(Para referencia, no dentro de la invención)
Se preparó una solución de 8% en peso de celulosa de etilo disolviendo 1 g de Etocel (grado Premium, contenido Estándar etoxi, viscosidad 20, Dow Chemical Co., Midland, MI) en 11,5 g de cloruro de metileno. Después, se disolvieron 0,5 g de manitol en 3 mL de agua desionizada. La solución de celulosa de etilo se transfirió a un tubo de ensayo de 100 x 20 mm. Mientras la solución de celulosa de etilo estaba siendo agitada con una mezcladora de torbellino, la solución de manitol se añadió gota a gota al tubo. Se usó un Brinkmann Polytron ( sonda modelo 10,m PTA-10S, ajuste de velocidad de 5, Brinkmann Instruments Co., Westbury, NY) más tarde para homogeinizar la solución.
Se usó una jarra de boca ancha de 453,6 g (16 onzas) para contener 300 mL de 5% en peso de una solución acuosa de (PVA). Esta solución se saturó con 4,8 g de cloruro de metileno. A través del procedimiento la solución de PVA de mantuvo a 19ºC. Se usó emulsificador Mezclador de Laboratorio Silverson (Modelo L2R, equipado con un tamiz emulsor medio, Silverson Machines Limited, Waterside, Chesham, Buckinghamshire, England) para agitar la solución de PVA a 4000 rpm. Usando un embudo de 10 mm de agujero, la solución de celulosa de etilo/manitol se añadió a PVA agitado. Después de 4 minutos, el contenido de la jarra fue transferido todo a la vez a 3 l de agua desionizada agitada a aproximadamente 750 rpm. El cloruro de metileno se extrajo dentro del agua con el manitol para dar microburbujas. Las microburbujas se agitaron durante 1 hora para asegurar que se eliminaba todo el manitol y todo el cloruro de metileno. Las microburbujas fueron luego acumuladas.
El producto final de microburbujas constaba de partículas esféricas 1 a 10 micras de diámetro con interiores huecos.
Ejemplo 8
(Para referencia, no dentro de la invención)
Se preparó 11,9% en peso de una solución de polímero disolviendo 0,5 g de 52:48 poli (DL-lactida-co-glicolido) (DL-PLG) (viscosidad inherente de 0,73 dL/g, medido en una concentración de polímero de 0,5 g/dL en hexafluoroisopropanol a 30ºC usando un viscómetro Cannon) en 3,7 g de cloruro de metileno. Después, 0,125 g de una mezcla que comprende 1 parte en peso de interleukin-2 conjugado con un polímero de poliol (PEG-IL-2) y 20 partes en peso de albúmina de suero humano se pesó en un tubo de ensayo de 16 x 75 mm. La solución de DL-PLG se añadió al tubo de ensayo, y la mezcla se homogeneizó tres veces durante 30 segundos, con intervalos de 15 seg. entre las homogeneizaciones. La homogeneización fue hecha con un Brinkman Polytron (Modelo 10, probeta PTA-10S, ajuste de velocidad de 6).
Una caldera de resina de 200 ml se equipó con un agitador de agujero alineado y un impulsor de turbina TEFLON de 38,1 mm (1,5-pulgadas). Después, se saturaron 150 mL de 6% en peso de poli (alcohol de vinilo) acuoso con 2,4 g de cloruro de metileno y se transfirieron a la caldera de resina. La mezcla orgánica homogeneizada se dispersó como microgotitas en el poli (alcohol de vinilo).
La dispersión se obtuvo por la adicción de la mezcla orgánica debajo de la superficie de la solución poli (alcohol de vinilo). Durante este traslado, el poli (alcohol de vinilo) fue agitado a aproximadamente 1000 rpm. La dispersión se agitó en una caldera de resina durante 5 min. resultando la formación de una emulsión de aceite en agua estable.
Después de que se preparó una emulsión de aceite en agua estable, el contenido de la caldera de resina fue transferido rápidamente a 10 l de agua desionizada contenida en un vaso de cristal de 12 l y se agitó a aproximadamente 800 rpm con un impulsor de acero inoxidable de 50,8 mm (2 pulgadas). Las microesferas resultantes fueron agitadas en el agua desionizada durante aproximadamente 15 min., acumuladas sobre un tamiz de acero inoxidable de 203,2 mm (8 pulgadas) de diámetro, 45 \mum, aclaradas con 4 l de agua desionizada, y secadas durante 48 horas a temperatura ambiente en una cámara al vacío. El producto final constaba de partículas que fluyen libremente con diámetros de 45 a 200 \mum que comprendían 15,6% en peso de la mezcla PEG-IL-2/HSA en poli (DL-lactida-co-glicolido).

Claims (49)

1. Un método de microencapsulación de agente para formar un producto microencapsulado, que comprende:
a) dispersar una cantidad efectiva del agente en un disolvente que contiene un material disuelto formador de pared para formar una dispersión;
b) combinar la dispersión con una cantidad efectiva del medio del proceso continuo para formar una emulsión que contiene el medio del proceso y un agente que comprende microgotitas, el disolvente y el material formador de pared en 30 segundos; e
c) inmediatamente después de la formación de la emulsión añadir de una vez la emulsión a una cantidad efectiva de una medio de extracción para extraer el disolvente de las microgotitas para formar el producto microencapsulado, donde el disolvente tiene una solubilidad en el medio de extracción de aproximadamente 1 parte por 100 partes a aproximadamente 25 partes por 100 partes.
2. Método de acuerdo con las reivindicación 1, donde la etapa de dispersión comprende disolver el agente en el disolvente.
3. Método de acuerdo con alguna reivindicación precedente, donde el disolvente no es miscible con el medio del proceso.
4. Método de acuerdo con alguna reivindicación precedente, donde el medio del proceso es agua.
5. Método de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 3, donde el medio del proceso es un disolvente orgánico.
6. Método de acuerdo con la reivindicación 5, donde el medio del proceso es un aceite.
7. Método de acuerdo con alguna reivindicación precedente, donde el medio del proceso contiene un agente tensioactivo.
8. Método de acuerdo con la reivindicación 7, donde el agente tensioactivo está presente en el medio del proceso desde aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20% en peso.
9. Método de acuerdo con alguna reivindicación precedente, y que comprende adicionalmente la etapa de saturación del medio del proceso con el disolvente antes de añadir el dispersante al medio del proceso continuo.
10. Método de acuerdo con alguna reivindicación precedente, y que comprende adicionalmente prevenir la evaporación del disolvente de las microgotitas.
11. Método de acuerdo con alguna reivindicación precedente, donde el medio de extracción es agua.
12. Método de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 10, donde el medio de extracción es un disolvente orgánico.
13. Método de acuerdo con la reivindicación 12, donde el medio de extracción es un aceite.
14. Método de acuerdo con alguna reivindicación precedente, y comprende adicionalmente disolver una cantidad efectiva de una sal en un medio de extracción para ajustar su resistencia iónica.
15. Método de acuerdo con alguna reivindicación precedente, y que comprende adicionalmente controlar el pH del medio de extracción añadiendo un ácido o una base.
16. Método de acuerdo con alguna reivindicación precedente, y que comprende adicionalmente separar el producto microencapsulado del medio de extracción.
17. Método de acuerdo con alguna reivindicación precedente, donde el agente es un compuesto soluble en agua.
18. Método de acuerdo con alguna reivindicación precedente, donde el agente tiene una solubilidad mayor de 10 miligramos por mililitro en el medio del proceso continuo.
19. Método de acuerdo con alguna reivindicación precedente, donde el agente tiene una solubilidad mayor de 10 miligramos por mililitro en el medio de extracción.
20. Método de acuerdo con alguna reivindicación precedente, donde la relación del agente con el material que forma la pared en la dispersión es alta, para controlar la porosidad del producto microencapsulado.
21. Método de acuerdo con alguna reivindicación precedente, donde el porcentaje del agente con el material que forma la pared en la dispersión es mayor que aproximadamente 20% en peso.
22. Método de acuerdo con la reivindicación 21, donde el porcentaje del agente con el material que forma la pared en la dispersión es de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 80% en peso.
23. Método de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 19, donde el porcentaje del agente con el material que forma la pared en la dispersión es bajo para controlar la porosidad del producto microencapsulado.
24. Método de acuerdo con la reivindicación 23, donde el porcentaje del agente con el material que forma la pared en la dispersión es menor de aproximadamente 20% en peso.
25. Método de acuerdo con alguna reivindicación precedente, donde el medio del proceso continuo es soluble en el disolvente para controlar la porosidad del producto microencapsulado.
26. Método de acuerdo con la reivindicación 25, donde el medio del proceso continuo tiene una solubilidad en el disolvente de aproximadamente 2% a aproximadamente 25%.
27. Método de acuerdo con la reivindicación 25, donde el medio del proceso continuo tiene una solubilidad en el disolvente menor que aproximadamente 2%.
28. Método de acuerdo con alguna reivindicación precedente, donde el disolvente se selecciona de acetato de etilo, carbonato de dietilo, cloroformo y cloruro de metilo y el medio del proceso continuo es agua.
29. Método de acuerdo con alguna reivindicación precedente, donde el agente es soluble en el medio del proceso continuo.
30. Método de acuerdo con la reivindicación 29, donde el agente tiene una solubilidad mayor de 100 mg/ml en el medio del proceso continuo.
31. Método de acuerdo con alguna reivindicación precedente, donde el agente tiene una solubilidad mayor de 100 mg/ml en el medio de extracción.
32. Método de acuerdo con alguna reivindicación precedente, que comprende adicionalmente la etapa anterior a la etapa b) de mezclar un compuesto soluble en agua auxiliar con el agente.
33. Método de acuerdo con la reivindicación 32, donde el compuesto auxiliar tiene una solubilidad mayor de 100 mg/ml en el medio del proceso continuo.
34. Método de acuerdo con las reivindicaciones 32 ó 33, donde el compuesto auxiliar tiene una solubilidad mayor de 100 mg/ml en el medio de extracción.
35. Método de acuerdo con las reivindicaciones 33 ó 34, donde el compuesto auxiliar tiene una solubilidad mayor de 1 gramo/ml en el medio del proceso continuo.
36. Método de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 33 a 36, donde el compuesto auxiliar tiene una solubilidad mayor de 1 gramo/ml en el medio de extracción.
37. Método de acuerdo con alguna reivindicación precedente, donde el agente es un compuesto sólido.
38. Método de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 36, donde el agente es un líquido.
39. Método de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 32 a 37, donde el agente es un compuesto sólido.
40. Método de acuerdo con alguna reivindicación precedente, donde el porcentaje del material que forma la pared con el disolvente en la dispersión está entre aproximadamente 3% en peso y 40% en peso.
41. Método de acuerdo con alguna reivindicación precedente, donde el material que forma la pared está presente en una concentración mayor de 20% en peso en el disolvente.
42. Método de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 40, donde el material que forma la pared está presente en una concentración menor de 20% en peso en el disolvente.
43. Método de acuerdo con la reivindicación 1, donde el método comprende un proceso continuo.
44. Método de acuerdo con la reivindicación 1, donde el agente microencapsulado es un analgésico, anestésico, anoréxico, antiartrítico, antiasmático, antibiótico, antifúngico, antivírico, agente anticancerígeno, anticoagulante, anticonvulsivo, antidepresivo, antihistamínico, hormona, tranquilizante, antipasmódico; vitamina, mineral, agente cardiovascular, enzima, péptido, proteína, prostaglandina, ácido nucleico, hidratos de carbono, grasa, narcótico, psicoterapéutico, antimalárico, L-dopa, diurético, fármaco antiúlcera, o agente inmunológico.
45. Método de acuerdo con la reivindicación 1, donde el agente microencapsulado es un adhesivo, pesticida, fragancia, desodorante, tinte, sal, aceite, tinta, cosmética, catalizador, detergente, agente de endurecimiento, agente saborizante, comida, combustibles, herbicida, metal, pintura, agente fotográfico, biocida, pigmento, plastificante, propulsor, disolvente, estabilizante o aditivo de polímero.
46. Método de acuerdo con la reivindicación 1, donde el material que forma la pared es poli (lactido), poli (glicólido), poli (caprolactona), poli (hidroxibutirato) o copolímero de éstos.
47. Método de acuerdo con la reivindicación 1, donde el producto comprende un núcleo central rodeado por una membrana exterior.
48. Método de acuerdo con alguna reivindicación precedente, donde el agente es soluble en el medio del proceso continuo, el medio de extracción, o en ambos medios.
49. Método de acuerdo con la reivindicación 48, donde el agente es soluble en agua, el medio del proceso continuo es acuoso y el medio de extracción es acuoso también.
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