ES2062102T5

ES2062102T5 - Derivados de prostaglandinas para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular.

Info

Publication number: ES2062102T5
Application number: ES89850294T
Authority: ES
Inventors: Johan W. Stjernschantz; Bahram Resul
Original assignee: Pharmacia AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 1988-09-06
Filing date: 1989-09-06
Publication date: 2004-12-01
Anticipated expiration: 2009-09-06
Also published as: EP0364417B1; EP0569046B1; EP0364417A1; ATE101342T1; HK1048251A1; JPH03501025A; DK175842B1; DE03014533T1; EP1225168A2; LU91541I2; ES2317964T3; EP1224935A3; JP2955213B2; DE68929435D1; EP0364417B9; AU625096B2; DE68913000T2; HU211593A9; DK112190A; JPH08109132A

Abstract

EL INVENTO SE REFIERE A COMPUESTOS OFTALMOLOGICOS PARA TRATAMIENTO TOPICO DEL GLAUCOMA O LA HIPERTENSION OCULAR, QUE COMPRENDEN UNA CANTIDAD EFECTIVA PARA LA REDUCCION DE LA PRESION INTRAOCULAR DE UN DERIVADO DE LA PROSTAGLANDINADE PGA, PGB, PGD, PGE O PGF, IN LA CUAL LA CADENA OMEGA CONTIENE UNA STRUCTURA DE ANILLO, EN UN PORTADOR OFTALMOLOGICAMENTE COMPATIBLE. EL INVENTO, ADEMAS, SE REFIERE A LA PREPARACION DE DICHOS COMPUESTOS Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DEL GLAUCOMA O LA HIPERTENSION OCULAR.

Description

Derivados de prostaglandinas para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular.

La invención trata del uso de derivados de prostaglandina de PGA, PGB y PGF, en los que la cadena omega se ha modificado con la característica común de contener una estructura de anillo, para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular. La invención se refiere también a composiciones oftálmicas, que contienen una cantidad activa de estos derivados de prostaglandinas, y a la fabricación de tales composiciones.

El glaucoma es un trastorno del ojo caracterizado por presión intraocular incrementada, excavación de la cabeza del nervio óptico y pérdida gradual del campo de visión. Se sabe comúnmente que una presión intraocular anormalmente alta es perjudicial para el ojo, y hay indicaciones claras de que, en pacientes con glaucoma, esta probabilidad es el factor más importante que causa cambios degenerativos en la retina. El mecanismo patofisiológico del glaucoma de ángulo abiertos, sin embargo, todavía es desconocido. A no ser que se trate con éxito el glaucoma puede conducir a ceguera antes o después, su curso hacia ese estado típicamente es lento con pérdida progresiva de la
visión.

La presión intraocular, IOP (abreviatura de intraocular pressure) puede definirse de acuerdo con la fórmula:

(1)IOP = P_{e} + F x R

donde P_{e} es la presión venosa episcleral, generalmente considerada de alrededor de 9 mm Hg, F el flujo de humor acuoso, y R la resistencia a la efusión del humor acuoso a través de la red trabecular y el tejido adyacente hacia el canal de Schlemm.

Además de pasar a través del canal de Schlemm, el humor acuoso también podría pasar a través del músculo ciliar hacia el espacio supracoroidal y finalmente abandonar el ojo a través de la esclerótica. Esta ruta uveoescleral ha sido descrita por ejemplo por Bill (1975). El gradiente de presión en este caso es insignificante comparado con el gradiente sobre la pared interior del canal de Schlemm y el tejido adyacente en el primer caso. Se asume que etapa que limita el flujo a lo largo de la ruta uveoescleral es el flujo desde la cámara anterior hacia el espacio supracoroidal.

Una fórmula más completa es dada por:

(2)IOP = P_{e} + (F_{t} - F_{u}) x R

donde P_{e} y R se definen como arriba, F_{t} es la efusión total de humor acuoso y F_{u} es la fracción que pasa a través de la ruta uveoescleral.

La IOP en seres humanos normalmente está en el intervalo de 12-22 mm Hg. Con valores superiores, por ejemplo por encima de 22 mm Hg, hay un riesgo de que el ojo pueda verse afectado. En una forma particular de glaucoma, el glaucoma de baja tensión, puede ocurrir daño con niveles de presión intraocular considerados de otra manera fisiológicamente normales. La razón de esto podría ser que el ojo en estos individuos es inusualmente sensible a la presión. También se conoce la situación opuesta, que algunos individuos puedan exhibir una presión intraocular anormalmente alta sin ningún defecto manifiesto en el campo visual o en la cabeza del nervio óptico. Tales estados se denominan habitualmente hipertensión ocular.

Los tratamientos del glaucoma pueden darse por medio de fármacos, láser o cirugía. En el tratamiento con fármacos, el propósito es disminuir el flujo (F) o la resistencia (R) que, de acuerdo con la fórmula (1) de arriba, dará como resultado una IOP reducida; alternativamente incrementar el flujo a través de ruta uveoescleral que de acuerdo con la fórmula (2) también da una presión reducida. Los agonistas colinérgicos, por ejemplo la pilocarpina, reducen la presión intraocular principalmente incrementando la efusión a través del canal de Schlemm.

Las prostaglandinas, que han encontrado recientemente un creciente interés como substancias que disminuyen la IOP, pueden ser activas ya que causan un incremento en la efusión uveoescleral (Crawford y otros, 1987, y Nilsson y otros, 1987). No parecen, sin embargo, tener ningún efecto sobre la formación de humor acuoso o sobre la efusión convencional a través del canal de Schlemm (Crawford y otros, 1987).

El uso de prostaglandinas y sus derivados se describe por ejemplo en US 4599353 y EP 87103714.9, y por Bito LZ y otros (1983), Camras CB y otros (1981, 1987a, 1987b, 1988), Giuffrè G (1985), Kaufman PL (1986), Kersetter JR y otros (1988), Lee P-Y y otros (1988) y Villumsen J y otros (1989).

Ciertos compuestos de 11-substituidas-16-fenoxiprostaglandinas del tipo PGE se han descrito en EP 170258, derivados de prostaglandina D_{2} se describen en EP 253094, y 13,14-dihidro-15-cetoprostaglandinas, especialmente derivados substituidos por alquilo en 20, se describen en EP 308135.

Woodward y otros (1988 y 1989) concluían que los estudios sobre IOP en gatos revelaban un descenso substancial para PGF_{2\alpha} mientras que dosis idénticas de 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGF_{2\alpha} y 17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha} eran inactivas.

Debe notarse sin embargo que incluso para substancias que se ha encontrado que disminuyen la presión intraocular, que con respecto a la utilización práctica de algunas de las prostaglandinas y los derivados potencialmente útiles descritos previamente, como fármacos adecuados para tratar el glaucoma o la hipertensión ocular, un factor limitativo es su propiedad de causar irritación superficial y vasodilatación en la conjuntiva. Es probable, además, que las prostaglandinas tengan un efecto irritante sobre los nervios sensoriales de la córnea. Así, pueden surgir efectos secundarios locales en la córnea ya cuando las cantidades de prostaglandina administradas son bastante pequeñas - esto es, ya cuando las dosis son inferiores a aquellas que serían deseables para alcanzar la reducción de presión máxima. Se ha encontrado así, por ejemplo, que por esta razón es clínicamente imposible usar PGF_{2\alpha}-1-isopropiléster en la cantidad que daría la reducción de presión máxima. Las prostaglandinas, que son autacoides presentes en la naturaleza, son muy potentes farmacológicamente y afectan a los nervios sensoriales y al músculo liso de los vasos sanguíneos. Puesto que los efectos causados por administraciones de PGF_{2\alpha} y sus ésteres al ojo comprenden además de la reducción de presión también irritación e hiperemia (flujo sanguíneo incrementado), las dosis practicables corrientemente en ensayos clínicos son necesariamente muy bajas. La irritación experimentada cuando se aplican PGF_{2\alpha} o sus ésteres, consiste principalmente en un sentimiento de textura arenosa o de tener un cuerpo extraño en el ojo, estando acompañada habitualmente por lagrimación incrementada.

Se ha encontrado ahora que una solución a los problemas analizados arriba es el uso de ciertos derivados de prostaglandinas A, B y F, en los que la cadena omega se ha modificado con la característica común de contener una estructura de anillo, para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular.

Los derivados de prostaglandinas tienen la estructura general

1

en donde A representa el anillo alicíclico C_{8}-C_{12} y los enlaces entre el anillo y las cadenas laterales representan los diversos isómeros. En PGA, PGB, PGD, PGE y PGE A tiene la fórmula

2

La invención se basa en el uso de derivados caracterizados por su cadena omega y por lo tanto son posibles diversas modificaciones de la cadena alfa usando todavía el concepto de la invención. La cadena alfa podría ser típicamente la cadena alfa presente en la naturaleza, que se esterifica en la estructura

3

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en la que R_{1} es un grupo alquilo, preferiblemente con 1-10 átomos de carbono, especialmente 1-6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, neopentilo o bencilo o un derivado que da las propiedades equivalentes de la substancia final como agente para el glaucoma. La cadena podría ser preferiblemente una cadena C_{6}-C_{10} que podría ser saturada o insaturada teniendo uno o más dobles enlaces, y alenos, o un triple enlace y la cadena podría contener uno o más substituyentes tales como grupos alquilo, anillos alicíclicos, o anillos aromáticos con o sin heteroátomos.

La cadena omega se define mediante la siguiente fórmula:

4

en donde

C es un átomo de carbono (en número está indicado entre paréntesis)

B es un enlace sencillo, un doble enlace o un triple enlace

D es una cadena con 3 átomos de carbono, opcionalmente interrumpida preferiblemente por no más de dos heteroátomos (O, S, o N), siendo el substituyente en cada átomo de carbono H, grupos alquilo, preferiblemente grupos alquilo inferior con de 1-5 átomos de carbono, un grupo carbonilo, o un grupo hidroxilo, por la que el substituyente en C_{15} es preferiblemente un grupo carbonilo, o (R)-OH o (S)-OH; conteniendo cada cadena D preferiblemente no más de tres grupos hidroxilo o no más de tres grupos carbonilo,

R_{2} es una estructura de anillo tal como un grupo fenilo que está insubstituido o tiene al menos un substituyente seleccionado de grupos alquilo C_{1}-C_{5}, grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, grupos trifluorometilo, grupos acilamino alifático C_{1}-C_{3}, grupos nitro, átomos de halógeno, y un grupo fenilo; o un grupo heterocíclico aromático que tiene 5-6 átomos de anillo, como tiazol, imidazol, pirrolidina, tiofeno y oxazol.

Algunos ejemplos de derivados que se evaluaron son los siguientes (para información de las estructuras véase la Tabla I):

(1) 17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-isopropiléster

(2) 15-deshidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-isopropiléster

(3) 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGA_{2}-isopropiléster

(4) 15-(R)-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-isopropiléster

(5) 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-isopropiléster

Los derivados más preferidos en la actualidad son los análogos con fenilo en 17, tales como las formas 15-(R)-, 15-deshidro y 13,14-dihidro-17-fenil-18,19, 20-trinor. Tales derivados están representados por (2), (3), (4) y (5) en las fórmulas dadas en la Tabla I.

En la fórmula dada arriba la estructura más preferida en la actualidad se obtiene de acuerdo con esto cuando la prostaglandina es un derivado de PGA o PGF, especialmente de PGA_{2} y PGF_{2\alpha}

B es un enlace sencillo o un enlace doble

D es una cadena carbonada con 3 átomos; teniendo el C_{15} un substituyente carbonilo o (S)-OH y teniendo C_{16}-C_{17} substituyentes alquilo inferior, o preferiblemente H

R_{2} es un anillo fenílico que tiene opcionalmente substituyentes seleccionados entre grupos alquilo y alcoxi.

La invención se refiere así al uso de ciertos derivados de PGA, PGB y PGF para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular. Entre estos derivados definidos arriba se ha encontrado que algunos son irritantes o de otra manera no óptimos, y en ciertos casos ni siquiera útiles debido a efectos adversos y éstos se excluyen ya que el grupo de derivados de prostaglandinas definido arriba se limita a derivados terapéuticamente efectivos y fisiológicamente útiles. Así, por ejemplo, (1) 16-fenil-17,18,19,20-tetranor-PGF_{2\alpha}-isopropiléster es irritante aunque esto puede eliminarse substituyendo el anillo fenílico con un grupo metoxi dando la fórmula (8) que representa un compuesto terapéuticamente más útil.

El método para tratar el glaucoma o la hipertensión ocular consiste en poner en contacto una cantidad efectiva para reducir la presión intraocular de una composición, como la mencionada, con el ojo para reducir la presión del ojo y para mantener dicha presión a un nivel reducido. La composición contiene 0,1-30 \mug, especialmente 1-10 \mug, para aplicación de la substancia activa, es decir un derivado terapéuticamente activo y fisiológicamente aceptable del grupo definido arriba; el tratamiento puede llevarse a cabo ventajosamente ya que una gota de la composición, correspondiente a aproximadamente 30 \mul, se administra aproximadamente de 1 a 2 veces al día al ojo del paciente. Esta terapia es aplicable a seres humanos y animales.

La invención también se refiere al uso de derivados de prostaglandinas terapéuticamente activo y fisiológicamente aceptables del grupo definido arriba para la preparación de una composición oftalmológica para el tratamiento de glaucoma e hipertensión ocular.

El derivado de prostaglandina se mezcla con un vehículo oftalmológicamente compatible conocido de por sí. El vehículo que puede emplearse para preparar composiciones de esta invención comprende disoluciones acuosas como por ejemplo disoluciones salinas fisiológicas, disoluciones oleosas o pomadas. El vehículo puede contener además conservantes oftalmológicamente compatibles tales como por ejemplo cloruro de benzalconio, tensioactivos como por ejemplo polisorbato 80, liposomas o polímeros, por ejemplo metilcelulosa, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona y ácido hialurónico. Además, también es posible usar insertos de fármacos solubles o insolubles cuando el fármaco va a administrarse.

La invención también se refiere a composiciones oftalmológicas para tratamiento tópico de glaucoma o hipertensión ocular que comprenden una cantidad reductora de la presión intraocular efectiva de un derivado de prostaglandina según se define arriba y un excipiente oftalmológicamente compatible, comprendiendo la cantidad efectiva una dosis de aproximadamente 0,1-30 \mu en aproximadamente 10-50 \mu de la composición.

En los experimentos llevados a cabo en esta investigación, el compuesto activo, en una cantidad, variable con la potencia del fármaco, de 30 \mug a 300 \mug/ml se disolvió en una disolución acuosa esterilizada (disolución salina al 0,9%) que contenía un 0,5% de polisorbato 80 como agente solubilizante.

La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos no limitativos.

Síntesis de derivados de prostaglandinas Ejemplo 1 Preparación de 17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-isopropiléster (1)

Un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con barra de agitación magnética se cargó con 20 mg (0,05 mmoles) de 17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha} (Cayman Chemicals), 6 ml de acetona, 39,2 mg (0,25 mmoles) de DBU y 42,5 mg (0,25 mmoles) de yoduro de isopropilo. La disolución se dejó reposar a temperatura ambiente durante 24 horas, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se diluyó con 30 ml de acetato de etilo, se lavó dos veces con 10 ml de hidrogenocarbonato sódico al 5% y 10 ml de ácido cítrico al 3%. El disolvente se eliminó a vacío, y el producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice 60 usando acetato de etilo:acetona 2:1 como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título (2) como una substancia oleosa (rendimiento del 65%).

Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (CDCl_{3})-ppm: \delta

1,2	(6H d)	4,9	(1H m)
3,9	(1H m)	5,4-5,6	(4H m)
4,1	(1H t)	7,1-7,3	(5H m)
4,2	(1H m)

Ejemplo 2 Preparación de 15-deshidro-17-fenil-18,19-20-trinor-PGF_{2\alpha}-isopropiléster (2)

20,9 mg (0,092 mmoles) de DDQ se añadieron a una disolución de 10 mg (0,023 mmoles) de 17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-isopropiléster (2) en 8 ml de dioxano. La mezcla de reacción se volvía inmediatamente marrón, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El precipitado formado se filtró, se lavó con 10 ml de acetato de etilo, el filtrado se diluyó con 10 ml de acetato de etilo, se lavó con 2 x 10 ml de agua, 2 x 10 ml de NaOH 1 M y 20 ml de salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó a vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:éter 1:1 como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título (3) como una substancia oleosa incolora (rendimiento del 76%).

Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (CDCl_{3})-ppm: \delta

1,2	(6H d)	5,4	(2H m)
4,0	(1H m)	6,2	(1H d)
4,2	(1H m)	6,7	(1H q)
5,0	(1H t)	7,1-7,3	(5H m)

Ejemplo 3 Preparación de 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGA_{2}-isopropiléster (3)

Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2 usando 10 mg (0,026 mmoles) de 13,14-dihidro-17-fenil-PGA_{2} (Cayman Chemicals). El producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice 60 usando éter como eluyente. El compuesto del título (6) era una substancia oleosa (rendimiento del 48%).

Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (CDCl_{3})-ppm: \delta

1,2	(6H d)	5,4	(2H m)
4,3	(1H m)	7,3	(5H m)
5,0	(1H m)

Ejemplo 4 Preparación de 15-(R)-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-isopropiléster (4) (Tabla II) 4.1 Preparación de 1-(S)-2-oxa-3-oxo-6-(R)-(3-oxo-5-fenil-1-trans-pentenil)-7-(R)-(4-fenilbenciloxi)-cis-biciclo[3,3,0]octano (13)

18 g (0,05 moles) de alcohol (11), 32 g (0,15 moles) de DCC, 39,1 g (0,5 moles) de DMSO (recientemente destilado de CaH_{2}) y 30 ml de DME se cargaron a un matraz de 200 ml bajo nitrógeno. Se añadió ácido ortofosfórico en una porción, y tenía lugar una reacción exotérmica. La mezcla de reacción se agitó mecánicamente a temperatura ambiente durante 2 horas, y el precipitado resultante de filtró y se lavó con DME. El filtrado (12) puede usarse directamente para reacción de condensación de Emmon.

A una suspensión de 12 g (0,04 moles) de NaH (80%, lavado con n-pentano para eliminar el aceite mineral) en 100 ml de DME bajo nitrógeno se añadieron gota a ggota 12, g (0,048 moles) de dimetil-2-oxo-4-fenilbutil-fosfonato en 30 ml de DME. La mezcla se agitó mecánicamente durante 1 hora a temperatura ambiente, después se enfrió a -10ºC y se añadió gota a gota una disolución del aldehído (12) en bruto. Después de 15 minutos a 0ºC y 1 hora a temperatura ambiente la mezcla de reacción se neutralizó con ácido acético glacial, el disolvente se eliminó bajo vacío, y se añadieron al residuo 100 ml de acetato de etilo, se lavó con 50 ml de agua y 50 ml de salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó a vacío y el precipitado blanco resultante se filtró y se lavó con éter frío. Se obtuvo el compuesto del título (13) como una substancia cristalina, pf 134,5-135,5 (rendimiento del 53%).

4.2 Preparación de 1-(S)-2-oxa-3-oxo-6-(R)-[3-(R,S)-hidroxi-5-fenil-1-trans-pentenil]-7-(R)-(4-fenilbenzoiloxi)-cis-biciclo[3,3,0]octano (14)

10 g (0,021 moles) de enona (13) y 3,1 g (0,008 moles) de heptahidrato de cloruro ceroso en 50 ml de metanol y 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se cargaron a un matraz de fondo redondo de 200 ml equipado con una barra de agitación magnética y se enfriaron hasta -78ºC bajo nitrógeno. Se añadió borohidruro sódico en pequeñas porciones, después de 30 minutos la mezcla de reacción se apagó mediante adición de NH_{4}Cl saturado, y se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo. Los extractos se secaron y se concentraron para dejar un aceite incoloro (rendimiento de 98%).

4.3 Preparación de 1-(S)-2-oxa-3-oxo-6-(R)-[3-(R,S)-hidroxi-5-fenil-1-trans-pentenil]-7-(R)-hidroxi-cis-biciclo[3,3,0]octano (15)

A una disolución de 9,8 g (0,02 moles) de lactona (14) en 100 ml de metanol absoluto se añadieron 1,7 g (0,012 moles) de carbonato potásico. La mezcla se agitó con una barra magnética, a temperatura ambiente. Después de 3 horas la mezcla se neutralizó con 40 ml de HCl 1M, y se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo. Los extractos se secaron entonces con sulfato sódico anhidro y se concentraron. El producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo:acetona como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título (15) como una substancia oleosa (rendimiento del 85%).

4.4 Preparación de 1-(S)-2-oxa-3-hidroxi-6-(R)-[3-(R,S)-hidroxi-5-fenil-1-trans-pentenil]-7-(R)-hidroxi-cis-biciclo[3,3,0]octano (16)

A una disolución de 3g (0,011 moles) de lactona (15) en 60 ml de THF anhidro, agitada magnéticamente y enfriada hasta -78ºC, se añadieron gota a gota 4,5 g (0,0315 moles) de DIBAL-H en tolueno. Después de 2 horas la mezcla de reacción se apagó mediante adición de 75 ml de metanol. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró a vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice 60 usando acetato de etilo:acetona 1:1 como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título (16) como una substancia semisólida (rendimiento del 78%).

4.5 Preparación de 15-(R,S)-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha} (17)

2,5 g (25 mmoles) de metilsulfinilmeturo sódico en DMSO (recientemente preparado a partir de anhídrido sódico y DMSO) se añadieron gota a gota a una disolución de 5,6 g (12,6 mmoles) de bromuro de 4-carboxibutil-trifenil-fosfonio en 12 ml de DMSO. A la disolución roja resultante del iluro se añadió gota a gota una disolución de 1,2 g (4,2 mmoles) del hemiacetal (16) en 13 ml de DMSO, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con 10 g de hielo y 10 ml de agua y se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo, después de lo cual la capa acuosa se enfrió, se aciduló con HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo, y después la capa orgánica se secó y se concentró. El producto en bruto resultante era una substancia incolora. La pureza del compuesto del título (17) se estimó por TLC sobre gel de sílice usando acetato de etilo:acetona:ácido acético 1:1:0,2 v/v/v como eluyente.

4.6 Preparación de 15-(R)-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-isopropiléster (7)

El producto en bruto (17) se esterificó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 usando acetato de etilo como eluyente y la mezcla resultante de alcohol epímero C_{15} se separó.

El compuesto del título (7) se obtuvo como una substancia oleosa incolora (rendimiento del 46%).

Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (CDCl_{3})-ppm: \delta

1,2	(6H m)	5,4	(2H m)
3,9	(1H m)	5,6	(2H m)
4,15	(2H m)	7,2	(5H m)
4,95	(1H m)

Ejemplo 5 Preparación de 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-isopropiléster (5)

Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 7, con una modificación menor, se redujeron 5 g (0,018 moles) de enona (13) en 100 ml de TTH usando 2,03 g de Pd/C al 10% bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la reacción (según se determinaba por TLC sobre gel de sílice usando acetato de etilo:tolueno 1:1 como eluyente) la mezcla se filtró en celita. El filtrado se concentró a vacío y se obtuvo una substancia oleosa (rendimiento del 86%).

El compuesto del título 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-isopropiléster (9) que contenía una mezcla de alcoholes epímeros C_{15} se separó mediante cromatografía en líquido preparativa usando CH_{3}CN al 40% en agua v/v como eluyente.

Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (CDCl_{3})-ppm: \delta

1,2	(6H d)	5,0	(1H m)
3,6	(1H m)	5,4	(2H m)
3,9	(1H m)	7,2	(5H m)
4,15	(1H m)

Estudios del efecto de disminución de la presión del ojo y de las reacciones adversas

Se determinó la presión intraocular (IOP) en animales con un neumatonómetro (Digilab Modular One ^{TM}, Bio Rad), especialmente calibrado para el ojo de las especies particulares. La córnea se anestesió con 1-2 gotas de oxibuprocaína antes de cada medida de la IOP. En voluntarios humanos sanos se midió la IOP con tonometría de aplanación o con un tonómetro de ráfaga de aire (Keeler pulsair). Para la tonometría de aplanación se usó un neumatonómetro (Digilab) o un tonómetro de aplanación de Goldmann montado sobre un microscopio de lámpara de rendija. La córnea se anestesió con oxibuprocaína antes de cada medida con tonometría de aplanación. No se empleó anestesia local antes de la medida con el tonómetro pulsair.

El malestar ocular después de la aplicación de las substancias de ensayo se evaluó en gatos. Se siguió el comportamiento de los gatos después de la aplicación tópica del fármaco de ensayo y el malestar ocular se graduó sobre una escala de 0 a 3, indicando el 0 la ausencia completa de cualquier signo de malestar, e indicando el 3 irritación máxima como es obvio a partir del cierre completo del ojo.

La hiperemia conjuntival después de la aplicación tópica de las substancias de ensayo se evaluó en conejos. Se inspeccionó o fotografió la conjuntiva en la inserción del músculo recto superior del ojo a intervalos regulares y después se evaluó el grado de hiperemia a partir de las fotografías en color de manera ciega. La hiperemia conjuntival se evaluó sobre una escala de 0 a 4, indicando el 0 la ausencia completa de hiperemia, e indicando el 4 hiperemia marcada con quemosis conjuntival.

Para la determinación de los efectos sobre la presión intraocular, en primer lugar se emplearon monos (cynomolgus). La razón de esto es que el ojo del mono recuerda mucho al ojo humano y por tanto, generalmente, los efectos de los fármacos se extrapolan fácilmente al ojo humano. Sin embargo, la desventaja de usar el ojo del mono como modelo es que la conjuntiva está pigmentada haciendo imposible evaluarla hiperemia conjuntival y por otra parte, el ojo del mono es relativamente insensible a la irritación. Por lo tanto, el ojo del gato, que es muy sensible a las prostaglandinas, se usó para evaluar el malestar ocular y el ojo del conejo con tendencia pronunciada a reacciones hiperémicas se usó para evaluar la hiperemia conjuntival y episcleral.

Es evidente a partir de la Tabla III que la modificación de la cadena omega del esqueleto de prostaglandina introducía características nuevas e inesperadas en las prostaglandinas con respecto a la irritación (malestar) ocular. Particularmente, el 17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-IE y análogos eran únicos para exhibir una pérdida completa de irritación ocular con efecto de disminución de la IOP retenido en monos. Los derivados de 17-fenil-18,19, 20-trinor-PGF_{2\alpha} eran extremadamente bien tolerados y el 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGA_{2}-IE no tenían o tenían muy poco efecto irritante en el ojo de los gatos. Así, la modificación de la cadena omega y la substitución de un átomo de carbono en la cadena con una estructura de anillo introduce cualidades inesperadas y ventajosas completamente nuevas a las prostaglandinas presentes en la naturaleza ya que se suprime el efecto irritante en la conjuntiva y en la córnea.

Además de la falta de malestar ocular los análogos modificados en la cadena omega también exhibían una ventaja sobre las prostaglandinas presentes en la naturaleza ya que causaban considerablemente menos hiperemia conjuntival según se estudiaba en 1 ojo del conejo (Tabla IV). Particularmente, el 15-dihidro-17-fenil-18,10,20-trinor-PGF_{2\alpha}-IE, el 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2-IE, y el 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGA_{2}-IE eran ventajosos a este respecto.

Es notable que la mayoría de los análogos de 17-fenil-18,19,20-trinor-prostaglandina tenían escaso efecto de disminución de la presión intraocular en gatos, incluso a altas dosis. Debe observarse que las dosis a las que se usaron estos compuestos presentadas en la Tabla III son inferiores a aquellas por ejemplo de la Tabla V. Las dosis presentadas en la Tabla III deben compararse explícitamente con aquellas de las prostaglandinas presentes en la naturaleza de la misma tabla. Lo mismo es cierto para la Tabla IV. Es claro que con una dosis creciente pueden incrementarse los efectos secundarios. Sin embargo, las dosis de derivados de prostaglandinas usadas en monos son comparativamente similares a aquellas usadas en voluntarios humanos (Tabla VI) que están prácticamente libres de efectos
secundarios.

El efecto de algunos análogos de prostaglandinas, más específicamente 17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-IE, 15-deshidro-17-fenil-18,19, 20-trinor-PGF_{2\alpha}-IE, 15-(R)-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-IE y 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,
20-trinor-PGF_{2\alpha}-IE sobre la presión intraocular en voluntarios humanos sanos se demuestra en la Tabla VI. Todos los compuestos reducían significativamente la presión intraocular. Es particularmente significativo a este respecto que ninguno de los compuestos tuvieran efecto irritante (malestar ocular) significativo y que el 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-IE y el 15-deshidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-IE causaran muy poca hiperemia conjuntival/episcleral en el hombre si es que causaban alguna. Así, los análogos de prostaglandina modificados en la cadena omega, y substituidos en el anillo parecen ser únicos ya que estos compuestos reducen la IOP sin causar efectos secundarios oculares significativos tales como hiperemia y malestar.

La presente invención describe así un grupo de compuestos que exhiben la propiedad única de causar efectos secundarios oculares insignificantes mientras que retienen el efecto de disminución de la presión intraocular. Es evidente de lo anterior que la modificación crucial de la molécula es una estructura de anillo en la cadena omega. Por otra parte, pueden introducirse substituyentes en la estructura de anillo y/o en la cadena omega en ciertas moléculas que todavía exhiben algunos efectos secundarios en el ojo. También pueden introducirse heteroátomos en la cadena omega substituida con el anillo. En la actualidad, particularmente los derivados de 17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha} parecen muy prometedores para uso terapéutico en glaucoma. A partir de la literatura científica es evidente que la PGA_{2} o sus ésteres disminuyen la IOP en el mono (véase Bito y otros, 1989). Así, la analogía con la PGF_{2\alpha} y sus ésteres que disminuyen la IIOP en el ojo de los primates es lógica. Es muy razonable asumir que otras prostaglandinas con cadena omega modificada exhiben esencialmente las mismas propiedades que la PGF_{2\alpha} con cadena omega modificada, es decir efecto de disminución de la IOP sin efectos secundarios.

TABLA I

5

TABLA II

6

Reactivos

a) DCC/DMSO/DME

b) NaH/dimetil-2-oxo-4-fenilbutil-fosfonato/DME

c) CeCl_{3}\cdot7H_{2}O/NaBH_{4}/CH_{3}OH/-78ºC

d) KCO_{3}/CH_{3}OH

e) Dibal/78ºC

f) NaCH_{2}SOCH_{3}/bromuro de (4-carboxibutil)-trifenilfosfonio/DMSO

g) DBU/iprI/acetona

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Tabla III

Efecto irritante de prostaglandinas presentes en la naturaleza (PGF_{2\alpha}, PGD_{2} y PGE_{2}), y de análogos modificados en la cadena omega como isopropiléster sobre el ojo del gato. El grado medio de malestar se evaluó durante 60 minutos después de la aplicación tópica del fármaco de ensayo respectivo. Los números entre paréntesis se refieren a la
Tabla I.

			Grado de
Substancia		Dosis (\mug)	irritación ocular

PGF_{2\alpha}-isopropiléster (-IE)		1	3,0 \pm 0,0
15-propionato-PGE_{2}-IE		0,1-1	3,0 \pm 0,0
15-propionato-PGD_{2}-IE		1	1,3 \pm 0,2
17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-IE	(1)	1-5	0
15-deshidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-IE	(2)	5	0
15-(R)-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-IE	(4)	1-5	0
13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-IE	(5)	1	0
13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGA_{2}-IE	(3)	1	0

Tabla IV

Grado de hiperemia conjuntival en el ojo del conejo después de la aplicación de prostaglandinas presentes en la naturaleza (PGF_{2\alpha}, y PGE_{2}), y de análogos modificados en la cadena omega como isopropilésteres.

			Grado de
Substancia		Dosis (\mug)	hiperemia

PGF_{2\alpha}-isopropiléster (-IE)		0,1	2,8 \pm 0,2
15-propionato-PGE_{2}-IE		0,5	2,7 \pm 0,3
17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-IE	(1)	0,5	2,0 \pm 0,3
15-deshidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-IE	(2)	0,5	0,7 \pm 0,3
15-(R)-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-IE	(4)	0,5	2,0 \pm 0,0
13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-IE	(5)	0,5	1,3 \pm 0,3
13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGA_{2}-IE	(3)	0,5	0,3 \pm 0,3

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7

8

Referencias

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Claims

1. Uso de un derivado terapéuticamente activo y fisiológicamente aceptable de prostaglandina PGA, PGB o PGF, en el que la cadena omega tiene la fórmula:

9

en donde

C es un átomo de carbono (el número está indicado entre paréntesis)

B es un enlace sencillo, un doble enlace o un triple enlace

D es una cadena con 3 átomos de carbono, opcionalmente interrumpida por heteroátomos O, S, o N, seleccionándose los substituyentes en cada átomo de carbono de H, grupos alquilo, preferiblemente grupos alquilo inferior con de 1-5 átomos de carbono, un grupo carbonilo, o un grupo hidroxilo

R_{2} es

(i) un grupo fenilo que está insubstituido o tiene al menos un substituyente seleccionado de grupos alquilo C_{1}-C_{5}, grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, grupos trifluorometilo, grupos acilamino alifático C_{1}-C_{3}, grupos nitro, átomos de halógeno y un grupo fenilo; o

(ii) un grupo heterocíclico aromático que tiene 5-6 átomos de anillo, como tiazol, imidazol, pirrolidina, tiofeno y oxazol;

para la preparación de una composición oftalmológica para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado de prostaglandina es un éster.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que B es un enlace sencillo o un doble enlace y siendo C_{15} un grupo carbonilo o estando substituido con (R)-OH o (S)-OH.

4. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R_{2} es un grupo fenilo que está insubstituido o tiene al menos un substituyente seleccionado de grupos alquilo C_{1}-C_{5}, grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, grupos trifluorometilo, grupos acilamino alifático C_{1}-C_{3}, grupos nitro, átomos de halógeno o un grupo fenilo.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el derivado de prostaglandina es un derivado 17-fenil-18,19,20-trinor.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el derivado de prostaglandina es un derivado 15-deshidro-17-fenil-18,19,20-trinor o un derivado 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el derivado de prostaglandina es un derivado 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor de PGA o PGF.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la prostaglandina es un derivado 15-deshidro-17-fenil-18,19,20-trinor de PGA o PGF.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el derivado de prostaglandina es un 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-alquiléster con 1-10 átomos de carbono.

10. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el derivado de prostaglandina es un 15-deshidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-alquiléster con 1-10 átomos de carbono.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el derivado de prostaglandina es un 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGA\alpha-alquiléster con 1-10 átomos de carbono.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el derivado de prostaglandina es un 15-(R)-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-alquiléster con 1-10 átomos de carbono.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el derivado de prostaglandina es un 17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-alquiléster con 1-10 átomos de carbono.

14. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que el éster del derivado de prostaglandina es el isopropiléster.

15. 13,14-Dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-isopropiléster.

16. 15-Deshidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-isopropiléster.

17. 13,14-Dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGA_{2}-isopropiléster.

18. Método para producir una composición oftalmológica para el tratamiento tópico de glaucoma o hipertensión ocular, que comprende mezclar una cantidad efectiva que reduce la presión intraocular de un derivado terapéuticamente activo y fisiológicamente aceptable de prostaglandina PGA, PGB o PGF, en el que la cadena omega tiene la fórmula:

10

en donde

C es un átomo de carbono (en número está indicado entre paréntesis)

B es un enlace sencillo, un doble enlace o un triple enlace

R_{2} es

y un excipiente oftalmológicamente aceptable.

19. Método de acuerdo con la reivindicación 18 donde el derivado de protaglandina es un éster.

20. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-19, en el que B es un enlace sencillo o un doble enlace y siendo C_{15} un grupo carbonilo o estando substituido con (R)-OH o (S)-OH.

21. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 en el que R_{2} es un grupo fenilo que está insubstituido o tiene al menos un substituyente seleccionado de grupos alquilo C_{1}-C_{5}, grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, grupos trifluorometilo, grupos acilamino alifático C_{1}-C_{3}, grupos nitro, átomos de halógeno o un grupo fenilo.

22. Método de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el derivado de prostaglandina es un derivado 17-fenil-18,19,20-trinor.

23. Un método de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el derivado de prostaglandina es un derivado 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor.

24. Método de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el derivado de prostaglandina es un derivado 15-deshidro-17-fenil-18,19,20-trinor.

25. Método de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el derivado de prostaglandina es un 17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-alquiléster con 1-10 átomos de carbono.

26. Método de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el derivado de prostaglandina es un 15-(R)-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}- alquiléster con 1-10 átomos de carbono.

27. Método de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el derivado de prostaglandina es un 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF_{2\alpha}-alquiléster con 1-10 átomos de carbono.

28. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 27, en el que el éster del derivado de prostaglandina es el isopropiléster.

29. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 27, en el que la cantidad de derivado de prostaglandina es 0,1-30 \mug.

30. Método de acuerdo con la reivindicación 29, en el que la cantidad de derivado de prostaglandina es 1-10 \mug.