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EP2029272A1 - Reaktor - Google Patents

Reaktor

Info

Publication number
EP2029272A1
EP2029272A1 EP07764526A EP07764526A EP2029272A1 EP 2029272 A1 EP2029272 A1 EP 2029272A1 EP 07764526 A EP07764526 A EP 07764526A EP 07764526 A EP07764526 A EP 07764526A EP 2029272 A1 EP2029272 A1 EP 2029272A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
reactor
reactor according
vessel
membrane
foam
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07764526A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jörg KAULING
Helmut Brod
Sebastian Schmidt
Martin Poggel
Björn FRAHM
Reinhold Rose
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Technology Services GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Technology Services GmbH filed Critical Bayer Technology Services GmbH
Publication of EP2029272A1 publication Critical patent/EP2029272A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
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    • B01J2219/18—Details relating to the spatial orientation of the reactor
    • B01J2219/185—Details relating to the spatial orientation of the reactor vertical
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    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/19—Details relating to the geometry of the reactor
    • B01J2219/192—Details relating to the geometry of the reactor polygonal

Definitions

  • the invention relates to a reactor for biotechnological and pharmaceutical applications driven by an oscillatory rotary drive about a fixed vertical axis with process-intensifying properties for mixing, suspending, oxygen transport, heat transfer, irradiation and particle retention, preferably without shaft sealing Disposable reactor can be used, thus ensuring the highest level of cleaning and sterile process safety.
  • the autoclaving technique In order to ensure sufficient long-term sterility during continuous process control, the autoclaving technique is also used, which, however, requires cumbersome transport of the reactors to the autoclave and can only be used in comparatively small reactor yardsticks.
  • the risk of contamination during fermentation is particularly critical during sampling and on agitated stirrer shafts.
  • the latter are usually equipped with elaborate sealing systems (eg mechanical seals). Technologies that do not require such penetrations of the fermentation casing are preferred because of their greater process robustness.
  • the loss of use of the reactors due to the provisioning procedures may be on the order of the reactor availability, in particular in the case of short periods of use and frequent product changes.
  • Affected in the USP of biotechnological production are the process steps of media production and fermentation and DSP solubilization, freezing, thawing, pH adjustment, precipitation, crystallization, rebuffering and virus inactivation.
  • the fermentation requires, in addition to the oxygen supply and CO 2 removal, a gentle suspension of the cells, a rapid mixing of the media and neutralizing agents to avoid overconcentration as well as a temperature control of the reactants. onswashkeit. Particle retention may also be required, for example, for the application of perfusion strategies.
  • a gentle sterilization and virus inactivation of starting materials and product solutions can be achieved by UVC irradiation with a wavelength of 254 nm.
  • the radiation damages the DNA and RNA of the viruses and germs lying in the absorption maximum and thus prevents their further propagation, while the proteins located in the absorption minimum of the UVC radiation are largely retained.
  • a major problem is the penetration depth of UVC radiation in biological media, which is often limited to just a few tenths of a millimeter. This requires an efficient exchange of the film in the active irradiation zone in order, on the one hand, to irradiate all viruses with the required radiation dose and, on the other hand, to minimize the radiation exposure of the products.
  • membrane gassing For gentle oxygenation of cell cultures membrane gassing is used.
  • membranes gas-permeable silicone tubes are wound on a cylindrical membrane stator, which are flown by a radially-promoting anchor stirrer [WO 2005/111192 Al].
  • membrane gasification systems [WO 85/02195 and DE 10 2004 029 709 B4 and DE3428758] focus on agitators or baskets which are obtained with membrane tubes and are oscillating in the fermentation solution or on membrane stacks [US Pat. No. 6,708,957 B2] Panning fermentation solution.
  • these membrane gasification systems are characterized by the fact that they can only be conditionally converted to an industrially relevant scale.
  • Disposable filtration technologies have been known for a long time. More recently, a disposable technology has also been available on the market for UVC treatment [WO02 / 038191 WO02 / 0385502, EP1464342]. Concepts for disposable heat exchangers are only available for small scales [EP 1464342]. All technologies are operated in the flow, so that in addition to a storage tank, the use of pumps and lines is necessary, for which cleaning and Sanitmaschinesshede must still be provided.
  • the mix is filled into a disposable bag and mixed with rotation.
  • a disposable bag agitator system which is characterized by the fact that the agitator is inserted into the bag. Mixing is achieved in this case not by a rotational movement about a fixed axis but by a stirring-tilting movement.
  • the contact area of the magnetic stirrer unit also consists of disposable components.
  • the volume increase in the blast-agitated one-way reactors must be achieved by an elaborate parallelization of the systems. If the fermenters are operated with standard stirring systems as proposed, the volume that can be processed increases to the area of the permanently installed ones However, equipment, the risk of contamination can then be controlled only with comparable technical effort, eg by using damped mechanical seals. However, the great technical and personnel expense of such installations largely removes the advantages of the disposable concept.
  • the height of the bag must be kept approximately constant, so that an increase in volume at a constant surface to volume ratio can be done only in the two horizontal spatial directions.
  • the scale-up can therefore only be achieved via a technically complex parallelization.
  • the technologies available on the market use large stainless steel reactors supplied with cooling liquids for freezing, or small flat plastic bags which are secondarily frozen over heat-conducting surfaces or by means of convective cold air. In both cases there is no possibility to move the product during the freezing process, which considerably slows down the cooling and freezing process.
  • the metal vessels are expensive and take up large storage areas during temporary storage. The thawing is tedious, since the liquid movement between the block of ice and the container wall is comparable to the freezing only by free convection.
  • the object of the present invention was to produce a reactor, in particular for pharmaceutical applications, which has very good reaction properties for carrying out biological, biochemical and / or chemical reactions with respect to mixing, dispersing, suspending, solubilizing, mass transfer, and even in large reactor scale réelletranspor- tes, the filtration and irradiation has, or their combinations, and which is preferably easy to handle, the high cleansing and sterile technical requirements of the pharmaceutical industry is fair and to increase the process robustness and to increase the Space-time yield contributes.
  • the object has been achieved by a reactor comprising a reactor vessel and a drive unit, characterized in that the reactor contents, which may be received by the reactor vessel, are set in oscillatory-rotary motion by the drive unit about the stationary, preferably vertical, axis of the reactor, wherein the power input into the reactor contents is made possible by a suitable jacket shape of the reactor or of the reactor vessel and / or by internals installed statically in the reactor or in the reactor vessel.
  • the reactor is preferably designed as a one-way reactor.
  • the locations of the largest hydrodynamic energy density and the greatest responsiveness are identical or spatially at least close in reactions within the membranes. No further installations (e.g., stirrers or pumps) are needed to deliver the fluids to the reaction site. Since only the amount of energy is added to the liquid, which is actually required to carry out the reaction, these reactions can therefore be carried out particularly low shear.
  • the latter is particularly important in shear-sensitive cultures with animal or plant cells of crucial importance, for example, must be supplied with oxygen during a fermentation. Because of the high shear forces here a bubble fumigation often can not be used, so that usually the low-shear membrane gassing is applied. If the static mixing elements in the reactor according to the invention are designed as hose modules, as described below, a very high oxygen input or CO 2 removal can be achieved with a significantly increased specific hose or exchange area of more than 30 m 2 / m compared to the prior art 3 in a disposable reactor without rotating sealing elements are ensured even in large reactor scale.
  • the reactor has a ratio of height to average diameter of 0.2-2.0, preferably 0.6-1.2, and particularly preferably 0.8-1.0. This can eg by Imbalance caused tilting moments can be reduced and it is guaranteed despite an even on a large scale easily realizable installation space requirement from the top.
  • a broad reactor design offers the opportunity to dispense with expensive high-rise buildings in favor of installation in less expensive, hall-shaped installations when accommodating the reactors.
  • installed internals are provided in the reactor vessel, which provide oscillating moving functionalized surfaces relative to the drive unit for performing physical, biological, biochemical and / or chemical reactions on and / or in membranes.
  • the functionalized surfaces may in particular be provided for gassing via semipermeable membranes, for gas distribution, for liquid distribution, for irradiation, for filtration, for absorption, for adsorption, for analysis as well as for cooling and / or heating ,
  • the invention further relates to a gassing module suitable for such a reactor, in particular a gas distributor or a membrane module, which are in particular a part of the inventive reactor and are described below by way of example in the installed state.
  • the membrane module which is preferably configured as a hose module, has in particular substantially vertically arranged permeable, in particular tubular membranes, through which gases such as oxygen and carbon dioxide but no liquid can penetrate, so that the reactor can be sparingly sparged with oxygen and / or other gases.
  • the membranes may be fixed or movable in the reactor and are particularly preferably designed so that they can be moved relative to the inert fluid, so that not only a gassing, gas distribution but also a mixed flow can be induced.
  • a plurality of groups of juxtaposed membranes or membrane hoses are provided, which provide an exchange surface required for membrane gassing.
  • configured as a hose module membrane module and the flat membranes are substantially immobile at least relative to the reactor, executed and only the reactor is driven by the drive unit, so that the gassing module without design effort, especially as an optional additional unit can be provided if necessary.
  • the membranes are microporous and allow the uniform low-shear distribution of gas bubbles, in particular of microbubbles, over the reactor cross section or in the reactor volume without the need for additional stirring elements.
  • the microporous membranes are designed with pore sizes of 0.05-500 microns, which can be provided via indentations in the bottom of the reactors. On this simple This way, bladder coalescence is successfully prevented. Membranes below 0.5 ⁇ m are particularly preferred because particularly fine gas bubbles are generated and an additional sterile barrier may possibly be dispensed with.
  • a first holding profile and a second holding profile is provided between which an elongate, in particular tubular membrane can be arranged back and forth guided.
  • the membrane may in this case be arranged zigzag-shaped or meandering.
  • the membrane of the gassing module preferably has a membrane film which is comparatively thin relative to the total thickness of the membrane.
  • the membrane film is preferably flat with an open-pore material, such as foam, connected.
  • the open-pored material is at least largely enveloped by the at least one membrane film.
  • the open-pore material allows for uniform convective gas transport through the membrane so that substantially all of the membrane sheet can be gas-charged. Since the membrane film is connected to the open-pored material, it is avoided at the same time that the membrane film can inflate at elevated pressures. As a result, such a further developed membrane of the gassing module can be operated without problems even at high pressures, so that a comparatively low use of material, a high volume flow for the fumigation of the reactor contents can be provided.
  • the gassing module is at least partially a part of the reactor vessel of the reactor according to the invention.
  • the reactor vessel may have at least two, in particular exactly two, sections, while the gassing module has a frame with the aid of which the membranes can be fastened.
  • the sections can be connected to the frame, for example by gluing, in order to be able to form the reactor vessel of the reactor together with the frame of the gassing module.
  • two shell-shaped sections are provided, which can be glued to two mutually remote end faces of a substantially rectangular shaped frame with the frame.
  • the reactor contents facing sides of the frame form part of the lateral surface of the reactor vessel.
  • the membranes of the gassing module can be filled with gas, e.g. Oxygen are supplied without having to provide for passageways that would have to be passed through the sections.
  • the reactor vessel is lined on an inner side at least partially with a permeable membrane for fumigation of the reactor, in order to improve the fumigation and Totwas- areas or laminar boundary layers to avoid the flow.
  • a permeable membrane for fumigation of the reactor, in order to improve the fumigation and Totwas- areas or laminar boundary layers to avoid the flow.
  • it is particularly sufficient to form only the side of the membrane facing the reactor contents through a membrane film.
  • Another reaction that can be carried out in the new mixing reactors is the irradiation of the reactor contents for the purpose of sterilization and virus inactivation.
  • the irradiation takes place within the disposable reactor, for example by means of UV lamps, which are positioned in the container wall and / or in the installation elements.
  • Retaining walls and bags are known from the skilled transparent transparent, permeable to UV radiation materials, the support walls preferably made of quartz glass, PMMA or Makrolon and the bag can be made of fluoroelastomers, PMMA or Makrolon, depending on the application, for example.
  • a problem with the UV irradiation of biological media is the often extremely limited penetration depth of the UV rays, which, depending on the turbidity, can penetrate only a few tenths of a millimeter of the medium. Due to the good mixing movement and the permanent intensive exchange of the media-side boundary layers it is achieved that the boundary layer-far reactor zones are also covered by the irradiation, without the products being unduly damaged in the reactive zones if the residence time is too long. In this way, the sterilization and inactivation with large germ depletion levels and small For the first time, product losses can be carried out in single-use large-scale reactors under sterile conditions.
  • Another reaction that can be carried out with the mixing reactors is the freezing and thawing required at various points in a biopharmaceutical process, e.g. Expecting a release analysis to avoid product loss due to time decay.
  • whole product lumps can be frozen, stored space-saving and thawed in the same reactor. Freezing and thawing processes take place in the moving state and thus allow the application of higher temperature differences between tempering medium and product solution for intensification and time reduction of the processes. A portioning on several bags and the manual removal of the bag by cutting and the resulting pollution of the working environment eliminated.
  • the reactor is designed in particular as a disposable reactor which can be thrown away after use.
  • the reactor vessel can be made of a stable, preferably multi-layered, or of a polymer material applied to stabilizing network structures and supporting the intended basic procedural operation.
  • the reactor vessel is connected to a housing which is at least partially adapted to the shell shape of the reactor.
  • the preferably flexible and / or yielding reactor vessel can be positively and / or frictionally inserted and / or hooked into the container.
  • the reactor vessel is additionally or alternatively releasably, in particular by negative pressure, connected to the housing.
  • a trough adjacent to the reactor vessel may be provided to which a vacuum may be applied to secure the reactor vessel.
  • the container and the reactor at least partially an angular, preferably two- to octagonal, more preferably three- to quadrangular cross-section and with flat (45), pyramidal (41) or tetrahedral bottom.
  • the cross-sectional shape can also change over the height of the housing in the axial direction.
  • the housing can be cylindrical or square in the upper region and rectangular, square, pyramidal, tetrahedral, etc. in a lower region.
  • the container can form internals within an outer wall of the container, by means of which the reactor can be received in a non-slip manner and which at the same time have a flow-breaking action in order to improve the mixing of the reactor contents.
  • the housing can be set by the drive unit about the stationary, preferably vertical, axis of the reactor oscillatory - rotating in motion, so that a direct coupling of the drive unit with the reactor vessel itself is not required.
  • the housing is movable in a substantially vertical direction, in particular hanging, rotatably mounted.
  • the housing can thereby be used, for example, from above with the aid of a crane or from below by means of a lift simply in a holder or a thrust bearing, so that the same drive unit and / or the same measuring technology are used for different types of housing or reactor vessel can.
  • the reactor is positively coupled to the drive unit such that accelerating and decelerating the reactor rotation occurs at a substantially constant angular acceleration or deceleration.
  • the rotational speed of the reactor changes linearly with time in each phase of the rotational oscillation.
  • Intermediate control modules are not required in this simple reactor movement, so that, for example, according to a preferred embodiment for the realization of the oscillatory reactor movement, a pendulum gear can be used.
  • the constant angular acceleration in each phase of the oscillatory-rotating reactor movement keeps peak momenta of the hydrodynamic shear forces on suspended particles (for example animal cells) comparatively lower than in other forms of movement of the reactor.
  • the reactor can perform an oscillatory - rotating motion in which the angular amplitude ⁇ is in the range of 2 ° ⁇
  • 45 ° or
  • 90 °, whereby deviations of + 5 ° may be present.
  • the oscillating motion thus covers an angle of 2 [ ⁇
  • the foam is gentle by re-sucking under the liquid surface without applying shear forces, i. under strict avoidance of gas bubble bursting, again dissolved.
  • a wave flow can be established by which a portion of the surface of the reactor contents is conveyed into the interior of the Reaktiorinhalts.
  • Foaming can thus be largely suppressed in this preferred type of reactor and a particularly gentle and effective surface gassing can be realized at the same time.
  • the use of the oscillating foam destroyer is by no means limited to surface-aided reactors. sengerasten advantageous bring reactors used.
  • the intensity of the oscillatory-rotating movement can be adjusted such that a wave flow can be generated on the surface of the reactor contents which conveys a portion of the reactor contents located on the surface into the interior of the reactor contents
  • the reactor vessel has at least one elongated im
  • a pH and / or an oxygen concentration of the reactor contents can be detected.
  • a non-contact detection is a to the reactor vessel spaced optical detection device provided, for example, gives off a flash of light in order to determine the reaction of the fluorescence sensor on the flash of light the desired reading.
  • the detection rate and the oscillatory-rotating movement are selected such that the fluorescence sensor is optically detected at different partial areas. It is therefore possible to irradiate the fluorescence sensor at different positions, so that a fading of the fluorescence sensor is prevented by "photo-Bleeching" and significantly increases the life.
  • the invention further relates to a blow-treated reactor with a reactor vessel which has a polygonal cross-section at least in the region of a liquid surface of a reactor contents taken from the Reaktorgefbus reactor, which is acted upon via the surface or porous membranes with gas bubbles and for the purpose of foam destruction in an oscillatory - rotating Movement is added such that foam is required on the surface of the reactor contents in the interior of the reactor contents.
  • the blow-blasted reactor can in particular be formed and developed further as described above.
  • the bubbled-together reactor is thus designed so constructively that it can additionally or alternatively be a foam destroyer.
  • a method is provided in which a reactor or blast-added reactor is used, which may be formed and further developed as described above.
  • the reactor is most preferably used to suspend bioreactive materials. It is thus possible to provide biological material, such as, for example, animal and / or plant cells and / or microorganisms, which are to be suspended in a liquid substrate in order, in particular, to chemically convert substances contained in the substrate with the continuous addition of oxygen.
  • the oscillatory-rotating movement of the reactor or the power input can in particular be set such that foaming on the surface of a reactor contents is minimized. For this purpose, it is already sufficient oscillatory oscillating the reactor by a relatively small angle amplitude
  • the reactor or the bladder-blown reactor is used in particular for preferably low-shear destruction of foam, which can occur during mixing and / or gassing.
  • the destruction of the foam takes place in particular by solubilizing the foam, which can be soaked into the interior of the reactor contents by the flow induced in the reactor vessel. That is, the soaked foam can collapse sheared inside the reactor contents.
  • FIG. 1a is a schematic simplified side view of a built-in reactor
  • FIG. 1b is a schematic perspective view of the reactor of FIG. 1a, FIG.
  • Fig. 2b a schematic diagram for comparing the O 2 entry at various conditions
  • FIG. 3 a shows a schematic sectional view of the reactor from FIG. 1 a
  • FIG. 3b is a schematic plan view of the reactor of Fig. 3a
  • FIG. 3c is a schematic sectional detail view of the reactor of Fig. 3a
  • FIG. 4a shows a schematic simplified side view of the installed reactor in a further embodiment.
  • FIG. 4b is a schematic perspective view of the reactor of Figure 4a. 5
  • FIG. 5c shows a schematic perspective top view of the reactor from FIG. 5a or FIG.
  • FIG. 5d is a schematic sectional detail view of the reactor of FIG. 5a at high speeds;
  • FIG. 5e a schematic top view of the reactor from FIG. 5a at high speeds, FIG.
  • FIG. 5f a schematic sectional view of the reactor from FIG. 5a in a further embodiment, FIG.
  • FIG. 5g is a schematic plan view of the reactor of FIG. 5f;
  • FIG. 6a a schematic sectional view of the reactor in the installed state in a further embodiment,
  • FIG. 6b shows a schematic plan view of the reactor from FIG. 6a, FIG.
  • FIG. 7b shows a schematic sectional view of a silicone tube suitable for the reactor.
  • FIG. 7c shows a schematic sectional view of a module with the silicone tubes of FIG.
  • FIG. 7d shows a schematic sectional view of the reactor from FIG. 7a in a further embodiment
  • FIG. 8b a schematic sectional view of the reactor from FIG. 8a, FIG.
  • FIG. 8c is a schematic plan view of the reactor of FIG. 8b; FIG.
  • FIG. 9b a schematic sectional view of the reactor from FIG. 9a, FIG.
  • FIG. 9c shows a schematic plan view of the reactor from FIG. 9b, FIG.
  • FIG. 1 a shows a schematic sectional view of the reactor in the installed state in a further embodiment in a first state
  • FIG. IIb shows a schematic sectional view of the reactor from FIG. IIa in a second state
  • FIG. 11c shows a schematic sectional view of the reactor from FIG. 11a in a third state
  • FIG. FIG. Hd is a schematic sectional view of the reactor from FIG. 11a in a fourth state
  • FIG. 1 is a schematic sectional view of the reactor from FIG. 11a in a fifth state, FIG.
  • Fig. 1 If: is a schematic sectional view of the reactor of Fig. I Ia in a sixth
  • FIG. 12b is a schematic sectional detail view of the reactor of FIG. 12a in a first state
  • FIG. 12c is a schematic sectional detail view of the reactor of FIG. 12a in a second state
  • 13a is a schematic sectional view and a schematic plan view of the reactor in the installed state in a further embodiment
  • 13b shows a schematic sectional view and a schematic plan view of the reactor in the installed state in a further embodiment.
  • FIG. 14b is a schematic sectional view of the reactor of FIG. 14a; FIG.
  • FIG. 14c is a schematic plan view of the reactor of FIG. 14a; FIG.
  • FIG. 15a is a schematic exploded perspective view of the reactor of FIG. 14a in another embodiment
  • FIG. 15b a schematic sectional view of the reactor from FIG. 15a, FIG.
  • FIG. 15c is a schematic plan view of the reactor of FIG. 15a; FIG.
  • FIG. 15d is a schematic perspective view of the reactor of FIG. 15a prior to installation;
  • FIG. 15e is a schematic perspective view of the reactor of FIG. 15d
  • 16a shows a schematic sectional view of a membrane suitable for the gassing module
  • FIG. 16b shows a schematic sectional view of a membrane suitable for the gassing module in a further embodiment
  • FIG. 16c shows a schematic sectional side view of the membrane from FIG. 16a, FIG.
  • FIG. 16d shows a schematic sectional view of a membrane suitable for the gassing module in a further embodiment
  • FIG. 16e is a schematic sectional plan view of the diaphragm of FIG. 16d; FIG.
  • FIG. 17b is a schematic plan view of the reactor of FIG. 17a; FIG.
  • FIG. 17c shows a schematic perspective view of a part of the gassing module for the reactor from FIG. 17a, FIG.
  • Fig. 19 a schematic plan view of the reactor in a further embodiment
  • Fig. 20 is a schematically illustrated qualitative test result for Schaumer ⁇
  • Stepped velocity profile 160 Time interval per movement cycle 162 Amplitude
  • a reactor vessel 5 referred to reactor vessel of the reactor according to the invention is shown with drive unit without process-intensive internals.
  • the medium 4 a substrate or buffer solution, a fermentation solution or a product solution, is contained in the reactor 5, which in the particularly preferred use as a disposable reactor for stability improvement is produced from stable, preferably multilayer plastic films known to the person skilled in the art. is presented.
  • the base 20, which is mounted so as to rotate on the bearing 8, is set into rotation 15 via the drive table 10 in an oscillating manner.
  • the position of the drive axle is preferably stationary in order to avoid lateral forces caused by eccentricity on the reactor 5, or the system consisting of casing 6, floor 20 and drive table 10. Transverse forces pose considerable problems in scale transmission.
  • the angle of the drive axle is in principle arbitrary between 0 and 90 ° to the horizontal selectable. Angles at 90 ° to the horizontal belong to the particularly preferred embodiments, because thereby a comparatively simple storage of the reactor and the drive unit is made possible. In this type of storage remains at the top of the reactor 5 is largely unloaded and allows easy access to the reactor interior through connecting lines and sensors.
  • Fig. 2a shows suitable rotational vibrations 15, z.
  • linear 157 or sinusoidal 156 course of angular velocity over time.
  • the period 160 and amplitude 162 of the rotational vibration 15 depend on the geometry and size of the reactor 5 and its internals and the desired mechanical power input, which is required to carry out the process step.
  • a shear-poor motion can be induced if the flow-through losses of the installation elements and thus the relative speed between the installation elements and the fluid are kept as constant as possible.
  • the fluid is advantageously first accelerated in one direction with a sinusoidal velocity pulse 156 of the mounting element and later decelerated so as to be accelerated and decelerated in the opposite direction at the zero crossing of the rotational speed.
  • FIG. 2 b shows the gentle application of the membrane gasification 3 according to the invention using hose modules 72 in comparison with a membrane stator system 2 which has been flown in with a stirring element according to the prior art.
  • the volumetric mass transfer coefficient ka for oxygen was measured by the dynamic method and plotted as ordinate.
  • the so-called comparative flock diameter is applied, determined according to the method described by Henzler and Biedermann (Henzler, H.-J., Biedermann, A., Stressing of particles in stirred reactors, Chemie-Ingenieur-Technik 68 (1996) 1546 ff. ).
  • Vergeichsflocken tomesser is a measure of the hydrodynamic shear of small suspended particles, with smalldemandflocken oncemesser indicate large shear forces and vice versa.
  • the potential 1 of the increase in power of the ka value is more than 10-fold with the same particle load, if one bases on sensitive cell cultures in the turbulent flow range of comparative flake diameter of 150 micrometers. This tremendous potential 1 allows scope for scale-up and for the design of cost-effective membrane aerators.
  • tube modules 72 with which very large specific exchange surfaces can be realized in bioreactors, z. B. also cheaper Oberströmbare elements of flat membranes 320 or parallel extruded tubular membranes 330 with slightly reduced specific exchange surfaces in the order of about 10 m 2 / m 3 are used.
  • microporous fillets 150 are utilized to evenly distribute gas bubbles across the reactor cross-section in the liquid 11.
  • the invention is not restrictively shown, in which way the rotatably mounted on the bearing 8 floor 20 by means of a built-in drive table 10 electric drive 14 via a gear 12 can be driven.
  • Alternative drive options for electric drives 14 could be provided via magnetic forces, induction forces, pneumatics or hydraulics.
  • the bottom 20 can be equipped with a cavity 32 in which an electrical (eg a heating mat) or a heat exchanger 18 through which a temperature control medium can be accommodated.
  • a heat transfer medium which is a good heat conductor, eg water or oil.
  • the heat exchanger is supplied via the centric line 30, which is connected via hoses or cables to the energy supply, ie to a temperature control circuit or to electricity.
  • a Addition or removal to or from the reactor 5 can take place via centric 26 or eccentric 24, 28 feedthroughs through the head of the reactor 5. With the help of the lance 28, the addition can be made in the reactor 5 in the depth.
  • the lance 28 acts as a flow resistance to the surrounding medium 4, so that at the point of introduction according to the selected intensity of the rotational vibration 15, a mixing-promoting liquid inflow can be produced.
  • Feedthroughs 24, 26 and 28 are also suitable commercially available sampling systems and sensors for the measurement of temperature, gas content, ion concentrations, optical properties, particle concentration and cell vitality for process control purposes with the medium 4 and the gas space, respectively to bring into contact.
  • the introduction of thermally or chemically pre-sterilized and calibrated systems can be done at the beginning of the process under a safety cabinet.
  • the sensors are usually mounted with a Schaubtagen on the neck and sealed on the inner edges of the bushings by means of an O-ring.
  • Stimulation and measurement of the layers can be done non-invasively from the outside, which eliminates the risk of introducing a sensor into the sterile environment.
  • the load capacity of the plastic-made reactors can be increased in the area of the bushings by means of welding or adhesive reinforcements 25 (see also FIG. 3c). It is expedient to limit the angle 16 (see FIG. 3 b) between the two reversal points of the rotational oscillation 15. In this way, an excessive rotational stress of the connected to the reactor 5, flexible supply lines, such as hoses or electrical cables, prevented. Angle 16 to 3600 ° is technically still manageable.
  • the reactors can be operated with comparatively low shear and with good hydrodynamic surface inflow of the built-in elements intended for process intensification even at substantially smaller angles 16.
  • the scale transmission can be done depending on the task by keeping the mechanical power input P / V or the particle stresses or the distance traveled by the flow fixtures. It follows that, depending on the criterion used, the angular velocity and / or the angle 16 on scale-up decrease with increasing reactor size 17.
  • FIG. 4a and b A favorable, non-limiting embodiment of the disposable reactor is shown in Fig. 4a and b.
  • This disposable reactors have a curved bottom 40 and a central outlet 38. This ensures that after opening a valve 44 complete removal of the medium 4 via a hose 42 is possible.
  • the tubing 42 is laid out of the conical recess 34 over a bottom gap 36 of the arched executed bottom 21 to the outside.
  • a particularly simple and yet effective method for transmitting the rotational vibration 15 from the reactor walls to the medium 4 can already be done without fluidic installations by the choice of a suitable reactor geometry. If, as shown in Fig. 5 ac, a rectangular reactor 43 with flat (see Fig. 5a) or pyramidal 41 (see Fig.
  • Improvement of the oxygen input, if tolerated by the cells, is achieved by bubble gassing, which occurs in this reactor above certain reactor-scale-related states of motion by drawing gas bubbles below the liquid surface.
  • bubble gassing which occurs in this reactor above certain reactor-scale-related states of motion by drawing gas bubbles below the liquid surface.
  • a more or less large foam problem can be generated by introducing the gas bubbles. It must absolutely be prevented that the foam is led through exhaust pipes to connected sterile filters and wets them, thus causing a contamination risk or a clogging problem
  • the foam 49 formed on the surface can be sucked into the interior of the medium 4 via flow vortices 47, 50, so that bursting of the gas bubbles 45 is largely avoided (FIG. 5 d).
  • the foam 49 can thereby be absorbed to a shearing extent to an extent such that the foam thickness is very low or even at least partially the surface is foam-free (FIG. 5e).
  • FIG. 20 illustrates by way of example in FIG. 20, in which the foam height h formed in the reactor vessel 5 is plotted relative to the average diameter D in the region of the surface of the reactor contents 4, the average diameter being formed from a round comparison cross section with the same area as the actual area Cross section of the reactor vessel 5 in the region of the surface of the reactor contents 4 results.
  • the foam height h related to the average diameter D is sketched as a function of the mechanical power input P related to the volume V of the reactor contents 4.
  • the reactor 5, which is at least surface-aided, can therefore preferably be operated at a specific mechanical power input P / V, which is chosen to be greater in relation to the second inflection point 185, so that a good mixing performance is possible with surprisingly low foaming.
  • the housing 6 is rotatably suspended via a bearing 8 driven by drive 14.
  • the rectangular one-way reactor 43 provided with a large lid 250 has a pyramidal bottom 41 at the bottom of which a drain 42 is provided.
  • circumferentially extending fluorescence sensors 401, 402 are provided which can measure the pH value or the O 2 concentration ratio.
  • a respective light guide 411, 412 is provided in order to flash the sensors 401, 402 for a measurement with light. Since the sensors 401, 402 are arranged at the bottom in the vicinity of the outlet 42 in the illustrated exemplary embodiment, it makes sense to design the sensors 401, 402 as semi-annular sensor layers (FIG. 5g).
  • FIGS. 6a and 6b show an example of a cylindrical reactor 5 with a built-in Blartrrocker.
  • the blade stirrer can be formed by stirring blade foil elements 52, which are clamped between the two clamping elements 54 and 56 at the time the reactor is used.
  • the stirring blade foil elements 52 which are distributed uniformly on the circumference in a manner analogous to conventional stirred containers of between 1 and 50, preferably 1-8, particularly preferably 1-4, are anchored in the central internals 60 and 62.
  • the bottom bearing 60 is firmly connected to the bottom of the reactor 5 by means of welding or adhesive technology via the bearing ring 58.
  • the driving forces are transmitted to the ground camp, without transmitting torsional forces on the sensitive in disposable reactors wall of the reactor 5.
  • the stretching of the stirring blade foil elements 52 takes place in the case of disposable reactors in the medium 4 filled state of the reactor 5, in which the tie rod 64 connected to the headstock 62 in the holder 70 z. B. by means of a countered screw 66 and 68 torsionally stiff clamped.
  • the torques are transmitted via the holding device 70 on the jacket 6 of the support container. In this case, a power transmission to the walls of the reactor 5 is avoided.
  • the filling of the reactor 5 is a prerequisite for the tensioning of the stirring blade foil elements 52, if for the sake of simplicity an additional attachment between the bottom bearing 60 the drive pin 59 should be dispensed with.
  • FIGS. 7a to 7c show, by way of example of the cylindrical reactor 5, not restricting the invention that tube modules 72 can be accommodated in a reactor 5 in a manner comparable to the mixing device shown in FIGS. 6a to 6c to improve the introduction of oxygen.
  • the module 72 consists, as shown in FIG. 7b, of silicone tubes 74, which are glued in a base body 79 with an FDA-approved silicone grout 78.
  • the main body 79 may be connected to the module support 80, e.g. be connected gas-tight by means of screw or snap-in connections as shown, wherein the silicone casting compound 78 at the same time acts as a sealing surface.
  • the two channels of the module holder 80 supply the preferably in multiple layers laid in two parallel silicone tubes 74 with oxygen-containing gas 94 or provide for the discharge of the spent gas stream 96.
  • Both channels of the module holder 80 are connected via connecting elements 82 and 84 with the distribution element 76, the to supply a plurality of modules, a distribution chamber 82 for the gas supply and a distribution chamber 88 for the exhaust gas provides.
  • the two distribution chambers 82 and 88 are supplied via the coaxial lines 90 for the gas supply and 92 for the gas discharge.
  • the anchoring of the looped laid silicone tubing 74 on the reactor floor is carried out with the help of a laid inside the loop clamping element 56.
  • the clamping of the silicone tubing is carried out as in the mixing reactor in Fig.
  • the gassing module 72 can be firmly sucked by a bottom support 58 on the bottom 20, in particular pneumatically by an applied negative pressure, whereby sufficient stability can be achieved in order to ensure a relative movement of the silicone hoses 74 to the medium 4.
  • the bottom support 58 may rest against a suction foot 66, wherein the suction foot 66 may be formed as a recess of the housing 6 which can be connected to a vacuum source.
  • FIGS. 8 a to c an alternative reactor concept which is particularly advantageous compared to the mixing reactor in FIGS. 6 a to c, using the example of a cylindrical reactor 5, is not shown restricting the invention to this reactor.
  • the transmission of the rotational vibration 15 to the medium 4 is no longer carried out by tightly exciting blade sheets 52, but by means of pocket-shaped, welded-in or glued-in invaginations 100, which are preferably in the ground but also in the head (not shown in the picture), as shown. or in the sides (see Fig. 13) of the reactor 5 can be used.
  • the static support members 102 are mounted, which are mounted on the floor 20.
  • the clamping of the indentations 100 to mixing elements can be done in this way even with empty reactors 5 by simply mounting.
  • Reactor and reactor frame consisting of jacket 6 and bottom 20 can thus be significantly simplified structurally, since with a sufficient number of indentations a power transmission can take place directly on the reactor 5 without strength problems.
  • An anchoring of the floor storage is eliminated.
  • a holding device 70 analogous to Fig. 6a is only necessary if indentations 100 and support member 102 are to be used in the head of the bag.
  • the angle 104 of the support elements can be changed.
  • a better axial mixing is achieved with angles of attack 104 ⁇ 90 °, preferably 30 ° to 70 °, particularly preferably 45 ° to 60 ° to the horizontal. If at angles of incidence ⁇ 90 °, the distance to the reactor wall to be kept constant, a curved profile for the support member 102 is selected.
  • FIG. 9 shows the conical design of the support elements that is particularly preferred for simplified installation.
  • the shape of the support elements may be pyramidal 110 or conical 108. Since the conical support members 108 and indentations 106 are easier to manufacture, these are considered a preferred solution. Angles 107 between 0 ° and 45 ° lead to technically meaningful solutions, and the range between 2 and 15 ° is to be regarded as a particularly preferred embodiment.
  • the invention is illustrated by the example of a cylindrical reactor 5, but not limited to this reactor, as sterilization or virus inactivation of a medium 4 in a reactor 5 can be carried out by UVC irradiation.
  • both the reactor 5 and the indentations 106, as well as the support elements 117 and the irradiation jacket 114, are manufactured from materials which are permeable to UVC radiation. Suitable materials for the bags are known to those skilled in UVC-transparent films into consideration. Some absorption by the plastic material can easily be compensated for by the very large irradiation area that can be realized in this reactor.
  • the transparent support elements 117 and the transparent double-walled, outwardly radiation-insulated irradiation jacket 114 which are made of known in the art stable, UV-radiolucent materials, preferably made of quartz glass, Makrolon or PMMA, can from the interior with UVC radiation sources 116th be equipped, for example be supplied via the floor 20 with electrical energy.
  • FIGS. 1 a to e using the example of a rectangular reactor 43, the invention is not presented as restricting preferred embodiments and methods of a novel one-way freezing and thawing concept to this reactor.
  • the temperature control 120 is fed via the flexible connection 122 close to the center in a distribution channel 124 of the moving floor 20 and then in the flow-through support members 127 and the container shell 128.
  • the in the container casing 128 installed cylindrical deflection device 129 ensures a targeted upward flow over the available heat exchange surface of the tempering 128.
  • the removal of the downward flowing in the countercurrent temperature control from the tempering 128 takes place on the outside of the tempering 128.
  • the collection channel 130th connected, via which also from the support members 127 via the exhaust pipes 126 taken Temperierffenströme be removed.
  • the collecting channel 130 is connected to the center of the flexible drain line 132 via which the calorically modified temperature control 134 is withdrawn and returned, for example, in a heat cycle.
  • FIG. 10 b shows the rectangular reactor 43 with indentations 106 for receiving the supporting elements 127.
  • the reactor 43 has in the head area a glued or welded stable support ring 136, to which a plurality of eyes for receiving traction devices 140 (see Fig. L lc) are attached. With the help of the support ring 136 and the pulling device 140, the rectangular reactor 43 can be removed with the frozen product for temporary storage or returned to the reactor for thawing. In order to prevent damage to the inner flanks of the indentations 106 in particular when introducing the frozen products into larger containers, the use of a carrying structure shown in FIG. Hd is recommended.
  • This consists of a thin-walled, made of good thermal conductivity materials intermediate bottom 142 and thin-walled as possible, good thermal conductivity, conical intermediate elements 148, which are placed between the indentations 106 and the temperature-controlled support members 127.
  • an elongate support member 146 In the center of the bottom plate is an elongate support member 146 with a carrying eye, with the aid of which the reactor, e.g. after the freezing process by means of a pulling device can be removed (see Fig. 1 Ie).
  • the rectangular shape of the reactor 43 favors a space-saving storage and therefore belongs to the particularly preferred embodiment.
  • the support structure moreover enables damage-free transport (see Fig. 1 Id) of the reactors 43 on a transport base 147, e.g. to a storage room space and a simple and safe stacking of the reactors 43 on shelves.
  • FIGS. 12 a to c show a preferred embodiment of the mixing reactor with process-intensifying properties for particle retention which does not limit the invention.
  • the indentations 150 made, for example, from woven fabrics, nonwovens, perforated films, porous layers and / or filter membranes are mounted on liquid-distributing supporting elements 148, for example gap sieves, or perforated sheets.
  • the seal can be made in the region of the cylindrical, made of impermeable materials necking elements 151 of the indentation, by means of O-ring 149.
  • the removal of the filtrate can take place through the bottom 20.
  • the device is in a similar embodiment also suitable for the liquid distribution, the bubbling of the bubbles and the implementation of reactive process steps on and / or in permeable, semipermeable or non-permeable membranes 150.
  • the invention is not restrictive preferred reactors 5 with lateral, integrated into the reactor wall pockets 103 shown.
  • the reactor preferably supported by the lateral support elements 99 in the outer wall 6, can transmit the rotational movement to the reactor contents analogously to conventional stirring systems.
  • Support members 99 and pockets 103 may also be used for process intensification as in the previous examples.
  • the number, width 97 and depth 98, as well as the desired material properties (radiolucent, filtering, gas or heat-permeable) and thus the material of the lateral pockets 103 and the lateral support members 99 are by the required boundary conditions, e.g. fixed to the required exchange surface.
  • the depth 98 of the pockets 103 is, in analogy to stirring systems, preferably between 0.02-0.4, preferably 0.05-0.2, more preferably 0.1-0.15 times the reactor diameter.
  • the preferred shape of the pockets ranges from cuboid over frustoconical to roof-like.
  • the preferred opening angles 97 of the pockets 103 to the support element 99 can vary between 0 ° and 45 °, wherein the opening angles between 2 ° and 20 ° to count among the preferred angles.
  • the angle of attack 105 of the pockets 103 to the vertical the intensity of the axial mixing can be influenced.
  • Favorable angles of attack are between 0 ° and 75 ° and particularly preferred between 0 ° and 45 °.
  • the reactor vessel 5 designed as a disposable bag has two bag halves 200 which can be glued to a frame 201 arranged between the bag halves 200. Since the bag halves 200 are flexible and the frame 201 is rigid, it is obvious that the housing 6 has grooves 202 into which the part of the frame 201 projecting between the bag halves 200 can be inserted (FIG. 14c). , A movement of the housing 6 can be transferred directly to the reactor vessel 5, without significant relative movement with friction being able to occur. Furthermore, at least one in particular foil-like or more stable blade guide 52, possibly fabricated from the material of the frame 201, may be provided between an upper holding profile and a lower holding profile of the frame 201 (FIG. 14b).
  • the distance 205 between the blade stirrer 52 and the vertical parts of the frame 201 is particularly chosen such that slots result, which additionally increase turbulence of the medium 4.
  • the distance 205 preferably ranges from 0 to 30% of the reactor diameter.
  • a gassing module configured as a hose module 72 is provided, wherein the frame 201 can be part of the hose module 72, for example, as permeable silicone hoses 74 réellesannen trained diaphragm.
  • the gas stream addition 94 and / or the gas stream discharge line 96 can be sealed before installation of the reactor vessel 5 (FIG. 15d), and a gas supply can easily be connected after installation (FIG. 15e).
  • the supply lines of the gas flow addition 94 and / or the gas flow discharge line 96 can each be arranged completely within a bag half 200 assigned to them so as not to impair the connection of the bag halves 200 to the frame 201 (FIG. 15c) it is possible to limit the number of connections to be led outwards from the Emweg reactor and to position them in the vicinity of the vertical axis for gentle handling of the connection lines.
  • a membrane envelope 300 is provided, which is connected in a planar manner to a porous layer 301, wherein the porous layer may comprise an open-pore material, such as foam.
  • the gas stream addition 94 and / or the gas stream discharge line 96 from the end face of the membrane 72 (Fig. 16a) and / or from the longitudinal side of the membrane 72 (Fig. 16b) through the membrane film 300 into the porous layer 301 hm- a.
  • the membrane 72 has two membrane sheaths 300 which overlap the porous layer 301, so that the membrane sheaths 300 can be connected to one another at the overlapping regions and the porous layer can be completely enveloped (FIG. 16c).
  • a flat membrane 72 can be provided which does not inflate under pressure and as a flat membrane element 320 may be part of a membrane stack 340, preferably all flat membrane elements 320 of the membrane stack 340 with exactly one gas flow addition 94 and / or exactly one gas flow discharge
  • the flat membrane elements 320 can be spaced apart by spacer elements 343 and, as part of the membrane stack 340, can be part of the gassing module 72 (FIG. 17 a).
  • the membrane stack 340 can va ⁇ abel on an upper holder 321 and / or a lower holder 322 are fixed.
  • the flat membrane 72 is designed to be particularly long and guided back and forth in a meandering manner between the lower holder 321 and the upper holder 322, resulting in a meander-shaped membrane element 350.
  • the reactor shown in FIG. 19 has a reactor vessel 5 designed as a disposable bag, which conforms to an inner wall of a moving housing 6.
  • a membrane element 360 is integrated, so that the inside of the reactor vessel 5 is at least partially lined with the membrane element 360 in order to be able to gas the medium 4 from radially outside.
  • the gas stream addition 94 and / or the gas stream outlet 96 for the membrane elements 360 may be guided over the frame 201, so that further membranes 72 for gassing the medium 4 can be connected to the frame 201 without difficulty.

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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein um seine ortsfeste, bevorzugt vertikale Achse oszillatorischrotierend angetriebener Reaktor für bevorzugt biotechnologische und pharmazeutische Anwendungen. Mit seinen prozessintensivierenden Eigenschaften für das Mischen, das Suspendieren, den Gasstofftransport, die Wärmeübertragung, die Bestrahlung und die Partikelrückhaltung wird die Anwendbarkeit im großtechnischen Maßstab gewährleistet. Der ohne Wellenabdichtung auskommende Reaktor erlaubt eine steriltechnisch besonders robuste Produktion unter Verzicht auf eine Reinigung und Reinigungsvalidierung erfordert, wenn der Reaktor als Einwegreaktor ausgeführt ist.

Description

Reaktor
Gegenstand der Erfindung ist ein um eine ortsfeste Vertikalachse oszillatorisch-rotierend angetriebener Reaktor für biotechnologische und pharmazeutische Anwendungen mit prozessintensivie- renden Eigenschaften für das Mischen, das Suspendieren, den Sauerstofftransport, die Wärmeüber- tragung, die Bestrahlung und die Partikelrückhaltung, der ohne Wellenabdichtung vorzugsweise als Einwegreaktor eingesetzt werden kann und damit ein Höchstmaß an reinigungs- und steriltechnischer Prozesssicherheit gewährleistet.
Bei der stark regulierten pharmazeutischen Produktion entfällt ein großer zeitlicher, technischer und personeller Aufwand auf die Bereitstellung gereinigter und sterilisierter Bioreaktoren. Um Kreuz- kontaminationen bei einem Produktwechsel in einer Multi-Purpose- Anlage oder zwischen zwei Produktchargen sicher zu vermeiden, wird außer der Reinigung eine sehr aufwendige Reinigungsvalidierung benötigt, welche bei einer Prozessadaption ggf. wiederholt werden muss. Dies gilt sowohl für das Upstream-Processing USP, d.h. die Herstellung biologischer Produkte in Fermentern als auch für das Downstream-Processing DSP, d.h. die Aufreinigung der Fermentationsprodukte. Im USP und DSP kommen dabei häufig Kessel als Rühr- und Reaktionssysteme zum Einsatz. Gerade bei der Fermentation ist eine keimfreie Umgebung für eine erfolgreiche Kultivierung essentiell. Zur Sterilisation von Batch oder Fed-Batch Fermentern kommt in der Regel die SIP-Technik zum Einsatz. Um bei kontinuierlicher Prozessführung eine ausreichende Langzeitsterilität zu gewährleisten wird auch die Autoklavier-Technik genutzt, die allerdings einen umständlichen Transport der Reaktoren zum Au- toklaven erfordert und nur in vergleichsweise kleinen Reaktormaßstäben anwendbar ist. Die Gefahr der Kontamination während der Fermentation ist besonders kritisch bei der Probenahme und an bewegten Rührerwellen. Letztere sind in der Regel mit aufwendigen Dichtungssystemen (z.B.: Gleitringdichtungen) ausgestattet. Technologien, die ohne solche Durchdringungen der Fermentationshülle auskommen, werden wegen ihrer größeren Prozessrobustheit bevorzugt.
Der durch die Bereitstellungsprozeduren bedingte Nutzungsausfall der Reaktoren kann insbesondere bei kurzen Nutzungsperioden und häufigem Produktwechsel in der Größenordnung der Reaktorverfügbarkeit liegen. Betroffen sind im USP der biotechnologischen Produktion die Prozessschritte der Medienherstellung und Fermentation und im DSP das Solübilisieren, Einfrieren, Auftauen, pH- Adjustieren, Fällen, Kristallisieren, das Umpuffern und die Virusinaktivierung.
Zur Durchführung der Reaktionen im USP und DSP sind häufig mehrere Reaktionsbedingungen gleichzeitig zu erfüllen. So erfordert z.B. die Fermentation, neben der Sauerstoffversorgung und CO2- Abfuhr eine schonende Suspendierung der Zellen, eine schnelle Einmischung der Medien- und Neutralisationsmittel zur Vermeidung von Überkonzentrationen wie auch eine Temperierung der Reakti- onsflüssigkeit. Auch eine Partikelrückhaltung kann z.B. zur Anwendung von Perfusionsstrategien gefordert sein.
Beim Fällen und Kristallisieren kommt z.B. es besonders auf eine schnelle Einmischung der Fällmittel, auf eine effiziente Temperaturkontrolle sowie auf eine schonendes In-Schwebe-halten der gebildeten Partikel an.
In der Regel werden bei allen Prozessschritten der biotechnologischen Produktion geringe Temperaturgradienten gefordert, um die Produkte nicht zu schädigen. Diese Vorgabe führt besonders bei den Einfrier- und Auftauprozessen mit zunehmendem Reaktormaßstab zu erheblich verlängerten Prozesszeiten, da bei diesen Schritten keine Mischelemente eingesetzt werden können. Der Wär- metransport in das Reaktionsmedium wird durch die Wärmeleitfähigkeit der Eisschicht sowie durch freie Konvektion in der Flüssigkeit begrenzt. Lange Prozesszeiten können aber bei vorhandener proteolytischer Aktivität zu erheblichen Produktverlusten führen.
Eine schonende Sterilisation und Virusinaktivierung von Einsatzstoffen und Produktlösungen kann durch UVC-Bestrahlung mit einer Wellenlänge von 254 nm erreicht werden. Die Strahlung schä- digt die im Absorptionsmaximum liegende DNA und RNA der Viren und Keime und verhindert damit deren Weitervermehrung, während die im Absorptionsminimum der UVC-Strahlung befindlichen Proteine weitestgehend erhalten bleiben. Ein großes Problem ist die häufig auf nur wenigen zehntel Millimetern begrenzte Eindringtiefe der UVC-Strahlung in biologischen Medien. Diese macht einen effizienten Austausch des Films in der aktiven Bestrahlungszone erforderlich, um einerseits alle Viren mit der erforderlichen Strahlendosis zu bestrahlen und andererseits die Strahlenbelastung der Produkte zu minimieren.
Die Forderung einer ständig erneuerten Grenzschicht wird auch bei der Filtration erhoben, um der Ausbildung von Deckschichten entgegenzuwirken, die den transmembranen Durchfluss begrenzen
Alle verfahrenstechnischen Prozessschritte des Stoff- und Wärmetransportes, der Partikelabtren- nung, der UV-Bestrahlung und des Einmischen oder Verteilens von Feststoffen oder Additiven oder Gasen erfordern eine ausreichende Bewegung des Reaktionsmediums. Diese Bewegung wird in der pharmazeutischen Industrie in den dort üblicherweise eingesetzten Edelstahlreaktoren mittels entsprechend dimensionierter Rührwerke oder durch Blasenbegasen sichergestellt.
Zur schonenden Sauerstoffversorgung von Zellkulturen wird die Membranbegasung eingesetzt. Als Membranen werden gasdurchlässige Silikonschläuche auf einen zylindrischen Membranstator gewickelt, die von einem radialfördernden Ankerrührer angeströmt werden [WO 2005/111192 Al]. Eine mehr als eine Verdopplung der Austauschfläche und damit eine deutliche Vergrößerung des Stofftransportes kann durch eine Parallelisierung der Membranstatoren erreicht werden.
Andere Membranbegasungssysteme [WO 85/02195 und DE 10 2004 029 709 B4 und DE3428758] setzen bei der Begasung auf Rührer oder Körbe, welche mit Membranschläuchen bezogen sind und in der Fermentationslösung pendelnd bewegt werden oder auf Membranstapel [US 6,708,957 B2], welche in der Fermentationslösung geschwenkt werden. Diese Membranbegasungssysteme zeichnen sich aber dadurch aus, dass sie nur bedingt in einen industriell relevanten Maßstab überführt werden können.
Um der Forderung an ein schnelles und flexibles Neubeschicken der Produktionsanlage unter Wah- rung maximaler Sauberkeit und Sterilität gerecht zu werden, erfreuen sich auf dem Markt Konzepte für Einweg-Reaktoren eines ständig wachsenden Interesses.
Einweg-Technologien für die Filtration sind seit langem bekannt. In neuerer Zeit ist auch für die UVC-Behandlung [WO02/038191 WO02/0385502, EP1464342] eine Einweg-Technologie auf dem Markt erhältlich. Konzepte für Einweg-Wärmeaustauscher sind nur für kleine Maßstäbe verfügbar [EP 1464342] . Alle Technologien werden im Durchfluss betrieben, so dass neben einem Vorlagebehälter der Einsatz von Pumpen und Leitungen notwendig ist, für die nach wie vor Reinigungs- und Sanitisierungskonzepte bereitgestellt werden müssen.
Es gibt derzeit verschiedene kommerziell erhältliche Mischsysteme, welche auf Basis einer Kunststoffbeutel - Einwegtechnologie arbeiten. Hierzu zählen Systeme [Hyclone Laboratories, Inc. (http://www.hyclone.com)], welche mit Blatt- oder Magnetrührern oder Umpumporganen ausgestattet sind. Die Systeme gibt es bis zu einem Volumen von 200 L. [Sartorius AG (http://www.sartorius.de)] bietet ein Einwegsystem an, welches bis zu einem Volumen von 500 L mit einem frei schwebenden Einweg-Magnetrührer arbeitet, der keinen Kontakt zum Einweg-Kunststoffbeutel hat und somit auch keinen Materialverschleiß aufweist. Einweg- Mischsysteme bis zu einem Volumen von 10 Liter sind bei [ATMI, Ine (http://www.atmi- lifesciences.com)] verfügbar. In diesem System wird das Mischgut in einen Einwegbeutel gefüllt und unter Rotationsbewegung gemischt. Für größere Volumina bis zu 200 L bietet [ATMI, Ine ] ein Einwegbeutel- Rührsystem an, welches sich dadurch auszeichnet, dass das Rührorgan in den Beutel eingestülpt ist. Mischen wird in diesem Fall nicht durch eine Rotationsbewegung um eine feste Achse sondern durch eine Rühr-Kippbewegung erreicht.
In [EP 1 462 155 Al] wird ein Einwegbehälter zum Mischen und Dispergieren von Gütern mittels Magnetrührer verwendet, welcher in einem Schutzkäfig eingefasst ist, um eine Beschädigung des - A -
Kunststoffbeutels zu verhindern. Der produktberührte Bereich der Magnetrührereinheit besteht dabei ebenfalls aus Einwegkomponenten.
In [EP 1 512 458 Al] wird eine Lösung aufgezeigt, bei welcher aufblasbare Kunststoffkissen im Außen- oder Innenbereich eines Einweg-Beutelsystems integriert sind. Diese Kissen werden wech- selseitig mit Druck beaufschlagt und wieder entspannt. Hierdurch werden Flüssigkeitsbewegungen induziert, welche zur Intensivierung der Vermischung und der Suspendierung in dem Behälter führen.
Es gibt eine Vielzahl von Patenten für die Anwendung der Einwegtechnologie im Bereich der Fermentationstechnik. Dabei wird bei den meisten Systemen die Durchmischung und Sauerstoff- Versorgung über eine Blasenbegasung erreicht, ohne dass weitere Mischsysteme vorgesehen sind [US 5,565,015 , WO 98/13469, US 6,432,698 Bl, WO 2005/049785 Al , EP 1 602 715 A2 , WO 2005/080544 A2]. Ist ein höherer Sauerstoffbedarf der Kultur notwendig, welcher nicht alleine über eine Blasenbegasung realisiert werden kann, kann die Blasenbegasung mit einem dispergie- renden Rührsystem kombiniert werden [WO 2005/104706 A2, WO 2005/108546 A2, WO 2005/118771 A2] oder durch eine Umpumpströmung [WO 2005/067498 A2] überlagert werden. Das maximale Prozessvolumen einer blasenbegasten Einheit liegt derzeit bei bis zu 1000 Liter. Bei Systemen mit herkömmlichen Rührern, welche aber auch als Einwegsysteme ausgeführt werden können [WO 2005/104706 A2, WO 2005/108546 A2], werden Prozessvolumina von bis zu 10000 L erreicht.
Bei der Blasenbegasung können Schaumprobleme den Einsatz und die anschließende aufwendige Entfernung von Antischaummitteln im DSP erforderlich machen. Die Zellbeanspruchung beim Blasenaufstieg, beim oberflächlichen Zerplatzen der Gasblasen und insbesondere bei der Schaumzerstörung ist bei Zellkultursystemen problematisch, da die Zellen durch die dabei eingetragenen hohen Scherkräfte nachhaltig geschädigt werden können. Dies gilt um so mehr, wenn die Blasen- begasung mit einem dispergierenden, d.h. einem die Gasblasen zerkleinernden Rührsystem kombiniert wird. Von den zerstörten Zellen werden Proteine freigesetzt, deren Entfernung bei der Aufarbeitung zu erheblichen Produktverlusten führen kann. Zur Aufrechterhaltung akzeptabler Zellvitalitäten muss der Sauerstoffeintrag in die vorgestellten Bioreaktoren und somit auch die erreichbare Zelldichte begrenzt werden. Die begrenzte Zelldichte reduziert letztendlich die Raum-Zeitausbeute der Fermenter und die Kapazität der Gesamtanlage. Da die Voraussetzung für eine sichere Maßstabsvergrößerung in den meisten Fällen technisch als nicht erfüllt anzusehen ist, muss bei den blasenbegasten Einwegreaktoren die Volumenvergrößerung durch eine aufwendige Parallelisie- rung der Systeme erreicht werden. Werden die Fermenter wie vorgeschlagen mit Standardrührsystemen betrieben, so steigt zwar das prozessierbare Volumen in den Bereich der fest installierten Anlagen, das Kontaminationsrisiko kann dann aber nur mit vergleichbarem technischen Aufwand, z.B. durch Einsatz von bedämpften Gleitringdichtungen, beherrscht werden. Der große technische und personelle Aufwand derartiger Installationen hebt jedoch die Vorteile des Einwegkonzeptes zum großen Teil wieder auf.
Andere Einwegsysteme stellen die notwendige Begasungsrate der Kultur mittels Membran- oder Oberflächenbegasung zur Verfügung. Hierbei wird die notwendige Austauschfläche für den Gastransport entweder über eine für die zu übertragenden Gase durchlässige Membran oder durch eine freie Grenzfläche zu einem Gasraum bereitgestellt. Da keine direkte Begasung der Zellkulturmedien erfolgt, ist die Partikelbeanspruchung in diesen Reaktoren als geringer einzustufen.
In [US 5,057,429] wird ein System beschrieben, in welchem ein innen liegender, mit Zellsuspension gefüllter, semipermeabler, flacher Beutel von einem weiteren Beutel umgeben ist, welcher mit Nährlösung gefüllt und mit Sauerstoff angereichert ist. Nährstoff- und Sauerstofftransport werden über eine Kippbewegung der Beutel intensiviert. Das maximale Prozessvolumen einer Einheit liegt lediglich bei wenigen Litern. Der Sauerstoffeintrag wird durch die geringe Sauerstofflöslichkeit im Vorlagemedium und die vergleichsweise kleine Oberfläche der Membran erheblich eingeschränkt. Im Vergleich mit Standardmembranbegasern [WO 2005/111192 Al] mit spezifischen Austauschflächen in der Größenordnung von 30 mVm3 in 100L Reaktoren, sind bei dieser Anordnung nur maximal 10% dieser Austauschfläche realisierbar. In beiden Fällen geht die verfügbare Austausch- flache darüberhinaus proportional mit der Maßstabsvergrößerung zurück.
Andere Oberflächenbegasungssysteme arbeiten ebenfalls mit einem flachen Beutel, der auf einer Schüttelapparatur eingespannt ist. Der Beutel ist lediglich teilweise gefüllt, so dass eine freie O- berfläche mit einem darüber liegenden Gasraum entsteht. Durch eine Wippbewegung oder exzentrische Rotationsbewegung wird das Kulturmedium durchmischt, die zugeführten Nährstoffe verteilt, die Zellsedimentation unterbunden und die Oberfläche bewegt [US 6,190,913 Bl ,WO 00/66706,US 6,544,788 B2]. Bei dieser Technologie wird die Kultur über die freie Oberfläche mit Sauerstoff versorgt. Die Bewegung ist stets so angepasst, dass die Strömung schonend und die Zellen keiner zu starken Scherung ausgesetzt sind. Das maximale Prozessvolumen einer Einheit liegt derzeit bei 580 Liter. Diese Technologie stellt zwar einen schonenden Begasungsmechanismus bereit, ist jedoch begrenzt bei der Übertragung in den industriellen Maßstab. Die Höhe des Beutels muss näherungsweise konstant gehalten werden, so dass eine Volumenvergrößerung bei konstanter Oberfläche zu Volumen Verhältnis lediglich in den beiden horizontalen Raumrichtungen erfolgen kann. Die Maßstabsvergrößerung kann daher nur über eine technisch aufwendige Parallelisierung erreicht werden. Die auf dem Markt verfügbaren Technologien verwenden für das Einfrieren große Edelstahlreaktoren, die mit Kühlflüssigkeiten versorgt werden, oder kleine flache Kunststoffbeutel, die sekundär über wärmeleitende Flächen oder mittels konvektiver Kaltluft eingefroren werden. In beiden Fällen besteht keine Möglichkeit das Produkt während des Einfrierprozesses zu bewegen, was den Abkühl- und Einfrierprozess erheblich verlangsamt. Die Metallgefäße sind teuer und beanspruchen bei der Zwischenlagerung große Lagerflächen. Das Auftauen ist langwierig, da die Flüssigkeitsbewegung zwischen Eisblock und Behälterwand vergleichbar dem Einfrieren nur durch freie Konvektion erfolgt. Zum Auftauen der Kunststoffbeutel werden diese im gefrorenen Zustand aufgeschnitten und anschließend in einen Rührreaktor gefüllt. Die Prozedur des Aufschneidens ist personalaufwendig und trägt zur Verschmutzung der Arbeitsumgebung bei. Der Auftauprozess ist zeitintensiv, weil die auf der Oberfläche schwimmenden Eisblöcke durch die im Reaktor herrschende Hydrodynamik kaum erreicht werden. Produktverluste im Verlauf der langen Auftauphasen sind daher unvermeidlich.
Bei der Anwendung aller hier aufgeführter Reaktoren müssen erhebliche Einbußen bei der Leis- tungsfähigkeit und Maßstabsübertragbarkeit in Kauf genommen werden. Ein ökonomischer Nutzen kann abgesehen von der mangelnden Leistungsfähigkeit ohne eine ausreichende Skalierbarkeit in vielen Fällen nicht gewährleistet werden. Eine Maßstabsvergrößerung ist hier nur um den Preis der
Vergrößerung der Komplexität und der Verminderung des ökonomischen Nutzens erreichbar, wie z.B. durch die Parallelisierung mehrerer Reaktoren oder durch den zusätzlichen Einsatz technisch aufwendiger Lösungen (z. B. in die Plastikbeutel eingebaute Gleitringdichtungen).
Ein Reaktor, welcher bis in den industriellen Großmaßstab von 1 m3 - 10 m3 skaliert werden kann, ein Höchstmaß an Sterilität vergleichbar zum Autoklavieren durch Vermeidung von Wellendichtungen und der Reinigungsproblematik garantiert, eine gleichzeitig intensive und schonende Flüssigkeitsbewegung erlaubt und mit geringem technischen und personellen Aufwand installierbar ist, ist somit eine klare Lücke in der derzeit verfügbaren Technologiepalette.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, einen Reaktor insbesondere für pharmazeutische Anwendungen herzustellen, der auch in großen Reaktormaßstäben sehr gute Reaktionseigenschaften zur Durchführung biologischer, biochemischer und/oder chemischer Reaktionen hinsichtlich des Mischens, des Verteilens, des Suspendierens, des Solubilisierens, des Stoff- und Wärmetranspor- tes, der Filtration und der Bestrahlung aufweist, bzw. deren Kombinationen aufweist, und der vorzugsweise einfach zu handhaben ist, den hohen reingungs- und steriltechnischen Anforderungen der pharmazeutischen Industrie gerecht wird und zur Vergrößerung zur Vergrößerung der Prozess- robustheit sowie zur Steigerung der Raum-Zeit-Ausbeute beiträgt. Die Aufgabe wurde gelöst durch einen Reaktor umfassend ein Reaktorgefäß und eine Antriebseinheit, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktorinhalt, der von dem Reaktorgefäß aufgenommen sein kann, durch die Antriebseinheit um die ortsfeste, vorzugsweise vertikale, Achse des Reaktors oszillatorisch - rotierend in Bewegung versetzt wird, wobei der Leistungseintrag in den Reaktorin- halt durch eine geeignete Mantelform des Reaktors bzw. des Reaktorgefäßes und/oder durch statisch im Reaktor bzw. im Reaktorgefäß installierte Einbauten ermöglicht wird. Der Reaktor wird bevorzugt als Einwegreaktor ausgeführt.
Durch die Einbauten können Verteilungsprozesse und/oder Mischreaktionen auf einfache Weise und mit gleicher Intensität wie in einem konventionelle Rührbehälter durchgeführt werden. Auf eine Wellendurchführung kann bei diesem Konzept völlig verzichtet werden. Die Einbauten wiederum lassen sich über die produktabgewandte Seite mit Stoff- oder Energieströmen versorgen, die durch Diffusion, Konvektion, Wärmeleitung und/oder Strahlung in das Medium ein- bzw. aus diesem ausgetragen werden. Auf diese Weise können erstmals zusätzlich zum Mischen zahlreiche verfahrenstechnische Grundoperationen wie die Gasverteilung, der Sauerstoffeintrag mittels Membranbegasung, der Wärmetransport, die Bestrahlung und/oder die Partikelrückhaltung in einem Einweg-Reaktoren schonend und mit einer zum Rührbehälter vergleichbaren Effizienz durchgeführt werden. Die Reaktionen und Transportvogänge erfolgen dabei unmittelbar an den Einbauten. Somit sind die Orte der größten hydrodynamischen Energiedichte und größten Reaktionsbereitschaft identisch bzw. bei Reaktionen innerhalb der Membranen räumlich zumindest nahe. Es werden keine weiteren Installationen (z.B. Rührer oder Pumpen) für die Förderung der Fluide zum Reaktionsort benötigt. Da nur der Energiebetrag in die Flüssigkeit eingetragen wird, der tatsächlich zur Durchführung der Reaktion erforderlich ist, können diese Reaktionen folglich besonders scherarm durchgeführt werden.
Letzteres ist insbesondere bei scherempfindlichen Kulturen mit tierischen oder pflanzlichen Zellen von entscheidender Bedeutung, die z.B. während einer Fermentation mit Sauerstoff versorgt werden müssen. Wegen der hohen Scherkräfte kann hier eine Blasenbegasung häufig nicht eingesetzt werden, so dass in der Regel die scherarme Membranbegasung angewendet wird. Wenn die statische Mischelemente im erfmdungsgemäßen Reaktor als Schlauchmodule, wie nachfolgend beschrieben, ausgeführt werden, kann ein sehr hoher Sauerstoffeintrag bzw. CO2 Abtransport mit einer gegenüber dem Stand der Technik deutlich vergrößerten spezifischen Schlauch- bzw. Austauschfläche von mehr als 30 m2/m3 in einem Einweg-Reaktor ohne rotierende Dichtelemente auch in großen Reaktormaßstäben sichergestellt werden.
Der Reaktor weist insbesondere ein Verhältnis von Höhe zu durchschnittlichem Durchmesser von 0.2 - 2.0, bevorzugt 0.6 - 1.2 und besonders bevorzugt 0.8 - 1.0 auf. Dadurch können z.B. durch Unwuchten verursachte Kippmomente reduziert werden und es wird trotz eines auch im Großmaßstab problemlos realisierbaren Aufstellungsflächenbedarfs eine Bedienungsmöglichkeit von oben gewährleistet. Gegenüber den in der Biotechnologie eingeführten schlanken Reaktoren bietet sich durch ein derartiges breites Reaktordesign die Möglichkeit, bei der Unterbringung der Reaktoren auf teure Hochbauten zugunsten Aufstellung in preiswerteren hallenförmigen Anlagen zu verzichten .
Vorzugsweise sind im Reaktorgefäß installierte Einbauten vorgesehen sind, die relativ zur Antriebseinheit oszillierend bewegte funktionalisierte Oberflächen für die Durchführung physikalischer, biologischer, biochemischer und/oder chemischer Reaktionen an und/oder in Membranen bereit stellen. Die funktionalisierten Oberflächen können insbesondere für das Begasen über semipermeable Membranen, für die Gasverteilung, für die Flüssigkeitsverteilung, für die Bestrahlung, für die Filtration, für die Absorption, für die Adsorption, für die Analytik sowie für die Kühlung und/oder die Erhitzung vorgesehen sein.
Die Erfindung betrifft ferner ein für einen derartigen Reaktor geeignetes Begasungsmodul, insbe- sondere einen Gasverteiler oder ein Membranmodul, die insbesondere ein Teil des erfmdungsge- mäßen Reaktors sind und nachfolgend exemplarisch im eingebauten Zustand beschrieben werden. Das vorzugsweise als Schlauchmodul ausgestaltete Membranmodul weist insbesondere im Wesentlichen vertikal angeordneten permeable, insbesondere schlauchförmige Membranen auf, durch die Gase, wie Sauerstoff und Kohlendioxid aber keine Flüssigkeit hindurchdringen kann, so dass der Reaktor mit Sauerstoff und/oder anderen Gasen scherarm begast werden kann. Die Membranen können fest oder beweglich im Reaktor angeordnet sein und werden besonders bevorzugt so ausgebildet, dass sie relativ zum trägen Fluid bewegt werden können, so dass nicht nur eine Begasung, Gasverteilung sondern zusätzlich auch eine Mischströmung induziert werden kann. Insbesondere sind mehrere Gruppen nebeneinander angeordneter Membranen oder Membran-Schläuche vorge- sehen, die eine für die Membranbegasung erforderliche Austauschfläche bereitstellen. Beispielsweise sind das als Schlauchmodul ausgestaltete Membranmodul und die Flachmembranen im Wesentlichen unbeweglich zumindest relativ zum Reaktor, ausgeführt und nur der Reaktor wird durch die Antriebseinheit angetrieben, so dass das Begasungsmodul ohne konstruktiven Aufwand, insbesondere als wahlweise zuschaltbares Zusatzaggregat, bei Bedarf vorgesehen werden kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Membranen mikroporös ausgeführt und erlauben, die gleichmäßige scherarme Verteilung von Gasblasen, insbesondere von Mikroblasen, über den Reaktorquerschnitt bzw. im Reaktorvolumen ohne Zuhilfnahme zusätzlicher Rührelemente. Bevorzugt werden die mikroporösen Membranen mit Porenweiten von 0.05 - 500 μm ausgeführt, die über Einstülpungen im Boden der Reaktoren bereitgestellt werden können. Auf diese einfache Weise wird eine Blasenkoaleszenz erfolgreich verhindert. Membranen unter 0.5 μm sind besonders bevorzugt, weil besonders feine Gasblasen erzeugt werden und auf eine zusätzlich Sterilbarriere möglicherweise verzichtet werden kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Begasungsmoduls ist ein erstes Halteprofil und ein zweites Halteprofil vorgesehen zwischen denen eine längliche, insbesondere schlauchförmige Membran hin- und her geführt angeordnet sein kann. Die Membran kann hierbei zick/zack-förmig oder meanderförmig angeordnet sein. Dadurch kann mit Hilfe einer einizigen Membran eine besonders große Oberfläche zur Begasung des Reaktorinhalts bereit gestellt werden.
Vorzugsweise weist die Membran des Begasungsmoduls eine Membranfolie auf, die bezogen auf die Gesamtdickke der Membran vergleichsweise dünn ist. Die Membranfolie ist vorzugsweise flächig mit einem offenporigen Material, wie beispielsweise Schaumstoff, verbunden. Insbesondere ist das offenporige Material von der mindestens einen Membranfolie zumindest zum größten Teil umhüllt. Das offenporige Material ermöglicht einen gleichmäßigen konvektiven Gastransport durch die Membran, so dass im Wesentlichen die gesamte Membranfolie mit Gas beaufschlagt werden kann. Da die Membranfolie mit dem offenporigen Material verbunden ist, wird gleichzei- zig vermieden, dass sich die Membranfolie bei erhöhten Drücken aufblähen kann. Dadurch kann eine derartig weitergebildete Membran des Begasungsmoduls problemlos auch bei hohen Drücken betrieben werden, so dass mit vergleichsweise geringem Materialeinsatz ein hoher Volumenstrom für die Begasung des Reaktorinhalts bereit gestellt werden kann.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Begasungsmodul zumindest teilweise ein Teil des Reaktorgefäßes des erfindungsgemäßen Reaktors. Hierzu kann das Reaktorgefäß mindestens zwei, insbesondere genau zwei, Teilstücke aufweisen, während das Begasungsmodul einen Rahmen aufweist, mit dessen Hilfe die Membranen befestigt werden können. Die Teilstücke können mit dem Rahmen, beispielsweise durch Kleben, verbunden werden, um gemeinsam mit dem Rahmen des Begasungsmoduls das Reaktorgefäß des Reaktors ausbilden zu können. Beispielsweise sind zwei schalenförmige Teilstücke vorgesehen, die an zwei zueinander abgewandten Stirnseiten eines im Wesentlichen rechteckig ausgeformten Rahmens mit dem Rahmen verklebt werden können. Die zum Reaktorinhalt weisenden Seiten des Rahmens bilden einen Teil der Mantelfläche des Reaktorgefäßes aus. Über die vom Reaktorinhalt weg weisenden Seiten des Rahmens können die Membranen des Begasungsmoduls mit Gas, z.B. Sauerstoff versorgt werden, ohne hierfür Durchleitungen vorsehen zu müssen, die durch die Teilstücke hindurch geführt werden müssten.
Vorzugsweise ist das Reaktorgefäß an einer Innenseite zumindest teilweise mit einer permeablen Membran zur Begasung des Reaktors ausgekleidet, um die Begasung zu verbessern und Totwas- sergebiete oder laminare Randschichten der Strömung zu vermeiden. Hierzu ist es insbesondere ausreichend lediglich die zum Reaktorinhalt weisende Seite der Membran durch eine Membranfolie auszubilden.
Weitere Anwendungsgebiete für scherarme Reaktoren sind das Fällen oder das Kristallisieren von Proteinen. Diese Arbeitsschritte fallen z. T. in Kombination mit dem Wärmeaustausch beispielsweise bei der Plasmafraktionierung von tierischem und menschlichem Blutplasma und der Proteinreinigung an. Bei beiden Prozessen wird eine enge und zu möglichst großen Partikeldurchmessern verschobene Partikelgrößenverteilung gefordert, um Verstopfungsprobleme und Produktverluste bei der anschließenden Partikelabtrennung zu vermeiden. Werden die Einbauten ganz oder teilwei- se als Verteilerschichten für die gleichmäßigere Verteilung der Fällmitteln im Reaktorraum verwendet, lassen sich Überkonzentrationen weitgehend vermeiden, die zur einer Keimbildung und damit zur Erzeugung von Kleinstpartikeln beitragen. Außerdem lassen sich die zur Makrovermischung allgemein bevorzugten axial fordernden, exzentrisch angeordneten Rührorgane in den Fällreaktoren vermeiden, die eine besonders scherintensive Wirkung auf die Partikel besitzen. Die Reaktoren sind auf der produktberührten Seite aus dem Fachmann bekannten, gegenüber Lösungsmitteln und gelösten Substanzen stabilen Werkstoffen gefertigt.
Die Stabilität gegenüber gelösten Substanzen ist ebenfalls eine wichtige Forderung bei der Protein- solubilisierung. Die dazu verwendeten Chemikalien besitzen z. T. den Nachteil die Edelstahloberflächen der Standardreaktoren anzugreifen. Das neue erfindungsgemäße Reaktorkonzept bietet die Alternative einer breiten, dem Fachmann bekannten Palette verfügbarer inerter Werkstoffe.
Eine weitere in den neuen Mischreaktoren durchführbare Reaktion ist die Bestrahlung des Reaktorinhalts zum Zwecke der Sterilisation und Virusinaktivierug. Die Bestrahlung erfolgt innerhalb des Einweg-Reaktors z.B. mittels UV-Strahlern, die in der Behälterwand und/oder in den Einbauelementen positioniert sind. Stützwände und Beutel sind aus dem Fachmann bekannten transparen- ten, für UV-Strahlen durchlässigen Werkstoffen, die Stützwände bevorzugt aus Quarzglas, PMMA oder Makrolon und der Beutel kann je nach Anwendungsfall z.B. aus Fluorelastomeren, PMMA oder Makrolon, gefertigt sein. Ein Problem bei der UV-Bestrahlung biologischer Medien ist die häufig extrem begrenze Eindringtiefe der UV-Strahlen, die je nach Trübung nur wenige zehntel Millimeter des Mediums durchdringen können. Durch die gute Mischbewegung und den perma- nenten intensiven Austausch der medienseitigen Grenzschichten wird erreicht, dass auch die Grenzschicht-fernen Reaktorzonen von der Bestrahlung erfasst werden, ohne dass die Produkte bei einer zu langen Verweildauer im den reaktiven Zonen unzulässig geschädigt werden. Auf diese Weise kann die Sterilisation und Inaktivierung mit großen Keimabreicherungsgraden und kleinen Produktverlusten erstmals auch in Einweg-Großreaktoren unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden.
Weitere in diesem Reaktor durchfuhrbare Reaktionen sind physikalische, biologische, biochemische und chemische Reaktionen, die zumindest an und teilweise im Inneren der funktionkti- onalisierten Membranen ablaufen, so zum Beispiele aber nicht beschränkend enzymatische Umsetzungen, Membranadsorptionsprozesse oder Reaktivextraktionen.
Eine weitere mit den Mischreaktoren durchfuhrbare Reaktion ist das Einfrieren und Auftauen, das an verschiedenen Stellen eines biopharmazeutischen Prozesses erforderlich ist, um z.B. in Erwartung einer Freigabeanalyse einen durch zeitlichen Zerfall bedingten Produktverlust zu vermeiden. Mit dem neuen Mischreaktor können ganze Produkt- Ansätze eingefroren, raumsparend gelagert und im selben Reaktor aufgetaut werden. Einfrier- und Auftauprozesse erfolgen im bewegten Zustand und erlauben somit zur Intensivierung und Zeitverkürzung der Prozesse die Anwendung höherer Temperaturdifferenzen zwischen Temperiermedium und Produktlösung. Eine Portionierung auf mehrere Beutel sowie das manuelle Entfernen der Beutel durch Aufschneiden und die dadurch verursachte Verschmutzung der Arbeitsumgebung entfallen.
Durch die prozessintensivierenden Einbauten werden die Anwendungsgrenzen vorhandener Einweg-Technologien erheblich erweitert, so dass die neuen Reaktoren auch in wesentlich größeren als den bisher verfügbaren Maßstäben angewendet werden können.
Der Reaktor ist insbesondere als Einweg-Reaktor ausgeführt, der nach erfolgter Verwendung weg- geworfen werden kann. Hierzu kann das Reaktorgefäß aus einem stabilen, vorzugsweise mehrlagigen oder aus einem auf stabilisierenden Netzstrukturen aufgebrachten und die beabsichtigte verfahrenstechnische Grundoperation unterstützenden Polymerwerkstoff hergestellt sein. Vorzugsweise ist das Reaktorgefäß mit einem an die Mantelform des Reaktors zumindest teilweise ange- passten Gehäuse verbunden. Hierzu kann das vorzugsweise flexible und/oder nachgiebig ausge- führte Reaktorgefäß form- und/oder reibschlüssig in dem Behälter eingesetzt und/oder eingehängt sein. Vorzugsweise ist das Reaktorgefäß zusätzlich oder alternativ lösbar, insbesondere durch Unterdruck, mit dem Gehäuse verbunden. Beispielsweise kann eine an das Reaktorgefäß anliegende Mulde vorgesehen sein, an die ein Unterdruck angelegt werden kann, um das Reaktorgefäß zu befestigen.
Besonders bevorzugt weisen der Behälter und der Reaktor zumindest teilweise einen eckigen, vorzugsweise zwei- bis achteckigem, besonders bevorzugt drei- bis viereckigem Querschnitt und mit flachem (45), pyramidalem (41) oder tetraedrischen Boden auf. Hierbei kann sich die Querschnittsform auch über die Höhe des Gehäuses in axialer Richtung ändern. So kann das Gehäuse beispielsweise im oberen Bereich zylinderförmig oder quadratisch und in einem unteren Bereich rechteckig, quadratisch, pyramidal, tetraedrisch etc. ausgeführt sein. Durch eine Rotationsbewegung des so ausgestalteten Reaktorgefäß (46) können Flüssigkeitsströ- mungen (50) erzeugt werden. Ferner kann der Behälter innerhalb einer Außenwand des Behälters Einbauten ausbilden, durch die der Reaktor rutschfest aufgenommen werden kann und die gleichzeitig strömungsbrechend wirken, um die Vermischung des Reaktorinhalts zu verbessern. Das Gehäuse kann durch die Antriebseinheit um die ortsfeste, vorzugsweise vertikale, Achse des Reaktors oszillatorisch - rotierend in Bewegung versetzt werden, so dass eine direkte Koppelung der Antriebseinheit mit dem Reaktorgefäß selbst nicht erforderlich ist. Dadurch können die meisten Bauelemente wieder verwendet werden, so dass lediglich der ggf. speziell ausgeformte Einweg- Reaktor entsorgt werden muss, der prinzipiell keine zusätzlichen Mischelemente benötigt, um eine scherarme Mischung zu erreichen. Vorzugsweise ist das Gehäuse in im Wesentlichen vertikaler Richtung bewegbar, insbesondere hängend, drehbar gelagert. Das Gehäuse kann dadurch bei- spielsweise von oben mit Hilfe eines Krans oder von unten mittels einer Hebebühne einfach in eine Halterung oder ein Axiallager eingesetzt werden, so dass für verschiedene Gehäuse- oder Reaktorgefäß-Typen die selbe Antriebseinheit und/oder die selbe Messtechnik verwendet werden kann.
Vorzugsweise ist der Reaktor derart mit der Antriebseinheit zwangsgekoppelt, dass das Beschleunigen und Abbremsen der Reaktorrotation mit einer im Wesentlichen konstanten Winkelbeschleunigung bzw. -Verzögerung erfolgt. Dadurch ändert sich die Drehgeschwindigkeit des Reaktors in jeder Bewegungsphase der rotatorischen Oszillation linear mit der Zeit. Zwischengeschaltete Steuermodule sind bei dieser einfachen Reaktorbewegung nicht erforderlich, so dass beispielsweise gemäß einer bevorzugten Ausführungsform für die Realisierung der oszillatorischen Reaktorbewegung ein Pendel getriebe verwendet werden kann . Dadurch kann z.B. die Freisetzung von elektromagnetischen Strahlen, die z.B. Störungen von Sensoren verursachen können, drastisch reduziert werden. Insbesondere werden durch die konstante Winkelbeschleunigung in jeder Phase der oszillatorisch - rotierenden Reaktorbewegung momentane Spitzenwerte der hydrodynamischen Scher- kräfte auf suspendierte Partikel (z.B. tierische Zellen) vergleichsweise geringer gehalten als bei anderen Bewegungsformen des Reaktors.
Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass eine vergleichsweise kleine Winkelamplitude für die oszillatorisch - rotierende Bewegung des Reaktors ausreicht, um eine gute Durchmischung und/ oder eine hinreichende Intensiverung von Transportprozessen zu erreichen. Insbesondere ist es kaum erforderlich 3600°-Umdrehungen, das entspricht 10 Umdrehungen, des Reaktors zu reali- sieren, so dass konstruktiv aufwändige Lösungen für die Anbindung des oszillatorisch - rotierenden Reaktors an die ruhende Umgebung (z.B. zur Zu- und Abfuhr von Medien und Gasen, von elektrischer Energie und von elektrischen Signalen) kaum erforderlich sind. Der Reaktor kann eine oszillatorisch - rotierende Bewegung durchfuhren, bei der die Winkelamplitude α im Bereich von 2° < |α| < 3600°, bevorzugt 20° < |α| < 180°, besonders bevorzugt 45° < |α| < 90° liegt. Insbesondere kann ungefähr |α| = 45° oder |α| = 90° gelten, wobei Abweichungen von +5° vorhanden sein können. In Summe überstreicht damit die oszillierende Bewegung einen Winkel von 2 [α|
Versuche haben gezeigt, dass bei Erhöhung des Leistungseintrags sich Bewegungszustände in diesem Reaktor einstellen können, bei den Gasblasen in den Reaktor eingetragen werden. Für die Zellen, die durch eine Blasenbegasung nicht geschädigt werden, kann auf diese Weise eine sehr einfache Gasverteilung in einer bevorzugten vieleckigen, besonders bevorzugt 2 - 4 eckigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Reaktors ohne kostenintensive Einbauten realisiert werden. Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass eine unerwünschte Schaumentwicklung zunächst wie erwartet mit zunehmender Reaktorbewegung ansteigt, um dann aber nach Durchschreiten einer maximalen Schaumhöhe wieder auf gut beherrschbare Schaumhöhen von wenigen Zentimetern abzufallen. Die Ursache für dieses sehr erstaunliche Phänomen dieser Schaumzerstörens besteht darin, dass bei diesen Bewegungszuständen der Flüssigkeit nicht nur das im Kopfraum befindliche Gas, sondern auch der Schaum selbst von der Oberfläche eingesogen wird. Der Schaum wird durch das Wiedereinsaugen unter die Flüssigkeitsoberfläche ohne Aufbringung von Scherkräften scho- nend, d.h. unter strikter Vermeidung des Gasblasenzerplatzens, wieder aufgelöst. Insbesondere kann sich eine Wellenströmung einstellen, durch die ein Teil des an der Oberfläche befindlichen Reaktorinhalts in das Innere des Reaktiorinhalts gefördert wird. In diesem bevorzugten Reaktortyp kann somit eine Schaumbildung weitgehend unterdrückt werden und es kann gleichzeitig eine besonders schonende und effektive Oberflächenbegasung realisiert werden.. Die Anwendung des oszillierenden Schaumzerstörers ist jedoch keineswegs auf oberflächenbegaste Reaktoren begrenzt, sondern lässt sich gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform allgemein in bla- senbegasten Reaktoren vorteilhaft zum Einsatz bringen. Daher ist vorzugsweise bei dem erfϊn- dungsgemäßen Reaktor insbesondere die Intensität der oszillatorisch-rotierenden Bewegung, derart einstellbar, dass an der Oberfläche des Reaktorinhalts eine Wellenströmung erzeugbar ist, die einen Teil des an der Oberfläche befindlichen Reaktorinhalts in das Innere des Reaktorinhalts fördert
In einer bevorzugten Ausführungsform weist das Reaktorgefäß mindestens einen länglichen im
Wesentlichen in Umfangsrichtung zur Achse des Reaktors verlaufenden Fluoreszenz-Sensor aus, mit dessen Hilfe insbesondere eine pH- Wert und/oder eine Sauerstoffkonzentration des Reaktorin- halts detektiert werden kann. Für eine berührungslose Detektion ist ein zum Reaktorgefäß beabstandetes optisches Detektionsgerät vorgesehen, das beispielsweise einen Lichtblitz abgiebt, um an der Reaktion des Fluoreszenz-Sensors auf den Lichtblitz den gewünschten Messwert ermitteln zu können. Insbesondere sind die Detektionsrate und die oszillatorisch-rotierende Bewegung derart gewählt, dass der Fluoreszenz-Sensor an verschiedenen Teilflächen optisch detektiert wird. Es ist daher möglich den Fluoreszenz-Sensor an unterschiedlichen Stelle zu bestrahlen, so dass ein Ausbleichen des Fluoreszenz-Sensors durch "Photo-Bleeching" verhindert wird und sich die Lebensdauer deutlich erhöht.
Die Erfindung betrifft ferner einen blasenbegasten Reaktor mit einem Reaktorgefäß, das einen vieleckigen Querschnitt zumindest im Bereich einer Flüssigkeitsoberfläche eines vom Reaktorge- faß aufgenommenen Reaktorinhalts aufweist, der über die Oberfläche oder poröse Membranen mit Gasblasen beaufschlagt wird und zum Zwecke der Schaumzerstörung in eine oszillatorisch - rotierende Bewegung derart versetzt wird, dass Schaum auf der Oberfläche des Reaktorinhalts in das Innere des Reaktorinhalts gefordert wird. Der blasenbegaste Reaktor kann insbesondere wie vorstehend beschrieben aus- und weitergebildet sein. Der blasenbegaste Reaktor ist also so konstruk- tiv aufgebaut, dass er zusätzlich oder alternativ ein Schaumzerstörer sein kann.
Vorzugsweise ist ein Verfahren vorgesehen, bei dem ein Reaktor oder blasenbegaster Reaktor verwendet wird, der wie vorstehend beschriebenen aus- und weitergebildet sein kann. Der Reaktor wird besonders bevorzugt zum Suspendieren bioreaktiver Stoffe verwendet. Es kann somit biologisches Material, wie beispielsweise tierische und/oder pflanzliche Zellen und/oder Mikroorga- nismen vorgesehen sein, die in einem flüssigen Substrat suspendiert werden sollen, um insbesondere unter kontinuierlicher Zugabe von Sauerstoff im Substrat enthaltene Substanzen chemisch umzusetzen. Die oszillatorisch - rotierende Bewegung des Reaktors bzw. der Leistungseintrag kann insbesondere derart eingestellt werden, dass eine Schaumbildung auf der Oberfläche eines Reaktorinhalts minimiert wird. Hierzu ist es bereits ausreichend den Reaktor oszillatorisch- rotierend um einen vergleichsweise kleine Winkelamplitude |a| von < 3600° in und gegen den Uhrzeigersinn zu bewegen. Der Reaktor bzw. der blasenbegaste Reaktor wird insbesondere zum vorzugsweise scherarmen Zerstören von Schaum verwendet, der beim Mischen und/oder Begasen entstehen kann. Die Zerstörung des Schaums erfolgt insbesondere durch Solubilisieren des Schaums, der durch die im Reaktorgefäß induzierte Strömung in das Innere des Reaktorinhalts einge- sogen werden kann. Das heißt der eingesogene Schaum kann im Inneren des Reaktorinhalts scherarm kollabieren.
Nachfolgend wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die anliegenden Zeichnungen anhand bevorzugter Ausführungsbeispiele, auf welche die Erfindung nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Es zeigen: Fig. Ia: eine schematische vereinfachte Seitenansicht eines eingebauten Reaktors,
Fig. Ib: eine schematische perspektivische Ansicht des Reaktors aus Fig. Ia,
Fig. 2a: ein schematisches Diagramm mit für den Reaktor geeigneten Rotationsschwingungen,
Fig. 2b: ein schematisches Diagramm zum Vergleich des O2-Eintrags bei verschiedenen
Begasungsmethoden,
Fig. 3a: eine schematische Schnittansicht des Reaktors aus Fig. Ia,
Fig. 3b: eine schematische Draufsicht des Reaktors aus Fig. 3a,
Fig. 3c: eine schematische geschnittene Detailansicht des Reaktors aus Fig. 3a,
Fig. 4a: eine schematische vereinfachte Seitenansicht des eingebauten Reaktors in einer weiteren Ausführungsform.
Fig. 4b: eine schematische perspektivische Ansicht des Reaktors aus Fig. 4a5
Fig. 5a: eine schematische perspektivische Ansicht des Reaktors in einer weiteren Ausfuhrungsform,
Fig. 5b: eine schematische perspektivische Ansicht des Reaktors in einer weiteren Ausführungsform,
Fig. 5c: eine schematische perspektivische Draufsicht des Reaktors aus Fig. 5a oder Fig.
5b,
Fig. 5d: eine schematische geschnittene Detailansicht des Reaktors aus Fig. 5a bei hohen Geschwindigkeiten,
Fig. 5e: eine schematische Draufsicht des Reaktors aus Fig. 5a bei hohen Geschwindigkeiten,
Fig. 5f: eine schematische Schnittansicht des Reaktors aus Fig. 5 a in einer weiteren Ausführungsform,
Fig. 5g: eine schematische Draufsicht des Reaktors auf Fig. 5f, Fig. 6a: eine schematische Schnittansicht des Reaktors im eingebauten Zustand in einer weiteren Ausfuhrungsform,
Fig. 6b: eine schematische Draufsicht des Reaktors aus Fig. 6a,
Fig. 7a: eine schematische Schnittansicht des Reaktors im eingebauten Zustand in einer weiteren Ausführungsform,
Fig. 7b: eine schematische Schnittansicht eines für den Reaktor geeigneten Silikonschlauches
Fig. 7c: eine schematische Schnittansicht eines Moduls mit den Silikonschläuchen aus Fig.
7b,
Fig. 7d: eine schematische Schnittansicht des Reaktors aus Fig. 7a in einer weiteren Ausführungsform,
Fig. 8a: eine schematische Schnittansicht des Reaktors im eingebauten Zustand in einer weiteren Ausführungsform,
Fig. 8b: eine schematische Schnittansicht des Reaktors aus Fig. 8a,
Fig. 8c: eine schematische Draufsicht des Reaktors aus Fig. 8b,
Fig. 9a: eine schematische Schnittansicht des Reaktors im eingebauten Zustand in einer weiteren Ausführungsform,
Fig. 9b: eine schematische Schnittansicht des Reaktors aus Fig. 9a,
Fig. 9c: eine schematische Draufsicht des Reaktors aus Fig. 9b,
Fig. 10: eine schematische Schnittansicht des Reaktors im eingebauten Zustand in einer weiteren Ausführungsform,
Fig. I Ia: eine schematische Schnittansicht des Reaktors im eingebauten Zustand in einer weiteren Ausführungsform in einem ersten Zustand,
Fig. IIb: eine schematische Schnittansicht des Reaktors aus Fig. IIa in einem zweiten Zu- stand,
Fig. llc: eine schematische Schnittansicht des Reaktors aus Fig. I Ia in einem dritten Zustand, Fig. Hd: eine schematische Schnittansicht des Reaktors aus Fig. I Ia in einem vierten Zustand,
Fig. He: eine schematische Schnittansicht des Reaktors aus Fig. I Ia in einem fünften Zustand,
Fig. 1 If: eine schematische Schnittansicht des Reaktors aus Fig. I Ia in einem sechsten
Zustand,
Fig. 12a: eine schematische Schnittansicht des Reaktors im eingebauten Zustand in einer weiteren Ausführungsform,
Fig. 12b: eine schematische geschnittene Detailansicht des Reaktors aus Fig. 12a in einem ersten Zustand,
Fig. 12c: eine schematische geschnittene Detailansicht des Reaktors aus Fig. 12a in einem zweiten Zustand,
Fig. 13a: eine schematische Schnittansicht und eine schematische Draufsicht des Reaktors im eingebauten Zustand in einer weiteren Ausführungsform,
Fig. 13b: eine schematische Schnittansicht und eine schematische Draufsicht des Reaktors im eingebauten Zustand in einer weiteren Ausführungsform.
Fig. 14a: eine schematische perspektivische Explosionsdarstellung des Reaktors in einer weiteren Ausführungsform,
Fig. 14b: eine schematische Schnittansicht des Reaktors aus Fig. 14a,
Fig. 14c: eine schematische Draufsicht des Reaktors aus Fig. 14a,
Fig. 15a: eine schematische perspektivische Explosionsansicht des Reaktors aus Fig. 14a in einer weiteren Ausführungsform,
Fig. 15b: eine schematische Schnittansicht des Reaktors aus Fig. 15a,
Fig. 15c: eine schematische Draufsicht des Reaktors aus Fig. 15a,
Fig. 15d: eine schematische perspektivische Ansicht des Reaktors aus Fig. 15a vor dem Einbau, Fig. 15e: eine schematische perspektivische Ansicht des Reaktors auf Fig. 15 a nach dem
Einbau,
Fig. 16a: eine schematische Schnittansicht einer für das Begasungsmodul geeigneten Membran,
Fig. 16b: eine schematische Schnittansicht einer für das Begasungsmodul geeigneten Membran in einer weiteren Ausfuhrungsform,
Fig. 16c: eine schematische geschnittene Seitenansicht der Membran aus Fig. 16a,
Fig. 16d: eine schematische Schnittansicht einer für das Begasungsmodul geeigneten Membran in einer weiteren Ausfuhrungsform,
Fig. 16e: eine schematische geschnittene Draufsicht der Membran aus Fig. 16d,
Fig. 17a: eine schematische Schnittansicht des Reaktors in einer weiteren Ausfuhrungsform,
Fig. 17b: eine schematische Draufsicht des Reaktors aus Fig. 17a,
Fig. 17c: eine schematische perspektivische Ansicht eines Teil des Begasungsmoduls für den Reaktor aus Fig. 17a,
Fig. 18: eine schematische Schnittansicht des Reaktors in einer weiteren Ausführungsform,
Fig. 19: eine schematische Draufsicht des Reaktors in einer weiteren Ausführungsform und
Fig. 20 ein schematisch dargestelltes qualitatives Versuchsergebnis zur Schaumer¬
zeugung infolge des Gasblaseneintrags durch die Flüssigkeitsoberfläche bei gleichzeitig
stattfindender Schaumzerstörung infolge des Schaumeinsaugens in die Flüssigkeit.
INDEX
1 Potential
2 O2-Transport bei Schlauchstatoren+Ankerrührer
3 O2-Transport bei Membranmodulen
4 Reaktorinhalt 5 Reaktor
6 Bewegtes Gehäuse
7 Tür
8 Lager Gestell
10 Antriebstisch
11 oszillierende Flüssigkeitsbewegung
12 Antriebswelle bewegtes Gehäuse 14 Antrieb
15 Rotationsschwingung
16 Winkel der oszillierenden Bewegung
17 Reaktorbreite
18 Wärmeaustauscher 20 Boden
21 Gewölbter Boden
24 Exzentrischer Anschlussstutzen
25 Einschweißung Axiale Durchfuhrung
26 Zentrischer Anschlussstutzen 27 Axiale Durchführung
28 Anschlussstutzen mit Verlängerung 30 Zu- und Abführung des Temperiermediums 32 Aufnahme Wärmeaustauscher 34 Vertiefung Boden 36 Horizontale Öffnung im Boden
38 Zentrischer Schlauchanschluss (Bag)
40 Gewölbter Boden (Bag)
41 Pyramidaler Boden (Bag)
42 Ablassschlauch (Bag) 43 Rechteckiger Reaktor
44 Ernteventil (Bag)
45 Gasblasen
46 Beschleunigte Bewegung
47 Strömungswirbel 48 Relativbewegung der Flüssigkeit
49 Schaum
50 Radialer Sekundärwirbel 52 Rührblatt, Folienelemente 54 Oberes Einspannelement 56 Unteres Einspannelement 58 Bodenauflage 59 Zapfen zur Übertragung des Drehmomentes auf 58
60 Verteiler unten 62 Verteiler oben 64 Zuganker 65 Verbindungselement 66 Saugfuß
68 Spannvorrichtung Zuganker
69 Konterverbindung Zuganker
70 Haltevorrichtung 72 Schlauchmodul
74 Silikonschlauch
76 Modulhalte- und Versorgungsvorrichtung
78 Vergussmasse
79 Grundkörper 80 Modulhalterung
82 Befestigungsleitung Gaszufuhr
84 Befestigungsleitung Gasabfuhr
86 Verteilerraum Gaszufuhr
88 Verteilerraum Gasabfuhr 90 Zuganker und Versorgungsleitung Gaszufuhr
92 Zuganker und Versorgungsleitung Gasabfuhr
94 Gasstrom Zugabe
96 Gaststrom Ableitung
97 Breite der seitlichen Tasche 98 Tiefe der seitlichen Tasche
99 Seitliches Stützelement
100 Einstülpung im Kopf oder Boden
102 Zylindrischer Stützelement
103 Seitliche Tasche 104 Anstellwinkel Stützelement zur Horizontalen
105 Winkel der seitlichen Tasche
106 Kegelförmige Einstülpung
107 Verjüngungswinkel des Stützelementes
108 Kegelförmiges Stützeelement 110 Pyramidale Einstülpung
112 Pyramidales Stützelement 114 Strahlendurchlässiges kegelförmiges Stützelement
116 Strahlenquelle
117 Bestrahlungsmantel
118 Strahlendurchlässige kegelförmige Einstülpung 120 Temperiermittel Zulauf
122 Zulaufleitung Temperiermittel 124 Verteilerkanal
126 Abzugsrohr
127 Temperierbares Stützelement 128 Temperiermantel
129 Umlenkvorrichtung
130 Sammelkanal
132 Ablaufleitung Temperiermittel
134 Temperiermittel Ablauf 136 Tragring mit Ösen
138 Eingefrorenes Fluid
140 Trageseile
142 Zwischenboden
144 Durchführung 146 Verlängertes Stützelement
147 Transport
148 Flüssigkeitsverteilendes Stützelement
149 O-Ring
150 filtrierende Schicht 151 zylindrisches Ansatzelement 152 Zeitachse
154 Geschwindigkeit in Linksrichtung
155 Geschwindigkeit in Rechtsrichtung
156 Sinusförmiges Geschwindigkeitsprofil 157 Lineares Geschwindigkeitsprofil
158 Stufenförmiges Geschwindigkeitsprofil 160 Zeitintervall pro Bewegungszyklus 162 Amplitude
170 zu erwartende Schaumentwicklung im oberflächenbegasten System ohne Schaumzerstörung 175 Schaumentwicklung infolge Oberflächenbegasung bei gleichzeitig stattfindender Schaumzerstörung 180 erster Wendepunkt 185 zweiter Wendepunkt 190 Maximum 200 Bag-Hälfte 201 Rahmen
202 Nute im bewegten Gehäuse
203 umlaufende Verbindungskante der Bag-Hälfte
204 Rahmengestützter Bag
205 Distanz zwischen Rahmen und Blattelement 250 Deckel
300 Membranfolie
301 Poröse Schicht
302 in parallelen Bahnen extrudierter Membranschlauch
303 Verteilerraum 304 Sammelraum
305 Verbindungsstege zwischen Membranschläuchen
320 durchströmbares Element aus Flachmembranen
321 unterer Halter
322 oberer Halter 330 durchströmbares Element aus Schlauchmembranen 340 Membranstapel
342 Begrenzungselement
343 Distanzelement
350 Meanderförmig aufgespanntes Membranelement 360 in die Bag-Wand integriertes Membranelement
401 Sensorschicht 1
402 Sensorschicht 2 420 Halter für Lichtleiter
411 Lichtleiter für Sensorschicht 1 412 Lichtleiter für Sensorschicht 2
In Fig. Ia und Ib ist ein als Reaktor 5 bezeichnetes Reaktorgefäß des erfindungsgemäßen Reaktors mit Antriebseinheit ohne prozessintensivierende Einbauten dargestellt. Das Medium 4, eine Substrat- oder Pufferlösung, eine Fermentationslösung oder eine Produktlösung, ist im Reaktor 5 ent- halten, der bei der besonders bevorzugten Verwendung als Einwegreaktor zur Stabilitätsverbesserung aus dem Fachmann bekannten stabilen, vorzugsweise mehrlagigen Kunststofffolien herge- stellt wird. Die Masse des gefüllten Reaktors 5, dem festigkeitsbedingt nur begrenzte Zug- und Scherbelastungen zugemutet werden können, wird aufgefangen in vertikaler Richtung vom Boden 20 eines umgebenden Behälters und in seitlicher Richtung über dessen Mantel 6. Zur einfachen Installation des Reaktors 5 kann der Mantel 6 über eine Tür 7 geöffnet werden. Während des Pro- zesses wird der auf dem Lager 8 drehend gelagerte Boden 20 über den Antriebstisch 10 oszillierend in Rotation 15 versetzt. Die Position der Antriebsachse ist bevorzugt ortsfest, um durch Exzentrizität verursachte Querkräfte auf den Reaktor 5, bzw. die Anlage bestehend aus Mantel 6, Boden 20 und Antriebstisch 10 zu vermeiden. Querkräfte bereiten erhebliche Probleme bei der Maßstabsübertragung. Der Winkel der Antriebsachse ist prinzipiell beliebig zwischen 0 und 90° zur Waagerechten wählbar. Winkel um 90° zur Waagerechten gehören zu den besonders bevorzugten Ausführungsformen, weil dadurch eine vergleichsweise einfache Lagerung des Reaktors und der Antriebseinheit ermöglicht wird. Bei dieser Art der Lagerung bleibt bei der Kopfbereich des Reaktors 5 weitgehend unbelastet und gestattet einen einfachen Zugang zum Reaktorinnenraum durch Anschlussleitungen und Sensoren. Durch eine einfach zu realisierende Größenanpassung von Mantel 6 und Reaktor 5 können auf dem selben Boden 20 auch kleiner Reaktoren betrieben werden, was die Flexibilität der Produktion insbesondere bei häufigen Produktwechseln erhöht.
Fig. 2a zeigt geeignete Rotationsschwingungen 15, z. B. mit rechteckigem 158, linearen 157 oder sinusförmigem 156 Verlauf der Winkelgeschwindigkeit über der Zeit. Die Periodendauer 160 und Amplitude 162 der Rotationsschwingung 15 richten sich nach der Geometrie und Größe des Reak- tors 5 und dessen Einbauten und dem gewünschten mechanischen Leistungseintrag, der zur Durchführung des Prozessschrittes erforderlich ist. Eine scherarme Bewegung kann induziert werden, wenn die Umströmungsverluste der Einbauelemente und damit Relativgeschwindigkeit zwischen den Einbauelementen und dem Fluid möglichst konstant gehalten werden. Um das zu erreichen, wird das Fluid günstigerweise mit einem sinusförmigen Geschwindigkeitsimpuls 156 des Einbau- elementes zunächst in die eine Richtung beschleunigt und später verzögert, um beim Nulldurchgang der Rotationsgeschwindigkeit schließlich in die Gegenrichtung beschleunigt und verzögert zu werden. Soweit das Drehmoment des eingesetzten Antriebs hohe Winkelbeschleunigungen des Reaktors zulässt, lassen sich rechteckige Impulse 158 näherungsweise realisieren. Diese führen jedoch zu einer erheblich größeren Breite der Geschwindigkeitsverteilung im Reaktor und damit bei vergleichbarem mechanischen Leistungseintrag zu einer Vergrößerung der Scherbeanspruchung suspendierter Partikel. Diese Antriebsweise wird man in der Regel bei der Kultivierung scherempfindlicher tierischer Zellen vermeiden. Beim Suspendieren sedimentierter Partikel oder beim Einmischen von Additiven können diese zusätzlichen Mischeffekte hingegen durchaus erwünscht sein. Bei der Membranbegasung können hohe spezifische Austauschflächen von deutlich mehr als 30 m2/m3 in einem Einweg-Reaktor ohne rotierende Dichtelemente und dies auch in sehr großen Reaktormaßstäben sichergestellt werden. In Fig. 2b ist die schonende Anwendung der erfindungsgemäßen Membranbegasung 3 unter Verwendung von Schlauchmodulen 72 gegenüber einem nach Stand der Technik mit einem Rührelement angeströmten Membranstator - System 2 gezeigt. Zur Erzeugung dieses Diagramms wurde der volumetrische Stofftransportkoeffizient ka für Sauerstoff mit der dynamischen Methode gemessen und als Ordinate aufgetragen. Auf der Abszisse ist der sogenannte Vergleichsflockendurchmesser aufgetragen, bestimmt nach der von Henzler und Biedermann beschriebenen Methode (Henzler, H.-J., Biedermann, A., Beanspruchung von Partikeln in Rührreaktoren, Chemie-Ingenieur-Technik 68(1996)1546 ff.). Der Vergeichsflockendurchmesser ist ein Maß für die hydrodynamische Scherung kleiner suspendierter Partikel, wobei kleine Vergleichsflockendurchmesser große Scherkräfte anzeigen und umgekehrt. Nach dieser Untersuchung beträgt das Potential 1 der Leistungssteigerung des ka-Wertes beträgt bei gleicher Partikelbeanspruchung mehr als das 10-fache, wenn man für empfindliche Zellkulturen im turbulenten Strö- mungsbereich Vergleichsflockendurchmessers von 150 Mikrometern zugrunde legt. Dieses gewaltige Potential 1 ermöglicht einen Spielraum beim Scale-up und bei der Gestaltung kostengünstiger Membranbegaser. Alternativ zu Schlauchmodulen 72, mit denen sich sehr große spezifische Austauschflächen in Bioreaktoren realisieren lassen, könnten z. B. auch preiswertere durchströmbare Elemente aus Flachmembranen 320 oder aus parallel extrudierten Schlauchmembranen 330 mit leicht reduzierten spezifischen Austauschflächen in der Größenordnung von ca. 10 m2/m3 verwendet werden.
Im Falle der Erzeugung grober oder feiner Gasblasen über Membranen kann z.B. die oszillierende Bewegung mikroporös ausgeführter Einstülpungen 150 genutzt werden, um Gasblasen gleichmäßig über den Reaktorquerschnitt in der Flüssigkeit 11 zu verteilen .
In Fig. 3a wird beispielhaft aber die Erfindung nicht einschränkend gezeigt, auf welche Weise der auf dem Lager 8 drehbar gelagerte Boden 20 mit Hilfe eines in den Antriebstisch 10 eingebauten elektrischen Antriebes 14 über ein Zahnrad 12 angetrieben werden kann. Alternative Antriebsmöglichkeiten zu elektrischen Antrieben 14 könnten über magnetische Kräfte, Induktionskräfte, Pneumatik oder Hydraulik bereitgestellt werden. Zur Temperierung des Mediums 4 kann der Boden 20 mit einem Hohlraum 32 ausgestattet werden, in dem ein elektrischer (z.B. eine Heizmatte) oder von einem Temperiermedium durchflossener Wärmeaustauscher 18 untergebracht werden kann. Zur Verbesserung des Wärmeübergangs empfiehlt es sich, den Hohlraum 32 mit einem gut wäme- leitenden Wärmeübertragungsmittel, z.B. Wasser oder Öl, zu füllen. Die Versorgung des Wärmeaustauschers erfolgt über die zentrische Leitung 30, die über Schläuche oder Kabel an die Ener- gieversorgung, d.h. an einen Temperierkreislauf oder an Elektrizität, angeschlossen wird. Eine Zugabe oder Entnahme zum bzw. aus dem Reaktor 5 kann über zentrische 26 oder exzentrische 24, 28 Durchführungen durch den Kopf des Reaktors 5 erfolgen. Mit Hilfe der Lanze 28 kann die Zugabe in den Reaktor 5 auch in der Tiefe erfolgen. Bei exzentrischer Zugabe wirkt die Lanze 28 als Strömungswiderstand auf das umgebende Medium 4, so dass an der Einleitstelle entsprechend der gewählten Intensität der Rotationsschwingung 15 eine das Einmischen begünstigende Flüssigkeitsanströmung hergestellt werden kann. Die Durchführungen 24, 26 und 28 sind ebenfalls geeignet kommerziell verfügbare Probenentnahmesysteme und Sensoren für die Messung der Temperatur, des Gasgehaltes, der Ionenkonzentrationen, der optischen Eigenschaften, der Partikelkonzentration und der Zellvitalität zum Zwecke der Prozesskontrolle mit dem Medium 4 bzw. dem Gas- räum in Kontakt zu bringen. Die Einführung der thermisch oder chemisch vorsterilisierten und kalibrierten Systeme kann zu Prozessbeginn unter einer Sicherheitswerkbank erfolgen. Die Sensoren werden üblicherweise mit einer Schaubverbindung auf den Stutzen befestigt und an den Innenflanken der Durchführungen mittels eines O-Rings abgedichtet. Bevorzugt werden weiterhin Sensoren auf der Basis von fluoreszierenden Reaktivfarbstoffen, die einfach auf die Reaktorwand auf- gebracht werden um mit dem Medium zu interagieren. Anregung und Messung der Schichten können nicht-invasiv von außen erfolgen, was das steriltechnische Risiko einer Sensoreinführung beseitigt. Die Belastbarkeit der Kunststoff gefertigten Reaktoren kann im Bereich der Durchführungen mittels Schweiß- oder Klebeverstärkungen 25 vergrößert werden (s. auch Fig. 3c). Es ist zweckmäßig den Winkel 16 (s. Fig. 3b) zwischen beiden Umkehrpunkten der Rotationsschwin- gung 15 zu begrenzen. Auf diese Weise wird eine zu große Drehbeanspruchung der an den Reaktor 5 angeschlossenen, flexiblen Versorgungsleitungen, wie z.B. Schläuche oder elektrische Kabel, verhindert. Winkel 16 bis 3600° ist zwar technisch noch beherrschbar. Es hat sich jedoch überraschenderweise gezeigt, dass die Reaktoren auch bei wesentlich kleineren Winkeln 16 vergleichbar scherarm und mit guter hydrodynamischer Oberflächenanströmung der für die Prozessintensivie- rung vorgesehenen Einbauelemente zu betreiben sind. Die Maßstabsübertragung kann je nach Aufgabe durch Konstanthaltung des mechanischen Leistungseintrages P/V oder der Partikelbeanspruchungen oder der von den Strömungseinbauten zurückgelegten Wegstrecke erfolgen. Daraus folgt, dass sich je nach dem verwendeten Kriterium die Winkelgeschwindigkeit und /oder der Winkel 16 beim Scale-up mit zunehmender Reaktorgröße 17 verringern.
Eine günstige, die Erfindung nicht einschränkende Ausführung des Einweg-Reaktors ist in Fig. 4a und b dargestellt. Diese Einweg-Reaktoren besitzen einen gewölbten Boden 40 und einen zentralem Ablauf 38. Dadurch wird erreicht, dass nach Öffnung eine Ventils 44 eine vollständige Entnahme des Mediums 4 über eine Schlauchleitung 42 möglich ist. Die Schlauchleitung 42 wird aus der konischen Vertiefung 34 über einem Bodenspalt 36 des gewölbt ausgeführten Bodens 21 nach außen verlegt. Eine besonders einfache und dennoch effektive Methode zur Übertragung der Rotationsschwingung 15 von den Reaktorwänden auf das Medium 4 kann ohne strömungstechnische Einbauten bereits durch die Wahl einer geeigneten Reaktorgeometrie erfolgen. Wird, wie die Fig. 5 a-c zeigen, anstelle eines Reaktors mit zylindrischem Querschnitt 5 ein rechteckiger Reaktor 43 mit fla- chem (s. Fig. 5a) oder pyramidalem 41 (s. Fig. 5b) Boden verwendet, erhält man die in Fig. 5c gezeigten Sekundärströmungen 50. Diese sind eine Reaktion auf die der beschleunigten Rotationsbewegung 46 des rechteckigen Reaktors 43 entgegenwirkende, durch die Massenträgheit des Mediums 4 verursachte Relativbewegung 48. Mit Hilfe dieser Sekundärströmungen 50 können Mischvorgänge angeregt werden. Durch die Bewegung der Flüssigkeitsoberfläche eignet sich der Reaktor auch für den Sauerstoffeintrag durch die Oberflächenbegasung. Da die Reaktorhöhe bei der Maßstabsvergrößerung konstant gehalten werden müsste, eignet sich diese Begasungsmethode je nach gewünschter Zellzahl wegen des erheblichen Aufstellungsflächenbedarfes jedoch nur bei kleinen Reaktorvolumina. Eine Verbesserung des Sauerstoffeintrages wird, sofern dies von den Zellen toleriert wird, durch Blasenbegasung erzielt, die bei diesem Reaktor oberhalb bestimmter vom Reaktormaßstab abhängigen Bewegungszustände erfolgt, indem Gasblasen unter die Flüssigkeitsoberfläche gezogen werden. Je nach Auswahl des Fermentationsmediums kann durch das Eintragen der Gasblasen ein mehr oder weniger großes Schaumproblem erzeugt werden, Verhindert werden muss dabei unbedingt, dass der Schaum durch Abgasleitungen zu angeschlossenen Sterilfiltern geführt wird und diese benetzt und damit ein Kontaminationsrisiko bzw. ein Verstop- fungsproblem verursacht Durch eine geeignet eingestellte Wellenbewegung kann der auf der Oberfläche entstehende Schaum 49 über Strömungswirbel 47, 50 in das Innere des Mediums 4 gesogen werden, so dass dabei ein Zerplatzen der Gasblasen 45 weitgehend vermieden wird (Fig. 5d). Der Schaum 49 kann dadurch in einem Ausmaß scherarm eingesogen werden, dass die Schaumdicke sehr gering ist oder sogar zumindest teilweise die Oberfläche schaumfrei ist (Fig. 5e). Dies wird exemplarisch veranschaulicht in Fig. 20, in der die im Reaktorgefäß 5 entstehende Schaumhöhe h bezogen auf den durchschnittlichen Durchmesser D im Bereich der Oberfläche des Reaktorinhalts 4 aufgetragen ist, wobei sich der durchschnittliche Durchmesser aus einem runden Vergleichsquerschnitt mit der selben Fläche wie der tatsächliche Querschnitt des Reaktorgefäßes 5 im Bereich der Oberfläche des Reaktorinhalts 4 ergibt. Die auf den durchschnittlichen Durchmesser D bezogene Schaumhöhe h ist in Abhängigkeit von dem auf das Volumen V des Reaktorinhalts 4 bezogenen mechanischen Leistungseintrag P skizziert. Es wird schematisch gezeigt, wie die auf den Reaktordurchmesser bezogene Schaumhöhe h/D bei dem erfindungsgemäßen Reaktor (Kurve 175) mit einer zunehmender durch die Steigerung des mechanischen Leistungseintrags P/V verursachten Flüssigkeitsbewegung infolge des Gasblaseneintrags zunächst stark ansteigt, um jedoch bei einer weiteren Steigerung des Leitungseintrages wieder abzufallen. Gegenüber einem oberflächenbegas- ten Reaktor ohne schaumzerstörende Eigenschaften (Kurve 170), bei dem ein fortgesetzter Anstieg des Schaumhöhen mit zunehmendem Leistungseintrag unterstellt werden kann, ergibt sich somit ein wesentlich erweitertes Einsatzspektrum. Bei dem erfindungsgemäßen Reaktor finden Strömungsbewegungen mit einem schaumzerstörender Effekt statt, so dass die Schaumentwicklung 175 nach Durchlaufen eines zwischen einem ersten Wendepunkt 180 und einem zweiten Wende- punkt 185 angeordneten Maximums 190 wieder abnimmt. Der zumindest oberflächenbegaste Reaktor 5 kann daher vorzugsweise bei einem spezifischen mechanischen Leistungseintrag P/V betrieben werden, der bezogen auf den zweiten Wendepunkt 185 größer gewählt ist, so dass eine gute Mischleistung bei einer überraschend geringen Schaumentwicklung möglich ist.
Bei dem in Fig. 5f dargestellten Ausführungsbeispiel des Reaktors ist das Gehäuse 6 über ein durch Antrieb 14 angetriebenes Lager 8 drehbar aufgehängt. Der rechteckige mit einem großen Deckel 250 versehene Einweg-Reaktor 43 weist einen pyramidalen Boden 41 auf, an dessen unterster Stelle ein Ablauf 42 vorgesehen ist. Neben dem Abfluss 42 sind in Umfangsrichtung verlaufende Fluoreszenz-Sensoren 401, 402 vorgesehen, die den pH-Wert bzw. die O2-Konzenrration messen können. Für jeden Sensor 401, 402 ist jeweils ein Lichtleiter 411, 412 vorgesehen, um die Sensoren 401, 402 für eine Messung mit Licht zu beblitzen. Da im dargestellten Ausfuhrungsbeispiel Die Sensoren 401, 402 am Boden in der Nähe des Auslasses 42 angeordnet sind, bietet es sich an die Sensoren 401, 402 als halbringförmige Sensorschichten auszuführen (Fig. 5g).
Eine erhebliche Verstärkung der Mischbewegung ist mit Hilfe von Einbauten möglich. Fig. 6a und Fig. 6b zeigen beispielhaft einen zylindrischen Reaktor 5 mit einem eingebauten Blartrührer. Der Blattrührer kann gebildet werden durch Rührblatt-Folienelemente 52, die zum Zeitpunkt der Reaktorbenutzung zwischen den beiden Einspannelementen 54 und 56 aufgespannt werden. Die in Analogie zu konventionellen Rührbehältern zwischen 1 und 50, bevorzugt 1-8, besonders bevorzugt 1- 4 gleichmäßig auf dem Umfang verteilten Rührblatt-Folienelemente 52 sind in den zentralen Einbauten 60 und 62 verankert. Das Bodenlager 60 ist schweiß- oder klebetechnisch über den Aufla- gerring 58 mit dem Boden des Reaktors 5 fest verbunden. Mit Hilfe des in den drehbaren Boden 20 eingelassenen Antriebsdoms 59, der je nach Antriebsmoment z. B. als Zahnrad oder einfacher Schlüsselkopf gestaltet sein kann, werden die Antriebskräfte auf das Bodenlager übertragen, ohne Torsionskräfte auf die bei Einweg-Reaktoren empfindliche Wand des Reaktors 5 zu übertragen. Die Aufspannung der Rührblatt-Folienelemente 52 erfolgt bei Einweg-Reaktoren im mit Medium 4 gefüllten Zustand des Reaktors 5, in dem der mit dem Kopflager 62 verbundene Zuganker 64 in die Haltevorrichtung 70 z. B. mittels einer gekonterten Schraubverbindung 66 und 68 verwindungs- steif eingespannt wird. Die Drehmomente werden über die Haltevorrichtung 70 auf den Mantel 6 des Stützbehälters übertragen. In diesem Fall wird eine Kraftübertragung auf die Wände des Reaktors 5 vermieden. Die Füllung des Reaktors 5 ist bei der Verwendung als Einwegreaktor eine Vor- aussetzung für das Anspannen der Rührblatt-Folienelemente 52, wenn der Einfachheit halber auf eine zusätzliche Befestigung zwischen dem Bodenlager 60 dem Antriebsdorn 59 verzichtet werden soll.
Die Fig. 7a bis c zeigen am Beispiel des zylindrischen Reaktors 5 die Erfindung nicht einschränkend, dass zur Verbesserung des Sauerstoffeintrags Schlauchmodule 72 vergleichbar einfach wie die in Fig. 6a bis c gezeigten Mischeinrichtung in einem Reaktor 5 untergebracht werden können. Das Modul 72 besteht, wie Fig. 7b zeigt, aus Silikonschläuchen 74, die in einem Grundkörper 79 mit einer von der FDA zugelassenen Silikonvergussmasse 78 verklebt sind. Der Grundkörper 79 kann mit der Modulhalterung 80, z.B. mittels Schraub- oder wie dargestellt Einrastverbindungen gasdicht verbunden werden, wobei die Silikonvergussmasse 78 gleichzeitig als Dichtfläche fun- giert. Die beiden Kanäle der Modulhalterung 80 versorgen die in zwei parallelen Bahnen bevorzugt mehrlagig verlegten Silikonschläuche 74 mit sauerstoffhaltigem Gas 94 bzw. sorgen für die Ableitung des ausgezehrten Gasstroms 96. Beide Kanäle der Modulhalterung 80 werden über Verbindungselemente 82 und 84 mit dem Verteilungselement 76 verbunden, das zur Versorgung mehrerer Module einen Verteilerraum 82 für die Gaszufuhr und einen Verteilerraum 88 für das Abgas zur Verfügung stellt. Die beiden Verteilerräume 82 und 88 werden über die koaxialen Leitungen 90 für die Gaszufuhr und 92 für die Gasableitung versorgt. Die Verankerung der schlaufenförmig verlegten Silikonschläuche 74 auf dem Reaktorboden erfolgt mit Hilfe eines im Inneren der Schlaufe verlegten Einspannelementes 56. Die Aufspannung der Silikonschläuche erfolgt wie beim Mischreaktor in Fig. 6 im mit Medium 4 befüllten Behälter. Andernfalls ist für eine statische Ver- bindung zwischen Bodenlager 60 und Antriebsdorn 59 zu sorgen. Das Begasungsmodul 72 kann über eine Bodenauflage 58 an dem Boden 20 insbesondere pneumatisch durch einen angelegten Unterdruck festgesaugt sein, wodurch sich ausreichend Stabilität erreichen lässt, um eine Relativbewegung der Silikonschläuche 74 zum Medium 4 zu gewährleisten. Hierzu kann die Bodenauflage 58 an einem Saugfuß 66 anliegen, wobei der Saugfuß 66 als eine mit einer Unterdruckquelle verbindbare Vertiefung des Gehäuses 6 ausgebildet sein kann.
In Fig. 8a bis c ist ein gegenüber dem Mischreaktor in den Fig. 6 a bis c besonders vorteilhaftes, alternatives Reaktorkonzept am Beispiel eines zylindrischen Reaktors 5 die Erfindung nicht auf diesen Reaktor einschränkend dargestellt. Die Übertragung der Rotationsschwingung 15 auf das Medium 4 erfolgt dabei nicht mehr über straff zu spannenden Rührblatt-Folienelemente 52, son- dem mittels taschenförmiger, eingeschweißter oder eingeklebter Einstülpungen 100, die wie dargestellt bevorzugt im Boden aber auch im Kopf (nicht im Bild dargestellt) oder in den Seiten (s. Fig.13) des Reaktors 5 eingesetzt werden können. In die Einstülpungen 100 können die statischen Stützelemente 102 eingeführt werden, die auf dem Boden 20 montiert sind. Die Aufspannung der Einstülpungen 100 zu Mischelementen kann auf diese Weise auch bei leeren Reaktoren 5 durch einfaches Aufziehen erfolgen. Reaktor und Reaktorgestell bestehend aus Mantel 6 und Boden 20 können damit konstruktiv wesentlich vereinfacht werden, da bei einer ausreichenden Anzahl von Einstülpungen eine Kraftübertragung unmittelbar auf den Reaktor 5 ohne festigkeitstechnische Probleme erfolgen kann. Eine Verankerung des Bodenlagers entfällt. Eine Haltevorrichtung 70 analog zu Fig. 6a wird nur notwendig, wenn Einstülpungen 100 und Stützelement 102 im Kopf der Beutel verwendet werden sollen. Zur Verbesserung der axialen Vermischung lässt sich der Winkel 104 der Stützelemente verändern. Eine bessere axiale Vermischung wird mit Anstellwinkeln 104 < 90°, bevorzugt 30° bis 70°, besonders bevorzugt 45° bis 60° zur Waagerechten erzielt. Wenn bei Anstellwinkeln <90° der Abstand zur Reaktorwand konstant gehalten werden soll, wird ein gebogenes Profil für das Stützelement 102 gewählt.
In Fig. 9 wird die besonders für eine vereinfachte Montage zu bevorzugende konische Ausführung der Stützelemente gezeigt. Hierbei kann die Form der Stützelemente pyramidal 110 oder konisch 108 sein. Da die konischen Stützelemente 108 und Einstülpungen 106 einfacher zu fertigen sind, gelten diese als bevorzugte Lösung. Winkel 107 zwischen 0° und 45° fuhren zu technisch sinnvollen Lösungen, wobei und der Bereich zwischen 2 und 15° als besonders bevorzugte Ausführungs- form anzusehen ist.
Mit Hilfe der Anordnung in Fig. 10 wird am Beispiel eines zylindrischen Reaktors 5 die Erfindung, jedoch nicht auf diesen Reaktor einschränkend dargestellt, wie mittels einer UVC- Bestrahlung eine Sterilisierung oder Virusinaktivierung eines Mediums 4 in einem Reaktor 5 durchgeführt werden kann. Hierbei sind sowohl der Reaktor 5 und die Einstülpungen 106 wie auch die Stützelemente 117 und der Bestrahlungsmantel 114 aus für UVC-Strahlen durchlässigen Werkstoffen gefertigt. Als Material für die Beutel kommen dem Fachmann bekannte für UVC-Strahlen durchlässige Folien in Betracht. Eine gewisse Absorption durch das Kunststoffmaterial kann durch die bei diesem Reaktor realisierbare sehr große Einstrahlungsfläche problemlos kompensiert werden. Die transparenten Stützelemente 117 und der transparente doppelwandige, nach außen hin Strahlen-isolierte Bestrahlungsmantel 114, die aus dem Fachmann bekannten stabilen, UV- Strahlendurchlässigen Werkstoffen, bevorzugt aus Quarzglas, Makrolon oder PMMA, gefertigt werden, können vom Innenraum her mit UVC-Strahlenquellen 116 ausgerüstet werden, die z.B. über den Boden 20 mit elektrischer Energie versorgt werden.
In den Fig. I Ia bis e werden am Beispiel eines rechteckigen Reaktors 43 die Erfindung nicht auf diesen Reaktor einschränkend bevorzugte Ausführungsformen und Verfahren eines neuen Einweg- Einfrier- und Auftaukonzeptes vorgestellt. Den Antriebs- und Energieversorgungsteil des neuen Reaktors zeigt Fig. I Ia. Das Temperiermittel 120 wird über die flexible Verbindung 122 zentrumsnah in einen Verteilerkanal 124 des bewegten Bodens 20 und anschließend in die durchströmbaren Stützelemente 127 und den Behältermantel 128 eingespeist. Die im Behältermantel 128 installierte zylindrische Umlenkvorrichtung 129 sorgt für eine gezielte aufwärtsgerichtete Überströmung der für den Wärmeaustausch zur Verfügung stehenden Fläche des Temperiermantels 128. Die Abführung des im Gegenstrom abwärts fließenden Temperiermittels aus dem Temperiermantel 128 erfolgt auf der Außenseite des Temperiermantels 128. Diese ist mit dem Sammel- kanal 130 verbunden, über den auch die aus den Stützelementen 127 über die Abzugsrohre 126 entnommenen Temperiermittelströme abgeführt werden. Der Sammelkanal 130 ist zentrumsnah an die flexible Ablaufleitung 132 angeschlossen über die das kalorisch veränderte Temperiermittel 134 abgezogen und z.B. in einen Wärmekreislauf zurückgeführt wird.
In Fig. 10b ist der rechteckige Reaktor 43 mit Einstülpungen 106 für die Aufnahme der Stützele- mente 127 gezeigt. Der Reaktor 43 besitzt im Kopfbereich einen aufgeklebten oder verschweißten stabilen Tragring 136, an dem mehrere Ösen für die Aufnahme von Zugvorrichtungen 140 (s. Fig. l lc) befestigt sind. Mit Hilfe des Tragrings 136 und der Zugeinrichtung 140 kann der rechteckige Reaktor 43 mit dem eingefrorenem Produkt zur Zwischenlagerung entnommen bzw. zum Auftauen wieder in den Reaktor zurückgestellt werden. Um insbesondere beim Einführen der gefrorenen Produkte in größere Behälter eine Beschädigung an den Innenflanken der Einstülpungen 106 zu verhindern, empfiehlt sich der in Fig. Hd gezeigte Einsatz einer Tragekonstruktion. Diese besteht aus einem dünnwandigen, aus gut wärmeleitendenden Werkstoffen hergestelltem Zwischenboden 142 und aus möglichst dünnwandigen, gut wärmeleitenden, kegelförmigen Zwischenelementen 148, die zwischen den Einstülpungen 106 und den temperierten Stützelementen 127 platziert sind. Im Zentrum der Bodenplatte befindet sich ein verlängertes Stützelement 146 mit einer Trageöse, mit dessen Hilfe der Reaktor, z.B. nach den Einfrierprozess mittels einer Zugvorrichtung entnommen werden kann (s. Fig. 1 Ie). Zur Anwendung der Tragekonstruktion ist es erforderlich den Reaktor 43 im Zentrum mit einer Durchführung 144 anstelle einer Einstülpung 106 auszuführen. Die rechteckige Form des Reaktors 43 begünstigt eine Platz sparende Lagerung und gehört daher zur besonders bevorzugten Ausführungsform. Die Tragekonstruktion ermöglicht darüber hinaus einen beschädigungslosen Transport (s. Fig. 1 Id) der Reaktoren 43 auf einer Transportunterlage 147 z.B. zu einem Lagerraumraum und eine einfache und gefahrlose Stapelung der Reaktoren 43 auf Regalböden.
In Fig. 12a bis c ist eine bevorzugte, die Erfindung nicht einschränkende Ausführungsform des Mischreaktors mit prozessintensivierenden Eigenschaften für die Partikelrückhaltung dargestellt. Die beispielsweise aus Geweben, Vliesen, gelochten Folien, porösen Schichten und/oder Filtermembranen gefertigten Einstülpungen 150 werden auf flüssigkeitsverteilenden Stützelemente 148, z.B. Spaltsiebe, oder Lochbleche aufgezogen. Die Abdichtung kann im Bereich der zylindrischen, aus undurchlässigen Materialien gefertigten Ansatzelemente 151 der Einstülpung, mittels O-Ring 149 erfolgen. Die Entnahme des Filtrates kann durch den Boden 20 erfolgen. Die Vorrichtung ist in ähnlicher Ausgestaltung auch für die Flüssigkeitsverteilung, die Blasenbegasung und die Durchführung reaktiver Prozessschritte an und/oder in permeablen, semipermeablen oder nichtpermeablen Membranen 150 geeignet.
In Fig. 13 a und b sind die Erfindung nicht einschränkend bevorzugte Reaktoren 5 mit seitlichen, in die Reaktorwand integrierte Taschen 103 gezeigt. In dieser Form kann der Reaktor bevorzugt unterstützt durch die seitliche Stützelemente 99 in der Außenwand 6 die Rotationsbewegung analog zu konventionellen Rührsystemen auf den Reaktorinhalt übertragen. Stützelemente 99 und Taschen 103 können wie in den vorangehenden Beispielen ebenso für die Prozessintensivierung genutzt werden. Die Anzahl, Breite 97 und Tiefe 98, sowie die gewünschten Materialeigenschaften ( strahlendurchlässig, filtrierend, gas- oder wärmedurchlässig ) und damit der Werkstoff der seitlichen Taschen 103 und der seitlichen Stützelemente 99 werden durch die geforderten Randbedingungen z.B. an die geforderte Austauschfläche festgelegt. Bei reinen Mischaufgaben erscheinen analog zu wandnahen Rührsystemen 1 bis 8 Taschen als ausreichend, wobei 2 Taschen wegen des vergleichsweise geringen Installationsaufwandes als bevorzugte Anzahl anzusehen ist. Die Tiefe 98 der Taschen 103 liegt analog zu Rührsystemen bevorzugt zwischen 0.02 - 0.4, bevorzugt bei 0.05-0.2, besonders bevorzugt bei 0.1-0.15 mal dem Reaktordurchmesser. Die bevorzugte Form der Taschen reicht von quaderförmig über stumpfkegelig bis dachartig. Die bevorzugten Öffnungswinkel 97 der Taschen 103 zum Stützelement 99 können dabei zwischen 0° und 45° variieren, wobei die Öffnungswinkel zwischen 2° und 20° zu den bevorzugten Winkeln zu zählen sind. Durch den Anstellwinkel 105 der Taschen 103 zur Vertikalen kann die Intensität der axialen Vermischung beeinflusst werden. Günstige Anstellwinkel liegen zwischen 0° und 75° und besonders bevorzugte zwischen 0° bis 45°.
Bei dem in Fig. 14a dargestellten Ausführungsbeispiel des Reaktors weist das als Einweg-Bag ausgestaltete Reaktorgefäß 5 zwei Bag-Hälften 200 auf, die mit einem zwischen den Bag-Hälften 200 angeordneten Rahmen 201 verklebt sein können. Da die Bag-Hälften 200 flexibel und der Rahmen 201 starr ausgeführt sind, bietet es sich an, dass das Gehäuse 6 Nuten 202 aufweist, in die der zwischen den Bag-Hälften 200 überstehende Teil des Rahmens 201 eingesetzt werden kann (Fig. 14c). Eine Bewegung des Gehäuses 6 kann direkt an das Reaktorgefäß 5 übertragen werden, ohne dass eine signifikante reibungsbehaftete Relativbewegung vorkommen kann. Ferner kann zwischen einem oberen Halteprofü und einem unteren Halteprofil des Rahmens 201 mindestens ein insbesondere folienartiger oder stabilerer, ggf. aus dem Material des Rahmens 201 gefertigter Blattrührer 52 vorgesehen sein (Fig. 14b). Der Abstand 205 zwischen dem Blattrührer 52 und den vertikalen Teilen des Rahmens 201 ist insbesondere derart gewählt, dass sich Schlitze ergeben, die zusätzlich eine Verwirbelung des Mediums 4 erhöhen. Der Abstand 205 reicht vorzugsweise von 0 bis zu 30% des Reaktordurchmessers. Bei dem in Fig. 15a dargestellten Ausfuhrungsbeispiel des Reaktors ist im Vergleich zu dem in Fig. 14a dargestellten Ausfuhrungsbeispiel anstelle des Blattrührers 52 ein als Schlauchmodul 72 ausgestaltetes Begasungsmodul vorgesehen, wobei der Rahmen 201 Teil des Schlauchmoduls 72 sein kann, beispielsweise um die als permeable Silikonschläuche 74 ausgebildete Membran aufzu- spannen. Die Gasstrom-Zugabe 94 und/oder die Gasstrom-Ableitung 96 können vor dem Einbau des Reaktorgefäß 5 (Fig. 15d) steπl verschlossen sein und nach dem Einbau (Fig. 15e) leicht eine Gasversorgung angeschlossen werden. Die Versorgungsleitungen der Gasstrom-Zugabe 94 und/oder der Gasstrom-Ableitung 96 können jeweils vollständig innerhalb einer ihnen zugeordneten Bag-Hälfte 200 angeordnet sein, um die Verbindung der Bag-Hälften 200 mit dem Rahmen 201 nicht zu beeinträchtigen (Fig 15c) Dadurch ist es möglich die Anzahl der nach außen aus dem Emwegreaktor herauszuführenden Anschlüsse einzuschränken und zur schonenden Handhabung der Anschlussleitungen in der Nähe der Vertikalachse zu positionieren.
Bei der in Fig. 16a dargestellten alternativen Ausfuhrungsform der Membran 74 ist eine Membranhülle 300 vorgesehen, die mit einer porösen Schicht 301 flächig verbunden ist, wobei die porö- se Schicht ein offenporigen Material, wie beispielsweise Schaumstoff aufweisen kann. Um die Membran 74 mit einem Gasdruck zu beaufschlagen, reichen die Gasstrom-Zugabe 94 und/oder die Gasstrom-Ableitung 96 von der Stirnseite der Membran 72 (Fig. 16a) und/oder von der Längsseite der Membran 72 (Fig. 16b) durch die Membranfolie 300 hindurch in die poröse Schicht 301 hm- ein. Die Membran 72 weist insbesondere zwei Membranhüllen 300 auf, welche die poröse Schicht 301 überlappen, so dass die Membranhüllen 300 an den überlappenden Bereichen miteinander verbunden werden könne und die poröse Schicht vollständig umhüllt werden kann (Fig. 16c). Dadurch kann eine flache Membran 72 bereitgestellt werden, die sich unter Druck nicht aufbläht und als ein Flachmembranelement 320 Teil eines Membranstapel 340 sein kann, wobei vorzugsweise alle Flachmembranelemente 320 des Membranstapels 340 mit genau einer Gasstrom-Zugabe 94 und/oder genau einer Gasstrom-Ableitung 96 verbunden sind (Fig. 17c) Die Flachmembranelemente 320 können über Distanzelemente 343 zueinander beabstandet sein und als Teil des Membranstapels 340 Teil des Begasungsmoduls 72 sein (Fig. 17a). Durch Begrenzungselemente 342 kann der Membranstapel 340 vaπabel an einem oberen Halter 321 und/oder einem unteren Halter 322 fixiert werden.
Bei der in Fig. 18 dargestellten Ausführungsform des Reaktors ist die flache Membran 72 besonders lang ausgeführt und meanderförmig zwischen dem unteren Halter 321 und dem oberen Halter 322 hin und her geführt, so dass sich ein meanderförmig aufgespanntes Membranelement 350 ergibt. Der in Fig. 19 dargestellte Reaktor weist ein als Einweg-Bag ausgebildetes Reaktorgefäß 5 auf, das sich an eine Innenwand eines bewegten Gehäuses 6 anschmiegt. In die Bag-Wand des Reaktorgefäß 5 ist ein Membranelement 360 integriert, so dass die Innenseite des Reaktorgefäß 5 zumindest teilweise mit dem Membranelement 360 ausgekleidet ist, um das Medium 4 auch von radial außen begasen zu können. Die Gasstrom-Zugabe 94 und/oder die Gasstrom-Ableitung 96 für die Membranelemente 360 können über den Rahmen 201 geführt sein, so dass problemlos weitere Membranen 72 zur Begasung des Mediums 4 mit dem Rahmen 201 verbunden werden können.
Durch die prozessintensivierenden Einbauten und damit die in und an Membranen durchführbaren physikalischen, biologischen, biochemischen und chemischen Reaktionen, z.B. für das Begasen, die Gasverteilung, die Flüssigkeitsverteilung, die Partikelrückhaltung, die Bestrahlung und/oder die Wärmezu- und -abfuhr werden die Anwendungsgrenzen vorhandener Einweg-Technologien erheblich erweitert, so dass die neuen Reaktoren auch in wesentlich größeren als den bisher verfügbaren Maßstäben angewendet werden können.

Claims

Patentansprüche
1. Reaktor, umfassend ein Reaktorgefäß (5) und eine Antriebseinheit (14), dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktorinhalt (4) durch die Antriebseinheit (14) um die ortsfeste, vorzugsweise vertikale, Achse des Reaktors oszillatorisch - rotierend in Bewegung versetzt wird, wobei der mechanische Leistungseintrag in den Reaktorinhalt (4) durch eine geeignete Mantelform des Reaktors und/oder des Reaktorgefäßes (5) und/oder durch statisch im Reaktor und/oder im Reaktorgefäß (5) installierte Einbauten ermöglicht wird.
2. Reaktor gemäß Anspruch 1, umfassend ein Reaktorgefäß und eine Antriebseinheit, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktorinhalt durch die Antriebseinheit um die ortsfeste, vorzugsweise vertikale, Achse des Reaktors oszillatorisch - rotierend in Bewegung versetzt wird, wobei der Leistungseintrag in den Reaktorinhalt durch eine geeignete Mantelform des Reaktors und/oder durch statisch im Reaktor installierte Einbauten ermöglicht wird.
3. Reaktor gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Bewegung in einem nicht runden, vorzugsweise rechteckigen Reaktor (43) mit flachem (45) oder pyramidalem
(41) Boden durch eine Rotationsbewegung (46) Sekundärströmungen (50) erzeugt.
4. Reaktor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Reaktorgefäß (43) mit eckigem, vorzugsweise zwei- bis achteckigem, besonders bevorzugt drei- bis viereckigem Querschnitt und mit flachem (45), pyramidalem (41) oder tetraedri- sehen Boden durch eine Rotationsbewegung (46) Flüssigkeitsströmungen (50) erzeugt werden können.
5. Reaktor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktorgefäß (5) ein Verhältnis von Höhe zu durchschnittlichem Durchmesser von 0.2 - 2.0, bevorzugt 0.6 - 1.2 und besonders bevorzugt 0.8 - 1.0 aufweist.
6. Reaktor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass im Reaktorgefäß (5) installierte Einbauten vorgesehen sind, die relativ zur Antriebseinheit oszillierend bewegte funktionalisierte Oberflächen für die Durchführung physikalischer, biologischer, biochemischer und/oder chemischer Reaktionen an und/oder in Membranen, z.B. für das Begasen über Membranen, für die Gasverteilung, für die Flüssigkeitsverteilung, für die Bestrahlung, für die Filtration, für die Absorption, für die Adsorption, für die Analytik sowie für die Kühlung und/oder die Erhitzung bereit stellen.
7. Reaktor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 enthaltend, einen Behälter mit Einspannelementen, ein Untergestell, einen Blattrührer, gebildet durch Rührblattelemente (52), die zum Zeitpunkt der Reaktorbenutzung zwischen den beiden Einspannelementen (54) und (56) aufgespannt werden, mindestens ein Bodenlager (60), welches schweiß- oder klebe- technisch über den Auflagerring (58) mit dem Boden des Reaktors (5) fest verbunden ist, einen in den drehbaren Boden (20) eingelassenen Antriebsdorn (59), der je nach Antriebsmoment als Zahnrad oder einfacher Schlüsselkopf gestaltet sein kann, einen mit dem Kopflager (62) verbundene Zuganker (64) und einer Haltevorrichtung (70).
8. Reaktor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, enthaltend, einen Behälter mit Einspannele- menten, ein Untergestell, einen Blattrührer, gebildet durch Rührblatt-Folienelemente (52), die zum Zeitpunkt der Reaktorbenutzung zwischen den beiden Einspannelementen (54) und (56) aufgespannt werden, mindestens ein Bodenlager (60), welches schweiß- oder klebetechnisch über den Auflagerring (58) mit dem Boden des Reaktors (5) fest verbunden ist, einen in den drehbaren Boden (20) eingelassenen Antriebsdorn (59), der je nach An- triebsmoment als Zahnrad oder einfacher Schlüsselkopf gestaltet sein kann, einen mit dem Kopflager (62) verbundene Zuganker (64) und einer Haltevorrichtung (70).
9. Reaktor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die zu mischenden Stoffe durch weitere Einbauten gleichzeitig UV-bestrahlt, und/oder mit Sauerstoff begast werden, und/oder filtriert werden, und/oder Wärme ausgetragen wird.
10. Reaktor gemäß einem der Anspürche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Reaktor um einen Einweg-Reaktor handelt.
11. Reaktor gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktorgefäß (5) aus stabilen, vorzugsweise mehrlagigen oder aus einem auf stabilisierenden Netzstrukturen aufgebrachten Polymerwerkstoff hergestellt ist.
12. Reaktor nach einem der Anspürche 10 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass er aus stabilen, vorzugsweise mehrlagigen Kunststofffolien hergestellt wird.
13. Reaktor gemäß einem der Anspürche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktorgefäß (5) mit einem an die Mantelform des Reaktorgefäß (5) zumindest teilweise ange- passten Gehäuse (6) verbunden ist, wobei das Gehäuse (6) durch die Antriebseinheit (14) um die ortsfeste, vorzugsweise vertikale, Achse des Reaktors (5) oszillatorisch - rotierend in Bewegung versetzbar ist.
14. Reaktor gemäß Anspruch 13 dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktorgefäß (5) lösbar, insbesondere durch Unterdruck, mit dem Gehäuse (6) verbunden ist.
15. Reaktor gemäß Anspruch 13 oder 14 dadurch gekennzeichnet, dass das Gehäuse (6) in im Wesentlichen vertikaler Richtung bewegbar, insbesondere hängend, drehbar gelagert ist.
16. Reaktor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktor (5) derart mit der Antriebseinheit (14) zwangsgekoppelt ist, dass das Beschleunigen und Abbremsen der Reaktorrotation mit einer im Wesentlichen konstanten Winkelbeschleunigung bzw. -Verzögerung erfolgt.
17. Reaktor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 dadurch gekennzeichnet, dass die ozillato- risch - rotierende Bewegung des Reaktors (5) eine Winkelamplitude α im Bereich von 2°
< |α| < 3600°, bevorzugt 20° < |α| < 180°, besonders bevorzugt 45° < |α| < 90° aufweist.
18. Reaktor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 dadurch gekennzeichnet, dass ein Begasungsmodul (72) mit im Wesentlichen vertikal angeordneten permeablen insbesondere schlauchförmigen Membranen (74) zur Begasung des Reaktors (5) vorgesehen ist.
19. Reaktor gemäß Anspruch 18 dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktorgefäß (5) mindestens zwei, insbesondere genau zwei, Teilstücke (200) aufweist und das Begasungsmodul (72) einen Rahmen (201) zur Befestigung der Membranen (74) aufweist, wobei die Teilstücke (200) jeweils mit dem Rahmen (201), insbesondere durch Kleben, verbunden sind.
20. Reaktor gemäß Anspruch 18 oder 19 dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (74) eine mit einem offenporigen Material, insbesondere Schaumstoff, verbundene Membranfolie aufweist.
21. Reaktor gemäß einem der Ansprüche 18 bis 20 dadurch gekennzeichnet, dass das Begasungsmodul (72) ein erstes Halteprofil (321) und ein zweites Halteprofü (322) aufweist und mindestens eine länglich ausgeführte Membran (74) vorgesehen ist, die zwischen dem ersten Halteprofil (321) und dem zweiten Halteprofϊl (322) hin- und hergeführt, insbesondere zick/zack-förmig oder meanderförmig, angeordnet ist.
22. Reaktor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 dadurch gekennzeichnet, dasss der Reaktor (5) an einer Innenseite zumindest teilweise mit einer permeablen Membran (360) zur Begasung des Reaktors (5) ausgekleidet ist.
23. Reaktor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktorgefäß (5) einen länglichen im Wesentlichen in Umfangsrichtung zur Achse des Reaktors verlaufenden Fluoreszenz-Sensor (401, 402), insbesondere zur Detektion eines pH-Wertes und/oder einer Sauerstoffkonzentration, aufweist und ein zum Reaktorgefäß (5) beanstandetes optisches Detektionsgerät (411, 412) vorgesehen ist, wobei insbesondere die Detek- tionsrate und die oszillatorisch-rotierende Bewegung derart gewählt sind, dass der Fluores- zenz-Sensor (401, 402) an verschiedenen Teilflächen optisch detektiert wird.
24. Reaktor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 dadurch gekennzeichnet, dass die oszillatorisch-rotierende Bewegung, insbesondere der Beschleunigungswert der oszillatorisch- rotierenden Bewegung, derart einstellbar ist, dass an der Oberfläche des Reaktorinhalts (4) eine Wellenströmung erzeugbar ist, die einen Teil der an der Oberfläche befindlichen Re- aktorinhalts (4) in das Innere des Reaktorinhalts (4) fördert.
25. Blasenbegaster Reaktor, insbesondere gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24, mit einem Reaktorgefäß (5), das einen vieleckigen Querschnitt zumindest im Bereich einer Flüssigkeitsoberfläche eines vom Reaktorgefäß (5) aufgenommenen Reaktorinhalts (4) aufweist, der über die Oberfläche oder poröse Membranen mit Gasblasen beaufschlagt wird und zum Zwecke der Schaumzerstörung in eine oszillatorisch - rotierende Bewegung derart versetzt wird, dass Schaum (49) auf der Oberfläche des Reaktorinhalts (4) in das Innere des Reaktorinhalts (4) gefördert wird.
26. Verfahren zum Mischen und/oder Dispergieren von Stoffen unter Verwendung eines Reaktors gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25, insbesondere zum Zwecke der vorzugsweise s- cherarmen Schaumzerstörung.
27. Verfahren zum Mischen von Stoffen unter Verwendung eines Reaktors gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26.
28. Verwendung eines Reaktors nach einem der Ansprüche 1 bis 27 als Schaumzerstörer zum insbesondere scherarmen Solubilisieren von im Reaktorgefäß (5) entstehenden Schaums (49).
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