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EP2024361A1 - 3-tetrazolylindazole und 3-tetrazolylpyrazolopyridine sowie ihre verwendung - Google Patents

3-tetrazolylindazole und 3-tetrazolylpyrazolopyridine sowie ihre verwendung

Info

Publication number
EP2024361A1
EP2024361A1 EP07724741A EP07724741A EP2024361A1 EP 2024361 A1 EP2024361 A1 EP 2024361A1 EP 07724741 A EP07724741 A EP 07724741A EP 07724741 A EP07724741 A EP 07724741A EP 2024361 A1 EP2024361 A1 EP 2024361A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
salts
solvates
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07724741A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Chantal FÜRSTNER
Hartmut Schirok
Nils Griebenow
Joachim Mittendorf
Johannes-Peter Stasch
Frank Wunder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of EP2024361A1 publication Critical patent/EP2024361A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present application relates to novel 3-tetrazoyl-indazole and 3-tetrazolyl-pyrazolo [3,4-b] pyridine derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their Use for the production of medicaments for the treatment and / or prevention of diseases, in particular for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases.
  • cyclic guanosine monophosphate cGMP
  • NO nitric oxide
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP).
  • GTP guanosine triphosphate
  • the previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Carbon monoxide (CO) is also able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being markedly lower than by NO.
  • CO Carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • soluble guanylate cyclase only compounds such as organic nitrates have been used, whose action is based on NO. This is formed by bioconversion and activates the soluble guanylate cyclase by attack on the central iron atom of the heme.
  • the development of tolerance is one of the decisive disadvantages of this type of treatment.
  • heterocyclic substituted, fused pyrazole derivatives are described inter alia in WO 98/16507, WO 98/23619 and WO 00/06569 as stimulators of soluble guanylate cyclase.
  • these compounds have disadvantages in terms of their in vivo properties, such as their behavior in the liver, their pharmacokinetic behavior, their dose-response relationship and / or their metabolic pathway.
  • the object of the present invention was to provide novel substances which act as stimulators of soluble guanylate cyclase and have improved activity over the compounds known from the prior art.
  • A is CH, CR 2 or N
  • R 1 represents phenyl, pyridyl, furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl or isoxazolyl, each of which may be up to twice, identically or differently, with halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl and / or ( C 2 -C 4 ) alkynyl may be substituted,
  • R 2 is a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, amino, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and trifluoromethoxy
  • n is the number 0, 1 or 2
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), to- the compounds mentioned below as examples and their salts, solvates and solvates of the salts, insofar as the compounds mentioned below of the formula (I) are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, trisethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylarninoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salt
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • (Ci-CV) -AlkVl in the context of the invention is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • (C 1 -C 3 -alkinyl) is a straight-chain or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a triple bond, a straight-chain alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms being preferred.
  • (C 1 -Cd) -alkoxy is a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • (C r C7) cycloalkyl group having 5 to 7 ring carbon atoms in the framework of the invention for a monocyclic saturated cycloalkyl. Examples which may be mentioned are: cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to fluorine or chlorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • R 1 is pyridyl, furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl or isoxazolyl, each of which may be substituted up to twice, identically or differently, by fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl and / or trifluoromethyl,
  • R 3 is fluorine, chlorine, cyano, methyl or trifluoromethyl
  • R 2 is a substituent selected from the group fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, amino, methoxy and trifluoromethoxy
  • n is the number 0 or 1
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, which comprises reacting a compound of the formula (II)
  • R 1 has the meaning given above
  • X is a leaving group such as halogen, mesylate, tosylate or triflate
  • Inert solvents for process step (H) + (TK) -> (IV) are, for example, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, Cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, trichlorethylene, chlorobenzene or
  • Chlorotoluene or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ MP), acetone, acetonitrile or pyridine. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • DMF dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMPU N, N'-dimethylpropyleneurea
  • ⁇ MP N-methylpyrrolidone
  • acetone acetonitrile
  • pyridine N-methylpyrrolidone
  • Suitable bases for process step (H) + (UI) - »(IV) are customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium tert.-butoxide, alkali metal hydrides such Sodium or potassium hydride, amides such as lithium or potassium bis (trimethylsilyl) arnide or lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine or pyridine , Cesium carbonate is preferably used.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such
  • the process step (II) + (HI) -> (IV) is generally carried out in a temperature range from 0 0 C to + 100 0 C, preferably at +20 0 C to +50 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (IV) -> (I) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents, such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N , N'-dimethylpropyleneurea (DMPU) or N-methylpyrrolidone ( ⁇ MP). It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, toluene is used.
  • sodium azide in the presence of a proton source such as ammonium chloride or acetic acid, or trimethylsilyl azide is suitable as the azide reagent for this process step.
  • a proton source such as ammonium chloride or acetic acid
  • trimethylsilyl azide is suitable as the azide reagent for this process step.
  • the latter reaction can advantageously be carried out in the presence of a catalyst.
  • a catalyst such as di-n-butyltin oxide, trimethylaluminum or zinc bromide are particularly suitable.
  • trimethylsilyl azide is used in combination with di-n-butyltin oxide.
  • the process step (IV) -> (I) is generally carried out in a temperature range of +50 0 C to +150 0 C, preferably at +60 0 C to +120 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the compounds of the formula (Q) are known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature [cf. e.g. WO 00/06569; GM. Shutske et al., J. Heterocycl. Chem. 34, 789 (1997); H. Salkowski, Chem. Ber. 17, 506 (1884), ibid., 22, 2139 (1889); M.M. Abdel-Khalik et al., Synthesis, 1166 (2000)].
  • the compound of the formula (II) in which A is N and n is 0 can also be prepared starting from 2-fluoropyridine (V)
  • the compounds of the formers (IE) and (V) are commercially available, known from the literature or can be prepared analogously to processes known from the literature.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention open up a further treatment alternative and represent an enrichment of pharmacy.
  • the compounds according to the invention surprisingly show a stronger vasorelaxant action.
  • the compounds according to the invention furthermore bring about an inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase.
  • the compounds of the present invention enhance the effect of cGMP level enhancers such as EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment of cardiovascular diseases, for example for the treatment of hypertension and cardiac insufficiency, stable and unstable angina pectoris, pulmonary hypertension, peripheral and cardial vascular diseases, arrhythmias, for the treatment of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial infarction, stroke, transitory and ischemic attacks, peripheral circulatory disorders, reperfusion injury, for the prevention of restenosis such as after thrombolytic therapy, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) and bypass, and for the treatment of arteriosclerosis , asthmatic diseases, genitourinary diseases such as prostatic hypertrophy, erectile dysfunction, female sexual dysfunction and incontinence, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • cardiovascular diseases for example for the treatment of hypertension and cardiac insufficiency, stable and unstable angina pectoris, pulmonary hypertension
  • the compounds of the present invention may be useful in the treatment of Raynaud's primary and secondary phenomena, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis, rheumatic diseases, and the like be used to promote wound healing and skin tanning.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of acute and chronic lung diseases, such as the respiratory distress syndromes (ALI, ARDS) and chronic obstructive pulmonary diseases (COPD), and for the treatment of acute and chronic renal insufficiency.
  • acute and chronic lung diseases such as the respiratory distress syndromes (ALI, ARDS) and chronic obstructive pulmonary diseases (COPD)
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders such as occur in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-related memory loss, vascular dementia, cranial brain Trauma, post-stroke dementia, post-traumatic craniocerebral trauma, generalized attention deficit disorder, impaired concentration in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy Corpuscles, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob disease Dementia, HIV Dementia, Sc hizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of central nervous system disorders such as states of anxiety, tension and depression, central nervous system-related sexual dysfunctions and sleep disorders as well as for the regulation of pathological disorders of the intake of food, pleasure and addictive substances.
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral perfusion and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds according to the invention can be used to combat pain.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • PDE 5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil;
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AQ antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid Receptor antagonists and diuretics; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor such as, for example and preferably, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, for example and preferably, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AH antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor - understood antagonists and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, Caroteneol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucinolol.
  • a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AH antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • angiotensin AH antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide.
  • the fat metabolism modifying agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid rea
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • statins such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they can be administered in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonary, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally otically or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (for example Hart - or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalants, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories eye or ointments
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • transdermal therapeutic systems eg plasters
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (eg antioxidants such as Ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min -> 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Example 4A Analogously to Example 4A starting from lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carbonitrile (100 mg, 90% content, 0.62 mmol) and 2-chloro-5- (chloromethyl) thiophene (125 mg, 0.75 mmol), 130 mg (74% of theory) of the title compound.
  • Example 5A In analogy to Example 4, starting from 75 mg of 1- (2,5-difluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carbonitrile (0.28 mmol, Example 5A), 65 mg (75% of theory) are obtained. Th.) Of the title compound.
  • 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d "): ⁇ 5.90 (s, 2H), 7.10-7.17 (m, IH), 7.20-7.36 (m, 2H), 7.52 (dd, IH), 8.72 ( dd, IH), 8.77 (dd, IH).
  • Example 6A Analogously to Example 4, starting from 64 mg of 1- (5-chloro-2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carbonitrile (0.22 mmol, Example 6A), 72 mg (98%) d. Th.) of the title compound.
  • aorta is harvested, detached from adherent tissue, divided into 1.5 mm wide rings and placed individually under bias in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-fumed Krebs-Henseleit solution of the following composition (in each case mM): NaCl: 119; KCl: 4.8; CaCl 2 ⁇ 2 H 2 O: 1; MgSO 4 ⁇ 7H 2 O: 1.4; KH 2 PO 4 : 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10.
  • composition in each case mM: NaCl: 119; KCl: 4.8; CaCl 2 ⁇ 2 H 2 O: 1; MgSO 4 ⁇ 7H 2 O: 1.4; KH 2 PO 4 : 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10.
  • the force of contraction is detected with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converters (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and registered in parallel on chart recorders.
  • DAS-1802 HC A / D converters
  • phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration.
  • the substance to be examined is added in each subsequent course in increasing dosages and the height of the contraction is compared with the height of the contraction achieved in the last predistortion. This is used to calculate the concentration required to reduce the level of the control value by 50% (IC 5 o value).
  • the standard application volume is 5 ⁇ l, the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • the cellular activity of the compounds of the invention is measured on a recombinant guanylate cyclase reporter cell line as described in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).
  • B-3 Determination of pharmacokinetic parameters after intravenous and oral administration
  • the substance to be examined is administered to animals (eg mouse, rat, dog) intravenously as a solution, the oral administration is carried out as a solution or suspension via a gavage. After substance administration, the animals are bled at fixed times. This is heparinized and then plasma is recovered therefrom by centrifugation. The substance is analytically quantified in the plasma via LC / MS-MS. From the thus obtained plasma concentration time curves the pharmacokinetic parameters such as AUC, C n ⁇ x, T m (half-life) and CL (clearance) are calculated by means of a validated pharmacokinetic computer program.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 3-Tetrazolyl-indazol- und 3-Tetrazolyl-pyrazolo[3,4-b]- pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

3-TetrazolyIindazoIe und 3-TetrazoIylpyrazolopyridiiie sowie ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 3-TetrazoIyl-indazol- und 3-Tetrazolyl-pyrazolo[3,4-b]- pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchst- wahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen- Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz. Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheiden- den Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxy- methyl-2'-furyl)-l-benzylindazol [YC-I; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al., J. Biol Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyliodonium-hexafluorophosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol 116 (1985), 307], Iso- liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate (WO 98/16223).
Weitere heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate sind unter anderem in WO 98/16507, WO 98/23619 und WO 00/06569 als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase be- schrieben. Allerdings zeigte es sich, dass diese Verbindungen hinsichtlich ihrer in v/vo-Eigen- schaften, wie beispielsweise ihrem Verhalten in der Leber, ihrem pharmakokinetischen Verhalten, ihrer Dosis- Wirkungsbeziehung und/oder ihrem Metabolisierungsweg, Nachteile aufweisen.
Über einen moderat gefäßrelaxierenden Effekt der Verbindung l-(2-Fluorbenzyl)-3-(lH-tetrazol-5- yl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin wird in A. Sträub et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. U, 781-784 (2001) berichtet. Verschiedene l-Benzyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-lH-indazol-Derivate sind aus G. Corsi et al., J. Med. Chem. \9 (6), 778-783 (1976) bekannt. Ferner werden in WO 2005/030121 heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate zur Behandlung von Tumor-Erkrankungen offenbart. In WO 01/57024 werden bestimmte heterocyclisch substituierte Indazole und ihre Verwendung zur Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle bei Glaukom und Multipler Sklerose beansprucht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken und eine verbesserte Wirksamkeit gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen.
Im Einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für CH, CR2 oder N steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl oder Isoxazolyl, die jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Tri- fluormethyl und/oder (C2-C4)-Alkinyl substituiert sein können,
oder
für (C5-C7)-Cycloalkyl, das bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor und/oder (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluor- methyl, Amino, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy steht
und
n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze,
mit Ausnahme der Verbindungen l-(2-Fluorbenzyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyri- din, l-(4-Chlorbenzyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-lH-indazol, l-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-(lH-tetrazol-5- yl)-lH-indazol und l-(4-Chlor-2-methylbenzyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-lH-indazol.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nach- folgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoiso- meren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Trisethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylarninoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(Ci-CV)-AIkVl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl.
(C^-CaVAlkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinyl- rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Bevorzugt ist ein geradkettiger Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-1-in-l-yl, «-Prop-2-in-l-yl, n-But-1-in-l-yl, «-But-2-in-l-yl und n-But-3-in-l-yl.
(C1-Cd)-AIkOXV steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, w-Butoxy und tert.-Butoxy.
(CrC7)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkyl- gruppe mit 5 bis 7 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclo- pentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor oder Chlor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für N steht, R1 für Pyridyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl oder Isoxazolyl, die jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl und/oder Trifluormethyl substituiert sein können,
für (C5-C7)-Cycloalkyl, das bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor und/oder Methyl substituiert sein kann,
oder
für eine substituierte ortAo-Fluorphenyl-Gruppe der Formel
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle
und
R3 Fluor, Chlor, Cyano, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Amino, Methoxy und Trifluormethoxy steht
und
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel (I) mit den folgenden Strukturen:
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vor- zugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
in welcher A, R2 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (JS)
R1— CH- X (m),
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für eine Abgangsgruppe wie Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
in eine Verbindung der Formel (IV)
in welcher A, R , R und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt und diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkali-Azid in Gegenwart einer Säure oder mit Trimethylsilylazid gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt und die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (H) + (TK) — > (IV) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlor- methan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder
Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Aceton, Aceto- nitril oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen.
Bevorzugt wird Dimethylformamid verwendet.
Als Base für den Verfahrensschritt (H) + (UI) -» (IV) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Νatrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kalium-ter/.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)arnid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopro- pylethylamin oder Pyridin. Bevorzugt wird Cäsiumcarbonat verwendet.
Der Verfahrensschritt (II) + (HI) — > (IV) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1000C, bevorzugt bei +200C bis +500C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IV) — > (I) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (ΝMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Toluol verwendet.
Als Azid-Reagenz für diesen Verfahrensschritt ist insbesondere Νatriumazid in Gegenwart einer Protonen-Quelle, wie Ammoniumchlorid oder Essigsäure, oder Trimethylsilylazid geeignet. Letztere Reaktion kann vorteilhafterweise in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Hier- für eignen sich insbesondere Verbindungen wie Di-n-butylzinnoxid, Trimethylaluminium oder Zinkbromid. Bevorzugt wird Trimethylsilylazid in Kombination mit Di-n-butylzinnoxid verwendet.
Der Verfahrensschritt (IV) — > (I) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +500C bis +1500C, bevorzugt bei +600C bis +1200C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (Q) sind literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden [vgl. z.B. WO 00/06569; GM. Shutske et al., J. Hetero- cycl. Chem. 34, 789 (1997); H. Salkowski, Chem. Ber. 17, 506 (1884), ibid., 22, 2139 (1889); M.M. Abdel-Khalik et al., Synthesis, 1166 (2000)]. Die Verbindung der Formel (II), in welcher A für N und n für 0 steht, kann auch ausgehend von 2-Fluorpyridin (V)
durch Acylierung mit Trifluoressigsäureester und anschließende Kondensation mit Hydrazin zum 3 -(Trifluormethyl)-pyrazolopyridin der Formel (VT)
sowie nachfolgende Umsetzung von (VT) mit Ammoniak erhalten werden (siehe nachfolgendes Reaktionsschema) .
Die Verbindungen der Formern (IE) und (V) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema veranschaulicht werden: Schema
[(a): 1. LDA, THF; 2. CF3CO2Et; 3. Hydrazinhydrat; (b): aq. NH3; (c): R1 -CH2-X, Base; (d): Me3SiN3, cat. (n-Bu)2Sn0].
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den aus dem Stand der Technik bekannten Substanzen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise eine stärkere gefäß- relaxierende Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken weiterhin eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und fuhren zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatcyclase und einen intra- zellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium- derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazin- Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardio- vaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorischen und ischämischen Attacken, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), percutan-translumina- len Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass, sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, asthma- tischen Erkrankungen, Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz, von Osteoporose, Glaukom und Gastroparese eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung und der Hautbräunung verwendet werden.
Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von akuten und chro- nischen Lungenkrankheiten, wie den Respiratory Distress-Syndromen (ALI, ARDS) und chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD), sowie zur Behandlung von akuter und chronischer Niereninsuffizienz.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassozüerten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfallen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzhei- mer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krank- heit, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufhahme. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfin- dungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor ge- nannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prä- vention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-I, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere
PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen; • den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AQ-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocor- ticoid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta- Agonisten, Cholesterin-Absoφtionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäure- adsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPÜb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU- 176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AH-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nife- dipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AH-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-tihibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP- 797, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsfoπn der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfiihrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Gemcabene calcium (CI- 1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Frei- setzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala- toren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapsem, Suppositorien, Obren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überfuhrt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispiels- weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen:
aq. wässrig, wässrige Lösung
Bu Butyl cat. katalytisch
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LDA Lithiumdiisopropylamid
Me Methyl min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
LC/MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LCMS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 2.5 min 30% A -» 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm. Methode 2 CLC/MSV
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC/MSV
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisen- säure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 QXVMSV
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A — > 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min — > 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (präparative HPLCV
Säule: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μm, 250 mm x 30 mm; Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Fluss: 50 ml/min; Gradient: 0-3 min 10% B, 3-27 min 10% B → 95% B, 27-34 min 95% B, 34-38 min 10% B.
Methode 6 (präparative HPLCV
Säule: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μm, 250 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Aceto- nitril; Fluss: 50 ml/min; Gradient A/B: 80:20 → 5:95. Ausganesverbindungen und Iπtermediate:
Beispiel IA
l-(Cycloheptylmethyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
Stufe a):
3 -(Trifluormethyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin
Zu einer Lösung von frisch bereitetem LDA (22.7 mmol) in TΗF (60 ml) wird 2-Fluorpyridin (2.00 g, 20.6 mmol) bei -75°C zugesetzt. Die Lösung wird 4 h bei dieser Temperatur gerührt. Man gibt dann Trifluoressigsäureethylester (18.4 g, 130 mmol) rasch hinzu, wobei die Innentemperatur auf ca. 400C ansteigt. Man kühlt wieder auf -75°C ab und setzt dann Ηydrazinhydrat (28.9 g, 577 mmol) hinzu. Anschließend wird die Reaktionsmischung 6 h lang auf 700C erhitzt. Dann werden flüchtige Bestandteile im Vakuum entfernt. Man versetzt den Rückstand mit Wasser (300 ml) und bringt das Gemisch unter starkem Rühren kurz zum Sieden. Man läßt auf RT abkühlen und saugt ab. Der Rückstand wird in Ethylacetat (300 ml) aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und über Aktivkohle geklärt. Nach Einengen erhält man 7.50 g (55% d. Th.) der Titelverbindung als leicht gelblichen Feststoff.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.43 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, IH), 8.34 (d, J= 8.1 Hz, IH), 8.72 (dd, 7= 4.4, 1.5 Hz, IH), 14.67 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 1.60 min.; MS (ESIpos): m/z = 188 [M+H]+. Stufe b):
lH-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
3-(Trifluormethyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin (500 mg, 2.67 mmol) wird in 33%-iger wässriger Ammoniaklösung (10 ml) in der Mikrowelle für 10 min auf 1400C erhitzt. Man engt danach im Vakuum ein und verrührt den Rückstand bei 700C mit 100 ml Ethylacetat und 20 ml tert.-Butyl- methylether. Man saugt in der Hitze von unlöslichen Bestandteilen ab und engt das Filtrat ein. Nach dem Trocknen erhält man 346 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung als hellbeige Kristalle.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47 (dd, J= 8.2, 4.5 Hz, IH), 8.46 (dd, J= 8.2, 1.5 Hz, IH), 8.73 (dd, J= 4.5, 1.5 Hz, IH), 15.02 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 1): R, = 1.30 min.; MS (ESIpos): m/z = 145 [M+H]+.
Stufe c):
l-(Cycloheptyhnethyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
290 mg lH-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril (2.012 mmol) werden in 5 ml DMF gelöst, mit 419 mg Cycloheptylmethyl-methansulfonat (2.012 mmol) sowie 656 mg Cäsiumcarbonat (2.012 mmol) versetzt und für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach erneut mit 200 mg Cycloheptylmethyl-methansulfonat (0.969 mmol) sowie 320 mg Cäsiumcarbonat (0.982 mmol) versetzt und für weitere 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es werden noch- mals 180 mg Cycloheptylmethyl-methansulfonat (0.872 mmol) sowie 282 mg Cäsiumcarbonat (0.865 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung erneut 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufinittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1 → 2:1). Es werden 433 mg (85% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17-1.73 (m, 12H), 2.22-2.28 (m, IH), 3.98 (d, J= 6.4, 2H), 7.51 (dd, J= 8.1, 4.4, IH), 8.48 (dd, J= 8.1, 1.5, IH), 8.76-8.77 (m, IH).
LC/MS (Methode 2): Rt = 2.82 min.; MS (ESIpos): m/z = 255 [M+H]+.
Beispiel 2A
1 -(Cyclopentylmethyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
300 mg lH-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril (2.081 mmol; Beispiel IA, Stufe b) werden in 10 ml DMF gelöst, mit 371 mg Cyclopentylmethyl-methansulfonat (2.081 mmol) sowie 678 mg Cäsiumcarbonat (2.081 mmol) versetzt und für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten orga- nischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC (Methode 6) gereinigt. Es werden 9 mg (2% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 2): R, = 2.48 min.; MS (ESIpos): m/z = 227 [M+Η]+.
Beispiel 3A
l-(Cyclohexyhnethyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
82 mg lH-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril (0.569 mmol; Beispiel IA, Stufe b) werden in 3 ml DMF gelöst, mit 204 mg Cyclohexylmethylbromid (1.138 mmol) sowie 371 mg Cäsiumcarbonat (1.138 mmol) versetzt und für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels prä- parativer ΗPLC (Methode 6) gereinigt. Es werden 26 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6)-. δ = 0.97-1.23 (m, 5H), 1.47-1.66 (m, 5H), 1.95-2.06 (m, IH), 4.46 (d, J= 7.1, 2H), 7.51 (dd, J = 8.3, 4.4, IH), 8.48 (dd, J = 8.3, 1.2, IH), 8.76 (dd, J= 4.4, 1.2, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 2.63 min.; MS (ESIpos): m/z = 241 [M+H]+.
Beispiel 4A
l-(2,3-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
Zu einer Lösung von lH-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril (90 mg, 0.62 mmol; Beispiel IA, Stufe b) und 2,3-Difluorbenzylbromid (142 mg, 0.69 mmol) in 1.8 ml DMF wird unter Argon und bei Raumtemperatur Cäsiumcarbonat (244 mg, 0.75 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 16 h lang gerührt. Zur Aufarbeitung werden 1.5 ml 1 N Salzsäure und 3 ml DMSO zugegeben. Die gesamte erhaltene Lösung wird direkt durch präparative ΗPLC (Methode 5) aufgereinigt. Man erhält 127 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 5.93 (s, 2H), 7.12-7.23 (m, 2H), 7.43 (dd, IH), 7.55 (dd, IH), 8.51 (dd, IH), 8.81 (dd, IH).
LCMS (Methode 2): R, = 2.29 min.; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]+.
Beispiel 5A
1 -(2,5-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
In Analogie zu Beispiel 4A werden ausgehend von lH-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril (100 mg, 0.69 mmol) und 2,5-Difluorbenzylbromid (158 mg, 0.76 mmol) 150 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 5.88 (s, 2H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.56 (dd, IH), 8.52 (dd, IH), 8.81 (dd, IH).
LC/MS (Methode 1): R4 = 2.44 min.; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]+.
Beispiel 6A
l-(5-Chlor-2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
In Analogie zu Beispiel 4A werden ausgehend von lH-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril (110 mg, 0.76 mmol) und 2-Fluor-5-chlorbenzylbromid (188 mg, 0.84 mmol) 154 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 5.87 (s, 2H), 7.31 (dd, IH), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.55 (dd, IH), 8.51 (dd, IH), 8.81 (dd, IH).
LC/MS (Methode 1): R. = 2.59 min.; MS (ESIpos): m/z = 287 [M+H]+.
Beispiel 7A
1 -[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]- lH-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3-carbonitril
In Analogie zu Beispiel 4A werden ausgehend von lH-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril (100 mg, 90% Gehalt, 0.62 mmol) und 2-Chlor-5-(chlormethyl)-thiophen (125 mg, 0.75 mmol) 130 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 5.97 (s, 2H), 7.01 (d, IH), 7.12 (d, IH), 7.56 (dd, IH), 8.51 (dd, IH), 8.82 (dd, IH).
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
l-(Cycloheptylmethyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
150 mg der Verbindung aus Beispiel IA (0.590 mmol) werden in 15 ml Toluol gelöst, mit 140 mg Trimethylsilylazid (1.180 mmol) sowie 15 mg Di-Aj-butylzinnoxid (0.059 mmol) versetzt und für 24 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird über präpa- rative ΗPLC (Methode 6) gereinigt. Es werden 43 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23-1.40 (m, 4H), 1.43-1.65 (m, 8H), 2.28-2.35 (m, IH), 4.46 (d, J = 7.3, 2H), 7.48 (dd, J= 8.1, 4.4, IH), 8.68 (dd, J= 8.1, 1.5, IH), 8.73 (dd, J= 4.4, 1.5, IH), 17.31 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 2): Rt = 2.25 min.; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+.
Beispiel 2
l-(Cyclopentyhnethyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
9 mg der Verbindung aus Beispiel 2A (0.039 mmol) werden in 1 ml Toluol gelöst, mit 9 mg Tri- methylsilylazid (0.078 mmol) sowie 1 mg Di-n-butylzinnoxid (0.004 mmol) versetzt und für 24 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es werden 10 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): R, = 2.19 min.; MS (ESIpos): m/z = 270 [M+H]+.
Beispiel 3
l-(Cyclohexyhnethyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
93 mg der Verbindung aus Beispiel 3A (0.386 mmol) werden in 2 ml Toluol gelöst, mit 99 mg Tn- methylsilylazid (0.772 mmol) sowie 10 mg Di-π-butylzinnoxid (0.039 mmol) versetzt und für 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird über präpa- rative ΗPLC (Methode 6) gereinigt. Es werden 90 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.02-1.20 (m, 5H), 1.52-1.67 (m, 5H), 2.02-2.11 (m, IH), 4.47 (d, J = 7.3, 2H), 7.47 (dd, 7 = 8.1, 4.4, IH), 8.68 (dd, J = 8.1, 1.5, IH), 8.72 (dd, J = 4.4, 1.5, IH), 17.30 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 1): R, = 2.30 min.; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]+.
Beispiel 4
l-(2,3-Difluorbenzyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
56 mg l-(2,3-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril (0.21 mmol; Beispiel 4A) werden in 1.6 ml Toluol gelöst, mit 48 mg Trimethylsilylazid (0.41 mmol) sowie 5.1 mg Di-n- butylzinnoxid (0.02 mmol) versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird über präparative ΗPLC (Methode 5) gereinigt. Es werden 63 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.96 (s, 2H), 7.06 (dd, IH), 7.17 (dd, IH), 7.41 (dd, IH), 7.53 (dd, IH), 8.72 (dd, IH), 8.78 (dd, IH), 17.38 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 1.88 min.; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+.
Beispiel 5
l-(2,5-Difluorbenzyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
In Analogie zu Beispiel 4 werden ausgehend von 75 mg l-(2,5-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]- pyridin-3-carbonitril (0.28 mmol; Beispiel 5A) 65 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 5.90 (s, 2H), 7.10-7.17 (m, IH), 7.20-7.36 (m, 2H), 7.52 (dd, IH), 8.72 (dd, IH), 8.77 (dd, IH).
LC/MS (Methode 1): R, = 2.03 min.; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+.
Beispiel 6
l-(5-Chlor-2-fluorbenzyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
In Analogie zu Beispiel 4 werden ausgehend von 64 mg l-(5-Chlor-2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo- [3,4-b]pyridin-3-carbonitril (0.22 mmol; Beispiel 6A) 72 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.90 (s, 2H), 7.32 (dd, IH), 7.41 (dd, IH), 7.44-7.49 (m, IH), 7.53 (dd, IH), 8.72 (dd, IH), 8.78 (dd, IH), 17.35 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 1.99 min.; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.
Beispiel 7
l-[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]-3-(lH-tetrazol-5-yl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
In 1.6 ml Toluol werden 57 mg l-[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbo- nitril (0.21 mmol; Beispiel 7A), 5 mg Di-«-butylzinnoxid (0.021 mmol) und 55 μl Trimethylsilyl- azid (47.8 mg, 0.42 mmol) 16 h lang unter Rückfluss verrührt. Das Reaktionsgemisch wird danach auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1.6 ml Ethanol versetzt und 1 h bei Raumtemperatur nach- gerührt. Zur Aufarbeitung werden 20 ml Ethylacetat zugegeben und die Lösung zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in DMSO gelöst und durch präparative ΗPLC (Methode 5) gereinigt. Man erhält 52 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 5.97 (s, 2H), 7.00 (d, IH), 7.09 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 8.71 (dd, IH), 8.79 (dd, IH).
LC/MS (Methode 4): R, = 2.51 min.; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+.
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-I. Gefaßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): NaCl: 119; KCl: 4.8; CaCl2 x 2 H2O: 1; MgSO4 x 7 H2O: 1.4; KH2PO4: 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D- Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC5o-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.
Repräsentative IC50-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben:
B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcvclase-Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylat- cyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt. B-3. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe
Die zu untersuchende Substanz wird Tieren (z.B. Maus, Ratte, Hund) intravenös als Lösung appliziert, die orale Applikation erfolgt als Lösung oder Suspension über eine Schlundsonde. Nach Substanzgabe wird den Tieren zu festgelegten Zeitpunkten Blut entnommen. Dieses wird heparini- siert, anschließend wird daraus durch Zentrifugation Plasma gewonnen. Die Substanz wird im Plasma über LC/MS-MS analytisch quantifiziert. Aus den so ermittelten Plasmakonzentration- Zeit- Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, Cn^x, Tm (Halbwertszeit) und CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzune:
100 mg der erflndungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
in welcher
A für CH, CR2 oder N steht,
R1 fiir Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl oder Isoxa- zolyl, die jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl und/oder (C2-C4)-Alkinyl substituiert sein können,
oder
für (C5-C7)-Cycloalkyl, das bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor und/oder (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy steht
und
n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze,
mit Ausnahme der Verbindungen l-(2-Fluorben2yl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-lH-pyrazolo- [3,4-b]pyridin, l-(4-Chlorbenzyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-lH-indazol, 1 -(2,4-Dichlorbenzyl)- 3-(lH-tetrazol-5-yl)-lH-indazol und l-(4-Chlor-2-methylbenzyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-lH- indazol.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
A für N steht,
R1 für Pyridyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl oder Isoxazolyl, die jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl und/oder Trifluormethyl substituiert sein können,
für (C5-C7)-Cycloalkyl, das bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor und/oder Methyl substituiert sein kann,
oder
für eine substituierte orifto-Fluorphenyl-Gruppe der Formel
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle
und
R3 Fluor, Chlor, Cyano, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet,
R2 für einen Substiruenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Amino, Methoxy und Trifluormethoxy steht
und
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung gemäß Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 mit einer der folgenden Strukturen: - -
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. ^
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
in welcher A, R2 und n jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel m
R— CH- X (DI),
in welcher
R1 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat
und
X für eine Abgangsgruppe wie Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
in eine Verbindung der Formel (IV)
in welcher A, R1 , R2 und n j eweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkali-Azid in Gegenwart einer Säure oder mit Trimethylsilylazid gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt - -
und die so erhaltenen erfϊndungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
5. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
7. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.
9. Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8 zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäß- erkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
10. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 7 bis 9 definiert.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006043443A1 (de) * 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008063992A1 (de) 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
UY33041A (es) * 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
UY33040A (es) * 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
EP2716642B1 (de) * 2011-05-30 2016-07-20 Astellas Pharma Inc. Imidazopyridinverbindung
KR101993022B1 (ko) * 2011-11-25 2019-06-25 아드베리오 파마 게엠베하 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법
ES2644611T3 (es) 2012-11-30 2017-11-29 Astellas Pharma Inc. Compuestos de imidazopiridina
MX2015010725A (es) 2013-02-21 2016-05-31 Adverio Pharma Gmbh Formas de metil {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo [3,4-b] piridino-3-il] pirimidino-5-il} metil carbamato.
WO2015106268A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
CN107580495A (zh) 2015-05-06 2018-01-12 拜耳制药股份公司 单独和与PDE5抑制剂组合的sGC刺激剂、sGC活化剂用于治疗伴随系统性硬化症(SSc)的指溃疡(DU)的用途
DK3325013T4 (da) 2015-07-23 2023-10-16 Bayer Pharma AG Stimulatorer og/eller aktivatorer af den opløselige guanylatcyklase (sgc) i kombination med en inhibitor af den neutrale endopeptidase (nep inhibitor) og en angiotensin aii-antagonist og deres anvendelse
AU2016371762A1 (en) 2015-12-14 2018-06-21 Cyclerion Therapeutics, Inc. Use of sGC stimulators for the treatment of gastrointestinal sphincter dysfunction
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
CA3056501A1 (en) 2017-04-11 2018-10-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
WO2020014504A1 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONRIAL DISORDERS
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000503984A (ja) * 1996-01-22 2000-04-04 藤沢薬品工業株式会社 チアゾリルベンゾフラン誘導体およびその医薬組成物
DE19642255A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
ES2325045T3 (es) * 1996-10-14 2009-08-24 Bayer Healthcare Ag Nuevos derivados de pirazol heterociclilmetil sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
US6451805B1 (en) * 1997-11-14 2002-09-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases
GB0002666D0 (en) * 2000-02-04 2000-03-29 Univ London Blockade of voltage dependent sodium channels
US6633936B1 (en) * 2000-09-26 2003-10-14 Broadcom Corporation Adaptive retry mechanism
US20050090529A1 (en) * 2003-07-31 2005-04-28 Pfizer Inc 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
PE20050483A1 (es) * 2003-10-31 2005-08-25 Arena Pharm Inc Derivados de tetrazol de formula (i), sus composiciones farmaceuticas y procesos para producir composiciones farmaceuticas
US7514463B2 (en) * 2004-08-20 2009-04-07 University Of Kansas Lonidamine analogues and their use in male contraception and cancer treatment

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2007128454A1 *

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Publication number Publication date
DE102006021733A1 (de) 2007-11-22
WO2007128454A1 (de) 2007-11-15
CA2651556A1 (en) 2007-11-15
JP2009536929A (ja) 2009-10-22
US20100113507A1 (en) 2010-05-06

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