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EP1900731A1 - N-(1-Phthalazin-1-yl-piperidin-4-yl)-amide als EP2-Rezeptor Modulatoren - Google Patents

N-(1-Phthalazin-1-yl-piperidin-4-yl)-amide als EP2-Rezeptor Modulatoren Download PDF

Info

Publication number
EP1900731A1
EP1900731A1 EP06090159A EP06090159A EP1900731A1 EP 1900731 A1 EP1900731 A1 EP 1900731A1 EP 06090159 A EP06090159 A EP 06090159A EP 06090159 A EP06090159 A EP 06090159A EP 1900731 A1 EP1900731 A1 EP 1900731A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
unsubstituted
group
aryl
membered
mono
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06090159A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nico BRÄUER
Bernd Buchmann
Marcus Koppitz
Antonius Ter Laak
Gernot Langer
Bernhard Lindenthal
Olaf Peters
Tim Wintermantel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Priority to EP06090159A priority Critical patent/EP1900731A1/de
Priority to TW096132921A priority patent/TW200817356A/zh
Priority to CL200702578A priority patent/CL2007002578A1/es
Priority to UY30572A priority patent/UY30572A1/es
Priority to PCT/EP2007/008081 priority patent/WO2008028689A1/en
Priority to US11/896,923 priority patent/US20080146576A1/en
Priority to ARP070103952A priority patent/AR062695A1/es
Publication of EP1900731A1 publication Critical patent/EP1900731A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to N- (1-phthalazin-1-yl-piperidin-4-yl) -amides as EP 2 receptor modulators, to processes for their preparation and to their use as medicaments.
  • prostaglandins are the key molecules in the processes of female reproductive biology such.
  • Prostaglandins also play an important role in the pathological changes in the reproductive tract, including menorrhagia, dysmenorrhea, endometriosis and cancer. So far, the mechanism by which prostaglandins cause these changes is not fully understood.
  • Recent evidence indicates that prostaglandins, their receptors and their signal transduction pathways are involved in processes such as angiogenesis, apoptosis, proliferation and inflammatory / anti-inflammatory and immunological processes.
  • prostaglandins are mediated by their G protein-coupled receptors located on the cell surface.
  • PGE 2 prostaglandin E 2
  • the receptor subtypes to which the prostaglandin E 2 binds appear to be of particular interest for the receptor-mediated effects involved in fertility regulation.
  • EP 2 knock-out mice (EP 2 - / - ), ie in mice that no longer carry the PGE 2 receptor subtype EP 2 , and that these animals have a smaller size Have "litter number" ( Matsumoto et al., 2001, Biology of Reproduction 64, 1557-1565 ). It could also be shown that these EP 2 knock-out mice ( Hizaki et al. Proc Natl Acad Sci USA 1999 Aug 31; 96 (18), 10501-10506 ) have a markedly reduced cumulus expansion and strong subfertility, indicating the importance of the prostaglandin EP 2 receptor demonstrated for this process. The EP 2 receptor therefore represents an important target for the development of drugs for the regulation of female fertility.
  • EP 2 receptor antagonists are used, for example, in the application US2005059742 described (Jabbour, Medical Research Concil). Claimed is a method in which an EP 2 and / or an EP 4 antagonist can be used for the treatment of menorrhagia and dysmenorrhea.
  • AH6809 is disclosed as an antagonist of the EP 2 or EP 4 receptor, no other specific antagonists and no new compounds are disclosed.
  • EP 2 or EP 4 antagonists for the treatment of pathological conditions such as uterine carcinoma, myoma and endometriosis, claimed. Also no new connections are disclosed.
  • Naphathalene derivatives as EP 4 receptor ligands are described in the application of the SmithKline Beecham Corporation US2004102508 disclosed.
  • the claimed compounds find their use for the treatment or prophylaxis of pain, allergic reactions and neurodegenerative diseases.
  • EP 4 antagonists ( ⁇ -lactams) are described in the application WO03 / 103604 claims (Applied Research Systems). The compounds bind approximately 60 times better to the EP 4 than to the EP 2 receptor and are claimed, inter alia, for the treatment of premature labor, dysmenorrhea, asthma, infertility or fertility disorders. The same company will appear in the applications WO03 / 053923 (substituted pyrrolidines) or WO03 / 035064 (substituted pyrazolidiones) compounds for the treatment of diseases associated with prostaglandins, such as infertility, hypertension and osteoporosis claims. The compounds bind to the EP 4 and to the EP 2 receptor subtypes. In the application WO03 / 037433 are claimed ⁇ -cycloalkyl, 17 heteroaryl prostaglandin derivatives as EP 2 receptor antagonists, in particular for the treatment of elevated intraocular pressure.
  • the compounds bind to the EP 2 - and to the EP 4 receptor.
  • EP 1306087 EP 2 receptor agonists which find their use in the treatment of erectile dysfunction.
  • the same structural class is used in the European patent EP 860430 described their use for the manufacture of a medicament for the treatment of immunological diseases, asthma and abortion is claimed.
  • the registration WO04 / 32965 describes the EP 2 receptor agonists used for the treatment and prevention of diseases caused by ischemia-induced organ failure.
  • EP 2 and EP 4 receptor agonists are described for the treatment of diseases caused by uterine contraction, for example menstrual cramps.
  • the agonists of the EP and EP 4 receptor are frequently described in connection with the treatment of osteoporosis ( WO99 / 19300 . US2003 / 0166631 . WO03 / 77910 . WO03 / 45371 . WO 03/74483 and WO03 / 09872 ) and for glaucoma treatment ( WO04 / 37813 . WO04 / 37786 . WO04 / 19938 . WO03 / 103772 . WO03 / 103664 . US6747037 . US6410591 . WO03 / 40123 . WO03 / 47513 . WO03 / 47417 ).
  • the task is to provide stable and effective compounds that selectively bind to the EP 2 receptor for the development of new drugs.
  • R 9 to R 10 are, for example, a methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, in the branched C 3 -C 4- alkyl groups around an iso- propyl, iso- butyl, sec- butyl, tert-butyl group.
  • the alkyl groups may optionally be mono- to polysubstituted by halogen atoms, e.g. Fluorine, chlorine or bromine.
  • the saturated, unbranched C 1 -C 6 -alkyl substituents stated under R 1 -R 7 are, for example, a methyl, ethyl, n-propyl, n- butyl, n- pentyl, n- hexyl- in the branched C 3 -C 6 alkyl groups is an iso -propyl, iso- butyl, sec- butyl, tert- butyl, iso- pentyl, neo- pentyl, 2-methylpentyl, 2,2 Dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl group.
  • the C 2 -C 6 -alkynyl substituents in R 2 -R 5 or the C 2 -C 4 -alkynyl substituents in X and R 9 -R 10 are in each case straight-chain or branched, where, for example, the following radicals are meant: Ethynyl, prop-1-ynyl, but-1-ynyl, but-2-ynyl, pent-1-ynyl, hex-1-ynyl.
  • the alkynyl groups may optionally be monosubstituted by halogen atoms (for example fluorine, chlorine or bromine), cyano, carboxyl groups or an optionally mono- or polysubstituted 5-6-membered aryl or heteroaryl radical.
  • halogen atoms for example fluorine, chlorine or bromine
  • cyano for example carboxyl groups
  • carboxyl groups or an optionally mono- or polysubstituted 5-6-membered aryl or heteroaryl radical.
  • halogen is meant the following: fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl in R 1 -R 7 and the C 3 -C 6 -cycloalkyl in R 9 -R 10 are monocyclic alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, or cyclooctyl, but also bicyclic Rings, such as decahydro-naphthalene, tricyclic rings or bridged rings, such as adamantanyl to understand.
  • the cycloalkyl groups may optionally be substituted one to two times by halogen atoms (e.g., fluoro, chloro or bromo), as well as cyano, hydroxy, amino, carboxyl groups.
  • halogen atoms e.g., fluoro, chloro or bromo
  • R 1 , R 2 -R 5 , R 6 -R 7 which may be unsubstituted or optionally mono- or polysubstituted, 5-12- are understood to be monovalent or bicyclic, and may each be benzo-fused instead of the carbon one or more, identical or different heteroatoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur in the ring may contain.
  • cyclopentadienyl cyclopentadienyl
  • phenyl tropyl
  • cyclooctadienyl indenyl
  • naphthyl azulenyl
  • the 5-12 membered, mono- or bicyclic heteroaryl groups may be a pyridinyl group linked via one of the substitutable sites, Pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, 1,3-benzodioxolyl, benzimidazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, indolyl, furanyl , Thiophenyl, Oxazoiyi, isoxazoiyi, Thiazoiyi, Pyrrolyl, Pyrazoiyi, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl, tetrazolyl or an imidazolyl group.
  • the 5-6-membered aryl or heteroaryl radical given in R 9 to R 10 which may be unsubstituted or optionally monosubstituted or trisubstituted, is understood as meaning 5-6-membered ring systems which, instead of the carbon, have one or more identical radicals or different heteroatoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur may be contained in the ring and connected via one of the possible attachment sites with the skeleton.
  • a 5-6-membered, mono- or bicyclic aryl radical cyclopentadienyl, phenyl.
  • the 5-6 membered heteroaryl groups may be a pyridinyl, pyrimidinyl, furanyl, thiophenyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl linked through one of the substitutable sites , Tetrazolyl, triazolyl or imidazolyl group.
  • R 1 In the case of the unsubstituted 8-12-membered, condensed (hetero) arylcycloalkyl radical described in R 1 which is unsubstituted or optionally monosubstituted or polysubstituted, it may, for example, however, not be exclusively an indanyl linked via one of the substitutable sites , 3-dihydro-1H-indolyl, 2,3-dihydro-benzofuranyl, 2,3-dihydro-benzo [b] thiophenyl, benzo [1,3] dioxolyl, tetralinyl, 1,2,3 , 4-tetrahydro-quinolinyl or chromanyl group.
  • the 3-8 membered ring which may be formed by ring closure of R 6 and R 7 or R 9 and R 10 , may be a cycloalkyl or a nitrogen-containing heterocycle.
  • a 3-8 membered Cycloalkyl ring for example, called the following: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, cyclooctyl.
  • a 3-8-membered nitrogen-containing heterocycle it may be mentioned, for example, as follows: aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, azepanyl, [1,4-diazepanyl.
  • the free alcohols of the compounds according to the invention can also be present as esters and are thus prodrugs of the physiological compounds of the general formula I which metabolize in the organism to compounds of the general formula I.
  • Suitable compounds are, for example, in Hans Bundgaard (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985 listed.
  • suitable salts are the physiologically tolerated salts of organic and inorganic bases, such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth salts and N-methyl-glucamine, dimethylglucamine, ethyl-glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine, ethanolamine , Glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • organic and inorganic bases such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth salts and N-methyl-glucamine, dimethylglucamine, ethyl-glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine, ethanolamine , Glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropaned
  • inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid, nitric acid, as carboxylic acids, among others acetic acid, Propionic, hexanoic, octanoic, decanoic, oleic, stearic, maleic, fumaric, succinic, benzoic, ascorbic, oxalic, salicylic, tartaric, citric, lactic, glycolic, malic, cinnamic, glutamic, aspartic, sulfonic acids, among others, methanesulfonic Ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid and naphthalenesulfonic into consideration.
  • the present invention relates to the use of the compounds according to the invention for the preparation of medicaments which contain at least one of the compounds according to formula I.
  • medicaments containing the compounds according to the invention with suitable formulation and carrier substances.
  • the new EP 2 agonists and antagonists are characterized by greater selectivity and stability.
  • the present invention relates to medicaments for the treatment and prophylaxis of diseases, including fertility disorders, infectious diseases, cancer, viral infections, cardiovascular diseases, increased intraocular pressure, glaucoma, diseases of the bone apparatus, angiogenic diseases, disorders of uterine contraction, pain, neuroinflammatory Diseases, immunomodulatory infections and nephrological disorders.
  • diseases including fertility disorders, infectious diseases, cancer, viral infections, cardiovascular diseases, increased intraocular pressure, glaucoma, diseases of the bone apparatus, angiogenic diseases, disorders of uterine contraction, pain, neuroinflammatory Diseases, immunomodulatory infections and nephrological disorders.
  • Fertility disorders are diseases that cause no ovulation, no fertilization of a fertilized egg and no decidualisation, infectious diseases, unicellular parasite-related diseases, cancerous tumors and leukemia, viral Infections z. Cytomegalovirus infections, hepatitis, hepatitis B and C and HIV diseases, among immunomodulatory infections e.g. Avian flu, cardiovascular diseases, ischemic reperfusion disease, stenoses, atherosclerosis and restenosis, angiogenic diseases e.g. Endometriosis and fibrosis, with increased intraocular pressure glaucoma, with disorders of uterine contraction e.g. Menstrual disorders, among diseases of the bone apparatus osteoporosis, under neuroinflammatory diseases multiple sclerosis, Alzheimer's disease, pain and under nephrological disorders glomerulonephritis.
  • immunomodulatory infections e.g. Avian flu, cardiovascular diseases, ischemic reperfusion disease, stenoses, atherosclerosis and
  • medicaments for the treatment and prophylaxis of the abovementioned disorders which contain at least one compound according to the general formula I, as well as medicaments with suitable formulating and carrier substances.
  • a pharmaceutical preparation which, in addition to the active substance for enteral or parenteral administration, is suitable for pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as For example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc. contains.
  • the pharmaceutical preparations may be in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, capsules, in semisolid form, for example as ointments, creams, gels, suppositories, emulsions or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions.
  • auxiliaries which are intended to act, for example, as fillers, binder, disintegrant, lubricant, solvent, solubilizer, flavoring agent, dye, emulsifier.
  • Auxiliaries for the purposes of the invention are, for example, saccharides (mono-, di-, tri-, oligo- and / or polysaccharides), fats, waxes, oils, hydrocarbons, anionic, nonionic, cationic natural, synthetic or semisynthetic surfactants.
  • they also contain adjuvants, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; Salts for changing the osmotic pressure or buffer.
  • tablets, dragees or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, corn or potato starch are suitable.
  • the application can also take place in liquid form, for example as juice, which may be accompanied by a sweetener.
  • Clathrates are likewise suitable for the oral administration of such compounds, examples being the clathrates with alpha-, beta-, gamma-cyclodextrin or else beta-hydroxypropyl-cyclodextrin.
  • sterile, injectable, aqueous or oily solutions are used.
  • Particularly suitable are injection solutions or Suspensions, in particular aqueous solutions of the active compounds in polyethoxylated castor oil.
  • vaginal administration z.
  • tampons or intrauterine device suitable and common.
  • crystal suspensions For intraarticular injection, appropriately prepared crystal suspensions may be used.
  • aqueous and oily injection solutions or suspensions and corresponding depot preparations can be used.
  • the new compounds may be used in the form of suppositories, capsules, solutions (e.g., in the form of enemas) and ointments for both systemic and local therapy.
  • these can be used in the form of aerosols and inhalants.
  • the new compounds may be used as drops, ointments and tinctures in appropriate pharmaceutical preparations.
  • formulations in gels, ointments, greases, creams, pastes, powders, milk and tinctures are possible.
  • the dosage of the compounds of general formula I should be 0.01% -20% in these preparations in order to achieve a sufficient pharmacological effect.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or plant phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or components thereof can also be used as carrier systems.
  • the dosage of the active ingredients may vary depending on the route of administration, the age and weight of the patient, the nature and severity of the disease being treated, and similar factors. Treatment may be by single doses or by a variety of doses over an extended period of time.
  • the daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, which dose may be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • Administration of the compounds of the invention may be by any conventional method, including oral and parenteral, e.g. by subcutaneous or intramuscular injections.
  • the enteral, parenteral, vaginal and oral applications are also the subject of the present invention.
  • the compounds of the general formula I according to the invention bind to the EP 2 receptor and have agonistic or antagonistic action. It can be determined by an agonism test (see example 1.2.1 of the biological examples) or by an antagonism test (see example 1.2.2 of the biological examples) whether an agonistic or antagonistic effect is present.
  • antagonists are meant those molecules which bind to their respective receptors and usually compete with the naturally occurring ligand of the receptor for binding to the receptor and which inhibit the initiation of the signal transduction pathway coupled to the receptor.
  • Receptor antagonists typically bind selectively to their particular receptor and not to other receptors. They usually have a higher binding affinity than the natural ligand. Although antagonists that have a higher affinity for the receptor than the natural ligand, are preferred, antagonists can also be used with a lower affinity.
  • the antagonists reversibly bind to their corresponding receptors.
  • the EP 2 receptor antagonist has a preferential affinity for the EP 2 receptor over any other EP receptor.
  • Antagonism is measured in the presence of the natural agonist (PGE 2 ).
  • agonists are meant those molecules which bind to their respective receptors and usually compete with the naturally occurring ligand of the receptor for binding to the receptor and which stimulate the initiation of the signal transduction pathway coupled to the receptor. Agonists may also aid in the binding of the natural ligand.
  • Receptor agonists typically bind selectively to their particular receptor and not to other receptors. They usually have a higher binding affinity than the natural ligand. Although agonists that have a higher affinity for the receptor than the natural ligand are preferred, agonists with a lower affinity can also be used.
  • the agonists reversibly bind to their corresponding receptors.
  • Agonists are tested via the initiation of the corresponding receptor-mediated signal transduction and / or physiological action.
  • Ligands are the compounds or low molecular weight substances that bind to a receptor. Their binding is usually reversible. By binding a ligand to the corresponding receptor, the signal transduction pathway coupled to the receptor is activated or inactivated. In this way, the ligand mediates its intracellular action. Ligands are to be understood as agonists and antagonists of a receptor.
  • the substances according to the invention as EP 2 receptor antagonists for the treatment of diseases which are caused by disorders in the signal transduction chain in which the EP 2 receptor is involved, such as, for example, pain, endometriosis, fertility disorders and which are also suitable for fertility control.
  • the compounds of general formula I according to the invention have profertile action.
  • the oocyte In the pre-ovulatory antral follicle, the oocyte is surrounded by cumulus cells, which form a dense cell ring around the egg. After the luteinizing hormone peak (LH peak), a series of processes is activated, which results in a strong morphological change of this cell cluster of cumulus cells.
  • the cumulus cells form an extracellular matrix, which leads to the so-called cumulus expansion ( Vanderhyden et al. Dev Biol. 1990 Aug; 140 (2): 307-317 ). This cumulus expansion is an important part of the ovulatory process and the subsequent possibility of fertilization.
  • Prostanoid EP 2 knock-out mice show markedly reduced cumulus expansion and strong subfertility, demonstrating the importance of the prostanoid EP 2 receptor for this process.
  • the substances according to the invention have inhibitory effects in cumulus expansion tests.
  • the present invention is the use of the substances according to the invention for fertility control.
  • the present invention is the use of the substances according to the invention for the inhibition of cumulus expansion and thereby ovulation and fertilization for contraception.
  • Prostaglandins play an important role in angiogenesis ( Sales, Jabbour, 2003, Reproduction 126, 559-567 ).
  • Endometriosis is a chronic condition caused by blood vessel disorders. About 10% of women regularly suffer from heavy bleeding during menstruation caused by changes in the blood vessels of the endometrium. In addition, structural differences in the blood vessels were observed, such as incomplete smooth muscle cell layer formation ( Abberton et al., 1999, Hum. Reprod. 14, 1072-1079 ). Since blood loss during menstruation is in part governed by the constriction of the blood vessels, it is obvious that the smooth muscle defects contribute significantly to the bleeding.
  • the present invention is the use of the substances of general formula I for the treatment of endometriosis.
  • the present invention is the use of the substances of general formula I for the treatment of menstrual disorders.
  • Prostaglandins play an important role in the development and course of various cancers, ( SW Han, Biochemical and Biophysical Research Communications 314 (2004) 1093-1099 ; S.-H. Chang; Cancer Research 65 (2005); 4496-9 ; MD Castellone, Science 310 (2005) 1504-1510 ).
  • the present invention is the use of the substances of general formula I for the treatment and prevention of cancer.
  • Prostaglandins also play an important role in the processes that counteract bone loss.
  • the present invention therefore relates to the use of the substances according to the invention for the treatment of bone loss.
  • the present invention is the use of the substances according to the invention for the treatment of inflammatory hyperalgesia.
  • the preparation of the salts is carried out in a customary manner by adding a solution of the compound of formula I with the equivalent amount or an excess of a base or acid, optionally in solution, and separating the precipitate or working up the solution in a conventional manner.
  • the invention thus also relates to medicaments based on the compounds of the general formula I and the customary excipients or carriers.
  • the compounds of general formula I according to the invention can be prepared as described in the examples. Starting from 1-chlorophthalazines of the general formula IV, the compounds of the general formula I according to the invention can be prepared by reaction with N-piperidin-4-yl (het) arylamides of the general formula V by methods known to the person skilled in the art. Likewise, the compounds of the general formula I according to the invention can be prepared by reacting 1-chlorophthalazines of the general formula IV to give aminopiperidinylphthalazines of the general formula III and subsequently formula II by methods known to the person skilled in the art. By analogous procedure using homologous reagents to the reagents described in the examples, the other compounds of general formula I can be obtained.
  • radicals R 2 - R 5 of the compounds of the general formula I obtained in this way can be further converted to various functional groups and thus further compounds of the general formula I by methods known to those skilled in the art.
  • a bromide can be replaced by means of palladium (0) -catalyzed reactions by methods known to those skilled in the art by an aryl or heteroaryl ring, a substituted alkene or alkyne, amine or a cyano group.
  • a carboxy function, cyano group or an amine functioning as R 2 -R 5 can be converted, for example, into esters and amides of the general formula I by methods known to the person skilled in the art.
  • ester functions or a cyano group in compounds of the general formula I can be converted into further olefins or secondary alcohols substituted by alkyl or aryl radicals after reduction to the aldehyde by methods known to those skilled in the art. It is likewise possible to react a cyano group in compounds of the general formula I by methods known to the person skilled in the art with alkyl or aryl-substituted ketones which can then be reduced to the corresponding secondary alcohols or else substituted by alkyl or aryl radicals by methods known to the person skilled in the art tertiary alcohols are transferred.
  • the 1-chloro-phthalazines of the general formula IV used for the preparation of the compounds of the general formula I according to the invention can be prepared by methods known to those skilled in the art as a function of the radical W.
  • W hydrogen
  • W C 1 -C 3 -alkyl
  • this is done, for example, starting from the phthalic anhydrides of the general formula XI via the 3-hydroxy-3-alkyl-3H-isobenzofuran-1-ones of the general formula IX or the 3-alkylidene-3H-isobenzofuran 1-one of the general formula X to the phthalazines of the general formulas VII and further to those of the general formula IV.
  • N-piperidin-4-yl (het) arylamides of the general formula V used for the preparation of the compounds of the general formula I according to the invention can be prepared by methods known to those skilled in the art starting from tert-butyl 4-amino-piperidine-1-carboxylate 4- ⁇ [(het) arylcarbonyl] amino ⁇ -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester of the general formula VI.
  • the synthesized examples are characterized by analytical HPLC-MS [Method 1: column Hy Purity Elite C18 (250x4.6 mm, 5 ⁇ m), gradient: 10% acetonitrile in 10 mM ammonium formate (pH: 7.7) (20 min.), Flow rate 1.0 mL / min, MS: (M + H) + ; Method 2: column Hypersil 120 ODS (150x4mm 5 ⁇ m), gradient: 10% acetonitrile in 10mM ammonium formate (pH: 7.7) to 100% acetonitrile (20 min), flow rate 1.0 mL / min, MS: (M + H) + ] , example structure Surname MW over.
  • the binding of PGE 2 to the EP 2 subtype of the human PGE 2 receptor induces the activation of membrane-bound adenylate cyclases and leads to the formation of cAMP.
  • the cAMP accumulated by this stimulation and liberated by cell lysis is used in a competitive detection procedure.
  • the cAMP in the lysate competes with cAMP-XL665 for the binding of an Eu-cryptate labeled anti-cAMP antibody. In the absence of cellular cAMP, this results in a maximal signal, which is based on the coupling of this antibody to the cAMP-XL665 molecule.
  • the oocyte In the pre-ovulatory antral follicle, the oocyte is surrounded by cumulus cells, which form a dense cell ring around the egg. After the LH peak (Luteinizing Hormone), a number of processes are activated, resulting in a strong morphological change of this cell cluster of cumulus cells. The cumulus cells form an extracellular matrix, which leads to the so-called cumulus expansion ( Vanderhyden et al. Dev Biol. 1990 Aug; 140 (2): 307-317 ). This cumulus expansion is an important part of the ovulatory process and the subsequent possibility of fertilization.
  • LH peak Liuteinizing Hormone
  • Prostanoid EP 2 knock-out mice show markedly reduced cumulus expansion and strong subfertility, demonstrating the importance of the prostanoid EP 2 receptor for this process.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Phthalazin-1-yl-piperidin-4-yl-amide der allgemeinen Formel i, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln zur Behandlung von Erkrankungen und Indikationen, die im Zusammenhang stehen mit dem EP 2 Rezeptor.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft N-(1-Phthalazin-1-yl-piperidin-4-yl)-amide als als EP2 Rezeptor Modulatoren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
  • Es ist schon lange bekannt, dass Prostaglandine die Schlüsselmoleküle bei den Prozessen der weiblichen Reproduktionsbiologie, wie z. B. der Regulation der Ovulation, der Fertilisation, der Nidation, der Dezidualisierung (z.B. Plazentabildung) und der Menstruation, sind. Prostaglandine spielen ebenfalls eine wichtige Rolle bei den pathologischen Veränderungen im reproduktiven Trakt, einschließlich der Menorrhagie, Dysmenorrhoe, Endometriose und Krebs. Bisher ist der Mechanismus, durch den Prostaglandine diese Veränderungen bewirken, noch nicht vollständig geklärt. Neuere Erkenntnisse weisen darauf hin, dass Prostaglandine, ihre Rezeptoren und deren Signaltransduktionswege an Prozessen wie Angiogenese, Apoptose, Proliferation sowie an inflammatorischen/antünflammatorischen und immunologischen Prozessen beteiligt sind.
  • Die Wirkungen der Prostaglandine werden durch ihre G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die auf der Zelloberfläche lokalisiert sind, vermittelt. Von besonderem Interesse ist das Prostaglandin E2 (PGE2), das unterschiedlichste zelluläre Wirkungen erzielt, indem es an funktionell verschiedene Rezeptorsubtypen, nämlich die EP1, EP2, EP3 und EP4 Rezeptoren, bindet. Die Rezeptor-Subtypen, an denen das Prostaglandin E2 bindet, scheinen für die Rezeptor-vermittelten Wirkungen, die bei der Fertilitätsregulation eine Rolle spielen, von besonderem Interesse zu sein. So konnte gezeigt werden, dass die reproduktiven Funktionen bei EP2 Knock-out Mäusen (EP2 -/-), d.h. bei Mäusen, die den PGE2-Rezeptor Subtyp EP2 nicht mehr tragen, beeinträchtigt sind, und dass diese Tiere eine kleinere "Wurfanzahl" haben (Matsumoto et al., 2001, Biology of Reproduction 64, 1557-1565). Ebenso konnte gezeigt werden, dass diese EP2 Knock-out Mäuse (Hizaki et al. Proc Natl Acad Sci U. S. A. 1999 Aug 31; 96(18), 10501-10506) eine deutlich verminderte Kumulus Expansion und starke Subfertilität aufweisen, was die Bedeutung des Prostaglandin EP2-Rezeptors für diesen Prozess demonstriert. Der EP2-Rezeptor stellt demnach ein wichtiges Ziel für die Entwicklung von Arzneimitteln für die Regulation der weiblichen Fertilität dar. Die Existenz der 4 Subklassen des PGE2-Rezeptors eröffnet die Möglichkeit zur gezielten Entwicklung selektiv wirksamer Verbindungen. Bisher sind allerdings kaum selektive EP2-Rezeptor-Liganden bekannt, die an den EP2-Subtypen des PGE2-Rezeptors binden, da die meisten bekannten Verbindungen auch an die anderen PGE2-Rezeptor-Subtypen, wie beispielsweise an den EP4-Rezeptor, binden.
  • EP2-Rezeptor Antagonisten werden beispielsweise in der Anmeldung US2005059742 beschrieben (Jabbour, Medical Research Concil). Beansprucht wird eine Methode, bei der ein EP2- und/oder ein EP4-Antagonist zur Behandlung von Menorrhagie und Dysmenorrhoe eingesetzt werden kann. AH6809 wird als Antagonist des EP2- oder EP4-Rezeptors offenbart, es werden keine anderen spezifischen Antagonisten und keine neuen Verbindungen offenbart.
  • In einer früheren Anmeldung derselben Gruppe ( EP 1467738 ) werden EP2- oder EP4-Antagonisten zur Behandlung von pathologischen Zuständen, wie z.B. Uteruscarcinom, Myom und Endometriose, beansprucht. Es werden ebenfalls keine neuen Verbindungen offenbart.
  • Ono Pharmaceutical beansprucht in der Anmeldung WO03/016254 die Herstellung von Benzolsäure oder gesättigten Carbonsäure-Derivaten, die mit Aryl oder Heterocyclen substituiert sind, unter anderem als PGE2-Rezeptor Antagonisten. Die offenbarten Verbindungen werden für die Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen beansprucht, darunter auch allergische Erkrankungen, Morbus Alzheimer, Schmerz, Abort, Menstruationsbeschwerden, Menorrhagie und Dysmenorrhoe, Endometriose, Erkrankungen der Knochen, Ischämie usw. Die beschriebenen Verbindungen zeichnen sich jedoch durch eine besonders hohe Affinität zum EP3-Rezeptor aus. In einer weiteren Anmeldung ( WO04/032964 ) werden neue Verbindungen beschrieben, die sich ebenfalls durch eine besonders hohe Affinität zum EP3-Rezeptor auszeichnen, und auch als EP2-Antagonisten für die Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen Verwendung finden.
  • In der Anmeldung WO04/39807 der Firma Merck Frosst, Canada, wird die Herstellung von Pyridopyrrolizinen und Pyridoindolizinen offenbart. Diese Verbindungen zeichnen sich jedoch durch gute Bindung an den PGD2-Rezeptor aus, dieser Rezeptor stellt einen anderen Subtyp des Prostaglandinrezeptors dar.
  • Naphathalenderivate als EP4-Rezeptor Liganden werden von der SmithKline Beecham Cooperation in der Anmeldung US2004102508 offenbart. Die beanspruchten Verbindungen finden ihre Verwendung für die Behandlung oder Prophylaxe von Schmerz, allergischen Reaktionen und neurodegenerativen Erkrankungen.
  • EP4-Antagonisten (γ-Lactame) werden in der Anmeldung WO03/103604 beansprucht (Applied Research Systems). Die Verbindungen binden ca. 60fach besser an den EP4- als an den EP2-Rezeptor und werden unter anderem zur Behandlung von vorzeitigen Wehen, Dysmenorrhoe, Asthma, Unfruchtbarkeit oder Fertilitätsstörungen beansprucht. Von derselben Firma werden in den Anmeldungen WO03/053923 (substituierte Pyrrolidine) oder WO03/035064 (substituierte Pyrazolidione) Verbindungen für die Behandlung von Erkrankungen, die mit Prostaglandinen assoziiert sind, wie beispielsweise Infertilität, Hypertension und Osteoporose, beansprucht. Die Verbindungen binden an den EP4- und an den EP2-Rezeptor-Subtypen. In der Anmeldung WO03/037433 werden ω-Cycloalkyl, 17 Heteroaryl-Prostaglandinderivate als EP2-Rezeptor Antagonisten, insbesondere für die Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck, beansprucht.
  • In der Anmeldung WO03/064391 (Pfizer Products) werden Metabolite von [3-[[N-(4-tert-butylbenzyl)(pyridin-3-ylsulfonyl)amino]methyl] Essigsäure beschrieben, die die Bindung von [3H] Prostaglandin-E2 an den EP2-Rezeptor inhibieren. Die Verwendung dieser Metabolite zur Behandlung von Osteoporose wird offenbart.
  • Tani et al. beanspruchen in der Anmeldung US2005124577 8-Azaprostaglandinderivate für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen, allergischen Erkrankungen, vorzeitige Wehen, Abort usw. Die Verbindungen binden an den EP2- und an den EP4-Rezeptor.
  • In dem europäischen Patent EP 1306087 werden EP2-Rezeptor Agonisten beschrieben, die ihre Verwendung bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion finden. Die gleiche Strukturklasse wird in dem europäischen Patent EP 860430 beschrieben, ihre Verwendung für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen, Asthma und Abort wird beansprucht. Die Anmeldung WO04/32965 beschreibt die EP2-Rezeptor Agonisten, die für die Behandlung und Prävention von Erkrankungen verwendet werden, die verursacht werden durch einen durch Ischämie verursachten Organausfall. In der WO04/009117 werden EP2- und EP4-Rezeptor Agonisten für die Behandlung von Erkrankungen beschrieben, die verursacht werden durch die Uteruskontraktion, beispielsweise Menstruationsbeschwerden.
  • In den Anmeldungen WO 03/74483 und WO03/09872 werden Agonisten beschrieben, die gleichermaßen an den EP2- und an den EP4-Rezeptor binden (Ono Pharmaceuticals).
  • Die Agonisten des EP- und des EP4-Rezeptors werden häufig im Zusammenhang mit der Behandlung der Osteoporose beschrieben ( WO99/19300 , US2003/0166631 , WO03/77910 , WO03/45371 , WO 03/74483 und WO03/09872 ) und für die Glaukombehandlung ( WO04/37813 , WO04/37786 , WO04/19938 , WO03/103772 , WO03/103664 , US6747037 , US6410591 , WO03/40123 , WO03/47513 , WO03/47417 ).
  • In der Patentanmeldung WO04/12656 werden EP2-Rezeptor Agonisten im Zusammenhang mit Inflammation beansprucht.
  • In der Patentanmeldung WO03/77919 werden EP4-Rezeptor Agonisten für die Behandlung der Fertilität beansprucht.
  • Bisher sind jedoch keine selektiven EP2-Rezeptor Agonisten und Antagonisten bekannt, die die Prozesse regulieren, die letztendlich für die Nidation und Dezidualisierung verantwortlich sind und somit zur Förderung oder Hemmung der Fertilität beitragen.
  • Daraus ergibt sich die Aufgabe, stabile und wirksame Verbindungen, die selektiv an den EP2-Rezeptor binden, für die Entwicklung neuer Arzneimittel bereit zu stellen.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure imgb0001
     wobei
    • W
    ein Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkylgruppe,
    X
    eine (CH2)n-Gruppe, wobei n = 0-4 bedeutet, eine C2-C4-Alkenyl-, eine C2-C4-Alkinylgruppe,
    R1
    ein 5-12-gliedriger, mono- oder bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring, ein 5-12-gliedriger, mono- oder bicyclischer O-Aryl- oder O-Heteroaryl-, S-Aryl-oder S-Heteroaryl-, N-Aryl-oder N-Heteroarylring, wobei die Ringe unsubstituiert oder gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert sein können,
    eine C1-C6-Alkylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert ist,
    ein C3-C10-Cycloalkylrest, der unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein kann,
    ein 8-12-gliedriger, kondensierter (Hetero)Aryl-Cycloalkylrest, der unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert ist,
    R2 - R5
    unabhängig voneinander ein Wasserstoff, Halogen, Cyano, oder eine OR6, OC(O)R6, S(O)nR6, wobei n = 0, 1, 2 bedeutet, SO2NHR6, SO2NHC(O)R6, NR6R7, NHC(O)R6, CH2NR6R7, CH2NHC(O)R6, C(OH)R6R7, C(O)R6, CO2R6, C(O)NR6R7-Gruppe,
    eine C1-C6-Alkylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein kann,
    ein C3-C10-Cycloalkylring, der unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein kann,
    eine C2-C6-Alkenyl-oder C2-C6-Alkinylgruppe die unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein kann,
    ein 5-12-gliedriger, mono- oder bicyclischer Aryl-oder Heteroarylring, der unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert
    sein kann,
    R6, R7
    ein Wasserstoff, eine C1-C6-Alkylgruppe, ein C3-C10-Cycloalkylring, ein 5-12-gliedriger mono- oder bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl- und (Het)arylgruppen unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein können, oder
    R6, R7
    zusammen einen 3-8-gliedrigen Ring bilden,
    bedeuten, sowie deren Isomere, Salze und deren Cyclodextrinclathraten,
    die bekannten Nachteile überwinden, und eine bessere Selektivität zum EP2-Rezeptor und somit eine bessere Wirksamkeit und längere Wirkdauer erzielen zu können.
  • Bei dem unter W, R9 bis R10 angegebenen gesättigten, unverzweigten C1-C4-Alkylsubstituenten handelt es sich beispielsweise um eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, bei den verzweigten C3-C4-Alkylgruppen um eine iso-Propyl-, iso-Butyl-, sec-Butyl, tert-Butylgruppe.
  • Die Alkylgruppen können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein mit Halogenatomen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom.
  • Bei den unter R1-R7 angegebenen gesättigten, unverzweigten C1-C6-Alkylsubstituenten handelt es sich beispielsweise um eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, bei den verzweigten C3-C6-Alkylgruppen um eine iso-Propyl-, iso-Butyl-, sec-Butyl, tert-Butyl-, iso-Pentyl-, neo-Pentyl-, 2-Methylpentyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutylgruppe.
  • Die Alkylgruppen können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein mit Halogenatomen (z.B. Fluor, Chlor oder Brom), Cyano-, Hydroxy-, Amino-, Carboxylgruppen oder einem, gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituierten 5-6-gliedrigen Aryl- oder Heteroarylrest.
    Beispielsweise seien für einen 5-6-gliedrigen Arylrest folgende genannt:
    • Cyclopentadienyl, Phenyl.
    Bei den 5-6-gliedrigen Heteroarylgruppen kann es sich um eine über eine der substituierbaren Stellen verknüpfte Pyridyl-, Pyrimidyl- Furanyl-, Thiophenyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl oder eine Imidazolyl-Gruppe handeln.
  • Die C2-C6-Alkenyl-Substituenten in R2-R5 bzw. die C2-C4-Alkenyl-Substituenten in X, R9-R10 sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind:
    • Vinyl-, Allyl-, Homoallyl-, (E)-But-2-enyl-, (Z)-But-2-enyl-, Pent-4-enyl-, (E)-Pent-3-enyl-, (Z)-Pent-3-enyl-, (E)-Pent-2-enyl-, (Z)-Pent-2-enyl-, 2-Methylvinyl-, 3-Methylbut-3-enyl-, 2-Methylbut-3-enyl-, (E)-2-Methylbut-2-enyl-, (Z)-2-Methylbut-2-enyl-, 2-Ethylprop-2-enyl-, Hex-5-enyl-, (E)-Hex-4-enyl-, (Z)-Hex-4-enyl-, (E)-Hex-3-enyl-, (Z)-Hex-3-enyl-, (E)-Hex-2-enyl-, (Z)-Hex-2-enyl-, 1-Methylpent-4-enyl-, (E)-1-Methylpent-3-enyl-, (Z)-1-Methylpent-3-enyl-, 1-Ethylbut-3-enyl-, (E)-1-Methylpent-2-enyl-, (Z)-1-Methylpent-2-enyl-.
  • Die Alkenylgruppen können gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert sein mit Halogenatomen (z.B. Fluor, Chlor oder Brom), Cyano-, Carboxylgruppen oder einem, gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituierten 5-6-gliedrigen Aryl-oder Heteroarylrest.
    Beispielsweise seien für einen 5-6-gliedrigen Arylrest folgende genannt:
    • Cyclopentadienyl, Phenyl.
    Bei den 5-6-gliedrigen Heteroarylgruppen kann es sich um eine über eine der substituierbaren Stellen verknüpfte Pyridyl-, Pyrimidyl- Furanyl-, Thiophenyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl oder eine Imidazolyl-Gruppe handeln.
  • Die C2-C6-Alkinyl-Substituenten in R2-R5, bzw. die C2-C4-Alkinyl-Substituenten in X und R9-R10 sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Ethinyl, Prop-1-inyl, But-1-inyl, But-2-inyl, Pent-1-inyl, Hex-1-inyl.
  • Die Alkinylgruppen können gegebenenfalls einfach substituiert sein mit Halogenatomen (z.B. Fluor, Chlor oder Brom), Cyano-, Carboxylgruppen oder einem, gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituierten 5-6-gliedrigen Aryl-oder Heteroarylrest.
  • Beispielsweise seien für einen 5-6-gliedrigen Arylrest folgende genannt:
    • Cyclopentadienyl, Phenyl.
    Bei den 5-6-gliedrigen Heteroarylgruppen kann es sich um eine über eine der substituierbaren Stellen verknüpfte Pyridyl-, Pyrimidyl- Furanyl-, Thiophenyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl oder eine Imidazolyl-Gruppe handeln.
  • Unter Halogen werden folgende verstanden: Fluor, Chlor, Brom, Iod.
  • Unter C3-C10-Cycloalkyl in R1-R7 bzw. dem C3-C6-Cycloalkyl in R9-R10 sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, oder Cyclooctyl, aber auch bicyclische Ringe, wie beispielsweise Decahydro-naphthalen, tricyclische Ringe oder überbrückte Ringe, wie zum Beispiel Adamantanyl, zu verstehen.
  • Die Cycloalkylgruppen können gegebenenfalls ein- bis zweifach substituiert sein mit Halogenatomen (z.B. Fluor, Chlor oder Brom), sowie mit Cyano-, Hydroxy-, Amino-, Carboxylgruppen.
  • Bei dem in R1, R2-R5, R6-R7 angegbenen 5-12-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest, der unsubstituiert oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann, können 5-12-gliedrige Ringsysteme verstanden werden, die anstelle des Kohlenstoffs ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten können, mono- oder bicyclisch sein können und zusätzlich jeweils benzokondensiert sein können.
    Beispielsweise seien für einen 5-12-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Arylrest folgende genannt: Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl.
  • Bei den 5-12-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Heteroarylgruppen kann es sich um eine über eine der substituierbaren Stellen verknüpfte Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Phthalazinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, 1,3-Benzodioxolyl-, Benzimidazolyl-, 2,1,3-Benzothiadiazolyl-, Indolyl-, Furanyl-, Thiophenyl-, Oxazoiyi-, isoxazoiyi-, Thiazoiyi-, Pyrrolyl-, Pyrazoiyi-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl- oder eine Imidazolyl-Gruppe handeln.
  • Unter dem in R9 bis R10 angegebenen 5-6-gliedrigen Aryl- oder Heteroarylrest, der unsubstituiert oder gegebenenfalls ein- oder dreifach substituiert sein kann, werden 5-6- gliedrige Ringsysteme verstanden, die anstelle des Kohlenstoffs ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten können und über eine der möglichen Verknüpfungsstellen mit dem Gerüst verbunden sind.
    Beispielsweise seien für einen 5-6-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Arylrest folgende genannt: Cyclopentadienyl, Phenyl.
  • Bei den 5-6-gliedrigen Heteroarylgruppen kann es sich um eine über eine der substituierbaren Stellen verknüpfte Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Furanyl-, Thiophenyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl -, Tetrazolyl-, Triazolyl- oder eine Imidazolyl-Gruppe handeln.
  • Bei dem in R1 beschriebenen unsubstituierten 8-12-gliedrigen, kondensierten (Hetero)Aryl-Cycloalkylrest, der unsubstituiert oder gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist, kann es sich beispielsweise aber nicht ausschließlich um einen über eine der substituierbaren Stellen verknüpfte Indanyl-, 2,3-Dihydro-1 H-indolyl-, 2,3-Dihydro-benzofuranyl-, 2,3-Dihydro-benzo[b]thiophenyl-, Benzo[1,3]dioxolyl-, Tetralinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-quinolinyl- oder Chromanyl-gruppe handeln.
  • Bei dem 3-8-gliedrigen Ring, der durch Ringschluss von R6 und R7 oder R9 und R10 gebildet werden kann, kann es sich um einen Cycloalkyl oder einen Stickstoff-haltigen Heterocyclus handeln. Als Beispiele für einen 3-8-gliedrigen Cycloalkylring seinen beispielsweise folgende genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Cyclooctyl.
  • Als Beispiel für einen 3-8-gliedrigen, Stickstoff-haltigen Heterocyclus seinen beispielsweise folgende genannt: Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepanyl, [1, 4]-Diazepanyl.
  • Die freien Alkohole der erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Ester vorliegen und sind so Prodrugs der physiologischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die im Organismus zu Verbindungen der allgemeinen Formel I metabolisieren.
  • Geeignete Verbindungen sind beispielsweise bei Hans Bundgaard (Herausg.), Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985, aufgeführt.
  • Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethylglukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
  • Ist eine basische Funktion enthalten, kommen für die Bildung von physiologisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, nach den dem Fachmann bekannten Methoden, als anorganische Säuren unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, Salpetersäure, als Carbonsäuren unter anderem Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Octansäure, Decansäure, Oleinsäure, Stearinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Glykolsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, als Sulfonsäuren unter anderem Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure sowie Naphthalinsulfonsäure in Betracht.
  • Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, wobei
    • W
    ein Wasserstoff oder eine Methylgruppe,
    X
    eine (CH2)n-Gruppe, wobei n = 0-4 bedeutet, eine C2-C4-Alkenyl-, eine C2-C4-Alkinylgruppe,
    R1
    ein 5-12-gliedriger, mono- oder bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring, ein 5-12-gliedriger, mono- oder bicyclischer O-Aryl- oder O-Heteroaryl-, S-Aryl-oder S-Heteroaryl-, N-Aryl-oder N-Heteroarylring, wobei die Ringe unsubstituiert oder gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert sein können,
    ein C1-C6-Alkylrest, welcher unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert ist,
    ein C3-C10-Cycloalkylrest, welcher unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert ist,
    ein 8-12-gliedriger, kondensierter (Hetero)Aryl-Cycloalkylrest, der
    unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert ist,
    R2 - R5
    unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyano, oder eine OR6, OC(O)R6, S(O)nR6, wobei n = 0, 1, 2 bedeutet, SO2NHR6, SO2NHC(O)R6, NR6R7, NHC(O)R6, CH2NR6R7, CH2NHC(O)R6, C(OH)R6R7, C(O)R6, CO2R6, C(O)NR6R7-Gruppe, eine C1-C6-Alkylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein kann,
    ein C3-C10-Cycloalkylring, der unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein kann,
    eine C2-C6-Alkenyl-oder C2-C6-Alkinylgruppe, die unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein kann,
    ein 5-12-gliedriger mono- oder bicyclischer Aryl-oder Heteroarylring, der unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert
    sein kann,
    R6, R7
    ein Wasserstoff, eine C1-C6-Alkylgruppe, ein C3-C10-Cycloalkylring, ein 5-12 gliedriger mono oder bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl- und (Het)arylgruppen unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein können, oder
    R6, R7
    zusammen einen 3-8-gliedrigen Ring bilden,
    bedeuten.
  • Ebenfalls bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, wobei
    • W
    ein Wasserstoff oder eine Methylgruppe,
    X
    eine (CH2)n-Gruppe, wobei n = 0-4 bedeutet, eine C2-C4-Alkenyl-, eine C2-C4-Alkinylgruppe,
    R1
    ein 5-12-gliedriger, mono- oder bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring, ein 5-12-gliedriger, mono- oder bicyclischer O-Aryl- oder O-Heteroaryl-, S-Aryl-oder S-Heteroaryl-, N-Aryl-oder N-Heteroarylring, wobei die Ringe unsubstituiert oder gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert sein können,
    wobei die Substituenten ausgewählt sein können aus der Gruppe Halogen, R6, -OR6, -OC(O)R6, -S(O)nR6, wobei n = 0, 1, 2 bedeutet, -SO2NHR6, -SO2NHC(O)R6, NR6R7, -NHC(O)R6, NO2, -CN, -CO2-R6, -C(O)-N-R6R7, -C(O)R6, -C(OH)R6R7,
    ein C1-C6-Alkylrest, der unsubstituiert oder gegebenenfalls bis zu fünffach fluoriert sein kann,
    ein unsubstituierter C3-C10-Cycloalkylrest, oder
    ein unsubstituierter 8-12-gliedriger, kondensierter (Hetero)Aryl-Cycloalkylrest,
    R2
    ein Wasserstoff,
    R3-R5
    unabhängig voneinander ein Wasserstoff, Halogen, Cyano, oder eine OR6, OC(O)R6, S(O)nR6 , wobei n = 0, 1, 2 bedeutet, SO2NHR6, SO2NHC(O)R6, NR6R7, NHC(O)R6, CH2NR6R7, CH2NHC(O)R6, C(OH)R6R7, C(O)R6, CO2R6, C(O)NR6R7-Gruppe, eine C1-C6-Alkylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert oder unsubstituiert ist,
    ein C3-C10-Cycloalkylring, der unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert ist,
    eine C2-C6-Alkenyl-oder C2-C6-Alkinylgruppe, die unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert ist,
    ein 5-12-gliedriger mono- oder bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring, der unsubstituiert oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist,
    wobei die Substituenten ausgewählt sein können aus der Gruppe
    • Halogen,
    • -C1-C4-Alkyl, welches unsubstituiert oder substituiert sein kann,
    • -OR9, -OC(O)R9, -S(O)nR9, wobei n = 0, 1, 2 bedeutet, -SO2NHR9, -SO2NHC(O)R9, NR9R10, -NHC(O)R9, -CN, -CO2-R9, -C(O)-N-R9R10, -C(O)R9, -C(OH)R9R10,
    wobei es sich bei dem 5-12-gliedrigen mono- oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylring beispielsweise, aber nicht ausschließlich, um eine Naphthyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Phthalazinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Benzothiophenyl-, 1,3-Benzodioxolyl-, 2,1,3-Benzothiadiazolyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Furanyl-, Thiophenyl-, Oxazolyl-, lsoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzimidazolyl Gruppe handeln kann,
    R6, R7
    ein Wasserstoff, eine C1-C6-Alkylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls bis zu fünffach halogeniert sein kann,
    ein C3-C10-Cycloalkylrest,
    ein 5-12-gliedriger, mono- oder bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring, der unsubstituiert oder gegebenenfalls ein- oder
    mehrfach substituiert ist,
    wobei die Substituenten ausgewählt sein können aus der Gruppe
    • Halogen,
    • Cyano,
    • R9, -OR9, -OC(O)R9, -S(O)nR9, wobei n = 0, 1, 2 bedeutet, -SO2NHR9, NR9R10, -NHC(O)R9, -CO2-R9, -C(O)-N-R9R10,
    wobei es sich bei dem 5-12-gliedrigen mono- oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylring beispielsweise, aber nicht ausschließlich, um eine Naphthyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Phthalazinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Benzothiophenyl-, 1,3-Benzodioxolyl-, 2,1,3-Benzothiadiazolyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Furanyl-, Thiophenyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Indolyl-, Benzofuranyl- oder Benzimidazolyl Gruppe handeln kann,
    R6, R7
    zusammen einen 3-8-gliedrigen Ring bilden,
    R9, R10
    unabhängig voneinander Wasserstoff,
    • eine C1-C4-Alkylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls bis zu fünffach fluoriert sein kann,
    • eine C2-C4-Alkenylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls bis zu dreifach fluoriert sein kann,
    • eine C2-C4-Alkinylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls einfach fluoriert sein kann,
    • eine C3-C6-Cycloalkylgruppe,
    • ein 5-6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring, wobei es sich dabei beispielsweise, aber nicht ausschließlich, um einen Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Furanyl-, Thiophenyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-,Triazolyl-, Tetrazolyl-Ring handeln kann und wobei der 5-6- gliedrige Aryl- oder Heteroarylring unsubstituiert oder gegebenenfalls bis zu zweifach mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
    R9, R10
    zusammen einen 3-8-gliedrigen Ring bilden,
    bedeuten.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, wobei
    • W
    ein Wasserstoff oder eine Methylgruppe,
    X
    eine (CH2)n-Gruppe, wobei n = 0 - 2 bedeutet, eine -CH=CH-, eine -C≡C-Gruppe,
    R1
    ein 5-12-gliedriger, mono- oder bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring, ein 5-12-gliedriger. mono- oder bicyclischer O-Aryl- oder O-Heteroaryl-, S-Aryl-oder S-Heteroaryl-,N-Aryl-oder N-Heteroarylring, wobei die Ringe unsubstituiert oder gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert sein können,
    wobei die Substituenten ausgewählt sein können aus der Gruppe Halogen, R6, -OR6, -OC(O)R6, -S(O)nR6, wobei n = 0, 1, 2 bedeutet, -SO2NHR6, -SO2NHC(O)R6, NR6R7, -NHC(O)R6, -NO2, -CN, -CO2-R6, -C(O)-N-R6R7, -C(O)R6, -C(OH)R6R7,
    ein unsubstituierter C3-C10-Cycloalkylrest,
    oder ein unsubstituierter 8-12-gliedriger, kondensierter (Hetero)Aryl-Cycloalkylrest,
    R2
    ein Wasserstoff,
    R3- R5
    unabhängig voneinander ein Wasserstoff, Halogen, Cyano, oder eine OR6, OC(O)R6, S(O)nR6 , wobei n = 0, 1, 2 bedeutet, SO2NHR6, SO2NHC(O)R6, NR6R7, NHC(O)R6, CH2NR6R7, CH2NHC(O)R6, C(OH)R6R7, C(O)R6, CO2R6, C(O)NR6R7-Gruppe, eine C1-C6-Alkylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein kann,
    ein unsubstituierter C3-C10-Cycloalkylring,
    eine C2-C6-Alkenylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein kann,
    eine C2-C6-Alkinylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls einfach substituiert sein kann,
    ein mono- oder bicyclischer 5-6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring, der unsubstituiert oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist,
    wobei die Substituenten ausgewählt sein können aus der Gruppe
    • Halogen,
    • -C1-C4-Alkyl, welches unsubstituiert oder bis zu fünffach halogeniert oder aber mit -OH, -CN, -CO2H substituiert sein kann,
    • -OR9, -OC(O)R9, -S(O)nR9, wobei n = 0, 1, 2 bedeutet, -SO2NHR9, -SO2NHC(O)R9, NR9R10, -NHC(O)R9, -CN, -CO2-R9, -C(O)-N-R9R10, -C(O)R9, -C(OH)R9R10,
    wobei es sich bei dem 5-6-gliedrigen Aryl- oder Heteroarylring beispielsweise, aber nicht ausschließlich, um eine Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Furanyl-, Thiophenyl-, Oxazolyl-, lsoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-,Triazolyl-, Tetrazolyl-Gruppe handeln kann,
    R6, R7
    ein Wasserstoff, eine C1-C4-Alkylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfallsbis zu fünffach halogeniert sein kann,
    ein C3-C6-Cycloalkylrest,
    ein 5-6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring, der unsubstituiert oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist,
    wobei die Substituenten ausgewählt sein können aus der Gruppe
    • Halogen,
    • Cyano,
    • R9, -OR9, -OC(O)R9, -S(O)nR9, wobei n = 0, 1, 2 bedeutet, -SO2NHR9, NR9R10, -NHC(O)R9, -CO2-R9, -C(O)-N-R9R10,
    wobei es sich bei dem 5-6-gliedrigen Aryl- oder Heteroarylring beispielsweise, aber nicht ausschließlich, um eine Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Furanyl-, Thiophenyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-,Triazolyl- oder Tetrazolyl Gruppe handeln kann, oder
    R6, R7
    zusammen einen 3-8 gliedrigen Ring bilden,
    R9, R10
    unabhängig voneinander Wasserstoff,
    • eine C1-C4-Alkylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls bis zu fünffach fluoriert sein kann,
    • eine C2-C4-Alkenylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls bis zu dreifach fluoriert sein kann,
    • eine C2-C4-Alkinylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls einfach fluoriert sein kann,
    • eine C3-C6-Cycloalkylgruppe,
    • ein 5-6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring, wobei es sich dabei beispielsweise, aber nicht ausschließlich, um einen Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Furanyl-, Thiophenyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-,Triazolyl-, Tetrazolyl-Ring handeln kann, der unsubstituiert oder gegebenenfalls bis zu zweifach mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
    R9, R10
    zusammen einen 3-8-gliedrigen Ring bilden,
    bedeuten.
  • Die folgenden Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung sind ganz besonders bevorzugt:
    • N-[1-(7-Bromo-phthalazin-1-yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dichloro-benzamid
    • N-[1-(6-Bromo-phthalazin-1-yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dichloro-benzamid
    • N-[1-(7-Bromo-4-methyl-phthalazin-1-yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dichloro-benzamid
    • N-[1-(6-Bromo-4-methyl-phthalazin-1-yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dichloro-benzamid
    • 2,3-Dichloro-N-(1-phthalazin-1-yl-piperidin-4-yl)-benzamid
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Herstellung von Arzneimitteln, die mindestens eine der Verbindungen gemäß Formel I enthalten.
  • Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
  • Im Vergleich zu bekannten Prostaglandin E2-Liganden zeichnen sich die neuen EP2-Agonisten und Antagonisten durch größere Selektivität und Stabilität aus.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, zu denen Fertilitätsstörungen, infektiöse Erkrankungen, Krebs, virale Infektionen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, erhöhter Augeninnendruck, Glaukoma, Erkrankungen des Knochenapparates, angiogenetische Erkrankungen, Störungen der Uteruskontraktion, Schmerz, neuroinflammatorische Erkrankungen, immunomodulatorische Infektionen und nephrologische Erkrankungen zählen.
  • Unter Fertilitätsstörungen sind die Erkrankungen zu verstehen, die dazu führen, dass keine Ovulation erfolgt, dass es nicht zur Nidation einer befruchteten Eizelle kommt und keine Dezidualisierung stattfindet, unter infektiösen Erkrankungen sind durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter viralen Infektionen z. B. Cytomegalus-Infektionen, Hepatitis, Hepatitis B und C und HIV Erkrankungen, unter immunmodulatorischen Infektionen z.B. Vogelgrippe, unter Herz-Kreislauf-Erkrankungen ischämische Reperfusionserkrankung, Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter angiogenetischen Erkrankungen z.B. Endometriose und Fibrose, unter erhöhtem Augeninnendruck Glaukom, unter Störungen der Uteruskontraktion z.B. Menstruationsbeschwerden, unter Erkrankungen des Knochenapparates Osteoporose, unter neuroinflammatorischen Erkrankungen Multiple Sklerose, Morbus Alzheimer, Schmerz und unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, zu verstehen.
  • Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung und Prophylaxe der oben aufgeführten Erkrankungen, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
  • Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form, zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositiorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
  • Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, die beispielsweise als Füllstoffe, Bindemeittel, Sprengmittel, Gleitmittel, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Farbstoff, Emulgatoren, fungieren sollen. Hilfsstoffarten im Sinne der Erfindung sind beispielsweise Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Fette, Wachse, Öle, Kohlenwasserstoffe, anionische, nichtionische, kationische natürliche, synthetische oder halbsynthestische Tenside. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Zur Inhalation werden zweckmäßigerweise Aerosollösungen hergestellt.
  • Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist. Für die orale Anwendung derartiger Verbindungen sind ebenfalls auch Clathrate geeignet, beispielsweise seien genannt die Clathrate mit alpha-, beta-, gamma-Cyclodextrin oder auch beta-hydroxypropyl-Cyclodextrin.
  • Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt. Besonders geeignet sind Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyethoxyliertem Rizinusöl.
  • Für die vaginale Applikation sind z. B. Zäpfchen, Tampons oder intrauteriner Device geeignet und üblich.
  • Für die intraartikuläre Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.
  • Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
  • Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
  • Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
  • Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben und Tinkturen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
  • Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0.01 %-20 % betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
  • Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
  • Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die Behandlung kann durch Einzeldosierungen oder durch eine Vielzahl von Dosierungen über einen längeren Zeitraum erfolgen. Die tägliche Dosis beträgt 0,5 - 1000 mg, vorzugsweise 50 - 200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehrere Tagesdosen gegeben werden kann.
  • Die oben beschrieben Formulierungen und Darreichungsformen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die Administration der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch jede konventionelle Methode erfolgen, einschließlich oraler und parenteraler, z.B. durch subcutane oder intramuskuläre Injektionen. Die enteralen, parenteralen, vaginalen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I binden an den EP2 Rezeptor und haben agonistische oder antagonistische Wirkung. Es kann durch einen Agonismustest (siehe Beispiel 1.2.1. der biologischen Beispiele) oder durch einen Antagonismustest (siehe Beispiel 1.2.2. der biologischen Beispiele) bestimmt werden, ob eine agonistische oder antagonistische Wirkung vorliegt.
  • Unter Antagonisten sind solche Moleküle zu verstehen, die an ihre entsprechenden Rezeptoren binden und üblicherweise mit dem natürlich vorkommenden Liganden des Rezeptors um die Bindung an den Rezeptor kompetitieren und welche die Initiierung des mit dem Rezeptor gekoppelten Signaltransduktionsweges inhibieren.
  • Rezeptorantagonisten binden typischerweise selektiv an ihren bestimmten Rezeptor und nicht an andere Rezeptoren. Sie weisen normalerweise eine höhere Bindungsaffinität als der natürliche Ligand auf. Obwohl Antagonisten, die eine höhere Affinität zum Rezeptor haben als der natürliche Ligand, bevorzugt sind, können ebenfalls Antagonisten mit einer geringeren Affinität eingesetzt werden.
  • Bevorzugterweise binden die Antagonisten reversibel an ihre korrespondierenden Rezeptoren.
  • Der EP2 Rezeptor Antagonist hat eine bevorzugte Affinität für den EP2 Rezeptor gegenüber jedem anderen EP-Rezeptor. Der Antagonismus wird in Gegenwart des natürlichen Agonisten gemessen (PGE2).
  • Unter Agonisten sind solche Moleküle zu verstehen, die an ihre entsprechenden Rezeptoren binden und üblicherweise mit dem natürlich vorkommenden Liganden des Rezeptors um die Bindung an den Rezeptor kompetitieren und welche die Initiierung des mit dem Rezeptor gekoppelten Signaltransduktionsweges stimulieren. Agonisten können auch die Bindung des natürlichen Liganden unterstützen.
  • Rezeptoragonisten binden typischerweise selektiv an ihren bestimmten Rezeptor und nicht an andere Rezeptoren. Sie haben normalerweise eine höhere Bindungsaffinität als der natürliche Ligand. Obwohl Agonisten, die eine höhere Affinität zum Rezeptor haben als der natürliche Ligand, bevorzugt sind, können ebenfalls Agonisten mit einer geringeren Affinität eingesetzt werden.
  • Bevorzugterweise binden die Agonisten reversibel an ihre korrespondierenden Rezeptoren.
  • Agonisten werden über die Initierung der entspechenden Rezeptor vermittelten Singaltransduktion und/oder physiologischen Wirkung getestet.
  • Als Liganden werden die Verbindungen oder niedermolekulare Substanzen bezeichnet, die an einen Rezeptor binden. Ihre Bindung ist üblicherweise reversibel. Durch die Bindung eines Liganden an den entsprechenden Rezeptor wird der mit dem Rezeptor gekoppelte Signaltransduktionsweg aktiviert oder inaktiviert. Auf diese Art und Weise vermittelt der Ligand seine intrazelluläre Wirkung. Unter Liganden sind Agonisten und Antagonisten eines Rezeptors zu verstehen.
  • Die Substanz gemäß Beispiel 2 zeigt im zellulären Agonismustest keine Inhibition (EC50 > 19 µM), im Antagonismustest jedoch eine gute Wirksamkeit (IC50 = 200 nM).
  • Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Substanzen als EP2-Rezeptor Antagonisten für die Behandlung von Erkrankungen, die verursacht werden durch Störungen in der Signaltransduktionskette, an der der EP2-Rezeptor beteiligt ist, wie beispielsweise Schmerz, Endometriose, Fertilitätsstörungen und die ebenfalls geeignet sind für die Fertilitätskontrolle.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben profertile Wirkung. Im prä-ovulatorischen antralen Follikel ist die Eizelle von Kumulus Zellen umgeben, die einen dichten Zellkranz um die Eizelle bilden. Nach dem Peak des Lutenisierenden Hormons (LH-Peak) wird eine Reihe von Prozessen aktiviert, die eine starke morphologische Veränderung dieses Zellkranzes aus Kumulus Zellen zur Folge hat. Hierbei bilden die Kumulus Zellen eine extrazelluläre Matrix, die zur sogenannten Kumulus Expansion führt (Vanderhyden et al. Dev Biol. 1990 Aug;140(2):307-317). Diese Kumulus Expansion ist ein wichtiger Bestandteil des ovulatorischen Prozesses und der nachfolgenden Möglichkeit zur Fertilisation.
  • Bei der Kumulus Expansion sind Prostaglandine und hier das Prostaglandin E2, dessen Synthese durch den LH-Peak induziert wird, von entscheidender Bedeutung. Prostanoid EP2 Knock-out Mäuse (Hizaki et al.. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Aug 31;96(18):10501-6.) zeigen eine deutlich verminderte Kumulus Expansion und starke Subfertilität, was die Bedeutung des Prostanoid EP2-Rezeptors für diesen Prozess demonstriert.
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen haben inhibitorische Wirkungen in Kumulus Expansionstests.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Substanzen zur Fertilitätskontrolle.
  • Während der EP2-Rezeptor Antagonist AH 6809 die Expansion des Kumulus bei einer Konzentration von 100 - 200µM um nur ca 20 % unterdrückt, kann in Anwesenheit von der Substanz gemäß Beispiel 2 eine 35 % Unterdrückung der Kumulus Expansion bei einer 10fach geringeren Konzentration erreicht werden. Bei diesen Versuchen kompetitieren die Testsubstanzen mit dem natürlichen EP2-Rezeptor Agonisten PGE2.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Substanzen für die Hemmung der Kumulus Expansion und dadurch der Ovulation und Fertilisation zur Kontrazeption.
  • Prostaglandine spielen eine wichtige Rolle bei der Angiogenese (Sales, Jabbour, 2003, Reproduction 126, 559 - 567).
  • Endometriose ist eine chronische Erkrankung, die verursacht wird durch Störungen der Blutgefäße. Circa 10 % der Frauen leiden regelmäßig an starken Blutungen während der Menstruation verursacht durch Änderungen der Blutgefäße des Endometriums. Zusätzlich wurden strukturelle Unterschiede in den Blutgefäßen beobachtet, wie zum Beispiel die unvollständige Ausbildung der glatten Muskelzellschicht (Abberton et al., 1999, Hum. Reprod. 14, 1072-1079). Da der Blutverlust während der Menstruation zum Teil durch die Konstriktion der Blutgefässe geregelt wird, ist es naheliegend, dass die Defekte der glatten Muskulatur wesentlich zur Blutung beitragen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Substanzen der allgemeinen Formel I für die Behandlung von Endometriose.
  • Prostaglandine spielen eine wichtige Rolle bei der Uteruskontraktion, zu starke Kontraktionen sind verantwortlich für Menstruationsbeschwerden (Sales, Jabbour, 2003, Reproduction 126, 559 - 567).
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Substanzen der allgemeinen Formel I für die Behandlung von Menstruationsbeschwerden.
  • Prostaglandine spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Verlauf von verschiedenen Krebserkrankungen, (S.W. Han, Biochemical and Biophysical Research Communications 314 (2004) 1093-1099; S.-H. Chang; Cancer Research 65 (2005); 4496-9; M. D. Castellone, Science 310 (2005) 1504 - 1510).
    Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Substanzen der allgemeinen Formel I für die Behandlung und Vorbeugung von Krebserkrankungen.
  • Prostaglandine spielen auch eine wichtige Rolle bei den Prozessen, die dem Knochenschwund entgegen wirken. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung der erfindungsgemäßen Substanzen für die Behandlung von Knochenschwund.
  • Reinold et al. (J. Clin. Invest. 115, 673-679 (2005)) beschreibt PGE2 Rezeptoren vom EP2-Subtyp als die Schlüssel-Signalelemente bei der inflammatorischen Hyperalgesie. Mäuse, die diesen Rezeptor nicht mehr tragen (EP2 -/-), empfinden keinen spinalen inflammatorischen Schmerz. Es gibt Hinweise, dass eine inflammatorische, gesteigerte Schmerzempfindlichkeit behandelt werden kann, indem gezielt EP2-Rezeptoren moduliert werden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Substanzen für die Behandlung von inflammatorischer Hyperalgesie.
  • Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen.
  • Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuss einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
  • Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der üblichen Hilfs- oder Trägerstoffe.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich wie in den Beispielen beschrieben herstellen. Ausgehend von 1-Chlorphthalazinen der allgemeinen Formel IV lassen sich die erfindungungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit N-Piperidin-4-yl-(het)arylamiden der allgemeinen Formel V nach dem Fachmann bekannten Verfahren herstellen. Ebenfalls lassen sich die erfindungungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von 1-Chlorphthalazinen der allgemeinen Formel IV zu Aminopiperidinylphthalazinen der allgemeinen Formel III und nachfolgend Formel II nach dem Fachmann bekannten Verfahren herstellen. Durch analoge Vorgehensweise unter Verwendung homologer Reagenzien zu den in den Beispielen beschriebenen Reagenzien lassen sich die weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten.
  • Die Reste R2 - R5 der auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach dem Fachmann bekannten Methoden weiter zu vielfältigen funktionellen Gruppen und damit weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzen.
  • Zum Beispiel lässt sich ein Bromid mittels Palladium(0)-katalysierter Reaktionen nach dem Fachmann bekannten Methoden durch einen Aryl- bzw. Heteroarylring, ein substituiertes Alken bzw. Alkin, Amin oder eine Cyanogruppe ersetzen.
  • Eine als R2 - R5 fungierende Carboxyfunktion, Cyanogruppe oder ein Amin lässt sich beispielsweise nach dem Fachmann bekannten Methoden in Ester und Amide der allgemeinen Formel I überführen.
  • Ebenso lassen sich zum Beispiel Esterfunktionen bzw. eine Cyanogruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Reduktion zum Aldehyd nach dem Fachmann bekannten Methoden in weitere Olefine bzw. mit Alkyl- oder Arylresten substituierte sekundäre Alkohole umgesetzen. Ebenfalls lässt sich eine Cyanogruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel I nach dem Fachmann bekannten Methoden in mit Alkyl- oder Arylresten substituierte Ketone umsetzen, die sich dann zu den entsprechenden sekundären Alkoholen reduzieren lassen oder aber nach dem Fachmann bekannten Methoden in mit Alkyl- oder Arylresten substituierte tertiäre Alkohole überführt werden.
  • Die soeben beschriebenen beispielhaften Umsetzungen der Reste R2 - R5 in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich auf die selbe Art und Weise von einem Fachmann an Verbindungen der allgemeinen Formel II und III durchführen. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II und III lassen sich dann wie beschrieben in die der Formel I überführen.
  • Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendeten 1-Chlor-phthalazine der allgemeinen Formel IV lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren in Abängigkeit vom Rest W herstellen. Im Fall von W = Wasserstoff geschieht dies beispielsweise ausgehend von den Phthaliden der allgemeinen Formel VIII bzw. Phthalsäureanhydriden der allgemeinen Formel XI über die Phthalazine der allgemeinen Formeln VII zu denen der allgemeinen Formel IV. Im Falle von W = C1-C3-Alkyl geschieht dies beispielsweise ausgehend von den Phthalsäureanhydriden der allgemeinen Formel XI über die 3-Hydroxy-3-alkyl-3H-isobenzofuran-1-one der allgemeinen Formel IX bzw. die 3-Alkyliden-3H-isobenzofuran-1-one der allgemeinen Formel X zu den Phthalazinen der allgemeinen Formeln VII und weiter zu denen der allgemeinen Formel IV.
  • Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendeten N-Piperidin-4-yl-(het)arylamide der allgemeinen Formel V lassen sich nach dem Fachmann bekannten Methoden ausgehend von 4-Amino-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester über die 4-{[(Het)arylcarbonyl]-amino}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester der allgemeinen Formel VI darstellen.
  • Häufig verwendete Abkürzungen:
    • EE
    Essigsäureethylester
    Cx
    Cyclohexan
    Äquiv.
    Äquivalente
    DMAP
    4-Dimethylamino-pyridin
    Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung: Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der Aminopiperidinylphthalazine I
  • Das entsprechende N-Piperidin-4-yl-(het)arylamide V (1 Äquiv.) wird in n-Butanol (10ml/mmol) vorgelegt, mit 1 Äquiv. des entsprechenden 1-Chlorphthalazins IV, mit 2 Äquiv. Triethylamin und mit 0.1 Äquiv. DMAP versetzt und bis zur vollständigen bzw. bis zum Stillstand der Umsetzung unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit EE versetzt, mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch an Kieselgel mit einem Cx/ EE Eluenten und ergibt die Phthalazine 1. Nach dieser allgemeinen Reaktionsvorschrift wurden beispielsweise folgende Verbindungen synthetisiert: 1 - 5.
  • Die synthetisierten Beispiele werden mittels analytischer HPLC-MS charakterisiert [Methode 1: Säule Hy Purity Elite C18 (250x4.6 mm, 5 µm), Gradient: 10 % Acetonitril in 10mM Ammoniumformiat (pH: 7.7) (20 min.), Flußrate 1.0 mL/min, MS: (M+H)+; Methode 2: Säule Hypersil 120 ODS (150x4mm 5µm), Gradient: 10 % Acetonitril in 10mM Ammoniumformiat (pH: 7.7) auf 100% Acetonitril (20 min.), Flußrate 1.0 mL/min, MS: (M+H)+].
    Beispiel Struktur Name MW ber. MW RT (min., Methode)
    1
    Figure imgb0002
         		N-[1-(7-Bromo-phthalazin-1-yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dichloro-benzamide 480.191 481 16.01 (1)
    2
    Figure imgb0003
         		N-[1-(6-Bromo-phthalazin-1-yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dichloro-benzamide 480.191 481 15.60 (1)
    3
    Figure imgb0004
         		N-[1-(7-Bromo-4-methyl-phthalazin-1-yl-piperidin-4-yl]-2,3-dichloro-benzamide 494.217 495 16.44(1)
    4
    Figure imgb0005
         		N-[1-(6-Bromo-4-methyl-phthalazin-1-yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dichloro-benzamide 494.217 495 16.26 (1)
    5
    Figure imgb0006
         		2,3-Dichloro-N-(1-phthalazin-1-yl-piperidin-4-yl)-benzamide 401.30 401 10.93 (2)
    • Syntheseschemata
  • Figure imgb0007
    Figure imgb0008
    • Biologische Beispiele: 1. Nachweis des Antagonismus des humanen Prostaglandin E 2 (Subtyp EP 2 ) Rezeptorsignals 1. 1 Nachweisprinzip
  • Die Bindung von PGE2 an den EP2-Subtyp des humanen PGE2-Rezeptors induziert die Aktivierung membranständiger Adenylatzyklasen und führt zur Bildung von cAMP. In Gegenwart des Phosphodiesteraseinhibitors IBMX wird das durch diese Stimulation akkumulierte und mittels Zell-Lyse freigesetzte cAMP in einem kompetitiven Nachweisverfahren eingesetzt. In diesem Test konkurriert das cAMP im Lysat mit cAMP-XL665 um die Bindung eines Eu-Kryptat markierten Anti-cAMP Antikörpers.
    Dabei entsteht in Abwesenheit von zellulärem cAMP ein maximales Signal, welches auf der Kopplung dieses Antikörpers an das cAMP-XL665 Molekül beruht. Dadurch entsteht nach Anregung bei 337 nm ein auf FRET (fluorescence resonance energy transfer) basierendes, langanhaltendes Emmisionssignal bei 665 nm (und bei 620 nM). Beide Signale werden in einem geeigneten Messgerät zeitlich versetzt, d.h. nach Abklingen der Hintergrundsfluoreszenz gemessen. Jegliche Erhöhung des durch Prostglandin-E2-Gabe bedingten niedrigen FRET-Signals (gemessen als Well-Ratio-Veränderung = Emmision665nm/Emmision620nm * 10000) zeigt die Wirkung von Antagonisten.
    • 1.2. Nachweisverfahren 1.2.1. Test auf Antagonismus (Angaben pro Vertiefung einer 384-Loch Platte):
  • Die in einer Testplatte und 30% DMSO vorgelegten Substanzlösungen (0.75µl) werden in 16 µl einer KRSB+IBMX-Stimulationslösung gelöst (1 X Krebs-Ringer Bicarbonate Buffer; Sigma-Aldrich # K-4002; inklusive 750 µM 3-Isobutyl-1-methylxanthine Sigma-Aldrich # I-7018), anschließend werden 15 µl davon in eine medienfreie Zellkulturplatte überführt, die kurz zuvor mit KRSB gewaschen worden war.
    Nach einer 30-minütigen Vorinkubation bei Raumtemperatur (RT) werden 5 µl einer 4xPGE2 Lösung (11 nM) zugegeben und in Gegenwart des Agonisten für weitere 60 min bei RT inkubiert (Volumen: ~20 µl) bevor die Reaktion anschließend durch Zugabe von 5 µl Lysispuffer gestoppt und für weitere 20 min bei RT inkubiert wird (Volumen: ~25 µl). Das Zell-Lysat wird anschließend in eine Messplatte überführt und entsprechend den Herstellerangaben (cyclic AMP kit Cisbio International # 62AMPPEC) gemessen.
    • 1.2.2. Test auf Agonismus (Angaben pro Vertiefung einer 384-Loch Platte):
  • Die in einer Testplatte und 30 % DMSO vorgelegten Substanzlösungen (0.75µl) werden in 16 µl einer KRSB+IBMX-Stimulationslösung gelöst (1 X Krebs-Ringer Bicarbonate Buffer; Sigma-Aldrich # K-4002; inklusive 750 µM 3-isobuty)-1-methylxanthine Sigma-Aldrich # I-7018), anschließend werden 15 µl davon in eine medienfreie Zellkulturplatte überführt, die kurz zuvor mit KRSB gewaschen worden war.
    Nach einer 60-minütigen Inkubation bei Raumtemperatur (RT; Volumen: ~15 µl) wird die Reaktion anschließend durch Zugabe von 5 µl Lysisbuffer gestoppt und für weitere 20 min bei RT inkubiert (Volumen: ~20 µl). Das Zell-Lysat wird anschließend in eine Messplatte überführt und entsprechend den Herstellerangaben (cyclic AMP kit Cisbio International # 62AMPPEC) gemessen.
    • 2. Der EP 2 -Subtyp des PGE 2 -Rezeptors und die prä-ovulatorische Kumulus Expansion 2.1. Hintergrund:
  • Im prä-ovulatorischen antralen Follikel ist die Eizelle von Kumulus Zellen umgeben, die einen dichten Zellkranz um die Eizelle bilden. Nach dem LH-Peak (Lutenisierendes Hormon) wird eine Reihe von Prozessen aktiviert, die eine starke morphologische Veränderung dieses Zellkranzes aus Kumulus Zellen zur Folge hat. Hierbei bilden die Kumulus Zellen eine extrazelluläre Matrix, die zur sogenannten Kumulus Expansion führt (Vanderhyden et al. Dev Biol. 1990 Aug;140(2):307-317). Diese Kumulus Expansion ist ein wichtiger Bestandteil des ovulatorischen Prozesses und der nachfolgenden Möglichkeit zur Fertilisation.
    Bei der Kumulus Expansion sind Prostaglandine und hier das Prostaglandin E2, dessen Synthese durch den LH-Peak induziert wird, von entscheidender Bedeutung. Prostanoid EP2 Knock-out Mäuse (Hizaki et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Aug 31;96(18):10501-6.) zeigen eine deutlich verminderte Kumulus Expansion und starke Subfertilität, was die Bedeutung des Prostanoid EP2-Rezeptors für diesen Prozess demonstriert.
    • 2.2. Kumulus Expansions Test in vitro
  • In immaturen weiblichen Mäusen (Stamm : CD1 (ICR) von Charles River) wird in einem Alter von 14 - 18 Tagen die Follikulogenese durch eine einmalige Gabe (intraperitoneal) von 10 I.E. PMSG (Pregnant Mare Serum Gonadotropine; Sigma G-4877, Lot 68H0909) induziert. 47 - 50 Stunden nach der Injektion werden die Ovarien entnommen und die Kumulus-Eizell Komplexe entnommen. Der Kumulus Komplex ist in diesem Stadium noch nicht expandiert.
    Die Kumulus-Eizell Komplexe werden nun für 20 - 24 Stunden mit Prostaglandin E 2 (PGE 2 ) (1 µM), Vehikel Kontrolle (Ethanol) oder Testsubstanzen inkubiert. Medium: alpha- MEM Medium mit 0,1 mM IBMX, Pyruvate (0,23 mM) Glutamine (2 mM), Pen/Strep 100 IU/ml Pen. und 100 µg/ml Strep.) und HSA (8 mg/ml)).
  • Danach wird die Kumulus Expansion durch die Einteilung in vier Stadien (nach Vanderhyden et al. Dev Biol. 1990 Aug;140(2):307-317) festgestellt. Tabelle 1: Beispiel für die biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen (gemessen mittels cAMP Antagonismustest):
    Substanz gemäß Beispiel Agonismus [ED50, µM] Antagonismus [IC50, µM]
    1 >19 0,3
    2 >19 0,2
    3 >19 0,7
    4 >19 0,5

Claims (18)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure imgb0009
     wobei
    W ein Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkylgruppe,
    X eine (CH2)n-Gruppe, wobei n = 0-4 bedeutet, eine C2-C4-Alkenyl-, eine C2-C4-Alkinylgruppe,
    R1 ein 5-12-gliedriger, mono- oder bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring, ein 5-12-gliedriger, mono- oder bicyclischer O-Aryl- oder O-Heteroaryl-, S-Aryl-oder S-Heteroaryl-,N-Aryl-oder N-Heteroarylring, wobei die Ringe unsubstituiert oder gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert sein können,
    eine C1-C6-Alkylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert ist,
    ein C3-C10-Cycloalkylrest, der unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein kann,
    ein 8-12-gliedriger, kondensierter (Hetero)Aryl-Cycloalkylrest, der unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert ist,
    R2 - R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoff, Halogen, Cyano, oder eine OR6, OC(O)R6, S(O)nR6, wobei n = 0, 1, 2 bedeutet, SO2NHR6, SO2NHC(O)R6, NR6R7, NHC(O)R6, CH2NR6R7, CH2NHC(O)R6, C(OH)R6R7, C(O)R6, CO2R6, C(O)NR6R7-Gruppe,
    eine C1-C6-Alkylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein kann,
    ein C3-C10-Cycloalkylring, der unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein kann,
    eine C2-C6-Alkenyl-oder C2-C6-Alkinylgruppe die unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein kann,
    ein 5-12-gliedriger, mono- oder bicyclischer Aryl-oder Heteroarylring, der unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein kann,
    R6, R7 ein Wasserstoff, eine C1-C6-Alkylgruppe, ein C3-C10-Cycloalkylring, ein 5-12-gliedriger mono- oder bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl- und (Het)arylgruppen unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein können, oder
    R6, R7 zusammen einen 3-8-gliedrigen Ring bilden,
    bedeuten, sowie deren Isomere, Salze und deren Cyclodextrinclathraten.
  2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei
    W ein Wasserstoff oder eine Methylgruppe,
    X eine (CH2)n-Gruppe, wobei n = 0-4 bedeutet, eine C2-C4-Alkenyl-, eine C2-C4-Alkinylgruppe,
    R1 ein 5-12-gliedriger, mono- oder bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring, ein 5-12-gliedriger, mono- oder bicyclischer O-Aryl- oder O-Heteroaryl-, S-Aryl-oder S-Heteroaryl-, N-Aryl-oder N-Heteroarylring, wobei die Ringe unsubstituiert oder gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert sein können,
    ein C1-C6-Alkylrest, welcher unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert ist,
    ein C3-C10-Cycloalkylrest, welcher unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert ist,
    ein 8-12-gliedriger, kondensierter (Hetero)Aryl-Cycloalkylrest, der unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert ist,
    R2- R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyano, oder eine OR6, OC(O)R6, S(O)nR6, wobei n = 0, 1, 2 bedeutet, SO2NHR6, SO2NHC(O)R6, NR6R7, NHC(O)R6, CH2NR6R , CH2NHC(O)R6, C(OH)R6R7, C(O)R6, CO2R6, C(O)NR6R7-Gruppe,
    eine C1-C6-Alkylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein kann,
    ein C3-C10-Cycloalkylring, der unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein kann,
    eine C2-C6-Alkenyl-oder C2-C6-Alkinylgruppe, die unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein kann,
    ein 5-12-gliedriger mono- oder bicyclischer Aryl-oder Heteroarylring, der unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein kann,
    R6, R7 ein Wasserstoff, eine C1-C6-Alkylgruppe, ein C3-C10-Cycloalkylring, ein 5-12 gliedriger mono oder bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl- und (Het)arylgruppen unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein können, oder
    R6, R7 zusammen einen 3-8-gliedrigen Ring bilden,
    bedeuten.
  3. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 - 2, wobei
    W ein Wasserstoff oder eine Methylgruppe,
    X eine (CH2)n-Gruppe, wobei n = 0-4 bedeutet, eine C2-C4-Alkenyl-, eine C2-C4-Alkinylgruppe,
    R1 ein 5-12-gliedriger, mono- oder bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring, ein 5-12-gliedriger, mono- oder bicyclischer O-Aryl- oder O-Heteroaryl-, S-Aryl-oder S-Heteroaryl-, N-Aryl-oder N-Heteroarylring, wobei die Ringe unsubstituiert oder gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert sein können,
    wobei die Substituenten ausgewählt sein können aus der Gruppe Halogen, R6, -OR6, -OC(O)R6, -S(O)nR6, wobei n = 0, 1, 2 bedeutet, -SO2NHR6, -SO2NHC(O)R6, NR6R7, -NHC(O)R6, NO2, -CN, -CO2-R6, -C(O)-N-R6R7, -C(O)R6, -C(OH)R6R7,
    ein C1-C6-Alkylrest, der unsubstituiert oder gegebenenfalls bis zu fünffach fluoriert sein kann,
    ein unsubstituierter C3-C10-Cycloalkylrest, oder
    ein unsubstituierter 8-12-gliedriger, kondensierter (Hetero)Aryl-Cycloalkylrest,
    R2 ein Wasserstoff,
    R3-R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoff, Halogen, Cyano, oder eine OR6, OC(O)R6, S(O)nR6, wobei n = 0, 1, 2 bedeutet, SO2NHR6, SO2NHC(O)R6, NR6R7, NHC(O)R6, CH2NR6R7, CH2NHC(O)R6, C(OH)R6R7, C(O)R6, CO2R6, C(O)NR6R7 -Gruppe, eine C1-C6-Alkylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert oder unsubstituiert ist,
    ein C3-C10-Cycloalkylring, der unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert ist,
    eine C2-C6-Alkenyl-oder C2-C6-Alkinylgruppe, die unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert ist,
    ein 5-12-gliedriger mono- oder bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring, der unsubstituiert oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist,
    wobei die Substituenten ausgewählt sein können aus der Gruppe
    - Halogen,
    - -C1-C4-Alkyl, welches unsubstituiert oder substituiert sein kann,
    - -OR9, -OC(O)R9, -S(O)nR9, wobei n = 0, 1, 2 bedeutet, -SO2NHR9, -SO2NHC(O)R9, NR9R10,-NHC(O)R9, -CN, -CO2-R9, -C(O)-N-R9R10, -C(O)R9,-C(OH)R9R10,
    wobei es sich bei dem 5-12-gliedrigen mono- oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylring beispielsweise, aber nicht ausschließlich, um eine Naphthyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Phthalazinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Benzothiophenyl-, 1,3-Benzodioxolyl-, 2,1,3-Benzothiadiazolyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Furanyl-, Thiophenyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzimidazolyl Gruppe handeln kann,
    R6, R7 ein Wasserstoff,
    eine C1-C6-Alkylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls bis zu fünffach halogeniert sein kann,
    ein C3-C10-Cycloalkylrest,
    ein 5-12-gliedriger, mono- oder bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring, der unsubstituiert oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist,
    wobei die Substituenten ausgewählt sein können aus der Gruppe
    - Halogen,
    - Cyano,
    - R9, -OR9, -OC(O)R9, -S(O)nR9, wobei n = 0, 1, 2 bedeutet, -SO2NHR9, NR9R10, -NHC(O)R9, -CO2-R9, -C(O)-N-R9R10,
    wobei es sich bei dem 5-12-gliedrigen mono- oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylring beispielsweise, aber nicht ausschließlich, um eine Naphthyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Phthalazinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Benzothiophenyl-, 1,3-Benzodioxolyl-, 2,1,3-Benzothiadiazolyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Furanyl-, Thiophenyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Indolyl-, Benzofuranyl- oder Benzimidazolyl Gruppe handeln kann,
    R6, R7 zusammen einen 3-8-gliedrigen Ring bilden,
    R9, R10 unabhängig voneinander Wasserstoff,
    - eine C1-C4-Alkylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls bis zu fünffach fluoriert sein kann,
    - eine C2-C4-Alkenylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls bis zu dreifach fluoriert sein kann,
    - eine C2-C4-Alkinylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls einfach fluoriert sein kann,
    - eine C3-C6-Cycloalkylgruppe,
    - ein 5-6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring, wobei es sich dabei beispielsweise, aber nicht ausschließlich, um einen Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Furanyl-, Thiophenyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-,Triazolyl-, Tetrazolyl-Ring handeln kann und wobei der 5-6- gliedrige Aryl- oder Heteroarylring unsubstituiert oder gegebenenfalls bis zu zweifach mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
    R9, R10 zusammen einen 3-8-gliedrigen Ring bilden,
    bedeuten.
  4. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1-3, wobei
    W ein Wasserstoff oder eine Methylgruppe,
    X eine (CH2)n-Gruppe, wobei n = 0 - 2 bedeutet, eine -CH=CH-, eine -C≡C-Gruppe,
    R1 ein 5-12-gliedriger, mono- oder bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring, ein 5-12-gliedriger. mono- oder bicyclischer O-Aryl- oder O-Heteroaryl-, S-Aryl-oder S-Heteroaryl-,N-Aryl-oder N-Heteroarylring, wobei die Ringe unsubstituiert oder gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert sein können,
    wobei die Substituenten ausgewählt sein können aus der Gruppe Halogen, R6, -OR6, -OC(O)R6, -S(O)nR6, wobei n = 0, 1, 2 bedeutet, -SO2NHR6, -SO2NHC(O)R6, NR6R7,-NHC(O)R6, -NO2, -CN, -CO2-R6, -C(O)-N-R6R7, -C(O)R6,-C(OH)R6R7,
    ein unsubstituierter C3-C10-Cycloalkylrest,
    oder ein unsubstituierter 8-12-gliedriger, kondensierter (Hetero)Aryl-Cycloalkylrest,
    R2 ein Wasserstoff,
    R3- R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoff, Halogen, Cyano, oder eine OR6, OC(O)R6, S(O)nR6, wobei n = 0, 1, 2 bedeutet, SO2NHR6, SO2NHC(O)R6, NR6R7, NHC(O)R6, CH2NR6R7, CH2NHC(O)R6, C(OH)R6R7, C(O)R6, CO2R6, C(O)NR6R7-Gruppe, eine C1-C6-Alkylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein kann,
    ein unsubstituierter C3-C10-Cycloalkylring,
    eine C2-C6-Alkenylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein kann,
    eine C2-C6-Alkinylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls einfach substituiert sein kann,
    ein mono- oder bicyclischer 5-6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring, der unsubstituiert oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist,
    wobei die Substituenten ausgewählt sein können aus der Gruppe
    - Halogen,
    - -C1-C4-Alkyl, welches unsubstituiert oder bis zu fünffach halogeniert oder aber mit -OH, -CN, -CO2H substituiert sein kann,
    - -OR9, -OC(O)R9, -S(O)nR9, wobei n = 0, 1, 2 bedeutet, -SO2NHR9, -SO2NHC(O)R9, NR9R10,-NHC(O)R9, -CN, -CO2-R9, -C(O)-N-R9R10, -C(O)R9,-C(OH)R9R10,
    wobei es sich bei dem 5-6-gliedrigen Aryl- oder Heteroarylring beispielsweise, aber nicht ausschließlich, um eine Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Furanyl-, Thiophenyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-,Triazolyl-, Tetrazolyl-Gruppe handeln kann,
    R6, R7 ein Wasserstoff, eine C1-C4-Alkylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfallsbis zu fünffach halogeniert sein kann,
    ein C3-C6-Cycloalkylrest,
    ein 5-6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring, der unsubstituiert oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist,
    wobei die Substituenten ausgewählt sein können aus der Gruppe
    - Halogen,
    - Cyano,
    - R9, -OR9, -OC(O)R9, -S(O)nR9, wobei n = 0, 1, 2 bedeutet, SO2NHR9, NR9R10, -NHC(O)R9, -CO2-R9, -C(O)-N-R9R10,
    wobei es sich bei dem 5-6-gliedrigen Aryl- oder Heteroarylring beispielsweise, aber nicht ausschließlich, um eine Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Furanyl-, Thiophenyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-,Triazolyl- oder Tetrazolyl Gruppe handeln kann, oder
    R6, R7 zusammen einen 3-8 gliedrigen Ring bilden,
    R9, R10 unabhängig voneinander Wasserstoff,
    - eine C1-C4-Alkylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls bis zu fünffach fluoriert sein kann,
    - eine C2-C4-Alkenylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls bis zu dreifach fluoriert sein kann,
    - eine C2-C4-Alkinylgruppe, welche unsubstituiert oder gegebenenfalls einfach fluoriert sein kann,
    - eine C3-C6-Cycloalkylgruppe,
    - ein 5-6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring, wobei es sich dabei beispielsweise, aber nicht ausschließlich, um einen Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Furanyl-, Thiophenyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-,Triazolyl-, Tetrazolyl-Ring handeln kann, der unsubstituiert oder gegebenenfalls bis zu zweifach mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
    R9, R10 zusammen einen 3-8-gliedrigen Ring bilden,
    bedeuten.
  5. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 - 3, ausgewählt aus einer Gruppe, die die folgenden Verbindungen enthält:
    - N-[1-(7-Bromo-phthalazin-1-yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dichloro-benzamid
    - N-[1-(6-Bromo-phthalazin-1-yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dichloro-benzamid
    - N-[1-(7-Bromo-4-methyl-phthalazin-1-yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dichloro-benzamid
    - N-[1-(6-Bromo-4-methyl-phthalazin-1-yl)-piperidin-4-yl]-2,3-dichloro-benzamid
    - 2,3-Dichloro-N-(1-phthalazin-1-yl-piperidin-4-yl)-benzamid
  6. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 - 5 zur Herstellung von Arzneimitteln, die mindestens eine der Verbindungen der Formel I enthalten.
  7. Arzneimittel gemäß Anspruch 6 mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
  8. Verwendung der Arzneimittel gemäß Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen verwendet wird.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 8, zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit dem EP2-Rezeptor stehen.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Behandlung und Prophylaxe von Fertilitätsstörungen.
  11. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Behandlung und Prophylaxe von Menstruationsbeschwerden.
  12. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Behandlung und Prophylaxe von Endometriose.
  13. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1-5 zur Modulation des EP2 Rezeptors.
  14. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Behandlung und Prophylaxe von Schmerz.
  15. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 - 5 und der Arzneimittel gemäß Anspruch 6 und 7 zur Fertilitätskontrolle.
  16. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Behandlung und Prophylaxe von Osteoporose.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Behandlung und Prophylaxe von Krebs.
  18. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 - 5, in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale, vaginale und orale Applikation.
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