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EP1805143A1 - Pyridine derivatives and the preparation and the therapeutic use thereof - Google Patents

Pyridine derivatives and the preparation and the therapeutic use thereof

Info

Publication number
EP1805143A1
EP1805143A1 EP05809571A EP05809571A EP1805143A1 EP 1805143 A1 EP1805143 A1 EP 1805143A1 EP 05809571 A EP05809571 A EP 05809571A EP 05809571 A EP05809571 A EP 05809571A EP 1805143 A1 EP1805143 A1 EP 1805143A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
formula
alkyl
compound
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05809571A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Lionel Barre
Francis Barth
Christian Congy
Philippe Pointeau
Murielle Rinaldi-Carmona
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of EP1805143A1 publication Critical patent/EP1805143A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
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    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to pyridine derivatives, to their preparation and to their therapeutic application.
  • Patent application WO 2002/055502 describes compounds of formula:
  • Z represents a group N (R 1) XR 2 , N (R 1) COOR ' 2 or OCON (R 1) R' 2 ;
  • X represents a group -CO-, -SO 2 -, -CON (Ri 0> or -CSN (Ri o>;
  • R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group
  • R 2 may represent a (C 1 -C 8) alkanoyl group or a benzoyl or benzylcarbonyl group, the phenyl group of said groups being unsubstituted or substituted by identical or different substituents selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl or trifluoromethyl group;
  • R'2 represents a phenyl that is unsubstituted or substituted one or more times with identical or different substituents chosen from a halogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, cyano or nitro, (C 1 -C 4) alkoxy group; ;
  • R3 represents a hydrogen atom or a group (C1-C4) alkyl, cyano, (C1-C4) alkoxymethyl or hydroxymethyl;
  • R 4, R 5, R 6, R 4, R 6 and R 9 each independently represent a hydrogen or halogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy group, cyano, nitro or a group S (O) n AIk;
  • R 0 represents a hydrogen atom or a group (C 1 -C 4) alkyl
  • R2 and RJO together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a heterocyclic radical of 4 to 8 atoms, containing or not a second heteroatom selected from an unsubstituted oxygen, sulfur or nitrogen atom; or substituted one or more times with a (C 1 -C 4) alkyl group; a (C 1 -C 4) alkanoyl group; a group NR11R12 or CONRi 1R12 ⁇ a phenyl group unsubstituted or substituted one or more times by a halogen atom, a group (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy or trifluoromethyl;
  • Ri and Ri 2 each independently represent a hydrogen atom, a group (Ci-C4) alkyl or Rn and Ri 2 together with the nitrogen atom to which they are attached, constitute a radical heterocyclic of 4 to 8 atoms;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 1 and R 4 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group or R 1 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a saturated or unsaturated heterocyclic radical of 4 to 8 atoms;
  • - Alk represents a (C 1 -C 4) alkyl group; with the proviso that one of the substituents R 1, R 3, R 5, R 6, R 6, R 6 is different from hydrogen when R 4 and R 7 simultaneously represent a 4-methoxy group; in the form of base or addition salt, and in the hydrate or solvate state.
  • X represents a group -CO-, -SO2- or -CON (Ri 0) -;
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R2 represents:
  • a non-aromatic (C 3 -C 12) carbocyclic radical unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 4) alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl, cyano or (C 1 -C 4) alkoxymethylene group;
  • R4, R5, R6, R7, R8, R9 are each independently hydrogen or halogen, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, trifluoromethyl, or group S (O) n AIk;
  • R 0 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group
  • R2 and Rio together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a heterocyclic radical of 4 to 8 atoms, containing or not a second heteroatom selected from an oxygen atom, sulfur or nitrogen, unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 4) alkyl group; a (C 1 -C 4) alkanoyl group; a group NRn Ri 2 or CONRn Ri 2 > mx unsubstituted phenyl group or substituted one or more times with a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy or trifluoromethyl group;
  • Ri 2 each independently represent a hydrogen atom, a group (C 1 -C 4) alkyl or Rn and Rj 2 together with the nitrogen atom to which they are attached, constitute a radical heterocyclic of 4 to 8 atoms;
  • n 0, 1 or 2;
  • Alk represents a (C 1 -C 4) alkyl group, with the proviso that one of the substituents R 1, R 3, R 5, R 5, R 6, R 9 is other than hydrogen when R 4 and R 7 simultaneously represent a 4-methoxy group.
  • the compounds of formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms, and may therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers.These enantiomers, diastereoisomers, and mixtures thereof, including racemic mixtures, are part of the 'invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • a halogen atom a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine; a (C 1 -C 4) alkyl or (C 1 -C 8) alkyl or (C 3 -C 10) alkyl group; a linear or branched saturated aliphatic group, (C 1 -C 4), or (C 1 -C 4) or (C 3 -C 10), respectively.
  • a (C 1 -C 4) alkoxy group an O-alkyl radical in which the alkyl group is as defined above.
  • the non-aromatic C 3 -C 12 carbocyclic radicals include mono or polycyclic condensed or bridged radicals.
  • Monocyclic radicals include cycloalkyls for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl; cyclohexyl and cyclopentyl being preferred.
  • the di- or tricyclic radicals condensed, bridged or spiranic include, for example norbornyl, bornyl, isobornyl, noradamantyl, adamantyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [3.2.1] octyl radicals; bicyclo [3.1.1] heptyl.
  • Heterocyclic radicals of 4 to 8 atoms include the radicals azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, piperidyl, perhydroazepinyl, perhydroazocinyl
  • radicals containing, in addition, a second heteroatom chosen from an oxygen, sulfur or nitrogen atom additionally comprise the imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, morpholinyl and thiomorpholinyl radicals, etc.
  • a group of compounds is constituted by the compounds for which: Z represents a group N (R 1) XR 2 and X has one of the values defined for (I) ;
  • R j represents a hydrogen atom
  • R2 represents a 1-propylbutyl or an indol-2-yl which is unsubstituted or substituted with a (C 1 -C 4) alkyl group, or R 2 represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with identical substituents or different from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, (C 1
  • R4 represents a chlorine or bromine atom or a methoxy group
  • R7 and Rg each represent a chlorine atom
  • Rg and R9 represent hydrogen; as bases or addition salts and as hydrates or solvates.
  • Z represents an NHCOR 2 group
  • R2 represents a 1-propylbutyl group, an indolyl group which is unsubstituted or substituted by a (C 1 -C 6) alkyl group, a phenyl group which is unsubstituted or substituted by a halogen atom or a trifluoromethyl group;
  • R3 represents a methyl or methoxymethyl group
  • R4 represents a chlorine or bromine atom or a methoxy group
  • R7 and Rg each represent a chlorine atom
  • R5 represents hydrogen; as bases or addition salts and as hydrates or solvates.
  • Z represents an NHSO2R2 group
  • R2 represents a phenyl group which is unsubstituted or substituted with a halogen atom or with a trifluoromethyl group
  • - R3 represents a methyl or methoxymethyl group
  • R4 represents a chlorine or bromine atom or a methoxy group
  • R7 and Rg each represent a chlorine atom
  • R5 represents hydrogen; as bases or addition salts and as hydrates or solvates.
  • Rg represents hydrogen; as bases or addition salts and as hydrates or solvates.
  • the protective group Pg is understood to mean a group which makes it possible, on the one hand, to protect a reactive function such as a hydroxyl or an amine during a synthesis and, on the other hand, to regenerate the intact reactive function. at the end of synthesis. Examples of protecting groups and methods of protection and deprotection are given in "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al, 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
  • leaving group is meant, in what follows, a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with departure from an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxy group such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, trifiate (or trifluoromethanesulfonate), acetate, etc. Examples of leaving groups as well as references for their preparation are given in Advances in Organic Chemistry, J. March, 3 rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
  • the compounds of general formula (I) in which Z represents a group N (R 1) XR 2 or N (R 1) COOR '2 can be prepared according to the process characterized in that a compound is treated. of formula:
  • a compound of formula (II) as defined above can be treated with an aryloxycarbonyl halide of formula HalCOOR'2 in which R'2 is as defined for (I) to form an intermediate compound of formula:
  • the compound of formula (I): (IA), (IB), (IC), (ID) or (IE) thus obtained is converted into one of its addition salts with an acid.
  • reaction is carried out in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine, in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran, and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran
  • the compounds of formula (IV) may be prepared by halogenation of the corresponding sulfonic acids or their salts, for example their sodium or potassium salts.
  • the reaction is carried out in the presence of a halogenating agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide or phosphorus pentachloride, without solvent or in a solvent such as halogenated hydrocarbon or N, N-dimethylformamide and at a temperature of between -10 ° C. and 200 ° C.
  • aryloxycarbonyl halides useful in the preparation of a compound of formula (V) are known or prepared by known methods.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group
  • R3 represents a hydrogen atom or a group (C1-C4) alkyl, cyano, (C1-C4) alkoxymethylene or hydroxymethyl;
  • R 4, R 5, R 6, R 7 and R 5 are each independently of one another a hydrogen or halogen atom, a (C 1 -C 8) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy or trifluoromethyl group, trifluoromethoxy, cyano, nitro or a group S (O) n AIk; are novel with the proviso that one of the substituents R 1, R 3, R 5, R 8, R 8, R 9 is other than hydrogen when R 4 and R 7 are simultaneously 4-methoxy.
  • R 5 R3, R4 to R9 are as defined for (I).
  • step a1) the reaction is carried out in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride, in a solvent such as tetrahydrofuran, and at a temperature between -20 ° C and room temperature.
  • a reducing agent such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride
  • a solvent such as tetrahydrofuran
  • a compound of formula (X) is prepared in which Y represents a leaving group as defined above, preferably a halogen atom or an activated hydroxy group, for example an activated hydroxy group such as a methanesulphonate group, benzenesulphonate, p-toluenesulphonate or triflate.
  • a compound of formula (IX) is treated with a halogenating agent such as PCI5, PBrc, HBr or BBr3, in a solvent such as than dichloromethane and at a temperature between 0 ° C. and room temperature.
  • a compound of formula (IX) is reacted with a sulfonyl chloride of formula Z-SO2-CI in Z is methyl, phenyl, p-tolyl or trifluoromethyl.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as triethylamine, pyridine or N, N-diisopropylethylamine, in a solvent such as dichloromethane or toluene and at a temperature of between -20 ° C. and the reaction temperature. reflux of the solvent.
  • the reaction is carried out in a solvent such as N 5 N- dimethylformamide, acetonitrile, dichloromethane, toluene or propan-2-ol and in the presence or absence of a base.
  • a base is chosen from organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • the compounds of formula (VIII) are prepared according to known methods such as those described in WO 03/082191 and WO 2005/00817.
  • a compound of formula (I) in which Z represents a group N (R 1) X R 2 or N (R 1) COOR '2 with R 2 different from hydrogen can be prepared by alkylation of a compound of formula ( I) wherein Z is NHXR2 orNHCOOR'2.
  • R 3 represents a (C 1 -C 4) alkyl or (C 1 -C 4) alkoxymethyl group
  • R 3 represents a (C 1 -C 4) alkyl or (C 1 -C 4) alkoxymethyl group
  • R 3 (C r C4) alkyl or (C j -C ⁇ alkoxymethyl
  • step (a2) the phenylacetic acid derivative of formula (XI) is treated with the benzoic ester derivative of formula (XII) in the presence of sodium hexamethylenedisilazane (NaHMDS) in a solvent such as THF, and then acidifies to obtain the compound of formula (XIII); in step (b2) this compound is treated with tetramethylmethanediamine and acetic anhydride to form the compound of formula (XTV).
  • NaHMDS sodium hexamethylenedisilazane
  • step (c2) the compound of formula (XVI) is prepared by the action of ammonium acetate on a 3-o ⁇ obutanoate derivative of formula (XV).
  • step (d2) the nicotinic ester of formula (XVII) is then prepared by the action of compound (XIV) on compound (XVI) in the presence of para-toluenesulfonic acid (APTS).
  • APTS para-toluenesulfonic acid
  • step (e2) This ester is hydrolyzed in a basic medium in step (e2), then the acid function is reduced in step (2), for example by the borane / THF complex.
  • an anhydride may be prepared in an intermediate manner and then reduced, for example by the action of a metal borohydride.
  • the ester of formula (XVII) can also be reduced directly by reducing agents to the alcohol of formula (XIX).
  • step (g2) the compound of formula (XIX) bearing a hydroxymethyl group is engaged in a Mitsunobu reaction in the presence of phthalimide to give a compound of formula (XX) which, treated with hydrazine hydrate, in a last step (h2) leads to the compound (II) expected.
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • NaHMDS sodium hexamethylenedisilazane
  • APTS paratenesulfonic acid 2N hydrochloric ether: 2N solution of hydrochloric acid in diethyl ether
  • DEAD diethylazodicarboxylate buffer solution
  • pH2 solution of 16.66 g of KHSO4 and 32.32 g of K2SO4 in 1 liter of water.
  • the compounds according to the invention are analyzed by LC / UV / MS coupling (liquid chromatography / UV detection / mass spectrometry).
  • the molecular peak (MH) and the retention time (t) are measured in minutes.
  • An Xterra Waters MS Cl 8 column marketed by Waters, 2.1 x 30 mm, 3.5 ⁇ m, is used at room temperature, flow rate 1 mL / minute.
  • the eluent is composed as follows: solvent A: 0.025% trifluoroacetic acid (TFA) in water
  • solvent B 0.025% of TFA in acetonitrile.
  • the UV detection is carried out between 210 nm and 400 nm and the mass detection in chemical ionization mode at atmospheric pressure.
  • the eluent is composed as follows:
  • solvent A 0.025% trifluoroacetic acid (TFA) in water
  • solvent B 0.025% of TFA in acetonitrile.
  • the UV detection is carried out by an iodine bar detector between 210 and 400 nm and the mass detection in ESI positive chemical ionization mode.
  • MS5 conditions An XTEREA MS Cl 8 column of 2.1 x 30 mm, 3.5 ⁇ m, flow rate 1 ml / minute is used.
  • the eluent is composed as follows: Solvent A: 0.025% TFA in water, Solvent B: 0.025% TFA in acetonitrile. gradient
  • UV detection is performed by an iodine bar detector between 210 and 400 nm and ESI positive mass detection.
  • aqueous phase is basified with 8% NaOH and the product is extracted with 1 AcOEt.
  • the organic phase is dried over MgSO 4), evaporated to dryness, taken up in Et 2 O and treated with HCl / Et 2 O.
  • 150 ml of NaHMDS are placed under nitrogen at -78 ° C. diluted with 150 ml of THF and 25 g of 2,4-dichlorophenylacetic acid dissolved in 150 ml of THF are added dropwise. At -78 ° C., after stirring for 2 hours, 20.26 g of methyl ester are added. 4-methoxybenzoic acid dissolved in 150 ml of THF. The temperature is allowed to rise to 0 ° C. and stirring is maintained for 2 hours at this temperature. At 0 ° C., 10% hydrochloric acid is added dropwise in an amount sufficient to hydrolyze the reaction medium and the mixture is stirred for 2 hours at RT. The mixture is extracted with ether and then the organic phase is dried over Na.sub.2SO.sub.4.
  • a mixture containing 30 g of previously sublimed ammonium acetate, 165 ml of cyclohexane and 15 ml of methyl 4-methoxy-3-oxobutanoate and 4 'sieve is placed under nitrogen. The mixture is left stirring for 4 hours at 90 ° C. and then evaporated to dryness. Washed and extracted with DCM and the organic phase is filtered and evaporated. The product obtained is used as it is in the next step.
  • a mixture containing 10.63 g of the compound obtained in step C is prepared; 22.5 g of the compound obtained in step B, 0.50 g of PTSA and 54 ml of butanol. It is left stirring at 150 ° C. for 3 hours. Butanol is evaporated and the residue is taken up in 400 ml of DCM. The organic phase is washed with 400 ml of water and then dried over Na.sub.2SO.sub.4, filtered and evaporated to dryness. 25.14 g of the expected compound are obtained in crude form. E) 5- (2,4-Dichlorophenyl) -2- (methoxymethyl) -6- (4-methoxyphenyl) nicotinic acid.
  • the ethereal phase is dried and then taken up in 250 ml of ether and washed with saturated NaHCO 3 solution and then with water.
  • the organic phase is then dried over Na 2 SC 4, filtered and evaporated to dryness.
  • the crude product obtained is chromatographed on silica eluting with CH 2 Cl 2 0-5% MeOH. 1.40 g of the expected compound are obtained.
  • a mixture containing 1.79 g of the compound obtained above and 0.31 ml of hydrazine hydrate in 45 ml of methanol is placed under nitrogen and heated under reflux for 3 hours. 100 ml of water and 100 ml of DCM are added and the organic phase is then washed with 100 ml of 10% NaOH solution, 100 ml of saturated NaHCO 3 solution and 100 ml of saturated NaCl solution. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. 0.944 g of the expected compound is obtained.
  • Me, Et 5 Pr 5 nBu, tBu respectively represent methyl, ethyl, propyl, n-butyl and tert-butyl groups.
  • the compounds according to the invention have been the subject of pharmacological tests making it possible to determine their affinity and their antagonistic capacity with respect to CB cannabinoid receptors j .
  • the compounds of formula (I) have a good in vitro affinity (IC50 ⁇ 5.10 M) for cannabinoid CQ receptors, under the experimental conditions described by M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240- 244).
  • the invention relates to medicaments for human or veterinary medicine comprising a compound of formula (I) 5 or an addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid, or a solvate or a hydrate of the compound of formula (I).
  • the compounds according to the invention can be used in humans or animals, in the treatment or prevention of diseases involving cannabinoid CB1 receptors.
  • the compounds of formula (I) are useful as psychotropic drugs, especially for the treatment of psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive disorders, psychoses in general, schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorders (ADHD) in hyperkinetic children (BDM) and for the treatment of " disorders related to the use of psychotropic substances particularly in the case of substance abuse and / or substance dependence, including alcohol dependence and nicotine addiction.
  • psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive disorders, psychoses in general, schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorders (ADHD) in hyperkinetic children (BDM)
  • ADHD attention deficit and hyperactivity disorders
  • BDM hyperkinetic children
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment of migraine, stress, psychosomatic diseases, panic attacks, epilepsy, movement disorders , especially dyskinesias or Parkinson's disease, tremors and dystonia.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be used as medicaments in the treatment of memory disorders, cognitive disorders, in particular in the treatment of senile dementias, of Alzheimer's disease, as well as in the treatment of disturbances of attention or alertness.
  • the compounds of formula (I) may be useful as neuroprotective agents, in the treatment of ischemia, head trauma and the treatment of neurodegenerative diseases: including chorea, Huntington's chorea, Tourrette's syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of pain: neuropathic pain, acute peripheral pain, chronic pain of inflammatory origin.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of appetite disorders, palatability (for sugars, carbohydrates, drugs, alcohols or any appetizing substance) and / or conduits. for the treatment of obesity or bulimia as well as for the treatment of type II diabetes or non-insulin-dependent diabetes and for the treatment of dyslipidemia, metabolic syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are useful in the treatment of obesity and the risks associated with obesity, in particular cardiovascular risks.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of gastrointestinal disorders, diarrheal disorders, ulcers, vomiting, bladder and urinary disorders, endocrine, cardiovascular disorders, hypotension, hemorrhagic shock, septic shock, chronic cirrhosis of the liver, hepatic steatosis, steatohepatitis, chronic hepatic encephalopathy, asthma, Raynaud's syndrome, glaucoma, fertility disorders, inflammatory phenomena, diseases of the immune system, especially autoimmune and neuroinflammatory such as rheumatoid arthritis, reactive arthritis, diseases causing demyelination, multiple sclerosis. plaque, infectious and viral diseases such as encephalitis, stroke and as drugs for chemo anti-cancer therapy, for the treatment of Guillain-Barré syndrome and for the treatment of osteoporosis.
  • the compounds of formula (I) are particularly useful for the treatment of psychotic disorders, in particular schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorders (ADHD) in hyperkinetic children (BDM); for the treatment of appetite and obesity disorders; for the treatment of memory and cognitive deficits; for the treatment of alcohol dependence, nicotine addiction, ie for alcohol withdrawal and smoking cessation; and for the treatment of dyslipidemias, the metabolic syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the present invention are useful in the treatment and prevention of appetite disorders, metabolic disorders, gastrointestinal disorders, inflammatory phenomena, diseases of the immune system, psychotic disorders, alcohol dependence, nicotine addiction.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salts and their solvates or hydrates for the treatment of the disorders and diseases indicated above.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a solvate or hydrate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg
  • the dose of active ingredient administered per day can reach 0.01 to 100 mg / kg, in one or more doses, preferably 0.02 to 50 mg / kg.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.
  • a compound of formula (I) may be combined with another active ingredient chosen from one of the following therapeutic classes:
  • an AT1 receptor antagonist of angiotensin II alone or in combination with a diuretic an inhibitor of the conversion enzyme, alone or in combination with a diuretic or a calcium antagonist;
  • beta-blocker alone or in combination with a diuretic or a calcium antagonist
  • an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent - an antidiabetic
  • compositions containing in combination a compound of formula (I) and another active principle chosen from one of the following therapeutic classes: an AT 1 receptor antagonist of angiotensin II, alone or associated with a diuretic or calcium antagonist;
  • a beta-blocker alone or in combination with a diuretic or a calcium antagonist; an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent;
  • angiotensin II AT1 receptor antagonist in particular a compound such as candesartan cilexitil, eprosartan, irbesartan, losartan potassium, olmesartan medoxomil, telmisartan, valsartan, each of these compounds may itself be associated with a diuretic such as hydrochlorothiazide.
  • conversion enzyme inhibitor is intended especially to mean a compound such as alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, zofenopril, each of these compounds may itself be associated with a diuretic such as hydrochlorothiazide or indapamide or a calcium antagonist such as amlodipine, diltiazem, felodipine or verapamil.
  • diuretic such as hydrochlorothiazide or indapamide
  • a calcium antagonist such as amlodipine, diltiazem, felodipine or verapamil.
  • calcium antagonist is understood to mean a compound such as amlodipine, aranidipine, benidipine, bepridil, cilnidipine, diltiazem, efonidipine hydrochloride ethanol, fasudil, felodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibefradil hydrochloride, nicardipine, nifedipine, nilvadipine, nimodipine. , Nisoldipine, Nitrendipine, Terodiline, Verapamil.
  • beta-blocker in particular a compound such as acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevololol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cardolol, carvedilol, cloranolol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, landiolol, levobunolol, levomoprolol, mepindolol, metiprolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol,
  • antihyperlipidemic or antihypercholesterolemic is meant in particular a compound selected from fibrates such as alufibrate, beclobrate, bezafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, etofibrate, fenofibrate; statins (HMG-CoA reductase inhibitors), such as atorvastatin, fluvastatin sodium, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin, or a compound such as acipimox, aluminurn nicotinate, azacosterol, cholestyramine, dextrothyroxine, meglutol, niceritrol, nicoclonate, nicotinic acid , beta-sitosterin, tiadenol.
  • statins HMG-CoA reductase inhibitors
  • atorvastatin flu
  • antidiabetic agent is intended to mean a compound belonging to one of the following classes: sulfonylureas, biguanidines, alpha glucosidase inhibitors, thiazolidinedione, methaglinides, such as acarbose, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimepiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, metahexamide, metformin, miglitol, nateglinide, pioglitazone, repaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibose.
  • sulfonylureas biguanidines
  • alpha glucosidase inhibitors such as acarbose
  • anti-obesity agent in particular a compound such as amfepramone, benfluorex, benzphetamine, indanorex, mazindole, mefenorex, methamphetamine, D-norpseudoephedrine or another CB1 receptor antagonist to cannabinoids.
  • the subject of the present invention is a pharmaceutical composition containing in combination a compound of formula (I) and an AT 1 receptor antagonist of angiotensin II, in particular irbesartan, losartan or valsartan.
  • the compound of formula (I) and the other associated active ingredient can be administered simultaneously, separately or spread over time.
  • disparate use is meant the administration, at the same time, of the two compounds of the composition according to the invention, each comprised in a separate pharmaceutical form.
  • extended use over time is understood to mean the sequential administration of the first compound of the composition according to the invention, included in a pharmaceutical form, then, of the second compound of the composition according to the invention, included in a form pharmaceutical industry.

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Abstract

The invention relates to compounds of formula (I), wherein Z is a N(R1)XR2, N(R1)COOR'2 or OCON(R1)R'2 group; X is a -CO-, -SO2-, -CON(R10)- or -CSN(R10)-; R1 is a hydrogen atom or an (C1-C4) alkyl group; R2 is a (C3-C10) alkyl group, a (C3-C12) carboxylic non-aromatic radical, a heterocyclic radical, a non-substituted or substituted phenyl and a (C1-C2) alkylene substituted by one or two equal or different substituents; R3 is a hydrogen atom, or a (C1-C4) alkyl, cyano, (C1-C4) alkoxymethyl or hydroxymethyl group. The inventive method can be used for preparing and therapeutically using said compounds.

Description

DERIVES DE PYRIDINE3 LEUR PREPARATION, LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.PYRIDINE DERIVATIVES 3 THEIR PREPARATION, THEIR USE IN THERAPEUTICS.
La présente invention se rapporte à des dérivés de pyridine, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.The present invention relates to pyridine derivatives, to their preparation and to their therapeutic application.
La demande de brevet internationale WO 03/082191 décrit des dérivés de pyridine de formule :International Patent Application WO 03/082191 discloses pyridine derivatives of formula:
dans laquelle les substituants x\ h. τη ont différentes valeurs. in which the substituents x \ h. τη have different values.
La demande de brevet WO 2002/055502 décrit des composés de formule :Patent application WO 2002/055502 describes compounds of formula:
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule :The subject of the present invention is compounds corresponding to the formula:
dans laquelle : in which :
- Z représente un groupe N(Ri)XR2, N(Ri)COOR'2 ou OCON(Ri)R'2 ;Z represents a group N (R 1) XR 2 , N (R 1) COOR ' 2 or OCON (R 1) R'2;
- X représente un groupe -CO-, -SO2-, -CON(Ri 0> ou -CSN(Ri o> ;X represents a group -CO-, -SO 2 -, -CON (Ri 0> or -CSN (Ri o>;
- Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ;R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group;
- R2 représente :- R 2 represents:
. un groupe (C3-Cio)alkyle non substitué ou substitué par un groupe CF3 ; n radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12X non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, hydroxyle, (Cj-C^alcoxy, (Ci-C4)alkylthio, cyano ; n radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-C^allcyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (Cj-C^alcoxy, trifluorométhoxy, (Ci- C4)alkylthio, cyano, nitro ; n indolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy, trifluorométhoxy,. a (C 3 -C 10) alkyl group unsubstituted or substituted with a CF 3 group; a non-aromatic (C 3 -C 12) carbocyclic radical unsubstituted or substituted one or more times with identical or different substituents selected from (C 1 -C 4) alkyl, hydroxyl, (C 1 -C 4) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio cyano; heterocyclic radical of 4 to 8 oxygen atoms, sulfur or nitrogen, saturated or unsaturated, unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents chosen from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl group, hydroxyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) alkoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, cyano, nitro; indolyl unsubstituted or substituted by a halogen atom or (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl (C1-C4) alkoxy, trifluoromethoxy,
(Ci-C4)alkylthio, cyano, nitro ; n tétrahydronaphtalényle -1 ou -2 ; un naphtalényle -1 ou -2 ; n benzothiophényle ou un benzofuryle ; n phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy, cyano, nitro, (Cj-G^alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAIk OUNR13R44 > benzodioxyle ; n phénoxyméthyle, un 1-ρhénoxyéthyle, un 1-méthyl-l-phénoxyéthyle, les groupes phényle étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle ou trifluorométhyle ; phénylcyclopropyle, le groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle ou trifluorométhyle ; (Ci~C2)alkylène substitué par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi :(C1-C4) alkylthio, cyano, nitro; n -1 or -2 tetrahydronaphthalenyl; naphthalenyl -1 or -2; benzothiophenyl or benzofuryl; phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with identical or different substituents chosen from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxyl or (C 1 -C 4) alkoxy, cyano or nitro group, (C 1 -C 6) alkanoyl, phenyl, a group S (O) n Al 2 OUNR 13 R 44 > benzodioxyl, n phenoxymethyl, a 1-phenoxyethyl, a 1-methyl-1-phenoxyethyl, the phenyl groups being unsubstituted or substituted one or more times by identical or different substituents chosen from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl or trifluoromethyl group, phenylcyclopropyl, the phenyl group being unsubstituted or substituted one or more times with identical or different substituents chosen from a hydrogen atom; halogen, a (C 1 -C 4) alkyl or trifluoromethyl group; (C 1 -C 2) alkylene substituted with one or two identical or different substituents chosen from:
(i) un groupe (Ci-C4)alkyle ;(i) a (C 1 -C 4) alkyl group;
(ii) un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci-C4)alkyle ;(ii) a C3-C12 non-aromatic carbocyclic radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 4) alkyl group;
(iii) un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-(iii) phenyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents, which may be identical or different, chosen from a halogen atom, a group (C
C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (Ci-C4)alcoxy, trifluorométhoxy,C4) alkyl, hydroxyl, trifluoromethyl, (C1-C4) alkoxy, trifluoromethoxy,
(Ci-C4)alcanoyle, cyano, nitro, phényle, un groupement S(O)nAIk ou NR13R44 ; (iv) un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ou trifluorométhyle ; . de plus lorsque X représente un groupe -CON(Ri o)- ou -CSN(Rj Q)-, R2 peut représenter un groupe (Ci-Cg)alkanoyle ou un groupe benzoyle ou benzylcarbonyle, le groupe phényle desdits groupes étant non substitué ou substitué par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle ou trifluorométhyle ; - R'2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, cyano ou nitro, (Ci-G4)alcoxy ;(C1-C4) alkanoyl, cyano, nitro, phenyl, an S (O) n Alk or NR13R44 group; (iv) a heterocyclic radical of 4 to 8 atoms, oxygenated, sulfurous or nitrogenous, saturated or unsaturated, unsubstituted or substituted with one or more substituents, which may be identical or different, chosen from a halogen atom or a (Ci-C 4) group ) alkyl or trifluoromethyl; . moreover, when X represents a group -CON (Ri o) - or -CSN (R 1 Q) -, R 2 may represent a (C 1 -C 8) alkanoyl group or a benzoyl or benzylcarbonyl group, the phenyl group of said groups being unsubstituted or substituted by identical or different substituents selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl or trifluoromethyl group; R'2 represents a phenyl that is unsubstituted or substituted one or more times with identical or different substituents chosen from a halogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, cyano or nitro, (C 1 -C 4) alkoxy group; ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, cyano, (C1-C4) alcoxyméthyle ou hydroxyméthyle ; - R4, R5, Rg, Ry, Rg, R9 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Cj-Cgjalkyle, (Cj-C6)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, nitro ou un groupement S(O)nAIk ;- R3 represents a hydrogen atom or a group (C1-C4) alkyl, cyano, (C1-C4) alkoxymethyl or hydroxymethyl; R 4, R 5, R 6, R 4, R 6 and R 9 each independently represent a hydrogen or halogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy group, cyano, nitro or a group S (O) n AIk;
- Rj 0 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ;- R 0 represents a hydrogen atom or a group (C 1 -C 4) alkyl;
- ou R2 et RJO ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci-C4)alkyle ; un groupe (Cj-C4)alcanoyle ; un groupement NR11R12 ou CONRi 1R12 \ un groupe phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, (C 1 -C4)alcoxy ou trifluorométhyle ;or R2 and RJO together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a heterocyclic radical of 4 to 8 atoms, containing or not a second heteroatom selected from an unsubstituted oxygen, sulfur or nitrogen atom; or substituted one or more times with a (C 1 -C 4) alkyl group; a (C 1 -C 4) alkanoyl group; a group NR11R12 or CONRi 1R12 \ a phenyl group unsubstituted or substituted one or more times by a halogen atom, a group (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy or trifluoromethyl;
- RlI et Ri 2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle ou Rn et Ri 2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes ;- Ri and Ri 2 each independently represent a hydrogen atom, a group (Ci-C4) alkyl or Rn and Ri 2 together with the nitrogen atom to which they are attached, constitute a radical heterocyclic of 4 to 8 atoms;
- n représente 0, 1 ou 2 ; - Ri 3 et Ri 4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ou Ri 3 et Ri 4 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé ou insaturé de 4 à 8 atomes ;n represents 0, 1 or 2; R 1 and R 4 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group or R 1 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a saturated or unsaturated heterocyclic radical of 4 to 8 atoms;
- AIk représente un groupe (Ci-C4)alkyle ; à la condition que l'un des substituants Ri, R3, R5, Rg, Rg, Rg soit différent de l'hydrogène lorsque R4 et R7 représentent simultanément un groupe 4-méthoxy ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.- Alk represents a (C 1 -C 4) alkyl group; with the proviso that one of the substituents R 1, R 3, R 5, R 6, R 6, R 6 is different from hydrogen when R 4 and R 7 simultaneously represent a 4-methoxy group; in the form of base or addition salt, and in the hydrate or solvate state.
Plus particulièrement, la présente invention se rapporte aux composés de formule:More particularly, the present invention relates to compounds of formula:
dans laquelle : in which :
- X représente un groupe -CO-, -SO2- ou -CON(Ri 0)- ;X represents a group -CO-, -SO2- or -CON (Ri 0) -;
- Rj représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cj-C^alkyle ;R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group;
- R2 représente :R2 represents:
. un groupe (C3-Cio)alkyle ;. a (C3-C10) alkyl group;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12), non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci~C4)alkyle ;. a non-aromatic (C 3 -C 12) carbocyclic radical, unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 4) alkyl group;
. un indolyle non substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un (C1-C4) alkyle ; . un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, (Ci-C4)alcoxy, cyano, (Ci-. unsubstituted or N-substituted indolyl with (C 1 -C 4) alkyl; . a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with identical or different substituents chosen from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) alkoxy, cyano, (C 1 -C 4) group;
C4)alcanoyle, phényle ; . un benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, (Ci~C4)alcoxy, cyano, phényle ;C4) alkanoyl, phenyl; . a benzyl which is unsubstituted or substituted one or more times with identical or different substituents chosen from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) alkoxy, cyano or phenyl group;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, cyano ou (C\- C4) alcoxyméthylène ;R 3 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl, cyano or (C 1 -C 4) alkoxymethylene group;
R4, R5, Rβ, R7, Rg, R9 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(O)nAIk ;R4, R5, R6, R7, R8, R9 are each independently hydrogen or halogen, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, trifluoromethyl, or group S (O) n AIk;
- Rj 0 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C 1 -C4)alkyle ;- R 0 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group;
- ou R2 et Rio ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci-C4)alkyle ; un groupe (Ci-C4)alcanoyle ; un groupement NRn Ri 2 ou CONRn Ri 2 > mx groupe phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (C;[-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy ou trifluorométhyle ;- or R2 and Rio together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a heterocyclic radical of 4 to 8 atoms, containing or not a second heteroatom selected from an oxygen atom, sulfur or nitrogen, unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 4) alkyl group; a (C 1 -C 4) alkanoyl group; a group NRn Ri 2 or CONRn Ri 2 > mx unsubstituted phenyl group or substituted one or more times with a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy or trifluoromethyl group;
- Ru et Ri 2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (Cj-C^alkyle ou Rn et Rj 2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes ;- Ru and Ri 2 each independently represent a hydrogen atom, a group (C 1 -C 4) alkyl or Rn and Rj 2 together with the nitrogen atom to which they are attached, constitute a radical heterocyclic of 4 to 8 atoms;
- n représente 0, 1 ou 2 ;n represents 0, 1 or 2;
- AIk représente un groupe (Cj-C^alkyle ; à la condition que l'un des substituants Rj, R3, R5, R5, Rg, R9 soit différent de l'hydrogène lorsque R4 et R7 représentent simultanément un groupe 4-méthoxy. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Us peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diâstërëoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.Alk represents a (C 1 -C 4) alkyl group, with the proviso that one of the substituents R 1, R 3, R 5, R 5, R 6, R 9 is other than hydrogen when R 4 and R 7 simultaneously represent a 4-methoxy group. The compounds of formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms, and may therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers.These enantiomers, diastereoisomers, and mixtures thereof, including racemic mixtures, are part of the 'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.The compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.These salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.The compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :In the context of the present invention, the following terms mean:
- un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe (Ci-C4)alkyle ou respectivement (Ci-Cg)alkyle ou (C3-Cio)alkyle ; un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié, en (C1-C4), ou respectivement en (CJ-CÔ) ou (C3-C10). A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, 1-éthylpropyle, 1 -propylbutyle, etc ... ; - un groupe (C]-C4)alcoxy : un radical O-alkyle où le groupe alkyle est tel que défini précédemment.a halogen atom: a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine; a (C 1 -C 4) alkyl or (C 1 -C 8) alkyl or (C 3 -C 10) alkyl group; a linear or branched saturated aliphatic group, (C 1 -C 4), or (C 1 -C 4) or (C 3 -C 10), respectively. By way of example, mention may be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, 1-ethylpropyl, 1-propylbutyl, and the like; a (C 1 -C 4) alkoxy group: an O-alkyl radical in which the alkyl group is as defined above.
Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés ou pontés. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle ; le cyclohexyle et le cyclopentyle étant préférés. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbornyle, bornyle, isobornyle, noradamantyle, adamantyle, spiro[5.5]undécanyle, bicyclo[2.2.1]heptyle, bicyclo[3.2.1]octyle ; bicyclo[3.1.1] heptyle.The non-aromatic C 3 -C 12 carbocyclic radicals include mono or polycyclic condensed or bridged radicals. Monocyclic radicals include cycloalkyls for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl; cyclohexyl and cyclopentyl being preferred. The di- or tricyclic radicals condensed, bridged or spiranic include, for example norbornyl, bornyl, isobornyl, noradamantyl, adamantyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [3.2.1] octyl radicals; bicyclo [3.1.1] heptyl.
Les radicaux hétérocycliques de 4 à 8 atomes comprennent les radicaux azétidinyle, pyrrolidinyle, pyrrolyle, pipéridyle, perhydroazépinyle, perhydroazocinyleHeterocyclic radicals of 4 to 8 atoms include the radicals azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, piperidyl, perhydroazepinyl, perhydroazocinyl
; les radicaux contenant en outre, un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote comprennent en outre les radicaux imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, etc..; the radicals containing, in addition, a second heteroatom chosen from an oxygen, sulfur or nitrogen atom additionally comprise the imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, morpholinyl and thiomorpholinyl radicals, etc.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on distingue : . les composés de formule (IA), (IB), (IC), (ID) dans lesquelles Z représente un groupeAmong the compounds of formula (I) which are subjects of the invention, there are: compounds of formula (IA), (IB), (IC), (ID) in which Z represents a group
N(Ri)XR.2 etN (Ri) XR.2 and
- soit X représente un groupe -CO- et les substituants R^ à R9 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) : les composés de formule (IA);or X represents a group -CO- and the substituents R 1 to R 9 are as defined above for the compounds of formula (I): the compounds of formula (IA);
- soit X représente un groupe -SO2- et les substituants Rj à R9 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) : les composés de formule (IB);or X represents a group -SO 2 - and the substituents R 1 to R 9 are as defined above for the compounds of formula (I): the compounds of formula (IB);
- soit X représente un groupe -CONRjO" et ^es substituants Rj à R^ 0 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) : les composés de formule (IC) ;- or X represents a group -CONRjO "and R ^ are substituents at R 0 are as defined above for compounds of formula (I): compounds of formula (IC);
- soit X représente un groupe -CSNRj 0 et les substituants Rj et Rio sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) : les composés de formuleor X represents a group -CSNR 10 and the substituents R 1 and R 10 are as defined above for the compounds of formula (I): compounds of formula
(ID) ;(ID);
. les composés de formule (IE) dans laquelle Z représente un groupe N(Ri)C00R'2 et les substituants Rj à R9 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) ; . les composés de formule (IF) dans laquelle Z représente un groupe OCO(Ri)R'2 et les substituants R^ à R9 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).. the compounds of formula (IE) in which Z represents a group N (R 1) COOR 2 and the substituents R 1 to R 9 are as defined above for the compounds of formula (I); . the compounds of formula (IF) in which Z represents a group OCO (R 1) R '2 and the substituents R 1 to R 9 are as defined above for the compounds of formula (I).
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : - Z représente un groupe N(R^ )XR2 et X a l'une des valeurs définies pour (I) ;Among the compounds of formula (I) which are subjects of the invention, a group of compounds is constituted by the compounds for which: Z represents a group N (R 1) XR 2 and X has one of the values defined for (I) ;
- Rj représente un atome d'hydrogène;- R j represents a hydrogen atom;
- et/ou R2 représente un 1-propylbutyle ou un indol-2-yle non substitué ou substitué par un groupe (Ci[-C4)alkyle, ou R2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, (Cj-and / or R2 represents a 1-propylbutyl or an indol-2-yl which is unsubstituted or substituted with a (C 1 -C 4) alkyl group, or R 2 represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with identical substituents or different from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, (C 1
C4)alcoxy, cyano, phényle ; - et/ou R3 représente un groupe méthyle ou méthoxyméthyle ;C4) alkoxy, cyano, phenyl; and / or R3 represents a methyl or methoxymethyl group;
- et/ou R4 représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe méthoxy ;and / or R4 represents a chlorine or bromine atom or a methoxy group;
- et/ou R7 et Rg représentent chacun un atome de chlore ;and / or R7 and Rg each represent a chlorine atom;
- et/ou R5, Rg, R9 représentent l'hydrogène ; à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.and / or R5, Rg and R9 represent hydrogen; as bases or addition salts and as hydrates or solvates.
Tout particulièrement, on distingue les composés de formule (IA) dans laquelle :In particular, there are compounds of formula (IA) in which:
- Z représente un groupe NHCOR2 ;Z represents an NHCOR 2 group;
R2 représente un groupe 1-propylbutyle, un groupe indolyle non substitué ou substitué par un groupe (Ci-C/jJalkyle, un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un trifluorométhyle ;R2 represents a 1-propylbutyl group, an indolyl group which is unsubstituted or substituted by a (C 1 -C 6) alkyl group, a phenyl group which is unsubstituted or substituted by a halogen atom or a trifluoromethyl group;
- R3 représente un groupe méthyle ou méthoxyméthyle ;- R3 represents a methyl or methoxymethyl group;
- R4 représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe méthoxy ;- R4 represents a chlorine or bromine atom or a methoxy group;
- R7 et Rg représentent chacun un atome de chlore ;- R7 and Rg each represent a chlorine atom;
- R5, Rg, R9 représentent l'hydrogène ; à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.- R5, Rg, R9 represent hydrogen; as bases or addition salts and as hydrates or solvates.
On distingue également les composés de formule (IB) dans laquelle :Compounds of formula (IB) in which:
- Z représente un groupe NHSO2R2 ;Z represents an NHSO2R2 group;
- R2 représente un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un groupe trifluorométhyle ; - R3 représente un groupe méthyle ou méthoxyméthyle ;R2 represents a phenyl group which is unsubstituted or substituted with a halogen atom or with a trifluoromethyl group; - R3 represents a methyl or methoxymethyl group;
- R4 représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe méthoxy ;- R4 represents a chlorine or bromine atom or a methoxy group;
- R7 et Rg représentent chacun un atome de chlore ;- R7 and Rg each represent a chlorine atom;
- R5, Rg, R9 représentent l'hydrogène ; à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. Parmi les composés décrits de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :- R5, Rg, R9 represent hydrogen; as bases or addition salts and as hydrates or solvates. Among the described compounds of the invention, mention may notably be made of the following compounds:
N-{[-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3-yl]méthyl}- 1 H-indole-2-carboxamide.N - {[6- (4-Chlorophenyl) -5- (2,4-dichlorophenyl) -2-methylpyridin-3-yl] methyl} -1H-indole-2-carboxamide.
N-{[-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-métliylpyridin-3-yl]méthyl}- 4-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide.N - {[6- (4-Chlorophenyl) -5- (2,4-dichlorophenyl) -2-methylpyridin-3-yl] methyl} -4- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide.
N-{[-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3-yl]méthyl}- N'-[4-(trifiuorométhyl)phényl]urée.N - {[- 6- (4-Chlorophenyl) -5- (2,4-dichlorophenyl) -2-methylpyridin-3-yl] methyl} -N '- [4- (trifluoromethyl) phenyl] urea.
N- { [5-(254-Dichlorophényl)-2-(méthoxyméthyl)-6-(4-méthoxy-phényl)pyridm-3 - yljméthyl} -2-propylpentanamide. N-{[5-(2,4-Dichlorophényl)-2-(mémoxyméthyl)-6-(4-méthoxy-phényl)ρyridin-3- yljméthyl} - lif-indole-2-carboxamide. N-{[6-(4-CMoroρhényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(méthoxy-méthyl)ρyridin-3- yl]méthyl}-4-(trifluorométhoxy)benzamide.N- {[5- (2 5 4-dichlorophenyl) -2- (methoxymethyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyridin-3 - yljméthyl} -2-propylpentanamide. N - {[5- (2,4-Dichlorophenyl) -2- (memoxymethyl) -6- (4-methoxy-phenyl) -pyridin-3-yl] methyl} -lind-indole-2-carboxamide. N - {[6- (4-Cyclohexyl) -5- (2,4-dichlorophenyl) -2- (methoxymethyl) -pyridin-3-yl] methyl} -4- (trifluoromethoxy) benzamide.
N-{[6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(niéthoxy-niéthyl)pyridin-3- yljméthyl} -2-propylpentanamide. à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.N - {[6- (4-Chlorophenyl) -5- (2,4-dichlorophenyl) -2- (nie-oxy-1-yl) pyridin-3-yl] methyl} -2-propylpentanamide. as bases or addition salts and as hydrates or solvates.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxyle ou une aminé pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al, 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.In what follows, the protective group Pg is understood to mean a group which makes it possible, on the one hand, to protect a reactive function such as a hydroxyl or an amine during a synthesis and, on the other hand, to regenerate the intact reactive function. at the end of synthesis. Examples of protecting groups and methods of protection and deprotection are given in "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al, 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, trifiate (ou trifluorométhanesulfonate), acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.By leaving group is meant, in what follows, a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with departure from an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example. Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxy group such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, trifiate (or trifluoromethanesulfonate), acetate, etc. Examples of leaving groups as well as references for their preparation are given in Advances in Organic Chemistry, J. March, 3 rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) dans laquelle Z représente un groupe N(R^)XR2 ou N(Rj)COOR'2 selon le procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule :According to the invention, the compounds of general formula (I) in which Z represents a group N (R 1) XR 2 or N (R 1) COOR '2 can be prepared according to the process characterized in that a compound is treated. of formula:
dans laquelle les substituants K\ et R3 à R9 sont tels que définis pour (I) : wherein the substituents K 1 and R 3 to R 9 are as defined for (I):
- soit par un acide de formule R2CO2H (III) dans laquelle R2 est tel que défini pouror by an acid of formula R 2 CO 2 H (III) in which R 2 is as defined for
(I), ou par un dérivé activé dudit acide, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IA) dans laquelle X représente un groupe -CO- ; - soit par un halogénure de sulfonyle de formule R^SC^Hal (IV) dans laquelle R.2 est tel que défini pour (I) et HaI représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IB) dans laquelle X représente un groupe -SO2- ;(I), or by an activated derivative of said acid, when a compound of formula (IA) in which X is -CO- is to be prepared; or by a sulphonyl halide of formula R 1 SC 2 Hal (IV) in which R 2 is as defined for (I) and Hal represents a halogen atom, preferably chlorine, when a compound must be prepared of formula (IB) wherein X is -SO2-;
- soit par un halogénure d'aryloxycarbonyle de formule HalCOOR'2 dans laquelle R*2 est tel que défini pour un composé de formule (I)5 lorsque l'on doit préparer un composé de formule (IE) dans laquelle Z représente un groupe N(Ri)COOR^ ;- either by a HalCOOR'2 formula aryloxycarbonyl halide wherein R * 2 is as defined for a compound of formula (I) 5 when it is to prepare a compound of formula (IE) wherein Z represents a group N (R1) COOR3;
- soit par un isocyanate de formule R2-N = C = O (VII) dans laquelle R2 est tel que défini pour (I), pour préparer un composé de formule (IC) dans laquelle X représente un groupe -CONH-.or by an isocyanate of formula R2-N = C = O (VII) in which R2 is as defined for (I), to prepare a compound of formula (IC) in which X represents a -CONH- group.
- soit par un isothiocyanate de formule R2-N=C:=:S (VII bis) dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus pour (I) pour préparer un composé de formule (ID) dans laquelle X représente un groupe -CSNR2-.- or with an isothiocyanate of formula R2-N = C: = S (VIIa) wherein R2 is as defined above for (I) for preparing a compound of formula (ID) wherein X represents a group - CSNR2-.
Alternativement, on peut traiter un composé de formule (II) tel que défini ci- dessus par un halogénure d'aryloxycarbonyle de formule HalCOOR'2 dans laquelle R'2 est tel que défini pour (I) pour former un composé intermédiaire de formule :Alternatively, a compound of formula (II) as defined above can be treated with an aryloxycarbonyl halide of formula HalCOOR'2 in which R'2 is as defined for (I) to form an intermediate compound of formula:
dans laquelle les substituants R'2 et Ri à R9 sont tels que définis pour (I), que l'on traite ensuite par une aminé de formule R2R10NH (VI) dans laquelle R2 et Rio sont tels que définis pour (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IC) dans laquelle X représente un groupe -CON(Rj Q)- J wherein the substituents R'2 and R1-R9 are as defined for (I), which are subsequently treated with an amine of the formula R2R10NH (VI) wherein R2 and R10 are as defined for (I), when a compound of formula (IC) in which X is -CON (Rj Q) - J is to be prepared
Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) : (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ainsi obtenu en l'un de ses sels d'addition à un acide.Optionally, the compound of formula (I): (IA), (IB), (IC), (ID) or (IE) thus obtained is converted into one of its addition salts with an acid.
Lors de la préparation d'un composé de formule (IA) dans laquelle X représente un groupe -CO-, on peut utiliser un dérivé activé de l'acide de formule (III), c'est à dire un acide activé par le N,N-dicyclohexylcarbodiimide ou par l'hexafiuorophosphate de benzotriazol-1 -yloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP), l'hexafiuorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium (PyBOP) ou le tétrafluoroborate de 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3- tétraméthyluronium (TBTU).When preparing a compound of formula (IA) in which X represents a group -CO-, it is possible to use an activated derivative of the acid of formula (III), ie an N-activated acid. , N-dicyclohexylcarbodiimide or benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) or 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU).
Lors de la préparation d'un composé de formule (IB) dans laquelle X représente un groupe -SO2-, la réaction s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.When preparing a compound of formula (IB) in which X represents a group -SO 2 -, the reaction is carried out in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine, in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran, and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
Les composés de formule (IV) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites telles que dans J. Org. Chem. USSR3 1970, 6, 2454-2458 ; J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 2008 ; J. Med.Chem.5 1977, 20(10), 1235-1239 ; EP0469 984 ; WO95/18105.The compounds of formula (IV) are commercially available or described in the literature, or may be prepared according to methods described therein such as in J. Org. Chem. USSR 3 1970, 6, 2454-2458; J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008; J. Med. Chem. May 1977, 20 (10), 1235-1239; EP0469984; WO95 / 18105.
Par exemple les composés de formule (IV) peuvent être préparés par halogénation des acides sulfoniques correspondants ou de leurs sels, par exemple de leur sels de sodium ou de potassium. La réaction s'effectue en présence d'un agent halogénant tel que l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, sans solvant ou dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogène ou le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre -1O0C et 2000C.For example, the compounds of formula (IV) may be prepared by halogenation of the corresponding sulfonic acids or their salts, for example their sodium or potassium salts. The reaction is carried out in the presence of a halogenating agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide or phosphorus pentachloride, without solvent or in a solvent such as halogenated hydrocarbon or N, N-dimethylformamide and at a temperature of between -10 ° C. and 200 ° C.
Les halogénures d'aryloxycarbonyle utiles dans la préparation d'un composé de formule (V) sont connus ou préparés par des méthodes connues.The aryloxycarbonyl halides useful in the preparation of a compound of formula (V) are known or prepared by known methods.
La demande de brevet WO 2002/055502 décrit un composé de formule (II) dans laquelle les substituants R\, R3, Rg, Rg, R9 représentent l'hydrogène et R4 et R7 représentent un groupe 4-méthoxy.The patent application WO 2002/055502 describes a compound of formula (II) in which the substituents R 1, R 3, R 8, R 8 and R 9 represent hydrogen and R 4 and R 7 represent a 4-methoxy group.
Les composés de formule :The compounds of formula:
dans laquelle : in which :
- Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ;R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, cyano, (C1-C4) alcoxyméthylène ou hydroxyméthyle ; - R4, R5, Rg, R7, Rg5 R9 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Ci-Cg)alkyle, (Ci-Cô)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, nitro ou un groupement S(O)nAIk ; sont nouveaux à la condition que l'un des substituants R\, R3, R5, Rg, Rg, R9 soit différent de l'hydrogène lorsque R4 et R7 représentent simultanément un groupe 4- méthoxy.- R3 represents a hydrogen atom or a group (C1-C4) alkyl, cyano, (C1-C4) alkoxymethylene or hydroxymethyl; R 4, R 5, R 6, R 7 and R 5 are each independently of one another a hydrogen or halogen atom, a (C 1 -C 8) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy or trifluoromethyl group, trifluoromethoxy, cyano, nitro or a group S (O) n AIk; are novel with the proviso that one of the substituents R 1, R 3, R 5, R 8, R 8, R 9 is other than hydrogen when R 4 and R 7 are simultaneously 4-methoxy.
Les composés de formule (II) sont préparés selon le Schéma réactionnel ci-après :The compounds of formula (II) are prepared according to the following reaction scheme:
SCHEMA lDIAGRAM
R^5 R3, R4 à R9 sont tels que définis pour (I).R 5 R3, R4 to R9 are as defined for (I).
A l'étape al), la réaction s'effectue en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre -20°C et la température ambiante. Lorsqu'on réduit un composé de formule (VIII) dans laquelle A = OH, l'acide peut être précédemment activé par réaction avec du chloroformiate d'éthyle en présence de triéthylamine. A l'étape bl), on prépare un composé de formule (X) dans laquelle Y représente un groupe partant tel que défini ci-dessus, de préférence un atome d'halogène ou un groupe hydroxy activé, par exemple un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate ou triflate. Ainsi, pour préparer un composé de formule (X) dans laquelle Y représente un atome d'halogène, on traite un composé de formule (IX) par un agent d'halogénation tel que PCI5, PBrç, HBr ou BBr3, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre O0C et la température ambiante.In step a1), the reaction is carried out in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride, in a solvent such as tetrahydrofuran, and at a temperature between -20 ° C and room temperature. When reducing a compound of formula (VIII) in which A = OH, the acid may be previously activated by reaction with ethyl chloroformate in the presence of triethylamine. In step b1), a compound of formula (X) is prepared in which Y represents a leaving group as defined above, preferably a halogen atom or an activated hydroxy group, for example an activated hydroxy group such as a methanesulphonate group, benzenesulphonate, p-toluenesulphonate or triflate. Thus, to prepare a compound of formula (X) in which Y represents a halogen atom, a compound of formula (IX) is treated with a halogenating agent such as PCI5, PBrc, HBr or BBr3, in a solvent such as than dichloromethane and at a temperature between 0 ° C. and room temperature.
Pour préparer un composé de formule (X) dans laquelle Y représente un méthanesulfonate, un benzènesulfonate, un p-toluènesulfonate ou un trifluorométhanesulfonate, on fait réagir un composé de formule (IX) avec un chlorure de sulfonyle de formule Z-SO2-CI dans laquelle Z représente un méthyle, un phényle, un p-tolyle ou un trifluorométhyle. La réaction s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine ou la N,N-diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le toluène et à une température comprise entre -20°C et la température de reflux du solvant.To prepare a compound of formula (X) wherein Y is methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate or trifluoromethanesulfonate, a compound of formula (IX) is reacted with a sulfonyl chloride of formula Z-SO2-CI in Z is methyl, phenyl, p-tolyl or trifluoromethyl. The reaction is carried out in the presence of a base such as triethylamine, pyridine or N, N-diisopropylethylamine, in a solvent such as dichloromethane or toluene and at a temperature of between -20 ° C. and the reaction temperature. reflux of the solvent.
A l'étape cl), la réaction s'effectue dans un solvant tel que N5N- diméthylformamide, l'acétonitrile, le dichlorométhane, le toluène ou le propan-2-ol, et en présence ou en l'absence d'une base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine. La réaction s'effectue à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.At the step cl) the reaction is carried out in a solvent such as N 5 N- dimethylformamide, acetonitrile, dichloromethane, toluene or propan-2-ol and in the presence or absence of a base. When a base is used, it is chosen from organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine. The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
Selon une variante, on peut également préparer un composé de formule (II) dans laquelle K\ = H par réaction d'un composé de formule (X) dans laquelle Y = Cl avec le l,3,5,7-tétraazatricyclo[3.3.1 ' jdécane (ou hexaméthylènetétramine) suivi d'une hydrolyse par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique.According to one variant, a compound of formula (II) in which K 1 = H can also be prepared by reaction of a compound of formula (X) in which Y = Cl with 1,3,5,7-tetraazatricyclo [3.3] (I) hexadecane (or hexamethylenetetramine) followed by hydrolysis with a strong acid such as hydrochloric acid.
Les composés de formule (VIII) sont préparés selon des méthodes connues telles que celles décrites dans WO 03/082191 et WO 2005/00817.The compounds of formula (VIII) are prepared according to known methods such as those described in WO 03/082191 and WO 2005/00817.
Le cas échéant, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe N(Rj)XR2 ou N(Ri)COOR'2 avec R\ différent de l'hydrogène par alkylation d'un composé de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe NHXR2 ouNHCOOR'2.If appropriate, a compound of formula (I) in which Z represents a group N (R 1) X R 2 or N (R 1) COOR '2 with R 2 different from hydrogen can be prepared by alkylation of a compound of formula ( I) wherein Z is NHXR2 orNHCOOR'2.
Selon la présente invention, les composés de formule (IF) dans laquelle Z représente un groupement O-CO-NH-R'2 peuvent être préparés selon un procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule : par un composé de formule R'2-N==C=O.According to the present invention, the compounds of formula (IF) in which Z represents a group O-CO-NH-R'2 may be prepared according to a process characterized in that a compound of formula: by a compound of formula R'2-N == C = O.
Eyentuellementj.oa transforme .le_QompQ_sé .de formule, (IF) ainsi obtenu en l'un de ses sels d'addition à un acide.Eyentuellement j .oa transforms .le_QompQ_sé. of formula, (IF) thus obtained in one of its acid addition salts.
Les composés de formule (VIII) dont laquelle R3 représente un groupe méthyle permettent de préparer, par des méthodes connues de l'homme de l'art, les composés de formule (VIII) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2- C4)alkyle, cyano ou (Ci-C4)alcoxyméthyle.The compounds of formula (VIII) of which R3 represents a methyl group make it possible, by methods known to those skilled in the art, to prepare the compounds of formula (VIII) in which R3 represents a hydrogen atom, a group (C2-C4) alkyl, cyano or (C1-C4) alkoxymethyl.
Les composés de formule (II) dans laquelle R3 représente un groupe (C ^- C^alkyle ou (Ci-C4)alcoxyméthyle peuvent également être préparés selon le schéma réactionnel suivant :The compounds of formula (II) in which R 3 represents a (C 1 -C 4) alkyl or (C 1 -C 4) alkoxymethyl group may also be prepared according to the following reaction scheme:
SCHEMA 2SCHEME 2
(XV) (XVl)(XV) (XVl)
R3 = (CrC4)alkyle ou (Cj-C^alcoxyméthyle R 3 = (C r C4) alkyl or (C j -C ^ alkoxymethyl
A l'étape (a2) on traite le dérivé d'acide phénylacétique de formule (XI) par le dérivé d'ester benzoïque de formule (XII) en présence de hexaméthylènedisilazane de sodium (NaHMDS) dans un solvant tel que le THF puis on acidifie pour obtenir le composé de formule (XIII) ; à l'étape (b2) ce composé est traité par la tétraméthylméthanediamine et l'anhydride acétique pour former le composé de formule (XTV).In step (a2), the phenylacetic acid derivative of formula (XI) is treated with the benzoic ester derivative of formula (XII) in the presence of sodium hexamethylenedisilazane (NaHMDS) in a solvent such as THF, and then acidifies to obtain the compound of formula (XIII); in step (b2) this compound is treated with tetramethylmethanediamine and acetic anhydride to form the compound of formula (XTV).
Par ailleurs, on prépare à l'étape (c2) le composé de formule (XVI) par action de l'acétate d'ammonium sur un dérivé de 3-oχobutanoate de formule (XV). A l'étape (d2), l'ester nicotinique de formule (XVII) est ensuite préparé par action du composé (XIV) sur le composé (XVI) en présence d'acide para-toluènesulfonique (APTS).Furthermore, in step (c2), the compound of formula (XVI) is prepared by the action of ammonium acetate on a 3-oχobutanoate derivative of formula (XV). At the stage (d2), the nicotinic ester of formula (XVII) is then prepared by the action of compound (XIV) on compound (XVI) in the presence of para-toluenesulfonic acid (APTS).
Cet ester est hydrolyse en milieu basique à l'étape (e2), puis la fonction acide est réduite à l'étape (£2), par exemple par le complexe borane/THF. Alternativement pour réaliser l'étape (Î2), on peut préparer intermédiairement un anhydride puis le réduire, par exemple par action d'un borohydrure métallique. On peut également réduire directement par des agents réducteurs, l'ester de formule (XVII) en alcool de formule (XIX).This ester is hydrolyzed in a basic medium in step (e2), then the acid function is reduced in step (2), for example by the borane / THF complex. Alternatively, in order to carry out step (12), an anhydride may be prepared in an intermediate manner and then reduced, for example by the action of a metal borohydride. The ester of formula (XVII) can also be reduced directly by reducing agents to the alcohol of formula (XIX).
A l'étape (g2), le composé de formule (XIX) portant un groupe hydroxyméthyle est engagé dans une réaction de Mitsunobu en présence de phtalimide pour donner un composé de formule (XX) qui, traité par l'hydrate d'hydrazine, au cours d'une dernière étape (h2) conduit au composé (II) attendu.In step (g2), the compound of formula (XIX) bearing a hydroxymethyl group is engaged in a Mitsunobu reaction in the presence of phthalimide to give a compound of formula (XX) which, treated with hydrazine hydrate, in a last step (h2) leads to the compound (II) expected.
Les composés de formule (I) dans laquelle R3 = CH2OH peuvent être préparés à partir des composés de formule (I) dans laquelle R.3 = CH^OMe par une réaction de déméthylation, par exemple en présence d'un acide de Lewis tel que BBrç .The compounds of formula (I) in which R 3 = CH 2 OH can be prepared from the compounds of formula (I) in which R 3 = CH 2 OMe by a demethylation reaction, for example in the presence of a Lewis acid such as that BBrç.
Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans les TABLEAUX I, II et III ci-après. Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes : éther : éther diéthylique éther iso : éther diisopropyliqueThe following EXAMPLES describe the preparation of certain compounds in accordance with the invention. These examples are not limiting and only illustrate the present invention. The numbers of the exemplified compounds refer to those given in Tables I, II and III below. In the Preparations and in the Examples the following abbreviations are used: ether: diethyl ether diisopropyl ether
DMSO : diméthylsulfoxydeDMSO: dimethylsulfoxide
DIPEA : diisopropyléthylamine DMF : N,N-diméthylformamideDIPEA: diisopropylethylamine DMF: N, N-dimethylformamide
THF : tétrahydrofuraneTHF: tetrahydrofuran
DCM : dichlorométhaneDCM: dichloromethane
AcOEt : acétate d'éthyleAcOEt: ethyl acetate
PyBOP : hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino) phosphoniumPyBOP: benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate
TBTU : tétrafluoroborate de 2-(li/-benzotriazol-l-yl)yloxytris(pyrrolidino) phosphoniumTBTU: 2- (1H-benzotriazol-1-yl) yloxytris (pyrrolidino) phosphonium tetrafluoroborate
NaHMDS : hexaméthylènedisilazane de sodiumNaHMDS: sodium hexamethylenedisilazane
APTS : acide paratohiène sulfonique éther chlorhydrique 2N : solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique DEAD : diéthylazodicarboxylate solution tampon pH2 : solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2SO4 dans 1 litre d'eau.APTS: paratenesulfonic acid 2N hydrochloric ether: 2N solution of hydrochloric acid in diethyl ether DEAD: diethylazodicarboxylate buffer solution pH2: solution of 16.66 g of KHSO4 and 32.32 g of K2SO4 in 1 liter of water.
F : point de fusionF: melting point
TA : température ambianteTA: room temperature
Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-dô. Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, m : massif, mt : multiplet, se : singulet élargi.Nuclear magnetic resonance spectra are recorded at 200 MHz in DMSO-d6. For the interpretation of spectra, the following abbreviations are used: s: singlet, d: doublet, t: triplet, m: massive, mt: multiplet, se: expanded singlet.
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH ) et le temps de rétention (t) en minutes.The compounds according to the invention are analyzed by LC / UV / MS coupling (liquid chromatography / UV detection / mass spectrometry). The molecular peak (MH) and the retention time (t) are measured in minutes.
Conditions A :Conditions A:
On utilise une colonne Xterra Waters MS Cl 8, commercialisée par Waters, de 2,1 x 30 mm, 3,5 μm, à température ambiante, débit 1 mL/minute.An Xterra Waters MS Cl 8 column, marketed by Waters, 2.1 x 30 mm, 3.5 μm, is used at room temperature, flow rate 1 mL / minute.
L'éluant est composé comme suit : solvant A : 0,025 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eauThe eluent is composed as follows: solvent A: 0.025% trifluoroacetic acid (TFA) in water
- solvant B : 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile.solvent B: 0.025% of TFA in acetonitrile.
Gradient : Le pourcentage de solvant B varie de 0 à 100 % en 2 minutes avec un plateau à 100 % de B pendant 1 minute.Gradient: The percentage of solvent B varies from 0 to 100% in 2 minutes with a plateau at 100% of B for 1 minute.
La détection UV est effectuée entre 210 nm et 400 nm et la détection de masse en mode ionisation chimique à pression atmosphérique.The UV detection is carried out between 210 nm and 400 nm and the mass detection in chemical ionization mode at atmospheric pressure.
Conditions : MS2Conditions: MS2
On utilise une colonne XTerra MS Cl 8 de 2,1 x 30 mm, 3,5 μm, à 300C, débit 0,8 ml/minute.An XTerra MS Cl 8 column of 2.1 x 30 mm, 3.5 μm, is used at 30 ° C., flow rate 0.8 ml / minute.
L'éluant est composé comme suit :The eluent is composed as follows:
- solvant A : 0,025 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau ;solvent A: 0.025% trifluoroacetic acid (TFA) in water;
- solvant B : 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile.solvent B: 0.025% of TFA in acetonitrile.
Gradient :Gradient:
La détection UV est effectuée par un détecteur à barette d'iode entre 210 et 400 nm et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif. Conditions MS5 On utilise une colonne XTEREA MS Cl 8 de 2,1 x 30 mm, 3,5 μm, débit 1 ml/minute.The UV detection is carried out by an iodine bar detector between 210 and 400 nm and the mass detection in ESI positive chemical ionization mode. MS5 conditions An XTEREA MS Cl 8 column of 2.1 x 30 mm, 3.5 μm, flow rate 1 ml / minute is used.
L'éluant est composé comme suit : Solvant A : 0,025 % de TFA dans l'eau, Solvant B : 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile. GradientThe eluent is composed as follows: Solvent A: 0.025% TFA in water, Solvent B: 0.025% TFA in acetonitrile. gradient
La détection UV est effectuée par un détecteur à barette d'iode entre 210 et 400 nm et la détection de masse en mode ESI positif.UV detection is performed by an iodine bar detector between 210 and 400 nm and ESI positive mass detection.
Préparation 1 l-(6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-méthylρyridin-3-yl) méthanamine.Preparation 1- 1- (6- (4-Chlorophenyl) -5- (2,4-dichloro-phenyl) -2-methylpyridin-3-yl) -methanamine.
A) 1 -(4-Chlorophényl)-2-(2,4-dichlorophényl)prop-2-en- 1 -one.A) 1- (4-Chlorophenyl) -2- (2,4-dichlorophenyl) prop-2-enone.
On mélange à TA 10 g l-(4-chlorophényl)-2-(2,4-dichlorophényl)éthanone, 17 ml de N,N,N,N-tétraméthylméthanediamine et 17 ml d'anhydride acétique ; on chauffe à 9O0C pendant 3 heures puis on laisse revenir à TA. Le mélange est versé dans la glace pilée puis filtré. Le solide est séché sous vide. On obtient 10 g du composé attendu, F = 89°C.10 g 1- (4-chlorophenyl) -2- (2,4-dichlorophenyl) ethanone, 17 ml of N, N, N, N-tetramethylmethanediamine and 17 ml of acetic anhydride are mixed with TA; heated at 90 ° C. for 3 hours and then allowed to warm to RT. The mixture is poured into the crushed ice and filtered. The solid is dried under vacuum. 10 g of the expected compound are obtained, mp = 89 ° C.
B) Ester éthylique de l'acide 5-(2,4-dichlorophényl)-6-(4-chlorophényl)-2-méthyl pyridine-3 -carboxylique.B) 5- (2,4-Dichlorophenyl) -6- (4-chlorophenyl) -2-methylpyridine-3-carboxylic acid ethyl ester.
On prépare, dans 60 ml de n-butanol, un mélange contenant 7 g du composé de l'étape précédente, 2,62 g de 3-aminobut-2-ènoate d'éthyle et 140 mg d'acide para- toluènesulfonique puis on chauffe pendant 24 heures à reflux du solvant. On évapore le solvant au trois-quart puis on ajoute 80 ml de pentane à 00C. On filtre le précipité formé et on concentre le filtrat. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange cyclohexane/AcOEt (90/10 ; v/v). On obtient 7 g du composé attendu, F = 114°C.A mixture containing 7 g of the compound of the preceding step, 2.62 g of ethyl 3-aminobut-2-enoate and 140 mg of para-toluenesulphonic acid is prepared in 60 ml of n-butanol and then heated for 24 hours at reflux of the solvent. The solvent is evaporated three-quarter then 80 ml of pentane at 0 ° C. The precipitate formed is filtered and the filtrate is concentrated. The residue is chromatographed on silica eluting with a cyclohexane / AcOEt mixture (90/10, v / v). 7 g of the expected compound are obtained, mp = 114 ° C.
C) (6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3-yl)méthanol.C) (6- (4-Chlorophenyl) -5- (2,4-dichlorophenyl) -2-methylpyridin-3-yl) methanol.
On place 8,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de THF, on ajoute lentement à TA 0,75 g de L-AIH4 et on laisse sous agitation 1 heure à TA. On ajoute 100 ml d'éther, 1 ml d'eau, 1 ml de soude 4N et 3 ml d'eau. On filtre les sels formés puis on cristallise le produit dans un minimum de DCM et on filtre. On obtient 7 g du composé attendu.8.4 g of the compound obtained in the preceding step are placed in 200 ml of THF, 0.75 g of L-AIH4 are slowly added at RT and the mixture is left stirring for 1 hour at RT. 100 ml of ether, 1 ml of water, 1 ml of 4N sodium hydroxide and 3 ml of water are added. The salts are filtered formed and then the product is crystallized in a minimum of DCM and filtered. 7 g of the expected compound are obtained.
D) 3-Chlorométhyl-6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-métriylpyridine. On place 7 g du composé obtenu à l'étape précédente sous azote, dans 150 ml de DCM et on ajoute lentement, à 0°C, 4 g de PCI5. On laisse 1 heure sous agitation àD) 3-Chloromethyl-6- (4-chlorophenyl) -5- (2,4-dichlorophenyl) -2-metiylpyridine. 7 g of the compound obtained in the preceding step are placed under nitrogen in 150 ml of DCM and 4 g of PCI5 are slowly added at 0 ° C. 1 hour is left stirring at
TA puis on lave à l'eau et on extrait au DCM. On sèche, filtre et évapore pour obtenir 7,2 g du composé attendu.TA then washed with water and extracted with DCM. Dry, filter and evaporate to obtain 7.2 g of the expected compound.
E) Chlorhydrate de l-(6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin- 3-yl)méthanamine. On place sous azote 7,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml d'éthanol avec 3,05 g d'hexaméthylènetétramine et 2,7 g de NaI et on laisse 16 heures sous agitation à TA. On ajoute 2O ml d'HCl concentré puis on chauffé 1 heure à reflux. On filtre le précipité formé. Le filtrat est évaporé à sec puis repris dans 100 ml d'eau. Les impuretés sont extraites par AcOEt. La phase aqueuse est basifiée par NaOH 8 % et le produit est extrait à I1AcOEt. La phase organique est séchée sur MgSO.)., évaporée à sec, reprise dans Et2θ et traitée par HCl/Et2θ. Le précipité blanc obtenu est filtré et séché sous vide. On obtient 5 g du composé attendu. MH+ = 377 ; t = 6,85 mn.E) 1- (6- (4-Chlorophenyl) -5- (2,4-dichlorophenyl) -2-methylpyridin-3-yl) methanamine hydrochloride. 7.2 g of the compound obtained in the preceding step are placed under nitrogen in 200 ml of ethanol with 3.05 g of hexamethylenetetramine and 2.7 g of NaI and the mixture is stirred for 16 hours at RT. 20 ml of concentrated HCl are added and then heated for 1 hour under reflux. The precipitate formed is filtered. The filtrate is evaporated to dryness and then taken up in 100 ml of water. The impurities are extracted with AcOEt. The aqueous phase is basified with 8% NaOH and the product is extracted with 1 AcOEt. The organic phase is dried over MgSO 4), evaporated to dryness, taken up in Et 2 O and treated with HCl / Et 2 O. The white precipitate obtained is filtered and dried under vacuum. 5 g of the expected compound are obtained. MH + = 377; t = 6.85 min.
RMN : 2,65 ppm : s : 3H ; 4,20 ppm : q : 2H ; 7,10 à 8,00 ppm : m : 8H ; 8,40 ppm : se : 3H.NMR: 2.65 ppm: s: 3H; 4.20 ppm: q: 2H; 7.10 to 8.00 ppm: m: 8H; 8.40 ppm: Se: 3H.
Préparation 2Preparation 2
Chlorhydrate de 1 -(6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin- 3-yl)méthanamine.1- (6- (4-Bromophenyl) -5- (2,4-dichlorophenyl) -2-methylpyridin-3-yl) methanamine hydrochloride.
Ce composé est préparé selon le mode opératoire de la Préparation 1. MH+ = 421 ; t = 6,05 mn.This compound is prepared according to the procedure of Preparation 1. MH + = 421; t = 6.05 min.
Préparation 3Preparation 3
Chlorhydrate de l-(6-(4-méthoxyρhényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2- méthylpyridin-3 -yl)méthanamine.1- (6- (4-Methoxy-phenyl) -5- (2,4-dichlorophenyl) -2-methylpyridin-3-yl) methanamine hydrochloride.
MH+ = 373,0 ; t = 6,37. Préparation 4 l-(5-(2,4-Dichlorophényl)-2-(méthoxyméthyl)-6-(4-méthoxyphényl)pyridin-3-yl) méthanamine. A) 2-(2,4-Dichlorophényl)-l-(4-méthoxyphényl)éthanone.MH + = 373.0; t = 6.37. Preparation 4 1- (5- (2,4-Dichlorophenyl) -2- (methoxymethyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyridin-3-yl) methanamine. A) 2- (2,4-Dichlorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) ethanone.
On place sous azote 150 ml de NaHMDS à -78°C dilué par 150 ml de THF et l'on ajoute goutte à goutte 25 g d'acide 2,4-dichlorophénylacétique en solution dans 150 ml de THF. A -78°C, après 2 heures sous agitation, on ajoute 20,26 g d'ester méthylique de l'acide 4-méthoxybenzoïque en solution dans 150 ml de THF. On laisse remonter la température à 0°C et on maintient l'agitation pendant 2 heures à cette température. A O0C, on ajoute goutte à goutte, l'acide chlorhydrique à 10 % en quantité suffisante pour hydrolyser le milieu réactionnel et on agite pendant 2 heures à TA. On extrait à l'éther puis on sèche la phase organique sur Na2Sθ4- Le solide formé est repris par150 ml of NaHMDS are placed under nitrogen at -78 ° C. diluted with 150 ml of THF and 25 g of 2,4-dichlorophenylacetic acid dissolved in 150 ml of THF are added dropwise. At -78 ° C., after stirring for 2 hours, 20.26 g of methyl ester are added. 4-methoxybenzoic acid dissolved in 150 ml of THF. The temperature is allowed to rise to 0 ° C. and stirring is maintained for 2 hours at this temperature. At 0 ° C., 10% hydrochloric acid is added dropwise in an amount sufficient to hydrolyze the reaction medium and the mixture is stirred for 2 hours at RT. The mixture is extracted with ether and then the organic phase is dried over Na.sub.2SO.sub.4.
250 ml de pentane puis agité, filtré et séché à l'étuve. On obtient 23,43 g du composé attendu.250 ml of pentane then stirred, filtered and dried in an oven. 23.43 g of the expected compound are obtained.
LC/MS (conditions A). MH+ = 295,0 ; t = 10,34.LC / MS (conditions A). MH + = 295.0; t = 10.34.
B) 2-(2,4-Dichlorophényl)- 1 -(4-méthoxyphényl)prop-2-en- 1 -one. On prépare sous azote un mélange contenant 23 g du composé obtenu à l'étape précédente et 40,21 g de tétraméthylméthanediamine auquel on ajoute goutte à goutte 24 g d'anhydride acétique puis on laisse sous agitation 2 heures à 900C. Après retour à TA, on ajoute 500 ml d'eau. Le précipité formé est filtré puis rincé plusieurs fois à l'eau. Le solide obtenu est séché sous vide. On obtient 22,93 g utilisé tel quel à l'étape suivante.B) 2- (2,4-Dichlorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) prop-2-enone. A mixture containing 23 g of the compound obtained in the preceding step is prepared under nitrogen and 40.21 g of tetramethylmethanediamine to which 24 g of acetic anhydride are added dropwise, and then the mixture is left stirring for 2 hours at 90 ° C. After returning at RT, 500 ml of water are added. The precipitate formed is filtered and then rinsed several times with water. The solid obtained is dried under vacuum. 22.93 g is obtained, used as it is in the next step.
LC/MS (conditions A). MH+ = 307,0 ; t = 10,47.LC / MS (conditions A). MH + = 307.0; t = 10.47.
C) 3-Amino-4-méthoxybut-2-énoate de méthyle.C) Methyl 3-amino-4-methoxybut-2-enoate.
On place sous azote un mélange contenant 30 g d'acétate d'ammonium préalablement sublimé, 165 ml de cyclohexane et 15 ml de 4-méthoxy-3-oxobutanoate de méthyle et du tamis 4Â. On laisse sous agitation 4 heures à 90°C puis on évapore à sec. On lave et extrait au DCM puis la phase organique est filtrée et évaporée. Le produit obtenu est utilisé tel quel à l'étape suivante.A mixture containing 30 g of previously sublimed ammonium acetate, 165 ml of cyclohexane and 15 ml of methyl 4-methoxy-3-oxobutanoate and 4 'sieve is placed under nitrogen. The mixture is left stirring for 4 hours at 90 ° C. and then evaporated to dryness. Washed and extracted with DCM and the organic phase is filtered and evaporated. The product obtained is used as it is in the next step.
D) 5-(2,4-Dichlorophényl)-2-(méthoxymétliyl)-6-(4-méthoxyphényl)nicotinate.D) 5- (2,4-Dichlorophenyl) -2- (methoxymethyl) -6- (4-methoxyphenyl) nicotinate.
On prépare un mélange contenant 10,63 g du composé obtenu à l'étape C ; 22,5 g du composé obtenu à l'étape B, 0,50 g de PTSA et 54 ml de butanol. On laisse sous agitation à 150°C pendant 3 heures. On évapore le butanol puis le résidu est repris par 400 ml de DCM. La phase organique est lavée par 400 ml d'eau puis séchée sur Na2Sθ4, filtrée et évaporée à sec. On obtient 25,14 g du composé attendu sous forme brute. E) Acide 5-(2,4-dichlorophényl)-2-(méthoxyméthyl)-6-(4-méthoxyphényl) nicotinique.A mixture containing 10.63 g of the compound obtained in step C is prepared; 22.5 g of the compound obtained in step B, 0.50 g of PTSA and 54 ml of butanol. It is left stirring at 150 ° C. for 3 hours. Butanol is evaporated and the residue is taken up in 400 ml of DCM. The organic phase is washed with 400 ml of water and then dried over Na.sub.2SO.sub.4, filtered and evaporated to dryness. 25.14 g of the expected compound are obtained in crude form. E) 5- (2,4-Dichlorophenyl) -2- (methoxymethyl) -6- (4-methoxyphenyl) nicotinic acid.
On place 25,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 232 ml d'éthanol, en présence de 32,5 g de potasse et on chauffe à reflux pendant 3 heures. Après retour à25.1 g of the compound obtained in the preceding step are placed in 232 ml of ethanol in the presence of 32.5 g of potassium hydroxide and heated at reflux for 3 hours. After return to
TA, le solvant est évaporé puis le résidu est traité par 300 ml d'eau. La phase aqueuse est acidifié par HCl concentré puis extraite par 300 ml d'éther. La phase organique est séchée sur Na2SC>4, filtrée et évaporée à sec. Le produit obtenu est recristallisé dans un mélange éther/pentane et l'on obtient 15,11 g du composé attendu.TA, the solvent is evaporated and the residue is treated with 300 ml of water. The aqueous phase is acidified with concentrated HCl and then extracted with 300 ml of ether. The organic phase is dried over Na 2 SC 4, filtered and evaporated to dryness. The product obtained is recrystallized from an ether / pentane mixture and 15.11 g of the expected compound are obtained.
F) (5-(254-Dicrύorophényl)-2-(métfaoxyméthyl)-6-(4-méthoxyphényl)pyridin-3-yl) méthanol. Sous azote, on prépare un mélange contenant 80 ml de BH3 IM dans du THF et, à O0C, on ajoute goutte à goutte 13,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de THF. On laisse sous agitation une nuit à TA5 puis on ajoute goutte à goutte 125 ml de méthanol puis, à 0°C, 250 ml d'éther chlorhydrique et on laisse 3 heures sous agitation. La phase éthérée est séchée puis reprise par 250 ml d'éther et lavée par une solution de NaHCC>3 saturée, puis de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur Na2SC>4, filtrée et évaporée à sec. Le produit brut obtenu est chromatographié sur silice en éluant par CH2CI2 de 0 à 5 % en MeOH. On obtient 1,40 g du composé attendu.F) (5- (2 5 4-Dicrύorophényl) -2- (métfaoxyméthyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyridin-3-yl) methanol. Under nitrogen, a mixture containing 80 ml of 1 M BH 3 in THF is prepared and at 0 ° C., 13.4 g of the compound obtained in the preceding step are added dropwise to 200 ml of THF. After stirring overnight at RT 5, 125 ml of methanol are then added dropwise, then 250 ml of hydrochloric ether are added at 0 ° C. and the mixture is left stirring for 3 hours. The ethereal phase is dried and then taken up in 250 ml of ether and washed with saturated NaHCO 3 solution and then with water. The organic phase is then dried over Na 2 SC 4, filtered and evaporated to dryness. The crude product obtained is chromatographed on silica eluting with CH 2 Cl 2 0-5% MeOH. 1.40 g of the expected compound are obtained.
LC/MS (conditions A). MH+ ≈ 404,0 ; t = 9,06. G) 2-((5-2-(2,4-Dichlorophényl)-2-(méthoxyméthyl)-6-(4-méthoxyphényl)ρyridin-3- yl)méthyl)-l/f-isoindole-l,3-(2H)dione.LC / MS (conditions A). MH + ≈ 404.0; t = 9.06. G) 2 - ((5-2- (2,4-Dichlorophenyl) -2- (methoxymethyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyridin-3-yl) methyl) -1H-isoindole-1,3- (2H) dione.
On prépare un mélange contenant 1,4 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,9 g de triphénylphosphine, 0,51 g de phtalimide et 0,6 ml d'éther auquel on ajoute goutte à goutte à -1O0C 0,62 g de DEAD. Après une nuit à TA, on dilue par 100 ml d'éther puis on lave le milieu réactionnel par 100 ml de tampon pH2, 100 ml de solution saturée de NaHC03, 100 ml de solution de NaCl saturée puis on sèche la phase organique sur Na2Sθ4- On purifie le produit brut obtenu par chromatographié sur silice en éluant par un mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On obtient 1,8 g du composé attendu. LC/MS (conditions A). MH+ = 533,0 ; t - 9,79.A mixture is prepared containing 1.4 g of the compound obtained in the preceding step, 0.9 g of triphenylphosphine, 0.51 g of phthalimide and 0.6 ml of ether, to which is added dropwise at -1O 0 C 0.62 g of DEAD. After one night at RT, it is diluted with 100 ml of ether and the reaction medium is then washed with 100 ml of pH 2 buffer, 100 ml of saturated NaHCO 3 solution and 100 ml of saturated NaCl solution, and the organic phase is then dried over Na 2 SO 4. The crude product obtained is purified by chromatography on silica eluting with a DCM / MeOH (97/3, v / v) mixture. 1.8 g of the expected compound are obtained. LC / MS (conditions A). MH + = 533.0; t - 9.79.
H) l-(5-(2,4-Dichlorophényl)-2-(méthoxyphényl)-6-(4-méthoxyphényl)pyridin-3-yl) méthanamine.H) 1- (5- (2,4-Dichlorophenyl) -2- (methoxyphenyl) -6- (4-methoxyphenyl) pyridin-3-yl) methanamine.
On place sous azote un mélange contenant 1,79 g du composé obtenu précédemment et 0,31 ml d'hydrate d'hydrazine dans 45 ml de méthanol et on chauffe à reflux pendant 3 heures. On ajoute 100 ml d'eau et 100 ml de DCM puis on lave la phase organique par 100 ml de solution de NaOH à 10 %, 100 ml de solution saturée de NaHCθ3 et 100 ml de solution de NaCl saturé. La phase organique est séchée sur Na2S04 et évaporée à sec. On obtient 0,944 g du composé attendu.A mixture containing 1.79 g of the compound obtained above and 0.31 ml of hydrazine hydrate in 45 ml of methanol is placed under nitrogen and heated under reflux for 3 hours. 100 ml of water and 100 ml of DCM are added and the organic phase is then washed with 100 ml of 10% NaOH solution, 100 ml of saturated NaHCO 3 solution and 100 ml of saturated NaCl solution. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. 0.944 g of the expected compound is obtained.
LC/MS (conditions A). MH+ = 403,0 ; t = 6,58. Préparation 5 l-(6-(4-CMorophényl)-5-(2,4-dicMorophényl)-2-(méthoxyméώyl)pyridin-3-yl) méthanamine.LC / MS (conditions A). MH + = 403.0; t = 6.58. Preparation 5 1- (6- (4-Cyclophenyl) -5- (2,4-dichlorophenyl) -2- (methoxymethyl) pyridin-3-yl) methanamine.
Ce composé est préparé selon le procédé décrit à la Préparation 4. LC/MS (conditions A). MH+ = 407,0, t = 7,15. EXEMPLE 1 : Composé N0 3This compound is prepared according to the method described in Preparation 4. LC / MS (conditions A). MH + = 407.0, t = 7.15. EXAMPLE 1 Compound N 0 3
N-{[-6-(4-Cmorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylρyridin-3-yl]méthyl}- li/-indole-2-carboxamide.N - {[6- (4-Cmorophenyl) -5- (2,4-dichlorophenyl) -2-methylpyridin-3-yl] methyl} -1H-indole-2-carboxamide.
On place 0,5 g du composé de la Préparation I5 0,19 g d'acide indole-2- carboxylique, 0,75 g de PyBOP et 0,34 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM et on laisse 2 heures sous agitation à TA. On lave le milieu réactionnel par HCl à 3 %, de l'eau, une solution aqueuse de soude à 8 % et de l'eau. On extrait au DCM, sèche, filtre et évapore. On chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMTMeOH avec un gradient de 100/0 à 95/5, pour obtenir 130 mg du composé attendu.Placing 0.5 g of the compound of Preparation I 5 0.19 g of indole-2-carboxylic acid, 0.75 g of PyBOP and 0.34 ml of triethylamine in 10 ml of DCM and left for 2 hours under stirring at TA. The reaction mixture is washed with 3% HCl, water, 8% aqueous sodium hydroxide solution and water. It is extracted with DCM, dried, filtered and evaporated. Chromatography on silica eluting with the mixture DCMTMeOH with a gradient of 100/0 to 95/5, to obtain 130 mg of the expected compound.
RMN : 2,65 ppm : s : 3H ; 4,60 ppm : d : 2H ; 6,90 à 7,70 ppm : m : 13H ; 9,05 ppm : t : IH ; 11,62 ppm : se : IH.NMR: 2.65 ppm: s: 3H; 4.60 ppm: d: 2H; 6.90 to 7.70 ppm: m: 13H; 9.05 ppm: t: 1H; 11.62 ppm: Se: 1H.
EXEMPLE 2 : composé N0 52EXAMPLE 2 Compound No. 0 52
N-{[-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-méthylρyridin-3-yl]méthyl}- 4-(triiïuorométhyl)benzènesulfonamide.N - {[- 6- (4-Chlorophenyl) -5- (2,4-dichloro-phenyl) -2-methylpyridin-3-yl] methyl} -4- (triiminomethyl) benzenesulfonamide.
On place 0,5 g du composé de la Préparation 1, 0,29 g de chlorure d'acide 4- trifluorométhylbenzènesulfonique et 0,34 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM et on laisse 2 heures sous agitation à TA. On lave le milieu réactionnel par HCl à 3 %, de l'eau, une solution aqueuse de soude à 8 % et de l'eau. On extrait au DCM, sèche, filtre et évapore. On chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH avec un gradient de 100/0 à 95/5, pour obtenir 400 mg du composé attendu. RMN : 2,51 ppm : s : 3H ; 4,20 ppm : s : 2H ; 7,10 à 7,70 ppm : m : 8H ; 7,80 à0.5 g of the compound of Preparation 1, 0.29 g of 4-trifluoromethylbenzenesulfonic acid chloride and 0.34 ml of triethylamine are placed in 10 ml of DCM and the mixture is stirred for 2 hours at RT. The reaction mixture is washed with 3% HCl, water, 8% aqueous sodium hydroxide solution and water. It is extracted with DCM, dried, filtered and evaporated. Chromatography on silica eluting with a DCM / MeOH mixture with a gradient of 100/0 to 95/5, to obtain 400 mg of the expected compound. NMR: 2.51 ppm: s: 3H; 4.20 ppm: s: 2H; 7.10 to 7.70 ppm: m: 8H; 7.80 to
8,10 ppm : 2d : 4H ; 8,50 ppm : s : IH. EXEMPLE 3 : Composé N0 818.10 ppm: 2d: 4H; 8.50 ppm: s: 1H. EXAMPLE 3 Compound N 0 81
N- { [-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-méthylpyridin-3 -yl]méthyl} - N'-[4-(trifluorométhyl)phényl]urée. On place 0,5 g du composé de la Préparation 1, 0,22 g de l-isocyanate-4-N - {[6- (4-Chlorophenyl) -5- (2,4-dichloro-phenyl) -2-methylpyridin-3-yl] methyl} -N '- [4- (trifluoromethyl) phenyl] urea. 0.5 g of the compound of Preparation 1, 0.22 g of 1-isocyanate-4
(trifluorométhyl)benzène dans 10 ml de DCM et on laisse sous agitation 2 heures à TA. On lave le milieu réactionnel par HCl à 3 %, de l'eau, une solution aqueuse de soude à 8 % et de l'eau. On extrait au DCM, sèche, filtre et évapore. On chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH avec un gradient de 100/0 à 95/5, pour obtenir 400 mg du composé attendu. RMN : 2,60 ppm : s : 3H ; 4,40 ppm : d : 2H ; 6,87 ppm : t : IH ; 7,20 à 7,65 ppm : m : 12H ; 9,03 ppm : s : IH.(trifluoromethyl) benzene in 10 ml of DCM and stirred for 2 hours at RT. The reaction mixture is washed with 3% HCl, water, 8% aqueous sodium hydroxide solution and water. It is extracted with DCM, dried, filtered and evaporated. Chromatography on silica eluting with a DCM / MeOH mixture with a gradient of 100/0 to 95/5, to obtain 400 mg of the expected compound. NMR: 2.60 ppm: s: 3H; 4.40 ppm: d: 2H; 6.87 ppm: t: 1H; 7.20 to 7.65 ppm: m: 12H; 9.03 ppm: s: 1H.
EXEMPLE 4 : Composé N° 121 [6-(4-CHorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2- méthylpipéridin-3-yl]méthyl phénylcarbamate. On place 0,5 g du composé de la Préparation 1, étape C et 0,28 ml d'isocyanate de benzène dans 18 ml de DCM et on laisse sous agitation à reflux pendant 1 heure. Après retour à TA, le milieu réactionnel est traité par 200 ml d'eau et 150 ml de DCM. On décante. La phase organique est lavée par 200 ml d'eau, séchée sur Na2Sθ4 et évaporée à sec. On purifie sur colonne de silice en éluant par un mélange DCMMeOH (100/0 à 97/3 ; v/v). On obtient 334,8 mg du composé attendu.EXAMPLE 4 Compound No. 121 [6- (4-Chlorophenyl) -5- (2,4-dichlorophenyl) -2-methylpiperidin-3-yl] methylphenylcarbamate. 0.5 g of the compound of Preparation 1, step C and 0.28 ml of benzene isocyanate are placed in 18 ml of DCM and stirred at reflux for 1 hour. After returning to RT, the reaction medium is treated with 200 ml of water and 150 ml of DCM. We decant. The organic phase is washed with 200 ml of water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. It is purified on a silica column, eluting with a DCMMeOH (100/0 to 97/3; v / v) mixture. 334.8 mg of the expected compound is obtained.
EXEMPLE 5EXAMPLE 5
Les composés de formule (IA) N° 15 à 50 et (IB) N° 60 à 88 dans laquelle Z représente N(Rj)XR2 et -X- = -CO- ou SO2 sont préparés par chimie combinatoire selon le procédé décrit ci-après : on dissout un acide carboxylique de formule (III) ou respectivement un halogénure de sulfonyle de formule (IV) dans le DMF à la concentration de 0,25M en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puits de 2 ml, on place 120 μl de cette solution et 120 μl d'une solution de TBTU dans le DMF à la concentration de 0,25M. On ajoute dans chaque puits 300 μl d'une solution contenant le composé de formule (II) correspondant dans le DMF à la concentration 0,1M et 3 équivalents deThe compounds of formula (IA) Nos. 15 to 50 and (IB) Nos. 60 to 88 in which Z represents N (R 1) X R 2 and -X- = -CO- or SO 2 are prepared by combinatorial chemistry according to the method described herein. after: a carboxylic acid of formula (III) or a sulphonyl halide of formula (IV) is dissolved in DMF at a concentration of 0.25M in the presence of 3 equivalents of DIPEA. In each well of 2 ml, 120 μl of this solution and 120 μl of a solution of TBTU in DMF at the concentration of 0.25M are placed. 300 μl of a solution containing the corresponding compound of formula (II) in DMF at a concentration of 0.1M and 3 equivalents of
DIPEA. Les plaques sont agitées à TA pendant 16 heures puis évaporées. Les produits formés sont dissous dans chaque puits par 500 μl d'AcOEt, on ajoute 400 μl de Na2Cθ3 0,1 M et les plaques sont agitées. Après décantation 430 μl de phase aqueuse sont écartés puis 300 μl de NaCl à 5 % sont additionnés et les plaques sont agitées. On écarte ensuite 350 μl de phase aqueuse et les résidus sont analysés par LC/UV/MS.DIPEA. The plates are stirred at RT for 16 hours and then evaporated. The products formed are dissolved in each well with 500 μl of AcOEt, 400 μl of 0.1 M Na2Cθ3 are added and the plates are shaken. After decantation 430 .mu.l of aqueous phase are discarded and 300 .mu.l of 5% NaCl are added and the plates are stirred. 350 μl of aqueous phase are then discarded and the residues are analyzed by LC / UV / MS.
EXEMPLE 6EXAMPLE 6
Les composés de formule (IC) N° 87 à 116 et (ID) N° 117 à 119 dans laquelle Z représente N(Rj)XR2 et -X- = -CON(Ri 0) ou -CSN(Rj 0) sont préparés par chimie combinatoire selon le procédé décrit ci-après : on dissout un isocyanate de formule (VII) ou respectivement thioisocyanate de formule (Vllbis) dans le THF à la concentration de 0,25M en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puits de 2 ml, on place 120 μl de cette solution et 120 μl d'une solution de TBTU dans le DMF à la concentration de 0,25M. On ajoute dans chaque puits 300 μl d'une solution contenant le composé de formule (II) correspondant dans le DMF à la concentration 0, IM et 3 équivalents de DIPEA. Les plaques sont agitées à TA pendant 16 heures puis évaporées. Les produits formés sont dissous dans chaque puits par 500 μl d'AcOEt, on ajoute 400 μl de Na2CC>3 O5IM et les plaques sont agitées. Après décantation 430 μl de phase aqueuse sont écartés puis 300 μl de NaCl à 5 % sont additionnés et les plaques sont agitées. On écarte ensuite 350 μl de phase aqueuse et les résidus sont analysés par LC/UV/MS.The compounds of formula (IC) No. 87-116 and (ID) N ° 117 to 119 wherein Z represents N (Rj) XR2 and -X- = -CON (R 0) or -CSN (R 0) its t prepared by combinatorial chemistry according to the process described hereinafter: an isocyanate of formula (VII) or thioisocyanate of formula (VIIIa) in THF is dissolved at the concentration of 0.25M in the presence of 3 equivalents of DIPEA. In each well of 2 ml, 120 μl of this solution and 120 μl of a solution of TBTU in DMF at the concentration of 0.25M are placed. 300 μl of a solution containing the corresponding compound of formula (II) in DMF at a concentration of 0.1M and 3 equivalents of DIPEA are added to each well. The plates are stirred at RT for 16 hours and then evaporated. The products formed are dissolved in each well with 500 μl of AcOEt, 400 μl of Na 2 CC> 3 O 5 IM are added and the plates are shaken. After decantation 430 .mu.l of aqueous phase are discarded and 300 .mu.l of 5% NaCl are added and the plates are stirred. 350 μl of aqueous phase are then discarded and the residues are analyzed by LC / UV / MS.
Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.The following tables illustrate the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.
Dans ces tableaux, Me, Et5 Pr5 nBu, tBu représentent respectivement les groupes méthyle, éthyle, propyle, n-butyle et ter/-butyle.In these tables, Me, Et 5 Pr 5 nBu, tBu respectively represent methyl, ethyl, propyl, n-butyl and tert-butyl groups.
Les conditions utilisées pour l'analyse LC/MS des composés sont indiquées par A, MS5 ouMS2.The conditions used for LC / MS analysis of the compounds are indicated by A, MS5 or MS2.
TABLEAU 1TABLE 1
TABLEAU 2TABLE 2
TABLEAU 3TABLE 3
TABLEAU 4TABLE 4
TABLEAU 5TABLE 5
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur affinité et leur pouvoir antagoniste vis à vis des récepteurs aux cannabinoïdes CBj.The compounds according to the invention have been the subject of pharmacological tests making it possible to determine their affinity and their antagonistic capacity with respect to CB cannabinoid receptors j .
Les composés de formule (I) possèdent une bonne affinité in vitro (IC50 < 5.10 M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CQ\, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240- 244).The compounds of formula (I) have a good in vitro affinity (IC50 <5.10 M) for cannabinoid CQ receptors, under the experimental conditions described by M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240- 244).
La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.The antagonistic nature of the compounds of formula (I) has been demonstrated by the results obtained in the models of inhibition of adenylate cyclase as described in M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 and M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire qui comprennent un composé de formule (I)5 ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I).The toxicity of the compounds of formula (I) is compatible with their use as a medicament. Thus, according to another of its aspects, the invention relates to medicaments for human or veterinary medicine comprising a compound of formula (I) 5 or an addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid, or a solvate or a hydrate of the compound of formula (I).
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CBi .The compounds according to the invention can be used in humans or animals, in the treatment or prevention of diseases involving cannabinoid CB1 receptors.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement "des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique.For example and without limitation, the compounds of formula (I) are useful as psychotropic drugs, especially for the treatment of psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive disorders, psychoses in general, schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorders (ADHD) in hyperkinetic children (BDM) and for the treatment of " disorders related to the use of psychotropic substances particularly in the case of substance abuse and / or substance dependence, including alcohol dependence and nicotine addiction.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie.The compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment of migraine, stress, psychosomatic diseases, panic attacks, epilepsy, movement disorders , especially dyskinesias or Parkinson's disease, tremors and dystonia.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.The compounds of formula (I) according to the invention can also be used as medicaments in the treatment of memory disorders, cognitive disorders, in particular in the treatment of senile dementias, of Alzheimer's disease, as well as in the treatment of disturbances of attention or alertness. In addition, the compounds of formula (I) may be useful as neuroprotective agents, in the treatment of ischemia, head trauma and the treatment of neurodegenerative diseases: including chorea, Huntington's chorea, Tourrette's syndrome.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de l'encéphalopathie hépatique chronique, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement de l'ostéoporose.The compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of pain: neuropathic pain, acute peripheral pain, chronic pain of inflammatory origin. The compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of appetite disorders, palatability (for sugars, carbohydrates, drugs, alcohols or any appetizing substance) and / or conduits. for the treatment of obesity or bulimia as well as for the treatment of type II diabetes or non-insulin-dependent diabetes and for the treatment of dyslipidemia, metabolic syndrome. Thus, the compounds of formula (I) according to the invention are useful in the treatment of obesity and the risks associated with obesity, in particular cardiovascular risks. In addition, the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of gastrointestinal disorders, diarrheal disorders, ulcers, vomiting, bladder and urinary disorders, endocrine, cardiovascular disorders, hypotension, hemorrhagic shock, septic shock, chronic cirrhosis of the liver, hepatic steatosis, steatohepatitis, chronic hepatic encephalopathy, asthma, Raynaud's syndrome, glaucoma, fertility disorders, inflammatory phenomena, diseases of the immune system, especially autoimmune and neuroinflammatory such as rheumatoid arthritis, reactive arthritis, diseases causing demyelination, multiple sclerosis. plaque, infectious and viral diseases such as encephalitis, stroke and as drugs for chemo anti-cancer therapy, for the treatment of Guillain-Barré syndrome and for the treatment of osteoporosis.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité ; pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique ; et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. plus particulièrement, les composés de formule (I) selon la présente invention sont utiles dans le traitement et la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique. Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.According to the present invention, the compounds of formula (I) are particularly useful for the treatment of psychotic disorders, in particular schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorders (ADHD) in hyperkinetic children (BDM); for the treatment of appetite and obesity disorders; for the treatment of memory and cognitive deficits; for the treatment of alcohol dependence, nicotine addiction, ie for alcohol withdrawal and smoking cessation; and for the treatment of dyslipidemias, the metabolic syndrome. more particularly, the compounds of formula (I) according to the present invention are useful in the treatment and prevention of appetite disorders, metabolic disorders, gastrointestinal disorders, inflammatory phenomena, diseases of the immune system, psychotic disorders, alcohol dependence, nicotine addiction. According to one of its aspects, the present invention relates to the use of a compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salts and their solvates or hydrates for the treatment of the disorders and diseases indicated above.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention.According to another of its aspects, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a solvate or hydrate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient. Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants. For topical application, the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mgBy way of example, a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg
Mannitol 223,75 mgMannitol 223.75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mgCroscarmellose sodium 6.0 mg
Amidon de maïs 15,0 mgCorn starch 15.0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.Hydroxypropyl methylcellulose 2.25 mg Magnesium stearate 3.0 mg Orally, the dose of active ingredient administered per day can reach 0.01 to 100 mg / kg, in one or more doses, preferably 0.02 to 50 mg / kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.There may be special cases where higher or lower dosages are appropriate; such dosages are not outside the scope of the invention. According to the usual practice, the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend P administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.The present invention, according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.
Selon la présente invention, un composé de formule (I) peut être associé à un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes :According to the present invention, a compound of formula (I) may be combined with another active ingredient chosen from one of the following therapeutic classes:
- un antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, seul ou associé à un diurétique ; - un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;an AT1 receptor antagonist of angiotensin II alone or in combination with a diuretic; an inhibitor of the conversion enzyme, alone or in combination with a diuretic or a calcium antagonist;
- un antagoniste calcique ;a calcium antagonist;
- un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;a beta-blocker alone or in combination with a diuretic or a calcium antagonist;
- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ; - un antidiabétique ;an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent; - an antidiabetic;
- un autre agent anti-obésité.another anti-obesity agent.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association un composé de formule (I) et un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes : - un antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;Thus, the subject of the present invention is also pharmaceutical compositions containing in combination a compound of formula (I) and another active principle chosen from one of the following therapeutic classes: an AT 1 receptor antagonist of angiotensin II, alone or associated with a diuretic or calcium antagonist;
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ;an inhibitor of the conversion enzyme, alone or in combination with a diuretic;
- un antagoniste calcique ;a calcium antagonist;
- un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ; - un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;a beta-blocker alone or in combination with a diuretic or a calcium antagonist; an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent;
- un antidiabétique ;- an antidiabetic;
- un autre agent anti-obésité.another anti-obesity agent.
Par antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, on entend notamment un composé tel que candésartan cilexitil, éprosartan, irbésartan, losartan potassium, olmésartan médoxomil, telmisartan, valsartan, chacun de ces composés pouvant être lui-même associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide. Par inhibiteur de l'enzyme de conversion, on entend notamment un composé tel que alacépril, bénazépril, captopril, cilazapril, énalapril, énalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, périndopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, zofénopril, chacun de ces composés pouvant lui-même être associé à un diurétique tel que rhydrochlorothiazide ou l'indapamide ou à un antagoniste calcique tel que l'amlodipine, le diltiazem, le félodipine ou le vérapamil.By angiotensin II AT1 receptor antagonist is meant in particular a compound such as candesartan cilexitil, eprosartan, irbesartan, losartan potassium, olmesartan medoxomil, telmisartan, valsartan, each of these compounds may itself be associated with a diuretic such as hydrochlorothiazide. The term "conversion enzyme inhibitor" is intended especially to mean a compound such as alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, zofenopril, each of these compounds may itself be associated with a diuretic such as hydrochlorothiazide or indapamide or a calcium antagonist such as amlodipine, diltiazem, felodipine or verapamil.
Par antagoniste calcique, on entend notemment un composé tel que amlodipine, aranidipine, bénidipine, bépridil, cilnidipine, diltiazem, éfonidipine hydrochloride éthanol, fasudil, félodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibéfradil hydrochloride, nicardipine, nifédipine, nilvadipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, térodiline, vérapamil.The term "calcium antagonist" is understood to mean a compound such as amlodipine, aranidipine, benidipine, bepridil, cilnidipine, diltiazem, efonidipine hydrochloride ethanol, fasudil, felodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibefradil hydrochloride, nicardipine, nifedipine, nilvadipine, nimodipine. , Nisoldipine, Nitrendipine, Terodiline, Verapamil.
Par béta-bloquant, on entend notamment un composé tel que acébutolol, alprénolol, amόsulalol, arotinolol, aténolol, béfunolol, bétaxolol, bévantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufétolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cartéolol, carvédilol, cloranolol, épanolol, esmolol, indénolol, labétalol, landiolol, lévobunolol, lévomoprolol, mépindolol, métipranolol, métoprolol, nadolol, nébivolol, nifénalol, nipradilol, oxprénolol, penbutolol, pindolol, propanolol, salmétérol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, xamotérol, xibénolol.By beta-blocker is meant in particular a compound such as acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevololol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cardolol, carvedilol, cloranolol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, landiolol, levobunolol, levomoprolol, mepindolol, metiprolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propanolol, salmeterol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, xamoterol, xibenolol.
Par antihyperlipémiant ou antihypercholestérolémiant, on entend notamment un composé choisi parmi les fibrates tels que alufibrate, béclobrate, bézafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, étofibrate, fénofïbrate ; les statines (inhibiteurs de HMG-CoA reductase), telles que atorvastatine, fluvastatine sodium, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine, ou un composé tel que acipimox, aluminurn nicotinate, azacostérol, cholestyramine, dextrothyroxine, méglutol, nicéritrol, nicoclonate, acide nicotinique, béta-sitosterin, tiadénol. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant en association un composé de formule (I) et l'atorvastatine ou la pravastatine, ou préférentiellement un composé de formule (I) et la simvastatine.By antihyperlipidemic or antihypercholesterolemic, is meant in particular a compound selected from fibrates such as alufibrate, beclobrate, bezafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, etofibrate, fenofibrate; statins (HMG-CoA reductase inhibitors), such as atorvastatin, fluvastatin sodium, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin, or a compound such as acipimox, aluminurn nicotinate, azacosterol, cholestyramine, dextrothyroxine, meglutol, niceritrol, nicoclonate, nicotinic acid , beta-sitosterin, tiadenol. More particularly, the subject of the present invention is a pharmaceutical composition containing, in combination, a compound of formula (I) and atorvastatin or pravastatin, or preferentially a compound of formula (I) and simvastatin.
Par antidiabétique, on entend notamment un composé appartenant à l'une des classes suivantes : les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha glucosidase, les thiazolidinedione, les métiglinides, tel que acarbose, acétohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, métahexamide, métformin, miglitol, natéglinide, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibose. Par autre agent anti-obésité, on entend notamment un composé tel que amfépramone, benfluorex, benzphétamine, indanorex, mazindole, méfénorex, méthamphétamine, D-norpseudoéphédrine ou un autre antagoniste des récepteurs CB^ aux cannabinoïdes. Tout particulièrement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant en association un composé de formule (I) et un antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, notamment l'irbesartan, le losartan ou le valsartan.The term "antidiabetic agent" is intended to mean a compound belonging to one of the following classes: sulfonylureas, biguanidines, alpha glucosidase inhibitors, thiazolidinedione, methaglinides, such as acarbose, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimepiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, metahexamide, metformin, miglitol, nateglinide, pioglitazone, repaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibose. By another anti-obesity agent is meant in particular a compound such as amfepramone, benfluorex, benzphetamine, indanorex, mazindole, mefenorex, methamphetamine, D-norpseudoephedrine or another CB1 receptor antagonist to cannabinoids. In particular, the subject of the present invention is a pharmaceutical composition containing in combination a compound of formula (I) and an AT 1 receptor antagonist of angiotensin II, in particular irbesartan, losartan or valsartan.
Selon un autre aspect de l'invention, le composé de formule (I) et l'autre principe actif associé peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.According to another aspect of the invention, the compound of formula (I) and the other associated active ingredient can be administered simultaneously, separately or spread over time.
On entend par "utilisation séparée" l'admi nistration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention, chacun compris dans une forme pharmaceutique distincte. On entend par "utilisation étalée dans le temps", l'administration successive, du premier composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique, puis, du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte. By "separate use" is meant the administration, at the same time, of the two compounds of the composition according to the invention, each comprised in a separate pharmaceutical form. "Extended use over time" is understood to mean the sequential administration of the first compound of the composition according to the invention, included in a pharmaceutical form, then, of the second compound of the composition according to the invention, included in a form pharmaceutical industry.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I) :1. Compound corresponding to formula (I):
dans laquelle : in which :
- Z représente un groupe N(Ri)XR2, N(Ri)COOR2 ou OCON(Ri)R'2 ;Z represents a group N (R 1) X R 2, N (R 1) COOR 2 or OCON (R 1) R '2;
- X représente un groupe -CO-, -SO2-, -CON(RIQ)- OU -CSN(RiO)- > X represents a group -CO-, -SO 2 -, -CON (RIQ) - OR -CSN (RiO) - >
- Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ;R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group;
- R2 représente :- R 2 represents:
. un groupe (C3-Cio)alkyle non substitué ou substitué par un groupe CF3 ;. a (C 3 -C 10) alkyl group unsubstituted or substituted with a CF 3 group;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12), non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy, (Ci-C4)alkylthio, cyano ;. a non-aromatic (C 3 -C 12) carbocyclic radical, unsubstituted or substituted one or more times with identical or different substituents selected from (C 1 -C 4) alkyl, hydroxyl, (C 1 -C 4) alkoxy, (C 1 -C 4) ) alkylthio, cyano;
. un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, trifluorométhyle, (Ci-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (Ci-C4)alkylthio, cyano, nitro ;. a heterocyclic radical of 4 to 8 atoms oxygen, sulfur or nitrogen, saturated or unsaturated, unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents chosen from a halogen atom, a group hydroxyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) alkoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, cyano, nitro;
. un indolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un groupe. an indolyl unsubstituted or substituted by a halogen atom or by a group
(Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy, trifluorométhoxy,(C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl, (C 1 -C 4) alkoxy, trifluoromethoxy,
(Ci-C4)alkylthio, cyano, nitro ;(C1-C4) alkylthio, cyano, nitro;
. un tétrahydronaphtalényle -1 ou -2 ; un naphtalényle -1 ou -2 ;. a -1 or -2 tetrahydronaphthalenyl; naphthalenyl -1 or -2;
. un benzothiophényle ou un benzofuryle ;. benzothiophenyl or benzofuryl;
. un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy, cyano, nitro, (Ci-C4)alcanoyle, phényle ou un groupement S(O)nAIk ou NR13R14 ; . un benzodioxyle ;. phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with identical or different substituents chosen from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxyl or (C 1 -C 4) alkoxy, cyano or nitro group, (C1-C4) alkanoyl, phenyl or an S (O) n Alk or NR13R14 group; . benzodioxyl;
. un phénoxyméthyle, un 1-phénoxyéthyle, un 1-méthyl-l-phénoxyéthyle, les groupes phényle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-C4)alkyle ou trifluorométhyle ;. a phenoxymethyl, a 1-phenoxyethyl, a 1-methyl-1-phenoxyethyl, the phenyl groups being unsubstituted or substituted one or more times with identical or different substituents chosen from a halogen atom, a (C 1 -C 4) group; alkyl or trifluoromethyl;
. un phénylcyclopropyle, le groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C J-C4) alkyle ou trifluorométhyle ; . un (Cj-C2)alkylène substitué par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi :. a phenylcyclopropyl, the phenyl group being unsubstituted or substituted one or more times with identical or different substituents chosen from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl or trifluoromethyl group; . a (C1-C2) alkylene substituted with one or two identical or different substituents selected from:
(i) un groupe (Cj-C4)alkyle ;(i) a (C 1 -C 4) alkyl group;
(ii) un radical carbocy clique non aromatique en C3-CJ2 n°ri substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cj-G^alkyle ;(ii) a non-aromatic carbocy click radical C3-CJ2 No. ri unsubstituted or substituted one or more times with a (C-G ^ alkyl;
(iii) un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-(iii) phenyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents, which may be identical or different, chosen from a halogen atom, a group (C
C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (Cj-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (Cj-C4) alkyl, hydroxyl, trifluoromethyl, (C1-C4) alkoxy, trifluoromethoxy, (C
C4)alcanoyle, cyano, nitro, phényle ou un groupement S(O)nAIk ou NRJ3RJ4 ;C4) alkanoyl, cyano, nitro, phenyl or a group S (O) n Alk or NRJ3RJ4;
(iv) un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (Cj-C4)alkyle ou trifluorométhyle ;(iv) a heterocyclic radical of 4 to 8 atoms, oxygenated, sulfurous or nitrogenous, saturated or unsaturated, unsubstituted or substituted with one or more substituents, which may be identical or different, chosen from a halogen atom or a (C 1 -C 4) group ) alkyl or trifluoromethyl;
. de plus lorsque X représente un groupe -CON(Rj o)- ou -CSN(Rj oK R2 Peu^ représenter un groupe (Cj-C5)alkanoyle ou un groupe benzoyle ou ben2ylcarbonyle, le groupe phényle desdits groupes étant non substitué ou substitué par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C j-C4)alkyle ou trifluorométhyle ;. more when X is -CON (R o) - or -CSN (R ^ oK R2 P had represent a (C-C5) alkanoyl or benzoyl or ben2ylcarbonyle, the phenyl group of said groups being unsubstituted or substituted by identical or different substituents selected from a halogen atom, a (C I -C 4) alkyl or trifluoromethyl;
- R'2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (Cj-C4)alkyle, trifluorométhyle, cyano ou nitro, (Cj~C4)alcoxy ; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cj-C4)alkyle, cyano, (Cj-R '2 represents a phenyl that is unsubstituted or substituted one or more times with identical or different substituents chosen from a halogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, cyano or nitro, (C 1 -C 4) alkoxy group; ; - R3 represents a hydrogen atom or a (C I -C 4) alkyl, cyano, (CJ
C4) alcoxyrnéthyle ou hydroxyméthyle ;C4) alkoxymethyl or hydroxymethyl;
- R4, R5, Rβ, R7, Rg5 R9 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Cj-C6)alkyle, (Cj-C6)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, nitro ou un groupement S(O)nAIk ; - RJQ représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cj-C4)alkyle ; - ou R2 et RJO ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cj-C^alkyle ; un groupe (Ci- C4)alcanoyle ; un groupement NR11R12 ou CONRi 1R12 ; un groupe phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, (Cj-C^alcoxy ou trifluorométhyle ;- R4, R5, Rβ, R7, R 5 R 9 are each independently of the other a hydrogen or halogen atom, a (Cj-C6) alkyl, (Cj-C6) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro or a group S (O) n AIk; - RJQ represents a hydrogen atom or a (C I -C 4) alkyl; or R2 and RJO together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a heterocyclic radical of 4 to 8 atoms, containing or not a second heteroatom selected from an unsubstituted oxygen, sulfur or nitrogen atom; or substituted one or more times with a (C 1 -C 4) alkyl group, a (C 1 -C 4) alkanoyl group, a NR 11 R 12 or CONR 1 R 12 group, a phenyl group which is unsubstituted or substituted one or more times with a halogen atom, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy or trifluoromethyl;
- Rj \ et Ri 2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle ou Rn et Rj 2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes ;R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl group or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a heterocyclic radical of 4 to 8 atoms;
- n représente 0, 1 ou 2 ;n represents 0, 1 or 2;
- R' I 3 et R14 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ou Ri 3 et Ri 4 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé ou insaturé de 4 à 8 atomes ;- R ' I 3 and R14 each independently represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group or R 1 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached; a saturated or unsaturated heterocyclic radical of 4 to 8 atoms;
- AIk représente un groupe (Ci~C4)alkyle ; à la condition que l'un des substituants Ri, R3, R5, Rg, Rg, R9 soit différent de l'hydrogène lorsque R4 et R7 représentent simultanément un groupe 4-méthoxy ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. - Alk represents a (C 1 -C 4) alkyl group; with the proviso that one of the substituents R 1, R 3, R 5, R 6, R 8, R 9 is other than hydrogen when R 4 and R 7 simultaneously represent a 4-methoxy group; in the form of base or addition salt, and in the hydrate or solvate state.
2. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe N(Ri)XR2, X représente un groupe -CO- et les substituants Ri à R9 sont tels que définis à la revendication 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.A compound according to claim 1 of formula (I) wherein Z is N (R 1) X R 2, X is -CO- and R 1 to R 9 are as defined in claim 1; in the form of base or addition salt, and in the hydrate or solvate state.
3. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe N(Ri)XR2, X représente un groupe -SO2- et les substituants Ri à R9 sont tels que définis à la revendication 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.A compound according to claim 1 of formula (I) wherein Z is N (R 1) X R 2, X is -SO 2 - and R 1 to R 9 are as defined in claim 1; in the form of base or addition salt, and in the hydrate or solvate state.
4. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe N(Ri )XR2, X représente un groupe -CON(Ri 0)- et les substituants Ri à Rio sont tels que définis à la revendication 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.The compound of claim 1 of formula (I) wherein Z is N (R 1) X R 2, X is -CON (R 10) - and R 1 to R 10 are as defined in claim 1; in the form of base or addition salt, and in the hydrate or solvate state.
5. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe N(Ri )XR2, X représente un groupe -CSNRi Q et les substituants Ri à Rio sont tels que définis à la revendication 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 5. A compound according to claim 1 of formula (I) wherein Z represents a group N (R1) XR2, X represents a group -CSNRi Q and the substituents Ri to Rio are as defined in claim 1; in the form of base or addition salt, and in the hydrate or solvate state.
6. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe N(Ri)COOR'2 et les substituants Rj à R9 sont tels que définis à la revendication 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 6. Compound according to claim 1 of formula (I) wherein Z represents a group N (R1) COOR'2 and the substituents Rj to R9 are as defined in claim 1; in the form of base or addition salt, and in the hydrate or solvate state.
7. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe OCO(Ri)R'2 et les substituants Ri à R9 sont tels que définis à la revendication 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.7. Compound according to claim 1 of formula (I) wherein Z represents a group OCO (R 1) R '2 and the substituents R 1 to R 9 are as defined in claim 1; in the form of base or addition salt, and in the hydrate or solvate state.
8. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle : - Z représente un groupe N(R^)XR2 et X a l'une des valeurs définies pour (I) ;8. Compound according to claim 1 of formula (I) wherein: Z represents a group N (R 1) XR 2 and X has one of the values defined for (I);
- Ri représente un atome d'hydrogène;Ri represents a hydrogen atom;
- et/ou R2 représente un 1-propylbutyle ou un indol-2-yle non substitué ou substitué par un groupe (Ci-C4)alkyle, ou R2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle,and / or R2 represents a 1-propylbutyl or an indol-2-yl which is unsubstituted or substituted with a (C 1 -C 4) alkyl group, or R 2 represents a phenyl that is unsubstituted or substituted one or more times with identical or different substituents. chosen from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl group,
(Cl-C4)alcoxy, cyano, phényle ;(C1-C4) alkoxy, cyano, phenyl;
- et/ou R3 représente un groupe méthyle ou méthoxyméthyle ;and / or R3 represents a methyl or methoxymethyl group;
- et/ou R4 représente un atome de chlore ou de brome ou méthoxy ;and / or R4 represents a chlorine or bromine atom or methoxy;
- et/ou R7 et Rg représentent chacun un atome de chlore ; - et/ou R5, Rβ, R9 représentent l'hydrogène ; à l'état de base ou de sels d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.and / or R7 and Rg each represent a chlorine atom; and / or R5, Rβ, R9 represent hydrogen; in the basic state or addition salts, and in the hydrate or solvate state.
9. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle :9. Compound according to claim 1 of formula (I) in which:
- Z représente un groupe NHCOR2 ;Z represents an NHCOR 2 group;
- R2 représente un groupe 1-propylbutyle, un groupe indolyle non substitué ou substitué par un groupe (C;[-C4)alkyle, un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un méthoxy ;R2 represents a 1-propylbutyl group, an indolyl group which is unsubstituted or substituted with a (C 1 -C 4) alkyl group, a phenyl group which is unsubstituted or substituted by a halogen atom or a methoxy;
- R3 représente un groupe méthyle ou méthoxyméthyle ;- R3 represents a methyl or methoxymethyl group;
- R4 représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe méthoxy ;- R4 represents a chlorine or bromine atom or a methoxy group;
- R7 et Rg représentent chacun un atome de chlore ; - R5, Rg, Rp représentent l'hydrogène ; à l'état de base ou de sels d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.- R7 and Rg each represent a chlorine atom; - R5, Rg, Rp represent hydrogen; in the basic state or addition salts, and in the hydrate or solvate state.
10. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle :10. Compound according to claim 1 of formula (I) wherein:
- Z représente un groupe NHSO2R2 ;Z represents an NHSO2R2 group;
- R2 représente un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un groupe trifluorométhyle ;R2 represents a phenyl group which is unsubstituted or substituted with a halogen atom or with a trifluoromethyl group;
- R3 représente un groupe méthyle ou méthoxyméthyle ; - R4 représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe méthoxy ;- R3 represents a methyl or methoxymethyl group; - R4 represents a chlorine or bromine atom or a methoxy group;
- R7 et Rg représentent chacun un atome de chlore ;- R7 and Rg each represent a chlorine atom;
- R5, Rβ, R9 représentent l'hydrogène ; à l'état de base ou de sels d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.- R5, Rβ, R9 represent hydrogen; in the basic state or addition salts, and in the hydrate or solvate state.
11. Composés selon la revendication 1 choisi parmi :11. Compounds according to claim 1, chosen from:
N-{[-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-méthylpyridin-3-yl]méthyl}- lϋf-indole-2-carboxamide ;N - {[6- (4-Chlorophenyl) -5- (2,4-dichloro-phenyl) -2-methylpyridin-3-yl] methyl} -1H-indole-2-carboxamide;
N-{[-6-(4-Chloroρhényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-méthylpyridin-3-yl]méthyl}- 4-(trifluorométhyl)benzènesulfonarnide ;N - {[6- (4-Chloro-phenyl) -5- (2,4-dichloro-phenyl) -2-methylpyridin-3-yl] methyl} -4- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide;
N-{[-6-(4-Çhlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-méthylpyridin-3-yl]méthyl}- N'-[4-(trifluorométhyl)phényl]urée ;N - {[6- (4-Chlorophenyl) -5- (2,4-dichloro-phenyl) -2-methylpyridin-3-yl] methyl} -N '- [4- (trifluoromethyl) phenyl] urea;
N-{[5-(2,4-DicMôrophényl)-2-(mé1hoxynléthyl)-6-(4-rnéthoxy-phényl)pyridin-3- yl]méthyl}-2-ρropylpentanamide ;N - {[5- (2,4-Dicorphophenyl) -2- (methyloxynyl) -6- (4-methoxy-phenyl) pyridin-3-yl] methyl} -2-propylpentanamide;
N-{[5-(2,4-Dichloroρhényl)-2-(méthoxyméthyl)-6-(4-méthoxy-ρhényl)pyridin-3- yl]méthyl}-lH"-indole-2-carboxamide ;N - {[5- (2,4-Dichloroρhényl) -2- (methoxymethyl) -6- (4-methoxy-ρhényl) pyridin-3- yl] methyl} -LH "-indol-2-carboxamide;
N-{[6-(4-Chloroρhényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(méthoxy-méthyl)pyridin-3- yl]méthyl} -4-(tritluorométhoxy)benzamide ;N - {[6- (4-Chloro-phenyl) -5- (2,4-dichlorophenyl) -2- (methoxymethyl) pyridin-3-yl] methyl} -4- (tritluoromethoxy) benzamide;
N-{[6-(4-Chloroρhényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(méthoxy-méthyl)pyridin-3- yl]méthyl}-2-propylpentanamide ; à l'état de base ou de sels d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.N - {[6- (4-Chloro-phenyl) -5- (2,4-dichlorophenyl) -2- (methoxymethyl) pyridin-3-yl] methyl} -2-propylpentanamide; in the basic state or addition salts, and in the hydrate or solvate state.
12. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications I à 6 et 8 à l l caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule :12. Process for preparing a compound of formula (I) according to any one of claims I to 6 and 8 to 11, characterized in that a compound of formula:
dans laquelle les substituants Ri et R3 à R9 sont tels que définis à la revendication 1 : in which the substituents R 1 and R 3 to R 9 are as defined in claim 1:
- soit par un acide de formule R2CO2H (III) dans laquelle R2 est tel que défini à la revendication 1, ou par un dérivé activé dudit acide, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IA) dans laquelle X représente un groupe -CO- ; - soit par un halogénure de sulfonyle de formule R^SC^Hal (IV) dans laquelle R2 est tel que défini à la revendication 1 et HaI représente un atome d'halogène, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IB) dans laquelle X représente un groupe -SO2-.or by an acid of formula R 2 CO 2 H (III) in which R 2 is as defined in claim 1, or by an activated derivative of said acid, when a compound of formula (IA) in which X represents a group - CO-; or by a sulfonyl halide of formula R 1 SC 2 Hal (IV) in which R 2 is as defined in claim 1 and Hal represents a halogen atom, when a compound of formula (IB) is to be prepared in where X is -SO2-.
13. Procédé de préparation d'un composé selon les revendications 1 et 7 de formule (I) dans laquelle Z représente un groupement O-CO-NH-R'2 caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule :13. Process for the preparation of a compound according to claims 1 and 7 of formula (I) wherein Z represents a group O-CO-NH-R'2, characterized in that a compound of formula:
par un composé de formule R^-N=C=O. by a compound of formula R 1 -N = C = O.
14. Composé de formule :14. Compound of formula:
dans laquelle : in which :
- R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ;R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, cyano, hydroxyméthyle ou (C1-C4) alcoxyméthylène ;R3 represents a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl, cyano, hydroxymethyl or (C1-C4) alkoxymethylene group;
- R4, R5, R5, R7, Rg, R9 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C;[-C5)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, nitro ou un groupement S(O)nAIk ; à la condition que l'un des substituants Rj, R3, R5, Rβ, Rg, Rg soit différent de l'hydrogène lorsque R4 et R7 représentent simultanément un groupe 4-méthoxy. - R4, R5, R5, R7, Rg, R9 are each independently of the other a hydrogen or halogen atom, a (C [C5) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro or a group S (O) n AIk; with the proviso that one of the substituents Rj, R3, R5, Rβ, Rg, Rg is other than hydrogen when R4 and R7 simultaneously represent a 4-methoxy group.
15. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 15. Medicament, characterized in that it comprises a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 11, or an addition salt of this compound to a pharmaceutically acceptable acid, or a hydrate or a solvate of the compound of formula (I).
16. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 16. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or a solvate of this compound, and at least a pharmaceutically acceptable excipient.
17. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique. 17. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 11 for the preparation of a medicament for the treatment and prevention of appetite disorders, metabolic disorders, gastrointestinal disorders. -intestinal, inflammatory phenomena, diseases of the immune system, psychotic disorders, alcohol dependence, nicotine addiction.
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