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EP1224169A2 - Production of 5-substituted indolinones and use thereof as medicaments - Google Patents

Production of 5-substituted indolinones and use thereof as medicaments

Info

Publication number
EP1224169A2
EP1224169A2 EP00966136A EP00966136A EP1224169A2 EP 1224169 A2 EP1224169 A2 EP 1224169A2 EP 00966136 A EP00966136 A EP 00966136A EP 00966136 A EP00966136 A EP 00966136A EP 1224169 A2 EP1224169 A2 EP 1224169A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
indolinone
phenylmethylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00966136A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Gerald Jürgen Roth
Armin Heckel
Rainer Walter
Jacobus Meel Van
Norbert Redemann
Gisela Schnapp
Ulrike Tontsch-Grunt
Walter Spevak
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1224169A2 publication Critical patent/EP1224169A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Definitions

  • the present invention relates to new 5-substituted indolinones of the general formula
  • R x represents a hydrogen atom or a prodrug residue
  • R x represents a hydrogen atom or a prodrug residue
  • Receptor tyrosine kinases such as VEGFR2, PDGFR ⁇ , PDGFRß, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R and HGFR and on the proliferation of cells, in particular tumor cells.
  • the present invention thus relates to the above compounds of the general formula I, where the compounds in which R x represents a hydrogen atom or a prodrug residue have valuable pharmacological properties, the medicaments containing the pharmacologically active compounds, their use and process for their preparation.
  • X is an oxygen or sulfur atom
  • R x is a hydrogen atom or a prodrug residue such as a C 1-4 alkoxycarbonyl or C 2 . 4 -alkanoyl group,
  • R 2 is hydroxy, C - ⁇ - alkoxy, aryloxy, phenyl-C ⁇ alkoxy, cyano, (HO) 2 PO-, (HO) (C ⁇ -alkoxy) PO-, (HO) ( Aryloxy) PO-, (HO) (benzyloxy) PO-, (C ⁇ alkoxy) 2 PO-, (aryloxy) 2 PO-, (benzyloxy) 2 PO-, (C ⁇ alkylene dioxy) PO-, H (C ⁇ alkoxy) PO-, H (aryloxy) PO-, H (benzyloxy) PO-, mercapto, C ⁇ alkylmercapto, arylmercapto, phenyl-C ⁇ alkylmercapto, C ⁇ alkylsulfinyl, arylsulfinyl -, phenyl-C ⁇ -alkylsulfinyl-, C ⁇ -alkylsulfon
  • R 3 is a hydrogen atom, a C ⁇ j alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl, trifluoromethyl or heteroaryl group, a phenyl or naphthyl group, one by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a trifluoromethyl, C 1-4 alkyl or C - ⁇ - alkoxy group mono- or disubstituted phenyl or naphthyl group, in the case of disubstitution the substituents can be the same or different and the abovementioned unsubstituted, mono- and disubstituted phenyl and naphthyl groups additionally
  • j -alkyl group with 4 to 7 ring members each, the methylene group in position 4 in a 6 or 7-membered cycloalkyleneimino group being represented by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C ⁇ - j -Alkyl) group can be replaced,
  • R 4 is a phenyl group
  • a methylene group linked to the imino group can be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or
  • the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring or
  • one or two hydrogen atoms each case by a C ⁇ - j -Al- kyl distr may be replaced and / or
  • a sulfinyl, sulfonyl, -NH-, -N (C ⁇ alkyl) -, -N (phenyl) -, -N (C ⁇ alkylcarbonyl) - or -N (benzoyl) group can be replaced,
  • one or two hydrogen atoms each through a C- L .- j alkyl, C s . 7- cycloalkyl or phenyl group can be replaced or / and
  • each the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a hydroxy, carboxy, C - ⁇ - alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C ⁇ - j -alkylaminocarbonyl-, di- (C 1. 3 - alkyl) -aminocarbonyl-, phenyl -C ⁇ alkylamino or N- (C ⁇ alkyl) phenyl-C ⁇ alkylamino group substituted or
  • a sulphinyl, sulphonyl, -NH-, -N (C 1 3 alkyl.) -, -N (phenyl) -, -N (C ⁇ alkyl-carbonyl) - or -N (benzoyl) group can be replaced,
  • a 5- to 7-membered cycloalkenyleneimino group in which the double bond is isolated from the nitrogen atom by a phenylamino, N- -phenylamino-, phenyl -C ⁇ - j -alkylamino-, N- (C ⁇ alkyl) -phenyl-C 1 . 3 -alkylamino or di- (phenyl-C ⁇ -alkyl) -amino group,
  • R a is a hydrogen atom or a C 1 . 3 -alkyl group
  • n one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
  • R b is an amino, C - ⁇ - alkylamino, phenylamino, N- (C - ⁇ - alkyl) phenylamino, benzylamino, N- (C 1, 4 alkyl) benzylamino or di (C - ⁇ - alkyl) amino group, a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group being represented by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, NH-, -N (C ⁇ -alkyl) -, -N (phenyl) -, -N (C 1, 3- alkyl-carbonyl) - or -N (benzoyl) - group can be replaced, or, if n one which represents numbers 1, 2 or 3, also denote a hydrogen atom,
  • R c is a hydrogen atom, a C ⁇ alkyl group, a C ⁇ - j alkylcarbonyl, arylcarbonyl, phenyl-C ⁇ alkylcarbonyl, C ⁇ alkylsulfonyl, arylsulfonyl or phenyl-C ⁇ alky1sulfonyl group .
  • R d is an amino, C ⁇ alkylamino, phenylamino, N- (C ⁇ alkyl) phenylamino, benzylamino, N- (C - ⁇ - alkyl) benzylamino or di (C- ⁇ alkyl) amino group, a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, where the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring or the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl -, sulphonyl, -NH-, -N (.
  • C 1 -A1- 3 alkyl) -, -N (phenyl) -, -N (C 1 3 alkyl-carbonyl.) - or -N (as benzoyl ) - Group can be replaced, a C 1 . 3 alkoxy group or a 1-position optionally by a C ⁇ pe -Alkylgrup- substituted di (C 1. 4 alkyl) amino-C j ⁇ . j denotes alkylamino group,
  • R 3 is not the meaning of a hydrogen atom, one C 3 . 7- cycloalkyl or trifluoromethyl group, also has an arylsulfonylaminophenyl or N- (C 1, 3- alkyl) arylsulfonylaminophenyl group,
  • R 5 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, an existing carboxy, amino or imino group can additionally be substituted by a residue which can be split off in vivo and can thus be present in the form of a prodrug residue,
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C- L .- L g-alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, Bu- tanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a such as the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C- L .- L g-alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, Bu- tanoyl, pentanoyl or
  • R e is C ⁇ a alkyl, C 5 . 7- cycloalkyl, phenyl or phenyl - C 1-4 alkyl group,
  • R f is a hydrogen atom, a C ⁇ alkyl, C s . 7- cycloalkyl or phenyl group and
  • R g is a hydrogen atom, a C ⁇ - j alkyl or
  • R e represents CO-0- (R f CR g ) -O group in which R e to R g are defined as mentioned above,
  • phthalimido group is additionally to be understood for an amino group, the ester radicals mentioned above also being able to be used as a group which can be converted into a carboxy group in vivo,
  • an aryl group means one optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Trifluoromethyl, C 1 . 3- alkyl, C 1-4 alkoxy or nitro group mono- or disubstituted phenyl or naphthyl group and
  • a heteroaryl group means a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group which is optionally substituted by a C 1-4 alkyl group, the 6-membered heteroaryl group having one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group one optionally having a C 1- 3 alkyl group substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or an imino group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group and an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms, and also to the monocyclic heterocyclic groups mentioned above a phenyl ring may be fused on via two adjacent carbon atoms.
  • saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group, etc., unless stated otherwise.
  • X is an oxygen atom
  • R x is a hydrogen atom, a C 1 _ 4 alkoxycarbonyl or C 2 . 4 -alkanoyl group,
  • R 2 is a C ⁇ - j alkoxy, C ⁇ - j alkyl mercapto, C ⁇ alkyl sulfinyl, C 1-3 alkyl sulfonyl, cyano, (C 1-4 alkoxy) 2 P0, (C ⁇ -Alkylene-dioxy) PO-, aminosulfonyl-, C 1 . 4 alkylaminosulfonyl, di- (C x "-.
  • R 3 is a phenyl or naphthyl group
  • R 4 is a phenyl group
  • a methylene group linked to the imino group can be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or
  • the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring or
  • one or two hydrogen atoms can each be replaced by a C 1-4 alkyl group or / and in each case the methylene group in position 4 bonyl- or a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a carboxy, C ⁇ alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C ⁇ -Alkylaminocar- aminocarbonyl group substituted di (alkyl C 1. 3,) or
  • one or two hydrogen atoms each through a C 1 . 3 alkyl group can be replaced or
  • the cycloalkylene with a phenyl group or an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ⁇ - alkyl or C j. 1 3 -alkoxy group substituted imidazolo or pyridino group can be condensed or can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C 1-3 -alkyl) group,
  • R a is a hydrogen atom or a C ⁇ alkyl group
  • n one of the numbers 0, 1 or 2 and
  • R b is an amino, C 1-4 alkylamino, di (C ⁇ alkyl) amino, phenylamino or benzylamino group or a 5- to 6-membered cycloalkyleneimino group, the methylene group in position 4 of the piperidino group being replaced by a Oxygen or sulfur atom, can be replaced by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C ⁇ alkyl) group, or, if n represents the number 1 or 2, also represent a hydrogen atom,
  • R c is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl, C ⁇ - j alkylcarbonyl or C 1 _ 3 alkylsulfonyl group,
  • R d is an amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, phenylamino or benzylamino group or a 5- to 6-membered cycloalkyleneimino group, the methylene group in position 4 of the piperidino group being replaced by an oxygen or sulfur atom, can be replaced by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N [C _ 3 -alkyl) group, a di- (C ⁇ -alkyl) optionally substituted in the 1-position by a C ⁇ -alkyl group ) -amino-C ⁇ - j -alkylamino group or, if n represents the number 1 or 2, also denote a hydrogen atom,
  • R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • X is an oxygen atom
  • R ⁇ is a hydrogen atom, a C ⁇ alkoxycarbonyl or C 2 . 4 -alkanoyl group,
  • R 2 is a C 1 . 3 alkoxy, C ⁇ alkylmercapto, C - ⁇ - (. C 1 4 alkoxy) alkylsulfinyl, C- ⁇ j alkylsulfonyl, cyano, 2 P0, aminosulfonyl, C ⁇ alkylaminosulfonyl, di- (C 1 4 alkyl.) -aminosulfonyl-, Phe nylaminosulfonyl-, N- (C - ⁇ - alkyl) -phenylaminosulfonyl-, 3-pyridine dylaminosulfonyl- or N- (C 1 3 alkyl.) - 3-pyridylaminosulfonyl group, the phenyl radicals contained in the groups mentioned being replaced by a fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1 . 3 -alkyl-, trifluoromethyl-,
  • R 3 is a phenyl or naphthyl group, but especially the phenyl group
  • R 4 is a phenyl group
  • N- (phenylmethyl) -C ⁇ alkylamino group which is monosubstituted in the phenyl part by a fluorine, chlorine or bromine atom, a C ⁇ alkyl, C ⁇ - j alkoxy, trifluoromethyl or cyano group or can be disubstituted by two C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy groups,
  • cycloalkylene part can be condensed with a phenyl group
  • R a is a C ⁇ alkyl group
  • n one of the numbers 0, 1 or 2 and
  • R b is an amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, pyrrolidino or piperidino group, the methylene group in position 4 of the piperidino group being represented by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl , Sulfonyl, -NH or -N (C x . 3 -alkyl) group can be replaced, mean
  • R c is a C 1 . 3- alkylcarbonyl or C 1-3 -alkylsulfonyl group
  • R d is an amino, C 1 . 3 alkylamino, di (C 1. 4, alkyl) amino, pyrrolidino or piperidino group wherein the methylene group in position 4 of the piperidino group by an oxygen or sulfur atom, by a sulphinyl, sulphonyl, -NH- or (3 alkyl C. 1) may be replaced -N group or in the 1-position is optionally substituted by a C - ⁇ - substituted alkyl group, di- (C ⁇ j alkyl) amino-C ⁇ alkylamino group,
  • R 5 represents a hydrogen atom
  • the new compounds are obtained, for example, by the following processes which are known in principle from the literature:
  • R 6 is a hydrogen atom or a protective group for the nitrogen atom of the lactam group, where R s can also represent a bond to a solid phase which may be formed via a spacer, and
  • Z 1 represents a halogen atom, a hydroxyl, alkoxy or aryloxy group, for example a chlorine or bromine atom, a methoxy, ethoxy or benzyloxy group,
  • R 4 and R s are defined as mentioned at the beginning, and if necessary subsequent cleavage of a protective group used for the nitrogen atom of the lactam group or from a solid phase.
  • a protective group for the nitrogen atom of the lactam group is, for example, an acetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert. - Butyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group and
  • a resin such as a 4- (2 ', 4' -dimethoxyphenylamino-methyl) -phenoxy resin, where the binding is advantageously carried out via the amino group, or a p-benzyloxybenzyl alcohol resin, the binding advantageously via an intermediate member such as a 2, 5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzyl derivative is considered.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as dimethylformamide, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, methylene chloride or mixtures thereof, optionally in the presence of an inert base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or sodium hydrogen carbonate at temperatures between 20 and 175 ° C, one protective group used can be split off simultaneously as a result of transamidation.
  • a solvent such as dimethylformamide, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, methylene chloride or mixtures thereof
  • an inert base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or sodium hydrogen carbonate at temperatures between 20 and 175 ° C
  • one protective group used can be split off simultaneously as a result of transamidation.
  • Z 1 in a compound of the general formula II denotes a halogen atom
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an inert base at temperatures between 20 and 120 ° C.
  • reaction is preferably carried out at temperatures between 20 and 200 ° C.
  • a protective group which may be required is expediently carried out either hydrolytically in an aqueous or alcoholic solvent, for example in methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water, dioxane / water, dirnethylformamide / water, methanol or ethanol
  • an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a solid phase used is preferably cleaved off using trifluoroacetic acid and water at temperatures between 0 and 35 ° C., preferably at room temperature.
  • R 1 and R 3 to R 5 are defined as mentioned at the outset and
  • R represents one of the substituted mercapto or sulfinyl groups mentioned at the outset for R 2
  • the oxidation is preferably carried out in a solvent or solvent mixture, for example in water, water / pyridine, acetone, methylene chloride, acetic acid, acetic acid / acetic anhydride, dilute sulfuric acid or trifluoroacetic acid, depending on the oxidizing agent used advantageously carried out at temperatures between -80 and 100 ° C.
  • a solvent or solvent mixture for example in water, water / pyridine, acetone, methylene chloride, acetic acid, acetic acid / acetic anhydride, dilute sulfuric acid or trifluoroacetic acid, depending on the oxidizing agent used advantageously carried out at temperatures between -80 and 100 ° C.
  • the oxidation is conveniently carried out with one equivalent of the oxidizing agent used, e.g. with hydrogen peroxide in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid or formic acid at 0 to 20 ° C or in acetone at 0 to 60 ° C, with a peracid such as performic acid in glacial acetic acid or trifluoroacetic acid at 0 to 50 ° C or with m-chloroperbenzoic acid in methylene chloride, chloroform or dioxane at -20 to 80 ° C, with sodium metaperiodate in aqueous methanol or ethanol at -15 to 25 ° C, with bromine in glacial acetic acid or aqueous acetic acid, optionally in the presence of a weak base such as sodium acetate, with N-bromosuccinimide in ethanol, with tert , - Butyl hypochlorite in
  • the oxidation is advantageously carried out with a corresponding sulfinyl compound using one or more equivalents of the oxidizing agent used or, starting from a corresponding mercapto compound, advantageously with two or more equivalents of the oxidizing agent used, for example with hydrogen peroxide in glacial acetic acid / acetane hydride, trifluoroacetic acid or in formic acid at 20 to 100 ° C or in acetone at 0 to 60 ° C, with a peracid such as performic acid or m-chloroperbenzoic acid in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid, methylene chloride or chloroform at temperatures between 0 and 60 ° C, with nitric acid in glacial acetic acid at 0 to 20 ° C, with chromic acid, sodium periodate or potassium perma- ganate in acetic acid, water / sulfuric acid or in
  • the subsequent hydrolysis is preferably carried out in an aqueous solvent, for example in water, methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of one Alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • one Alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • the subsequent reductive alkylation is preferably carried out in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid in the presence of catalytically excited hydrogen, for example from Hydrogen in the presence of Raney nickel, platinum or palladium / carbon, or in the presence of a metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride or lithium aluminum hydride at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 80 ° C.
  • a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide
  • an acid such as hydrochloric acid
  • catalytically excited hydrogen for
  • the subsequent acylation is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or diethylformamide, if appropriate in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used.
  • a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or diethylformamide
  • the acylation with an appropriate acid is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetate, 2, 2-dimethoxypropane, tetra-methoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride, phosphorus Dicyclohexylcarbodiimide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N' -dicyclohexylcarbodiimide / l-hydroxy-benzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3- tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,
  • the subsequent esterification or amidation is advantageously carried out by reacting a reactive corresponding carboxylic acid derivative with a corresponding alcohol or amine as described above.
  • the subsequent reduction of a nitro group is preferably carried out hydrogenolytically, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C. , but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C. , but preferably at room temperature, and at
  • any reactive groups present such as carboxy, aminosulfonyl, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a carboxyl group
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy- benzyl- or 2, 4-Dimethoxybenzyl distr and for the amino group additionally the phthalyl group into consideration.
  • a protective radical used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide , Sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide , Sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at Room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at Room
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, ethyl acetate or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methyl amine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • chiral compounds of the general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separating the mixture of diastereomeric salts or derivatives obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • an optically active substance which forms salts or derivatives such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, N-acetylglutamic acid, aspartic acid, N-acetyl-aspartic acid or quinic acid.
  • an optically active alcohol for example (+) - or (-) menthol and the optically active acyl radical in amides, for example the (+) - or (-) menthyloxycarbonyl radical.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • Suitable acids for this are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid or methanesulfonic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new compounds of the general formula I in which R 1 represents a hydrogen atom or a prodrug residue have valuable pharmacological properties, in particular inhibitory effects on various kinases and cyclin / CDK complexes, on the proliferation of cultured human tumor Cells as well as after oral Given for the growth of tumors in nude mice infected with human tumor cells.
  • High Five TM insect cells (BTI-TN-5B1-4), which were infected with a high titer of recombinant baculovirus, were used for the production of active human cyclin / CDK holoenzymes.
  • a baculovirus vector that contained two promoters (polyhedrin enhancer promoter, P10 enhancer promoter), GST-tagged cyclins (eg Cyclin Dl or Cyclin D3) with the corresponding Hisg-tagged CDK subunit (eg for CDK4 or CDK6) expressed in the same cell.
  • the active holoenzyme was isolated by affinity chromatography on glutathione-Sepharose.
  • Recombinant GST-tagged pRB (aa 379-928) was produced in E. coli and purified by affinity chromatography on glutathione-Sepharose.
  • the substrates used for the kinase assays depended on the specific kinases.
  • Histone Hl Sigma was used as a substrate for Cyclin E / CDK2, Cyclin A / CDK2, Cyclin B / CDK1 and for v-Cyclin / CDK6.
  • GST-tagged pRB (aa 379-928) was used as a substrate for Cyclin D1 / CDK4, Cyclin D3 / CDK4, Cyclin D1 / CDK6 and for Cyclin D3 / CDK6.
  • Lysates of the insect cells infected with recombinant baculovirus or also recombinant kinases were combined with radioactively labeled ATP in the presence of a suitable substrate with various concentrations of the inhibitor in a 1% DMSO solution (dimethyl sulfoxide ) Incubated at 30 ° C for 45 minutes.
  • the substrate proteins with associated radioactivity were multi-well mixed with 5% TCA (trichloroacetic acid) in hydrophobic PVDF Microtiter plates (Millipore) or precipitated with 0.5% phosphoric acid solution on Whatman P81 filters. After adding scintillation fluid, the radioactivity was measured in a Wallace 1450 Microbeta liquid scintillation counter. Double measurements were carried out per concentration of the substance; IC5 Q values for enzyme inhibition were calculated.
  • SK-UT-1B obtained from the American Type Culture Collection (ATCC)
  • ATCC American Type Culture Collection
  • UT-IB cells were placed in Cytostar® multi-well plates (Amersham) with a density of 4000 cells per well and incubated overnight in an incubator. Different concentrations of the compounds (dissolved in DMSO; final concentration: ⁇ 1%) were added to the cells. After 48 hours of incubation, 14 C-thymidine (Amersham) was added to each well and incubation was continued for 24 hours. The amount of
  • the new compounds of general formula I, their isomers and their physiologically tolerable salts are suitable for the treatment of diseases which are characterized by excessive or abnormal cell proliferation.
  • Such diseases include (without claim to completeness): viral infections (eg HIV and Kaposi's sarcoma); Inflammation and autoimmune diseases (eg colitis, arthritis, Alzheimer's disease, glomerulonephritis and wound healing); bacterial, fungal and / or parasitic infections; Leukemia, lymphoma and solid tumors; Skin diseases (eg psoriasis); Bone diseases; cardiovascular diseases (e.g. restenosis and hypertrophy). They are also useful for protecting proliferating cells (e.g. hair, intestine) tinal, blood and progenitor cells) against DNA damage from radiation, UV treatment and / or cytostatic treatment.
  • viral infections eg HIV and Kaposi's sarcoma
  • Inflammation and autoimmune diseases eg colitis, arthritis, Alzheimer's disease, glomerulonephritis and wound healing
  • bacterial, fungal and / or parasitic infections eg colitis, arthritis, Alzheimer's disease, glomerulonephriti
  • the new compounds can also be used for the short-term or long-term treatment of the abovementioned diseases, if appropriate in combination with other "state-of-art” compounds such as other cytostatics.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg for intravenous administration, and 0.1 to 100 mg / kg, preferably 0.3 to 30 mg / kg, 1 to each for oral administration 4 times a day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, Tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in conventional galenical preparations such as tablets, dragees, capsules, Incorporate powders, suspensions, suppositories or as solutions for injections or infusions.
  • TBTU O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N' -bis (tetramethylene) uronium hexafluorophosphate
  • HOBt 1-hydroxy-1H-benzotriazole
  • N- f 2 -Di methyl amino-ethyl -N-methyls l fonyl -4-ni troani 1 in 38.9 g N-methylsulfonyl-4-nitroaniline are dissolved in 2.0 1 acetone, 51.9 g l-chloro-2-dimethylamino-ethane , 77.4 g of potassium carbonate and 5.0 g of sodium iodide were added and the mixture was stirred for a total of 4 days at 50 ° C., after 12 hours a further 25.9 g of l-chloro-2-dimethylamino-ethane, 49.8 g of potassium carbonate and 5.0 g of sodium iodide in 500 ml Acetone and after 36 hours a further 26.0 g of l-chloro-2-dimethylaminoethane, 50.0 g of potassium carbonate and 5.0 g of sodium iodide in 100 ml of acetone
  • N- (dimethylamomethyl-carbonyl) -N-methyl-4-nitro-ani 1 in 1.8 g of dimethylamine hydrochloride and 5.5 g of potassium carbonate are placed in 80 ml of acetone and 4.2 g of N- (2-bromomethylcarbonyl) - N- methyl-4-nitroaniline (manufactured according to Chem. Ber. 11, 2430 (1986)) added in three portions at room temperature. The mixture is stirred for 12 hours at room temperature. After this time the mixture is filtered and the filtrate is concentrated. The residue is dissolved in ethyl acetate, washed twice with water, dried over sodium sulfate and finally evaporated.
  • the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated.
  • R f value 0.4 (silica gel, methylene chloride / methanol / ammonia
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying.
  • the ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing. This powder mixture is filled on a capsule filling machine into size 3 hard gelatin capsules.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.
  • 1 suppository contains:
  • Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg
  • the polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate.
  • the milled active substance is homogeneously dispersed in the melt at 40 ° C. It gets to 38 ° C cooled and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

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Abstract

The invention relates to 5-substituted indolinones of general formula (I), where R<1> to R<5> and X are as defined in claim 1, the isomers and salts thereof, in particular, the physiologically acceptable salts, which exhibit valuable pharmacological properties. Said properties, in particular, include an inhibitory effect on various kinases and cyclin/CDK complexes, receptor thyrosine kinases and on the proliferation of tumour cells. The invention further relates to medicaments containing these compounds, use and methods for production thereof.

Description

In 5 -Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Indolinones substituted in the 5-position, their preparation and their use as medicaments
Die vorliegende Erfindung betrifft neue in 5-Stellung substituierte Indolinone der allgemeinen FormelThe present invention relates to new 5-substituted indolinones of the general formula
deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.their isomers, their salts, in particular their physiologically tolerable salts, which have valuable properties.
Die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rx ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Komplexe von CDK's (CDK1, CDK2 , CDK3 , CDK4 , CDK5 , CDK6 , CDK7 , CDK8 und CDK9) mit ihren spezifischen Cyclinen (A, BI, B2 , C, Dl, D2, D3 , E, F, Gl , G2 , H, I und K) und auf virales Cyclin (siehe L. Mengtao in J. Virology 21(3) , 1984-1991 (1997)), aufThe above compounds of general formula I, in which R x represents a hydrogen atom or a prodrug residue, have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on various kinases, especially on complexes of CDK's (CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 and CDK9) with their specific cyclins (A, BI, B2, C, Dl, D2, D3, E, F, Gl, G2, H, I and K) and on viral cyclin (see L. Mengtao in J. Virology 21 (3), 1984-1991 (1997))
Rezeptortyrosinkinasen wie VEGFR2 , PDGFRα, PDGFRß, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2 , IGF1R und HGFR sowie auf die Proliferation von Zellen, insbesondere von Tumorzellen.Receptor tyrosine kinases such as VEGFR2, PDGFRα, PDGFRß, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R and HGFR and on the proliferation of cells, in particular tumor cells.
Die übrigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der Rx kein Wasserstoffatom und keinen Prodrugrest darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen dar . Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Verbindungen, in denen Rx ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.The remaining compounds of the general formula I above, in which R x represents no hydrogen atom and no prodrug residue, represent valuable intermediates for the preparation of the compounds mentioned above. The present invention thus relates to the above compounds of the general formula I, where the compounds in which R x represents a hydrogen atom or a prodrug residue have valuable pharmacological properties, the medicaments containing the pharmacologically active compounds, their use and process for their preparation.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutenIn the above general formula I mean
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,X is an oxygen or sulfur atom,
Rx ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest wie eine C^-Alk- oxycarbonyl- oder C2.4-Alkanoylgruppe,R x is a hydrogen atom or a prodrug residue such as a C 1-4 alkoxycarbonyl or C 2 . 4 -alkanoyl group,
R2 eine Hydroxy- , C-^-Alkoxy- , Aryloxy- , Phenyl-C^-alkoxy- , Cyano-, (HO)2PO-, (HO) (C^-Alkoxy) PO- , (HO) (Aryloxy) PO- , (HO) (Benzyloxy) PO-, (C^-Alkoxy) 2PO- , (Aryloxy) 2PO- , (Ben- zyloxy)2PO-, (C^-Alkylendioxy) PO- , H (C^-Alkoxy) PO- , H (Aryloxy) PO-, H (Benzyloxy) PO- , Mercapto- , C^-Alkylmercapto- , Arylmercapto- , Phenyl-C^-alkylmercapto- , C^-Alkylsulfinyl- , Arylsulfinyl- , Phenyl-C^-alkylsulfinyl- , C^-Alkylsulfonyl- , Arylsulfonyl- , Phenyl-C^-alkylsulfonyl- , Sulfo-, C-^-Alk- oxysulfonyl- , Aryloxysulfonyl- , Phenyl-C^-alkoxysulfonyl- , Aminosulfonyl- , C^-Alkylaminosulfonyl- , Arylaminosulfonyl- , Heteroarylaminosulfonyl- , Phenyl-C^-alkylaminosulfonyl- , Di- (C-^-alkyl) -aminosulfonyl- , Di- (aryl) -aminosulfonyl- , Di- (phenyl-C^-alkyl) -aminosulfonyl-, N- (C^-Alkyl) -arylaminosulfonyl-, N- (C^-Alkyl) -heteroarylaminosulfonyl-, N- (Ci.j-Alkyl) -phenyl-Cj^.j-alkylaminosulfonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminosulfonylgruppe,R 2 is hydroxy, C - ^ - alkoxy, aryloxy, phenyl-C ^ alkoxy, cyano, (HO) 2 PO-, (HO) (C ^ -alkoxy) PO-, (HO) ( Aryloxy) PO-, (HO) (benzyloxy) PO-, (C ^ alkoxy) 2 PO-, (aryloxy) 2 PO-, (benzyloxy) 2 PO-, (C ^ alkylene dioxy) PO-, H (C ^ alkoxy) PO-, H (aryloxy) PO-, H (benzyloxy) PO-, mercapto, C ^ alkylmercapto, arylmercapto, phenyl-C ^ alkylmercapto, C ^ alkylsulfinyl, arylsulfinyl -, phenyl-C ^ -alkylsulfinyl-, C ^ -alkylsulfonyl-, arylsulfonyl-, phenyl-C ^ -alkylsulfonyl-, sulfo-, C - ^ - alk-oxysulfonyl-, aryloxysulfonyl-, phenyl-C ^ -alkoxysulfonyl-, Aminosulfonyl-, C ^ -alkylaminosulfonyl-, arylaminosulfonyl-, heteroarylaminosulfonyl-, phenyl-C ^ -alkylaminosulfonyl-, di- (C - ^ - alkyl) -aminosulfonyl-, di- (aryl) -aminosulfonyl-, di- (phenyl- C ^ alkyl) -aminosulfonyl-, N- (C ^ alkyl) -arylaminosulfonyl-, N- (C ^ alkyl) -heteroarylaminosulfonyl-, N- (Ci. j -alkyl) -phenyl-C j ^. j -alkylaminosulfonyl or a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminosulfonyl group,
R3 ein Wasserstoffatom, eine C^j-Alkyl-, C3.7-Cycloalkyl- , Tri- fluormethyl- oder Heteroarylgruppe, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Trifluormethyl- , C^-Alkyl- oder C-^-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten, mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlichR 3 is a hydrogen atom, a C ^ j alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl, trifluoromethyl or heteroaryl group, a phenyl or naphthyl group, one by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a trifluoromethyl, C 1-4 alkyl or C - ^ - alkoxy group mono- or disubstituted phenyl or naphthyl group, in the case of disubstitution the substituents can be the same or different and the abovementioned unsubstituted, mono- and disubstituted phenyl and naphthyl groups additionally
durch eine Hydroxy- , Hydroxy-C^-alkyl- oder C-^-Alkoxy- C1-3-alkylgruppe,by a hydroxy, hydroxy-C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy C 1-3 alkyl group,
durch eine Cyano-, Cyano-C^-alkyl- , Cyano-C2.3-alkenyl- , Cyano-C2.3-alkinyl- , Carboxy- , Carboxy-C-^-j-alkyl- , Carboxy- C2_3-alkenyl- , Carboxy-C2.3-alkinyl- , C^-j-Alkoxycarbonyl- , C^-Alkoxycarbonyl-C^-j-alkyl- , C^-Alkoxycarbonyl-C^-j-al- kenyl- oder C1.3-Alkoxycarbonyl-C2.3-alkinylgruppe,by a cyano, cyano-C ^ alkyl, cyano-C 2 . 3- alkenyl, cyano-C 2 . 3 -alkynyl-, carboxy-, carboxy-C - ^ - j -alkyl-, carboxy- C 2 _ 3 -alkenyl-, carboxy-C 2 . 3 -alkynyl-, C ^ - j -alkoxycarbonyl-, C ^ -alkoxycarbonyl-C ^ - j -alkyl-, C ^ -alkoxycarbonyl-C ^ - j -alkenyl- or C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C 2 . 3- alkynyl group,
durch eine C^-Alkylcarbonyl- , C1_3-Alkylcarbonyl-C1_3-al- kyl-, C1.3-Alkylcarbonyl-C2.3-alkenyl- oder C^-Alkylcar- bonyl-C2_3-alkinylgruppe ,by a C 1-4 alkylcarbonyl-, C 1 _ 3 -alkylcarbonyl-C 1 _ 3 -alkyl-, C 1.3 -alkylcarbonyl-C 2 . 3- alkenyl or C ^ -alkylcarbonyl-C 2 _ 3 -alkynyl group,
durch eine Aminocarbonyl- , Aminocarbonyl-C^-alky!- , Aminocarbonyl -C2.3-alkenyl- , Aminocarbonyl -C2_3-alkinyl - , C^- l- kylaminocarbonyl- , C1.3-Alkylaminocarbonyl-C1.3-alkyl- , C1.3-Alkylaminocarbonyl-C2.3-alkenyl- , C^.j-Alkylaminocar- bonyl-C2.3-alkinyl- , Di- (C1.3-alkyl) -aminocarbonyl-, Di- (C^-alkyl) -aminocarbonyl-C^-j-alkyl- , Di- (C^-alkyl) - aminocarbonyl-C2_3-alkenyl- oder Di- (C^-alkyl) -aminocarbonyl -C2_3-alkinylgruppe ,by an aminocarbonyl-, aminocarbonyl-C ^ -alky! -, aminocarbonyl -C 2.3 -alkenyl-, aminocarbonyl -C 2 _ 3 -alkynyl-, C ^ - 1- kylaminocarbonyl-, C 1 . 3- alkylaminocarbonyl-C 1 . 3- alkyl-, C 1.3 -alkylaminocarbonyl-C 2 . 3 -alkenyl-, C ^. j -Alkylaminocarbon-C 2 . 3- alkynyl, di- (C 1, 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, di- (C ^ -alkyl) -aminocarbonyl-C ^ - j -alkyl-, di- (C ^ -alkyl) - aminocarbonyl-C 2 _ 3 -alkenyl- or di- (C ^ -alkyl) -aminocarbonyl -C 2 _ 3 -alkynyl group,
durch eine Nitro-, Nitro-C^-alkyl- , Nitro-C2.3-alkenyl- oder Nitro-C2.3-alkinylgruppe,by a nitro, nitro-C ^ alkyl, nitro-C 2 . 3- alkenyl or nitro-C 2 . 3- alkynyl group,
durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- , Di- -amino- , Amino-C1.3-alkyl-, C1.3-Alkylamino-C1_3-alkyl- oder Di- (C^-al- kyl) -amino-C1.3-alkylgruppe, durch eine C1.3-Alkylcarbonylamino- , C1.3-Alkylcarbonylamino- C1.3-alkyl-, N- oder N- (C^-Alkyl) -C-^-j-alkylcarbonylamino-C^-alkylgruppe,by an amino, C 1-3 alkylamino, di -amino-, amino-C 1 . 3 -alkyl-, C 1 . 3 -alkylamino-C 1 _ 3 -alkyl- or di- (C ^ -alkyl) -amino-C 1.3 -alkyl group, by a C 1 . 3 -alkylcarbonylamino-, C 1 . 3 -alkylcarbonylamino- C 1 . 3 -alkyl-, N- or N- (C ^ alkyl) -C - ^ - j-alkylcarbonylamino-C ^ alkyl group,
durch eine C^-alkyl-, N- (C^-Alkyl) -C1.3-alkylsulfonylamino- oder N- (C^-Alkyl) -C1.3-alkylsulfonylamino-C1.3-alkylgruppe,by a C 1-4 alkyl, N- (C 1-4 alkyl) -C 1 . 3- alkylsulfonylamino or N- (C 1-4 alkyl) -C 1 . 3- alkylsulfonylamino-C 1 . 3 -alkyl group,
durch eine C^-j-Alkylaminosulfonyl- , C^-Alkylaminosulfonyl- N- (C1.3-Alkyl) -C^-alkylaminosulfonyl-C-^-alkylgruppe,by a C ^ - j -alkylaminosulfonyl-, C ^ -alkylaminosulfonyl- N- (C 1, 3- alkyl) -C ^ -alkylaminosulfonyl-C - ^ - alkyl group,
durch eine Cycloalkylenimino- , Cycloalkyleniminocarbonyl- , Cycloalkyleniminosulfonyl- , Cycloalkylenimino-C1_3-alkyl- , Cycloalkyleniminocarbonyl-Cj^-alkyl- oder Cycloalkylen- iminosulfonyl-Cj^.j-alkylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringgliedern, wobei jeweils die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (C^-j-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann,by a Cycloalkylenimino-, Cycloalkyleniminocarbonyl-, Cycloalkyleniminosulfonyl-, Cycloalkylenimino-C 1 _ 3 -alkyl-, Cycloalkyleniminocarbonyl-C j ^ -alkyl- or Cycloalkylen-iminosulfonyl-C j ^ . j -alkyl group with 4 to 7 ring members each, the methylene group in position 4 in a 6 or 7-membered cycloalkyleneimino group being represented by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C ^ - j -Alkyl) group can be replaced,
oder durch eine Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1_3-alkylgruppe substituiert sein können,or 3 alkyl group may be substituted by a heteroaryl or heteroaryl-C 1 _,
R4 eine Phenylgruppe ,R 4 is a phenyl group,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Cyano-, Nitro-, C^-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe, durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte amino-C2.3-alkoxy- , Di- (C^-j-alkyl) -amino-C2.3-alkoxy- oder Ben- zylamino-C2.3-alkoxygruppe, durch eine Cycloalkylenimino-C2_3-al- koxygruppe mit 4 bis 7 Ringgliedern, durch eine C^-Alkylmer- capto-, Carboxy-, C^-j-Alkoxycarbonyl- , Tetrazolyl- oder Hetero- arylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in derone by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a cyano, nitro, C 1-4 alkyl or trifluoromethyl group, by one optionally substituted by 1 to 3 fluorine atoms amino-C 2 . 3 -alkoxy-, di- (C ^ - j -alkyl) -amino-C 2 . 3 -alkoxy- or benzylamino-C 2 . 3 -alkoxy group, substituted by a cycloalkyleneimino-C 2 _ 3 -alkoxy group with 4 to 7 ring members, by a C ^ -alkylmercapto, carboxy, C ^ - j -alkoxycarbonyl, tetrazolyl or heteroaryl group phenyl, one by a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann odera methylene group linked to the imino group can be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oderthe cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring or
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C^-j-Al- kylgruppe ersetzt sein können oder/undone or two hydrogen atoms each case by a C ^ - j -Al- kylgruppe may be replaced and / or
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, C-L.j-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C^-Alkylaminocar- bonyl-, Di- (C^-j-alkyl) -aminocarbonyl- , Phenyl-C^-alkyl - amino- oder N- (C-^-j-Alkyl) -phenyl-C^-j-alkylaminogruppe substituiert odereach the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a carboxy, C- L . j -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C ^ -alkylaminocarbonyl-, di- (C ^ - j -alkyl) -aminocarbonyl-, phenyl-C ^ -alkyl- amino- or N- (C - ^ - j -alkyl ) -phenyl-C ^ - j -alkylamino group substituted or
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin- yl-, Sulfonyl-, -NH- , -N (C^-Alkyl) - , -N (Phenyl)-, -N (C^-Alkyl-carbonyl) - oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann,by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH-, -N (C ^ alkyl) -, -N (phenyl) -, -N (C ^ alkylcarbonyl) - or -N (benzoyl) group can be replaced,
substituierte Phenylgruppe,substituted phenyl group,
eine Cj^-Alkylphenylgruppe, die im Alkylteila C j ^ alkylphenyl group in the alkyl part
durch eine Amino-, C^-Alkylamino- , Di- (C^-alkyl) -amino- , N- (Phenyl-C1.4-alkyl) -C1.4-alkylamino- , ω-Hydroxy-C2.4-alkyl- amino-, Di- (ω-Hydroxy-C2_4-alkyl) -amino- oder C3.7-Cycloal- kylaminogruppe,by an amino, C 1-4 alkylamino, di- (C 1-4 alkyl) amino, N- (phenyl-C 1, 4- alkyl) -C 1 . 4 -alkylamino-, ω-hydroxy-C 2 . 4 -alkyl- amino-, di- (ω-hydroxy-C 2 _ 4 -alkyl) -amino- or C 3 . 7- cycloalkylamino group,
durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oderby a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which a methylene group linked to the imino group can be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or
der Cycloalkylenteil mit einer Phenylgruppe oder mit einer gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom, durch eine Nitro-, C^-Alkyl-, C^-j-Alkoxy- oder Aminogruppe substituierten Oxazolo-, Imidazolo-, Thiazolo-, Pyridino- , Pyrazino- oder Pyrimidinogruppe kondensiert sein kann oderthe cycloalkylene part with a phenyl group or with an oxazolo, imidazolo, thiazolo, optionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a nitro, C ^ alkyl, C ^ - j alkoxy or amino group, Pyridino, pyrazino or pyrimidino group can be condensed or
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C-L.-j-Alkyl-, Cs.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe ersetzt sein können oder/undone or two hydrogen atoms each through a C- L .- j alkyl, C s . 7- cycloalkyl or phenyl group can be replaced or / and
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hy- droxy- , Carboxy-, C-^-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C^-j-Alkylaminocarbonyl- , Di- (C1.3-alkyl) -aminocarbonyl-, Phenyl -C^-alkylamino- oder N- (C^-Alkyl) -phenyl-C^-al- kylaminogruppe substituiert odereach the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a hydroxy, carboxy, C - ^ - alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C ^ - j -alkylaminocarbonyl-, di- (C 1. 3 - alkyl) -aminocarbonyl-, phenyl -C ^ alkylamino or N- (C ^ alkyl) phenyl-C ^ alkylamino group substituted or
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- , -N(C1.3-Alkyl) - , -N (Phenyl)-, -N (C^-Alkyl-carbonyl) - oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann,by an oxygen or sulfur atom, by a sulphinyl, sulphonyl, -NH-, -N (C 1 3 alkyl.) -, -N (phenyl) -, -N (C ^ alkyl-carbonyl) - or -N (benzoyl) group can be replaced,
durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe, in der die Doppelbindung vom Stickstoffatom isoliert ist, durch eine Phenylamino- , N- -phenylamino- , Phenyl -C^-j-alkylamino- , N- (C^-Alkyl) -phenyl-C1.3-alkylamino- oder Di- (phenyl -C^-alkyl) -aminogruppe,by a 5- to 7-membered cycloalkenyleneimino group in which the double bond is isolated from the nitrogen atom, by a phenylamino, N- -phenylamino-, phenyl -C ^ - j -alkylamino-, N- (C ^ alkyl) -phenyl-C 1 . 3 -alkylamino or di- (phenyl-C ^ -alkyl) -amino group,
durch eine Hydroxy- , C^-Alkoxy- , Tetrazolyl-, Carboxy-, , Aminocarbonyl-, C1.3-Alkylaminocarbo- nyl-, Di- (C^-alkyl) -aminocarbonyl- , C1.3-Alkylcarbonyl- amino- oder N- (C^-Alkyl) -C^-alkylcarbonylaminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- gruppe substituiert ist,by a hydroxy, C ^ alkoxy, tetrazolyl, carboxy, , Aminocarbonyl, C 1 . 3 -Alkylaminocarbonyl-, di- (C ^ -alkyl) -aminocarbonyl-, C 1 . 3- alkylcarbonylamino or N- (C ^ alkyl) -C ^ alkylcarbonylamino group or is substituted by a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group,
eine durch die Gruppe der Formelone by the group of formula
-N(Ra ) -CO-(CH2 ) n-Rb (II),-N ( R a ) -CO- (CH 2 ) n -Rb (II),
substituierte Phenylgruppe, in dersubstituted phenyl group in which
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1.3-Alkylgruppe,R a is a hydrogen atom or a C 1 . 3 -alkyl group,
n eine der Zahlen 0, 1, 2 oder 3 undn one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
Rb eine Amino-, C-^-Alkylamino- , Phenylamino-, N- (C-^-Al- kyl) -phenylamino- , Benzylamino- , N- (C1.4-Alkyl) -benzylamino- oder Di- (C-^-alkyl) -aminogruppe, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- , -N (C^-Alkyl) - , -N (Phenyl)-, -N(C1.3-Alkyl-carbonyl) - oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann, oder, sofern n eine der Zahlen 1, 2 oder 3 darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,R b is an amino, C - ^ - alkylamino, phenylamino, N- (C - ^ - alkyl) phenylamino, benzylamino, N- (C 1, 4 alkyl) benzylamino or di (C - ^ - alkyl) amino group, a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group being represented by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, NH-, -N (C ^ -alkyl) -, -N (phenyl) -, -N (C 1, 3- alkyl-carbonyl) - or -N (benzoyl) - group can be replaced, or, if n one which represents numbers 1, 2 or 3, also denote a hydrogen atom,
oder eine durch die Gruppe der Formelor one through the group of formula
-N(RC) -(CH2)m-(C0)o-Rd (III),-N (R C ) - (CH 2 ) m - (C0) o -R d (III),
substituierte Phenylgruppe, in dersubstituted phenyl group in which
Rc ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkylgruppe, eine C^-j-Al- kylcarbonyl- , Arylcarbonyl- , Phenyl-C^-alkylcarbonyl- , C^-Alkylsulfonyl- , Arylsulfonyl- oder Phenyl-C^-al- ky1sulfonylgruppe ,R c is a hydrogen atom, a C ^ alkyl group, a C ^ - j alkylcarbonyl, arylcarbonyl, phenyl-C ^ alkylcarbonyl, C ^ alkylsulfonyl, arylsulfonyl or phenyl-C ^ alky1sulfonyl group .
m eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4, o eine der Zahlen 0 oder 1 undm one of the numbers 1, 2, 3 or 4, o one of the numbers 0 or 1 and
Rd eine Amino-, C^-Alkylamino- , Phenylamino-, N- (C^-Al- kyl) -phenylamino- , Benzylamino- , N- (C-^-Alkyl) -benzylamino- oder Di- (C-^-alkyl) -aminogruppe, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- , -N(C1.3-A1- kyl)-, -N (Phenyl)-, -N (C1.3-Alkyl-carbonyl) - oder -N(Ben- zoyl) - Gruppe ersetzt sein kann, eine C1.3-Alkoxygruppe oder eine in 1-Position gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgrup- pe substituierte Di- (C1.4-alkyl) -amino-Cj^.j-alkylaminogruppe bedeuten,R d is an amino, C ^ alkylamino, phenylamino, N- (C ^ alkyl) phenylamino, benzylamino, N- (C - ^ - alkyl) benzylamino or di (C- ^ alkyl) amino group, a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, where the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring or the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl -, sulphonyl, -NH-, -N (. C 1 -A1- 3 alkyl) -, -N (phenyl) -, -N (C 1 3 alkyl-carbonyl.) - or -N (as benzoyl ) - Group can be replaced, a C 1 . 3 alkoxy group or a 1-position optionally by a C ^ pe -Alkylgrup- substituted di (C 1. 4 alkyl) amino-C j ^. j denotes alkylamino group,
oder auch, sofern R3 nicht die Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C3.7-Cycloalkyl- oder Trifluormethyl- gruppe besitzt, auch eine Arylsulfonylaminophenyl- oder N- (C1.3-Alkyl) -arylsulfonylaminophenylgruppe,or, if R 3 is not the meaning of a hydrogen atom, one C 3 . 7- cycloalkyl or trifluoromethyl group, also has an arylsulfonylaminophenyl or N- (C 1, 3- alkyl) arylsulfonylaminophenyl group,
wobei alle in den unter R4 genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C^-Al- kyl-, Trifluormethyl- , Cj^.j-Alkoxy- , Carboxy-, C1-3-Alk- oxycarbonyl- , Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Sub- stituenten gleich oder verschieden sein können, oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können,where all the single-bonded or fused-on phenyl groups contained in the radicals mentioned under R 4 by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by C ^ -alkyl, trifluoromethyl, C j ^ . j -alkoxy, carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, aminosulfonyl, nitro or cyano groups can be mono- or disubstituted, where the substituents can be the same or different, or two adjacent hydrogen atoms of the phenyl groups by a methylenedioxy group can be replaced,
undand
R5 ein Wasserstof f atom oder eine C^-Alkylgruppe , wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Imino- gruppe durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein und somit in Form eines Prodrugrestes vorliegen kann,R 5 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, an existing carboxy, amino or imino group can additionally be substituted by a residue which can be split off in vivo and can thus be present in the form of a prodrug residue,
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe , eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C-L.-Lg-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Bu- tanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe , eine Allyloxycarbo- nylgruppe, eine wie die Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl- , Propoxycarbonyl- , Isopropoxycar- bonyl- , Butoxycarbonyl- , tert . Butoxycarbonyl - , Pentoxycarbo- nyl- , Hexyloxycarbonyl- , Octyloxycarbonyl- , Nonyloxycarbonyl - , Decyloxycarbonyl- , Undecyloxycarbonyl- , Dodecyloxycarbonyl - oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl- , Phenylethoxycarbonyl - oder Phenylpropoxycarbonylgruppe , eine C^-Alkylsulfonyl- C2.4-alkoxycarbonyl- , C1-3-Alkoxy-C2.4-alkoxy-C2.4-alkoxycarbonyl- oder ReCO-0- (RfCRg) -O-CO-Gruppe, in derand under a residue which can be split off from an imino or amino group in vivo, for example a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C- L .- L g-alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, Bu- tanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a such as the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl or hexadecyloxycarbonyl group, a nyl group such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenylpropoxycarbonyl group, a C 1-4 alkylsulfonyl C 2 . 4 -alkoxycarbonyl-, C 1-3 -alkoxy-C 2 . 4 -alkoxy-C 2 . 4 -alkoxycarbonyl or R e CO-0- (R f CR g ) -O-CO group, in which
Re eine C^a-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl- , Phenyl- oder Phenyl - C^-alkylgruppe ,R e is C ^ a alkyl, C 5 . 7- cycloalkyl, phenyl or phenyl - C 1-4 alkyl group,
Rf ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl-, Cs.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe undR f is a hydrogen atom, a C ^ alkyl, C s . 7- cycloalkyl or phenyl group and
Rg ein Wasserstoffatom, eine C^-j-Alkyl- oderR g is a hydrogen atom, a C ^ - j alkyl or
ReCO-0- (RfCRg) -O-Gruppe, in der Re bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen,R e represents CO-0- (R f CR g ) -O group in which R e to R g are defined as mentioned above,
wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe in Betracht kommt, zu verstehen ist, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können,where the phthalimido group is additionally to be understood for an amino group, the ester radicals mentioned above also being able to be used as a group which can be converted into a carboxy group in vivo,
desweiteren sind unter dem Ausdruck eine Arylgruppe eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , C1.3-Alkyl-, C^-Alkoxy- oder Nitrogruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe undfurthermore, the term an aryl group means one optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Trifluoromethyl, C 1 . 3- alkyl, C 1-4 alkoxy or nitro group mono- or disubstituted phenyl or naphthyl group and
unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-glie- drige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Al- kylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgrup- pe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyc- lischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, zu verstehen.a heteroaryl group means a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group which is optionally substituted by a C 1-4 alkyl group, the 6-membered heteroaryl group having one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group one optionally having a C 1- 3 alkyl group substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or an imino group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group and an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms, and also to the monocyclic heterocyclic groups mentioned above a phenyl ring may be fused on via two adjacent carbon atoms.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein, sofern nichts anderes erwähnt wurde.Furthermore, the definition of the above-mentioned saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group, etc., unless stated otherwise.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denenPreferred compounds of the above general formula I are those in which
X ein Sauerstoffatom,X is an oxygen atom,
Rx ein Wasserstoffatom, eine C1_4-Alkoxycarbonyl- oder C2.4-Alkanoylgruppe ,R x is a hydrogen atom, a C 1 _ 4 alkoxycarbonyl or C 2 . 4 -alkanoyl group,
R2 eine C^-j-Alkoxy- , C^-j-Alkylmercapto- , C^-Alkylsulfinyl- , C1-3-Alkylsulfonyl-, Cyano- , (C1-4-Alkoxy) 2P0- , (C^-Alkylen- dioxy)PO-, Aminosulfonyl-, C1.4-Alkylaminosulfonyl- , Di- (Cx.„-alkyl) -aminosulfonyl- , Phenylaminosulfonyl- , N- (C^-Alkyl) -phe- nylaminosulfonyl- , Pyridylaminosulfonyl- oder N- (C1.3-Alkyl) -py- ridylaminosulfonylgruppe, wobei die in den genannten Gruppen enthaltenen Phenylreste durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C^-Alkyl-, Trifluormethyl- , C1.3-Alkoxy- , Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,R 2 is a C ^ - j alkoxy, C ^ - j alkyl mercapto, C ^ alkyl sulfinyl, C 1-3 alkyl sulfonyl, cyano, (C 1-4 alkoxy) 2 P0, (C ^ -Alkylene-dioxy) PO-, aminosulfonyl-, C 1 . 4 alkylaminosulfonyl, di- (C x "-. Alkyl) -aminosulfonyl-, phenylaminosulphonyl, N- (C ^ alkyl) -Phe- nylaminosulfonyl-, Pyridylaminosulfonyl- or N- (C 1 3 alkyl.) - pyridylaminosulfonyl group, the phenyl radicals contained in the groups mentioned being replaced by fluorine, chlorine or bromine atoms, by C ^ alkyl, trifluoromethyl, C 1 . 3 -alkoxy, carboxy, C ^ -alkoxycarbonyl, aminosulfonyl, nitro or cyano groups can be mono- or disubstituted, where the substituents can be the same or different,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe,R 3 is a phenyl or naphthyl group,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine C^-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy- , C1.3-Alkoxy- , Nitro-, Cyano-, Amino-, Cj^-Alkylamino- , Di- (C^-alkyl) -amino- , C-^-Al- kylcarbonylamino- , N- (C^-Alkyl) -C^-alkylcarbonylamino- , C^-Alkylcarbonyl- , Carboxy-, C1.3-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C-L^-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C1-3-alkyl) -ami- nocarbonylgruppe substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe,one by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 1-4 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 1 . 3 -alkoxy-, nitro-, cyano-, amino-, C j ^ -alkylamino-, di- (C ^ -alkyl) -amino-, C - ^ - alkylcarbonylamino-, N- (C ^ -alkyl) -C ^ alkylcarbonylamino, C ^ alkylcarbonyl, carboxy, C 1 . 3- alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C- L ^ -alkylaminocarbonyl or di- (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl group substituted phenyl or naphthyl group,
R4 eine Phenylgruppe,R 4 is a phenyl group,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Cyano-, Nitro-, C1.3-Alkyl-, Trifluormethyl- , C^-Alkoxy- , Di- (C^-alkyl) -amino-C1_3-alkoxy- , C^-Alkylmercapto- , Carboxy-, 0^3-Alkoxycarbonyl- , Pyrrolyl- , Furanyl- , Thienyl- , Oxazolyl- , Thiazolyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppe substituierte Phenylgruppe,one by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a cyano, nitro, C 1 . 3- alkyl-, trifluoromethyl-, C ^ -alkoxy-, di- (C ^ -alkyl) -amino-C 1 _ 3 -alkoxy-, C ^ -alkylmercapto-, carboxy-, 0 ^ 3 -alkoxycarbonyl-, pyrrolyl -, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl or pyrimidinyl group substituted phenyl group,
eine durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in derone by a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann odera methylene group linked to the imino group can be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oderthe cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring or
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C^-Al- kylgruppe ersetzt sein können oder/und jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C^-Alkylaminocar- bonyl- oder Di- (C1.3-alkyl) -aminocarbonylgruppe substituiert oderone or two hydrogen atoms can each be replaced by a C 1-4 alkyl group or / and in each case the methylene group in position 4 bonyl- or a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a carboxy, C ^ alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C ^ -Alkylaminocar- aminocarbonyl group substituted di (alkyl C 1. 3,) or
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul- finyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (C1.3-Alkyl) - Gruppe ersetzt sein kann,can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfonyl, sulfonyl, -NH or -N (C 1, 3 -alkyl) group,
substituierte Phenylgruppe,substituted phenyl group,
eine C1.4-n-Alkylphenylgruppe, die im Alkylteil terminala C 1 . 4- n-alkylphenyl group, which is terminal in the alkyl part
durch eine Amino-, C^-Alkylamino- , Di- (C-^-alkyl) -amino- , N- (Phenyl-C^2-alkyl) -C1.4-alkylamino- , 2 -Hydroxyethy1-amino-, Di- (2-Hydroxyethyl) -amino- oder C5-6-Cycloalkyl- aminogruppe ,by an amino, C ^ alkylamino, di (C - ^ - alkyl) amino, N - (phenyl-C ^ 2 alkyl) -C 1 . 4 -alkylamino-, 2 -hydroxyethy1-amino-, di- (2-hydroxyethyl) -amino or C 5-6 -cycloalkyl-amino group,
durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in derby a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1.3-Alkylgruppe ersetzt sein können oderone or two hydrogen atoms each through a C 1 . 3 alkyl group can be replaced or
die Methylengruppe in Position 4 einer Piperidinogruppe durch eine Carboxy-, C^-j-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, Cj^-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C1.3-alkyl) -aminocarbonylgruppe substituiert oderthe methylene group in the 4-position of a piperidino group by a carboxy, C ^ - j alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C j ^ alkylaminocarbonyl or di- (C 1 3 alkyl.) aminocarbonyl group substituted or
der Cycloalkylenteil mit einer Phenylgruppe oder mit einer gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C^-j-Alkyl- oder C1.3-Alkoxygruppe substituierten Imidazolo- oder Pyridinogruppe kondensiert sein kann oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (C1-3-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann,the cycloalkylene with a phenyl group or an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ^ - alkyl or C j. 1 3 -alkoxy group substituted imidazolo or pyridino group can be condensed or can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C 1-3 -alkyl) group,
durch eine 3-Pyrrolin-l-yl- oder 3 , 4-Dehydropiperidino- gruppe, durch eine Phenylamino-, N- (C^-Alkyl) -phenylamino-, Phenyl-C1.3-alkylamino- , N- (C^-Alkyl) -phenyl -C-^-alkylamino- oder Di- (phenyl-C^-alkyl) -aminogruppe,by a 3-pyrrolin-l-yl or 3,4-dehydropiperidino group, by a phenylamino, N- (C 1-4 alkyl) -phenylamino, phenyl-C 1 . 3 -alkylamino-, N- (C ^ -alkyl) -phenyl -C - ^ - alkylamino or di- (phenyl-C ^ -alkyl) -amino group,
durch eine Aminocarbonyl-, C^-Alkylaminocarbonyl- ,by an aminocarbonyl, C ^ alkylaminocarbonyl,
Di- ( C1_3-alkyl) -aminocarbonyl- , C^-j-Alkylcarbonylamino- oderDi- (C 1 _ 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, C ^ - j -alkylcarbonylamino- or
N- (C-^-j-Alkyl) -C^-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist,N- (C - ^ - j alkyl) -C ^ alkylcarbonylamino group is substituted,
eine durch die Gruppe der Formelone by the group of formula
-N(Ra )-CO-(CH2 ) n-Rb (II),-N ( R a ) -CO- ( CH 2 ) n -Rb ( II ) ,
substituierte Phenylgruppe, in dersubstituted phenyl group in which
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe,R a is a hydrogen atom or a C ^ alkyl group,
n eine der Zahlen 0, 1 oder 2 undn one of the numbers 0, 1 or 2 and
Rb eine Amino-, C1-4-Alkylamino- , Di- (C^-alkyl) -amino- , Phenylamino- oder Benzylaminogruppe oder eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (C^-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann, oder, sofern n die Zahl 1 oder 2 darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,R b is an amino, C 1-4 alkylamino, di (C ^ alkyl) amino, phenylamino or benzylamino group or a 5- to 6-membered cycloalkyleneimino group, the methylene group in position 4 of the piperidino group being replaced by a Oxygen or sulfur atom, can be replaced by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C ^ alkyl) group, or, if n represents the number 1 or 2, also represent a hydrogen atom,
oder eine durch die Gruppe der Formelor one through the group of formula
-N(Rc)-(CH2)m-(C0)o-Rd (III), substituierte Phenylgruppe, in der-N (R c ) - (CH 2 ) m - (C0) o -R d (III), substituted phenyl group in which
Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C^-j-Alkylcarbonyl- oder C1_3-Alkylsulfonylgruppe,R c is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl, C ^ - j alkylcarbonyl or C 1 _ 3 alkylsulfonyl group,
m eine der Zahlen 1, 2 oder 3,m one of the numbers 1, 2 or 3,
o eine der Zahlen 0 oder 1 bedeuten undo mean one of the numbers 0 or 1 and
Rd eine Amino-, C^-Alkylamino- , Di- (C^-alkyl) -amino- , Phenylamino- oder Benzylaminogruppe oder eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N [C _3-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann, eine in 1-Position gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Di- (C^-alkyl) -amino-C^-j-alkylaminogruppe oder, sofern n die Zahl 1 oder 2 darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,R d is an amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, phenylamino or benzylamino group or a 5- to 6-membered cycloalkyleneimino group, the methylene group in position 4 of the piperidino group being replaced by an oxygen or sulfur atom, can be replaced by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N [C _ 3 -alkyl) group, a di- (C ^ -alkyl) optionally substituted in the 1-position by a C ^ -alkyl group ) -amino-C ^ - j -alkylamino group or, if n represents the number 1 or 2, also denote a hydrogen atom,
oder eine Phenylsulfonylaminophenyl- oderor a phenylsulfonylaminophenyl or
N- (C^-Alkyl) -phenylsulfonylaminophenylgruppe,N- (C 1-4 alkyl) phenylsulfonylaminophenyl group,
wobei alle in den unter R4 genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C^-Alkyl-, Trifluormethyl- , C1.3-Alkoxy- , Carboxy-, C^-Alkoxy- carbonyl-, Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können, undwhere all the single-bonded or fused phenyl groups contained in the radicals mentioned under R 4 by fluorine, chlorine or bromine atoms, by C 1-4 alkyl, trifluoromethyl, C 1 . 3 -alkoxy-, carboxy-, C ^ -alkoxycarbonyl, aminosulfonyl, nitro or cyano groups can be mono- or disubstituted, where the substituents can be the same or different, or two adjacent hydrogen atoms of the phenyl groups can be replaced by a methylenedioxy group can, and
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group,
deren Isomere und deren Salze. Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denentheir isomers and their salts. Particularly preferred compounds of the general formula I above are those in which
X ein Sauerstoffatom,X is an oxygen atom,
Rλ ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkoxycarbonyl- oder C2.4-Al- kanoylgruppe ,R λ is a hydrogen atom, a C ^ alkoxycarbonyl or C 2 . 4 -alkanoyl group,
R2 eine C1.3-Alkoxy- , C^-Alkylmercapto- , C-^-Alkylsulfinyl- , C-^j-Alkylsulfonyl- , Cyano-, (C1.4-Alkoxy) 2P0- , Aminosulfonyl-, C^-Alkylaminosulfonyl- , Di- (C1.4-alkyl) -aminosulfonyl- , Phe- nylaminosulfonyl- , N- (C-^-Alkyl) -phenylaminosulfonyl- , 3-Pyri- dylaminosulfonyl- oder N- (C1.3-Alkyl) -3-pyridylaminosulfonylgruppe, wobei die in den genannten Gruppen enthaltenen Phe- nylreste durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1.3-Al- kyl-, Trifluormethyl- , C1.3-Alkoxy- , Nitro- oder Cyanogruppe substituiert sein können,R 2 is a C 1 . 3 alkoxy, C ^ alkylmercapto, C - ^ - (. C 1 4 alkoxy) alkylsulfinyl, C- ^ j alkylsulfonyl, cyano, 2 P0, aminosulfonyl, C ^ alkylaminosulfonyl, di- (C 1 4 alkyl.) -aminosulfonyl-, Phe nylaminosulfonyl-, N- (C - ^ - alkyl) -phenylaminosulfonyl-, 3-pyridine dylaminosulfonyl- or N- (C 1 3 alkyl.) - 3-pyridylaminosulfonyl group, the phenyl radicals contained in the groups mentioned being replaced by a fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1 . 3 -alkyl-, trifluoromethyl-, C 1 . 3 -alkoxy, nitro or cyano group can be substituted,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, insbesondere jedoch die Phenylgruppe ,R 3 is a phenyl or naphthyl group, but especially the phenyl group,
R4 eine Phenylgruppe,R 4 is a phenyl group,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Cyano-, Nitro-, C^-Alkyl-, Trifluormethyl- , C^-Alkoxy- , Di- (C^-alkyl) -amino-C^-j-alkoxy- , C^-Alkylmercapto- , Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Pyridinyl- oder Imidazolylgruppe substituierte Phenylgruppe,one by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a cyano, nitro, C ^ alkyl, trifluoromethyl, C ^ alkoxy, di (C ^ alkyl) amino C ^ - j -alkoxy-, C ^ -alkylmercapto, carboxy, C ^ -alkoxycarbonyl, pyridinyl or imidazolyl group substituted phenyl group,
eine durch eine Pyrrolidino- , Piperidino-, 2 , 6-Dimethyl-pipe- ridino-, 3 , 5-Dimethyl-piperidino- oder Azepinogruppe substituierte Phenylgruppe, wobeia phenyl group substituted by a pyrrolidino, piperidino, 2, 6-dimethylpiperidino, 3, 5-dimethylpiperidino or azepino group, where
die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch eine Carboxy-, C^j-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C1.3-Al- kylaminocarbonyl- oder Di- (C^-alkyl) -aminocarbonylgruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul- finyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (C^-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann,the methylene group in position 4 of the piperidino group by a carboxy, C ^ j -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 . 3 -Alkylaminocarbonyl- or di- (C ^ alkyl) aminocarbonyl group substituted or can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfonyl, sulfonyl, -NH or -N (C ^ -alkyl) group,
eine die im Alkylteil terminala those in the alkyl part terminal
durch eine Amino-, C^-Alkylamino- oder Di- (C^-alkyl) - aminogruppe ,by an amino, C 1-4 alkylamino or di- (C 1-4 alkyl) amino group,
durch eine N- (Phenylmethyl) -C^-alkylaminogruppe, die im Phenylteil durch durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C^-Alkyl-, C^-j-Alkoxy- , Trifluormethyl- oder Cy- anogruppe monosubstituiert oder durch zwei C^.,-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppen disubstituiert sein kann,by an N- (phenylmethyl) -C ^ alkylamino group which is monosubstituted in the phenyl part by a fluorine, chlorine or bromine atom, a C ^ alkyl, C ^ - j alkoxy, trifluoromethyl or cyano group or can be disubstituted by two C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy groups,
durch eine 2-Hydroxyethyl-amino- , Di- (2-Hydroxyethyl) - amino-, Cyclopentylamino- oder Cyclohexylaminogruppe,by a 2-hydroxyethylamino, di (2-hydroxyethyl) amino, cyclopentylamino or cyclohexylamino group,
durch eine Pyrrolidino- , Piperidino-, 2 , 6-Dimethyl-piperi- dino-, 3 , 5-Dimethyl-piperidino- oder Cyclohexyleniminogrup- pe, wobeiby a pyrrolidino, piperidino, 2, 6-dimethyl-piperidino, 3, 5-dimethyl-piperidino or cyclohexyleneimino group, where
die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch eine Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C-L.j-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C^-al- kyl) -aminocarbonylgruppe substituiert oderthe methylene group in position 4 of the piperidino group by a carboxy, C ^ alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C- L. j -Alkylaminocarbonyl- or di- (C ^ -alkyl) -aminocarbonyl group substituted or
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (C^-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann,can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C ^ -alkyl) group,
oder der Cycloalkylenteil mit einer Phenylgruppe kondensiert sein kann,or the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl group,
durch eine 3-Pyrrolin-l-yl- oder 3 , 4-Dehydropiperidinogrup- pe, durch eine Phenylamino-, N- (C^-Alkyl) -phenylamino- , Phenyl -C1.3-alkylamino- , N- (C^-Alkyl) -phenyl-C^-alkyl- amino- oder Di- (phenyl-C^.,-alkyl) -aminogruppe,by a 3-pyrrolin-1-yl or 3,4-dehydropiperidino group, by a phenylamino, N- (C 1-4 alkyl) phenylamino, Phenyl -C 1 . 3 -alkylamino-, N- (C ^ -alkyl) -phenyl-C ^ -alkyl-amino- or di- (phenyl-C ^., - alkyl) -amino group,
durch eine Aminocarbonyl-, C^-Alkylaminocarbonyl- ,by an aminocarbonyl, C ^ alkylaminocarbonyl,
Di- (Cx_3-alkyl ) -aminocarbonyl- , C^-Alkylcarbonylamino- oderDi- (C x _ 3 alkyl) aminocarbonyl, C ^ alkylcarbonylamino or
N- substituiert ist,N- is substituted,
eine durch die Gruppe der Formelone by the group of formula
-N(Ra)-CO-(CH2)n-Rb (II),-N (R a ) -CO- (CH 2 ) n -R b (II),
substituierte Phenylgruppe, in dersubstituted phenyl group in which
Ra eine C^-Alkylgruppe,R a is a C ^ alkyl group,
n eine der Zahlen 0, 1 oder 2 undn one of the numbers 0, 1 or 2 and
Rb eine Amino-, C^-Alkylamino- , Di- (C1-4-alkyl) -amino- , Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (Cx.3-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann, bedeuten,R b is an amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, pyrrolidino or piperidino group, the methylene group in position 4 of the piperidino group being represented by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl , Sulfonyl, -NH or -N (C x . 3 -alkyl) group can be replaced, mean
oder eine durch die Gruppe der Formelor one through the group of formula
-N(RC)- (CH2)m-(C0)o-Rd (III),-N (R C ) - (CH 2 ) m - (C0) o -R d (III),
substituierte Phenylgruppe, in dersubstituted phenyl group in which
Rc eine C1.3-Alkylcarbonyl- oder C1-3-Alkylsulfonylgruppe ,R c is a C 1 . 3- alkylcarbonyl or C 1-3 -alkylsulfonyl group,
m eine der Zahlen 1, 2 oder 3,m one of the numbers 1, 2 or 3,
o eine der Zahlen 0 oder 1 bedeuten und Rd eine Amino-, C1.3-Alkylamino- , Di- (C1.4-alkyl) -amino- , Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1.3-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann, oder eine in 1-Position gegebenenfalls durch eine C-^-Alkylgruppe substituierte Di- (C^j-alkyl) -amino-C^-alkylaminogruppe darstellt,o mean one of the numbers 0 or 1 and R d is an amino, C 1 . 3 alkylamino, di (C 1. 4, alkyl) amino, pyrrolidino or piperidino group wherein the methylene group in position 4 of the piperidino group by an oxygen or sulfur atom, by a sulphinyl, sulphonyl, -NH- or (3 alkyl C. 1) may be replaced -N group or in the 1-position is optionally substituted by a C - ^ - substituted alkyl group, di- (C ^ j alkyl) amino-C ^ alkylamino group,
oder eine Phenylsulfonylaminophenyl- oder N- (C1-3-Alkyl) - phenylsulfonylaminophenylgruppe,or a phenylsulfonylaminophenyl or N- (C 1-3 alkyl) phenylsulfonylaminophenyl group,
wobei alle in den unter R4 genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl- , Methoxy- , Carboxy-, Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppe substituiert sein können oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch Me- thoxygruppen oder durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können, undwhere all the single-bonded or fused-on phenyl groups contained in the radicals mentioned under R 4 are replaced by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, trifluoromethyl, methoxy, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminosulfonyl, Nitro or cyano group can be substituted or two neighboring hydrogen atoms of the phenyl groups can be replaced by methoxy groups or by a methylenedioxy group, and
R5 ein Wasserstoffatom darstellen,R 5 represents a hydrogen atom,
deren Isomere und deren Salze.their isomers and their salts.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt :The following may be mentioned as particularly preferred compounds:
(a) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methy- len] -5-methylsulfinyl-2-indolinon,(a) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-methylsulfinyl-2-indolinone,
(b) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methy- len] -5-methylsulfonyl -2 - indolinon,(b) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-methylsulfonyl -2 - indolinone,
(c) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1 -phenyl-methy- len] -5- (N-methyl-N-phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon, (d) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (N-butyl-N-methyl-aminosulfonyl) -2-indolinon,(c) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (N-methyl-N-phenylaminosulfonyl) -2 -indolinon, (d) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (N-butyl-N-methylaminosulfonyl) -2-indolinone .
(e) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinon,(e) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone,
(f) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon,(f) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2 - indolinone,
(g) 3-Z- [1- (4- ( (N-Benzyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon,(g) 3-Z- [1- (4- ((N-benzyl-N-methylamino) methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone,
(h) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-ami- no) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2-indoli- non,(h) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indoli - non,
(i) 3-Z- [1- (4- (N- (Dimethylaminocarbonyl-methyl) -N-methylsul- fonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl - 2 -indolinon,(i) 3-Z- [1- (4- (N- (dimethylaminocarbonyl-methyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl - 2 -indolinone,
(j) 3-Z- [1- (4- (N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl -amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon,(j) 3-Z- [1- (4- (N-dimethylaminomethylcarbonyl-N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone,
(k) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon,(k) 3-Z- [1- (4- (2-dimethylaminoethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone,
(1) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon,(1) 3-Z- [1- (4- (dimethylamino-methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone,
(m) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-acetylamino) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon und(m) 3-Z- [1- (4- (N-methylacetylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone and
(n) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-piperazin-1-yl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(n) 3-Z- [1- (4- (N-Methylpiperazin-1-yl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
sowie deren Isomere und deren Salze. Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen beispielsweise nach folgenden im Prinzip literaturbekannten Verfahren:as well as their isomers and their salts. According to the invention, the new compounds are obtained, for example, by the following processes which are known in principle from the literature:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formela. Implementation of a compound of the general formula
in derin the
X, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und R6 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe, wobei Rs auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, undX, R 2 and R 3 are defined as mentioned at the outset and R 6 is a hydrogen atom or a protective group for the nitrogen atom of the lactam group, where R s can also represent a bond to a solid phase which may be formed via a spacer, and
Z1 ein Halogenatom, eine Hydroxy- , Alkoxy- oder Aryloxygruppe , z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy- , Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeuten,Z 1 represents a halogen atom, a hydroxyl, alkoxy or aryloxy group, for example a chlorine or bromine atom, a methoxy, ethoxy or benzyloxy group,
mit einem Amin der allgemeinen Formelwith an amine of the general formula
in der in the
R4 und Rs wie eingangs erwähnt definiert sind, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase. Als Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe kommt beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert . - Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe undR 4 and R s are defined as mentioned at the beginning, and if necessary subsequent cleavage of a protective group used for the nitrogen atom of the lactam group or from a solid phase. A protective group for the nitrogen atom of the lactam group is, for example, an acetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert. - Butyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group and
als Festphase ein Harz wie ein 4- (2 ' , 4 ' -Dimethoxyphenylamino- methyl) -phenoxyharz , wobei die Bindung zweckmäßigerweise über die Aminogruppe erfolgt, oder ein p-Benzyloxybenzylalkohol- harz , wobei die Bindung zweckmäßigerweise über ein Zwischenglied wie ein 2 , 5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzylderivat erfolgt, in Betracht .as a solid phase, a resin such as a 4- (2 ', 4' -dimethoxyphenylamino-methyl) -phenoxy resin, where the binding is advantageously carried out via the amino group, or a p-benzyloxybenzyl alcohol resin, the binding advantageously via an intermediate member such as a 2, 5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzyl derivative is considered.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid oder deren Gemischen gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder Natriumhydrogencarbonat bei Temperaturen zwischen 20 und 175°C durchgeführt, wobei eine verwendete Schutzgruppe infolge Umamidierung gleichzeitig abgespalten werden kann.The reaction is advantageously carried out in a solvent such as dimethylformamide, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, methylene chloride or mixtures thereof, optionally in the presence of an inert base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or sodium hydrogen carbonate at temperatures between 20 and 175 ° C, one protective group used can be split off simultaneously as a result of transamidation.
Bedeutet Z1 in einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Halogenatom, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer inerten Base bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt .If Z 1 in a compound of the general formula II denotes a halogen atom, the reaction is preferably carried out in the presence of an inert base at temperatures between 20 and 120 ° C.
Bedeutet Z]_ in einer Verbindung der allgemeinen Formel II eineZ ] _ means in a compound of the general formula II
Hydroxy- , Alkoxy- oder Aryloxygruppe , dann wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 200 °C, durchgeführt .Hydroxy, alkoxy or aryloxy group, then the reaction is preferably carried out at temperatures between 20 and 200 ° C.
Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydrolytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, z.B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser, Dirnethylformamid/- Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C,The subsequent splitting off of a protective group which may be required is expediently carried out either hydrolytically in an aqueous or alcoholic solvent, for example in methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water, dioxane / water, dirnethylformamide / water, methanol or ethanol Presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide Temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C,
oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer organischen Base wie Ammoniak, Butylamin, Dimethylamin oder Piperi- din in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethyl- formamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt.or advantageously by transamidation with an organic base such as ammonia, butylamine, dimethylamine or piperidine in a solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide and mixtures thereof or in an excess of the amine used at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably at Temperatures between 10 and 50 ° C, carried out.
Die Abspaltung von einer verwendeten Festphase erfolgt vorzugsweise mittels Trifluoressigsäure und Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 35°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.A solid phase used is preferably cleaved off using trifluoroacetic acid and water at temperatures between 0 and 35 ° C., preferably at room temperature.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine der eingangs erwähnten substituierten Sulfinyl- oder Sulfonylgruppen darstellt:b. For the preparation of a compound of the general formula I in which R 2 represents one of the substituted sulfinyl or sulfonyl groups mentioned at the outset:
Oxidation einer Verbindung der allgemeinen FormelOxidation of a compound of the general formula
in derin the
R1 und R3 bis R5 wie eingangs erwähnt definiert sind undR 1 and R 3 to R 5 are defined as mentioned at the outset and
R, eine der für R2 eingangs erwähnten substituierten Mercapto- oder Sulfinylgruppen darstelltR represents one of the substituted mercapto or sulfinyl groups mentioned at the outset for R 2
Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. in Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Methylenchlorid, Essigsäure, Essigsäure/Acetanhydrid, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C durchgeführt.The oxidation is preferably carried out in a solvent or solvent mixture, for example in water, water / pyridine, acetone, methylene chloride, acetic acid, acetic acid / acetic anhydride, dilute sulfuric acid or trifluoroacetic acid, depending on the oxidizing agent used advantageously carried out at temperatures between -80 and 100 ° C.
Zur Herstellung einer entsprechenden Sulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50 °C oder mit m-Chlorperben- zoesäure in Methylenchlorid, Chloroform oder Dioxan bei -20 bis 80°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base wie Natriumacetat , mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert . - Butylhypochlorit in Methanol bei -80 bis -30°C, mit Jodbenzo- dichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether- Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert .To prepare a corresponding sulfinyl compound of general formula I, the oxidation is conveniently carried out with one equivalent of the oxidizing agent used, e.g. with hydrogen peroxide in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid or formic acid at 0 to 20 ° C or in acetone at 0 to 60 ° C, with a peracid such as performic acid in glacial acetic acid or trifluoroacetic acid at 0 to 50 ° C or with m-chloroperbenzoic acid in methylene chloride, chloroform or dioxane at -20 to 80 ° C, with sodium metaperiodate in aqueous methanol or ethanol at -15 to 25 ° C, with bromine in glacial acetic acid or aqueous acetic acid, optionally in the presence of a weak base such as sodium acetate, with N-bromosuccinimide in ethanol, with tert , - Butyl hypochlorite in methanol at -80 to -30 ° C, with iodobenzo dichloride in aqueous pyridine at 0 to 50 ° C, with nitric acid in glacial acetic acid at 0 to 20 ° C, with chromic acid in glacial acetic acid or in acetone at 0 to 20 ° C and with sulfuryl chloride in methylene chloride at -70 ° C, the thioether-chlorine complex obtained is expediently hydrolyzed with aqueous ethanol.
Zur Herstellung einer SulfonylVerbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation ausgehend von einer entsprechenden Sulfinylverbindung zweckmäßigerweise mit einem oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels oder ausgehend von einer entsprechenden Mercaptoverbindung zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig/Acetan- hydrid, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Tri- fluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure, Natriumperjodat oder Kaliumperman- ganat in Essigsäure, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C.To prepare a sulfonyl compound of the general formula I, the oxidation is advantageously carried out with a corresponding sulfinyl compound using one or more equivalents of the oxidizing agent used or, starting from a corresponding mercapto compound, advantageously with two or more equivalents of the oxidizing agent used, for example with hydrogen peroxide in glacial acetic acid / acetane hydride, trifluoroacetic acid or in formic acid at 20 to 100 ° C or in acetone at 0 to 60 ° C, with a peracid such as performic acid or m-chloroperbenzoic acid in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid, methylene chloride or chloroform at temperatures between 0 and 60 ° C, with nitric acid in glacial acetic acid at 0 to 20 ° C, with chromic acid, sodium periodate or potassium perma- ganate in acetic acid, water / sulfuric acid or in acetone at 0 to 20 ° C.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung überführt werden, oderIf, according to the invention, a compound of the general formula I is obtained which contains an alkoxycarbonyl group, this can be converted into a corresponding carboxy compound by means of hydrolysis, or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino-, Dialkylamino- oder Pyrrolidinoverbindung übergeführt werden, odera compound of the general formula I which contains an amino or alkylamino group, this can be converted into a corresponding alkylamino, dialkylamino or pyrrolidino compound by means of alkylation or reductive alkylation, or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung überführt werden, odera compound of the general formula I which contains an amino or alkylamino group, this can be converted into a corresponding acyl compound by means of acylation, or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- gruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Ami- dierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylver- bindung überführt werden, odera compound of the general formula I which contains a carboxy group, this can be converted into a corresponding ester or aminocarbonyl compound by esterification or amidation, or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung überführt werden.a compound of the general formula I which contains a nitro group, this can be converted into a corresponding amino compound by reduction.
Die anschließende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Methanol/Wasser, Etha- nol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C. Die anschließende reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammoniak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Di- oxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney- Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natrium- cyanoborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.The subsequent hydrolysis is preferably carried out in an aqueous solvent, for example in water, methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of one Alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C. The subsequent reductive alkylation is preferably carried out in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid in the presence of catalytically excited hydrogen, for example from Hydrogen in the presence of Raney nickel, platinum or palladium / carbon, or in the presence of a metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride or lithium aluminum hydride at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 80 ° C.
Die anschließende Acylierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofu- ran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Di e- thylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 °C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Hierbei wird die Acylierung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2 , 2-Dimethoxypropan, Tetra- methoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphor- trichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Di- cyclohexylcarbodiimid/l-Hydroxy-benztriazol, 2- (lH-Benzo- triazol-1-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat , 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3 -tetramethyluronium-tetraffluorborat/l-Hydroxy-benztriazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff , und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-di- isopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.The subsequent acylation is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or diethylformamide, if appropriate in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used. Here, the acylation with an appropriate acid is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetate, 2, 2-dimethoxypropane, tetra-methoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride, phosphorus Dicyclohexylcarbodiimide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N' -dicyclohexylcarbodiimide / l-hydroxy-benzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3- tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium tetraffluoroborate / l-hydroxy-benzotriazole, N, N '-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, and optionally with the addition of one Base such as pyridine, 4-dimethylamino-pyridine, N-methylmorpholine or triethylamine advantageously at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C, and the acylation with a corresponding reactive compound such as its anhydride, ester, imidazolide or halide, optionally in the presence a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-di-isopropylamine, N-methyl-morpholine or pyridine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
Die anschließende Veresterung oder Amidierung wird zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines reaktionsfähigen entsprechenden Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin wie vorstehend beschrieben durchgeführt .The subsequent esterification or amidation is advantageously carried out by reacting a reactive corresponding carboxylic acid derivative with a corresponding alcohol or amine as described above.
Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethyl- ester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.The subsequent reduction of a nitro group is preferably carried out hydrogenolytically, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C. , but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Aminosulfonyl-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.In the reactions described above, any reactive groups present, such as carboxy, aminosulfonyl, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl- , Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe undFor example, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group and comes as a protective radical for a carboxyl group
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl- , Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert . Butoxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl- , Benzyl- , Methoxy- benzyl- oder 2 , 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht. Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te- trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.as a protective radical for an amino, alkylamino or imino group, the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy- benzyl- or 2, 4-Dimethoxybenzylgruppe and for the amino group additionally the phthalyl group into consideration. The optional subsequent removal of a protective radical used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide , Sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Es- sigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar .However, a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at Room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer (IV) ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Ace- tonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.A methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
Die Abspaltung eines 2 , 4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol .However, a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert .Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Essigester oder Ether.A tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, ethyl acetate or ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl- amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50 °C.A phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methyl amine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
Ferner können erhaltene chirale Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.Furthermore, chiral compounds of the general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato- men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/- oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können .For example, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) Compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms on the basis of their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Gemisches diaste- reomerer Salze oder Derivate, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, N-Acetylglu- taminsäure, Asparaginsäure, N-Acetyl-asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+) - oder (-) -Menthyloxycarbonylrest in Betracht .The enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separating the mixture of diastereomeric salts or derivatives obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents. Particularly common, optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, N-acetylglutamic acid, aspartic acid, N-acetyl-aspartic acid or quinic acid. As an optically active alcohol, for example (+) - or (-) menthol and the optically active acyl radical in amides, for example the (+) - or (-) menthyloxycarbonyl radical.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Methansul- fonsäure in Betracht .Furthermore, the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids. Suitable acids for this are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid or methanesulfonic acid.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht .In addition, the new compounds of formula I thus obtained, if they contain a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts. Suitable bases here are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln IV bis VI sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren oder können nach den vorstehend und in den Beispielen beschriebenen Verfahren erhalten werden. Beispielsweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel VI in der deutschen Patentanmeldung 198 24 922.5 beschrieben.Some of the compounds of the general formulas IV to VI used as starting products are known from the literature or can be obtained by processes known from the literature or can be obtained by the processes described above and in the examples. For example, the compounds of general formula VI are described in German patent application 198 24 922.5.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstofatom oder einen Prodrugrest darstellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere inhibierende Wirkungen auf verschiedene Kinasen und Cyclin/CDK-Komplexe, auf die Proliferation kultivierter humaner Tumor-Zellen sowie nach oraler Gabe auf das Wachstum von Tumoren in Nacktmäusen, die mit humanen Tumorzellen infiziert worden waren.As already mentioned at the beginning, the new compounds of the general formula I in which R 1 represents a hydrogen atom or a prodrug residue have valuable pharmacological properties, in particular inhibitory effects on various kinases and cyclin / CDK complexes, on the proliferation of cultured human tumor Cells as well as after oral Given for the growth of tumors in nude mice infected with human tumor cells.
Beispielsweise wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt geprüft :For example, the compounds listed in Table 1 were tested for their biological properties as follows:
Inhihie-ning von Cyclin/CnK-F.nzym, -Ak i vi tat in vitroInhihie-ning of Cyclin / CnK-F.nzym, -Ak i vi tat in vitro
High Five™ Insekten-Zellen (BTI-TN-5B1-4) , die mit einem hohen Titer an rekombinantem Baculovirus infiziert waren, wurden für die Produktion von aktiven humanen Cyclin/CDK Holoen- zymen benutzt. Durch die Verwendung eines Baculovirus-Vektors, der zwei Promoter enthielt (polyhedrin enhancer promoter, P10- enhancer promoter), wurden GST-tagged Cycline (z.B. Cyclin Dl oder Cyclin D3 ) mit der entsprechenden Hisg-tagged CDK-Unter- einheit (z.B. für CDK4 oder CDK6) in derselben Zelle expri- miert . Das aktive Holoenzym wurde durch Affinitäts-Chromatographie an Glutathion-Sepharose isoliert. Rekombinantes GST- tagged pRB (aa 379-928) wurde in E. coli produziert und durch Affinitäts-Chromatographie an Glutathion-Sepharose gereinigt.High Five ™ insect cells (BTI-TN-5B1-4), which were infected with a high titer of recombinant baculovirus, were used for the production of active human cyclin / CDK holoenzymes. By using a baculovirus vector that contained two promoters (polyhedrin enhancer promoter, P10 enhancer promoter), GST-tagged cyclins (eg Cyclin Dl or Cyclin D3) with the corresponding Hisg-tagged CDK subunit (eg for CDK4 or CDK6) expressed in the same cell. The active holoenzyme was isolated by affinity chromatography on glutathione-Sepharose. Recombinant GST-tagged pRB (aa 379-928) was produced in E. coli and purified by affinity chromatography on glutathione-Sepharose.
Die Substrate, die für die Kinase-Assays verwendet wurden, hingen von den spezifischen Kinasen ab. Histone Hl (Sigma) wurde verwendet als Substrat für Cyclin E/CDK2, Cyclin A/CDK2, Cyclin B/CDK1 und für v-Cyclin/CDK6. GST-tagged pRB (aa 379- 928) wurde verwendet als Substrat für Cyclin D1/CDK4, Cyclin D3/CDK4, Cyclin D1/CDK6 und für Cyclin D3/CDK6.The substrates used for the kinase assays depended on the specific kinases. Histone Hl (Sigma) was used as a substrate for Cyclin E / CDK2, Cyclin A / CDK2, Cyclin B / CDK1 and for v-Cyclin / CDK6. GST-tagged pRB (aa 379-928) was used as a substrate for Cyclin D1 / CDK4, Cyclin D3 / CDK4, Cyclin D1 / CDK6 and for Cyclin D3 / CDK6.
Lysate der mit rekombinanten Baculovirus-infizierten Insekten- Zellen oder auch rekombinante Kinasen (erhalten aus den Lysa- ten durch Reinigung) wurden zusammen mit radioaktiv markiertem ATP in Gegenwart eines geeigneten Substrates mit verschiedenen Konzentrationen des Inhibitors in einer l%igen DMSO-Lösung (Dimethylsulfoxid) 45 Minuten lang bei 30°C inkubiert. Die Substrat Proteine mit assoziierter Radioaktivität wurden mit 5%iger TCA (Trichloressigsäure) in hydrophoben PVDF multi-well Mikrotiter Platten (Millipore) oder mit 0.5%iger Phosphorsäure-Lösung auf Whatman P81 Filtern ausgefällt. Nach Zugabe von Scintillations-Flüssigkeit wurde die Radioaktivität in einem Wallace 1450 Microbeta Flüssig-Scintillations-Zähler gemessen. Pro Konzentration der Substanz wurden Doppel -Messungen durchgeführt; IC5Q-Werte für die Enzym- Inhibition wurden berechnet .Lysates of the insect cells infected with recombinant baculovirus or also recombinant kinases (obtained from the lysates by purification) were combined with radioactively labeled ATP in the presence of a suitable substrate with various concentrations of the inhibitor in a 1% DMSO solution (dimethyl sulfoxide ) Incubated at 30 ° C for 45 minutes. The substrate proteins with associated radioactivity were multi-well mixed with 5% TCA (trichloroacetic acid) in hydrophobic PVDF Microtiter plates (Millipore) or precipitated with 0.5% phosphoric acid solution on Whatman P81 filters. After adding scintillation fluid, the radioactivity was measured in a Wallace 1450 Microbeta liquid scintillation counter. Double measurements were carried out per concentration of the substance; IC5 Q values for enzyme inhibition were calculated.
Test 2Test 2
Inhibierung der Profileration von kultivierten humanen Tumor- l 1 PTIInhibition of the profiling of cultured human tumor-1 PTI
Zellen der Leiomyosarcoma Tumorzell-Linie SK-UT-1B (erhalten von der American Type Culture Collection (ATCC) ) wurden in Minimum Essential Medium mit nicht-essentiellen Aminosäuren (Gibco) , ergänzt mit Natrium-Pyruvat (1 mMol) , Glutamin (2 mMol) und 10% fötalem Rinderserum (Gibco) kultiviert und in der log-Wachstumsphase geerntet. Anschließend wurden die SK-Cells of the Leiomyosarcoma tumor cell line SK-UT-1B (obtained from the American Type Culture Collection (ATCC)) were in minimum essential medium with non-essential amino acids (Gibco), supplemented with sodium pyruvate (1 mmol), glutamine (2nd mmol) and 10% fetal bovine serum (Gibco) and harvested in the log growth phase. Then the SK
UT-IB-Zellen in Cytostar® multi-well Platten (Amersham) mit einer Dichte von 4000 cells per well eingebracht und über Nacht in einem Inkubator inkubiert. Verschiedene Konzentrationen der Verbindungen (gelöst in DMSO; Endkonzentration: <1%) wurden zu den Zellen zugegeben. Nach 48 Stunden Inkubation wurde 14C-Thymidin (Amersham) zu jedem well zugesetzt, und es wurde weitere 24 Stunden inkubiert. Die Menge anUT-IB cells were placed in Cytostar® multi-well plates (Amersham) with a density of 4000 cells per well and incubated overnight in an incubator. Different concentrations of the compounds (dissolved in DMSO; final concentration: <1%) were added to the cells. After 48 hours of incubation, 14 C-thymidine (Amersham) was added to each well and incubation was continued for 24 hours. The amount of
3-4C-Thymidin, die in Gegenwart des Inhibitors in die Tumorzellen eingebaut wurde und die die Zahl der Zellen in der S-Phase repräsentiert, wurde in einem Wallace 1450 Microbeta Flüssig Scintillations Zähler gemessen. IC50 -Werte für die Inhibierung der Proliferation (= Inhibierung von eingebautem 14C-Thymidin) wurden - unter Korrektur für die Hintergrundstrahlung - berechnet. Alle Messungen wurden zweifach ausgeführt. Die nachfolgende Tabelle 1 enthält die gefundenen Ergebnisse des in vitro-Tests 2: 3 - 4, which has been incorporated in the presence of the inhibitor in the tumor cells C-thymidine and represents the number of cells in the S phase was measured in a Wallace 1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter measured. IC50 values for the inhibition of proliferation (= inhibition of built-in 14 C-thymidine) were calculated - with correction for the background radiation. All measurements were carried out twice. Table 1 below contains the results of in vitro test 2:
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Isomere und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Erkrankungen, die durch exzessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind.Because of their biological properties, the new compounds of general formula I, their isomers and their physiologically tolerable salts are suitable for the treatment of diseases which are characterized by excessive or abnormal cell proliferation.
Zu solchen Erkrankungen gehören (ohne Anspruch auf Vollständigkeit) : Virale Infektionen (z.B. HIV und Kaposi Sarkoma); Entzündung und Autoimmun-Erkrankungen (z.B. Colitis, Arthritis, Alzheimer Erkrankung, Glomerulonephritis und Wund-Hei- lung) ; bakterielle, fungale und/oder parasitäre Infektionen; Leukämien, Lymphoma und solide Tumore; Haut-Erkrankungen (z.B. Psoriasis) ; Knochen-Erkrankungen; kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Restenose und Hypertrophie). Ferner sind sie nützlich als Schutz von proliferierenden Zellen (z.B. Haar-, Intes- tinal-, Blut- und Progenitor-Zellen) gegen DNA-Schädigung durch Strahlung, UV-Behandlung und/oder zytostatischer Behandlung .Such diseases include (without claim to completeness): viral infections (eg HIV and Kaposi's sarcoma); Inflammation and autoimmune diseases (eg colitis, arthritis, Alzheimer's disease, glomerulonephritis and wound healing); bacterial, fungal and / or parasitic infections; Leukemia, lymphoma and solid tumors; Skin diseases (eg psoriasis); Bone diseases; cardiovascular diseases (e.g. restenosis and hypertrophy). They are also useful for protecting proliferating cells (e.g. hair, intestine) tinal, blood and progenitor cells) against DNA damage from radiation, UV treatment and / or cytostatic treatment.
Die neuen Verbindungen können zur Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend erwähnten Krankheiten auch gegebenenfalls in Kombination mit anderen "State-of-art " Verbindungen wie anderen Cytostatika verwendet werden.The new compounds can also be used for the short-term or long-term treatment of the abovementioned diseases, if appropriate in combination with other "state-of-art" compounds such as other cytostatics.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0.3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrro- lidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Was- ser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Pro- pylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Zäpfchen oder als Lösungen für Injektionen oder Infusionen einarbeiten. The dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg for intravenous administration, and 0.1 to 100 mg / kg, preferably 0.3 to 30 mg / kg, 1 to each for oral administration 4 times a day. For this purpose, the compounds of the formula I prepared according to the invention, optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, Tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in conventional galenical preparations such as tablets, dragees, capsules, Incorporate powders, suspensions, suppositories or as solutions for injections or infusions.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:The following examples are intended to explain the invention in more detail:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:Preparation of the starting compounds:
Verwendete Abkürzungen:Used abbreviations:
TBTU = O- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N' ,N' -bis (tetramethylen) - uroniumhexafluorophosphat HOBt = 1-Hydroxy-lH-benzotriazolTBTU = O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N' -bis (tetramethylene) uronium hexafluorophosphate HOBt = 1-hydroxy-1H-benzotriazole
Beispi i AExample i A
(5-Methylmer apto-2- i tro-phenyl ) -essi gsänre- rt .butyl p.s er 6.4 g Kalium-tert .butanolat werden in 120 ml Dimethylformamid vorgelegt und bei 5°C ein Gemisch aus 4.1 g 4-Methylmercapto- nitrobenzol und 3.8 g 2-Chloro-essigsäure-tert .butylester in 20 ml Dimethylformamid schnell zugetropft. Die entstandene Lösung wird 8 Minuten nachgerührt und dann auf ein Gemisch aus(5-Methylmer apto-2-i-tro-phenyl) -essi gsän- rt. Butyl ps he 6.4 g of potassium tert-butoxide are placed in 120 ml of dimethylformamide and at 5 ° C a mixture of 4.1 g of 4-methyl mercapto-nitrobenzene and 3.8 g of tert-butyl 2-chloroacetic acid in 20 ml of dimethylformamide were quickly added dropwise. The resulting solution is stirred for 8 minutes and then poured onto a mixture
1.6 1 eisgekühltem Wasser und 100 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Die Lösung wird fünfmal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Cyclohexan (7:3) als Laufmittel aufgereinigt . Ausbeute: 2.7 g (39 % der Theorie),1.6 1 ice-cold water and 100 ml of concentrated hydrochloric acid are poured. The solution is extracted five times with 150 ml of methylene chloride, the combined organic phases are washed twice with 200 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is purified on a silica gel column using methylene chloride / cyclohexane (7: 3) as the eluent. Yield: 2.7 g (39% of theory),
Rf-Wert: 0.45 (Silicagel, Methylenchlorid/Cyclohexan = 7:3)R f value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / cyclohexane = 7: 3)
C13H17N04SC 13 H 17 N0 4 S
Massenspektrum: m/z = 283 [M+]Mass spectrum: m / z = 283 [M + ]
Bei spi ei BAt spi ei B
5 -Methyl merrapto-?- i nrinl inon5 -Methyl merrapto -? - i nrinl inon
2.7 g (5-Methylmercapto-2-nitro-phenyl) -essigsäure-tert .butylester werden in 10.4 ml Eisessig und 3.7 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 3.7 g Zinn-II-chlorid-dihydrat zugesetzt. Das Gemisch wird über 5 Stunden bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand mit 100 ml Eiswasser versetzt und mit Natriumhydroxid-Lösung basisch gestellt . Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird aus Petrol- ether umkristallisiert. Ausbeute: 2.3 g (61 % der Theorie), Rf-Wert: 0.12 (Silicagel, Methylenchlorid) C9H9NOS Schmelzpunkt: 112-114°C2.7 g (5-methylmercapto-2-nitro-phenyl) acetic acid tert-butyl ester are dissolved in 10.4 ml glacial acetic acid and 3.7 ml concentrated hydrochloric acid and 3.7 g tin-II-chloride dihydrate are added. The mixture is stirred at 110 ° C. for 5 hours. After cooling, the solvent is drawn off, the residue is mixed with 100 ml of ice water and made basic with sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted with methylene chloride and the organic phase is dried over sodium sulfate. After the solvent has been stripped off, the residue is recrystallized from petroleum ether. Yield: 2.3 g (61% of theory), R f value: 0.12 (silica gel, methylene chloride) C 9 H 9 NOS melting point: 112-114 ° C
Beispi el CExample C
5-Di e hoxyphosphoryl -2- i ndoli non5-Di e hoxyphosphoryl -2- i ndoli non
3.0 g 5-Bromo-2-indolinon (hergestellt nach J. Med. Chem. L, 2588 (1998)), 3.6 ml Diethylphosphit und 3.9 ml Triethylamin werden in 20 ml absolutem Toluol gelöst. Dann werden 0.8 g Te- trakistriphenylphosphinpalladium (0) zugesetzt und 30 Stunden bei 90°C gerührt. Nach 20 Stunden werden dabei weitere 10 ml absolutes Toluol, 3.0 ml Diethylphosphit, 3.0 ml Triethylamin und 0.7 g Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0) zugesetzt. Nach Ende der Reaktionszeit wird der Ansatz über Kieselgur filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule mit Essigester, dann mit Essigester/Etha- nol (10:1) aufgereinigt . Das Produkt wird aus Ether umkristallisiert und im Vakuum bei 100°C getrocknet. Ausbeute: 2.3 g (61 % der Theorie),3.0 g of 5-bromo-2-indolinone (produced according to J. Med. Chem. L, 2588 (1998)), 3.6 ml of diethyl phosphite and 3.9 ml of triethylamine are dissolved in 20 ml of absolute toluene. Then 0.8 g of tetrakistriphenylphosphine palladium (0) is added and the mixture is stirred at 90 ° C. for 30 hours. After 20 hours, a further 10 ml of absolute toluene, 3.0 ml of diethyl phosphite, 3.0 ml of triethylamine and 0.7 g of tetrakistriphenylphosphine palladium (0) are added. When the reaction time has ended, the mixture is filtered through kieselguhr and the filtrate is evaporated. The residue is purified on a silica gel column with ethyl acetate, then with ethyl acetate / ethanol (10: 1). The product is recrystallized from ether and dried in vacuo at 100 ° C. Yield: 2.3 g (61% of theory),
Rf-Wert: 0.4 (Silicagel, Essigester/Ethanol = 10:1) C12H16N04P ESI -Massenspektrum: m/z = 268 [M-H~]R f value: 0.4 (silica gel, ethyl acetate / ethanol = 10: 1) C 12 H 16 N0 4 P ESI mass spectrum: m / z = 268 [MH ~ ]
Bei spi el DAt game D
5-Ohlnrosul fonyl -2 -indol i on5-Ohlnrosul fonyl -2 -indol ion
Zu 25.0 ml Chlorsulfonsäure werden- bei -10°C bis 0°C in kleinen Portionen 10.0 g 2-Indolinon zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, auf 600 ml Eiswasser gegossen (heftige Reaktion) und 1 Stunde nachgerührt. Der entstandene weiße Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gut nachgewaschen und 3 Stunden bei 70°C getrocknet. Ausbeute: 14.3 g (82 % der Theorie),10.0 g of 2-indolinone are added to 25.0 ml of chlorosulfonic acid at -10 ° C to 0 ° C in small portions. The mixture will Stirred at room temperature overnight, poured onto 600 ml of ice water (violent reaction) and stirred for 1 hour. The resulting white precipitate is filtered off, washed well with water and dried at 70 ° C for 3 hours. Yield: 14.3 g (82% of theory),
Rf-Wert: 0.48 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C8H6C1N03S ESI -Massenspektrum: m/z = 230/232 [M-H~]R f value: 0.48 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1) C 8 H 6 C1N0 3 S ESI mass spectrum: m / z = 230/232 [MH ~ ]
Beispiel F, -Αminns l onyl -2-in olinonExample F, -Αminns l onyl -2-in olinon
2.0 g 5-Chlorosulfonyl-2-indolinon werden in 40 ml Methylenchlorid suspendiert, mit 10 ml wäßrigem Ammoniak versetzt und bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Ether gewaschen. Ausbeute: 1.0 g (55 % der Theorie),2.0 g of 5-chlorosulfonyl-2-indolinone are suspended in 40 ml of methylene chloride, mixed with 10 ml of aqueous ammonia and stirred at room temperature for 3 hours. The resulting precipitate is filtered off and washed with ether. Yield: 1.0 g (55% of theory),
Rf-Wert: 0.14 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C8H8N203S ESI-Massenspektrum: m/z = 211 [M-H~]R f value: 0.14 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1) C 8 H 8 N 2 0 3 S ESI mass spectrum: m / z = 211 [MH ~ ]
Analog Beispiel E werden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds are produced analogously to Example E:
5 -Phenylaminosulfonyl-2- indolinon5 -phenylaminosulfonyl-2-indolinone
Hergestellt aus 5-Chlorosulfonyl-2-indolinon und AnilinMade from 5-chlorosulfonyl-2-indolinone and aniline
5- (N-Methyl-N-phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon Hergestellt aus 5-Chlorosulfonyl-2-indolinon und N-Methyl- anilin5- (N-methyl-N-phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone Made from 5-chlorosulfonyl-2-indolinone and N-methyl-aniline
5- (N-Butyl-N-methyl-aminosulfonyl) -2-indolinon Hergestellt aus 5-Chlorosulfonyl-2-indolinon und N-Methyl- butylamin5- (N-Butyl-N-methyl-aminosulfonyl) -2-indolinone Made from 5-chlorosulfonyl-2-indolinone and N-methyl-butylamine
5- (3 -Pyridyl -aminosulfonyl) -2-indolinon Hergestellt aus 5-Chlorosulfonyl-2-indolinon und 3- Aminopyridin 5- (3 -Nitrophenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon Hergestellt aus 5-Chlorosulfonyl-2-indolinon und 3- Aminonitrotoluol5- (3-pyridylaminosulfonyl) -2-indolinone Made from 5-chlorosulfonyl-2-indolinone and 3-aminopyridine 5- (3-nitrophenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone Made from 5-chlorosulfonyl-2-indolinone and 3-aminonitrotoluene
Bei spiel EExample E
1 -Acetyl - -methyl mercapto-2 -indol i on1-acetyl - methyl mercapto-2 indole
0.7 g 5-Methylmercapto-2-indolinon werden in 10.4 ml Eisessig und 3.7 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Zu dieser Lösung werden 5.0 ml Acetanhydrid gegeben und über 5 Stunden bei 110°C gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand mit 100 ml Eiswasser versetzt und mit Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird aus Petrol- ether umkristallisiert. Ausbeute: 0.6 g (69 % der Theorie), Rf-Wert: 0.12 (Silicagel, Methylenchlorid) C^H^NO.S Schmelzpunkt: 112-114°C0.7 g of 5-methylmercapto-2-indolinone are dissolved in 10.4 ml of glacial acetic acid and 3.7 ml of concentrated hydrochloric acid. 5.0 ml of acetic anhydride are added to this solution and the mixture is stirred at 110 ° C. for 5 hours. The solvent is removed, the residue is mixed with 100 ml of ice water and made alkaline with sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted with methylene chloride and the organic phase is dried over sodium sulfate. After the solvent has been stripped off, the residue is recrystallized from petroleum ether. Yield: 0.6 g (69% of theory), R f value: 0.12 (silica gel, methylene chloride) C ^ H ^ NO.S melting point: 112-114 ° C
Bei spi el GAt game G
l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-methylmercapto-2-in- dolinonl-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5-methylmercapto-2-indolinone
0.6 g l-Acetyl-5-methylmercapto-2-indolinon und 3.0 ml Ortho- benzoesäuretriethylester werden in 10 ml Acetanhydrid bei0.6 g of l-acetyl-5-methylmercapto-2-indolinone and 3.0 ml of ortho-benzoic acid triethyl ester are added in 10 ml of acetic anhydride
100°C über 2 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit werden weitereStirred at 100 ° C for 2 hours. After this time there will be more
10 ml Acetanhydrid und 3 ml Orthoester zugesetzt und 4 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der10 ml of acetic anhydride and 3 ml of orthoester are added and the mixture is heated for 4 hours with stirring. The solvent is removed and the
Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Cyclo- hexan (8:2) aufgereinigt .Purified residue on a silica gel column with methylene chloride / cyclohexane (8: 2).
Ausbeute: 0.8 g (78 % der Theorie),Yield: 0.8 g (78% of theory),
Rf-Wert: 0.33 (Silicagel, Methylenchlorid/Cyclohexan = 8:2)R f value: 0.33 (silica gel, methylene chloride / cyclohexane = 8: 2)
C20H19NO3SC 20 H 19 NO 3 S
Massenspektrum: m/z = 353 [M+] Be i sp i el HMass spectrum: m / z = 353 [M + ] Example H
1-Acetyl -3- (1 -ethoxy-1 -phenyl -methylen) -5-methoxy-2- i ndol i on 1.1 g 5-Methoxy-2-indolinon (hergestellt nach Quallich, G. J.; Morrissey, P. M. ; Synthesis 1 93, 51), 4.6 ml Orthobenzoe- säuretriethylester und 11 ml Acetanhydrid werden 20 Stunden bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Petrolether/Methylen- chlorid/Essigester (5:4:1) getrennt. Ausbeute: 0.7 g (29 % der Theorie), Rf-Wert: 0.6 (Silicagel, Petrolether/Methylenchlorid/Essigester1-acetyl -3- (1-ethoxy-1-phenylmethylene) -5-methoxy-2-indolone on 1.1 g 5-methoxy-2-indolinone (manufactured according to Quallich, GJ; Morrissey, PM; Synthesis 1 93, 51), 4.6 ml of triethyl orthobenzoate and 11 ml of acetic anhydride are stirred at 100 ° C. for 20 hours. The solvent is removed and the residue is separated on a silica gel column using petroleum ether / methylene chloride / ethyl acetate (5: 4: 1). Yield: 0.7 g (29% of theory), R f value: 0.6 (silica gel, petroleum ether / methylene chloride / ethyl acetate
= 5:4:1) C20H19NO4 Massenspektrum: m/z = 337 [M+]= 5: 4: 1) C 20 H 19 NO 4 mass spectrum: m / z = 337 [M + ]
Analog Beispiel H werden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds are prepared analogously to Example H:
(1) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-diethoxy- phosphoryl-2 -indolinon(1) 1-Acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylene) -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
Hergestellt aus 5 -Diethoxyphosphoryl-2 -indolinon, Orthobenzoe- säuretriethylester und AcetanhydridMade from 5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone, orthobenzoic acid triethyl ester and acetic anhydride
(2) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-cyano-2-indo- linon(2) 1-Acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylene) -5-cyano-2-indoline
Hergestellt aus 5-Cyano-2-indolinon (nach Tetrahedron Lett . 2&, 4027 (1987) , Orthobenzoesäuretriethylester und AcetanhydridMade from 5-cyano-2-indolinone (according to Tetrahedron Lett. 2 &, 4027 (1987), orthobenzoic acid triethyl ester and acetic anhydride
(3) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- (N-acetyl-amino- sulfonyl) -2 -indolinon(3) 1-Acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylene) -5- (N-acetylaminosulfonyl) -2-indolinone
Hergestellt aus 5-Aminosulfonyl-2-indolinon, Orthobenzoesäuretriethylester und AcetanhydridMade from 5-aminosulfonyl-2-indolinone, triethyl orthobenzoate and acetic anhydride
(4) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-phenylaminosul- fonyl -2 - indolinon Hergestellt aus 5-Phenylaminosulfonyl-2-indolinon, Orthoben- zoesäuretriethylester und Acetanhydrid(4) 1-Acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylene) -5-phenylaminosulfonyl -2-indolinone Made from 5-phenylaminosulfonyl-2-indolinone, triethyl orthobenzoate and acetic anhydride
(5) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl -methylen) -5- (N-methyl-N-phe- nyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon(5) 1-Acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylene) -5- (N -methyl-N-phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinone
Hergestellt aus 5- (N-Methyl-N-phenyl -aminosulfonyl) -2- indolinon, Orthobenzoesäuretriethylester und AcetanhydridMade from 5- (N-methyl-N-phenylaminosulfonyl) -2-indolinone, triethyl orthobenzoate and acetic anhydride
(6) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- (N-butyl-N-me- thyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(6) 1-Acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylene) -5- (N-butyl-N-methyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
Hergestellt aus 5- (N-Butyl-N-methyl-aminosulfonyl) -2- indolinon, Orthobenzoesäuretriethylester und AcetanhydridMade from 5- (N-butyl-N-methyl-aminosulfonyl) -2-indolinone, triethyl orthobenzoate and acetic anhydride
(7) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl -methylen) -5- (3-pyridyl- aminosulfonyl) -2 -indolinon(7) 1-Acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylene) -5- (3-pyridylaminosulfonyl) -2 -indolinone
Hergestellt aus 5- (3 -Pyridyl-aminosulfonyl) -2-indolinon, Orthobenzoesäuretriethylester und AcetanhydridMade from 5- (3-pyridyl-aminosulfonyl) -2-indolinone, triethyl orthobenzoate and acetic anhydride
(8) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- (3-pyridyl- aminosulfonyl) -2-indolinon(8) 1-Acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylene) -5- (3-pyridylaminosulfonyl) -2-indolinone
Hergestellt aus 5- (3-Nitrophenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon, Orthobenzoesäuretriethylester und AcetanhydridMade from 5- (3-nitrophenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone, triethyl orthobenzoate and acetic anhydride
(9) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-methyl-methylen) -5-cyano-2-indo- linon(9) 1-Acetyl-3- (1-ethoxy-1-methylmethylene) -5-cyano-2-indoline
Hergestellt aus 5-Cyano-2 -indolinon. (nach Tetrahedron Lett . 2h., 4027 (1987) , Orthoessigsäuretriethylester und AcetanhydridMade from 5-cyano-2-indolinone. (according to Tetrahedron Lett. 2h., 4027 (1987), orthoacetic acid triethyl ester and acetic anhydride
Beispiel 1example 1
N- f 2 -Di methyl amino-ethyl -N-methyls l fonyl -4-ni troani 1 in 38.9 g N-Methylsulfonyl-4-nitroanilin werden in 2.0 1 Aceton gelöst, 51.9 g l-Chlor-2-dimethylamino-ethan, 77.4 g Kalium- carbonat und 5.0 g Natriumiodid zugesetzt und das Gemisch insgesamt 4 Tage bei 50 °C gerührt, wobei nach 12 Stunden weitere 25.9 g l-Chlor-2-dimethylamino-ethan, 49.8 g Kaliumcarbonat und 5.0 g Natriumiodid in 500 ml Aceton und nach 36 Stunden weitere 26.0 g l-Chlor-2-dimethylamino-ethan, 50.0 g Kaliumcarbonat und 5.0 g Natriumiodid in 100 ml Aceton zugesetzt werden. Nach dieser Zeit wird der Ansatz filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrührt, abgesaugt und bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 25.3 g (49 % der Theorie), Rf-Wert: 0.5 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak =N- f 2 -Di methyl amino-ethyl -N-methyls l fonyl -4-ni troani 1 in 38.9 g N-methylsulfonyl-4-nitroaniline are dissolved in 2.0 1 acetone, 51.9 g l-chloro-2-dimethylamino-ethane , 77.4 g of potassium carbonate and 5.0 g of sodium iodide were added and the mixture was stirred for a total of 4 days at 50 ° C., after 12 hours a further 25.9 g of l-chloro-2-dimethylamino-ethane, 49.8 g of potassium carbonate and 5.0 g of sodium iodide in 500 ml Acetone and after 36 hours a further 26.0 g of l-chloro-2-dimethylaminoethane, 50.0 g of potassium carbonate and 5.0 g of sodium iodide in 100 ml of acetone are added. After this time, the mixture is filtered and the filtrate is concentrated. The residue is stirred with ether, suction filtered and dried at 40 ° C. Yield: 25.3 g (49% of theory), R f value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / methanol / ammonia =
9:1:0.1) C^H^O.S ESI-Massenspektrum: m/z = 288 [M+H+]9: 1: 0.1) C ^ H ^ OS ESI mass spectrum: m / z = 288 [M + H + ]
Analog Beispiel I wird folgende Verbindung hergestellt:The following connection is produced analogously to Example I:
(1) N-Carboxymethyl-N-methylsulfonyl-4-nitroanilin(1) N-carboxymethyl-N-methylsulfonyl-4-nitroaniline
Bei spi el J_At game el J_
N- (Di methylcarba oy -methyl) -N-methyl snl f nyl -4-ni roani 1 in 7.0 g N-Carboxymethyl-N-methylsulfonyl-4-nitroanilin, 2.5 g Dimethylaminhydrochlorid, 8.1 g TBTU und 3.9 g HOBT werden in 125 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0°C 17.6 ml N-Ethyl- diisopropylamin zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 1 Wasser verdünnt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Nach Waschen mit Wasser, Ethanol und Ether wird der Rückstand bei 70 °C im Vakuum getrocknet .N- (Di methylcarba oy -methyl) -N-methyl snl f nyl -4-ni roani 1 in 7.0 g N-carboxymethyl-N-methylsulfonyl-4-nitroaniline, 2.5 g dimethylamine hydrochloride, 8.1 g TBTU and 3.9 g HOBT are in 125 ml of dimethylformamide dissolved and 17.6 ml of N-ethyl-diisopropylamine added at 0 ° C. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature, diluted with 1 l of water and the precipitate which has separated out is filtered off with suction. After washing with water, ethanol and ether, the residue is dried at 70 ° C in a vacuum.
Ausbeute: 5.3 g (69 % der Theorie),Yield: 5.3 g (69% of theory),
Rf-Wert: 0.40 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C11H15N305S ESI-Massenspektrum: m/z = 300 [M-H~]R f value: 0.40 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1) C 11 H 15 N 3 0 5 S ESI mass spectrum: m / z = 300 [MH ~ ]
Bei spi ei KAt spi ei K
N- (Di methyl am nomet-hyl carbonyl) -N-methyl -4-ni tro-ani 1 i n 1.8 g Dimethylaminhydrochlorid und 5.5 g Kaliumcarbonat werden in 80 ml Aceton vorgelegt und 4.2 g N- (2-Bromomethylcarbonyl) - N-methyl-4-nitroanilin (hergestellt nach Chem. Ber. 11 , 2430 (1986) ) in drei Portionen bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich einrotiert.N- (dimethylamomethyl-carbonyl) -N-methyl-4-nitro-ani 1 in 1.8 g of dimethylamine hydrochloride and 5.5 g of potassium carbonate are placed in 80 ml of acetone and 4.2 g of N- (2-bromomethylcarbonyl) - N- methyl-4-nitroaniline (manufactured according to Chem. Ber. 11, 2430 (1986)) added in three portions at room temperature. The mixture is stirred for 12 hours at room temperature. After this time the mixture is filtered and the filtrate is concentrated. The residue is dissolved in ethyl acetate, washed twice with water, dried over sodium sulfate and finally evaporated.
Ausbeute: 2.8 g (79 % der Theorie),Yield: 2.8 g (79% of theory),
Rf-Wert: 0.5 (Silicagel, Essigester/Methanol = 7:3) Schmelzpunkt: 121-122°CR f value: 0.5 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 7: 3) melting point: 121-122 ° C
Beispiel T,Example T
4- (Pipeτ-i in-1 -yl -methyl ) -ni robenzol4- (Pipeτ-i in-1 -yl-methyl) -ni robenzol
40.0 g 4-Nitrobenzylbromid werden in 500 ml Methylenchlorid gelöst, 51.5 ml Triethylamin zugegeben und 18.3 ml Piperidin vorsichtig zugetropft. Nach Ende der exothermen Reaktion wird für weitere 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Schließlich wird die organische Phase eingeengt .40.0 g of 4-nitrobenzyl bromide are dissolved in 500 ml of methylene chloride, 51.5 ml of triethylamine are added and 18.3 ml of piperidine are carefully added dropwise. After the exothermic reaction has ended, the mixture is heated under reflux for a further 30 minutes. After cooling, it is washed with water and the organic phase is dried over sodium sulfate. Finally the organic phase is concentrated.
Ausbeute: 36.3 g (89 % der Theorie),Yield: 36.3 g (89% of theory),
Rf-Wert: 0.6 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C12H16N202 Massenspektrum: m/z = 221 [M+]R f value: 0.6 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1) C 12 H 16 N 2 0 2 mass spectrum: m / z = 221 [M + ]
Analog Beispiel L werden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds are produced analogously to Example L:
(1) 4- [ (N-Benzyl-N-methyl-amino) -methyl] -nitrobenzol(1) 4- [(N-Benzyl-N-methylamino) methyl] nitrobenzene
(2) 3- (Dimethylaminomethyl) -nitrobenzol(2) 3- (Dimethylaminomethyl) nitrobenzene
(3) 4- (Dimethylaminomethyl) -nitrobenzol(3) 4- (dimethylaminomethyl) nitrobenzene
(4) 4- (2-Dimethylamino-ethyl) -nitrobenzol(4) 4- (2-Dimethylamino-ethyl) nitrobenzene
(5) 4-(2,3,4, 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl) -methyl] - nitrobenzol Be i spi el M(5) 4- (2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl) methyl] nitrobenzene Example M
4- (4-Methyl -pi pera n-1 -yl ) -ni trobenzol4- (4-methyl-pi pera n-1-yl) -ni trobenzene
31.5 g 4-Chlor-l-nitrobenzol und 44.4 ml 1-Methylpiperazin werden zusammengegeben und 18 Stunden bei 90°C gerührt. Anschließend wird die Lösung auf Eiswasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol/Wasser 1:1 umkristallisiert. Der Rückstand wird im Vakuum bei 75 °C getrocknet. Ausbeute: 44.0 g (99 % der Theorie), Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 10:1)31.5 g of 4-chloro-1-nitrobenzene and 44.4 ml of 1-methylpiperazine are combined and stirred at 90 ° C for 18 hours. The solution is then poured onto ice water and the precipitate which has separated out is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from ethanol / water 1: 1. The residue is dried in vacuo at 75 ° C. Yield: 44.0 g (99% of theory), Rf value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / methanol = 10: 1)
Schmelzpunkt: 108-112°CMelting point: 108-112 ° C
Analog Beispiel M wird folgende Verbindung hergestellt:The following connection is established analogously to example M:
(1) 4- (Morpholin-4-yl) -nitrobenzol(1) 4- (morpholin-4-yl) nitrobenzene
Beispiel NExample N
4- (Pi eri i -1 -yl -methyl -ani 1 in4- (Pi eri i -1 -yl -methyl -ani 1 in
37.0 g 4- (Piperidin-1-yl-methyl) -nitrobenzol werden in 300 ml37.0 g of 4- (piperidin-1-yl-methyl) nitrobenzene are added in 300 ml
Methanol gelöst, 8.0 g Raney-Nickel zugegeben und für 1 StundeMethanol dissolved, 8.0 g of Raney nickel added and for 1 hour
25 Minuten mit 3 bar Wasserstoff bei Raumtemperatur hydriert.Hydrogenated for 25 minutes with 3 bar of hydrogen at room temperature.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft .The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated.
Ausbeute: 24.0 g (75 % der Theorie),Yield: 24.0 g (75% of theory),
Rf-Wert: 0.4 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R f value: 0.4 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C12H18N2 C 12 H 18 N 2
ESI-Massenspektrum: m/z = 191 [M+H+]ESI mass spectrum: m / z = 191 [M + H + ]
Analog Beispiel M werden folgende Verbindungen hergestellt :The following compounds are produced analogously to Example M:
(1) 4- [ (N-Benzyl-N-methyl-amino) -methyl] -anilin(1) 4- [(N-Benzyl-N-methylamino) methyl] aniline
(2) N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-p-phenylen- diamin (3) 3- (Dimethylaminomethyl) -anilin(2) N- (2-Dimethylaminoethyl) -N-methylsulfonyl-p-phenylene diamine (3) 3- (dimethylaminomethyl) aniline
(4) 4- (Dimethylaminomethyl) -anilin(4) 4- (dimethylaminomethyl) aniline
(5) N- (Dimethylaminomethylcarbonyl) -N-methyl-p-phenylendiamin(5) N- (Dimethylaminomethylcarbonyl) -N-methyl-p-phenylenediamine
(6) N- (Dirnethylcarbamoyl-methyl) -N-methylsulfonyl-p-phenylen- diamin(6) N- (Dirnethylcarbamoyl-methyl) -N-methylsulfonyl-p-phenylene diamine
(7) 4- (2-Dimethylamino-ethyl) -anilin(7) 4- (2-Dimethylaminoethyl) aniline
(8) 4-(2,3,4, 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl) -methyl] -anilin(8) 4- (2,3,4,5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl) methyl] aniline
(9) 4- (4-Methyl-piperazin-l-yl) -anilin(9) 4- (4-Methylpiperazin-l-yl) aniline
(10) 4- (Morpholin-4-yl) -anilin(10) 4- (morpholin-4-yl) aniline
Beispiel OExample O
3-Z- [1- (4- (Dimethylaminomethyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -3-Z- [1- (4- (dimethylaminomethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -
5- (N-acetyl -ami nosnl onyl -2-i ndol i non5- (N-acetylamino nosnl onyl -2-indol ion non
780 mg l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl -methylen) -5- (N-acetyl - aminosulfonyl) -2 -indolinon werden in 6.0 ml Dimethylformamid gelöst und 300 mg 4- (Dimethylaminomethyl) -anilin zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in 20 ml Methanol und 20 ml Dichlormethan gelöst. Zu diesem Gemisch werden 5.0 ml konzentrierter Ammoniak gegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (4:1) gereinigt. Ausbeute: 150 mg (18 % der Theorie),780 mg of l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5- (N-acetylaminosulfonyl) -2-indolinone are dissolved in 6.0 ml of dimethylformamide and 300 mg of 4- (dimethylaminomethyl) aniline are added , The mixture is stirred at 110 ° C for 4 hours. After cooling, the solvent is stripped off and the residue is dissolved in 20 ml of methanol and 20 ml of dichloromethane. 5.0 ml of concentrated ammonia are added to this mixture and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent has been stripped off, the residue is purified on a silica gel column using methylene chloride / methanol (4: 1). Yield: 150 mg (18% of theory),
Rf-Wert: 0.29 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C26H26N404S Massenspektrum: m/z = 490 [M+] Herstellung der Endverbindungen:R f value: 0.29 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1) C 26 H 26 N 4 0 4 S mass spectrum: m / z = 490 [M + ] Making the end connections:
Beispiel 1example 1
3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -3-Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -
5-methoxy-2 - indol i non5-methoxy-2 - indole in non
0.3 g l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-methylmercap- to-2-indolinon und 0.3 g 4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilin werden in 3.0 ml Dimethylformamid gelöst und 2 Stunden bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird 1.0 ml Piperidin zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird mit Wasser, Isopropanol und Ether gewaschen und im Vakuum bei 100°C getrocknet. Ausbeute: 200 mg (44 % der Theorie), Rf-Wert: 0.5 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 5:1)0.3 g of l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5-methylmercapto-2-indolinone and 0.3 g of 4- (piperidin-1-ylmethyl) aniline are dissolved in 3.0 ml of dimethylformamide dissolved and stirred at 110 ° C for 2 hours. After cooling, 1.0 ml of piperidine is added and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours, water is added and the precipitate which has separated out is filtered off with suction. The precipitate is washed with water, isopropanol and ether and dried in vacuo at 100 ° C. Yield: 200 mg (44% of theory), R f value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / methanol = 5: 1)
Massenspektrum: m/z = 439 [M+]Mass spectrum: m / z = 439 [M + ]
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds are prepared analogously to Example 1:
(1) 3-Z- [1- (4-Methoxy-anilino) -1-phenyl-methylen] -5-methoxy- 2-indolinon(1) 3-Z- [1- (4-methoxy-anilino) -1-phenylmethylene] -5-methoxy-2-indolinone
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy- 1-phenyl -methylen) -5 - methoxy-2-indolinon und p-AnisidinMade from l-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylene) -5 - methoxy-2-indolinone and p-anisidine
Rf-Wert: 0.2 (Silicagel, Toluol/Essigester = 5:1)R f value: 0.2 (silica gel, toluene / ethyl acetate = 5: 1)
C23H20N2O3 C 23 H 20 N 2 O 3
Massenspektrum: m/z = 372 [M+]Mass spectrum: m / z = 372 [M + ]
(2) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -methylmercapto-2 -indolinon(2) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-methylmercapto-2-indolinone
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-me- thylmercapto-2-indolinon und 4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilinMade from l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5-methylmercapto-2-indolinone and 4- (piperidin-1-ylmethyl) aniline
Rf-Wert: 0.27 (Silicagel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)R f value: 0.27 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1)
C28H29N3OSC 28 H 29 N 3 OS
ESI -Massenspektrum : m/z = 456 [M+H+] (3) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylen) - 5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinonESI mass spectrum: m / z = 456 [M + H + ] (3) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene) -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- diethoxyphosphoryl-2-indolinon und 4- (Piperidin-1-yl-methyl) - anilinMade from l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone and 4- (piperidin-1-ylmethyl) aniline
Rf-Wert: 0.7 (Aluminiumoxid, Essigester/Ethanol = 10:1)R f value: 0.7 (aluminum oxide, ethyl acetate / ethanol = 10: 1)
C31H36N304PC 31 H 36 N 3 0 4 P
Massenspektrum: m/z = 545 [M+]Mass spectrum: m / z = 545 [M + ]
(4) 3-Z- [1- (4- ( (N-Benzyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- diethoxyphosphoryl-2 -indolinon und 4- [ (N-Benzyl-N-methyl- amino) -methyl] -anilin(4) 3-Z- [1- (4- ((N-Benzyl-N-methylamino) methyl) anilino) - 1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone Made from l- Acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylene) -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone and 4- [(N-benzyl-N-methylamino) methyl] aniline
Rf-Wert: 0.5 (Silicagel, Methylenchlorid/Ethanol = 10:1)R f value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 10: 1)
C34H36N304PC 34 H 36 N 3 0 4 P
Massenspektrum: m/z = 581 [M+]Mass spectrum: m / z = 581 [M + ]
(5) 3-Z- [1- (3- (Dimethylaminomethyl) -anilino) -1-phenyl-methylen) -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon(5) 3-Z- [1- (3- (Dimethylaminomethyl) anilino) -1-phenylmethylene) -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- diethoxyphosphoryl-2 -indolinon und 3- (Dimethylaminomethyl) - anilinMade from l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone and 3- (dimethylaminomethyl) aniline
Rf-Wert: 0.6 (Silicagel, Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak =R f value: 0.6 (silica gel, methylene chloride / ethanol / ammonia =
5:1:0.01) C28H32N304P Massenspektrum: m/z = 505 [M+]5: 1: 0.01) C 28 H 32 N 3 0 4 P mass spectrum: m / z = 505 [M + ]
(6) 3-Z- [1- (4-Chlor-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(6) 3-Z- [1- (4-chloroanilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- diethoxyphosphoryl-2- indolinon und 4-ChloranilinMade from l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone and 4-chloroaniline
Rf-Wert: 0.6 (Silicagel, Methylenchlorid/Ethanol= 10:1)R f value: 0.6 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 10: 1)
C25H24C1N204PC 25 H 24 C1N 2 0 4 P
ESI-Massenspektrum: m/z = 505/507 [M+Na+] (7) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-ami- no) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl -2- indoli- nonESI mass spectrum: m / z = 505/507 [M + Na + ] (7) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Dimethylaminoethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl -2-indoli - non
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- diethoxyphosphoryl-2 -indolinon und N- (2-Dimethylamino-ethyl) -Made from l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5- diethoxyphosphoryl-2-indolinone and N- (2-dimethylamino-ethyl) -
N-methylsulfonyl-p-phenylendiaminN-methylsulfonyl-p-phenylenediamine
R£-Wert: 0.4 (Silicagel, Methylenchlorid/Ethanol = 5:1)R £ value: 0.4 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 5: 1)
C30H37N4O6PSC 30 H 37 N 4 O 6 PS
Massenspektrum: m/z = 612 [M+]Mass spectrum: m / z = 612 [M + ]
(8) 3-Z- [1- (4- (N- (Dirnethylaminocarbonyl-methyl) -N-methylsul- fonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl- 2 -indolinon(8) 3-Z- [1- (4- (N- (Dirnethylaminocarbonyl-methyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- diethoxyphosphoryl-2-indolinon und N- (Dimethylcarbamoyl- methyl) -N-methylsulfonyl-p-phenylendiaminMade from l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone and N- (dimethylcarbamoylmethyl) -N-methylsulfonyl-p-phenylenediamine
Rf-Wert: 0.6 (Silicagel, Essigester/Ethanol = 5:1)R f value: 0.6 (silica gel, ethyl acetate / ethanol = 5: 1)
C30H35N4O7PSC 30 H 35 N 4 O 7 PS
Massenspektrum: m/z = 626 [M+]Mass spectrum: m / z = 626 [M + ]
(9) 3-Z- [1- (4- (N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) - anilino) -1 -phenyl -methylen] -5 -diethoxyphosphoryl -2 -indolinon Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- diethoxyphosphoryl-2- indolinon und N- (Dimethylaminomethylcarbonyl ) -N-methyl -p-phenylendiamin(9) 3-Z- [1- (4- (N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5 -diethoxyphosphoryl -2 -indolinone Made from l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone and N- (dimethylaminomethylcarbonyl) -N-methyl-p-phenylenediamine
Rf-Wert: 0.6 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 10:1)R f value: 0.6 (aluminum oxide, methylene chloride / ethanol = 10: 1)
C30H35N4O5PC 30 H 35 N 4 O 5 P
Massenspektrum: m/z = 562 [M+]Mass spectrum: m / z = 562 [M + ]
(10) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen) -5-cyano-2-indolinon(10) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene) -5-cyano-2-indolinone
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-cy- ano-2-indolinon und 4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilinMade from l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5-cyano-2-indolinone and 4- (piperidin-1-ylmethyl) aniline
Rf-Wert: 0.3 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol 9:1)R f value: 0.3 (silica gel, methylene chloride / methanol 9: 1)
C28H26N40C 28 H 26 N 4 0
Massenspektrum: m/z = 434 [M+] (11) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinonMass spectrum: m / z = 434 [M + ] (11) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-phe- nylaminosulfonyl-2-indolinon und 4- (Piperidin-1-yl-methyl) - anilinMade from l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5-phenylaminosulfonyl-2-indolinone and 4- (piperidin-1-ylmethyl) aniline
Rf-Wert: 0.17 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R f value: 0.17 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C33H32N403SC 33 H 32 N 4 0 3 S
ESI-Massenspektrum: m/z = 563 [M-H~]ESI mass spectrum: m / z = 563 [MH ~ ]
(12) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (N-methyl -N-phenyl -aminosulfonyl) -2-indolinon Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -(12) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (N-methyl -N-phenylaminosulfonyl) -2 -indolinone Made from l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -
5- (N-methyl -N-phenyl -aminosulfonyl) -2-indolinon und5- (N-methyl-N-phenylaminosulfonyl) -2-indolinone and
4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilin4- (piperidin-1-yl-methyl) aniline
Rf-Wert: 0.22 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R f value: 0.22 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C34H34N403SC 34 H 34 N 4 0 3 p
ESI-Massenspektrum: m/z = 577 [M-H~]ESI mass spectrum: m / z = 577 [MH ~ ]
(13) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (N-butyl-N-methyl-aminosulfonyl) -2-indolinon Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -(13) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (N-butyl-N-methylaminosulfonyl) -2 -indolinone Made from l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -
5- (N-butyl-N-methyl-aminosulfonyl) -2-indolinon und 4-(Pi- peridin-l-yl-methyl) -anilin5- (N-butyl-N-methyl-aminosulfonyl) -2-indolinone and 4- (piperidin-l-yl-methyl) aniline
Rf-Wert: 0.19 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R f value: 0.19 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C32H38N403SC 32 H 38 N 4 0 3 S
ESI-Massenspektrum: m/z = 557 [M-H~]ESI mass spectrum: m / z = 557 [MH ~ ]
(14) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(14) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylaminoethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-phe- nylaminosulfonyl-2- indolinon und 4- (2-Dimethylamino-ethyl) - anilinMade from l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5-phenylaminosulfonyl-2-indolinone and 4- (2-dimethylamino-ethyl) aniline
Rf-Wert: 0.17 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R f value: 0.17 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C31H30N4O3SC 31 H 30 N 4 O 3 S
ESI-Massenspektrum: m/z = 537 [M-H~] ( 15 ) 3 - Z- [1- (4 - (Dimethylamino-methyl ) -anilino) - 1 -phenyl -me- thylen] - 5 - (phenyl -aminosulfonyl ) - 2 - indolinonESI mass spectrum: m / z = 537 [MH ~ ] (15) 3 - Z- [1- (4 - (Dimethylamino-methyl) -anilino) - 1-phenyl-methylene] - 5 - (phenyl-aminosulfonyl) - 2-indolinone
Hergestellt aus l-Acetyl -3 - (1 -ethoxy-l -phenyl -methylen) -5 -phe - nylaminosulfonyl -2 - indolinon und 4 - (Dimethylamino-methyl ) - anilinMade from l-acetyl -3 - (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5 -phe - nylaminosulfonyl -2 - indolinone and 4 - (dimethylamino-methyl) - aniline
Rf-Wert: 0.18 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R f value: 0.18 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C30H28N4O3SC 30 H 28 N 4 O 3 S
ESI-Massenspektrum: m/z = 523 [M-H"]ESI mass spectrum: m / z = 523 [MH " ]
(16) 3-Z- [1- ( (l-Methyl-piperidin-4-yl) -amino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(16) 3-Z- [1- ((1-Methylpiperidin-4-yl) amino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
Hergestellt aus 1-Acetyl -3 - (1-ethoxy-1-phenyl-methylen) -5 -phe- nylaminosulfonyl-2 -indolinon und 4-Amino-methyl-piperidin Rf-Wert: 0.20 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Made from 1-acetyl -3 - (1-ethoxy-1-phenylmethylene) -5-phenylaminosulfonyl-2-indolinone and 4-amino-methyl-piperidine R f value: 0.20 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
ESI-Massenspektrum: m/z = 487 [M-H"]ESI mass spectrum: m / z = 487 [MH " ]
(17) 3-Z- (1-Anilino-1-phenyl-methylen) -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2-indolinon(17) 3-Z- (1-anilino-1-phenylmethylene) -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-phe- nylaminosulfonyl-2-indolinon und AnilinMade from l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5-phenylaminosulfonyl-2-indolinone and aniline
Rf-Wert: 0.66 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R f value: 0.66 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C27H21N303SC 27 H 21 N 3 0 3 S
Massenspektrum: m/z = 467 [M+]Mass spectrum: m / z = 467 [M + ]
(18) 3-Z- [1- (4-Acetylamino-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon(18) 3-Z- [1- (4-Acetylamino-anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-phe- nylaminosulfonyl-2 -indolinon und 4-AminoacetanilidMade from l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5-phenylaminosulfonyl-2-indolinone and 4-aminoacetanilide
Rf-Wert: 0.60 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R f value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C29H24N404SC 29 H 24 N 4 0 4 S
Massenspektrum: m/z = 524 [M+]Mass spectrum: m / z = 524 [M + ]
(19) 3-Z- [1- (3 -Dimethylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon Hergestellt aus l -Acetyl - 3 - ( 1 - ethoxy- l -phenyl -methylen) - 5 -phe - nylaminosulfonyl - 2 - indol inon und 3 - (Dimethylamino-methyl ) - anil in(19) 3-Z- [1- (3-Dimethylaminomethyl-anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone Made from l -acetyl - 3 - (1 - ethoxy-l-phenylmethylene) - 5 -phe - nylaminosulfonyl - 2 - indole inon and 3 - (dimethylamino-methyl) - anil in
Rf-Wert: 0.32 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R f value: 0.32 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C30H28N4O3SC 30 H 28 N 4 O 3 S
Massenspektrum: m/z = 524 [M+]Mass spectrum: m / z = 524 [M + ]
(20) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) -1- phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-phe- nylaminosulfonyl-2-indolinon und 4- [ (N-Benzyl-N-methyl-amino) - methyl] -anilin(20) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methylamino) methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone from l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5-phenylaminosulfonyl-2-indolinone and 4- [(N-benzyl-N-methylamino) methyl] aniline
R£-Wert: 0.63 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R £ value: 0.63 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C36H32N403SC 36 H 32 N 4 0 3 S
ESI-Massenspektrum: m/z = 601 [M+H+]ESI mass spectrum: m / z = 601 [M + H + ]
(21) 3-Z-(l-(4-(2,3,4, 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl) - methyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon(21) 3-Z- (1- (4- (2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl) methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-phe- nylaminosulfonyl-2-indolinon und 4- (2 , 3 , 4 , 5-Tetrahydro- benzo (d) azepin-3-yl) -methyl] -anilinMade from l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5-phenylaminosulfonyl-2-indolinone and 4- (2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo (d) azepine-3 -yl) -methyl] -aniline
Rf-Wert: 0.63 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R f value: 0.63 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C38H4N403SC 38 H 4 N 4 0 3 S
ESI -Massenspektrum : m/z = 626 [M+]ESI mass spectrum: m / z = 626 [M + ]
"(22) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-acetylamino) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon " (22) 3-Z- [1- (4- (N-methylacetylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
Hergestellt aus 1-Acetyl -3 - (1-ethoxy-l-phenyl -methylen) -5-phe- nylaminosulfonyl-2-indolinon und 4-Amino-N-methyl-acetanilidMade from 1-acetyl -3 - (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5-phenylaminosulfonyl-2-indolinone and 4-amino-N-methyl-acetanilide
Rf-Wert: 0.52 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R f value: 0.52 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C30H26N4O4SC 30 H 26 N 4 O 4 S
Massenspektrum: m/z = 538 [M+]Mass spectrum: m / z = 538 [M + ]
(23) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-piperazin-1-yl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-phe- nylaminosulfonyl -2 -indolinon und 4- (N-Methyl-piperazin-1-yl) - anilin(23) 3-Z- [1- (4- (N-Methylpiperazin-1-yl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone Made from l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5-phenylaminosulfonyl -2-indolinone and 4- (N-methylpiperazin-1-yl) aniline
Rf-Wert: 0.18 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R f value: 0.18 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C32H31N503SC 32 H 31 N 5 0 3 S
Massenspektrum: m/z = 565 [M+]Mass spectrum: m / z = 565 [M + ]
(24) 3-Z- [1- (4- (Morpholin-4-yl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon(24) 3-Z- [1- (4- (Morpholin-4-yl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-phe- nylaminosulfonyl-2 -indolinon und 4-Morpholin-4-yl-anilinMade from l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5-phenylaminosulfonyl-2-indolinone and 4-morpholin-4-yl-aniline
Rf-Wert: 0.61 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R f value: 0.61 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C31H28N404SC 31 H 28 N 4 0 4 S
ESI-Massenspektrum: m/z = 551 [M-H"]ESI mass spectrum: m / z = 551 [MH " ]
(25) 3-Z- [1- (4-Toluolsulfonylamino-anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(25) 3-Z- [1- (4-toluenesulfonylamino-anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-phe- nylaminosulfonyl -2 -indolinon und N- (4-Aminophenyl) - toluolsulfonsäureamidMade from l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5-phenylaminosulfonyl -2-indolinone and N- (4-aminophenyl) toluenesulfonic acid amide
Rf-Wert: 0.53 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R f value: 0.53 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C34H28N405S2 C 34 H 28 N 4 0 5 S 2
Massenspektrum: m/z = 636 [M+]Mass spectrum: m / z = 636 [M + ]
(26) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (3 -pyridyl-aminosulfonyl) -2-indolinon Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl -methylen) -5- (3- pyridylaminosulfonyl) -2-indolinon und 4- (Dimethylaminomethyl) -anilin(26) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (3-pyridylaminosulfonyl) -2-indolinone Made from l-acetyl- 3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5- (3-pyridylaminosulfonyl) -2-indolinone and 4- (dimethylaminomethyl) aniline
Rf-Wert: 0.28 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R f value: 0.28 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C29H27N503SC 29 H 27 N 5 0 3 p
ESI-Massenspektrum: m/z = 524 [M-H"]ESI mass spectrum: m / z = 524 [MH " ]
(27) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (3-nitrophenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- (3- nitrophenyl -aminosulfonyl) -2-indolinon und 4- (Dimethylaminomethyl) -anilin(27) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (3-nitrophenylaminosulfonyl) -2-indolinone Made from l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5- (3-nitrophenylaminosulfonyl) -2-indolinone and 4- (dimethylaminomethyl) aniline
Rf-Wert: 0.25 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C30H27N5O5S ESI-Massenspektrum: m/z = 568 [M-H"]R f value: 0.25 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1) C 30 H 27 N 5 O 5 S ESI mass spectrum: m / z = 568 [MH " ]
(28) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-methyl-methylen) -5 -cyano-2 -indolinon(28) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-methylmethylene) -5-cyano-2-indolinone
Hergestellt aus l-Acetyl-3 - (1-ethoxy-l-methyl-methylen) -5-cy- ano-2- indolinon und 4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilinMade from l-acetyl-3 - (1-ethoxy-l-methylmethylene) -5-cyano-2-indolinone and 4- (piperidin-1-ylmethyl) aniline
Rf-Wert: 0.77 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol 8:2)R f value: 0.77 (silica gel, methylene chloride / methanol 8: 2)
C23H24N40C 23 H 24 N 4 0
Massenspektrum: m/z = 373 [M+H"]Mass spectrum: m / z = 373 [M + H " ]
(29) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (3 -pyridyl-aminosulfonyl) -2-indolinon Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- (3- pyridylaminosulfonyl) -2-indolinon und 4- (Piperidin-1-yl- methyl) -anilin(29) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (3-pyridylaminosulfonyl) -2-indolinone Manufactured from l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5- (3-pyridylaminosulfonyl) -2-indolinone and 4- (piperidin-1-ylmethyl) aniline
Rf-Wert: 0.12 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R f value: 0.12 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C32H31N503SC 32 H 31 N 5 0 3 S
ESI-Massenspektrum: m/z = 564 [M-H"]ESI mass spectrum: m / z = 564 [MH " ]
(30) 3-Z-[l-(4-(2,3,4, 5-Tetrahydro-benz [d] azepin-3 -yl-methyl) anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -cyano-2 -indolinon Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-cy- ano-2 -indolinon und 4- (2 , 3 , 4 , 5-Tetrahydro-benz [d] azepin-3-yl- methyl) -anilin(30) 3-Z- [1- (4- (2,3,4,5-tetrahydro-benz [d] azepin-3-yl-methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-cyano- 2-indolinone Made from l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5-cy-ano-2-indolinone and 4- (2, 3, 4, 5-tetrahydro-benz [d] azepin-3-ylmethyl) aniline
Rf-Wert: 0.4 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/AmmoniakR f value: 0.4 (silica gel, methylene chloride / methanol / ammonia
9:1:0.1)9: 1: 0.1)
C33H28N40C 33 H 28 N 4 0
Massenspektrum : m/z = 495 [M-H"]Mass spectrum: m / z = 495 [MH " ]
( 31 ) 3 - Z- [1- ( 4 - (Dimethylamino-methyl ) -anilino) - 1 -phenyl - methylen] - 5 -cyano-2 - indolinon Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-cy- ano-2- indolinon und 4- (Dimethylamino-methyl) -anilin(31) 3 - Z- [1- (4 - (Dimethylamino-methyl) -anilino) - 1-phenyl-methylene] - 5 -cyano-2-indolinone Made from l-acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethylene) -5-cyano-2-indolinone and 4- (dimethylamino-methyl) aniline
Rf-Wert: 0.3 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/AmmoniakR f value: 0.3 (silica gel, methylene chloride / methanol / ammonia
9:1:0.1)9: 1: 0.1)
C25H22N40C 25 H 22 N 4 0
Massenspektrum : m/z = 395 [M+H+]Mass spectrum: m / z = 395 [M + H + ]
Bei spi el 2.In game 2.
3-Z- [1- (4- (Dimethylaminomethyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -3-Z- [1- (4- (Dimethylaminomethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -
5-aminosnl f nyl-2- indol inon5-aminosnl for nyl-2-indole inone
100 mg 3-Z- [1- (4- (Dimethylaminomethyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (N-acetyl-aminosulfonyl) -2-indolinon werden in 10 ml Ethanol gelöst und 5.0 ml IN Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wird zwei Wochen bei Raumtemperatur gerührt . Nach dieser Zeit werden 5.0 ml IN Natronlauge zugegeben und die Lösung eingeengt . Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid und Methanol aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Cyclohexan/Methanol (2:2:6) gereinigt .100 mg of 3-Z- [1- (4- (dimethylaminomethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (N-acetylaminosulfonyl) -2-indolinone are dissolved in 10 ml of ethanol and 5.0 ml Added in hydrochloric acid. The mixture is stirred for two weeks at room temperature. After this time, 5.0 ml IN sodium hydroxide solution are added and the solution is concentrated. The residue is taken up in a little methylene chloride and methanol and filtered. The filtrate is concentrated and purified on a silica gel column with ethyl acetate / cyclohexane / methanol (2: 2: 6).
Ausbeute: 39 mg (33 % der Theorie), Rf-Wert: 0.19 (Silicagel, Essigester/Cyclohexan/Methanol =Yield: 39 mg (33% of theory), R f value: 0.19 (silica gel, ethyl acetate / cyclohexane / methanol =
2:2:6) C24H24N403S Massenspektrum: m/z = 448 [M+]2: 2: 6) C 24 H 24 N 4 0 3 S mass spectrum: m / z = 448 [M + ]
Beispiel 3Example 3
3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -3-Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -
5-methyl snl inyl -2 -indol inon5-methyl snl inyl -2-indole inone
200 mg 3 -Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5-methylmercapto-2-indolinon werden in 2.0 ml Eisessig gelöst und 330 mg Wasserstoffperoxid (35%ig) in 20 ml Eisessig zugegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abgezogen, mit verdünnter Ammoniak-Lösung neutralisiert und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Ethanol (9:1) aufgereinigt . Ausbeute: 0.2 g (87 % der Theorie),200 mg of 3 -Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-methylmercapto-2-indolinone are dissolved in 2.0 ml of glacial acetic acid and 330 mg Hydrogen peroxide (35%) added in 20 ml glacial acetic acid. The mixture is stirred for 5 hours at room temperature. After this time, the solvent is stripped off, neutralized with dilute ammonia solution and dried over sodium sulfate. The residue is purified on a silica gel column with methylene chloride / ethanol (9: 1). Yield: 0.2 g (87% of theory),
Rf-Wert: 0.25 (Silicagel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)R f value: 0.25 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1)
C28H29N302SC 28 H 29 N 3 0 2 S
ESI-Massenspektrum: m/z = 472 [M+H+]ESI mass spectrum: m / z = 472 [M + H + ]
Analog Beispiel 3 wird folgende Verbindung hergestellt:The following connection is established analogously to Example 3:
(1) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5-methylsulfonyl -2 -indolinon(1) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-methylsulfonyl -2-indolinone
Hergestellt aus 3 -Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -Made from 3 -Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) anilino) -
1-phenyl-methylen] -5-methylsulfinyl-2 -indolinon und1-phenylmethylene] -5-methylsulfinyl-2-indolinone and
Wasserstoffperoxid (35%ig)Hydrogen peroxide (35%)
Rf-Wert: 0.19 (Silicagel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)R f value: 0.19 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1)
C28H29N303SC 28 H 29 N 3 0 3 S
Massenspektrum: m/z = 487 [M+]Mass spectrum: m / z = 487 [M + ]
Analog den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden:The following compounds can be prepared analogously to the examples above:
(1) 3-Z- (1-Anilino- 1-phenyl -methylen) -5-diethoxyphosphoryl- 2 -indolinon(1) 3-Z- (1-anilino-1-phenylmethylene) -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(2) 3-Z- [1- (4-Nitro-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 - indolinon(2) 3-Z- [1- (4-nitro-anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(3) 3-Z- [1- (4-Ethoxycarbonyl-anilino) -1-phenyl -methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 - indolinon(3) 3-Z- [1- (4-ethoxycarbonylanilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(4) 3-Z- [1- (4-Carboxy-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(4) 3-Z- [1- (4-carboxy-anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(5) 3-Z- [1- (4-Fluor-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(5) 3-Z- [1- (4-fluoro-anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(6) 3-Z- [1- (4-Brom-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 -indolinon (7) 3-Z- [1- (4-Iod-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl -2 -indolinon(6) 3-Z- [1- (4-bromoanilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone (7) 3-Z- [1- (4-iodo-anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl -2-indolinone
(8) 3-Z- [1- (4 -Cyano-anilino) -1-phenyl -methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(8) 3-Z- [1- (4-cyanoanilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(9) 3-Z- [1- (4-Methoxy-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(9) 3-Z- [1- (4-methoxy-anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(10) 3-Z- [1- (4-Ethoxy-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 - indolinon(10) 3-Z- [1- (4-ethoxy-anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(11) 3-Z- [1- (4-Trifluormethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(11) 3-Z- [1- (4-Trifluoromethyl-anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(12) 3-Z- [1- (4-Methyl-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(12) 3-Z- [1- (4-Methylanilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(13) 3-Z- [1- (4-Methylmercapto-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(13) 3-Z- [1- (4-Methylmercapto-anilino) -1-phenylmethylene] - 5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(14) 3-Z- [1- (4 -Aminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 - indolinon(14) 3-Z- [1- (4-aminomethyl anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(15) 3-Z- [1- (4-Methylaminomethyl-anilino) -1 -phenyl -methylen] - 5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(15) 3-Z- [1- (4-Methylaminomethyl-anilino) -1-phenylmethylene] - 5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(16) 3-Z- [1- (4-Isopropylaminomethyl-anilino) -1-phenyl -methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(16) 3-Z- [1- (4-isopropylaminomethyl anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(17) 3-Z- [1- (4-Phenylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5-diethoxyphosphoryl -2 -indolinon(17) 3-Z- [1- (4-phenylaminomethyl-anilino) -1-phenylmethylene] - 5-diethoxyphosphoryl -2-indolinone
(18) 3-Z- [1- (4-Ethylaminomethyl-anilino) -1-phenyl -methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl-2-indolinon (19) 3-Z- [1- (4-Propylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon(18) 3-Z- [1- (4-Ethylaminomethylanilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone (19) 3-Z- [1- (4-Propylaminomethyl-anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(20) 3-Z- [1- (4 -Butylaminomethyl -anilino) -1-phenyl -methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(20) 3-Z- [1- (4-butylaminomethylanilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(21) 3-Z- [1- (4-Isobutylaminomethyl-anilino) -1-phenyl -methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2- indolinon(21) 3-Z- [1- (4-isobutylaminomethyl-anilino) -1-phenylmethylene] -5 -diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(22) 3-Z- [1- (4 -Cyclohexylaminomethyl -anilino) -1-phenyl -methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2- indolinon(22) 3-Z- [1- (4-Cyclohexylaminomethylanilino) -1-phenylmethylene] -5 -diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(23) 3-Z- [1- (4-Benzylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon(23) 3-Z- [1- (4-Benzylaminomethyl-anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(24) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl -2 -indolinon(24) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl -2-indolinone
(25) 3-Z- [1- (4- ( (N-Ethyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl -methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon(25) 3-Z- [1- (4- ((N-Ethyl-N-methylamino) methyl) anilino) 1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(26) 3-Z- [1- (4 -Diethylaminomethyl -anilino) -1-phenyl-methylen] 5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon(26) 3-Z- [1- (4 -Diethylaminomethylanilino) -1-phenylmethylene] 5 -diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(27) 3-Z- [1- (4- ( (N-Methyl-N-propyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon(27) 3-Z- [1- (4- ((N-Methyl-N-propylamino) methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(28) 3-Z- [1- (4- ( (N-Isopropyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) 1-phenyl -methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl -2 -indolinon(28) 3-Z- [1- (4- ((N-Isopropyl-N-methylamino) methyl) anilino) 1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl -2-indolinone
(29) 3-Z- [1- (4- ( (N-Ethyl-N-propyl -amino) -methyl) -anilino) - 1 -phenyl -methylen] -5-diethoxyphosphoryl -2 -indolinon(29) 3-Z- [1- (4- ((N-Ethyl-N-propylamino) methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl -2-indolinone
(30) 3-Z- [1- (4- ( (N-Ethyl-N-isopropyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl -methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl -2 -indolinon (31) 3-Z- [1- (4-Dipropylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 - indolinon(30) 3-Z- [1- (4- ((N-Ethyl-N-isopropylamino) methyl) anilino) - 1-phenylmethylene] - 5 -diethoxyphosphoryl -2-indolinone (31) 3-Z- [1- (4-Dipropylaminomethyl-anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(32) 3-Z- [1- (4-Diisopropylaminomethyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5-diethoxyphosphoryl-2- indolinon(32) 3-Z- [1- (4-diisopropylaminomethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(33) 3-Z- [1- (4- ( (N-Benzyl-N-ethyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon(33) 3-Z- [1- (4- ((N-Benzyl-N-ethylamino) methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(34) 3-Z- [1- (4-Dibenzylaminomethyl-anilino) -1-phenyl -methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 - indolinon(34) 3-Z- [1- (4-Dibenzylaminomethyl-anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(35) 3-Z- [1- (4- (Pyrrolidin-1-yl -methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon(35) 3-Z- [1- (4- (Pyrrolidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(36) 3-Z- [1- (4- (3 , 6-Dihydro-2H-pyridin-l-yl-methyl) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(36) 3-Z- [1- (4- (3,6-Dihydro-2H-pyridin-l-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(37) 3-Z-[l-(4-(2, 6-Dirnethyl-piperidin-1-yl-methyl) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(37) 3-Z- [1- (4- (2,6-Dirnethyl-piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(38) 3-Z- [1- (4- (3 , 5-Dimethyl-piperidin-l-yl-methyl) -anilino) - 1-phenyl -methylen] -5-diethoxyphosphoryl -2 - indolinon(38) 3-Z- [1- (4- (3,5-Dimethylpiperidin-1-ylmethyl) anilino) - 1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl -2 - indolinone
(39) 3-Z- [1- (4- (Azepan-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon(39) 3-Z- [1- (4- (azepan-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(40) 3-Z- [1- (4- (Piperazin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 - indolinon(40) 3-Z- [1- (4- (piperazin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(41) 3-Z- [1- (4- (Morpholin-4-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5 -diethoxyphosphoryl -2 -indolinon(41) 3-Z- [1- (4- (morpholin-4-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl -2-indolinone
(42) 3-Z- [1- (4- (Thiomorpholin-4-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 - indolinon (43) 3-Z- [1- (4- (l-Oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl) -anilino) - 1-phenyl -methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 - indolinon(42) 3-Z- [1- (4- (Thiomorpholin-4-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone (43) 3-Z- [1- (4- (l-oxothiomorpholin-4-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(44) 3-Z- [1- (4- (Acetylamino-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(44) 3-Z- [1- (4- (acetylamino-methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(45) 3-Z- [1- (4- (2-Aminoethyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(45) 3-Z- [1- (4- (2-Aminoethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(46) 3-Z- [1- (4- (2-Methylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(46) 3-Z- [1- (4- (2-Methylaminoethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5 -diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(47) 3-Z- [1- (4- (2-Ethylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 - indolinon(47) 3-Z- [1- (4- (2-Ethylaminoethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(48) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon(48) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylaminoethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(49) 3-Z- [1- (4- (2-Diethylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon(49) 3-Z- [1- (4- (2-Diethylaminoethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(50) 3-Z- [1- (4- (2-Piperidin-l-yl-ethyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(50) 3-Z- [1- (4- (2-Piperidin-1-yl-ethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(51) 3-Z- [1- (4- (2- (4 -Ethoxycarbonyl -piperidin-1-yl) -ethyl) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2- indolinon(51) 3-Z- [1- (4- (2- (4-Ethoxycarbonylpiperidin-1-yl) ethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(52) 3-Z- [1- (4- (2- (4-Carboxy-piperidin-l-yl) -ethyl) -anilino) - 1-phenyl-methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl -2 -indolinon(52) 3-Z- [1- (4- (2- (4-Carboxypiperidin-l-yl) ethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl -2-indolinone
(53) 3-Z- [1- (4- (2- (4-Dimethylcarbamoyl-piperidin-l-yl) -ethyl) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2- indolinon(53) 3-Z- [1- (4- (2- (4-Dimethylcarbamoylpiperidin-l-yl) ethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(54) 3-Z- [1- (4- (2-Acetylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon (55) 3-Z- [1- (4- (3-Amino-propyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(54) 3-Z- [1- (4- (2-Acetylaminoethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone (55) 3-Z- [1- (4- (3-aminopropyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(56) 3-Z- [1- (4- (3-Dimethylamino-propyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon(56) 3-Z- [1- (4- (3-Dimethylamino-propyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(57) 3-Z- [1- (4- (N-Aminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon(57) 3-Z- [1- (4- (N-aminomethylcarbonyl-N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(58) 3-Z- [1- (4- (N-Methylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(58) 3-Z- [1- (4- (N-methylaminomethylcarbonyl-N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(59) 3-Z- [1- (4- (N-Ethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(59) 3-Z- [1- (4- (N-ethylaminomethylcarbonyl-N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(60) 3-Z- [1- (4- (N-Diethylaminomethylcarbonyl-N-methyl -amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2- indolinon(60) 3-Z- [1- (4- (N-Diethylaminomethylcarbonyl-N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(61) 3-Z- [1- (4- (N- (Piperidin-1-yl-methylcarbonyl) -N-methyl- amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2- indolinon(61) 3-Z- [1- (4- (N- (Piperidin-1-ylmethylcarbonyl) -N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(62) 3-Z- [1- (4- (N- (Morpholin-4-yl-methylcarbonyl) -N-methyl- amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2- indolinon(62) 3-Z- [1- (4- (N- (Morpholin-4-ylmethylcarbonyl) -N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
"(63) 3-Z- [1- (4- (N- (Piperazin-1-yl-methylcarbonyl) -N-methyl- amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl -2- indolinon " (63) 3-Z- [1- (4- (N- (Piperazin-1-yl-methylcarbonyl) -N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5 -diethoxyphosphoryl -2- indolinone
(64) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Amino-ethylcarbonyl) -N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(64) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Aminoethylcarbonyl) -N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(65) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Methylamino-ethylcarbonyl) -N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2- indolinon (66) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Diethylamino-ethylcarbonyl) -N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2- indolinon(65) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Methylaminoethylcarbonyl) -N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone (66) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Diethylaminoethylcarbonyl) -N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(67) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-aminoethyl) -amino) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon(67) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-aminoethyl) amino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(68) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2 -methylamino-ethyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(68) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2 -methylaminoethyl) amino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(69) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-dimethylaminoethyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon(69) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-dimethylaminoethyl) amino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(70) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (3-amino-propyl) -amino) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(70) 3-Z- [1- (4- (N-acetyl-N- (3-aminopropyl) amino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(71) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (3 -dimethylamino-propyl) -amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(71) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (3-dimethylamino-propyl) -amino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(72) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (3-methylamino-propyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(72) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (3-methylamino-propyl) amino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(73) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-piperidin-l-yl-ethyl) -amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2- indolinon(73) 3-Z- [1- (4- (N-acetyl-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) amino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2 - indolinone
(74) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N-carbamoylmethyl-amino) -anilino) - ϊ-phenyl -methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(74) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N-carbamoylmethylamino) anilino) - ϊ-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(75) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N-dimethylcarbamoylmethyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl -2 -indolinon(75) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N-dimethylcarbamoylmethylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl -2-indolinone
(76) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (piperidin-1-yl-carbonylmethyl) - amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2- indolinon(76) 3-Z- [1- (4- (N-acetyl-N- (piperidin-1-yl-carbonylmethyl) amino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(77) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-carbamoyl-amino) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5-diethoxyphosphoryl -2- indolinon (78) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-methylcarbamoyl -amino) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon(77) 3-Z- [1- (4- (N-methyl-N-carbamoylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl -2-indolinone (78) 3-Z- [1- (4- (N-methyl-N-methylcarbamoylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(79) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-dimethylcarbamoyl-amino) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon(79) 3-Z- [1- (4- (N-methyl-N-dimethylcarbamoylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(80) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N- (piperidin-1-yl-carbonyl) -amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(80) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N- (piperidin-1-ylcarbonyl) amino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(81) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Aminoethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon(81) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Aminoethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(82) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Methylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(82) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Methylamino-ethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(83) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Ethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(83) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Ethylaminoethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(84) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Diethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-ami- no) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(84) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Diethylamino-ethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(85) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Pyrrolidin-l-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2- indolinon(85) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(86) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Piperidin-l-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2- indolinon(86) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Piperidin-1-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(87) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Piperazin-l-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2- indolinon (88) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Morpholin-4-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2-in- dolinon(87) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Piperazin-l-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone (88) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Morpholin-4-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-in - dolinon
(89) 3-Z- [1- (4- (N-Carbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(89) 3-Z- [1- (4- (N-Carbamoylmethyl-N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(90) 3-Z- [1- (4- (N-Methylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-ami- no) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(90) 3-Z- [1- (4- (N-Methylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(91) 3-Z- [1- (4- (N-Ethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(91) 3-Z- [1- (4- (N-Ethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(92) 3-Z- [1- (4- (N- ( (2-Dimethylamino-ethyl) -carbamoylmethyl) - N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl -2 -indolinon(92) 3-Z- [1- (4- (N- ((2-Dimethylaminoethyl) carbamoylmethyl) N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl -2 -indolinon
(93) 3-Z- [1- (4- (N- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-methyl-carb- amoylmethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(93) 3-Z- [1- (4- (N- (N- (2-Dimethylaminoethyl) -N-methyl-carbamoylmethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenyl- methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(94) 3-Z- [1- (4- (N-Diethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-ami- no) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(94) 3-Z- [1- (4- (N-Diethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(95) 3-Z- [1- (4- (N- (Pyrrolidin-1-yl-carbonylmethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(95) 3-Z- [1- (4- (N- (Pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(96) 3-Z- [1- (4- (N- (Piperidin-1-yl-carbonylmethyl) -N-methylsul- fonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl- 2 -indolinon (97) 3-Z- [1- (4- (N- (Piperazin-1-yl-carbonylmethyl) -N-methylsul- fonyl-amino) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5-diethoxyphosphoryl- 2 -indolinon(96) 3-Z- [1- (4- (N- (Piperidin-1-ylcarbonylmethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5 -diethoxyphosphoryl- 2 -indolinon (97) 3-Z- [1- (4- (N- (Piperazin-1-ylcarbonylmethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl- 2 -indolinon
(98) 3-Z- [1- (4- (N- (Morpholin-4-yl-carbonylmethyl) -N-methylsul- fonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl- 2 -indolinon(98) 3-Z- [1- (4- (N- (Morpholin-4-ylcarbonylmethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5 -diethoxyphosphoryl- 2 -indolinon
(99) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylamino-ethoxy) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon(99) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylaminoethoxy) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(100) 3-Z- [1- (4- (3-Dimethylamino-propoxy) -anilino) -1-phenyl - methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon(100) 3-Z- [1- (4- (3-Dimethylamino-propoxy) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(101) 3-Z- [1- (4-Carbamoylmethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon(101) 3-Z- [1- (4-carbamoylmethyl anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(102) 3-Z- [1- (4- (2-Carbamoyl-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(102) 3-Z- [1- (4- (2-Carbamoyl-ethyl) -anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(103) 3-Z- [1- (4- (lH-Imidazol-4-yl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(103) 3-Z- [1- (4- (1H-Imidazol-4-yl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(104) 3-Z- [1- (4- (Pyridin-2-yl) -anilino) -1-phenyl -methylen] - 5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon(104) 3-Z- [1- (4- (pyridin-2-yl) anilino) -1-phenylmethylene] - 5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
"(105) 3-Z- [1- (4- (Pyridin-3-yl) -anilino) -1-phenyl-methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon " (105) 3-Z- [1- (4- (pyridin-3-yl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(106) 3-Z- [1- (4- (Pyridin-4-yl) -anilino) -1-phenyl-methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl -2 - indolinon(106) 3-Z- [1- (4- (pyridin-4-yl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl -2-indolinone
(107) 3-Z- (1-Anilino-l-phenyl-methylen) -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon(107) 3-Z- (1-anilino-1-phenylmethylene) -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(108) 3-Z- [1- (4-Nitro-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2 -indolinon (109) 3-Z- [1- (4-Ethoxycarbonyl-anilino) -1-phenyl -methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon(108) 3-Z- [1- (4-nitro-anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone (109) 3-Z- [1- (4-Ethoxycarbonylanilino) -1-phenylmethylene] - 5- (phenylaminosulfonyl) -2 -indolinone
(110) 3-Z- [1- (4-Carboxy-anilino) -1 -phenyl-methylen] -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2 -indolinon(110) 3-Z- [1- (4-carboxy-anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(111) 3-Z- [1- (4-Fluor-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2 -indolinon(111) 3-Z- [1- (4-fluoro-anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(112) 3-Z- [1- (4-Chlor-anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2-indolinon(112) 3-Z- [1- (4-chloro-anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(113) 3-Z- [1- (4-Brom-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2 -indolinon(113) 3-Z- [1- (4-bromoanilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(114) 3-Z- [1- (4-Iod-anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon(114) 3-Z- [1- (4-iodo-anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(115) 3-Z- [1- (4-Cyano-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2 -indolinon(115) 3-Z- [1- (4-cyanoanilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(116) 3-Z- [1- (4-Methoxy-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2-indolinon(116) 3-Z- [1- (4-methoxy-anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(117) 3-Z- [1- (4-Ethoxy-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2-indolinon(117) 3-Z- [1- (4-ethoxy-anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(118) 3-Z- [1- (4-Trifluormethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(118) 3-Z- [1- (4-Trifluoromethyl-anilino) -1-phenylmethylene] - 5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(119) 3-Z- [1- (4-Methyl-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2 -indolinon(119) 3-Z- [1- (4-methylanilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(120) 3-Z- [1- (4-Methylmercapto-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon (121) 3-Z- [1- (4 -Aminomethyl -anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(120) 3-Z- [1- (4-Methylmercapto-anilino) -1-phenylmethylene] - 5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone (121) 3-Z- [1- (4-aminomethylanilino) -1-phenylmethylene] - 5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(122) 3-Z- [1- (4-Methylaminomethyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(122) 3-Z- [1- (4-Methylaminomethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(123) 3-Z- [1- (4-Isopropylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(123) 3-Z- [1- (4-isopropylaminomethyl anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(124) 3-Z- [1- (4-Phenylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(124) 3-Z- [1- (4-phenylaminomethyl-anilino) -1-phenylmethylene] - 5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(125) 3-Z- [1- (4-Ethylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(125) 3-Z- [1- (4-ethylaminomethyl anilino) -1-phenylmethylene] - 5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(126) 3-Z- [1- (4 -Propylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(126) 3-Z- [1- (4-Propylaminomethyl-anilino) -1-phenylmethylene] - 5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(127) 3-Z- [1- (4-Butylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(127) 3-Z- [1- (4-butylaminomethyl anilino) -1-phenylmethylene] - 5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(128) 3-Z- [1- (4-Isobutylaminomethyl-anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(128) 3-Z- [1- (4-isobutylaminomethyl anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(129) 3-Z- [1- (4-Cyclohexylaminomethyl-anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(129) 3-Z- [1- (4-Cyclohexylaminomethyl-anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(130) 3-Z- [1- (4-Benzylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(130) 3-Z- [1- (4-Benzylaminomethyl-anilino) -1-phenylmethylene] - 5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(132) 3-Z- [1- (3-Dimethylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(132) 3-Z- [1- (3-Dimethylaminomethylanilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(133) 3-Z- [1- (4- ( (N-Ethyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon (134) 3-Z- [1- (4-Diethylaminomethyl-anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(133) 3-Z- [1- (4- ((N-Ethyl-N-methylamino) methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone (134) 3-Z- [1- (4-Diethylaminomethyl anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(135) 3-Z- [1- (4- ( (N-Methyl-N-propyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(135) 3-Z- [1- (4- ((N-Methyl-N-propylamino) methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(136) 3-Z- [1- (4- ( (N-Isopropyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(136) 3-Z- [1- (4- ((N-Isopropyl-N-methylamino) methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(137) 3-Z- [1- (4- ( (N-Ethyl-N-propyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(137) 3-Z- [1- (4- ((N-Ethyl-N-propylamino) methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(138) 3-Z- [1- (4- ( (N-Ethyl-N-isopropyl-amino) -methyl) -anilino) 1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(138) 3-Z- [1- (4- ((N-Ethyl-N-isopropylamino) methyl) anilino) 1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(139) 3-Z- [1- (4 -Dipropylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(139) 3-Z- [1- (4-Dipropylaminomethyl-anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(140) 3-Z- [1- (4-Diisopropylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(140) 3-Z- [1- (4-diisopropylaminomethyl anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(141) 3-Z- [1- (4- ( (N-Benzyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(141) 3-Z- [1- (4- ((N-Benzyl-N-methylamino) methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(142) 3-Z- [1- (4- ( (N-Benzyl-N-ethyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(142) 3-Z- [1- (4- ((N-Benzyl-N-ethylamino) methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(143) 3-Z- [1- (4-Dibenzylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(143) 3-Z- [1- (4-Dibenzylaminomethyl-anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(144) 3-Z- [1- (4- (Pyrrolidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(144) 3-Z- [1- (4- (pyrrolidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(145) 3-Z- [1- (4- (3, 6-Dihydro-2H-pyridin-l-yl-methyl) -anilino) 1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon (146) 3-Z- [1- (4- (2, 6-Dimethyl-piperidin-l-yl-methyl) -anilino) - 1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(145) 3-Z- [1- (4- (3,6-dihydro-2H-pyridin-l-ylmethyl) anilino) 1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2- indolinone (146) 3-Z- [1- (4- (2,6-Dimethylpiperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(147) 3-Z- [1- (4- (3, 5-Dimethyl-piperidin-l-yl-methyl) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(147) 3-Z- [1- (4- (3,5-Dimethylpiperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(148) 3-Z- [1- (4- (Azepan-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon(148) 3-Z- [1- (4- (azepan-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(149) 3-Z- [1- (4- (Piperazin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(149) 3-Z- [1- (4- (Piperazin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(150) 3-Z- [1- (4- (Morpholin-4-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(150) 3-Z- [1- (4- (Morpholin-4-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(151) 3-Z- [1- (4- (Thiomorpholin-4-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(151) 3-Z- [1- (4- (Thiomorpholin-4-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(152) 3-Z- [1- (4- (l-Oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(152) 3-Z- [1- (4- (l-oxothiomorpholin-4-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(153) 3-Z- [1- (4-Acetylaminomethyl-anilino) -1-phenyl -methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(153) 3-Z- [1- (4-Acetylaminomethylanilino) -1-phenylmethylene] - 5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(154) 3-Z- [1- (4- (2 -Amino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(154) 3-Z- [1- (4- (2-Aminoethyl) anilino) -1-phenylmethylene] - 5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(155) 3-Z- [1- (4- (2-Methylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(155) 3-Z- [1- (4- (2-Methylaminoethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(156) 3-Z- [1- (4- (2-Ethylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(156) 3-Z- [1- (4- (2-Ethylaminoethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(157) 3-Z- [1- (4- (2-Diethylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon (158) 3-Z- [1- (4- (2-Piperidin-l-yl-ethyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(157) 3-Z- [1- (4- (2-Diethylaminoethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone (158) 3-Z- [1- (4- (2-Piperidin-1-yl-ethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(159) 3-Z- [1- (4- (2- (4-Ethoxycarbonyl-piperidin-l-yl) -ethyl) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indoli- non(159) 3-Z- [1- (4- (2- (4-Ethoxycarbonylpiperidin-l-yl) ethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2 -indolinone
(160) 3-Z- [1- (4- (2- (4-Carboxy-piperidin-l-yl) -ethyl) -anilino) - 1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(160) 3-Z- [1- (4- (2- (4-Carboxy-piperidin-l-yl) ethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2 -indolinon
(161) 3-Z- [1- (4- (2- (4-Dimethylcarbamoyl-piperidin-l-yl) - ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon(161) 3-Z- [1- (4- (2- (4-Dimethylcarbamoylpiperidin-1-yl) ethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2 -indolinon
(162) 3-Z- [1- (4- (2-Acetylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylden] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(162) 3-Z- [1- (4- (2-Acetylaminoethyl) anilino) -1-phenylmethyl] 5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(163) 3-Z- [1- (4- (3-Aminopropyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(163) 3-Z- [1- (4- (3-aminopropyl) anilino) -1-phenylmethylene] - 5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(164) 3-Z- [1- (4- (3-Dimethylamino-propyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(164) 3-Z- [1- (4- (3-Dimethylamino-propyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(165) 3-Z- [1- (4- (N-Aminomethylcarbonyl-N-methyl -amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(165) 3-Z- [1- (4- (N-aminomethylcarbonyl-N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
"(166) 3-Z- [1- (4- (N-Methylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indoli- non " (166) 3-Z- [1- (4- (N-methylaminomethylcarbonyl-N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(167) 3-Z- [1- (4- (N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-ami- no) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-in- dolinon(167) 3-Z- [1- (4- (N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(168) 3-Z- [1- (4- (N-Ethylaminomethylcarbonyl-N-methyl -amino) - anilino) -1 -phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indoli- non (169) 3-Z- [1- (4- (N-Diethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indoli- non(168) 3-Z- [1- (4- (N-ethylaminomethylcarbonyl-N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone (169) 3-Z- [1- (4- (N-Diethylaminomethylcarbonyl-N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(170) 3-Z- [1- (4- (N- (Piperidin-1-yl-methylcarbonyl) -N-methyl- amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2-indolinon(170) 3-Z- [1- (4- (N- (piperidin-1-ylmethylcarbonyl) -N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) - 2-indolinone
(171) 3-Z- [1- (4- (N- (Morpholin-4-yl-methylcarbonyl) -N-methyl- amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon(171) 3-Z- [1- (4- (N- (Morpholin-4-ylmethylcarbonyl) -N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(172) 3-Z- [1- (4- (N- (Piperazin-1-yl-methylcarbonyl) -N-methyl- amino) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon(172) 3-Z- [1- (4- (N- (Piperazin-1-ylmethylcarbonyl) -N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(173) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Amino-ethylcarbonyl) -N-methyl-amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indo- linon(173) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Aminoethylcarbonyl) -N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2 -indolinone
(174) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Methylamino-ethylcarbonyl) -N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-in- dolinon(174) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Methylaminoethylcarbonyl) -N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2 -indolinone
(175) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Diethylamino-ethylcarbonyl) -N-methyl- ämino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon(175) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Diethylaminoethylcarbonyl) -N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2 -indolinon
(176) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-aminoethyl) -amino) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(176) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-aminoethyl) amino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(177) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-methylamino-ethyl ) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(177) 3-Z- [1- (4- (N-acetyl-N- (2-methylaminoethyl) amino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2 -indolinon
(178) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-dimethylaminoethyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon (179) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (3 -amino-propyl) -amino) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(178) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-dimethylaminoethyl) amino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone (179) 3-Z- [1- (4- (N-acetyl-N- (3-aminopropyl) amino) anilino) - 1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2 -indolinon
(180) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (3-dimethylamino-propyl) -amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indoli- non(180) 3-Z- [1- (4- (N-acetyl-N- (3-dimethylaminopropyl) amino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2 -indolinone
(181) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (3 -methylamino-propyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(181) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (3 -methylamino-propyl) amino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2 -indolinon
(182) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-piperidin-l-yl-ethyl) -amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indoli- non(182) 3-Z- [1- (4- (N-acetyl-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) amino) - anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2-indolinone
(183) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (carbamoylmethyl) -amino) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(183) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (carbamoylmethyl) amino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(184) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N-dimethylcarbamoylmethyl-amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indoli- non(184) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N-dimethylcarbamoylmethylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(185) 3-Z- [1- (4- (N-Ethylcarbonyl-N-dimethylcarbamoylmethyl- amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon(185) 3-Z- [1- (4- (N-Ethylcarbonyl-N-dimethylcarbamoylmethylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
"(186) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (piperidin-1-yl-carbonylmethyl) - amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon " (186) 3-Z- [1- (4- (N-acetyl-N- (piperidin-1-ylcarbonylmethyl) amino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl ) - 2 -indolinone
(187) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-carbamoyl-amino) -anilino) -1-phe- nyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(187) 3-Z- [1- (4- (N-methyl-N-carbamoylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(188) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-methylcarbamoyl-amino) -anilino) - 1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon (189) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-dimethylcarbamoyl -amino) -anilino) - 1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(188) 3-Z- [1- (4- (N-methyl-N-methylcarbamoylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone (189) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-dimethylcarbamoylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(190) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N- (piperidin-1-yl-carbonyl) -amino) - anilino) -1 -phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indoli- non(190) 3-Z- [1- (4- (N-methyl-N- (piperidin-1-ylcarbonyl) amino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indoline
(191) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Aminoethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(191) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Aminoethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(192) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Methylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-in- dolinon(192) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Methylamino-ethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2 -indolinone
(193) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Ethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-ami- no) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-in- dolinon(193) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Ethylaminoethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(194) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon(194) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(195) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Diethylamino-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon(195) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Diethylamino-ethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
"(196) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Pyrrolidin-l-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon " (196) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl ) - 2 -indolinone
(197) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Piperidin-l-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon(197) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Piperidin-1-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(198) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Piperazin-l-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon (199) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Morpholin-4-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon(198) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Piperazin-l-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone (199) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Morpholin-4-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(200) 3-Z-[l-(4- (N-Carbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indoli- non(200) 3-Z- [1- (4- (N-carbamoylmethyl-N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(201) 3-Z- [1- (4- (N-Methylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-ami- no) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-in- dolinon(201) 3-Z- [1- (4- (N-methylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(202) 3-Z- [1- (4- (N-Ethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-ami- no) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon(202) 3-Z- [1- (4- (N-ethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(203) 3-Z- [1- (4- (N- ( (2-Dimethylamino-ethyl) -carbamoylmethyl) - N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2 -indolinon(203) 3-Z- [1- (4- (N- ((2-Dimethylaminoethyl) carbamoylmethyl) N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2-indolinone
(204) 3-Z- [1- (4- (N- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-methyl) -carbamoylmethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(204) 3-Z- [1- (4- (N- (N- (2-Dimethylaminoethyl) -N-methyl) carbamoylmethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene ] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(205) 3-Z- [1- (4- (N-Dimethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon(205) 3-Z- [1- (4- (N-Dimethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(206) 3-Z- [1- (4- (N-Diethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonyl- amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon(206) 3-Z- [1- (4- (N-Diethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(207) 3-Z- [1- (4- (N- (Pyrrolidin-1-yl-carbonylmethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon (208) 3-Z- [1- (4- (N- (Piperidin-1-yl-carbonylmethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon(207) 3-Z- [1- (4- (N- (pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone (208) 3-Z- [1- (4- (N- (piperidin-1-ylcarbonylmethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(209) 3-Z- [1- (4- (N- (Piperazin-1-yl-carbonylmethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon(209) 3-Z- [1- (4- (N- (piperazin-1-ylcarbonylmethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(210) 3-Z- [1- (4- (N- (Morpholin-4-yl-carbonylmethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon(210) 3-Z- [1- (4- (N- (morpholin-4-ylcarbonylmethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(211) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylamino-ethoxy) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(211) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylaminoethoxy) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(212) 3-Z- [1- (4- (3-Dimethylamino-propoxy) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(212) 3-Z- [1- (4- (3-Dimethylamino-propoxy) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(213) 3-Z- [1- (4-Carbamoylmethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(213) 3-Z- [1- (4-carbamoylmethyl anilino) -1-phenylmethylene] - 5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(214) 3-Z- [1- (4- (2-Carbamoyl-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon(214) 3-Z- [1- (4- (2-Carbamoyl-ethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(215) 3-Z- [1- (4- (lH-Imidazol-4-yl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(215) 3-Z- [1- (4- (1H-Imidazol-4-yl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(216) 3-Z- [1- (4- (Pyridin-2-yl) -anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(216) 3-Z- [1- (4- (pyridin-2-yl) anilino) -1-phenylmethylene] - 5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(217) 3-Z- [1- (4- (Pyridin-3-yl) -anilino) -1-phenyl -methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(217) 3-Z- [1- (4- (pyridin-3-yl) anilino) -1-phenylmethylene] - 5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(218) 3-Z- [1- (4- (Pyridin-4-yl) -anilino) -1-phenyl -methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon (219) 3-Z- [1- (4- (Tetrazol-5-yl) -anilino) -1-phenyl -methylen] - 5-diethoxyphosphoryl -2 -indolinon(218) 3-Z- [1- (4- (pyridin-4-yl) anilino) -1-phenylmethylene] - 5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone (219) 3-Z- [1- (4- (tetrazol-5-yl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl -2-indolinone
(220) 3-Z- [1- (4- (Tetrazol-5-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thy1en] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(220) 3-Z- [1- (4- (Tetrazol-5-yl-methyl) anilino) -1-phenyl-methy1en] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(221) 3-Z- [1- (4- (2- (Tetrazol-5-yl) -ethyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(221) 3-Z- [1- (4- (2- (tetrazol-5-yl) ethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(222) 3-Z- [1- (4- (3- (Tetrazol-5-yl) -propyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] - 5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon(222) 3-Z- [1- (4- (3- (Tetrazol-5-yl) propyl) anilino) -1-phenylmethylene] - 5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(223) 3-Z- [1- (4- (Tetrazol-5-yl) -anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon(223) 3-Z- [1- (4- (Tetrazol-5-yl) anilino) -1-phenylmethylene] - 5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(224) 3-Z- [1- (4- (Tetrazol-5-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(224) 3-Z- [1- (4- (Tetrazol-5-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(225) 3-Z- [1- (4- (2- (Tetrazol-5-yl) -ethyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(225) 3-Z- [1- (4- (2- (tetrazol-5-yl) ethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(226) 3-Z- [1- (4- (3- (Tetrazol-5-yl) -propyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon(226) 3-Z- [1- (4- (3- (Tetrazol-5-yl) propyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(227) 3-Z- [1- (4- (Pyrrolidin-1-yl -methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5-cyano-2-indolinon(227) 3-Z- [1- (4- (pyrrolidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-cyano-2-indolinone
(228) 3-Z- [1- (4- (Ethylamino-methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5-cyano-2-indolinon(228) 3-Z- [1- (4- (ethylamino-methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-cyano-2-indolinone
(229) 3-Z- [1- (4- (Butylamino-methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5-cyano-2 -indolinon(229) 3-Z- [1- (4- (butylamino-methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-cyano-2-indolinone
(230) 3-Z- [1- (4- (Azepin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] - 5 -cyano-2-indolinon (231) 3-Z- [1- (4- (Ethanolamino- ethyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5-cyano-2- indolinon(230) 3-Z- [1- (4- (azepin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-cyano-2-indolinone (231) 3-Z- [1- (4- (ethanolaminoethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-cyano-2-indolinone
(232) 3-Z- [1- (4- (Diethanolamino-methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5-cyano-2 -indolinon(232) 3-Z- [1- (4- (Diethanolamino-methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-cyano-2-indolinone
(233) 3-Z- [1- (4- (Morpholin-4-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl - methylen] -5-cyano-2-indolinon(233) 3-Z- [1- (4- (morpholin-4-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-cyano-2-indolinone
(234) 3-Z- [1- (4- (Thiomorpholin-4-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5-cyano-2-indolinon(234) 3-Z- [1- (4- (Thiomorpholin-4-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-cyano-2-indolinone
(235) 3-Z- [1- (4- (l-Oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl) -anilino) -1- phenyl-methylen] -5-cyano-2 -indolinon(235) 3-Z- [1- (4- (l-Oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-cyano-2-indolinone
(236) 3-Z- [1- (4- (1, l-Dioxo-thiomorpholin-4-yl-methyl) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5-cyano-2-indolinon(236) 3-Z- [1- (4- (1,1-dioxo-thiomorpholin-4-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-cyano-2-indolinone
(237) 3-Z- [1- (4- (l-Oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl) -anilino) -1- phenyl-methylen] -5-cyano-2 -indolinon(237) 3-Z- [1- (4- (l-oxo-thiomorpholin-4-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-cyano-2-indolinone
(238) 3-Z- [1- (4- (Piperazin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl - methylen] -5-cyano-2-indolinon(238) 3-Z- [1- (4- (piperazin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-cyano-2-indolinone
(239) 3-Z- [1- (4- (4-Methylpiperazin-l-yl-methyl) -anilino) -1- phenyl-methylen] -5 -cyano-2 -indolinon(239) 3-Z- [1- (4- (4-Methylpiperazin-l-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-cyano-2-indolinone
(240) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-methylamino-methyl) -anilino) -1- phenyl-methylen] -5-cyano-2 -indolinon(240) 3-Z- [1- (4- (N-benzylmethylamino-methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-cyano-2-indolinone
(241) 3-Z- [1- (4- (N- (4-Chlorbenzyl) -methylamino-methyl) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -cyano-2 -indolinon(241) 3-Z- [1- (4- (N- (4-Chlorobenzyl) methylamino-methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-cyano-2-indolinone
(242) 3-Z- [1- (4- (N- (3 , 4-Dimethoxybenzyl) -methylamino-methyl) - anilino) -1-phenyl -methylen] -5-cyano-2-indolinon (243) 3-Z- [1- (4- (7, 8-Dimethoxy-2, 3,4, 5-tetrahydro- benz [d] azepin-3-yl-methyl) -anilino) -1 -phenyl-methylen] -5- cyano-2-indolinon(242) 3-Z- [1- (4- (N- (3,4-Dimethoxybenzyl) methylamino-methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-cyano-2-indolinone (243) 3-Z- [1- (4- (7, 8-dimethoxy-2, 3,4,5-tetrahydrobenz [d] azepin-3-yl-methyl) -anilino) -1 -phenyl- methylene] -5-cyano-2-indolinone
(244) 3-Z- [1- (4-Chloranilino) -1-phenyl-methylen] -5-cyano-2- indolinon(244) 3-Z- [1- (4-chloroanilino) -1-phenylmethylene] -5-cyano-2-indolinone
(245) 3-Z- [1- (4-Bromanilino) -1-phenyl-methylen] -5-cyano-2- indolinon(245) 3-Z- [1- (4-bromoanilino) -1-phenylmethylene] -5-cyano-2-indolinone
(246) 3-Z- (1-Anilino-l-phenyl-methylen) -5-cyano-2 -indolinon(246) 3-Z- (1-anilino-1-phenylmethylene) -5-cyano-2-indolinone
(247) 3-Z- [1- ( (4- (Pyrrolidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(247) 3-Z- [1- ((4- (Pyrrolidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(248) 3-Z- [1- ( (4- (Pyrrolidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5- (pyridin-3-yl-aminosulfonyl) -2-indolinon(248) 3-Z- [1- ((4- (Pyrrolidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (pyridin-3-ylaminosulfonyl) -2-indolinone
(249) 3-Z- [1- ( (4- (Pyrrolidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5- (3 -nitro-phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon(249) 3-Z- [1- ((4- (Pyrrolidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (3 -nitro-phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
Beispie] 4.Example] 4.
Trockenampnll mit 75 mg Wirkstoff pro 10 mlDry ampoule with 75 mg of active ingredient per 10 ml
Zusammensetzung:Composition:
Wirkstoff 75.0 mgActive ingredient 75.0 mg
Mannitol 50.O mgMannitol 50 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 mlWater for injections ad 10.0 ml
Herstellung:production:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst . Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke. Be i sp i el 5Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for injections. Example 5
Trorkenampnl 1 mi 35 mg Wirkstoff pro 2 mlTrorkenampnl 1 ml 35 mg active ingredient per 2 ml
Zusammensetzung :Composition:
Wirkstoff 35.0 mgActive ingredient 35.0 mg
Mannitol 100.0 mgMannitol 100.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2.0 mlWater for injections ad 2.0 ml
Herstel lυng:Manufacture long:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet .Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
Beispiel 6Example 6
Tablette mi 50 mg Wi ksto fTablet with 50 mg Wi fsto f
Zusammensetzung :Composition:
(1) Wirkstoff 50.0 mg(1) Active ingredient 50.0 mg
(2) Milchzucker 98.0 mg(2) milk sugar 98.0 mg
(3) Maisstärke 50.0 mg(3) Corn starch 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg(4) Polyvinylpyrrolidone 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg(5) Magnesium stearate 2.0 mg
215.0 mg215.0 mg
Herstellung:production:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm. Be i sp i e l 7(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplan with a facet on both sides and a partial notch on one side. Tablet diameter: 9 mm. Example 7
Tablette mi 350 mg Wi kstoffTablet with 350 mg of wi
Zusammensetzung :Composition:
(1) Wirkstoff 350.0 mg(1) Active ingredient 350.0 mg
(2) Milchzucker 136.0 mg(2) milk sugar 136.0 mg
(3) Maisstärke 80.0 mg(3) corn starch 80.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30.0 mg(4) Polyvinylpyrrolidone 30.0 mg
(5) Magnesiumstearat 4. mg(5) Magnesium stearate 4th mg
600.0 mg600.0 mg
Herstellung :Manufacturing:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplan with a facet on both sides and a partial notch on one side. Tablet diameter: 12 mm.
B ispi ei aB ispi ei a
Kapseln mit 50 mg Wi kstoffCapsules with 50 mg of wi cin
Zusammensetzung :Composition:
"(1) Wirkstoff 50.0 mg " (1) Active ingredient 50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg(2) Corn starch dried 58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg(3) Milk sugar powdered 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat 2. mg(4) Magnesium stearate 2. mg
160.0 mg160.0 mg
Herstellung:production:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine - Steckkapseln Größe 3 abgefüllt .(1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing. This powder mixture is filled on a capsule filling machine into size 3 hard gelatin capsules.
Beispie] 9_Example] 9_
Kapseln mit 350 mg Wi kstoffCapsules with 350 mg wi
Zusammensetzung :Composition:
(1) Wirkstoff 350.0 mg(1) Active ingredient 350.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg(2) Corn starch dried 46.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg(3) Milk sugar powdered 30.0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mg(4) Magnesium stearate 4.0 mg
430.0 mg430.0 mg
Herstellung:production:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.(1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.
Bei spi l lüAt spi l lü
Sυpposi tori n mit 100 mg WirkstofSυpposi tori n with 100 mg of active ingredient
1 Zäpfchen enthält :1 suppository contains:
Wirkstoff 100.0 mgActive ingredient 100.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600.0 mgPolyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460.0 mgPolyethylene glycol (M.G. 6000) 460.0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mgPolyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg
2 000.0 mg2,000.0 mg
Herstel 1 ung :Manufacture 1:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen . The polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate. The milled active substance is homogeneously dispersed in the melt at 40 ° C. It gets to 38 ° C cooled and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

Claims

Patentansprüche claims
1. In 5 -Stellung substituierte Indolinone der allgemeinen Formel1. Indolinones of the general formula substituted in the 5-position
in der in the
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,X is an oxygen or sulfur atom,
R-L ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest,R- L is a hydrogen atom or a prodrug residue,
R2 eine Hydroxy- , C1.3-Alkoxy- , Aryloxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy- , Cyano-, (HO) 2PO- , (HO) (C1.4-Alkoxy) PO- , (HO) (Aryloxy) PO- , (HO) (Benzyloxy) PO-, (C1-4-Alkoxy) 2PO- , (Aryloxy) 2PO- , (Benzyloxy) 2P0- , (C1-3-Alkylendioxy) PO-, H (C^-Alkoxy) PO- , H (Aryloxy) PO-, H (Benzyloxy) PO- , Mercapto-, , Aryl- mercapto-, Phenyl-C^-j-alkylmercapto- , C^-Alkylsulfinyl- , Arylsulfinyl-, Phenyl-C1_3-alkylsulfinyl- , C1,3-Alkylsulfonyl- , Aryl- sulfonyl-, Phenyl-C^-j-alkylsulfonyl- , Sulfo-, C1-3-Alkoxysul- fonyl-, Aryloxysulfonyl- , Phenyl-C^-j-alkoxysulfonyl- , Aminosulfonyl-, C-^-Alkylaminosulfonyl- , Arylaminosulfonyl- , Heteroarylaminosulfonyl-, Phenyl-C1.3-alkylaminosulfonyl - , Di- (C1-4-al- kyl) -aminosulfonyl- , Di- (aryl) -aminosulfonyl- , Di- (Phenyl - C1.3-alkyl) -aminosulfonyl- , N- (Cx.3-Alkyl) -arylaminosulfonyl- , N- (Cj^-Alkyl) -heteroarylaminosulfonyl- , N- (C^-Alky!) -phe- nyl-Cj^-j-alkylaminosulfonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminosulfonylgruppe,R 2 is a hydroxy, C 1 . 3 alkoxy, aryloxy, phenyl-C 1-3 alkoxy, cyano, (HO) 2 PO-, (HO) (C 1. 4, alkoxy) PO-, (HO) (aryloxy) PO , (HO) (benzyloxy) PO-, (C 1-4 alkoxy) 2 PO-, (aryloxy) 2 PO-, (benzyloxy) 2 P0-, (C 1-3 alkylenedioxy) PO-, H (C ^ -Alkoxy) PO-, H (aryloxy) PO-, H (benzyloxy) PO-, mercapto-, , Aryl-mercapto-, phenyl-C ^ - j -alkylmercapto-, C ^ -alkylsulfinyl-, arylsulfinyl-, phenyl-C 1 _ 3 -alkylsulfinyl-, C 1 , 3 -alkylsulfonyl-, aryl-sulfonyl-, phenyl- C ^ - j -alkylsulfonyl-, sulfo-, C 1-3 -alkoxysulfonyl-, aryloxysulfonyl-, phenyl-C ^ - j -alkoxysulfonyl-, aminosulfonyl-, C - ^ - alkylaminosulfonyl-, arylaminosulfonyl-, heteroarylaminosulfonyl-, Phenyl-C 1 . 3 alkylaminosulfonyl -, di (C 1-4 alkyl -AL-) -aminosulfonyl-, di (aryl) -aminosulfonyl-, di- (phenyl - C 1 3 alkyl.) -Aminosulfonyl-, N- (C x . 3 -Alkyl) -arylaminosulfonyl-, N- (C j ^ -alkyl) -heteroarylaminosulfonyl-, N- (C ^ -Alky!) -phe- nyl-C j ^ - j -alkylaminosulfonyl or a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminosulfonyl group,
R3 ein Wasserstoffatom, eine C3.7-Cycloalkyl- , Tri- fluormethyl- oder Heteroarylgruppe,R 3 is a hydrogen atom, a C 3 . 7- cycloalkyl, trifluoromethyl or heteroaryl group,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Trifluormethyl- , C^-Alkyl- oder Cj^^-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten, mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlicha phenyl or naphthyl group, by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a trifluoromethyl, C ^ alkyl or C j ^ ^ alkoxy mono- or disubstituted phenyl or naphthyl, wherein in the case of Disubstitution the substituents may be the same or different and the above-mentioned unsubstituted, mono- and disubstituted phenyl and naphthyl groups additionally
durch eine Hydroxy- , Hydroxy-C^-j-alkyl- oder C^-j-Alkoxy- C^-alkylgruppe,by a hydroxy, hydroxy-C ^ - j -alkyl or C ^ - j -alkoxy- C ^ -alkyl group,
durch eine Cyano-, Cyano-C1-3-alkyl- , Cyano-C2.3-alkenyl- , Cyano-C2.3-alkinyl- , Carboxy-, Carboxy-C^.,-alkyl- , Carboxy- C2.3-alkenyl- , Carboxy-C2.3-alkinyl- , C1.3-Alkoxycarbonyl- , C^-j-Alkoxycarbonyl-C^-j-alkyl- , C1.3-Alkoxycarbonyl-C2.3-al- kenyl- oder C1.3-Alkoxycarbonyl-C2.3-alkinylgruppe,by a cyano, cyano-C 1-3 alkyl, cyano-C 2 . 3- alkenyl, cyano-C 2 . 3- alkynyl, carboxy, carboxy-C 1-4 alkyl, carboxy-C 2 . 3- alkenyl, carboxy-C 2 . 3- alkynyl, C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-, C ^ - j -alkoxycarbonyl-C ^ - j -alkyl-, C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C 2 . 3 -alkenyl- or C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C 2 . 3- alkynyl group,
durch eine C1_3-Alkylcarbonyl- , C^-Alkylcarbonyl-C-^-al- kyl-, C1.3-Alkylcarbonyl-C2.3-alkenyl- oder Cx_3-Alkylcar- bonyl-C2.3-alkinylgruppe ,by a C 1 _ 3 -alkylcarbonyl-, C ^ -alkylcarbonyl-C - ^ - alkyl-, C 1 . 3- alkylcarbonyl-C 2 . 3- alkenyl- or C x _ 3 -alkylcarbonyl-C 2 . 3- alkynyl group,
durch eine Aminocarbonyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- , Amino- carbonyl-C2_3-alkenyl- , Aminocarbonyl-C2.3-alkinyl - , C^-Al- kylaminocarbonyl- , C1_3-Alkylaminocarbonyl-C1_3-alkyl- , C^-j-Alkylaminocarbonyl-C^-alkenyl- , C1.3-Alkylaminocarbo- nyl-C2-3-alkinyl- , Di- (C^-alkyl) -aminocarbonyl- , Di- (C^-alkyl) -aminocarbonyl -C1_3-alkyl - , Di- (C1.3-alkyl) - aminocarbonyl-C2.3-alkenyl- oder Di- (C1.3-alkyl) -aminocarbonyl-C2_3-alkinylgruppe , durch eine Nitro-, Nitro-C^-alkyl- , Nitro-C2.3-alkenyl- oder Nitro-C2.3-alkinylgruppe,by an aminocarbonyl, aminocarbonyl-C 1-3 alkyl, amino carbonyl C 2 _ 3 alkenyl, aminocarbonyl C 2 . 3 -alkynyl-, C ^ -alkylaminocarbonyl-, C 1 _ 3 -alkylaminocarbonyl-C 1 _ 3 -alkyl-, C ^ - j -alkylaminocarbonyl-C ^ -alkenyl-, C 1 . 3 -alkylaminocarbonyl-C 2-3 -alkynyl-, di- (C ^ -alkyl) -aminocarbonyl-, di- (C ^ -alkyl) -aminocarbonyl -C 1 _ 3 -alkyl-, di- (C 1 3 -alkyl) - aminocarbonyl-C 2 . 3- alkenyl or di- (C 1. 3 -alkyl) -aminocarbonyl-C 2 _ 3 -alkynyl group, by a nitro, nitro-C ^ alkyl, nitro-C 2 . 3- alkenyl or nitro-C 2 . 3- alkynyl group,
durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- , Di- (C1-3-alkyl) -amino- , Amino-C^-alkyl- , C^-Alkylamino-C^-alkyl- oder Di- (C1.3-al- kyl) -amino-C1.3-alkylgruppe,by an amino, C 1-3 alkylamino, di (C 1-3 alkyl) amino, amino C ^ alkyl, C ^ alkylamino C ^ alkyl or di (C 1, 3 -alkyl) amino-C 1 . 3 -alkyl group,
durch eine C^j-Alkylcarbonylamino- , C^-Alkylcarbonylamino- C^-alkyl-, N- (C^-Alkyl) -C^j-alkylcarbonylamino- oder N- (C^-Alkyl) -C1.3-alkylcarbonylamino-C1.3-alkylgruppe,by a C ^ j -alkylcarbonylamino-, C ^ -alkylcarbonylamino- C ^ -alkyl-, N- (C ^ -alkyl) -C ^ j -alkylcarbonylamino- or N- (C ^ -alkyl) -C 1 . 3- alkylcarbonylamino-C 1 . 3 -alkyl group,
durch eine C-^-Alkylsulfonylamino- , C^-Alkylsulfonylamino- Ci.j-alkyl-, N- (C^-Alkyl) -C^-alkylsulfonylamino- oder N- (C^-Alkyl) -C^-alkylsulfonylamino-C^-alkylgruppe,by a C - ^ - alkylsulfonylamino-, C ^ -alkylsulfonylamino- Ci. j -alkyl-, N- (C ^ -alkyl) -C ^ -alkylsulfonylamino- or N- (C ^ -alkyl) -C ^ -alkylsulfonylamino-C ^ -alkyl group,
durch eine C^-Alkylaminosulfonyl- , C1.3-Alkylaminosulfonyl- ^-alkyl-, N- (C^-Alkyl) -C1.3-alkylaminosulfonyl- oder N- (C^-Alkyl) -C1_3-alkylaminosulfonyl-C1_3-alkylgruppe,by a C ^ alkylaminosulfonyl, C 1 . 3 -alkylaminosulfonyl- ^ alkyl-, N- (C ^ alkyl) -C 1 . 3- alkylaminosulfonyl or N- (C 1-4 alkyl) -C 1 _ 3 -alkylaminosulfonyl-C 1 _ 3 -alkyl group,
durch eine Cycloalkylenimino-, Cycloalkyleniminocarbonyl- , Cycloalkyleniminosulfonyl- , Cycloalkylenimino-C1_3-alkyl- , Cycloalkyleniminocarbonyl -C^-alkyl- oder Cycloalkylen- iminosulfonyl-C^-alkylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringgliedern, wobei jeweils die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann,by a Cycloalkylenimino-, Cycloalkyleniminocarbonyl-, Cycloalkyleniminosulfonyl-, Cycloalkylenimino-C 1 _ 3 -alkyl-, Cycloalkyleniminocarbonyl -C ^ alkyl or Cycloalkyleniminosulfonyl-C ^ alkyl group with 4 to 7 ring members each, each with the methylene group in position 4 in a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C 1-3 -alkyl) group,
oder durch eine Heteroaryl- oder Heteroaryl-C^-alkylgruppe substituiert sein können,or can be substituted by a heteroaryl or heteroaryl-C 1-4 alkyl group,
R4 eine Phenylgruppe,R 4 is a phenyl group,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Cyano-, Nitro-, C1.3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe, durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte C^j-Alkoxygruppe, durch eine Amino-C2.3-alkoxy- , C^-Alkylami- no-C2.3-alkoxy- , Di- (C^-alkyl) -amino-C2.3-alkoxy- oder Benzyl - amino-C2.3-alkoxygruppe, durch eine Cycloalkylenimino-C2.3-al- koxygruppe mit 4 bis 7 Ringgliedern, durch eine C^-Alkylmer- capto- , Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Tetrazolyl- oder Heteroarylgruppe substituierte Phenylgruppe,one by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a cyano, nitro, C 1 . 3 -alkyl or trifluoromethyl group, optionally substituted by 1 to 3 fluorine atoms C ^ j alkoxy group, by an amino C 2 . 3 -alkoxy-, C ^ -alkylamino-C 2 . 3- alkoxy-, di- (C ^ alkyl) amino-C 2 . 3- alkoxy- or benzyl-amino-C 2 . 3 -alkoxy group, by a cycloalkyleneimino-C 2 . 3- alkoxy group with 4 to 7 ring members, phenyl group substituted by a C 1-4 alkylmercapto, carboxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, tetrazolyl or heteroaryl group,
eine durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in derone by a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann odera methylene group linked to the imino group can be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oderthe cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring or
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C^-Al- kylgruppe ersetzt sein können oder/undone or two hydrogen atoms can each be replaced by a C 1-4 alkyl group or / and
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, C-^-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C^-Alkylaminocar- bonyl-, Di- (C^-alkyl) -aminocarbonyl- , Phenyl-C1.3-alkylamino- oder N- (Cx.3-Alkyl) -phenyl-C^-j-alkylaminogruppe substituiert odereach the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a carboxy, C - ^ - alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C ^ -alkylaminocarbonyl, di- (C ^ alkyl) aminocarbonyl, phenyl -C 1 . 3 -alkylamino- or N- (C x . 3 -alkyl) -phenyl-C ^ - j -alkylamino group substituted or
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul- finyl-, Sulfonyl-, -NH- , -N (C^-Alkyl) - , -N (Phenyl)-, -N (C1-3-Alkyl-carbonyl) - oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann,through an oxygen or sulfur atom, through a sulfonyl, sulfonyl, -NH-, -N (C ^ alkyl) -, -N (phenyl) -, -N (C 1-3 alkylcarbonyl) - or -N (benzoyl) - group can be replaced,
substituierte Phenylgruppe,substituted phenyl group,
eine C^-Alkylphenylgruppe, die im Alkylteila C ^ alkylphenyl group in the alkyl part
durch eine Amino-, C1.4-Alkylamino- , Di- (Cx.4-alkyl) -amino- , N- (Phenyl-Cx.4-alkyl) -C1-4-alkylamino- , ω-Hydroxy-C2.4-alkyl- amino-, Di- (ω-Hydroxy-C2.4-alkyl) -amino- oder C3.7-Cycloal- kylaminogruppe ,by an amino-, C 1.4 -alkylamino-, di- (C x . 4 -alkyl) -amino-, N- (phenyl-C x . 4 -alkyl) -C 1-4 -alkylamino-, ω-hydroxy- C 2 . 4 -alkyl- amino, di- (ω-hydroxy-C 2. 4, alkyl) amino or C. 3 7- cycloalkylamino group,
durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in derby a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann odera methylene group linked to the imino group can be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or
der Cycloalkylenteil mit einer Phenylgruppe oder mit einer gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom, durch eine Nitro-, C^-Alkyl-, C^-Alkcxy- oder Aminogruppe substituierten Oxazolo-, Imidazolo-, Thiazolo-, Pyridino-, Pyrazino- oder Pyrimidinogruppe kondensiert sein kann oderthe cycloalkylene part with a phenyl group or with an oxazolo, imidazolo, thiazolo, pyridino, optionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a nitro, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or amino group , Pyrazino or pyrimidino group can be condensed or
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C^-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe ersetzt sein können oder/undone or two hydrogen atoms each through a C ^ alkyl, C 5 . 7- cycloalkyl or phenyl group can be replaced or / and
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hy- droxy- , Carboxy-, C-^-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C1.3-Alkylaminocarbonyl- , Di- (C^-j-alkyl) -aminocarbonyl-, Phenyl-Ci.j-alkylamino- oder N- (C^-j-Alkyl) -phenyl-C1-3-al- kylaminogruppe substituiert odereach the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a hydroxy, carboxy, C - ^ - alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 . 3 -alkylaminocarbonyl-, di- (C ^ - j -alkyl) -aminocarbonyl-, phenyl-Ci. j -alkylamino- or N- (C ^ - j -alkyl) -phenyl-C 1-3 -alkylamino group substituted or
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul- finyl-, Sulfonyl-, -NH- , -N (C^-Alkyl) - , -N (Phenyl)-, -N (C1.3-Alkyl-carbonyl) - oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann,through an oxygen or sulfur atom, through a sulfonyl, sulfonyl, -NH,, -N (C ^ alkyl) -, -N (phenyl) -, -N (C 1, 3 alkyl carbonyl) - or -N (benzoyl) - group can be replaced,
durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe, in der die Doppelbindung vom Stickstoffatom isoliert ist, durch eine Phenylamino-, N- (C1.3-Alkyl) -phenylamino- , Phenyl -C1.3-alkylamino- , N- (C1-3-Alkyl) -phenyl-C1-3-alkylamino- oder Di- (phenyl-C^-j-alkyl) -aminogruppe, durch eine Hydroxy- , Cx.3-Alkoxy- , Tetrazolyl-, Carboxy-,by a 5- to 7-membered cycloalkenyleneimino group in which the double bond is isolated from the nitrogen atom, by a phenylamino-, N- (C 1, 3 -alkyl) -phenylamino-, phenyl-C 1 . 3 -alkylamino-, N- (C 1-3 -alkyl) -phenyl-C 1-3 -alkylamino- or di- (phenyl-C ^ - j -alkyl) -amino group, by a hydroxy, C x . 3 -alkoxy-, tetrazolyl-, carboxy-,
C^j-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C^-j-Alkylaminocarbo- nyl-, Di- (C^-alkyl) -aminocarbonyl- , C^-Alkylcarbonylami- no- oder N- (C^-Alkyl) -C^-alkylcarbonylaminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl - gruppe substituiert ist,C ^ j alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C ^ j alkylaminocarbonyl, di (C ^ alkyl) aminocarbonyl, C ^ alkylcarbonylamino or N- (C ^ alkyl) -C ^ alkylcarbonylamino group or substituted by a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group,
eine durch die Gruppe der Formelone by the group of formula
-N(Ra)-CO-(CH2)n-Rb ( D-N (R a ) -CO- (CH 2 ) n -Rb (D
substituierte Phenylgruppe, in dersubstituted phenyl group in which
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1.3-Alkylgruppe,R a is a hydrogen atom or a C 1 . 3 -alkyl group,
n eine der Zahlen 0, 1, 2 oder 3 undn one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
Rb eine Amino-, C^-Alkylamino- , Phenylamino-, N- (C^-Al- kyl) -phenylamino- , Benzylamino- , N- (C-^-Alkyl) -benzylamino- oder Di- (C1-4-alkyl) -aminogruppe, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N (C^-Alkyl) - , -N (Phenyl)-, -N (C-L.-J-Alkyl-carbonyl) - oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann, oder, sofern n eine der Zahlen 1, 2 oder 3 darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,R b is an amino, C ^ alkylamino, phenylamino, N- (C ^ alkyl) phenylamino, benzylamino, N- (C - ^ - alkyl) benzylamino or di (C 1 -4- alkyl) -amino group, a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group being represented by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH- , -N (C ^ alkyl) -, -N (phenyl) -, -N (C- L. - J- alkylcarbonyl) - or -N (benzoyl) - group can be replaced, or, if n is a which represents numbers 1, 2 or 3, also denote a hydrogen atom,
oder eine durch die Gruppe der Formelor one through the group of formula
-N(Rc)-(CH2)m-(C0)o-Rd (III),-N (R c ) - (CH 2 ) m - (C0) o -R d (III),
substituierte Phenylgruppe, in der Rc ein Wasserstoffatom, eine C-^-Alkylgruppe, eine C^- l- kylcarbonyl- , Arylcarbonyl- , Phenyl-C^-alkylcarbonyl- , Cx.3-Alkylsulfonyl- , Arylsulfonyl- oder Phenyl-C1-3-alkylsul- fonylgruppe,substituted phenyl group in which R c is a hydrogen atom, a C - ^ - alkyl group, a C ^ - 1-alkylcarbonyl, arylcarbonyl, phenyl-C ^ alkylcarbonyl, C x . 3- alkylsulfonyl, arylsulfonyl or phenyl-C 1-3 -alkylsulfonyl group,
m eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4,m one of the numbers 1, 2, 3 or 4,
o eine der Zahlen 0 oder 1 undo one of the numbers 0 or 1 and
Rd eine Amino-, C1-4-Alkylamino- , Phenylamino-, N- (C1.4-Al- kyl) -phenylamino- , Benzylamino- , N- (C1-4-Alkyl) -benzylamino- oder Di- (Cx_4-alkyl) -aminogruppe, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- , -N(C1.3-A1- kyl)-, -N(Phenyl)-, -N (C^-Alkyl-carbonyl) - oder -N(Benzo- yl)- Gruppe ersetzt sein kann, eine Cx.3-Alkoxygruppe oder eine in 1-Position gegebenenfalls durch eine C-^-Alkylgrup- pe substituierte Di- (C-^-alkyl) -amino-C^-alkylaminogruppe bedeuten,R d is an amino, C 1-4 alkylamino, phenylamino, N- (C 1. 4, -Al- alkyl) -phenylamino-, benzylamino, N- (C 1-4 alkyl) or -benzylamino- Di- (C x _ 4 -alkyl) -amino group, a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, where the cycloalkylene part can be fused with a phenyl ring or the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N (C 1, 3 -A1-kyl) -, -N (phenyl) -, -N (C ^ -alkylcarbonyl) - or -N (Benzoyl) group can be replaced, a C x . 3 -alkoxy group or a di- (C - ^ - alkyl) -amino-C ^ -alkylamino group optionally substituted in the 1-position by a C - ^ - alkyl group,
oder auch, sofern R3 nicht die Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C3.7-Cycloalkyl- oder Trifluormethyl- gruppe besitzt, auch eine Arylsulfonylaminophenyl- oder N- (C^-Alkyl) -arylsulfonylaminophenylgruppe,or, if R 3 is not the meaning of a hydrogen atom, one C 3 . 7- cycloalkyl or trifluoromethyl group, also an arylsulfonylaminophenyl or N- (C 1-4 alkyl) arylsulfonylaminophenyl group,
wobei alle in den unter R4 genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C1-5-Al- kyl-, Trifluormethyl- , C^-j-Alkoxy- , Carboxy-, C^-j-Alk- oxycarbonyl- , Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können, undall of the phenyl groups attached or fused in the radicals mentioned under R 4 by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by C 1-5 alkyl, trifluoromethyl, C ^ - j alkoxy, carboxy -, C ^ - j -alkoxycarbonyl, aminosulfonyl, nitro or cyano groups can be mono- or disubstituted, where the substituents can be the same or different, or two adjacent hydrogen atoms of the phenyl groups can be replaced by a methylenedioxy group, and
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1.3-Alkylgruppe,R 5 is a hydrogen atom or a C 1 . 3 -alkyl group,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann undwhere an existing carboxy, amino or imino group can additionally be substituted by a residue which can be split off in vivo and
unter dem Ausdruck eine Arylgruppe eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , C^-Alkyl-, Cx.3-Alkoxy- oder Nitrogruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe sowieunder the expression an aryl group, optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-4 alkyl, C x . 3 -alkoxy or nitro group mono- or disubstituted phenyl or naphthyl group and
unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-glie- drige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C^-Al- kylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgrup- pe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclisch- en Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, zu verstehen ist, bedeuten,under the expression a heteroaryl group is a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group which is optionally substituted by a C 1-4 alkyl group, the 6-membered heteroaryl group having one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group one optionally having a C ^ - Alkyl group substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or an imino group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group and an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms, and also to the abovementioned monocyclic heterocyclic groups via two neighboring carbon atoms can be fused to a phenyl ring, it is to be understood
deren Isomere und deren Salze.their isomers and their salts.
2. Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen2. Indolinones of the general formula I according to claim 1, in which
X ein Sauerstoffatom,X is an oxygen atom,
Rx ein Wasserstoffatom, eine C-^-Alkoxycarbonyl- oder C2.4-Alka- noylgruppe , R2 eine C^-Alkoxy- , C^-Alkylmercapto- , C^-Alkylsulfinyl- , C^-Alkylsulfonyl-, Cyano-, (C1-4-Alkoxy) 2P0- , (C1.3-Alkylendi- oxy)PO-, Aminosulfonyl-, C-^-Alkylaminosulfonyl- , Di- (C1.4-al- kyl) -aminosulfonyl- , Phenylaminosulfonyl- , N- (C1.3-Alkyl) -phe- nylaminosulfonyl- , Pyridylaminosulfonyl- oder N- (C-^-Alkyl) - pyridylammosulfonylgruppe, wobei die in den genannten Gruppen enthaltenen Phenylreste durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C^-Alkyl-, Trifluormethyl- , Cx.3-Alkoxy- , Carboxy-, C-^-Alkoxycarbonyl- , Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,R x is a hydrogen atom, a C - ^ - alkoxycarbonyl or C 2 . 4 -alkanoyl group, R 2 is a C ^ alkoxy, C ^ alkylmercapto, C ^ alkylsulfinyl, C ^ alkylsulfonyl, cyano, (C 1-4 alkoxy) 2 P0, (C 1, 3 alkylene di oxy) PO-, aminosulfonyl-, C - ^ - alkylaminosulfonyl-, di- (C 1.4 -alkyl) -aminosulfonyl-, phenylaminosulfonyl-, N- (C 1, 3 -alkyl) -phenylaminosulfonyl-, pyridylaminosulfonyl- or N- (C - ^ - Alkyl) - pyridylammosulfonylgruppe, where the phenyl radicals contained in the groups mentioned by fluorine, chlorine or bromine atoms, by C ^ alkyl, trifluoromethyl, C x . 3 -alkoxy, carboxy, C - ^ - alkoxycarbonyl, aminosulfonyl, nitro or cyano groups can be mono- or disubstituted, where the substituents can be the same or different,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe,R 3 is a phenyl or naphthyl group,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine C1.3-Alkyl-, Trifluormethyl- , Hydroxy- , C1.3-Alkoxy- , Nitro-, Cyano-, Amino-, C1.3-Alkylamino- , Di- (Cj^-alkyl) -amino- , C^-Al- kylcarbonylamino- , N- (C1.3-Alkyl) -C^-alkylcarbonylamino- , C-^j-Alkylcarbonyl- , Carboxy-, C^j-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, Cj^-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C^-alkyl) -aminocar- bonylgruppe substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe,one by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 1 . 3- alkyl-, trifluoromethyl-, hydroxy-, C 1 . 3 -alkoxy, nitro, cyano, amino, C 1 . 3 alkylamino, di- (C j ^ alkyl) -amino, C ^ -Al- kylcarbonylamino-, N- (C 1. 3, alkyl) C ^ alkylcarbonylamino, C ^ alkylcarbonyl j , carboxy, C ^ j alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C j ^ alkylaminocarbonyl or di- (C ^ alkyl) -aminocar- bonylgruppe substituted phenyl or naphthyl,
R4 eine Phenylgruppe,R 4 is a phenyl group,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Cyano-, Nitro-, C^-Alkyl-, Trifluormethyl- , C1_3-Alkoxy- , Di- (C^-alkyl) -amino-C^-alkoxy- , Cj^.j-Alkylmercapto- , Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppe substituierte Phenylgruppe,one by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a cyano, nitro, C ^ alkyl, trifluoromethyl, C 1 _ 3 alkoxy, di (C ^ alkyl) amino C ^ alkoxy, C j ^ . j -Alkylmercapto, carboxy, C ^ -alkoxycarbonyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl or pyrimidinyl group substituted phenyl group,
eine durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogrμppe, in derone by a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann odera methylene group linked to the imino group can be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring or
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1.3-Al- kylgruppe ersetzt sein können oder/undone or two hydrogen atoms each through a C 1 . 3 alkyl group can be replaced or / and
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, Ci.j-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C^-Alkylaminocar- bonyl- oder Di- (C^-alkyl) -aminocarbonylgruppe substituiert odereach the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a carboxy, Ci. j -Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C ^ alkylaminocarbonyl or di (C ^ alkyl) aminocarbonyl group substituted or
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul- finyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (Cx.3-Alkyl) - Gruppe ersetzt sein kann,can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfonyl, sulfonyl, -NH or -N (C x . 3 -alkyl) group,
substituierte Phenylgruppe,substituted phenyl group,
eine C1_4-n-Alkylphenylgruppe, die im Alkylteil terminala C 1 _ 4 -n-alkylphenyl group, which is terminal in the alkyl part
durch eine Amino-, C-^-Alkylamino- , Di- (C^-alkyl) -amino- , N- (Phenyl-C1.2-alkyl) -C1.4-alkylamino- , 2 -Hydroxyethyl-amino- , Di- (2-Hydroxyethyl) -amino-oder C5.s-Cycloalkylamino- gruppe ,by an amino, C - ^ - alkylamino, di- (C ^ alkyl) amino, N- (phenyl-C 1, 2- alkyl) -C 1 . 4 -alkylamino-, 2 -hydroxyethylamino-, di- (2-hydroxyethyl) -amino- or C 5 . s cycloalkylamino group,
durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in derby a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C^-j-Alkylgruppe ersetzt sein können oderone or two hydrogen atoms by a C ^ respectively - may be replaced j alkyl group or
die Methylengruppe in Position 4 einer Piperidinogruppe durch eine Carboxy-, , Aminocarbonyl-, C^-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C^-alkyl) -aminocarbonylgruppe substituiert oder der Cycloalkylenteil mit einer Phenylgruppe oder mit einer gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1.3-Alkyl- oder C-^-Alkoxygruppe substituierten Imidazolo- oder Pyridinogruppe kondensiert sein kann oderthe methylene group in position 4 of a piperidino group by a carboxy, , Aminocarbonyl, C ^ alkylaminocarbonyl or di (C ^ alkyl) aminocarbonyl group substituted or the cycloalkylene with a phenyl group or an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C. 1 3 -Alkyl- or C - ^ - alkoxy group substituted imidazolo or pyridino group can be condensed or
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (Cx.3-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann,can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C x . 3 -alkyl) group,
durch eine 3-Pyrrolin-l-yl- oder 3 , 4-Dehydropiperidinogrup- pe, durch eine Phenylamino-, N- (C^-j-Alkyl) -phenylamino- , Phenyl-C.^-alkylamino- , N- (C^-j-Alkyl) -phenyl-C1.3-alkyl- amino- oder Di- (phenyl-C1-3-alkyl) -aminogruppe,pe by a 3-pyrroline-l-yl or 3, 4-Dehydropiperidinogrup- by a phenylamino, N- (C ^ - j alkyl) -phenylamino-, phenyl-C ^ -. alkylamino, N- ( C ^ - j -alkyl) -phenyl-C 1 . 3- alkylamino or di- (phenyl-C 1-3 -alkyl) -amino group,
durch eine Aminocarbonyl-, C^-Alkylaminocarbonyl- ,by an aminocarbonyl, C ^ alkylaminocarbonyl,
Di- (C1.3-alkyl) -aminocarbonyl- , C^-Alkylcarbonylamino- oderDi- (C 1, 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, C ^ -alkylcarbonylamino- or
N- (C-^-Alkyl) -C^-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist,N- (C - ^ - alkyl) -C ^ alkylcarbonylamino group is substituted,
eine durch die Gruppe der Formelone by the group of formula
-N(Ra )-CO-(CH2 ) n-Rb (II),-N ( R a ) -CO- ( CH 2 ) n -Rb ( II ) ,
substituierte Phenylgruppe, in dersubstituted phenyl group in which
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe,R a is a hydrogen atom or a C ^ alkyl group,
n eine der Zahlen 0, 1 oder 2 undn one of the numbers 0, 1 or 2 and
Rb eine Amino-, Cx.4-Alkylamino- , Di- (C-^-alkyl) -amino- , Phenylamino- oder Benzylaminogruppe oder eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (Cx.3-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann, oder, sofern n die Zahl 1 oder 2 darstellt, auch ein Wasserstoff- atom bedeuten,R b an amino, C x . 4 -Alkylamino-, di- (C - ^ - alkyl) -amino-, phenylamino or benzylamino group or a 5- to 6-membered cycloalkyleneimino group, the methylene group in position 4 of the piperidino group by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl -, Sulfonyl-, -NH- or -N (C x . 3 alkyl) group can be replaced, or, if n represents the number 1 or 2, also denote a hydrogen atom,
oder eine durch die Gruppe der Formelor one through the group of formula
-N(Rc)-(CH2)m-(C0)o-Rd (III),-N (R c ) - (CH 2 ) m - (C0) o -R d (III),
substituierte Phenylgruppe, in dersubstituted phenyl group in which
Rc ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl-, C^-Alkylcarbonyl- oder C _3-Alkylsulfonylgruppe,R c is a hydrogen atom, a C ^ alkyl, C ^ alkylcarbonyl or C _ 3 alkylsulfonyl group,
m eine der Zahlen 1, 2 oder 3,m one of the numbers 1, 2 or 3,
o eine der Zahlen 0 oder 1 bedeuten undo mean one of the numbers 0 or 1 and
Rd eine Amino-, C1.4-Alkylamino- , Di- (C^-alkyl) -amino- , Phenylamino- oder Benzylaminogruppe oder eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (C^-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann, eine in 1-Position gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Di- (C1-3-alkyl) -amino- ^-alkylaminogruppe oder, sofern n die Zahl 1 oder 2 darstellt, auch ein Wasserstoff- atom bedeuten,R d is an amino, C 1 . 4 -alkylamino-, di- (C ^ -alkyl) -amino-, phenylamino or benzylamino group or a 5- to 6-membered cycloalkyleneimino group, the methylene group in position 4 of the piperidino group being represented by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl , Sulfonyl, -NH or -N (C ^ alkyl) group can be replaced, a di- (C 1-3 alkyl) -amino- ^ - optionally substituted in the 1-position by a C ^ alkyl group alkylamino group or, if n represents the number 1 or 2, also represent a hydrogen atom,
wobei alle in den unter R4 genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C1_3-Alkyl-, Trifluormethyl- , C^-Alkoxy- , Carboxy-, Cx.3-Alkoxy- carbonyl-, Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können, und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,where all the single-bonded or fused phenyl groups contained in the radicals mentioned under R 4 by fluorine, chlorine or bromine atoms, by C 1 _ 3 alkyl, trifluoromethyl, C ^ alkoxy, carboxy, C x . 3 -alkoxycarbonyl, aminosulfonyl, nitro or cyano groups can be mono- or disubstituted, where the substituents can be the same or different, or two adjacent hydrogen atoms of the phenyl groups can be replaced by a methylenedioxy group, and R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group,
deren Isomere und deren Salze.their isomers and their salts.
3. Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen3. Indolinones of the general formula I according to claim 1, in which
X ein Sauerstoffatom,X is an oxygen atom,
Rx ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkoxycarbonyl- oder C2.4-Al- kanoylgruppe ,R x is a hydrogen atom, a C ^ alkoxycarbonyl or C 2 . 4 -alkanoyl group,
R2 eine C^-Alkoxy- , C1.3-Alkylmercapto- , C-^-Alkylsulfinyl- , C^-Alkylsulfonyl- , Cyano-, (C1.4-Alkoxy) 2PO- , Aminosulfonyl-, C-^-Alkylaminosulfonyl- , Di- (C^-alkyl) -aminosulfonyl- , Phe- nylaminosulfonyl- , N- (C-^-Alkyl) -phenylaminosulfonyl- , 3-Pyri- dylaminosulfonyl- oder N- (C-^-Alkyl) -3 -pyridylaminosulfonylgruppe, wobei die in den genannten Gruppen enthaltenen Phenyl - reste durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1.3-Alkyl-, Trifluormethyl- , C^-Alkoxy- , Nitro- oder Cyanogruppe substituiert sein können,R 2 is a C ^ alkoxy, C 1 . 3 alkylmercapto, C - ^ - alkylsulfinyl, C ^ alkylsulfonyl, cyano, 2 PO-, aminosulphonyl, C (C 1 -C 4 alkoxy.) - ^ - alkylaminosulfonyl, di (C ^ alkyl ) -aminosulfonyl-, phenylaminosulfonyl-, N- (C - ^ - alkyl) -phenylaminosulfonyl-, 3-pyridylaminosulfonyl- or N- (C - ^ - alkyl) -3 -pyridylaminosulfonylgruppe, where in the groups mentioned contained phenyl residues by a fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1 . 3- alkyl, trifluoromethyl, C 1-4 alkoxy, nitro or cyano group can be substituted,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, insbesondere jedoch die Phenylgruppe ,R 3 is a phenyl or naphthyl group, but especially the phenyl group,
R4 eine Phenylgruppe,R 4 is a phenyl group,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Cyano-, Nitro-, C1.3-Alkyl-, Trifluormethyl- , C1_3-Alkoxy- , Di- (C^-alkyl) -amino-C^-alkoxy- , C^-Alkylmercapto- , Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Pyridinyl- oder Imidazolylgruppe substituierte Phenylgruppe,one by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a cyano, nitro, C 1 . 3- alkyl-, trifluoromethyl-, C 1 _ 3 -alkoxy-, di- (C ^ -alkyl) -amino-C ^ -alkoxy-, C ^ -alkylmercapto-, carboxy-, C ^ -alkoxycarbonyl-, pyridinyl- or imidazolyl group substituted phenyl group,
eine durch eine Pyrrolidino- , Piperidino-, 2 , 6-Dimethyl-pi- peridino-, 3 , 5 -Dimethyl -piperidino- oder Azepinogruppe substituierte Phenylgruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch eine Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C1.3-Al- kylaminocarbonyl- oder Di- (C^-alkyl) -aminocarbonylgruppe substituiert odera phenyl group substituted by a pyrrolidino, piperidino, 2, 6-dimethylpiperidino, 3, 5-dimethylpiperidino or azepino group, where the methylene group in position 4 of the piperidino group by a carboxy, C ^ alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 . 3 -Alkylaminocarbonyl- or di- (C ^ alkyl) aminocarbonyl group substituted or
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul- finyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (C1.3-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann,can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfonyl, sulfonyl, -NH or -N (C 1, 3 -alkyl) group,
eine C^-n-Alkylphenylgruppe, die im Alkylteil terminala C ^ -n-alkylphenyl group, which is terminal in the alkyl part
durch eine Amino-, Cj^-Alkylamino- oder Di- (C^-alkyl) - aminogruppe ,by an amino, C j ^ alkylamino or di (C ^ alkyl) amino group,
durch eine N- (Phenylmethyl) -C^-alkylaminogruppe, die im Phenylteil durch durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C^-Alkyl-, C-^-Alkoxy- , Trifluormethyl- oder Cyano- gruppe monosubstituiert oder durch zwei C-^-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppen disubstituiert sein kann,by an N- (phenylmethyl) -C ^ alkylamino group which is monosubstituted in the phenyl part by a fluorine, chlorine or bromine atom, a C ^ alkyl, C - ^ - alkoxy, trifluoromethyl or cyano group or by two C - ^ - alkyl or C ^ alkoxy groups can be disubstituted,
durch eine 2-Hydroxyethyl-amino- , Di- (2-Hydroxyethyl) - amino-, Cyclopentylamino- oder Cyclohexylaminogruppe,by a 2-hydroxyethylamino, di (2-hydroxyethyl) amino, cyclopentylamino or cyclohexylamino group,
durch eine Pyrrolidino- , Piperidino-, 2 , 6-Dimethyl-piperi- dino-, 3 , 5-Dimethyl-piperidino- oder Cyclohexyleniminogrup- pe, wobeiby a pyrrolidino, piperidino, 2, 6-dimethyl-piperidino, 3, 5-dimethyl-piperidino or cyclohexyleneimino group, where
die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch eine Carboxy-, C1.3-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, Cj^-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C-^-alkyl) -aminocarbonylgruppe substituiert oderthe methylene group in position 4 of the piperidino group by a carboxy, C 1 . 3 -Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C j ^ alkylaminocarbonyl or di (C - ^ - alkyl) aminocarbonyl group substituted or
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (C^-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann, oder der Cycloalkylenteil mit einer Phenylgruppe kondensiert sein kann,can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C ^ -alkyl) group, or the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl group,
durch eine 3-Pyrrolin-l-yl- oder 3 , 4-Dehydropiperidino- gruppe, durch eine Phenylamino-, N- (C^-Alkyl) -phenylamino-, Phenyl-Ci.3-alkylamino- , N- (C-^-Alkyl) -phenyl -C1.3-al- kylamino- oder Di- (phenyl-C^-j-alkyl) -aminogruppe,by a 3-pyrrolin-l-yl or 3,4-dehydropiperidino group, by a phenylamino, N- (C 1-4 alkyl) -phenylamino, phenyl-Ci. 3 -alkylamino-, N- (C - ^ - alkyl) -phenyl -C 1 . Kylamino- 3 -AL- or di- (phenyl-C ^ - j alkyl) amino group,
durch eine Aminocarbonyl-, C^-Alkylaminocarbonyl- ,by an aminocarbonyl, C ^ alkylaminocarbonyl,
Di- (C1.3-alkyl) -aminocarbonyl- , C^-j-Alkylcarbonylamino- oderDi- (C 1, 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, C ^ - j -alkylcarbonylamino- or
N- (C1.3-Alkyl) -C1.3-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist,N- (C 1. 3, alkyl) -C. 1 3 -alkylcarbonylamino group is substituted,
eine durch die Gruppe der Formelone by the group of formula
-N(Ra)-CO-(CH2)n-Rb (II),-N (R a ) -CO- (CH 2 ) n -R b (II),
substituierte Phenylgruppe, in dersubstituted phenyl group in which
Ra eine C^-Alkylgruppe,R a is a C ^ alkyl group,
n eine der Zahlen 0, 1 oder 2 undn one of the numbers 0, 1 or 2 and
Rb eine Amino-, C^-Alkylamino- , Di- (C1.4-alkyl) -amino- , Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (C1.3-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann, bedeuten,R b is an amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1, 4 alkyl) amino, pyrrolidino or piperidino group, the methylene group in position 4 of the piperidino group being represented by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl or sulfonyl group -, -NH- or -N (C 1, 3 -alkyl) group can be replaced, mean
oder eine durch die Gruppe der Formelor one through the group of formula
-N(RC) -(CH2)m- (C0)o-Rd (III),-N (R C ) - (CH 2 ) m - (C0) o -R d (III),
substituierte Phenylgruppe , in dersubstituted phenyl group in which
Rc eine C^-Alkylcarbonyl- oder C^-Alkylsulf onylgruppe , m eine der Zahlen 1, 2 oder 3,R c is a C 1-4 alkylcarbonyl or C 1-4 alkyl sulfonyl group, m one of the numbers 1, 2 or 3,
o eine der Zahlen 0 oder 1 bedeuten undo mean one of the numbers 0 or 1 and
Rd eine Amino-, Cj^-Alkylamino- , Di- (C1.4-alkyl) -amino- , Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1.3-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann, oder eine in 1-Position gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Di- (C^j-alkyl) -amino-Cj^-alkylaminogruppe darstellt,R d is an amino, C j ^ alkylamino, di (C 1, 4 alkyl) amino, pyrrolidino or piperidino group, the methylene group in position 4 of the piperidino group being represented by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulphonyl, -NH- or -N (C 1. 3, alkyl) group may be replaced, or in 1-position is optionally substituted by a C ^ alkyl group substituted di (C ^ j alkyl) amino-C j ^ represents alkylamino group,
oder eine Phenylsulfonylaminophenyl- oder N- (C1.3-Alkyl) -phenyl - sulfonylaminophenylgruppe ,or Phenylsulfonylaminophenyl- or N- (C 1 3 alkyl.) -phenyl - sulfonylaminophenylgruppe,
wobei alle in den unter R4 genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl- , Methoxy-, Carboxy-, Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppe substituiert sein können oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch Methoxy- gruppen oder durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können, undwhere all the single-bonded or fused-on phenyl groups contained in the radicals mentioned under R 4 are replaced by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, trifluoromethyl, methoxy, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminosulfonyl, Nitro or cyano group can be substituted or two adjacent hydrogen atoms of the phenyl groups can be replaced by methoxy groups or by a methylenedioxy group, and
Rs ein Wasserstoffatom bedeuten,R s represents a hydrogen atom,
deren Isomere und deren Salze.their isomers and their salts.
4. Folgende substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :4. The following substituted indolinones of the general formula I according to claim 1:
(a) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -methylsulfinyl-2 -indolinon, (b) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5 -methylsulfonyl-2 -indolinon,(a) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-methylsulfinyl-2-indolinone, (b) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-methylsulfonyl-2-indolinone,
(c) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (N-methyl-N-phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon,(c) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (N-methyl-N-phenylaminosulfonyl) -2-indolinone .
(d) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (N-butyl-N-methyl-aminosulfonyl) -2-indolinon,(d) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (N-butyl-N-methylaminosulfonyl) -2-indolinone .
(e) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinon,(e) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone,
(f) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon,(f) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone,
(g) 3-Z- [1- (4- ( (N-Benzyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon,(g) 3-Z- [1- (4- ((N-benzyl-N-methylamino) methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone,
(h) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2- indolinon,(h) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone,
(i) 3-Z- [1- (4- (N- (Dimethylaminocarbonyl-methyl) -N-methylsul- fonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl - 2 -indolinon,(i) 3-Z- [1- (4- (N- (dimethylaminocarbonyl-methyl) -N-methylsulfonylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl - 2 -indolinone,
(j) 3-Z- [1- (4- (N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) - anilino) -1 -phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon,(j) 3-Z- [1- (4- (N-dimethylaminomethylcarbonyl-N-methylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone,
(k) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon,(k) 3-Z- [1- (4- (2-dimethylaminoethyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone,
(1) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) -anilino) -1-phenyl -me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon,(1) 3-Z- [1- (4- (dimethylamino-methyl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone,
(m) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-acetylamino) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon und (n) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-piperazin-1-yl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon,(m) 3-Z- [1- (4- (N-methylacetylamino) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone and (n) 3-Z- [1- (4- (N-methylpiperazin-1-yl) anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone,
deren Isomere und deren Salze.their isomers and their salts.
5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.5. Physiologically acceptable salts of the compounds according to claims 1 to 4.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.6. Medicament containing a compound according to at least one of claims 1 to 4 or a salt according to claim 5 in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Behandlung von exzessiven oder anomalen Zellproliferationen geeignet ist.7. Use of a compound according to at least one of claims 1 to 4 or a salt according to claim 5 for the manufacture of a medicament which is suitable for the treatment of excessive or abnormal cell proliferation.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.8. A method for producing a medicament according to claim 6, characterized in that a compound according to at least one of claims 1 to 4 or a salt according to claim 5 is incorporated in one or more inert carriers and / or diluents by a non-chemical route.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß9. A process for the preparation of the compounds according to claims 1 to 5, characterized in that
a. eine Verbindung der allgemeinen Formela. a compound of the general formula
in der X, R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind und in the X, R 2 and R 3 are as defined in claims 1 to 4 and
Rg ein Wasserstoffatom, eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder eine Bindung an eine Festphase darstellen kann, undRg can represent a hydrogen atom, a protective group for the nitrogen atom of the lactam group or a bond to a solid phase, and
Z-L ein Halogenatom, eine Hydroxy- , Alkoxy- oder Aryloxygruppe bedeuten,Z- L represents a halogen atom, a hydroxyl, alkoxy or aryloxy group,
mit einem Amin der allgemeinen Formelwith an amine of the general formula
in der in the
R4 und R5 wie wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend eine verwendete Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder eine so erhaltene Verbindung von einer Festphase abgespalten wird oderR 4 and R 5 are as defined in claims 1 to 4, reacted and, if necessary, a protective group used for the nitrogen atom of the lactam group or a compound thus obtained is split off from a solid phase or
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine der eingangs erwähnten substituierten Sulfinyl - oder Sulfonylgruppen darstellt,b. for the preparation of a compound of the general formula I in which R 2 represents one of the substituted sulfinyl or sulfonyl groups mentioned at the outset,
eine Verbindung der allgemeinen Formela compound of the general formula
in der Rj. und R3 bis R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind undin the Rj . and R 3 to R 5 are as defined in claims 1 to 4 and
R2' eine der für R2 in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten substituierten Mercapto- oder Sulfinylgruppen darstellt, oxidiert wird undR 2 'represents one of the substituted mercapto or sulfinyl groups mentioned for R 2 in claims 1 to 4, is oxidized and
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung überführt wird oderif desired, a compound of the general formula I thus obtained which contains an alkoxycarbonyl group is subsequently converted into a corresponding carboxy compound by hydrolysis or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino-, Dialkylamino- oder Pyrrolidinoverbindung übergeführt wird odera compound of the general formula I thus obtained, which contains an amino or alkylamino group, is converted into a corresponding alkylamino, dialkylamino or pyrrolidino compound by means of alkylation or reductive alkylation, or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels Acylierung in eine entsprechende AcylVerbindung überführt wird odera compound of the general formula I thus obtained, which contains an amino or alkylamino group, is converted into a corresponding acyl compound by acylation or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung oder Ami- dierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonyl- Verbindung übergführt wird odera compound of the general formula I thus obtained, which contains a carboxy group, is converted into a corresponding ester or aminocarbonyl compound by esterification or amidation, or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung überführt wird odera compound of the general formula I which contains a nitro group is converted into a corresponding amino compound by reduction or
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird oderif necessary, a protective residue used during the reactions to protect reactive groups is split off or
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird. if desired, a compound of the general formula I thus obtained is subsequently separated into its stereoisomers or a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for pharmaceutical use into its physiologically tolerable salts with an inorganic or organic acid or base.
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