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EP1222167A2 - Verfahren zur herstellung von indolderivaten an fester phase - Google Patents

Verfahren zur herstellung von indolderivaten an fester phase

Info

Publication number
EP1222167A2
EP1222167A2 EP00960641A EP00960641A EP1222167A2 EP 1222167 A2 EP1222167 A2 EP 1222167A2 EP 00960641 A EP00960641 A EP 00960641A EP 00960641 A EP00960641 A EP 00960641A EP 1222167 A2 EP1222167 A2 EP 1222167A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
solid phase
indole
ocf
het
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00960641A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Arlt
Peter Gmeiner
Johannes Kraxner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19955087A external-priority patent/DE19955087A1/de
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1222167A2 publication Critical patent/EP1222167A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22—Tin compounds
    • C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of indole derivatives on a solid phase, the binding to the solid phase on the indole nitrogen being carried out by transacetalization of dialkoxymethyl-protected indoles with a solid phase which carries vicinal diol groups and, according to synthetic chemistry on the solid phase, the Functionalized indole derivative is cleaved "without a trace" from the solid phase.
  • Solid phase synthesis has become an established method in the pharmaceutical industry, on the one hand for the production of compound libraries in the sense of combinatorial synthesis, and on the other hand in the highly automated parallel synthesis of individual substances. Compounds with high structural diversity are obtained, which can be mass-screened in test systems. The finding of active ingredient lead structures or crop protection or pharmaceutical active ingredients can be considerably shortened by this procedure.
  • the molecules to be built are bound to a polymeric support via a linker during the synthesis.
  • Resin resin
  • the invention was based on the object, a new simple
  • the invention relates to a process for the preparation of indole derivatives on a solid phase, the binding to the solid phase on the indole nitrogen being effected by transacetalization of dialkoxymethyl-protected indoles with a solid phase which carries vicinal diol groups and, according to synthetic chemistry, on the solid phase, the functionalized indole derivative is cleaved "without a trace" from the solid phase.
  • the invention further relates to a process for the preparation of indole derivatives on a solid phase, the connection to the vicinal
  • Bu butyl o denotes 0, 1, 2 or 3, with the condition that at least one substituent R 1 , R 2 or
  • R 3 is not equal to H, takes place.
  • A is alkyl, is linear or branched, and has 1 to 6, preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6, carbon atoms.
  • A is preferably methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, sec-butyl or tert. Butyl, also n-pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl or n-hexyl.
  • A is particularly preferably methyl or ethyl.
  • - (CH 2 ) 0 -Hal is F, Cl, Br, I, fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, iodomethyl, fluoroethyl, chloroethyl, bromoethyl, iodoethyl, fluoropropyl, chloropropyl, bromopropyl or iodopropyl.
  • - (CH 2 ) 0 -hal means chloromethyl.
  • Shark is preferably F, Cl, Br or I, particularly preferably chlorine.
  • R 1 denotes H, A, shark, OA, CF 3 , OCF 3 , CN, NA 2 or N0 2 , where A has one of the meanings given above.
  • R 1 can be in position 4, 5, 6 or 7 of the indole skeleton, in particular R is in the 5- or 6-position.
  • R 1 is particularly preferably H, CN or N0 2 .
  • R 1 H, 5-CN, 6-CN or 5-N0 2 is very particularly preferred.
  • R 2 means H, A, - (CH 2 ) 0 -Hal, OA, CF 3 , OCF 3 , CN, N0 2 , COOH, COOA or NA 2 , where A and - (CH 2 ) 0 -Hal are one of the previously has given meanings.
  • R 2 H or COOA is particularly preferred.
  • the subsequent synthesis chemistry on the solid phase preferably takes place in the 3-position of the indole skeleton, ie on R 2 , or in the 2-position of the indole skeleton, ie on R 3 .
  • R 2 therefore also means - (CH 2 ) n -NH 2 , - (CH 2 ) n -NHA, - (CH 2 ) n -NA 2 , Het or - (CH 2 ) n -Het-Ar.
  • Particularly preferred for R 2 after synthetic chemistry is - (CH 2 ) n -NA 2 or - (CH 2 ) ⁇ -Het-Ar, where A has one of the meanings given above, n is 0, 1 or 2 and - (CH 2 ) n -Het-Ar has one of the preferred or very preferred meanings mentioned below.
  • n is particularly preferably 1.
  • R 3 denotes H, A, - (CH 2 ) 0 -Hal, OA, CF 3 , OCF 3 , CN, NA 2 , N0 2 or SnBu 3 , where A and Hai have one of the meanings given above and o 0.1 , 2 or 3 can be. Particularly preferred for R 3 is H, chlorine, methyl or SnBu. 3
  • R 3 also means Ar, particularly preferably phenyl substituted by CN, het or - (CH 2 ) n -Het-Ar, particularly preferably 3,4-dichlorophenyipiperazin-4-yl-methyl, phenylpiperazin-4-yl-methyl or 2-chlorophenylpiperazin-4-yl-methyl.
  • Ar means phenyl which is unsubstituted or substituted one, two or three times by A, CN, OH, OA or shark.
  • Ar is therefore preferably phenyl, 2-, 3- or 4-methylphenyl, 2-, 3- or 4-ethylphenyl, 2-, 3- or 4-isopropylphenyl, 2-, 3- or 4-propylphenyl, 2-, 3 - or 4-tert-butylphenyl, 2-, 3- or 4-cyanophenyl, 2-, 3- or 4-hydroxyphenyl, 2-, 3- or 4-methoxyphenyl, 2-, 3- or 4-ethoxyphenyl, 2 -, 3- or 4-
  • Het means a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, 0 and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or triple by shark, A, OH, OA, CF 3 , CN, or N0 2 may be substituted.
  • Het is preferably substituted or unsubstituted 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 2- or 3-pyrrolyl, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-
  • Benzisothiazolyl 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1, 3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolinyl, 1-, 3- , 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolinyl, 1-, 2-, 3- or 4-carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4- or 9-acridinyl, 3-, 4 -, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl.
  • the heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated.
  • Het can also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or - 5-furyl, tetrahydro -2- or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or - 3-thienyl, 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl , 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-2- or -3-pyrollyl, tetrahydro-2- or 4-imidazolyl, 2 , 3-dihydro-2-, -3-, -4-, -5-, -6- or -7-1 H-indolyl, 2,3-dihydro-3-, -4- or -5-pyr
  • Het, Ar and n have one of the preferred or particularly preferred meanings given above.
  • - (CH 2 ) n -Het in - (CH 2 ) n -Het-Ar is piperazin-4-yl-methyl, piperazin-4-yl-ethyl, piperidin-4-yl-methyl or piperidin-4-yl -ethyl and Ar in - (CH 2 ) n -Het-Ar an unsubstituted or mono-, di- or by A, CN, OH, OA or Hai trisubstituted phenyl.
  • Suitable solid phases bearing vicinal diol groups are, for example, solid phases of the formula II
  • R 4 is H or A, A alkyl having 1 to 6 carbon atoms, m 1, 2, 3 or 4 and
  • Y means O, S, NH or NA.
  • R 4 denotes H or A, where A has one of the meanings given above.
  • R 4 H is particularly preferred.
  • Y means O, S, NH or NA, where A has one of the meanings given above.
  • Y O is particularly preferred.
  • rn means 1, 2, 3 or 4, particularly preferably 1.
  • o denotes 0, 1, 2 or 3, particularly preferably 1 or 2, very particularly preferably 1.
  • the symbol stands for the polymeric carrier material as well as for all atoms of the anchor group of a solid phase, except for the terminal functional group.
  • the anchor groups of a solid phase also called linkers, are necessary for the connection of the connection to be functionalized to the solid phase.
  • Phase and the solid phases and / or linkers that can be used for this purpose are given, for example, in Novabiochem - The Combinato al Chemistry Catalog, March 99, pages S1-S72.
  • C j means polymeric carrier material
  • polymeric carrier material is copolystyrene / 1% divinylbenzene.
  • C j means polymeric carrier material
  • polymeric carrier material is copolystyrene / 1% divinylbenzene.
  • PJ representsative of the polymeric support material and for all atoms of the anchor group of a solid phase, except for the terminal functional group
  • a solid phase without a terminal group means, for example, for 4- (bromomethyl ) phenoxyethyl polystyrene according to formula 3 (Lit. Novabiochem - The Combinatorial Chemistry Catalog, March 99, p. 8)
  • polymeric carrier material is copolystyrene / 1% divinylbenzene
  • polymeric carrier material is copolystyrene / 1% divinylbenzene.
  • Polymeric solid phase support materials are selected in particular from the group of crosslinked polystyrenes, crosslinked polyacrylamides or other resins, natural polymers or silica gels.
  • the group of cross-linked polystyrenes, cross-linked polyacrylamides or other resins includes polyacrylamide, polymethacrylamide,
  • Polyethylene glycol graft polymers (meth) acrylate copolymers of e.g.
  • Crotonic acid, maleic acid or polyurethane foams, epoxy resins or other copolymers are preferred.
  • the group of natural polymers includes agarose, cellulose, alginate,
  • the group of silica gels includes all technically manufactured as well as natural silica xerogels (in short silica gels), such as diatomaceous earth or
  • Carrier materials are preferably used in the range from 1 ⁇ m to 500 ⁇ m.
  • the size distribution of the particles can be homogeneous or heterogeneous; homogeneous particle sizes are preferred.
  • Solid phases carrying vicinal diol groups can in some cases be purchased (Lit. Novabiochem - The Combinatorial Chemistry Catalog, March 99), but they can also be analogous to Leznoff, CC and Wong, JY, Can. J. Chem. 1973, 51, 3756 by the following method, in which
  • A, R 4 and m have a meaning given in formula II and L is Cl, Br or a free, reactive, functionally modified OH group.
  • Suitable compounds of the formula IV are, for example, Merrifield resin (chloromethylpolystyrene-divinylbenzene), brominated PPOA resin, brominated Wang resin, bromo- (4-methoxyphenyl) methyl polystyrene, 4- (bromomethyl) phenoxyethyl polystyrene, 4- (bromomethyl) phenoxymethyl polystyrene (Wang Br), 4-Bromo polystyrene, 4-Methyltrityl Chloride resin, 4-Methoxytrityl Chloride resin, NovaSyn ® TG bromo resin, NovaSyn ® Dichlorotrityl alcohol TG resin, Bromoacetamidomethyl NovaGel TM, (Bromomethyl) phenylacetamidomethyl NovaGel TM, (4-Bromophenyl) - diisopropylsilyloxymethyl polystyrene or 2-brom
  • a particularly preferred compound of formula V is 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol.
  • Suitable phases of the formula VI, where Y is 0, are, for example, Wang resin (Lit .: Novabiochem - The Combinatorial Chemistry Catalog, March 99, pp. 30-42) or hydroxymethylpolystyrene.
  • Suitable phases of the formula VI, where Y is NH are, for example, N- (2-amino-ethyl) aminomethyl polystyrene, aminomethylated polystyrene, amino- (4-methoxyphenyl) methyl polystyrene, N-benzylaminomethyl polystyrene, MBHA resin (4-methylbenzhydrylamine resin), N-methylaminomethyl polystyrene, NovaSyn ® TG amino resin, Aminomethyl NovaGel TM, NovaSyn ® TGR resin, Rink Amid NovaGel TM, 4-sulfamylbenzoyl NovaSyn ® TG resin, 4 - Sulfamylbenzoyl NovaG
  • Functionally modified OH groups are e.g. Tosylates or mesylates.
  • the OH groups are converted into a leaving group, which enable nucleophilic substitution.
  • R ⁇ R 2 , R 3 and A have the meanings given in claim 2, are preferably prepared by reacting the free indoles substituted by R 1 , R 2 or R 3 with the corresponding orthoformate.
  • the reaction with triethyl orthoformate is particularly suitable, giving diethoxymethyl-protected indoles.
  • the transacetalization i.e. the reaction of the dialkoxymethyl-protected indole derivatives with solid phases bearing vicinal diols takes place under mildly acidic conditions, the indole derivatives bound to the solid phase forming a cyclic acetal.
  • the transacetalization is usually carried out in an inert solvent, in the presence of a catalytic amount of an acid, for example p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, hydrochloric acid or in the presence of an acidic ion exchanger, in particular a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid.
  • a catalytic amount of an acid for example p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, hydrochloric acid
  • an acidic ion exchanger in particular a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid.
  • the reaction time is between a few minutes and several days
  • the reaction temperature is between about 0 ° and 150 ° C., normally between 20 ° and 100 ° C., preferably between 20 ° and 40 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or 1,4-dioxane; Ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone;
  • Hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane
  • Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or 1,4-
  • Amides such as acetamide, N-methyl-pyrrolidone (NMP), dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene or mixtures of the solvents mentioned. 1,4-dioxane is particularly suitable for transacetalization.
  • Bu butyl o denotes 0, 1, 2 or 3, with the condition that at least one substituent R 1 , R 2 or R 3 is not H, with a vicinal diol group-bearing solid phase of the formula II
  • R 4 is H or A, A alkyl having 1 to 6 carbon atoms, m is 1, 2, 3 or 4 and YO, S, NH or NA the indoles of formula III bound to the solid phase are initially formed
  • YO, S, NH or NA means, on the condition that at least one substituent R 1 , R 2 or R 3 is not H, which are further functionalized by the subsequent synthetic chemistry.
  • R 2 - (CH 2 ) n -NH 2 , - (CH 2 ) n -NHA, - (CH 2 ) n -NA 2 , Het or - (CH 2 ) n -Het-Ar and R 3 can mean Ar, Het or - (CH 2 ) n -Het-Ar, where
  • Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, CN, OH, OA or shark and Het is a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or one, two or three times by shark, A, OH,
  • OA, CF 3 , CN, or N0 2 may be substituted.
  • the invention also relates to the solid phase-bound indole derivatives of the formula III
  • R 3 H A, - (CH 2 ) 0 -Hal, OA, CF 3 , OCF 3 , CN, NA 2 , N0 2 , Ar, Het, - (CH 2 ) n - Het-Ar or SnBu 3 ,
  • Ar is phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, CN, OH, OA or shark, Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or triple by shark,
  • A, OH, OA, CF 3 , CN, or N0 2 can be substituted, Bu butyl, n 0, 1 or 2, m 1, 2, 3 or 4, o 0, 1, 2 or 3 and
  • YO, S, NH or NA means, with the condition that at least one substituent R 1 , R 2 or R 3 is not equal to H.
  • IR spectroscopy offers itself as an analytical detection method for the solid phase-bound indole derivatives of the formula III, provided the substituents R 1 , R 2 , R 3 and / or R 4 are IR-active and generate a specific signal.
  • the loading of the solid phase is generally between 0.3 and 1.5 mmol / g, in particular between 0.3 and 0.8 mmol / g.
  • Suitable for the subsequent synthetic chemistry are all reactions which have already been described for syntheses in solution for the functionalization of indole derivatives and which are known to the person skilled in the art, although the reaction conditions must not lead to acetal cleavage and thus to cleavage from the solid phase , Reactions which functionalize the indole starting materials in the 2- or 3-position are particularly suitable.
  • nucleophilic substitutions in particular the Mannich reaction, oxidations, reductions, Pd-catalyzed aryl couplings, for example according to Suzuki, Negishi, or the Stille coupling, in particular the Stille coupling, iodonolysis Stannans and subsequent Pd-catalyzed coupling according to Heck or Sonogashira or Pd-catalyzed formylations are suitable.
  • Chloroalkyldialkylamine preferably implemented in DMF.
  • the solid-phase-bound indole derivatives according to the invention are likewise stable under the reaction conditions glacial acetic acid / dichloromethane in a ratio of 1: 4 to 4: 1 for Mannich reactions.
  • a ratio of glacial acetic acid / dichloromethane of 1: 4, 1: 1 and 4: 1 is particularly suitable; glacial acetic acid / dichloromethane in a ratio of 4: 1 is very particularly preferably used.
  • a compound of the formula III where R 3 is H is also preferably reacted with formaldehyde and an arylpiperazine, where aryl in arylpiperazine is an unsubstituted or mono- or disubstituted by A, CN, OH, OA or Shark-substituted phenyl, in particular an unsubstituted or mono- or disubstituted phenyl by phenyl, can mean.
  • the Mannich reaction is an example of synthetic chemistry at the 3-position of the indole skeleton, but this nucleophilic substitution is not limited to the 3-position of the indole skeleton.
  • the reaction takes place in an inert solvent, especially in DMF.
  • the reaction time is between a few minutes and several days, the reaction temperature is between about 0 ° and 150 ° C., normally between 20 ° and 100 ° C., preferably between 20 ° and 40 °.
  • the process according to the invention is particularly suitable for the synthesis of solid-phase-bound indole derivatives of the formula III in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of solid-phase-bound indole compounds can be expressed by the following sub-formulas lilac to Ulf, which correspond to the formula III and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula III, but in which
  • R 4 denotes H, m 1, o 1 and YO with the condition that at least one substituent R 1 , R 2 or R 3 is not H;
  • YO means; with the condition that at least one substituent R 1 , R 2 or R 3 is not H;
  • R 2 COOA, - (CH 2 ) n -NA 2 or - (CH 2 ) n -Het-Ar,
  • Y represents 0; in all R 1 H or CN,
  • R 2 COOA, - (CH 2 ) n -NA 2 or arylpiperazin-4-yl-methyl,
  • Aryl in arylpiperazin-4-yl-methyl is phenyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted by A, CN, OH, OA or shark;
  • Aryl in arylpiperazin-4-yl-methyl is phenyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted by A, CN, OH, OA or shark.
  • the process according to the invention is particularly suitable for the synthesis of 2- or 3-substituted D4 receptor ligands of the formula 5
  • the functionalized indole derivative is cleaved after synthetic chemistry on the solid phase by acidic hydrolysis, as is known to those skilled in the art, or by acid-catalyzed transacetalization.
  • the functionalized indole derivative is preferably reacted with a mixture of 1,4-dioxane and hydrochloric acid in a ratio of 1: 1.
  • the acid-catalyzed transacetalization preferably takes place in the presence of an alcohol, in particular methanol or ethanol, and a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid or in the presence of an acidic ion exchanger.
  • the invention therefore also relates to a process for the preparation of indole derivatives on a solid phase, characterized in that
  • Bu butyl and o denotes 0, 1, 2 or 3, with the condition that at least one substituent R 1 , R 2 or
  • R 3 is not equal to H, with a solid phase II carrying vicinal diol groups
  • Group means R 4 H or A
  • Y denotes 0, S, NH or NA
  • both the attachment and the cleavage take place under mildly acidic conditions.
  • customary work-up means: if necessary, water is added and, if necessary, the pH is adjusted to between 2 and 10, depending on the constitution of the end product, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, dried organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
  • Cpj - CH 2 - Merrifield Resin means without the terminal functional group.
  • the loading of the solid-phase-bound compound of the formula X is calculated to be 0.76 mmol / g.
  • Loading of the solid phase of the formula XIV is calculated to be 0.33 mmol / g for the reaction product.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indol-Derivaten an fester Phase, wobei die Anbindung an die feste Phase am Indol-Stickstoff durch Transacetalisierung von dialkoxymethylgeschützten Indolen mit einer festen Phase erfolgt, die vicinale Diolgruppen trägt und nach Synthesechemie an der festen Phase, das funktionalisierte Indol-Derivat "spurlos" von der festen Phase gespalten wird.

Description

Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten an fester Phase
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indol-Derivaten an fester Phase, wobei die Anbindung an die feste Phase am Indol-Stickstoff durch Transacetalisierung von dialkoxymethylgeschützten Indolen mit einer festen Phase erfolgt, die vicinale Diolgruppen trägt und nach Synthesechemie an der festen Phase, das funktionalisierte Indol-Derivat "spurlos" von der festen Phase gespalten wird.
Die Festphasensynthese ist mittlerweile eine etablierte Methode in der pharmazeutischen Industrie, zum einen zur Herstellung von Verbindungsbibliotheken im Sinn der kombinatorischen Synthese, zum anderen in der hochautomatisierten Parallelsynthese von Einzelsubstanzen. Es werden dabei Verbindungen mit hoher struktureller Diversität erhalten, die in Testsystemen einem Massenscreening unterzogen werden können. Das Auffinden von Wirkstoffleitstrukturen bzw. Pflanzenschutz- oder Pharmawirkstoffen läßt sich durch dieses Vorgehen beträchtlich verkürzen. Bei der Festphasensynthese von chemischen Verbindungen sind die aufzubauenden Moleküle während der Synthese über einen Linker an einen polymeren Träger gebunden.
Im Umfeld dieser Festphasensynthesen besteht ein Bedarf an Synthesestrategien für Indol-Derivate, da sich der Indolkern als eine wichtige Schlüsselstruktur bei einer Vielzahl von biologisch aktiven Verbindungen herausgestellt hat (Lit.: Gribble, G. W. in Comprehensive
Heterocyclic Chemistry II, Katritzky, A.R.; Rees, C.W., Scriven, E.F.V. Eds., Pergamon, 1996, Vol.2).
Insbesondere sind Festphasenmethoden von Interesse, bei denen keine funktioneile Gruppe (Funktionalität) der festen Phase am Produkt verbleibt, d.h. die Abspaltung von der festen Phase "spurlos" erfolgt. Smith et al. haben erstmals den Indol-Stickstoff als Anbindungsstelle an die feste Phase genutzt (Lit.: Smith, A.L. et al, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8317). Durch Reaktion eines freien Indols mit Ellmanns THP resin (Lit. Ellmann, J.A. et al, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9333-9336; Resin = Harz) wird eine Aminalbindung zwischen 3,4-Dihydro-2H-pyran und dem Indol- Stickstoff geknüpft, die bei Zugabe von 10 % Trifluoressigsäure wieder zum freien Indol gespalten wird.
Der Erfindung lag nunmehr die Aufgabe zugrunde, ein neues einfaches
Verfahren zur Herstellung von Indol-Derivaten an der festen Phase zur Verfügung zu stellen, welches das Prinzip der "spurlosen" Abspaltung nutzt.
Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße Verfahren gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Indol- Derivaten an fester Phase, wobei die Anbindung an die feste Phase am Indol-Stickstoff durch Transacetalisierung von dialkoxymethylgeschützten Indolen mit einer festen Phase erfolgt, die vicinale Diolgruppen trägt und nach Synthesechemie an der festen Phase, das funktionalisierte Indol- Derivat "spurlos" von der festen Phase gespalten wird.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Indol-Derivaten an fester Phase, wobei die Anbindung an die vicinale
Diolgruppen tragende feste Phase durch Transacetalisierung von dialkoxymethylgeschützten Indolen der Formel I worin
R1 H, A, Hai, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder N02,
R2 H, A, -(CH2)0-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, N02, COOA oder NA2,
R3 H, A, -(CH2)0-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2, N02 oder SnBu3,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Bu Butyl, o 0, 1 , 2 oder 3 bedeutet, mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder
R3 nicht gleich H ist, erfolgt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. A gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R1, R2, R3, R4, A, Y, m und n sowie
die bei den Formeln I bis VII angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In den vor- und nachstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 6 , vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, sek.- Butyl oder tert. -Butyl, ferner auch n-Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1-, 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl oder n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist A Methyl oder Ethyl.
-(CH2)0-Hal bedeutet F, Cl, Br, I, Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, lodmethyl, Fluorethyl, Chlorethyl, Bromethyl, lodethyl, Fluorpropyl, Chlorpropyl, Brompropyl oder lodpropyl. Insbesondere bedeutet -(CH2)0-Hal Chlormethyl.
Hai bedeutet bevorzugt F, Cl, Br oder I, besonders bevorzugt Chlor.
R1 bedeutet H, A, Hai, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder N02, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat. R1 kann in Position 4, 5, 6 oder 7 des Indolgerüsts stehen, insbesondere steht R in der 5- oder 6-Position. Besonders bevorzugt ist R1 H, CN oder N02. Ganz besonders bevorzugt ist R1 H, 5-CN, 6-CN oder 5-N02.
R2 bedeutet H, A, -(CH2)0-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, N02, COOH, COOA oder NA2, wobei A und -(CH2)0-Hal eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt ist R2 H oder COOA. Die anschließende Synthesechemie an der festen Phase findet bevorzugt in 3-Position des Indol-Gerüsts, d.h. an R2, oder in 2-Position des Indol- Gerüsts, d.h. an R3, statt.
R2 bedeutet daher nach erfolgter Synthesechemie ebenfalls -(CH2)n-NH2, - (CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, Het oder -(CH2)n-Het-Ar. Besonders bevorzugt für R2 nach erfolgter Synthesechemie ist -(CH2)n-NA2 oder -(CH2)π-Het-Ar, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat, n 0, 1 oder 2 ist und -(CH2)n-Het-Ar eine der nachstehend genannten bevorzugten oder ganz bevorzugten Bedeutungen hat. n ist besonders bevorzugt 1. R3 bedeutet H, A, -(CH2)0-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2, N02 oder SnBu3, wobei A und Hai eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat und o 0, 1 , 2 oder 3 sein kann. Besonders bevorzugt für R3 ist H, Chlormethyl oder SnBu3.
R3 bedeutet nach erfolgter Synthesechemie ebenfalls Ar, besonders bevorzugt durch CN substituiertes Phenyl, Het oder -(CH2)n-Het-Ar, besonders bevorzugt 3,4-Dichlorphenyipiperazin-4-yl-methyl, Phenylpiperazin-4-yl-methyl oder 2-Chlorphenylpiperazin-4-yl-methyl. Ar bedeutet unsubstituiertes oder ein, zwei- oder dreifach durch A, CN, OH, OA oder Hai substituiertes Phenyl. Ar ist daher vorzugsweise Phenyl, 2-, 3- oder 4-Methylphenyl, 2-, 3- oder 4-Ethylphenyl, 2-, 3- oder 4- Isopropylphenyl, 2-, 3- oder 4-Propylphenyl, 2-, 3- oder 4-tert.-Butylphenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 2-, 3- oder 4- Methoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-
Isopropoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl oder 2-, 3- oder 4-Bromphenyl.
Het bedeutet einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, 0- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OH, OA, CF3, CN, oder N02 substituiert sein kann.
Het ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5-lmidazolyl, 3-, 4- oder 5- Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-
Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-4- oder -5-yl, 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Beπzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-1 H-lndolyl, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyi, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-
Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Acridinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het kann also auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder - 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder - 3-thienyl, 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-2- oder -3-pyrollyl, Tetrahydro-2- oder 4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4-, -5-, -6- oder -7-1 H- indolyl, 2,3-Dihydro-3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-3- oder -4- pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1 ,2,3,6-Tetrahydro-2-, -3, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Azepanyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5- yl, Hexahydro-3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 2-, 3- oder 4- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder - 8-chinolinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolinyl. Besonders bevorzugt ist Het Piperazin-4-yl.
In -(CH2)n-Het-Ar haben Het, Ar und n eine der zuvor angegebenen bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen. Vorzugsweise ist -(CH2)n-Het in -(CH2)n-Het-Ar Piperazin-4-yl-methyl, Piperazin-4-yl-ethyl, Piperidin-4-yl-methyl oder Piperidin-4-yl-ethyl und Ar in -(CH2)n-Het-Ar ein unsubstituiertes oder ein durch A, CN, OH, OA oder Hai mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl. Ganz besonders bevorzugt ist (3,4- Dichlorphenyl)piperazin-4-yl-methyl, Phenylpiperazin-4-yl-methyl und (2- Chlorphenyl)piperazin-4-yl-methyl für -(CH2)n-Het-Ar.
Geeignete vicinale Diolgruppen tragende feste Phasen sind beispielsweise feste Phasen der Formel II
worin
( pj eine feste Phase ohne endständige funktioneile
Gruppe bedeutet, R4 H oder A, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, m 1 , 2, 3 oder 4 und
Y O, S, NH oder NA bedeutet.
R4 bedeutet H oder A, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt ist R4 = H.
Y bedeutet O, S, NH oder NA, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt ist Y = O.
rn bedeutet 1 , 2, 3 oder 4, besonders bevorzugt 1.
o bedeutet 0, 1 , 2 oder 3, besonders bevorzugt 1 oder 2, ganz besonders bevorzugt 1.
Das Symbol steht stellvertretend für das polymere Trägermaterial sowie für alle Atome der Ankergruppe einer festen Phase, bis auf die endständige funktioneile Gruppe. Die Ankergruppen einer festen Phase, auch Linker genannt, sind für die Anbindung der zu funktionalisierenden Verbindung an die feste Phase notwendig. Eine Zusammenfassung über Synthesen an fester
Phase und den dazu einsetzbaren festen Phasen und/oder Linkern wird beispielsweise in Novabiochem - The Combinato al Chemistry Catalog, March 99, Seiten S1-S72 gegeben.
Für das Merrifield-Harz (Merrifield resin), das chemisch als
Chlormethylpolystyrol-divinylbenzol bezeichnet wird und dessen polymeres Trägermaterial Copolystyrol/1 % Divinylbenzol ist, steht das Symbol
stellvertretend für Chlormethylpolystyrol-divinylbenzol ohne die funktionelle
Chlor-Gruppe.
Merrifield resin (Lit. Novabiochem - The Combinatorial Chemistry Catalog,
March 99, S. 10) kann ebenfalls in einer chemischen Formel 1 dargestellt werden
wobei
C j polymeres Trägermaterial bedeutet
und das polymere Trägermaterial Copolystyrol/1 %Divinylbenzol ist.
Das Symbol ( J und damit der Ausdruck "stellvertretend für das polymere Trägermaterial sowie für alle Atome der Ankergruppe einer festen Phase, bis auf die endständige funktionelle Gruppe" oder der Ausdruck "eine feste Phase ohne endständige Gruppe" bedeutet beispielsweise für das Merrifield-Harz nach Formel 1 den Substituenten der Formel 2
wobei
C j polymeres Trägermaterial bedeutet
und das polymere Trägermaterial Copolystyrol/1%Divinylbenzol ist.
Das Symbol (PJ und damit der Ausdruck "stellvertretend für das polymere Trägermaterial sowie für alle Atome der Ankergruppe einer festen Phase, bis auf die endständige funktionelle Gruppe" oder der Ausdruck "eine feste Phase ohne endständige Gruppe" bedeutet beispielsweise für das 4-(Bromomethyl)phenoxyethyl Polystyren nach Formel 3 (Lit. Novabiochem - The Combinatorial Chemistry Catalog, March 99, S. 8)
wobei j polymeres Trägermaterial bedeutet
und das polymere Trägermaterial Copolystyrol/1 %Divinylbenzol ist,
den Substituenten der Formel 4,
wobei C j polymeres Trägermaterial bedeutet
und das polymere Trägermaterial Copolystyrol/1 %Divinylbenzol ist.
Polymere Trägermaterialien der festen Phase werden insbesondere aus der Gruppe quervernetzte Polystyrole, quervernetzte Polyacrylamide oder andere Harze, natürliche Polymere oder Silicagele ausgewählt.
Zur Gruppe der quervernetzten Polystyrole, quervernetzten Polyacrylamide oder anderen Harze zählen Polyacrylamid, Polymethacrylamid,
Polyhydroxyethylmethacrylat, Polyamid, Polystyrol, Polystyrol-
Polyethylenglycol-Pfropfpolymere, (Meth)acrylat-Copolymere von z.B.
(Meth)acrylsäure, (Meth)acrylsäureestem und/oder Itaconsäure,
Crotonsäure, Maleinsäure oder Polyurethan-Schäume, Epoxydharze oder sonstige Copolymere.
Zur Gruppe der natürlichen Polymere zählen Agarose, Cellulose, Alginat,
Chitosan, Dextran, Levan, Xanthan, Collagen, X-Carrageenan, Agar,
Pectin, Ramanian, Holzschnitzel, mikrokristalline Cellulose, Hexosamine oder Gelatine.
Zu der Gruppe der Silicagele gehören alle technisch hergestellten sowie die natürlichen Kiesel-Xerogele (kurz Kieselgele), wie Kieselgur oder
Kieselerde.
Die Partikelgröße der festen Phase, basierend auf polymeren
Trägermaterialien, wird bevorzugt im Bereich von 1 μm bis 500 μm verwendet. Die Partikel können in ihrer Größenverteilung homogen oder heterogen sein, bevorzugt sind homogene Partikelgrößen.
Vicinale Diolgruppen tragende feste Phasen können zum Teil käuflich erworben werden (Lit. Novabiochem - The Combinatorial Chemistry Catalog, March 99), sie können jedoch auch analog zu Leznoff, C.C. und Wong, J.Y., Can. J. Chem. 1973, 51 , 3756 nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden, in dem man
(a) eine feste Phase der Formel IV
0— Hai IV
worin
( pj eine feste Phase ohne endständige funktionelle
Gruppe bedeutet,
' und Hai Cl oder Br bedeutet mit einer Verbindung der Formel V
worin A, R4, Y und m eine der in Formel II angegebenen Bedeutungen haben umsetzt oder
(b) eine feste Phase der Formel VI 0 @— Y-H VI
worin
Cpj eine feste Phase ohne endständige funktionelle
Gruppe bedeutet,
25 und Y eine in Formel II angegebene Bedeutung hat mit einer Verbindung der Formel VII
30
worin A, R4 und m eine in Formel II angegebene Bedeutung haben und L Cl, Br oder eine freie reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, umsetzt.
Geeignete Verbindungen der Formel IV sind beispielsweise Merrifield resin (Chloromethylpolystyrene-divinylbenzene), Brominated PPOA resin, Brominated Wang resin, Bromo-(4-methoxyphenyl)methyl polystyrene, 4- (Bromomethyl)phenoxyethyl polystyrene, 4-(Bromomethyl)phenoxymethyl polystyrene (Wang Br), 4-Bromo polystyrene, 4-Methyltrityl Chloride resin, 4-Methoxytrityl Chloride resin, NovaSyn® TG bromo resin, NovaSyn® Dichlorotrityl alcohol TG resin, Bromoacetamidomethyl NovaGel™, (Bromomethyl)phenylacetamidomethyl NovaGel™, (4-Bromophenyl)- diisopropylsilyloxymethyl polystyrene oder 2-Bromo-1-ethoxyethane-1-oxy NovaSyn® (Lit. Novabiochem - The Combinatorial Chemistry Catalog, March 99, S. 7-15, 17, 56 und 58).
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel V ist 2,2-Dimethyl-1 ,3- dioxolan-4-methanol.
Geeignete Phasen der Formel VI, wobei Y 0 bedeutet ist beispielsweise das Wang resin (Lit.: Novabiochem - The Combinatorial Chemistry Catalog, March 99, S. 30-42) oder Hydroxymethylpolystyrol. Geeignete Phasen der Formel VI, wobei Y NH bedeutet sind beispielsweise N-(2-Amino-ethyl)aminomethyl polystyrene, Aminomethylated polystyrene, Amino-(4-methoxyphenyl)methyl polystyrene, N-Benzylaminomethyl polystyrene, MBHA resin (4- Methylbenzhydrylamine resin), N-Methylaminomethyl polystyrene, NovaSyn® TG amino resin, Aminomethyl NovaGel™, NovaSyn® TGR resin, Rink Amid NovaGel™, 4-Sulfamylbenzoyl NovaSyn® TG resin, 4- Sulfamylbenzoyl NovaGel™, Amino PEGA resin oder Rink amide PEGA resin (Lit.: Novabiochem - The Combinatorial Chemistry Catalog, March 99, S. 1 , 2, 18-20, 23 und 25-30).
Fmoc-geschützte Träger, beispielsweise Rink Amide resin, Sieber Amide resin oder Weinreb AM resin (Lit.: Novabiochem - The Combinatorial Chemistry Catalog, March 99, S. 21-24) sind ebenfalls geeignet, da durch Abspaltung der Fmoc-Schutzgruppe (Fluoren-9-ylmethoxycarbonyl = Fmoc) eine Aminogruppe freigesetzt wird.
Reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppen sind z.B. Tosylate oder Mesylate. Die OH-Gruppen werden in eine Abgangsgruppe umgewandelt, die eine nucleophile Substitution ermöglichen.
Dialkoxymethylgeschützte Indole der Formel I
worin R\ R2, R3 und A der in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, werden vorzugsweise durch Reaktion der freien durch R1, R2 oder R3 substituierten Indole mit dem entsprechenden Orthoformiat hergestellt. Insbesondere geeignet ist die Reaktion mit Triethylorthoformiat, wobei diethoxymethylgeschützte Indole entstehen. Die Einführung des Substituenten SnBu3 gelingt durch regioselektive Lithiierung in Position 2 des dialkoxymethylgeschützten Indol-Dehvates, d.h. R3 = H wird intermediär zu R3 = Li, und anschließender Reaktion mit tri- n-Butylzinnchlorid.
Die Transacetalisierung, d.h. die Reaktion der dialkoxymethylgeschützten Indolderivate mit vicinalen Diole tragenden festen Phasen erfolgt unter mild sauren Bedingungen, wobei die an fester Phase gebundenen Indol- Derivate ein cyclisches Acetal ausbilden.
Die Transacetalisierung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure, beispielsweise p- Toluolsulfonsäure, Camphersuifonsäure, Chlorwasserstoffsäure oder auch in Gegenwart eines sauren Ionenaustauschers, insbesondere einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°C, normalerweise zwischen 20° und 100°C, bevorzugt zwischen 20° und 40°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2- Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetra hydrofu ran (THF) oder 1 ,4-Dioxan; Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon;
Amide wie Acetamid, N-Methyl-pyrrolidon (NMP), Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol oder Gemische der genannten Lösungsmittel. 1 ,4-Dioxan ist für die Transacetalisierung besonders geeignet.
Durch Transacetalisierung von dialkoxymethylgeschützten Indol-Derivaten der Formel I
worin
R1 H, A, Hai, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder N02,
R2 H, A, -(CH2)0-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, N02, COOA oder NA2,
R3 H, A, -(CH2)0-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2, N02 oder SnBu3,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Bu Butyl, o 0, 1 , 2 oder 3 bedeutet, mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist, mit einer vicinale Diolgruppen tragenden festen Phase der Formel II
eine feste Phase ohne endständige funktionelle
Gruppe bedeutet,
R4 H oder A, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, m 1 , 2, 3 oder 4 und Y O, S, NH oder NA bedeutet entstehen zunächst die an die feste Phase gebundenen Indole der Formel III
worin eine feste Phase ohne endständige funktionelle
Gruppe bedeutet,
R1 H, A, Hai, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder N02,
R2 H, A, -(CH2)0-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, N02, COOA oder NA2,
R3 H, A, -(CH2)0-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2, N02 oder SnBu3,
R4 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Bu Butyl, n 0, 1 oder 2, m 1 , 2, 3 oder 4, o 0, 1 , 2 oder 3 und
Y O, S, NH oder NA bedeutet, mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist, die durch die sich anschließende Synthesechemie weiter funktionalisiert werden.
Nach erfolgter Synthesechemie ändert sich das Substituentenmuster für die Verbindungen der Formel III der Art, daß zusätzlich R2 -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, Het oder -(CH2)n-Het-Ar und R3 Ar, Het oder -(CH2)n-Het-Ar bedeuten kann, wobei
Ar unsubstituiertes oder ein, zwei- oder dreifach durch A, CN, OH, OA oder Hai substituiertes Phenyl und Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OH,
OA, CF3, CN, oder N02 substituiert sein kann, bedeuten.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die festphasengebundenen Indol- Derivate der Formel III
worin eine feste Phase ohne endständige funktionelle
Gruppe bedeutet,
R1 H, A, Hai, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder N02, R2 H, A, -(CH2)0-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, N02, COOA, -(CH2)n-NH2, - (CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, Het oder -(CH2)n-Het-Ar,
R3 H, A, -(CH2)0-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2, N02, Ar, Het, -(CH2)n- Het-Ar oder SnBu3,
R4 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein, zwei- oder dreifach durch A, CN, OH, OA oder Hai substituiertes Phenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OH, OA, CF3, CN, oder N02 substituiert sein kann, Bu Butyl, n 0, 1 oder 2, m 1 , 2, 3 oder 4, o 0, 1 , 2 oder 3 und
Y O, S, NH oder NA bedeutet, mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist.
Als analytische Nachweismethode der festphasengebundenen Indol- Derivate der Formel III bietet sich die IR-Spektroskopie an, sofern die Substituenten R1, R2, R3 und/oder R4 IR-aktiv sind und ein spezifisches Signal erzeugen.
Die Beladung der festen Phase liegt in der Regel zwischen 0,3 und 1 ,5 mmol/g, insbesondere zwischen 0,3 und 0,8 mmol/g.
Für die sich anschließende Synthesechemie sind alle Reaktionen geeignet, die auch schon für Synthesen in Lösung zur Funktionalisierung von Indol- Derivaten beschrieben und die dem Fachmann bekannt sind, wobei jedoch die Reaktionsbedingungen nicht zu einer Acetalspaltung und damit zu einer Abspaltung von der festen Phase führen dürfen. Insbesondere sind Reaktionen geeignet, die die Indol-Edukte in 2- oder 3-Position funktionalisieren. Es sind beispielsweise nucleophile Substitutionen, insbesondere die Mannich-Reaktion, Oxidationen, Reduktionen, Pd- katalysierte Arylkupplungen beispielsweise nach Suzuki, Negishi oder die Stille-Kupplung, insbesondere die Stille-Kupplung, lodonolyse eines Stannans und anschließende Pd-katalysierte Kupplung nach Heck oder Sonogashira oder Pd-katalysierte Formylierungen geeignet.
Um bei der Mannich-Reaktion saure Bedingungen zu vermeiden, werden hier vorzugsweise die Verbindungen der Formel III mit R2 = H mit einem
Chloralkyldialkylamin vorzugsweise in DMF umgesetzt. Die erfindungsgemäßen festphasengebundenen Indol-Derivate sind jedoch ebenfalls unter den Reaktionsbedingungen Eisessig/Dichlormethan im Verhältnis 1 :4 bis 4:1 für Mannich-Reaktionen stabil. Insbesondere ist ein Verhältnis von Eisessig/Dichlormethan von 1 :4, 1 :1 und 4:1 geeignet, ganz besonders bevorzugt wird Eisessig/Dichlormethan im Verhältnis 4:1 verwendet. In Eisessig/Dichlormethan (4:1) wird ebenfalls vorzugsweise eine Verbindung der Formel III mit R3 gleich H mit Formaldehyd und einem Arylpiperazin umgesetzt, wobei Aryl in Arylpiperazin ein unsubstituiertes oder ein ein- oder zweifach durch A, CN, OH, OA oder Hai substituiertes Phenyl, insbesondere ein unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl, bedeuten kann.
Die Mannich-Reaktion ist ein Beispiel für die Synthesechemie an der 3- Position des Indolgerüsts, wobei diese nucleophile Substitution jedoch nicht auf die 3-Position des Indol-Gerüsts beschränkt wird.
Ein Beispiel für die Synthesechemie an der 2-Position des Indolgerüsts ist die Stille-Kupplung. Es werden hierbei die Verbindungen der Formel III mit R3 = SnBu3 unter Palladiumkatalyse mit einem Arylbromid oder -iodid umgesetzt. Insbesondere ist die Katalysatorkombination von
[Pd2(dba)3]/tert-Bu3P/CsF geeignet (Lit: Littke, A.F. and Fu, G.C. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2411 ; Pd2(dba)3 = Tris-(dibenzylidenaceton)- dipalladium). Die Stille-Kupplung ist ebenfalls nicht auf die 2-Position des Indol-Gerüsts beschränkt. Ein weiteres Beispiel für die Synthesechemie an der 2-Position des Indolgerüsts ist eine klassische nucleophile Substitution, bei der eine Verbindung der Formel III mit R3 = -(CH2)0-Hal, wobei o und Hai eine bevorzugte oder besonders bevorzugte Bedeutung haben, mit einem sekundären Amin, insbesondere einem Arylpiperazin, umgesetzt wird, wobei Aryl in Arylpiperazin ein unsubstituiertes oder ein ein- oder zweifach durch A, CN, OH, OA oder Hai substituiertes Phenyl, insbesondere ein unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl, bedeuten kann. Die Reaktion findet in einem inerten Lösungsmittel, insbedondere in DMF, statt. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°C, normalerweise zwischen 20° und 100°C, bevorzugt zwischen 20° und 40°.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich insbesondere zur Synthese von festphasengebundenen Indolderivaten der Formel III, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von festphasengebundenen Indol-Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln lila bis Ulf ausgedrückt werden, die der Formel III entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel III angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in lila R H, CN oder N02, R2 H oder COOA,
R3 H, -(CH2)0-Hal oder SnBu3,
R4 H, m 1 , o 1 und Y O bedeutet mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist;
in lllb R1 H, CN oder N02, R2 H, -(CH2)0-Hal, COOA, -(CH2)n-NA2 oder -(CH2)π-Het-Ar,
R3 H, SnBu3, Ar oder -(CH2)n-Het-Ar,
R4 H, m 1 , n 1 o 1 und
Y O bedeutet; mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist;
in lllc R1 H oder CN,
R2 COOA, -(CH2)n-NA2 oder -(CH2)n-Het-Ar,
R3 H oder Ar,
R4 H, m 1 , n 1 und
Y 0 bedeutet;
in llld R1 CN,
R2 H,
R3 -(CH2)n-Het-Ar,
R4 H, m 1 , n 1 und
Y 0 bedeutet; in llle R1 H oder CN,
R2 COOA, -(CH2)n-NA2 oder Arylpiperazin-4-yl-methyl,
R3 H oder Ar,
R4 H, m 1. n 1 ,
Y 0 und
Aryl in Arylpiperazin-4-yl-methyl unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, CN, OH, OA oder Hai substituiertes Phenyl bedeutet;
in Ulf R1 CN,
R2 H,
R3 Arylpiperazin-4-yl-methyl,
R4 H, m 1 , n 1 ,
Y 0 und
Aryl in Arylpiperazin-4-yl-methyl unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, CN, OH, OA oder Hai substituiertes Phenyl bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich insbesondere zur Synthese von 2- oder 3-substituierten D4 Rezeptorliganden der Formel 5
Die Abspaltung des funktionalisierten Indol-Derivats nach erfolgter Synthesechemie an der festen Phase erfolgt durch saure Hydrolyse, wie es für den Fachmann bekannt ist, oder durch säurekatalysierte Umacetalisierung. Vorzugsweise wird das funktionalisierte Indol-Derivat mit einer Mischung von 1 ,4-Dioxan und Salzsäure im Verhältnis 1:1 umgesetzt. Eine nachträgliche Behandlung mit einer Base, vorzugsweise NaOH, setzt das freie funktionalisierte Indol-Derivat frei. Die säurekatalysierte Umacetalisierung findet vorzugsweise in Gegenwart eines Alkohols, insbesondere Methanol oder Ethanol, und einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure oder in Gegenwart eines sauren Ionenaustauschers statt.
Gegenstand der Erfindung ist daher ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Indol-Derivaten an fester Phase, dadurch gekennzeichnet, daß man
(1) dialkoxymethylgeschützte Indol-Derivate der Formel I
worin
R1 H, A, Hai, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder N02,
R2 H, A, -(CH2)0-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, N02, COOA oder NA2,
R3 H, A, -(CH2)0-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2, N02 oder SnBu3,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Bu Butyl und o 0, 1 , 2 oder 3 bedeutet, mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder
R3 nicht gleich H ist, mit einer vicinale Diolgruppen tragenden festen Phase II
worin fp eine feste Phase ohne endständige funktionelle
Gruppe bedeutet, R4 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, m 1 , 2, 3 oder 4 und
Y 0, S, NH oder NA bedeutet, umsetzt, (b) eine sich anschließende Synthesechemie durchführt und
(c) das funktionalisierte Indol-Derivat durch saure Hydrolyse oder säurekatalysierter Umacetalisierung "spurlos" von der festen Phase abspaltet.
Somit steht ein effektives Verfahren zur Herstellung von funktionalisierten Indol-Derivaten an fester Phase zur Verfügung. Ein Vorteil dieses Verfahrens ist, daß bereits durch R1 und/oder R2 und/oder R3 substituierte Indolderivate zur weiteren Funktionalisierung in einem Syntheseschritt an die feste Phase gebunden werden können, wobei die Substituenten R1, R2 und R3 auch sterisch anspruchsvoll und hydrolyseempfindlich sein können (R3 = SnBu3). Insbesondere ist von Vorteil, daß durch R1 und/oder R2 substituierte Indole, wobei R1 und/oder R2 nicht gleich H ist, d.h. Indole, die in 3-Position nicht substituiert sind, an die feste Phase zur weiteren Funktionalisierung gebunden werden können. Die festphasengebundenen Indol-Derivate sind weiterhin leicht und kostengünstig zugänglich.
Weiterhin finden sowohl die Anbindung als auch die Abspaltung unter mild sauren Bedingungen statt.
Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung in weitestem Umfang nutzen kann. Die bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als beschreibende, keineswegs als in irgendeiner Weise limitierende
Offenbarung aufzufassen.
Die vollständige Offenbarung aller vor- und nachstehend aufgeführten Anmeldungen und Veröffentlichungen sind durch Bezugnahme in diese Anmeldung eingeführt.
Alle vorstehenden und nachfolgenden Temperaturangaben werden in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
"Übliche Aufarbeitung" bedeutet bei Reaktionen an der festen Phase: Man filtriert das Harz, wäscht es abwechselnd mit Methanol und trocknet es bei vermindertem Druck, vorzugsweise bei 0.01 mbar, und Raumtemperatur. Beispiel 1 :
Synthese von diethoxymethylgeschützten Indolde vaten
1 mmol 1 H-lndol-5-carbonitril wird in 10 mmol Triethylorthoformiat bei einer Reaktionstemperatur von 160° 6 h erwärmt. Man erhält nach üblicher
Aufarbeitung 1-Diethoxymethyl-1 H-indol-5-carbonitril, EI-MS: 244 (M+).
Analog erhält man durch Umsetzung von Triethylorthoformiat mit 5-Nitro-1 H-indol 1 -Diethoxymethyl-5-nitro-1 H-indol, EI-MS: 264 (M+);
mit 1 H-lndol-3-carbonsäuremethylester
1-Diethoxymethyl-1 H-indol-3-carbonsäuremethylester, EI-MS: 277 (M+);
mit 2-Chlormethyl-1 H-indol-6-carbonitril
2-Chlormethyl-1-diethoxymethyl-1 H-indol-6-carbonitril, EI-MS: 292 (M+, 35 Cl), 294 (M+, 37 Cl) und
mit 2-Chlormethyl-1 H-indol-5-carbonitril 2-Chlormethyl-1-diethoxymethyl-1 H-indol-5-carbonitril, EI-MS: 292 (M+,
35 Cl), 294 (M+, 37 Cl).
1 mmol 1-Diethoxymethyl-1 H-indol-3-carbonsäuremethylester wird in 20 ml THF gelöst und 1 ,2 mmol einer n-Butyllithium-Lösung in n-Hexan (1 ,6M) bei -78° zugetropft. Man erwärmt auf 0° und rührt weitere 30 min. Zu dieser Lösung werden bei -78° 1 ,2 mmol Tributyizinnchlorid zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von 30 min. wird auf Eis gegossen und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 1-DiethoxymethyI-2-tributylstannanyl-1 H-indol-3- carbonsäuremethylester, EI-MS: 566 (M+). Beispiel 2:
Synthese der festen Phase
Eine Suspension von 16 g Merrifield Resin (Substitutionsgrad 1.08 mmol/g) und 4,1 g Natrium in 120 ml 2,2-Dimethyl-1 ,3-dioxolan-4-methanol wird
20 h bei Raumtemperatur durchmischt und anschließend 24 h bei 80° gerührt. Nach saurer Hydrolyse in 1 ,4-Dioxan/HCI 1 :1 und üblicher Aufarbeitung für Reaktionen an fester Phase erhält man das getrocknete Harz der Formel VIII.
worin
( p — CH2- Merrifield Resin ohne die endständige
funktionelle Gruppe bedeutet.
Beispiel 3: Transacetalisierung
Eine Suspension von 1 g der festen Phase der Formel VIII in 10 ml 1 ,4- Dioxan und 100 mg p-Toluolsulfonsäure werden mit 5 mmol 1-Diethoxymethyl-1 H-indol-5-carbonitril 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das festphasengebundene Indolderivat der Formel IX worin
Cpj — CH2- Merrifield Resin ohne die endständige funktionelle Gruppe bedeutet.
FTIR-Spektroskopie: v = 2220 cm"1 (CN).
Analog zu Beispiel 3 wird die feste Phase der Formel VIII
mit 1-Diethoxymethyl-5-nitro-1 H-indol umgesetzt. Man erhält die Verbindung der Formel X
worin p j — CH2- Merrifield Resin ohne die endständige funktionelle Gruppe bedeutet; Analog zu Beispiel 3 wird die feste Phase der Formel VIII
mit 1-Diethoxymethyl-1 H-indol-3-carbonsäuremethylester umgesetzt. Man erhält die Verbindung der Formel XI
worin
Cpj — CH2- Merrifield Resin ohne die endständige funktionelle Gruppe bedeutet; FT-IR: v = 1705 cm"1 (CO);
Analog zu Beispiel 3 wird die feste Phase der Formel VIII
mit 1 -Diethoxymethyl-2-thbutylstannanyl-1 H-indol-3- carbonsäuremethylester umgesetzt. Man erhält die Verbindung der Formel XII
worin (pj — CH2- Merrifield Resin ohne die endständige funktionelle Gruppe bedeutet; FT-IR: v = 1688 cm"1 (CO);
Analog zu Beispiel 3 wird die feste Phase der Formel VIII
mit 2-Chlormethyl-1-diethoxymethyl-1 H-indol-5-carbonitril umgesetzt. Man erhält die Verbindung der Formel XIII
worin
Cpj — CH2- Merrifield Resin ohne die endständige
funktionelle Gruppe bedeutet; FT-IR: v = 2220 cm"1 (CN) und
Analog zu Beispiel 3 wird die feste Phase der Formel VIII
mit 2-Chlormethyl-1-diethoxymethyl-1 H-indol-6-carbonitril umgesetzt. Man erhält die Verbindung der Formel XIV worin
®- CH2- Merrifield Resin ohne die endständige
funktionelle Gruppe bedeutet; FT-IR: v = 2220 cm"1 (CN).
Beispiel 4:
Abspaltung ohne Synthesechemie
Die in Beispiel 3 synthetisierte Verbindung der Formel IX wird in 10 ml 1 ,4- Dioxan/2N HCI (1 :1) suspendiert und auf 40° erwärmt. Nach 3 h wird 2N NaOH bei Raumtemperatur bis zu einem pH = 10 zugetropft und weitere 30 min. gerührt und von der festen Phase abfiltriert. Man erhält reines Edukt 1 H-lndof-5-carbonitril zurück. Die Beladung errechnet sich zu 0.72 mmol/g.
Analog zur Abspaltung von Beispiel 4 errechnet sich die Beladung der festphasengebundenen Verbindung der Formel X zu 0.76 mmol/g.
Analog zur Abspaltung von Beispiel 4 errechnet sich die Beladung der festphasengebundenen Verbindung der Formel XI zu 0.76 mmol/g.
Analog zur Abspaltung von Beispiel 4 errechnet sich die Beladung der festphasengebundenen Verbindung der Formel XII zu 0.42 mmol/g. Es erfolgt unter den Abspaltungsbedingungen nach Beispiel 4 eine Destannylierung zum abgespaltenen Produkt 1 H-lndol-3- carbonsäuremethylester.
Beispiel 5: Mannich-Reaktion
Zu einer Suspension von 1 g der festphasengebundenen Verbindung der Formel IX in 10 ml DMF werden 10 Äquivalente Dimethyimethylen- immoniumchlorid bei Raumtemperatur zugegeben und 48 h gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung wird analog zu Beispiel 4 von der festen Phase abgespalten. Man erhält 3-Dimethylaminomethyl-1 H-indol-5-carbonitril mit einer Ausbeute von 99% und einer Reinheit von 98%, erhalten durch NMR- Analyse; EI-MS: 199 (M+).
Beispiel 6:
Mannich-Reaktion
220 mg der festphasengebundenen Verbindung der Formel IX (hergestellt in Beispiel 3) werden in 5 ml Eisessig/Dichlormethan im Verhältnis 4:1 suspendiert und mit 10 Äquivalenten 3,4-Dichlorphenylpiperazin und 0,6 ml Formaldehydlösung (37% in Wasser) versetzt. Es wird 64 h bei 40° gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das festphasengebundene funktionalisierte Indol-Derivat der Formel XV
worin
( pj — CH2- Merrifield Resin ohne die endständige funktionelle Gruppe bedeutet.
Nach üblicher Aufarbeitung wird analog zu Beispiel 4 von der festen Phase abgespalten. Man erhält 3-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-1 H- indol-5-carbonitril.
Analog zu Beispiel 6 erhält man durch Umsetzung des Indol-Derivats der Formel IX
mit Phenylpiperazin und saurer Hydrolyse
3-(4-Phenylpiperazin-1 -ylmethyl)-1 H-indol-5-carbonitril;
mit 2-Chlorphenylpiperazin und saurer Hydrolyse
3-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-1H-indol-5-carbonitril. Beispiel 7: Stille-Kupplung
Zu einer Suspension von 150 mg der festphasengebundenen Verbindung der Formel XII in 10 ml 1 ,4-Dioxan werden 114 mg 4-Brombenzonitril sowie 9 mg Pd2dba3, 19 mg tert-Bu3P und 45 mg CsF zugegeben und 48 h auf 100° erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung wird analog zu Beispiel 4 von der festen Phase abgespalten. Man erhält 2-(4-Cyano-phenyl)-1 H-indol-3- carbonsäuremethylester mit einer Ausbeute von 66%.
Beispiel 8: Nucleophile Substitution
160 mg des festphasengebundenen Indol-Derivats der Formel XIII werden in 5 ml DMF suspendiert und mit 10 Äquivalenten 3,4-Dichlorphenylpiperazin versetzt. Es wird 48 h bei 40° gerührt. Man erhält nach üblicher Aufarbeitung das funktionalisierte Derivat der Formel XVI
worin p — CH2- Merrifield Resin ohne die endständige
funktionelle Gruppe bedeutet. Nach üblicher Aufarbeitung wird analog zu Beispiel 4 von der festen Phase abgespalten. Man erhält 2-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-1 H- indol-5-carbonitril. Die Beladung der festen Phase der Formel XIII berechnet sich zu 0,33 mmol/g für das Reaktionsprodukt.
Analog zu Beispiel 8 wird das festphasengebundene Indol-Derivat der Formel XIII mit Phenylpiperazin umgesetzt und erhält nach saurer Hydrolyse 2-(4-Phenylpiperazin-1 -ylmethyl)-1 H-indol-5-carbonitril;
mit 2-Chlorphenylpiperazin umgesetzt und erhält nach saurer Hydrolyse 2-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-1-H-indol-5-carbonitril.
Analog zu Beispiel 8 wird das festphasengebundene Indol-Derivat der Formel XIV mit 3,4-Dichlorphenylpiperazin umgesetzt und erhält nach saurer
Hydrolyse
2-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazin-1 -ylmethyl]-1 H-indol-6-carbonitril. Die
Beladung der festen Phase der Formel XIV berechnet sich zu 0,33 mmol/g für das Reaktionsprodukt.
Analog zu Beispiel 8 wird das festphasengebundene Indol-Derivat der Formel XIV mit Phenylpiperazin umgesetzt und erhält nach saurer Hydrolyse 2-(4-Phenylpiperazin-1 -ylmethyl)-1 H-indol-6-carbonitril;
mit 2-Chlorphenylpiperazin umgesetzt und erhält nach saurer Hydrolyse 2-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-1-H-indol-6-carbonithl.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Indol-Derivaten an fester Phase, wobei die Anbindung an die feste Phase am Indol-Stickstoff durch Transacetalisierung von dialkoxymethylgeschützten Indolen mit einer festen Phase erfolgt, die vicinale Diolgruppen trägt und nach Synthesechemie an der festen Phase, das funktionalisierte Indol-Derivat "spurlos" von der festen Phase gespalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei die Anbindung an die vicinale
Diolgruppen tragende feste Phase durch Transacetalisierung von dialkoxymethylgeschützten Indolen der Formel I
worin
R1 H, A, Hai, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder N02,
R2 H, A, -(CH2)0-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, N02, COOA oder NA2,
R3 H, A, -(CH2)0-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2, N02 oder SnBu3,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Bu Butyl und o 0, 1 , 2 oder 3 bedeutet, mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder
R3 nicht gleich H ist, erfolgt.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, wobei die Synthesechemie aus der Gruppe nucleophile Substitution, Mannich-Reaktion oder Stille- Kupplung ausgewählt wird.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, wobei das polymere
Trägermaterial der festen Phase aus der Gruppe quervernetzte Polystyrole, quervernetzte Polyacrylamide oder andere Harze, natürliche Polymere oder Silicagele ausgewählt wird.
5. Verfahren zur Herstellung von Indol-Derivaten an fester Phase, dadurch gekennzeichnet, daß man
(1) dialkoxymethylgeschützte Indol-Derivate der Formel I
worin
R1 H, A, Hai, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder N02,
R2 H, A, -(CH2)0-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, N02, COOA oder NA2,
R3 H, A, -(CH2)0-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2, N02 oder SnBu3,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Bu Butyl und o 0, 1 , 2 oder 3 bedeutet, mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder
R3 nicht gleich H ist,
mit einer vicinale Diolgruppen tragenden festen Phase
worin eine feste Phase ohne endständige funktionelle
Gruppe bedeutet, R4 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, m 1 , 2, 3 oder 4 und
Y 0, S, NH oder NA bedeutet, umsetzt,
(b) eine sich anschließende Synthesechemie durchführt und
(c) das funktionalisierte Indol-Derivat durch saure Hydrolyse oder säurekatalysierte Umacetalisierung "spurlos" von der festen Phase abspaltet.
Verbindungen der Formel III
worin ste Phase ohne endständige funktionelle
Gruppe bedeutet,
R1 H, A, Hai, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder N02, R2 H, A, -(CH2)0-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, N02, COOA, -(CH2)n-NH2, (CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, Het oder -(CH2)n-Het-Ar, R3 H, A, -(CH2)0-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2, N02, Ar, Het, -(CH2)n-
Het-Ar oder SnBu3, R4 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Ar unsubstituiertes oder ein, zwei- oder dreifach durch A, CN, OH, OA oder Hai substituiertes Phenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OH, OA, CF3, CN, oder N02 substituiert sein kann,
Bu Butyl, n 0, 1 oder 2, m 1 , 2, 3 oder 4, o 0, 1 , 2 oder 3 und Y O, S, NH oder NA bedeutet, mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist.
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