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EP0000299B1 - Nouveaux dérivés de benzoyl-2-chloro-4-glycinanilides substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. - Google Patents

Nouveaux dérivés de benzoyl-2-chloro-4-glycinanilides substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. Download PDF

Info

Publication number
EP0000299B1
EP0000299B1 EP78400009A EP78400009A EP0000299B1 EP 0000299 B1 EP0000299 B1 EP 0000299B1 EP 78400009 A EP78400009 A EP 78400009A EP 78400009 A EP78400009 A EP 78400009A EP 0000299 B1 EP0000299 B1 EP 0000299B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
chloro
benzoyl
general formula
methyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
EP78400009A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
EP0000299A1 (fr
Inventor
Gilbert Mouzin
Henri Cousse
Antoine Stenger
Sylvano Casadio
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre SA
Original Assignee
Pierre Fabre SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre SA filed Critical Pierre Fabre SA
Publication of EP0000299A1 publication Critical patent/EP0000299A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of EP0000299B1 publication Critical patent/EP0000299B1/fr
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Definitions

  • the present invention carried out at the PIERRE FABRE Research Center relates to new derivatives of substituted 2-benzoyl-4-chloro-glycinanilides, their preparation process and their application as medicaments.
  • the present invention however relates to derivatives which differ from those of the aforementioned prior art by a substitution on the first nitrogen atom in the glycynanilide series, corresponding to the formula:
  • Alkyl groups denote straight or branched chain alkyl groups, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert.pentyl, hexyl, isohexyl, heptyle, etc.
  • the alkoxy substituents can for example be chosen from methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc. groups.
  • the aralkyl groups can be chosen from benzyl, phenethyl, phenylpropyl, etc.
  • the alkenyl groups can be chosen from allyl, butenyl, pentadienyl groups, etc.
  • the alkynyl groups can be chosen from ethynyl, propargyl, etc.
  • saturated or unsaturated heterocycles are chosen for example from pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrinidinyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, etc.
  • the present invention also applies to the salts of the compounds of formula 1 obtained with therapeutically acceptable acids.
  • therapeutically or physiologically acceptable addition salts mention may be made of the salts of mineral acids, such as hydrochloric, phosphoric and sulfuric acids, and the salts of organic acids, such as succinic acids. , tartaric, etc.
  • the present invention finally relates to the application of the compounds of general formula I as medicaments with activity on the central nervous system and in particular as anxiolytic, sedative, anticonvulsant, hypnotic agents or as muscle relaxant.
  • the crystals are recovered by filtration, then these crystals are dissolved in two liters of ethyl acetate, the aqueous phase formed is decanted, the organic phase is dried over sodium sulfate and discolored by addition of animal black. After filtration, the organic phase is evaporated. A crude crystallized residue is recovered which is triturated in petroleum ether. The coloration partly disappears and 330 g of pale yellow crystals are obtained after filtration and drying. Yield 95%.
  • the mixture is stirred at ambient temperature for 6 hours and left to stand overnight, then the mixture is brought to 50 ° C. for 2 hours and to 70 ° C. for 3 hours.
  • the free base is poured into 6 liters of ice water, released and crystallized.
  • the crystals are recovered by filtration. These crystals are dissolved in 1.5 liters of ethyl acetate, the aqueous phase is decanted and the organic phase is dried over sodium sulfate. After filtration and concentration, 124.5 g of yellow crystals are recovered. 85% yield.
  • 2-methyl-5-chloro-benzophenone can also be prepared by direct methylation of 2-amino-5-chloro-benzophenone according to the following procedure:
  • the organic phase is dried over sodium sulfate.
  • the mixture After addition of the brominated derivative, the mixture is heated for 6 hours at 45 ° C., then left to stand overnight and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in a bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. Washed with water, dried over sodium sulfate and discolored in animal black. After filtration, evaporated to dryness. The residual oil is treated with an ethanolic solution saturated with hydrochloric acid.
  • Solubility soluble in water at 1%.
  • Solubility soluble in water at 1%.
  • the compounds of the present invention endowed with remarkable activity on the central nervous system, are therefore capable of being administered to humans or to animals: orally or by injection, in the form of a base. free or one of its therapeutically acceptable salts.
  • the compounds of the present invention have been subjected to toxicity controls.
  • the toxicity of certain compounds determined by the lethal dose 50 is reported in the following table. It was tested on batches of 10 mice by oral, intraperitoneal and intravenous route in certain cases, and calculated according to the method of MILLER and TAINTER (Proc. Soc. Exper. Biol. Méd., 1944, 57,261) .
  • mice have tonic convulsions whose outcome is fatal.
  • the compound is administered orally 60 minutes before the injection of pentamethylenetetrazole.
  • the animals are observed for 2 hours after administration of pentamethylenetetrazole. In certain specific cases the tests have been confirmed intraperitoneally.
  • the results are expressed by the effective dose of DE 50 (Goodman and Col. ⁇ J. Pharmacol. 108, 1953).
  • mice This test is carried out on male Swiss strain mice.
  • the mouse is placed on a wooden rod with a diameter of 3 cm, rotating at the rate of 5 revolutions / minute. Mice are chosen which can remain on the rod for at least 3 minutes during successive tests and they are grouped together in groups of 10 for the test of each dose. If the mouse falls from the stem in less than 2 minutes, the compound tested is considered to be effective.
  • the results are expressed by the effective dose DE 50 according to NW DUNHAN and TS MIVA-J. bitter. pharm. Ass., 1957, 46, 208.
  • the compounds of the invention and more particularly the compounds of Examples 2, 10, 11, 14, 19 and 20 can be used therapeutically in the treatment of anxiety and neuroses.
  • These compounds and their therapeutically compatible acid addition salts can be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical preparations suitable for enteral or parenteral administration, with for example water, lactose, gelatin, starches , magnesium stearate, talc, vegetable oils, gums, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc.
  • preparations can be in solid form, for example tablets, dragees, capsules, etc. or in liquid form, for example solutions, suspensions or emulsions.
  • compositions in a form suitable for injection are preferred. These preparations can be subjected to conventional pharmaceutical operations such as sterilization and / or can contain adjuvants, for example preservatives, wetting or emulsification stabilizers, buffer compounds, etc.
  • the dosages, to which the active compounds and their therapeutically compatible acid addition salts can be administered can vary in large proportions depending on the condition of the patient.
  • a daily dosage of about 0.01 mg to 1 mg per kg of body weight is preferred, however.
  • compositions according to the invention can be used in internal medicine, for example in the treatment of organic pathological conditions, such as high blood pressure and coronary artery, accompanied and aggravated by an anxious state; in psychosomatic medicine, for example for the treatment of asthma, peptic ulcers, colopathies and other functional digestive disorders; as well as in psychiatry, for example for the treatment of anxious states of agitation in psychotic subjects.
  • organic pathological conditions such as high blood pressure and coronary artery
  • psychosomatic medicine for example for the treatment of asthma, peptic ulcers, colopathies and other functional digestive disorders
  • psychiatry for example for the treatment of anxious states of agitation in psychotic subjects.

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Description

  • La présente invention réalisée au Centre de Recherches PIERRE FABRE concerne de nouveaux dérivés de benzoyl-2 chloro-4 glycinanilides substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments.
  • Dans la technique antérieure la plus proche, par exemple illustrée par le Brevet Spécial de Médicament français n° 1397 M, on a déjà proposé, à titre de médicaments doués de propriétés anti- convulsives et tranquillisantes, des dérivés de 2-amino-acétamidobenzophénones.
  • Il s'est avéré cependant que de tels composés à structure ouverte présentent une très grande instabilité et ont spontanément tendance à se cycliser pour donner naissance à des composés à structure benzodiazépinique fermée.
  • Les travaux de Von H. Oelschlàger & Coll. (Arzneimittel Forsch. 1973, pages 802 et suivantes) ont ensuite révélé que les benzophénones à structure ouverte étaient inactives et que la présence d'un cycle diazépinique était la condition sine qua non pour obtenir une activité.
  • La présente invention se rapporte en revanche à des dérivés se distinguant, de ceux de la technique antérieure précitée, par une substitution sur le premier atome d'azote en série glycynanilidique, répondant à la formule:
    Figure imgb0001
  • Or, il a été démontré que cette substitution en série glycynanilidique influençait la distance N-N, laquelle apparaît comme étant un paramètre déterminant pour l'activité de ce type de composés.
  • Il convient de noter que cette constatation est tout à fait surprenante, compte tenu du fait que dans le cas de composés benzodiazépiniques il n'existe qu'une faible différence d'activité entre le diazépam et le diméthlydiazépam, alors qu'en série glycynanilidique la différence d'activité s'est révélée très importante.
  • Les nouveaux dérivés de la présente invention repondent à la formule qénérale I
    Figure imgb0002
    dans laquelle
    • R représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié, de préférence un groupe alcoyle inférieur;
    • R, et R2 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle, alcényle, alcynyle, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, aralcoyle, ces divers groupes pouvant être linéaires ou ramifiés, et parmi les groupes cycloalcoyle ayant de 3 à 6 chaînons et étant éventuellement substitués sur le carbone en α par un radical alcynyle;
    • les groupes Ri et R2 pouvant en outre former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons, saturé ou non, et comprenant éventuellement un second hétéroatome choise parmi l'oxygène et l'azote, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué, de préférence sur le second atome d'azote, par un radical alcoyle inférieur;
    • ainsi que leurs sels obtenus avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables.
  • On donnera ci-après une explication illustrative de quelques significations données à propos des radicaux R, R, et R2. Les groupes alcoyle désignent des groupes alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, tert.pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, etc. Les substituants alcoxy peuvent par exemple être choisis parmi les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc. Les groupes aralcoyle peuvent être choisis parmi les groupes benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, etc. Les groupes alcényle peuvent être choisis parmi les groupes allyle, butényle, pentadiényle, etc. Les groupes alcynyle peuvent être choisis parmi les groupes éthynyle, propargyle, etc. Enfin, les hétérocycles saturés ou non sont choisis par exemple parmi les groupes pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrinidinyle, pyridazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle, etc.
  • La présente invention s'applique également aux sels des composés de formule 1 obtenus avec des acides thérapeutiquement acceptables. A titre d'exemples non limitatifs de sels d'addition thérapeutiquement ou physiologiquement acceptables, on peut citer les sels d'acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, phosphorique et sulfurique, et les sels d'acides organiques, tels que les acides succinique, tartrique, etc.
  • La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I, consistant à faire réagir un composé de formule générale II
    Figure imgb0003
    dans laquelle:
    • R a la signification donnée à propos de la formule générale I et X représente un atome d'halogène, avec une amine de formule générale III
      Figure imgb0004
      dans laquelle:
    • R1 et R2 ont la signification donnée à propos de la formule générale I.
  • Les produits de départ de formule générale Il peuvent être préparés selon l'un des schémas réactionnels suivants:
    • a) Procédé au tosylate
  • Figure imgb0005
    Figure imgb0006
    • X et R ayant les définitions données précédemment.
    • b) Procédé au sulfate d'alcoyle
    Figure imgb0007
  • La présente invention concerne enfin l'application des composés de formule générale I en tant que médicaments doués d'une activité sur le système nerveux central et en particulier en tant qu'agents anxiolytiques, sédatifs, anticonvulsifs, hypnotiques ou comme agent de relaxation musculaire.
  • La présente invention sera décrite ci-après plus en détails à propos des exemples non limitatifs suivants:
    • Exemple 1 Chlorohydrate de N-isopropyl, N' méthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide a) Préparation de la tosylamido-2 chloro-5 benzophénone
  • A une solution de 208,5 g (0,9 mole) d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 500 cm3 de pyridine, on ajoute 190,6 g de chlorure de tosyle de façon que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas 48°C. Après cette addition on maintient l'agitation pendant 15 minutes, puis on porte à 100°C pendant 1 heure.
  • On obtient ainsi une solutin homogène de couleur brune. On laisse revenir à température ambiante, puis on hydrolyse le milieu réactionnel en le versant dans 4 litres d'acide chlorhydrique 3 N en présence de glace. On obtient alors une huile épaisse qui cristallise.
  • Les cristaux sont récupérés par filtration, puis on dissout ces cristaux dans deux litres d'acétate d'éthyle, on décante la phase aqueuse formée, sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on décolore par addition de noir animal. Après filtration, on évapore la phase organique. On récupère un résidu brut cristallisé que l'on triture dans l'ether de pétrole. La coloration disparaît en partie et l'on obtient après filtration et séchage 330 g de cristaux jaune-pâle. Rendement 95%.
  • Point de fusion: 123,5°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • -solvant: acétate d'éthyle-éther de pétrole 10/90
    • -révélation: UV et iode
    • -Rf: 0,26
    b) Préparation de la N-méthyl tosylamido-2 chloro-5-benzophénone
  • On dissout 308,7 g (0,8 mole) de tosylamido-2 chloro-5 benzophénone dans deux litres de toluène, puis on additionne, en maintenant le milieu réactionnel à 20°C, une solution de 18,5 g (0,805 atome/g) de sodium dans 300 cm3 de méthanol.
  • On maintient l'agitation 15 minutes puis on additionne goutte à goutte 201,8 g de sulfate de méthyle.
  • On agite à température ambiante pendant 6 heures et on laisse une nuit au repos, puis on porte à 50°C pendant 2 heures et à 70°C pendant 3 heures.
  • On ajoute un litre de soude 3 N et on agite pendant 1/2 heure. On décante, lave 3 fois à l'eau jusqu'à pH neutre, puis on sèche sur sulfate de sodium et on décolore au noir animal.
  • On filtre, évapore jusqu'à siccité, l'huile épaisse obtenue étant dissoute dans l'éthanol. On obtient, en glaçant, des cristaux que l'on recristallise dans l'éthanol.
  • On récupère après filtration et séchage 279,5 g de cristaux blancs. Rendement 87%.
  • Point de fusion: 105°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • -solvant: acétate d'éthyle-éther de pétrole 10/90
    • -révélation: UV et iode
    • -Rf: 0,24
    c) Préparation de la méthyl-amino-2 chloro-5 benzophénone
  • Dans 600 g de glace, on ajoute lentement 1400 cm3 d'acide sulfurique à 96%. On porte à 110°C puis on additionne'240 g (0,6 mole) de N-méthyl tosylamido-2 chloro-5 benzophénone, maintient 20 minutes à cette température et on laisse revenir à température ambiante.
  • On jette dans 6 litres d'eau glacée, la base libre, relargue et cristallise. On récupère les cristaux par filtration. On dissout ces cristaux dans 1,5 litre d'acétate d'éthyle, décante la phase aqueuse et sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration on récupère 124,5 g de cristaux jaunes. Rendement 85%.
  • Point de fusion: 94°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • -solvant: acétate d'éthyle-éther de pétrole 10/90
    • -révélation: UV et iode
    • -Rf: 0,55
    Remarque:
  • Le méthyl amino-2 chloro-5 benzophénone peut être également préparée par méthylation directe de l'amino-2 chloro-5 benzophénone selon le mode opératoire suivant:
  • A une suspension de 100 g d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 500 cm3 d'acide acétique, on ajoute 42 cm3 de sulfate de méthyle et on porte deux heures au reflux.
  • On hydrolyse par deux litres d'eau et extrait au chloroforme.
  • On sèche la phase organique sur sulfate de sodium.
  • Après évaporation de la phase organique, on récupère une huile qui cristallise lentement. Par recristallisation dans le méthanol on obtient 70,8 g de cristaux jaunes. Rendement: 86%.
  • Point de fusion: 93,5°C.
    • d) Préparation du N-méthyl (benzoyl-2 chloro-4) phényl bromacétamide
  • On glace à 0°C une solution de méthylamino-2 chloro-5 benzophenone dans un mélange de 200 cm3 de benzène et 100 cm3 d'éther et on ajoute goutte à goutte en 25 minutes 5,8 cm3 de chlorure de bromacétyle en solution dans 40 cm3 d'éther. On laisse une nuit sous agitation à température ambiante puis on évapore jusqu'à siccité. Le résidu huileux trituré dans l'éther de pétrole cristallise rapidement. On filtre, lave à l'éther de pétrole, puis dissout dans l'acétate d'éthyle et on décolore au noir animal. Après filtration et concentration, précipitation par l'éther de pétrole et filtration, on récupère 19,3 g de produit. Rendement: 82%.
  • Point de fusion: 90°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • -solvant: acétate d'éthyle-éther de pétrole 25/75
    • -révélation: UV et iode
    • -Rf: 0,43
    e) Préparation du chlorhydrate de N-isopropy, N' méthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide
  • A une solution de 34 cm3 d'isopropylamine dans 200 cm3 d'acétone, on ajoute par spatulées 16,98 g de N-méthyl (benzoyl-2 chloro-4) phényl bromacétamide. La dissolution est immédiate et assez exothermique.
  • Après addition du dérivé bromé, on chauffe 6 heures à 45°C puis on laisse une nuit au repos et on évapore jusqu'à siccité sous pression réduite. On reprend le résidu par une solution bicarbonatée et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et décolore au noir animal. Après filtration, on évapore à sec. L'huile résiduelle est traitée par une solution éthanolique saturée d'acide chlorhydrique.
  • On ajoute de l'éther éthylique pour faciliter la cristallisation, on filtre et on sèche. On récuptère 13,18 g de produit de formule:
    Figure imgb0008
    • Formule brute: C19H22Cl2N2O2
    • Masse moléculaire: 381,29
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion: 239°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • -solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2
    • -révélation: UV et iode
    • -Rf: 0,53
  • Solubilité: soluble dans l'eau à 1%.
    • Exemple 2
  • Chlorhydrate de N-méthyl N'-diméthyl-1-1 propargyl (benzoy/-2 chloro-4) glycynanilide
  • D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, mais en utilisant la diméthyl-1-1 propargylamine, on obtient le produit de formule:
    Figure imgb0009
    • Formule brute: C21H22Cl2N2O2
    • Masse moléculaire: 405,33
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion: 185°-186°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • -solvant: acétate d'éthyle-éther de pétrole 50/50
    • -révélation: UV et iode
    • -Rf: 0,37
  • Solubilité: soluble dans l'eau à 1%.
    • Exemple 3 Chlorhydrate de N-N' diméthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide
  • D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, mais en utilisant la méthylamine on obtient le produit de formule:
    Figure imgb0010
    • Formule brute: C17H18Cl2N2O2
    • Masse moléculaire: 353,25
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion: 180°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • -solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2
    • -révélation: UV et iode
    • -Rf: 0,37
  • Solubilité: soluble dans l'eau à 15%
    • Exemple 4 N,N'-N' triméthyl (benzoyl-2 chloro-4)-glycynanilide
  • D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, mais en utilisant la diméthyl amine, on obtient le produit de formule:
    Figure imgb0011
    • Formule brute: C18H19Cl N2O2
    • Masse moléculaire: 330,8
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion: 95,5°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • ―solvant: butanol―acide acétique―eau 6/2/2
    • ―révélation: UV et iode
    • -Rf: 0,34
  • Spectre Infra-rouge: νc-H aromatique à 3060 cm-1;
    νc=o à 1660 cm-1; νc=c à 1590 cm-1.
    Solubilités: Insoluble dans l'eau. Soluble à 20% dans l'éthanol à 95°GL et dans le diméthyl formamide.
    • Exemple 5 Chlorhydrate de N-méthyl N'(méthoxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la méthoxy-2 éthylamine, on obtient le produit de formule:
    Figure imgb0012
    • Formule brute: C19H22Cl2N2O3
    • Masse moléculaire: 397,29
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion: 160°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • ―solvant: butanol―acid acétique―eau 6/2/2
    • -révélation: UV et iode
    • -Rf: 0,52
  • Spectre Infra-rouge: νc=o à 1665 cm-1 et νc=c à 1595 cm-1
    Solubilité: soluble dans l'eau à 50%
    • Exemple 6 Chlorhydrate de N-méthyl N' benzyl (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la benzylamine, on obtient le produit de formule:
    Figure imgb0013
    • Formule brute: C23H22Cl2N2O2
    • Masse moléculaire: 429,35
    • Cristaux beiges
    • Point de fusion: 150°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • -solvant: acétate d'éthyle
    • -révélation: UV et iode
    • -Rf: 0,23
  • Spectre Infra-rouge: νc=o à 1662 et 1676 cm-1
    Solubilité: soluble dans l'eau à 2,5%.
    • Exemple 7 Chlorhydrate de N-méthyl N' allyl (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'allylamine, on obtient le produit de formule:
    Figure imgb0014
    • Formule brute: C19H20Cl2N2O2
    • Masse moléculaire: 379,29
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion: 190°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • -solvant: butanol―acide acétique―eau 6/2/2
    • -révélation: UV et iode
    • -Rf: 0,56

    Spectre infra-rouge: νc=o à 1663 cm-1 et νc=c à 1598 cm-1
    Solubilité: soluble dans l'eau à 3%. Exemple 8 Chlorhydrate de N-méthyl N' (diéthyl-l'-l' propargyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la diéthyl-1-1 pro- parqylamine, on obtient le produit de formule:
    Figure imgb0015
    • Formule brute: C23H26Cl2N2O2
    • Masse moléculaire: 433,35
    • Cristaux blancs
    • Point du fusion: 191 °C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • -solvant: acétate d'éthyle
    • -révélation: UV et iode
    • -Rf: 0,73

    Spectre infra-rouge: ν≡C-H à 3165 cm-1; νc≡c à 2105 cm-1; νc=o (amide à 1690 cm-1 et νc=o (cétone) à 1675 cm-1.
    Solubilités: Insoluble dans l'eau. Soluble à 1% dans l'éthanol à 95° GL et dans le diméthyl formamide. Exemple 9 Chlorhydrate de N-méthylN'(éthynyl-1' cyclohexyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'éthynyl-1 cyclohexylamine, on obtient le produit de formule
    Figure imgb0016
    • Formule brute: C24H25Cl2N2O2
    • Masse moléculaire: 445,38
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion: 193°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • -solvant: acétate d'éthyle-éther de pétrole 30/70
    • -révélation: UV et iode

    Rf: 0,31
    Spectre infra-rouge: νc-H à 3180 cm-1; νc≡c à 2110 cm-1; νc=o à 1675 cm-1.
    Solubilités: Insoluble dans l'eau. Soluble à 3% dans l'éthanol à 95° GL et à 2% dans le diméthyl formamide. Exemple 10 Chlorhydrate de N-méthyl N' cyclopropyl (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la cyclopropylamine, on obtient le produit de formule:
    Figure imgb0017
    • Formule brute: C19H20Cl2N2O2
    • Masse moléculaire: 379,26
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion: 209°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • -solvant: acétate d'éthyle
    • -révélation: UV et iode
    • -Rf: 0,27

    Spectre infra-rouge: νc=o amide à 1670 cm-1; νc=o cétone à 1655 cm-1
    Solubilité: soluble dans l'eau à 1,3%. Exemple 11 Chlorhydrate de N-méthyl N' cyclohexyl (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la cyclohexylamine, on obtient le produit de formule:
    Figure imgb0018
    • Formule brute: C22H26Cl2N2O2
    • Masse moléculaire: 421,34
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion: 224°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • ―solvant: butanol―acide acétique―eau 6/2/2
    • -révélation: UV et iode
    • -Rf: 0,61

    Spectre infra-rouge: νc=o à 1660 cm-1 et νc=c à 1588 cm-1
    Solubilités: Insoluble dans l'eau. Soluble à 3% dans l'éthanol à 95° GL et à 1% dans le diméthyl formamide. Exemple 12 N-méthyl N'(diméthyl-1'-1' hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant 1'amino-2 méthyl-2 propanol, on obtient le produit de formule:
    Figure imgb0019
    • Formule brute: C20H23Cl N2O3
    • Masse moléculaire: 374,86
    • Cristaux jaune-citron
    • Point de fusion: 95°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • -solvant: acétate d'éthyle
    • -révélation: UV et iode
    • -Rf: 0,19

    Spectre infra-rouge: ν-OH à 3440 cm-1; νc=o à 1655 cm-1 et νc=c à 1598 cm-1.
    Solubilités: Insoluble dans l'eau. Soluble à 10% dans l'éthanol à 95° GL et à 25% dans le diméthylformamide. Exemple 13 Chlorhydrate de N-methyl N'(éthyl-1' hydroxyméthyl-1' hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'amino-2 éthyl-2 propane diol-1,3, on obtient le produit de formule:
    Figure imgb0020
    • Formule brute: C21H26Cl2N2O4
    • Masse moléculaire: 441,36
    • Cristaux jaune-clair
    • Point de fusion: 191°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • -solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2
    • -révélation: UV et iode
    • -Rf: 0,47

    Spectre infra-rouge: ν-OH à 3320 cm-1; νc=o à 1660 cm-1 et νc=c à 1596 cm-1.
    Solubilité: soluble dans l'eau à 50%. Exemple 14 N-N' diméthyl-N' (hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la N-méthyl éthanolamine, on obtient le produit de formule:
    Figure imgb0021
    • Formule brute: C19H21Cl N2O3
    • Masse moléculaire: 360,83
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion: 109°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • ―solvant: butanol―acide acétique―eau 6/2/2
    • ―révélation: UV et iode
    • -Rf: 0,47

    Spectre infra-rouge: ν-OH à 3190 cm-1; νc=o à1668 cm-1 et νc=c à 1592 cm-1.
    Solubilités: Insoluble dans l'eau. Soluble à 20% dans l'ethanol à 95° GL et dans le diméthylformamide. Exemple 15 N-méthyl N' éthyl N' (hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'éthyl amino-2 éthanol, on obtient le produit de formule:
    Figure imgb0022
    • Formule brute: C20H23Cl N2O3
    • Masse moléculaire: 374,86
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion: 79°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • ―solvant: butanol―acide acétique―eau 6/2/2
    • -révélation UV et iode
    • -Rf: 0,35

    Spectre infra-rouge: νc=o à 1668 cm-1; νc=c à 1592 cm-1.
    Solubilités: Insoluble dans l'eau. Soluble à 10% dans l'éthanol à 95° GL et à 30% dans le diméthyl formamide. Exemple 16 Chlorhydrate de N-méthyl N'-N' bis (hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la diéthanolamine, on obtient le produit de formule:
    Figure imgb0023
    • Formule brute: C20H24Cl2N2O4
    • Masse moléculaire: 427,33
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion: 174°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • -solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2
    • -rélévation: UV et iode
    • -Rf: 0,35 5

    Spectre infra-rouge: νc=o à 1669 cm-1 et νc=c à 1596 cm-1.
    Solubilité: soluble dans l'eau à 5%. Exemple 17 Chlorhydrate de N-méthylpipéridino-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilide
  • Comme dans l'exemple 1, mais en utilisant la pipéridine, on obtient le produit de formule
    Figure imgb0024
    • Formule brute: C21H24Cl2N2O2
    • Masse moléculaire: 407,34
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion: 140°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • ―solvant: butanol-acide acétique―eau 6/2/2
    • -révélation: UV et iode
    • -Rf: 0,55

    Spectre infra-rouge: νc=o (amide) à 1680 cm-1; νc=o (cétone) à 1667
    cm-1; et νc=c à 1592 cm-1.
    Solubilité: soluble dans l'eau à 50%. Exemple 18 Chlorhydrate de N-méthyl morpholino-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la morpholine, on obtient le produit de formule:
    Figure imgb0025
    • Formule brute: C20H22Cl2N2O3
    • Masse moléculaire: 409,3
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion: 172°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • ―solvant: butanal―acide acétique―eau 6/2/2
    • -révélation: UV et iode
    • -Rf: 0,61

    Spectre infra-rouge: νc=o à 1663 cm-1 et νc=c à 1595 cm-1
    Solubilité: soluble dans l'eau à 10%. Exemple 19 Chlorhydrate de N-méthyl N' (méthyl-2' ally/) (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la méthyl-2 allylamine, on obtient le produit de formule:
    Figure imgb0026
    • Formule brute: C20H22Cl2N2O2
    • Masse moléculaire: 393,32
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion: 166°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • -solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2
    • -révélation: UV et iode
    • -Rf: 0,54

    Solubilité: soluble dans l'eau à 5%. Exemple 20 Chlorhydrate de N-N' diméthyl N' cyclohexyl (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la N-méthyl cyclohexylamine, on obtient le produit de formule:
    Figure imgb0027
    • Formule brute: C23H28Cl2N2O2
    • Masse moléculaire: 435,4
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion: 141°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • ―support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • -solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2
    • -révélation: UV et iode
      Rf: 0,43

    Solubilité: Soluble dans l'eau à 2%. Exemple 21 Chlorhydrate de N-méthyl N' isopropyl N' cyclohexyl (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la N-isopropyl cyclohexylamine, on obtient le produit de formule:
    Figure imgb0028
    • Formule brute: C25H32Cl2N2O2
    • Masse moléculaire: 463,45
    • Cristaux jaunes
    • Point de fusion: 145°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • -solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2
    • -révélation: UV et iode
      Rf: 0,51

    Solubilité: soluble dans l'eau à 5%. Exemple 22 N-méthyl méthyl-4' pipérazino-2 (benzoyl-2 chloro-4) acétanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la N-méthyl pipérazine, on obtient le produit de formule:
    Figure imgb0029
    • Formule brute: C21H24Cl N3O2
    • Masse moléculaire: 385,89
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion: 146°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • -solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2
    • -révélation: UV et iode
    • -Rf: 0,20

    Solubilités: Insoluble dans l'eau. Soluble à 5% dans l'éthanol à 95° GL et dans le diméthyl formamide. Exemple 23 N-méthyl imidazolyl-2 (benzoyl-2 chloro-4) acétanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'imidazol, on obtient le nroduit de formule:
    Figure imgb0030
    • Formule brute: C19H16Cl N3O2
    • Masse moléculaire: 353,81
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion: 143°C
  • Chromatographie sur plaque:
    • -support: gel de silice 60 F 254 Merck
    • -solvent: butanol-acide acétique-eau 6/2/2
    • -révélation: UV et iode
    • -Rf: 0,39

    Solubilités: Insoluble dans l'eau. Soluble à 10% dans l'éthanol à 95° GL et à 20% dans le diméthylformamide.
  • Les composés de la présente invention, doués d'une remarquable activité sur le système nerveux central, sont donc susceptibles d'être administrés à l'homme ou a l'animal: par voie orale ou par injection, sous la forme d'une base libre ou bien de l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables.
  • A titre de simple illustration on indiquera ci-après quelques résultats des divers essais toxicologiques et pharmacologiques effectués sur les composés de l'invention.
    • a) Etude de toxicité
  • Les composés de la présente invention ont été soumis à des contrôles de toxicité. La toxicité de certains composés déterminée par la dose létale 50 est rapportée dans le tableau suivant. Elle a été recherchée sur des lots de 10 souris par voie orale, intra-péritonéale et intra-veineuse dans certains cas, et calculée selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. expér. Biol. Méd., 1944, 57,261).
    Figure imgb0031
    • b) Propriétés pharmacologiques Activité antagoniste au pentaméthylènetétrazole
  • On réalise cet essai sur un groupe de 10 souris mâles de souche Swiss. Dans un délai de 15 minutes après l'injection sous-cutanée de 125 mg/kg de pentaméthylènetétrazole, les souris ont des convulsions toniques dont l'issue est fatale.
  • Pour l'essai, on administre le composé par voie orale 60 minutes avant l'injection de pentaméthylènetétrazole. Les animaux sont observés pendant 2 heures après administration du pentaméthylènetétrazole. Dans certains cas particuliers les assais ont été confirmés par voie intra-péritonéale. Les résultats sont exprimés par la dose efficace DE50 (Goodman et Col.―J. Pharmacol. 108, 1953).
    Figure imgb0032
    • Activité dans l'essai sur tige tournante (Rota Rod)
  • On réalise cet essai sur des souris mâles de souche Swiss. On place la souris sur une tige de bois d'un diamètre de 3 cm, tournant à raison de 5 tours/minute. On choisit les souris qui peuvent rester sur la tige pendant au moins 3 minutes au cours d'essais successifs et on les rassamble par groupe de 10 pour l'essai de chaque dose. Si la souris tombe de la tige en moins de 2 minutes, on considère que le composé essayé est efficace. On exprime les résultats par la dose efficace DE50 selon N. W. DUNHAN et T.S. MIVA-J. amer. pharm. Ass., 1957, 46, 208.
    Figure imgb0033
  • Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de l'invention, et plus particulièrement les composés des exemples 2, 10, 11, 14, 19 et 20 peuvent être utilisés en thérapeutique dans le traitement de l'anxiété et des névroses.
  • Ces composés et leurs sels d'addition d'acides thérapeutiquement compatibles peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, avec par exemple l'eau, le lactose, la gélatine, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les gommes, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc.
  • Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, capsules, etc. ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions.
  • Les préparations pharmaceutiques sous une forme appropriée à l'injection sont préférées. Ces préparations peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques telles que stérilisation et/ou peuvent contenir des adjuvants par exemple des agents conservateurs, stabilisants de mouiliage ou d'émulsification, des composés-tampons, etc.
  • Les dosages, auxquels les composés actifs et leurs sels d'addition d'acide thérapeutiquement compatibles peuvent être administrés, peuvent varier dans des proportions importantes selon l'état du patient. Un dosage quotidien d'environ 0,01 mg à 1 mg par kg de poids corporel est toutefois préféré.
  • Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être utilisées en médecine interne, par exemple dans le traitement d'états pathologiques organiques, tels que l'hypertension artérielle et les coronarites, accompagnés et aggravés par un état anxieux; en médecine psychosomatique, par exemple pour le traitement de l'asthme, des ulcères gastrodudodénaux, des colopathies et d'autres affections digestives fonctionnelles; ainsi qu'en psychiatrie, par exemple pour le traitement d'états d'agitation anxieux chez les sujets psychotiques.
  • Bien entendu, la présente invention ne se trouve pas limitée aux exemples particuliers mentionnés à simple titre illustratif, mais il est parfaitement possible, sans pour autant sortir du cadre de l'invention, d'en imaginer un certain nombre de variantes et de modifications.

Claims (27)

1. Nouveaux dérivés de benzoyl-2 chloro-4 glycynanilides répondant à la formule générale I
Figure imgb0034
dans laquelle
R représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié, de préférence un groupe alcoyle inférieur;
R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle, alcényle, alcynyle, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, aralcoyle, ces divers groupes pouvant être linéaires ou ramifiés, et parmi les groupes cycloalcoyle ayant de 3 à 6 chaînons et étant éventuellement substitués sur le carbone en α par un radical alcynyle;
les groupes R1 et R2 pouvant en outre former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons, saturé ou non, et comprenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué, de préférence sur le second atome d'azote, par un radical alcoyie inférieur;
ainsi que leurs sels obtenus avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables.
2. Composés de formule générale 1 selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R représente le radical méthyle.
3. Composé de formule générale I selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de N-méthyl N' diméthyl-1-1 propargyl (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide.
4. Composé de formule générale I selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de N-méthyl N' (méthoxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide.
5. Composé de formule générale I selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de N-méthyl N'-allyl (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide.
6. Composé de formule générale I selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de N-méthyl N' (diéthyl-1'-1' propargyl) (benzoyl-2 chloro-4) gylcynanilide.
7. Composé de formule générale I selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de N-méthyl N' (éthynyl-1' cyclohexyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide.
8. Composé de formule générale 1 selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de N-methyl N' cyclopropyl (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide.
9. Composé de formule générale I selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de N-méthyl N' cyclohexyl (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide.
10. Composé de formule générale 1 selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il s'agit du N-N' diméthyl N' (hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide.
11. Composé de formule générale I selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il s'agit du N-méthyl N'éthyl N' (hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide.
12. Composé de formule généralé I selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de N-méthyl N' bis (hydroxy-2' éthyl) (benzyl-2 chloro-4) glycynanilide.
13. Composé de formule générale I selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de N-méthyl pipéridino-2 (benzoyl-2' chloro-4) acétanilide.
14. Composé de formule générale I selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il du chlorhydrate de N-méthyl morpholino-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilide.
15. Composé de formule générale 1 selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de N-méthyl N' (méthyl-2' allyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide.
16. Composé de formule générale 1 selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de N-N' diméthyl N' cyclohexyl (benzoyl-2 chloro-4) glycynànilide.
17. Composé de formule générale 1 selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de N-méthyl N' isopropyl N' cyclohexyl (benzoyl-2 chloro-4) glycynanilide.
18. Composé de formule générale I selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il s'agit du N-méthyl méthyl-4' pipérazino-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilide.
19. Composé de formule générale I selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il s'agit du N-méthyl imidazolyl-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilide.
20. Procédé de préparation des composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 19, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un halo-acétamide de formule générale Il
Figure imgb0035
dans laquelle:
R a la signification donnée à la revendication 1 et
X représente un atome d'halogène,

avec une amine de formula III
Figure imgb0036
dans laquelle:
R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1.
21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé par le fait que l'halo-acétamide de formule Il est obtenu par réaction d'un halogénure d'halo-acétyle de formule IV
Figure imgb0037
sur un dérivé N-substitué de l'amino-2 chloro-5 benzophénone de formule V
Figure imgb0038
dans laquelle:
R et X ont les significations indiquées à la revendication 20.
22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé par le fait que le dérivé N-substitué de l'amino-2 chloro-5 benzophénone de formule V est obtenu par hydrolyse d'un composé N-substitué de tosylamido-2 chloro-5 benzophénone de formule VI
Figure imgb0039
R ayant la signification donnée à la revendication 20.
23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé par le fait que le composé N-substitué de tosylamido-2 chloro-5 benzophénone de formule VI est obtenu par réaction d'un halogénure de formule VII
Figure imgb0040
sur la tosylamido-2 chloro-5 benzophénone,
R et X ayant les significations données à la revendication 20.
24. Procédé selon la revendication 23, caractérisé par le fait que la tosylamido-2 chloro-5 benzophénone est obtenue par réaction d'un halogénure de tosyle sur l'amino-2 chloro-5 benzophénone.
25. Procédé selon la revendication 21, caractérisé par le fait que le dérivé N-substitué de l'amino-2 chloro-5 benzophénone de formule V est obtenu par réaction d'un sulfate de formule VIII
Figure imgb0041
dans laquelle R a la signification donnée à la revendication 20,
sur l'amino-2 chloro-5 benzophénone, en présence d'acide acétique.
26. A titre de médicaments nouveaux, les composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 19, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement acceptables.
27. Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, à titre de substance active, au moins un composé de formule générale 1 selon l'une des revendications 1 à 19, ou l'un de leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement acceptables.
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