EA042793B1

EA042793B1 - SYNTHESIS OF ALKYL 2-ACETYL-5,9,13-TRIMETHYLTETRADECA-4,8,12-TRIENOATES AND THEIR DERIVATIVES IN A PERIODIC METHOD

Info

Publication number: EA042793B1
Application number: EA202091499
Authority: EA
Inventors: Марсель Жорэ; Рене Тобиас Штемлер
Original assignee: ДСМ АйПи АССЕТС Б.В.
Priority date: 2017-12-20
Filing date: 2018-12-11
Publication date: 2023-03-24

Description

Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs

Настоящее изобретение касается способа получения алкил 2-ацетил-5,9,13-триметилтетрадека4,8,12-триеноатов и алкил 2-ацетил-9,13-диметил-5-метилентетрадека-8,12-диеноата, а также 6,10,14триметилпентадека-5,9,13-триен-2-она, 10,14-диметил-6-метиленпентадека-9,13-диен-2-она и 6,10,14триметилпентадекан-2-она.The present invention relates to a process for the preparation of alkyl 2-acetyl-5,9,13-trimethyltetradeca4,8,12-trienoates and alkyl 2-acetyl-9,13-dimethyl-5-methylenetetradeca-8,12-dienoate, as well as 6,10 ,14trimethylpentadeca-5,9,13-trien-2-one, 10,14-dimethyl-6-methylenepentadeca-9,13-dien-2-one and 6,10,14trimethylpentadecan-2-one.

Предшествующий уровень техникиPrior Art

6,10,14-Триметилпентадекан-2-он (=гексагидрофарнезил ацетон) представляет собой соединение, являющееся важным интермедиатом или исходным соединением, соответственно, для синтеза витамина Е.6,10,14-Trimethylpentadecan-2-one (=hexahydrofarnesyl acetone) is a compound that is an important intermediate or starting compound, respectively, for the synthesis of vitamin E.

Известный путь к 6,10,14-триметилпентадекан-2-ону состоит из гидрирования 6,10,14триметилпентадека-5,9,13-триен-2-она (=фарнезил ацетон) и/или его региоизомеров по двойной связи, таких как 10,14-диметил-6-метиленпентадека-9,13-диен-2-он.A known route to 6,10,14-trimethylpentadecan-2-one consists of the hydrogenation of 6,10,14trimethylpentadeca-5,9,13-trien-2-one (=farnesyl acetone) and/or its double bond regioisomers such as 10,14-dimethyl-6-methylenepentadeca-9,13-dien-2-one.

Известно несколько путей синтеза 6,10,14-триметилпентадека-5,9,13-триен-2-она. Один из этих путей начинается с бета-фарнезена. Бета-фарнезен представляет собой соединение, встречающееся в природе. Недавние разработки биотехнологического синтеза бета-фарнезена повысили интерес к этому пути.Several routes are known for the synthesis of 6,10,14-trimethylpentadeca-5,9,13-trien-2-one. One of these pathways starts with beta-farnesene. Beta-farnesene is a naturally occurring compound. Recent developments in the biotechnological synthesis of beta-farnesene have increased interest in this route.

В CN 105859534 А описан непрерывный способ синтеза 6,10,14-триметилпентадека-5,9,13-триен-2она и 10,14-диметил-6-метиленпентадека-9,13-диен-2-она из бета-фарнезена с использованием комплексов родия и сульфированных трифенилфосфинов в реакторе для непрерывного синтеза. Время реакции, однако, довольно продолжительное, и применяются очень высокие температуры реакции. Было замечено, что селективность отчетливо и заметно снижается при высоких температурах, что происходит главным образом из-за реакции димеризации бета-фарнезена. Как следствие, такой способ вызывает только весьма ограниченный интерес в плане применения в промышленных и крупномасштабных процессах.CN 105859534 A describes a continuous process for the synthesis of 6,10,14-trimethylpentadeca-5,9,13-trien-2one and 10,14-dimethyl-6-methylenepentadeca-9,13-dien-2-one from beta-farnesene with using complexes of rhodium and sulfonated triphenylphosphines in a reactor for continuous synthesis. The reaction time, however, is quite long and very high reaction temperatures are used. It has been observed that the selectivity is distinctly and markedly reduced at high temperatures, which is mainly due to the beta-farnesene dimerization reaction. As a consequence, such a method is of only very limited interest in terms of application in industrial and large-scale processes.

В WO 2015/165959 А1 описан периодический процесс в полностью турбулентных условиях перемешивания (число Рейнольдса Re выше 10000) для синтеза 6,10,14-триметилпентадека-5,9,13-триен-2-она и 10,14-диметил-6-метиленпентадека-9,13-диен-2-она исходя из бета-фарнезена, с применением тринатрия трис(3-сульфонатофенил) фосфина (=TPPTS) и комплекса родия.WO 2015/165959 A1 describes a batch process under fully turbulent stirring conditions (Reynolds number Re above 10000) for the synthesis of 6,10,14-trimethylpentadeca-5,9,13-trien-2-one and 10,14-dimethyl-6 -methylenepentadeca-9,13-dien-2-one starting from beta-farnesene, using trisodium tris(3-sulfonatophenyl)phosphine (=TPPTS) and a rhodium complex.

В ЕР 0044771 А1 также описано применение тринатрия трис(3-сульфонатофенил)фосфина (=TPPTS) и комплекса родия для синтеза метил-2-ацетил-9,13-диметил-5-метилентетрадека-8,12диеноата и метил-2-ацетил-5,9,13-триметилтетрадека-4,8,12-триеноата, исходя из бета-фарнезена.EP 0044771 A1 also describes the use of trisodium tris(3-sulfonatophenyl)phosphine (=TPPTS) and a rhodium complex for the synthesis of methyl 2-acetyl-9,13-dimethyl-5-methylenetetradec-8,12-dienoate and methyl-2-acetyl- 5,9,13-trimethyltetradec-4,8,12-trienoate, based on beta-farnesene.

Вследствие важности аспекта затратности, в промышленности существует постоянная потребность и интерес к улучшению синтеза продуктов в промышленных масштабах.Due to the importance of the cost aspect, there is a continuing need and interest in the industry to improve the synthesis of products on an industrial scale.

Поэтому имеется потребность в экономически выгодном синтезе, дающем возможность осуществлять синтез в больших объемах, при низкой загрузке катализатора и с меньшим времени реакции, при этом обеспечивающем высокий выход реакций.Therefore, there is a need for an economically advantageous synthesis, allowing the synthesis to be carried out in large volumes, with a low catalyst load and with a shorter reaction time, while providing a high reaction yield.

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

Таким образом, задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, состоит в повышении привлекательности синтеза алкил 2-ацетил-5,9,13-триметилтетрадека-4,8,12-триеноатов и алкил 2ацетил-9,13-диметил-5-метилентетрадека-8,12-диеноата, а также 6,10,14-триметилпентадека-5,9,13триен-2-она, 10,14-диметил-6-метиленпентадека-9,13-диен-2-она и 6,10,14-триметилпентадекан-2-она, из бета-фарнезена.Thus, the problem to which the present invention is directed is to increase the attractiveness of the synthesis of alkyl 2-acetyl-5,9,13-trimethyltetradec-4,8,12-trienoates and alkyl 2-acetyl-9,13-dimethyl-5-methylenetetradec -8,12-dienoate, as well as 6,10,14-trimethylpentadeca-5,9,13trien-2-one, 10,14-dimethyl-6-methylenepentadeca-9,13-dien-2-one and 6.10 ,14-trimethylpentadecan-2-one, from beta-farnesene.

В частности, было показано, что настоящее изобретение обеспечивает проведение процесса с высокой экономической эффективностью. В частности, это достигается, с одной стороны, применением периодического способа, а с другой стороны - применением водорастворимой соли фосфина, представляющей собой моно или дисульфированные трифенилфосфины, имеющие формулу (IV-a) или (IV-b). Неожиданно было обнаружено, что при применении этих водорастворимых солей фосфина можно достичь значительно более высокой скорости реакции, сохраняя тем не менее высокий выход, в сравнении с соответствующими трисульфированными солями трифенилфосфинов, применявшимися в предшествующем уровне техники.In particular, the present invention has been shown to provide a highly cost effective process. In particular, this is achieved, on the one hand, by using a batch process, and on the other hand, by using a water-soluble phosphine salt, which is mono or disulphinated triphenylphosphines having the formula (IV-a) or (IV-b). Surprisingly, it has been found that by using these water-soluble phosphine salts, a significantly higher reaction rate can be achieved, while still maintaining a high yield, compared to the corresponding trisulfonated triphenylphosphine salts used in the prior art.

Другие аспекты настоящего изобретения являются предметом других независимых пунктов Формулы изобретения. Особенно предпочтительные варианты осуществления являются предметом зависимых пунктов Формулы изобретения.Other aspects of the present invention are the subject of other independent claims. Particularly preferred embodiments are the subject of the dependent claims.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

В первом аспекте, настоящее изобретение касается способа получения соединения, имеющего формулу (I)In a first aspect, the present invention relates to a process for the preparation of a compound having the formula (I)

путем реакции соединения, имеющего формулу (II), с соединением, имеющим формулу (III)by reacting a compound having formula (II) with a compound having formula (III)

- 1 042793- 1 042793

о о периодическим способом в присутствии либоo o intermittently in the presence of either

i) смеси комплекса родия и водорастворимой соли фосфина, имеющей формулу (IV-a) или (IV-b), либо ii) комплекса родия, полученного реакцией комплекса родия и водорастворимой соли фосфина,i) a mixture of a rhodium complex and a water-soluble phosphine salt having the formula (IV-a) or (IV-b), or ii) a rhodium complex obtained by the reaction of a rhodium complex and a water-soluble phosphine salt,

и в присутствии воды и органического растворителя, выбранного из группы, состоящей из С1-С5 спиртов, алкиловых эфиров С1-С5 спиртов, C2-C6 алкандиолов, моноалкиловых эфиров C2-C6 алкандиолов, диалкиловых эфиров C2-C6 алкандиолов, сложных эфиров С1-С5 карбоновых кислот или дикислот, лактонов и лактамов;and in the presence of water and an organic solvent selected from the group consisting of C1-C5 alcohols, C1-C5 alcohol alkyl esters, C2-C6 alkanediols, C2-C6 alkanediol monoalkyl ethers, C2-C6 alkanediol dialkyl ethers, C1-C5 esters carboxylic acids or diacids, lactones and lactams;

где остаток R1 представляет собой С_1-10-алкильную группу, предпочтительно C_1-5-алкильную группу, более предпочтительно метильную группу;where the residue R1 is a C _1-10 alkyl group, preferably a C _1-5 alkyl group, more preferably a methyl group;

n представляет собой число от 1 до 4, предпочтительно 1;n is a number from 1 to 4, preferably 1;

Mⁿ⁺ представляет собой органический или неорганический катион с зарядом +n, предпочтительно ион щелочного металла, наиболее предпочтительно Na⁺, где пунктирная линия в формуле (I) означает углерод-углеродную двойную связь, которая расположена в одном из двух указанных положений.M ⁿ⁺ is an organic or inorganic cation with +n charge, preferably an alkali metal ion, most preferably Na ⁺ , where the dotted line in formula (I) denotes a carbon-carbon double bond that is located in one of the two indicated positions.

Для краткости некоторые термины, применяющиеся в настоящем тексте, имеют следующие значения.For brevity, some of the terms used in this text have the following meanings.

В настоящем тексте С_х-у-алкильная группа представляет собой алкильную группу, содержащую от х до у атомов углерода, т.е., например, C_1-3-алкильная группа представляет собой алкильную группу, содержащую 1-3 атомов углерода. Алкильная группа может быть линейной или разветвленной. Например, -СН(СН₃)-СН₂-СН₃ считается С₄-алкильной группой.In the present text, a C _xy -alkyl group is an alkyl group containing from x to y carbon atoms, i.e., for example, a C _1-3 -alkyl group is an alkyl group containing 1-3 carbon atoms. The alkyl group may be linear or branched. For example, -CH(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₃ is considered a C ₄ -alkyl group.

С_х-у-алкиленовая группа представляет собой алкиленовую группу, содержащую от х до у атомов углерода, т.е., например, C_1-3-алкиленовая группа представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1-3 атомов углерода. Алкиленовая группа может быть линейной или разветвленной. Например, -CH2CH2-CH2-, -СН(СН₃)-СН₂-, -С(СН₂-СН₃)- и -С(СН₃)₂- все считаются С₃-алкиленовой группой.A _{C xy} alkylene group is an alkylene group having x to y carbon atoms, ie, for example, a C _1-3 alkylene group is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms. The alkylene group may be linear or branched. For example, -CH2CH2-CH2-, -CH(CH ₃ )-CH ₂ -, -C(CH ₂ -CH ₃ )-, and -C(CH ₃ ) ₂ are all considered to be a C ₃ alkylene group.

В случае, если одинаковые обозначения символов или групп присутствуют в нескольких формулах в настоящем тексте, определение группы или символа в контексте одной частной формулы применяется также к остальным формулам, содержащим такие же группы или символы.In the event that the same designations of symbols or groups are present in several formulas in this text, the definition of a group or symbol in the context of one particular formula also applies to other formulas containing the same groups or symbols.

Ключевой чертой настоящего изобретения является то, что описанная выше реакция представляет собой периодический процесс. Это означает, что процесс осуществляется периодически или полупериодически. В отличие от непрерывного процесса, где исходные вещества добавляют непрерывно, и продукт покидает реактор непрерывно, периодический процесс включает загрузку реагентов в реактор, и только после прохождения реакции реакционную смесь полностью выгружают из реактора. При полупериодическом процессе один или больше реагентов добавляют в реактор в течение некоторого периода времени, и только после прохождения реакции реакционную смесь полностью выгружают из реактора.A key feature of the present invention is that the reaction described above is a batch process. This means that the process is carried out periodically or semi-periodically. In contrast to a continuous process, where the starting materials are added continuously and the product leaves the reactor continuously, a batch process involves loading the reactants into the reactor, and only after the reaction is completed is the reaction mixture completely discharged from the reactor. In a semi-batch process, one or more reactants are added to the reactor over a period of time, and only after the reaction has proceeded is the reaction mixture completely discharged from the reactor.

Периодический и полупериодический процессы имеют преимущество, состоящее в том, что большие объемы соединения, имеющего формулу (I), можно получать экономически выгодно при использовании стандартного экономичного оборудования. Поскольку время реакции является одним из ключевыхBatch and semi-batch processes have the advantage that large volumes of compound having formula (I) can be produced economically using standard economical equipment. Since reaction time is one of the key

- 2 042793 факторов для экономичного производства в больших объемах, важно чтобы скорость реакции была высокой. Было обнаружено, что способ по настоящему изобретению в полной мере обладает этим преимуществом.- 2 042793 factors for economical production in large volumes, it is important that the reaction rate is high. It has been found that the method of the present invention fully enjoys this advantage.

Было показано, что в периодических способах проведения указанной реакции, особенно при использовании микропоточных реакторов, необходимо повышать температуру для увеличения конверсии. Однако при этом селективность реакции, т.е. образование именно соединения, имеющего формулу (I), значительно снижается. В результате такого снижения селективности в продукте реакции образуется больше продуктов димеризации. Напротив, настоящее изобретение позволяет проводить синтез соединения, имеющего формулу (I), при очень низких температурах с очень высокой конверсией и за то же время, при очень высокой селективности. В частности, количество продуктов димеризации минимально.It has been shown that in batch processes for this reaction, especially when using microflow reactors, it is necessary to increase the temperature to increase the conversion. However, in this case, the selectivity of the reaction, i.e. the formation of exactly the compound having the formula (I) is significantly reduced. As a result of this decrease in selectivity, more dimerization products are formed in the reaction product. On the contrary, the present invention allows the synthesis of a compound having formula (I) at very low temperatures with a very high conversion and at the same time, with a very high selectivity. In particular, the amount of dimerization products is minimal.

В указанном выше способе, соединение, имеющее формулу (II), реагирует с соединением, имеющим формулу (III)In the above method, a compound having formula (II) is reacted with a compound having formula (III)

Соединение, имеющее формулу (II), также известное как бета-фарнезен, является природным и доступно из коммерческих источников.The compound having formula (II), also known as beta-farnesene, is natural and available from commercial sources.

Соединение, имеющее формулу (III), представляет собой бета-кетоэфир. Подходящие бета-кето сложные эфиры можно синтезировать методами, известными квалифицированным специалистам в данной области, а также коммерчески доступны.The compound having the formula (III) is a beta-ketoester. Suitable beta-keto esters can be synthesized by methods known to those skilled in the art and also commercially available.

Соединение, имеющее формулу (II), реагирует с соединением, имеющим формулу (III), периодическим способом в присутствии либоA compound having formula (II) is reacted with a compound having formula (III) in a batch manner in the presence of either

i) смеси комплекса родия и водорастворимой соли фосфина, имеющей формулу (IV-a) или (IV-b), либо ii) комплекса родия, полученного реакцией комплекса родия и водорастворимой соли фосфина, имеющей формулу (IV-a) или (IV-b)i) a mixture of a rhodium complex and a water-soluble phosphine salt having the formula (IV-a) or (IV-b), or ii) a rhodium complex obtained by the reaction of a rhodium complex and a water-soluble phosphine salt having the formula (IV-a) or (IV- b)

и в присутствии воды и органического растворителя, выбранного из группы, состоящей из C1-C5 спиртов, алкиловых эфиров С1-С5 спиртов, C2-C6 алкандиолов, моноалкиловых эфиров C2-C6 алкандиолов, диалкиловых эфиров C2-C6 алкандиолов, сложных эфиров C1-C5 карбоновых кислот или дикислот, лактонов и лактамов.and in the presence of water and an organic solvent selected from the group consisting of C1-C5 alcohols, C1-C5 alcohol alkyl esters, C2-C6 alkanediols, C2-C6 alkanediol monoalkyl ethers, C2-C6 alkanediol dialkyl esters, C1-C5 esters carboxylic acids or diacids, lactones and lactams.

Для этой реакции необходим комплекс родия. Этот комплекс родия можно либо сформировать in situ (см. вариант i) выше), либо приготовить заранее и добавить в готовом виде (см. вариант ii) выше).This reaction requires a rhodium complex. This rhodium complex can either be formed in situ (see option i) above) or prepared in advance and added off the shelf (see option ii) above).

Подробности касательно комплекса родия и водорастворимой соли фосфина, имеющей формулу (IV-a) или (IV-b), а также их синтез известны из ЕР 0044 771 А1, ЕР 0441 708 А1 и US 4,621,165.Details regarding the complex of rhodium and a water-soluble phosphine salt having the formula (IV-a) or (IV-b) as well as their synthesis are known from EP 0044 771 A1, EP 0441 708 A1 and US 4,621,165.

Предпочтительный комплекс родия представляет собой комплекс родия (I), скоординированного с двумя алкенами или с диеном, в частности с циклоокта-1,5-диеном или норборнадиеном, в качестве лиганда.A preferred rhodium complex is a rhodium(I) complex coordinated with two alkenes or with a diene, in particular cycloocta-1,5-diene or norbornadiene, as ligand.

Было показано, что комплекс родия [Rh(COD)X]₂ особенно хорошо подходит для применения по настоящему изобретению, где COD представляет собой циклоокта-1,5-диен, и X представляет собой галогенид, предпочтительно Cl. Наиболее предпочтительным комплексом родия является [Rh(COD)Cl]₂.The rhodium complex [Rh(COD)X] ₂ has been shown to be particularly well suited for use in the present invention where COD is cycloocta-1,5-diene and X is a halide, preferably Cl. The most preferred rhodium complex is [Rh(COD)Cl] ₂ .

Водорастворимая соль фосфина, имеющая формулу (IV-a) или (IV-b), может быть синтезирована согласно методике, приведенной в ЕР 0107006 А1.The water-soluble phosphine salt having the formula (IV-a) or (IV-b) can be synthesized according to the procedure given in EP 0107006 A1.

Водорастворимая соль фосфина, имеющая формулу (IV-a), представляет собой соль (мThe water-soluble phosphine salt having the formula (IV-a) is a salt (m

- 3 042793 сульфонатофенил)дифенилфосфина, а водорастворимая соль фосфина, имеющая формулу (IV-b), представляет собой соль бис(м-сульфонатофенил)фенилфосфина. Таким образом, эта соль фосфина содержит одну или две сульфонатные (SO₃ ^-) группы. Другими словами, не все их трех фенильных колец в трифенилфосфине являются сульфированными, как это имеет место, например, в случае тринатриевой соли трис(3-сульфофенил)фосфина (=тринатрия трис(3-сульфонатофенил)фосфин=TPPTS), известной в предшествующем уровне техники.- 3 042793 sulfonatophenyl)diphenylphosphine, and the water-soluble salt of phosphine having the formula (IV-b) is a salt of bis(m-sulfonatophenyl)phenylphosphine. Thus, this phosphine salt contains one or two sulfonate (SO ₃ ^- ) groups. In other words, not all of the three phenyl rings in triphenylphosphine are sulfonated, as is the case, for example, in the case of the tris(3-sulfophenyl)phosphine trisodium salt (=trisodium tris(3-sulfonatophenyl)phosphine=TPPTS) known in the prior art. technology.

Mⁿ⁺ представляет собой органический или неорганический катион с зарядом +n, предпочтительно ион щелочного металла, наиболее предпочтительно Na⁺.M ⁿ⁺ is an organic or inorganic cation with +n charge, preferably an alkali metal ion, most preferably Na ⁺ .

Таким образом, предпочтительной водорастворимой солью фосфина, имеющей формулу (IV-a), является натрия (м-сульфонатофенил)дифенилфосфин (=натрия трифенилфосфинмоносульфонат=TPPMS), а предпочтительной водорастворимой солью фосфина, имеющей формулу (IV-b), является натрия бис(3сульфонатофенил) фенилфосфин (=динатрия трифенилфосфиндисульфонат=TPPDS).Thus, the preferred water-soluble phosphine salt of formula (IV-a) is sodium (m-sulfonatophenyl)diphenylphosphine (=sodium triphenylphosphine monosulfonate=TPPMS) and the preferred water-soluble phosphine salt of formula (IV-b) is sodium bis( 3sulfonatophenyl) phenylphosphine (=disodium triphenylphosphine disulfonate=TPPDS).

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, имеющее формулу (IV-a), в частности TPPMS, и формулу (IV-b), в частности TPPDS, обеспечивает значительно более быструю реакцию по сравнению с соответствующей водорастворимой трисульфонатной солью фосфина (такой как TPPTS). Тем не менее сохраняются высокий выход и селективность. Было показано, что эти преимущества особенно хорошо выражены, когда применяется водорастворимая соль фосфина, имеющая формулу (IV-a), предпочтительно TPPMS.The present inventors have found that a compound having formula (IV-a), in particular TPPMS, and formula (IV-b), in particular TPPDS, provides a significantly faster reaction compared to the corresponding water-soluble phosphine trisulfonate salt (such as TPPTS) . Nevertheless, high yield and selectivity are maintained. These advantages have been shown to be particularly pronounced when a water soluble phosphine salt of formula (IV-a) is used, preferably TPPMS.

Поэтому соединение, имеющее формулу (IV-a), предпочтительно TPPMS, является предпочтительной водорастворимой солью фосфина по настоящему изобретению.Therefore, the compound having the formula (IV-a), preferably TPPMS, is the preferred water-soluble phosphine salt of the present invention.

Указанную выше реакцию соединения, имеющего формулу (II), с соединением, имеющим формулу (III), проводят в присутствии воды и органического растворителя, выбранного из группы, состоящей из C1-C5 спиртов, алкиловых эфиров С1-С5 спиртов, С2-С6 алкандиолов, моноалкиловых эфиров С2-С6 алкандиолов, диалкиловых эфиров С2-С6 алкандиолов, сложных эфиров C1-C5 карбоновых кислот или дикислот, лактонов и лактамов.The above reaction of a compound having formula (II) with a compound having formula (III) is carried out in the presence of water and an organic solvent selected from the group consisting of C1-C5 alcohols, C1-C5 alkyl esters, C2-C6 alkanediols. , monoalkyl esters of C2-C6 alkanediols, dialkyl esters of C2-C6 alkanediols, esters of C1-C5 carboxylic acids or diacids, lactones and lactams.

Особенно подходящими С2-С6 алкандиолами являются этиленгликоль, пропиленгликоли, полиэтиленгликоли (ПЭГ), такие как ПЭГ-200 или ПЭГ-600, и полипропиленгликоли (ППГ).Particularly suitable C2-C6 alkanediols are ethylene glycol, propylene glycols, polyethylene glycols (PEGs) such as PEG-200 or PEG-600, and polypropylene glycols (PPG).

Особенно подходящими моноалкиловыми эфирами С2-С6 алкандиолов являются моно-С₁-С₄ алкиловые эфиры этиленгликоля, пропиленгликолей, полиэтиленгликолей (ПЭГ), таких как ПЭГ-200 или ПЭГ-600, и полипропиленгликолей (ППГ).Particularly suitable monoalkyl ethers of C2-C6 alkanediols are mono-C ₁ -C ₄ alkyl ethers of ethylene glycol, propylene glycols, polyethylene glycols (PEGs) such as PEG-200 or PEG-600, and polypropylene glycols (PPG).

Особенно подходящими диалкиловыми эфирами С2-С6 алкандиолов являются ди-С1-С₄ алкиловые эфиры этиленгликоля, пропиленгликолей, полиэтиленгликолей (ПЭГ), таких как ПЭГ-200 или ПЭГ-600, и полипропиленгликолей (ППГ).Particularly suitable dialkyl ethers of C2-C6 alkanediols are the di-C1- _C4 alkyl ethers of ethylene glycol, propylene glycols, polyethylene glycols (PEGs) such as PEG-200 or PEG-600, and polypropylene glycols (PPG).

Предпочтительно, чтобы мольное соотношение комплекса родия и водорастворимой соль фосфина, имеющей формулу (IV-a) или (IV-b), составляло 3-50, предпочтительно 5-40, более предпочтительно 1025.Preferably, the mole ratio of the rhodium complex and the water-soluble phosphine salt having the formula (IV-a) or (IV-b) is 3-50, preferably 5-40, more preferably 1025.

Также предпочтительно, чтобы мольное соотношение соединения, имеющего формулу (III), и соединения, имеющего формулу (II), составляло 1-5, предпочтительно 1.2-3, наиболее предпочтительно 1.7-2.5.It is also preferred that the mole ratio of the compound having formula (III) and the compound having formula (II) is 1-5, preferably 1.2-3, most preferably 1.7-2.5.

Комплекс родия предпочтительно применяют в концентрации 0.01-0.5 мол.%, предпочтительно 0.01-0.05 мол.%, относительно соединения, имеющего формулу (II).The rhodium complex is preferably used at a concentration of 0.01-0.5 mol.%, preferably 0.01-0.05 mol.%, relative to the compound having formula (II).

Реакцию соединения, имеющего формулу (II), с соединением, имеющим формулу (III), предпочтительно проводят в присутствии воды и спирта, в частности этанола, при объемном соотношении воды и спирта 5:1-1:10, в частности 2:1-1:4, предпочтительно 1.5:1-1:2.The reaction of a compound having formula (II) with a compound having formula (III) is preferably carried out in the presence of water and alcohol, in particular ethanol, at a volume ratio of water and alcohol of 5:1-1:10, in particular 2:1- 1:4, preferably 1.5:1-1:2.

Описанный выше способ приводит к получению соединения, имеющего формулу^).The method described above results in a compound having the formula ^).

Пунктирная линия в формуле (I) означает углерод-углеродную двойную связь, которая расположена в одном из двух указанных положений.The dotted line in formula (I) denotes a carbon-carbon double bond which is located in one of the two indicated positions.

Другими словами, представленная выше формула соединения (I) представляет собой схематическое изображение двух следующих формул (I-а) и (I-b)In other words, the above formula of the compound (I) is a schematic representation of the following two formulas (I-a) and (I-b)

- 4 042793- 4 042793

В типичном случае указанный способ получения дает смесь соединений, имеющих формулы (I-а) и (I-b). Разделение такой смеси на индивидуальные изомеры, имеющие формулу (I-а) и (I-b), в целом возможно при использовании подходящих методик разделения, но трудно осуществимо. Однако принимая во внимание, что соединение, имеющее формулу (I), можно превратить в соединение, имеющее формулу (V), которое затем предпочтительно гидрируется на стадии d) в соединение, имеющее формулу (VI), как описано ниже в настоящей заявке, разделение указанных двух изомеров, а именно имеющих формулу (Iа) и (I-b), не является необходимым, поскольку углерод-углеродная двойная связь, являющаяся причиной их различия, затем гидрируется, и оба изомера дают один и тот же продукт при гидрировании, а именно соединение, имеющее формулу (VI)Typically, this method of obtaining gives a mixture of compounds having formulas (I-a) and (I-b). Separation of such a mixture into the individual isomers having formula (I-a) and (I-b) is generally possible using suitable separation techniques, but difficult to achieve. However, considering that a compound having formula (I) can be converted into a compound having formula (V), which is then preferably hydrogenated in step d) to a compound having formula (VI) as described hereinafter, separation these two isomers, namely those of the formula (Ia) and (I-b), is not necessary, since the carbon-carbon double bond, which causes their difference, is then hydrogenated, and both isomers give the same product upon hydrogenation, namely the compound having the formula (VI)

В другом аспекте, настоящее изобретение касается способа получения соединения, имеющего формулу (V)In another aspect, the present invention relates to a method for preparing a compound having the formula (V)

включающего стадии:including stages:

a) получение соединения, имеющего формулу (I), согласно способу, подробно описанному выше;a) obtaining a compound having formula (I) according to the method detailed above;

b) декарбоксилирование соединения, имеющего формулу (I) и полученного на стадии а), в присутствии воды с получением соединения, имеющего формулу (V).b) decarboxylation of the compound of formula (I) obtained in step a) in the presence of water to obtain a compound of formula (V).

Соединение, имеющее формулу (I), можно выделить после стадии а) или напрямую превратить в соединение, имеющее формулу (V), на стадии b).The compound having formula (I) can be isolated after step a) or directly converted into a compound having formula (V) in step b).

Стадию декарбоксилирования b) можно проводить с основанием или без основания.The decarboxylation step b) can be carried out with or without a base.

Если стадия декарбоксилирования b) проводится в присутствии основания, то подходящими основаниями являются, в частности, гидроксиды щелочных и щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты щелочных и щелочно-земельных металлов, карбонаты щелочных и щелочно-земельных металлов, фосфаты щелочных металлов или алканоляты щелочных металлов, являющиеся производными С₁-С₆алканолов. Предпочтительно применение гидроксидов щелочных металлов, таких как гидроксид натрия или гидроксид калия, карбонатов щелочных металлов, таких как карбонат натрия или карбонат калия, гидрокарбонатов щелочных металлов, таких как гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, фосфатов щелочных металлов, таких как Na₃PO₄ или K₃PO₄, или алканолятов щелочных металлов, таких как метоксид натрия, этоксид натрия, пропоксид натрия, бутоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия или бутоксид калия, в качестве основания.If the decarboxylation step b) is carried out in the presence of a base, suitable bases are, in particular, alkali and alkaline earth metal hydroxides, alkali and alkaline earth metal hydrogencarbonates, alkali and alkaline earth metal carbonates, alkali metal phosphates or alkali metal alkanolates derived from C ₁ -C ₆ alkanols. Preferably, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate, alkali metal phosphates such as Na ₃ PO ₄ or K ₃ PO ₄ or alkali metal alkanolates such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium propoxide, sodium butoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide or potassium butoxide as the base.

Особенно предпочтительно применение карбоната натрия, карбоната калия и фосфата натрия. Еще более предпочтительно применение карбоната натрия.The use of sodium carbonate, potassium carbonate and sodium phosphate is particularly preferred. Even more preferably, sodium carbonate is used.

В частном варианте осуществления, стадию b) проводят в присутствии карбоната натрия.In a particular embodiment, step b) is carried out in the presence of sodium carbonate.

В другом аспекте, настоящее изобретение касается способа получения соединения, имеющего формулу (VI)In another aspect, the present invention relates to a method for preparing a compound having the formula (VI)

включающего стадииincluding stages

c) получение соединения, имеющего формулу (V), согласно способу, подробно описанному выше;c) obtaining a compound having formula (V) according to the method detailed above;

d) гидрирование соединения, имеющего формулу (VI), полученного на стадии с), с получением соd) hydrogenation of the compound having formula (VI) obtained in step c) to obtain co

- 5 042793 единения, имеющего формулу (VI).- 5 042793 unity having the formula (VI).

Другими словами, указанный выше способ включает стадииIn other words, the above method includes the steps

а) получение соединения, имеющего формулу (I), согласно способу, подробно описанному выше;a) obtaining a compound having formula (I) according to the method detailed above;

b) декарбоксилирование соединения, имеющего формулу (I), полученного на стадии а), в присутствии воды с получением соединения, имеющего формулу (V), иb) decarboxylation of the compound having formula (I) obtained in step a) in the presence of water to obtain a compound having formula (V), and

d) гидрирование соединения, имеющего формулу (VI), полученного на стадии с), с получением соединения, имеющего формулу (VI).d) hydrogenation of the compound having formula (VI) obtained in step c) to obtain a compound having formula (VI).

Стадию d) гидрирования соединения, имеющего формулу (VI), и соединения, имеющего формулу (VI), обычно осуществляют посредством реакции с молекулярным водородом в присутствии катализатора гидрирования. Катализатор гидрирования предпочтительно представляет собой катализатор на основе благородного металла.Step d) of hydrogenating a compound having formula (VI) and a compound having formula (VI) is usually carried out by reaction with molecular hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst. The hydrogenation catalyst is preferably a noble metal catalyst.

Подходящими катализаторами гидрирования являются палладиевые катализаторы на подложке. Подходящие подложки включают много материалов, например, оксид алюминия, керамические подложки, уголь или графит. Материалы подложки для таких катализаторов известны квалифицированным специалистам в данной области и обычно применяются в тонко измельченном виде, которые опционально можно прессовать в пеллеты. Особенно предпочтительно применение угля, в частности активированного угля, в качестве материала подложки. Также предпочтительно применение оксида алюминия в качестве материала подложки. Особое предпочтение отдается применению палладия на угле.Suitable hydrogenation catalysts are supported palladium catalysts. Suitable substrates include many materials such as alumina, ceramic substrates, carbon or graphite. Support materials for such catalysts are known to those skilled in the art and are typically used in finely divided form, which can optionally be compressed into pellets. Particularly preferred is the use of carbon, in particular activated carbon, as the support material. It is also preferred to use alumina as the substrate material. Particular preference is given to the use of palladium on carbon.

Особенно предпочтителен катализатор гидрирования, выбранный из группы, состоящей из палладия на угле, палладия на силикагеле (SiO₂), палладия на TiO₂ и палладия на оксиде алюминия (Al₂O₃).Particularly preferred is a hydrogenation catalyst selected from the group consisting of palladium on carbon, palladium on silica gel (SiO ₂ ), palladium on TiO ₂ and palladium on alumina (Al ₂ O ₃ ).

Гидрирование на стадии d) предпочтительно проводят под давлением, предпочтительно под давлением от 1 до 20 бар, более предпочтительно от 1 до 6 бар.The hydrogenation in step d) is preferably carried out under pressure, preferably 1 to 20 bar, more preferably 1 to 6 bar.

Указанная реакция дает целевое соединение, т.е. соединение, имеющее формулу (VI), с высоким выходом, конверсией и селективностью. Соединение, имеющее формулу (VI), можно выделить и очистить, при необходимости, из реакционной смеси после стадии гидрирования d) посредством экстракции, хроматографии, перегонки и других методов, известных квалифицированным специалистам в данной области.This reaction gives the target compound, i.e. a compound having formula (VI) with high yield, conversion and selectivity. The compound having formula (VI) can be isolated and purified, if necessary, from the reaction mixture after the hydrogenation step d) by extraction, chromatography, distillation and other methods known to those skilled in the art.

Эту реакцию предпочтительно проводят согласно методикам, описанным в патентах US 4,460,786 и US, 4,621,165, выданных компании Rhone-Poulenc, полное содержание которых включено в настоящий текст посредством ссылки.This reaction is preferably carried out according to the procedures described in US Pat.

ПримерыExamples

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано приведенными далее примерами. Синтез соединения, имеющего формулу (I-Ме), периодическим способомThe present invention is further illustrated by the following examples. Synthesis of a Compound Having the Formula (I-Me) in a Batch Process

В 350-миллилитровую 4-горлую колбу, оснащенную вводом аргона, магнитной мешалкой, масляной баней и термометром, загружали соответствующие мольные количества натрия (мсульфонатофенил)дифенилфосфина (=натрия трифенилфосфинмоносульфонат=TPPMS), динатрия бис(3сульфонатофенил)фенилфосфина (=динатрия трифенилфосфиндисульфонαт=TPPDS) или тринатриевой соли трис(З-сульфофенил) фосфина (=тринатрия трис(3-сульфонатофенил)фосфин=TPPTS) (для сравнения), указанные в табл.1, которые были растворены в системе растворителей (20 мл), указанной в табл.1, в атмосфере аргона. Затем добавляли указанные в табл.1 количества хлор(1,5-циклооктадиен)родия(I) димера, и карбонат натрия (0.3 мол.%) с образованием гомогенного желто-оранжевого раствора. Затем добавляли метил ацетоацетат (МАА) (2.5 эквивалентов относительно BFN) и транс-в-фарнезен (BFN, 48.2 ммоль, d=0.83 г/мл, 98.2% по ГХ, 1.0 экв.). Полученную двухфазную реакционную смесь перемешивали и кипятили (внутренняя температура 77-87°С, в зависимости от системы растворителей; например, в Ср. 6 (только вода) внутренняя температура составляла 80°С) в течение времени, указанного в табл. 1. Затем смесь охлаждали до 23°С.A 350 ml 4-necked flask equipped with an argon inlet, magnetic stirrer, oil bath, and thermometer was charged with the appropriate molar amounts of sodium (msulfonatophenyl)diphenylphosphine (=sodium triphenylphosphine monosulfonate=TPPMS), disodium bis(3sulfonatophenyl)phenylphosphine (=disodium triphenylphosphindisulfonαt=TPPDS ) or trisodium salt of tris(3-sulfophenyl)phosphine (=trisodium tris(3-sulfonatophenyl)phosphine=TPPTS) (for comparison) indicated in Table 1, which were dissolved in the solvent system (20 ml) indicated in Table 1. 1, in an argon atmosphere. Then the amounts of chlorine(1,5-cyclooctadiene)rhodium(I) dimer indicated in Table 1 and sodium carbonate (0.3 mol%) were added to form a homogeneous yellow-orange solution. Then methyl acetoacetate (MAA) (2.5 equivalents relative to BFN) and trans-v-farnesene (BFN, 48.2 mmol, d=0.83 g/ml, 98.2% by GC, 1.0 eq.) were added. The resulting biphasic reaction mixture was stirred and boiled (internal temperature 77-87°C, depending on the solvent system; for example, in Comp. 6 (water only) the internal temperature was 80°C) for the time indicated in table. 1. Then the mixture was cooled to 23°C.

В безводные примеры из табл. 1 (Ср.4, Ср.5, Ср.7) добавляли гексан (80 мл) и воду (20 мл), верхнюю гексановую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали гексаном (40 мл). Объединенные верхние фазы упаривали в вакууме (40°С, от 150 до 40 мбар), получая сырое соединение, имеющее формулу (IМе). Конверсия, селективность и выход указаны в табл. 1.In anhydrous examples from the table. 1 (Compare 4, Comp. 5, Comp. 7) hexane (80 ml) and water (20 ml) were added, the upper hexane phase was separated and the aqueous phase was extracted with hexane (40 ml). The combined upper phases were evaporated in vacuo (40° C., 150 to 40 mbar) to give the crude compound of formula (IMe). Conversion, selectivity and yield are shown in table. 1.

Во все другие примеры из табл. 1 добавляли гексан (50 мл). После 2 минут перемешивания фазы разделяли, и нижнюю полярную Н₂О/спиртовую фазу экстрагировали гексаном (25 мл). Объединенные верхние фазы упаривали в вакууме (40°С, от 150 до 40 мбар), получая сырое соединение, имеющее формулу (I-Ме). Конверсия, селективность и выход указаны в табл. 1.In all other examples from Table. 1 hexane (50 ml) was added. After 2 minutes of stirring, the phases were separated and the lower polar H ₂ O/alcoholic phase was extracted with hexane (25 ml). The combined upper phases were evaporated in vacuo (40° C., 150 to 40 mbar) to give the crude compound having the formula (I-Me). Conversion, selectivity and yield are shown in table. 1.

Идентичность соединения, имеющего формулу (I-Ме) (смеси обоих изомеров (см. пунктирные лиThe identity of the compound having the formula (I-Me) (mixtures of both isomers (see dotted lines)

- 6 042793 нии)), подтверждали методами 1H ЯМР и ¹³С ЯМР спектроскопии:- 6 042793 ni)), confirmed by 1H NMR and ¹³ C NMR spectroscopy:

1Н ЯМР (смесь изомеров, соотношение ~55:45, 300 МГц, хлороформ-d) δ 1.51 (ушир.с, 1.3 Н), 1.52 (ушир.с, 4.7 Н), 1.56 (с, 1.3 Н), 1.60 (д, J=1.3 Гц, 3 Н), 1.85-2.09 (м, 9.1 Н), 2.14 (с, 1.3 Н), 2.15 (с, 1.7 Н), 2.48 (т, J=7.4 Гц, 0.9 Н), 3.38 (м, 1 Н), 3.64 (с, 1 Н), 3.64, (с, 1.3 Н), 3.66 (с, 1.7 Н), 4.66 (ушир.с, 0.55 Н), 4.70 (ушир.с, 0.55 Н), 4.93-5.07 (м, 2.45 Н) М.Д.1H NMR (mixture of isomers, ~55:45 ratio, 300 MHz, chloroform-d) δ 1.51 (br.s, 1.3 H), 1.52 (br. s, 4.7 H), 1.56 (s, 1.3 H), 1.60 ( e, J=1.3 Hz, 3 H), 1.85-2.09 (m, 9.1 H), 2.14 (s, 1.3 H), 2.15 (s, 1.7 H), 2.48 (t, J=7.4 Hz, 0.9 H), 3.38 (m, 1 N), 3.64 (s, 1 N), 3.64 (s, 1.3 N), 3.66 (s, 1.7 N), 4.66 (br. s, 0.55 N), 4.70 (br. s, 0.55 H), 4.93-5.07 (m, 2.45 N) M.D.

¹³ С ЯМР (смесь изомеров, соотношение ~55:45, 75 МГц, хлороформ-d) δ 15.86, 15.89, 15.95, 17.55, 25.55, 26.03, 26.09, 26.37, 26.59, 26.64, 26.85, 28.88, 29.03, 33.54, 35.57, 39.57, 39.59, 52.14, 52.20, 58.72, 59.46, 110.19, 119.51, 123.67, 123.74, 124.22, 131.09, 135.03, 135.20, 138.40, 147.73, 169.88, 170.07, 202.72, 202.74 м.д. ¹³ С NMR (mixture of isomers, ratio ~55:45, 75 MHz, chloroform-d) δ 15.86, 15.89, 15.95, 17.55, 25.55, 26.03, 26.09, 26.37, 26.59, 26.64, 26.85, 28.87, 33.03, 33.03 39.57, 39.59, 52.14, 52.20, 58.72, 59.46, 110.19, 119.51, 123.67, 123.74, 124.22, 131.09, 135.03.20.20, 138.40, 147.73, 169.88, 170.07, 202.72, 202.74 M.D.

Таблица 1. Подробности проведения реакции и результатыTable 1. Reaction details and results

Соль фосфина Phosphine salt PS/BFN¹[мол.%]PS/BFN ¹ [mole %] Rh/BFN²[мол.%]Rh/BFN ² [mol.%] Система р-рителей Parents system об/об³ v/v ³ ВР⁴[час]Time ⁴ [hour] конв.⁵[%]conv. ⁵ [%] сел.⁶[%]sat down ⁶ [%] выход⁷[%]output ⁷ [%] Ср.1 Wed.1 TPPTS TPPTS 2 2 0,1 0.1 ЕЮН/Н₂ОUNN/N ₂ O 1:1 1:1 1,5 1.5 6,8 6.8 н.о. But. н.о. But. Ср.2 Wed.2 TPPTS TPPTS 2 2 0,1 0.1 ЕЮН/Н₂ОUNN/N ₂ O 1:1 1:1 7,5 7.5 24,4 24.4 н.о. But. н.о. But. Ср.З Wed. 3 TPPTS TPPTS 2 2 0,1 0.1 ЕЮН/НгО EUN/NGO 1:1 1:1 24 24 75,1 75.1 н.о. But. н.о. But. 1 1 TPPMS TPPMS 2 2 0,1 0.1 ЕЮН/НгО EUN/NGO 1:1 1:1 1,5 1.5 30,6 30.6 н.о. But. н.о. But. 2 2 TPPMS TPPMS 2 2 0,1 0.1 ЕЮН/НгО EUN/NGO 1:1 1:1 3 3 49,9 49.9 н.о. But. н.о. But. 3 3 TPPMS TPPMS 2 2 0,1 0.1 ЕЮН/НгО EUN/NGO 1:1 1:1 5 5 78,1 78.1 н.о. But. н.о. But. 4 4 TPPMS TPPMS 2 2 0,1 0.1 ЕЮН/НгО EUN/NGO 1:1 1:1 8 8 97,9 97.9 94,2 94.2 92,2 92.2 5 5 TPPDS TPPDS 1 1 0,05 0.05 ЕЮН/НгО EUN/NGO 1:1 1:1 23 23 99,6 99.6 98,0 98.0 97,7 97.7 6 6 TPPMS TPPMS 1 1 0,05 0.05 ЕЮН/НгО EUN/NGO 1:1 1:1 23 23 100,0 100.0 95,5 95.5 95,5 95.5 7 7 TPPMS TPPMS 1 1 0,05 0.05 МеОН/НгО MeON/NGO 1:1 1:1 24 24 99,2 99.2 95,4 95.4 94,6 94.6 8 8 TPPMS TPPMS 1 1 0,05 0.05 ЕЮН/НгО EUN/NGO 1:1 1:1 24 24 100,0 100.0 95,5 95.5 95,5 95.5 9 9 TPPMS TPPMS 1 1 0,05 0.05 i-РтОН/НгО i-PTON/NGO 1:1 1:1 24 24 99,9 99.9 92,1 92.1 92,0 92.0 10 10 TPPMS TPPMS 1 1 0,05 0.05 1-ВиОН/НгО 1-ViON/NgO 1:1 1:1 24 24 99,9 99.9 93,6 93.6 93,5 93.5 Ср.4 Wed 4 TPPMS TPPMS 1 1 0,05 0.05 МеОН/тексан MeOH/texane 1:1 1:1 24 24 24,3 24.3 н.о. But. н.о. But. Ср. 5 Wed 5 TPPMS TPPMS 1 1 0,05 0.05 МеОН Meon - - 24 24 87,1 87.1 63,1 63.1 55,0 55.0 Ср.6 Wed.6 TPPMS TPPMS 1 1 0,05 0.05 Н₂ОH ₂ O - - 24 24 88,2 88.2 93,4 93.4 82,4 82.4 11 eleven TPPMS TPPMS 1 1 0,05 0.05 МеОН/НгО MeON/NGO 1:1 1:1 6 6 92,2 92.2 Н.О. BUT. Н.О. BUT. Ср.7 Wed 7 TPPMS TPPMS 1 1 0,05 0.05 МеОН Meon - - 8 8 69,4 69.4 н.о. But. н.о. But. Ср. 8 Wed 8 TPPMS TPPMS 1 1 0,05 0.05 Н₂ОH ₂ O - - 5 5 48,3 48.3 н.о. But. н.о. But. 12 12 TPPMS TPPMS 1 1 0,05 0.05 МеОН/НгО MeON/NGO 1:1 1:1 6 6 18,4 18.4 н.о. But. н.о. But. 13 13 TPPMS TPPMS 1 1 0,05 0.05 МеОН/НгО MeON/NGO 10:1 10:1 6 6 10,0 10.0 н.о. But. н.о. But.

¹ PS/BFN=мольное соотношение соли фосфина и транс-в-фарнезена (в мол.%), ² Rh/BFN=мольное соотношение [Rh(COD)Cl]₂ и транс-в-фарнезен (в мол.%), ³ об/об=объемное соотношение растворителя А и растворителя В в системе растворителей А/В, ⁴ ВР=время реакции (в часах), ⁵ конв.=конверсия BFN (определена как относительный % площади методом ГХ (газовая хроматография)), ⁶ сел.=селективность образования соединения, имеющего формулу (I-Ме) (по ГХ), ⁷ выход приведен суммарно для соединений, имеющих формулу (I-Ме) и (V), и определен методом количественного ЯМР, н.о.=не определяли. ¹ PS/BFN=mole ratio of phosphine salt and trans-v-farnesene (in mol%), ² Rh/BFN=molar ratio of [Rh(COD)Cl] ₂ and trans-v-farnesene (in mol%), ³ v/v=volume ratio of solvent A to solvent B in solvent system A/B, ⁴ RT=reaction time (in hours), ⁵ conv=BFN conversion (determined as relative area % by GC (gas chromatography) method), ⁶ sel=selectivity to form a compound having the formula (I-Me) (by GC), ⁷ yields are given in total for compounds having the formula (I-Me) and (V) and determined by quantitative NMR, n.d.=not determined.

Сравнение результатов в табл. 1 для Ср.1-Ср.З и 1-4 показывает, что реакция с использованием TPPMS значительно быстрее (более высокая конверсия), чем с использованием TPPTS. Это также визуализировано на фиг. 1. Примеры 5 и 6 показывают, что TPPMS и TPPDS настолько эффективны, что дажеComparison of results in table. 1 for Comp. 1-Comp. 3 and 1-4 shows that the reaction using TPPMS is significantly faster (higher conversion) than using TPPTS. This is also visualized in Fig. 1. Examples 5 and 6 show that TPPMS and TPPDS are so effective that even

- 7 042793 при половинной концентрации соли фосфина реакция показывает более высокую конверсию через 23 часа по сравнению с TPPTS (Ср.3). Реакция протекает с очень высокой селективностью. Примеры 7-10 показывают, что смеси воды с различными спиртами (метанол, этанол, изопропанол и 1-бутанол) дают примерно одинаково быстрые реакции (и высокую конверсию). Когда спирт используется в комбинации с другим растворителем (Ср.4) или когда применяются только спирт (Ср.5) или вода (Ср.6) в отдельности, реакция протекает значительно медленнее (ниже конверсия), и целевые продукты образуются с заметно меньшей селективностью.- 7 042793 at half the concentration of the phosphine salt, the reaction shows a higher conversion after 23 hours compared to TPPTS (Compare 3). The reaction proceeds with very high selectivity. Examples 7-10 show that mixtures of water with various alcohols (methanol, ethanol, isopropanol and 1-butanol) give approximately equally fast reactions (and high conversions). When alcohol is used in combination with another solvent (Compare 4) or when alcohol alone (Compare 5) or water (Compare 6) alone is used, the reaction proceeds much more slowly (lower conversion) and the desired products are formed with markedly lower selectivity. .

Сравнение результатов примера 11 и Ср.7 и Ср.8 показывает, что когда применяются отдельно только спирт или только вода, реакция протекает значительно медленнее. Наконец, сравнение примеров 12 и 13 показывает, что объемное соотношение спирт/вода =1:1 приводит к более быстрой конверсии, чем объемное соотношение 10:1.A comparison of the results of Example 11 and Comp. 7 and Comp. 8 shows that when only alcohol or only water is used alone, the reaction proceeds much more slowly. Finally, a comparison of examples 12 and 13 shows that a volume ratio of alcohol/water =1:1 leads to a faster conversion than a volume ratio of 10:1.

Синтез соединения, имеющего формулу (V).Synthesis of a compound having formula (V).

В 500-миллилитровую 4-горлую круглодонную колбу, оснащенную вводом аргона, магнитной мешалкой, масляной баней, коротким холодильником Либиха и термометром, загружали сырое соединение, имеющее формулу (I-Ме) (синтез описан выше) (271.8 г, 670 ммоль, ~79.0 вес.% чистота по данным количественного ЯМР, содержит некоторое количество МАА). МАА отгоняли из смеси в течение 6 часов при 85°С (температура масляной бани) при давлении от 15 до 1 мбар. Остаток от упаривания состоял из 234 грамм концентрированного сырого соединения, имеющего формулу (I-Ме), в виде бесцветного масла (660 ммоль, 90.4 вес.% по данным количественного ЯМР, 98.5% выход).A 500 ml 4-necked round bottom flask equipped with an argon inlet, magnetic stirrer, oil bath, short Liebig condenser and thermometer was charged with a crude compound having the formula (I-Me) (synthesis described above) (271.8 g, 670 mmol, ~ 79.0 wt.% purity by quantitative NMR, contains some MAA). MAA was distilled from the mixture for 6 hours at 85° C. (oil bath temperature) at a pressure of 15 to 1 mbar. The evaporation residue consisted of 234 grams of concentrated crude compound having the formula (I-Me) as a colorless oil (660 mmol, 90.4 wt% by quantitative NMR, 98.5% yield).

В 500-миллилитровую 4-горлую круглодонную колбу, оснащенную вводом аргона, магнитной мешалкой, масляной баней, термометром, шприцевым насосом, септой и насадкой Дина-Старка, загружали 229 грамм полученного концентрированного сырого соединения, имеющего формулу (I-Ме) (646 ммоль), и нагревали до внутренней температуры 180°С (масляная баня 190°С). Затем вводили дистиллированную воду (18.1 мл, 1.01 моль, 1.56 экв.) шприцевым насосом ниже уровня субстрата в течение 6.5 часов. Прохождение реакции отслеживали методом ГХ. Через один час после окончания добавления реакцию охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и разбавляли гексаном (50 мл). Полученную смесь экстрагировали деионизованной водой (2x100 мл). Объединенные водные фазы экстрагировали гексаном (50 мл). Объединенные органические фазы затем сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме (45°С, давление от 200 до 40 мбар), получая сырое соединение, имеющее формулу (V), в форме прозрачного светло-желтого масла [184.9 г, 641 ммоль, 91.0% чистота по данным количественного ЯМР как сумма изомеров, выход 97.8% из соединения, имеющего формулу (I-Ме). Идентичность соединения, имеющего формулу (V) (смесь обоих изомеров (см. пунктирные линии)), подтверждали методом 1Н ЯМР.A 500 ml 4-neck round bottom flask equipped with an argon inlet, magnetic stirrer, oil bath, thermometer, syringe pump, septum and Dean-Stark tube was charged with 229 grams of the resulting concentrated crude compound having the formula (I-Me) (646 mmol ), and heated to an internal temperature of 180°C (oil bath 190°C). Then distilled water (18.1 ml, 1.01 mol, 1.56 equiv.) was injected with a syringe pump below the substrate level for 6.5 hours. The progress of the reaction was monitored by GC. One hour after the end of the addition, the reaction was cooled to room temperature. The reaction mixture was transferred to a separating funnel and diluted with hexane (50 ml). The resulting mixture was extracted with deionized water (2x100 ml). The combined aqueous phases were extracted with hexane (50 ml). The combined organic phases were then dried over Na ₂ SO ₄ and evaporated in vacuo (45° C., 200 to 40 mbar pressure) to give the crude compound of formula (V) as a clear light yellow oil [184.9 g, 641 mmol , 91.0% pure by quantitative NMR as sum of isomers, 97.8% yield from compound having formula (I-Me). The identity of the compound having formula (V) (a mixture of both isomers (see dotted lines)) was confirmed by 1H NMR.

1Н ЯМР (смесь изомеров, соотношение ~56:44, 300 МГц, хлороформ-d) δ 1.60 (ушир.с, 6 Н), перекрывается с 1.57-1.63 (м, 1 Н), 1.68 (ушир.д, J=1.3 Гц, 3 Н), перекрывается с 1.67-1.79 (м, 1.2 Н), 1.91-2.14 (м, 10 Н), перекрывается с 2.13 (с, 3 Н), 2.19-2.32 (м, 0.9 Н), 2.43 (т, J=7.4 Гц, 1.4 Н), 4.69-4.77 (м, 1.1 Н), 5.03-5.21 (м, 2.4 Н) м.д.1H NMR (mixture of isomers, ~56:44 ratio, 300 MHz, chloroform-d) δ 1.60 (brs, 6H), overlaps with 1.57-1.63 (m, 1H), 1.68 (brd, J= 1.3 Hz, 3 N), overlapped with 1.67-1.79 (m, 1.2 N), 1.91-2.14 (m, 10 N), overlapped with 2.13 (s, 3 N), 2.19-2.32 (m, 0.9 N), 2.43 (t, J=7.4 Hz, 1.4 N), 4.69-4.77 (m, 1.1 N), 5.03-5.21 (m, 2.4 N) ppm

Синтез соединения, имеющего формулу (VI).Synthesis of a compound having formula (VI).

В стальной автоклав объемом 1 л загружали соединение, имеющее формулу (V) (150 г, 89.5% по данным количественного ЯМР, 512 ммоль), и растворяли в гептане (150 г). Добавляли Pd катализатор (5% на угле, 1.0 г, 0.47 ммоль, 0.1 мол.%). После заполнения инертным газом, перемешиваемую суспензию нагревали до 60°С при атмосферном давлении. Затем запускали реакцию, подавая H₂ под давлением 10 бар. Через 10 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали небольшим количеством гептана. Фильтрат упаривали в вакууме, получая сырой 6,10,14-триметилпентадекан-2-он (соединение, имеющее формулу (VI) (151.9 г).A 1 L steel autoclave was charged with a compound having formula (V) (150 g, 89.5% by quantitative NMR, 512 mmol) and dissolved in heptane (150 g). Pd catalyst (5% on carbon, 1.0 g, 0.47 mmol, 0.1 mol %) was added. After filling with an inert gas, the stirred slurry was heated to 60° C. at atmospheric pressure. The reaction was then started by supplying H ₂ at a pressure of 10 bar. After 10 hours the reaction mixture was cooled to room temperature. The mixture was filtered and the filter cake washed with a small amount of heptane. The filtrate was evaporated in vacuo to give crude 6,10,14-trimethylpentadecan-2-one (compound having formula (VI) (151.9 g).

146.8 г полученного сырого 6,10,14-триметилпентадекан-2-она очищали на перегонке с колонкой Вигро (15 см). Основную фракцию собирали при 108°С/0.26 мбар (вакуум замеряли по насосу), получая очищенный 6,10,14-триметилпентадекан-2-он (129.4 г, 98.4% по данным количественного ЯМР, 474 ммоль, выход 96%). Идентичность соединения, имеющего формулу (VI), подтверждали методом 1H ЯМР:146.8 g of the resulting crude 6,10,14-trimethylpentadecan-2-one was purified by distillation with a Vigros column (15 cm). The main fraction was collected at 108° C./0.26 mbar (vacuum measured by pump) to give purified 6,10,14-trimethylpentadecan-2-one (129.4 g, 98.4% by quantitative NMR, 474 mmol, 96% yield). The identity of the compound having formula (VI) was confirmed by 1H NMR:

1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 0.84 (д, J=7.4 Гц, 3 Н), перекрывается с 0.86 (д, J=6.6 Гц, 3 Н), перекрывается с 0.87 (д, J=6.8 Гц, 6 Н), 0.98-1.68 (м, 19 Н), 2.14 (с, 3 Н), 2.40 (т, J=7.5 Гц, 2Н) м.д.1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 0.84 (d, J=7.4 Hz, 3 H), overlapped with 0.86 (d, J=6.6 Hz, 3 H), overlapped with 0.87 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 0.98-1.68 (m, 19 H), 2.14 (s, 3 H), 2.40 (t, J=7.5 Hz, 2H) ppm

Синтез соединения, имеющего формулу (I-Ме), непрерывным способом (сравнение).Synthesis of a compound having the formula (I-Me) in a continuous manner (comparison).

В описанной далее серии экспериментов проводили реакцию с применением TPPTS или TPPMS в качестве водорастворимой соли фосфина в микропоточном реакторе.In the series of experiments described below, the reaction was carried out using TPPTS or TPPMS as the water-soluble phosphine salt in a microflow reactor.

Использовали микрореактор Syrris Asia для проведения реакций в потоке с использованием проточных ячеек 250 мкл и 1000 мкл, соответственно. Использовали два входящих потока: β-фарнезен (чистый) и раствор [Rh(cod)Cl]₂, фосфинового лиганда, метил ацетоацетата и карбоната натрия в смеси МеОН/вода.A Syrris Asia microreactor was used to carry out on-line reactions using 250 µl and 1000 µl flow cells, respectively. Two input streams were used: β-farnesene (pure) and a solution of [Rh(cod)Cl] ₂ , phosphine ligand, methyl acetoacetate and sodium carbonate in MeOH/water.

TPPTS.TPPTS.

В первой серии экспериментов проведения реакции непрерывным способом, реакцию проводилиIn the first series of experiments to carry out the reaction in a continuous manner, the reaction was carried out

- 8 042793 при разных температурах и временах пребывания в ячейке (указаны в табл. 2), используя TPPTS в качестве соли фосфина:- 8 042793 at different temperatures and residence times in the cell (shown in Table 2), using TPPTS as the phosphine salt:

Условия: Syrris Asia 250 мкл проточные ячейки, МеОН/вода 1:5 (об/об, 40 мл), 15 бар, мольное соотношение MAA/BFN=2.3, [Rh(cod)Cl]₂ (0.4 мол.%), соотношение TPPTS/Rh 20:1, Na₂CO₃ (0.25 мол.%).Conditions: Syrris Asia 250 µl flow cells, MeOH/water 1:5 (v/v, 40 ml), 15 bar, MAA/BFN=2.3 mole ratio, [Rh(cod)Cl] ₂ (0.4 mol %), ratio TPPTS/Rh 20:1, Na ₂ CO ₃ (0.25 mol.%).

Таблица 2. Подробности реакции в микрореакторе с использованием TPPTS в качестве соли фосфинаTable 2. Details of the microreactor reaction using TPPTS as the phosphine salt

Температура [°C] Temperature [°C] Время пребывания [мин] Residence time [min] конв.⁵ [%]conv. ⁵ [%] сел.⁶ [%]sat down ⁶ [%] выход⁷ [%]output ⁷ [%] Ср.9 Wed.9 90 90 13 13 3.1 3.1 0.4 0.4 0.4 0.4 Ср. 10 Wed 10 ПО BY 13 13 9.8 9.8 5.5 5.5 5.5 5.5 Ср. 11 Wed eleven 130 130 13 13 21.9 21.9 14.7 14.7 14.7 14.7

⁵ конв.=конверсия BFN (определена как относительный % площади методом ГХ (газовая хроматография)), ⁶ сел.=селективность образования соединения, имеющего формулу (I-Ме) (по ГХ), ⁷ выход приведен суммарно для соединений, имеющих формулу (I-Ме) и (V), и определен по ГХ-площади%. ⁵ conv = conversion of BFN (determined as relative area % by GC (gas chromatography)), ⁶ sel = selectivity to form a compound having the formula (I-Me) (by GC), ⁷ yield is given total for compounds having the formula ( I-Me) and (V), and determined by GC-area%.

TPPMS.TPPMS.

Во второй серии экспериментов проведения реакции непрерывным способом, реакцию проводили при разных температурах и временах пребывания в ячейке (указаны в табл. 3), используя TPPMS в качестве соли фосфина.In the second set of experiments for carrying out the reaction in a continuous manner, the reaction was carried out at different temperatures and residence times in the cell (shown in Table 3) using TPPMS as the phosphine salt.

Условия: Syrris Asia 1000 мкл проточные ячейки, МеОН/вода 7.5:2.5 (об/об, 40 мл), 19 бар, мольное соотношение MAA/BFN=1.7, [Rh(cod)Cl]₂ (0.6 мол.%), соотношение TPPMS/Rh 10:1, Na₂CO₃ (1 мол.%).Conditions: Syrris Asia 1000 µl flow cells, MeOH/water 7.5:2.5 (v/v, 40 ml), 19 bar, MAA/BFN=1.7 mole ratio, [Rh(cod)Cl] ₂ (0.6 mole %), ratio TPPMS/Rh 10:1, Na ₂ CO ₃ (1 mole %).

Таблица 3. Подробности реакции в микрореакторе с использованием TPPMS в качестве соли фосфинаTable 3. Details of the microreactor reaction using TPPMS as the phosphine salt

Температура [°C] Temperature [°C] Время пребывания [мин] Residence time [min] конв.⁵ [%]conv. ⁵ [%] сел.⁶ [%]sat down ⁶ [%] Ср. 12 Wed 12 90 90 7 7 5,3 5.3 97,1 97.1 Ср. 13 Wed 13 90 90 13 13 16,0 16.0 96,8 96.8 Ср. 14 Wed 14 90 90 20 20 20,0 20.0 96,3 96.3 Ср. 15 Wed 15 ПО BY 3 3 18,1 18.1 95,5 95.5 Ср. 16 Wed 16 ПО BY 7 7 44,3 44.3 93,5 93.5 Ср. 17 Wed 17 ПО BY 13 13 88,3 88.3 88,4 88.4 Ср. 18 Wed 18 ПО BY 20 20 96,3 96.3 88,6 88.6 Ср. 19 Wed 19 140 140 3 3 46,1 46.1 90,6 90.6 Ср.20 Wed.20 140 140 7 7 91,9 91.9 82,3 82.3 Ср.21 Wed 21 140 140 13 13 99,0 99.0 75,6 75.6 Ср.22 Wed 22 180 180 0 0 0,0 0.0 100 100 Ср.23 Wed 23 180 180 3 3 59,4 59.4 76,4 76.4 Ср.24 Wed 24 180 180 7 7 80,3 80.3 66,5 66.5 Ср.25 Wed.25 180 180 13 13 88,8 88.8 65,4 65.4

⁵⁵

Claims

In addition, the data in Table. 2 and 3 also show that, also for the reaction carried out in a continuous manner, the water-soluble phosphine salt TPPMS is preferred over TPPTS. CLAIM

1. Process for producing a compound having formula (I)

by reacting a compound having formula (II) with a compound having formula (III) (P)

R ¹ (III) o

in a batch process in the presence of a mixture of a rhodium complex and a water-soluble phosphine salt having the formula (IV-a) or (IV-b), or a complex derived therefrom

and in the presence of water and an organic solvent selected from the group consisting of C1-C5 alcohols, C1-C5 alcohol alkyl esters, C2- _C6 alkanediols, _C2 -C6 alkanediol monoalkyl ethers, C2-C6 alkanediol dialkyl esters, C1 esters -C5 carboxylic acids or diacids, lactones and lactams;

where the remainder R1 represents a C _1-10 -alkyl group;

n is a number from 1 to 4;

M ⁿ⁺ is an organic or inorganic cation with +n charge;

the rhodium complex is a rhodium(I) complex coordinated with two alkenes or with a diene as a ligand;

where the dotted line in formula (I) means a carbon-carbon double bond, which is located in one of the two specified positions.

2. The method according to claim 1, characterized in that the water-soluble phosphine salt has the formula (IV-a).

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the residue R ¹ represents a C _1-5 -alkyl group, preferably a methyl group;

n is the number 1;

M ⁿ⁺ is an alkali metal ion, preferably Na ⁺ ;

the rhodium complex is a rhodium(I) complex coordinated with cycloocta-1,5 diene or norbornadiene as a ligand.

4. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the rhodium complex is [Rh(COD)X] ₂ where COD is cycloocta-1,5-diene and X is a halide, preferably Cl.

-