EA048880B1 - BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE COMPOSITION AND ITS USE FOR THE TREATMENT OF MALIGNANT TUMOR - Google Patents
BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE COMPOSITION AND ITS USE FOR THE TREATMENT OF MALIGNANT TUMOR Download PDFInfo
- Publication number
- EA048880B1 EA048880B1 EA202292883 EA048880B1 EA 048880 B1 EA048880 B1 EA 048880B1 EA 202292883 EA202292883 EA 202292883 EA 048880 B1 EA048880 B1 EA 048880B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- sodium chloride
- cyclodextrin
- solution
- glucose
- api
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 59
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 33
- 229960001215 bendamustine hydrochloride Drugs 0.000 title claims description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 202
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 189
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 113
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 100
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 90
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 77
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 75
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 69
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 69
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 claims description 43
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 38
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 18
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 52
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 52
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 15
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 14
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 13
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 13
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229940066958 treanda Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 229940038302 bendeka Drugs 0.000 description 3
- -1 cyclic polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N molport-023-220-444 Chemical compound CC(O)COC[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]2O[C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COCC(O)C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O[C@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063081 Acute left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000777134 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 43 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 102100031311 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 43 Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000014659 low sodium diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей бендамустин и его соль, циклодекстрин и необязательно стабилизатор, а также к их применению для профилактики и лечения злокачественной опухоли.The present invention relates to a composition comprising bendamustine and its salt, cyclodextrin and optionally a stabilizer, as well as to their use for the prevention and treatment of malignant tumors.
Предшествующий уровень техники изобретенияPrior art of the invention
Бендамустин применяется для лечения различных видов злокачественной опухоли, включая лейкемию, болезнь Ходжкина и множественную миелому. В настоящее время в инструкциях к товару под названием Treanda™ указано, что требуется развести восстановленный препарат (в течение 30 мин) в 500 мл разбавителя (физиологический раствор и раствор 2,5% глюкозы/0,45% хлорида натрия) для инфузии, с инфузией при концентрации 100 мг/м2 в течение 30 мин или при концентрации 120 мг/м2 в течение 60 мин. Разбавленная смесь Balrapzo и Treanda может храниться при температуре 2-8°С в течение 24 ч и при комнатной температуре (15-30°С) в течение 3 ч. Поскольку бендамустин крайне нестабилен в воде, инфузия должна быть завершена в течение 3 ч после того, как указанный препарат станет совместимым с физиологическим раствором и раствором 2,5% глюкозы/0,45% хлорида натрия.Bendamustine is used to treat various types of cancer, including leukemia, Hodgkin's disease, and multiple myeloma. Currently, the product label for Treanda™ calls for reconstituted drug to be diluted (over 30 min) in 500 mL of vehicle (saline and 2.5% glucose/0.45% sodium chloride) for infusion, with infusion at 100 mg/ m2 over 30 min or 120 mg/ m2 over 60 min. The diluted mixture of Balrapzo and Treanda can be stored at 2-8°C for 24 hours and at room temperature (15-30°C) for 3 hours. Since bendamustine is extremely unstable in water, the infusion should be completed within 3 hours after the drug has become compatible with normal saline and 2.5% glucose/0.45% sodium chloride solution.
Одобренный в настоящее время лиофилизированный порошок бендамустина (например, Treanda) необходимо восстановить в течение 15-30 мин, причем процесс восстановления сопровождается распадом. После восстановления его необходимо своевременно развести, а затем осуществить вливание пациенту в течение 3 ч для окончательного завершения процедуры.The currently approved lyophilized bendamustine powder (eg, Treanda) must be reconstituted within 15-30 min, and the reconstitution process is accompanied by disintegration. Once reconstituted, it must be promptly diluted and then infused into the patient within 3 h to complete the procedure.
Хотя готовый к употреблению бендамустин (например, Bendeka) не требует восстановления, в нем применяется пропиленгликоль, который снижает образование сложного эфира ПЭГ. Он имеет значительно больше разновидностей примесей, чем Treanda, а пропиленгликоль имеет определенные потенциальные риски, которые могут привести к почечной недостаточности и аритмии.Although ready-to-use bendamustine (eg, Bendeka) does not require reconstitution, it does use propylene glycol, which reduces the formation of the PEG ester. It has significantly more impurities than Treanda, and propylene glycol has certain potential risks that can lead to kidney failure and arrhythmia.
Кроме того, для пациентов, нуждающихся в лечении бендамустином, в случае, если пациенты страдают заболеваниями, такими как серьезное сердечно-сосудистое заболевание, острая левожелудочковая недостаточность, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность, цирроз печени, асцит, отек головного мозга, идиопатический отек, артериальная гипертензия и гипокалиемия, следует по возможности избегать применения физиологического раствора. Однако существующие коммерчески доступные продукты имеют содержание активного вещества меньше, чем 95% через час после разбавления 5% раствором глюкозы, поэтому они клинически недоступны. После приготовления 0,9% физиологического раствора время с момента приготовления до инфузии не должно превышать 3 ч. Кроме того, раствор 2,5% глюкозы/0,45% хлорида натрия обычно не применяется для инфузии. В случае, когда в больнице отсутствуют запасы, сосуд с 250 мл 5% глюкозы и сосуд с 250 мл 0,9% физиологического раствора часто смешивают и вводят в инфузионный пакет объемом 500 мл, что увеличивает риск микробного заражения, а также время подготовки. Кроме того, раствор 2,5% глюкозы/0,45% хлорида натрия также только наполовину снижает у пациента нагрузку хлоридом натрия.In addition, for patients requiring treatment with bendamustine, if patients suffer from diseases such as serious cardiovascular disease, acute left ventricular failure, congestive heart failure, renal failure, liver cirrhosis, ascites, cerebral edema, idiopathic edema, hypertension and hypokalemia, the use of saline should be avoided if possible. However, the existing commercially available products have an active substance content of less than 95% after one hour of dilution with 5% glucose solution, so they are not clinically available. After preparation of 0.9% saline, the time from preparation to infusion should not exceed 3 hours. In addition, 2.5% glucose/0.45% sodium chloride solution is generally not used for infusion. In cases where hospitals do not have stock, a 250 ml bottle of 5% glucose and a 250 ml bottle of 0.9% saline are often mixed and infused into a 500 ml infusion bag, which increases the risk of microbial contamination and preparation time. In addition, a 2.5% glucose/0.45% sodium chloride solution also only reduces the patient's sodium chloride load by half.
Кроме того, для некоторых пациентов, нуждающихся в контроле потребления сахара, например, пациентов с диабетом, или пациентов, которым необходимо контролировать потребление как соли, так и сахара, например, пациенты у которых одновременно присутствует гипертензия, высокий холестерин и высокий уровень глюкозы в крови, инъекции бендамустина, полученные с применением 0,45% раствора хлорида натрия, раствора 2,5% глюкозы/0,45% хлорида натрия, 2,5% раствора глюкозы и даже воды для инъекций, могут в большей степени устранить риски и беспокойства пациентов. Ввиду вышеуказанных проблем настоящее изобретение направлено на обеспечение препарата бендамустина, который может быть разбавлен до концентрации 0,2-100 мг/мл, при этом удовлетворяя требования пациентов по низкому содержанию соли, низкому содержанию сахара, отсутствию соли и отсутствию сахара, и который может быть стабильным в течение длительного периода времени после разбавления, снижая тем самым риск, вызванный быстрым увеличением примесей, улучшая удобство клинического лечения и уменьшая количество изъятых из оборота лекарственных средств, что будет иметь первостепенное значение, а также является целью разработки препарата по настоящему изобретению.Additionally, for some patients who need to control their sugar intake, such as those with diabetes, or patients who need to control their intake of both salt and sugar, such as those with hypertension, high cholesterol, and high blood glucose, bendamustine injections prepared with 0.45% sodium chloride, 2.5% glucose/0.45% sodium chloride, 2.5% glucose, and even water for injection may reduce the risks and concerns for patients to a greater extent. In view of the above problems, the present invention aims to provide a bendamustine preparation that can be diluted to a concentration of 0.2-100 mg/ml while satisfying patients' requirements for low salt, low sugar, no salt and no sugar, and which can be stable for a long period of time after dilution, thereby reducing the risk caused by rapid increase of impurities, improving the convenience of clinical treatment and reducing the number of drugs withdrawn from circulation, which will be of primary importance, and is also the aim of developing the preparation of the present invention.
Краткое раскрытие изобретенияBrief disclosure of the invention
Всегда было известно, что бендамустин или его соль (API-активный фармацевтический ингредиент) несовместимы с 5% раствором глюкозы. Если пациенту необходимо уменьшить потребление хлорида натрия, для инфузии можно применять только раствор 2,5% глюкозы/0,45% хлорида натрия. В результате проведенных исследований авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили композицию, содержащую бендамустина гидрохлорид, которая может быть стабильна в течение, по крайней мере, 3 ч после разбавления 5% раствором глюкозы, тем самым давая надежду пациентам, которые не могут потреблять слишком большое количество хлорида натрия, на лечение бендамустином или его солью.It has always been known that bendamustine or its salt (API-active pharmaceutical ingredient) is incompatible with 5% glucose solution. If a patient needs to reduce sodium chloride intake, only 2.5% glucose/0.45% sodium chloride solution can be used for infusion. As a result of the studies, the present inventors unexpectedly found a composition containing bendamustine hydrochloride, which can be stable for at least 3 hours after dilution with 5% glucose solution, thereby giving hope to patients who cannot consume too much sodium chloride to be treated with bendamustine or its salt.
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей бендамустина гидрохлорид, которая может обеспечить стабильность (распад API не больше 5 мас.%) в течение, по крайней мере, 3 ч при комнатной температуре (15-30°С) и в условиях естественного освещения при разбавлении 5% раствором глюкозы до концентрации API, составляющей 0,2 мг/мл. Согласно настоящему описанию термин стабильность относится ко времени, в течение которого распадается 5 мас.% композиции, содержащейThe present invention relates to a composition containing bendamustine hydrochloride, which can provide stability (API degradation of not more than 5 wt.%) for at least 3 hours at room temperature (15-30°C) and under natural light conditions when diluted with 5% glucose solution to an API concentration of 0.2 mg/ml. According to the present description, the term stability refers to the time during which 5 wt.% of the composition containing
- 1 048880 бендамустина гидрохлорид, после восстановления или разбавления. Необходимо учесть, что чем дольше время, необходимое для распада 5 мас.% бендамустина гидрохлорида, или чем меньше бендамустина гидрохлорид распадаются в течение определенного времени, тем стабильнее восстановленный раствор или разбавленный раствор бендамустина гидрохлорида. Стабильность в настоящем документе включает стабильность при хранении при низких температурах и стабильность при комнатной температуре, причем стабильность при хранении при низких температурах относится к стабильности при температуре 28°С, а стабильность при комнатной температуре относится к стабильности при температуре 15-30°С.- 1 048880 bendamustine hydrochloride, after reconstitution or dilution. It should be taken into account that the longer the time required for the disintegration of 5% by weight of bendamustine hydrochloride, or the less bendamustine hydrochloride is disintegrated over a certain time, the more stable is the reconstituted solution or diluted solution of bendamustine hydrochloride. Stability in this document includes stability during storage at low temperatures and stability at room temperature, where stability during storage at low temperatures refers to stability at a temperature of 28 ° C, and stability at room temperature refers to stability at a temperature of 15-30 ° C.
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей бендамустина гидрохлорид, которая может обеспечить стабильность (распад API не больше 5 мас.%) в течение, по меньшей мере, 6 ч при комнатной температуре (15-30°С) и в условиях естественного освещения при разведении 0,9% раствором натрия хлорида до концентрации API, составляющей 0,2 мг/мл.The present invention relates to a composition containing bendamustine hydrochloride, which can provide stability (API degradation of no more than 5 wt.%) for at least 6 hours at room temperature (15-30°C) and under natural light conditions when diluted with 0.9% sodium chloride solution to an API concentration of 0.2 mg/ml.
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей бендамустина гидрохлорид, которая может быть восстановлена и разбавлена водой для инъекций, 0,9% раствором хлоридом натрия, 0,45% раствором хлоридом натрия, раствором 2,5% раствор глюкозы/0,45% хлорид натрия, 2,5% раствором глюкозы и 5% раствором глюкозы.The present invention relates to a composition containing bendamustine hydrochloride, which can be reconstituted and diluted with water for injection, 0.9% sodium chloride solution, 0.45% sodium chloride solution, 2.5% glucose solution/0.45% sodium chloride solution, 2.5% glucose solution and 5% glucose solution.
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей бендамустина гидрохлорид, которая может обеспечить стабильность (распад API не больше 5 мас.%) в течение, по меньшей мере, 3 ч при комнатной температуре (15-30°С) и в условиях естественного освещения при восстановлении и разбавлении водой для инъекций, 0,9% раствором хлорида натрия, 0,45% раствором хлорида натрия, раствором 2,5% глюкозы/0,45% хлорида натрия, 2,5% раствором глюкозы и 5% раствором глюкозы до концентрации API больше 0,2 мг/мл, например 0,6, 1,0, 2,5, 5, 10, 16, 25 или 100 мг/мл. Значения 0,2 мг/мл и т.д. не являются фиксированными. Настоящая композиция может быть разбавлена до любой концентрации API в диапазоне 0,2-100 мг/мл, ни одна из которых не может привести к осаждению, вызванному ограничением растворимости, и которая также может обеспечить стабильность в течение, по меньшей мере, 3 ч при комнатной температуре (15-30°С) и при естественном освещении (распад API не больше 5 мас.%).The present invention relates to a composition containing bendamustine hydrochloride, which can provide stability (API degradation of not more than 5 wt.%) for at least 3 hours at room temperature (15-30°C) and under natural light conditions when reconstituted and diluted with water for injection, 0.9% sodium chloride solution, 0.45% sodium chloride solution, 2.5% glucose/0.45% sodium chloride solution, 2.5% glucose solution and 5% glucose solution to an API concentration of more than 0.2 mg/ml, such as 0.6, 1.0, 2.5, 5, 10, 16, 25 or 100 mg/ml. The values of 0.2 mg/ml, etc. are not fixed. The present composition can be diluted to any API concentration in the range of 0.2-100 mg/mL, none of which can lead to precipitation due to solubility limitation, and which can also provide stability for at least 3 hours at room temperature (15-30°C) and in natural light (API degradation not greater than 5 wt.%).
В процессе исследования авторы настоящего изобретения также обнаружили, что присутствие хлорида натрия может снижать растворимость бендамустина, что делает невозможным получение меньшего объема инфузии. Композиция по настоящему изобретению обеспечивает бендамустин в пределах концентрации 0,2-100 мг/мл, при этом не допуская осаждения, вызванного недостаточной растворимостью; таким образом, потребность пациента в меньшем объеме инфузии может быть удовлетворена, и композиция по настоящему изобретению может быть разбавлена до 1-500 мл для применения пациентом. Например, в соответствии с дозировкой, составляющей 100 мг/м2, пациенту с площадью поверхности тела (BSA) 1 требуется 100 мг бендамустина, причем композицию по настоящему изобретению можно разбавить разбавителем до 1 мл с получением раствора лекарственного средства с концентрацией 100 мг/мл, а также можно разбавить до 4 мл с получением раствора лекарственного средства с концентрацией 25 мг/мл, до 10 мл с получением раствора лекарственного средства с концентрацией 10 мг/мл, до 20 мл с получением раствора лекарственного средства с концентрацией 5 мг/мл, до 50 мл с получением раствора лекарственного средства с концентрацией 2 мг/мл, до 100 мл с получением раствора лекарственного средства с концентрацией 1 мг/мл, до 250 мл с получением раствора лекарственного средства с концентрацией 0,4 мг/мл или до 500 мл с получением раствора лекарственного средства с концентрацией 0,2 мг/мл. Разбавитель может представлять собой воду для инъекций, физиологический раствор (0,9% раствор хлорида натрия), 5% раствор глюкозы, 2,5% раствор глюкоза, 0,45% раствор хлорид натрия, раствор 0,45% хлорида натрия/2,5% глюкозы и т.д. Из разведенных растворов лекарственных средств не происходит осаждения кристаллов, а время инфузии обеспечивается не меньше, чем 3 ч.During the study, the present inventors also found that the presence of sodium chloride can reduce the solubility of bendamustine, making it impossible to obtain a smaller infusion volume. The composition of the present invention provides bendamustine in a concentration range of 0.2-100 mg/mL, while avoiding precipitation due to insufficient solubility; thus, the patient's need for a smaller infusion volume can be met, and the composition of the present invention can be diluted to 1-500 mL for use by the patient. For example, according to a dosage of 100 mg/ m2 , a patient with a body surface area (BSA) of 1 requires 100 mg of bendamustine, and the composition of the present invention can be diluted with a diluent to 1 ml to obtain a drug solution with a concentration of 100 mg/ml, and can also be diluted to 4 ml to obtain a drug solution with a concentration of 25 mg/ml, to 10 ml to obtain a drug solution with a concentration of 10 mg/ml, to 20 ml to obtain a drug solution with a concentration of 5 mg/ml, to 50 ml to obtain a drug solution with a concentration of 2 mg/ml, to 100 ml to obtain a drug solution with a concentration of 1 mg/ml, to 250 ml to obtain a drug solution with a concentration of 0.4 mg/ml, or to 500 ml to obtain a solution medicinal product with a concentration of 0.2 mg/ml. The diluent may be water for injection, physiological saline (0.9% sodium chloride solution), 5% glucose solution, 2.5% glucose solution, 0.45% sodium chloride solution, 0.45% sodium chloride/2.5% glucose solution, etc. No crystal precipitation occurs from diluted solutions of medicinal products, and the infusion time is ensured to be no less than 3 hours.
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей бендамустина гидрохлорид, которая может храниться при температуре 2-8°С в условиях недостаточной освещенности в течение, по меньшей мере, 28 суток (распад API составляет не больше 5 мас.%) после восстановления водой для инъекции и физиологическим раствором; кроме того, раствор лекарственного средства, восстановленный в первые сутки цикла лечения, можно хранить до 28 суток цикла лечения, снижая, таким образом, экономические потери пациентов. После восстановления имеющиеся в продаже лиофилизированные порошки не могут быть стабилизированы при температуре 2-8°С в течение 28 суток (распад API составляет не больше 5 мас.%).The present invention relates to a composition containing bendamustine hydrochloride, which can be stored at a temperature of 2-8°C under insufficient light conditions for at least 28 days (API degradation is not more than 5 wt%) after reconstitution with water for injection and physiological saline; further, the drug solution reconstituted on the first day of a treatment cycle can be stored for up to 28 days of a treatment cycle, thereby reducing economic losses in patients. After reconstitution, commercially available lyophilized powders cannot be stabilized at a temperature of 2-8°C for 28 days (API degradation is not more than 5 wt%).
Композиция настоящего изобретения композиция также содержит циклодекстрин, который представляет собой хлорсодержащий циклодекстрин, и содержание хлора в циклодекстрине составляет не более 3 мас.%. Хотя циклодекстрины могут улучшать растворимость и стабильность плохо растворимого лекарственного средства посредством липофильных полостей, исследования по улучшению стабильности и растворимости водорастворимых лекарств являются немногочисленными.The composition of the present invention also contains a cyclodextrin, which is a chlorine-containing cyclodextrin, and the chlorine content in the cyclodextrin is not more than 3% by weight. Although cyclodextrins can improve the solubility and stability of a poorly soluble drug through lipophilic cavities, studies on improving the stability and solubility of water-soluble drugs are few.
Циклодекстрины представляют собой широкий ряд циклических полисахаридов, которые могут представлять собой цилиндрические супрамолекулярные структуры, состоящие из 6 или 7 полициклических колец, и их можно разделить на метилированные циклодекстрины, гидроксипропилциклодекстрины, сульфобутилциклодекстрины и т.д., в соответствии с различными группами дериватизации, которыеCyclodextrins are a wide range of cyclic polysaccharides that can be cylindrical supramolecular structures consisting of 6 or 7 polycyclic rings and can be classified into methylated cyclodextrins, hydroxypropyl cyclodextrins, sulfobutyl cyclodextrins, etc., according to the different derivatization groups that
- 2 048880 можно разделить на α-циклодекстрины, β-циклодекстрины, γ-циклодекстрины и т.д. в зависимости от количества полициклических колец и могут быть разделены на основные циклодекстрины, кислые циклодекстрины, нейтральные циклодекстрины и т.д. в зависимости от значения рН.- 2 048880 can be divided into α-cyclodextrins, β-cyclodextrins, γ-cyclodextrins, etc. depending on the number of polycyclic rings, and can be divided into basic cyclodextrins, acidic cyclodextrins, neutral cyclodextrins, etc. depending on the pH value.
В процессе исследований авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что композиции циклодекстринов одного типа и бендамустина при аналогичном массовом отношении демонстрировали непостоянство в стабильности при комнатной температуре после растворения. Это оказывает серьезное влияние на безопасность клинического применения препарата с включением бендамустина и циклодекстрина. После многократного сравнения разных видов циклодекстринов от разных производителей и партий, авторы настоящего изобретения обнаружили, что при получении производных циклодекстрина для создания щелочной среды требовалось применение гидроксида натрия, а затем гидроксид натрия и хлорид натрия удаляли посредством таких средств, как соляная кислота или ионообменная смола на основе сильной кислоты.During the research, the present inventors unexpectedly found that the compositions of one type of cyclodextrins and bendamustine at a similar weight ratio showed inconsistency in stability at room temperature after dissolution. This has a serious impact on the safety of clinical use of the drug with the inclusion of bendamustine and cyclodextrin. After repeated comparison of different types of cyclodextrins from different manufacturers and batches, the present inventors found that in the preparation of cyclodextrin derivatives, sodium hydroxide was required to create an alkaline environment, and then sodium hydroxide and sodium chloride were removed by means such as hydrochloric acid or an ion exchange resin based on a strong acid.
На стабильность бендамустина в наибольшей степени оказывает влияние класс циклодекстринов, содержащих остаток гидроксида натрия. Присутствие гидроксида натрия делает рН продуктов циклодекстринов щелочным, вызывая ускоренный распад бендамустина и его соли, что приводит к аномальному увеличению содержания примесей.The stability of bendamustine is most affected by the class of cyclodextrins containing a sodium hydroxide moiety. The presence of sodium hydroxide makes the pH of cyclodextrin products alkaline, causing accelerated degradation of bendamustine and its salt, resulting in an abnormal increase in impurity levels.
Остаточный гидроксид натрия можно удалить посредством катионного обмена с получением циклодекстрина, не содержащего гидроксид натрия и/или хлорид натрия. Такие циклодекстрины обеспечивают относительно плохую стабильность композиции с бендамустином с учетом аналогичного массового отношения, что более важно, особенно в случае, когда он совместим с глюкозой.Residual sodium hydroxide can be removed by cation exchange to produce a cyclodextrin free of sodium hydroxide and/or sodium chloride. Such cyclodextrins provide relatively poor formulation stability with bendamustine given the similar mass ratio, which is more important, especially when it is compatible with glucose.
Хлорсодержащий циклодекстрин получают путем нейтрализации остаточного гидроксида натрия с образованием хлорида натрия, причем с обессоливанием или без него конечное содержание ионов хлорида находится в диапазоне 0,001-5 мас.%. Бендамустин более стабилен, чем в сочетании с аналогичной массой обессоленного циклодекстрина, причем стабильность бендамустина возрастает с увеличением содержания ионов хлора. Однако циклодекстрины разных производителей, полученные разными производственными методами, разных партий и разных типов имеют относительно большие различия в остатках ионов хлорида. Различные способы удаления хлорида натрия могут обеспечить содержание ионов хлорида в циклодекстринах в пределах 0-5% (процентное отношение масс), причем один грамм циклодекстрина содержит около 0-50 мг хлорида натрия. Чем больше массовое отношение циклодекстрина к бендамустину, тем больше массовое отношение ионов хлорида к бендамустину. В препарате бендамустина ионы хлора выступают в качестве стабилизатора, а чрезмерно высокое содержание ионов хлора не только угрожает жизни и здоровью пациентов с диетой с низким содержанием натрия, но также неблагоприятно сказывается на качестве комплексного продукта, вызывая потенциальную опасность для качества. Добавление стабилизатора может уменьшить количество циклодекстрина и снизить риск применения пациентами с нарушением функции почек. Можно получить препарат бендамустина с лучшей стабильностью и стабильным качеством, если рационально контролировать содержание ионов хлора в циклодекстрине и регулировать количество стабилизатора.Chlorinated cyclodextrin is prepared by neutralizing residual sodium hydroxide to form sodium chloride, with or without desalting the final chloride ion content being in the range of 0.001-5 wt%. Bendamustine is more stable than in combination with an equivalent mass of desalted cyclodextrin, and the stability of bendamustine increases with increasing chloride ion content. However, cyclodextrins from different manufacturers, prepared by different manufacturing methods, different batches and different types have relatively large differences in chloride ion residues. Different methods of removing sodium chloride can provide chloride ion content in cyclodextrins in the range of 0-5% (mass percentage), with one gram of cyclodextrin containing about 0-50 mg sodium chloride. The greater the mass ratio of cyclodextrin to bendamustine, the greater the mass ratio of chloride ions to bendamustine. In bendamustine, chloride ion acts as a stabilizer, and excessively high chloride ion content not only threatens the life and health of patients on a low-sodium diet, but also adversely affects the quality of the complex product, causing potential quality hazard. Adding a stabilizer can reduce the amount of cyclodextrin and reduce the risk of use in patients with impaired renal function. It is possible to obtain a bendamustine drug with better stability and stable quality if the chloride ion content of cyclodextrin is rationally controlled and the amount of stabilizer is adjusted.
В настоящем патенте для повышения стабильности бендамустина гидрохлорида применяется хлорсодержащий циклодекстрин с содержанием ионов хлоридане более 3% (мас./мас.), и предпочтительно содержание ионов хлорида не более 1% (мас./мас.), например, 0,01-1% (мас./мас.), применяется для улучшения стабильности бендамустина и его соли. Используемый в настоящем документе термин хлорсодержащий циклодекстрин относится к циклодекстрину, содержащему хлорид натрия, причем содержание хлора в циклодекстрине соответствует массовой доле хлорида натрия относительно циклодекстрина.In the present patent, a chlorine-containing cyclodextrin with a chloride ion content of not more than 3% (w/w) is used to improve the stability of bendamustine hydrochloride, and preferably a chloride ion content of not more than 1% (w/w), such as 0.01-1% (w/w), is used to improve the stability of bendamustine and a salt thereof. The term chlorine-containing cyclodextrin used in this document refers to a cyclodextrin containing sodium chloride, wherein the chlorine content in the cyclodextrin corresponds to the mass fraction of sodium chloride relative to the cyclodextrin.
Согласно настоящему изобретению хлорсодержащий циклодекстрин представляет собой сульфобутил-в-циклодекстрин. Степень замещения сульфобутил-в-циклодекстрина может составлять 1-11, наиболее широко применяется степень замещения, составляющая 6-7.According to the present invention, the chlorine-containing cyclodextrin is sulfobutyl-β-cyclodextrin. The degree of substitution of sulfobutyl-β-cyclodextrin can be 1-11, the most widely used degree of substitution is 6-7.
Согласно некоторым вариантам осуществления по настоящему изобретению композиция дополнительно содержит стабилизатор, который включает неорганические или органические вещества, содержащие элемент хлор, такие как хлорид натрия, тиоглицерин, поливинилпирролидон и любые их сочетания, причем стабилизатор способствует взаимодействию с циклодекстрином с обеспечением композиции с лучшими характеристиками, чем композиция, содержащая только циклодекстрин.According to some embodiments of the present invention, the composition further comprises a stabilizer that includes inorganic or organic substances containing the element chlorine, such as sodium chloride, thioglycerol, polyvinylpyrrolidone and any combinations thereof, wherein the stabilizer facilitates interaction with the cyclodextrin to provide a composition with better characteristics than a composition containing only cyclodextrin.
Согласно некоторым вариантам осуществления по настоящему изобретению стабилизатор включает поливинилпирролидон (например, PVPK12, PVPK17 и PVPK30), причем стабилизатор помогает взаимодействовать с циклодекстрином, с обеспечением композиции с лучшими характеристиками, чем композиция, содержащую только циклодекстрин.According to some embodiments of the present invention, the stabilizer comprises polyvinylpyrrolidone (e.g., PVPK12, PVPK17, and PVPK30), wherein the stabilizer helps interact with the cyclodextrin to provide a composition with better characteristics than a composition containing only cyclodextrin.
Путем регулирования содержание хлора и содержания стабилизатора в циклодекстрине, настоящее изобретение может подавлять распад бендамустина и его соли, а также сократить время растворения бендамустина и его соли, достигая тем самым большого преимущества применения бендамустина в среде с низким содержанием натрия.By adjusting the chlorine content and the stabilizer content in the cyclodextrin, the present invention can suppress the decomposition of bendamustine and its salt, and shorten the dissolution time of bendamustine and its salt, thereby achieving great advantage in using bendamustine in a low-sodium environment.
Массовое отношение бендамустина гидрохлорида к циклодекстрину в настоящем изобретении составляет от 1:5 до 1:60. Хотя более высокая доля циклодекстрина может обеспечить лучшую стабильThe weight ratio of bendamustine hydrochloride to cyclodextrin in the present invention is from 1:5 to 1:60. Although a higher proportion of cyclodextrin may provide better stability
- 3 048880 ность, проблемы, такие как себестоимость и безопасность вспомогательных веществ, существуют в реальных условиях. Все отдельные значения и поддиапазоны массового отношения 1:5-100 включены и раскрыты в настоящем документе.- 3 048880 ness, problems such as cost and safety of excipients exist in real conditions. All individual values and subranges of the mass ratio of 1:5-100 are included and disclosed in this document.
Массовое отношение бендамустина гидрохлорида к стабилизатору согласно настоящему изобретению составляет 1:0-5. Все отдельные значения и поддиапазоны массового отношения 1:0-5 включены и раскрыты в настоящем документе.The weight ratio of bendamustine hydrochloride to the stabilizer according to the present invention is 1:0-5. All individual values and subranges of the weight ratio 1:0-5 are included and disclosed herein.
Композиция по настоящему изобретению может быть получена в виде сухого порошкообразного препарата путем сушки вымораживанием и сушки распылением. Концентрация бендамустина гидрохлорида в растворе перед лиофилизацией может составлять 0,2-100 мг/мл. Все отдельные значения и поддиапазоны 0,2-100 мг/мл включены и раскрыты в настоящем документе.The composition of the present invention can be prepared as a dry powder preparation by freeze drying and spray drying. The concentration of bendamustine hydrochloride in the solution before lyophilization can be 0.2-100 mg/mL. All individual values and subranges of 0.2-100 mg/mL are included and disclosed herein.
Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей вышеуказанный разбавитель, причем указанная композиция содержит бендамустин гидрохлорид, циклодекстрин, который представляет собой хлорсодержащий циклодекстрин, и содержание хлора в циклодекстрине составляет не более 3 мас.%, причем циклодекстрин представляет собой сульфобутил-в-циклодекстрин, необязательно стабилизатор и разбавитель, где массовое отношение бендамустина гидрохлорида к циклодекстрину составляет от 1:5 до 1:60, а разбавитель выбран из группы, состоящей из воды для инъекций, 0,9% раствора хлорида натрия, 0,45% раствора хлорида натрия, раствора 0,45% хлорида натрия/2,5% глюкозы, 2,5% раствора глюкозы и 5% раствора глюкозы. Согласно некоторым вариантам осуществления в качестве разбавителя применяется 5% раствор глюкозы.Furthermore, the present invention relates to a composition comprising the above-mentioned diluent, wherein said composition comprises bendamustine hydrochloride, a cyclodextrin which is a chlorine-containing cyclodextrin, and the chlorine content in the cyclodextrin is no more than 3% by weight, wherein the cyclodextrin is sulfobutyl-b-cyclodextrin, optionally a stabilizer and a diluent, wherein the weight ratio of bendamustine hydrochloride to cyclodextrin is from 1:5 to 1:60, and the diluent is selected from the group consisting of water for injection, 0.9% sodium chloride solution, 0.45% sodium chloride solution, 0.45% sodium chloride/2.5% glucose solution, 2.5% glucose solution and 5% glucose solution. According to some embodiments, a 5% glucose solution is used as a diluent.
Настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения злокачественной опухоли, включающий обеспечение субъекта композицией бендамустина гидрохлорида, которая разбавлена концентрации бендамустина гидрохлорида 0,2-100 мг/мл, причем композиция содержит бендамустина гидрохлорид, циклодекстрин, который представляет собой хлорсодержащий циклодекстрин, и содержание хлора в циклодекстрине составляет не более 3 мас.%, причем циклодекстрин представляет собой сульфобутил-в-циклодекстрин, необязательно стабилизатор и необязательно разбавитель, при массовом отношении бендамустина гидрохлорида к циклодекстрину, составляющему от 1:5 до 1:60.The present invention also relates to a method for preventing or treating a malignant tumor, comprising providing a subject with a bendamustine hydrochloride composition, which is diluted with a bendamustine hydrochloride concentration of 0.2-100 mg/ml, wherein the composition comprises bendamustine hydrochloride, a cyclodextrin, which is a chlorine-containing cyclodextrin, and the chlorine content in the cyclodextrin is no more than 3 wt.%, wherein the cyclodextrin is sulfobutyl-b-cyclodextrin, optionally a stabilizer and optionally a diluent, at a weight ratio of bendamustine hydrochloride to cyclodextrin of from 1:5 to 1:60.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли. Злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из хронического лимфолейкоза, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы и рака молочной железы.The present invention further relates to the use of the composition of the present invention for the preparation of a medicament for the treatment of a malignant tumor. The malignant tumor is selected from the group consisting of chronic lymphocytic leukemia, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, multiple myeloma and breast cancer.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют те же значения, которые обычно понимаются рядовым специалистом в данной области техники.Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meanings as commonly understood by one of ordinary skill in the art.
Краткое описание фигурBrief description of the figures
На фиг. 1 показана кривая изменения процентного содержания API в течение времени t (ч) из примера 1.Fig. 1 shows the curve of change in the percentage of API over time t (h) from Example 1.
На фиг. 2 показана порошковая рентгенограмма лиофилизированного порошка из примера 16.Fig. 2 shows the powder X-ray diffraction pattern of the lyophilized powder of Example 16.
ПримерыExamples
Следующие примеры используются для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения, но никоим образом не ограничивают действительный объем настоящего изобретения.The following examples are used to further illustrate the present invention but in no way limit the actual scope of the present invention.
Для определения содержания посредством ВЭЖХ и родственных веществ в примерах можно сделать ссылку на формулировку USP43 Фармакопеи США в отношении исходного материала бендамустина и препаратов. Метод ВЭЖХ предусматривает следующее.For determination of content by HPLC and related substances in the examples, reference may be made to the USP43 formulation for bendamustine starting material and formulations. The HPLC method provides the following.
- 4 048880- 4 048880
Если не указано иное, комнатная температура в примерах соответствует 15-30°С.Unless otherwise stated, room temperature in the examples corresponds to 15-30°C.
Если не указано иное, хранение в холодильнике в примерах соответствует хранению при температуре 2-8°С.Unless otherwise stated, refrigerated storage in the examples corresponds to storage at 2-8°C.
Лиофилизация (сушка вымораживанием) в примерах также может быть заменена другими средствами сушки, такими как сушка распылением.Lyophilization (freeze drying) in the examples can also be replaced by other drying means such as spray drying.
Согласно примерам 0,9% инъекционный раствор хлорида натрия также может представлять собой физиологический раствор, а инъекционный раствор 0,45% хлорида натрия/2,5% глюкозы также выражен в виде описаний эквивалентных значений, например инъекционный раствор 2,5% глюкозы/0,45% хлорида натрия или инъекционный раствор глюкозы и соли в половинных долях.According to the examples, 0.9% sodium chloride injection may also be a physiological saline solution, and 0.45% sodium chloride/2.5% glucose injection is also expressed as equivalent value descriptions, such as 2.5% glucose/0.45% sodium chloride injection or half-strength glucose and salt injection.
Используемый в примерах термин сухой порошок или сухой порошкообразный препарат относится к любому твердому веществу, полученному путем непрерывной сушки, такой как сушка распылением или сушка в псевдоожиженном слое, неводного раствора или водного раствора или сочетания водного раствора и неводного раствора. В следующих примерах, получения, при которых не указаны конкретные условия, следует осуществлять в соответствии с обычными условиями в данной области техники или условиями, предложенными производителями.As used in the examples, the term dry powder or dry powder preparation refers to any solid obtained by continuous drying, such as spray drying or fluidized bed drying, of a non-aqueous solution or an aqueous solution or a combination of an aqueous solution and a non-aqueous solution. In the following examples, preparations in which specific conditions are not indicated should be carried out in accordance with conventional conditions in the art or conditions suggested by manufacturers.
API, представленный в примерах, представляет собой гидрохлорид бендамустина.The API provided in the examples is bendamustine hydrochloride.
Пример 1. Стабильность API в композиции при комнатной температуре через 48 ч после разбавления до 0,2 мг/мл 0,9% раствором хлорида натрия.Example 1. Stability of API in a composition at room temperature after 48 hours after dilution to 0.2 mg/ml with 0.9% sodium chloride solution.
В воде для инъекционного раствора растворяли 800 мг сульфобутил-в-циклодекстрина (содержание хлора в сульфобутил-в-циклодекстрине, составляло 0,08 мас.%) и разбавляли до постоянного объема 2 мл, затем раствор охлаждали до 4°С, добавляли API и перемешивали до полного растворения в течение примерно 5 мин, после чего раствор фильтровали через фильтр с диаметром ячейки 0,22 мкм, разбавляли до 0,2 мг/мл 0,9% раствором хлоридом натрия, оставляли отстаиваться при комнатной температуре и определяли стабильность в течение 48 ч посредством ВЭЖХ. Данные были такими, как показано в следующей таблице.800 mg of sulfobutyl-b-cyclodextrin (chlorine content of sulfobutyl-b-cyclodextrin was 0.08% by weight) was dissolved in water for injection and diluted to a constant volume of 2 ml, then the solution was cooled to 4°C, API was added and stirred until completely dissolved for about 5 min, after which the solution was filtered through a 0.22 μm filter, diluted to 0.2 mg/ml with 0.9% sodium chloride solution, left to stand at room temperature, and stability was determined for 48 hours by HPLC. The data were as shown in the following table.
- 5 048880- 5 048880
В соответствии с вышеуказанными данными, со временем по оси абсцисс и процентным содержанием API по оси ординат (см. прилагаемую фиг. 1), можно видеть, что снижение содержания API было линейным, циклодекстрин не оказывал явного влияния на скорость распада, а действие сочетания API и циклодекстрина не оказывало влияние на высвобождение лекарственного средства.According to the above data, with time on the abscissa axis and the percentage of API on the ordinate axis (see the attached Fig. 1), it can be seen that the decrease in API content was linear, cyclodextrin had no obvious effect on the disintegration rate, and the effect of the combination of API and cyclodextrin did not affect the release of the drug.
Пример 2. Влияние температуры перемешивания на примеси в растворе перед лиофилизацией.Example 2. Effect of stirring temperature on impurities in solution before lyophilization.
В воде для инъекционного раствора растворяли 2400 мг сульфобутил-в-циклодекстрина (содержание хлора в сульфобутил-в-циклодекстрине составляло 0,08 мас.%) и разбавляли до постоянного объема 4 мл, затем растворы охлаждали до соответственно 4°С, 10°С и 20°С, добавляли API и перемешивали до полного растворения в течение примерно 5 мин, перемешивание продолжали в течение 30 мин, растворы фильтровали через фильтр с диаметром ячейки 0,22 мкм, разбавляли до 0,2 мг/мл 0,9% раствором хлорида натрия и определяли содержание активных веществ и примесей в момент времени 0 ч посредством ВЭЖХ. Данные были такими, как показано в следующей таблице.2400 mg of sulfobutyl-b-cyclodextrin (chlorine content of sulfobutyl-b-cyclodextrin was 0.08% by weight) was dissolved in water for injection and diluted to a constant volume of 4 ml, then the solutions were cooled to 4°C, 10°C and 20°C, respectively, the API was added and stirred until completely dissolved for about 5 min, stirring was continued for 30 min, the solutions were filtered through a filter with a mesh diameter of 0.22 μm, diluted to 0.2 mg/ml with 0.9% sodium chloride solution and the content of active substances and impurities at time 0 h was determined by HPLC. The data were as shown in the following table.
- 6 048880- 6 048880
Примечание: примесь НР1 была наиболее преобладающей примесью распада бендамустина, а короткое время стабильности бендамустина в водном растворе в основном было связано с НР1, полученным гидролизом. Структурная формула HP1 была следующей:Note: Impurity HP1 was the most predominant impurity in bendamustine degradation, and the short stability time of bendamustine in aqueous solution was mainly due to HP1 produced by hydrolysis. The structural formula of HP1 was as follows:
Из данных вышеприведенной таблицы видно, что сульфобутил-в-циклодекстрин позволяет получать бендамустин при относительно высокой температуре, и отсутствует необходимость получать бендамустин при температуре 4-15°С в соответствии с существующим способом получения.From the data in the above table, it can be seen that sulfobutyl-b-cyclodextrin allows bendamustine to be obtained at a relatively high temperature, and there is no need to obtain bendamustine at a temperature of 4-15°C in accordance with the existing production method.
Пример 3. Стабильность композиции после разбавления различными растворителями для разбавления.Example 3. Stability of the composition after dilution with various dilution solvents.
В воде для инъекционного раствора растворяли 2400 мг сульфобутил-в-циклодекстрина (содержание хлора в сульфобутил-в-циклодекстрине, составляло 0,08 мас.%) и разбавляли до постоянного объема 4 мл, добавляли API и перемешивали до полного растворения в течение примерно 5 мин, перемешивание продолжали в течение 30 мин и раствор фильтровали через фильтр с диаметром ячейки 0,22 мкм, разбавляли до 0,2 мг/мл соответствующим растворителем для разбавления и определяли стабильность при хранении в холоде в течение 24 ч и стабильность при комнатной температуре в течение 6 ч посредством ВЭЖХ. Данные были такими, как показано в следующей таблице.2400 mg of sulfobutyl-b-cyclodextrin (chlorine content of sulfobutyl-b-cyclodextrin was 0.08% by weight) was dissolved in water for injection and diluted to a constant volume of 4 ml, API was added and stirred until completely dissolved for about 5 min, stirring was continued for 30 min, and the solution was filtered through a 0.22 μm filter, diluted to 0.2 mg/ml with an appropriate diluent, and stability under cold storage for 24 h and stability at room temperature for 6 h were determined by HPLC. The data were as shown in the following table.
Стабильность при хранении в холоде в течение 24 чStable when stored in cold storage for 24 hours
- 7 048880- 7 048880
Из вышеприведенной таблицы видно, что после разбавления до концентрации 0,2 мг/мл 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы и хранении в условиях холода в течения 24 ч содержание API практически не изменилось, а стабильность композиции значительно улучшился.From the above table, it can be seen that after dilution to a concentration of 0.2 mg/ml with 0.9% sodium chloride solution or 5% glucose solution and storage under cold conditions for 24 hours, the API content remained virtually unchanged, and the stability of the composition improved significantly.
Стабильность при хранении в условиях холода в течение 6 чStable when stored under cold conditions for 6 hours
Из вышеприведенной таблицы видно, что после разбавления до концентрации 0,2 мг/мл водой для инъекционного раствора, 5% раствором глюкозы, 2,5% раствором глюкозы, раствором 2,5% глюко- 8 048880 зы/0,45% хлорида натрия, 0,45% раствором хлорида натрия и 0,9% раствором хлорида натрия можно было обеспечить, по крайней мере, стабильность в течение, по крайней мере, трех часов (распад API составлял меньше 5%).From the above table, it can be seen that after dilution to a concentration of 0.2 mg/mL with water for injection, 5% glucose solution, 2.5% glucose solution, 2.5% glucose/0.45% sodium chloride solution, 0.45% sodium chloride solution and 0.9% sodium chloride solution could ensure at least stability for at least three hours (API degradation was less than 5%).
Пример 4. Исследование осаждения кристаллов при 4°С API в композиции, разбавленной до разных концентраций разными растворителями для разбавления.Example 4. Study of crystal precipitation at 4°C of API in a composition diluted to different concentrations with different dilution solvents.
В воде для инъекционного раствора растворяли 2400 мг сульфобутил-в-циклодекстрина (содержание хлора в сульфобутил-в-циклодекстрине, составляло 0,08 мас.%) и разбавляли до постоянного объема 4 мл, добавляли API и перемешивали до полного растворения в течение примерно 5 мин, перемешивание продолжали в течение 30 мин, раствор фильтровали через фильтр с ячейкой 0,22 мкм, разбавляли до 100 мг/мл соответствующим растворителем для разбавления и хранили в условиях холода при температуре 2-8°С и наблюдали осаждение кристаллов через 24 ч и 28 суток.2400 mg of sulfobutyl-b-cyclodextrin (chlorine content of sulfobutyl-b-cyclodextrin was 0.08 wt%) was dissolved in water for injection and diluted to a constant volume of 4 ml, API was added and stirred until completely dissolved for about 5 min, stirring was continued for 30 min, the solution was filtered through a filter with a 0.22 μm mesh, diluted to 100 mg/ml with an appropriate diluent and stored under cold conditions at a temperature of 2-8°C and precipitation of crystals was observed after 24 hours and 28 days.
- 9 048880- 9 048880
- 10 048880- 10 048880
Из приведенной выше таблицы видно, что в различных растворителях для разведения бендамустин или его соль в композиции могут достигать растворимости, составляющей 0,2-100 мг/мл, причем при клиническом применении может отсутствовать образование кристаллов, обусловленное низкой растворимостью.From the above table, it can be seen that in various dilution solvents, bendamustine or its salt in the composition can achieve a solubility of 0.2-100 mg/ml, and in clinical use, crystal formation due to low solubility may not occur.
Пример 5. Стабильность композиции, содержащей гидроксипропил-в-циклодекстрин, после разбавления 5% раствором глюкозы.______________________________________________________Example 5. Stability of a composition containing hydroxypropyl-b-cyclodextrin after dilution with a 5% glucose solution.______________________________________________________
Соответствующее предписанное количество циклодекстрина растворяли в воде для инъекционного раствора и разбавляли до соответствующего объема, раствор охлаждали до 4°С, добавляли API и перемешивали до полного растворения в течение примерно 5 мин и раствор фильтровали через фильтр с размером ячейки 0,22 мкм, разбавляли до 0,2 мг/мл 5% раствором глюкозы, оставляли отстаиваться при комнатной температуре и определяли стабильность в течение 6 ч посредством ВЭЖХ. Данные были такими, как показано в следующей таблице.The appropriate prescribed amount of cyclodextrin was dissolved in water for injection solution and diluted to the appropriate volume, the solution was cooled to 4°C, API was added and stirred until completely dissolved for about 5 min, and the solution was filtered through a 0.22 μm filter, diluted to 0.2 mg/mL with 5% glucose solution, left to stand at room temperature, and stability was determined for 6 hours by HPLC. The data were as shown in the following table.
Из приведенной выше таблицы видно, что гидроксипропил-в-циклодекстрин (содержание хлора в гидроксипропил-в-циклодекстрине составляло 0,08 мас.%) может применяться для получения композиции со стабильностью в течение не меньше трех часов (распад API составлял меньше 5%).From the above table, it can be seen that hydroxypropyl-b-cyclodextrin (chlorine content in hydroxypropyl-b-cyclodextrin was 0.08 wt.%) can be used to obtain a composition with stability for at least three hours (API degradation was less than 5%).
- 11 048880- 11 048880
Пример 6. Стабильность композиций, содержащих API и сульфобутил-в-циклодекстрин, при различных массовых отношениях после разбавления 5% раствором глюкозы.Example 6. Stability of compositions containing API and sulfobutyl-b-cyclodextrin at different mass ratios after dilution with 5% glucose solution.
Соответствующее предписанное количество сульфобутил-в-циклодекстрина растворяли в воде для инъекционного раствора (содержание хлора в сульфобутил-в-циклодекстрине составляло 0,08 мас.%) и разбавляли до соответствующего объема, затем раствор охлаждали до 4°С, добавляли API и перемешивали до полного растворения в течение примерно 5 мин и раствор фильтровали через фильтр с размером ячейки 0,22 мкм, разводили до 0,2 мг/мл 5% раствором глюкозы для инъекций, оставляли отстаиваться при комнатной температуре и определяли стабильность в течение 6 ч посредством ВЭЖХ. Данные были такими, как показано в следующей таблице.The appropriate prescribed amount of sulfobutyl-b-cyclodextrin was dissolved in water for injection (chlorine content of sulfobutyl-b-cyclodextrin was 0.08% by weight) and diluted to an appropriate volume, then the solution was cooled to 4°C, API was added and stirred until completely dissolved for about 5 minutes, and the solution was filtered through a 0.22 μm filter, diluted to 0.2 mg/ml with 5% glucose injection, left to stand at room temperature, and stability was determined for 6 hours by HPLC. The data were as shown in the following table.
- 12 048880- 12 048880
Из вышеприведенной таблицы видно, что с увеличением доли циклодекстрина скорость распада API становилась все меньше и меньше после разбавления API в композиции до 0,2 мг/мл 5% раствором глюкозы.From the above table, it can be seen that with the increase in the proportion of cyclodextrin, the rate of API degradation became less and less after diluting the API in the composition to 0.2 mg/ml with 5% glucose solution.
Пример 7. Стабильность композиций, содержащих хлорид натрия, после разбавления 5% раствором глюкозы.Example 7. Stability of compositions containing sodium chloride after dilution with 5% glucose solution.
Соответствующие предписанные количества сульфобутил-в-циклодекстрина и хлорида натрия растворяли в воде для инъекционного раствора (содержание хлора в сульфобутил-в-циклодекстрине составляло 0,08 мас.%) и разбавляли до соответствующего объема, затем раствор охлаждали до 4°С, добавляли API и перемешивали до полного растворения в течение примерно 30-120 мин и раствор фильтровали через фильтр с размером ячейки 0,22 мкм, разводили до 0,2 мг/мл 5% раствором глюкозы для инъекций, оставляли отстаиваться при комнатной температуре и определяли стабильность в течение 6 ч посредством ВЭЖХ. Данные были такими, как показано в следующей таблице.The respective prescribed amounts of sulfobutyl-b-cyclodextrin and sodium chloride were dissolved in water for injection (the chlorine content of sulfobutyl-b-cyclodextrin was 0.08% by weight) and diluted to an appropriate volume, then the solution was cooled to 4°C, the API was added and stirred until completely dissolved for about 30-120 minutes, and the solution was filtered through a 0.22 μm filter, diluted to 0.2 mg/ml with 5% glucose injection, left to stand at room temperature, and the stability for 6 hours was determined by HPLC. The data were as shown in the following table.
- 13 048880- 13 048880
Время растворения предписанной композиции, в которую добавляли хлорид натрия, было больше, чем у композиции, в которую не добавляли хлорид натрия. Время растворения предписанной композиции, в которую не добавляли хлорид натрия, составляло около 5 мин, а время растворения предписанной композиции, в которую добавляли хлорид натрия, изменялось от 5 до 120 мин.The dissolution time of the prescribed composition to which sodium chloride was added was longer than that of the composition to which sodium chloride was not added. The dissolution time of the prescribed composition to which sodium chloride was not added was about 5 minutes, and the dissolution time of the prescribed composition to which sodium chloride was added varied from 5 to 120 minutes.
Пример 8. Стабильность композиций, содержащих циклодекстрины с различным содержанием хлора, после разбавления 5% глюкозой.Example 8. Stability of compositions containing cyclodextrins with different chlorine content after dilution with 5% glucose.
Содержание хлора в сульфобутил-в-циклодекстрине было ниже линии обнаружения и определялось как 0;The chlorine content of sulfobutyl-b-cyclodextrin was below the detection line and was determined as 0;
содержание хлора в сульфобутил-в-циклодекстрине b составило 0,01%;the chlorine content in sulfobutyl-b-cyclodextrin b was 0.01%;
содержание хлора в сульфобутил-в-циклодекстрине с составляло 1% и содержание хлора в сульфобутил-в-циклодекстрине d составило 3%.The chlorine content of sulfobutyl-b-cyclodextrin C was 1% and the chlorine content of sulfobutyl-b-cyclodextrin D was 3%.
Соответствующее предписанное количество циклодекстрина растворяли в воде для инъекционного раствора и разбавляли до соответствующего объема, раствор охлаждали до 4°С, добавляли API и перемешивали до полного растворения в течение примерно 5 мин и раствор фильтровали через фильтр с размером ячейки 0,22 мкм, разбавляли до 0,2 мг/мл 5% раствором глюкозы, оставляли отстаиваться при комнатной температуре и определяли стабильность в течение 6 ч посредством ВЭЖХ. Данные были такими, как показано в следующей таблице.The appropriate prescribed amount of cyclodextrin was dissolved in water for injection solution and diluted to the appropriate volume, the solution was cooled to 4°C, API was added and stirred until completely dissolved for about 5 min, and the solution was filtered through a 0.22 μm filter, diluted to 0.2 mg/mL with 5% glucose solution, left to stand at room temperature, and stability was determined for 6 hours by HPLC. The data were as shown in the following table.
- 14 048880- 14 048880
Из вышеприведенной таблицы видно, что циклодекстрин и бендамустин при одинаковом массовом отношении демонстрируют лучшую стабильность по мере увеличения содержания хлора.From the above table, it can be seen that cyclodextrin and bendamustine, at the same mass ratio, exhibit better stability as the chlorine content increases.
Пример 9. Стабильность композиций, содержащих разные массовые доли PVPk12, после разбавления 5% раствором глюкозы.Example 9. Stability of compositions containing different mass fractions of PVPk12 after dilution with a 5% glucose solution.
Соответствующие предписанные количества сульфобутил-в-циклодекстрина и PVPk12 растворяли в воде для инъекционного раствора (содержание хлора в сульфобутил-в-циклодекстрине составляло 0,08 мас.%) и разбавляли до соответствующего объема, затем раствор охлаждали до 4°С, добавляли API и перемешивали до полного растворения в течение примерно 5 мин и раствор фильтровали через фильтр с размером ячейки 0,22 мкм, разводили до 0,2 мг/мл 5% раствором глюкозы для инъекций, оставляли отстаиваться при комнатной температуре и определяли стабильность в течение 6 ч посредством ВЭЖХ. Данные были такими, как показано в следующей таблице.The respective prescribed amounts of sulfobutyl-b-cyclodextrin and PVPk12 were dissolved in water for injection (chlorine content of sulfobutyl-b-cyclodextrin was 0.08% by weight) and diluted to an appropriate volume, then the solution was cooled to 4°C, API was added and stirred until completely dissolved for about 5 min, and the solution was filtered through a 0.22 μm filter, diluted to 0.2 mg/mL with 5% glucose injection, left to stand at room temperature, and stability was determined for 6 hours by HPLC. The data were as shown in the following table.
- 15 048880- 15 048880
Пример 10. Стабильность композиций, содержащих PVPk12 и хлорид натрия, после разбавления 5% раствором глюкозы.Example 10. Stability of compositions containing PVPk12 and sodium chloride after dilution with 5% glucose solution.
Соответствующие предписанные количества сульфобутил-в-циклодекстрина, PVPk12 и натрия хлорида растворяли в воде для инъекционного раствора (содержание хлора в сульфобутил-βциклодекстрине составляло 0,08 мас.%) и разбавляли до соответствующего объема, затем раствор охлаждали до 4°С, добавляли API и перемешивали до полного растворения в течение примерно 30 мин и раствор фильтровали через фильтр с размером ячейки 0,22 мкм, разводили до 0,2 мг/мл 5% раствором глюкозы для инъекций, оставляли отстаиваться при комнатной температуре и определяли стабильность в течение 6 ч посредством ВЭЖХ. Данные были такими, как показано в следующей таблице.The respective prescribed amounts of sulfobutyl-β-cyclodextrin, PVPk12 and sodium chloride were dissolved in water for injection (chlorine content of sulfobutyl-β-cyclodextrin was 0.08% by weight) and diluted to an appropriate volume, then the solution was cooled to 4°C, API was added and stirred until completely dissolved for about 30 min, and the solution was filtered through a 0.22 μm filter, diluted to 0.2 mg/mL with 5% glucose injection, left to stand at room temperature, and stability was determined for 6 hours by HPLC. The data were as shown in the following table.
- 16 048880- 16 048880
Пример 11. Стабильность при различных конечных концентрациях разведения (0,6, 1,0, 2,5, 5, 10 и 16 мг/мл).Example 11. Stability at different final dilution concentrations (0.6, 1.0, 2.5, 5, 10 and 16 mg/ml).
Соответствующее предписанное количество сульфобутил-в-циклодекстрина растворяли в воде для инъекционного раствора (содержание хлора в сульфобутил-в-циклодекстрине составляло 0,08 мас.%) и разбавляли до соответствующего объема, затем раствор охлаждали до 4°С, добавляли API и перемешивали до полного растворения в течение примерно 5 мин и раствор фильтровали через фильтр с размером ячейки 0,22 мкм и получали в виде лиофилизированного порошка. Лиофилизированный порошок разбавляли до концентрации 0,6, 1, 2,5, 5, 10 и 16 мг/мл 5% раствором глюкозы для инъекции, оставляли отстаиваться при комнатной температуре и определяли стабильность в течение 6 ч посредством ВЭЖХ. Данные были такими, как показано в следующей таблице.An appropriate prescribed amount of sulfobutyl-b-cyclodextrin was dissolved in water for injection (chlorine content of sulfobutyl-b-cyclodextrin was 0.08% by weight) and diluted to an appropriate volume, then the solution was cooled to 4°C, API was added and stirred until completely dissolved for about 5 min, and the solution was filtered through a 0.22 μm filter and obtained as a lyophilized powder. The lyophilized powder was diluted to 0.6, 1, 2.5, 5, 10, and 16 mg/mL with 5% glucose injection solution, left to stand at room temperature, and the stability for 6 hours was determined by HPLC. The data were as shown in the following table.
Из приведенной выше таблицы видно, что с увеличением конечной концентрации разбавления скорость распада API также постепенно снижалась через 3 и 6 ч. При взятии 100-120 мг/м2 площади поверхности тела (BSA) для расчета дозы требовалось 100-360 мг бендамустина на 1-3 м2; кроме того, в случае разведения до 500 мл концентрация бендамустина составляла 0,2-0,72 мг/мл; при разведении до 250 мл концентрация бендамустина составляла 0,4-1,44 мг/мл; при разведении до 100 мл концентрация бендамустина составляла 1-3,6 мг/мл; при разведении до 50 мл концентрация бендамустина составляла 2-7,2 мг/мл; и в случае разведения до 25 мл концентрация бендамустина составляла 4-14,4 мг/мл. Для пациентов, которым требовался уменьшенный объем инфузии, можно было обеспечить достаточную растворимость, при которой не происходило осаждение, а также стабильность в течение не меньше, чем 3 ч (распад API составлял не больше 5%).From the above table, it can be seen that with the increase of the final dilution concentration, the disintegration rate of API also gradually decreased at 3 and 6 hours. When taking 100-120 mg/ m2 body surface area (BSA), 100-360 mg bendamustine per 1-3 m2 was required for dose calculation; furthermore, when diluted to 500 ml, the concentration of bendamustine was 0.2-0.72 mg/ml; when diluted to 250 ml, the concentration of bendamustine was 0.4-1.44 mg/ml; when diluted to 100 ml, the concentration of bendamustine was 1-3.6 mg/ml; when diluted to 50 ml, the concentration of bendamustine was 2-7.2 mg/ml; and when diluted to 25 ml, the concentration of bendamustine was 4-14.4 mg/ml. For patients requiring reduced infusion volumes, sufficient solubility could be achieved to prevent precipitation and stability could be achieved for at least 3 hours (API degradation was no more than 5%).
- 17 048880- 17 048880
Пример 12. Время восстановления для различных концентраций восстановления и стабильность разведения 5% раствором глюкозы.Example 12. Recovery time for different recovery concentrations and stability of dilution with 5% glucose solution.
Соответствующее предписанное количество сульфобутил-в-циклодекстрина растворяли в воде для инъекционного раствора (содержание хлора в сульфобутил-в-циклодекстрине составляло 0,08 мас.%) и разбавляли до соответствующего объема, затем раствор охлаждали до 4°С, добавляли API и перемешивали до полного растворения в течение примерно 5 мин и раствор фильтровали через фильтр с размером ячейки 0,22 мкм и получали лиофилизированный порошок с помощью лиофилизатора.An appropriate prescribed amount of sulfobutyl-b-cyclodextrin was dissolved in water for injection (chlorine content of sulfobutyl-b-cyclodextrin was 0.08% by weight) and diluted to an appropriate volume, then the solution was cooled to 4°C, API was added and stirred until completely dissolved for about 5 minutes, and the solution was filtered through a 0.22 μm filter to obtain lyophilized powder using a lyophilizer.
Кривая сублимационной сушки была следующей: температура предварительного охлаждения перегородок составляла 5°С, замораживание осуществляли при -50°С в течение 6 ч, первичную сушку осуществляли при -20°С в течение 48 ч, вторичную сушку осуществляли при 30°С в течение 6 ч. Температуры и время предварительного замораживания, первичной сушки и вторичной сушки можно регулировать при необходимости.The freeze-drying curve was as follows: the pre-cooling temperature of the partitions was 5°C, freezing was carried out at -50°C for 6 h, primary drying was carried out at -20°C for 48 h, and secondary drying was carried out at 30°C for 6 h. The temperatures and times of pre-freezing, primary drying, and secondary drying can be adjusted as needed.
Разводили 5% раствором глюкозы для инъекций до концентрации 2,5, 10 и 25 мг/мл, регистрировали время восстановления и после восстановления продолжали разводить 5% раствором глюкозы для инъекций до концентрации 0,2 мг/мл, раствор оставляли отстаиваться при комнатной температуре и определяли стабильность в течение 6 ч посредством ВЭЖХ. В следующей таблице показано время восстановления.Diluted with 5% glucose injection to 2.5, 10 and 25 mg/mL, reconstitution time was recorded and after reconstitution, further diluted with 5% glucose injection to 0.2 mg/mL, the solution was left to stand at room temperature and stability was determined for 6 hours by HPLC. The following table shows the reconstitution time.
В следующей таблице показаны данные стабильности.The following table shows the stability data.
Из данных о времени восстановления и стабильности разбавления видно, что чем больше объем восстановления, тем короче время восстановления, время восстановления также было намного меньше 15 мин, а образцы с различными объемами восстановления могли обеспечивать стабильность в течение более 3 ч после разбавления до концентрации 0,2 мг/мл 5% раствором глюкозы.From the reconstitution time and dilution stability data, it can be seen that the larger the reconstitution volume, the shorter the reconstitution time, the reconstitution time was also much less than 15 min, and the samples with different reconstitution volumes could maintain stability for more than 3 h after dilution to a concentration of 0.2 mg/mL with 5% glucose solution.
- 18 048880- 18 048880
Пример 13. Стабильность композиций с разными лиофилизированными объемами после разбавления 5% раствором глюкозы для инъекций.Example 13. Stability of compositions with different lyophilized volumes after dilution with 5% glucose solution for injection.
Соответствующее предписанное количество сульфобутил-в-циклодекстрина растворяли в воде для инъекционного раствора (содержание хлора в сульфобутил-в-циклодекстрине составляло 0,08 мас.%) и разбавляли до соответствующего объема, затем раствор охлаждали до 4°С, добавляли API и перемешивали до полного растворения в течение примерно 5 мин, раствор фильтровали через фильтр с размером ячейки 0,22 мкм и получали лиофилизированный порошок с помощью лиофилизатора. Его разводили 5% раствором глюкозы для инъекций до концентрации 25 мг/мл, а после восстановления продолжали разводить 5% раствор глюкозы для инъекций до концентрации 0,2 мг/мл и оставляли отстаиваться при комнатной температуре и определяли стабильность в течение 6 ч посредством ВЭЖХ. В следующей таблице показаны данные стабильности.An appropriate prescribed amount of sulfobutyl-b-cyclodextrin was dissolved in water for injection (the chlorine content of sulfobutyl-b-cyclodextrin was 0.08% by weight) and diluted to an appropriate volume, then the solution was cooled to 4°C, API was added and stirred until completely dissolved for about 5 minutes, the solution was filtered through a 0.22 μm filter and lyophilized powder was obtained by a lyophilizer. It was diluted with 5% glucose injection to a concentration of 25 mg/mL, and after reconstitution, 5% glucose injection was further diluted to a concentration of 0.2 mg/mL and left to stand at room temperature, and the stability was determined for 6 hours by HPLC. The following table shows the stability data.
Из данных о стабильности разведения видно, что все образцы с разным лиофилизированными объемами могут обеспечивать стабильность в течение более 3 ч после разбавления до концентрации 0,2 мг/мл 5% раствором глюкозы.From the dilution stability data, it is evident that all samples with different lyophilized volumes can provide stability for more than 3 h after dilution to a concentration of 0.2 mg/mL with 5% glucose solution.
- 19 048880- 19 048880
Пример 14. Стабильность лиофилизированных порошков с разными объемами в условиях ускоренных испытаний при 40°С в течение 15 суток.Example 14. Stability of lyophilized powders with different volumes under accelerated testing conditions at 40°C for 15 days.
Соответствующее предписанное количество сульфобутил-в-циклодекстрина растворяли в воде для инъекционного раствора (содержание хлора в сульфобутил-в-циклодекстрине составляло 0,08 мас.%) и разбавляли до соответствующего объема, затем раствор охлаждали до 4°С, добавляли API и перемешивали до полного растворения в течение примерно 5 мин, раствор фильтровали через фильтр с размером ячейки 0,22 мкм и получали лиофилизированный порошок с помощью лиофилизатора. Его разводили 5% раствором глюкозы для инъекций до концентрации 25 мг/мл, а после восстановления его продолжали разбавлять 5% раствором глюкозы для инъекций до концентрации 0,2 мг/мл, оставляли отстаиваться при комнатной температуре и определяли изменение содержания с помощью ВЭЖХ. В следующей таблице показаны данные стабильности.The appropriate prescribed amount of sulfobutyl-b-cyclodextrin was dissolved in water for injection (the chlorine content of sulfobutyl-b-cyclodextrin was 0.08% by weight) and diluted to an appropriate volume, then the solution was cooled to 4°C, API was added and stirred until completely dissolved for about 5 minutes, the solution was filtered through a 0.22 μm filter and lyophilized powder was obtained by a lyophilizer. It was diluted with 5% glucose injection to a concentration of 25 mg/mL, and after reconstitution, it was further diluted with 5% glucose injection to a concentration of 0.2 mg/mL, left to stand at room temperature, and the change in content was determined by HPLC. The following table shows the stability data.
В сочетании с данными о стабильности ожидалось, что композиция обеспечит срок годности не меньше двух лет при температуре окружающей среды 2-15°С.Combined with the stability data, the composition was expected to provide a shelf life of at least two years at ambient temperatures of 2-15°C.
- 20 048880- 20 048880
Пример 15. Стабильность API при различных назначениях через 28 суток после восстановления до концентрации 25 мг/мл.Example 15. API stability for various purposes 28 days after reconstitution to a concentration of 25 mg/ml.
Соответствующие предписанные количества сульфобутил-в-циклодекстрина, натрия хлорида и PVPk12 растворяли в воде для инъекционного раствора (содержание хлора в сульфобутил-βциклодекстрине составляло 0,08 мас.%) и разбавляли до соответствующего объема, затем раствор охлаждали до 4°С, добавляли API и перемешивали до полного растворения, раствор фильтровали через фильтр с размером ячейки 0,22 мкм и получали лиофилизированный порошок с помощью лиофилизатора. Его разводили водой для инъекционного раствора до концентрации 25 мг/мл, а после восстановления его продолжали разбавлять 5% раствором для инъекций до концентрации 0,2 мг/мл, оставляли отстаиваться при комнатной температуре и определяли стабильность в течение 6 ч посредством ВЭЖХ. В следующей таблице показаны данные о стабильности в сутки 0.The respective prescribed amounts of sulfobutyl-β-cyclodextrin, sodium chloride and PVPk12 were dissolved in water for injection (the chlorine content of sulfobutyl-β-cyclodextrin was 0.08% by weight) and diluted to an appropriate volume, then the solution was cooled to 4°C, API was added and stirred until completely dissolved, the solution was filtered through a 0.22 μm filter and lyophilized powder was obtained by lyophilizer. It was diluted with water for injection to a concentration of 25 mg/mL, and after reconstitution, it was further diluted with 5% injection to a concentration of 0.2 mg/mL, left to stand at room temperature, and the stability for 6 hours was determined by HPLC. The following table shows the stability data at day 0.
- 21 048880- 21 048880
В следующей таблице представлены данные о стабильности в сутки 28.The following table presents stability data at 28 days.
Из данных видно, что лиофилизированный порошок композиции может сохранять хорошую стабильность при хранении в условиях холода в течение 28 суток после разведения и может обеспечивать разбавление до концентрации 0,2 мг/мл 5% раствором глюкозы в течение времени стабильности, составляющего 3 ч, что обеспечивает клиническое применение.It can be seen from the data that the lyophilized powder of the composition can maintain good stability when stored under cold conditions for 28 days after dilution, and can ensure dilution to a concentration of 0.2 mg/ml with 5% glucose solution within a stability time of 3 hours, which ensures clinical application.
- 22 048880- 22 048880
Пример 16. Порошковая рентгеновская дифракция лиофилизированного порошка.Example 16. Powder X-ray diffraction of lyophilized powder.
Соответствующее предписанное количество сульфобутил-в-циклодекстрина растворяли в воде для инъекционного раствора (содержание хлора в сульфобутил-в-циклодекстрине составляло 0,08 мас.%) и разбавляли до соответствующего объема, затем раствор охлаждали до 4°С, добавляли API и перемешивали до полного растворения в течение примерно 5 мин, раствор фильтровали через фильтр с размером ячейки 0,22 мкм и получали лиофилизированный порошок с помощью лиофилизатора, который применяли для порошковой рентгеновской дифракции для определения угла 29. Результаты показали отсутствие резкого характеристического пика кристаллической формы (см. фиг. 2).An appropriate prescribed amount of sulfobutyl-b-cyclodextrin was dissolved in water for injection (chlorine content of sulfobutyl-b-cyclodextrin was 0.08% by weight) and diluted to an appropriate volume, then the solution was cooled to 4°C, API was added and stirred until completely dissolved for about 5 minutes, the solution was filtered through a 0.22 μm filter and lyophilized powder was obtained by using a lyophilizer, which was used for powder X-ray diffraction to determine the 29 angle. The results showed that there was no sharp characteristic peak of the crystalline form (see Fig. 2).
Пример 17. Стабильность композиции, разбавленной 0,9% раствором хлорида натрия.Example 17. Stability of a composition diluted with 0.9% sodium chloride solution.
Соответствующее предписанное количество сульфобутил-в-циклодекстрина растворяли в воде для инъекционного раствора (содержание хлора в сульфобутил-в-циклодекстрине составляло 0,08 мас.%) и разбавляли до соответствующего объема, затем раствор охлаждали до 4°С, добавляли API и перемешивали до полного растворения в течение примерно 5 мин, раствор фильтровали через фильтр с размером ячейки 0,22 мкм и получали лиофилизированный порошок с помощью лиофилизатора. Его восстанавливали нормальным солевым раствором до концентрации 25 мг/мл, а после восстановления продолжали разбавлять 0,9% раствором хлорида натрия до концентрации 0,2 и 0,6 мг/мл, и оставляли отстаиваться при комнатной температуре и определяли стабильность с помощью ВЭЖХ. В следующей таблице показаны данные стабильности.The appropriate prescribed amount of sulfobutyl-b-cyclodextrin was dissolved in water for injection (chlorine content of sulfobutyl-b-cyclodextrin was 0.08% by weight) and diluted to an appropriate volume, then the solution was cooled to 4°C, API was added and stirred until completely dissolved for about 5 minutes, the solution was filtered through a 0.22 μm filter and lyophilized powder was obtained by lyophilizer. It was reconstituted with normal saline to a concentration of 25 mg/mL, and after reconstitution, it was further diluted with 0.9% sodium chloride solution to a concentration of 0.2 and 0.6 mg/mL, and left to stand at room temperature, and the stability was determined by HPLC. The following table shows the stability data.
Из вышеприведенной таблицы видно, что стабильность композиции бендамустина в 0,9% растворе хлорида натрия значительно улучшилась. Чем выше конечная концентрация разбавления, тем лучше стабильность.It can be seen from the above table that the stability of bendamustine formulation in 0.9% sodium chloride solution has been significantly improved. The higher the final dilution concentration, the better the stability.
Пример 18. Стабильность имитаций коммерчески доступных продуктов.Example 18. Stability of imitations of commercially available products.
Препараты, имитирующие коммерчески доступные продукты, получали в соответствии с инструкциями Bendeka and Treanda, разбавляли до концентрации 0,2 мг/мл раствором 2,5% глюкозы/0,45% хлорида натрия, 5% раствором глюкозы и 0,9% раствором хлорида натрия соответственно, и их помещалиThe commercially available product simulants were prepared according to the instructions of Bendeka and Treanda, diluted to a concentration of 0.2 mg/mL with 2.5% glucose/0.45% sodium chloride, 5% glucose, and 0.9% sodium chloride, respectively, and placed in
- 23 048880 при комнатной температуре для исследования стабильности. Данные были такими, как показано в следующей таблице.- 23 048880 at room temperature for stability study. The data were as shown in the following table.
Из приведенной выше таблицы видно, что существующие продукты не могут быть стабильно совместимы с 5% раствором глюкозы в концентрации 0,2 мг/мл (распад API составляет меньше 5% в течение 3 ч).From the table above, it can be seen that existing products cannot be stably compatible with 5% glucose solution at a concentration of 0.2 mg/ml (API degradation is less than 5% within 3 h).
Пример 19. Предписания только с хлоридом натрия и/или PVPk12.Example 19. Prescriptions with sodium chloride and/or PVPk12 only.
Соответствующее предписанное количество стабилизатора растворяли в воде для инъекционного раствора и разбавляли до соответствующего объема, раствор охлаждали до 4°С, добавляли API и перемешивали до полного растворения и раствор фильтровали через фильтр с ячейкой 0,22 мкм. Лиофилизированный порошок разбавляли до концентрации 0,2 мг/мл 5% раствором для инъекций, оставляли от- 24 048880 стаиваться при комнатной температуре и определяли стабильность в течение 6 ч посредством ВЭЖХ. В следующей таблице показаны данные стабильности.The appropriate prescribed amount of stabilizer was dissolved in water for injection solution and diluted to the appropriate volume, the solution was cooled to 4°C, API was added and stirred until completely dissolved, and the solution was filtered through a 0.22 μm filter. The lyophilized powder was diluted to a concentration of 0.2 mg/mL with 5% injection solution, left to stand at room temperature, and the stability was determined for 6 hours by HPLC. The following table shows the stability data.
Из вышеприведенной таблицы видно, что хлорид натрия и PVPk12 в качестве стабилизаторов не могут обеспечить стабильность, отвечающую требованиям настоящего патента, в отсутствие циклодекстрина.From the above table, it can be seen that sodium chloride and PVPk12 as stabilizers cannot provide the stability required by this patent in the absence of cyclodextrin.
Пример 20. Стабильность композиций, содержащих тиоглицерин, после разбавления 5% раствором глюкозы для инъекций.Example 20. Stability of compositions containing thioglycerol after dilution with 5% glucose solution for injection.
Соответствующие предписанные количества сульфобутил-в-циклодекстрина и тиоглицерина растворяли в воде для инъекционного раствора (содержание хлора в сульфобутил-в-циклодекстрине составляло 0,08 мас.%) и разбавляли до соответствующего объема, затем раствор охлаждали до 4°С, добавляли API и перемешивали до полного растворения в течение примерно 5 мин и раствор фильтровали через фильтр с размером ячейки 0,22 мкм, разводили до концентрации 0,2 мг/мл 5% раствором глюкозы для инъекций, оставляли отстаиваться при комнатной температуре и определяли стабильность в течение 6 ч посредством ВЭЖХ. В следующей таблице показаны данные стабильности.The respective prescribed amounts of sulfobutyl-b-cyclodextrin and thioglycerol were dissolved in water for injection (chlorine content of sulfobutyl-b-cyclodextrin was 0.08% by weight) and diluted to an appropriate volume, then the solution was cooled to 4°C, API was added and stirred until completely dissolved for about 5 minutes, and the solution was filtered through a 0.22 μm filter, diluted to a concentration of 0.2 mg/ml with 5% glucose injection, left to stand at room temperature, and stability was determined for 6 hours by HPLC. The following table shows the stability data.
--
Claims (4)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA048880B1 true EA048880B1 (en) | 2025-01-29 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101502533B1 (en) | Stable pharmaceutical composition containing Taxane derivatives, and method of manufacturing the same | |
| CA2309326C (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclodextrins and taxoids | |
| US20240091198A1 (en) | Aqueous composition comprising dantrolene | |
| KR102465046B1 (en) | A composition comprising 5-cholestene-3, 25-diol, 3-sulfate (25HC3S) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one cyclic oligosaccharide | |
| JP2020511417A (en) | Pharmaceutical composition of sulfonylurea drug and method for preparing the same | |
| EP4360621A2 (en) | Formulations of bendamustine | |
| US20220304983A1 (en) | Bendamustine composition and use thereof | |
| JP2020073586A (en) | Cancer drug | |
| AU2002327307B8 (en) | Clathrates of butylphtualide with cyclodextrin or its derivatives, a process for their preparations and the use there of | |
| EA020784B1 (en) | Inclusion complexes of pinocembrin with cyclodextrin, process for preparing and use thereof | |
| EP2720723A1 (en) | Stabilized voriconazole composition | |
| CN110876259B (en) | Injection composition | |
| KR101874764B1 (en) | Bendamustine anionic-catioinic cyclopolysaccharide compositions | |
| WO2016110225A1 (en) | Sulfonamide pharmaceutical composition | |
| US20190358203A1 (en) | Oral Pharmaceutical Composition of Tecovirimat and Preparation Method Thereof | |
| EA048880B1 (en) | BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE COMPOSITION AND ITS USE FOR THE TREATMENT OF MALIGNANT TUMOR | |
| CN111557904A (en) | Bendamustine compositions and uses thereof | |
| CN111107837A (en) | Parenteral preparations containing cipnimod | |
| CN112778369B (en) | Triazole derivative and preparation method and application thereof | |
| WO2023281441A1 (en) | Stabilization of phenobarbital sodium for injection | |
| JP7267640B2 (en) | Teniposide injection solution with excellent dilution stability and its preparation method | |
| CN115154428B (en) | Deferasirox pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
| DE102004006048B4 (en) | An intravenous injection or infusion solution containing a combination drug for use as a contrast enhancer in MR angiography | |
| WO2019094819A2 (en) | Intravenous delivery systems for chemotherapy drugs | |
| CN109078001A (en) | A kind of novel vancomycin nano liposomes composition and preparation method thereof |