EA048593B1 - Композиция, включающая придопидин и его аналог, для лечения болезни гентингтона и ее симптомов - Google Patents
Композиция, включающая придопидин и его аналог, для лечения болезни гентингтона и ее симптомов Download PDFInfo
- Publication number
- EA048593B1 EA048593B1 EA202193190 EA048593B1 EA 048593 B1 EA048593 B1 EA 048593B1 EA 202193190 EA202193190 EA 202193190 EA 048593 B1 EA048593 B1 EA 048593B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- pridopidine
- pharmaceutical composition
- huntington
- Prior art date
Links
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 title claims description 74
- YGKUEOZJFIXDGI-UHFFFAOYSA-N pridopidine Chemical compound C1CN(CCC)CCC1C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 YGKUEOZJFIXDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 72
- 229950003764 pridopidine Drugs 0.000 title claims description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 57
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- -1 glucaronate Chemical compound 0.000 claims description 15
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 claims description 8
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 8
- 230000007659 motor function Effects 0.000 claims description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000005021 gait Effects 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000011056 performance test Methods 0.000 claims description 5
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 claims description 5
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 claims description 4
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 claims description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 claims description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 claims description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 3
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 claims description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 claims description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 24
- 230000008859 change Effects 0.000 description 20
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 20
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 17
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 4
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 4
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 4
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 4
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGRHOYQMBLLGEV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylsulfonylphenyl)-1-propylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC)CCC1C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 YGRHOYQMBLLGEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 2
- 238000007476 Maximum Likelihood Methods 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 101150109352 acr-16 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000028956 calcium-mediated signaling Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-VFJJUKLQSA-N (3r,11br)-3-(2-methylpropyl)-9,10-bis(trideuteriomethoxy)-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]quinolizin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)C(=O)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC([2H])([2H])[2H])C(OC([2H])([2H])[2H])=C2 MKJIEFSOBYUXJB-VFJJUKLQSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQLXBKWUVBMXEM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;7h-purin-6-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1NC=N2.O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2 KQLXBKWUVBMXEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical class C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033647 Activity-regulated cytoskeleton-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 101710177131 Activity-regulated cytoskeleton-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000024806 Brain atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101001030705 Homo sapiens Huntingtin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 101001030698 Mus musculus Huntingtin Proteins 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- WCIDIJQCEUODDY-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethyl)sulfanium Chemical compound C[S+](C)Cl WCIDIJQCEUODDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013523 data management Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229950005031 deutetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000008717 functional decline Effects 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 102000054185 human HTT Human genes 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001686 pro-survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000016914 response to endoplasmic reticulum stress Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000012030 stroop test Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу лечения пациента-человека, страдающего болезнью Гентингтона и/или ее симптомами, включающему введение пациенту фармацевтической композиции, включающей придопидин или его фармацевтически приемлемую соль и его аналог или его фармацевтически приемлемую соль.
Предпосылки создания изобретения
Болезнь Гентингтона.
Болезнь Гентингтона (HD) представляет собой фатальное нейродегенеративное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Заболевание связано с моторными, поведенческими, функциональными и когнитивными симптомами. Двигательные нарушения являются определяющим признаком заболевания, с хореей наиболее очевидным моторный симптом. Хотя хорея полезна для диагностики, она не является признаком тяжести заболевания. Скорее, функциональное нарушение функций и тяжесть заболевания лучше всего коррелируют с отрицательными двигательными особенностями, такими как нарушение мелкой моторики, брадикинезии и навыков крупной двигательная координация, включая проблемы с речью, походкой и постуральной дисфункцией, а также когнитивные нарушения (1). Шкала UHDRS-Общая функциональная способность (TFC) представляет собой проверенный и принятый инструмент, используемый врачами для оценки стадии заболевания HD и уровня функциональных возможностей пациента. Снижение UHDRS-TFC связано с другими аспектами прогрессирования заболевания, включая атрофию мозга, моторные, когнитивные и поведенческие функции (2,3).
HD включает пять стадий.
HD1 (TFC 11-13), 0-8 лет после начала. Ранняя стадия. Полностью работоспособен дома и на работе, поддерживает типичный уровень независимости до заболевания, когда дело доходит до ежедневной активности.
HD2 (TFC 7-10), 3-13 лет после начала. Ранняя промежуточная стадия. Пациент все еще работоспособен на работе, но с меньшей производительностью.
HD3 (TFC 3-6) 5-16 лет после начала. Поздняя промежуточная стадия. Пациент больше не может выполнять работу или выполнять домашние обязанности.
HD4 (TFC 1-2) 9-21 лет после начала. Ранняя поздняя стадия. На этой стадии пациент не является независимым, но все же может проживать в своем доме с помощью семьи или специалистов, хотя его потребности могут быть лучше удовлетворены в учреждении для больных, нуждающихся в постоянном уходе.
HD5 (TFC 0) 11-26 лет после начала, поздняя стадия. Пациенту требуется полная поддержка в повседневной деятельности со стороны профессионального медперсонала.
Для улучшения моторных и эмоциональных проблем, связанных с HD, назвачают ряд лекарств. Однако, существует мало научных доказательств полезности различных лекарств в HD(4,5). Только два препарата, тетрабеназин и деутетрабеназин, одобрены для лечения хореи у пациентов с HD, но до сих пор не доказано, что терапия способна изменить прогрессирующее и неумолимое функциональное ухудшение заболевания (6,7). Таким образом, существует значительная неудовлетворенная медицинская потребность в разработке лекарственных средств для улучшения симптомов HD и замедления прогрессирования заболевания.
Придопидин.
Придопидин (4-[3-(метилсульфонил)фенил]-1-пропилпиперидин) является высокоселективным лигандом S1R с Ki=0,57 нМ и S2R Ki 5450 нМ(8). Таким образом, придопидин имеет в 95 раз более высокое сродство к S1R по сравнению с S2R и является высокоселективным лигандом S1R.
S1R представляет собой белок эндоплазматического ретикулума (ER), расположенный в основном на мембране, ассоциированной с митохондриями (MAM), модулирующий различные клеточные процессы, включая кальциевую сигнализацию, активность ионных каналов и реакцию на стресс ER (9,10). Придопидин демонстрирует нейропротективные свойства, опосредованные S1R, в нескольких моделях HD in vivo и in vitro, включая устойчивый и дозозависимый нейропротективный эффект против гибели клеток, индуцированной мутантным хантингтином (mHtt), в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках (iPSC) человека с HD и нейронах коры головного мозга мыши с HD (11). В кортикостриатальных культурах HD придопидин усиливает транспорт нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), усиливает синаптическую активность и способствует фосфорилированию киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK), белка, способствующего выживанию (12,13). Придопидин также усиливает секрецию нейропротекторного нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в линии клеток нейробластомы S1R-зависимым образом (15). Кроме того, придопидин восстанавливает плотность позвоночника и аберрантную кальциевую сигнализацию (14), все известные особенности HD. Более того, профиль экспрессии гена придопидина продемонстрировал обратный паттерн профиля экспрессии гена заболевания HD из модели мышей HD с нокаутом Q175 (Q175 KI) (15).
Сущность изобретения
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу улучшения, поддержания или уменьшения нарушения функциональной способности пациента-человека, страдающего болезнью Гентингтона, включающему пероральное введение пациенту-человеку фармацевтической компо
- 1 048593 зиции, включающей придопидин или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно соединение-аналог формулы 1-7 или его фармацевтически приемлемую соль, таким образом улучшая, поддерживая или уменьшая нарушение функциональной способности пациента-человека. В других вариантах осуществления композиция включает придопидин или его фармацевтически приемлемую соль и соединение-аналог 1 или его фармацевтически приемлемую соль. В других вариантах осуществления, композиция включает придопидин или его фармацевтически приемлемую соль и соединение-аналог 1 или его фармацевтически приемлемую соль и соединение-аналог 4 или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу улучшения, поддержания или уменьшения нарушения двигательной функции пациента-человека, страдающего болезнью Гентингтона, включающему пероральное введение пациенту-человеку фармацевтической композиции, включающей придопидин или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно соединение-аналог 1-7 или его фармацевтически приемлемую соль, таким образом улучшая, поддерживая или уменьшая нарушение двигательной функции пациента-человека. В других вариантах осуществления композиция включает придопидин или его фармацевтически приемлемую соль и соединение-аналог 1 или его фармацевтически приемлемую соль. В других вариантах осуществления композиция включает придопидин или его фармацевтически приемлемую соль и соединение-аналог 1 или его фармацевтически приемлемую соль и соединение-аналог 4 или его фармацевтически приемлемую соль.
В других вариантах осуществления соединения-аналоги 1-7 представлены в настоящем документе ниже:
Краткое описание чертежей
Объект изобретения, рассматриваемый как изобретение, особо выделен и четко заявлен в заключительной части описания. Однако изобретение, как в отношении организации, так и в отношении способа действия, а также его целей, свойств и преимуществ, может быть лучше всего понято со ссылкой на нижеследующее подробное описание при чтении с прилагаемыми чертежами, на которых:
на чертеже показано изменение TFC по сравнению с исходным уровнем после 26 недель лечения пациентов с ранней стадией HD путем введения придопидина в комбинации с соединением 1.
Подробное описание изобретения
Для обеспечения полного понимания настоящего изобретения в нижеследующем подробном описании изложены многочисленные конкретные детали. Однако специалистам в данной области техники будет очевидно, что настоящее изобретение можно применять на практике без указанных конкретных деталей. В других случаях хорошо известные способы, процедуры и компоненты не были описаны подробно, чтобы не затруднять понимание настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Гентингтона или ее симптомов у пациента-человека, включающему пероральное введение пациентучеловеку фармацевтической композиции, включающей придопидин или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно соединение-аналог формулы 1-7 или его фармацевтически приемлемую соль, таким образом улучшая, поддерживая или уменьшая нарушение функциональной способности пациента-человека. В другом варианте осуществления придопидин представляет собой придопидина HCl соль.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу улучшения, поддер
- 2 048593 жания или уменьшения нарушения функциональной способности пациента-человека, страдающего болезнью Гентингтона, включающему пероральное введение пациенту-человеку фармацевтической композиции, включающей придопидин или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно соединение-аналог формулы 1-7 или его фармацевтически приемлемую соль, таким образом улучшая, поддерживая или уменьшая нарушение функциональной способности пациента-человека. В другом варианте осуществления придопидин представляет собой придопидина HCl соль.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу улучшения, поддержания или уменьшения нарушения двигательной функции пациента-человека, страдающего болезнью Гентингтона, включающему пероральное введение пациенту-человеку фармацевтической композиции, включающей придопидин или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно соединение-аналог 1-7 или его фармацевтически приемлемую соль, таким образом улучшая, поддерживая или уменьшая нарушение двигательной функции пациента-человека. В другом варианте осуществления придопидин представляет собой придопидина HCl соль.
В некоторых вариантах осуществления соединения-аналоги, используемые в способах настоящего изобретения, включают:
В других вариантах осуществления соединения-аналоги, используемые в способах настоящего изобретения, включают соединение-аналог 1. В других вариантах осуществления соединения-аналоги, используемые в способах настоящего изобретения, включают соединение-аналог 1 и соединение-аналог 4. В других вариантах осуществления соединения-аналоги, используемые в способах настоящего изобретения, включают соединение-аналог 2. В других вариантах осуществления соединения-аналоги, используемые в способах настоящего изобретения, включают соединение-аналог 3. В других вариантах осуществления соединения-аналоги, используемые в способах настоящего изобретения, включают соединениеаналог 4. В других вариантах осуществления соединения-аналоги, используемые в способах настоящего изобретения, включают соединение-аналог 5. В других вариантах осуществления соединения-аналоги, используемые в способах настоящего изобретения, включают соединение-аналог 6. В других вариантах осуществления соединения-аналоги, используемые в способах настоящего изобретения, включают соединение-аналог 7. В других вариантах осуществления соединения-аналоги, используемые в способах настоящего изобретения, включают соединение-аналог 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или его фармацевтически приемлемую соль или любую их комбинацию.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция включает между 90,0-99,95% мас./мас. придопидина или его фармацевтически приемлемой соли и между 0,05-10% мас./мас. каждого из соединений-аналогов или их фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция включает до 10% мас./мас. каждого из соединений-аналогов или их фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция включает между 0,05-1% мас./мас. мас./мас. каждого из соединений-аналогов или их фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция включает между 0,5-2% мас./мас. мас./мас. каждого из соединений-аналогов или их фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления, фармацевтическая композиция включает между 0,05-0,5% мас./мас. каждого из соединений-аналогов или их фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция включает не более 0,5% мас./мас. соеди
- 3 048593 нений-аналогов. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция включает не более 0,5% мас./мас. соединения-аналога 1 или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция включает не более 0,5% мас./мас. соединения-аналога 4 или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция включает не более 0,15% мас./мас. соединения-аналога 1 или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция включает не более 0,15% мас./мас. соединения-аналога 2 или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция включает не более 0,15% мас./мас. соединения-аналога 3 или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция включает не более 0,15% мас./мас. соединения-аналога 4 или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит не более 0,15% мас./мас. соединения-аналога 5 или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция включает не более 0,15% мас./мас. соединения-аналога 6 или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция включает не более 0,15% мас./мас. соединения-аналога 7 или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к (i) способу лечения болезни Гентингтона или ее симптомов; (ii) способу улучшения, поддержания или уменьшения нарушения функциональной способности; (iii) способу улучшения, поддержания или уменьшения нарушения двигательной функции; пациента-человека, включающему пероральное введение пациенту-человеку фармацевтической композиции, включающей придопидин или его фармацевтически приемлемую соль и соединениеаналог 1 или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления придопидин представляет собой придопидина HCl соль.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к (i) способу лечения болезни Гентингтона или ее симптомов; (ii) способу улучшения, поддержания или уменьшения нарушения функциональной способности; (iii) способу улучшения, поддержания или уменьшения нарушения двигательной функции; пациента-человека, включающему пероральное введение пациенту-человеку фармацевтической композиции, включающей придопидин или его фармацевтически приемлемую соль, соединение-аналог 1 или его фармацевтически приемлемую соль и соединение-аналог 4 или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления придопидин представляет собой придопидина HCl соль.
В некоторых вариантах осуществления способы настоящего изобретения включают пероральное введение пациенту-человеку фармацевтической композиции, включающей придопидин или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно соединение-аналог 1-7 или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления соединение-аналог представляет собой соединениеаналог 1 или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления соединениеаналог включает соединение-аналог 1 и соединение-аналог 4 или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят два раза в день. В другом варианте осуществления при каждом введении вводят равное количество фармацевтической композиции. В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят в суточной дозе от 10 до 150 мг придопидина и по меньшей мере одного соединения-аналога 1-7 в концентрации от 0,05% до 10% мас./мас. композиции.
В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят в суточной дозе от 10 мг до 150 мг придопидина и по меньшей мере одного соединения-аналога 1-7 в концентрации не более 0,5% мас./мас. каждой композиции.
В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят в суточной дозе от 10 мг до 120 мг придопидина и по меньшей мере одного соединения-аналога 1-7 в концентрации от 0,05% до 10% мас./мас. композиции. В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят в суточной дозе от 10 мг до 100 мг придопидина и по меньшей мере одного соединения-аналога 1-7 в концентрации от 0,05% до 10% мас./мас. композиции. В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят в суточной дозе от 10 мг до 90 мг придопидина и по меньшей мере одного соединения-аналога 1-7 в концентрации от 0,05% до 10% мас./мас. композиции. В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят в суточной дозе от 10 мг до 80 мг придопидина и по меньшей мере одного соединения-аналога 1-7 в концентрации от 0,05% до 10% мас./мас. композиции. В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят в суточной дозе от 100 мг до 150 мг придопидина и по меньшей мере одного соединения-аналога 1-7 в концентрации от 0,05% до 10% мас./мас. композиции. В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят в суточной дозе 10 мг, 20 мг, з0 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг придопидина или любых диапазонов между ними и по меньшей мере одного соединенияаналога 1-7 в концентрации от 0,05% до 10% мас./мас. композиции. В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят в дозе 45 мг придопидина b.i.d (два раза в день) и по меньшей мере одного соединения-аналога 1-7 в концентрации от 0,05% до 10% мас./мас. композиции.
В варианте осуществления способов по настоящему изобретению фармацевтическую композицию вводят в течение по меньшей мере 12 недель. В другом варианте осуществления способов по настоящему
- 4 048593 изобретению фармацевтическую композицию вводят в течение по меньшей мере 26 недель. В другом варианте осуществления способов по настоящему изобретению фармацевтическую композицию вводят в течение по меньшей мере 52 недель. В другом варианте осуществления способов по настоящему изобретению фармацевтическую композицию вводят в течение по меньшей мере 65 недель. В другом варианте осуществления способов по настоящему изобретению фармацевтическую композицию вводят в течение по меньшей мере 78 недель. В другом варианте осуществления способов по настоящему изобретению фармацевтическую композицию вводят в течение 1, 2, 3, 4 или 5 лет.
В варианте осуществления способов по настоящему изобретению лечение включает улучшение, поддержание или уменьшение нарушения одного или нескольких симптомов болезни Гентингтона. В варианте осуществления один или несколько симптомов выбраны из группы, состоящей из депрессии, функциональной способности, беспокойства, нарушения двигательной функции, когнитивных нарушений, физического симптома, симптома психического расстройства, эмоционального симптома, поведенческого симптома, нарушения функциональных возможностей пациента и уменьшения продолжительности жизни.
В варианте осуществления один или несколько симптомов измеряются с помощью шкалы оценки состояния пациента на основании впечатления врача и ухаживающих за пациентами лиц (CIBIC-Plus), оценки физической неспособности (PDS), универсальной оценочной шкалы болезни Гентингтона (UHDRS) функциональной оценки (FA), шкалы общего клинического впечатления об изменении (CGI-C), шкалы общего клинического впечатления тяжести заболевания (CGI-S), общей оценки изменения заболевания пациентом (PGI-C), общей оценки тяжести заболевания пациентом (PGI-S), универсальной оценочной шкалы болезни Гентингтона (UHDRS) общей функциональной способности (TFC), универсальной оценочной шкалы болезни Гентингтона (UHDRS) оценки независимости (IS), шкалы качества жизни при болезни Гентингтона (HD-QoL), шкала оценки ходьбы при рассеянном склерозе (MSWS-12), теста физической работоспособности (PPT), оценки движения рук, оценки походки и равновесия, количественной оценки моторики (Q-Motor), теста с вставанием со стула и ходьбой c отсчетом времени (TUG), набора тестов оценки когнитивных способностей (CAB), теста на сопоставление символов и цифр (SDMT), словесно-цветового теста Струпа (SWR), сокращенной Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA), оценки теста В следования по маршруту, комбинированной универсальной оценочной шкалы болезни Гентингтона (cUHDRS), индекса здоровья при болезни Хантингтона (HD-HI), или оценки проблемного поведения-краткая форма (PBA-s). В другом варианте осуществления один или несколько симптомов измеряют с помощью EQ-5D-5L, Walk-12 или модифицированного теста физической работоспособности (mPPT).
В некоторых вариантах осуществления нарушение двигательной функции измеряют с помощью комбинированной универсальной оценочной шкалы болезни Гентингтона (cUHDRS), индекса здоровья при болезни Хантингтона (HD-HI), общего показателя двигательной активности (TMS) универсальной оценочной шкалы болезни Гентингтона (UHDRS), модифицированной шкалы двигательной активности (mMS) универсальной оценочной шкалы болезни Гентингтона (UHDRS), универсальной оценочная шкалы болезни Гентингтона (UHDRS)-оценка хореи, универсальной оценочной шкалы болезни Гентингтона (UHDRS)-оценка дистонии, шкалы оценки ходьбы при рассеянном склерозе (MSWS-12), теста физической работоспособности (PPT), оценки движения рук, оценки походки и равновесия, количественной оценки моторики (Q-Motor) или теста с вставанием со стула и ходьбой c отсчетом времени (TUG).
В варианте осуществления способов по настоящему изобретению лечение включает уменьшение симптомов нарушения двигательной функции пациента, которые измеряют с помощью общего показателя двигательной активности (TMS) универсальной оценочной шкалы болезни Гентингтона (UHDRS).
В варианте осуществления способов по настоящему изобретению лечение включает уменьшение симптомов нарушения двигательной функции пациента, которые измеряют с помощью универсальной оценочной шкалы болезни Гентингтона (UHDRS)-оценка хореи.
В варианте осуществления способов по настоящему изобретению лечение включает уменьшение симптомов нарушения двигательной функции пациента, которые измеряют с помощью универсальной оценочной шкалы болезни Гентингтона (UHDRS)-оценка дистонии.
В варианте осуществления способов по настоящему изобретению лечение включает уменьшение симптомов нарушения двигательной функции пациента, которые измеряют с помощью модифицированной шкалы двигательной активности (mMS) универсальной оценочной шкалы болезни Гентингтона (UHDRS).
В варианте осуществления способов по настоящему изобретению пациенту по меньшей мере 21 год. В другом варианте осуществления способов по настоящему изобретению возраст пациента менее 30 лет.
В некоторых вариантах осуществления способа пациентом с HD является взрослый пациент. В некоторых вариантах осуществления способов, раскрытых выше, пациент с HD является пациентом с ранней стадией HD (TFC 7-13). В некоторых вариантах осуществления пациент является пациентом с HD стадии 1 (HD1, TFC 11-13) или пациентом с HD стадии 2 (HD2, TFC 7-10). В некоторых вариантах осуществления, пациент является пациентом с HD1 и испытывает один или несколько симптомов HD. В некоторых вариантах осуществления пациент с HD не является пациентом с предопределенной HD. В
- 5 048593 некоторых вариантах осуществления пациент имеет базовый балл TFC 7-13 или по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, 13 или 7-10 или 11-13.
В варианте осуществления способов по настоящему изобретению до начала лечения пациента имеет балл UHDRS-TMS >20.
В варианте осуществления способов по настоящему изобретению до начала лечения пациента имеет UHDRS-IS ниже или равный 90%.
В варианте осуществления способов по настоящему изобретению пациента имеет >36 CAGповторов в гене хантингтина. В некоторых вариантах осуществления способов, раскрытых выше, пациент с HD был диагностирован как имеющий по меньшей мере 36 CAG-повторов в гене хантингтина.
В варианте осуществления придопидин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой придопидина гидрохлорид. В другом варианте осуществления придопидин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой придопидина гидробромид.
В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению используют придопидин или его фармацевтически приемлемую соль. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, состоящей из гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, нитрата, перхлората, фосфата, кислого фосфата, сульфата, бисульфата, формиата, глюконата, глюкароната, сахарата, изоникотината, ацетата, аконата, аскорбата, бензолсульфоната, бензоата, циннамата, цитрата, эмбоната, энантата, фумарата, глутамата, гликолята, лактата, малеата, гентизината, малоната, манделата, метансульфоната, этансульфоната, нафталин-2-сульфоната, фталата, салицилата, сорбата, стеарата, сукцината, тартрата, пантотената, битартрата и толуол-п-сульфоната, памоатной (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2гидрокси-3-нафтоат)) соли. В другом варианте осуществления соль представляет собой соль HCl.
В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению используют соединения-аналоги 1-7 или их фармацевтически приемлемые соли. В других вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, состоящей из гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, нитрата, перхлората, фосфата, кислого фосфата, сульфата, бисульфата, формиата, глюконата, глюкароната, сахарата, изоникотината, ацетата, аконата, аскорбата, бензолсульфоната, бензоата, циннамата, цитрата, эмбоната, энантата, фумарата, глутамата, гликолята, лактата, малеата, гентизината, малоната, манделата, метансульфоната, этансульфоната, нафталин-2-сульфоната, фталата, салицилата, сорбата, стеарата, сукцината, тартрата, пантотената, битартрата и толуол-п-сульфоната, памоатной (т.е. 1,1'метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)) соли. В другом варианте осуществления соль представляет собой соль HCl.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция для применения в способах настоящего изобретения включает один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.
В варианте осуществления фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты выбраны из группы, состоящей из связующего, наполнителя, пластификатора, скользящего вещества и смазывающего вещества, и их смесей.
В варианте осуществления связующее выбрано из группы, состоящей из: крахмала, предварительно прежелатинизированного крахмала, полиэтиленоксида, полимеров целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, поливинилпирролидона, поливинилового спирта и их смесей.
В варианте осуществления наполнитель выбран из группы, состоящей из: микрокристаллической целлюлозы, сахарных сфер, лактозы, сорбита, декстрозы, сахарозы, маннита, двухосновного или трехосновного фосфата кальция, сульфата кальция, крахмала, реталака и их смесей.
В варианте осуществления наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу и представляет собой силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу.
В варианте осуществления наполнитель представляет собой лактозу. В другом варианте осуществления наполнитель представляет собой смесь микрокристаллической целлюлозы и лактозы, и где микрокристаллическая целлюлоза представляет собой силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу. В варианте осуществления наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу и представляет собой силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу.
В варианте осуществления фармацевтическая композиция включает силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния в качестве эксципиентов.
В варианте осуществления смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из: стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, талька, глицерилбегената, глицерилмоностеарата и их смесей.
В варианте осуществления смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
В варианте осуществления скользящее вещество выбрано из группы, состоящей из: крахмала, прежелатинизированного крахмала, диоксида кремния, коллоидного диоксида кремния, талька и их смесей.
В варианте осуществления скользящее вещество представляет собой коллоидный диоксид кремния.
- 6 048593
В варианте осуществления лечение включает уменьшение симптомов нарушения двигательной функции пациента, которые измеряют с помощью общего показателя двигательной активности (TMS) универсальной оценочной шкалы болезни Гентингтона (UHDRS).
В варианте осуществления лечение включает уменьшение симптомов нарушения двигательной функции пациента, которые измеряют с помощью модифицированной шкалы двигательной активности (mMS) универсальной оценочной шкалы болезни Гентингтона (UHDRS).
В варианте осуществления лечение включает уменьшение симптомов нарушения двигательной функции пациента, которые измеряют с помощью универсальной оценочной шкалы болезни Гентингтона (UHDRS)-оценка хореи.
В варианте осуществления лечение включает уменьшение симптомов нарушения двигательной функции пациента, которые измеряют с помощью универсальной оценочной шкалы болезни Гентингтона (UHDRS)-оценка дистонии.
В варианте осуществления лечение включает уменьшение одного или нескольких симптомов болезни Гентингтона.
Активные соединения для применения согласно изобретению могут быть предоставлены в любой форме, подходящей для предполагаемого введения. Подходящие формы включают фармацевтически (т.е. физиологически) приемлемые соли, дейтерированные и пре- или пролекарственные формы соединения по изобретению.
Фармацевтические композиции.
Хотя соединения для применения согласно изобретению можно вводить в форме исходного соединения, предпочтительно вводить активные ингредиенты, необязательно в форме физиологически приемлемых солей, в фармацевтическую композицию вместе с одним или несколькими адъювантами, эксципиентами, носителями, буферами, разбавителями и/или другими обычными фармацевтическими вспомогательными веществами.
В варианте осуществления изобретение предоставляет фармацевтические композиции, включающие активное соединение, его фармацевтически приемлемую соль или производное, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, следовательно, и, необязательно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами, известными и используемыми в данной области. Носитель (носители) должен быть приемлемым в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами композиции и не наносит вреда его реципиенту.
Фармацевтическая композиция по изобретению может вводиться любым удобным путем, который подходит для желаемой терапии. Предпочтительные пути введения включают пероральное введение, в частности, в таблетке, в капсуле, в гранулах, минитаблетках, мультичастицах, в порошке или в жидкой форме, и парентеральное введение, в частности, кожное, офтальмологическое, глазные капли, подкожную, внутримышечную или внутривенную инъекцию. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена специалистом с использованием стандартных способов и обычных методик, подходящих для желаемого препарата. При желании могут быть использованы композиции, полученные с возможностью замедленного высвобождения активного ингредиента.
В некоторых вариантах осуществления, мультичастицы или стандартная лекарственная форма, образованная множественными структурно обособленными единицами, представляют собой дискретные, небольшие, повторяющиеся единицы частиц лекарственного средства, которые могут иметь, а могут и не иметь схожую картину высвобождения лекарственного средства.
Более подробную информацию о методах формулирования и введения можно найти в последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
Используемый в настоящем документе термин эффективный как в количестве, эффективном для достижения цели, означает количество компонента, достаточное для получения указанного терапевтического ответа без чрезмерных неблагоприятных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение или аллергический ответ), соизмеримого с разумным соотношением польза/риск при использовании в соответствии с настоящим раскрытием. Например, количество, эффективное для лечения двигательного расстройства. Конкретное эффективное количество варьируется в зависимости от таких факторов, как конкретное состояние, подлежащее лечению, физическое состояние пациента, тип млекопитающего, подлежащего лечению, продолжительность лечения, характер сопутствующей терапии (если таковая имеется) и конкретные используемые композиции и структура соединений или их производных.
В контексте настоящего документа количество придопидина, измеренное в миллиграммах, относится к миллиграммам придопидина (4-[3-(метилсульфонил)фенил]-1-пропил-пиперидина), присутствующего в препарате, независимо от формы препарата. Например, стандартная доза, содержащая 90 мг придопидина, означает, что количество основы придопидина в препарате составляет 90 мг, независимо от формы препарата. Таким образом, когда в форме соли, например придопидина гидрохлорид, масса формы соли, необходимой для обеспечения дозы 90 мг придопидина, будет больше 90 мг из-за присутствия соли.
Используемый в настоящем документе термин лечить или лечение включает, например, уменьшение симптома, стимулирование ингибирования, регрессии или стаза расстройства и/или заболевания.
- 7 048593
Используемый в настоящем документе термин ингибирование прогрессирования заболевания или осложнения заболевания у субъекта означает предотвращение или снижение прогрессирования заболевания и/или осложнения заболевания у субъекта.
Перечень сокращений и определений терминов.
В настоящей заявке используются следующие сокращения:
AE: нежелательные явление; ALT: аланинаминотрансфераза; AR: авторегрессия; Arc mRNA: матричная рибонуклеиновая кислота активность-регулируемого цитоскелет-ассоциированного белка; ARH: гетерогенная авторегрессия; AST: аспартатаминотрансфераза; AUC: площадь под кривой концентрациявремя; Bid: два раза в день; BL=исходный уровень; CAB: набор тестов оценки когнитивных способностей; CAG: цитозин-аденин-гуанин; CDMS: система управления клиническими данными; CFR: Свод федеральных правил; CGI-C: шкала общего клинического впечатления об изменении; CGI-S: шкала общего клинического впечатления тяжести заболевания; CI: доверительный интервал; CIBIC-Plus: Шкала оценки состояния пациента на основании впечатления врача и ухаживающих за пациентами лиц; CIBIS: впечатление клинициста о степени тяжести, основанное на интервью; CIOMS: Совет международных научномедицинских организаций; Cmax: максимальная наблюдаемая концентрация лекарственного средства в плазме; CNS: центральная нервная система; CRF: индивидуальная регистрационная форма; CRO: контрактная исследовательская организация; CS: составная симметрия; CSH: гетерогенная составная симметрия; C-SSRS: Колумбийская шкала серьезности суицидальных намерений; CYP: цитохром P450; DSM-IV TR: Диагностическое и статистическое руководство - четвертая редакция, пересмотренная; ECG: электрокардиограмма; EM: быстрый метаболизатор; EU: Европейский союз; FA: Функциональная оценка; FAS: полный набор данных для анализа; FDA: Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США; Freq: частота постукивания; GCP: Правила проведения качественных клинических исследований; GFV-C: изменчивость силы захвата в статической фазе; GGT: гаммаглутаминтрансфераза; HART: Рандомизированное исследование ACR16 болезни Хантингтона; HCG: человеческий хорионический гонадотропин; HD: болезнь Гентингтона; HD-QoL=шкала качества жизни при болезни Гентингтона; ICH: Международная конференция по гармонизации; IEC: независимый комитет по вопросам этики; IOI: интервал между началом; IPI: межпиковый интервал; IRB: институциональный наблюдательный совет; IRT: интерактивная технология рандомизации; IS: Оценка независимости; ITI: интервал между касаниями; ITT: выборка рандомизированных пациентов; LSO: местный специалист по безопасности; MAD: многократная нарастающая доза; MedDRA: Медицинский словарь терминологии для регуляторной деятельности; MermaiHD: Многонациональное европейское многоцентровое исследование ACR16 по болезни Хантингтона; ML: максимальное правдоподобие; mMS: модифицированная шкала двигательной активности; MoCA: Монреальская шкала оценки когнитивных функций; MS: рассеянный склероз; MSWS-12: Ходьба по шкале рассеянного склероза 12; MTD: максимальная переносимая доза; NMDA: N-метил-D-аспартат; NOAEL: уровень дозы, не вызывающий наблюдаемых нежелательных эффектов; PBA-s: Оценка проблемного поведения-краткая форма; PD: фармакодинамика; PDS: шкала физической неспособности; PK: фармакокинетика; PM: медленный метаболизатор; PPT: тест физической работоспособности; Qd: один раз в день; Q-Motor: количественная оценка моторики; QoL: качество жизни; QTcF: Фредерика-корригированный интервал QT; RBC: эритроцит; REML: метод ограниченного максимального правдоподобия; SAE: серьезное нежелательное явление; SD: среднеквадратическое отклонение; SDMT: тест на сопоставление символов и цифр; SOC: класс системы органов; SOP: стандартная операционная процедура; SUSAR: предполагаемая непредвиденная серьезная нежелательная реакция; t½: время полужизни; TC=телефонный звонок; TD: продолжительность нажатия; TF: сила нажатия; TFC: общая функциональная способность; TMS: общий показатель двигательной активности; TUG: тест с вставанием со стула и ходьбой c отсчетом времени; UHDRS: единая оценочная шкала болезни Гантингтона; ULN: верхняя граница нормального диапазона; US: Соединенные Штаты Америки; WBC: лейкоцит; ВОЗ: Всемирная организация здравоохранения; ВОЗ: словарь лекарственных препаратов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ); ΔHR: изменение частоты сердечных сокращений по сравнению с исходным уровнем; ΔQTcF: изменение от исходного уровня в QTcF; AAHR: плацебо-скорректированное изменение по сравнению с исходным уровнем частоты сердечных сокращений; плацебо-контролируемое исследование - болезнь Хантингтона; AAQTcF: плацебо-скорректированное изменение по сравнению с исходным уровнем в QTcF.
Примеры
Пример 1.
Соединения-аналоги селективны к S1R.
Исследование аффинности связывания проводили с использованием нескольких соединенийаналогов по настоящему изобретению. Соединения тестировали при различных концентрациях от 1,0E09 M до 1,0E-04 M. Связывание каждого соединения-аналога с S1R и с S2R рассчитывали как процент ингибирования связывания радиоактивно меченного лиганда, специфичного для каждой мишени. Было обнаружено, что все аналоги являются лигандами S1R и также обладают высокой селективностью в отношении S1R, демонстрируя низкое связывание или отсутствие связывания с S2R.
- 8 048593
Таблица 1
| SIR Ki (мкМ) | S2R Κϊ(μκΜ) | SIR кратная селективность (S2R/S1R) | |
| придопидин* | 0,057 | 5,45 | 96 |
| Соединение-аналог 6 | 0,007 | 0,18 | 26 |
| Соединение-аналог 1 | 0,37 | >100 | >270 |
| Соединение-аналог 2 | 1,8 | >100 | >56 |
| Соединение-аналог 4 | 2,9 | >100 | >35 |
*от Johnson et al. 2019.
Эти результаты подтверждают использование комбинации придопидина и соединений-аналогов 1-7 для применения при лечении HD и/или для улучшения, поддержания или уменьшения нарушения функциональной способности пациента-человека, страдающего болезнью Г ентингтона, и/или для улучшения, поддержания или уменьшения нарушения двигательной функции пациента-человека, страдающего болезнью Гентингтона.
Пример 2.
Функциональная способность при использовании комбинации придопидина и соединений-аналогов по настоящему изобретению.
На чертеже представлены результаты общей функциональной способности (TFC) пациентов с HD на ранней стадии после 26 недель лечения 45 мг b.i.d (два раза в день) придопидина и соединенияаналога 1.
В табл. 2 представлены результаты TFC с использованием придопидина+соединение-аналог 1. Как можно видеть при использовании комбинации, меньшее снижение TFC на 26 неделе.
Таблица 2
Изменение TFC по сравнению с исходным уровнем на 26 неделе у пациентов с ранней стадией HD,принимαвших 45 мг два раза в день придопидина в комбинации с аналогом 1
| Плацебо | 45 мг придопидина плюс соединение 1 два раза в день | |
| η | 62 | 59 |
| А придопидин vs плацебо | 0,56 | |
| p-значение | 0,0359 |
Пример 3.
Субдомены функциональной способности с использованием комбинации придопидина и соединений-аналогов по настоящему изобретению.
- 9 048593
Таблица 3
Изменение по сравнению с исходным уровнем до 26-й недели у пациентов с ранней стадией HD (исходный уровень TFC 7-13) субдоменов TFC: финансы, активность повседневной жизни (ADL), домашние дела, уровень ухода и деятельность
| Популяция ранней HD (исходный TFC 7-13) | Плацебо (N=62) | 45 мг два раза в день плюс соединение 1 (N=59) |
| Финансы | ||
| среднее (SE*) изменение от исходного | -0,24 (0,08) | -0,04 (0,09) |
| уровня различие средних значений (95%СТ) vs. плацебо | — | 0,2 (-0,03, 0,44) |
| Номинальное значение Р vs. плацебо | 0,085 | |
| ADL | ||
| среднее (SE*) изменение от исходного | -0,27 (0,07) | -0,03 (0,07) |
| уровня различие средних значений (95%С1) vs. плацебо | — | 0,24 (0,04, 0,44) |
| Номинальное значение Р vs. плацебо | 0,012 | |
| уровень ухода | ||
| среднее (SE*) изменение от исходного | -0,04 (0,02) | +0,01 (0,02) |
| уровня | ||
| Деятельность | ||
| среднее (SE*) изменение от исходного | -0,12 (0,07) | -0,08 (0,07) |
| уровня | ||
| Домашние дела | ||
| среднее (SE*) изменение от исходного | -0,13 (0,06) | -0,08 (0,06) |
| уровня |
*SE относится к стандартной ошибке.
В табл. 3 представлены результаты пяти субдоменов, составляющих общую функциональную способность (TFC) у пациентов с ранней стадией HD после 26 недель лечения плацебо и 45 мг два b.i.d (два раза в день) придопидин плюс соединение 1. Отрицательное изменение указывает на ухудшение. Во всех 5 субдоменах плацебо показало более сильное ухудшение по сравнению с пациентами, получавшими придопидин+соединение 1.
Изменение ADL плацебо по сравнению с исходным уровнем составляет -0,27 балла vs придопидином+соединение 1, показывая минимальное снижение -0,03 балла (разница между придопидином+соединением 1 и плацебо составляет 0,24, p=0,012). В Финансах плацебо ухудшилось на -0,24 балла по сравнению с исходным уровнем, vs с минимальным изменением в придопидине+соединении 1 из 0,04 (разница между придопидин+соединение 1 и плацебо составляет 0,2, p=0,085). В Уровне ухода, в группе плацебо ухудшение на -0,04 балла по сравнению с наблюдаемым поддержанием в группе придопидин+соединение 1+0,01 балла. Домашние дела: снижение в группе плацебо по сравнению с исходным уровнем на -0,13 балла по сравнению с минимальным изменением в группе придопидин+соединение 1 на -0,08 балла по сравнению с исходным уровнем. Аналогично, в деятельности, в группе плацебо было отмечено снижение на -0,12 балла от исходного уровня по сравнению с минимальным изменением в группе придопидин+соединение 1 на -0,08 балла.
- 10 048593
Список использованной литературы.
1. Mahant N, McCusker ЕА, BythK, Graham S. Huntington’s disease: Clinical correlates of disability and progression. Neurology. 2003;
2. Tabrizi SJ, Reilmann R, Roos RAC, Durr A, Leavitt B, Owen G, et al. Potential endpoints for clinical trials in premanifest and early Huntington’s disease in the TRACK-HD study: Analysis of 24 month observational data. Lancet Neurol. 2012;
3. Tabrizi SJ, Scahill RI, Owen G, Durr A, Leavitt BR, Roos RA, et al. Predictors of phenotypic progression and disease onset in premanifest and early-stage Huntington’s disease in the TRACK-HD study: Analysis of 36-month observational data. Lancet Neurol. 2013;
4. Mestre T, Ferreira J, Coelho MM, Rosa M, Sampaio C. Therapeutic interventions for disease progression in Huntington’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009.
5. Mestre T, Ferreira J, Coelho MM, Rosa M, Sampaio C. Therapeutic interventions for symptomatic treatment in Huntington’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009.
6. Frank S, Testa CM, Stamler D, Kayson E, Davis C, Edmondson MC, et al. Effect of deutetrabenazine on chorea among patients with huntington disease : A randomized clinical trial. JAMA - J Am Med Assoc. 2016;
7. Shen V, Clarence-Smith K, Hunter C, Jankovic J. Safety and Efficacy of Tetrabenazine and Use of Concomitant Medications During Long-Term, Open-Label Treatment of Chorea Associated with Huntington’s and Other Diseases. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2013;
8. Johnston TH, Geva M, Steiner L, Orbach A, Papapetropoulos S, Savoia J-M, et al. Pridopidine, a clinic-ready compound, reduces 3,4-dihydroxyphenylalanine-induced dyskinesia in Parkinsonian macaques. Mov Disord [IntemetJ. 2018 Dec 21 [cited 2019 Mar 11]; Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/mds.27565
9. Hayashi T, Su T-. The Sigma Receptor: Evolution of the Concept in Neuropsychopharmacology. Curr Neuropharmacol. 2005;3(4):267-80.
10. Su TP, Hayashi T, Maurice T, Buch S, Ruoho AE. The sigma-1 receptor chaperone as an inter-organelle signaling modulator. Trends in Pharmacological Sciences. 2010.
11. Eddings CR, Arbez N, Akimov S, Geva M, Hayden MR. Ross CA. Pridopidine protects neurons from mutant-huntingtin toxicity via the sigma-1 receptor. Neurobiol Dis. 2019;
12. Ionescu A, Gradus T, Altman T, Maimon R, Saraf Avraham N, Geva M, et al. Targeting the Sigma-1 Receptor via Pridopidine Ameliorates Central Features of ALS Pathology in a SOD1G93A Model. Cell Death Dis [Internet]. 2019;10(3):210. Available from: http://www.nature.com/articles/s41419-019-1451-2
13. Smith-Dijak AI, Nassrallah WB, Zhang LYJ, Geva M, Hayden MR, Raymond LA. Impairment and restoration of homeostatic plasticity in cultured cortical neurons from a mouse model of huntington disease. Front Cell Neurosci. 2019;
14. Ryskamp D, Wu J, Geva M, Kusko R, Grossman I, Hayden M, et al. The sigma-1 receptor mediates the beneficial effects of pridopidine in a mouse model of Huntington disease. Neurobiol Dis [Internet]. 2017 Jan [cited 2019 Mar 12];97(Pt A):46-59. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27818324
15. Geva M, Kusko R, Soares H, Fowler KD, Bimberg T, Barash S, et al. Pridopidine activates neuroprotective pathways impaired in Huntington Disease. Hum Mol Genet [Internet], 2016 [cited 2019 Mar 12] ;25( 18):3975-87. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27466197
-
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ улучшения, поддержания или уменьшения нарушения функциональной способности, двигательной функции, когнитивной функции, прогрессирования заболевания и качества жизни пациента-человека, страдающего болезнью Гентингтона, включающий пероральное введение пациентучеловеку фармацевтической композиции, включающей придопидин или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно соединение-аналог формулы 1 или 4 или его фармацевтически приемлемую соль, где соединения-аналоги представлены следующими структурами:
- 2. Способ по п.1, где фармацевтическая композиция включает придопидин или его фармацевтически приемлемую соль и соединение-аналог 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
- 3. Способ по п.1, где фармацевтическая композиция включает придопидин или его фармацевтически приемлемую соль, соединение-аналог 1 или его фармацевтически приемлемую соль и соединениеаналог 4 или его фармацевтически приемлемую соль.
- 4. Способ по п.1, где фармацевтическая композиция включает до 10% мас./мас. соединения-аналога или его фармацевтически приемлемой соли.
- 5. Способ по п.1, где пациент-человек имеет >36 CAG-повторов в гене хантингтина.
- 6. Способ по п.1, где фармацевтическую композицию вводят два раза в день.
- 7. Способ по п.6, где при каждом введении вводят равное количество фармацевтической композиции.
- 8. Способ по п.1, где функциональную способность пациента-человека измеряют с помощью универсальной оценочной шкалы болезни Гентингтона (UHDRS) общей функциональной способности (TFC).
- 9. Способ по п.1, где фармацевтическую композицию, включающую придопидин или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе от 10 до 90 мг в день.
- 10. Способ по п.1, где фармацевтическую композицию, включающую придопидин или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе 90 мг в день.
- 11. Способ по п.10, где фармацевтическую композицию, включающую придопидин или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в дозе 45 мг два раза в день.
- 12. Способ по п.1, где фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, состоящей из гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, нитрата, перхлората, фосфата, кислого фосфата, сульфата, бисульфата, формиата, глюконата, глюкароната, сахарата, изоникотината, ацетата, аконата, аскорбата, бензолсульфоната, бензоата, циннамата, цитрата, эмбоната, энантата, фумарата, глутамата, гликолята, лактата, малеата, гентизината, малоната, манделата, метансульфоната, этансульфоната, нафталин-2сульфоната, фталата, салицилата, сорбата, стеарата, сукцината, тартрата, пантотената, битартрата и толуол-п-сульфоната, памоатной (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)) соли.
- 13. Способ по п.12, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль HCl.
- 14. Способ по п.1, где нарушение двигательной функции измеряют с помощью общего показателя двигательной активности (TMS) универсальной оценочной шкалы болезни Гентингтона (UHDRS), модифицированной шкалы двигательной активности (mMS) универсальной оценочной шкалы болезни Гентингтона (UHDRS), универсальной оценочной шкалы болезни Гентингтона (UHDRS)-оценка хореи, универсальной оценочной шкалы болезни Гентингтона (UHDRS)-оценка дистонии, шкалы оценки ходьбы при рассеянном склерозе (MSWS-12), теста физической работоспособности (РРТ), оценки движения рук, оценки походки и равновесия, количественной оценки моторики (Q-Motor) или теста с вставанием со стула и ходьбой с отсчетом времени (TUG).
- 15. Способ по п.1, где нарушение двигательной функции включает дигитомотографию (ускоренное постукивание указательным пальцем), дисдиадохомотографию (пронация/супинация постукивания рукой), манумотографию и хореомотографию (анализ силы захвата и хореи) и педомотографию (ускоренное постукивание ногой).
- 16. Способ по п.1, где пациент-человек имеет показатель UHDRS-TMS >20 до начала лечения.
- 17. Способ по п.1, где пациент-человек имеет >36 CAG-повторов в гене хантингтина.-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16/438,508 | 2019-06-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA048593B1 true EA048593B1 (ru) | 2024-12-16 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20180200241A1 (en) | Methods of using sustained release aminopyridine compositions | |
| JP2024016113A (ja) | ハンチントン病及びその症状を治療するためのプリドピジン及びその類似体を含む組成物 | |
| JP2015512418A (ja) | うつ病の治療におけるスコポラミンおよびケタミンを含む組成物 | |
| EP2568806B1 (en) | Therapeutic regimens | |
| CA2829200C (en) | Methods and compositions for treating depression using cyclobenzaprine | |
| EP3137065A2 (en) | Compositions, methods and uses for the treatment of diabetic neuropathies | |
| US20240366533A1 (en) | Sublingual Epinephrine Tablets | |
| AU2020358156B2 (en) | Method for treating HIV with cabotegravir and rilpivirine | |
| EA048593B1 (ru) | Композиция, включающая придопидин и его аналог, для лечения болезни гентингтона и ее симптомов | |
| KR102372408B1 (ko) | 제2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물 | |
| Lee et al. | Impact of mirabegron extended-release on the treatment of overactive bladder with urge urinary incontinence, urgency, and frequency | |
| CA3162952C (en) | Treating behavioral and psychological symptoms in dementia patients | |
| US20210251974A1 (en) | Methods of using sustained release aminopyridine compositions | |
| AU2016216601B2 (en) | Methods of using sustained release aminopyridine compositions | |
| WO2021146425A1 (en) | Methods of treating acute muscle spasms | |
| Pope | AVP-923 as a novel treatment for pseudobulbar affect in ALS | |
| MX2015003810A (es) | Metadoxina para usarse en el tratamiento de enfermedades hepaticas y formulaciones de liberacion prolongada de metadoxina. | |
| Baldinger et al. | Atomoxetine. | |
| NZ714294B2 (en) | Methods And Compositions For Treating Depression Using Cyclobenzaprine |