EA046793B1 - APPLICATION OF THE COMPOSITION (VARIANTS) FOR PREVENTIVE OR THERAPEUTIC TREATMENT OF VASCULAR CALCIFICATION - Google Patents
APPLICATION OF THE COMPOSITION (VARIANTS) FOR PREVENTIVE OR THERAPEUTIC TREATMENT OF VASCULAR CALCIFICATION Download PDFInfo
- Publication number
- EA046793B1 EA046793B1 EA202090069 EA046793B1 EA 046793 B1 EA046793 B1 EA 046793B1 EA 202090069 EA202090069 EA 202090069 EA 046793 B1 EA046793 B1 EA 046793B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- iron
- salt
- composition
- lecithin
- iii
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 172
- 208000005475 Vascular calcification Diseases 0.000 title claims description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 36
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 18
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 title 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 106
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 106
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 93
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 93
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 63
- PFRQBZFETXBLTP-UHFFFAOYSA-N Vitamin K2 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 PFRQBZFETXBLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 40
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 37
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 37
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 37
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 33
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 33
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000001959 sucrose esters of fatty acids Substances 0.000 claims description 29
- 235000009464 menaquinone-7 Nutrition 0.000 claims description 28
- 239000011700 menaquinone-7 Substances 0.000 claims description 28
- RAKQPZMEYJZGPI-LJWNYQGCSA-N menaquinone-7 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 RAKQPZMEYJZGPI-LJWNYQGCSA-N 0.000 claims description 28
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 claims description 27
- CADNYOZXMIKYPR-UHFFFAOYSA-B ferric pyrophosphate Chemical group [Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O CADNYOZXMIKYPR-UHFFFAOYSA-B 0.000 claims description 27
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 claims description 27
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 claims description 27
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 claims description 27
- 239000011728 vitamin K2 Substances 0.000 claims description 26
- DKHGMERMDICWDU-GHDNBGIDSA-N menaquinone-4 Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 DKHGMERMDICWDU-GHDNBGIDSA-N 0.000 claims description 25
- 235000019143 vitamin K2 Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 23
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 22
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 18
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 14
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 11
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 claims description 10
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical group [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 206010065558 Aortic arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 6
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 201000001962 aortic atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 6
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 5
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 5
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 5
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002778 food additive Substances 0.000 claims description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 41
- 229960003284 iron Drugs 0.000 description 32
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 22
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 20
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 17
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 16
- 229940005741 sunflower lecithin Drugs 0.000 description 16
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 15
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 15
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 13
- PFRQBZFETXBLTP-RCIYGOBDSA-N 2-[(2e,6e,10e,14e,18e)-3,7,11,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaen-1-yl]-3-methyl-1,4-dihydronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 PFRQBZFETXBLTP-RCIYGOBDSA-N 0.000 description 12
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 11
- 102000043253 matrix Gla protein Human genes 0.000 description 11
- 108010057546 matrix Gla protein Proteins 0.000 description 11
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 10
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 9
- HFVAFDPGUJEFBQ-UHFFFAOYSA-M alizarin red S Chemical compound [Na+].O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C2O HFVAFDPGUJEFBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 9
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 9
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 8
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 8
- 235000009491 menaquinone-4 Nutrition 0.000 description 8
- 239000011676 menaquinone-4 Substances 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 241000208818 Helianthus Species 0.000 description 7
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000011706 ferric diphosphate Substances 0.000 description 7
- 235000007144 ferric diphosphate Nutrition 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 6
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 125000000695 menaquinone group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- RGCKGOZRHPZPFP-UHFFFAOYSA-N alizarin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(O)=CC=C3C(=O)C2=C1 RGCKGOZRHPZPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 5
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 4
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical group CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 4
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 4
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 4
- 229960005481 menatetrenone Drugs 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 4
- 125000002298 terpene group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N Menadione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=CC(=O)C2=C1 MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N Menaquinone 1 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical group 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 3
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 0.000 description 3
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 description 3
- 229960001898 phytomenadione Drugs 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910001608 iron mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- MBWXNTAXLNYFJB-LKUDQCMESA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-LKUDQCMESA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 240000004385 Centaurea cyanus Species 0.000 description 1
- 235000005940 Centaurea cyanus Nutrition 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000005447 Monckeberg Medial Calcific Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 229940095602 acidifiers Drugs 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037180 bone health Effects 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019387 fatty acid methyl ester Nutrition 0.000 description 1
- 229940036404 ferric pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- GSRMOLMSZKTISY-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+) Chemical compound [Fe+2].[Fe+3] GSRMOLMSZKTISY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATEAWHILRRXHPW-UHFFFAOYSA-J iron(2+);phosphonato phosphate Chemical group [Fe+2].[Fe+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O ATEAWHILRRXHPW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003543 magnesium pidolate Drugs 0.000 description 1
- JQAACYUZYRBHGG-QHTZZOMLSA-L magnesium;(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1.[O-]C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 JQAACYUZYRBHGG-QHTZZOMLSA-L 0.000 description 1
- AACACXATQSKRQG-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-aminoacetate Chemical compound [Mg+2].NCC([O-])=O.NCC([O-])=O AACACXATQSKRQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002138 osteoinductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000005457 triglyceride group Chemical group 0.000 description 1
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000004231 tunica media Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006438 vascular health Effects 0.000 description 1
- 235000020800 vitamin K status Nutrition 0.000 description 1
- 235000012711 vitamin K3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011652 vitamin K3 Substances 0.000 description 1
- 150000003716 vitamin K3 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940041603 vitamin k 3 Drugs 0.000 description 1
Description
Данное изобретение относится к композиции для применения в способе лечения и/или профилактики патологий, заболеваний или расстройств сердечно-сосудистой системы, в частности патологий, заболеваний и расстройств, связанных с кальцификацией сосудов.This invention relates to a composition for use in a method of treating and/or preventing pathologies, diseases or disorders of the cardiovascular system, in particular pathologies, diseases and disorders associated with vascular calcification.
Кальцификация сосудов (КС) - это оссификация сосудов (ОС), то есть отложение солей кальция (например, фосфата кальция) на уровне сосудов, которое обычно является следствием изменения минерализации с последующим превращением сосудов в ткани, подобные костной. КС может влиять на внутреннюю оболочку сосудистой стенки (атеросклероз) и на среднюю оболочку (медиальный кальцифицирующий склероз), вовлекая различные белки как с защитной, так и с остеоиндуктивной функцией.Vascular calcification (VC) is vascular ossification (OS), that is, the deposition of calcium salts (for example, calcium phosphate) at the level of vessels, which is usually a consequence of changes in mineralization with the subsequent transformation of vessels into bone-like tissue. CS can affect the inner lining of the vascular wall (atherosclerosis) and the tunica media (medial calcific sclerosis), involving various proteins with both protective and osteoinductive functions.
Кальцификация сосудов является активным процессом отдельной патологии, но она тесно связана с высоким риском сердечно-сосудистой смертности. С клинической точки зрения кальцификация сосудов приводит к увеличению жесткости эндотелиальной стенки, вызывая снижение податливости артерий и, как следствие, развитие гипертрофии левого желудочка и снижение коронарной перфузии. Этот тип патологии часто встречается у пожилых людей, но также и при определенных типах таких заболеваний, как диабет, стеноз аорты, атеросклероз и хроническая болезнь почек.Vascular calcification is an active disease process in its own right, but it is closely associated with a high risk of cardiovascular mortality. From a clinical point of view, vascular calcification leads to an increase in endothelial wall stiffness, causing a decrease in arterial compliance and, as a consequence, the development of left ventricular hypertrophy and decreased coronary perfusion. This type of pathology often occurs in older people, but also in certain types of diseases such as diabetes, aortic stenosis, atherosclerosis and chronic kidney disease.
Последние научные данные показали, что кальцификация сосудов возникает вследствие чрезмерного осаждения солей кальция, которое в основном связано со снижением экспрессии матриксного Glaбелка (MGP).Recent scientific evidence has shown that vascular calcification occurs due to excessive precipitation of calcium salts, which is mainly associated with a decrease in the expression of matrix Gla protein (MGP).
Белок MGP представляет собой небольшой белок, который входит в семейство Gla ^-зависимых белков, и его основная роль заключается в предотвращении кальцификации сосудов благодаря его высокой аффинности к ионам кальция и участию в организации костной ткани. Синтез MGP наблюдался и был подтвержден в различных тканях, таких как костная ткань, хрящевая и сердечная ткани. Кроме того, его экспрессия наблюдается также на уровне атеросклеротических бляшек, которые могут формироваться на сосудистом уровне. Среди различных белков, участвующих в метаболизме сосудистого кальция, MGP играет доминирующую роль. Хотя его действие еще не полностью выяснено, было показано, что MGP является мощным ингибитором кальцификации артерий. Действительно, субъекты, страдающие синдромом Кейтеля, наследственным нарушением MGP, подвержены обширной внекостной кальцификации. Важность этого белка для здоровья сосудов демонстрируется тем фактом, что до сегодняшнего дня не было обнаружено альтернативных эффективных механизмов ингибирования кальцификации сосудов. Белок MGP представляет собой белок, зависящий от витамина K2, то есть для его активации необходима посттрансляционная модификация, в частности карбоксилирование, и было показано, что кофактором реакции карбоксилирования является витамин K2. После активации белок MGP может предотвращать отложение и кристаллизацию кальция на уровне различных органов и тканей, включая ткань гладких мышц сосудов.MGP protein is a small protein that is part of the Gla^-dependent protein family, and its main role is to prevent vascular calcification due to its high affinity for calcium ions and participation in bone tissue organization. MGP synthesis has been observed and confirmed in various tissues such as bone, cartilage and cardiac tissue. In addition, its expression is also observed at the level of atherosclerotic plaques, which can form at the vascular level. Among the various proteins involved in vascular calcium metabolism, MGP plays a dominant role. Although its effects are not yet fully understood, MGP has been shown to be a potent inhibitor of arterial calcification. Indeed, subjects suffering from Keitel syndrome, an inherited disorder of MGP, are susceptible to extensive extraosseous calcification. The importance of this protein for vascular health is demonstrated by the fact that, to date, no alternative effective mechanisms have been discovered to inhibit vascular calcification. The MGP protein is a vitamin K 2 -dependent protein, that is, post-translational modification, particularly carboxylation, is required for its activation, and vitamin K 2 has been shown to be a cofactor for the carboxylation reaction. Once activated, the MGP protein can prevent calcium deposition and crystallization at the level of various organs and tissues, including vascular smooth muscle tissue.
Профилактика или замедление кальцификации сосудов особенно важны у пациентов с хронической болезнью почек, у которых отмечается наибольшая процентная частота развития кальцификации артерий, являющейся фактором риска для выживания пациентов.Preventing or slowing vascular calcification is especially important in patients with chronic kidney disease, who have the highest percentage of developing arterial calcification, a risk factor for patient survival.
Хотя кальцификация сосудов является основным фактором риска сердечнососудистых заболеваний, эффективного лечения пока найдено не было. Это приводит к необходимости использования композиции или питательного комплекса, которые могут стимулировать активность MGP, в частности, для длительного применения, с целью профилактики или замедления кальцификации артерий у пациентов с хронической болезнью почек.Although vascular calcification is a major risk factor for cardiovascular disease, no effective treatment has yet been found. This leads to the need for the use of a composition or nutritional complex that can stimulate the activity of MGP, particularly for long-term use, to prevent or slow down arterial calcification in patients with chronic kidney disease.
Одной из задач настоящего изобретения является получение композиции для применения в способе лечения и/или профилактики кальцификации сосудов, которая была бы эффективной, по существу не вызывающей побочных эффектов и легко переносимой при длительном лечении пациентами с такими патологиями, как диабет, атеросклероз и хроническая болезнь почек.One of the objectives of the present invention is to provide a composition for use in the treatment and/or prevention of vascular calcification, which would be effective, substantially free of side effects and easily tolerated during long-term treatment by patients with pathologies such as diabetes, atherosclerosis and chronic kidney disease .
В ответ на указанную потребность настоящее изобретение предлагает композицию для применения в соответствии с прилагаемой формулой изобретения.In response to this need, the present invention provides a composition for use in accordance with the appended claims.
Объектом настоящего изобретения является применение композиции, включающей смесь, содержащую или состоящую из:An object of the present invention is the use of a composition comprising a mixture containing or consisting of:
(a) витамина K-группы, (b) неорганической соли магния, и (c) оксида, комплекса или соли железа (III) в комбинации со сложными эфирами сахарозы и жирных кислот или сахароэфирами, лецитином, и вспомогательные вещества и/или добавки фармацевтического или пищевого качества, для профилактического или терапевтического лечения кальцификации сосудов у субъекта, где указанное применение включает введение композиции указанному субъекту.(a) vitamin K, (b) an inorganic magnesium salt, and (c) an oxide, complex or salt of iron (III) in combination with sucrose fatty acid esters or sugar esters, lecithin, and pharmaceutical excipients and/or additives or food grade, for the prophylactic or therapeutic treatment of vascular calcification in a subject, wherein said use includes administering the composition to said subject.
Предпочтительно, указанный (c) оксид, комплекс или соль железа (III) представляет собой (c) оксид, комплекс или соль железа (III) в комбинации со сложными эфирами сахарозы и жирных кислот или сахароэфирами, лецитином и, дополнительно, желатинизированным или прежелатинизированным крахмалом.Preferably, said (c) iron (III) oxide, complex or salt is (c) iron (III) oxide, complex or salt in combination with sucrose fatty acid esters or sugar esters, lecithin and, optionally, gelatinized or pregelatinized starch .
Предпочтительно, указанный (a) витамин K-группы представляет собой витамин K2; предпочтительно витамин K2 подтипа менахинона-7 (MK-7).Preferably, said (a) vitamin K is vitamin K2; preferably vitamin K2 subtype menaquinone-7 (MK-7).
Предпочтительно, указанная (b) неорганическая соль магния выбрана из оксида магния, карбонатаPreferably, said (b) inorganic magnesium salt is selected from magnesium oxide, carbonate
- 1 046793 магния и хлорида магния и их смесей, в частности карбоната магния.- 1 046793 magnesium and magnesium chloride and mixtures thereof, in particular magnesium carbonate.
Предпочтительно, указанная (c) соль железа (III) представляет собой пирофосфат железа.Preferably, said (c) iron(III) salt is iron pyrophosphate.
Предпочтительно, указанная (c) соль железа (III) представляет собой пирофосфат железа в комбинации со сложными эфирами сахарозы и жирной кислоты E473 или сахароэфирами E473, лецитином E322 и, необязательно, прежелатинизированным крахмалом.Preferably, said (c) iron(III) salt is iron pyrophosphate in combination with E473 fatty acid sucrose esters or E473 sugar esters, E322 lecithin and optionally pregelatinized starch.
В частности, профилактическое или терапевтическое лечение кальцификации сосудов у субъекта подразумевает профилактику или лечение следующих расстройств и патологий, связанных с кальцификацией сосудов: стеноза аорты и/или атеросклероза, гипертонии, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, ишемии сердца, диабета, хронической болезни почек.In particular, prophylactic or therapeutic treatment of vascular calcification in a subject involves the prevention or treatment of the following disorders and pathologies associated with vascular calcification: aortic stenosis and/or atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, cardiac hypertrophy, cardiac ischemia, diabetes, chronic kidney disease.
Предпочтительно, указанное введение представляет собой пероральное введение.Preferably, said administration is oral administration.
Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является применение фармацевтической композиции, включающей смесь, содержащую или состоящую из:Thus, another object of the present invention is the use of a pharmaceutical composition comprising a mixture containing or consisting of:
(a) витамина K-группы, (b) неорганической соли магния, и (c) оксида, комплекса или соли железа (III) в комбинации со сложными эфирами сахарозы и жирных кислот или сахароэфирами, лецитином; и вспомогательные вещества и/или добавки фармацевтического качества, для профилактического или терапевтического лечения кальцификации сосудов у субъекта.(a) vitamin K, (b) an inorganic magnesium salt, and (c) an oxide, complex or salt of iron (III) in combination with sucrose fatty acid esters or sugar esters, lecithin; and pharmaceutical grade excipients and/or additives for the prophylactic or therapeutic treatment of vascular calcification in a subject.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение композиции биологически активной добавки к пище, включающей смесь, содержащую или состоящую из:Another object of the present invention is the use of a dietary supplement composition for food, including a mixture containing or consisting of:
(a) витамина K-группы, (b) неорганической соли магния, и (c) оксида, комплекса или соли железа (III) в комбинации со сложными эфирами сахарозы и жирных кислот или сахароэфирами, лецитином; и вспомогательные вещества и/или добавки пищевого качества, для профилактического или терапевтического лечения кальцификации сосудов у субъекта.(a) vitamin K, (b) an inorganic magnesium salt, and (c) an oxide, complex or salt of iron (III) in combination with sucrose fatty acid esters or sugar esters, lecithin; and excipients and/or food grade additives, for the prophylactic or therapeutic treatment of vascular calcification in a subject.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение композиции пищевого продукта, включающей смесь, содержащую или состоящую из:Another object of the present invention is the use of a food product composition comprising a mixture containing or consisting of:
(a) витамина K-группы, (b) неорганической соли магния, и (c) оксида, комплекса или соли железа (III) в комбинации со сложными эфирами сахарозы и жирных кислот или сахароэфирами, лецитином; и вспомогательные вещества и/или добавки пищевого качества, для профилактического или терапевтического лечения кальцификации сосудов у субъекта.(a) vitamin K, (b) an inorganic magnesium salt, and (c) an oxide, complex or salt of iron (III) in combination with sucrose fatty acid esters or sugar esters, lecithin; and excipients and/or food grade additives, for the prophylactic or therapeutic treatment of vascular calcification in a subject.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение композиции для медицинского устройства, включающей смесь, содержащую или состоящую из:Another aspect of the present invention is the use of a composition for a medical device, comprising a mixture containing or consisting of:
(a) витамина K-группы, (b) неорганической соли магния, и (c) оксида, комплекса или соли железа (III) в комбинации со сложными эфирами сахарозы и жирных кислот или сахароэфирами, лецитином; и вспомогательные вещества и/или добавки фармацевтического качества, для профилактического или терапевтического лечения кальцификации сосудов у субъекта.(a) vitamin K, (b) an inorganic magnesium salt, and (c) an oxide, complex or salt of iron (III) in combination with sucrose fatty acid esters or sugar esters, lecithin; and pharmaceutical grade excipients and/or additives for the prophylactic or therapeutic treatment of vascular calcification in a subject.
Предпочтительно, компонент (c) представляет собой оксид, комплекс или соль железа (III) в комбинации со сложными эфирами сахарозы и жирных кислот или сахароэфирами, лецитином, и, дополнительно, желатинизированным или прежелатинизированным крахмалом.Preferably, component (c) is an oxide, complex or salt of iron (III) in combination with sucrose fatty acid esters or sugar esters, lecithin, and optionally gelatinized or pregelatinized starch.
Предпочтительно, указанный (a) витамин K-группы представляет собой витамин K2, предпочтительно витамин K2 подтипа менахинона-7 (MK-7).Preferably, said (a) vitamin K is vitamin K2, preferably vitamin K2 of the menaquinone-7 (MK-7) subtype.
Предпочтительно, указанная (b) неорганическая соль магния выбрана из оксида магния, карбоната магния и хлорида магния и их смесей, предпочтительно карбоната магния.Preferably, said (b) inorganic magnesium salt is selected from magnesium oxide, magnesium carbonate and magnesium chloride and mixtures thereof, preferably magnesium carbonate.
Предпочтительно, указанная (c) соль железа (III) представляет собой пирофосфат железа в комбинации со сложными эфирами сахарозы и жирных кислот E473 или сахароэфирами E473, лецитином E322, и, необязательно, прежелатинизированным крахмалом.Preferably, said (c) iron(III) salt is iron pyrophosphate in combination with E473 sucrose fatty acid esters or E473 sugar esters, E322 lecithin, and optionally pregelatinized starch.
Предпочтительно, когда смесь содержит или состоит из:Preferably, the mixture contains or consists of:
(a) - витамина K2;(a) - vitamin K2;
(b) - карбоната магния;(b) - magnesium carbonate;
(c) - пирофосфата железа в комбинации со сложными эфирами сахарозы и жирных кислот или сахароэфирами E473, лецитином E322, и, необязательно, желатинизированным или прежелатинизированным крахмалом.(c) iron pyrophosphate in combination with sucrose fatty acid esters or sugar esters E473, lecithin E322, and optionally gelatinized or pregelatinized starch.
В контексте настоящего изобретения термин композиция (композиции) включает фармацевтическую композицию, композицию биологически активной добавки к пище, композицию для пищевого продукта или композицию для медицинского устройства.In the context of the present invention, the term composition(s) includes a pharmaceutical composition, a dietary supplement composition, a food composition, or a medical device composition.
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения будут понятны из следующеPreferred embodiments of the present invention will be understood from the following
- 2 046793 го далее подробного описания и указаны в прилагаемой формуле изобретения.- 2 046793 further detailed description and are indicated in the attached claims.
После обширных экспериментов авторы настоящего изобретения разработали питательный комплекс, состоящий из следующих веществ:After extensive experimentation, the inventors of the present invention have developed a nutritional complex consisting of the following substances:
соли, комплекса или оксида железа (Fe(III)), предпочтительно пирофосфата железа, еще более предпочтительно в форме сукросомального железа (Sucrosomiale®; Sucrosomial®; зарегистрированные товарные знаки на имя PHARMANUTRA S.P.A. и ALESCO S.R.L.) от Pharmanutra S.p.A;salt, complex or oxide of iron (Fe(III)), preferably iron pyrophosphate, even more preferably in the form of sucrosomal iron (Sucrosomiale®; Sucrosomial®; registered trademarks in the name PHARMANUTRA S.P.A. and ALESCO S.R.L.) from Pharmanutra S.p.A;
соли магния, предпочтительно хлорида магния или карбоната магния, и витамина группы K, такого как витамин K2 (MK-7, витамин K2, подтип менахинон-7).magnesium salt, preferably magnesium chloride or magnesium carbonate, and a vitamin K such as vitamin K2 (MK-7, vitamin K2, subtype menaquinone-7).
Эти элементы действуют синергически, вызывая активацию MGP и одновременно предотвращая осаждение и кристаллизацию кальция на уровне ткани гладких мышц сосудов.These elements act synergistically to cause MGP activation and simultaneously prevent calcium precipitation and crystallization at the level of vascular smooth muscle tissue.
Фиг. 1 иллюстрирует экспериментальную модель in vitro для исследования эффективности композиции по настоящему изобретению в замедлении прогрессирования кальцификации сосудов, индуцированной высокими уровнями неорганического фосфата (Pi).Fig. 1 illustrates an in vitro experimental model to study the effectiveness of the composition of the present invention in slowing the progression of vascular calcification induced by high levels of inorganic phosphate (Pi).
Фиг. 2 демонстрирует защитное влияние MgCl2 на отложение кальция в клеточном матриксе, индуцированное Pi.Fig. 2 demonstrates the protective effect of MgCl 2 on Pi-induced calcium deposition in the cell matrix.
Фиг. 3 показывает изображения культур клеток, полученные качественным методом (окрашивание отложений кальция с помощью ализаринового красного) после обработки MgCl2, которые демонстрируют защитный эффект MgCl2 против кальцификации, индуцированной Pi в клетках гладких мышц сосудов (VSMC).Fig. 3 shows images of cell cultures obtained qualitatively (alizarin red calcium deposit staining) after MgCl 2 treatment, which demonstrate the protective effect of MgCl 2 against Pi-induced calcification in vascular smooth muscle cells (VSMC).
Фиг. 4 показывает защитное действие пирофосфата железа Fe4(P2O7)3 на внеклеточные отложения кальция, индуцированные Pi.Fig. 4 shows the protective effect of iron pyrophosphate Fe 4 (P 2 O 7 ) 3 on extracellular calcium deposits induced by Pi.
Фиг. 5 показывает изображения культуры клеток, полученные качественным методом (окрашивание отложений кальция с помощью ализаринового красного) после обработки пирофосфатом железа.Fig. 5 shows images of a cell culture obtained qualitatively (staining calcium deposits with alizarin red) after treatment with iron pyrophosphate.
Фиг. 6, 7 и 8 показывают влияние комбинации MgCl2 и пирофосфата железа на внеклеточные отложения, индуцированные Pi (на седьмой день кальцификации).Fig. 6, 7 and 8 show the effect of the combination of MgCl 2 and ferric pyrophosphate on Pi-induced extracellular deposits (on the seventh day of calcification).
Фиг. 9 показывает защитный эффект MK-7 против кальцификации, индуцированной неорганическим фосфатом в VSMC.Fig. 9 shows the protective effect of MK-7 against inorganic phosphate-induced calcification in VSMC.
Фиг. 10 показывает влияние комбинации сукросомального железа/ MK-7/ MgCO3 (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) против кальцификации, индуцированной неорганическим фосфатом в культурах VSMC, по сравнению с эффектом отдельных компонентов композиции.Fig. 10 shows the effect of the combination of sucrosomal iron/MK-7/MgCO 3 (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) against inorganic phosphate-induced calcification in VSMC cultures, compared with the effect of the individual components of the composition.
В рамках настоящего изобретения кальций означает по меньшей мере одну соль кальция, продуцируемую на физиологическом уровне, такую как фосфат кальция.In the context of the present invention, calcium means at least one calcium salt produced at a physiological level, such as calcium phosphate.
В рамках настоящего изобретения способ лечения патологии или расстройства означает терапию, направленную на восстановление состояния здоровья субъекта, поддержание существующего состояния здоровья и/или предотвращение ухудшения состояния здоровья.As used herein, a method of treating a pathology or disorder means a therapy aimed at restoring a health condition to a subject, maintaining an existing health condition, and/or preventing deterioration of a health condition.
В рамках настоящего изобретения профилактика патологии или расстройства означает терапию, направленную на предотвращение возникновения такой патологии или расстройства у субъекта, включая осложнение или эффект патологического состояния или ранее существовавшего расстройства, но не ограничиваясь этим.As used herein, prevention of a pathology or disorder means a therapy aimed at preventing the occurrence of such pathology or disorder in a subject, including, but not limited to, a complication or effect of a pathological condition or pre-existing disorder.
Композиция согласно настоящему изобретению может быть предназначена для применения у людей или в ветеринарии, например у домашних животных, таких как собаки, кошки или другие млекопитающие, но не ограничиваясь этим. Композиция по настоящему изобретению предпочтительно предназначена для применения у людей.The composition of the present invention may be intended for use in humans or in veterinary medicine, for example, but not limited to, domestic animals such as dogs, cats or other mammals. The composition of the present invention is preferably intended for use in humans.
Если не указано иное, в настоящем изобретении проценты и количества компонентов в смеси предназначены для обозначения массы этого компонента по отношению к общей массе смеси.Unless otherwise indicated, in the present invention, percentages and quantities of components in a mixture are intended to indicate the weight of that component relative to the total weight of the mixture.
В рамках настоящего изобретения витамин К означает ряд соединений, которые являются производными 2 -метил-1,4 -нафтохинона.For the purposes of the present invention, vitamin K refers to a number of compounds that are derivatives of 2-methyl-1,4-naphthoquinone.
Семейство витаминов K подразделяется на следующие три группы:The vitamin K family is divided into the following three groups:
витамин Kj или филлохинон (2-метил-3-фитил-1,4-нафтохинон) растительного происхождения, который является формой, наиболее распространенной в рационе питания;vitamin Kj or phylloquinone (2-methyl-3-phytyl-1,4-naphthoquinone) of plant origin, which is the form most abundant in the diet;
витамин K2, или менахиноны бактериального происхождения, синтезируется симбиотическими бактериями, обычно содержащимися в кишечной флоре человека, такими как бактерии рода Escherichia (например, E. coli); менахиноны различаются по количеству изопреноидных единиц, находящихся в боковой цепи;vitamin K2, or menaquinones of bacterial origin, is synthesized by symbiotic bacteria usually found in the human intestinal flora, such as bacteria of the genus Escherichia (for example, E. coli); menaquinones differ in the number of isoprenoid units present in the side chain;
витамин K3 или менадион, являющийся жирорастворимым, имеющий синтетическое происхождение, и его водорастворимое бисульфитное производное.vitamin K 3 or menadione, which is fat-soluble, of synthetic origin, and its water-soluble bisulfite derivative.
В одном предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит витамин K-группы из витамина группы K2, в его 9 подтипах, его производные или аналоги.In one preferred embodiment, the composition of the present invention contains vitamin K from vitamin K 2 in its 9 subtypes, derivatives or analogs thereof.
Витамин K2, основная форма хранения у животных, имеет несколько подтипов, которые отличаются длиной изопреноидной цепи. Эти гомологи витамина K2 называются менахинонами (MK) и характеризуются количеством изопреноидных остатков в их боковых цепях. Менахиноны обозначаются аббреVitamin K2, the main storage form in animals, has several subtypes that differ in the length of the isoprenoid chain. These vitamin K2 homologs are called menaquinones (MKs) and are characterized by the number of isoprenoid residues in their side chains. Menaquinones are abbreviated
- 3 046793 виатурой MK-n, где M обозначает менахиноны, K обозначает витамин K, а n обозначает количество остатков изопреноидных боковых цепей. Например, менахинон-4 (сокращенно MK-4) имеет четыре остатка изопрена в своей боковой цепи. Менахинон-4 (также известный как менатетренон из четырех изопреновых остатков) является наиболее распространенным типом витамина K2 в продуктах животного происхождения, поскольку MK-4 обычно синтезируется из витамина K1 в определенных тканях животных (стенках артерий, поджелудочной железе и яичках) путем замены фитильного хвоста ненасыщенным геранилгеранильным хвостом, содержащим четыре изопреновых звена, в результате чего образуется менахинон-4. Этот гомолог витамина K2 может иметь ферментативные функции, отличающиеся от функций витамина K1.- 3 046793 viatura MK-n, where M denotes menaquinones, K denotes vitamin K, and n denotes the number of isoprenoid side chain residues. For example, menaquinone-4 (abbreviated MK-4) has four isoprene residues in its side chain. Menaquinone-4 (also known as menatetrenone from four isoprene residues) is the most common type of vitamin K2 in animal products, since MK-4 is usually synthesized from vitamin K1 in certain animal tissues (artery walls, pancreas and testes) by replacing wick tail with an unsaturated geranylgeranyl tail containing four isoprene units, resulting in the formation of menaquinone-4. This vitamin K2 homologue may have enzymatic functions that differ from those of vitamin K1.
Менахинон-7 (MK-7) отличается от MK-4 тем, что он не вырабатывается тканями человека. MK-7 может быть преобразован из филлохинона (K1) в толстой кишке бактериями Escherichia coli. Тем не менее, менахиноны, синтезируемые бактериями (MK-7), по-видимому, вносят минимальный вклад в общий статус по витамину K. MK-4 и MK-7 одобрены в США для использования в диетических добавках для здоровья костей.Menaquinone-7 (MK-7) differs from MK-4 in that it is not produced by human tissue. MK-7 can be converted from phylloquinone (K1) in the colon by Escherichia coli bacteria. However, bacterially synthesized menaquinones (MK-7) appear to make a minimal contribution to overall vitamin K status. MK-4 and MK-7 are approved in the United States for use in dietary supplements for bone health.
В одном особо предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит витамин K2, гомолог MK-7.In one particularly preferred embodiment, the composition of the present invention contains vitamin K 2 , a homolog of MK-7.
Композиция по настоящему изобретению содержит, в дополнение к витамину K-группы, такому как витамин K2, по меньшей мере одну неорганическую соль магния, которая пригодна для приема людьми или для ветеринарного применения.The composition of the present invention contains, in addition to a K vitamin such as vitamin K 2 , at least one inorganic magnesium salt which is suitable for human or veterinary use.
В качестве неограничивающего примера указанная соль может представлять собой оксид магния, карбонат магния, хлорид магния или их смеси.By way of non-limiting example, said salt may be magnesium oxide, magnesium carbonate, magnesium chloride, or mixtures thereof.
Предпочтительно в композиции согласно настоящему изобретению неорганическая соль магния представляет собой одно из оксида магния, карбоната магния и хлорида магния, предпочтительно оксида магния или карбоната магния.Preferably, in the composition according to the present invention, the inorganic magnesium salt is one of magnesium oxide, magnesium carbonate and magnesium chloride, preferably magnesium oxide or magnesium carbonate.
В альтернативном варианте осуществления композиция по изобретению содержит соль или органический комплекс магния, такой как бисглицинат магния, цитрат магния, пидолат магния или их смеси. Указанная органическая магниевая соль может присутствовать в композиции по изобретению вместо неорганической магниевой соли или, в альтернативном варианте, в дополнение к неорганической магниевой соли.In an alternative embodiment, the composition of the invention contains a magnesium salt or organic complex, such as magnesium bisglycinate, magnesium citrate, magnesium pidolate, or mixtures thereof. Said organic magnesium salt may be present in the composition of the invention instead of the inorganic magnesium salt or, alternatively, in addition to the inorganic magnesium salt.
В альтернативном варианте осуществления композиция по изобретению содержит сукросомальный® магний (Sucrosomiale®; Sucrosomial®), который состоит из оксида магния или неорганической соли магния, лецитина, сахароэфира, необязательно рисового крахмала, необязательно прежелатинизированного, и трикальций фосфата. Указанный сукросомальный® магний (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) может присутствовать в композиции по изобретению вместо неорганической соли магния или органической соли магния или, в альтернативном варианте, в дополнение к неорганической соли магния или к органической соли магния.In an alternative embodiment, the composition of the invention contains Sucrosomiale® magnesium (Sucrosomiale®; Sucrosomial®), which consists of magnesium oxide or an inorganic magnesium salt, lecithin, sugar ester, optionally pregelatinized rice starch, and tricalcium phosphate. Said sucrosomial® magnesium (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) may be present in the composition of the invention instead of an inorganic magnesium salt or an organic magnesium salt or, alternatively, in addition to an inorganic magnesium salt or an organic magnesium salt.
Композиция согласно настоящему изобретению содержит, помимо витамина K-группы и неорганической соли магния, по меньшей мере один оксид, комплекс или соль железа (Fe(III)), которые подходят для приема людьми или для ветеринарного использования.The composition according to the present invention contains, in addition to vitamin K and an inorganic magnesium salt, at least one oxide, complex or salt of iron (Fe(III)), which is suitable for human or veterinary use.
В качестве неограничивающего примера указанная соль может быть органической или неорганической, такой как хлорид, сульфат, пирофосфат, цитрат, бисглицинат, фумарат, глюконат, аскорбат, полимальтоза и их смеси.By way of non-limiting example, said salt may be organic or inorganic, such as chloride, sulfate, pyrophosphate, citrate, bisglycinate, fumarate, gluconate, ascorbate, polymaltose, and mixtures thereof.
В рамках настоящего изобретения комплекс означает координационный комплекс, образованный одним или несколькими атомами железа и одним или несколькими атомами, ионами или молекулами, которые окружают комплекс по меньшей мере частично, без образования ионной или ковалентной связи (связующие агенты или лиганды).As used herein, complex means a coordination complex formed by one or more iron atoms and one or more atoms, ions or molecules that surround the complex at least partially, without forming an ionic or covalent bond (coupling agents or ligands).
Предпочтительно композиция по изобретению содержит по меньшей мере одну соль железа (III), более предпочтительно указанная соль представляет собой пирофосфат железа (III) (Fe4(P2O7)3).Preferably, the composition of the invention contains at least one iron (III) salt, more preferably said salt is iron (III) pyrophosphate (Fe 4 (P 2 O 7 ) 3 ).
В одном предпочтительном варианте осуществления в композиции по изобретению соль, оксид или комплекс (железа (III)) находится в форме сукросомального® железа (Sucrosomiale®; Sucrosomial®), то есть в форме комплекса, образованного сахароэфирами и лецитином, который облегчает передачу и поглощение субъектом.In one preferred embodiment, in the composition according to the invention, the salt, oxide or complex (of iron (III)) is in the form of sucrosomial® iron (Sucrosomiale®; Sucrosomial®), that is, in the form of a complex formed by sugar esters and lecithin, which facilitates the transfer and absorption subject.
Термин сукросомальное® железо (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) в контексте настоящего изобретения обозначает состав указанного выше железного минерала, такой как соль, оксид или комплекс железа (III), где указанный железный минерал обработан и представлен в композиции посредством способов получения, описанных ниже. Предпочтительно сукросомальное® железо (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) получают, когда соль железа (III), такая как, например, пирофосфат железа (III), обрабатывается и вводится в композицию вместе с другими веществами с использованием способов получения, описанных выше.The term sucrosomial® iron (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) in the context of the present invention refers to a composition of the above iron mineral, such as a salt, oxide or complex of iron (III), where the specified iron mineral is processed and presented in the composition by means of the preparation methods described below. Preferably, sucrosomial® iron (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) is obtained when an iron (III) salt, such as, for example, iron (III) pyrophosphate, is processed and formulated together with other substances using the preparation methods described above.
Другими словами, в композиции согласно изобретению соль, оксид или комплекс железа (III) смешивают с жирнокислотными сложными эфирами сахарозы или сахароэфирами (E473), лецитином и, необязательно, желатинизированным или прежелатинизированным крахмалом.In other words, in the composition according to the invention, an iron(III) salt, oxide or complex is mixed with fatty acid sucrose esters or sugar esters (E473), lecithin and, optionally, gelatinized or pregelatinized starch.
- 4 046793- 4 046793
В контексте настоящего изобретения термины железо (III), смешанное с сахароэфирами, лецитином и железо (III) в ассоциации с сахароэфирами, лецитином, имеют одинаковое значение.In the context of the present invention, the terms iron (III) mixed with sugar esters, lecithin and iron (III) in association with sugar esters, lecithin, have the same meaning.
В качестве неограничивающего примера, когда соль, оксид или комплекс железа находятся в сукросомальной форме (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) в композиции по настоящему изобретению, она может быть приготовлена в соответствии с одним из способов, раскрытых в WO 2014/009806 A1, который включен в настоящее описание посредством ссылки. В частности, первый способ получения сукросомального железа в твердой форме раскрыт в WO 2014/009806 A1 со стр. 7, строка 1 до стр. 8, строка 20, включенном в настоящее описание посредством ссылки, второй способ получения сукросомального железа в твердой форме раскрыт на стр. 8, строка 22 по стр. 10, строка 21, включенном в настоящее описание посредством ссылки. Наконец, способ получения сукросомального железа в жидкой форме раскрыт в WO 2014/009806 A1 со страницы 12, строка 21 до страницы 14, строка 3, включенном в настоящее описание посредством ссылки.As a non-limiting example, when the iron salt, oxide or complex is in sucrosomial form (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) in the composition of the present invention, it can be prepared in accordance with one of the methods disclosed in WO 2014/009806 A1, which is included herein by reference. In particular, the first method for obtaining sucrosomal iron in solid form is disclosed in WO 2014/009806 A1 from page 7, line 1 to page 8, line 20, incorporated herein by reference, the second method for obtaining sucrosomal iron in solid form is disclosed in page 8, line 22 through page 10, line 21, incorporated herein by reference. Finally, a method for producing sucrosomal iron in liquid form is disclosed in WO 2014/009806 A1 from page 12, line 21 to page 14, line 3, incorporated herein by reference.
В одном предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению включает:In one preferred embodiment, the composition of the present invention includes:
смесь, содержащая или, в альтернативном варианте, состоящая из:a mixture containing or, alternatively, consisting of:
(a) витамина группы K, предпочтительно витамина K2;(a) vitamin K, preferably vitamin K2;
(b) неорганической соли магния, предпочтительно карбоната магния; и (c) соли, оксида или комплекса железа (III) в форме сукросомального железа (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) (как определено в настоящем изобретении), то есть соли, оксида или комплекса железа (III), смешанных с сахарозными сложными эфирами жирных кислот или сахароэфирами, лецитином и, необязательно, желатинизированным или прежелатинизированным крахмалом растительного происхождения; и вспомогательные вещества, добавки и сопутствующие компоненты фармацевтического или пищевого качества.(b) an inorganic magnesium salt, preferably magnesium carbonate; and (c) an iron (III) salt, oxide or complex in the form of sucrosomial iron (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) (as defined in the present invention), that is, an iron (III) salt, oxide or complex mixed with sucrose fatty esters acids or sugar esters, lecithin and, optionally, gelatinized or pregelatinized starch of vegetable origin; and excipients, additives and related components of pharmaceutical or food grade.
Вышеуказанная композиция предназначена для использования в профилактическом или лечебном способе для лечения кальцификации сосудов и нарушений, заболеваний и патологий, связанных с ней.The above composition is intended for use in a prophylactic or therapeutic method for the treatment of vascular calcification and disorders, diseases and pathologies associated with it.
Было обнаружено, что соль или оксид, или комплекс железа (железа (III)) в сукросомальной форме (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) являются более приятными на вкус и легко усваиваются особенно чувствительными субъектами, такими как беременные женщины.It has been found that the salt or oxide or complex of iron (iron (III)) in sucrosomal form (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) is more palatable and easily absorbed by particularly sensitive subjects such as pregnant women.
Указанное сукросомальное железо (III) (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) содержит, в комбинации с указанной солью, оксидом или комплексом железа (III), лецитин, как описано ниже.Said sucrosomal iron (III) (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) contains, in combination with said iron (III) salt, oxide or complex, lecithin, as described below.
Лецитин - это пищевая добавка E322 (директива 95/2/CE от 20.2.95, опубликованная в выпуске L61 от 18.3.95 Official Journal). Лецитин, благодаря своим химическим/физическим свойствам, в первую очередь выполняет эмульгирующую функцию и, будучи богатым природными антиоксидантными веществами, также выполняет вторичную антиоксидантную функцию. Директива 2008/84/CE от 27 августа 2008 года (опубликована в выпуске L253 Official Journal of the European Community) устанавливает требования к чистоте для лецитина, которые необходимы для пригодности для потребления человеком (E322): нерастворим в ацетоне (практически активная часть лецитина): мин. 60%; влажность макс. 2%; кислотное число макс. 35; перекисное число макс. 10; нерастворим в толуоле (практически); примеси - макс. 0,3%.Lecithin is a food additive E322 (directive 95/2/CE of 20.2.95, published in issue L61 of 18.3.95 Official Journal). Lecithin, due to its chemical/physical properties, primarily has an emulsifying function and, being rich in natural antioxidant substances, also has a secondary antioxidant function. Directive 2008/84/CE of 27 August 2008 (published in issue L253 of the Official Journal of the European Community) sets purity requirements for lecithin that are necessary for suitability for human consumption (E322): insoluble in acetone (practically the active part of lecithin) : min. 60%; humidity max. 2%; acid number max. 35; peroxide value max. 10; insoluble in toluene (practically); impurities - max. 0.3%.
С химической точки зрения лецитин представляет собой смесь дифосфорной кислоты, холина, жирных кислот, глицерина, гликолипидов, триглицеридов и фосфолипидов. Фосфолипиды являются основными компонентами; они берут начало в структуре триглицеридов, где жирная кислота заменена фосфатной группой, которая создает отрицательную нагрузку на молекулу и, следовательно, полярность; эта молекула имеет общее название фосфатид. Более сложная органическая молекула, обычно серин, холин, этаноламин, инозит или один атом водорода, связана с фосфатной группой сложноэфирной связью, что приводит к образованию фосфолипида, известного, соответственно, как фосфатидилсерин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозитол или фосфатидиновая кислота. Фосфатидилхолин часто обозначается как лецитин в самом строгом смысле этого слова. Фосфолипиды характеризуются водорастворимой полярной головкой, которая хорошо растворяется в воде, тогда как две насыщенные жирные кислоты составляют два неполярных хвоста, которые нерастворимы в воде, но являются липофильными. Молекулы этого типа называются амфипатическими молекулами, и в присутствии воды и жира они распределяются между молекулами жира и воды, эмульгируя их. Лецитин является натуральным эмульгатором.From a chemical point of view, lecithin is a mixture of diphosphoric acid, choline, fatty acids, glycerol, glycolipids, triglycerides and phospholipids. Phospholipids are the main components; they originate in the triglyceride structure, where the fatty acid is replaced by a phosphate group, which creates a negative load on the molecule and therefore polarity; this molecule has the common name phosphatide. A more complex organic molecule, usually serine, choline, ethanolamine, inositol, or a single hydrogen atom, is linked to the phosphate group by an ester bond, resulting in the formation of a phospholipid, known respectively as phosphatidylserine, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol, or phosphatidic acid. Phosphatidylcholine is often referred to as lecithin in the strictest sense of the word. Phospholipids are characterized by a water-soluble polar head that is highly soluble in water, while two saturated fatty acids make up two non-polar tails that are insoluble in water but are lipophilic. These types of molecules are called amphipathic molecules, and in the presence of water and fat, they partition between the fat and water molecules, emulsifying them. Lecithin is a natural emulsifier.
Композиция по настоящему изобретению не содержит гидролизованный лецитин, или лецитин, гидролизованный ферментами.The composition of the present invention does not contain hydrolyzed lecithin or lecithin hydrolyzed by enzymes.
Используемый лецитин представляет собой негидролизованный порошок лецитина и может быть выбран из лецитина подсолнечника, кукурузы или сои. Используемый лецитин представляет собой лецитин в форме порошка, имеющий содержание воды от 1,5 до 4,5%, предпочтительно от 2 до 4%, еще более предпочтительно от 2,5 до 3,5%. Предпочтительно используемый лецитин представляет собой порошковый лецитин подсолнечника.The lecithin used is non-hydrolyzed lecithin powder and can be selected from sunflower, corn or soy lecithin. The lecithin used is lecithin in powder form having a water content of 1.5 to 4.5%, preferably 2 to 4%, even more preferably 2.5 to 3.5%. Preferably, the lecithin used is powdered sunflower lecithin.
В одном варианте осуществления лецитин подсолнечника содержит количество глюкозы по массе,In one embodiment, sunflower lecithin contains an amount of glucose, by weight,
- 5 046793 составляющее от 20 до 60%, предпочтительно от 30 до 50%, например около 45%, как в продукте Lecico Sun™ CG 450 компании Lecico GmbH - Германия или Lecifis Sun™ CG 45M007501 от Alesco Srl, но не ограничиваясь этим.- 5 046793 comprising from 20 to 60%, preferably from 30 to 50%, for example about 45%, as in the product Lecico Sun™ CG 450 from Lecico GmbH - Germany or Lecifis Sun™ CG 45M007501 from Alesco Srl, but not limited to this.
Лецитин подсолнечника, пригодный для использования в контексте настоящего изобретения, может иметь следующий массовый состав (по данным физико-химического анализа): лецитин подсолнечника от 40 до 50%, углеводы от 40 до 50% (например, приблизительно 42%), белки от 6 до 10%, минеральный остаток от 3 до 8%, влажность от 2 до 5%, и другой препятствующий слеживанию агент от 0,5 до 1,5%.Sunflower lecithin suitable for use in the context of the present invention may have the following mass composition (according to physicochemical analysis): sunflower lecithin from 40 to 50%, carbohydrates from 40 to 50% (for example, approximately 42%), proteins from 6 up to 10%, mineral residue from 3 to 8%, moisture from 2 to 5%, and other anti-caking agent from 0.5 to 1.5%.
Лецитин присутствует в твердой композиции по настоящему изобретению в количестве по массе, составляющем от 0,1 до 1,5%, предпочтительно от 0,4 до 1,0%, еще более предпочтительно от 0,50 до 0,8%.Lecithin is present in the solid composition of the present invention in an amount by weight of 0.1 to 1.5%, preferably 0.4 to 1.0%, even more preferably 0.50 to 0.8%.
Предпочтительно соль железа (III) представляет собой пирофосфат железа, а лецитин представляет собой лецитин подсолнечника и/или кукурузы.Preferably the iron(III) salt is ferrous pyrophosphate and the lecithin is sunflower and/or corn lecithin.
Указанное сукросомальное железо (III) (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) включает в комбинации с указанной солью, оксидом или комплексом железа (III), в дополнение к указанному выше лецитину, сахароэфир, раскрытый ниже.Said sucrosomal iron (III) (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) includes, in combination with said iron (III) salt, oxide or complex, in addition to the above lecithin, the sugar ester disclosed below.
Твердая или жидкая композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит, в комбинации с лецитином, раскрытым выше, сложный эфир сахарозы или сахароэфир.The solid or liquid composition of the present invention further contains, in combination with the lecithin disclosed above, a sucrose ester or sugar ester.
Сахароэфиры получают путем этерификации жирных кислот или переэтерификации метиловых сложных эфиров жирных кислот с углеводами, обычно с сахарозой и другими полисахаридами, по этой причине они также известны как жирнокислотные эфиры сахарозы (альтернативно известны как сложные эфиры сахарозы и жирных кислот или сложные эфиры углеводов и жирных кислот (вкратце, сложные эфиры сахарозы)). Физико-химические свойства этих соединений зависят от количества и типа этерифицированных жирных кислот. Код E473 указывает на то, что сахароэфиры являются пищевыми добавками, разрешенными Европейским законодательством и подпадающими под Итальянский министерский указ D.M. 209 от 27 февраля 1996 года. Они по существу являются эмульгаторами и добавляются для придания большей стабилизации водной фазы с фазой жирных кислот.Sugar esters are produced by the esterification of fatty acids or the transesterification of fatty acid methyl esters with carbohydrates, usually sucrose and other polysaccharides, for this reason they are also known as sucrose fatty acid esters (alternatively known as sucrose fatty acid esters or carbohydrate fatty acid esters (in short, sucrose esters)). The physicochemical properties of these compounds depend on the amount and type of esterified fatty acids. Code E473 indicates that sugar esters are food additives authorized by European legislation and subject to the Italian Ministerial Decree D.M. 209 of February 27, 1996. They are essentially emulsifiers and are added to provide greater stabilization of the aqueous phase with the fatty acid phase.
Сложные эфиры сахарозы представляют собой сахароэфиры (E473) и используются в композиции по настоящему изобретению с неионными поверхностно-активными веществами, имеющими значение ГЛБ примерно 14-18, предпочтительно со значением ГЛБ примерно 15 или 16, и используются в качестве эмульгаторов.Sucrose esters are sugar esters (E473) and are used in the composition of the present invention with nonionic surfactants having an HLB value of about 14-18, preferably with an HLB value of about 15 or 16, and are used as emulsifiers.
В одном варианте осуществления сахароэфир E473 содержит 70% моноэфиров, полученных путем этерификации сахарозы с жирными кислотами растительного происхождения (стеариновой и пальмитиновой кислотой).In one embodiment, the E473 sugar ester contains 70% monoesters obtained by esterifying sucrose with plant fatty acids (stearic and palmitic acid).
Сахароэфир, пригодный для использования в контексте настоящего изобретения, может иметь следующий массовый состав: общее содержание сложных эфиров по меньшей мере 90%, содержание свободных жирных кислот (таких, как олеиновая кислота) не более 3%, содержание свободной сахарозы не более 2%, влажность не выше 4%, кислотное число не более 5.A sugar ester suitable for use in the context of the present invention may have the following weight composition: total ester content of at least 90%, free fatty acid content (such as oleic acid) of not more than 3%, free sucrose content of not more than 2%, humidity not higher than 4%, acid number not more than 5.
Сложные эфиры сахарозы (сахарозные жирнокислотные сложные эфиры) или сахароэфиры присутствуют в твердой композиции в количестве по массе от 10 до 20%, предпочтительно от 12,5 до 18,5%, еще более предпочтительно от 16 до 18,0%.Sucrose esters (sucrose fatty acid esters) or sugar esters are present in the solid composition in an amount by weight of 10 to 20%, preferably 12.5 to 18.5%, even more preferably 16 to 18.0%.
Твердая или жидкая композиция для перорального применения по настоящему изобретению не содержит сложного эфира диглицерина и жирной кислоты.The solid or liquid oral composition of the present invention does not contain a diglycerol fatty acid ester.
Твердая или жидкая композиция по настоящему изобретению, помимо витамина K-группы и неорганической соли магния, предпочтительно содержит соли, комплексы или оксиды железа (III), лецитин E322 (не гидролизованный, и не гидролизованный ферментами) и сложные эфиры сахарозы или сахароэфиры E473 в количестве по массе, как указано выше (то есть сукросомальное железо (Sucrosomiale®; Sucrosomial®)).The solid or liquid composition of the present invention, in addition to vitamin K and inorganic magnesium salt, preferably contains iron (III) salts, complexes or oxides, E322 lecithin (neither hydrolyzed nor enzymatically hydrolyzed) and sucrose esters or E473 sugar esters in an amount by weight as above (i.e., sucrosomal iron (Sucrosomiale®; Sucrosomial®)).
В одном предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит эффективное количество смеси, которая включает или, в альтернативном варианте, состоит из:In one preferred embodiment, the composition of the present invention contains an effective amount of a mixture that includes, or alternatively consists of:
(a) витамина K-группы, предпочтительно витамина K2;(a) vitamin K, preferably vitamin K2;
(b) неорганической соли магния, предпочтительно карбоната магния; и (c) пирофосфата железа (III), в комбинации с лецитином E322 (не гидролизованным, и не гидролизованным ферментативно), предпочтительно из подсолнечника, и сахарозными жирнокислотными сложными эфирами E473 или сахароэфирами E473 (сукросомального железа (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) из железа пирофосфата) в количестве по массе, как указано выше.(b) an inorganic magnesium salt, preferably magnesium carbonate; and (c) iron(III) pyrophosphate, in combination with E322 lecithin (neither hydrolyzed nor enzymatically hydrolyzed), preferably from sunflower, and E473 sucrose fatty acid esters or E473 sugar esters (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) from iron pyrophosphate) in the amount by weight as indicated above.
Указанное сукросомальное железо (III) (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) может включать, в комбинации с солью, комплексом или оксидом железа (III), в дополнение к указанным сахароэфирам и указанному лецитину, также желатинизированный или прежелатинизированный крахмал растительного происхождения, как описано ниже.Said sucrosomal iron (III) (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) may include, in combination with a salt, complex or oxide of iron (III), in addition to said sugar esters and said lecithin, also gelatinized or pregelatinized starch of plant origin, as described below.
В одном предпочтительном варианте осуществления твердая или жидкая композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать желатинизированный или прежелатинизированный крахмал растительного происхождения.In one preferred embodiment, the solid or liquid composition of the present invention may further comprise gelatinized or pregelatinized plant starch.
- 6 046793- 6 046793
Крахмал растительного происхождения выбран из рисового или кукурузного крахмала. Предпочтительно крахмал представляет собой рисовый крахмал. Предпочтительно рисовый крахмал представляет собой нативный желатинизированный или прежелатинизированный рисовый крахмал.Vegetable starch is selected from rice or corn starch. Preferably the starch is rice starch. Preferably, the rice starch is native gelatinized or pregelatinized rice starch.
Прежелатинизированный рисовый крахмал, который можно использовать в композиции по настоящему изобретению, может иметь следующие химические/физические характеристики: влажность не выше 7%, содержание белков не более 1%, минеральный остаток не более 1%, pH (10% раствор) от 5,5 до 7,5, плотность 0,40-0,48 г/см3; минимальное содержание крахмала 97% и содержание жирных кислот не более 0,1%. Желатинизированный или прежелатинизированный крахмал растительного происхождения присутствует в твердой композиции в массовом количестве, составляющем от 15 до 40%, предпочтительно от 20 до 35%, еще более предпочтительно от 25 до 30% от общей массы сукросомального железа (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) (то есть комплекса, оксида или соли железа + лецитина + сахароэфира E 473).Pregelatinized rice starch, which can be used in the composition of the present invention, may have the following chemical/physical characteristics: moisture content not exceeding 7%, protein content not exceeding 1%, mineral residue not exceeding 1%, pH (10% solution) from 5, 5 to 7.5, density 0.40-0.48 g/cm 3 ; minimum starch content of 97% and fatty acid content of no more than 0.1%. Gelatinized or pregelatinized starch of plant origin is present in the solid composition in an amount by weight of from 15 to 40%, preferably from 20 to 35%, even more preferably from 25 to 30% of the total weight of sucrosomial iron (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) (then there is a complex, oxide or salt of iron + lecithin + sugar ester E 473).
В качестве неограничивающего примера указанная композиция, содержащая крахмал растительного происхождения, может быть приготовлена в соответствии с одним из способов, раскрытых в WO 2014/009806 A1, который включен в настоящий документ посредством ссылки (см. параграфы, цитированные ранее).As a non-limiting example, said composition containing starch of plant origin can be prepared in accordance with one of the methods disclosed in WO 2014/009806 A1, which is incorporated herein by reference (see paragraphs cited earlier).
Первый способ, в качестве неограничивающего примера, позволяет получить твердую композицию, включающую или, в альтернативном варианте, состоящую из соли железа (III), лецитина и желатинизированного или прежелатинизированного крахмала растительного происхождения.The first method, by way of non-limiting example, produces a solid composition comprising, or alternatively consisting of, an iron(III) salt, lecithin and gelatinized or pregelatinized plant starch.
Указанный первый способ по настоящему изобретению включает или, в альтернативном варианте, состоит из ряда стадий обработки, на которых соль железа покрывают, или погружают, или инкапсулируют с указанным лецитином и/или указанным растительным крахмалом.Said first method of the present invention comprises, or alternatively consists of, a series of processing steps in which the iron salt is coated, or immersed, or encapsulated with said lecithin and/or said plant starch.
Пирофосфатную соль железа (III) вводят в контакт с указанным лецитином и/или указанным растительным крахмалом. Соль в твердом порошке или гранулах имеет содержание воды менее 3 масс. %.The iron (III) pyrophosphate salt is contacted with said lecithin and/or said plant starch. Salt in solid powder or granules has a water content of less than 3 wt. %.
Соль железа, содержащую катион железа (III), используют в массовом количестве от 50 до 90%, предпочтительно от 60 до 80%, еще более предпочтительно от 70 до 75%.The iron salt containing iron (III) cation is used in a mass amount of 50 to 90%, preferably 60 to 80%, even more preferably 70 to 75%.
Предпочтительно соль представляет собой соль железа (III). Предпочтительно соль железа (III) представляет собой пирофосфат железа, имеющий вышеуказанные признаки.Preferably the salt is an iron(III) salt. Preferably, the iron (III) salt is iron pyrophosphate having the above characteristics.
Используемый лецитин имеет вышеуказанные характеристики.The lecithin used has the above characteristics.
Время обработки для различных компонентов составляет от 1 до 60 минут, предпочтительно от 10 до 50 минут, еще более предпочтительно от 20 до 40 минут.The processing time for the various components is from 1 to 60 minutes, preferably from 10 to 50 minutes, even more preferably from 20 to 40 minutes.
Используемый лецитин может быть выбран из лецитина подсолнечника, кукурузы или сои. Используемый лецитин представляет собой лецитин в форме порошка, имеющий содержание воды от 1,5 до 4,5%, предпочтительно от 2 до 4%, еще более предпочтительно от 2,5 до 3,5%. Предпочтительно используемый лецитин представляет собой порошковый лецитин из подсолнечника.The lecithin used may be selected from sunflower, corn or soy lecithin. The lecithin used is lecithin in powder form having a water content of 1.5 to 4.5%, preferably 2 to 4%, even more preferably 2.5 to 3.5%. Preferably, the lecithin used is sunflower lecithin powder.
В указанном первом способе приготовления твердой композиции для перорального применения по настоящему изобретению не используется ни гидролизованный лецитин, ни лецитин, гидролизованный ферментативным способом.In this first method of preparing the solid oral composition of the present invention, neither hydrolyzed lecithin nor enzymatically hydrolyzed lecithin is used.
Лецитин присутствует в твердой композиции по настоящему изобретению в количестве по массе, составляющем от 0,1 до 1,5%, предпочтительно от 0,4 до 1,0%, еще более предпочтительно от 0,50 до 0,8%.Lecithin is present in the solid composition of the present invention in an amount by weight of 0.1 to 1.5%, preferably 0.4 to 1.0%, even more preferably 0.50 to 0.8%.
Лецитин, введенный в контакт с указанной солью железа, равномерно распределяется по указанной соли.Lecithin brought into contact with said iron salt is evenly distributed over said salt.
Желатинизированный или прежелатинизированный крахмал растительного происхождения выбирают из рисового крахмала или кукурузного крахмала. Предпочтительно крахмал представляет собой рисовый крахмал. Предпочтительно рисовый крахмал представляет собой желатинизированный или прежелатинизированный нативный рисовый крахмал. Крахмал растительного происхождения имеет характеристики, раскрытые выше.Gelatinized or pregelatinized starch of vegetable origin is selected from rice starch or corn starch. Preferably the starch is rice starch. Preferably, the rice starch is gelatinized or pregelatinized native rice starch. Vegetable starch has the characteristics disclosed above.
Крахмал присутствует в твердой композиции по настоящему изобретению в массовом количестве от 15 до 40%, предпочтительно от 20 до 35%, еще более предпочтительно от 25 до 30%.Starch is present in the solid composition of the present invention in an amount by weight of 15 to 40%, preferably 20 to 35%, even more preferably 25 to 30%.
Преимущество крахмала в форме желатинизированного или прежелатинизированного крахмала заключается в том, что он более жидкий и текучий, и его можно точно дозировать без ошибок или вариаций массы. Кроме того, он распределяется более равномерно и однородно. Наконец, прежелатинизированный крахмал улучшает биодоступность соли и, соответственно, биодоступность катиона, содержащегося в указанной соли, поскольку полученное соединение лучше растворяется при температурах от 15 до 30°C (при давлении 1 атмосфера), предпочтительно от 20 до 25°C, еще более предпочтительно от 18 до 23°C.The advantage of starch in the form of gelatinized or pregelatinized starch is that it is more liquid and flowable and can be dosed accurately without errors or weight variations. In addition, it is distributed more evenly and uniformly. Finally, pregelatinized starch improves the bioavailability of the salt and, accordingly, the bioavailability of the cation contained in the said salt, since the resulting compound dissolves better at temperatures from 15 to 30°C (at a pressure of 1 atmosphere), preferably from 20 to 25°C, even more preferably from 18 to 23°C.
В конце указанного первого способа приготовления получают твердую композицию по настоящему изобретению, которая содержит или, в альтернативном варианте, состоит из солей железа (III), лецитина (не гидролизованного, и не гидролизованного ферментативно) и прежелатинизированного крахмала растительного происхождения, в количествах, указанных выше.At the end of said first preparation method, a solid composition according to the present invention is obtained, which contains or, alternatively, consists of iron (III) salts, lecithin (neither hydrolyzed nor enzymatically hydrolyzed) and pregelatinized starch of vegetable origin, in the quantities specified above .
В частности, в указанном первом способе получения готовят твердую композицию по настоящему изобретению, которая содержит или, в альтернативном варианте, состоит из пирофосфатных солей желеIn particular, in said first production method, a solid composition of the present invention is prepared which contains, or alternatively consists of, pyrophosphate salts of the jelly
- 7 046793 за (III), лецитина подсолнечника (не гидролизованного, и не гидролизованного ферментативно) и прежелатинизированного рисового крахмала, в количествах по массе, указанных выше.- 7 046793 for (III), sunflower lecithin (neither hydrolyzed nor enzymatically hydrolyzed) and pregelatinized rice starch, in the quantities by weight specified above.
Заявитель обнаружил, что для дополнительного улучшения биодоступности соли и, таким образом, биодоступности катиона, содержащегося в указанной соли, количество по массе лецитина, которое следует использовать в способе получения твердой композиции по настоящему изобретению, может быть снижено насколько это возможно.The Applicant has discovered that to further improve the bioavailability of the salt and thus the bioavailability of the cation contained in said salt, the amount by weight of lecithin to be used in the process for preparing the solid composition of the present invention can be reduced as much as possible.
Кроме того, заявитель обнаружил, что для дополнительного улучшения биодоступности соли и, таким образом, биодоступности катиона, содержащегося в указанной соли, в комбинации со сниженным количеством по массе лецитина, предпочтительно использовать количество по массе сложных эфиров сахарозы или сахароэфиров.In addition, the applicant has discovered that to further improve the bioavailability of the salt and thus the bioavailability of the cation contained in the salt, in combination with a reduced amount by weight of lecithin, it is preferable to use an amount by weight of sucrose esters or sugar esters.
Композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена без ограничений согласно второму способу получения композиции в твердой форме.The composition of the present invention can be prepared without limitation according to the second method for preparing the composition in solid form.
Второй способ по настоящему изобретению относится к получению твердой композиции, содержащей или, в альтернативном варианте, состоящей из соли железа, сложных эфиров сахарозы или сахароэфиров, лецитина и желатинизированного или прежелатинизированного крахмала.The second method of the present invention relates to the preparation of a solid composition containing, or alternatively consisting of, an iron salt, sucrose esters or sugar esters, lecithin and gelatinized or pregelatinized starch.
Указанный второй способ по настоящему изобретению включает или, в альтернативном варианте, состоит из технологии, предназначенной для создания вокруг железа покрытия или инкапсулирующего слоя, улучшающего стабильность и биодоступность катиона.Said second method of the present invention includes, or alternatively consists of, a technology for creating a coating or encapsulating layer around the iron that improves the stability and bioavailability of the cation.
На практике указанный второй способ обеспечивает образование агломератов или гранул, включающих соль железа, сложные эфиры сахарозы или сахароэфиры, лецитин и желатинизированный или прежелатинизированный крахмал. Все эти компоненты имеют характеристики, указанные выше.In practice, this second process produces agglomerates or granules comprising an iron salt, sucrose esters or sugar esters, lecithin and gelatinized or pregelatinized starch. All of these components have the characteristics listed above.
Сложные эфиры сахарозы или сахароэфиры и лецитин имеют функцию увеличения поглощения соли и, следовательно, катиона железа, содержащегося в указанной соли. Смешивание лецитина и крахмала приводит к образованию химерных агломератов, которые способны защищать и экранировать катион железа, содержащийся в указанной соли, от желудочной кислоты.Sucrose esters or sugar esters and lecithin have the function of increasing the absorption of salt and therefore the iron cation contained in said salt. Mixing lecithin and starch leads to the formation of chimeric agglomerates that are able to protect and shield the iron cation contained in the said salt from stomach acid.
Соль железа, содержащую катион железа (III), используют в количестве по массе от 30 до 70%, предпочтительно от 40 до 60%, еще более предпочтительно от 50 до 55%.The iron salt containing iron(III) cation is used in an amount by weight of 30 to 70%, preferably 40 to 60%, even more preferably 50 to 55%.
Используемая соль железа имеет вышеуказанные характеристики. Предпочтительно соль представляет собой соль железа (III). Предпочтительно соль железа (III) представляет собой пирофосфат железа.The iron salt used has the above characteristics. Preferably the salt is an iron(III) salt. Preferably the iron(III) salt is iron pyrophosphate.
Время обработки составляет от 1 до 60 минут, предпочтительно от 10 до 50 минут, еще более предпочтительно от 20 до 40 минут.The treatment time is from 1 to 60 minutes, preferably from 10 to 50 minutes, even more preferably from 20 to 40 minutes.
Сложные эфиры сахарозы или сахароэфиры присутствуют в массовом количестве от 10 до 30%, предпочтительно от 15 до 25%, еще более предпочтительно от 16 до 20%.Sucrose esters or sugar esters are present in an amount by weight of 10 to 30%, preferably 15 to 25%, even more preferably 16 to 20%.
Используемый лецитин представляет собой кукурузный или подсолнечный, или соевый лецитин. Используемый лецитин представляет собой лецитин в форме порошка, имеющий содержание воды от 1,5 до 4,5%, предпочтительно от 2 до 4%, еще более предпочтительно от 2,5 до 3,5%. Предпочтительно используемый лецитин представляет собой порошковый лецитин подсолнечника. Используемый лецитин имеет вышеуказанные характеристики.The lecithin used is corn or sunflower or soy lecithin. The lecithin used is lecithin in powder form having a water content of 1.5 to 4.5%, preferably 2 to 4%, even more preferably 2.5 to 3.5%. Preferably, the lecithin used is powdered sunflower lecithin. The lecithin used has the above characteristics.
Лецитин присутствует в количестве по массе, составляющем от 0,1 до 1,5%, предпочтительно от 0,4 до 1,0%, еще более предпочтительно от 0,5 до 0,8%.Lecithin is present in an amount by weight of 0.1 to 1.5%, preferably 0.4 to 1.0%, even more preferably 0.5 to 0.8%.
Когда лецитин приводят в контакт с указанной гранулой или порошком, лецитин распределяется по внешней поверхности гранул или порошка.When lecithin is brought into contact with said granule or powder, the lecithin is distributed over the outer surface of the granule or powder.
Затем используют желатинизированный или прежелатинизированный крахмал растительного происхождения, который выбирают из рисового крахмала или кукурузного крахмала. Предпочтительно крахмал представляет собой рисовый крахмал. Предпочтительно рисовый крахмал представляет собой нативный желатинизированный или прежелатинизированный рисовый крахмал. Используемый крахмал имеет вышеуказанные характеристики.Gelatinized or pregelatinized starch of vegetable origin is then used, which is selected from rice starch or corn starch. Preferably the starch is rice starch. Preferably, the rice starch is native gelatinized or pregelatinized rice starch. The starch used has the above characteristics.
Крахмал присутствует в твердой композиции по настоящему изобретению в количестве по массе от 15 до 40%, предпочтительно от 20 до 35%, еще более предпочтительно от 25 до 30%.Starch is present in the solid composition of the present invention in an amount by weight of 15 to 40%, preferably 20 to 35%, even more preferably 25 to 30%.
Желатинизированный или прежелатинизированный крахмал получают с помощью аппаратов и технологий, известных специалисту в данной области техники.Gelatinized or pregelatinized starch is produced using apparatus and technologies known to one skilled in the art.
В одном варианте осуществления лецитин используют в количестве по массе, составляющем от 0,48 до 0,62%, в то время как сложные эфиры сахарозы или сахароэфиры используют в количестве по массе, составляющем от 16,5 до 18,5% от массы готовой твердой композиции настоящего изобретения. Эти комбинации позволяют увеличить биодоступность катиона, содержащегося в указанной соли.In one embodiment, lecithin is used in an amount by weight of 0.48 to 0.62%, while sucrose esters or sugar esters are used in an amount by weight of 16.5 to 18.5% by weight of the finished product. solid composition of the present invention. These combinations make it possible to increase the bioavailability of the cation contained in said salt.
В конце указанного второго способа получения получают твердую композицию по настоящему изобретению, которая включает или, в альтернативном варианте, состоит из солей железа (III), сложных эфиров сахарозы или сахароэфиров, лецитина (не гидролизованного, и не гидролизованного ферментативно) и прежелатинизированного крахмала растительного происхождения в количествах, указанных выше.At the end of said second production process, a solid composition of the present invention is obtained which includes, or alternatively consists of, iron(III) salts, sucrose esters or sugar esters, lecithin (neither hydrolyzed nor enzymatically hydrolyzed) and pregelatinized vegetable starch in the quantities indicated above.
В частности, указанным вторым способом приготовления получают твердую композицию по настоящему изобретению, которая содержит или, в альтернативном варианте, состоит из пирофосфатных солей железа (III), сложных эфиров сахарозы или сахароэфиров E473, лецитина подсолнечника (не гидIn particular, said second method of preparation produces a solid composition of the present invention, which contains or, alternatively, consists of pyrophosphate salts of iron (III), sucrose esters or sugar esters E473, sunflower lecithin (not
- 8 046793 ролизованного, и не гидролизованного ферментативно), и прежелатинизированного рисового крахмала в количествах, указанных выше.- 8 046793 rolyzed, and not enzymatically hydrolyzed), and pregelatinized rice starch in the quantities indicated above.
Твердая композиция по настоящему изобретению имеет размер гранул (определяемый как средний размер гранул, измеренный с помощью доступных устройств и технологий), составляющий от 8 до 16 микрон, предпочтительно от 10 до 14 микрон, еще более предпочтительно от 11 до 13 микрон. Твердая композиция по настоящему изобретению имеет содержание железа (III) от 60 до 140 мг/г, предпочтительно от 80 до 120 мг/г, еще более предпочтительно от 90 до 110 мг/г.The solid composition of the present invention has a granule size (defined as the average granule size measured using available devices and techniques) of 8 to 16 microns, preferably 10 to 14 microns, even more preferably 11 to 13 microns. The solid composition of the present invention has an iron (III) content of 60 to 140 mg/g, preferably 80 to 120 mg/g, even more preferably 90 to 110 mg/g.
Жидкая композиция по настоящему изобретению содержит или, в альтернативном варианте, состоит из воды, солей железа, лецитина, сложных эфиров сахарозы или сахароэфиров и гуаровой камеди. Все эти компоненты имеют характеристики, указанные выше.The liquid composition of the present invention contains, or alternatively consists of, water, iron salts, lecithin, sucrose esters or sugar esters and guar gum. All of these components have the characteristics listed above.
Жидкая композиция по настоящему изобретению не содержит гидролизованный лецитин, или лецитин, гидролизованный ферментами.The liquid composition of the present invention does not contain hydrolyzed lecithin or enzyme hydrolyzed lecithin.
Жидкая композиция по настоящему изобретению не содержит сложного эфира диглицерина и жирной кислоты.The liquid composition of the present invention does not contain a diglycerol fatty acid ester.
Жидкая композиция по настоящему изобретению имеет вязкость (измеренную в стандартных условиях и с помощью известных устройств и методик) от 1,01 до 1,12 г/мл, предпочтительно от 1,02 до 1,10 г/мл, еще более предпочтительно от 1,03 до 1,08 г/мл.The liquid composition of the present invention has a viscosity (measured under standard conditions and using known devices and techniques) from 1.01 to 1.12 g/ml, preferably from 1.02 to 1.10 g/ml, even more preferably from 1 .03 to 1.08 g/ml.
Жидкая композиция по настоящему изобретению содержит соли железа, имеющие характеристики, описанные выше. Соли железа представляют собой соли железа III (соль железа (III)). Предпочтительно соль железа (III) представляет собой пирофосфат железа.The liquid composition of the present invention contains iron salts having the characteristics described above. Iron salts are iron III salts (iron(III) salt). Preferably the iron(III) salt is iron pyrophosphate.
Жидкая композиция по настоящему изобретению содержит соль железа в количестве по массе от 1 до 10%, предпочтительно от 2 до 8%, еще более предпочтительно от 4 до 6% от массы жидкой композиции.The liquid composition of the present invention contains an iron salt in an amount by weight of 1 to 10%, preferably 2 to 8%, even more preferably 4 to 6% by weight of the liquid composition.
Жидкая композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит сложные эфиры сахарозы или сахароэфиры, имеющие характеристики, раскрытые выше.The liquid composition of the present invention further contains sucrose esters or sugar esters having the characteristics disclosed above.
Сложные эфиры сахарозы или сахароэфиры E473 присутствуют в указанной жидкой композиции по настоящему изобретению в количестве по массе от 0,10 до 5%, предпочтительно от 0,5 до 4%, еще более предпочтительно от 1 до 3% от массы жидкой композиции.Sucrose esters or E473 sugar esters are present in said liquid composition of the present invention in an amount by weight of 0.10 to 5%, preferably 0.5 to 4%, even more preferably 1 to 3% by weight of the liquid composition.
Жидкая композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит лецитин, имеющий характеристики, указанные выше.The liquid composition of the present invention further contains lecithin having the characteristics mentioned above.
Используемый лецитин E322 может быть выбран из лецитина подсолнечника, кукурузы или сои. Предпочтительно используемый лецитин представляет собой лецитин подсолнечника.The E322 lecithin used may be selected from sunflower, corn or soy lecithin. Preferably the lecithin used is sunflower lecithin.
В одном варианте осуществления лецитин подсолнечника содержит количество по массе глюкозы, составляющее от 20 до 60%, предпочтительно от 30 до 50%, например 45%, как в продукте Lecico Sun™ CG 450 компании Lecico GmbH - Германия или Lecifis Sun™ CG 45M007501 от Alesco Srl.In one embodiment, sunflower lecithin contains an amount by weight of glucose ranging from 20 to 60%, preferably from 30 to 50%, for example 45%, as in Lecico Sun™ CG 450 from Lecico GmbH - Germany or Lecifis Sun™ CG 45M007501 from Alesco Srl.
Лецитин подсолнечника, пригодный для использования в контексте настоящего изобретения, может иметь следующий массовый состав (по данным физико-химического анализа): лецитин подсолнечника от 40 до 50%, углеводы от 40 до 50% (например, 42% углеводов), белки от 6 до 10%, минеральный остаток от 3 до 8%, влажность от 2 до 5% и другой препятствующий слеживанию агент от 0,5 до 1,5%.Sunflower lecithin suitable for use in the context of the present invention may have the following mass composition (according to physicochemical analysis): sunflower lecithin from 40 to 50%, carbohydrates from 40 to 50% (for example, 42% carbohydrates), proteins from 6 up to 10%, mineral residue from 3 to 8%, moisture from 2 to 5% and other anti-caking agent from 0.5 to 1.5%.
Лецитин присутствует в указанной жидкой композиции в количестве по массе, составляющем от 0,1 до 4%, предпочтительно от 0,5 до 3,5%, еще более предпочтительно от 1,5 до 2,5% от массы жидкой композиции.Lecithin is present in said liquid composition in an amount by weight of 0.1 to 4%, preferably 0.5 to 3.5%, even more preferably 1.5 to 2.5% by weight of the liquid composition.
Жидкая композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит гуаровую камедь.The liquid composition of the present invention further contains guar gum.
Гуаровая камедь присутствует в указанной жидкой композиции по настоящему изобретению в количестве по массе, составляющем от 0,1 до 5%, предпочтительно от 0,2 до 4%, еще более предпочтительно от 0,4 до 2% от массы жидкой композиции.Guar gum is present in said liquid composition of the present invention in an amount by weight of 0.1 to 5%, preferably 0.2 to 4%, even more preferably 0.4 to 2% by weight of the liquid composition.
В одном варианте осуществления гуаровая камедь выбрана из коммерческих камедей, и имеет вязкость (сП, 2 часа), составляющую от 3000 до 4500, предпочтительно от 3500 до 4000; без крахмала; с содержанием веществ, нерастворимых в кислоте, от 5 до 9, предпочтительно от 6 до 8, например 7; с R.U.A. от 2,5 до 4%, предпочтительно от 3 до 3,5%, и с размером гранул от 100 до 300, предпочтительно от 150 до 250, например 200.In one embodiment, the guar gum is selected from commercial gums and has a viscosity (cP, 2 hours) of 3000 to 4500, preferably 3500 to 4000; without starch; with a content of acid-insoluble substances from 5 to 9, preferably from 6 to 8, for example 7; with R.U.A. from 2.5 to 4%, preferably from 3 to 3.5%, and with a granule size from 100 to 300, preferably from 150 to 250, for example 200.
В одном варианте осуществления жидкую композицию из железа согласно настоящему изобретению получают из воды. Вода присутствует в количестве по массе 90%, или 92%, или 94%. Воду продолжают перемешивать при температуре от 15 до 45°C (давление 1 атмосфера), предпочтительно от 20 до 35°C, еще более предпочтительно от 25 до 30°C.In one embodiment, the liquid iron composition of the present invention is obtained from water. Water is present in an amount by weight of 90%, or 92%, or 94%. The water is continued to be stirred at a temperature of 15 to 45°C (1 atmosphere pressure), preferably 20 to 35°C, even more preferably 25 to 30°C.
Впоследствии сложные эфиры сахарозы или сахароэфиры, лецитин, гуаровую камедь и соли железа (III) (имеющие характеристики, раскрытые выше) добавляют в количествах, указанных ниже. Сложные эфиры сахарозы или сахароэфиры присутствуют в массовом количестве от 0,10 до 5%, предпочтительно от 0,5 до 4%, еще более предпочтительно от 1 до 3% от массы жидкой композиции.Subsequently, sucrose esters or sugar esters, lecithin, guar gum and iron (III) salts (having the characteristics disclosed above) are added in the amounts indicated below. Sucrose esters or sugar esters are present in an amount by weight of 0.10 to 5%, preferably 0.5 to 4%, even more preferably 1 to 3% by weight of the liquid composition.
Вода и сложные эфиры сахарозы или сахароэфиры дают прозрачный раствор/суспензию при температуре, составляющей от 15 до 45°C (давление 1 атмосфера), предпочтительно от 20 до 35°C, еще более предпочтительно от 25 до 30°C.Water and sucrose esters or sugar esters give a clear solution/suspension at a temperature of 15 to 45°C (1 atmosphere pressure), preferably 20 to 35°C, even more preferably 25 to 30°C.
- 9 046793- 9 046793
Время обработки составляет от 1 до 60 минут, предпочтительно от 10 до 50 минут, еще более предпочтительно от 20 до 40 мин.The treatment time is from 1 to 60 minutes, preferably from 10 to 50 minutes, even more preferably from 20 to 40 minutes.
Лецитин (имеющий характеристики, раскрытые выше) используют в количестве по массе, составляющем от 0,1 до 4%, предпочтительно от 0,5 до 3,5%, еще более предпочтительно от 1,5 до 2,5% от массы жидкой композиции.Lecithin (having the characteristics disclosed above) is used in an amount by weight of 0.1 to 4%, preferably 0.5 to 3.5%, even more preferably 1.5 to 2.5% by weight of the liquid composition .
Вода, сложные эфиры сахарозы или сахароэфиры и лецитин дают прозрачный раствор/суспензию при температуре от 15 до 45°C (давление 1 атмосфера), предпочтительно от 20 до 35°C, еще более предпочтительно от 25 до 30°C.Water, sucrose esters or sugar esters and lecithin give a clear solution/suspension at a temperature of 15 to 45°C (1 atmosphere pressure), preferably 20 to 35°C, even more preferably 25 to 30°C.
Гуаровую камедь (имеющую признаки, раскрытые выше) используют в количестве от 0,1 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 4 мас.%, еще более предпочтительно от 0,4 до 2 мас.% от массы жидкой композиции.Guar gum (having the features disclosed above) is used in an amount of from 0.1 to 5 wt.%, preferably from 0.2 to 4 wt.%, even more preferably from 0.4 to 2 wt.% by weight of the liquid composition.
Вода, сложные эфиры сахарозы или сахароэфиры, лецитин и гуаровая смола дают прозрачный раствор/суспензию при температуре, составляющей от 15 до 45°C (давление 1 атмосфера), предпочтительно от 20 до 35°C, еще более предпочтительно от 25 до 30°C.Water, sucrose esters or sugar esters, lecithin and guar gum provide a clear solution/suspension at a temperature of 15 to 45°C (1 atmosphere pressure), preferably 20 to 35°C, even more preferably 25 to 30°C .
Указанная соль железа (имеющая характеристики, раскрытые выше) содержится в массовом количестве от 1 до 10%, предпочтительно от 2 до 8%, еще более предпочтительно от 4 до 6% от массы жидкой композиции.Said iron salt (having the characteristics disclosed above) is contained in an amount by weight of 1 to 10%, preferably 2 to 8%, even more preferably 4 to 6% by weight of the liquid composition.
В конце обработки получают опалесцирующий раствор или гомогенную суспензию. Рабочая температура составляет от 15 до 45°C (давление 1 атмосфера), предпочтительно от 20 до 35°C, еще более предпочтительно от 25 до 30°C. Время обработки составляет от 1 до 60 минут, предпочтительно от 20 до 50 минут, еще более предпочтительно от 30 до 40 минут.At the end of the treatment, an opalescent solution or homogeneous suspension is obtained. The operating temperature is 15 to 45°C (1 atmosphere pressure), preferably 20 to 35°C, even more preferably 25 to 30°C. The treatment time is from 1 to 60 minutes, preferably from 20 to 50 minutes, even more preferably from 30 to 40 minutes.
Затем жидкую композицию подвергают термической обработке, например пастеризации. На практике жидкую композицию, которая находится при температуре от 20 до 25°C, нагревают до температуры приблизительно 110°C и затем охлаждают до температуры приблизительно 25-30°C. Фаза термообработки длится от 1 до 3 мин.The liquid composition is then subjected to heat treatment, such as pasteurization. In practice, the liquid composition, which is at a temperature of from 20 to 25°C, is heated to a temperature of approximately 110°C and then cooled to a temperature of approximately 25-30°C. The heat treatment phase lasts from 1 to 3 minutes.
В конце указанного способа получения указанной жидкой композиции получают жидкую композицию по настоящему изобретению, которая содержит или, в альтернативном варианте, состоит из воды, солей железа (III), сложных эфиров сахарозы или сахароэфиров, лецитина (не гидролизованного, и не гидролизованного ферментативно), и гуаровой камеди в количествах, указанных выше.At the end of said process for producing said liquid composition, a liquid composition of the present invention is obtained which contains, or alternatively consists of, water, iron (III) salts, sucrose esters or sugar esters, lecithin (neither hydrolyzed nor enzymatically hydrolyzed), and guar gum in the quantities indicated above.
В частности, в указанном способе получения получают жидкую композицию, включающую сукросомальное железо (Sucrosomiale®; Sucrosomial®), которая содержит или, в альтернативном варианте, состоит из воды, пирофосфатных солей железа (III), сложных эфиров сахарозы или сахароэфиров E473, лецитина подсолнечника (не гидролизованного, и не гидролизованного ферментативно) и гуаровой камеди в количествах, указанных выше.In particular, in the said production method a liquid composition is obtained comprising sucrosomal iron (Sucrosomiale®; Sucrosomial®), which contains or, alternatively, consists of water, pyrophosphate salts of iron (III), sucrose esters or sugar esters E473, sunflower lecithin (neither hydrolyzed nor enzymatically hydrolyzed) and guar gum in the quantities indicated above.
Твердые композиции для перорального применения по настоящему изобретению, полученные указанным первым и вторым способом, представляют собой исходные материалы в твердом состоянии (гранулы или агломераты, или порошки), которые затем смешивают с фармацевтически приемлемыми добавками и вспомогательными веществами для получения фармацевтических форм для перорального применения, таких как пилюли, таблетки, капсулы, саше.The solid oral compositions of the present invention prepared by the above first and second methods are starting materials in solid state (granules or agglomerates or powders), which are then mixed with pharmaceutically acceptable additives and excipients to obtain oral pharmaceutical forms, such as pills, tablets, capsules, sachets.
Жидкую композицию для перорального применения по настоящему изобретению смешивают с фармацевтически приемлемыми ароматизаторами, наполнителями и добавками, чтобы получить жидкий сироп или суспензию для перорального применения.The oral liquid composition of the present invention is mixed with pharmaceutically acceptable flavorings, excipients and additives to form an oral liquid syrup or suspension.
В одном варианте осуществления твердая или жидкая композиция по настоящему изобретению содержит, помимо витамина K-группы и неорганической соли магния, по меньшей мере одну соль или оксид, или комплекс железа (III), лецитин E322 (не гидролизованный, и не гидролизованный ферментативно), сложные эфиры сахарозы или сахароэфиры E473 и крахмал растительного происхождения (сукросомальное железо (Sucrosomiale®; Sucrosomial®)) в количествах, указанных выше.In one embodiment, the solid or liquid composition of the present invention contains, in addition to vitamin K and an inorganic magnesium salt, at least one salt or oxide or complex of iron (III), lecithin E322 (neither hydrolyzed nor enzymatically hydrolyzed), sucrose esters or sugar esters E473 and vegetable starch (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) in the quantities indicated above.
В одном варианте осуществления твердая или жидкая композиция по настоящему изобретению содержит, помимо витамина K-группы и неорганической соли магния, по меньшей мере одну пирофосфатную соль или оксид железа (III), лецитин подсолнечника (не гидролизованный, и не гидролизованный ферментативно), сложные эфиры сахарозы или сахароэфиры E473 и прежелатинизированный рисовый крахмал (сукросомальное железо (Sucrosomiale®; Sucrosomial®)) в количествах по массе, указанных выше.In one embodiment, the solid or liquid composition of the present invention contains, in addition to vitamin K and an inorganic magnesium salt, at least one pyrophosphate salt or oxide of iron (III), sunflower lecithin (neither hydrolyzed nor enzymatically hydrolyzed), esters sucrose or sugar esters E473 and pregelatinized rice starch (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) in the amounts by weight specified above.
В одном предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит эффективное количество смеси, которая включает или, в альтернативном варианте, состоит из:In one preferred embodiment, the composition of the present invention contains an effective amount of a mixture that includes, or alternatively consists of:
(a) витамина K-группы, предпочтительно витамина K2;(a) vitamin K, preferably vitamin K 2 ;
(b) неорганической соли магния, предпочтительно карбоната магния; и (c) соли, оксида или комплекса железа (III), предпочтительно пирофосфата железа (III), в комбинации с лецитином E322 (не гидролизованным, и не гидролизованным ферментативно), предпочтительно из подсолнечника, сложными эфирами сахарозы и жирной кислоты E473 или сахароэфирами E473 и желатинизированным или прежелатинизированным крахмалом растительного происхождения (сукросомальное железо (Sucrosomiale®; Sucrosomial®)), в количестве по массе, как указано выше.(b) an inorganic magnesium salt, preferably magnesium carbonate; and (c) an iron(III) salt, oxide or complex, preferably iron(III) pyrophosphate, in combination with E322 lecithin (neither hydrolyzed nor enzymatically hydrolyzed), preferably from sunflower, sucrose fatty acid esters E473 or sugar esters E473 and gelatinized or pregelatinized starch of vegetable origin (sucrosomal iron (Sucrosomiale®; Sucrosomial®)), in the amount by weight as specified above.
- 10 046793- 10 046793
В одном предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению включает эффективное количество смеси, которая содержит или, в альтернативном варианте, состоит из:In one preferred embodiment, the composition of the present invention includes an effective amount of a mixture that contains, or alternatively consists of:
(a) витамина K2, предпочтительно подтипа менахинона-7 (MK7);(a) vitamin K2, preferably the menaquinone-7 (MK7) subtype;
(b) карбоната магния; и (c) пирофосфата железа (III), в комбинации с лецитином подсолнечника E322, сложными эфирами сахарозы и жирных кислот E473 или сахароэфирами E473, и прежелатинизированным крахмалом растительного происхождения (сукросомального железа (Sucrosomiale®; Sucrosomial®)).(b) magnesium carbonate; and (c) iron(III) pyrophosphate, in combination with sunflower lecithin E322, sucrose fatty acid esters E473 or sugar esters E473, and pregelatinized starch of plant origin (Sucrosomiale®; Sucrosomial®).
В одном предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит три компонента (a), (b), (c) смеси в следующих количествах по массе:In one preferred embodiment, the composition of the present invention contains three components (a), (b), (c) of the mixture in the following amounts by weight:
(a) витамин K2 подтипа менахинона-7 (MK-7) в количестве по массе, находящемся в диапазоне от 30 мкг до 200 мкг по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 50 мкг до 150 мкг, более предпочтительно от 80 мкг до 120 мкг;(a) vitamin K2 subtype menaquinone-7 (MK-7) in an amount by weight ranging from 30 μg to 200 μg, based on the total weight of the composition, preferably from 50 μg to 150 μg, more preferably from 80 μg to 120 mcg;
(b) карбонат магния в количестве по массе в диапазоне от 30 мг до 200 мг по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 50 мг до 150 мг, более предпочтительно от 80 мг до 120 мг; и (c) пирофосфат железа (III), в комбинации с лецитином подсолнечника E322, сложными эфирами сахарозы и жирных кислот E473 или сахароэфирами E473, и прежелатинизированным крахмалом растительного происхождения (сукросомальное железо (Sucrosomiale®; Sucrosomial®)) в количестве по массе сукросомального железа (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) от 1 мг до 60 мг по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 10 мг до 50 мг, более предпочтительно от 20 мг до 40 мг.(b) magnesium carbonate in an amount by weight ranging from 30 mg to 200 mg relative to the total weight of the composition, preferably from 50 mg to 150 mg, more preferably from 80 mg to 120 mg; and (c) iron(III) pyrophosphate, in combination with E322 sunflower lecithin, E473 sucrose fatty acid esters or E473 sugar esters, and pregelatinized vegetable starch (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) in an amount by weight of sucrosomal iron (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) from 1 mg to 60 mg based on the total weight of the composition, preferably from 10 mg to 50 mg, more preferably from 20 mg to 40 mg.
Предпочтительно вышеуказанные количества трех компонентов (a), (b) и (c) следует понимать, как количество по массе трех компонентов, которые применяют у субъекта в виде суточной дозы.Preferably, the above amounts of the three components (a), (b) and (c) should be understood as the amount by weight of the three components that are administered to the subject as a daily dose.
Понятно, что лечение согласно изобретению, включающее указанное применение активных ингредиентов (a)-(c) и, если они присутствуют, других ингредиентов, может быть осуществлено одновременно, например, в одной композиции или в быстрой последовательности, например с помощью двух или более композиций, принимаемых субъектом в любом порядке, в тесной последовательности во времени (например, в течение 1-10 минут) в двух различных композициях.It is understood that the treatment according to the invention, including the specified use of active ingredients (a)-(c) and, if present, other ingredients, can be carried out simultaneously, for example in one composition or in rapid succession, for example using two or more compositions , taken by the subject in any order, in close succession in time (for example, within 1-10 minutes) in two different compositions.
В одном предпочтительном варианте осуществления композицию (композицию по изобретению) применяют у субъекта перорально, например в форме пилюли или таблетки, которая также может быть покрыта оболочкой, капсулы, раствора, суспензии, сиропа, пищевых продуктов, содержащих раскрытую выше композицию, или в любой другой форме, известной специалисту в данной области техники.In one preferred embodiment, the composition (the composition of the invention) is administered to a subject orally, for example in the form of a pill or tablet, which may also be coated, capsule, solution, suspension, syrup, food product containing the composition disclosed above, or any other form known to one skilled in the art.
Композиция или композиция для применения в соответствии с настоящим изобретением содержит, в дополнение к указанным выше активным ингредиентам, по меньшей мере один инертный ингредиент, такой как по меньшей мере одно вспомогательное вещество из тех, которые обычно используются и известны специалисту в данной области техники.The composition or composition for use in accordance with the present invention contains, in addition to the above active ingredients, at least one inert ingredient, such as at least one excipient of those commonly used and known to the person skilled in the art.
Инертный ингредиент означает любое вещество или комбинацию веществ, второстепенных для производства фармацевтической, диетической или нутрицевтической формы, который содержится в готовом продукте и не является активным ингредиентом, хотя он может изменять стабильность, высвобождение, или другие его характеристики.Inert ingredient means any substance or combination of substances, incidental to the manufacture of a pharmaceutical, dietary or nutraceutical form, that is contained in a finished product and is not an active ingredient, although it may alter stability, release, or other characteristics thereof.
Неограничивающими примерами таких ингредиентов, как известно специалисту в области составов в фармацевтической, нутрицевтической или пищевой промышленности, являются такие вспомогательные вещества, как разбавители, абсорбенты, любриканты, красители, ПАВы, антиоксиданты, подсластители, связующие агенты, дезинтегранты, антиагломеранты, подкислители, и тому подобное.Non-limiting examples of such ingredients, as known to one skilled in the art of formulations in the pharmaceutical, nutraceutical or food industries, include excipients such as diluents, absorbents, lubricants, colorants, surfactants, antioxidants, sweeteners, binding agents, disintegrants, antiagglomerants, acidifiers, and the like. similar.
В одном предпочтительном варианте осуществления композиция или композиция для применения согласно настоящему изобретению содержит или может содержать, в дополнение к раскрытым выше компонентам, по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент природного или синтетического происхождения. Неограничивающими примерами указанных активных ингредиентов являются витамины, такие как витамин B1.In one preferred embodiment, the composition or composition for use according to the present invention contains or may contain, in addition to the components disclosed above, at least one additional active ingredient of natural or synthetic origin. Non-limiting examples of these active ingredients are vitamins such as vitamin B 1 .
В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанная выше композиция предназначена для применения в способе лечения расстройства или патологии, связанной с кальцификацией сосудов, которая представляет собой по меньшей мере одно из аортального стеноза, гипертонии, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии сердца и ишемии сердца.In one embodiment of the present invention, the above composition is for use in a method of treating a disorder or pathology associated with vascular calcification, which is at least one of aortic stenosis, hypertension, congestive heart failure, cardiac hypertrophy and cardiac ischemia.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанная выше композиция предназначена для применения у субъекта с хронической болезнью почек, диабетом, стенозом аорты и/или атеросклерозом, предпочтительно у субъекта с хронической болезнью почек.In one embodiment of the present invention, the above composition is for use in a subject with chronic kidney disease, diabetes, aortic stenosis and/or atherosclerosis, preferably in a subject with chronic kidney disease.
В настоящем изобретении хроническое заболевание почек или хроническая болезнь почек (ХБП) определяется как серьезное заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей функции почек с течением времени. Хроническая болезнь почек также определяется как наличие поражения почек, выявленное с помощью специфических лабораторных, инструментальных или анатомических, или патологических признаков, или снижение функции почек, которое продолжалось не менее 3 месяцев, независимо от основной патологии (национальные рекомендации Фонда почек, США, 2017). Двумя основными причинами ХБП являются диабет с высоким кровяным давлением, которые являются причиной двух треIn the present invention, chronic kidney disease or chronic kidney disease (CKD) is defined as a serious disease characterized by progressive loss of kidney function over time. Chronic kidney disease is also defined as the presence of kidney damage, identified by specific laboratory, instrumental, or anatomical or pathological signs, or decreased kidney function that has lasted at least 3 months, regardless of the underlying pathology (National Kidney Foundation Guidelines, USA, 2017) . The two main causes of CKD are diabetes and high blood pressure, which cause two
- 11 046793 тей случаев.- 11,046,793 of those cases.
Объектом настоящего изобретения является, кроме того, способ лечения кальцификации сосудов и расстройства или патологии, связанной с кальцификацией сосудов, включающий применение композиции по изобретению у субъекта, нуждающегося в этом. Указанное расстройство или патология, связанная с кальцификацией сосудов, представляет собой по меньшей мере одно из стеноза аорты, гипертонии, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии сердца и ишемии сердца.The present invention further provides a method for treating vascular calcification and a disorder or pathology associated with vascular calcification, comprising administering a composition of the invention to a subject in need thereof. Said vascular calcification disorder or pathology is at least one of aortic stenosis, hypertension, congestive heart failure, cardiac hypertrophy and cardiac ischemia.
Композиция по настоящему изобретению, как определено выше, может представлять собой фармацевтическую композицию, пищевой продукт или биологически активную добавку к пище, или композицию для медицинского устройства.The composition of the present invention, as defined above, may be a pharmaceutical composition, a food or dietary supplement, or a medical device composition.
Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, биологически активная добавка к пище или композиция для медицинского устройства, включающая или, в альтернативном варианте, состоящая из композиции (композиции по изобретению), содержащей эффективное количество смеси, которая содержит или, в альтернативном варианте, состоит по меньшей мере из (a) одного витамина группы K, (b) одной неорганической соли магния и (c) одного оксида, комплекса или соли железа (III).An object of the present invention is a pharmaceutical composition, dietary supplement or medical device composition comprising, or alternatively consisting of, a composition (a composition of the invention) containing an effective amount of a mixture that contains or alternatively consists of at least at least one of (a) one vitamin K, (b) one inorganic magnesium salt, and (c) one iron(III) oxide, complex or salt.
В контексте настоящего изобретения термин медицинское устройство используется в значении согласно итальянскому законодательному декрету №46 от 24 февраля 1997 года, то есть указывает на вещество или другой продукт, независимо от того, используется ли он по отдельности или в комбинации, предназначенный производителем для использования людьми для диагностики, профилактики, мониторинга, лечения или облегчения заболевания, и который не оказывает своего основного действия в организме человека или на организм человека, для которого он предназначен, фармакологическими или иммунологическими или метаболическими средствами, но функционированию которого могут способствовать такие средства.In the context of the present invention, the term medical device is used in the meaning according to Italian Legislative Decree No. 46 of February 24, 1997, that is, it refers to a substance or other product, whether used alone or in combination, intended by the manufacturer for use by humans for diagnosis, prevention, monitoring, treatment or alleviation of disease, and which does not produce its primary effect in the human body or on the human body for which it is intended, by pharmacological or immunological or metabolic means, but whose functioning may be facilitated by such means.
Сукросомальное железо (Sucrosomiale®; Sucrosomial®), как определено выше, может быть твердым или жидким, предпочтительно оно находится в твердой форме.Sucrosomal iron (Sucrosomiale®; Sucrosomial®), as defined above, can be solid or liquid, preferably it is in solid form.
Композиция по настоящему изобретению, как определено выше, может быть твердой или жидкой, или полутвердой, предпочтительно она находится в твердой форме.The composition of the present invention, as defined above, may be solid or liquid or semi-solid, preferably it is in solid form.
Фармацевтическая композиция, биологически активная добавка к пище или композиция для медицинского устройства по настоящему изобретению может быть твердой, жидкой или полутвердой, например суспензией или гелем, и может быть в любой форме, известной специалисту в области пищевых продуктов, фармацевтических или нутрицевтических составов, такой как, в качестве неограничивающего примера, в форме капсулы, таблетки или порошка, которые по меньшей мере частично растворимы во рту или растворимы в воде, гранул, агломератов или микрочастиц, необязательно содержащихся в саше или в капсуле (мини-таблетке), жидкого или полутвердого препарата, геля, суспензии, раствора, двухфазной жидкой системы и эквивалентных формах.The pharmaceutical composition, dietary supplement or medical device composition of the present invention may be a solid, liquid or semi-solid, such as a suspension or gel, and may be in any form known to one skilled in the art of food, pharmaceutical or nutraceutical formulations, such as , by way of non-limiting example, in the form of a capsule, tablet or powder that is at least partially soluble in the mouth or soluble in water, granules, agglomerates or microparticles, optionally contained in a sachet or capsule (mini-tablet), liquid or semi-solid preparation , gel, suspension, solution, two-phase liquid system and equivalent forms.
Предпочтительно фармацевтическая композиция, биологически активная добавка к пище или композиция для медицинского устройства по настоящему изобретению находится в твердой форме.Preferably, the pharmaceutical composition, dietary supplement or medical device composition of the present invention is in solid form.
Фармацевтическая композиция, биологически активная добавка к пище или композиция для медицинского устройства согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит следующие компоненты:The pharmaceutical composition, dietary supplement or medical device composition according to the present invention preferably contains the following components:
(a) витамин K2;(a) vitamin K 2 ;
(b) оксид магния;(b) magnesium oxide;
(c) пирофосфат железа; и, необязательно:(c) iron pyrophosphate; and optionally:
(d) сахароэфиры E473;(d) sugar esters E473;
(e) лецитин.(e) lecithin.
В качестве неограничивающего примера композиция согласно настоящему изобретению может содержать:By way of non-limiting example, a composition according to the present invention may contain:
витамин K2: 30-180 микрограмм (мкг);vitamin K 2 : 30-180 micrograms (mcg);
магний: от 50 мг до 450 мг; например от 100 мг до 400 мг;magnesium: from 50 mg to 450 mg; for example from 100 mg to 400 mg;
железо: от 10 мг до 105 мг; например от 10 мг до 30 мг.iron: from 10 mg to 105 mg; for example from 10 mg to 30 mg.
Задачей настоящего изобретения является также нетерапевтическое применение композиции по настоящему изобретению (как она определена выше) для нетерапевтического лечения кальцификации сосудов и связанных с ней расстройств и патологий у субъекта, нуждающегося в таком нетерапевтическом лечении.It is also an object of the present invention to provide a non-therapeutic use of a composition of the present invention (as defined above) for the non-therapeutic treatment of vascular calcification and related disorders and pathologies in a subject in need of such non-therapeutic treatment.
Предпочтительно указанные расстройства и патологии, связанные с указанной кальцификацией сосудов, представляют собой по меньшей мере одно из аортального стеноза, гипертонии, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии сердца и ишемии сердца.Preferably, said disorders and pathologies associated with said vascular calcification are at least one of aortic stenosis, hypertension, congestive heart failure, cardiac hypertrophy and cardiac ischemia.
Предпочтительно указанное нетерапевтическое применение композиции по настоящему изобретению показано для субъекта с хронической болезнью почек, диабетом, стенозом аорты и/или атеросклерозом, предпочтительно у субъекта с хронической болезнью почек.Preferably, said non-therapeutic use of the composition of the present invention is indicated for a subject with chronic kidney disease, diabetes, aortic stenosis and/or atherosclerosis, preferably in a subject with chronic kidney disease.
Варианты осуществления настоящего изобретения изложены ниже (RPn).Embodiments of the present invention are set forth below (RPn).
RP1. Композиция, содержащая или, в альтернативном варианте, состоящая из:RP1. A composition comprising, or alternatively consisting of:
эффективного количества смеси, включающей по меньшей мере (a) один витамин K-группы или егоan effective amount of a mixture comprising at least (a) one vitamin K or
- 12 046793 аналоги и их производные, (b) одну неорганическую соль магния и (c) один оксид, комплекс или соль железа (III);- 12 046793 analogues and their derivatives, (b) one inorganic magnesium salt and (c) one oxide, complex or salt of iron (III);
фармацевтических или пищевых вспомогательных веществ, добавок и/или сопутствующих компонентов для использования при профилактическом или терапевтическом лечении кальцификации сосудов и связанных с ней расстройств и патологий у субъекта, где указанное использование включает введение композиции указанному субъекту.pharmaceutical or nutritional excipients, additives and/or related components for use in the prophylactic or therapeutic treatment of vascular calcification and related disorders and pathologies in a subject, wherein said use includes administering the composition to said subject.
RP2. Композиция для применения по RP1, в которой по меньшей мере один витамин из группы представляет собой витамин K2.RP2. Composition for use according to RP1, in which at least one vitamin from the group is vitamin K 2 .
RP3. Композиция для применения согласно по меньшей мере одному из предыдущих RP, в которой неорганическая соль магния представляет собой одно из оксида магния, карбоната магния и хлорида магния или их смесей, предпочтительно оксид магния.RP3. A composition for use according to at least one of the preceding RPs, wherein the inorganic magnesium salt is one of magnesium oxide, magnesium carbonate and magnesium chloride or mixtures thereof, preferably magnesium oxide.
RP4. Композиция для применения согласно по меньшей мере одному из предыдущих RP, в которой соль железа представляет собой пирофосфат железа.RP4. A composition for use according to at least one of the preceding RPs, wherein the iron salt is iron pyrophosphate.
RP5. Композиция для применения согласно RP4, в которой пирофосфат железа связан с эфирами сахарозы и жирных кислот, то есть сахароэфирами (E473), лецитином и, необязательно, прежелатинизированным крахмалом.RP5. Composition for use according to RP4, in which iron pyrophosphate is combined with sucrose fatty acid esters, i.e. sugar esters (E473), lecithin and optionally pregelatinized starch.
RP6. Композиция для применения согласно по меньшей мере одному из предыдущих RP, где указанное применение осуществляют пероральным путем.RP6. A composition for use according to at least one of the previous RPs, wherein said use is by oral route.
RP7. Композиция для применения согласно по меньшей мере одному из предыдущих RP, где расстройство или патология, связанная с кальцификацией сосудов, представляет собой по меньшей мере одно из аортального стеноза, гипертонии, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии сердца и ишемии сердца.RP7. A composition for use according to at least one of the preceding RPs, wherein the disorder or pathology associated with vascular calcification is at least one of aortic stenosis, hypertension, congestive heart failure, cardiac hypertrophy, and cardiac ischemia.
RP8. Композиция по меньшей мере по одному из предыдущих RP для применения у субъекта с хронической болезнью почек, диабетом, стенозом аорты и/или атеросклерозом, предпочтительно у субъекта с хронической болезнью почек.RP8. A composition according to at least one of the preceding RPs for use in a subject with chronic kidney disease, diabetes, aortic stenosis and/or atherosclerosis, preferably in a subject with chronic kidney disease.
RP9. Фармацевтическая композиция, биологически активная добавка к пище или медицинское устройство, включающее:RP9. Pharmaceutical composition, dietary supplement or medical device, including:
композицию, содержащую или, в альтернативном варианте, состоящую из эффективного количества смеси, которая включает по меньшей мере (a) один витамин группы K, (b) одну неорганическую соль магния и (c) один оксид, комплекс или соль железа (III), и вспомогательные вещества, добавки и сопутствующие компоненты фармацевтического или пищевого качества.a composition containing, or alternatively consisting of, an effective amount of a mixture that includes at least (a) one vitamin K, (b) one inorganic magnesium salt, and (c) one iron (III) oxide, complex or salt, and excipients, additives and related components of pharmaceutical or food grade.
RP10. Фармацевтическая композиция, биологически добавка к пище или медицинское устройство согласно RP9, включающие следующее:RP10. Pharmaceutical composition, dietary supplement or medical device according to RP9, comprising the following:
(a) - витамин K2;(a) - vitamin K2;
(b) - оксид магния;(b) - magnesium oxide;
(c) - пирофосфат железа; и, необязательно:(c) - iron pyrophosphate; and optionally:
(d) сахароэфиры E473;(d) sugar esters E473;
(e) лецитин.(e) lecithin.
Следующая экспериментальная часть приводит примеры практических вариантов осуществления изобретения, не ограничивая его объем.The following experimental part provides examples of practical embodiments of the invention, without limiting its scope.
Экспериментальная часть (I) Были проведены различные эксперименты in vitro для проверки эффективности композиции по настоящему изобретению (содержащей MgCl2, Fe4(P2O7)3 и MK-7) в отношении замедления прогрессирования кальцификации сосудов, вызванной высокими уровнями фосфата натрия (Pi). Экспериментальная модель состоит из клеток гладких мышц сосудов (VSMC), выделенных из аорты крыс (первичные клетки) и стимулированных в течение 7 дней 5 мМ Na3PO4 (Pi) для индукции их кальцификации.Experimental Part (I) Various in vitro experiments were conducted to test the effectiveness of the composition of the present invention (containing MgCl 2 , Fe 4 (P 2 O 7 ) 3 and MK-7) in slowing down the progression of vascular calcification caused by high levels of sodium phosphate ( Pi). The experimental model consists of vascular smooth muscle cells (VSMC) isolated from rat aorta (primary cells) and stimulated for 7 days with 5 mM Na 3 PO 4 (Pi) to induce their calcification.
Модель кальцификации включает добавление обработки Pi 5 мМ и MgCl2, Fe4(P2O7)3 и MK-7 в момент времени, когда слияние клеток культуры превышает 80%: этот момент времени определяют как день 0. На день 7 влияние обработки на внеклеточное осаждение кальция анализировали как качественным гистологическим методом (окрашивание отложений кальция с применением ализаринового красного), так и количественным методом, измеряя количество внутриклеточного кальция спектрофотометрическим методом (фиг. 1). Каждый тип эксперимента повторяли по меньшей мере 3 раза, и каждое условие тестировали по меньшей мере три раза в каждом отдельном эксперименте.The calcification model involves the addition of Pi 5 mM treatment and MgCl2, Fe4(P2O7)3 and MK-7 at a time point when culture cell confluence exceeds 80%: this time point is defined as day 0. At day 7, the effect of treatment on extracellular calcium deposition was analyzed both a qualitative histological method (staining calcium deposits using alizarin red) and a quantitative method, measuring the amount of intracellular calcium using a spectrophotometric method (Fig. 1). Each type of experiment was repeated at least 3 times, and each condition was tested at least three times in each individual experiment.
Первоначально влияние отдельных соединений, в частности MgCl2 и Fe4(P2O7)3, на кальцификацию изучали путем анализа соответствующих кривых доза-эффект. Обе процедуры обеспечивали мощное ингибирование кальцификации с дозозависимым защитным эффектом (фиг. 2, 3, 4, 5).Initially, the effect of individual compounds, in particular MgCl 2 and Fe 4 (P 2 O 7 ) 3 , on calcification was studied by analyzing the corresponding dose-response curves. Both treatments provided potent inhibition of calcification with a dose-dependent protective effect (Figs. 2, 3, 4, 5).
После этого были проведены эксперименты по изучению потенциального ингибирующего кальцификацию эффекта совместного введения MgCl2 + Fe4(P2O7)3, с объединением концентраций, которые способны частично ингибировать отложение внеклеточного кальция, и концентраций, которые почти полностью защищали клетки от прогрессирования кальцификации, вызванной 5 мМ неорганическим фосфатом. Результаты показывают, что объединение Fe4(P2O7)3 с MgCl2 обеспечивает синергетическийExperiments were then conducted to examine the potential calcification-inhibitory effect of co-administration of MgCl 2 + Fe 4 (P 2 O 7 ) 3 , combining concentrations that were able to partially inhibit extracellular calcium deposition and concentrations that almost completely protected cells from calcification progression, induced by 5 mM inorganic phosphate. The results show that combining Fe 4 (P 2 O 7 ) 3 with MgCl 2 provides a synergistic
- 13 046793 эффект, который замедляет кальцификацию VSMC по сравнению с ингибирующим эффектом одного лишь Fe4(P2O7)3 (фиг. 6, 7, 8).- 13 046793 effect that slows down VSMC calcification compared to the inhibitory effect of Fe 4 (P2O 7 ) 3 alone (Fig. 6, 7, 8).
Затем с использованием того же экспериментального подхода, который ранее использовали для MgCl2 и Fe4(P2O7)3, изучали MK-7: хотя возникали различные экспериментальные проблемы, включая растворимость в этаноле (рекомендуемый растворитель) и клеточную токсичность носителя, ингибирование кальцификации было зарегистрировано в диапазоне от 15 до 30% в этилацетате и 20% в этаноле по сравнению с композициями, содержащими 5 мМ Pi в том же растворителе (фиг. 9).MK-7 was then studied using the same experimental approach previously used for MgCl2 and Fe4 ( P2O7 ) 3 : although various experimental problems arose, including solubility in ethanol (the recommended solvent) and cellular toxicity of the vehicle, inhibition of calcification was reported ranging from 15 to 30% in ethyl acetate and 20% in ethanol compared to compositions containing 5 mM Pi in the same solvent (Fig. 9).
(II) Аналогично тому, что было установлено в исследовании in vitro (I), оценивали эффективность композиции по настоящему изобретению, содержащей пирофосфат сукросомального железа (SRM) (Sucrosomiale®; Sucrosomial®), витамин K2, менахинон-7 (MK-7) и карбонат магния (MC) (композицию, обозначенную как TRIO в таблице и на фиг. 10) в замедлении прогрессирования кальцификации сосудов, индуцированной высоким уровнем фосфата натрия (Pi) в культуре сосудистых клеток, и сравнивали с эффективностью отдельных компонентов композиции TRIO.(II) Similar to what was found in the in vitro study (I), the effectiveness of the composition of the present invention was evaluated containing sucrosomal iron pyrophosphate (SRM) (Sucrosomiale®; Sucrosomial®), vitamin K 2 , menaquinone-7 (MK-7 ) and magnesium carbonate (MC) (formulation referred to as TRIO in the table and in Fig. 10) in slowing the progression of vascular calcification induced by high levels of sodium phosphate (Pi) in cultured vascular cells, and compared with the effectiveness of the individual components of the TRIO composition.
В частности, для проведения исследования эффективности культуры аортальных клеток человека обрабатывали в течение 7 дней неорганическим фосфатом (Pi, 2 мМ), известным кальцифицирующим агентом, для индукции минерализации клеток, и тестируемыми продуктами в концентрации 0,03% (% г исследуемого соединения/объем раствора), а затем обрабатывали исследуемыми композициями соединений. В конце экспериментальной обработки содержание кальция количественно определяли колориметрическим анализом, то есть окрашиванием отложений кальция с применением ализаринового красного (ARS).Specifically, for the efficacy study, human aortic cell cultures were treated for 7 days with inorganic phosphate (Pi, 2 mM), a known calcifying agent, to induce cell mineralization, and test products at a concentration of 0.03% (% g test compound/volume). solution) and then treated with the studied compositions of compounds. At the end of the experimental treatment, calcium content was quantified by colorimetric analysis, i.e. staining of calcium deposits using Alizarin Red (ARS).
Дизайн эксперимента: необработанные клеточные культуры (отрицательный контроль CTR-), клеточные культуры (положительный контроль CTR+), обработанные только кальцифицирующим агентом (Pi), и клеточные культуры, в которых кальцификация была индуцирована экспериментально кальцифицирующим агентом (Pi), a затем обработанные исследуемыми композициями/соединениями (концентрация 0,03%), такими как композиция TRIO, только пирофосфатом сукросомального железа (SRM) (Sucrosomiale®; Sucrosomial®), только витамином K2, менахиноном-7 (MK-7) и только карбонатом магния (MC).Experimental design: untreated cell cultures (negative control CTR-), cell cultures (positive control CTR+) treated only with a calcifying agent (Pi), and cell cultures in which calcification was experimentally induced with a calcifying agent (Pi) and then treated with test compositions /compounds (0.03% concentration), such as TRIO composition, sucrosomal iron pyrophosphate (SRM) only (Sucrosomiale®; Sucrosomial®), vitamin K 2 only, menaquinone-7 (MK-7) and magnesium carbonate (MC) only .
Краситель ализариновый красный S (ARS) представляет собой красящий раствор на основе антрахинонов, который широко используется для оценки отложений кальция в клеточных культурах. Окрашивание ализариновым красным (ARS) является универсальным, потому что краситель может быть легко извлечен из окрашенного одиночного слоя клеток и может быть быстро подвергнут количественной оценке. Количественный анализ ARS обеспечивает чувствительный инструмент для частичного количественного определения кальция в клеточном матриксе. Минерализацию оценивают путем извлечения кальцифицированного минерала при низком pH, нейтрализации гидроксидом аммиака и колориметрического определения при 405 нм.Alizarin Red S (ARS) is an anthraquinone-based staining solution that is widely used to evaluate calcium deposits in cell cultures. Alizarin red staining (ARS) is versatile because the dye can be easily extracted from the stained single layer of cells and can be quickly quantified. Quantitative ARS analysis provides a sensitive tool for partial quantitation of calcium in the cell matrix. Mineralization is assessed by extraction of calcified mineral at low pH, neutralization with ammonia hydroxide and colorimetric determination at 405 nm.
В настоящем исследовании клетки, подвергнутые различным вышеупомянутым обработкам, фиксировали для ARS, и отложение минерального вещества определяли количественно с помощью коммерческого колориметрического набора. Для этой цели строили калибровочную кривую с известными и повышающимися концентрациями ARS.In the present study, cells subjected to the various above-mentioned treatments were fixed for ARS and mineral deposition was quantified using a commercial colorimetric kit. For this purpose, a calibration curve was constructed with known and increasing concentrations of ARS.
Результаты представлены в таблице и на фиг. 10 как количество ARS, которое прямо пропорционально содержанию кальция в различных экспериментальных обработках (среднее значение ± стандартное отклонение), и как среднее значение % отклонения от контроля. Данные, полученные из разных экспериментальных групп, анализировали статистически и сравнивали с использованием T-теста. Достоверные значения на фиг. 10 по сравнению с положительным контролем (p<0,05) отмечены звездочкой (*).The results are presented in the table and Fig. 10 as the amount of ARS, which is directly proportional to the calcium content of the different experimental treatments (mean ± standard deviation), and as the mean % deviation from control. Data obtained from different experimental groups were analyzed statistically and compared using T-test. Reliable values in Fig. 10 compared to the positive control (p<0.05) are marked with an asterisk (*).
Как показывают результаты таблицы и фиг. 10, композиция TRIO, содержащая пирофосфат сукросомального железа (SRM) (Sucrosomiale®; Sucrosomial®), витамин K2, менахинон-7 (MK-7) и карбонат магния (MC), является более эффективной (-61,6%) в снижении кальцификации сосудов, вызванной фосфатом натрия (Pi) в культуре сосудистых клеток, по сравнению с отдельными компонентами смеси, которые были испытаны при той же концентрации смеси (0,03%), обеспечивая композицию, которая значительно ингибирует указанный индуцированный процесс минерализации. Кроме того, данные таблицы и фиг. 10 показывают синергетический эффект отдельных компонентов композиции в отношении кальцификации сосудов, причем композиция Trio является более эффективной, чем такая же концентрация каждого из отдельных компонентов.As the results of the table and Fig. show. 10, TRIO formulation containing sucrosomal iron pyrophosphate (SRM) (Sucrosomiale®; Sucrosomial®), vitamin K 2 , menaquinone-7 (MK-7) and magnesium carbonate (MC) is more effective (-61.6%) in reducing sodium phosphate (Pi)-induced vascular calcification in vascular cell culture compared to the individual mixture components that were tested at the same mixture concentration (0.03%), providing a composition that significantly inhibits this induced mineralization process. In addition, the data in the table and Fig. 10 show the synergistic effect of the individual components of the composition on vascular calcification, with the Trio composition being more effective than the same concentration of each of the individual components.
--
Claims (13)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102017000085412 | 2017-07-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA046793B1 true EA046793B1 (en) | 2024-04-23 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kapoor et al. | Coenzyme Q10-a novel molecule | |
| JP4205943B2 (en) | Bioavailable compositions of natural and synthetic HCA | |
| JP2023090869A (en) | Composition for use in prevention and treatment of pathologies of cardiovascular organ | |
| TW200843725A (en) | Organic compounds | |
| SK112399A3 (en) | Methods and compositions for reducing the incidence of necrotizing enterocolitis | |
| JPS61112020A (en) | Antithrombotic and antiatherosclerotic drug or nutrient composition | |
| AU2009200897A1 (en) | Oils enriched with diacylglycerols and phytosterol ester for use in the reduction of cholesterol and triglycerides | |
| KR20070112389A (en) | Vitamin mixtures | |
| US20070009590A1 (en) | Physiologically active composition based on phosphatidylserine | |
| US20200246377A1 (en) | Composition for use in the prevention and in the treatment of iron deficiency | |
| EA046793B1 (en) | APPLICATION OF THE COMPOSITION (VARIANTS) FOR PREVENTIVE OR THERAPEUTIC TREATMENT OF VASCULAR CALCIFICATION | |
| HU227182B1 (en) | Lecitin-ascorbic acid combination | |
| US7033612B2 (en) | Composition and method for treating age-related disorders | |
| TWI558326B (en) | A composition containing stabilized phosphatidylserine | |
| EP2124973B1 (en) | Composition comprising omega-3-fatty acids and a masked or coated copper salt | |
| WO2009098186A1 (en) | Organic compounds | |
| EP4069206B1 (en) | Solid form formulation comprising chromium or copper or a vitamin, compositions and uses thereof | |
| WO2019239372A1 (en) | Composition comprising sucrosomial minerals containing mineral salts for use in conditions of deficiency of such minerals | |
| JP2004067537A (en) | Sympathomimetic inhibitor | |
| JPS6011421A (en) | Antilipemic agent | |
| JPS61218521A (en) | Medicine composition for promoting digestion and absorption of fat |