EA046544B1 - α2-ADRENOCEPTOR SUBTYPE C ANTAGONISTS (ALPHA-2C ADRENORESCEPTORS) FOR THE TREATMENT OF SLEEP APNEA - Google Patents
α2-ADRENOCEPTOR SUBTYPE C ANTAGONISTS (ALPHA-2C ADRENORESCEPTORS) FOR THE TREATMENT OF SLEEP APNEA Download PDFInfo
- Publication number
- EA046544B1 EA046544B1 EA202190842 EA046544B1 EA 046544 B1 EA046544 B1 EA 046544B1 EA 202190842 EA202190842 EA 202190842 EA 046544 B1 EA046544 B1 EA 046544B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- sleep
- methoxymethyl
- piperazine
- treatment
- pyridin
- Prior art date
Links
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 title claims description 23
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims description 8
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 title description 4
- 102000015006 alpha2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims description 32
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 claims description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 25
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 claims description 22
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 claims description 22
- 208000003417 Central Sleep Apnea Diseases 0.000 claims description 20
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 8
- VGIYMYGMVXPMKV-GWDMYEQXSA-N 1-[[(3s)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl]methyl]-4-[3-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]piperazine Chemical compound [11CH3]OCC1=CC=CN=C1N1CCN(C[C@@H]2OC3=CC=CC=C3OC2)CC1 VGIYMYGMVXPMKV-GWDMYEQXSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 6
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 claims description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 5
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002394 mineralocorticoid antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- VGIYMYGMVXPMKV-KRWDZBQOSA-N 1-[[(3s)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl]methyl]-4-[3-(methoxymethyl)pyridin-2-yl]piperazine Chemical compound COCC1=CC=CN=C1N1CCN(C[C@@H]2OC3=CC=CC=C3OC2)CC1 VGIYMYGMVXPMKV-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 4
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 30
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 27
- -1 methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 3-methylbutoxy Chemical group 0.000 description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 13
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 10
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 10
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 10
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000002990 hypoglossal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010063968 Upper airway resistance syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical class C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 2
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 2
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 210000001169 hypoglossal nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 2
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- AYBALPYBYZFKDS-UHFFFAOYSA-N (3-acetyloxy-2-nitro-3-phenylpropyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC([N+]([O-])=O)C(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 AYBALPYBYZFKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBHLEZXCOBLCY-QGZVFWFLSA-N (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC=3C(C)=CN=C(C2=3)OCC)C(N)=O)=CC=C(C#N)C=C1OC BTBHLEZXCOBLCY-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- XFDJYSQDBULQSI-QFIPXVFZSA-N (R)-doxapram Chemical compound C([C@H]1CN(C(C1(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)CN1CCOCC1 XFDJYSQDBULQSI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000364 Accessory muscle Diseases 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110385 Benzodiazepine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021079 Hypopnoea Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021133 Hypoventilation Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N Pyridostigmine Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 206010067775 Upper airway obstruction Diseases 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960004823 armodafinil Drugs 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N armodafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([S@](=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N atipamezole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1(CC)C1=CN=CN1 HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003002 atipamezole Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- LUCXVPAZUDVVBT-UNTBIKODSA-N atomoxetine hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C LUCXVPAZUDVVBT-UNTBIKODSA-N 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121376 cannabinoid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002955 doxapram Drugs 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229950004408 finerenone Drugs 0.000 description 1
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 1
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 201000002904 focal dystonia Diseases 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000000050 ionisation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 230000010352 nasal breathing Effects 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004007 neuromodulation Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N nikethamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CN=C1 NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960002290 pyridostigmine Drugs 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003169 respiratory stimulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940066293 respiratory stimulants Drugs 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Настоящее изобретение относится к антагонистам а2-адренорецепторов подтипа C (альфа-2С адренорецепторов), в частности, к арилпиперазинам формулы (I) для применения в способе лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа.The present invention relates to α2-adrenergic receptor subtype C (alpha-2C adrenergic receptor) antagonists, in particular to arylpiperazines of formula (I) for use in a method for the treatment and/or prevention of sleep-related breathing disorders, preferably obstructive and central sleep apnea and snoring .
Предпосылки к созданию изобретенияPrerequisites for creating an invention
Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) - это респираторное расстройство, связанное со сном, которое характеризуется повторяющимися приступами обструкции верхних дыхательных путей. При вдохе проходимость верхних дыхательных путей обеспечивается взаимодействием двух противоположных сил. Расширению мускулатуры верхних дыхательных путей противодействует отрицательное внутрипросветное давление, которое сужает просвет. Активное сокращение диафрагмы и других вспомогательных дыхательных мышц создает отрицательное давление в дыхательных путях, из-за чего происходит дыхание. Стабильность верхних дыхательных путей в значительной степени определяется координацией расширяющих мышц верхних дыхательных путей и их способностью к сокращению.Obstructive sleep apnea syndrome (OSA) is a sleep-related respiratory disorder characterized by recurrent episodes of upper airway obstruction. When inhaling, the patency of the upper respiratory tract is ensured by the interaction of two opposing forces. The expansion of the muscles of the upper respiratory tract is counteracted by negative intraluminal pressure, which narrows the lumen. Active contraction of the diaphragm and other accessory muscles of breathing creates negative pressure in the airways, causing breathing to occur. The stability of the upper airway is largely determined by the coordination of the dilator muscles of the upper airway and their ability to contract.
Считается, что коллапс верхних дыхательных путей при СОАС происходит в начале сна из-за снижения активности нескольких мышц-расширителей верхних дыхательных путей, которые, следовательно, не могут удерживать в открытом состоянии анатомически уязвимые дыхательные пути. Однако некоторые мышцы-расширители верхних дыхательных путей, в том числе подъязычно-язычная мышца, которая является наиболее важной из мышц-расширителей верхних дыхательных путей и которая иннервируется подъязычным нервом, могут повышать активность во время сна в ответ на дыхательные стимулы, потенциально противодействуя некоторым из этих изменений в начале сна. Было замечено, что у пациентов с СОАС есть интервалы без апноэ, во время которых активность подбородочно-язычных мышц лишь на 25-40% выше по сравнению с фазами сна, когда приступы обструктивного апноэ происходят часто (Jordan AS, White DP, Lo YL et al., Airway dilator muscle activity and lung volume during stable breathing in obstructive sleep apnea (Мышечная деятельность расширителя дыхательных путей и объем легких при стабильном дыхании при обструктивном апноэ во сне). Sleep 2009, 32(3): 361-8). Норадреналин один из самых мощных нейромодуляторов активности подъязычных мотонейронов (Horner R.L. Neuromodulation of hypoglossal motoneurons during sleep (Нейромодуляция подъязычных мотонейронов во время сна). Respir Physiol Neurobiol 2008, 164 (1-2): 179-196). Считается, что снижение норадренергической активности приводит к зависимому от сна снижению возбудимости подъязычных мотонейронов, что приводит к снижению активности мышц-расширителей верхних дыхательных путей, в частности, к снижению активности подбородочно-язычной мышцы.Upper airway collapse in OSA is thought to occur early in sleep due to decreased activity of several upper airway dilator muscles, which therefore fail to keep the anatomically vulnerable airway open. However, some upper airway dilator muscles, including the hyoglossus muscle, which is the most important of the upper airway dilator muscles and which is innervated by the hypoglossal nerve, may increase activity during sleep in response to respiratory stimuli, potentially counteracting some of the these changes at the onset of sleep. It has been observed that patients with OSA have apnea-free intervals during which genioglossus muscle activity is only 25-40% higher compared to sleep phases when obstructive apnea episodes occur frequently (Jordan AS, White DP, Lo YL et al., Airway dilator muscle activity and lung volume during stable breathing in obstructive sleep apnea (Sleep 2009, 32(3): 361-8). Norepinephrine is one of the most powerful neuromodulators of the activity of hypoglossal motoneurons (Horner R.L. Neuromodulation of hypoglossal motoneurons during sleep. Respir Physiol Neurobiol 2008, 164 (1-2): 179-196). It is believed that the decrease in noradrenergic activity leads to a sleep-dependent decrease in the excitability of hypoglossal motoneurons, which leads to a decrease in the activity of the upper airway dilator muscles, in particular, a decrease in the activity of the genioglossus muscle.
Альфа-2C адренорецепторы регулируют высвобождение норадреналина центральными норадренергическими нейронами, они являются ауторецепторами, участвующими в пресинаптическом торможении норадреналина по принципу обратной связи (Hein L. et al., Two functionally distinct alpha2-adrenergic receptors regulate sympathetic neurotransmission (Два функционально различных алъфа2-адренергических рецептора регулируют симпатическую нейропередачу) Nature 1999, 402(6758): 181-184). Повышение активности мотонейронов подъязычного нерва за счет антагонизма к альфа-Ю адренорецепторам может стабилизировать верхние дыхательные пути и защитить их от коллапса и окклюзии. Кроме того, храп можно подавить с помощью механизма стабилизации верхних дыхательных путей.Alpha-2C adrenergic receptors regulate the release of norepinephrine by central noradrenergic neurons, they are autoreceptors involved in presynaptic feedback inhibition of norepinephrine (Hein L. et al., Two functionally distinct alpha2-adrenergic receptors regulate sympathetic neurotransmission (Two functionally distinct alpha2-adrenergic receptors regulate sympathetic neurotransmission) Nature 1999, 402(6758): 181-184). Increasing hypoglossal motor neuron activity through alpha-Y adrenergic receptor antagonism may stabilize the upper airway and protect it from collapse and occlusion. In addition, snoring can be suppressed using the upper airway stabilization mechanism.
При простом храпе нарушение проходимости верхних дыхательных путей отсутствует. За счет сужения верхних дыхательных путей скорость потока вдыхаемого и выдыхаемого воздуха увеличивается. Из-за этого, а также из-за расслабления мышц, происходит вибрация мягких тканей рта и горла в воздушном потоке. Из-за такой легкой вибрации возникают типичные звуки храпа.With simple snoring, there is no obstruction of the upper respiratory tract. Due to the narrowing of the upper respiratory tract, the flow rate of inhaled and exhaled air increases. Because of this, as well as due to muscle relaxation, the soft tissues of the mouth and throat vibrate in the air flow. This slight vibration produces the typical snoring sounds.
Обструктивный храп (синдром повышенной резистентности верхних дыхательных путей, сильный храп, синдром гипопноэ) вызывается периодической частичной обструкцией верхних дыхательных путей во время сна. Это приводит к увеличению сопротивления дыхательных путей и, следовательно, к затрудненности дыхания со значительными колебаниями внутригрудного давления. Отрицательное внутригрудное давление во время вдоха может достигать таких же значений, как и при полной обструкции дыхательных путей при СОАС. Патофизиологическое воздействие на сердце, кровообращение и качество сна такие же, как и при обструктивном апноэ во сне. Кроме того, скорее всего при обструктивном храпе патогенез такой же, как и при СОАС. Обструктивный храп часто является предвестником СОАС (Hollandt J.H. et al., Upper airway resistance syndrome (UARS)-obstructive snoring (Обструктивный храп при синдроме повышенной резистентности верхних дыхательных путей (UARS)). HNO 2000, 48(8): 628-634).Obstructive snoring (upper airway resistance syndrome, severe snoring, hypopnea syndrome) is caused by periodic partial obstruction of the upper respiratory tract during sleep. This leads to increased airway resistance and therefore difficulty breathing with significant fluctuations in intrathoracic pressure. Negative intrathoracic pressure during inspiration can reach the same values as with complete airway obstruction in OSA. The pathophysiological effects on the heart, circulation and sleep quality are the same as those observed in obstructive sleep apnea. In addition, most likely, the pathogenesis of obstructive snoring is the same as that of OSA. Obstructive snoring is often a precursor to OSA (Hollandt J.H. et al., Upper airway resistance syndrome (UARS)-obstructive snoring. HNO 2000, 48(8): 628-634) .
Центральное апноэ сна (ЦАС) возникает в результате нарушения функции мозга или нарушения регуляции дыхания. ЦАС характеризуется затруднением дыхания во сне, что приводит к возникновению повторяющихся периодов с недостаточной вентиляцией или с отсутствием вентиляции и к нарушению газообмена. Есть несколько проявлений ЦАС. К ним относятся периодическое дыхание на больших высотах, идиопатическое ЦАС (ИЦАС), центральное апноэ, вызванное употреблением наркотиков, синдром гиповентиляции вследствие ожирения (СГВО) и дыхание Чейна-Стокса (CSB). Хотя точные механизмы, провоцирующие различные типы ЦАС, могут значительно различаться, основной характеристикой ЦАС является нестабильная вентиляция во время сна (Eckert D.J. et al., Central sleep apnea: Pathophysiology and treatment (Центральное апноэ во сне: Патофизиология и лечение) Chest 2007, 131(2): 595-607).Central sleep apnea (CAS) occurs as a result of impaired brain function or dysregulation of breathing. CSA is characterized by difficulty breathing during sleep, resulting in repeated periods of little or no ventilation and impaired gas exchange. There are several manifestations of CAS. These include periodic breathing at high altitudes, idiopathic CSA (ICAS), drug-induced central apnea, obese hypoventilation syndrome (OHSS), and Cheyne-Stokes breathing (CSB). Although the exact mechanisms causing different types of CSA may vary significantly, the main characteristic of CSA is unstable ventilation during sleep (Eckert D.J. et al., Central sleep apnea: Pathophysiology and treatment (Central sleep apnea: Pathophysiology and treatment) Chest 2007, 131 (2): 595-607).
- 1 046544- 1 046544
В US 2018/0235934 A1 описаны способы лечения таких расстройств, как обструктивное апноэ во сне, с использованием агентов, повышающих возбудимость подъязычных мотонейронов. В качестве агентов, повышающих возбудимость подъязычных мотонейронов, описаны растормаживающий агент и/или стимулятор центральных норадренических нейронов. В некоторых вариантах осуществления растормаживающий агент центральных норадренергических нейронов представляет собой антагонист альфа-2 адренорецепторов, такой как йохимбин, или антагонисты альфа-2 адренорецепторов подтипа A (альфа-2A) или антагонисты альфа-2 адренорецепторов подтипа C (альфа-2C-адренорецепторов). Антагонист альфа-2 адренорецепторов выбран из группы, состоящей из атипамезола, MK-912, RS-79948, RX 821002, [3H]2-метокси-uдазоксан и JP-1302.US 2018/0235934 A1 describes methods of treating disorders such as obstructive sleep apnea using agents that increase the excitability of sublingual motor neurons. A disinhibitory agent and/or a stimulator of central noradrenergic neurons have been described as agents that increase the excitability of sublingual motor neurons. In some embodiments, the central noradrenergic neuron disinhibitor is an alpha-2 adrenergic receptor antagonist, such as yohimbine, or an alpha-2 adrenergic subtype A (alpha-2A) antagonist or an alpha-2 adrenergic subtype C (alpha-2C) antagonist. The alpha-2 adrenergic receptor antagonist is selected from the group consisting of atipamezole, MK-912, RS-79948, RX 821002, [3H]2-methoxy-udazoxane and JP-1302.
Альфа-2C адренорецепторы принадлежат к семейству рецепторов, связанных с G-белком. Помимо различных альфа1-адренорецепторов существуют три разных подтипа альфа2-адренорецепторов (альфа2A, альфа-2B и альфа-2^. Они являются посредниками в нескольких различных физиологических эффектах в различных тканях при стимуляции эндогенными катехоламинами (адреналином, норадреналином), которые поступают из синапсов или через кровь. Альфа-2 адренорецепторы играют важную физиологическую роль, в основном, для сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы. Альфа-2A и альфа-2C адренорецепторы являются основными ауторецепторами, которые участвуют в пресинаптическом торможении норадреналина по принципу обратной связи в центральной нервной системе. Активность и сродство норадреналина к альфа-2C адренорецептору выше, чем к альфа-2A адренорецептору. Альфа-2C адренорецептор подавляет высвобождение норадреналина при низких эндогенных концентрациях норадреналина, в то время как альфа-2A адренорецепторы подавляют высвобождение норадреналина при высоких эндогенных концентрациях норадреналина (Uys M.M. et al. Therapeutic Potential of Selectively Targeting the a2C-Adrenoceptor in Cognition, Depression, and Schizophrenia - New Developments and Future Perspective (Терапевтический потенциал избирательного воздействия на a2Cадренорецептор при когнитивных расстройствах, депрессии и шизофрении - Новые разработки и перспективы на будущее). Frontiers in Psychiatry 2017, Aug 14;8:144. doi: 10.3389/fpsyt.2017.00144. eCollection 2017).Alpha-2C adrenergic receptors belong to the G protein-coupled receptor family. In addition to the different alpha1-adrenergic receptors, there are three different subtypes of alpha2-adrenergic receptors (alpha2A, alpha-2B and alpha-2^. They mediate several different physiological effects in different tissues when stimulated by endogenous catecholamines (epinephrine, norepinephrine) that come from synapses or through the blood. Alpha-2 adrenergic receptors play an important physiological role, mainly for the cardiovascular system and the central nervous system. Alpha-2A and alpha-2C adrenergic receptors are the main autoreceptors that are involved in the presynaptic feedback inhibition of norepinephrine in the central nervous system. system. The activity and affinity of norepinephrine for the alpha-2C adrenergic receptor is higher than for the alpha-2A adrenergic receptor. Alpha-2C adrenergic receptor suppresses the release of norepinephrine at low endogenous concentrations of norepinephrine, while alpha-2A adrenergic receptors suppress the release of norepinephrine at high endogenous concentrations of norepinephrine ( Uys M.M. et al. Therapeutic Potential of Selectively Targeting the a2C-Adrenoceptor in Cognition, Depression, and Schizophrenia - New Developments and Future Perspective. Frontiers in Psychiatry 2017 Aug 14;8:144. doi: 10.3389/fpsyt.2017.00144. eCollection 2017).
В документе WO 2010/058060 Al описано использование арилпиперазинов в качестве антагонистов а2-адренорецепторов подтипа C (альфа-2C адренорецепторов), а также их получение и использование в качестве лекарственного средства; в этом документе указано, что эти соединения могут использоваться для лечения таких расстройств, как стресс-индуцированное расстройство, болезнь Паркинсона, депрессия, шизофрения, синдром дефицита внимания и гиперактивности, посттравматическое стрессовое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, синдром Туретта, блефароспазм или другие очаговые дистонии, височная эпилепсия с психозом, психотическое состояние, вызванное употреблением наркотических веществ, болезнь Хантингтона, расстройство, вызванное колебанием уровня половых гормонов, паническое расстройство, болезнь Альцгеймера или умеренное когнитивное расстройство. В указанном документе ничего не сообщается о применении этих соединении для лечения связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивных и центральных апноэ во сне и храпа.WO 2010/058060 Al describes the use of arylpiperazines as antagonists of α2-adrenergic receptors subtype C (alpha-2C adrenergic receptors), as well as their preparation and use as medicines; this document indicates that these compounds can be used to treat disorders such as stress-induced disorder, Parkinson's disease, depression, schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder, post-traumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder, Tourette's syndrome, blepharospasm or other focal dystonia, temporal lobe epilepsy with psychosis, substance use disorder, Huntington's disease, sex hormone disorder, panic disorder, Alzheimer's disease, or mild cognitive impairment. This document does not report the use of these compounds for the treatment of sleep-related breathing disorders, preferably obstructive and central sleep apnea and snoring.
В настоящее время стандартным методом лечения пациентов с СОАС является положительное непрерывное давление в дыхательных путях (ПНДДП). Положительное давление воздушного потока, создаваемое турбинным насосом, открывает верхние дыхательные пути, устраняя все потенциальные причины фарингального коллапса, тем самым предотвращая гипопноэ, апноэ и фрагментацию сна. К сожалению, до 50% пациентов с СОАС не переносят ПНДДП в долгосрочной перспективе (M. Kohler, D. Smith, V. Tippett et al., Thorax 2010 65(9):829-32: Predictors of long-term compliance with continuous positive airway pressure (Предикторы долгосрочного соответствия постоянному положительному давлению в дыхательных путях)). Следовательно, в настоящее время существует потребность в поиске эффективных терапевтических средств для лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, таких как обструктивное апноэ во сне. Таким образом, целью настоящего изобретения является получение эффективного терапевтического средства для лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, например обструктивного апноэ во сне, центрального апноэ во сне и храпа.Currently, the standard treatment for patients with OSA is positive continuous airway pressure (CPAP). The positive pressure airflow created by the turbine pump opens the upper airways, eliminating all potential causes of pharyngeal collapse, thereby preventing hypopnea, apnea and sleep fragmentation. Unfortunately, up to 50% of patients with OSA do not tolerate PNDP in the long term (M. Kohler, D. Smith, V. Tippett et al., Thorax 2010 65(9):829-32: Predictors of long-term compliance with continuous positive airway pressure (Predictors of long-term compliance with continuous positive airway pressure). Therefore, there is currently a need to find effective therapeutic agents for the treatment and/or prevention of sleep-related breathing disorders such as obstructive sleep apnea. It is therefore an object of the present invention to provide an effective therapeutic agent for the treatment and/or prevention of sleep-related breathing disorders, such as obstructive sleep apnea, central sleep apnea and snoring.
Неожиданно было обнаружено, что арилпиперазины формулы (I) по настоящему изобретению предотвращают коллапс верхних дыхательных путей и, таким образом, могут использоваться для производства лекарственных средств для лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа.Surprisingly, it has been found that the arylpiperazines of formula (I) of the present invention prevent collapse of the upper respiratory tract and thus can be used for the production of medicaments for the treatment and/or prevention of sleep-related breathing disorders, preferably obstructive and central sleep apnea and snoring .
Соединения формулы (I)Compounds of formula (I)
в которойwherein
X означает O, S или CH2;X means O, S or CH2;
- 2 046544- 2 046544
Z означает -[CH2]n-;Z means -[CH2]n-;
A, B, D и E означают независимо C или N, при условии, что по меньшей мере три из A, B, D и E означают C;A, B, D and E are independently C or N, provided that at least three of A, B, D and E are C;
R1 означает H, галоген, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, гидрокси(С1-С6)алкил, (C1С6)алкокси(С1-С6)алкил, гало(С1-С6)алкокси, гало(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси-(С=О)-, СК, (R5)2N-, (R5)2N(С1-С6)алкил, (К5)2К-(С=О)-, SH-(C1-C6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил^-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С1С6)алкил^-(С1 -С6)алкил, гидрокси(С1 -С6)алкил^(Ор)-(С1 -С6)алкил, (С1 -С6)алкокси-(С1 -С6)алкил^(Ор)(С1-С6)алкил или фурил;R1 is H, halogen, hydroxy, (C1- C6 ) alkyl , (C1- C6 )alkoxy, hydroxy(C1- C6 )alkyl, ( C1C6 )alkoxy(C1- C6 )alkyl, halo( C1- C6 )alkoxy, halo(C1- C6 )alkoxy(C1- C6 )alkyl, hydroxy(C1- C6 )alkoxy(C1- C6 )alkyl, (C1- C6 )alkoxy( C1 - C 6 )alkoxy(C1-C 6 )alkyl, (C1-C 6 )alkoxy-(C=O)-, SK, (R5)2N-, (R 5 ) 2 N(C1-C 6 )alkyl, ( K 5 ) 2 K-(C=O)-, SH-(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C1-C 6 )alkyl^-(C1-C 6 )alkyl, (C1-C 6 )alkoxy( C1C 6 )alkyl^-(C1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C1 -C 6 )alkyl^(Or)-(C1 -C 6 )alkyl, (C1 -C 6 )alkoxy-(C1 -C 6 )alkyl ^(Or)(C1-C 6 )alkyl or furyl;
R2 означает H, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или гидрокси-(С1-С6)алкил;R2 is H, halogen, (C1- C6 )alkyl, (C1- C6 )alkoxy or hydroxy-(C1- C6 )alkyl;
R3 означает H, галоген, (С1-С6)алкил или фенил;R3 is H, halogen, (C1- C6 )alkyl or phenyl;
R4 означает галоген, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, СК или (R5)2N-;R4 is halogen, hydroxy, (C1- C6 )alkyl, (C1- C6 )alkoxy, SA or ( R5 ) 2N- ;
R5 означает, независимо в каждом случае, H, (С1-С6)алкил или (С1-С6)-алкокси(С1-С6)алкил;R5 is, independently in each case, H, (C1- C6 )alkyl or (C1- C6 )alkoxy(C1- C6 )alkyl;
m означает 0, 1 или 2;m means 0, 1 or 2;
n означает 1 или 2 и p означает 1 или 2, а также их солей, сольватов и сольватов солей, пригодны для применения в способе лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа.n is 1 or 2 and p is 1 or 2, as well as their salts, solvates and solvates of salts, are suitable for use in a method of treating and/or preventing sleep-related breathing disorders, preferably obstructive and central sleep apnea and snoring.
Согласно настоящему изобретению соединение формулы (I) представляет собой (S)-1-((2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2-ил)метил)-4-(3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)пиперазин или (S)-1-((2,3дигидробензо [b][1,4]диоксин-2 -ил)метил) -4-(3-([11С] -метоксиметил)пиридин-2-ил)пиперазин.According to the present invention, the compound of formula (I) is (S)-1-((2,3dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-2-yl)methyl)-4-(3-(methoxymethyl)pyridin-2- yl)piperazine or (S)-1-((2,3dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-2-yl)methyl)-4-(3-([ 11 C]-methoxymethyl)pyridin-2-yl )piperazine.
Используемые в настоящем документе термины имеют указанные ниже значения. Термин по меньшей мере один может относиться к одному или к нескольким указанным ниже элементам, например, он может означать один указанный элемент.As used herein, the terms have the following meanings. The term at least one may refer to one or more of the following elements, for example, it may mean one of the following elements.
Термин гидрокси при использовании по тексту настоящего документа в отдельности или в составе другой группы относится к -OH группе.The term hydroxy, when used herein alone or as part of another group, refers to the -OH group.
Термин (С1-С6)алкил при использовании по тексту настоящего документа в отдельности или в составе другой группы относится к разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной группе с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода. Репрезентативные примеры (С1-С6)алкила включают, помимо прочего, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и н-гексил.The term (C1- C6 )alkyl, when used alone or as part of another group herein, refers to a branched or unbranched saturated hydrocarbon group with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. Representative examples of (C1- C6 )alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, and n-hexyl.
Термин (С1-С6)алкокси при использовании по тексту настоящего документа в отдельности или в составе другой группы относится к группе (С1-С6)алкила в соответствии с определением в настоящем документе, которая присоединена к первичной молекулярной группе через атом кислорода. Репрезентативные примеры (С1-С6)алкокси включают, помимо прочего, метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, 2,2-диметилпропокси, 3-метилбутокси и н-гексокси.The term (C1- C6 )alkoxy, when used alone or as part of another group herein, refers to a (C1- C6 )alkyl group as defined herein that is attached to a primary molecular group through an oxygen atom. Representative examples of (C1- C6 )alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 3-methylbutoxy, and n-hexoxy.
Термин гало- или галоген при использовании по тексту настоящего документа в отдельности или в составе другой группы относится к фтору, хлору, брому или иоду.The term halo or halogen, when used alone or as part of another group herein, refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Термин гидрокси(С1-С6)алкил при использовании по тексту настоящего документа в отдельности или в составе другой группы относится к по меньшей мере одной группе гидрокси в соответствии с определением в настоящем документе, которая присоединена к первичной молекулярной группе через группу (С1-С6)алкила в соответствии с определением в настоящем документе. Репрезентативные примеры гидрокси(С1-С6)алкила включают, помимо прочего, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,2-дигидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-гидрокси-1-метилэтил и 1-гидрокси-1метилпропил.The term hydroxy(C1- C6 )alkyl, as used herein alone or as part of another group, refers to at least one hydroxy group as defined herein, which is attached to the primary molecular group through a (C1-C 6 )alkyl as defined herein. Representative examples of hydroxy(C1- C6 )alkyl include, but are not limited to, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2-dihydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1-hydroxy-1-methylethyl and 1-hydroxy -1methylpropyl.
Термин (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил при использовании по тексту настоящего документа в отдельности или в составе другой группы относится к по меньшей мере одной группе (С1-С6)алкокси в соответствии с определением в настоящем документе, которая присоединена к первичной молекулярной группе через группу (С1-С6)алкила в соответствии с определением в настоящем документе. Если присутствуют несколько (С1-С6)алкоксигрупп, (С1-С6)алкоксигруппы могут быть идентичными или различными.The term (C 1 -C 6 )alkoxy (C 1 -C 6 )alkyl, when used herein alone or as part of another group, refers to at least one (C 1 -C 6 )alkoxy group as defined herein document that is attached to the primary molecular group through a (C1- C6 )alkyl group as defined herein. If several (C1-C 6 )alkoxy groups are present, the (C1-C 6 )alkoxy groups may be identical or different.
Репрезентативные примеры (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила включают помимо прочего метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 2,2-диметоксиэтил, 1-метил-2-пропоксиэтил, 1-метокси-1-метилэтил и 4-метоксибутил.Representative examples of (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl include, but are not limited to, methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2,2-dimethoxyethyl, 1-methyl-2-propoxyethyl, 1 -methoxy-1-methylethyl and 4-methoxybutyl.
Термин гидрокси(С1-С6)алкокси при использовании по тексту настоящего документа в отдельности или в составе другой группы относится к по меньшей мере одной группе гидрокси в соответствии с определением в настоящем документе, которая присоединена к первичной молекулярной группе через группу (С1-С6)алкокси в соответствии с определением в настоящем документе. Репрезентативные примеры гидрокси(С1-С6)алкокси включают помимо прочего гидроксиметокси, дигидроксиметокси, 2гидроксиэтокси, 2-гидроксипропокси, 3-гидроксипропокси, 2-гидроксибутокси и 2-гидрокси-1метилэтокси.The term hydroxy(C1- C6 )alkoxy, as used herein alone or as part of another group, refers to at least one hydroxy group as defined herein, which is attached to the primary molecular group through a (C1-C 6 )alkoxy as defined herein. Representative examples of hydroxy(C1- C6 )alkoxy include, but are not limited to, hydroxymethoxy, dihydroxymethoxy, 2-hydroxyethoxy, 2-hydroxypropoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-hydroxybutoxy, and 2-hydroxy-1methylethoxy.
- 3 046544- 3 046544
Термин (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси при использовании по тексту настоящего документа в отдельности или в составе другой группы относится к по меньшей мере одной группе (С1-С6)алкокси в соответствии с определением в настоящем документе, которая присоединена к первичной молекулярной группе через группу (С1-С6)алкокси в соответствии с определением в настоящем документе. (C1С6)алкоксигруппы могут быть идентичными или различными. Репрезентативные примеры (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси включают помимо прочего метоксиметокси, пропоксиметокси, 2-метоксиэтокси, 2этоксиэтокси, 2-бутоксиэтокси, 2,2-диметоксиэтокси, 1-метил-2-пропоксиэтокси, 2-метоксипропокси и 4метоксибутокси.The term (C1- C6 )alkoxy(C1- C6 )alkoxy, when used herein alone or as part of another group, refers to at least one (C1- C6 )alkoxy group as defined herein, which is attached to the primary molecular group through a (C1- C6 )alkoxy group as defined herein. (C 1 C 6 )alkoxy groups can be identical or different. Representative examples of (C 1 -C 6 )alkoxy(C1-C 6 )alkoxy include, but are not limited to, methoxymethoxy, propoxymethoxy, 2-methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy, 2-butoxyethoxy, 2,2-dimethoxyethoxy, 1-methyl-2-propoxyethoxy, 2- methoxypropoxy and 4methoxybutoxy.
Термин гало(С1-С6)алкокси при использовании по тексту настоящего документа в отдельности или в составе другой группы относится к по меньшей мере одному галогену в соответствии с определением в настоящем документе, которая присоединена к первичной молекулярной группе через группу (С1С6)алкокси в соответствии с определением в настоящем документе. Если присутствуют несколько галогенов, галогены могут быть идентичными или различными. Репрезентативные примеры гало(С1-С6)алкокси включают помимо прочего фторметокси, хлорметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2бромэтокси, 2,2,2-трихлороэтокси, 3-бромпропокси, 2-хлорпропокси и 4-хлорбутокси.The term halo(C1-C6)alkoxy, when used herein alone or as part of another group, refers to at least one halogen as defined herein, which is attached to the primary molecular group through the ( C1C6 )alkoxy group as defined herein. If multiple halogens are present, the halogens may be identical or different. Representative examples of halo(C1- C6 )alkoxy include, but are not limited to, fluoromethoxy, chloromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2bromoethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, 3-bromopropoxy, 2-chloropropoxy, and 4-chlorobutoxy.
Выражение соединения по изобретению при использовании по тексту настоящего документа относится к соединениям формулы I.The expression compound of the invention, as used herein, refers to compounds of formula I.
Фармацевтически приемлемые соли, например кислотно-аддитивные соли, как органических, так и неорганических кислот, известным специалистам в области фармацевтики. Репрезентативные примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают помимо прочего хлориды, бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонаты, метансульфонаты, формиаты, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты, аскорбаты, ацетаты и оксалаты.Pharmaceutically acceptable salts, for example acid addition salts, of both organic and inorganic acids, are known to those skilled in the pharmaceutical art. Representative examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include, but are not limited to, chlorides, bromides, sulfates, nitrates, phosphates, sulfonates, methanesulfonates, formates, tartrates, maleates, citrates, benzoates, salicylates, ascorbates, acetates, and oxalates.
Гидраты или сольваты обозначаются согласно изобретению как формы соединений формулы (I), которые в твердом или жидком состоянии образуют молекулярное соединение или комплекс путем гидратации с водой или координации с молекулами растворителя. Примерами гидратов являются сесквигидраты, моногидраты, дигидраты или тригидраты. Аналогичным образом, также могут использоваться гидраты или сольваты солей соединений согласно изобретению.Hydrates or solvates are designated according to the invention as forms of compounds of formula (I) which, in the solid or liquid state, form a molecular compound or complex by hydration with water or coordination with solvent molecules. Examples of hydrates are sesquihydrates, monohydrates, dihydrates or trihydrates. Likewise, hydrates or solvates of salts of the compounds according to the invention can also be used.
Фармацевтически приемлемые сложные эфиры в соответствующих случаях могут быть получены известными способами с использованием фармацевтически приемлемых кислот, обычно используемых в области фармацевтики, которые сохраняют фармакологические свойства свободной формы. Неограничивающие примеры этих сложных эфиров включают сложные эфиры алифатических или ароматических спиртов. Репрезентативные примеры фармацевтически приемлемых сложных эфиров включают, помимо прочего, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и бензиловые сложные эфиры.Pharmaceutically acceptable esters, where appropriate, can be prepared by known methods using pharmaceutically acceptable acids commonly used in the pharmaceutical field, which retain the pharmacological properties of the free form. Non-limiting examples of these esters include esters of aliphatic or aromatic alcohols. Representative examples of pharmaceutically acceptable esters include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, and benzyl esters.
В объем изобретения включены все возможные геометрические изомеры соединений, например Zи E-изомеры (цис- и транс-изомеры), а также все возможные оптические изомеры соединений, например диастереомеры и энантиомеры. Кроме того, в объем изобретения включены как отдельные изомеры, так и любые их смеси, например рацемические смеси. Отдельные изомеры могут быть получены с использованием соответствующих изомерных форм исходного материала или они могут быть разделены после получения конечного соединения обычными методами разделения. Для разделения оптических изомеров, например, для получения энантиомеров из смеси изоменов, могут использоваться обычные методы разделения, например может использоваться фракционная кристаллизация.The scope of the invention includes all possible geometric isomers of compounds, for example Z and E-isomers (cis and trans isomers), as well as all possible optical isomers of compounds, for example diastereomers and enantiomers. In addition, both individual isomers and any mixtures thereof, for example racemic mixtures, are included within the scope of the invention. The individual isomers can be prepared using the appropriate isomeric forms of the starting material, or they can be separated after the final compound is obtained by conventional separation methods. To separate optical isomers, for example to obtain enantiomers from a mixture of isomenes, conventional separation methods can be used, for example fractional crystallization can be used.
Соединения формулы (I), их получение и их действие в качестве антагонистов альфа-2С адренорецепторов для лечения заболеваний или состояний периферической или центральной нервной системы в целом описаны в документе WO-A 2010/058060, в частности, на такие соединения в описании настоящего изобретения имеется прямая ссылка и они включены в настоящую заявку посредством ссылки.The compounds of formula (I), their preparation and their action as alpha-2C adrenergic receptor antagonists for the treatment of diseases or conditions of the peripheral or central nervous system are generally described in WO-A 2010/058060, in particular with respect to such compounds in the description of the present invention expressly referenced and are incorporated herein by reference.
При использовании по тексту настоящего документа термин эффективное количество относится к такому количеству соединения формулы (I), которое может эффективно применяться для лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа.As used herein, the term effective amount refers to that amount of a compound of formula (I) that can be effectively used for the treatment and/or prevention of sleep-related breathing disorders, preferably obstructive and central sleep apnea and snoring.
Настоящее изобретение относится к применению соединения (Ъ)-1-((2.3-дигидробензо[В][ 1,4]диоксин-2-ил)метил)-4-(3 -(метоксиметил)пиридин-2-ил)пиперазин или (S)-1 -((2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2-ил)метил)-4-(3-([11С]метоксиметил)пиридин-2-ил)пиперазин для производства лекарственных средств для лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа.The present invention relates to the use of the compound (b)-1-((2.3-dihydrobenzo[B][1,4]dioxin-2-yl)methyl)-4-(3 -(methoxymethyl)pyridin-2-yl)piperazine or (S)-1 -((2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-2-yl)methyl)-4-(3-([ 11 C]methoxymethyl)pyridin-2-yl)piperazine for production of medicinal products for the treatment and/or prevention of sleep-related breathing disorders, preferably obstructive and central sleep apnea and snoring.
Еще одним предметом настоящего изобретения является применение комбинации соединения (S)-1(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2-ил)метил)-4-(3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)пиперазин или (S)-1((2,3-дигидробензо [b] [ 1,4]диоксин-2-ил)метил)-4-(3 -((11 С]метоксиметил)пиридин-2-ил)пиперазин с одним или более другими активными соединениями, выбранными из групп, состоящих из антагонистов мускариновых рецепторов, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, диуретиков, кортикостероидов, для производства лекарственных средств для лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа.Another subject of the present invention is the use of a combination of the compound (S)-1(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-2-yl)methyl)-4-(3-(methoxymethyl)pyridin-2-yl )piperazine or (S)-1((2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-2-yl)methyl)-4-(3 -(( 11 C]methoxymethyl)pyridin-2-yl) piperazine with one or more other active compounds selected from the group consisting of muscarinic receptor antagonists, mineralocorticoid receptor antagonists, diuretics, corticosteroids, for the production of medicinal products for the treatment and/or prevention of sleep-related breathing disorders, preferably obstructive and central sleep apnea and snoring.
- 4 046544- 4 046544
Еще одним предметом настоящего изобретения является применение фармацевтической композиции, содержащей соединение ^)-1-((2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2-ил)метил)-4-(3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)пиперазин или (S)-1-((2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2-ил)метил)-4-(3-([11C]-метоксиметил)пиридин-2-ил)пиперазин в комбинации с одним или более инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, для лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа.Another subject of the present invention is the use of a pharmaceutical composition containing the compound ^)-1-((2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-2-yl)methyl)-4-(3-(methoxymethyl)pyridine -2-yl)piperazine or (S)-1-((2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-2-yl)methyl)-4-(3-([11C]-methoxymethyl)pyridine -2-yl)piperazine in combination with one or more inert non-toxic pharmaceutically acceptable excipients, for the treatment and/or prevention of sleep-related breathing disorders, preferably obstructive and central sleep apnea and snoring.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции, содержащей комбинацию соединения ^)-1-((2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2-ил)метил)-4-(3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)пиперазин или (S)-1-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)-4-(3-([11C]метоксиметил)пиридин-2-ил)пиперазин с одним или более другими активными соединениями, выбранными из групп, состоящих из антагонистов мускариновых рецепторов, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, диуретиков, кортикостероидов, в комбинации с одним или более инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, для лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа.The present invention also relates to the use of a pharmaceutical composition containing a combination of the compound ^)-1-((2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-2-yl)methyl)-4-(3-(methoxymethyl)pyridine -2-yl)piperazine or (S)-1-((2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-2-yl)methyl)-4-(3-([ 11 C]methoxymethyl)pyridine -2-yl)piperazine with one or more other active compounds selected from the group consisting of muscarinic receptor antagonists, mineralocorticoid receptor antagonists, diuretics, corticosteroids, in combination with one or more inert non-toxic pharmaceutically acceptable excipients, for treatment and/or prevention of sleep-related breathing disorders, preferably obstructive and central sleep apnea and snoring.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания путем системного и/или местного применения терапевтически эффективного количества соединения ^)-1-((2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2-ил)метил)-4-(3-(метоксиметил)пиридин-2ил)пиперазин или (S)-1-((2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2-ил)метил)-4-(3-([11C]метоксиметил)пиридин-2-ил)пиперазин или лекарственного средства, содержащего соединение (S)-1-((2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2-ил)метил)-4-(3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)пиперазин или (S)-1-((2,3дигидробензо[Ь] [ 1,4]диоксин-2-ил)метил)-4-(3 -([11C] -метоксиметил)пиридин-2-ил)пиперазин в комбинации с инертным нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.The present invention also relates to a method of treating and/or preventing sleep-related breathing disorders by systemic and/or topical administration of a therapeutically effective amount of the compound ^)-1-((2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-2 -yl)methyl)-4-(3-(methoxymethyl)pyridin-2yl)piperazine or (S)-1-((2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-2-yl)methyl)- 4-(3-([11C]methoxymethyl)pyridin-2-yl)piperazine or a medicinal product containing the compound (S)-1-((2,3dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-2-yl)methyl )-4-(3-(methoxymethyl)pyridin-2-yl)piperazine or (S)-1-((2,3dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-2-yl)methyl)-4-(3 -([1 1 C]-methoxymethyl)pyridin-2-yl)piperazine in combination with an inert non-toxic pharmaceutically acceptable excipient.
Еще одним предметом настоящего изобретения является применение лекарственного средства, содержащего соединение ^)-1-((2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2-ил)метил)-4-(3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)пиперазин или (Ь)-1-((2.3-дигидробензо [Ь] [ 1,4]диоксин-2-ил)метил)-4-(3 -([11 С]метоксиметил)пиридин-2-ил)пиперазин в комбинации с одним или более другими активными соединениями, выбранными из группы, состоящей из антагонистов мускариновых рецепторов, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, диуретиков и кортикостероидов, для лечения и/или профилактики связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивного и центрального апноэ во сне и храпа.Another subject of the present invention is the use of a medicinal product containing the compound ^)-1-((2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-2-yl)methyl)-4-(3-(methoxymethyl)pyridine -2-yl)piperazine or (b)-1-((2.3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-2-yl)methyl)-4-(3 -([1 1 C]methoxymethyl)pyridin- 2-yl)piperazine in combination with one or more other active compounds selected from the group consisting of muscarinic receptor antagonists, mineralocorticoid receptor antagonists, diuretics and corticosteroids, for the treatment and/or prevention of sleep-related breathing disorders, preferably obstructive and central apnea in sleep and snoring.
Арилпиперазины формулы (I) могут использоваться в отдельности или, при необходимости, в комбинации с одним или более другими фармакологически активными веществами, при условии, что применение такой комбинации не приводит к нежелательным и неприемлемым побочным эффектам. Предпочтительные примеры комбинаций, которые могут использоваться для лечения связанных со сном расстройств дыхания, предпочтительно обструктивных и центральных апноэ во сне и храпа, включают следующие вещества:Arylpiperazines of formula (I) may be used alone or, if necessary, in combination with one or more other pharmacologically active substances, provided that the use of such combination does not lead to undesirable and unacceptable side effects. Preferred examples of combinations that can be used to treat sleep-related breathing disorders, preferably obstructive and central sleep apnea and snoring, include the following:
стимуляторы дыхания, такие как, например, предпочтительно теофиллин, доксапрам, никетамид или кофеин;respiratory stimulants such as, for example, preferably theophylline, doxapram, niketamide or caffeine;
психостимуляторы, такие как, например, предпочтительно модафинил или армодафинил;psychostimulants such as, for example, preferably modafinil or armodafinil;
амфетамины и производные амфетамина, такие как, например, предпочтительно амфетамин, метамфетамин или метилфенидат;amphetamines and amphetamine derivatives, such as, for example, preferably amphetamine, methamphetamine or methylphenidate;
ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как, например, предпочтительно флуоксетин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, сертралин, флувоксамин или тразодон;serotonin reuptake inhibitors, such as, for example, preferably fluoxetine, paroxetine, citalopram, escitalopram, sertraline, fluvoxamine or trazodone;
прекурсоры серотонина, такие как, например, предпочтительно L-триптофан;serotonin precursors such as, for example, preferably L-tryptophan;
селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, такие как, например, предпочтительно венлафаксин или дулоксетин;selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, such as, for example, preferably venlafaxine or duloxetine;
норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты, такие как, например, предпочтительно миртазапин;noradrenergic and specific serotonergic antidepressants, such as, for example, preferably mirtazapine;
селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина, такие как, например, предпочтительно ребоксетин или атомоксетин;selective norepinephrine reuptake inhibitors, such as, for example, preferably reboxetine or atomoxetine;
трициклические антидепрессанты, такие как, например, предпочтительно амитриптилин, протриптилин, доксепин, тримипрамин, имипрамин, кломипрамин или дезипрамин;tricyclic antidepressants such as, for example, preferably amitriptyline, protriptyline, doxepin, trimipramine, imipramine, clomipramine or desipramine;
антагонисты мускариновых рецепторов, например, предпочтительно оксибутинин;muscarinic receptor antagonists, for example preferably oxybutynin;
агонисты Г АМК, такие как, например, предпочтительно баклофен;GABA agonists such as, for example, preferably baclofen;
глюкокортикоиды, такие как, например, предпочтительно флутиказон, будесонид, беклометазон, мометазон, тиксокортол или триамцинолон;glucocorticoids such as, for example, preferably fluticasone, budesonide, beclomethasone, mometasone, thixocortol or triamcinolone;
агонисты каннабиноидных рецепторов;cannabinoid receptor agonists;
ингибиторы карбоангидразы, такие как, например, предпочтительно ацетазоламид, метазоламид или диклофенамид;carbonic anhydrase inhibitors, such as, for example, preferably acetazolamide, methazolamide or diclofenamide;
антагонисты опиоидных и бензодиазепиновых рецепторов, такие как, например, предпочтительно флумазенил, налоксон или налтрексон;opioid and benzodiazepine receptor antagonists, such as, for example, preferably flumazenil, naloxone or naltrexone;
ингибиторы холинэстеразы, такие как, например, предпочтительно неостигмин, пиридостигмин,cholinesterase inhibitors such as, for example, preferably neostigmine, pyridostigmine,
- 5 046544 физостигмин, донепезил, галантамин или ривастигмин;- 5 046544 physostigmine, donepezil, galantamine or rivastigmine;
средства, подавляющие аппетит, такие как, например, предпочтительно сибутрамин, опирамат, фентермин, ингибиторы липазы или антагонисты каннабиноидных рецепторов;appetite suppressants such as, for example, preferably sibutramine, opiramate, phentermine, lipase inhibitors or cannabinoid receptor antagonists;
антагонисты минералокортикоидных рецепторов.mineralocorticoid receptor antagonists.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения согласно изобретению применяются в комбинации с антагонистом мускариновых рецепторов, например, предпочтительно в комбинации с оксибутинином.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used in combination with a muscarinic receptor antagonist, for example preferably in combination with oxybutynin.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения согласно изобретению применяются в комбинации с антагонистом минералокортикоидных рецепторов, например, предпочтительно в комбинации со спиронолактоном, эплереноном или финереноном.In a preferred embodiment, the compounds of the invention are used in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, for example preferably in combination with spironolactone, eplerenone or finerenone.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения согласно изобретению применяются в комбинации с диуретиком, например, предпочтительно в комбинации с фуросемидом, буметанидом, торсемидом, бендрофлуметиазидом, хлоротиазидом, гидрохлоротиазидом, гидрофлуметиазидом, метиклотиазидом, политиазидом, трихлорметиазидом, хлорталидоном, индапамидом, метолазоном, хинетазоном, ацетазоламидом, дихлорфенамидом, метазоламидом, глицерином, изосорбидом, маннитом, амилоридом или триамтереном.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, for example, preferably in combination with furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, hinetazone, acetazolamide, dichlorphenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения согласно изобретению применяются в комбинации с кортикостероидом, например, предпочтительно с преднизоном, преднизолоном, метилпреднизолоном, триамцинолоном, дексаметазоном, бетаметазоном, беклометазоном, флунизолидом, будесонидом или флутиказоном.In a preferred embodiment, the compounds of the invention are used in combination with a corticosteroid, for example preferably prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, betamethasone, beclomethasone, flunisolide, budesonide or fluticasone.
При необходимости, арилпиперазины формулы (I) также могут применяться в сочетании с одним или более изделиями медицинского назначения или вспомогательными средствами при условии, что это не приводит к нежелательным и неприемлемым побочным эффектам. Для такого комбинированного применения, могут использоваться, например, предпочтительно следующие изделия медицинского назначения и вспомогательные средства:If necessary, arylpiperazines of formula (I) may also be used in combination with one or more medical devices or auxiliaries, provided that this does not lead to undesirable and unacceptable side effects. For such combined use, for example, the following medical devices and auxiliaries can preferably be used:
устройства для вентиляции с помощью положительного давления в дыхательных путях, такие как, например, предпочтительно, устройства для СИПАП-терапии (СРАР, вентиляция с помощью непрерывного положительного давления в дыхательных путях, устройства для ДФВ (двухфазная вентиляция с положительным давлением в дыхательных путях) и устройства для вентиляции легких при прерывистом положительном давлении;devices for positive airway pressure ventilation, such as, for example, preferably CPAP devices (CPAP, continuous positive airway pressure ventilation, biphasic positive airway pressure ventilation) devices, and intermittent positive pressure ventilation devices;
нейростимуляторы подъязычного нерва (Nervus hypoglossus);neurostimulators of the hypoglossal nerve (Nervus hypoglossus);
интраоральные вспомогательные средства, такие как, например, предпочтительно протрузионные скобы;intraoral aids, such as, for example, preferably protrusive staples;
назальные одноразовые клапаны;nasal disposable valves;
назальные стенты.nasal stents.
Арилпиперазины формулы (I) согласно изобретению могут применяться системно и/или местно. Для данных целей они могут применяться с использованием соответствующих способов введения препаратов, например, перорально, парентерально, пульмонально, интрапульмонально (ингаляция), назально, интраназально, фарингально, лингвально, сублингвально, буккально, ректально, дермально, трансдермально, конъюнктивально, через уши или с использованием имплантантов или стентов.The arylpiperazines of formula (I) according to the invention can be administered systemically and/or locally. For these purposes, they can be used using appropriate routes of drug administration, for example, orally, parenterally, pulmonaryly, intrapulmonally (inhalation), nasally, intranasally, pharyngally, lingually, sublingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, through the ears or with using implants or stents.
Согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), пригодна для системного и/или местного применения перорально, парентерально, пульмонально, интрапульмонально (ингаляция), назально, интраназально, фарингально, лингвально, сублингвально, буккально, ректально, дермально, трансдермально, конъюнктивально, через уши или с использованием имплантантов или стентов. Предпочтительно способом введения является оральный путь.According to the present invention, a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) is suitable for systemic and/or topical administration orally, parenterally, pulmonaryly, intrapulmonarily (inhalation), nasally, intranasally, pharyngally, lingually, sublingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, through the ears or using implants or stents. Preferably, the route of administration is the oral route.
Соединения согласно изобретению через эти пути введения можно вводить в подходящих формах введения.The compounds of the invention can be administered via these routes of administration in suitable administration forms.
Для перорального введения пригодны формы для применения в соответствии с известным уровнем техники с быстрым и/или модифицированным высвобождением, которые содержат соединения согласно изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме, например, таблетки (таблетки с покрытием или без покрытия, например, с устойчивостью к желудочному соку или с отсроченным растворением, или с нерастворимыми покрытиями, которые контролируют высвобождение соединения согласно изобретению), быстрорастворимые во рту таблетки, или капсулы, покрытые пленочной оболочкой, лиофилизаты, покрытые пленочной оболочкой, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), драже, гранулы, микросферы, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.For oral administration, suitable forms for use in accordance with the prior art with rapid and/or modified release, which contain the compounds according to the invention in crystalline and/or amorphized and/or dissolved form, for example tablets (coated or uncoated tablets, e.g. , with gastric acid resistance or delayed dissolution, or with insoluble coatings that control the release of the compound of the invention), rapidly dissolving film-coated tablets or capsules, film-coated lyophilisates, capsules (for example, hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, microspheres, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Парентеральное введение может осуществляться без этапа всасывания (например, внутривенное введение, внутриартериальное введение, интракардиальное введение, интраспинальное введение или интралюмбальное введение) или может включать всасывание (например, внутримышечное, подкожное, внутрикожное, чрескожное или интраперитонеальное введение). Формами, пригодными для парентерального введения, являются, препараты для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.Parenteral administration may be without an absorption step (eg, intravenous, intra-arterial, intracardial, intraspinal, or intralumbar) or may involve absorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intradermal, transdermal, or intraperitoneal). Forms suitable for parenteral administration are preparations for injection and infusion in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
- 6 046544- 6 046544
Для других путей введения пригодными, например, являются ингаляционные составы (включая порошковые ингаляторы, аэрозольные ингаляторы), назальные капли, растворы или спреи, таблетки для лингвального, сублингвального или буккального применения, таблетки, капсулы, в том числе капсулы, покрытые пленочной оболочкой, суппозитории, пероральные препараты или препараты для введения через глаза, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, смеси для взбалтывания), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пастообразные составы, пены, пылевидные порошки, импланты или стенты.Suitable other routes of administration include, for example, inhalation formulations (including powder inhalers, aerosol inhalers), nasal drops, solutions or sprays, tablets for lingual, sublingual or buccal use, tablets, capsules, including film-coated capsules, suppositories , oral or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shakes), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (e.g. patches), milks, pastes, foams, dusts, implants or stents.
Предпочтительными являются пероральное или парентеральное введение, в частности пероральное и внутривенное введение.Preferred are oral or parenteral administration, in particular oral and intravenous administration.
Соединения согласно изобретению могут быть преобразованы в указанные лекарственные формы. Это может происходить известными способами, путем смешивания с инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Эти вспомогательные вещества включают носители (например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит), растворители (например, жидкий полиэтиленгликоль), эмульгаторы и дисперсанты или увлажняющие реагенты (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитан олеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и натуральные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота), красители, например, неорганические пигменты, такие как, например, оксиды железа), и вещества, исправляющие вкус или запах.The compounds of the invention can be converted into the indicated dosage forms. This can be done by known methods, by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients. These excipients include carriers (eg, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg, liquid polyethylene glycol), emulsifiers and dispersants or wetting agents (eg, sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitan oleate), binders (eg, polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (eg albumin), stabilizers (eg antioxidants such as, for example, ascorbic acid), colorants, such as inorganic pigments, such as iron oxides), and taste or odor control agents.
В принципе, было обнаружено, что для достижения эффекивных результатов при парентеральном применении предпочтительно использовать дозы около 0,001-10 мг/кг массы тела, предпочтительно около 0,01-1 мг/кг массы тела. При пероральном применении доза составляет около 0,01-100 мг/кг массы тела, предпочтительно около 0,01-20 мг/кг массы тела, особенно предпочтительно около 0,1-15 мг/кг массы тела.In principle, it has been found that to achieve effective results when administered parenterally, it is preferable to use doses of about 0.001-10 mg/kg body weight, preferably about 0.01-1 mg/kg body weight. When administered orally, the dose is about 0.01-100 mg/kg body weight, preferably about 0.01-20 mg/kg body weight, especially preferably about 0.1-15 mg/kg body weight.
Тем не менее, в некоторых случаях может быть необходимо отступить от указанных количеств, в частности из-за массы тела пациента, способа введения, индивидуальной реакции на активное вещество, типа препарата, а также времени или периода, когда происходит применение лекарства. Таким образом, в некоторых случаях может быть достаточно использования количества меньше минимального количества, указанного выше, в то время как в других случаях, максимальный предел должен быть превышен. В случае, когда препарат вводится в больших количествах, рекомендуется разделять такие большие количества на несколько отдельных доз, принимаемых в течение всего дня.However, in some cases it may be necessary to deviate from the indicated amounts, in particular due to the patient's body weight, route of administration, individual response to the active substance, type of drug, and the time or period during which the drug is administered. Thus, in some cases it may be sufficient to use an amount less than the minimum amount specified above, while in other cases, the maximum limit must be exceeded. In cases where the drug is administered in large quantities, it is recommended that such large quantities be divided into several separate doses taken throughout the day.
Изобретение поясняется с помощью следующих практических примеров. Изобретение не ограничено этими примерами.The invention is illustrated with the help of the following practical examples. The invention is not limited to these examples.
ПримерыExamples
A. Экспериментные методыA. Experimental methods
Предпочтительные фармакологические свойства соединений по настоящему изобретению могут быть определены следующими методами.The preferred pharmacological properties of the compounds of the present invention can be determined by the following methods.
Терапевтический потенциал соединений формулы (I) по настоящему изобретению в отношении апноэ во сне был оценен доклинически на модели синдрома обструктивного апноэ во сне (СОАС) у свиней.The therapeutic potential of the compounds of formula (I) of the present invention against sleep apnea was assessed preclinically in a porcine model of obstructive sleep apnea (OSA).
С использованием отрицательного давления можно вызвать коллапс и, следовательно, обструкцию верхних дыхательных путей у анестезированных, спонтанно дышащих свиней. (Wirth K.J. et al., Sleep 36(5) (2013) стр. 699-708).Using negative pressure it is possible to induce collapse and hence obstruction of the upper airway in anesthetized, spontaneously breathing pigs. (Wirth K.J. et al., Sleep 36(5) (2013) pp. 699-708).
Для модели использовались свиньи породы немецкий ландрас. Свиней анестезировали и трахеотомировали. В трахею вставляются две трахеальные канюли: одна - в ростральную часть, а другая - в каудальную часть трахеи. Ростральная канюля соединяется с помощью соединительной детали с трубкой, ведущей к устройству отрицательного давления, и к дистальной канюле в трахее. Дистальная канюля в трахее дополнительно через соединительный элемент соединяется с трубкой с концом, открытым в атмосферу, для свободного трахеального дыхания в обход верхних дыхательных путей. Путем открытия и зажима этих трубок соответствующим образом можно переключить дыхание с носового на дыхание через каудальную трахеальную канюлю в обход верхних дыхательных путей, а (изолированные) верхние дыхательные пути могут быть подключены к устройству отрицательного давления, вызывая поток воздуха в направлении вдоха.For the model, pigs of the German Landrace breed were used. The pigs were anesthetized and tracheotomized. Two tracheal cannulas are inserted into the trachea: one in the rostral part and the other in the caudal part of the trachea. The rostral cannula is connected by a connecting piece to a tube leading to a negative pressure device and to a distal cannula in the trachea. The distal cannula in the trachea is additionally connected through a connecting element to a tube with an end open to the atmosphere for free tracheal breathing bypassing the upper respiratory tract. By opening and clamping these tubes appropriately, breathing can be switched from nasal breathing to breathing through a caudal tracheal cannula, bypassing the upper airway, and the (isolated) upper airway can be connected to a negative pressure device, causing airflow in the direction of inspiration.
В определенные моменты времени сжимаемость верхних дыхательных путей проверяют путем дыхания свиньи через каудальную канюлю под воздействием отрицательного давления -50, -100 и -150 см водяного столба (см. H2O) на верхние дыхательные пути. Это вызывает коллапс верхних дыхательных путей, что проявляется в прерывании воздушного потока и падении давления в системе трубок. Этот тест проводится до введения тестируемого вещества и через определенные интервалы после введения тестируемого вещества. При достаточной эффективности тестируемого вещества коллапс дыхательных путей в фазе вдоха может быть предотвращен.At certain time points, the compressibility of the upper airway is tested by breathing the pig through a caudal cannula under negative pressure of -50, -100 and -150 cmH2O (see H 2 O) on the upper airway. This causes the upper airway to collapse, which results in interrupted airflow and a drop in pressure in the tubing system. This test is performed before administration of the test substance and at specified intervals after administration of the test substance. If the test substance is sufficiently effective, airway collapse during the inspiratory phase can be prevented.
В этой модели СОАС у свиньи системное применение антагонистов а2-адренорецепторов подтипа C (альфа-2C адренорецепторов) формулы (I), (^)-1-((2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-2-ил)метил)-4-(3(метоксиметил)пиридин-2-ил)пиперазина, путем внутривенной болюсной инъекции при дозировке 1,5 мг/кг с последующей внутривенной инфузией с дозировкой 0,475 мг/кг/ч в течение 4 ч ингибирует колIn this porcine model of OSA, systemic use of α2-adrenergic receptor subtype C (alpha-2C adrenergic receptor) antagonists of formula (I), (^)-1-((2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-2- yl)methyl)-4-(3(methoxymethyl)pyridin-2-yl)piperazine, by intravenous bolus injection at a dosage of 1.5 mg/kg followed by intravenous infusion at a dosage of 0.475 mg/kg/h for 4 hours inhibits coli
--
Claims (6)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18196686.2 | 2018-09-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA046544B1 true EA046544B1 (en) | 2024-03-26 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019350264B2 (en) | α2-Adrenoceptor subtype C (alpha-2C) antagonists for the treatment of sleep apnea | |
| CA3139298A1 (en) | Combination of an a2-adrenoceptor subtype c (alpha-2c) antagonists with a task1/3 channel blocker for the treatment of sleep apnea | |
| CA3147105A1 (en) | Combination of an a2-adrenoceptor subtype c (alpha-2c) antagonists with a task1/3 channel blocker for the treatment of sleep apnea | |
| KR20010032009A (en) | Use of mirtazapine for treating sllep apneas | |
| US20220218677A1 (en) | Arylquinoziline derivatives as alpha2-adrenoceptor subtype c (alpha-2c) antagonists for the treatment of sleep apnea | |
| EA046544B1 (en) | α2-ADRENOCEPTOR SUBTYPE C ANTAGONISTS (ALPHA-2C ADRENORESCEPTORS) FOR THE TREATMENT OF SLEEP APNEA | |
| EA045860B1 (en) | ANTAGONISTS OF α2-ADRENORESCEPTORS SUBTYPE C (ALPHA-2C ADRENORESCEPTORS) FOR THE TREATMENT OF SLEEP APNEA | |
| CN113166166B (en) | Alpha 2-adrenoreceptor subtype C (alpha-2C) antagonists for the treatment of sleep apnea | |
| WO2023131640A1 (en) | α2-ADRENOCEPTOR SUBTYPE C ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF SLEEP APNEA | |
| US20250049788A1 (en) | 2,3-dihydrobenzo [b][1, 4]dioxin-2-ylmethyl)piperazin-1-yl derivates for the treatment of sleep apnea |