[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA044976B1 - CRYSTAL FORMS OF PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE (PI3K) INHIBITOR - Google Patents

CRYSTAL FORMS OF PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE (PI3K) INHIBITOR Download PDF

Info

Publication number
EA044976B1
EA044976B1 EA202190679 EA044976B1 EA 044976 B1 EA044976 B1 EA 044976B1 EA 202190679 EA202190679 EA 202190679 EA 044976 B1 EA044976 B1 EA 044976B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
crystalline form
lymphoma
compound
cell
disease
Prior art date
Application number
EA202190679
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Брент Даути
Дэвид М. Бернс
Эндрю П. Комбс
Чжунцзян Цзя
Дэниел Леви
Эдди В. Юэ
Original Assignee
Инсайт Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инсайт Корпорейшн filed Critical Инсайт Корпорейшн
Publication of EA044976B1 publication Critical patent/EA044976B1/en

Links

Description

Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates

Изобретение относится к солям и кристаллическим формам 2-(3-(8-амино-6(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида, 8амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3 -(2-метил-5 -(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида и 8-амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-(метил-d3)-5-(1,1,1трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[ 1,2-a]пиразин-6-карбоксамида, которые являются ингибиторами PI3K, применяемыми в лечении злокачественных новообразований и других заболеваний.The invention relates to salts and crystalline forms of 2-(3-(8-amino-6(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2 -hydroxypropanamide, 8amino-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3 -(2-methyl-5 -(1,1,1 -trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)imidazo[1,2 -a]pyrazine-6-carboxamide and 8-amino-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2-(methyl-d 3 )-5-(1,1,1trifluoro-2-hydroxypropane- 2-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide, which are PI3K inhibitors used in the treatment of malignancies and other diseases.

Уровень техникиState of the art

Соединения 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3трифтор-2-гидроксипропанамида, имеющее формулу A, 8-амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2метил-5-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида, имеющее формулу B, и 8-амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-(метил-d3)-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида, имеющее формулу C:2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3trifluoro-2-hydroxypropanamide compounds having formula A, 8-amino-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2methyl-5-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)imidazo[1,2-a] pyrazine-6-carboxamide having formula B, and 8-amino-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2-(methyl-d 3 )-5-(1,1,1-trifluoro- 2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamide, having formula C:

являются ингибиторами фосфоинозитид 3-киназы (PI3K), применяемыми в лечении различных заболеваний, в том числе злокачественных новообразований. Преимуществом при разработке лекарственного средства обычно является использование формы лекарственного средства, имеющей желательные свойства в отношении получения, очистки, воспроизводимости, стабильности, биодоступности и других характеристик. Соответственно, соли и кристаллические формы соединений формулы A, формулы B и формулы C, представленные в настоящем документе, удовлетворяют текущую потребность в разработке ингибиторов PI3K для лечения серьезных заболеваний.are phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitors used in the treatment of various diseases, including malignancies. It is usually an advantage in drug development to use a form of the drug that has the desired properties with respect to preparation, purification, reproducibility, stability, bioavailability and other characteristics. Accordingly, the salts and crystalline forms of the compounds of Formula A, Formula B and Formula C provided herein address the current need for the development of PI3K inhibitors for the treatment of serious diseases.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

В настоящем изобретении предложены соли и кристаллические формы соединения формулы A, кристаллические формы соединения формулы B и кристаллическая форма соединения формулы C:The present invention provides salts and crystalline forms of a compound of formula A, crystalline forms of a compound of formula B, and a crystalline form of a compound of formula C:

В настоящем изобретении дополнительно предложена композиция, содержащая соли и кристаллические формы соединения формулы A, представленные в данном документе, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В настоящем изобретении дополнительно предложена композиция, содержащая кристаллическую форму соединения формулы B и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В настоящем изобретении дополнительно предложена композиция, содержащая кристаллическую форму соединения формулы C и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.The present invention further provides a composition containing salts and crystalline forms of the compound of formula A provided herein and at least one pharmaceutically acceptable carrier. The present invention further provides a composition comprising a crystalline form of a compound of formula B and at least one pharmaceutically acceptable carrier. The present invention further provides a composition comprising a crystalline form of a compound of formula C and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

В настоящем изобретении дополнительно предложен процесс получения солей и кристаллических форм по изобретению.The present invention further provides a process for preparing the salts and crystalline forms of the invention.

В настоящем изобретении дополнительно предложен способ лечения заболевания, связанного с патологической экспрессией или активностью киназы PI3K у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соли или кристаллической формы по изобретению.The present invention further provides a method of treating a disease associated with abnormal PI3K kinase expression or activity in a patient, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a salt or crystalline form of the invention.

Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials

На фиг. 1 показана картина порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) кристаллической формы IA 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]nиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида.In fig. 1 shows the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of crystalline form IA 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]nirazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3 ,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide.

На фиг. 2 показаны результаты эксперимента дифференциальной сканирующей калориметри (DSC) для кристаллической формы IA 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида.In fig. Figure 2 shows the results of a differential scanning calorimetry (DSC) experiment for crystalline form IA 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4methylphenyl)-3,3 ,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide.

На фиг. 3 показаны результаты эксперимента термогравиметрического анализа (TGA) для кристаллической формы IA 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[ 1,2-a]nиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3трифтор-2-гидроксипропанамида.In fig. Figure 3 shows the results of a thermogravimetric analysis (TGA) experiment for crystalline form IA 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]nirasin-3-yl)-4-methylphenyl)-3. 3,3trifluoro-2-hydroxypropanamide.

- 1 044976- 1 044976

На фиг. 4 показана картина XRPD кристаллической формы IIA 2-(3-(8-амино-6(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида.In fig. Figure 4 shows the XRPD pattern of crystalline form IIA 2-(3-(8-amino-6(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2 -hydroxypropanamide.

На фиг. 5 показаны результаты эксперимента DSC для кристаллической формы IIA 2-(3-(8-амино-6(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида.In fig. Figure 5 shows the results of a DSC experiment for crystalline form IIA 2-(3-(8-amino-6(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro -2-hydroxypropanamide.

На фиг. 6 показаны результаты эксперимента TGA для кристаллической формы IIA 2-(3-(8-амино-6(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида.In fig. Figure 6 shows the results of a TGA experiment for crystalline form IIA 2-(3-(8-amino-6(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro -2-hydroxypropanamide.

На фиг. 7 показана картина XRPD кристаллической формы IIIA 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида.In fig. 7 shows the XRPD pattern of crystalline form IIIA 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropanamide.

На фиг. 8 показаны результаты эксперимента DSC для кристаллической формы IIIA 2-(3-(8-амино6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида.In fig. Figure 8 shows the results of a DSC experiment for crystalline form IIIA 2-(3-(8-amino6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropanamide.

На фиг. 9 показаны результаты эксперимента TGA для кристаллической формы IIIA 2-(3-(8-амино6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида.In fig. Figure 9 shows the results of a TGA experiment for crystalline form IIIA 2-(3-(8-amino6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropanamide.

На фиг. 10 показана картина XRPD кристаллической формы III 8-амино-N-(2-гидрокси-2метилпропил)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида.In fig. 10 shows the XRPD pattern of crystalline form III of 8-amino-N-(2-hydroxy-2methylpropyl)-3-(2-methyl-5-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)imidazo [1,2-a]pyrazine-6-carboxamide.

На фиг. 11 показаны результаты эксперимента DSC для кристаллической формы III 8-амино-N-(2гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метил-5-(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида.In fig. 11 shows the results of a DSC experiment for crystalline form III of 8-amino-N-(2hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2-methyl-5-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl )imidazo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide.

На фиг. 12 показана картина XRPD кристаллической формы IIB 8-амино-N-(2-гидрокси-2метилпропил)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида.In fig. 12 shows the XRPD pattern of crystal form IIB 8-amino-N-(2-hydroxy-2methylpropyl)-3-(2-methyl-5-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)imidazo [1,2-a]pyrazine-6-carboxamide.

На фиг. 13 показаны результаты эксперимента DSC для кристаллической формы IIB 8-амино-N-(2гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метил-5-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида.In fig. 13 shows the results of a DSC experiment for crystalline form IIB 8-amino-N-(2hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2-methyl-5-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl )imidazo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide.

На фиг. 14 показана картина XRPD кристаллической формы IC 8-амино-N-(2-гидрокси-2метилпропил)-3-(2-(метил-й3)-5-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6карбоксамида.In fig. 14 shows the XRPD pattern of the crystal form IC 8-amino-N-(2-hydroxy-2methylpropyl)-3-(2-(methyl-th 3 )-5-( 1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropane-2- yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazine-6carboxamide.

На фиг. 15 показаны результаты эксперимента DSC для кристаллической формы IC 8-амино-N-(2гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-(метил-б3)-5-(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо [1,2a]пиразин-6-карбоксамида.In fig. Figure 15 shows the results of a DSC experiment for the crystalline form IC 8-amino-N-(2hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2-(methyl-b 3 )-5-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropane- 2-yl)phenyl)imidazo[1,2a]pyrazine-6-carboxamide.

На фиг. 16A показана асимметричная кристаллическая группа соли бромистоводородной кислоты 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида, в форме сольвата метанола, с тепловыми эллипсоидами, нарисованными с уровнем вероятности 30%.In fig. 16A shows the asymmetric crystalline group of the hydrobromic acid salt 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro -2-hydroxypropanamide, in the form of methanol solvate, with thermal ellipsoids drawn at a 30% probability level.

На фиг. 16B показана кристаллическая группа соли бромистоводородной кислоты 2-(3-(8-амино-6(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида с тепловыми эллипсоидами, нарисованными с уровнем вероятности 30%.In fig. 16B shows the crystalline group of the hydrobromic acid salt 2-(3-(8-amino-6(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2 -hydroxypropanamide with thermal ellipsoids drawn at a 30% probability level.

Подробное описание сущности изобретенияDetailed description of the invention

Настоящее изобретение относится, среди прочего, к солям и кристаллическим формам ингибитора PI3K 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида, имеющего формулу (A)The present invention relates, inter alia, to salts and crystalline forms of the PI3K inhibitor 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3 ,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide having formula (A)

которые применяются, например, при приготовлении твердых лекарственных форм вышеуказанного соединения для лечения различных заболеваний, включая злокачественные новообразования.which are used, for example, in the preparation of solid dosage forms of the above compound for the treatment of various diseases, including malignant neoplasms.

Настоящее изобретение также относится, среди прочего, к кристаллическим формам ингибитора PI3K 8-амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3 -(2-метил-5 -(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида, имеющего формулу (B)The present invention also relates to, inter alia, crystalline forms of the PI3K inhibitor 8-amino-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2-methyl-5-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropane -2-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamide having formula (B)

- 2 044976- 2 044976

Настоящее изобретение также относится, среди прочего, к кристаллическим формам ингибитора PI3K 8-амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-(метил-d3)-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксиnропан-2ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида, имеющего формулу (C)The present invention also relates to, inter alia, crystalline forms of the PI3K inhibitor 8-amino-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2-(methyl-d 3 )-5-(1,1,1- trifluoro-2-hydroxypropan-2yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide having formula (C)

I nh2 HO%N Η, -Ν о γI nh 2 HO %N Η, -Ν o γ

F,C £j он (С)F,C £j he (C)

Обычно разные кристаллические формы одного и того же вещества имеют разные объемные свойства, касающиеся, например, гигроскопичности, растворимости, стабильности и т.п. Формы с высокими температурами плавления часто обладают хорошей термодинамической стабильностью, что является преимуществом для продления срока хранения лекарственных препаратов, содержащих твердую форму. Формы с более низкими температурами плавления часто менее термодинамически стабильны, но имеют преимущество в том, что они обладают повышенной растворимостью в воде, что приводит к повышению биодоступности лекарственного средства. Слабогигроскопичные формы желательны из-за их устойчивости к нагреванию и влажности, а также из-за устойчивости к разложению при длительном хранении. Часто желательны безводные формы, потому что их можно получать в единообразном виде, не заботясь об изменении веса или состава вследствие изменения содержания растворителя или воды. С другой стороны, гидратированные или сольватированные формы могут обладать преимуществом меньшей вероятности стать гигроскопичными, и они могут показывать улучшенную устойчивость к влажности в условиях хранения.Typically, different crystalline forms of the same substance have different bulk properties, such as hygroscopicity, solubility, stability, etc. Forms with high melting points often have good thermodynamic stability, which is an advantage for extending the shelf life of drugs containing the solid form. Forms with lower melting points are often less thermodynamically stable, but have the advantage of increased solubility in water, resulting in increased bioavailability of the drug. Slightly hygroscopic forms are desirable because of their resistance to heat and humidity and their resistance to degradation during long-term storage. Anhydrous forms are often desirable because they can be prepared in a uniform form without concern for changes in weight or composition due to changes in solvent or water content. On the other hand, hydrated or solvated forms may have the advantage of being less likely to become hygroscopic, and they may exhibit improved resistance to moisture under storage conditions.

В контексте настоящего документа термин кристаллическая форма предназначен для обозначения определенной конфигурации решетки кристаллического вещества. Различные кристаллические формы одного и того же вещества обычно имеют разные кристаллические решетки (например, элементарные ячейки), связанные с их разными физическими свойствами, характерными для каждой из кристаллических форм. В некоторых случаях разные конфигурации решетки имеют разное содержание воды или растворителя. Различные кристаллические решетки могут быть идентифицированы методами определения характеристик твердого тела, такими как рентгеновская порошковая дифрактометрия (XRPD). Другие методы описания характеристик, такие как дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC), термогравиметрический анализ (TGA), динамическая сорбция паров (DVS), ЯМР твердого тела и т. п., дополнительно помогают идентифицировать кристаллическую форму, а также помогают определить стабильность и содержание растворителя/воды.As used herein, the term crystalline form is intended to refer to a specific lattice configuration of a crystalline substance. Different crystalline forms of the same substance usually have different crystal lattices (e.g., unit cells), due to their different physical properties characteristic of each crystalline form. In some cases, different lattice configurations have different water or solvent contents. Different crystal lattices can be identified by solid state characterization techniques such as X-ray powder diffractometry (XRPD). Other characterization techniques such as differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetric analysis (TGA), dynamic vapor sorption (DVS), solid state NMR, etc. further help in identifying the crystalline form and also help in determining the stability and solvent content /water.

Кристаллические формы вещества включают как сольватированные (например, гидратированные), так и несольватированные (например, безводные) формы. Гидратированная форма - это кристаллическая форма, которая содержит в кристаллической решетке воду. Гидратированные формы могут представлять собой стехиометрические гидраты, в которых вода присутствует в решетке в определенном соотношении вода/молекула, например, полугидраты, моногидраты, дигидраты и т. д. Гидратированные формы также могут быть нестехиометрическими, в которых содержание воды варьируется и зависит от внешних условий, таких как влажность.Crystalline forms of the substance include both solvated (eg, hydrated) and non-solvated (eg, anhydrous) forms. The hydrated form is a crystalline form that contains water in the crystal lattice. Hydrated forms can be stoichiometric hydrates, in which water is present in the lattice in a certain water/molecule ratio, such as hemihydrates, monohydrates, dihydrates, etc. Hydrated forms can also be non-stoichiometric, in which the water content varies and depends on external conditions , such as humidity.

Характеристики кристаллических форм обычно определяют методом XRPD. Картина XRPD отражений (пиков) обычно считается характерным признаком определенной кристаллической формы. Хорошо известно, что относительные интенсивности пиков XRPD могут широко варьироваться в зависимости от, среди прочего, методики подготовки образца, распределения кристаллов по размерам, фильтров, процедуры установки образца и конкретного используемого прибора. В некоторых случаях могут наблюдаться новые пики, или существующие пики могут исчезнуть, в зависимости от типа оборудования или настроек (например, от того, используется ли Ni-фильтр или нет). В контексте настоящего документа термин пик относится к отражению, имеющему относительную высоту/интенсивность, по меньшей мере составляющую приблизительно 4% от максимальной высоты/интенсивности пика. Более того, вариации прибора и другие факторы могут повлиять на значения 2-тета. Таким образом, распределенияThe characteristics of crystalline forms are usually determined by XRPD. The pattern of XRPD reflections (peaks) is generally considered characteristic of a particular crystal form. It is well known that the relative intensities of XRPD peaks can vary widely depending on, among other things, sample preparation technique, crystal size distribution, filters, sample setup procedure, and the specific instrument used. In some cases, new peaks may be observed, or existing peaks may disappear, depending on the type of equipment or settings (for example, whether a Ni filter is used or not). As used herein, the term peak refers to a reflection having a relative height/intensity of at least approximately 4% of the maximum height/intensity of the peak. Moreover, instrument variations and other factors may affect 2-theta values. Thus, the distributions

- 3 044976 пиков, такие как указанные в данном документе, могут варьироваться на плюс или минус примерно 0,2° (2-тета), а термин по существу, используемый в данном документе в контексте XRPD, предназначен для охвата вышеупомянутых вариантов.- 3,044,976 peaks such as those specified herein may vary by plus or minus about 0.2° (2-theta), and the term essentially as used herein in the context of XRPD is intended to cover the above variations.

Таким же образом, показания температуры в связи с DSC, TGA или другими тепловыми экспериментами могут варьироваться примерно на ± 4°C в зависимости от прибора, конкретных настроек, подготовки образца и т. п. Например, благодаря DSC известно, что наблюдаемые температуры будут зависеть от скорости изменения температуры, а также от метода подготовки образца и конкретного используемого прибора. Таким образом, приведенные в настоящем документе значения, относящиеся к термограммам DSC, могут изменяться, как указано выше, на ± 4°C. Соответственно, кристаллическая форма, представленная в данном документе, имеет термограмму DSC по существу такую, как показано на любой из фигур, и ее следует понимать как учитывающую такое изменение.Likewise, temperature readings due to DSC, TGA or other thermal experiments may vary by approximately ±4°C depending on the instrument, specific settings, sample preparation, etc. For example, with DSC it is known that observed temperatures will vary on the rate of temperature change, as well as on the method of sample preparation and the specific instrument used. Therefore, the values given in this document relating to DSC thermograms may vary, as stated above, by ± 4°C. Accordingly, the crystalline form provided herein has a DSC thermogram substantially as shown in either figure and should be understood to account for such variation.

Кристаллические формы соединения формулы A.Crystalline forms of the compound of formula A.

Соединение формулы A может быть выделено во многих кристаллических формах, включая, например, кристаллические формы, которые являются безводными и/или несольватированными или сольватированными. В некоторых вариантах осуществления кристаллические формы соединения формулы A являются сольватированными. В некоторых вариантах осуществления кристаллические формы соединения формулы A являются безводными. В некоторых вариантах осуществления кристаллические формы соединения формулы A являются несольватированными. В некоторых вариантах осуществления кристаллические формы соединения формулы A являются безводными и несольватированными. Под термином безводный подразумевается, что кристаллическая форма соединения формулы A по существу не содержит связанной воды в структуре кристаллической решетки, т.е. соединение не образует кристаллогидрат.The compound of formula A can be isolated in many crystalline forms, including, for example, crystalline forms that are anhydrous and/or unsolvated or solvated. In some embodiments, the crystalline forms of the compound of formula A are solvated. In some embodiments, the crystalline forms of the compound of formula A are anhydrous. In some embodiments, the crystalline forms of the compound of formula A are unsolvated. In some embodiments, the crystalline forms of the compound of Formula A are anhydrous and unsolvated. By the term anhydrous it is meant that the crystalline form of the compound of Formula A is substantially free of bound water in the crystal lattice structure, i.e. the compound does not form a crystalline hydrate.

В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке предложен процесс получения кристаллической формы соединения 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида. В некоторых вариантах осуществления процесс включает растворение 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3трифтор-2-гидроксипропанамида в растворителе с образованием смеси и кристаллизацию соединения из смеси.In some embodiments, this application provides a process for preparing a crystalline form of the compound 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4methylphenyl)-3,3. 3-trifluoro-2-hydroxypropanamide. In some embodiments, the process includes dissolving 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3trifluoro-2- hydroxypropanamide in a solvent to form a mixture and crystallize the compound from the mixture.

В некоторых вариантах осуществления растворитель содержит изопропилацетат. В некоторых вариантах осуществления растворитель дополнительно содержит гептан.In some embodiments, the solvent comprises isopropyl acetate. In some embodiments, the solvent further comprises heptane.

В некоторых вариантах осуществления растворитель содержит метанол.In some embodiments, the solvent comprises methanol.

В некоторых вариантах осуществления процесс дополнительно включает нагревание смеси до температуры от около 70°C до около 90°C.In some embodiments, the process further includes heating the mixture to a temperature of from about 70°C to about 90°C.

В некоторых вариантах осуществления процесс дополнительно включает нагревание смеси до температуры от около 50°C до около 70°C.In some embodiments, the process further includes heating the mixture to a temperature of from about 50°C to about 70°C.

В некоторых вариантах осуществления процесс дополнительно включает охлаждение смеси до комнатной температуры.In some embodiments, the process further includes cooling the mixture to room temperature.

В настоящей заявке дополнительно предложена кристаллическая форма соединения 2-(3-(8-амино6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида, которую получают в соответствии с описанным в настоящем документе процессом. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма представляет собой форму IA, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма представляет собой форму IIA, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма представляет собой форму IIIA, описанную в настоящем документе.This application further provides a crystalline form of the compound 2-(3-(8-amino6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2 -hydroxypropanamide, which is obtained in accordance with the process described herein. In some embodiments, the crystalline form is Form IA, as described herein. In some embodiments, the crystalline form is Form IIA, as described herein. In some embodiments, the crystalline form is Form IIIA, as described herein.

В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке предложен процесс получения соли бромистоводородной кислоты соединения 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида. В некоторых вариантах осуществления процесс включает растворение соединения формулы A в растворителе с образованием смеси, и добавление к смеси бромистоводородной кислоты.In some embodiments, this application provides a process for preparing the hydrobromic acid salt of the compound 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)4-methylphenyl)-3, 3,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide. In some embodiments, the process includes dissolving a compound of Formula A in a solvent to form a mixture, and adding hydrobromic acid to the mixture.

В некоторых вариантах осуществления процесса получения соли бромистоводородной кислоты растворитель содержит метанол.In some embodiments of the hydrobromic acid salt production process, the solvent comprises methanol.

В некоторых вариантах осуществления процесса получения соли бромистоводородной кислоты бромистоводородную кислоту добавляют к смеси в виде водного раствора бромистоводородной кислоты.In some embodiments of the process for preparing the hydrobromic acid salt, hydrobromic acid is added to the mixture as an aqueous solution of hydrobromic acid.

В некоторых вариантах осуществления процесса получения соли бромистоводородной кислоты к смеси добавляют избыточное количество бромистоводородной кислоты из расчета на 1 экв. 2-(3-(8амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида.In some embodiments of the process for preparing the hydrobromic acid salt, an excess amount of hydrobromic acid is added to the mixture per 1 eq. 2-(3-(8amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide.

В некоторых вариантах осуществления процесса получения соли бромистоводородной кислоты к смеси добавляют от около 1,1 до около 1,5 экв. бромистоводородной кислоты из расчета на 1 экв. 2-(3-(8амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида.In some embodiments of the process for preparing the hydrobromic acid salt, about 1.1 to about 1.5 equivalents are added to the mixture. hydrobromic acid per 1 eq. 2-(3-(8amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide.

- 4 044976- 4 044976

В некоторых вариантах осуществления процесса получения соли бромистоводородной кислоты процесс дополнительно включает по существу выделение соли бромистоводородной кислоты 2-(3-(8-амино-6(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксиnропанамида.In some embodiments of the process for producing the hydrobromic acid salt, the process further comprises substantially isolating the hydrobromic acid salt 2-(3-(8-amino-6(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl )-3,3,3-trifluoro-2-hydroxynpropanamide.

В некоторых вариантах осуществления процесса получения соли бромистоводородной кислоты соль бромистоводородной кислоты 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида выделяют в кристаллической форме.In some embodiments of the process for producing the hydrobromic acid salt, the hydrobromic acid salt is 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4methylphenyl)-3,3,3 -trifluoro-2-hydroxypropanamide is isolated in crystalline form.

В некоторых вариантах осуществления процесса получения соли бромистоводородной кислоты соль бромистоводородной кислоты 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида выделяют в виде кристаллической формы сольвата метанола.In some embodiments of the process for producing the hydrobromic acid salt, the hydrobromic acid salt is 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4methylphenyl)-3,3,3 -trifluoro-2-hydroxypropanamide is isolated as a crystalline form of methanol solvate.

В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке дополнительно предложена соль бромистоводородной кислоты 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида, которую получают в соответствии с описанным в настоящем документе процессом. В некоторых вариантах осуществления соль бромистоводородной кислоты является кристаллической. В некоторых вариантах осуществления соль бромистоводородной кислоты представляет собой сольватированную кристаллическую форму. В некоторых вариантах осуществления соль бромистоводородной кислоты представляет собой кристаллическую форму сольвата метанола.In some embodiments, the present application further provides 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)3,3 hydrobromic acid salt. 3-trifluoro-2-hydroxypropanamide, which is obtained in accordance with the process described herein. In some embodiments, the hydrobromic acid salt is crystalline. In some embodiments, the hydrobromic acid salt is a solvated crystalline form. In some embodiments, the hydrobromic acid salt is a crystalline form of methanol solvate.

В некоторых вариантах осуществления кристаллические формы по изобретению являются по существу выделенными. Термин по существу выделенный означает, что конкретная кристаллическая форма соединения формулы A по меньшей мере частично отделена от примесей. Например, в некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма по изобретению содержит менее чем около 50%, менее чем около 40%, менее чем около 30%, менее чем около 20%, менее чем около 15%, менее чем около 10%, менее чем около 5%, менее чем около 2,5%, менее чем около 1% или менее чем около 0,5% примесей. Примеси обычно включают все, что не является по существу изолированной кристаллической формой, включая, например, другие кристаллические формы и другие вещества.In some embodiments, the crystalline forms of the invention are substantially isolated. The term substantially isolated means that the particular crystalline form of the compound of formula A is at least partially separated from impurities. For example, in some embodiments, a crystalline form of the invention contains less than about 50%, less than about 40%, less than about 30%, less than about 20%, less than about 15%, less than about 10%, less than about 5%, less than about 2.5%, less than about 1%, or less than about 0.5% impurities. Impurities generally include anything that is not essentially an isolated crystalline form, including, for example, other crystalline forms and other substances.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма соединения формулы A по существу не содержит других кристаллических форм. Фраза по существу не содержит других кристаллических форм означает, что конкретная кристаллическая форма соединения формулы A содержит более чем около 80%, более чем около 90%, более чем около 95%, более чем около 98%, более чем около 99% или более чем около 99,5% по массе конкретной кристаллической формы.In some embodiments, the crystalline form of the compound of Formula A is substantially free of other crystalline forms. The phrase substantially free of other crystalline forms means that a particular crystalline form of a compound of formula A contains more than about 80%, more than about 90%, more than about 95%, more than about 98%, more than about 99%, or more than about 99.5% by weight of a particular crystalline form.

Кристаллическая форма IA соединения формулы A.Crystal form IA of the compound of formula A.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма соединения формулы A представляет собой форму IA. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IA соединения формулы A является безводной и несольватированной. Получение соединения формы IA соединения формулы A описано в примере 1. Кристаллическую форму IA соединения формулы A обычно можно получить так, как описано в примере 2.In some embodiments, the crystalline form of the compound of Formula A is Form IA. In some embodiments, crystalline Form IA of the compound of formula A is anhydrous and unsolvated. The preparation of the Form IA compound of the Formula A compound is described in Example 1. The Form IA crystalline compound of the Formula A compound can generally be prepared as described in Example 2.

Кристаллическую форму IA соединения формулы A можно идентифицировать по уникальным сигнатурам, например, при проведении порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметрического анализа (TGA). В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IA соединения формулы A характеризуется по существу такой картиной XRPD, которая показана на фиг. 1. Пики картины XRPD перечислены в табл. 1.The crystalline form IA of a compound of formula A can be identified by unique signatures, for example, by X-ray powder diffraction (XRPD), differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetric analysis (TGA). In some embodiments, crystalline Form IA of the compound of Formula A has an XRPD pattern substantially as shown in FIG. 1. The peaks of the XRPD pattern are listed in Table. 1.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IA соединения формулы A характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 8,6° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IA соединения формулы A характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 9,5° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IA соединения формулы A характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 10,3° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IA соединения формулы A характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 14,9° ± 0,2°.In some embodiments, crystalline form IA of the compound of formula A is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 8.6° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IA of the compound of formula A is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 9.5° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IA of the compound of formula A is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 10.3° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IA of the compound of formula A is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 14.9° ± 0.2°.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IA соединения формулы A имеет картину XRPD, включающую следующие пики, выраженные в градусах 2θ: 8,6° ± 0,2°; 9,5° ± 0,2°; 10,3° ± 0,2°; 13,0° ± 0,2°; 13,6° ± 0,2°; 14,2° ± 0,2° и 14,9° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IA соединения формулы A имеет картину XRPD, включающую следующие пики, выраженные в градусах 2θ: 8,6° ± 0,2°; 9,5° ± 0,2°; 10,3° ± 0,2°; 14,9° ± 0,2°; 17,3° ± 0,2°; 17,8° ± 0,2°; 19,0° ± 0,2°; 19,2° ± 0,2°; 20,1° ± 0,2°; 20,6° ± 0,2°; 21,2° ± 0,2°; 22,2 °± 0,2°; 24,0° ± 0,2°; 26,8° ± 0,2° и 28,7 °± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IA соединения формулы A имеет картину XRPD, включающую следующие пики, выраженные в градусах 2θ: 10,3° ± 0,2°; 14,9° ± 0,2°; 17,3° ± 0,2°; 19,2° ± 0,2° и 24,0° ± 0,2°.In some embodiments, crystalline Form IA of the compound of Formula A has an XRPD pattern including the following peaks expressed in degrees 2θ: 8.6° ± 0.2°; 9.5° ± 0.2°; 10.3° ± 0.2°; 13.0° ± 0.2°; 13.6° ± 0.2°; 14.2° ± 0.2° and 14.9° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline Form IA of the compound of Formula A has an XRPD pattern including the following peaks expressed in degrees 2θ: 8.6° ± 0.2°; 9.5° ± 0.2°; 10.3° ± 0.2°; 14.9° ± 0.2°; 17.3° ± 0.2°; 17.8° ± 0.2°; 19.0° ± 0.2°; 19.2° ± 0.2°; 20.1° ± 0.2°; 20.6° ± 0.2°; 21.2° ± 0.2°; 22.2°±0.2°; 24.0° ± 0.2°; 26.8°±0.2° and 28.7°±0.2°. In some embodiments, crystalline Form IA of the compound of formula A has an XRPD pattern including the following peaks expressed in degrees 2θ: 10.3° ± 0.2°; 14.9° ± 0.2°; 17.3° ± 0.2°; 19.2° ± 0.2° and 24.0° ± 0.2°.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IA соединения формулы A имеет картину XRPD, включающую 2 или более, 3 или более или 4 или более следующих пиков, выраженных в градусах 2θ: 8,6° ± 0,2°; 9,5° ± 0,2°; 10,3° ± 0,2°; 13,0° ± 0,2°; 13,6° ± 0,2°; 14,2° ± 0,2°; 14,9° ± 0,2°; 17,3° ±In some embodiments, crystalline Form IA of the compound of Formula A has an XRPD pattern comprising 2 or more, 3 or more, or 4 or more of the following peaks expressed in degrees 2θ: 8.6° ± 0.2°; 9.5° ± 0.2°; 10.3° ± 0.2°; 13.0° ± 0.2°; 13.6° ± 0.2°; 14.2° ± 0.2°; 14.9° ± 0.2°; 17.3° ±

- 5 044976- 5 044976

0,2°; 19,2° ± 0,2°; 20,6° ± 0,2°; 24,0° ± 0,2° и 28,7° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IA соединения формулы A имеет картину XRPD, включающую 2 или более, 3 или более или 4 или более следующих пиков, выраженных в градусах 2θ: 8,6° ± 0,2°; 9,5° ± 0,2°; 10,3° ± 0,2°; 14,9° ± 0,2°; 17,3° ± 0,2°; 17,8° ± 0,2°; 19,0° ± 0,2°; 19,2° ± 0,2°; 20,1° ± 0,2°; 20,6° ± 0,2°; 21,2° ± 0,2°; 22,2 °± 0,2°; 24,0° ± 0,2°; 26,8° ± 0,2° и 28,7 °± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IA соединения формулы A имеет картину XRPD, включающую 2 или более, 3 или более или 4 или более следующих пиков, выраженных в градусах 2θ: 9,5° ± 0,2°; 10,3° ± 0,2°; 14,9° ± 0,2°; 17,3° ± 0,2°; 19,2° ± 0,2°; 20,6° ± 0,2°; 24,0° ± 0,2° и 28,7° ± 0,2°.0.2°; 19.2° ± 0.2°; 20.6° ± 0.2°; 24.0° ± 0.2° and 28.7° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline Form IA of the compound of Formula A has an XRPD pattern comprising 2 or more, 3 or more, or 4 or more of the following peaks expressed in degrees 2θ: 8.6° ± 0.2°; 9.5° ± 0.2°; 10.3° ± 0.2°; 14.9° ± 0.2°; 17.3° ± 0.2°; 17.8° ± 0.2°; 19.0° ± 0.2°; 19.2° ± 0.2°; 20.1° ± 0.2°; 20.6° ± 0.2°; 21.2° ± 0.2°; 22.2°±0.2°; 24.0° ± 0.2°; 26.8°±0.2° and 28.7°±0.2°. In some embodiments, crystalline Form IA of the compound of Formula A has an XRPD pattern comprising 2 or more, 3 or more, or 4 or more of the following peaks expressed in degrees 2θ: 9.5° ± 0.2°; 10.3° ± 0.2°; 14.9° ± 0.2°; 17.3° ± 0.2°; 19.2° ± 0.2°; 20.6° ± 0.2°; 24.0° ± 0.2° and 28.7° ± 0.2°.

В некоторых вариантах осуществления форма IA соединения формулы A характеризуется термограммой DSC, содержащей эндотермический пик, имеющий максимум приблизительно при 193°C. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IA соединения формулы A имеет по существу такую термограмму DSC, которая показана на фиг. 2.In some embodiments, Form IA of the compound of formula A is characterized by a DSC thermogram containing an endothermic peak having a maximum at approximately 193°C. In some embodiments, crystalline Form IA of the compound of Formula A has a DSC thermogram substantially as shown in FIG. 2.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IA соединения формулы A имеет по существу такой след на TGA, как показано на фиг. 3.In some embodiments, crystalline Form IA of the compound of Formula A has substantially the same footprint on the TGA as shown in FIG. 3.

Кристаллическая форма IIA соединения формулы A.Crystal form IIA of the compound of formula A.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма соединения формулы A представляет собой форму IIA. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIA соединения формулы A является безводной и несольватированной. Эту кристаллическую форму обычно можно получить так, как описано в примере 3.In some embodiments, the crystalline form of the compound of Formula A is Form IIA. In some embodiments, crystalline Form IIA of the compound of formula A is anhydrous and unsolvated. This crystalline form can generally be prepared as described in Example 3.

Кристаллическую форму IIA соединения формулы A можно идентифицировать по уникальным сигнатурам, например, при проведении порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметрического анализа (TGA). В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIA соединения формулы A характеризуется по существу такой картиной XRPD, которая показана на фиг. 4. Пики картины XRPD перечислены в табл. 2.Crystalline form IIA of a compound of formula A can be identified by unique signatures, for example, by X-ray powder diffraction (XRPD), differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetric analysis (TGA). In some embodiments, crystalline Form IIA of the compound of Formula A has an XRPD pattern substantially as shown in FIG. 4. The peaks of the XRPD pattern are listed in Table. 2.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIA соединения формулы A характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 9,1 ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIA соединения формулы A характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 11,1° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIA соединения формулы A характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 21,9° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIA соединения формулы A характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 12,6° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIA соединения формулы A характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 13,6° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIA соединения формулы A характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 18,0° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIA соединения формулы A характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 19,0° ±0,2°.In some embodiments, crystalline form IIA of the compound of formula A is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 9.1 ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IIA of the compound of formula A is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 11.1° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IIA of the compound of formula A is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 21.9° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IIA of the compound of formula A is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 12.6° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IIA of the compound of formula A is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 13.6° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IIA of the compound of formula A is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 18.0° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IIA of the compound of formula A is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 19.0° ±0.2°.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIA соединения формулы A имеет картину XRPD, включающую следующие пики, выраженные в градусах 2θ: 9,1° ± 0,2°; 11,1° ± 0,2°; 12,6° ± 0,2° и 13,5° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIA соединения формулы A имеет картину XRPD, включающую следующие пики, выраженные в градусах 2θ: 9,1° ± 0,2°; 11,1° ± 0,2°; 12,6° ± 0,2°; 13,5° ± 0,2°; 16,1° ± 0,2°; 16,9° ± 0,2°; 18,0° ± 0,2°; 18,4° ± 0,2°; 19,0° ± 0,2°; 19,7° ± 0,2°; 20,1° ± 0,2°; 20,5° ± 0,2°; 21,9° ± 0,2°; 23,7° ± 0,2°; 23,8° ± 0,2°; 25,1° ± 0,2°; 25,3° ± 0,2°; 25,8° ± 0,2° и 27,3° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIA соединения формулы А имеет картину XRPD, включающую следующие пики, выраженные в градусах 2θ: 12,6° ± 0,2°; 18,0° ± 0,2°; 19,0° ± 0,2° и 21,9° ± 0,2°.In some embodiments, crystalline Form IIA of the compound of formula A has an XRPD pattern including the following peaks expressed in degrees 2θ: 9.1° ± 0.2°; 11.1° ± 0.2°; 12.6° ± 0.2° and 13.5° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline Form IIA of the compound of formula A has an XRPD pattern including the following peaks expressed in degrees 2θ: 9.1° ± 0.2°; 11.1° ± 0.2°; 12.6° ± 0.2°; 13.5° ± 0.2°; 16.1° ± 0.2°; 16.9° ± 0.2°; 18.0° ± 0.2°; 18.4° ± 0.2°; 19.0° ± 0.2°; 19.7° ± 0.2°; 20.1° ± 0.2°; 20.5° ± 0.2°; 21.9° ± 0.2°; 23.7° ± 0.2°; 23.8° ± 0.2°; 25.1° ± 0.2°; 25.3° ± 0.2°; 25.8° ± 0.2° and 27.3° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline Form IIA of the compound of Formula A has an XRPD pattern including the following peaks expressed in degrees 2θ: 12.6° ± 0.2°; 18.0° ± 0.2°; 19.0° ± 0.2° and 21.9° ± 0.2°.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIA соединения формулы A имеет картину XRPD, включающую 2 или более, 3 или более или 4 или более следующих пиков, выраженных в градусах 2θ: 9,1° ± 0,2°; 11,1° ± 0,2°; 12,6° ± 0,2°; 13,5° ± 0,2°; 18,0° ± 0,2°; 19,0° ± 0,2°; 20,5° ± 0,2° и 21,9° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIA соединения формулы A имеет картину XRPD, включающую 2 или более, 3 или более или 4 или более следующих пиков, выраженных в градусах 2θ : 9,1° ±0,2°; 11,1° ±0,2°; 12,6° ± 0,2°; 13,5° ±0,2°; 16,1° ±0,2°; 16,9° ±0,2°; 18,0° ± 0,2°; 18,4° ± 0,2°; 19,0° ± 0,2°; 19,7° ± 0,2°; 20,1° ± 0,2°; 20,5° ± 0,2°; 21,9° ± 0,2°; 23,7° ± 0,2°; 23,8° ± 0,2°; 25,1° ± 0,2°; 25,3° ± 0,2°; 25,8° ± 0,2° и 27,3° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIA соединения формулы A имеет картину XRPD, включающую 2 или более, 3 или более или 4 или более следующих пиков, выраженных в градусах 2θ : 12,6° ± 0,2°; 18,0° ± 0,2°; 19,0° ± 0,2°; 20,5° ± 0,2° и 21,9° ± 0,2°.In some embodiments, crystalline Form IIA of the compound of formula A has an XRPD pattern comprising 2 or more, 3 or more, or 4 or more of the following peaks expressed in degrees 2θ: 9.1° ± 0.2°; 11.1° ± 0.2°; 12.6° ± 0.2°; 13.5° ± 0.2°; 18.0° ± 0.2°; 19.0° ± 0.2°; 20.5° ± 0.2° and 21.9° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline Form IIA of the compound of Formula A has an XRPD pattern comprising 2 or more, 3 or more, or 4 or more of the following peaks expressed in degrees 2θ: 9.1° ±0.2°; 11.1° ±0.2°; 12.6° ± 0.2°; 13.5° ±0.2°; 16.1° ±0.2°; 16.9° ±0.2°; 18.0° ± 0.2°; 18.4° ± 0.2°; 19.0° ± 0.2°; 19.7° ± 0.2°; 20.1° ± 0.2°; 20.5° ± 0.2°; 21.9° ± 0.2°; 23.7° ± 0.2°; 23.8° ± 0.2°; 25.1° ± 0.2°; 25.3° ± 0.2°; 25.8° ± 0.2° and 27.3° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline Form IIA of the compound of Formula A has an XRPD pattern comprising 2 or more, 3 or more, or 4 or more of the following peaks expressed in degrees 2θ: 12.6° ± 0.2°; 18.0° ± 0.2°; 19.0° ± 0.2°; 20.5° ± 0.2° and 21.9° ± 0.2°.

В некоторых вариантах осуществления форма IIA соединения формулы A характеризуется термограммой DSC, содержащей эндотермический пик, имеющий максимум приблизительно при 180°C. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIA соединения формулы A имеет по существу такую термограмму DSC, которая показана на фиг. 5.In some embodiments, Form IIA of the compound of formula A is characterized by a DSC thermogram containing an endothermic peak having a maximum at approximately 180°C. In some embodiments, crystalline Form IIA of the compound of Formula A has a DSC thermogram substantially as shown in FIG. 5.

- 6 044976- 6 044976

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIA соединения формулы A имеет по существу такой след на TGA, как показано на фиг. 6.In some embodiments, crystalline Form IIA of the compound of formula A has substantially the same footprint on the TGA as shown in FIG. 6.

Кристаллическая форма IIIA соединения формулы A.Crystal form IIIA of the compound of formula A.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма соединения формулы A представляет собой форму IIIA. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIIA соединения формулы A является безводной и несольватированной. Эту кристаллическую форму обычно можно получить так, как описано в примере 4.In some embodiments, the crystalline form of the compound of Formula A is Form IIIA. In some embodiments, crystalline form IIIA of the compound of formula A is anhydrous and unsolvated. This crystalline form can generally be prepared as described in Example 4.

Кристаллическую форму IIIA соединения формулы A можно идентифицировать по уникальным сигнатурам, например, при проведении порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметрического анализа (TGA). В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIIA соединения формулы A характеризуется по существу такой картиной XRPD, которая показана на фиг. 7. Пики картины XRPD перечислены в табл. 3.The IIIA crystalline form of a compound of formula A can be identified by unique signatures, for example, by X-ray powder diffraction (XRPD), differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetric analysis (TGA). In some embodiments, crystalline Form IIIA of the compound of Formula A has an XRPD pattern substantially as shown in FIG. 7. The peaks of the XRPD pattern are listed in Table. 3.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIIA соединения формулы A характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 8,1° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIIA соединения формулы A характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 10,6° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIIA соединения формулы A характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 13,5° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIIA. соединения формулы A характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 14,2° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIIA соединения формулы A характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 20,3° ± 0,2°.In some embodiments, crystalline form IIIA of the compound of formula A is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 8.1° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IIIA of the compound of formula A is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 10.6° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IIIA of the compound of formula A is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 13.5° ± 0.2°. In some embodiments, the crystalline form is IIIA. compounds of formula A are characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 14.2° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IIIA of the compound of formula A is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 20.3° ± 0.2°.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIIA соединения формулы A имеет картину XRPD, включающую следующие пики, выраженные в градусах 2θ: 8,1° ± 0,2°; 10,6° ± 0,2°; 13,5° ± 0,2° и 14,2° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIIA соединения формулы A имеет картину XRPD, включающую следующие пики, выраженные в градусах 2θ: 10,6° ± 0,2°; 13,5° ± 0,2°; 14,2° ± 0,2°; 16,4° ± 0,2°; 17,1° ± 0,2°; 17,9° ± 0,2°; 20,3° ± 0,2°; 20,8° ± 0,2°; 24,1° ± 0,2°; 24,6° ± 0,2°; 24,8° ± 0,2° и 27,5° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIIA соединения формулы A имеет картину XRPD, включающую следующие пики, выраженные в градусах 2θ: 10,6° ± 0,2°; 13,5° ± 0,2°; 14,2° ± 0,2° и 20,3° ± 0,2°.In some embodiments, crystalline form IIIA of the compound of formula A has an XRPD pattern including the following peaks expressed in degrees 2θ: 8.1° ± 0.2°; 10.6° ± 0.2°; 13.5° ± 0.2° and 14.2° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IIIA of the compound of formula A has an XRPD pattern including the following peaks expressed in degrees 2θ: 10.6° ± 0.2°; 13.5° ± 0.2°; 14.2° ± 0.2°; 16.4° ± 0.2°; 17.1° ± 0.2°; 17.9° ± 0.2°; 20.3° ± 0.2°; 20.8° ± 0.2°; 24.1° ± 0.2°; 24.6° ± 0.2°; 24.8° ± 0.2° and 27.5° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IIIA of the compound of formula A has an XRPD pattern including the following peaks expressed in degrees 2θ: 10.6° ± 0.2°; 13.5° ± 0.2°; 14.2° ± 0.2° and 20.3° ± 0.2°.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIIA соединения формулы A имеет картину XRPD, включающую 2 или более, 3 или более или 4 или более следующих пиков, выраженных в градусах 2θ: 8,1° ± 0,2°; 10,6° ± 0,2°; 13,5° ± 0,2°; 14,2° ± 0,2°; 16,4° ± 0,2°; 17,1° ± 0,2°; 17,9° ± 0,2°; 20,3° ± 0,2° и 24,1° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIIA соединения формулы A имеет картину XRPD, включающую 2 или более, 3 или более или 4 или более следующих пиков, выраженных в градусах 2θ: 10,6° ± 0,2°; 13,5° ± 0,2°; 14,2° ± 0,2°; 16,4° ± 0,2°; 17,1° ± 0,2°; 17,9° ± 0,2°; 20,3° ± 0,2°; 20,8° ± 0,2°; 24,1° ± 0,2°; 24,6° ± 0,2°; 24,8° ± 0,2° и 27,5° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIIA соединения формулы A имеет картину XRPD, включающую 2 или более, 3 или более или 4 или более следующих пиков, выраженных в градусах 2θ: 10,6° ± 0,2°; 13,5° ± 0,2°; 14,2° ± 0,2°; 16,4° ± 0,2°; 17,1° ± 0,2°; 17,9° ± 0,2°; 20,3° ± 0,2° и 24,1° ± 0,2°.In some embodiments, crystalline form IIIA of a compound of formula A has an XRPD pattern comprising 2 or more, 3 or more, or 4 or more of the following peaks expressed in degrees 2θ: 8.1° ± 0.2°; 10.6° ± 0.2°; 13.5° ± 0.2°; 14.2° ± 0.2°; 16.4° ± 0.2°; 17.1° ± 0.2°; 17.9° ± 0.2°; 20.3° ± 0.2° and 24.1° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IIIA of a compound of formula A has an XRPD pattern comprising 2 or more, 3 or more, or 4 or more of the following peaks expressed in degrees 2θ: 10.6° ± 0.2°; 13.5° ± 0.2°; 14.2° ± 0.2°; 16.4° ± 0.2°; 17.1° ± 0.2°; 17.9° ± 0.2°; 20.3° ± 0.2°; 20.8° ± 0.2°; 24.1° ± 0.2°; 24.6° ± 0.2°; 24.8° ± 0.2° and 27.5° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IIIA of a compound of formula A has an XRPD pattern comprising 2 or more, 3 or more, or 4 or more of the following peaks expressed in degrees 2θ: 10.6° ± 0.2°; 13.5° ± 0.2°; 14.2° ± 0.2°; 16.4° ± 0.2°; 17.1° ± 0.2°; 17.9° ± 0.2°; 20.3° ± 0.2° and 24.1° ± 0.2°.

В некоторых вариантах осуществления форма IIIA соединения формулы A характеризуется термограммой DSC, содержащей эндотермический пик, имеющий максимум приблизительно при 143°C. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIIA соединения формулы A имеет по существу такую термограмму DSC, которая показана на фиг. 8.In some embodiments, Form IIIA of a compound of formula A is characterized by a DSC thermogram containing an endothermic peak having a maximum at approximately 143°C. In some embodiments, crystalline Form IIIA of the compound of Formula A has a DSC thermogram substantially as shown in FIG. 8.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIIA соединения формулы A имеет по существу такой след на TGA, как показано на фиг. 9.In some embodiments, crystalline form IIIA of the compound of formula A has substantially the same footprint on the TGA as shown in FIG. 9.

Соль бромистоводородной кислоты формулы A.Hydrobromic acid salt of formula A.

В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке предложена соль бромистоводородной кислоты соединения формулы A. В некоторых вариантах осуществления соль бромистоводородной кислоты соединения формулы A имеет стехиометрическое соотношение 2-(3-(8-амино-6(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида и бромистоводородной кислоты 1:1. Форму соли бромистоводородной кислоты обычно можно получить так, как описано в примере 11.In some embodiments, the present application provides the hydrobromic acid salt of a compound of formula A. In some embodiments, the hydrobromic acid salt of a compound of formula A has the stoichiometric ratio 2-(3-(8-amino-6(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a] pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide and hydrobromic acid 1:1. The hydrobromic acid salt form can generally be prepared as described in Example 11.

В некоторых вариантах осуществления соль бромистоводородной кислоты соединения формулы A является кристаллической. В некоторых вариантах осуществления соль бромистоводородной кислоты соединения формулы A представляет собой сольватированную кристаллическую форму. В некоторых вариантах осуществления соль бромистоводородной кислоты соединения формулы A представляет собой кристаллическую форму сольвата метанола.In some embodiments, the hydrobromic acid salt of the compound of Formula A is crystalline. In some embodiments, the hydrobromic acid salt of the compound of Formula A is a solvated crystalline form. In some embodiments, the hydrobromic acid salt of the compound of formula A is a crystalline methanol solvate form.

Кристаллические формы соединения формулы B.Crystalline forms of the compound of formula B.

Соединение формулы B может быть выделено во многих кристаллических формах, включая, например, кристаллические формы, которые являются безводными и/или несольватированными. В некоторых вариантах осуществления кристаллические формы соединения формулы B являются безводными. ВThe compound of formula B can be isolated in many crystalline forms, including, for example, crystalline forms that are anhydrous and/or unsolvated. In some embodiments, the crystalline forms of the compound of Formula B are anhydrous. IN

- 7 044976 некоторых вариантах осуществления кристаллические формы соединения формулы B являются несольватированными. В некоторых вариантах осуществления кристаллические формы соединения формулы B являются безводными и несольватированными. Под термином безводный подразумевается, что кристаллическая форма соединения формулы B по существу не содержит связанной воды в структуре кристаллической решетки, т.е. соединение не образует кристаллогидрат.- 7 044976 In some embodiments, the crystalline forms of the compound of formula B are unsolvated. In some embodiments, the crystalline forms of the compound of Formula B are anhydrous and unsolvated. By the term anhydrous it is meant that the crystalline form of the compound of formula B contains substantially no bound water in the crystal lattice structure, i.e. the compound does not form a crystalline hydrate.

В некоторых вариантах осуществления кристаллические формы, предложенные в настоящем документа, могут быть получены, например, с помощью процесса, включающего растворение 8-амино-К-(2гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метил-5-(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида в растворителе с образованием смеси и кристаллизацию соединения из смеси.In some embodiments, the crystalline forms provided herein can be prepared, for example, by a process comprising dissolving 8-amino-K-(2hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2-methyl-5-(1, 1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide in a solvent to form a mixture and crystallize the compound from the mixture.

В некоторых вариантах осуществления процесс дополнительно включает нагревание смеси до температуры от около 70°C до около 90°C. В некоторых вариантах осуществления процесс дополнительно включает охлаждение смеси до комнатной температуры.In some embodiments, the process further includes heating the mixture to a temperature of from about 70°C to about 90°C. In some embodiments, the process further includes cooling the mixture to room temperature.

В некоторых вариантах осуществления растворитель содержит изопропилацетат. В некоторых вариантах осуществления растворитель дополнительно содержит гептан.In some embodiments, the solvent comprises isopropyl acetate. In some embodiments, the solvent further comprises heptane.

В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке предложена кристаллическая форма соединения 8-амино-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида, которую получают в соответствии с процессом, описанным в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма представляет собой форму IB, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма представляет собой форму IIB, описанную в настоящем документе.In some embodiments, this application provides a crystalline form of the compound 8-amino-K-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2-methyl-5-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2yl )phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide, which is prepared in accordance with the process described herein. In some embodiments, the crystalline form is Form IB, as described herein. In some embodiments, the crystalline form is Form IIB, as described herein.

В некоторых вариантах осуществления кристаллические формы по изобретению являются по существу выделенными. Термин по существу выделенный означает, что конкретная кристаллическая форма соединения формулы B по меньшей мере частично отделена от примесей. Например, в некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма по изобретению содержит менее чем около 50%, менее чем около 40%, менее чем около 30%, менее чем около 20%, менее чем около 15%, менее чем около 10%, менее чем около 5%, менее чем около 2,5%, менее чем около 1% или менее чем около 0,5% примесей. Примеси обычно включают все, что не является по существу изолированной кристаллической формой, включая, например, другие кристаллические формы и другие вещества.In some embodiments, the crystalline forms of the invention are substantially isolated. The term essentially isolated means that the particular crystalline form of the compound of formula B is at least partially separated from impurities. For example, in some embodiments, a crystalline form of the invention contains less than about 50%, less than about 40%, less than about 30%, less than about 20%, less than about 15%, less than about 10%, less than about 5%, less than about 2.5%, less than about 1%, or less than about 0.5% impurities. Impurities generally include anything that is not essentially an isolated crystalline form, including, for example, other crystalline forms and other substances.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма соединения формулы B по существу не содержит других кристаллических форм. Фраза по существу не содержит других кристаллических форм означает, что конкретная кристаллическая форма соединения формулы B содержит более чем около 80%, более чем около 90%, более чем около 95%, более чем около 98%, более чем около 99% или более чем около 99,5% по массе конкретной кристаллической формы.In some embodiments, the crystalline form of the compound of Formula B is substantially free of other crystalline forms. The phrase substantially free of other crystalline forms means that a particular crystalline form of a compound of formula B contains more than about 80%, more than about 90%, more than about 95%, more than about 98%, more than about 99%, or more than about 99.5% by weight of a particular crystalline form.

Кристаллическая форма IB соединения формулы B.Crystal form IB of the compound of formula B.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма соединения формулы B представляет собой форму IB. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IB соединения формулы B является безводной и несольватированной. Получение соединения формулы B описано в примерах 5 и 6. Кристаллическую форму IB обычно можно получить так, как описано в примере 7.In some embodiments, the crystalline form of the compound of Formula B is Form IB. In some embodiments, the IB crystalline form of the compound of formula B is anhydrous and unsolvated. The preparation of the compound of Formula B is described in Examples 5 and 6. Crystalline form IB can generally be prepared as described in Example 7.

Кристаллическую форму IB соединения формулы B можно идентифицировать по уникальным сигнатурам, например, при проведении порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) и дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IB соединения формулы B характеризуется по существу такой картиной XRPD, которая показана на фиг. 10. Пики картины XRPD перечислены в табл. 4.The IB crystalline form of a compound of Formula B can be identified by unique signatures, such as X-ray powder diffraction (XRPD) and differential scanning calorimetry (DSC). In some embodiments, the IB crystalline form of the compound of Formula B has an XRPD pattern substantially as shown in FIG. 10. The peaks of the XRPD pattern are listed in Table. 4.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IB соединения формулы B характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 6,2° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IB соединения формулы B характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 15,6° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IB соединения формулы B характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 20,7° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IB соединения формулы B имеет картину XRPD, включающую следующие пики, выраженные в градусах 2θ: 6,2° ± 0,2°; 15,6° ± 0,2°; 16,7° ± 0,2°; 20,7° ± 0,2° и 23,2° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IB соединения формулы B имеет картину XRPD, включающую следующие пики, выраженные в градусах 2θ : 6,2° ± 0,2°; 10,4° ± 0,2°; 11,4° ± 0,2°; 11,6° ± 0,2°; 12,0° ± 0,2°; 13,9° ± 0,2°; 14,4° ± 0,2°; 15,6° ± 0,2°; 16,0° ± 0,2°; 16,7° ± 0,2°; 20,7° ± 0,2° и 23,2° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IB соединения формулы B имеет картину XRPD, включающую следующие пики, выраженные в градусах 2θ: 6,2° ± 0,2°: 12,0 ° ± 0,2°: 15,6° ± 0,2°: 16,0° ± 0,2°: 16,7° ± 0,2°: 19,3° ± 0,2°: 20,7° ± 0,2°: 23,2° ± 0,2° и 27,1° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IB соединения формулы B имеет картину XRPD, включающую следующие пики, выраженные в градусах 2θ: 6,2° ± 0,2°; 10,4° ± 0,2°; 11,4° ± 0,2°; 11,6° ± 0,2°; 12,0° ± 0,2°; 13,9° ± 0,2° и 14,4° ± 0,2°.In some embodiments, the IB crystalline form of the compound of formula B is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 6.2° ± 0.2°. In some embodiments, the IB crystalline form of the compound of formula B is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 15.6° ± 0.2°. In some embodiments, the IB crystalline form of the compound of formula B is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 20.7° ± 0.2°. In some embodiments, the IB crystalline form of the compound of formula B has an XRPD pattern including the following peaks expressed in degrees 2θ: 6.2° ± 0.2°; 15.6° ± 0.2°; 16.7° ± 0.2°; 20.7° ± 0.2° and 23.2° ± 0.2°. In some embodiments, the IB crystalline form of the compound of Formula B has an XRPD pattern including the following peaks expressed in degrees 2θ: 6.2° ± 0.2°; 10.4° ± 0.2°; 11.4° ± 0.2°; 11.6° ± 0.2°; 12.0° ± 0.2°; 13.9° ± 0.2°; 14.4° ± 0.2°; 15.6° ± 0.2°; 16.0° ± 0.2°; 16.7° ± 0.2°; 20.7° ± 0.2° and 23.2° ± 0.2°. In some embodiments, the IB crystalline form of the compound of Formula B has an XRPD pattern including the following peaks expressed in degrees 2θ: 6.2° ± 0.2°: 12.0° ± 0.2°: 15.6° ± 0. 2°: 16.0° ± 0.2°: 16.7° ± 0.2°: 19.3° ± 0.2°: 20.7° ± 0.2°: 23.2° ± 0, 2° and 27.1° ± 0.2°. In some embodiments, the IB crystalline form of the compound of formula B has an XRPD pattern including the following peaks expressed in degrees 2θ: 6.2° ± 0.2°; 10.4° ± 0.2°; 11.4° ± 0.2°; 11.6° ± 0.2°; 12.0° ± 0.2°; 13.9° ± 0.2° and 14.4° ± 0.2°.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IB соединения формулы B имеет картину XRPD, включающую 2 или более, 3 или более или 4 или более следующих пиков, выраженных вIn some embodiments, the IB crystalline form of a compound of formula B has an XRPD pattern comprising 2 or more, 3 or more, or 4 or more of the following peaks, expressed in

- 8 044976 градусах 2θ: 20: 6,2° ± 0,2°; 10,4° ± 0,2°; 11,4° ± 0,2°; 11,6° ± 0,2°; 12,0° ± 0,2°; 13,9° ± 0,2°; 14,4° ± 0,2°; 15,6° ± 0,2°; 16,0° ± 0,2°; 16,7° ± 0,2°; 20,7° ± 0,2° и 23,2° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IB соединения формулы B имеет картину XRPD, включающую 2 или более, 3 или более или 4 или более следующих пиков, выраженных в градусах 2θ: 6,2° ± 0,2°; 12,0 ° ± 0,2°; 15,6° ± 0,2°; 16,0° ± 0,2°; 16,7° ± 0,2°; 19,3° ± 0,2°; 20,7° ± 0,2°; 23,2° ± 0,2° и 27,1° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IB соединения формулы B имеет картину XRPD, включающую 2 или более, 3 или более или 4 или более следующих пиков, выраженных в градусах 2θ: 6,2° ± 0,2°; 15,6° ± 0,2°; 16,0° ± 0,2°; 16,7° ± 0,2°; 20,7° ± 0,2° и 23,2° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IB соединения формулы B имеет картину XRPD, включающую 2 или более, 3 или более или 4 или более следующих пиков, выраженных в градусах 2θ: 6,2° ± 0,2°; 10,4° ± 0,2°; 11,4° ± 0,2°; 11,6° ± 0,2°; 12,0° ± 0,2°; 13,9° ± 0,2° и 14,4° ± 0,2°.- 8 044976 degrees 2θ: 20: 6.2° ± 0.2°; 10.4° ± 0.2°; 11.4° ± 0.2°; 11.6° ± 0.2°; 12.0° ± 0.2°; 13.9° ± 0.2°; 14.4° ± 0.2°; 15.6° ± 0.2°; 16.0° ± 0.2°; 16.7° ± 0.2°; 20.7° ± 0.2° and 23.2° ± 0.2°. In some embodiments, the IB crystalline form of the compound of Formula B has an XRPD pattern comprising 2 or more, 3 or more, or 4 or more of the following peaks expressed in degrees 2θ: 6.2° ± 0.2°; 12.0°±0.2°; 15.6° ± 0.2°; 16.0° ± 0.2°; 16.7° ± 0.2°; 19.3° ± 0.2°; 20.7° ± 0.2°; 23.2° ± 0.2° and 27.1° ± 0.2°. In some embodiments, the IB crystalline form of the compound of Formula B has an XRPD pattern comprising 2 or more, 3 or more, or 4 or more of the following peaks expressed in degrees 2θ: 6.2° ± 0.2°; 15.6° ± 0.2°; 16.0° ± 0.2°; 16.7° ± 0.2°; 20.7° ± 0.2° and 23.2° ± 0.2°. In some embodiments, the IB crystalline form of the compound of Formula B has an XRPD pattern comprising 2 or more, 3 or more, or 4 or more of the following peaks expressed in degrees 2θ: 6.2° ± 0.2°; 10.4° ± 0.2°; 11.4° ± 0.2°; 11.6° ± 0.2°; 12.0° ± 0.2°; 13.9° ± 0.2° and 14.4° ± 0.2°.

В некоторых вариантах осуществления форма IB соединения формулы B характеризуется термограммой DSC, содержащей эндотермический пик, имеющий максимум приблизительно при 174°C. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IB соединения формулы B имеет по существу такую термограмму DSC, которая показана на фиг. 11.In some embodiments, Form IB of a compound of Formula B is characterized by a DSC thermogram containing an endothermic peak peaking at approximately 174°C. In some embodiments, the Form IB crystalline compound of Formula B has a DSC thermogram substantially as shown in FIG. eleven.

Кристаллическая форма IIB соединения формулы B.Crystalline form IIB of the compound of formula B.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма соединения формулы B представляет собой форму IIB. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIB соединения формулы B является безводной и несольватированной. Эту кристаллическую форму обычно можно получить так, как описано в примере 8.In some embodiments, the crystalline form of the compound of Formula B is Form IIB. In some embodiments, crystalline form IIB of the compound of formula B is anhydrous and unsolvated. This crystalline form can generally be prepared as described in Example 8.

Кристаллическую форму IIB соединения формулы B можно идентифицировать по уникальным сигнатурам, например, при проведении порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) и дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIB соединения формулы B характеризуется по существу такой картиной XRPD, которая показана на фиг. 12. Пики картины XRPD перечислены в табл. 5.The crystalline form IIB of a compound of formula B can be identified by unique signatures, for example, by X-ray powder diffraction (XRPD) and differential scanning calorimetry (DSC). In some embodiments, crystalline form IIB of the compound of formula B has an XRPD pattern substantially as shown in FIG. 12. The peaks of the XRPD pattern are listed in Table. 5.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIB соединения формулы B характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 4,2° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIB соединения формулы B характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 7,4° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIB соединения формулы B характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 13,3° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIB соединения формулы B характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 20,1° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIB соединения формулы B характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 17,0° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIB соединения формулы B характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 18,8° ± 0,2°.In some embodiments, crystalline form IIB of the compound of formula B is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 4.2° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IIB of the compound of formula B is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 7.4° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IIB of the compound of formula B is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 13.3° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IIB of the compound of formula B is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 20.1° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IIB of the compound of formula B is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 17.0° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IIB of the compound of formula B is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 18.8° ± 0.2°.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIB соединения формулы B имеет картину XRPD, включающую следующие пики, выраженные в градусах 2θ: 4,3° ± 0,2°; 7,4° ± 0,2°; 13,3° ± 0,2° и 15,3° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIB соединения формулы B имеет картину XRPD, включающую следующие пики, выраженные в градусах 2θ: 4,3° ± 0,2°; 7,4° ± 0,2°; 15,3° ± 0,2°; 17,0° ± 0,2°; 18,8° ± 0,2° и 20,1° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIB соединения формулы B имеет картину XRPD, включающую следующие пики, выраженные в градусах 2θ: 4,3° ± 0,2°; 7,4° ± 0,2°; 13,3° ± 0,2°; 15,3° ± 0,2°; 15,5° ± 0,2°; 17,0° ± 0,2°; 17,2° ± 0,2°; 18,1° ± 0,2°; 18,8° ± 0,2°; 19,6° ± 0,2°; 20,1° ± 0,2°; 21,4° ± 0,2°; 23,5° ± 0,2°; 25,8° ± 0,2°; 26,2° ± 0,2° и 27,3° ± 0,2°.In some embodiments, crystalline form IIB of the compound of formula B has an XRPD pattern including the following peaks expressed in degrees 2θ: 4.3° ± 0.2°; 7.4° ± 0.2°; 13.3° ± 0.2° and 15.3° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IIB of the compound of formula B has an XRPD pattern including the following peaks expressed in degrees 2θ: 4.3° ± 0.2°; 7.4° ± 0.2°; 15.3° ± 0.2°; 17.0° ± 0.2°; 18.8° ± 0.2° and 20.1° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IIB of the compound of formula B has an XRPD pattern including the following peaks expressed in degrees 2θ: 4.3° ± 0.2°; 7.4° ± 0.2°; 13.3° ± 0.2°; 15.3° ± 0.2°; 15.5° ± 0.2°; 17.0° ± 0.2°; 17.2° ± 0.2°; 18.1° ± 0.2°; 18.8° ± 0.2°; 19.6° ± 0.2°; 20.1° ± 0.2°; 21.4° ± 0.2°; 23.5° ± 0.2°; 25.8° ± 0.2°; 26.2° ± 0.2° and 27.3° ± 0.2°.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIB соединения формулы B имеет картину XRPD, включающую 2 или более, 3 или более или 4 или более следующих пиков, выраженных в градусах 2θ: 4,3° ± 0,2°; 7,4° ± 0,2°; 13,3° ± 0,2°; 15,3° ± 0,2°; 15,5° ± 0,2°; 17,0° ± 0,2°; 17,2° ± 0,2°; 18,1° ± 0,2°; 18,8° ± 0,2°; 19,6° ± 0,2°; 20,1° ± 0,2°; 21,4° ± 0,2°; 23,5° ± 0,2°; 25,8° ± 0,2°; 26,2° ± 0,2° и 27,3° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIB соединения формулы B имеет картину XRPD, включающую 2 или более, 3 или более или 4 или более следующих пиков, выраженных в градусах 2θ: 4,3° ± 0,2°; 7,4° ± 0,2°; 13,3 ° ± 0,2°; 15,3° ± 0,2°; 15,5° ± 0,2°; 17,0° ± 0,2°; 17,2° ± 0,2°; 18,8° ±0,2° и 20,1° ±0,2°.In some embodiments, crystalline form IIB of a compound of formula B has an XRPD pattern comprising 2 or more, 3 or more, or 4 or more of the following peaks expressed in degrees 2θ: 4.3° ± 0.2°; 7.4° ± 0.2°; 13.3° ± 0.2°; 15.3° ± 0.2°; 15.5° ± 0.2°; 17.0° ± 0.2°; 17.2° ± 0.2°; 18.1° ± 0.2°; 18.8° ± 0.2°; 19.6° ± 0.2°; 20.1° ± 0.2°; 21.4° ± 0.2°; 23.5° ± 0.2°; 25.8° ± 0.2°; 26.2° ± 0.2° and 27.3° ± 0.2°. In some embodiments, crystalline form IIB of a compound of formula B has an XRPD pattern comprising 2 or more, 3 or more, or 4 or more of the following peaks expressed in degrees 2θ: 4.3° ± 0.2°; 7.4° ± 0.2°; 13.3° ± 0.2°; 15.3° ± 0.2°; 15.5° ± 0.2°; 17.0° ± 0.2°; 17.2° ± 0.2°; 18.8° ±0.2° and 20.1° ±0.2°.

В некоторых вариантах осуществления форма IIB соединения формулы B характеризуется термограммой DSC, содержащей эндотермический пик, имеющий максимум приблизительно при 165°C. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IIB соединения формулы B имеет по существу такую термограмму DSC, которая показана на фиг. 13.In some embodiments, Form IIB of the compound of formula B is characterized by a DSC thermogram containing an endothermic peak having a maximum at approximately 165°C. In some embodiments, crystalline Form IIB of the compound of Formula B has a DSC thermogram substantially as shown in FIG. 13.

Кристаллические формы соединения формулы C.Crystalline forms of the compound of formula C.

Соединение формулы C может быть выделено во многих кристаллических формах, включая, например, кристаллические формы, которые являются безводными и/или несольватированными. В некотоThe compound of formula C can be isolated in many crystalline forms, including, for example, crystalline forms that are anhydrous and/or unsolvated. Somehow

- 9 044976 рых вариантах осуществления кристаллические формы соединения формулы C являются безводными. В некоторых вариантах осуществления кристаллические формы соединения формулы C являются несольватированными. В некоторых вариантах осуществления кристаллические формы соединения формулы C являются безводными и несольватированными. Под термином безводный подразумевается, что кристаллическая форма соединения формулы C по существу не содержит связанной воды в структуре кристаллической решетки, т.е. соединение не образует кристаллогидрат.- 9 044976 In some embodiments, the crystalline forms of the compound of formula C are anhydrous. In some embodiments, the crystalline forms of the compound of formula C are unsolvated. In some embodiments, the crystalline forms of the compound of Formula C are anhydrous and unsolvated. By the term anhydrous it is meant that the crystalline form of the compound of formula C contains substantially no bound water in the crystal lattice structure, i.e. the compound does not form a crystalline hydrate.

В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке предложен процесс получения кристаллической формы соединения 8-амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-(метил-d3)-5-(1,1,1-трифтор-2гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида. В некоторых вариантах осуществления процесс включает растворение 8-амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-(метил-d3)-5-(1,1,1трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида в растворителе с образованием смеси и кристаллизацию соединения из смеси.In some embodiments, this application provides a process for preparing a crystalline form of the compound 8-amino-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2-(methyl-d 3 )-5-(1,1,1- trifluoro-2hydroxypropan-2-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide. In some embodiments, the process includes dissolving 8-amino-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2-(methyl-d 3 )-5-(1,1,1trifluoro-2-hydroxypropane-2- yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide in a solvent to form a mixture and crystallize the compound from the mixture.

В некоторых вариантах осуществления процесс дополнительно включает нагревание смеси до температуры от около 70°C до около 90°C. В некоторых вариантах осуществления процесс дополнительно включает охлаждение смеси до комнатной температуры.In some embodiments, the process further includes heating the mixture to a temperature of from about 70°C to about 90°C. In some embodiments, the process further includes cooling the mixture to room temperature.

В некоторых вариантах осуществления растворитель содержит изопропилацетат. В некоторых вариантах осуществления растворитель дополнительно содержит гептан.In some embodiments, the solvent comprises isopropyl acetate. In some embodiments, the solvent further comprises heptane.

В настоящей заявке дополнительно предложена кристаллическая форма соединения 8-амино-Х-(2гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-(метил-d3)-5 -(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2a]пиразин-6-карбоксамида, которую получают в соответствии с процессом, описанным в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма представляет собой форму IC, описанную в настоящем документе.This application additionally provides a crystalline form of the compound 8-amino-X-(2hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2-(methyl-d 3 )-5 -(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropane-2 -yl)phenyl)imidazo[1,2a]pyrazine-6-carboxamide, which is prepared in accordance with the process described herein. In some embodiments, the crystalline form is the IC form described herein.

В некоторых вариантах осуществления кристаллические формы по изобретению являются по существу выделенными. Термин по существу выделенный означает, что конкретная кристаллическая форма соединения формулы C по меньшей мере частично отделена от примесей. Например, в некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма по изобретению содержит менее чем около 50%, менее чем около 40%, менее чем около 30%, менее чем около 20%, менее чем около 15%, менее чем около 10%, менее чем около 5%, менее чем около 2,5%, менее чем около 1% или менее чем около 0,5% примесей. Примеси обычно включают все, что не является по существу изолированной кристаллической формой, включая, например, другие кристаллические формы и другие вещества.In some embodiments, the crystalline forms of the invention are substantially isolated. The term essentially isolated means that the particular crystalline form of the compound of formula C is at least partially separated from impurities. For example, in some embodiments, a crystalline form of the invention contains less than about 50%, less than about 40%, less than about 30%, less than about 20%, less than about 15%, less than about 10%, less than about 5%, less than about 2.5%, less than about 1%, or less than about 0.5% impurities. Impurities generally include anything that is not essentially an isolated crystalline form, including, for example, other crystalline forms and other substances.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма соединения формулы C по существу не содержит других кристаллических форм. Фраза по существу не содержит других кристаллических форм означает, что конкретная кристаллическая форма соединения формулы C содержит более чем около 80%, более чем около 90%, более чем около 95%, более чем около 98%, более чем около 99% или более чем около 99,5% по массе конкретной кристаллической формы.In some embodiments, the crystalline form of the compound of Formula C is substantially free of other crystalline forms. The phrase substantially free of other crystalline forms means that a particular crystalline form of a compound of formula C contains more than about 80%, more than about 90%, more than about 95%, more than about 98%, more than about 99%, or more than about 99.5% by weight of a particular crystalline form.

Кристаллическая форма IC соединения формулы C.Crystalline form IC of compound of formula C.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма соединения формулы C представляет собой кристаллическую форму IC. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IC соединения формулы C является безводной и несольватированной. Получение соединения формулы C описано в примере 9. Кристаллическую форму IC соединения формулы C обычно можно получить так, как описано в примере 10.In some embodiments, the crystalline form of the compound of Formula C is the IC crystalline form. In some embodiments, the IC crystalline form of the compound of formula C is anhydrous and unsolvated. The preparation of the compound of formula C is described in Example 9. The IC crystalline form of the compound of Formula C can generally be prepared as described in Example 10.

Кристаллическую форму IC соединения формулы C можно идентифицировать по уникальным сигнатурам, например, при проведении порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) и дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IC соединения формулы C характеризуется по существу такой картиной XRPD, которая показана на фиг. 14. Пики картины XRPD перечислены в табл. 6.The IC crystalline form of a compound of Formula C can be identified by unique signatures, such as X-ray powder diffraction (XRPD) and differential scanning calorimetry (DSC). In some embodiments, the IC crystalline form of the compound of Formula C has an XRPD pattern substantially as shown in FIG. 14. The peaks of the XRPD pattern are listed in Table. 6.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IC соединения формулы C характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 6,2° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IC соединения формулы C характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 11,9° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IC соединения формулы C характеризуется картиной XRPD, включающей пик, выраженный в градусах 2θ, при 16,7° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IC соединения формулы C имеет картину XRPD, включающую следующие пики, выраженные в градусах 2θ: 6,2° ± 0,2°; 15,6° ± 0,2°; 16,0° ± 0,2°; 16,7° ± 0,2°; 18,8° ± 0,2°; 19,9° ± 0,2°; 20,7° ± 0,2°; 21,2° ± 0,2°; 22,3° ± 0,2°; 23,2° ± 0,2° и 27,0 ° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IC соединения формулы C имеет картину XRPD, включающую следующие пики, выраженные в градусах 2θ: 6,2° ± 0,2°; 15,6° ± 0,2°; 16,0° ± 0,2°; 16,7° ± 0,2° и 21,2° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IC соединения формулы C имеет картину XRPD, включающую следующие пики, выраженные в градусах 2θ: 6,2° ± 0,2°; 10,4° ± 0,2°; 11,3° ± 0,2°; 11,9° ±0,2° и 12,5° ±0,2°.In some embodiments, the IC crystalline form of the compound of formula C is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 6.2° ± 0.2°. In some embodiments, the IC crystalline form of the compound of formula C is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 11.9° ± 0.2°. In some embodiments, the IC crystalline form of the compound of formula C is characterized by an XRPD pattern including a peak, expressed in degrees 2θ, at 16.7° ± 0.2°. In some embodiments, the IC crystalline form of the compound of formula C has an XRPD pattern including the following peaks expressed in degrees 2θ: 6.2° ± 0.2°; 15.6° ± 0.2°; 16.0° ± 0.2°; 16.7° ± 0.2°; 18.8° ± 0.2°; 19.9° ± 0.2°; 20.7° ± 0.2°; 21.2° ± 0.2°; 22.3° ± 0.2°; 23.2° ± 0.2° and 27.0° ± 0.2°. In some embodiments, the IC crystalline form of the compound of formula C has an XRPD pattern including the following peaks expressed in degrees 2θ: 6.2° ± 0.2°; 15.6° ± 0.2°; 16.0° ± 0.2°; 16.7° ± 0.2° and 21.2° ± 0.2°. In some embodiments, the IC crystalline form of the compound of formula C has an XRPD pattern including the following peaks expressed in degrees 2θ: 6.2° ± 0.2°; 10.4° ± 0.2°; 11.3° ± 0.2°; 11.9° ±0.2° and 12.5° ±0.2°.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IC соединения формулы C имеет картину XRPD, включающую 2 или более, 3 или более или 4 или более следующих пиков, выраженных вIn some embodiments, the IC crystalline form of a compound of formula C has an XRPD pattern comprising 2 or more, 3 or more, or 4 or more of the following peaks, expressed in

- 10 044976 градусах 2θ: 6,2° ± 0,2°; 15,6° ± 0,2°; 16,0° ± 0,2°; 16,7° ± 0,2°; 18,8° ± 0,2°; 19,9° ± 0,2°; 20,7° ± 0,2°; 21,2° ± 0,2°; 22,3° ± 0,2°; 23,2° ± 0,2° и 27,0 ° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IC соединения формулы C имеет картину XRPD, включающую 2 или более, 3 или более или 4 или более следующих пиков, выраженных в градусах 2θ: 6,2° ± 0,2°; 10,4° ± 0,2°; 11,3° ± 0,2°; 11,9° ± 0,2°; 12,5° ± 0,2°; 13,8° ± 0,2°; 14,4° ± 0,2°; 15,6° ± 0,2°; 16,0° ± 0,2°; 16,7° ± 0,2°; 20,7° ± 0,2° и 21,2° ± 0,2°. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IC соединения формулы C имеет картину XRPD, включающую 2 или более, 3 или более или 4 или более следующих пиков, выраженных в градусах 2θ: 6,2° ± 0,2°; 15,6° ± 0,2°; 16,0° ± 0,2°; 16,7° ± 0,2°; 20,7° ± 0,2° и 21,2° ±0,2°.- 10 044976 degrees 2θ: 6.2° ± 0.2°; 15.6° ± 0.2°; 16.0° ± 0.2°; 16.7° ± 0.2°; 18.8° ± 0.2°; 19.9° ± 0.2°; 20.7° ± 0.2°; 21.2° ± 0.2°; 22.3° ± 0.2°; 23.2° ± 0.2° and 27.0° ± 0.2°. In some embodiments, the IC crystalline form of the compound of Formula C has an XRPD pattern comprising 2 or more, 3 or more, or 4 or more of the following peaks expressed in degrees 2θ: 6.2° ± 0.2°; 10.4° ± 0.2°; 11.3° ± 0.2°; 11.9° ± 0.2°; 12.5° ± 0.2°; 13.8° ± 0.2°; 14.4° ± 0.2°; 15.6° ± 0.2°; 16.0° ± 0.2°; 16.7° ± 0.2°; 20.7° ± 0.2° and 21.2° ± 0.2°. In some embodiments, the IC crystalline form of the compound of Formula C has an XRPD pattern comprising 2 or more, 3 or more, or 4 or more of the following peaks expressed in degrees 2θ: 6.2° ± 0.2°; 15.6° ± 0.2°; 16.0° ± 0.2°; 16.7° ± 0.2°; 20.7° ± 0.2° and 21.2° ± 0.2°.

В некоторых вариантах осуществления форма IC соединения формулы C характеризуется термограммой DSC, содержащей эндотермический пик, имеющий максимум приблизительно при 179°C. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма IC соединения формулы C имеет по существу такую термограмму DSC, которая показана на фиг. 15.In some embodiments, the IC form of a compound of Formula C is characterized by a DSC thermogram containing an endothermic peak peaking at approximately 179°C. In some embodiments, the IC crystalline form of the compound of Formula C has a DSC thermogram substantially as shown in FIG. 15.

Способы примененияMethods of application

Соединения (например, соли и кристаллические формы) по изобретению, описанные в настоящем документе, ингибируют активность киназы PI3Ky. Соответственно, соли и кристаллические формы по изобретению, описанные в настоящем документе, можно использовать в способах ингибирования киназы PI3Ky путем приведения в контакт с киназой. В некоторых вариантах осуществления соли и кристаллические формы по изобретению можно применять в способах ингибирования активности PI3Ky у индивидуума/пациента, нуждающегося в ингибировании, путем введения эффективного количества соли или кристаллической формы, описанной в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления модулирование представляет собой ингибирование. В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт происходит in vivo. В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт происходит ex vivo. Преимущественно кристаллические формы, описанные в настоящем документе, демонстрируют лучшую эффективность и благоприятные профили безопасности и токсичности в исследованиях на животных.The compounds (eg, salts and crystalline forms) of the invention described herein inhibit PI3Ky kinase activity. Accordingly, the salts and crystalline forms of the invention described herein can be used in methods of inhibiting PI3Ky kinase by contacting the kinase. In some embodiments, the salts and crystalline forms of the invention can be used in methods of inhibiting PI3Ky activity in an individual/patient in need of inhibition by administering an effective amount of the salt or crystalline form described herein. In some embodiments, the modulation is inhibition. In some embodiments, contacting occurs in vivo. In some embodiments, contacting occurs ex vivo. The predominantly crystalline forms described herein demonstrate superior efficacy and favorable safety and toxicity profiles in animal studies.

В некоторых вариантах осуществления PI3Ky содержит мутацию. Мутация может представлять собой замену одной аминокислоты на другую или делецию одной или нескольких аминокислот. В таких вариантах осуществления мутация может присутствовать в киназном домене PI3Ky.In some embodiments, PI3Ky contains a mutation. A mutation may be a substitution of one amino acid for another or a deletion of one or more amino acids. In such embodiments, the mutation may be present in the kinase domain of PI3Ky.

В некоторых вариантах осуществления соль или кристаллическая форма дополнительно ингибирует PI3Kδ.In some embodiments, the salt or crystalline form further inhibits PI3Kδ.

Соли и кристаллические формы, описанные в настоящем документе, могут быть селективными. Термин селективный означает, что соль или кристаллическая форма связывается с PI3Ky или ингибирует его с большей аффинностью или активностью, соответственно, по сравнению, по меньшей мере, с одной другой киназой. В некоторых вариантах осуществления соли и кристаллические формы по изобретению являются селективными ингибиторами PI3Ky по сравнению с PI3Kδ, PI3Ka и РВКв. В некоторых вариантах осуществления соли и кристаллические формы по изобретению являются селективными ингибиторами PI3Ky по сравнению с PI3Ka и РВКв. В некоторых вариантах осуществления по результатам анализа, описанного в настоящем документе, селективность по сравнению с PI3Kδ может быть по меньшей мере приблизительно в 2 раза, 3 раза, 5 раз, 10 раз или 20 раз выше. В некоторых вариантах осуществления селективность каждого фермента можно анализировать при концентрации 2 мкМ АТФ. В некоторых вариантах осуществления селективность солей и кристаллических форм по изобретению может быть определена с помощью клеточных анализов, связанных с конкретной активностью киназы PI3K.The salts and crystalline forms described herein may be selective. The term selective means that the salt or crystal form binds to or inhibits PI3Ky with greater affinity or activity, respectively, than at least one other kinase. In some embodiments, the salts and crystalline forms of the invention are selective inhibitors of PI3Ky over PI3Kδ, PI3Ka, and PBKv. In some embodiments, the salts and crystalline forms of the invention are selective inhibitors of PI3Ky over PI3Ka and PBKv. In some embodiments, the selectivity over PI3Kδ can be at least about 2-fold, 3-fold, 5-fold, 10-fold, or 20-fold higher, based on the results of the assay described herein. In some embodiments, the selectivity of each enzyme can be analyzed at a concentration of 2 μM ATP. In some embodiments, the selectivity of the salts and crystalline forms of the invention can be determined using cellular assays associated with specific PI3K kinase activity.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения заболевания или расстройства, связанного с киназой PI3Ky, у индивидуума (например, пациента) путем введения индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы одной или более солей или кристаллических форм по настоящему изобретению или их фармацевтической композиции. Заболевание или расстройство, связанное с PI3Ky, может включать любое заболевание, расстройство или патологическое состояние, которое прямо или косвенно связано с экспрессией или активностью PI3Ky, включая уровни сверхэкспрессии и/или аномальной активности.Another aspect of the present invention relates to methods of treating a disease or disorder associated with PI3Ky kinase in an individual (e.g., a patient) by administering to the individual in need of such treatment a therapeutically effective amount or dose of one or more salts or crystalline forms of the present invention or pharmaceutical composition. A disease or disorder associated with PI3Ky may include any disease, disorder or condition that is directly or indirectly associated with the expression or activity of PI3Ky, including levels of overexpression and/or abnormal activity.

В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой аутоиммунное заболевание или расстройство, злокачественное новообразование, сердечно-сосудистое заболевание или нейродегенеративное заболевание.In some embodiments, the disease or disorder is an autoimmune disease or disorder, cancer, cardiovascular disease, or neurodegenerative disease.

В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или расстройство представляет собой рак легких (например, немелкоклеточный рак легкого), меланому, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак печени, рак толстой кишки, рак эндометрия, рак мочевого пузыря, рак кожи, рак матки, рак почки, рак желудка или саркому. В некоторых вариантах осуществления изобретения саркома представляет собой опухоль Аскина, гроздевидную саркому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную гемангиоэндотелиому, злокачественную шванному, остеосаркому, альвеолярную мягкотканную саркому, ангиосаркому, филлоидную кистосаркому, выбухающую дерматофибросаркому, десмоидную опухоль, десмопластическую мелкокруглоклеточную опухоль, эпите- 11 044976 лиоидную саркому, внескелетную хондросаркому, внескелетную остеосаркому, фибросаркому, гастроинтестинальную стромальную опухоль (GIST), гемангиоперицитому, гемангиосаркому, саркому Капоши, лейомиосаркому, липосаркому, лимфангиосаркому, лимфосаркому, злокачественную опухоль периферических нервных оболочек (MPNST), нейрофибросаркому, рабдомиосаркому, синовиальную саркому или недифференцированную плеоморфную саркому.In some embodiments, the disease or disorder is lung cancer (eg, non-small cell lung cancer), melanoma, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, liver cancer, colon cancer, endometrial cancer, bladder cancer, skin cancer , uterine cancer, kidney cancer, stomach cancer or sarcoma. In some embodiments, the sarcoma is an Askin's tumor, pampiniform sarcoma, chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, malignant hemangioendothelioma, malignant schwannoma, osteosarcoma, alveolar soft tissue sarcoma, angiosarcoma, phyllodes cystosarcoma, dermatofibrosarcoma protuberans, desmoid tumor, desmoplastic small round cell ocular tumor, epithe- 11 044976 lymphoid sarcoma, extraskeletal chondrosarcoma, extraskeletal osteosarcoma, fibrosarcoma, gastrointestinal stromal tumor (GIST), hemangiopericytoma, hemangiosarcoma, Kaposi's sarcoma, leiomyosarcoma, liposarcoma, lymphangiosarcoma, lymphosarcoma, malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST), neurofibrosarcoma, slave domyosarcoma, synovial sarcoma or undifferentiated pleomorphic sarcoma.

В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или расстройство представляет собой мезотелиому или адренокарциному. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или расстройство представляет собой мезотелиому. В некоторых вариантах осуществления изобретения, заболевание или расстройство представляет собой адренокарциному.In some embodiments, the disease or disorder is mesothelioma or adrenocarcinoma. In some embodiments, the disease or disorder is mesothelioma. In some embodiments, the disease or disorder is adrenocarcinoma.

В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой острый миелоидный лейкоз (например, острый моноцитарный лейкоз), малую лимфоцитарную лимфому, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), множественную миелому, T-клеточный острый лимфобластный лейкоз (Т-ОЛЛ), кожную T-клеточную лимфому, крупнозернистый лимфоцитарный лейкоз, новообразование из зрелых (периферических) T-клеток (ПТКЛ), анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ) или лимфобластная лимфома. В некоторых вариантах осуществления новообразование из зрелых (периферических) T-клеток (ПТКЛ) представляет собой T-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, T-клеточный гранулярный лимфоцитарный лейкоз, агрессивный лейкоз из NKклеток, грибовидный микоз/синдром Сезари, анапластическую крупноклеточную лимфому (Тклеточного типа), T-клеточную лимфому энтеропатического типа, T-клеточный лейкоз/лимфому взрослых или ангиоиммунобластную T-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ) представляет собой системную АККЛ или первичную кожную АККЛ.In some embodiments, the disease or disorder is acute myeloid leukemia (e.g., acute monocytic leukemia), small lymphocytic lymphoma, chronic lymphocytic leukemia (CLL), chronic myeloid leukemia (CML), multiple myeloma, T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) , cutaneous T-cell lymphoma, large-grained lymphocytic leukemia, mature (peripheral) T-cell neoplasm (PTCL), anaplastic large cell lymphoma (ALCL), or lymphoblastic lymphoma. In some embodiments, the mature (peripheral) T-cell neoplasm (PTCL) is T-cell prolymphocytic leukemia, T-cell granular lymphocytic leukemia, aggressive NK cell leukemia, mycosis fungoides/Sézary syndrome, anaplastic large cell lymphoma (T-cell type), Enteropathic type T-cell lymphoma, adult T-cell leukemia/lymphoma, or angioimmunoblastic T-cell lymphoma. In some embodiments, the anaplastic large cell lymphoma (ALCL) is systemic ALCL or primary cutaneous ALCL.

В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой лимфому Беркитта, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, волосатоклеточный лейкоз, мантийноклеточную лимфому, малую лимфоцитарную лимфому, фолликулярную лимфому, пигментную ксеродерму, кератоакантому, лимфоплазматическую лимфому, экстранодальную лимфому из клеток маргинальной зоны, макроглобулинемию Вальденстрема, пролимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, миелофиброз, лимфому, связанную с лимфоидной тканью слизистых оболочек (MALT), B-крупноклеточную лимфому средостения (тимуса), лимфогранулематоз, лимфому маргинальной зоны селезенки, первичную выпотную лимфому, внутрисосудистую Bкрупноклеточную лимфому, плазмоклеточный лейкоз, экстрамедуллярную плазмацитому, тлеющую миелому (также известную как бессимптомная миелома), моноклональную гаммапатию неустановленной этиологии (МГНЭ) или диффузную B-крупноклеточную лимфому.In some embodiments, the disease or disorder is Burkitt's lymphoma, acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's lymphoma, hairy cell leukemia, mantle cell lymphoma, small lymphocytic lymphoma, follicular lymphoma, xeroderma pigmentosum, keratoacanthoma, lymphoplasmacytic lymphoma, extranodal marginal cell lymphoma zones, Waldenström's macroglobulinemia, prolymphocytic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, myelofibrosis, mucosal associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma, mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma, lymphogranulomatosis, splenic marginal zone lymphoma, primary effusion lymphoma, intravascular B large cell lymphoma, plasma cell leukemia, extramedullary plasmacytoma, smoldering myeloma (also known as asymptomatic myeloma), monoclonal gammopathy of unknown etiology (MGUE), or diffuse large B-cell lymphoma.

MDSC (супрессорные клетки миелоидного происхождения) представляют собой гетерогенную группу иммунных клеток миелоидного происхождения (семейство клеток, происходящих из стволовых клеток костного мозга). MDSC сильно распространяться в патологических ситуациях, таких как хронические инфекции и рак, в результате измененного кроветворения. MDSC отличаются от других типов миелоидных клеток, в которых они обладают сильной иммуносупрессивной активностью, а не иммуностимулирующими свойствами. Подобно другим миелоидным клеткам, MDSC взаимодействуют с другими типами иммунных клеток, включая T-клетки, дендритные клетки, макрофаги и естественные клеткикиллеры, чтобы регулировать их функции. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения и т. д., описанные в данном документе, можно применять в способах, относящихся к раковой ткани (например, опухолям) с высокой инфильтрацией MDSC, включая солидные опухоли с высоким базальным уровнем макрофага и/или инфильтрации MDSC.MDSC (myeloid-derived suppressor cells) are a heterogeneous group of immune cells of myeloid origin (a family of cells derived from bone marrow stem cells). MDSC proliferate greatly in pathological situations such as chronic infections and cancer, as a result of altered hematopoiesis. MDSCs differ from other types of myeloid cells in that they have strong immunosuppressive activity rather than immunostimulatory properties. Like other myeloid cells, MDSCs interact with other types of immune cells, including T cells, dendritic cells, macrophages, and natural killer cells, to regulate their functions. In some embodiments, the compounds, etc., described herein can be used in methods relating to cancer tissue (eg, tumors) with high MDSC infiltration, including solid tumors with high basal macrophage levels and/or MDSC infiltration.

В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой лимфому Беркитта, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, волосатоклеточный лейкоз, мантийноклеточную лимфому, малую лимфоцитарную лимфому, фолликулярную лимфому, лимфоплазматическую лимфому, экстранодальную лимфому из клеток маргинальной зоны, макроглобулинемию Вальденстрема, пролимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, миелофиброз, лимфому, связанную с лимфоидной тканью слизистых оболочек (MALT), Bкрупноклеточную лимфому средостения (тимуса), лимфогранулематоз, лимфому маргинальной зоны селезенки, первичную выпотную лимфому, внутрисосудистую B-крупноклеточную лимфому, плазмоклеточный лейкоз, экстрамедуллярную плазмацитому, тлеющую миелому (также известную как бессимптомная миелома), моноклональную гаммапатию неустановленной этиологии (МГНЭ) или диффузную B-крупноклеточную лимфому.In some embodiments, the disease or disorder is Burkitt's lymphoma, acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia, non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's lymphoma, hairy cell leukemia, mantle cell lymphoma, small lymphocytic lymphoma, follicular lymphoma, lymphoplasmacytic lymphoma, extranodal marginal zone cell lymphoma, macroglobulin Iu Waldenström, prolymphocytic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, myelofibrosis, mucosal associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma, mediastinal (thymic) large cell lymphoma, lymphogranulomatosis, marginal zone lymphoma of the spleen, primary effusion lymphoma, intravascular large B-cell lymphoma, plasma cell leukemia, extramedullary plasmacytoma , smoldering myeloma (also known as asymptomatic myeloma), monoclonal gammopathy of unknown etiology (MGUE), or diffuse large B-cell lymphoma.

В некоторых вариантах осуществления неходжкинская лимфома (НХЛ) представляет собой рецидивирующую НХЛ, рефрактерную НХЛ, рецидивирующую фолликулярную НХЛ, вялотекущую НХЛ (вНХЛ) или агрессивную НХЛ (аНХЛ).In some embodiments, the non-Hodgkin's lymphoma (NHL) is relapsed NHL, refractory NHL, relapsed follicular NHL, indolent NHL (sNHL), or aggressive NHL (aNHL).

В некоторых вариантах осуществления диффузная B-крупноклеточная лимфома представляет собой диффузную B-крупноклеточную лимфому из клеток типа активированных B-клеток (ABC) или диффузную B-крупноклеточную лимфому из B-клеток зародышевого центра (GCB).In some embodiments, the diffuse large B cell lymphoma is diffuse large B cell lymphoma of activated B cell type (ABC) or diffuse large B cell lymphoma of germinal center B cells (GCB).

В некоторых вариантах осуществления лимфома Беркитта представляет собой эндемическую лим- 12 044976 фому Беркитта, спорадическую лимфому Беркитта или лимфому, подобную лимфоме Беркитта.In some embodiments, Burkitt's lymphoma is endemic Burkitt's lymphoma, sporadic Burkitt's lymphoma, or Burkitt's lymphoma-like lymphoma.

В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, астму, аллергию (например, аллергический ринит), панкреатит, псориаз, анафилаксию, гломерулонефрит, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит), тромбоз, менингит, энцефалит, диабетическую ретинопатию, доброкачественную гипертрофию предстательной железы, миастению гравис, синдром Шегрена, остеоартрит, рестеноз или атеросклероз.In some embodiments, the disease or disorder is rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, asthma, allergies (eg, allergic rhinitis), pancreatitis, psoriasis, anaphylaxis, glomerulonephritis, inflammatory bowel disease (eg, Crohn's disease and ulcerative colitis), thrombosis, meningitis, encephalitis, diabetic retinopathy, benign prostatic hypertrophy, myasthenia gravis, Sjogren's syndrome, osteoarthritis, restenosis or atherosclerosis.

В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой гипертрофию сердца, дисфункцию кардиомиоцитов, острый коронарный синдром, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), хронический бронхит, повышенное артериальное давление, ишемию, ишемию-реперфузию, сужение сосудов, анемию (например, гемолитическую анемию, апластическую анемию или чисто эритроцитарную анемию), бактериальную инфекцию, вирусную инфекцию, отторжение трансплантата, заболевание почек, анафилактический шок, фиброз, атрофию скелетных мышц, гипертрофию скелетных мышц, ангиогенез, сепсис, реакцию трансплантат против хозяина, аллогенную или ксеногенную трансплантацию, гломерулосклероз, прогрессирующий фиброз почек, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП), идиопатический фиброз легких, аутоиммунную гемолитическую анемию, васкулит, волчаночный нефрит, пузырчатку или мембранозную нефропатию.In some embodiments, the disease or disorder is cardiac hypertrophy, cardiomyocyte dysfunction, acute coronary syndrome, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), chronic bronchitis, high blood pressure, ischemia, ischemia-reperfusion, vasoconstriction, anemia (e.g., hemolytic anemia, aplastic anemia or pure erythrocyte anemia), bacterial infection, viral infection, graft rejection, kidney disease, anaphylactic shock, fibrosis, skeletal muscle atrophy, skeletal muscle hypertrophy, angiogenesis, sepsis, graft-versus-host disease, allogeneic or xenogeneic transplantation, glomerulosclerosis, progressive renal fibrosis, idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP), idiopathic pulmonary fibrosis, autoimmune hemolytic anemia, vasculitis, lupus nephritis, pemphigus or membranous nephropathy.

В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой гипертрофию сердца, дисфункцию кардиомиоцитов, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), повышенное артериальное давление, ишемию, ишемию-реперфузию, сужение сосудов, анемию (например, гемолитическую анемию, апластическую анемию или чисто эритроцитарную анемию), бактериальную инфекцию, вирусную инфекцию, отторжение трансплантата, заболевание почек, анафилактический шок, фиброз, атрофию скелетных мышц, гипертрофию скелетных мышц, ангиогенез, сепсис, отторжение трансплантата, гломерулосклероз, прогрессирующий фиброз почек, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП), аутоиммунную гемолитическую анемию, васкулит, системную красную волчанку, волчаночный нефрит, пузырчатку или мембранозную нефропатию.In some embodiments, the disease or disorder is cardiac hypertrophy, cardiomyocyte dysfunction, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), high blood pressure, ischemia, ischemia-reperfusion, vasoconstriction, anemia (e.g., hemolytic anemia, aplastic anemia, or pure red cell anemia) , bacterial infection, viral infection, graft rejection, kidney disease, anaphylactic shock, fibrosis, skeletal muscle atrophy, skeletal muscle hypertrophy, angiogenesis, sepsis, graft rejection, glomerulosclerosis, progressive renal fibrosis, idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP), autoimmune hemolytic anemia, vasculitis, systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, pemphigus or membranous nephropathy.

В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера, травму центральной нервной системы или инсульт.In some embodiments, the disease or disorder is Alzheimer's disease, central nervous system injury, or stroke.

В некоторых вариантах осуществления идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) представляет собой рецидивирующую ИТП или рефрактерную ИТП.In some embodiments, idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) is recurrent ITP or refractory ITP.

В некоторых вариантах осуществления васкулит представляет собой болезнь Бехчета, синдром Когана, гигантоклеточный артериит, ревматическую полимиалгию (РПМ), артериит Такаясу, болезнь Бюргера (облитерирующий тромбангиит), васкулит центральной нервной системы, болезнь Кавасаки, узелковый полиартериит, синдром Черджа-Стросса, смешанный криоглобулинемический васкулит (эссенциальный или вызванный вирусом гепатита C (ВГС)), пурпура Шенлейна-Геноха (ПШГ), гиперчувствительный васкулит, микроскопический полиангиит, гранулематоз Вегенера или связанный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА) системный васкулит (ААСВ).In some embodiments, the vasculitis is Behçet's disease, Cogan's syndrome, giant cell arteritis, polymyalgia rheumatica (PPR), Takayasu's arteritis, Buerger's disease (thromboangiitis obliterans), central nervous system vasculitis, Kawasaki disease, polyarteritis nodosa, Churg-Strauss syndrome, mixed cryoglobulinemic vasculitis (essential or caused by hepatitis C virus (HCV)), Henoch-Schönlein purpura (HSP), hypersensitivity vasculitis, microscopic polyangiitis, Wegener's granulomatosis or antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated systemic vasculitis (AASV).

В настоящем изобретении дополнительно предложена соль или кристаллическая форма, описанная в настоящем документе, для применения в любом из способов, описанных в настоящем документе.The present invention further provides a salt or crystalline form described herein for use in any of the methods described herein.

В настоящем изобретении дополнительно предложено применение кристаллической формы, описанной в настоящем документе, или ее фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для применения в любом из способов, описанных в настоящем документе.The present invention further provides the use of a crystalline form described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for use in any of the methods described herein.

В контексте настоящего документа, термин контактирование относится к объединению указанных фрагментов в системе in vitro или в системе in vivo. Например, контактирование PI3K с солью или кристаллической формой по изобретению включает введение кристаллической формы по настоящему изобретению индивидууму или пациенту, такому как человек, имеющему PI3K, а также, например, введение соли или кристаллической формы по изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий PI3K.As used herein, the term contacting refers to the association of said moieties in an in vitro system or in an in vivo system. For example, contacting PI3K with a salt or crystalline form of the invention involves administering a crystalline form of the invention to an individual or patient, such as a human, having PI3K, as well as, for example, administering a salt or crystalline form of the invention to a sample containing a cellular or purified drug, containing PI3K.

Считается, что соли и кристаллические формы, предложенные в настоящем документе, или любые их варианты осуществления могут обладать удовлетворительным фармакологическим профилем и многообещающими биофармацевтическими свойствами, такими как токсикологический профиль, метаболизм и фармакокинетические свойства, растворимость и проницаемость. Следует понимать, что определение соответствующих биофармацевтических свойств находится в пределах компетенции специалиста в данной области, например, определение цитотоксичности в клетках или ингибирование определенных мишеней или каналов для определения потенциальной токсичности.It is believed that the salts and crystalline forms provided herein, or any embodiments thereof, may have a satisfactory pharmacological profile and promising biopharmaceutical properties, such as toxicological profile, metabolism and pharmacokinetic properties, solubility and permeability. It should be understood that determination of relevant biopharmaceutical properties is within the skill of the art, such as determination of cytotoxicity in cells or inhibition of certain targets or channels to determine potential toxicity.

В контексте настоящего документа термины индивидуум или пациент, используемые как синонимы, относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупного рогатого скота, овец, лошадей, или приматам и наиболее предпочтительно к людям.As used herein, the terms individual or patient, used interchangeably, refer to any animal, including mammals, preferably mice, rats, other rodents, rabbits, dogs, cats, pigs, cattle, sheep, horses, or primates, and most preferably to people.

В контексте настоящего документа фраза терапевтически эффективное количество относится к количеству активной соли, кристаллической формы, или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или лекарственный ответ, который требуется в ткани, системе, животном, индивидуумеAs used herein, the phrase therapeutically effective amount refers to the amount of active salt, crystalline form, or pharmaceutical agent that produces the biological or drug response desired in a tissue, system, animal, or individual.

- 13 044976 или человеке исследователем, ветеринаром, семейным врачом или другим клиницистом.- 13 044976 or a human researcher, veterinarian, family doctor or other clinician.

В контексте настоящего документа термин лечащий или лечение может относиться к одному или более из (1) ингибирования заболевания; например, ингибирования заболевания, патологического состояния или расстройства у индивида, который ощущает или у которого наблюдаются патологические или симптоматические признаки заболевания, патологического состояния или расстройства (т.е. прекращение дальнейшего развития патологических и/или симптоматических признаков); и (2) ослабления заболевания; например, ослабления заболевания, патологического состояния или расстройства у индивида, который ощущает или у которого наблюдаются патологические или симптоматические признаки заболевания, патологического состояния или расстройства (т.е. обратное развитие патологических и/или симптоматических признаков), такого как уменьшение тяжести заболевания.As used herein, the term treating or treating may refer to one or more of (1) inhibiting a disease; for example, inhibiting a disease, condition or disorder in an individual who experiences or exhibits pathological or symptomatic signs of the disease, pathological condition or disorder (ie, stopping further development of pathological and/or symptomatic signs); and (2) weakening of the disease; for example, alleviation of a disease, condition or disorder in an individual who perceives or exhibits pathological or symptomatic signs of the disease, pathological condition or disorder (ie, reversal of the pathological and/or symptomatic signs), such as a decrease in the severity of the disease.

В некоторых вариантах осуществления соли и кристаллические формы по изобретению пригодны для предотвращения или снижения риска развития любого из заболеваний, упомянутых в данном документе; например, предотвращения или снижения риска развития заболевания, состояния или расстройства у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию, состоянию или расстройству, но еще не испытывает или не демонстрирует патологию или симптоматику заболевания.In some embodiments, the salts and crystalline forms of the invention are useful for preventing or reducing the risk of developing any of the diseases mentioned herein; for example, preventing or reducing the risk of developing a disease, condition or disorder in a subject who may be predisposed to the disease, condition or disorder but is not yet experiencing or demonstrating disease pathology or symptoms.

Комбинированные терапевтические средства.Combined therapeutic agents.

I. Терапевтические средства, влияющие на иммунные контрольные точки.I. Therapeutics that affect immune checkpoints.

В некоторых вариантах осуществления ингибиторы PI3Ky, предложенные в настоящем документе, можно использовать в комбинации с одним или более ингибиторами иммунных контрольных точек для лечения злокачественного новообразования, как описано в данном документе. В одном варианте осуществления комбинацию с одним или более ингибиторами иммунных контрольных точек, как описано в данном документе, можно использовать для лечения меланомы. Соли и кристаллические формы по настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или более ингибиторами иммунных контрольных точек. Иллюстративные примеры ингибиторов иммунных контрольных точек включают в себя ингибиторы, направленные на молекулы иммунных контрольных точек, такие как CD20, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, GITR, CSF1R, JAK, PI3K дельта, PI3K гамма, TAM, аргиназа, HPK1, CD137 (также известный как 4-1BB), ICOS, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, TIGIT, PD-1, PD-L1 и PD-L2. В некоторых вариантах осуществления изобретения молекула иммунной контрольной точки представляет собой молекулу, стимулирующую контрольную точку, выбранную из CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR и CD137. В некоторых вариантах осуществления изобретения молекула иммунной контрольной точки представляет собой молекулу, ингибирующую контрольную точку, выбранную из A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT и VISTA. В некоторых вариантах осуществления соли и кристаллические формы, по изобретению можно использовать в комбинации с одним или более агентами, выбранными из ингибиторов KIR, ингибиторов TIGIT, ингибиторов LAIR1, ингибиторов CD160, ингибиторов 2B4 и ингибиторов TGFR-бета.In some embodiments, the PI3Ky inhibitors provided herein can be used in combination with one or more immune checkpoint inhibitors for the treatment of cancer, as described herein. In one embodiment, a combination with one or more immune checkpoint inhibitors, as described herein, can be used to treat melanoma. The salts and crystalline forms of the present invention can be used in combination with one or more immune checkpoint inhibitors. Illustrative examples of immune checkpoint inhibitors include inhibitors targeting immune checkpoint molecules such as CD20, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginase, HPK1, CD137 (also known as 4-1BB), ICOS, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, TIGIT, PD-1, PD-L1 and PD-L2. In some embodiments, the immune checkpoint molecule is a checkpoint stimulating molecule selected from CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR, and CD137. In some embodiments, the immune checkpoint molecule is a checkpoint inhibitory molecule selected from A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT, and VISTA . In some embodiments, the salts and crystalline forms of the invention can be used in combination with one or more agents selected from KIR inhibitors, TIGIT inhibitors, LAIR1 inhibitors, CD160 inhibitors, 2B4 inhibitors and TGFR-beta inhibitors.

В некоторых вариантах осуществления ингибиторы PI3Ky, предложенные в данном документе, можно использовать в комбинации с одним или более агонистами молекул иммунных контрольных точек, например, OX40, CD27, OX40, GITR и CD137 (также известный как 4-1BB).In some embodiments, the PI3Ky inhibitors provided herein can be used in combination with one or more immune checkpoint molecule agonists, for example, OX40, CD27, OX40, GITR, and CD137 (also known as 4-1BB).

В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой антитело к PD1, антитело к PD-L1 или антитело к CTLA-4.In some embodiments, the immune checkpoint molecule inhibitor is an anti-PD1 antibody, an anti-PD-L1 antibody, or an anti-CTLA-4 antibody.

В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор PD-1, например моноклональное антитело к PD-1. В некоторых вариантах осуществления изобретения моноклональное антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб, пембролизумаб (также известный как MK-3475), дурвалумаб (Imfinzi®), пидилизумаб, SHR-1210, PDR001, MGA012, PDR001, AB122 или AMP-224. В некоторых вариантах осуществления изобретения моноклональное антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб или пембролизумаб. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к PD1 представляет собой пембролизумаб. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к PD-1 представляет собой MGA012. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к PD1 представляет собой SHR-1210. Другое противоопухолевое средство(а) включает терапевтические антитела, такие как 4-1BB (например, урелумаб, утомилумаб).In some embodiments, the immune checkpoint molecule inhibitor is a PD-1 inhibitor, such as an anti-PD-1 monoclonal antibody. In some embodiments, the anti-PD-1 monoclonal antibody is nivolumab, pembrolizumab (also known as MK-3475), durvalumab (Imfinzi®), pidilizumab, SHR-1210, PDR001, MGA012, PDR001, AB122, or AMP-224. In some embodiments, the anti-PD-1 monoclonal antibody is nivolumab or pembrolizumab. In some embodiments, the anti-PD1 antibody is pembrolizumab. In some embodiments, the anti-PD-1 antibody is MGA012. In some embodiments, the anti-PD1 antibody is SHR-1210. Other antineoplastic agent(s) include therapeutic antibodies such as 4-1BB (eg, urelumab, utomilumab).

В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор PD-L1, например моноклональное антитело к PD-L1. В некоторых вариантах осуществления изобретения моноклональное антитело к PD-L1 представляет собой BMS935559, MEDI4736, MPDL3280A (также известный как RG7446) или MSB0010718C. В некоторых вариантах осуществления изобретения моноклональное антитело к PD-L1 представляет собой MPDL3280A или MEDI4736.In some embodiments, the immune checkpoint molecule inhibitor is a PD-L1 inhibitor, such as an anti-PD-L1 monoclonal antibody. In some embodiments, the anti-PD-L1 monoclonal antibody is BMS935559, MEDI4736, MPDL3280A (also known as RG7446), or MSB0010718C. In some embodiments, the anti-PD-L1 monoclonal antibody is MPDL3280A or MEDI4736.

В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор PD-1 и PD-L1, например моноклональное антитело к PD-1/PD-L1. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к PD-1/PD-L1 представляет собой MCLA136.In some embodiments, the immune checkpoint molecule inhibitor is an inhibitor of PD-1 and PD-L1, such as an anti-PD-1/PD-L1 monoclonal antibody. In some embodiments, the anti-PD-1/PD-L1 antibody is MCLA136.

В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор представляет собой MCLA-145.In some embodiments, the inhibitor is MCLA-145.

- 14 044976- 14 044976

В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибитор CTLA-4, например, антитело к CTLA-4. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб, тремелимумаб, AGEN1884 илиIn some embodiments, the immune checkpoint molecule inhibitor is a CTLA-4 inhibitor, such as an anti-CTLA-4 antibody. In some embodiments, the anti-CTLA-4 antibody is ipilimumab, tremelimumab, AGEN1884, or

CP-675,206.CP-675.206.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибитор LAG3, например, антитело к LAG3. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к LAG3 представляет собой BMS-986016, LAG525 или INCAGN2385.In some embodiments, the immune checkpoint molecule inhibitor is a LAG3 inhibitor, such as an anti-LAG3 antibody. In some embodiments, the anti-LAG3 antibody is BMS-986016, LAG525, or INCAGN2385.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибитор TIM3, например, антитело к TIM3. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к TIM3 представляет собой INCAGN2390, MBG453 или TSR-022.In some embodiments, the immune checkpoint molecule inhibitor is a TIM3 inhibitor, such as an anti-TIM3 antibody. In some embodiments, the anti-TIM3 antibody is INCAGN2390, MBG453, or TSR-022.

В некоторых вариантах осуществления изобретения молекула ингибитора иммунной контрольной точки является ингибитором GITR, например, антитело к GITR. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к GITR представляет собой TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323 или MEDI1873.In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor molecule is a GITR inhibitor, such as an anti-GITR antibody. In some embodiments, the anti-GITR antibody is TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323, or MEDI1873.

В некоторых вариантах осуществления изобретения молекула ингибитора иммунной контрольной точки является агонистом OX40, например, агонистом антитела OX40 или слитого белка OX40L. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к OX40 представляет собой MEDI0562, MOXR0916, PF-04518600, GSK3174998 или BMS-986178. В некоторых вариантах осуществления изобретения слитый белок OX40L представляет собой MEDI6383.In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor molecule is an OX40 agonist, such as an OX40 antibody or OX40L fusion protein agonist. In some embodiments, the anti-OX40 antibody is MEDI0562, MOXR0916, PF-04518600, GSK3174998, or BMS-986178. In some embodiments, the OX40L fusion protein is MEDI6383.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибитор CD20, например, антитело к CD20. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к CD20 представляет собой обинутузумаб или ритуксимаб.In some embodiments, the immune checkpoint molecule inhibitor is a CD20 inhibitor, such as an anti-CD20 antibody. In some embodiments, the anti-CD20 antibody is obinutuzumab or rituximab.

Соли и кристаллические формы по настоящему изобретению можно применять в комбинации с биспецифическими антителами. В некоторых вариантах осуществления один из доменов биспицефического антитела нацелен на PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 или рецептор TGFe.The salts and crystalline forms of the present invention can be used in combination with bispecific antibodies. In some embodiments, one of the domains of the bispinal antibody targets PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3, or the TGFe receptor.

В некоторых вариантах осуществления ингибиторы PI3Ky, предложенные в настоящем документе, можно использовать в комбинации с одним или более ингибиторами метаболических ферментов. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор метаболического фермента представляет собой ингибитор IDO1, TDO или аргиназы. Примеры ингибиторов IDO1 включают эпакадостат, NLG919, BMS986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 и LY338196.In some embodiments, the PI3Ky inhibitors provided herein can be used in combination with one or more metabolic enzyme inhibitors. In some embodiments, the metabolic enzyme inhibitor is an IDO1, TDO, or arginase inhibitor. Examples of IDO1 inhibitors include epacadostat, NLG919, BMS986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 and LY338196.

Как предусмотрено по всему документу, дополнительные соединения, ингибиторы, вещества и т. д. могут быть объединены с соединением по настоящему изобретению в единой или непрерывной лекарственной форме, или их можно вводить одновременно или последовательно в виде отдельных лекарственных форм.As provided throughout, additional compounds, inhibitors, agents, etc. may be combined with a compound of the present invention in a single or continuous dosage form, or they may be administered simultaneously or sequentially in separate dosage forms.

II. Терапевтические средства для лечения злокачественных новообразований.II. Therapeutic agents for the treatment of malignant neoplasms.

На рост и выживаемость злокачественных клеток могут влиять многочисленные сигнальные пути. Таким образом, эффективным является объединение различных ингибиторов ферментов/белков/рецепторов, которые изменяют активность различных мишеней, для лечения таких патологических состояний. Нацеливание на более чем один сигнальный путь (или более чем одну биологическую молекулу, вовлеченную в данный сигнальный путь) может уменьшать вероятность возникновения устойчивости к лекарственному средству в клеточной популяции и/или уменьшать токсичность лечения.The growth and survival of malignant cells can be influenced by numerous signaling pathways. Thus, it is effective to combine different inhibitors of enzymes/proteins/receptors that alter the activity of different targets to treat such pathological conditions. Targeting more than one signaling pathway (or more than one biological molecule involved in a given signaling pathway) may reduce the likelihood of drug resistance occurring in a cell population and/or reduce treatment toxicity.

Соли и кристаллические формы по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или более других ингибиторов ферментов/белков/рецепторов или одним или более терапевтических средств для лечения заболеваний, таких как злокачественные новообразования. Примеры заболеваний и показаний, которые можно лечить с помощью комбинированной терапии, включают те, которые описаны в данном документе. Примеры злокачественных новообразований включают солидные опухоли и жидкие опухоли, такие как гемобластозы.The salts and crystalline forms of the present invention can be used in combination with one or more other enzyme/protein/receptor inhibitors or one or more therapeutic agents for the treatment of diseases such as cancer. Examples of diseases and indications that can be treated with combination therapy include those described herein. Examples of malignancies include solid tumors and liquid tumors such as hematologic malignancies.

Один или более дополнительных фармацевтических агентов, таких как, например, химиотерапевтические, противовоспалительные агенты, стероиды, иммунодепрессанты, иммуноонкологические агенты, ингибиторы метаболических ферментов, ингибиторы хемокиновых рецепторов и ингибиторы фосфатазы, а также средства для таргетной терапии, такие как ингибиторы киназы Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, JAK, c-MET, VEGFR, PDGFR, c-Kit, IGF-1R, RAF и FAK, такие как, например, описанные в WO 2006/056399. Другие агенты, такие как терапевтические антитела, можно использовать в комбинации с солями и кристаллическими формами настоящего изобретения для лечения связанных с PI3K заболеваний, расстройств или состояний. Один или более дополнительных фармацевтических агентов можно вводить пациенту одновременно или последовательно.One or more additional pharmaceutical agents, such as, for example, chemotherapeutic agents, anti-inflammatory agents, steroids, immunosuppressants, immuno-oncology agents, metabolic enzyme inhibitors, chemokine receptor inhibitors and phosphatase inhibitors, as well as targeted therapies such as Bcr-Abl kinase inhibitors, Flt-3, EGFR, HER2, JAK, c-MET, VEGFR, PDGFR, c-Kit, IGF-1R, RAF and FAK, such as, for example, those described in WO 2006/056399. Other agents, such as therapeutic antibodies, can be used in combination with the salts and crystalline forms of the present invention to treat PI3K-related diseases, disorders or conditions. One or more additional pharmaceutical agents can be administered to the patient simultaneously or sequentially.

Например, соли и кристаллические формы, раскрытые в настоящем документе, могут быть комбинированы с одним или более ингибиторами следующих киназ для лечения злокачественных новообразований и других заболеваний или расстройств, описанных в данном документе: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-PR, PKA, PKG, PKC, CaM-киназа, фосфорилаза-киназа, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3,For example, the salts and crystalline forms disclosed herein may be combined with one or more inhibitors of the following kinases for the treatment of cancers and other diseases or disorders described herein: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-PR, PKA, PKG , PKC, CaM kinase, phosphorylase kinase, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3,

- 15 044976- 15 044976

HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFeR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, ft-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK и B-Raf. Неограничивающие примеры ингибиторов, которые можно комбинировать с солями и кристаллическими формами по настоящему изобретению для лечения злокачественных новообразований и других заболеваний и расстройств, описанных в данном документе, включают ингибитор FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 или FGFR4, например, INCB54828, INCB62079 и INCB63904), ингибитор JAK (JAK1 и/или JAK2, например, руксолитиниб, барицитиниб или INCB39110), ингибитор IDO (например, эпакадостат, NLG919 или BMS986205), ингибитор LSD1 (например, INCB59872 и INCB60003), ингибитор TDO, ингибитор PI3K-дельта (например, INCB50797 и INCB50465), ингибитор Pim, ингибитор CSF1R, тирозинкиназы TAM-рецептора (Tyro-3, Axl и Mer), ингибитор гистондеацетилазы (HDAC), такой как ингибитор HDAC8, ингибитор ангиогенеза, ингибитор рецептора интерлейкина, бром и ингибиторы экстраконцевых членов семейства (например, ингибиторы доменов брома или ингибиторы BET, такие как INCB54329 и INCB57643) и антагонист рецептора аденозина или их комбинации.HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFeR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, ft-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c- Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK and B-Raf. Non-limiting examples of inhibitors that can be combined with the salts and crystalline forms of the present invention for the treatment of cancers and other diseases and disorders described herein include an FGFR inhibitor (FGFR1, FGFR2, FGFR3 or FGFR4, e.g. INCB54828, INCB62079 and INCB63904) , JAK inhibitor (JAK1 and/or JAK2, e.g. ruxolitinib, baricitinib or INCB39110), IDO inhibitor (e.g. epacadostat, NLG919 or BMS986205), LSD1 inhibitor (e.g. INCB59872 and INCB60003), TDO inhibitor, PI3K-delta inhibitor (e.g. , INCB50797 and INCB50465), Pim inhibitor, CSF1R inhibitor, TAM receptor tyrosine kinases (Tyro-3, Axl and Mer), histone deacetylase (HDAC) inhibitor such as HDAC8 inhibitor, angiogenesis inhibitor, interleukin receptor inhibitor, bromine and extra-terminal family member inhibitors (eg, bromine domain inhibitors or BET inhibitors such as INCB54329 and INCB57643) and an adenosine receptor antagonist or combinations thereof.

В некоторых вариантах осуществления соли и кристаллические формы, описанные в настоящем документе, вводят вместе с ингибитором PI3Kδ. В некоторых вариантах осуществления соли и кристаллические формы, описанные в настоящем документе, вводят вместе с ингибитором JAK. В некоторых вариантах осуществления соли и кристаллические формы, описанные в настоящем документе, вводят вместе с ингибитором JAK1 или JAK2 (например, барицитинибом или руксолитинибом). В некоторых вариантах осуществления соли и кристаллические формы, описанные в настоящем документе, вводят вместе с ингибитором JAK1. В некоторых вариантах осуществления соли и кристаллические формы, описанные в настоящем документе, вводят вместе с ингибитором JAK1, который превосходит по селективности JAK2.In some embodiments, the salts and crystalline forms described herein are administered together with a PI3Kδ inhibitor. In some embodiments, the salts and crystalline forms described herein are administered together with a JAK inhibitor. In some embodiments, the salts and crystalline forms described herein are administered together with a JAK1 or JAK2 inhibitor (eg, baricitinib or ruxolitinib). In some embodiments, the salts and crystalline forms described herein are administered together with a JAK1 inhibitor. In some embodiments, the salts and crystalline forms described herein are administered together with a JAK1 inhibitor that is superior to JAK2 in selectivity.

Примеры антител для применения в комбинированной терапии включают в себя, но не ограничиваются ими, трастузумаб (например, анти-HER2), ранибизумаб (например, анти-VEGF-A), бевацизумаб (торговое наименование авастин, например, анти-VEGF, панитумумаб (например, анти-EGFR), цетуксимаб (например, анти-EGFR), ритуксан (анти-CD20) и антитела, направленные на с-MET.Examples of antibodies for use in combination therapy include, but are not limited to, trastuzumab (eg, anti-HER2), ranibizumab (eg, anti-VEGF-A), bevacizumab (trade name Avastin, eg, anti-VEGF, panitumumab ( eg anti-EGFR), cetuximab (eg anti-EGFR), Rituxan (anti-CD20) and antibodies targeting c-MET.

Один или более из следующих агентов могут быть использованы в сочетании с солями и кристаллическими формами по настоящему изобретению и представлены в качестве неограничивающего списка: цитостатический агент, цисплатин, доксорубицин, таксотер, таксол, этопозид, иринотекан, камптостар, топотекан, паклитаксел, доцетаксел, эпотилоны, тамоксифен, 5-фторурацил, метотрексат, темозоломид, циклофосфамид, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, IRESSA™(гефитиниб), TARCEVA™ (эрлотиниб), антитела к EGFR, интрон, ara-C, адриамицин, цитоксан, гемцитабин, урациловый иприт, хлорметин, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабин фосфат, оксалиплатин, лейковирин, ELOXATIN™ (оксалиплатин), пентостатин, винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митрамицин, дезоксикоформицин, митомицин-C, L-аспарагиназа, тенипозид 17αэтинилэстрадиол, диэтилстилбестрол, тестостерон, преднизон, флуоксиместерон, дромостанолон пропионат, тестолактон, мегестролацетат, метилпреднизолон, метилтестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлортрианизен, гидроксипрогестерон, амиглютетимид, эстрамустин, медроксипрогестерон ацетат, лейпролид, флутамид, торемифен, гозерелин, карбоплатин, гидроксимочевина, амсакрин, прокарбазин, митотан, митоксантрон, левамизол, навельбин, анастразол, летразол, капецитабин, релоксафин, дролоксафин, гексаметилмеламин, авастин, HERCEPTIN™ (трастузумаб), BEXXAR™ (тозитумомаб), VELCADE™ (бортезомиб), ZEVALIN™ (ибритумомаб тиуксетан), TRISENOX™ (триоксид мышьяка), XELODA™ (капецитабин), винорелбин, порфимер, ERBITUX™ (цетуксимаб), тиотепа, альтретамин, мелфалан, трастузумаб, лерозол, фулвестрант, экземестан, ифосфомид, ритуксимаб, C225 (цетуксимаб), кампат (алемтузумаб), клофарабин, кладрибин, афидиколон, ритуксан, сунитиниб, дасатиниб, тезацитабин, Sml1, флударабин, пентостатин, триапин, дидокс, тримидокс, амидокс, 3-AP и MDL-101,731.One or more of the following agents may be used in combination with the salts and crystalline forms of the present invention and are presented as a non-limiting list: cytostatic agent, cisplatin, doxorubicin, taxotere, taxol, etoposide, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epothilones , tamoxifen, 5-fluorouracil, methotrexate, temozolomide, cyclophosphamide, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, IRESSA™ (gefitinib), TARCEVA™ (erlotinib), anti-EGFR antibodies, intron, ara-C, adriamycin, cytoxan , gemcitabine, uracil mustard, chlormethine, ifosfamide, melphalan, chlorambucil, pipobromane, triethylene melamine, triethylene thiophosphoramine, busulfan, carmustine, lomustine, streptozocin, dacarbazine, floxuridine, cytarabine, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, fludarabine phosphate, o xaliplatin, leucovirin, ELOXATIN ™ (oxaliplatin), pentostatin, vinblastine, vincristine, vindesine, bleomycin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, mithramycin, deoxycoformycin, mitomycin-C, L-asparaginase, teniposide 17αethinyl estradiol, diethylstilbestrol, testosterone, pred nisone, fluoxymesterone, dromostanolone propionate , testolactone, megestrol acetate, methylprednisolone, methyltestosterone, prednisolone, triamcinolone, chlorotrianisene, hydroxyprogesterone, amiglutethimide, estramustine, medroxyprogesterone acetate, leuprolide, flutamide, toremifene, goserelin, carboplatin, hydroxyurea, amsacrine, procarbazine, mitotane, mitoxantrone, levamisole, navelbine, anastrazole, letrazole, capecitabine, reloxafine, droloxafine, hexamethylmelamine, Avastin, HERCEPTIN™ (trastuzumab), BEXXAR™ (tositumomab), VELCADE™ (bortezomib), ZEVALIN™ (ibritumomab tiuxetan), TRISENOX™ (arsenic trioxide), XELODA™ (capecitabine ), vinorelbine, porfimer, ERBITUX™ (cetuximab), thiotepa, altretamine, melphalan, trastuzumab, lerozol, fulvestrant, exemestane, ifosfomide, rituximab, C225 (cetuximab), campath (alemtuzumab), clofarabine, cladribine, aphidicolon, rituxan, sunitinib, dasatinib, tezacitabine, Sml1, fludarabine, pentostatin, triapine, didox, trimidox, amidox, 3-AP and MDL-101,731.

Соли и кристаллические формы по настоящему изобретению могут дополнительно применяться в комбинации с другими способами лечения злокачественных новообразований, например химиотерапией, лучевой терапией, прицельной терапией опухолей, вспомогательной терапией, иммунотерапией или хирургией. Примеры иммунотерапии включают в себя лечение с использованием цитокинов (например, интерфероны, GM-CSF, G-CSF, IL-2), иммунотерапию с использованием CRS-207, противораковую вакцину, моноклональное антитело, адоптивный перенос T-клеток, агонисты толл-рецепторов, агонисты STING, онколитическую виротерапию и иммуномодулирующие малые молекулы, в том числе талидомид или ингибитор JAK1/2, и т. п. Соли и кристаллические формы можно вводить в комбинации с одним или более противоопухолевых лекарственных средств, таких как химиотерапевтические препараты. Примеры химиотерапевтических препаратов включают в себя любой из следующего: абареликс, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, аллопуринол, алтретамин, анастрозол, трехокись мышьяка, аспарагиназа, азацитидин, бевацизумаб, бексаротен, барицитиниб, блеомицин, бортезомиб, бортезомиб, бусульфанThe salts and crystalline forms of the present invention may further be used in combination with other treatments for cancer, such as chemotherapy, radiation therapy, targeted tumor therapy, adjuvant therapy, immunotherapy, or surgery. Examples of immunotherapy include cytokine therapy (eg, interferons, GM-CSF, G-CSF, IL-2), immunotherapy using CRS-207, cancer vaccine, monoclonal antibody, T cell adoptive transfer, toll receptor agonists , STING agonists, oncolytic virotherapy and immunomodulatory small molecules, including thalidomide or a JAK1/2 inhibitor, etc. Salts and crystalline forms can be administered in combination with one or more anticancer drugs, such as chemotherapy drugs. Examples of chemotherapy drugs include any of the following: abarelix, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, allopurinol, altretamine, anastrozole, arsenic trioxide, asparaginase, azacitidine, bevacizumab, bexarotene, baricitinib, bleomycin, bortezomib, bortezomib, busulfan

- 16 044976 внутривенно, бусульфан перорально, калустерон, капецитабин, карбоплатин, кармустин, цетуксимаб, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, клофарабин, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дальтепарин натрия, даунорубицин, децитабин, денилейкин, денилейкин дифтитокс, дексразоксан, доцетаксел, доксорубицин, дромостанолона пропионат, экулизумаб, эпирубицин, эрлотиниб, эстрамустин, этопозида фосфат, этопозид, экземестан, фентанила цитрат, филграстим, флоксуридин, флударабин, фторурацил, фулвестрант, гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаб озогамицин, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, ибритумомаб тиуксетан, идарубицин ифосфамид, иматиниба мезилат, интерферон альфа2a, иринотекан, лапатиниба дитозилат, леналидомид, летрозол, лейковорин, лейпролида ацетат, левамизол, ломустин, мехлоретамин, мегестрола ацетат, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, митомицин С, митотан, митоксантрон, нандролона фенилпропионат, неларабин, нофетумомаб, олапариб, оксалиплатин, паклитаксел, памидронат, панитумумаб, пэгаспаргаза, пэгфилграстим, пеметрексед динатрия, пентостатин, пипоброман, пликамицин, прокарбазин, хинакрин, расбуриказа, ритуксимаб, руксолитиниб, рукапариб, стрептозоцин, тамоксифен, темозоломид, тенипозид, тестолактон, талидомид, тиогуанин, тиотепа, топотекан, торемифен, тозитумомаб, трастузумаб, третиноин, урацил мустард, валрубицин, винбластин, винкристин, винорелбин, вориностат, нирапариб, велипариб, талазопариб, и золедронат.- 16 044976 intravenous, busulfan orally, calusterone, capecitabine, carboplatin, carmustine, cetuximab, chlorambucil, cisplatin, cladribine, clofarabine, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, dalteparin sodium, daunorubicin, decitabine, denileukin, denileukin diftitox , dexrazoxane, docetaxel, doxorubicin, dromostanolone propionate, eculizumab, epirubicin, erlotinib, estramustine, etoposide phosphate, etoposide, exemestane, fentanyl citrate, filgrastim, floxuridine, fludarabine, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabine, gemtuzumab ozogamicin, goserelin ace tat, histrelin acetate, ibritumomab tiuxetan, idarubicin ifosfamide, imatinib mesylate, interferon alfa2a, irinotecan, lapatinib ditosylate, lenalidomide, letrozole, leucovorin, leuprolide acetate, levamisole, lomustine, mechlorethamine, megestrol acetate, melphalan, mercaptopurine, methotrexate, methoxalen, mitomycin C, mitotane, mitoxantrone, nandrolone phenylpropionate, nelarabine , nofetumomab, olaparib, oxaliplatin, paclitaxel, pamidronate, panitumumab, pegaspargase, pegfilgrastim, pemetrexed disodium, pentostatin, pipobromane, plicamycin, procarbazine, quinacrine, rasburicase, rituximab, ruxolitinib, rucaparib, streptozocin, tamoxifen, temozolomi d, teniposide, testolactone, thalidomide, thioguanine, thiotepa, topotecan, toremifene, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, uracil mustard, valrubicin, vinblastine, vincristine, vinorelbine, vorinostat, niraparib, veliparib, talazoparib, and zoledronate.

Дополнительные примеры химиотерапевтических средств включают ингибиторы протеосом (например, бортезомиб), талидомид, ревлимид и агенты, повреждающие ДНК, такие как мелфалан, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, этопозид, кармустин и тому подобное.Additional examples of chemotherapeutic agents include proteasome inhibitors (eg, bortezomib), thalidomide, Revlimid, and DNA damaging agents such as melphalan, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, etoposide, carmustine, and the like.

Примеры стероидов включают кортикостероиды, такие как дексаметазон или преднизон.Examples of steroids include corticosteroids such as dexamethasone or prednisone.

Примеры ингибиторов Bcr-Abl включают в себя иматиниба мезилат (GLEEVAC™), нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб и понатиниб и фармацевтически приемлемые соли. Другие примеры подходящих ингибиторов Bcr-Abl включают в себя соединения и их фармацевтически приемлемые соли родов и видов, раскрытых в патенте США № 5,521,184, WO 04/005281 и патенте США, серийный № 60/578,491.Examples of Bcr-Abl inhibitors include imatinib mesylate (GLEEVAC™), nilotinib, dasatinib, bosutinib and ponatinib and pharmaceutically acceptable salts. Other examples of suitable Bcr-Abl inhibitors include the compounds and their pharmaceutically acceptable salts of the genera and species disclosed in US Patent No. 5,521,184, WO 04/005281 and US Patent Serial No. 60/578,491.

Пример подходящих ингибиторов Flt-3 включают в себя мидостаурин, лестауртиниб, линифаниб, сунитиниб, сунитиниб, малеат, сорафениб, квизартиниб, креноланиб, пакритиниб, тандутиниб, PLX3397 и ASP2215 и их фармацевтически приемлемые соли. Другой пример подходящих ингибиторов Flt-3 включает соединения и их фармацевтически приемлемые соли, раскрытые в WO 03/037347, WO 03/099771 и WO 04/046120.Examples of suitable Flt-3 inhibitors include midostaurin, lestaurtinib, linifanib, sunitinib, sunitinib, maleate, sorafenib, quizartinib, crenolanib, pacritinib, tandutinib, PLX3397 and ASP2215 and pharmaceutically acceptable salts thereof. Another example of suitable Flt-3 inhibitors includes the compounds and their pharmaceutically acceptable salts disclosed in WO 03/037347, WO 03/099771 and WO 04/046120.

Пример подходящих ингибиторов RAF включает дабрафениб, сорафениб и вемурафениб, а также их фармацевтически приемлемые соли. Другой пример подходящих ингибиторов RAF включает соединения и их фармацевтически приемлемые соли, как описано в WO 00/09495 и WO 05/028444.Examples of suitable RAF inhibitors include dabrafenib, sorafenib and vemurafenib, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof. Another example of suitable RAF inhibitors includes the compounds and their pharmaceutically acceptable salts as described in WO 00/09495 and WO 05/028444.

Пример подходящих ингибиторов FAK включает в себя VS-4718, VS-5095, VS-6062, VS-6063, BI853520 и GSK2256098, и их фармацевтически приемлемые соли. Другой пример подходящих ингибиторов FAK включает соединения и их фармацевтически приемлемые соли, как описано в WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 и WO 01/014402.An example of suitable FAK inhibitors includes VS-4718, VS-5095, VS-6062, VS-6063, BI853520 and GSK2256098, and pharmaceutically acceptable salts thereof. Another example of suitable FAK inhibitors includes the compounds and their pharmaceutically acceptable salts as described in WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 and WO 01/014402.

В некоторых вариантах осуществления соли и кристаллические формы по данному изобретению можно применять в комбинации с одним или более другими ингибиторами киназы, включая иматиниб, особенно для лечения пациентов, устойчивых к иматинибу или другими ингибиторами киназы.In some embodiments, the salts and crystalline forms of this invention can be used in combination with one or more other kinase inhibitors, including imatinib, especially for the treatment of patients resistant to imatinib or other kinase inhibitors.

В некоторых вариантах осуществления соли и кристаллические формы по данному изобретению можно применять в комбинации с химиотерапевтическим средством при лечении злокачественного новообразования, и это может улучшить ответ на лечение по сравнению с ответом на химиотерапевтический агент отдельно, без усиления его токсических эффектов. В некоторых вариантах осуществления соли и кристаллические формы по данному изобретению можно применять в комбинации с химиотерапевтическим средством, предложенным в данном документе. Например, дополнительные фармацевтические агенты, используемые при лечении множественной миеломы, могут включать в себя, без ограничения, мелфалан, мелфалан плюс преднизон [MP], доксорубицин, дексаметазон и велкейд (бортезомиб). Другие дополнительные агенты, используемые при лечении множественной миеломы, включают в себя Bcr-Abl, Flt-3, RAF и ингибиторы киназы FAK. В некоторых вариантах осуществления изобретения агент представляет собой алкилирующий агент, ингибитор протеасомы, кортикостероид или иммуномодулирующий агент. Примеры алкилирующего агента включают в себя циклофосфамид (CY), мелфалан (MEL) и бендамустин. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор протеасом представляет собой карфилзомиб. В некоторых вариантах осуществления изобретения кортикостероид представляет собой дексаметазон (DEX). В некоторых вариантах осуществления иммуномодулирующий агент представляет собой леналидомид (LEN) или помалидомид (POM). Аддитивные или синергетические эффекты являются желательными результатами комбинации ингибитора PI3K по настоящему описанию с дополнительным агентом.In some embodiments, the salts and crystalline forms of this invention can be used in combination with a chemotherapeutic agent in the treatment of cancer, and this may improve the response to treatment compared to the response to the chemotherapeutic agent alone, without increasing its toxic effects. In some embodiments, the salts and crystalline forms of this invention can be used in combination with a chemotherapeutic agent provided herein. For example, additional pharmaceutical agents used in the treatment of multiple myeloma may include, but are not limited to, melphalan, melphalan plus prednisone [MP], doxorubicin, dexamethasone, and Velcade (bortezomib). Other additional agents used in the treatment of multiple myeloma include Bcr-Abl, Flt-3, RAF, and FAK kinase inhibitors. In some embodiments, the agent is an alkylating agent, a proteasome inhibitor, a corticosteroid, or an immunomodulatory agent. Examples of the alkylating agent include cyclophosphamide (CY), melphalan (MEL) and bendamustine. In some embodiments, the proteasome inhibitor is carfilzomib. In some embodiments, the corticosteroid is dexamethasone (DEX). In some embodiments, the immunomodulatory agent is lenalidomide (LEN) or pomalidomide (POM). Additive or synergistic effects are desirable results of combining a PI3K inhibitor as described herein with an additional agent.

В некоторых вариантах осуществления соли и кристаллические формы по данному изобретению можно применять в комбинации с ингибитором JAK или PI3Kδ.In some embodiments, the salts and crystalline forms of this invention can be used in combination with a JAK or PI3Kδ inhibitor.

Агенты можно комбинировать с настоящим соединением в единичной или непрерывной дозированной форме, или агенты можно вводить одновременно или последовательно в виде отдельных дозированных форм.The agents can be combined with the present compound in a single or continuous dosage form, or the agents can be administered simultaneously or sequentially in separate dosage forms.

Соли и кристаллические формы по настоящему изобретению можно использовать в комбинации сThe salts and crystalline forms of the present invention can be used in combination with

- 17 044976 одним или более других ингибиторов или одним или более видов терапии для лечения инфекций. Примеры инфекций включают в себя вирусные инфекции, бактериальные инфекции, грибковые инфекции или паразитарные инфекции.- 17 044976 one or more other inhibitors or one or more therapies for the treatment of infections. Examples of infections include viral infections, bacterial infections, fungal infections, or parasitic infections.

В некоторых вариантах осуществления изобретения кортикостероид, такой как дексаметазон, вводят пациенту в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, где дексаметазон вводят периодически, а не непрерывно.In some embodiments, a corticosteroid, such as dexamethasone, is administered to a patient in combination with compounds of the present invention, wherein the dexamethasone is administered intermittently rather than continuously.

Соли и кристаллические формы по настоящему изобретению, описанные в настоящем документе, можно комбинировать с другим иммуногенным агентом, таким как раковые клетки, очищенные опухолевые антигены (включая рекомбинантные белки, пептиды и молекулы углеводов), клетки, а также клетки, трансфицированные генами, кодирующими иммуностимулирующие цитокины. Неограничивающие примеры противоопухолевых вакцин, которые можно использовать, включают в себя пептиды антигенов меланомы, такие как пептиды gp100, антигенов MAGE, Trp-2, MARTI и/или тирозиназы, или опухолевые клетки, трансфицированные так, что экспрессируют цитокин GM-CSF.The salts and crystalline forms of the present invention described herein can be combined with another immunogenic agent, such as cancer cells, purified tumor antigens (including recombinant proteins, peptides and carbohydrate molecules), cells, as well as cells transfected with genes encoding immunostimulatory cytokines. Non-limiting examples of tumor vaccines that can be used include peptides of melanoma antigens, such as peptides of gp100, MAGE, Trp-2, MARTI and/or tyrosinase antigens, or tumor cells transfected to express the cytokine GM-CSF.

Соли и кристаллические формы по настоящему изобретению, описанные в настоящем документе, можно применять в сочетании с протоколом вакцинации для лечения злокачественного новообразования. В некоторых вариантах осуществления изобретения проведена трансдукция опухолевых клеток таким образом, чтобы они экспрессировали GM-CSF В некоторых вариантах осуществления изобретения опухолевые вакцины включают белки от вирусов, вовлеченных в рак человека, таких как вирусы папилломы человека (ВПЧ), вирусы гепатита (HBV и HCV) и вирус герпесной саркомы Капоши (KHSV). В некоторых вариантах осуществления соли и кристаллические формы по настоящему изобретению можно применять в комбинации с опухолеспецифическим антигеном, таким как белки теплового шока, выделенные из самой опухолевой ткани. В некоторых вариантах осуществления соли и кристаллические формы можно комбинировать с иммунизацией дендритных клеток для активации сильных противоопухолевых ответов.The salts and crystalline forms of the present invention described herein can be used in combination with a vaccination protocol for the treatment of malignancy. In some embodiments, tumor cells are transduced to express GM-CSF. In some embodiments, tumor vaccines include proteins from viruses implicated in human cancer, such as human papillomaviruses (HPV), hepatitis viruses (HBV and HCV) ) and Kaposi's sarcoma herpes virus (KHSV). In some embodiments, the salts and crystalline forms of the present invention can be used in combination with a tumor-specific antigen, such as heat shock proteins isolated from the tumor tissue itself. In some embodiments, the salts and crystalline forms can be combined with immunization of dendritic cells to activate potent antitumor responses.

Соли и кристаллические формы по настоящему изобретению можно применять в комбинации с биспецифическими макроциклическими пептидами, которые нацелены на эффекторные клетки к опухолевым клеткам, экспрессирующие рецептор Fe-альфа или Fe-гамма. Соли и кристаллические формы по настоящему изобретению также можно комбинировать с макроциклическими пептидами, которые активируют иммунный ответ хозяина.The salts and crystalline forms of the present invention can be used in combination with bispecific macrocyclic peptides that target effector cells to tumor cells expressing Fe-alpha or Fe-gamma receptor. The salts and crystalline forms of the present invention can also be combined with macrocyclic peptides that activate the host immune response.

В некоторых других вариантах осуществления комбинации солей и кристаллических форм по изобретению с другими терапевтическими агентами можно вводить пациенту до, во время и/или после трансплантации костного мозга или трансплантации стволовых клеток. Соли и кристаллические формы по настоящему изобретению можно применять в сочетании с трансплантатом костного мозга для лечения разнообразных опухолей гематопоэтического происхождения.In some other embodiments, combinations of salts and crystalline forms of the invention with other therapeutic agents can be administered to a patient before, during, and/or after a bone marrow transplant or stem cell transplant. The salts and crystalline forms of the present invention can be used in combination with a bone marrow transplant to treat a variety of tumors of hematopoietic origin.

Соли и кристаллические формы можно применять в комбинации с вакцинами для стимуляции иммунного ответа на патогенные микроорганизмы, токсины и аутоантигены. Примеры патогенных микроорганизмов, для которых такой терапевтический подход может быть особенно пригодным, включают в себя патогенные микроорганизмы, для которых на данный момент нет эффективной вакцины, или патогенные микроорганизмы, для которых традиционно принятые вакцины не являются полностью эффективными. Они включают, среди прочего, ВИЧ, гепатит (A, B и C), грипп, герпес, лямблию, малярию, лейшманию, золотистый стафилококк, синегнойную палочку.Salts and crystalline forms can be used in combination with vaccines to stimulate an immune response to pathogens, toxins and autoantigens. Examples of pathogens for which such a therapeutic approach may be particularly suitable include pathogens for which there is currently no effective vaccine, or pathogens for which conventional vaccines are not completely effective. These include, but are not limited to, HIV, hepatitis (A, B and C), influenza, herpes, giardia, malaria, leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa.

Вирусы, вызывающие инфекции, которые можно лечить с помощью способов по настоящему изобретению, включают, без ограничений, папилломавирус человека, вирус гриппа, вирусы гепатита A, B, C или D, аденовирус, поксвирус, вирус простого герпеса, цитомегаловирус человека, вирус тяжелого острого респираторного синдрома, вирус Эбола, вирус кори, вирус герпеса (например, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II и CMV, вирус Эпштейна - Барр), флавивирусы, ECHO-вирус, риновирус, вирус Коксаки, коронавирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус эпидемического паротита, ротавирус, вирус кори, вирус краснухи, парвовирус, вирус коровьей оспы, вирус HTLV, вирус денге, вирус папилломы, вирус моллюсков, вирус полиомиелита, вирус бешенства, вирус JC и вирус арбовирусного энцефалита.Viruses causing infections that can be treated using the methods of the present invention include, but are not limited to, human papillomavirus, influenza virus, hepatitis A, B, C or D viruses, adenovirus, poxvirus, herpes simplex virus, human cytomegalovirus, severe acute respiratory syndrome, Ebola virus, measles virus, herpes virus (for example, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II and CMV, Epstein-Barr virus), flaviviruses, ECHO virus, rhinovirus, Coxsackie virus, coronavirus, respiratory Syncytial virus, mumps virus, rotavirus, measles virus, rubella virus, parvovirus, vaccinia virus, HTLV virus, dengue virus, papilloma virus, shellfish virus, polio virus, rabies virus, JC virus and arboviral encephalitis virus.

Патогенные бактерии, вызывающие инфекции, которые можно лечить с помощью способов по настоящему изобретению, включают, без ограничений, хламидию, риккетсиозные бактерии, микобактерии, стафилококки, стрептококки, пневмококки, менингококки и конококки, клебсиеллу, протей, серратию, псевдомонады, легионеллу, дифтерию, сальмонеллу, бациллы, бактерии, вызывающие холеру, столбняк, ботулизм, сибирскую язву, чуму, лептоспироз и болезнь Лайма.Pathogenic bacteria causing infections that can be treated using the methods of the present invention include, but are not limited to, chlamydia, rickettsial bacteria, mycobacteria, staphylococci, streptococci, pneumococci, meningococci and conococci, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, diphtheria, salmonella, bacilli, bacteria that cause cholera, tetanus, botulism, anthrax, plague, leptospirosis and Lyme disease.

Патогенные грибы, вызывающие инфекции, которые можно лечить с помощью способов по настоящему изобретению, включают, без ограничений, грибы рода Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis и т. д.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger и т. д.), род Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum. Патогенные паразиты, вызывающие инфекции, которые можно лечить с помощью способов по настоящему изобретению, включают, без ограничений, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, виды Acanthamoeba, Giardia lambia, виды Cryptosporidium, Pneumocystis carinri, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani,Pathogenic fungi causing infections that can be treated using the methods of the present invention include, but are not limited to, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.) etc.), genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis and Histoplasma capsulatum. Pathogenic parasites causing infections that can be treated using the methods of the present invention include, but are not limited to, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba spp., Giardia lambia, Cryptosporidium spp., Pneumocystis carinri, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani,

- 18 044976- 18 044976

Toxoplasma gondi и Nippostrongylus brasiliensis.Toxoplasma gondi and Nippostrongylus brasiliensis.

Способы безопасного и эффективного введения большинства из этих химиотерапевтических агентов известны специалистам в данной области техники. Кроме того, их введение описано в стандартной литературе. Например, введение многих из химиотерапевтических агентов описано в Physicians' Desk Reference (PDR, например, издание 1996, Medical Economics Company, Монтвейл, Нью-Джерси), описание которого включено в данный документ посредством ссылки, как если бы оно было изложено полностью.Methods for safely and effectively administering most of these chemotherapeutic agents are known to those skilled in the art. In addition, their administration is described in the standard literature. For example, the administration of many of the chemotherapeutic agents is described in the Physicians' Desk Reference (PDR, eg, 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ), the description of which is incorporated herein by reference as if set forth in its entirety.

Фармацевтические составы и лекарственные формы.Pharmaceutical compounds and dosage forms.

Когда соединения по изобретению (например, соли и кристаллические формы) используются как фармацевтические препараты, их можно вводить в форме фармацевтических композиций. Эти композиции можно получить при помощи способов, хорошо известных в области фармации, и можно вводить различными способами в зависимости от того, желательно местное или системное лечение, и от области, подвергаемой лечению. Введение может быть местным (в том числе трансдермальным, эпидермальным, через глаз и в слизистые оболочки, включая интраназальную, вагинальную и ректальную доставку), пульмональным (например, путем ингаляции или инсуффляции порошков или аэрозолей, в частности с помощью распылителя; интратрахеальным или интраназальным), пероральным или парентеральным. Парентеральное введение включает внутривенное, внутриартериальное, подкожное, внутрибрюшинное внутримышечное введение или инъекцию или инфузию; или внутричерепное, например интратекальное или внутрижелудочковое введение. Парентеральное введение может осуществляться в виде единичной болюсной дозы или, например, непрерывно с помощью перфузионного насоса. Фармацевтические композиции и составы для местного применения могут включать в себя трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, крема, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Необходимыми или желательными могут быть традиционные принятые фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основы, загустители и тому подобное.When the compounds of the invention (eg, salts and crystalline forms) are used as pharmaceuticals, they can be administered in the form of pharmaceutical compositions. These compositions can be prepared using methods well known in the art of pharmacy and can be administered in a variety of ways depending on whether local or systemic treatment is desired and the area being treated. Administration may be local (including transdermal, epidermal, ocular and mucosal, including intranasal, vaginal and rectal delivery), pulmonary (eg, by inhalation or insufflation of powders or aerosols, such as a nebulizer; intratracheal or intranasal) , oral or parenteral. Parenteral administration includes intravenous, intra-arterial, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, or injection or infusion; or intracranial, such as intrathecal or intraventricular administration. Parenteral administration can be carried out as a single bolus dose or, for example, continuously using a perfusion pump. Pharmaceutical and topical compositions may include transdermal patches, ointments, lotions, creams, gels, drops, suppositories, sprays, liquids and powders. Conventional pharmaceutical carriers, aqueous, powder or oily bases, thickeners and the like may be necessary or desirable.

Данное изобретение также включает в себя фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента соединение по данному описанию или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей (вспомогательных веществ). В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция пригодна для местного применения. Для приготовления композиций по настоящему изобретению активный ингредиент, как правило, смешивают со вспомогательным веществом, разбавляют вспомогательным веществом или включают в носитель в форме, например, капсулы, саше, бумажного пакета или другого контейнера. Когда вспомогательное вещество служит разбавителем, оно может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который служит несущей средой, носителем или средой для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут находиться в форме таблеток, драже, порошков, пастилок, саше, крахмальных капсул, настоев, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (твердых или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъекционных растворов или стерильных упакованных порошков.This invention also includes pharmaceutical compositions that contain as an active ingredient a compound herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients. In some embodiments of the invention, the composition is suitable for topical use. To prepare the compositions of the present invention, the active ingredient is typically mixed with an excipient, diluted with an excipient, or included in a carrier in the form of, for example, a capsule, sachet, paper bag, or other container. When the excipient serves as a diluent, it may be a solid, semi-solid, or liquid material that serves as a carrier, carrier, or vehicle for the active ingredient. Thus, the compositions can be in the form of tablets, dragees, powders, lozenges, sachets, starch capsules, infusions, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (solid or liquid), ointments containing, for example, up to 10 wt. % active compound, soft and hard gelatin capsules, suppositories, sterile injectable solutions or sterile packaged powders.

Для получения состава активное соединение можно размалывать, чтобы обеспечить подходящий размер частиц, до объединения с другими ингредиентами. Если активное соединение практически нерастворимо, его можно размалывать до получения частиц, размером менее 200 меш. Если активное соединение по существу растворимо в воде, размер частиц можно регулировать размалыванием, чтобы обеспечить по существу однородное распределение в составе, например около 40 меш.To prepare the formulation, the active compound may be milled to provide a suitable particle size before combining with other ingredients. If the active compound is substantially insoluble, it can be milled to obtain particles less than 200 mesh in size. If the active compound is substantially water soluble, the particle size can be adjusted by grinding to provide substantially uniform distribution in the formulation, for example about 40 mesh.

Соединения по настоящему изобретению можно размалывать, используя известные способы помола, такие как мокрый помол, для получения частиц с размером, подходящим для формирования таблеток и составов другого типа. Мелкоизмельченные (в форме наночастиц) препараты соединений по данному описанию можно получать с использованием способов, известных в данной области техники, например, см., международную заявку № WO 2002/000196.The compounds of the present invention can be milled using known milling methods, such as wet milling, to obtain particles of a size suitable for the formation of tablets and other types of formulations. Finely divided (nanoparticle) preparations of the compounds herein can be prepared using methods known in the art, for example, see International Application No. WO 2002/000196.

Некоторые примеры подходящих вспомогательных веществ включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Составы могут дополнительно содержать: смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоат; подсластители; и ароматизаторы. Композиции по настоящему изобретению могут быть составлены так, что будут обеспечивать быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту с использованием способов, известных в данной области техники.Some examples of suitable excipients include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches, gum arabic, calcium phosphate, alginates, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup and methylcellulose. The compositions may further contain: lubricants such as talc, magnesium stearate and mineral oil; wetting agents; emulsifying and suspending agents; preservatives such as methyl and propyl hydroxybenzoate; sweeteners; and flavors. The compositions of the present invention can be formulated to provide rapid, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to a patient using methods known in the art.

Композиции могут быть составлены в виде единичной лекарственной формы, причем каждая доза содержит от около 5 до около 1000 мг (1 г), обычно от около 100 до около 500 мг, активного ингредиента. Термин стандартные лекарственные формы относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, каждая единица содержит заранее определенное количество активного материала, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем.The compositions may be formulated in unit dosage form, with each dose containing from about 5 to about 1000 mg (1 g), typically from about 100 to about 500 mg, of the active ingredient. The term unit dosage forms refers to physically discrete units suitable as unit doses for humans and other mammals, each unit containing a predetermined amount of active material calculated to produce the desired therapeutic effect, in combination with a suitable pharmaceutical excipient.

В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению содержат от околоIn some embodiments, the compositions of the present invention contain from about

- 19 044976 до около 50 мг активного ингредиента. Средний специалист в данной области техники поймет, что он включает композиции, содержащие от около 5 до около 10, от около 10 до около 15, от около 15 до около- 19 044976 up to about 50 mg of active ingredient. One of ordinary skill in the art will appreciate that this includes compositions containing from about 5 to about 10, from about 10 to about 15, from about 15 to about

20, от около 20 до около 25, от около 25 до около 30, от около 30 до около 35, от около 35 до около 40, от около 40 до около 45 или от около 45 до около 50 мг активного ингредиента.20, about 20 to about 25, about 25 to about 30, about 30 to about 35, about 35 to about 40, about 40 to about 45, or about 45 to about 50 mg of active ingredient.

В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению содержат от около 50 до около 500 мг активного ингредиента. Средний специалист в данной области техники поймет, что он включает композиции, содержащие от около 50 до около 100, от около 100 до около 150, от около 150 до около 200, от около 200 до около 250, от около 250 до около 300, от около 350 до около 400 или от около 450 до около 500 мг активного ингредиента.In some embodiments, the compositions of the present invention contain from about 50 to about 500 mg of active ingredient. One of ordinary skill in the art will appreciate that it includes compositions containing from about 50 to about 100, from about 100 to about 150, from about 150 to about 200, from about 200 to about 250, from about 250 to about 300, from about 350 to about 400 or about 450 to about 500 mg of active ingredient.

В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению содержат от около 500 до около 1000 мг активного ингредиента. Средний специалист в данной области техники поймет, что это включает композиции, содержащие от около 500 до около 550, от около 550 до около 600, от около 600 до около 650, от около 650 до около 700, от около 700 до около 750, от около 750 до около 800, от около 800 до около 850, от около 850 до около 900, от около 900 до около 950 или от около 950 до около 1000 мг активного ингредиента.In some embodiments, the compositions of the present invention contain from about 500 to about 1000 mg of active ingredient. One of ordinary skill in the art will appreciate that this includes compositions containing from about 500 to about 550, from about 550 to about 600, from about 600 to about 650, from about 650 to about 700, from about 700 to about 750, from about 750 to about 800, about 800 to about 850, about 850 to about 900, about 900 to about 950, or about 950 to about 1000 mg of active ingredient.

Подобные дозировки могут быть использованы для соединений, описанных здесь, в способах и применениях по настоящему изобретению.Similar dosages may be used for the compounds described herein in the methods and uses of the present invention.

Активное соединение может быть эффективно в широком интервале дозировок, и его, как правило, вводят в фармацевтически эффективном количестве. Однако понятно, что количество соединения, которое фактически вводят, обычно определяется врачом в соответствии с имеющимися обстоятельствами, в том числе патологическим состоянием, которое подвергается лечению, выбранным путем введения, конкретным вводимым соединением, возрастом, весом и ответом конкретного пациента, тяжестью симптомов пациента и тому подобным.The active compound can be effective over a wide range of dosages and is typically administered in a pharmaceutically effective amount. It is understood, however, that the amount of compound that is actually administered will generally be determined by the physician in accordance with the circumstances at hand, including the condition being treated, the route of administration selected, the particular compound administered, the age, weight and response of the particular patient, the severity of the patient's symptoms, and the like.

Для получения твердых композиций, таких как таблетки, главный активный компонент смешивают с фармацевтическим вспомогательным веществом, чтобы получить твердую предварительную композицию, содержащую гомогенную смесь соединения по настоящему изобретению. Когда указывают, что эти предварительные композиции гомогенные, понимают, что активный ингредиент, как правило, диспергирован равномерно по всей композиции, так что композицию легко можно разделить на равно эффективные единичные лекарственные формы, такие как таблетки, драже и капсулы. Этот твердый предварительный состав затем разделяют на единичные лекарственные формы, представленных выше типов, содержащие от, например, около 0,1 до около 1000 мг активного ингредиента по настоящему изобретению.To prepare solid compositions such as tablets, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient to obtain a solid preformulation containing a homogeneous mixture of the compound of the present invention. When these preformulations are stated to be homogeneous, it is understood that the active ingredient is generally dispersed uniformly throughout the composition so that the composition can be readily divided into equally effective unit dosage forms such as tablets, dragees and capsules. This solid preformulation is then divided into unit dosage forms of the types presented above, containing from, for example, about 0.1 to about 1000 mg of the active ingredient of the present invention.

Таблетки или драже по настоящему изобретению могут быть покрыты или модифицированы другим способом для получения лекарственной формы, обладающей преимуществом пролонгированного действия. Например, таблетка или драже может содержать внутренний компонент дозировки и внешний компонент дозировки, причем последний в форме оболочки для первого. Два компонента могут разделяться энтеросолюбильным слоем, который препятствует разложению в желудке и позволяет внутреннему компоненту в неизменном виде попасть в двенадцатиперстную кишку или высвобождаться отсрочено. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий можно использовать различные материалы, подобные материалы содержат ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.The tablets or dragees of the present invention may be coated or otherwise modified to provide a dosage form having the advantage of a sustained release. For example, a tablet or dragee may comprise an inner dosage component and an outer dosage component, the latter in the form of a coating for the former. The two components can be separated by an enteric layer, which prevents degradation in the stomach and allows the internal component to enter the duodenum intact or be released in a delayed manner. A variety of materials can be used for such enteric layers or coatings, such materials containing a number of polymer acids and mixtures of polymer acids with materials such as shellac, cetyl alcohol and cellulose acetate.

Жидкие формы, в которые могут быть включены соединения и композиции по настоящему изобретению, для перорального введения или путем инъекции включают в себя водные растворы, пригодным образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, сезамовое масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также настои и подобные фармацевтические среды.Liquid forms into which the compounds and compositions of the present invention may be formulated, for oral administration or injection, include aqueous solutions, suitably flavored syrups, aqueous or oily suspensions, and flavored emulsions with edible oils such as cottonseed oil, sesame oil , coconut oil or peanut butter, as well as infusions and similar pharmaceutical media.

Композиции для ингаляции или инсуффляции включают в себя растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, описанные выше. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции вводят в дыхательные пути через рот или нос для местного или системного эффекта. Композиции можно распылять, используя инертные газы. Распыленные растворы можно вдыхать непосредственно из устройства для распыления, или устройство для распыления можно присоединить к маске для лица, кислородной палатке или дыхательному аппарату с перемежающимся положительным давлением. Растворы, суспензии или порошковые композиции можно вводить перорально или через нос, используя устройства, которые доставляют препарат соответствующим образом.Compositions for inhalation or insufflation include solutions and suspensions in pharmaceutically acceptable aqueous or organic solvents or mixtures thereof and powders. Liquid or solid compositions may contain suitable pharmaceutically acceptable excipients described above. In some embodiments, the compositions are administered into the respiratory tract through the mouth or nose for local or systemic effect. The compositions can be nebulized using inert gases. Nebulized solutions can be inhaled directly from the nebulization device, or the nebulization device can be attached to a face mask, oxygen tent, or intermittent positive pressure breathing apparatus. Solutions, suspensions or powder compositions can be administered orally or nasally using devices that deliver the drug in an appropriate manner.

Составы для местного применения могут содержать один или большее количество традиционных носителей. В некоторых вариантах осуществления изобретения мази могут содержать воду и один или большее количество гидрофобных носителей, выбранных из, например, жидкого парафина, алкилового эфира полиоксиэтилена, пропиленгликоля, белого вазелина и тому подобного. Носители для композиций кремов могут быть на основе воды в сочетании с глицерином и одним или большим количеством других компонентов, например глицерилмоностеаратом, ПЭГ-глицерилмоностеаратом и цетилстеариловым спиртом. Гели можно приготовить, используя изопропиловый спирт и воду предпочтительно в сочетанииFormulations for topical use may contain one or more conventional carriers. In some embodiments, ointments may contain water and one or more hydrophobic carriers selected from, for example, liquid paraffin, polyoxyethylene alkyl ether, propylene glycol, white petrolatum, and the like. Carriers for cream compositions may be based on water in combination with glycerin and one or more other components, for example glyceryl monostearate, PEG-glyceryl monostearate and cetyl stearyl alcohol. Gels can be prepared using isopropyl alcohol and water, preferably in combination

- 20 044976 с другими компонентами, например глицерином, гидроксиэтилцеллюлозой и тому подобным. В некоторых вариантах осуществления изобретения составы для местного применения содержат по меньшей мере около 0,1, по меньшей мере около 0,25, по меньшей мере около 0,5, по меньшей мере около 1, по меньшей мере около 2 или по меньшей мере около 5 мас.% соединения по настоящему изобретению. Составы для местного применения могут быть упакованы в подходящие тюбики, например, вместимостью 100 г, которые необязательно могут содержать инструкцию по лечению выбранного симптома, например псориаза или другого патологического состояния кожи.- 20 044976 with other components, for example glycerin, hydroxyethylcellulose and the like. In some embodiments, the topical formulations contain at least about 0.1, at least about 0.25, at least about 0.5, at least about 1, at least about 2, or at least about 5% by weight of the compound of the present invention. Topical formulations may be packaged in suitable tubes, for example 100 g, which may optionally contain instructions for treating a selected symptom, such as psoriasis or other skin condition.

Количество соединения или композиции, вводимое пациенту, будет варьироваться в зависимости от того, что вводят, цели введения, как например профилактика или терапия, состояния пациента, способа введения и тому подобного. Для терапевтических целей композиции можно вводить пациенту, уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном для лечения или по меньшей мере частичного ослабления симптомов заболевания или его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от патологического состояния, которое лечат, а также от решения лечащего врача в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания, возраст, вес и общее состояние пациента и тому подобное.The amount of compound or composition administered to a patient will vary depending on what is being administered, the purpose of administration, such as prophylaxis or therapy, the patient's condition, route of administration, and the like. For therapeutic purposes, the compositions can be administered to a patient already suffering from a disease in an amount sufficient to treat or at least partially alleviate the symptoms of the disease or its complications. Effective dosages will depend on the condition being treated as well as the judgment of the attending physician based on factors such as the severity of the disease, the age, weight and general condition of the patient, and the like.

Композиции, вводимые пациенту, могут находиться в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Эти композиции могут быть стерилизованы обычными методами стерилизации или могут быть стерильно отфильтрованы. Водные растворы могут быть упакованы для применения как есть или лиофилизированы, причем лиофилизированный состав объединяют со стерильным водным носителем перед введением. Уровень pH составов соединений обычно составляет от 3 до 11, более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Следует понимать, что использование некоторых из вышеупомянутых вспомогательных веществ, носителей или стабилизаторов приведет к образованию фармацевтических солей.Compositions administered to a patient may be in the form of pharmaceutical compositions described above. These compositions can be sterilized by conventional sterilization methods or can be sterile filtered. Aqueous solutions may be packaged for use as is or lyophilized, the lyophilized formulation being combined with a sterile aqueous vehicle prior to administration. The pH of compound formulations is typically from 3 to 11, more preferably from 5 to 9, and most preferably from 7 to 8. It should be understood that the use of some of the above excipients, carriers or stabilizers will result in the formation of pharmaceutical salts.

Терапевтическая доза соединения по настоящему изобретению может варьироваться в соответствии с, например, конкретным применением, для которого осуществляется лечение, способом введения соединения, состоянием здоровья и патологическим состоянием пациента и заключением лечащего врача. Доля или концентрация соединения по данному описанию в фармацевтической композиции может варьироваться в зависимости от ряда факторов, в том числе дозировки, химических характеристик (например, гидрофобности) и способа введения. Например, соединения по настоящему изобретению могут находиться в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от около 0,1 до около 10 мас.%/об, соединения, для парентерального введения. Некоторые типичные дозы находятся в интервалах от около 1 мкг/кг до около 1 г/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах осуществления изобретения доза находится в диапазоне от около 0,01 мг/кг до около 100 мг/кг массы тела в сутки. Дозировка, вероятно, будет зависеть от таких переменных, как тип и степень прогрессирования заболевания или расстройства, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав вспомогательного вещества и способ его введения. Эффективные дозы можно экстраполировать из кривых доза-ответ, полученных из тест-систем in vitro или на моделях животных.The therapeutic dosage of a compound of the present invention may vary according to, for example, the specific use being treated, the route of administration of the compound, the health and pathological condition of the patient, and the judgment of the attending physician. The proportion or concentration of a compound herein in a pharmaceutical composition may vary depending on a number of factors, including dosage, chemical characteristics (eg, hydrophobicity), and route of administration. For example, the compounds of the present invention may be present in an aqueous physiological buffer solution containing from about 0.1 to about 10% w/v of the compound for parenteral administration. Some typical doses range from about 1 mcg/kg to about 1 g/kg body weight per day. In some embodiments, the dose ranges from about 0.01 mg/kg to about 100 mg/kg body weight per day. Dosage will likely depend on variables such as the type and degree of progression of the disease or disorder, the general health of the individual patient, the relative biological effectiveness of the selected compound, the composition of the excipient, and the route of administration. Effective doses can be extrapolated from dose-response curves obtained from in vitro test systems or animal models.

Композиции по настоящему изобретению могут дополнительно включать один или более дополнительных фармацевтических агентов, таких как химиотерапевтическое, стероидное, противовоспалительное соединение или иммунодепрессант, примеры которых перечислены в данном документе.The compositions of the present invention may further include one or more additional pharmaceutical agents, such as a chemotherapeutic, steroid, anti-inflammatory compound or immunosuppressant, examples of which are listed herein.

Меченые соединения и методы анализа.Labeled compounds and methods of analysis.

Другой аспект данного описания относится к меченым соединениям (например, солям и кристаллическим формам) по изобретению (радиоактивно меченым, флуоресцентно меченным и т. д.), которые были бы полезны не только в методах получения изображения, но также в анализах, как in vitro, так и in vivo, для обнаружения и количественного определения PI3K в образцах ткани, включая ткань человека, и для идентификации лигандов PI3K по ингибированию связывания меченого соединения. Замещение одного или более атомов соединений по настоящему описанию также может быть пригодно при создании дифференцированного ADME (адсорбция, распределение, метаболизм и выведение.) Соответственно, настоящее описание включает анализы PI3K, которые содержат такие меченые или замещенные соединения.Another aspect of this disclosure relates to labeled compounds (eg, salts and crystalline forms) of the invention (radiolabeled, fluorescently labeled, etc.) that would be useful not only in imaging techniques, but also in assays such as in vitro , and in vivo, to detect and quantify PI3K in tissue samples, including human tissue, and to identify PI3K ligands by inhibition of labeled compound binding. Substitution of one or more atoms of compounds described herein may also be useful in creating differentiated ADME (Adsorption, Distribution, Metabolism, and Excretion). Accordingly, the present disclosure includes PI3K assays that contain such labeled or substituted compounds.

Настоящее изобретение дополнительно включает изотопно меченые соединения по настоящему изобретению. Изотопно- или радиоактивно-меченое соединение представляет собой соединение по изобретению, в котором один или более атомов заменены или замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе (т.е. природного происхождения). Подходящие радионуклиды, которые могут быть включены в соединения настоящего изобретения включают, без ограничений, 2H (также обозначаемый как D для дейтерия), 3H (также обозначаемый как T для трития), nC, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I и 131I. Например, один или более атомов водорода в соединении по настоящему изобретению могут быть заменены атомами дейтерия (например, один или более атомов водорода C1.6αлкильной группы формулы (I) могут быть необязательно заменены атомами дейтерия, например -CD3 может служить заменой -CH3). В некоторых вариантах осуществления алкильные группы раскрытых формул и/или форм могут быть пердейтерированы.The present invention further includes isotopically labeled compounds of the present invention. An isotopically or radioactively labeled compound is a compound of the invention in which one or more atoms are replaced or replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number typically found in nature (i.e., naturally occurring ). Suitable radionuclides that may be included in the compounds of the present invention include, but are not limited to, 2 H (also referred to as D for deuterium), 3 H (also referred to as T for tritium), n C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 18 F, 35 S, 36 Cl, 82 Br, 75 Br, 76 Br, 77 Br, 123 I, 124 I, 125 I and 131 I. For example, one or more The hydrogen atoms in the compound of the present invention may be replaced by deuterium atoms (eg, one or more hydrogen atoms of the C 1 . 6 α-alkyl group of formula (I) may optionally be replaced by deuterium atoms, eg -CD3 may serve as a substitute for -CH3). In some embodiments, the alkyl groups of the disclosed formulas and/or forms may be perdeuterated.

Один или более составляющих атомов представленных в данном документе соединений могут бытьOne or more of the constituent atoms of the compounds presented herein may be

- 21 044976 заменены или замещены изотопами атомов в природном или неприродном количестве. В некоторых вариантах осуществления соединение содержит по меньшей мере один атом дейтерия. Например, один или более атомов водорода в представленном в данном документе соединении могут быть заменены или замещены дейтерием (например, один или более атомов водорода C1.6алкильной группы могут быть заменены атомами дейтерия, например -CD3, полученной при замещении -CH3). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение содержит два или более атомов дейтерия. В некоторых вариантах осуществления соединение содержит 1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5 или 1-6 атомов дейтерия. В некоторых вариантах осуществления все из атомов водорода в соединении могут быть заменены или замещены атомами дейтерия.- 21 044976 replaced or replaced by isotopes of atoms in natural or non-natural quantities. In some embodiments, the compound contains at least one deuterium atom. For example, one or more hydrogen atoms in a compound provided herein may be replaced or replaced by deuterium (eg, one or more hydrogen atoms of a C 1 . 6 alkyl group may be replaced by deuterium atoms, eg -CD3 resulting from -CH3 substitution). In some embodiments of the invention, the compound contains two or more deuterium atoms. In some embodiments, the compound contains 1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, or 1-6 deuterium atoms. In some embodiments, all of the hydrogen atoms in the compound may be replaced or replaced by deuterium atoms.

В некоторых вариантах осуществления каждый из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов водорода, присоединенных к атомам углерода любых заместителей формулы A, необязательно замещен атомом дейтерия.In some embodiments, each of the 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 hydrogen atoms attached to the carbon atoms of any Formula A substituents is optionally substituted with a deuterium atom.

Синтетические способы включения изотопов в органические соединения известны в данной области (Deuterium Labeling in Organic Chemistry, Alan F. Thomas (Нью-Йорк, Нью-Йорк, Appleton-CenturyCrofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange, Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey и Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). Изотопно-меченные соединения могут использоваться в различных исследованиях, таких как ЯМР-спектроскопия, эксперименты по метаболизму и/или анализы.Synthetic methods for incorporating isotopes into organic compounds are known in the art (Deuterium Labeling in Organic Chemistry, Alan F. Thomas (New York, New York, Appleton-CenturyCrofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange, Jens Atzrodt, Volker Derdau , Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labeling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011).Isotope-labeled compounds can be used in a variety of studies , such as NMR spectroscopy, metabolism experiments and/or assays.

Замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий, может обеспечить определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, повышенным временем полужизни in vivo или необходимостью меньших дозировок, и, следовательно, может быть предпочтительной в некоторых обстоятельствах, (см. например, A. Kerekes et.al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et.al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312). В частности, замещение в одном или более участках метаболизма может обеспечить одно или более терапевтических преимуществ.Substitution with heavier isotopes such as deuterium may provide certain therapeutic benefits due to greater metabolic stability, such as increased in vivo half-life or the need for lower dosages, and may therefore be preferable in some circumstances (see e.g. A Kerekes et al J Med Chem 2011, 54, 201-210 R Xu et al J Label Compd Radiopharm 2015, 58 308-312). In particular, substitution at one or more metabolic sites may provide one or more therapeutic benefits.

Радионуклид, который включен в настоящие радиоактивно меченые соединения, будет зависеть от конкретного применения этого радиоактивно меченого соединения. Например, для in vitro мечения PI3K и конкурентного анализа подходящими могут быть соединения, содержащие 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I или 35S. Для целей радиовизуализации подходящими могут быть nC, 18F, 1251, 1231, 1241, 1311, 75Br, 76Br или 77Br.The radionuclide that is included in the present radiolabeled compounds will depend on the particular application of the radiolabeled compound. For example, for in vitro PI3K labeling and competition assays, compounds containing 3 H, 14 C, 82 Br, 125 I, 131 I or 35 S may be suitable. For radioimaging purposes, n C, 18 F, 125 1, 123 may be suitable 1, 124 1, 131 1, 75 Br, 76 Br or 77 Br.

Понятно, что радиоактивно-меченое или меченое соединение представляет собой соединение, которое содержит по меньшей мере один радионуклид. В некоторых вариантах осуществления изобретения радионуклид выбран из группы, состоящей из H, 14C, 1251, 35S и 82Br.It is understood that a radiolabeled or labeled compound is a compound that contains at least one radionuclide. In some embodiments, the radionuclide is selected from the group consisting of H, 14 C, 125 1, 35 S and 82 Br.

Настоящее изобретение может дополнительно включать синтетические способы введения радиоизотопов в соединения по настоящему изобретению. Синтетические способы включения радиоизотопов в органические соединения хорошо известны в данной области техники, и обычный специалист в данной области техники легко поймет способы, применимые для соединений по настоящему изобретению.The present invention may further include synthetic methods for introducing radioisotopes into the compounds of the present invention. Synthetic methods for incorporating radioisotopes into organic compounds are well known in the art, and those of ordinary skill in the art will readily understand the methods applicable to the compounds of the present invention.

Меченое соединение по настоящему изобретению может применяться в скрининговом анализе для идентификации/оценки соединений. Например, недавно синтезированное или идентифицированное соединение (т.е. тестируемое соединение), которое является меченым, можно оценить на предмет его способности связывать PI3K, отслеживая изменение его концентрации при контакте с PI3K путем отслеживания мечения. Например, тестируемое соединение (меченое) может быть оценено на предмет его способности снижать связывание другого соединения, которое, как известно, связывается с PI3K (т.е. стандартного соединения). Соответственно, способность тестируемого соединения конкурировать со стандартным соединением за связывание с PI3K напрямую коррелирует с его аффинностью связывания. И наоборот, в некоторых других скрининговых исследованиях мечено стандартное соединение, а исследуемое соединение не мечено. Соответственно, за концентрацией меченого стандартного соединения наблюдают для того, чтобы оценить конкурирование между стандартным соединением и исследуемым соединением и таким образом определить относительную связывающую способность исследуемого соединения.The labeled compound of the present invention can be used in a screening assay for identifying/evaluating compounds. For example, a newly synthesized or identified compound (ie, a test compound) that is labeled can be assessed for its ability to bind PI3K by monitoring the change in its concentration upon contact with PI3K by monitoring labeling. For example, a test compound (labeled) can be assessed for its ability to reduce the binding of another compound known to bind to PI3K (ie, a standard compound). Accordingly, the ability of a test compound to compete with a standard compound for binding to PI3K directly correlates with its binding affinity. Conversely, in some other screening studies the standard compound is labeled but the test compound is not labeled. Accordingly, the concentration of the labeled standard compound is monitored to assess the competition between the standard compound and the test compound and thereby determine the relative binding capacity of the test compound.

Наборы.Sets.

Настоящее описание также включает фармацевтические наборы, пригодные, например, для лечения или профилактики связанных с PI3K заболеваний или нарушений, таких как злокачественное новообразование, которые включают один или более контейнеров, содержащих фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество солей и кристаллических форм по изобретению. Такие наборы могут дополнительно содержать, если это желательно, один или более разнообразных компонентов традиционно принятых фармацевтических наборов, таких как, например, контейнеры с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, дополнительные контейнеры и т. д., что будет легко понятно специалистам в данной области техники. Инструкции, либо в виде вкладышей, либо в виде этикеток с указанием количества вводимых компонентов, руководств по введению и/или руководств по смешиванию компонентов, также могут быть включены в набор.The present description also includes pharmaceutical kits useful, for example, for the treatment or prevention of PI3K-related diseases or disorders, such as cancer, which include one or more containers containing a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of salts and crystalline forms of the invention. Such kits may further contain, if desired, one or more of a variety of components of conventional pharmaceutical kits, such as, for example, containers with one or more pharmaceutically acceptable carriers, additional containers, etc., as will be readily apparent to those skilled in the art. technology. Instructions, either in the form of inserts or labels indicating quantities to be administered, administration guides, and/or mixing instructions, may also be included in the kit.

Изобретение будет описано более подробно на конкретных примерах. Следующие примеры ниже предлагаются для иллюстративных целей и никоим образом не предназначены для ограничения изобретения. Специалисты в данной области легко распознают множество некритических параметров, которые могут быть изменены или модифицированы для получения практически тех же результатов. Было обна- 22 044976 ружено, что соли и кристаллические формы из примеров являются ингибиторами ΡΙ3Κγ согласно по меньшей мере одному анализу, описанному в настоящем документе.The invention will be described in more detail using specific examples. The following examples are offered for illustrative purposes and are not intended to limit the invention in any way. Those skilled in the art will readily recognize many non-critical parameters that can be changed or modified to obtain substantially the same results. The salts and crystalline forms of the Examples have been found to be ΡΙ3Κγ inhibitors according to at least one assay described herein.

ПримерыExamples

Подготовительные ЖХ-МС очистки некоторых из полученных соединений проводили в системах масс-направленного фракционирования Waters. Базовая настройка оборудования, протоколы и управляющее программное обеспечение для работы этих систем подробно описаны в литературе (см., например, Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS, K. Blom, J. Combi. Chem, 4, 295 (2002); Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); and Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)). Разделенные соединения обычно подвергали аналитической жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХ-МС) для проверки чистоты в следующих условиях: прибор; Agilent 1100 серии ЖХ/МСД, колонка: Waters Sunfire™ C18 5 мкм, 2,1x50 мм; буферы: подвижная фаза A: 0,025% ТФК в воде и подвижная фаза B: ацетонитрил; градиент от 2% до 80% В за 3 мин со скоростью потока 2,0 мл/мин.Preparatory LC-MS purifications of some of the obtained compounds were carried out in Waters mass-directed fractionation systems. The basic hardware setup, protocols and control software for operating these systems are described in detail in the literature (see, for example, Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS, K. Blom, J. Combi. Chem, 4, 295 ( 2002); Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); and Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)). The separated compounds were typically subjected to analytical liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) to verify purity under the following conditions: instrument; Agilent 1100 series LC/MSD, column: Waters Sunfire™ C18 5 µm, 2.1x50 mm; buffers: mobile phase A: 0.025% TFA in water and mobile phase B: acetonitrile; gradient from 2% to 80% B in 3 min with a flow rate of 2.0 ml/min.

Некоторые из полученных соединений также разделяли в препаративной колонке с помощью обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ОФ-ВЭЖХ) с детектором МС или флэш-хроматографии (силикагель), как указано в примерах. Типичные условия колонки для препаративной обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ОФ-ВЭЖХ) следующие:Some of the resulting compounds were also separated on a preparative column using reverse phase high performance liquid chromatography (RP-HPLC) with MS detector or flash chromatography (silica gel) as indicated in the examples. Typical column conditions for preparative reversed-phase high-performance liquid chromatography (RP-HPLC) are as follows:

pH 2 очистки: Waters Sunfire™ C18 5 мкм, 30x100 мм или Waters XBridge™ C18 5 мкм, колонка 30x100 мм, элюирование подвижной фазой A: 0.1% ТФК (трифторуксусная кислота) в воде и подвижной фазой B: ацетонитрил; скорость потока составляла 60 мл/мин, градиент разделения был оптимизирован для каждого соединения с использованием протокола оптимизации метода, специфичного для соединения, как описано в литературе (см. например, Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)).pH 2 purification: Waters Sunfire™ C 18 5 µm, 30x100 mm or Waters XBridge™ C 18 5 µm, 30x100 mm column, eluting with mobile phase A: 0.1% TFA (trifluoroacetic acid) in water and mobile phase B: acetonitrile; the flow rate was 60 mL/min, and the separation gradient was optimized for each compound using a compound-specific method optimization protocol as described in the literature (see, for example, Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)).

pH 10 очисток: Waters XBridge™ C18 5 мкм, колонка 30x100 мм, элюирование подвижной фазой A: 0,1% NH4OH в воде и подвижной фазой B: ацетонитрил; скорость потока составляла 60 мл/мин, градиент разделения был оптимизирован для каждого соединения с использованием протокола оптимизации метода, специфичного для соединения, как описано в литературе (см. например, Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)).pH 10 purifications: Waters XBridge™ C 18 5 µm, 30x100 mm column, eluting with mobile phase A: 0.1% NH4OH in water and mobile phase B: acetonitrile; the flow rate was 60 mL/min, and the separation gradient was optimized for each compound using a compound-specific method optimization protocol as described in the literature (see, for example, Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)).

В приведенных ниже примерах анализ порошковой рентгеновской дифракции был проведен на дифрактометре Bruker D8 Advance ECO X-ray Powder Diffractometer (XRPD) с использованием следующих параметров: источник излучения: медь при 1,5418 А, детектор LYNXEYETM и мощность рентгеновского излучения 40 кВ, 25 мА. Порошок образца диспергировали на держателе образца с нулевым фоном. Общие условия измерения были следующими: исходный угол - 3°; угол остановки - 30°; ввод пробы - 0,015 градуса; и скорость сканирования - 2°/мин.In the examples below, X-ray powder diffraction analysis was performed on a Bruker D8 Advance ECO X-ray Powder Diffractometer (XRPD) using the following parameters: radiation source: copper at 1.5418 A, LYNXEYETM detector and X-ray power 40 kV, 25 mA . The sample powder was dispersed on a sample holder with zero background. The general measurement conditions were as follows: initial angle, 3°; stopping angle - 30°; sample input - 0.015 degrees; and scanning speed - 2°/min.

Дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) выполняли на приборе ТА Instrument Differential Scanning Calorimetry, Discovery DSC2500 с автоматическим пробоотборником. Общие условия эксперимента: 20-300°C при 10°C/мин, поток газообразного азота 50 мл/мин с использованием алюминиевого тигля для образцов.Differential scanning calorimetry (DSC) was performed on a TA Instrument Differential Scanning Calorimetry, Discovery DSC2500 with an automatic sampler. General experimental conditions: 20-300°C at 10°C/min, nitrogen gas flow 50 ml/min using an aluminum sample crucible.

Термогравиметрический анализ (TGA) проводили на термогравиметрическом анализаторе ТА Instrument Thermogravimetric Analyzer, TGA5500 с автоматическим пробоотборником при следующих условиях: Скорость изменения температуры 10°C/мин от 25°C до 600°C; продувка газообразным азотом со скоростью 25 мл/мин с последующим уравновешиванием продувочного потока; и платиновый тигель для образцов.Thermogravimetric analysis (TGA) was carried out on a TA Instrument Thermogravimetric Analyzer, TGA5500 with an automatic sampler under the following conditions: Temperature change rate 10°C/min from 25°C to 600°C; purging with nitrogen gas at a rate of 25 ml/min followed by balancing the purge flow; and a platinum crucible for samples.

Пример 1. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамидExample 1. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide

- 23 044976- 23 044976

Стадия 1. 1-(3-Бром-4-метилфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-олStep 1. 1-(3-Bromo-4-methylphenyl)-2,2,2-trifluoroethan-1-ol

НО CF3 BUT CF 3

Раствор 3-бром-4-метилбензальдегида (6,51 г, 32,7 ммоль) [Aldrich, 565334] в тетрагидрофуране (65,4 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали триметил(трифторметил)силаном (6,28 мл, 42,5 ммоль). Желтую смесь обрабатывали 1,0 М тетрабутиламмония фторидом в тетрагидрофуране (0,654 мл, 0,654 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение нескольких минут при 0°C. Ледяную баню удаляли, и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°C и обрабатывали водой (6,48 мл, 360 ммоль) и 1,0 М тетрабутиламмония фторидом в тетрагидрофуране (6,54 мл, 6,54 ммоль). Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь желтого цвета разбавляли солевым раствором (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали насыщенным хлоридом аммония (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтовато-коричневого масла. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием метилтрет-бутилового простого эфира (МТБЭ) в гексанах (от 0% до 50%) позволяла получить желаемый продукт (8,42 г, 95,7%) в виде желтого масла. ЖХ-МС для C9H7BrF3 (M-OH)+: m/z=251,0, 253,0; найденный: 250,9, 252,8.A solution of 3-bromo-4-methylbenzaldehyde (6.51 g, 32.7 mmol) [Aldrich, 565334] in tetrahydrofuran (65.4 ml) was cooled to 0°C and treated with trimethyl(trifluoromethyl)silane (6.28 ml, 42.5 mmol). The yellow mixture was treated with 1.0 M tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (0.654 ml, 0.654 mmol) at 0°C and stirred for several minutes at 0°C. The ice bath was removed and the resulting reaction mixture was stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was again cooled to 0°C and treated with water (6.48 ml, 360 mmol) and 1.0 M tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (6.54 ml , 6.54 mmol). The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The yellow reaction mixture was diluted with brine (150 ml) and extracted with ethyl acetate (200 ml). The organic layer was washed with saturated ammonium chloride (100 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give a tan oil. Purification by flash column chromatography using methyl tert-butyl ether (MTBE) in hexanes (0% to 50%) provided the desired product (8.42 g, 95.7%) as a yellow oil. LC-MS for C 9 H 7 BrF 3 (M-OH) + : m/z=251.0, 253.0; found: 250.9, 252.8.

Стадия 2. 1-(3-Бром-4-метилфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-онStep 2. 1-(3-Bromo-4-methylphenyl)-2,2,2-trifluoroethan-1-one

Смесь 1-(3-бром-4-метилфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-ола (8,41 г, 31,3 ммоль) в дихлорметане (125 мл) при 0°C обрабатывали периодинаном Десса - Мартина (19,9 г, 46,9 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали (роторным испарением на водяной бане, установленной на 30°C) до получения маслянистого твердого вещества, которое разбавляли диэтиловым простым эфиром (200 мл), что приводило к осаждению дополнительных твердых веществ. Эту смесь фильтровали через Целит®, и промывали Целит® дополнительным количеством диэтилового простого эфира (200 мл). Фильтрат промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (3x200 мл) и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением маслянистого твердого вещества. Маслянистое твердое вещество разделяли между диэтиловым простым эфиром (150 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x75 мл) и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (7,93 г, 95,0%) в виде масла, которое использовали без дальнейшей очистки. ЖХ-МС для C9H7BrF3O (M+H)+: m/z=267,0, 269,0; найденный: 267,1, 268,9.A mixture of 1-(3-bromo-4-methylphenyl)-2,2,2-trifluoroethan-1-ol (8.41 g, 31.3 mmol) in dichloromethane (125 ml) at 0°C was treated with Dess-Martin periodinane (19.9 g, 46.9 mmol) and stirred at RT for 2.5 hours. The reaction mixture was concentrated (by rotary evaporation in a water bath set at 30°C) to give an oily solid, which was diluted with diethyl ether ( 200 ml), which resulted in the precipitation of additional solids. This mixture was filtered through Celite®, and washed with Celite® with additional diethyl ether (200 ml). The filtrate was washed with saturated sodium bicarbonate (3x200 ml) and brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give an oily solid. The oily solid was partitioned between diethyl ether (150 ml) and water (100 ml). The organic layer was separated and washed with saturated sodium bicarbonate (2x75 ml) and brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the desired product (7.93 g, 95.0%) as an oil, which was used without further purification. LC-MS for C 9 H 7 BrF 3 O (M+H) + : m/z=267.0, 269.0; found: 267.1, 268.9.

Стадия 3. 2-(3-Бром-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропаннитрилStep 3. 2-(3-Bromo-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanenitrile

Раствор 1-(3-бром-4-метилфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-она (7,92 г, 29,7 ммоль) в дихлорметане (29,7 мл) обрабатывали триметилсилилцианидом (8,70 мл, 65,2 ммоль), цианидом калия (0,290 г, 4,45 ммоль) и 18-краун-6 (0,290 г, 1,10 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане из-за экзотермии после добавления 18-краун-6. Реакционную смесь концентрировали (на роторном испарителе при температуре водяной бани 28°C) с получением твердого вещества цвета ржавчины. Твердое вещество растворяли в ТГФ (29,6 мл), охлаждали до 0°C, обрабатывали 1,8 М HCl (10,9 мл, 19,6 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре (к. т.) в течение 1,5 часа. Реакционную смесь разбавляли водой (75 мл) и экстрагировали диэтиловым простым эфиром (3x75 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Повторное концентрирование из гексанов позволяло получить желаемый продукт (8,70 г, 99,8%) в виде твердого вещества оранжевого цвета, которое использовали без дальнейшей очистки. ЖХ-МС для C9H7BrF3O (M-CN)+: m/z=267,0, 269,0; найденный: 266,9, 269,0.A solution of 1-(3-bromo-4-methylphenyl)-2,2,2-trifluoroethan-1-one (7.92 g, 29.7 mmol) in dichloromethane (29.7 ml) was treated with trimethylsilyl cyanide (8.70 ml , 65.2 mmol), potassium cyanide (0.290 g, 4.45 mmol) and 18-crown-6 (0.290 g, 1.10 mmol) and stirred for 1 hour. The reaction mixture was cooled in an ice bath due to exothermia after adding 18-crown-6. The reaction mixture was concentrated (on a rotary evaporator at a water bath temperature of 28°C) to obtain a rust-colored solid. The solid was dissolved in THF (29.6 mL), cooled to 0°C, treated with 1.8 M HCl (10.9 mL, 19.6 mmol) and stirred at room temperature (RT) for 1. 5 o'clock. The reaction mixture was diluted with water (75 ml) and extracted with diethyl ether (3x75 ml). The combined organic extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Reconcentration from hexanes provided the desired product (8.70 g, 99.8%) as an orange solid, which was used without further purification. LC-MS for C 9 H 7 BrF 3 O (M-CN) + : m/z=267.0, 269.0; found: 266.9, 269.0.

- 24 044976- 24 044976

Стадия 4. 2-(3-Бром-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамид (второй элюируемый энантиомер)Step 4. 2-(3-Bromo-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide (second enantiomer to elute)

Раствор 2-(3-бром-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанниторила (8,70 г, 29,6 ммоль) в 1,4-диоксане (59,2 мл) при 0°C обрабатывали концентрированным раствором HCl (9,00 мл, 108 ммоль), предварительно охлажденным на ледяной бане. При перемешивании при 0°C реакционную смесь барботировали газообразным HCl в течение 45 мин. Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 61 ч. Реакционную смесь барботировали азотом в течение 10 минут для удаления некоторого количества HCl, охлаждали до 0°C и разбавляли солевым раствором (200 мл), водой (50 мл) и этилацетатом (200 мл). Органический слой отделяли, а водный слой разбавляли водой (100 мл) для растворения оставшихся твердых веществ. Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием МТБЭ в гексанах (от 0% до 60%) позволяла получить рацемический продукт в виде желтого маслянистого твердого вещества. Рацемическую смесь разделяли с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (Phenomenex Lux Amylose-1 [21,2x250 мм, 5 мкм], элюируя 95% этанолом в гексанах со скоростью потока 18 мл/мин, загрузка около 100 мг в 2 мл этанола) с получением желаемого второго элюируемого энантиомера (4,50 г, 48,8%) в виде вязкого желтого масла. Первый элюируемый энантиомер имел время удерживания 4,0 мин. Второй элюируемый энантиомер имел время удерживания 5,3 мин.A solution of 2-(3-bromo-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropannithoryl (8.70 g, 29.6 mmol) in 1,4-dioxane (59.2 ml) at 0° C was treated with concentrated HCl solution (9.00 mL, 108 mmol) pre-cooled in an ice bath. While stirring at 0°C, the reaction mixture was bubbled with HCl gas for 45 min. The cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature. for 61 hours. The reaction mixture was bubbled with nitrogen for 10 minutes to remove some HCl, cooled to 0°C and diluted with brine (200 ml), water (50 ml) and ethyl acetate (200 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was diluted with water (100 ml) to dissolve the remaining solids. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100 ml). The combined organic extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give a brown oil. Purification by flash column chromatography using MTBE in hexanes (0% to 60%) provided the racemic product as a yellow oily solid. The racemic mixture was separated using preparative chiral HPLC (Phenomenex Lux Amylose-1 [21.2 x 250 mm, 5 µm], eluting with 95% ethanol in hexanes at a flow rate of 18 ml/min, loading about 100 mg in 2 ml ethanol) to obtain the desired the second enantiomer eluted (4.50 g, 48.8%) as a viscous yellow oil. The first enantiomer to elute had a retention time of 4.0 min. The second enantiomer eluted had a retention time of 5.3 min.

Второй элюируемый энантиомер: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,85 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,63-7,53 (м, 2H), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 1H), 2,35 (с, 3H). ЖХ-МС для CwHwBrF3NO2 (M+H)+: m/z=312,0, 314,0; найденный: 312,0, 314,0.Second eluting enantiomer: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.85 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H). LC-MS for C w H w BrF3NO2 (M+H)+: m/z=312.0, 314.0; found: 312.0, 314.0.

Стадия 5. 3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропанамидStep 5. 3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-2-(4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)phenyl)propanamide

Раствор 2-(3-бром-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида (3,57 г, 11,5 ммоль) (пример 1, стадия 4, второй элюируемый энантиомер) в 1,4-диоксане (57,2 мл) обрабатывали бис(пинаколато)дибороном (3,49 г, 13,7 ммоль) и ацетатом калия (3,71 г, 37,8 ммоль) и дегазировали азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали бис-(трифенилфосфин)палладий (II) хлоридом (0,482 г, 0,687 ммоль), дегазировали в течение 5 мин и перемешивали при 100°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), фильтровали через Целит® и дополнительно промывали этилацетатом (100 мл). Фильтрат промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением пены коричневого цвета. Очистка с помощью колоночной флэшхроматографии с использованием МТБЭ в гексанах (от 0% до 100%) позволяла получить желаемый продукт (3,35 г, 81,5%) в виде вязкой желтой пены. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^) δ 7,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=7,9, 2,1 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,51-7,40 (м, 1H), 7,21 (д, J=8,2 Гц, 1H), 2,46 (с, 3H), 1,30 (с, 12H). ЖХ-МС для C16H22BF3NO4 (M+H)+: m/z=360,2; найденный: 360,1.A solution of 2-(3-bromo-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide (3.57 g, 11.5 mmol) (Example 1, Step 4, second enantiomer eluting) in 1.4 β-dioxane (57.2 ml) was treated with bis(pinacolato)diborone (3.49 g, 13.7 mmol) and potassium acetate (3.71 g, 37.8 mmol) and degassed with nitrogen for 5 min. The reaction mixture was treated with bis-(triphenylphosphine)palladium(II) chloride (0.482 g, 0.687 mmol), degassed for 5 min and stirred at 100°C for 2.5 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 ml), filtered through Celite® and further washed with ethyl acetate (100 ml). The filtrate was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give a brown foam. Purification by flash column chromatography using MTBE in hexanes (0% to 100%) provided the desired product (3.35 g, 81.5%) as a viscous yellow foam. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d^) δ 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.9, 2.1 Hz, 1H), 7, 58 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51-7.40 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.46 (s , 3H), 1.30 (s, 12H). LC-MS for C16H22BF3NO4 (M+H)+: m/z=360.2; found: 360.1.

Стадия 6. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3трифтор-2-гидроксипропанамид.Step 6. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3trifluoro-2-hydroxypropanamide.

Раствор 3-бром-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-амина (7,50 г, 26,7 ммоль) и 3,3,3трифтор-2-гидрокси-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропанамида (10,5 г, 29,4 ммоль) (пример 1, стадия 5) в 1,4-диоксане (133 мл) обрабатывали 1,0 М раствором карбоната калия в воде (53,4 мл, 53,4 ммоль), дегазировали азотом в течение 5 мин, обрабатывали комплексом дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и дихлорметана (3,27 г, 4,00 ммоль), дегазировали азотом в течение дополнительных 5 мин и перемешивали при 100°C в течение 19 ч. Реакционную смесь обрабатывали этилацетатом (200 мл) и солевым раствором (50 мл), фильтровали через целит и дополнительно промывали целит этилацетатом. Отделяли от фильтрата водный слой и экстрагировали эти- 25 044976 лацетатом (200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до пены коричневого цвета. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием MeOH в дихлорметане (от 0% до 10%) позволяла получить желаемый продукт в виде красно-коричневой пены, которая не была полностью чистой. Этот материал повторно очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием MeOH в дихлорметане (от 0% до 15%), что позволяло получить желаемый продукт в виде оранжево-коричневой пены, которая все еще не была полностью чистой. Этот материал повторно очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием этилацетата (содержащего 5% MeOH) в гексанах (от 0% до 100%), что позволяло получить желаемый продукт в виде белой пены, которая все еще содержала примеси. Этот материал повторно очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием ацетонитрила (содержащего 5% MeOH) в дихлорметане (от 0% до 100%) с получением желаемого продукта (4,67 г, 40,4%) в виде белой пены. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-^) δ 7,79 (с, 1H), 7,76-7,71 (м, 2H), 7,71-7,64 (м, 4H), 7,61 (д, J=3,5 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,2 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H). ЖХ-МС для C17H14F6N5O2 (M+H)+: m/z=434,1; найденный: 434,1.A solution of 3-bromo-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine (7.50 g, 26.7 mmol) and 3,3,3trifluoro-2-hydroxy-2-(4- methyl 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)propanamide (10.5 g, 29.4 mmol) (example 1, step 5) in 1 ,4-dioxane (133 ml) was treated with 1.0 M potassium carbonate in water (53.4 ml, 53.4 mmol), degassed with nitrogen for 5 min, treated with dichloro[1,1'-bis-(diphenylphosphino) complex )ferrocene]palladium(II) and dichloromethane (3.27 g, 4.00 mmol), degassed with nitrogen for an additional 5 minutes and stirred at 100°C for 19 hours. The reaction mixture was treated with ethyl acetate (200 ml) and brine (50 ml), filtered through Celite and washed further with ethyl acetate. The aqueous layer was separated from the filtrate and extracted with ethyl acetate (200 ml). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to a brown foam. Purification by flash column chromatography using MeOH in dichloromethane (0% to 10%) provided the desired product as a red-brown foam that was not completely pure. This material was repurified by flash column chromatography using MeOH in dichloromethane (0% to 15%), yielding the desired product as an orange-brown foam that was still not completely pure. This material was repurified by flash column chromatography using ethyl acetate (containing 5% MeOH) in hexanes (0% to 100%), yielding the desired product as a white foam that still contained impurities. This material was repurified by flash column chromatography using acetonitrile (containing 5% MeOH) in dichloromethane (0% to 100%) to give the desired product (4.67 g, 40.4%) as a white foam. 1H NMR (600 MHz, DMSO-^) δ 7.79 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.71-7.64 (m, 4H), 7.61 (d, J=3.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H). LC-MS for C 17 H 14 F 6 N 5 O 2 (M+H)+: m/z=434.1; found: 434.1.

Пример 2. Получение и определение характеристик 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2a]nиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида, кристаллической формы IA (свободное основание).Example 2. Preparation and characterization of 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2a]nazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxypropanamide, crystalline form IA (free base).

В сосуд загружали 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамид (0,050 г, 0,115 ммоль) и перемешивали при 80°C, добавляя в это время по каплям предварительно смешанный в соотношении 1:2 раствор изопропилацетата (0,676 мл)/гептана (1,34 мл). После добавления 2 мл твердое вещество не растворялось полностью, и некоторое количество оставалось на дне сосуда. После того, как растворились почти все твердые вещества, на стенках сосуда образовались новые твердые вещества. После перемешивания при 80°C в течение 2 ч образовалось больше твердых веществ. После охлаждения до температуры окружающей среды твердые вещества отфильтровывали и промывали гептаном. Твердые вещества собирали и сушили при пониженном давлении в течение 30 мин с получением 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида (форма IA) (33,2 мг, 66,4%) в виде твердого вещества белого цвета.2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide (0.050 g, 0.115 mmol) and stirred at 80°C, while adding dropwise a pre-mixed 1:2 solution of isopropyl acetate (0.676 ml)/heptane (1.34 ml). After adding 2 ml, the solid did not dissolve completely and some remained at the bottom of the vessel. After almost all the solids had dissolved, new solids formed on the walls of the vessel. After stirring at 80°C for 2 hours, more solids formed. After cooling to ambient temperature, the solids were filtered and washed with heptane. The solids were collected and dried under reduced pressure for 30 min to give 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3yl)-4-methylphenyl)-3,3 ,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide (Form IA) (33.2 mg, 66.4%) as a white solid.

По результатам анализа XRPD было подтверждено, что форма IA представляет собой кристаллическое твердое вещество. Картина XRPD формы IA показана на фиг. 1 и данные пиков приведены ниже в табл. 1.Form IA was confirmed to be a crystalline solid by XRPD analysis. The XRPD pattern of Form IA is shown in FIG. 1 and peak data are given below in table. 1.

Таблица 1 __________________Пиковые данные XRPD для формы IA__________________Table 1 __________________Peak XRPD data for Form IA__________________

2-тета (°) 2-theta (°) Относительная интенсивность (%) Relative intensity (%) 8,2 8.2 0,9 0.9 8,6 8.6 21,5 21.5 9,5 9.5 34,3 34.3 10,3 10.3 92,1 92.1 10,8 10.8 1,0 1.0 12,8 12.8 1,1 1.1 13,0 13.0 5,0 5.0 13,6 13.6 7,8 7.8 14,2 14.2 4,1 4.1 14,9 14.9 100 100

- 26 044976- 26 044976

Анализ DSC формы IA выявил один эндотермический пик с начальной температурой 191,9°C и максимумом при 193,2°C. Термограмма DSC показана на фиг. 2.DSC analysis of Form IA revealed one endothermic peak with an initial temperature of 191.9°C and a maximum at 193.2°C. The DSC thermogram is shown in Fig. 2.

Анализ TGA формы IA выявил значительную потерю массы при температуре выше 200°C из-за разложения образца. Термограмма TGA показана на фиг. 3.TGA analysis of Form IA revealed significant mass loss above 200°C due to sample decomposition. The TGA thermogram is shown in Fig. 3.

Подтверждено, что форма IA представляет собой безводную несольватированную кристаллическую форму.Form IA was confirmed to be an anhydrous, non-solvated crystalline form.

Пример 3. Получение и определение характеристик 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида, кристаллической формы IIA (свободное основание).Example 3. Preparation and characterization of 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxypropanamide, crystalline form IIA (free base).

Приблизительно 100 мг свободного основания 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида растворяли в 1 мл изопропилацетата в прозрачном стеклянном флаконе объемом 4 мл. К раствору при перемешивании добавляли 2 мл гептана при температуре окружающей среды. Смесь нагревали при 80°C при перемешивании в течение 2 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили на воздухе с получением 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2a]nиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида (форма IIA).Approximately 100 mg of 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide free base was dissolved in 1 ml of isopropyl acetate in a transparent glass bottle of 4 ml. 2 ml of heptane was added to the solution with stirring at ambient temperature. The mixture was heated at 80°C with stirring for 2 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and stirred for 1 hour. The solid was collected by filtration and air dried to give 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo [1,2a]nirazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide (Form IIA).

По результатам анализа XRPD было подтверждено, что форма IIA представляет собой кристаллическое твердое вещество. Картина XRPD формы IIA показана на фиг. 4 и данные пиков приведены ниже в табл. 2.Form IIA was confirmed to be a crystalline solid by XRPD analysis. The XRPD pattern of Form IIA is shown in FIG. 4 and peak data are given below in table. 2.

- 27 044976- 27 044976

Таблица 2table 2

Пиковые данные XRPD для формы IIA__________________Peak XRPD data for Form IIA__________________

2-тета (°) 2-theta (°) Относительная интенсивность (%) Relative intensity (%) 9,1 9.1 29,8 29.8 10,0 10.0 2,2 2.2 11,1 11.1 38,6 38.6 12,6 12.6 77,6 77.6 13,5 13.5 24,8 24.8 14,1 14.1 5,6 5.6 15,4 15.4 3,6 3.6 16,1 16.1 24,0 24.0 16,9 16.9 41,4 41.4 18,0 18.0 75,7 75.7 18,4 18.4 35,0 35.0 19,0 19.0 77,5 77.5 19,7 19.7 25,5 25.5 19,9 19.9 19,5 19.5 20,1 20.1 40,9 40.9 20,5 20.5 58,2 58.2 21,0 21.0 1,1 1.1 21,4 21.4 2,1 2.1 21,6 21.6 1,3 1.3 21,9 21.9 100 100 23,7 23.7 29,4 29.4 23,8 23.8 39,7 39.7 25,1 25.1 22,5 22.5 25,3 25.3 33,1 33.1 25,8 25.8 33,9 33.9 26,3 26.3 13,6 13.6 26,4 26.4 3,3 3.3 27,3 27.3 35,5 35.5 28,3 28.3 13,2 13.2 29,6 29.6 15,4 15.4

Анализ DSC формы IIA выявил один эндотермический пик с начальной температурой 177,2°C и максимумом при 179,7°C. Термограмма DSC показана на фиг. 5.DSC analysis of Form IIA revealed one endothermic peak with an initial temperature of 177.2°C and a maximum at 179.7°C. The DSC thermogram is shown in Fig. 5.

Анализ TGA формы IIA выявил значительную потерю массы при температуре выше 200°C из-за разложения образца. Термограмма TGA показана на фиг. 6.TGA analysis of Form IIA revealed significant mass loss above 200°C due to sample decomposition. The TGA thermogram is shown in Fig. 6.

Подтверждено, что форма IIA представляет собой безводную несольватированную кристаллическую форму.Form IIA was confirmed to be an anhydrous, non-solvated crystalline form.

Пример 4. Получение и определение характеристик 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида, кристаллической формы IIIA (свободное основание)Example 4. Preparation and characterization of 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxypropanamide, crystal form IIIA (free base)

Приблизительно 72 мг свободного основания 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида растворяли в 1 мл MeOH в прозрачном стеклянном флаконе объемом 4 мл. Раствор выпаривали до сухого остатка при температуре окружающей среды. Полученное твердое вещество, которое представляет собой сольват MeOH, сушили при 60°C в вакууме в течение ночи с получением 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида (форма IIIA).Approximately 72 mg of 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide free base was dissolved in 1 ml MeOH in a 4 ml transparent glass bottle. The solution was evaporated to a dry residue at ambient temperature. The resulting solid, which is a MeOH solvate, was dried at 60°C in vacuo overnight to give 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin3-yl)- 4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide (form IIIA).

- 28 044976- 28 044976

По результатам анализа XRPD было подтверждено, что форма IIIA представляет собой кристаллическое твердое вещество. Картина XRPD формы IIIA показана на фиг. 7 и данные пиков приведены ниже в табл. 3.Form IIIA was confirmed to be a crystalline solid by XRPD analysis. The XRPD pattern of Form IIIA is shown in FIG. 7 and peak data are given below in table. 3.

Таблица 3 __________________Пиковые данные XRPD для формы IIIA_________________Table 3 __________________Peak XRPD data for Form IIIA_________________

2-тета (°) 2-theta (°) Относительная интенсивность (%) Relative intensity (%) 8,1 8.1 10,0 10.0 10,6 10.6 44,4 44.4 12,4 12.4 5,0 5.0 12,8 12.8 6,7 6.7 13,5 13.5 100 100 14,2 14.2 60,9 60.9 15,8 15.8 3,3 3.3 16,4 16.4 25,7 25.7 17,1 17.1 28,3 28.3 17,9 17.9 29,1 29.1 19,8 19.8 7,8 7.8 20,3 20.3 60,6 60.6 20,8 20.8 15,8 15.8 21,6 21.6 2,7 2.7 22,3 22.3 6,5 6.5 22,8 22.8 10,9 10.9 23,5 23.5 10,8 10.8 24,1 24.1 24,6 24.6 24,6 24.6 15,0 15.0 24,8 24.8 18,0 18.0 25,2 25.2 10,0 10.0 25,8 25.8 10,8 10.8 26,6 26.6 13,0 13.0 27,5 27.5 24,0 24.0 28,8 28.8 6,8 6.8 29,2 29.2 4,8 4.8 29,8 29.8 2,1 2.1

Анализ DSC формы IIIA выявил один эндотермический пик с начальной температурой 134,3°C и максимумом при 143,0°C. Термограмма DSC показана на фиг. 8.DSC analysis of Form IIIA revealed one endothermic peak with an initial temperature of 134.3°C and a maximum at 143.0°C. The DSC thermogram is shown in Fig. 8.

Анализ TGA формы IIIA выявил значительную потерю массы при температуре выше 200°C из-за разложения образца. Термограмма TGA показана на фиг. 9.TGA analysis of Form IIIA revealed significant mass loss above 200°C due to sample degradation. The TGA thermogram is shown in Fig. 9.

Подтверждено, что форма IIIA представляет собой безводную несольватированную кристаллическую форму.Form IIIA was confirmed to be an anhydrous, non-solvated crystalline form.

Примеры 5 и 6. 8-Амино-Х-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропaн-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пирaзин-6-карбоксaмид (энантиомеры 1 и 2)Examples 5 and 6 8-Amino-X-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2-methyl-5-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)imidazo [1,2-a]pyrazine-6-carboxamide (enantiomers 1 and 2)

- 29 044976- 29 044976

Стадия 1. 6,8-Дибром-3-йодимидазо[1,2-a]пиразинStep 1. 6,8-Dibromo-3-iodimidazo[1,2-a]pyrazine

К раствору 6,8-дибромимидазо[1,2-a]пиразина (0,50 г, 1,8 ммоль) [Combi-Blocks, OR-7964] в ДМФА (12 мл) добавляли N-йодсукцинимид (0,45 г, 2,0 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 15,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество переносили в дихлорметан (ДХМ). Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором Na2S2O3. После этого органический слой осушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением, указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,64 г, 88%). ЖХ-МС для C6H3Br3IN3 (M+H)+: рассчитанный m/z=401.8, 403,8, 405,8; найденный 401,8, 403,7, 405,6.To a solution of 6,8-dibromimidazo[1,2-a]pyrazine (0.50 g, 1.8 mmol) [Combi-Blocks, OR-7964] in DMF (12 ml) was added N-iodosuccinimide (0.45 g , 2.0 mmol). The reaction mixture was then heated at 60°C for 15.5 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The resulting solid was taken up in dichloromethane (DCM). The organic layer was washed successively with water and a saturated aqueous Na 2 S 2 O 3 solution. The organic layer was then dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give the title compound as a light yellow solid (0.64 g, 88%). LC-MS for C 6 H 3 Br 3 IN 3 (M+H)+: calculated m/z=401.8, 403.8, 405.8; found 401.8, 403.7, 405.6.

Стадия 2. 6-Бром-3-йод-N-(4-метоксибензил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-аминStep 2. 6-Bromo-3-iodo-N-(4-methoxybenzyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine

Раствор 6,8-дибром-3-йодимидазо[1,2-а]пиразина (1,67 г, 3,57 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,24 мл, 7,13 ммоль) и (4-метоксифенил)метанамина (0,512 мл, 3,92 ммоль) в iPrOH (11,9 мл) нагревали микроволновом реакторе при 110°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры затвердевшую реакционную смесь разбавляли изопропанолом (75 мл) и водой (19 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Твердые вещества собирали фильтрованием с получением желаемого продукта (1,41 г, 86,1%), который использовали без дальнейшей очистки. ЖХ-МС для C14H13BrIN4O (M+H)+: рассчитанный m/z=458,9, 460,9; найденный 459,0, 461,0.A solution of 6,8-dibromo-3-iodimidazo[1,2-a]pyrazine (1.67 g, 3.57 mmol), N,N-diisopropylethylamine (1.24 ml, 7.13 mmol) and (4- methoxyphenyl)methanamine (0.512 ml, 3.92 mmol) in iPrOH (11.9 ml) was heated in a microwave reactor at 110°C for 1 hour. After cooling to room temperature, the solidified reaction mixture was diluted with isopropanol (75 ml) and water (19 ml) and stirred for 10 min. The solids were collected by filtration to obtain the desired product (1.41 g, 86.1%), which was used without further purification. LC-MS for C 14 H 13 BrIN 4 O (M+H)+: calculated m/z=458.9, 460.9; found 459.0, 461.0.

Стадия 3. 6-Бром-3-йодимидазо[1,2-a]пиразин-8-амин трифторацетатStep 3. 6-Bromo-3-iodimidazo[1,2-a]pyrazine-8-amine trifluoroacetate

Раствор 6-бром-3-йод-N-(4-метоксибензил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-амин (2,72 г, 5,92 ммоль) в трифторуксусной кислоте (ТФК, 14,8 мл) перемешивали при 55°C в течение 5,5 ч. Реакционную смесь концентрировали и после разбавления ацетонитрилом концентрировали повторно (2x). Твердое вещество разбавляли этилацетатом (12 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Суспензию по каплям разбавляли гексаном (12 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 75 мин. Твердые вещества собирали с помощью фильтрации с получением желаемого продукта (2,03 г, 75,7%), который использовали без дальнейшей очистки. ЖХ-МС для C6H5BrIN4 (M+H)+: рассчитанный m/z=338,9, 340,9; найденный 338,8, 340,8.A solution of 6-bromo-3-iodo-N-(4-methoxybenzyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine (2.72 g, 5.92 mmol) in trifluoroacetic acid (TFA, 14.8 ml ) was stirred at 55°C for 5.5 hours. The reaction mixture was concentrated and, after dilution with acetonitrile, concentrated again (2x). The solid was diluted with ethyl acetate (12 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The suspension was diluted dropwise with hexane (12 ml) and stirred at room temperature for 75 minutes. The solids were collected by filtration to obtain the desired product (2.03 g, 75.7%), which was used without further purification. LC-MS for C 6 H 5 BrIN 4 (M+H)+: calculated m/z=338.9, 340.9; found 338.8, 340.8.

Стадия 4. 2-(3-Бром-4-метилфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-олStep 4. 2-(3-Bromo-4-methylphenyl)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

Раствор 1-(3-бром-4-метилфенил)этан-1-она (1,20 г, 5,63 ммоль) [Aldrich, 579734] в тетрагидрофуране (22,5 мл) при 0°C обрабатывали триметил(трифторметил)силаном (1,00 мл, 6,76 ммоль) [Aldrich, 488712] и перемешивали при 0°C в течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали 1,0 М тетра-нбутиламмонийфторидом в тетрагидрофуране (0,282 мл, 0,282 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, обрабатывали с применением дополнительного 1,0 М тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (6,76 мл, 6,76 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали солевым раствором (2x75 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного остатка. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием этилацетата в гексанах (от 0% до 30%) позволяла получить желаемый продукт (1,54 г, 96,7%) в виде желтого масла. ЖХ-МС для C10H9BrF3 (M-OH)+: m/z=265,0, 267,0; найденный: 264,9, 267,0.A solution of 1-(3-bromo-4-methylphenyl)ethan-1-one (1.20 g, 5.63 mmol) [Aldrich, 579734] in tetrahydrofuran (22.5 ml) at 0°C was treated with trimethyl(trifluoromethyl) silane (1.00 mL, 6.76 mmol) [Aldrich, 488712] and stirred at 0°C for 5 min. The reaction mixture was treated with 1.0 M tetra-nbutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (0.282 ml, 0.282 mmol) at 0°C and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 0°C, treated with additional 1.0 M tetra -n-butylammonium fluoride in tetrahydrofuran (6.76 ml, 6.76 mmol) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml) and washed with brine (2x75 ml). The organic layer was separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to obtain a crude residue. Purification by flash column chromatography using ethyl acetate in hexanes (0% to 30%) provided the desired product (1.54 g, 96.7%) as a yellow oil. LC-MS for C 10 H 9 BrF 3 (M-OH) + : m/z=265.0, 267.0; found: 264.9, 267.0.

- 30 044976- 30 044976

Стадия 5. 1,1,1-Трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан2-олStep 5. 1,1,1-Trifluoro-2-(4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)propan2-ol

Смесь 2-(3-бром-4-метилфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (0,252 г, 0,890 ммоль), бис(пинаколато)диборона (0,294 г, 1,16 ммоль) и ацетата калия (0,288 г, 2,94 ммоль) в тетрагидрофуране (4,95 мл) дегазировали азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали трифенилфосфинпалладия хлоридом (0,025 г, 0,036 ммоль), дегазировали азотом в течение еще 5 мин и нагревали при 135°C в микроволновом реакторе в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через 0,5 мкм картридж, который промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием простого эфира в гексанах (от 0% до 50%) позволяла получить желаемый продукт (272 мг, 92,5%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС для C16H23BF3O3 (M+H)+: m/z=331,2; найденный: 331,2.A mixture of 2-(3-bromo-4-methylphenyl)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (0.252 g, 0.890 mmol), bis(pinacolato)diborone (0.294 g, 1.16 mmol) and potassium acetate ( 0.288 g, 2.94 mmol) in tetrahydrofuran (4.95 ml) was degassed with nitrogen for 5 min. The reaction mixture was treated with triphenylphosphine palladium chloride (0.025 g, 0.036 mmol), degassed with nitrogen for an additional 5 min and heated at 135°C in a microwave reactor for 20 min. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and filtered through a 0.5 μm cartridge, which was washed with ethyl acetate. The filtrate was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give a crude residue. Purification by flash column chromatography using ether in hexanes (0% to 50%) provided the desired product (272 mg, 92.5%) as a colorless oil. LC-MS for C16H 2 3BF3O3 (M+H)+: m/z=331.2; found: 331.2.

Стадия 6. 2-(3-(8-Амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1 -трифторпропан2-олStep 6. 2-(3-(8-Amino-6-bromimidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-1,1,1-trifluoropropan2-ol

Смесь 6-бром-3-йодимидазо[1,2-a]пuразин-8-амина трифторпцетата (стадия 3, 0,855 г, 1,89 ммоль), 1,1,1 -трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ола (стадия 5; 0,623 г, 1,89 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,131 г, 0,113 ммоль) в этаноле (12,6 мл) обрабатывали 2,0 М раствором карбоната натрия в воде (1,89 мл, 3,77 ммоль), дегазировали азотом в течение 5 мин и нагревали в микроволновом реакторе при 130°C в течение 2 ч. Реакционную смесь частично концентрировали для удаления этанола и разбавляли этилацетатом и водой. Твердые вещества удаляли фильтрацией, водный слой и фильтрат разделяли и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. Очистка с помощью колоночной флэшхроматографии с использованием метанола в дихлорметане (от 0% до 2%) позволяла получить желаемый продукт (610 мг, 77,8%) в виде белой пены. ЖХ-МС для C16H15BrF3N4O (M+H)+: m/z=415,0, 417,0; найденный: 415,0, 417,0.Mixture of 6-bromo-3-iodimidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine trifluoroacetate (step 3, 0.855 g, 1.89 mmol), 1,1,1-trifluoro-2-(4-methyl-3 -(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)propan-2-ol (step 5; 0.623 g, 1.89 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium ( 0) (0.131 g, 0.113 mmol) in ethanol (12.6 ml) was treated with 2.0 M sodium carbonate in water (1.89 ml, 3.77 mmol), degassed with nitrogen for 5 min and heated in a microwave reactor at 130°C for 2 hours. The reaction mixture was partially concentrated to remove ethanol and diluted with ethyl acetate and water. Solids were removed by filtration, the aqueous layer and the filtrate were separated and extracted with ethyl acetate (2x). The combined organic layers were washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give a crude residue. Purification by flash column chromatography using methanol in dichloromethane (0% to 2%) provided the desired product (610 mg, 77.8%) as a white foam. LC-MS for C 16 H 15 BrF 3 N 4 O (M+H)+: m/z=415.0, 417.0; found: 415.0, 417.0.

Стадия 7. Метил 8-амино-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2a]пиразuн-6-карбоксuлатStep 7. Methyl 8-amino-3-(2-methyl-5-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)imidazo[1,2a]pyrazine-6-carboxylate

Раствор 2-(3-(8-амино-6-бромuмuдазо[1,2-a]пuразин-3-ил)-4-метилфенuл)-1,1,1-трифторпропан-2ола (стадия 6; 0,250 г, 0,602 ммоль) в метаноле (16,1 мл) обрабатывали триэтиламином (0,336 мл, 2,41 ммоль) и дегазировали азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали Pd(dppf)2CH2Cl2 (0,049 г, 0,060 ммоль), дегазировали азотом в течение еще 5 мин, насыщали CO, барботируя газ под поверхностью реакционной смеси в течение 3 минут, и нагревали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь и полученное красное масло разбавляли этилацетатом, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой отделяли и повторно экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием метанола в дихлорметане (от 0% до 4%) позволяла получить желаемый продукт (158 мг, 66,5%) в виде маслянистого твердого вещества янтарного цвета. ЖХ-МС для C18H18F3N4O3 (M+H)+: m/z=395,1; найденный: 395,1.Solution of 2-(3-(8-amino-6-bromumidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-1,1,1-trifluoropropan-2ol (step 6; 0.250 g, 0.602 mmol) in methanol (16.1 ml) was treated with triethylamine (0.336 ml, 2.41 mmol) and degassed with nitrogen for 5 min. The reaction mixture was treated with Pd(dppf) 2 CH 2 Cl 2 (0.049 g, 0.060 mmol), degassed with nitrogen for an additional 5 min, saturated with CO by bubbling the gas under the surface of the reaction mixture for 3 min, and heated at 60°C for nights. The reaction mixture and the resulting red oil were diluted with ethyl acetate, water and saturated sodium bicarbonate solution. The aqueous layer was separated and re-extracted with ethyl acetate (2x). The combined organic layers were washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give a brown oil. Purification by flash column chromatography using methanol in dichloromethane (0% to 4%) provided the desired product (158 mg, 66.5%) as an amber oily solid. LC-MS for C 18 H 18 F 3 N 4 O 3 (M+H)+: m/z=395.1; found: 395.1.

- 31 044976- 31 044976

Стадия 8. 8-Амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан2-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамид.Step 8. 8-Amino-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2-methyl-5-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan2-yl)phenyl)imidazo[1,2 -a]pyrazine-6-carboxamide.

Раствор метил 8-амино-3-(2-метил-5-(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2а]пиразин-6-карбоксилата (стадия 7, 0,080 г, 0,203 ммоль) в ТГФ (3,38 мл) обрабатывали 1-амино-2метилпропан-2-олом (0,181 г, 2,03 ммоль), а затем триметилалюминием (0,507 мл, 1,01 ммоль) (2 М в толуоле) и перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь дополнительно обрабатывали триметилалюминием (0,70 мл, 1,40 ммоль) (2 М в толуоле) и перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метанолом и фильтровали через Целит®. После промывания с использованием MeOH (2х) фильтрат концентрировали до масла янтарного цвета. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-5% MeOH/ДХМ) позволяя получить указанное в заголовке соединение в виде маслянистого твердого вещества (26 мг, 28%), которое представляло собой смесь энантиомеров. Рацемическую смесь разделяли с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (Phenomenex Lux Amylose-1 [21,2x250 мм, 5 мкм], элюируя 12% этанолом в гексанах со скоростью потока 18 мл/мин, загрузка ~ 8 мг в 800 мкл этанола). Первый элюированный пик имел время удерживания 11,9 мин (пример 1; энантиомер 1). Второй элюированный пик имел время удерживания 16,1 мин (пример 2; энантиомер 2).Solution of methyl 8-amino-3-(2-methyl-5-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)imidazo[1,2a]pyrazine-6-carboxylate (step 7, 0.080 g, 0.203 mmol) in THF (3.38 ml) was treated with 1-amino-2methylpropan-2-ol (0.181 g, 2.03 mmol) and then trimethylaluminum (0.507 ml, 1.01 mmol) (2 M in toluene ) and stirred at 80°C overnight. The reaction mixture was further treated with trimethylaluminum (0.70 ml, 1.40 mmol) (2 M in toluene) and stirred at 80°C overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with methanol and filtered through Celite®. After washing with MeOH (2x), the filtrate was concentrated to an amber oil. Purification by silica gel chromatography (0-5% MeOH/DCM) afforded the title compound as an oily solid (26 mg, 28%), which was a mixture of enantiomers. The racemic mixture was separated using preparative chiral HPLC (Phenomenex Lux Amylose-1 [21.2 x 250 mm, 5 µm], eluting with 12% ethanol in hexanes at a flow rate of 18 ml/min, loading ~8 mg in 800 µl ethanol). The first peak eluted had a retention time of 11.9 min (Example 1; enantiomer 1). The second peak eluted had a retention time of 16.1 min (Example 2; enantiomer 2).

Пример 5 (энантиомер 1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,08 (т, J=6,1 Гц, 1H), 7,70 (д, J=2,8 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,36 (с, 2H), 6,65 (с, 1H), 4,65 (с, 1H), 3,22 (д, J=6,1 Гц, 2H), 2,15 (с, 3H), 1,70 (с, 3H), 1,09 (с, 6H). ЖХ-МС для C21H25F3N5O3 (M+H)+: m/z=452,2; найденный: 452,1.Example 5 (enantiomer 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.22 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.09 ( s, 6H). LC-MS for C 21 H 25 F 3 N 5 O 3 (M+H)+: m/z=452.2; found: 452.1.

Пример 6 (энантиомер 2). 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 8,08 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,70 (д, J=3,0 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,36 (с, 2H), 6,65 (с, 1H), 4,65 (с, 1H), 3,22 (д, J=6,1 Гц, 2H), 2,15 (с, 3H), 1,70 (с, 3H), 1,09 (с, 6H). ЖХ-МС для C21H25F3N5O3 (M+H)+: m/z=452,2; найденный: 452,2.Example 6 (enantiomer 2). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=3.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.22 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.09 ( s, 6H). LC-MS for C 21 H 25 F 3 N 5 O 3 (M+H)+: m/z=452.2; found: 452.2.

Пример 7. Получение и определение характеристик 8-амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2метил-5-(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида, кристаллической формы IB (свободное основание).Example 7. Preparation and characterization of 8-amino-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2methyl-5-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)imidazo [1,2-a]pyrazine-6-carboxamide, crystalline form IB (free base).

В круглодонную колбу загружали 8-амино-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метил-5-(1,1,1трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамид (энантиомер 2 из примера 6, стадия 8; 184 г, 408 ммоль) и изопропилацетат (950 мл). Смесь перемешивали 1 час при температуре 80°C, затем охлаждали до комнатной температуры (КТ) и перемешивали при КТ в течение ночи. Твердые вещества собирали с получением 8-амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида (форма IB, 152 г, 82,8%).8-amino-M-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2-methyl-5-(1,1,1trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)imidazo[1, 2-a]pyrazine-6-carboxamide (enantiomer 2 from example 6, step 8; 184 g, 408 mmol) and isopropyl acetate (950 ml). The mixture was stirred for 1 hour at 80°C, then cooled to room temperature (RT) and stirred at RT overnight. The solids were collected to give 8-amino-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2-methyl-5-(1,1,1-trifluoro-2hydroxypropan-2-yl)phenyl)imidazo[1 ,2-a]pyrazine-6-carboxamide (Form IB, 152 g, 82.8%).

По результатам анализа XRPD было подтверждено, что форма IB представляет собой кристаллическое твердое вещество. Картина XRPD формы IB показана на фиг. 10 и данные пиков приведены ниже в табл. 4.Form IB was confirmed to be a crystalline solid by XRPD analysis. The XRPD pattern of Form IB is shown in FIG. 10 and peak data are given below in table. 4.

- 32 044976- 32 044976

Таблица 4Table 4

Пиковые данные XRPD для формы IBPeak XRPD data for Form IB

2-тета (°) 2-theta (°) 6,2 6.2 9,6 9.6 10,4 10.4 11,4 11.4 11,6 11.6 12,0 12.0 12,4 12.4 12,6 12.6 13,9 13.9 14,4 14.4 15,1 15.1 15,6 15.6 16,0 16.0 16,7 16.7 16,9 16.9 17,4 17.4 18,3 18.3 18,9 18.9 19,3 19.3 19,9 19.9 20,2 20.2 20,7 20.7 21,0 21.0 21,3 21.3 21,9 21.9 22,3 22.3 22,9 22.9 23,2 23.2 23,8 23.8 24,1 24.1 24,4 24.4 24,8 24.8 25,0 25.0 25,5 25.5 26,0 26.0 27,1 27.1 27,3 27.3 28,0 28.0 29,1 29.1 29,7 29.7

Относительная интенсивность (%) Relative intensity (%) 31,8 31.8 0,6 0.6 8,8 8.8 12,4 12.4 6,7 6.7 15,6 15.6 4,2 4.2 3,9 3.9 6,0 6.0 10,6 10.6 0,5 0.5 100 100 26,8 26.8 49,1 49.1 12,6 12.6 2,9 2.9 9,0 9.0 5,4 5.4 4,3 4.3 19,4 19.4 2,6 2.6 68,4 68.4 4,0 4.0 21,9 21.9 5,2 5.2 10,4 10.4 0,6 0.6 29,4 29.4 0,5 0.5 8,9 8.9 1,3 1.3 1,5 1.5 1,1 1.1 8,2 8.2 2,3 2.3 16,8 16.8 2,2 2.2 7,9 7.9 3,0 3.0 0,4 0.4

Анализ DSC формы IB выявил один эндотермический пик с начальной температурой 172,2°C и максимумом при 174,2°C. Термограмма DSC показана на фиг. 11. Подтверждено, что форма IB представляет собой безводную несольватированную кристаллическую форму.DSC analysis of Form IB revealed one endothermic peak with an initial temperature of 172.2°C and a maximum at 174.2°C. The DSC thermogram is shown in Fig. 11. Form IB was confirmed to be an anhydrous, non-solvated crystalline form.

- 33 044976- 33 044976

Пример 8. Получение и определение характеристик 8-амино-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида, кристаллической формы IIB (свободное основание).Example 8. Preparation and characterization of 8-amino-K-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2methyl-5-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)imidazo [1,2-a]pyrazine-6-carboxamide, crystalline form IIB (free base).

В сосуд загружали 8-амино-Х-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2гидроксиnропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамид (энантиомер 2 из примера 6, стадия 8; 252 мг, 0,559 ммоль) и изопропилацетат (1,25 мл), и твердые вещества медленно растворялись. Смесь обрабатывали гептаном (0,35 мл) до тех пор, пока сохранялись твердые частицы. Смесь нагревали при 80°C в течение 30 мин и перемешивали при КТ в течение ночи. Твердые вещества собирали с получением 8-амино-Х-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида (форма IIB, 116 мг, 46,0%).8-amino-X-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2-methyl-5-(1,1,1-trifluoro-2hydroxynpropan-2-yl)phenyl)imidazo[1,2 -a]pyrazine-6-carboxamide (enantiomer 2 from Example 6, Step 8; 252 mg, 0.559 mmol) and isopropyl acetate (1.25 ml), and the solids dissolved slowly. The mixture was treated with heptane (0.35 ml) until solids remained. The mixture was heated at 80°C for 30 min and stirred at RT overnight. The solids were collected to give 8-amino-X-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2-methyl-5-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)imidazo [1,2-a]pyrazine-6-carboxamide (form IIB, 116 mg, 46.0%).

По результатам анализа XRPD было подтверждено, что форма IIB представляет собой кристаллическое твердое вещество. Картина XRPD формы IIB показана на фиг. 12 и данные пиков приведены ниже в табл. 5.Form IIB was confirmed to be a crystalline solid by XRPD analysis. The XRPD pattern of Form IIB is shown in FIG. 12 and peak data are given below in table. 5.

Таблица 5Table 5

Пиковые данные XRPD для формы IIBPeak XRPD data for Form IIB

2-тета (°) 2-theta (°) 4,3 4.3 6,2 6.2 7,4 7.4 8,6 8.6 11,3 11.3 13,3 13.3 14,7 14.7 14,9 14.9 15,3 15.3 15,5 15.5 17,0 17.0 17,2 17.2 18,1 18.1 18,8 18.8 19,6 19.6 19,8 19.8 20,1 20.1 20,8 20.8 21,4 21.4 22,4 22.4 22,7 22.7 23,5 23.5 24,1 24.1 25,1 25.1 25,8 25.8 26,2 26.2 26,5 26.5 26,9 26.9 27,3 27.3 27,9 27.9

Относительная интенсивность (%) Relative intensity (%) 59,1 59.1 0,5 0.5 100 100 7,6 7.6 2,1 2.1 34,1 34.1 10,5 10.5 4,1 4.1 58,1 58.1 47,3 47.3 78,5 78.5 41,1 41.1 34,9 34.9 63,6 63.6 15,1 15.1 10,0 10.0 79,7 79.7 0,6 0.6 32,3 32.3 1,5 1.5 6,9 6.9 36,0 36.0 6,8 6.8 6,3 6.3 28,3 28.3 18,0 18.0 13,9 13.9 1,0 1.0 19,5 19.5 14,6 14.6

- 34 044976- 34 044976

Анализ DSC формы IIB выявил один эндотермический пик с начальной температурой 161,7°C и максимумом при 165,4°C. Термограмма DSC показана на фиг. 8. Подтверждено, что форма IIB представляет собой безводную несольватированную кристаллическую форму.DSC analysis of Form IIB revealed one endothermic peak with an initial temperature of 161.7°C and a maximum at 165.4°C. The DSC thermogram is shown in Fig. 8. Form IIB was confirmed to be an anhydrous, non-solvated crystalline form.

Пример 9. 8-Амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-(метил-d3)-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-kарбоксамидExample 9. 8-Amino-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2-(methyl-d 3 )-5-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl) phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide

Стадия 1. 1-(4-(Метил-d3)фенил)этан-1-онStep 1. 1-(4-(Methyl-d 3 )phenyl)ethan-1-one

Раствор (4-ацетилфенил)бороновой кислоты (1,00 г, 6,10 ммоль) [Aldrich, 470821], бис-(ди-третбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (II) (0,108 г, 0,152 ммоль) и фторида цезия (3,24 г, 21,4 ммоль) в ДМФА (10,2 мл) и воде (2,03 мл) дегазировали азотом в течение 10 мин, обрабатывали йодметаном-d3 (1,44 мл, 23,2 ммоль), и перемешивали при 45°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и разбавляли водой и этилацетатом. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали (60-70 Торр, баня 25°C) с получением желаемого продукта (546 мг, 65,3%) в виде желтого масла, которое использовали, без дальнейшей очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,86 (д, J= 8,0 Гц, 2H), 7,26 (д, J= 8,0 Гц, 2H), 2,58 (с, 3H). ЖХ-МС для C9H8D3O (M+H)+: m/z=138,1; найденный: 138,1.A solution of (4-acetylphenyl)boronic acid (1.00 g, 6.10 mmol) [Aldrich, 470821], bis-(di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium (II) (0.108 g, 0.152 mmol) and Cesium fluoride (3.24 g, 21.4 mmol) in DMF (10.2 ml) and water (2.03 ml) was degassed with nitrogen for 10 min, treated with iodomethane-d 3 (1.44 ml, 23.2 mmol), and stirred at 45°C overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature. and diluted with water and ethyl acetate. The aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate (2x). The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated (60-70 Torr, 25°C bath) to give the desired product (546 mg, 65.3%) as a yellow oil, which was used without further cleaning. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.86 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H) . LC-MS for C 9 H 8 D 3 O (M+H) + : m/z=138.1; found: 138.1.

Стадия 2. 1-(3-Бром-4-(метил-d3)фенил)этан-1-онStep 2. 1-(3-Bromo-4-(methyl-d 3 )phenyl)ethan-1-one

Суспензию хлорида алюминия (13,6 г, 102 ммоль) в дихлорметане (24 мл) обрабатывали в течение 5 мин по каплям через шприц 1-(4-(метил-d3)фенил)этан-1-оном (6,35 г, 46,3 ммоль). Остаточный материал в шприце промывали дихлорметаном (7,0 мл) и добавляли по каплям к реакционной смеси. После первоначального экзотермического воздействия реакционной смеси давали остыть до к.т. в течение 3 мин, перемешивали при 35°C в течение 5 мин, и по каплям обрабатывали бромом (2,38 мл, 46,3 ммоль) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 25 мин, а затем медленно добавляли к смеси дихлорметана (50 мл), 1н. HCl (100 мл) и льда. Остаточную реакционную смесь промывали в дихлорметане/HCl/льде с дополнительным количеством дихлорметана. Смесь нагревали до комнатной температуры (к. т.) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x75 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором. Промывки бикарбоната натрия и солевого раствора содержали продукт, и их объединяли, подкисляли 1 М HCl и экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Все органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием этилацетата в гексанах (от 0% до 15%) позволяла получить желаемый продукт (9,08 г, 90,8%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,11 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,9 Гц, 1H), 2,57 (с, 3H). ЖХ-МС для C9H7D3BrO (M+H)+: m/z=216,0, 218,0; найденный: 216,0, 218,0.A suspension of aluminum chloride (13.6 g, 102 mmol) in dichloromethane (24 ml) was treated dropwise through a syringe with 1-(4-(methyl-d 3 )phenyl)ethan-1-one (6.35 g) over 5 min. , 46.3 mmol). The residual material in the syringe was washed with dichloromethane (7.0 ml) and added dropwise to the reaction mixture. After the initial exotherm, the reaction mixture was allowed to cool to room temperature. for 3 min, stirred at 35°C for 5 min, and treated dropwise with bromine (2.38 ml, 46.3 mmol) for 5 min. The reaction mixture was stirred for 25 minutes and then slowly added to a mixture of dichloromethane (50 ml), 1N. HCl (100 ml) and ice. The residual reaction mixture was washed in dichloromethane/HCl/ice with additional dichloromethane. The mixture was heated to room temperature (RT) and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (2x75 ml). The combined organic layers were washed with saturated sodium hydrogencarbonate solution and brine. The sodium bicarbonate and saline washes contained product and were combined, acidified with 1 M HCl and extracted with dichloromethane (2x50 ml). All organic layers were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give a yellow oil. Purification by flash column chromatography using ethyl acetate in hexanes (0% to 15%) provided the desired product (9.08 g, 90.8%) as a light yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.11 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.32 ( d, J=7.9 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H). LC-MS for C 9 H 7 D 3 BrO (M+H)+: m/z=216.0, 218.0; found: 216.0, 218.0.

- 35 044976- 35 044976

Стадия 3. 2-(3-Бром-4-(метил-d3)фенил)-1,1,1-трифторпропан-2-олStep 3. 2-(3-Bromo-4-(methyl-d 3 )phenyl)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

Раствор 1-(3-бром-4-(метил-й3)фенил)этан-1-она (9,08 г, 42,0 ммоль) а тетрагидрофуране (168 мл) при 0°C обрабатывали триметил(трифторметил)силаном (8,07 мл, 58,8 ммоль) [Aldrich, 488712] и перемешивали при 0°C в течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали 1,0 М тетра-нбутиламмонийфторидом в тетрагидрофуране (2,10 мл, 2,10 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали 1,0 М тетра-н-бутиламмонийфторидом в тетрагидрофуране (12,6 мл, 12,6 ммоль) и воде (9,8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием этилацетата в гексанах (от 0% до 20%) позволяла получить желаемый продукт (13,3 г, 111%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79-7,72 (м, 1H), 7,48-7,35 (м, 1H), 7,24 (с, 1H), 2,41 (шир. с, 1H), 1,76 (с, 3H).A solution of 1-(3-bromo-4-(methyl 3 )phenyl)ethan-1-one (9.08 g, 42.0 mmol) in tetrahydrofuran (168 ml) at 0°C was treated with trimethyl(trifluoromethyl)silane (8.07 ml, 58.8 mmol) [Aldrich, 488712] and stirred at 0°C for 5 min. The reaction mixture was treated with 1.0 M tetra-n-butylammonium fluoride in tetrahydrofuran (2.10 ml, 2.10 mmol) at 0°C and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was treated with 1.0 M tetra-n-butylammonium fluoride in tetrahydrofuran (12.6 ml, 12.6 mmol) and water (9.8 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give a crude residue. Purification by flash column chromatography using ethyl acetate in hexanes (0% to 20%) gave the desired product (13.3 g, 111%) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.79-7.72 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 2.41 (br .s, 1H), 1.76 (s, 3H).

Стадия 4. 1,1,1 -Трифтор-2-(4-(метил-й3)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-олStep 4. 1,1,1-Trifluoro-2-(4-(methyl 3 )-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl) propan-2-ol

Суспензию бис-(пинаколато)диборона (12,8 г, 50,2 ммоль) и ацетата калия (8,63 мл, 138 ммоль) в диоксане (24 мл) обрабатывали 2-(3-бром-4-(метил-d3)фенил)-1,1,1-трифторпропан-2-олом (13,3 г, 41,8 ммоль). Остаточный 2-(3-бром-4-(метил-й3)фенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол промывали диоксаном (106 мл) и добавляли к реакционной смеси, которую дегазировали азотом в течение 10 мин. Реакционную смесь обрабатывали бис-(трифенилфосфин)палладий (II) хлоридом (1,16 г, 1,67 ммоль), дегазировали азотом еще в течение 10 мин и перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к. т., дегазировали азотом в течение 5 мин, дополнительно обрабатывали бис(трифенилфосфин)палладий (II) хлоридом (1,16 г, 1,67 ммоль), дегазировали азотом еще в течение 5 мин и перемешивали при 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через Целит® и промывали ТГФ и этилацетатом. Фильтрат промывали водой/солевым раствором 1:1 (300 мл). Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до коричневого масла. Очистка с помощью колоночной флэшхроматографии с использованием МТБЭ в гексанах (от 0% до 20%) позволяла получить желаемый продукт (14,4 г, 84,7%) в виде бледно-желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,93 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,557,45 (м, 1H), 7,19 (д, J=8,1 Гц, 1H), 2,43 (шир. с, 1H), 1,77 (с, 3H), 1,34 (с, 12H). ЖХ-МС для C16H20D3BF3O3 (M+H)+: m/z=334,2; найденный: 334,3.A suspension of bis(pinacolato)diborone (12.8 g, 50.2 mmol) and potassium acetate (8.63 ml, 138 mmol) in dioxane (24 ml) was treated with 2-(3-bromo-4-(methyl-d 3 )phenyl)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (13.3 g, 41.8 mmol). Residual 2-(3-bromo-4-(methyl 3 )phenyl)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol was washed with dioxane (106 ml) and added to the reaction mixture, which was degassed with nitrogen for 10 minutes. The reaction mixture was treated with bis-(triphenylphosphine)palladium(II) chloride (1.16 g, 1.67 mmol), degassed with nitrogen for a further 10 min and stirred at 100°C overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, degassed with nitrogen for 5 min, further treated with bis(triphenylphosphine) palladium(II) chloride (1.16 g, 1.67 mmol), degassed with nitrogen for an additional 5 min and stirred at 100 °C for 4 hours. The reaction mixture was filtered through Celite® and washed with THF and ethyl acetate. The filtrate was washed with water/saline 1:1 (300 ml). The aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to a brown oil. Purification by flash column chromatography using MTBE in hexanes (0% to 20%) provided the desired product (14.4 g, 84.7%) as a pale yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.93 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.557.45 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 1H ), 2.43 (br s, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.34 (s, 12H). LC-MS for C 16 H 20 D 3 BF 3 O 3 (M+H)+: m/z=334.2; found: 334.3.

Стадия 5. 2-(3-(8-Амино-6-бромимидазо[1,2-в]пиразин-3-ил)-4-(метил-й3)фенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ол (рацемическая смесь)Step 5. 2-(3-(8-Amino-6-bromimidazo[1,2-v]pyrazin-3-yl)-4-(methyl 3 )phenyl)-1,1,1-trifluoropropane-2 -ol (racemic mixture)

Раствор 1,1,1-трифтор-2-(4-(метил-й3)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ола (14,5 г, 35,6 ммоль) в диоксане (178 мл) обрабатывали 6-бром-3-йодuмидазо[1,2-a]пиразuн-8амином (12.1 г, 35.6 ммоль), дегазировали азотом в течение 5 мин, обрабатывали комплексом дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и дихлорметана (5.81 г, 7.11 ммоль) и дегазировали азотом в течение еще 5 мин.A solution of 1,1,1-trifluoro-2-(4-(methyl 3 )-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)propan- 2-ol (14.5 g, 35.6 mmol) in dioxane (178 ml) was treated with 6-bromo-3-iodumidazo[1,2-a]pyrazin-8amine (12.1 g, 35.6 mmol), degassed with nitrogen for 5 min, treated with a complex of dichloro[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) and dichloromethane (5.81 g, 7.11 mmol) and degassed with nitrogen for another 5 min.

Реакционную смесь обрабатывали 1,0 М раствором карбоната калия в воде (107 мл, 107 ммоль), дегазировали азотом в течение 5 мин и перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали через Целит®. Целит® промывали этилацетатом и водой. Фильтрат разбавThe reaction mixture was treated with 1.0 M potassium carbonate in water (107 ml, 107 mmol), degassed with nitrogen for 5 min and stirred at 80°C overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature. and filtered through Celite®. Celite® was washed with ethyl acetate and water. Filtrate diluted

- 36 044976 ляли водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до темного масла. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием метанола в дихлорметане (от 0% до 5%) и повторная очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием этилацетата в гексанах (от 0% до 100%) позволяла получить желаемый продукт (13,8 г, 92,8%). ЖХ-МС для C16H12D3BrF3N4O (M+H)+: m/z=418,1, 420,1; найденный: 418,0, 420,0.- 36 044976 was poured with water (150 ml) and extracted with ethyl acetate (3x100 ml). The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to a dark oil. Purification by flash column chromatography using methanol in dichloromethane (0% to 5%) and repurification by flash column chromatography using ethyl acetate in hexanes (0% to 100%) provided the desired product (13.8 g, 92.8%). LC-MS for C 16 H 12 D 3 BrF 3 N 4 O (M+H)+: m/z=418.1, 420.1; found: 418.0, 420.0.

Стадия 6. Второй элюируемый энантиомер 2-(3-(8-αмuно-6-бромuмuдазо[1,2-a]пuразuн-3-uл)-4(метил-d3)фенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-олаStep 6. Second eluted enantiomer 2-(3-(8-αmino-6-bromo-midazo[1,2-a]pyrazin-3-ul)-4(methyl-d 3 )phenyl)-1,1,1-trifluoropropane -2-ola

Рацемическую смесь 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-(метил-d3)фенил)-1,1,1трифторпропан-2-ола разделяли с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (Phenomenex Lux Amylose1 [21,2x250 мм, 5 мкм], элюируя 20% этанолом в гексанах со скоростью потока 20 мл/мин, загрузка ~ 200 мг в 4 мл этанола). Первый элюируемый пик имел время удерживания 9,6 мин. Второй элюируемый пик имел время удерживания 14,6 мин.The racemic mixture of 2-(3-(8-amino-6-bromimidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-(methyl-d 3 )phenyl)-1,1,1trifluoropropan-2-ol was separated by preparative chiral HPLC (Phenomenex Lux Amylose1 [21.2x250 mm, 5 µm], eluting with 20% ethanol in hexanes at a flow rate of 20 ml/min, loading ~200 mg in 4 ml ethanol). The first peak to elute had a retention time of 9.6 min. The second eluted peak had a retention time of 14.6 min.

Пик 2: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,66-7,59 (м, 2H), 7,59-7,53 (м, 3H), 7,46 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 1,71 (с, 3H). ЖХ-МС для C16H12D3BrF3N4O (M+H)+: m/z=418,1, 420,1; найденный: 418,0, 420,0.Peak 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 7.66-7.59 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 3H), 7.46 (d, J=8 .1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 1.71 (s, 3H). LC-MS for C 16 H 12 D 3 BrF 3 N 4 O (M+H)+: m/z=418.1, 420.1; found: 418.0, 420.0.

Стадия 7. Метил 8-амино-3-(2-(метил-d3)-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]nиразин-6-карбоксилат (единственный полученный энантиомер)Step 7. Methyl 8-amino-3-(2-(methyl-d 3 )-5-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]nirazine -6-carboxylate (the only enantiomer obtained)

Раствор 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-(метил-d3)фенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (пик 2 стадии 6, 4,95 г, 48,9 ммоль) в метаноле (163 мл) и ДМФА (40,7 мл) обрабатывали триэтиламином (6,81 мл, 48,9 ммоль), и дегазировали азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали Pd(dppf)2CH2Cl2 (0,998 г, 1,22 ммоль), и дегазировали азотом в течение еще 5 мин, насыщали CO, барботируя газ под поверхностью реакционной смеси в течение 3 минут, и нагревали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и полученное масло разбавляли этилацетатом и водой. Водный слой отделяли и повторно экстрагировали этилацетатом (3x). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием метанола в дихлорметане (от 0% до 5%) позволяла получить желаемый продукт (4,49 г, 92,4%) в виде маслянистого твердого вещества оранжевого цвета. ЖХ-МС для C18H15D3F3N4O3 (M+H)+: m/z=398,1; найденный: 398,3.Solution of 2-(3-(8-amino-6-bromimidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-(methyl-d 3 )phenyl)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (peak 2 of step 6, 4.95 g, 48.9 mmol) in methanol (163 ml) and DMF (40.7 ml) was treated with triethylamine (6.81 ml, 48.9 mmol), and degassed with nitrogen for 5 min. The reaction mixture was treated with Pd(dppf) 2 CH 2 Cl 2 (0.998 g, 1.22 mmol), and degassed with nitrogen for an additional 5 minutes, saturated with CO by bubbling the gas under the surface of the reaction mixture for 3 minutes, and heated at 60° C overnight. The reaction mixture was concentrated and the resulting oil was diluted with ethyl acetate and water. The aqueous layer was separated and re-extracted with ethyl acetate (3x). The combined organic layers were washed with water, saturated ammonium chloride and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give a brown oil. Purification by flash column chromatography using methanol in dichloromethane (0% to 5%) provided the desired product (4.49 g, 92.4%) as an orange oily solid. LC-MS for C 18 H 15 D 3 F 3 N 4 O 3 (M+H)+: m/z=398.1; found: 398.3.

Стадия 8. 8-Амино-3-(2-(метил-d3)-5 -(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2a]пиразин-6-карбоновой кислоты (единственный полученный энантиомер)Step 8. 8-Amino-3-(2-(methyl-d 3 )-5 -(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)imidazo[1,2a]pyrazin-6- carboxylic acid (the only enantiomer obtained)

Раствор метил 8-амино-3 -(2-(метил-d3)-5 -(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]nиразин-6-карбоксилата (4,49 г, 11,3 ммоль) (единственный энантиомер, полученный на стадии 7) в метаноле (113 мл) обрабатывали 1,0 М гидроксида натрия (56,5 мл, 56,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали для удаления метанола, разбавляли водой (50 мл), и экстрагировали этилацетатом (50 мл, затем 20 мл). Объединенные этилацетатные слои экстрагировали дополнительным 1,0 М гидроксидом натрия (3x20 мл). Уровень pH объединенных основныхA solution of methyl 8-amino-3 -(2-(methyl-d 3 )-5 -(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]nirazin-6 -carboxylate (4.49 g, 11.3 mmol) (the only enantiomer obtained in step 7) in methanol (113 ml) was treated with 1.0 M sodium hydroxide (56.5 ml, 56.5 mmol) and stirred at room temperature. The reaction mixture was concentrated to remove methanol, diluted with water (50 ml), and extracted with ethyl acetate (50 ml, then 20 ml). The combined ethyl acetate layers were extracted with additional 1.0 M sodium hydroxide (3x20 ml). pH level of combined basics

- 37 044976 водных слоев доводили до ~5 с помощью лимонной кислоты (7,6 г). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x150 мл). Водный слой разбавляли солевым раствором и экстрагировали этилацетатом (150 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением желаемого продукта (4,06 г, 93,8%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,76 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,65 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 7,59 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,30 (шир. с, 2H), 6,66 (с, 1H), 1,71 (с, 3H). ЖХ-МС для C17H13D3F3N4O3 (M+H)+: m/z=384,1; найденный: 384,2.- 37 044976 aqueous layers were brought to ~5 with citric acid (7.6 g). The aqueous layer was extracted with dichloromethane (2x150 ml). The aqueous layer was diluted with brine and extracted with ethyl acetate (150 ml). The combined organic layers were concentrated to give the desired product (4.06 g, 93.8%) as a tan solid, which was used without further purification. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.76 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H) , 7.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.30 (lat s, 2H), 6.66 (s, 1H), 1.71 (s, 3H). LC-MS for C 17 H 13 D 3 F 3 N 4 O 3 (M+H)+: m/z=384.1; found: 384.2.

Стадия 9. 8-Амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-(метил-d3)-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамид.Step 9. 8-Amino-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2-(methyl-d 3 )-5-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl) phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide.

Раствор 8-амино-3-(2-(метил-й3)-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2a]пиразин-6-карбоновой кислоты (4,06 г, 10,6 ммоль) (единственный энантиомер, полученный на стадии 8) в ДМФА (106 мл) обрабатывали 1-амино-2-метилпропан-2-олом (1,44 г, 16,2 ммоль) [Ark Pharm, AK37803] и HATU (6,16 г, 16,2 ммоль), перемешивали в течение 15 мин, обрабатывали триэтиламином (4,43 мл, 31,8 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 3,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и солевым раствором (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным хлоридом аммония (150 мл), 11% карбонатом натрия (150 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением масла янтарного цвета. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием метанола в дихлорметане (от 0% до 5%) позволяла получить желаемый продукт (4,28 г, 89,0%) в виде пены. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 8,14-8,05 (м, 1H), 7,74-7,69 (м, 2H), 7,66 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,62-7,54 (м, 1H), 7,50 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 7,38 (с, 2H), 6,67 (с, 1H), 4,67 (с, 1H), 3,23 (д, J=5,6 Гц, 2H), 1,71 (с, 3H), 1,10 (с, 6H). ЖХ-МС для C21H22D3F3N5O3 (M+H)+: m/z=455,2; найденный: 455,2.Solution of 8-amino-3-(2-(methyl 3 )-5-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)imidazo[1,2a]pyrazine-6-carboxylic acid (4.06 g, 10.6 mmol) (sole enantiomer obtained in step 8) in DMF (106 ml) was treated with 1-amino-2-methylpropan-2-ol (1.44 g, 16.2 mmol) [ Ark Pharm, AK37803] and HATU (6.16 g, 16.2 mmol), stirred for 15 min, treated with triethylamine (4.43 ml, 31.8 mmol) and stirred at room temperature. for 3.5 hours. The reaction mixture was diluted with water (500 ml) and brine (100 ml) and extracted with ethyl acetate (3x150 ml). The combined organic layers were washed with saturated ammonium chloride (150 ml), 11% sodium carbonate (150 ml) and brine (100 ml), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give an amber oil. Purification by flash column chromatography using methanol in dichloromethane (0% to 5%) provided the desired product (4.28 g, 89.0%) as a foam. 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14-8.05 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.50 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.23 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.10 (s, 6H). LC-MS for C 21 H 22 D 3 F 3 N 5 O 3 (M+H)+: m/z=455.2; found: 455.2.

Пример 10. Получение и определение характеристик 8-амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2(метил-d3)-5-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида, кристаллическая форма IC (свободное основание).Example 10. Preparation and characterization of 8-amino-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2(methyl-d 3 )-5-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropane-2 -yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide, crystalline form IC (free base).

В круглодонную колбу загружали 8-амино-N-(2-гидрокси-2-метилпроnил)-3-(2-(метил-d3)-5-(1,1,1трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамид (4,60 г, 10,1 ммоль) и изопропилацетат (25,5 мл) и нагревали при 80°C. Смесь перемешивали 80°C, и в течение 5 минут начали образовываться твердые вещества. Смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Нагревание прекращали, и смесь перемешивали в течение 1 ч при охлаждении до к.т. Смесь по каплям обрабатывали гептаном (25,5 мл) из капельной воронки в течение 35 мин и перемешивали при к.т. в течение 40 мин. Твердые вещества собирали, промывали смесью изопропилацетат/гептан 1:1 (10 мл) и сушили при пониженном давлении при 60°C в течение 24 ч с получением 8-амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-(метил-d3)5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида (форма I) (4,16 г, 90,4%).8-amino-N-(2-hydroxy-2-methylpronyl)-3-(2-(methyl-d 3 )-5-(1,1,1trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl was loaded into a round bottom flask )imidazo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide (4.60 g, 10.1 mmol) and isopropyl acetate (25.5 ml) and heated at 80°C. The mixture was stirred at 80°C and within 5 minutes solids began to form. The mixture was stirred at 80°C for 1 hour. Heating was stopped and the mixture was stirred for 1 hour while cooling to room temperature. The mixture was treated dropwise with heptane (25.5 ml) from a dropping funnel for 35 min and stirred at room temperature. within 40 min. The solids were collected, washed with 1:1 isopropyl acetate/heptane (10 ml) and dried under reduced pressure at 60°C for 24 h to give 8-amino-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-( 2-(methyl-d 3 )5-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide (form I) (4.16 g, 90.4%).

По результатам анализа XRPD было подтверждено, что форма IC представляет собой кристаллическое твердое вещество. Картина XRPD формы IC показана на фиг. 14 и данные пиков приведены ниже в табл. 6.Based on the results of XRPD analysis, the IC form was confirmed to be a crystalline solid. The XRPD pattern of the IC shape is shown in FIG. 14 and peak data are given below in table. 6.

Таблица 6Table 6

- 38 044976- 38 044976

Анализ DSC формы IC выявил один эндотермический пик с начальной температурой 173,4°C и максимумом при 179,0°C. Термограмма DSC показана на фиг. 15. Подтверждено, что форма IC представляет собой безводную несольватированную кристаллическую форму.DSC analysis of the IC form revealed one endothermic peak with an initial temperature of 173.4°C and a maximum at 179.0°C. The DSC thermogram is shown in Fig. 15. Form IC was confirmed to be an anhydrous, non-solvated crystalline form.

Пример 11. Соль бромистоводородной кислоты (HBr) 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2a]пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида.Example 11. Hydrobromic acid (HBr) salt 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropanamide.

Свободное основание 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида (98,81 мг) растворяли в 2,5 мл метанола в прозрачном стеклянном флаконе объемом 4 мл. К раствору добавляли 42,4 мкл 6 М водного раствора HBr (1,2 экв.) и хорошо перемешивали. Раствор выпаривали при комнатной температуре с получением кристаллов соли HBr.2-(3-(8-Amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide free base (98, 81 mg) was dissolved in 2.5 ml of methanol in a 4 ml transparent glass vial. 42.4 μL of 6 M HBr aqueous solution (1.2 eq) was added to the solution and mixed well. The solution was evaporated at room temperature to obtain HBr salt crystals.

Пример 12. Определение характеристик единственного кристалла соли бромистоводородной кислоты (HBr) 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропанамида.Example 12 Characterization of a single crystal of the hydrobromic acid (HBr) salt 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3, 3,3-trifluoro-2hydroxypropanamide.

Данные для кристалла: C35 H32 Br2 F12 N10 O5, из метанола, бесцветный, неправильная пластина, -0,450x0,210x0,060 мм, моноклинный, C2, a=20,055(7) A, b=10,115(4) A, c=21,363(8) ±, бета=94,953(7), об. = 4318(3) A3, Z=4, T=-40°C, масса в соответствии с формулой=1060,52, плотность=1,631 г/см3, мкм(Мо) = 1,98 мм-1.Crystal data: C35 H32 Br2 F12 N10 O5, from methanol, colorless, irregular plate, -0.450x0.210x0.060 mm, monoclinic, C2, a=20.055(7) A, b=10.115(4) A, c= 21.363(8) ±, beta=94.953(7), vol. = 4318(3) A 3 , Z=4, T=-40°C, mass in accordance with the formula=1060.52, density=1.631 g/cm 3 , µm(Mo) = 1.98 mm -1 .

- 39 044976- 39 044976

Сбор данных. Сбор данных проводили с использованием системы Bruker SMART APEX-II CCD, излучение MoKalpha, стандартная фокусирующая трубка, мощность анода=50 кВ х 30 мА, расстояние от кристалла до пластины=5,0 см, 512x512 пикселей/кадр, центр пучка = (259.19,253.13), общее количество кадров=2635, осцилляция/кадр=0,50°, выдержка/кадр=40,1 с/кадр, интеграция SAINT, hkl min/max = (-26,26,-12,13,-27,27), ввод данных в shelx=38968, количество уникальных данных=9756, диапазон дватета=от 4,51 до 55,43°, полнота для два-тета 55,43=99,60%, R(int-xl) = 0,0672, применение поправки SADABS.Data collection. Data acquisition was performed using a Bruker SMART APEX-II CCD system, MoKalpha radiation, standard focusing tube, anode power = 50 kV x 30 mA, die to wafer distance = 5.0 cm, 512 x 512 pixels/frame, beam center = (259.19 ,253.13), total number of frames=2635, oscillation/frame=0.50°, shutter speed/frame=40.1 s/frame, SAINT integration, hkl min/max = (-26.26,-12.13,- 27.27), data input in shelx=38968, number of unique data=9756, dvate range=4.51 to 55.43°, completeness for dva-theta 55.43=99.60%, R(int-xl ) = 0.0672, applying the SADABS correction.

Решение и уточнение.Solution and clarification.

Структуру кристалла устанавливали с использованием XS(Shelxtl), уточнение выполняли с использованием пакета программного обеспечения shelxtl. Уточнение проводили при помощи полноматричного метода наименьших квадратов на F2, коэффициенты рассеяния из исх. табл. тома C, табл. 4.2.6.8 и 6.1.1.4, количество данных=9756, количество ограничений=1, количество параметров=584, отношение данные/параметры=16,71, критерий согласия на F2=1,14, индексы R [I>4 сигма(I)] R1=0,0648, wR2=0.1560, индексы R (все данные) R1=0,1004, wR2=0.1719, максимальное различие между пиком и отверстием=1,795 и -0,642 е/А3, улучшенный параметр Флэка=0,038(6). Все атомы водорода уточнены в модели наездника. В табл. 7 показаны атомные координаты (х104) и эквивалентные изотропные параметры сдвига (А2х103). и(экв.) определен как одна треть от проекции ортогонализованного тензора Uij. В табл. 8 показаны значения длины связей [А] и углов [град]. В табл. 9 показаны параметры анизотропного смещения (А2х103).The crystal structure was determined using XS(Shelxtl), and refinement was performed using the shelxtl software package. Refinement was carried out using the full-matrix least squares method on F 2 , scattering coefficients from ref. table Volume C, Table. 4.2.6.8 and 6.1.1.4, number of data=9756, number of restrictions=1, number of parameters=584, data/parameter ratio=16.71, goodness-of-fit criterion for F2=1.14, indices R [I>4 sigma(I )] R1=0.0648, wR2=0.1560, R indices (all data) R1=0.1004, wR2=0.1719, maximum difference between peak and hole=1.795 and -0.642 e/A 3 , improved Flack parameter=0.038( 6). All hydrogen atoms are refined in the rider model. In table Figure 7 shows the atomic coordinates (x10 4 ) and equivalent isotropic shear parameters (A 2 x10 3 ). u(eq.) is defined as one third of the projection of the orthogonalized tensor Uij. In table Figure 8 shows the values of bond length [A] and angles [deg]. In table Figure 9 shows the parameters of the anisotropic displacement (A 2 x10 3 ).

Результаты.Results.

Этот анализ подтвердил структуру соли бромистоводородной кислоты 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида. Асимметричная группа содержит две молекулы 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида, два бромида для балансировки заряда и одну молекулу растворителя метанола, как показано на фиг. 16A-16B. Энантиомерный параметр был основан на параметре Флэка, который был уточнен до 0,038(6). Это исследование определило абсолютную конфигурацию хиральных центров C15=S- и C35=S-.This analysis confirmed the structure of the hydrobromic acid salt 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropanamide. The asymmetric group contains two molecules of 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide , two bromides for charge balancing and one molecule of methanol solvent, as shown in Fig. 16A-16B. The enantiomeric parameter was based on Flack's parameter, which was refined to 0.038(6). This study determined the absolute configuration of the C15=S- and C35=S- chiral centers.

- 40 044976- 40 044976

Таблица 7 х у z и(экв)Table 7 x y z i(eq)

Вг(1) 5582(1) 9450(1) 4009(1) 42(1) Вг(2) 5862(1) 10538(1) 1429(1) 55(1) F(l) 6628(3) 14263(6) 1224(3) 55(2) F(2) 6580(3) 15776(7) 1906(3) 69(2) F(3) 5777(3) 15548(8) 1169(3) 76(2) F(4) 2936(3) 16054(7) 74(2) 64(2) F(5) 2172(3) 16617(6) 663(3) 53(2) F(6) 2941(3) 17995(6) 485(3) 64(2) F(21) -154(3) 10814(6) 4245(3) 56(2) F(22) -36(4) 9202(6) 3634(4) 77(2) F(23) 718(3) 9617(9) 4368(4) 95(3) F(24) 2863(3) 8853(7) 5238(2) 50(2) F(25) 2167(2) 8776(5) 4410(3) 42(1) F(26) 2742(3) 7056(5) 4708(3) 49(1) 0(1) 3939(3) 16429(6) 1010(3) 37(1) 0(2) 3666(3) 17493(7) 2068(3) 43(2) 0(21) 3946(3) 8374(6) 4603(3) 32(1) 0(22) 2767(3) 7895(7) 3331(3) 36(2) 0(40) 4500(4) 14342(10) 397(4) 75(2) N(l) 4949(3) 11437(8) 3026(3) 36(2) N(2) 6280(3) 13465(8) 2462(4) 36(2) N(3) 4935(3) 12867(7) 2259(3) 28(2) N(4) 6392(4) 11972(9) 3289(4) 45(2) N(5) 2564(4) 17096(8) 1956(4) 39(2) N(21) 1533(4) 13615(8) 2454(4) 33(2) N(22) 219(3) 11535(8) 3008(4) 39(2) N(23) 1563(3) 12205(7) 3219(3) 31(2) N(24) 98(4) 12981(9) 2172(4) 50(2) N(25) 3891(3) 7901(8) 3415(3) 39(2) C(l) 4279(4) 12394(8) 2289(4) 28(2) C(2) 4303(4) 11526(9) 2766(4) 32(2)Вг(1) 5582(1) 9450(1) 4009(1) 42(1) Вг(2) 5862(1) 10538(1) 1429(1) 55(1) F(l) 6628(3) 14263( 6) 1224(3) 55(2) F(2) 6580(3) 15776(7) 1906(3) 69(2) F(3) 5777(3) 15548(8) 1169(3) 76(2) F(4) 2936(3) 16054(7) 74(2) 64(2) F(5) 2172(3) 16617(6) 663(3) 53(2) F(6) 2941(3) 17995( 6) 485(3) 64(2) F(21) -154(3) 10814(6) 4245(3) 56(2) F(22) -36(4) 9202(6) 3634(4) 77( 2) F(23) 718(3) 9617(9) 4368(4) 95(3) F(24) 2863(3) 8853(7) 5238(2) 50(2) F(25) 2167(2) 8776(5) 4410(3) 42(1) F(26) 2742(3) 7056(5) 4708(3) 49(1) 0(1) 3939(3) 16429(6) 1010(3) 37( 1) 0(2) 3666(3) 17493(7) 2068(3) 43(2) 0(21) 3946(3) 8374(6) 4603(3) 32(1) 0(22) 2767(3) 7895(7) 3331(3) 36(2) 0(40) 4500(4) 14342(10) 397(4) 75(2) N(l) 4949(3) 11437(8) 3026(3) 36( 2) N(2) 6280(3) 13465(8) 2462(4) 36(2) N(3) 4935(3) 12867(7) 2259(3) 28(2) N(4) 6392(4) 11972(9) 3289(4) 45(2) N(5) 2564(4) 17096(8) 1956(4) 39(2) N(21) 1533(4) 13615(8) 2454(4) 33( 2) N(22) 219(3) 11535(8) 3008(4) 39(2) N(23) 1563(3) 12205(7) 3219(3) 31(2) N(24) 98(4) 12981(9) 2172(4) 50(2) N(25) 3891(3) 7901(8) 3415(3) 39(2) C(l) 4279(4) 12394(8) 2289(4) 28( 2) C(2) 4303(4) 11526(9) 2766(4) 32(2)

- 41 044976- 41 044976

C(3) 5320(4) 12256(9) 2717(4) 31(2)C(3) 5320(4) 12256(9) 2717(4) 31(2)

C(4) 6017(4) 12567(10) 2820(4) 35(2)C(4) 6017(4) 12567(10) 2820(4) 35(2)

C(5) 5853(4) 13980(9) 1980(4) 33(2)C(5) 5853(4) 13980(9) 1980(4) 33(2)

C(6) 5199(4) 13700(9) 1858(4) 34(2)C(6) 5199(4) 13700(9) 1858(4) 34(2)

C(7) 6210(5) 14906(11) 1569(5) 49(3)C(7) 6210(5) 14906(11) 1569(5) 49(3)

C(8) 3706(4) 12918(9) 1867(4) 31(2)C(8) 3706(4) 12918(9) 1867(4) 31(2)

C(9) 3210(4) 12062(10) 1606(4) 35(2)C(9) 3210(4) 12062(10) 1606(4) 35(2)

C(10) 2685(4) 12628(10) 1211(4) 39(2)C(10) 2685(4) 12628(10) 1211(4) 39(2)

C(ll) 2677(4) 13941(10) 1064(4) 34(2)C(ll) 2677(4) 13941(10) 1064(4) 34(2)

C(12) 3181(4) 14780(9) 1310(4) 29(2)C(12) 3181(4) 14780(9) 1310(4) 29(2)

C(13) 3678(4) 14244(8) 1725(3) 26(2)C(13) 3678(4) 14244(8) 1725(3) 26(2)

C(14) 3214(5) 10601(11) 1716(6) 54(3)C(14) 3214(5) 10601(11) 1716(6) 54(3)

C(15) 3278(4) 16231(9) 1162(4) 28(2)C(15) 3278(4) 16231(9) 1162(4) 28(2)

C(16) 2819(5) 16748(10) 589(4) 36(2)C(16) 2819(5) 16748(10) 589(4) 36(2)

C(17) 3181(4) 17041(9) 1765(4) 29(2)C(17) 3181(4) 17041(9) 1765(4) 29(2)

C(21) 2216(4) 12663(9) 3209(4) 31(2)C(21) 2216(4) 12663(9) 3209(4) 31(2)

C(22) 2176(4) 13579(10) 2730(4) 36(2)C(22) 2176(4) 13579(10) 2730(4) 36(2)

C(23) 1158(4) 12776(9) 2745(4) 32(2)C(23) 1158(4) 12776(9) 2745(4) 32(2)

C(24) 462(4) 12442(10) 2644(4) 34(2)C(24) 462(4) 12442(10) 2644(4) 34(2)

C(25) 628(4) 11023(9) 3491(4) 35(2)C(25) 628(4) 11023(9) 3491(4) 35(2)

C(26) 1280(4) 11327(8) 3631(4) 33(2)C(26) 1280(4) 11327(8) 3631(4) 33(2)

C(27) 287(4) 10187(10) 3932(5) 42(2)C(27) 287(4) 10187(10) 3932(5) 42(2)

C(28) 2774(4) 12198(8) 3629(4) 27(2)C(28) 2774(4) 12198(8) 3629(4) 27(2)

C(29) 3264(4) 13027(8) 3916(4) 30(2)C(29) 3264(4) 13027(8) 3916(4) 30(2)

C(30) 3753(5) 12484(9) 4315(4) 35(2)C(30) 3753(5) 12484(9) 4315(4) 35(2)

C(31) 3802(4) 11136(9) 4439(4) 32(2)C(31) 3802(4) 11136(9) 4439(4) 32(2)

C(32) 3317(4) 10301(8) 4149(4) 22(2)C(32) 3317(4) 10301(8) 4149(4) 22(2)

C(33) 2819(4) 10830(8) 3738(4) 26(2)C(33) 2819(4) 10830(8) 3738(4) 26(2)

C(34) 3239(5) 14511(10) 3811(5) 45(2)C(34) 3239(5) 14511(10) 3811(5) 45(2)

C(35) 3344(4) 8814(9) 4276(4) 29(2)C(35) 3344(4) 8814(9) 4276(4) 29(2)

C(36) 2773(4) 8377(9) 4650(4) 34(2)C(36) 2773(4) 8377(9) 4650(4) 34(2)

C(37) 3309(4) 8112(9) 3631(4) 27(2)C(37) 3309(4) 8112(9) 3631(4) 27(2)

C(41) 4168(10) 13090(30) 222(9) 147(10)C(41) 4168(10) 13090(30) 222(9) 147(10)

Таблица 8Table 8

F(l)-C(7) 1.332(12)F(l)-C(7) 1.332(12)

F(2)-C(7) 1.323(12)F(2)-C(7) 1.323(12)

F(3)-C(7) 1.334(12)F(3)-C(7) 1.334(12)

F(4)-C(16) 1.343(11)F(4)-C(16) 1.343(11)

- 42 044976- 42 044976

F(5)-C(16) 1.327(11)F(5)-C(16) 1.327(11)

F(6)-C(16) 1.307(11)F(6)-C(16) 1.307(11)

F(21)-C(27) 1.315(11)F(21)-C(27) 1.315(11)

F(22)-C(27) 1.322(12)F(22)-C(27) 1.322(12)

F(23)-C(27) 1.345(12)F(23)-C(27) 1.345(12)

F(24)-C(36) 1.342(10)F(24)-C(36) 1.342(10)

F(25)-C(36) 1.341(10)F(25)-C(36) 1.341(10)

F(26)-C(36) 1.344(10)F(26)-C(36) 1.344(10)

O(l)-C(15) 1.405(10)O(l)-C(15) 1.405(10)

O(2)-C(17) 1.211(10)O(2)-C(17) 1.211(10)

O(21)-C(35) 1.414(10)O(21)-C(35) 1.414(10)

O(22)-C(37) 1.232(9)O(22)-C(37) 1.232(9)

O(40)-C(41) 1.46(2)O(40)-C(41) 1.46(2)

N(l)-C(3) 1.327(11)N(l)-C(3) 1.327(11)

N(l)-C(2) 1.368(10)N(l)-C(2) 1.368(10)

N(2)-C(4) 1.326(12)N(2)-C(4) 1.326(12)

N(2)-C(5) 1.382(11)N(2)-C(5) 1.382(11)

N(3)-C(6) 1.343(11)N(3)-C(6) 1.343(11)

N(3)-C(3) 1.342(11)N(3)-C(3) 1.342(11)

N(3)-C(l) 1.407(10)N(3)-C(l) 1.407(10)

N(4)-C(4) 1.341(11)N(4)-C(4) 1.341(11)

N(5)-C(17) 1.338(11)N(5)-C(17) 1.338(11)

N(21)-C(23) 1.323(12)N(21)-C(23) 1.323(12)

N(21)-C(22) 1.372(11)N(21)-C(22) 1.372(11)

N(22)-C(24) 1.323(12)N(22)-C(24) 1.323(12)

N(22)-C(25) 1.364(12)N(22)-C(25) 1.364(12)

N(23)-C(23) 1.369(11)N(23)-C(23) 1.369(11)

N(23)-C(21) 1.392(10)N(23)-C(21) 1.392(10)

N(23)-C(26) 1.404(11)N(23)-C(26) 1.404(11)

N(24)-C(24) 1.311(11)N(24)-C(24) 1.311(11)

N(25)-C(37) 1.310(10)N(25)-C(37) 1.310(10)

C(l)-C(2) 1.344(12)C(l)-C(2) 1.344(12)

C(l)-C(8) 1.494(11)C(l)-C(8) 1.494(11)

C(3)-C(4) 1.432(12)C(3)-C(4) 1.432(12)

C(5)-C(6) 1.345(12)C(5)-C(6) 1.345(12)

C(5)-C(7) 1.506(13)C(5)-C(7) 1.506(13)

C(8)-C(13) 1.376(12)C(8)-C(13) 1.376(12)

C(8)-C(9) 1.399(12)C(8)-C(9) 1.399(12)

C(9)-C(10) 1.413(13)C(9)-C(10) 1.413(13)

C(9)-C(14) 1.497(15)C(9)-C(14) 1.497(15)

- 43 044976- 43 044976

C(1O)-C(11) 1.365(14)C(1O)-C(11) 1.365(14)

C(ll)-C(12) 1.388(12)C(ll)-C(12) 1.388(12)

C(12)-C(13) 1.386(11)C(12)-C(13) 1.386(11)

C(12)-C(15) 1.518(12)C(12)-C(15) 1.518(12)

C(15)-C(17) 1.552(12)C(15)-C(17) 1.552(12)

C(15)-C(16) 1.556(11)C(15)-C(16) 1.556(11)

C(21)-C(22) 1.377(12)C(21)-C(22) 1.377(12)

C(21)-C(28) 1.450(11)C(21)-C(28) 1.450(11)

C(23)-C(24) 1.435(12)C(23)-C(24) 1.435(12)

C(25)-C(26) 1.351(12)C(25)-C(26) 1.351(12)

C(25)-C(27) 1.478(13)C(25)-C(27) 1.478(13)

C(28)-C(29) 1.394(12)C(28)-C(29) 1.394(12)

C(28)-C(33) 1.404(12)C(28)-C(33) 1.404(12)

C(29)-C(30) 1.359(12)C(29)-C(30) 1.359(12)

C(29)-C(34) 1.517(13)C(29)-C(34) 1.517(13)

C(30)-C(31) 1.391(13)C(30)-C(31) 1.391(13)

C(31)-C(32) 1.393(11)C(31)-C(32) 1.393(11)

C(32)-C(33) 1.380(11)C(32)-C(33) 1.380(11)

C(32)-C(35) 1.529(12)C(32)-C(35) 1.529(12)

C(35)-C(36) 1.518(11)C(35)-C(36) 1.518(11)

C(35)-C(37) 1.546(11)C(35)-C(37) 1.546(11)

C(3)-N(l)-C(2) 107.9(7)C(3)-N(l)-C(2) 107.9(7)

C(4)-N(2)-C(5) 115.9(7)C(4)-N(2)-C(5) 115.9(7)

C(6)-N(3)-C(3) 121.4(7)C(6)-N(3)-C(3) 121.4(7)

C(6)-N(3)-C(l) 131.5(7)C(6)-N(3)-C(l) 131.5(7)

C(3)-N(3)-C(l) 107.0(7)C(3)-N(3)-C(l) 107.0(7)

C(23)-N(21)-C(22) 109.4(8)C(23)-N(21)-C(22) 109.4(8)

C(24)-N(22)-C(25) 118.7(7)C(24)-N(22)-C(25) 118.7(7)

C(23)-N(23)-C(21) 110.3(7)C(23)-N(23)-C(21) 110.3(7)

C(23)-N(23)-C(26) 119.0(7)C(23)-N(23)-C(26) 119.0(7)

C(21)-N(23)-C(26) 130.7(7)C(21)-N(23)-C(26) 130.7(7)

C(2)-C(l)-N(3) 106.5(7)C(2)-C(l)-N(3) 106.5(7)

C(2)-C(l)-C(8) 131.6(7)C(2)-C(l)-C(8) 131.6(7)

N(3)-C(l)-C(8) 121.8(7)N(3)-C(l)-C(8) 121.8(7)

C(l)-C(2)-N(l) 108.8(7)C(l)-C(2)-N(l) 108.8(7)

N(l)-C(3)-N(3) 109.8(7)N(l)-C(3)-N(3) 109.8(7)

N(l)-C(3)-C(4) 129.9(8)N(l)-C(3)-C(4) 129.9(8)

N(3)-C(3)-C(4) 120.2(8)N(3)-C(3)-C(4) 120.2(8)

N(2)-C(4)-N(4) 120.9(8)N(2)-C(4)-N(4) 120.9(8)

N(2)-C(4)-C(3) 119.5(8)N(2)-C(4)-C(3) 119.5(8)

- 44 044976- 44 044976

N(4)-C(4)-C(3) 119.6(8) C(6)-C(5)-N(2) 126.5(8) C(6)-C(5)-C(7) 121.6(8) N(2)-C(5)-C(7) 111.9(8) N(3)-C(6)-C(5) 116.1(8) F(2)-C(7)-F(l) 106.0(8) F(2)-C(7)-F(3) 109.1(9) F(l)-C(7)-F(3) 106.8(9) F(2)-C(7)-C(5) 111.7(9) F(l)-C(7)-C(5) 111.8(9) F(3)-C(7)-C(5) 111.1(8) C(13)-C(8)-C(9) 120.0(8) C(13)-C(8)-C(l) 119.6(7) C(9)-C(8)-C(l) 120.3(8) C(8)-C(9)-C(10) 117.1(9) C(8)-C(9)-C(14) 123.6(8) C(10)-C(9)-C(14) 119.2(8) C(ll)-C(10)-C(9) 121.7(9) C(10)-C(ll)-C(12) 121.0(8) C(13)-C(12)-C(ll) 117.6(8) C(13)-C(12)-C(15) 114.4(7) C(ll)-C(12)-C(15) 128.0(8) C(8)-C(13)-C(12) 122.5(7) O(l)-C(15)-C(12) 109.1(7) O(l)-C(15)-C(17) 107.7(7)N(4)-C(4)-C(3) 119.6(8) C(6)-C(5)-N(2) 126.5(8) C(6)-C(5)-C(7) 121.6(8) N(2)-C(5)-C(7) 111.9(8) N(3)-C(6)-C(5) 116.1(8) F(2)-C(7)- F(l) 106.0(8) F(2)-C(7)-F(3) 109.1(9) F(l)-C(7)-F(3) 106.8(9) F(2)-C (7)-C(5) 111.7(9) F(l)-C(7)-C(5) 111.8(9) F(3)-C(7)-C(5) 111.1(8) C( 13)-C(8)-C(9) 120.0(8) C(13)-C(8)-C(l) 119.6(7) C(9)-C(8)-C(l) 120.3( 8) C(8)-C(9)-C(10) 117.1(9) C(8)-C(9)-C(14) 123.6(8) C(10)-C(9)-C( 14) 119.2(8) C(ll)-C(10)-C(9) 121.7(9) C(10)-C(ll)-C(12) 121.0(8) C(13)-C(12 )-C(ll) 117.6(8) C(13)-C(12)-C(15) 114.4(7) C(ll)-C(12)-C(15) 128.0(8) C(8) -C(13)-C(12) 122.5(7) O(l)-C(15)-C(12) 109.1(7) O(l)-C(15)-C(17) 107.7(7)

C(12)-C(15)-C(17) 108.1(7) O(l)-C(15)-C(16) 106.0(7) C(12)-C(15)-C(16) 114.2(7) C(17)-C(15)-C(16) 111.5(7) F(6)-C(16)-F(5) 108.3(7) F(6)-C(16)-F(4) 108.5(8) F(5)-C(16)-F(4) 106.6(8) F(6)-C(16)-C(15) 110.6(8) F(5)-C(16)-C(15) 113.0(7) F(4)-C(16)-C(15) 109.7(7) O(2)-C(17)-N(5) 122.8(8) O(2)-C(17)-C(15) 119.4(8) N(5)-C(17)-C(15) 117.5(8) C(22)-C(21)-N(23) 103.9(7) C(22)-C(21)-C(28) 132.1(8)C(12)-C(15)-C(17) 108.1(7) O(l)-C(15)-C(16) 106.0(7) C(12)-C(15)-C(16) 114.2(7) C(17)-C(15)-C(16) 111.5(7) F(6)-C(16)-F(5) 108.3(7) F(6)-C(16)- F(4) 108.5(8) F(5)-C(16)-F(4) 106.6(8) F(6)-C(16)-C(15) 110.6(8) F(5)-C (16)-C(15) 113.0(7) F(4)-C(16)-C(15) 109.7(7) O(2)-C(17)-N(5) 122.8(8) O( 2)-C(17)-C(15) 119.4(8) N(5)-C(17)-C(15) 117.5(8) C(22)-C(21)-N(23) 103.9( 7) C(22)-C(21)-C(28) 132.1(8)

- 45 044976- 45 044976

N(23)-C(21)-C(28) 124.0(7)N(23)-C(21)-C(28) 124.0(7)

N(21)-C(22)-C(21) 109.2(8)N(21)-C(22)-C(21) 109.2(8)

N(21)-C(23)-N(23) 107.0(7)N(21)-C(23)-N(23) 107.0(7)

N(21)-C(23)-C(24) 131.7(8)N(21)-C(23)-C(24) 131.7(8)

N(23)-C(23)-C(24) 121.3(8)N(23)-C(23)-C(24) 121.3(8)

N(24)-C(24)-N(22) 122.1(8)N(24)-C(24)-N(22) 122.1(8)

N(24)-C(24)-C(23) 119.2(9)N(24)-C(24)-C(23) 119.2(9)

N(22)-C(24)-C(23) 118.5(8)N(22)-C(24)-C(23) 118.5(8)

C(26)-C(25)-N(22) 126.0(8)C(26)-C(25)-N(22) 126.0(8)

C(26)-C(25)-C(27) 118.9(9)C(26)-C(25)-C(27) 118.9(9)

N(22)-C(25)-C(27) 114.7(8)N(22)-C(25)-C(27) 114.7(8)

C(25)-C(26)-N(23) 116.2(8)C(25)-C(26)-N(23) 116.2(8)

F(21)-C(27)-F(22) 106.6(7)F(21)-C(27)-F(22) 106.6(7)

F(21)-C(27)-F(23) 106.0(9)F(21)-C(27)-F(23) 106.0(9)

F(22)-C(27)-F(23) 105.7(9)F(22)-C(27)-F(23) 105.7(9)

F(21)-C(27)-C(25) 114.6(8)F(21)-C(27)-C(25) 114.6(8)

F(22)-C(27)-C(25) 111.0(9)F(22)-C(27)-C(25) 111.0(9)

F(23)-C(27)-C(25) 112.4(7)F(23)-C(27)-C(25) 112.4(7)

C(29)-C(28)-C(33) 119.1(7)C(29)-C(28)-C(33) 119.1(7)

C(29)-C(28)-C(21) 123.6(8)C(29)-C(28)-C(21) 123.6(8)

C(33)-C(28)-C(21) 117.3(7)C(33)-C(28)-C(21) 117.3(7)

C(30)-C(29)-C(28) 118.4(8)C(30)-C(29)-C(28) 118.4(8)

C(30)-C(29)-C(34) 120.3(8)C(30)-C(29)-C(34) 120.3(8)

C(28)-C(29)-C(34) 121.2(8)C(28)-C(29)-C(34) 121.2(8)

C(29)-C(30)-C(31) 123.5(8)C(29)-C(30)-C(31) 123.5(8)

C(30)-C(31)-C(32) 118.3(8)C(30)-C(31)-C(32) 118.3(8)

C(33)-C(32)-C(31) 119.2(8)C(33)-C(32)-C(31) 119.2(8)

C(33)-C(32)-C(35) 120.5(7)C(33)-C(32)-C(35) 120.5(7)

C(31)-C(32)-C(35) 120.3(7)C(31)-C(32)-C(35) 120.3(7)

C(32)-C(33)-C(28) 121.4(8)C(32)-C(33)-C(28) 121.4(8)

O(21)-C(35)-C(36) 107.4(7)O(21)-C(35)-C(36) 107.4(7)

O(21)-C(35)-C(32) 114.4(7)O(21)-C(35)-C(32) 114.4(7)

C(36)-C(35)-C(32) 111.2(7)C(36)-C(35)-C(32) 111.2(7)

O(21)-C(35)-C(37) 105.6(7)O(21)-C(35)-C(37) 105.6(7)

C(36)-C(35)-C(37) 110.9(7)C(36)-C(35)-C(37) 110.9(7)

C(32)-C(35)-C(37) 107.3(7)C(32)-C(35)-C(37) 107.3(7)

F(25)-C(36)-F(24) 107.1(7)F(25)-C(36)-F(24) 107.1(7)

F(25)-C(36)-F(26) 106.6(7)F(25)-C(36)-F(26) 106.6(7)

F(24)-C(36)-F(26) 105.9(7)F(24)-C(36)-F(26) 105.9(7)

F(25)-C(36)-C(35) 114.3(7)F(25)-C(36)-C(35) 114.3(7)

F(24)-C(36)-C(35) 110.1(7)F(24)-C(36)-C(35) 110.1(7)

F(26)-C(36)-C(35) 112.4(7)F(26)-C(36)-C(35) 112.4(7)

O(22)-C(37)-N(25) 124.1(7)O(22)-C(37)-N(25) 124.1(7)

O(22)-C(37)-C(35) 121.1(7)O(22)-C(37)-C(35) 121.1(7)

N(25)-C(37)-C(35) 114.5(7)N(25)-C(37)-C(35) 114.5(7)

- 46 044976- 46 044976

Таблица 9Table 9

Ull U22 U33 U23 U13 U12Ull U22 U33 U23 U13 U12

Br(l) 47(1) 38(1) 38(1) 8(1) -8(1) 5(1) Br(2) 62(1) 48(1) 52(1) 12(1) -1(1) 10(1) F(l) 56(4) 48(4) 66(4) -1(3) 28(3) -3(3) F(2) 77(4) 53(4) 79(4) -12(4) 25(3) -43(4) F(3) 50(4) 68(5) 110(5) 59(5) 15(4) 8(4) F(4) 82(5) 80(5) 29(3) 2(3) -6(3) 13(4) F(5) 42(3) 56(4) 58(3) 8(3) -17(3) 10(3) F(6) 84(5) 43(4) 62(4) 21(3) -6(3) 10(3) F(21) 53(4) 53(4) 68(4) 8(3) 28(3) 10(3) F(22) 95(5) 38(4) 107(5) -13(4) 52(4) -32(4) F(23) 43(4) 103(7) 143(7) 85(6) 21(4) 6(4) F(24) 46(3) 68(4) 40(3) -9(3) 17(2) -8(3) F(25) 20(2) 46(3) 61(3) 8(3) 7(2) 0(2) F(26) 55(3) 25(3) 70(4) 8(3) 17(3) -7(2) 0(1) 31(3) 43(4) 37(3) 9(3) 10(3) 5(3) 0(2) 37(4) 51(5) 40(3) -5(3) 1(3) -7(3) 0(21) 30(3) 34(4) 31(3) 0(3) -8(2) 1(3) 0(22) 19(3) 45(4) 44(3) -13(3) -3(2) -2(3) 0(40) 72(5) 83(7) 72(5) 6(5) 14(4) -2(5) N(l) 27(4) 34(5) 45(4) 12(4) -4(3) -3(3) N(2) 20(3) 39(5) 49(5) 4(4) -2(3) 0(3) N(3) 19(3) 31(4) 35(4) 6(3) -2(3) 0(3) N(4) 28(4) 56(6) 50(5) 16(4) -7(3) -7(4) N(5) 26(4) 46(5) 44(4) -12(4) 2(3) 3(3) N(21) 27(4) 35(5) 37(4) 13(4) 2(3) 6(3) N(22) 20(4) 36(5) 62(5) 2(4) 6(3) 1(3) N(23) 21(3) 28(4) 45(4) 7(3) 10(3) 5(3) N(24) 25(4) 67(7) 58(5) 15(5) -4(4) -10(4) N(25) 23(4) 59(6) 35(4) -18(4) -5(3) 4(3) C(l) 17(4) 24(4) 41(5) 8(4) -1(3) 1(3)Br(l) 47(1) 38(1) 38(1) 8(1) -8(1) 5(1) Br(2) 62(1) 48(1) 52(1) 12(1) - 1(1) 10(1) F(l) 56(4) 48(4) 66(4) -1(3) 28(3) -3(3) F(2) 77(4) 53(4) 79(4) -12(4) 25(3) -43(4) F(3) 50(4) 68(5) 110(5) 59(5) 15(4) 8(4) F(4) 82(5) 80(5) 29(3) 2(3) -6(3) 13(4) F(5) 42(3) 56(4) 58(3) 8(3) -17(3) 10(3) F(6) 84(5) 43(4) 62(4) 21(3) -6(3) 10(3) F(21) 53(4) 53(4) 68(4) 8 (3) 28(3) 10(3) F(22) 95(5) 38(4) 107(5) -13(4) 52(4) -32(4) F(23) 43(4) 103 (7) 143(7) 85(6) 21(4) 6(4) F(24) 46(3) 68(4) 40(3) -9(3) 17(2) -8(3) F (25) 20(2) 46(3) 61(3) 8(3) 7(2) 0(2) F(26) 55(3) 25(3) 70(4) 8(3) 17(3 ) -7(2) 0(1) 31(3) 43(4) 37(3) 9(3) 10(3) 5(3) 0(2) 37(4) 51(5) 40(3) -5(3) 1(3) -7(3) 0(21) 30(3) 34(4) 31(3) 0(3) -8(2) 1(3) 0(22) 19(3 ) 45(4) 44(3) -13(3) -3(2) -2(3) 0(40) 72(5) 83(7) 72(5) 6(5) 14(4) -2 (5) N(l) 27(4) 34(5) 45(4) 12(4) -4(3) -3(3) N(2) 20(3) 39(5) 49(5) 4 (4) -2(3) 0(3) N(3) 19(3) 31(4) 35(4) 6(3) -2(3) 0(3) N(4) 28(4) 56 (6) 50(5) 16(4) -7(3) -7(4) N(5) 26(4) 46(5) 44(4) -12(4) 2(3) 3(3) N(21) 27(4) 35(5) 37(4) 13(4) 2(3) 6(3) N(22) 20(4) 36(5) 62(5) 2(4) 6( 3) 1(3) N(23) 21(3) 28(4) 45(4) 7(3) 10(3) 5(3) N(24) 25(4) 67(7) 58(5) 15(5) -4(4) -10(4) N(25) 23(4) 59(6) 35(4) -18(4) -5(3) 4(3) C(l) 17( 4) 24(4) 41(5) 8(4) -1(3) 1(3)

- 47 044976- 47 044976

C(2) 18(4) 33(5) 44(5) 3(4) -2(3) -2(3)C(2) 18(4) 33(5) 44(5) 3(4) -2(3) -2(3)

C(3) 22(4) 29(5) 44(5) 8(4) 2(4) -4(4)C(3) 22(4) 29(5) 44(5) 8(4) 2(4) -4(4)

C(4) 27(5) 34(5) 44(5) 3(4) 1(4) 2(4)C(4) 27(5) 34(5) 44(5) 3(4) 1(4) 2(4)

C(5) 26(4) 29(5) 45(5) 8(4) 5(4) 2(4)C(5) 26(4) 29(5) 45(5) 8(4) 5(4) 2(4)

C(6) 27(4) 33(5) 41(5) 6(4) 3(4) 1(4)C(6) 27(4) 33(5) 41(5) 6(4) 3(4) 1(4)

C(7) 36(5) 41(6) 70(7) 14(5) 12(5) -4(5)C(7) 36(5) 41(6) 70(7) 14(5) 12(5) -4(5)

C(8) 26(4) 35(5) 31(4) -3(4) 0(3) 5(4)C(8) 26(4) 35(5) 31(4) -3(4) 0(3) 5(4)

C(9) 25(4) 34(6) 47(5) -6(4) -2(4) -4(4)C(9) 25(4) 34(6) 47(5) -6(4) -2(4) -4(4)

C(10) 30(5) 43(6) 44(5) -1(5) -4(4) -5(4)C(10) 30(5) 43(6) 44(5) -1(5) -4(4) -5(4)

C(ll) 33(5) 39(5) 31(4) 3(4) -7(4) 0(4)C(ll) 33(5) 39(5) 31(4) 3(4) -7(4) 0(4)

C(12) 24(4) 30(5) 34(4) -4(4) 6(3) -6(3)C(12) 24(4) 30(5) 34(4) -4(4) 6(3) -6(3)

C(13) 29(4) 22(5) 28(4) -1(3) -2(3) -2(3)C(13) 29(4) 22(5) 28(4) -1(3) -2(3) -2(3)

C(14) 41(5) 33(6) 85(8) 9(6) -9(5) -5(5)C(14) 41(5) 33(6) 85(8) 9(6) -9(5) -5(5)

C(15) 31(4) 26(5) 27(4) 3(3) -4(3) 5(3)C(15) 31(4) 26(5) 27(4) 3(3) -4(3) 5(3)

C(16) 42(5) 35(5) 30(4) 10(4) -8(4) 11(4)C(16) 42(5) 35(5) 30(4) 10(4) -8(4) 11(4)

C(17) 28(4) 29(5) 30(4) 5(4) -2(3) 6(4)C(17) 28(4) 29(5) 30(4) 5(4) -2(3) 6(4)

C(21) 22(4) 29(5) 42(5) 4(4) 7(4) 0(3)C(21) 22(4) 29(5) 42(5) 4(4) 7(4) 0(3)

C(22) 25(4) 34(5) 48(5) 7(4) 3(4) 5(4)C(22) 25(4) 34(5) 48(5) 7(4) 3(4) 5(4)

C(23) 25(4) 31(5) 42(5) 1(4) 4(4) 9(4)C(23) 25(4) 31(5) 42(5) 1(4) 4(4) 9(4)

C(24) 24(4) 38(5) 40(5) 2(4) 0(4) 4(4)C(24) 24(4) 38(5) 40(5) 2(4) 0(4) 4(4)

C(25) 29(5) 22(5) 54(6) 3(4) 9(4) 1(4)C(25) 29(5) 22(5) 54(6) 3(4) 9(4) 1(4)

C(26) 34(5) 17(5) 48(5) 5(4) 10(4) 4(3)C(26) 34(5) 17(5) 48(5) 5(4) 10(4) 4(3)

C(27) 28(5) 30(6) 69(7) 2(5) 8(5) -2(4)C(27) 28(5) 30(6) 69(7) 2(5) 8(5) -2(4)

C(28) 18(4) 27(5) 37(4) 4(4) 6(3) 3(3)C(28) 18(4) 27(5) 37(4) 4(4) 6(3) 3(3)

C(29) 30(4) 20(5) 39(5) 0(4) 4(4) -5(3)C(29) 30(4) 20(5) 39(5) 0(4) 4(4) -5(3)

C(30) 35(5) 28(5) 41(5) -7(4) 2(4) -8(4)C(30) 35(5) 28(5) 41(5) -7(4) 2(4) -8(4)

C(31) 32(4) 26(5) 37(5) -2(4) -2(4) -3(4)C(31) 32(4) 26(5) 37(5) -2(4) -2(4) -3(4)

C(32) 18(4) 23(5) 26(4) -4(3) 4(3) -1(3)C(32) 18(4) 23(5) 26(4) -4(3) 4(3) -1(3)

C(33) 22(4) 25(5) 32(4) 1(3) 3(3) -3(3)C(33) 22(4) 25(5) 32(4) 1(3) 3(3) -3(3)

C(34) 46(5) 20(4) 67(6) -3(5) 3(4) -10(5)C(34) 46(5) 20(4) 67(6) -3(5) 3(4) -10(5)

C(35) 21(4) 33(5) 31(4) -3(4) 0(3) -3(3)C(35) 21(4) 33(5) 31(4) -3(4) 0(3) -3(3)

C(36) 36(5) 32(5) 35(5) -2(4) 10(4) -1(4)C(36) 36(5) 32(5) 35(5) -2(4) 10(4) -1(4)

C(37) 21(4) 28(5) 30(4) -2(3) -2(3) -1(3)C(37) 21(4) 28(5) 30(4) -2(3) -2(3) -1(3)

C(41) 105(14) 210(30) 140(16) -79(17) 57(12) -77(16)C(41) 105(14) 210(30) 140(16) -79(17) 57(12) -77(16)

Пример A. Анализ THP-1 RPS6 ELISA.Example A: THP-1 RPS6 ELISA.

Для измерения фосфорилированного рибосомного белка S6 (RPS6) в клеточных лизатах приобретали клетки THP-1 (острый моноцитарный лейкоз человека) в ATCC (Манассас, штат Вирджиния) и хранили в среде RPMI с 10% фетальной бычьей сывороткой (ФБС) (Gibco/Life Technologies, Карлсбад, штат Калифорния, США). Для этого анализа клетки THP-1 выдерживали в бессывороточной среде RPMI в течение ночи, затем высевали в RPMI (2х105 клеток/лунку на 90 мкл) в 96-луночные плоскодонные обработанные планшеты для тканевых культур (Corning, Корнинг, штат Нью-Йорк, США) в присутствии или в отсутствие диапазона концентраций тестируемых соединений. Покрытые планшеты инкубировали в течение 2 ч при 37°C, 5% CO2 затем обрабатывали с использованием или без использования 10 нМ MCP-1 (MYBioSource, Сан-Диего, штат Калифорния) в течение 15 минут при 37°C, 5% CO2. Планшеты центрифугировали при 1600 об/мин и удаляли супернатанты. Клетки лизировали в буфере для лизиса (Cell Signaling, Данверс, штат Массачусетс) с ингибитором протеазы (Calbiochem/EMD, Германия), PMSF (Sigma, Сент-Луис, штат Миссури), HALTS (Thermo Fisher, Рокфорд, штат Иллинойс) в течение 30 мин на обычном льду. До анализа клеточные лизаты замораживали при -80°C. Лизаты тестировали с помощью анализа ELISA на фосфо-RPS6 человека/мыши/крысы (R&D Systems, Inc., Миннесота, штат Миннесота). Измерения планшетов проводили с помощью спектрофотометра для микропланшетов (SpectraMax M5 - Molecular Devices, LLC Саннивейл, штат Калифорния), установленного на 450 нм с коррекцией длины волны 540. Определение IC5o выполняли путем подбора кривой зависимости процента ингибирования ингибитором от логарифма концентрации ингибитора с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 5.0.To measure phosphorylated ribosomal protein S6 (RPS6) in cell lysates, THP-1 (human acute monocytic leukemia) cells were purchased from ATCC (Manassas, VA) and maintained in RPMI with 10% fetal bovine serum (FBS) (Gibco/Life Technologies , Carlsbad, California, USA). For this assay, THP-1 cells were maintained in serum-free RPMI overnight, then seeded in RPMI (2 × 10 5 cells/90 μl well) in 96-well flat-bottom treated tissue culture plates (Corning, Corning, NY, USA) in the presence or absence of a range of concentrations of the test compounds. Coated plates were incubated for 2 h at 37°C, 5% CO2, then treated with or without 10 nM MCP-1 (MYBioSource, San Diego, CA) for 15 min at 37°C, 5% CO2. The plates were centrifuged at 1600 rpm and the supernatants were removed. Cells were lysed in lysis buffer (Cell Signaling, Danvers, MA) with protease inhibitor (Calbiochem/EMD, Germany), PMSF (Sigma, St. Louis, MO), HALTS (Thermo Fisher, Rockford, IL) for 30 minutes on regular ice. Cell lysates were frozen at −80°C prior to analysis. Lysates were tested using a human/mouse/rat phospho-RPS6 ELISA (R&D Systems, Inc., Minnesota, MN). Plate measurements were performed using a microplate spectrophotometer (SpectraMax M5 - Molecular Devices, LLC Sunnyvale, California) set at 450 nm with a wavelength correction of 540. Determination of IC 5 o was performed by fitting the percentage of inhibitor inhibition to the logarithm of inhibitor concentration using GraphPad Prism 5.0 software.

- 48 044976- 48 044976

Пример B. Сцинтилляционный анализ сближения ΡΙ3Κ-γ.Example B. Scintillation analysis of ΡΙ3Κ-γ approach.

Материалы.Materials.

[γ-33Ρ] АТФ (10 мКи/мл) и сцинтилляционные гранулы YSi SPA с агглютинином зародышей пшеницы (WGA) приобретали в компании Perkin-Elmer (Уолтем, штат Массачусетс). Субстрат липидкиназы, D-мио-фосфатидилинозит-4,5-бисфосфат (PtdIns (4,5)P2)D (+)-sn-1,2-дu-O-октαноuлглuцерuл, 3-Oфосфо-связанный (PIP2), CAS 204858-53-7, приобретали в компании Echelon Biosciences (Солт-ЛейкСити, штат Юта). Рекомбинантный белок человека PI3Ky (p110Y) приобретали в компании Life technology (Гранд-Айленд, штат Нью-Йорк). АТФ, MgCl2, ДТТ, ЭДТК, МОПС и CHAPS приобретали в компании SigmaAldrich (Сент-Луис, штат Миссури).[γ- 33Ρ ]ATP (10 mCi/ml) and YSi SPA wheat germ agglutinin (WGA) scintillation beads were purchased from Perkin-Elmer (Waltham, MA). Lipid kinase substrate, D-myo-phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PtdIns (4,5)P2)D (+)-sn-1,2-di-O-octanoylglyceryl, 3-Ophospho-linked (PIP2), CAS 204858-53-7, purchased from Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT). Recombinant human PI3Ky protein (p110Y) was purchased from Life technology (Grand Island, NY). ATP, MgCl 2 , DTT, EDTA, MOPS, and CHAPS were purchased from SigmaAldrich (St. Louis, MO).

Киназные реакции проводили в 384-луночных белых полистирольных планшетах Greiner Bio-one производства компании Thermo Fisher Scientific в конечном объеме 25 мкл. Ингибиторы сначала серийно разводили в ДМСО, а потом добавляли в лунки планшета перед добавлением других компонентов реакции. Финальная концентрация ДМСО в анализе составляла 2%. Анализ PI3Ky проводили при комнатной температуре в 20 мМ мОпС, pH 6,7, 10 мМ MgCl2, 5 мМ ДТТ и CHAPS 0,03%. Реакции инициировали добавлением АТФ, конечная реакционная смесь состояла из 20 мкМ PIP2, 2 мкМ АТФ, 0,5 мкКи [y-33P] АТФ, 13 нМ PI3Ky. Реакционные смеси инкубировали в течение 120 мин и останавливали реакцию добавлением 40 мкл гранул SPA, суспендированных в гасящем буфере: 163 мМ фосфата калия, pH 7,8, 20% глицерина, 25 мМ ЭДТК. Конечная концентрация гранул SPA составляла 1,0 мг/мл. После запечатывания планшетов планшеты встряхивали в течение ночи при комнатной температуре и центрифугировали при 1500 об/мин в течение 10 мин. Радиоактивность продукта определяли сцинтилляционным счетом на приборе Topcount (Perkin - Elmer). Определение IC50 выполняли путем подбора кривой зависимости процентного показателя контрольной активности растворителя от логарифма концентрации ингибитора с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 6.0.Kinase reactions were performed in Greiner Bio-one 384-well white polystyrene plates from Thermo Fisher Scientific in a final volume of 25 μl. The inhibitors were first serially diluted in DMSO and then added to the wells of the plate before adding other reaction components. The final concentration of DMSO in the assay was 2%. The PI3Ky assay was performed at room temperature in 20 mM mOpC, pH 6.7, 10 mM MgCl 2 , 5 mM DTT and CHAPS 0.03%. Reactions were initiated by the addition of ATP, the final reaction mixture consisting of 20 µM PIP2, 2 µM ATP, 0.5 µCi [y- 33P ]ATP, 13 nM PI3Ky. The reaction mixtures were incubated for 120 min and the reaction was stopped by adding 40 μl of SPA beads suspended in quenching buffer: 163 mM potassium phosphate, pH 7.8, 20% glycerol, 25 mM EDTA. The final concentration of SPA beads was 1.0 mg/mL. After sealing the plates, the plates were shaken overnight at room temperature and centrifuged at 1500 rpm for 10 min. The radioactivity of the product was determined by scintillation counting on a Topcount instrument (Perkin - Elmer). Determination of IC 50 was performed by fitting a curve of the percentage of control solvent activity versus the logarithm of inhibitor concentration using GraphPad Prism 6.0 software.

Пример C. Сцинтилляционный анализ сближения PI3Kδ.Example C: PI3Kδ Proximity Scintillation Assay.

Материалы.Materials.

[Y-33P] АТФ (10 мКи/мл) и сцинтилляционные гранулы YSi SPA с агглютинином зародышей пшеницы (WGA) приобретали в компании Perkin-Elmer (Уолтем, штат Массачусетс). Субстрат липидкиназы, D-мио-фосфатидилинозит-4,5-бисфосфат (PtdIns (4,5)P2)D (+)-sn-1,2-ди-O-октаноилглицерил, 3-Oфосфо-связанный (PIP2), CAS 204858-53-7, приобретали в компании Echelon Biosciences (Солт-ЛейкСити, штат Юта). Рекомбинантный белок человека PI3Kδ (p110δ/p85α) приобретали в компании Eurofins (Сент-Чарльз, штат Миссури). АТФ, MgCl2, ДТТ, ЭДТК, МОПС и CHAPS приобретали в компании SigmaAldrich (Сент-Луис, штат Миссури).[Y- 33P ]ATP (10 mCi/ml) and YSi SPA wheat germ agglutinin (WGA) scintillation beads were purchased from Perkin-Elmer (Waltham, MA). Lipid kinase substrate, D-myo-phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PtdIns(4,5)P2)D(+)-sn-1,2-di-O-octanoylglyceryl, 3-Ophospho-linked (PIP2), CAS 204858-53-7, purchased from Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT). Recombinant human PI3Kδ protein (p110δ/p85α) was purchased from Eurofins (St. Charles, MO). ATP, MgCl 2 , DTT, EDTA, MOPS, and CHAPS were purchased from SigmaAldrich (St. Louis, MO).

Киназные реакции проводили в 384-луночных белых полистирольных планшетах Greiner Bio-one производства компании Thermo Fisher Scientific в конечном объеме 25 мкл. Ингибиторы сначала серийно разводили в ДМСО, а потом добавляли в лунки планшета перед добавлением других компонентов реакции. Финальная концентрация ДМСО в анализе составляла 2%. Анализ PI3Kδ проводили при комнатной температуре в 20 мМ МОПС, pH 6,7, 10 мМ MgCl2, 5 мМ ДТТ и CHAPS 0,03%. Реакции инициировали добавлением АТФ, конечная реакционная смесь состояла из 20 мкМ PIP2, 2 мкМ АТФ, 0,5 мкКи [y-33P] АТФ, 3,4 нМ PI3Kδ. Реакционные смеси инкубировали в течение 120 мин и останавливали реакцию добавлением 40 мкл гранул SPA, суспендированных в гасящем буфере: 163 мМ фосфата калия, pH 7,8, 20% глицерина, 25 мМ ЭДТК. Конечная концентрация гранул SPA составляла 1,0 мг/мл. После запечатывания планшетов планшеты встряхивали в течение ночи при комнатной температуре и центрифугировали при 1500 об/мин в течение 10 мин. Радиоактивность продукта определяли сцинтилляционным счетом на приборе Topcount (PerkinElmer). Определение IC50 выполняли путем подбора кривой зависимости процентного показателя контрольной активности растворителя от логарифма концентрации ингибитора с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 6.0.Kinase reactions were performed in Greiner Bio-one 384-well white polystyrene plates from Thermo Fisher Scientific in a final volume of 25 μl. The inhibitors were first serially diluted in DMSO and then added to the wells of the plate before adding other reaction components. The final concentration of DMSO in the assay was 2%. The PI3Kδ assay was performed at room temperature in 20 mM MOPS, pH 6.7, 10 mM MgCl 2 , 5 mM DTT, and CHAPS 0.03%. Reactions were initiated by the addition of ATP, and the final reaction mixture consisted of 20 µM PIP2, 2 µM ATP, 0.5 µCi [y- 33P ]ATP, 3.4 nM PI3Kδ. The reaction mixtures were incubated for 120 min and the reaction was stopped by adding 40 μl of SPA beads suspended in quenching buffer: 163 mM potassium phosphate, pH 7.8, 20% glycerol, 25 mM EDTA. The final concentration of SPA beads was 1.0 mg/mL. After sealing the plates, the plates were shaken overnight at room temperature and centrifuged at 1500 rpm for 10 min. The radioactivity of the product was determined by scintillation counting on a Topcount instrument (PerkinElmer). Determination of IC 50 was performed by fitting a curve of the percentage of control solvent activity versus the logarithm of inhibitor concentration using GraphPad Prism 6.0 software.

Соединения из примеров 1, 5, 6 и 9 тестировали в анализах, описанных в примерах A, B и C, и обнаружили показатели IC50, показанные в табл. A ниже.The compounds of Examples 1, 5, 6 and 9 were tested in the assays described in Examples A, B and C and found the IC 50 values shown in Table 1. A below.

--

Claims (92)

Таблица АTable A Значения IC50__________________________________IC 50 values __________________________________ Пр. № ΡΙ3Κγ 1С50 (нМ) ΡΙ3Κ6 1С50 (нМ) PI3Ky_THP1_RPS6_ELISA ic50 (нМ)Etc. No. ΡΙ3Κγ 1С 50 (nM) ΡΙ3Κ6 1С 50 (nM) PI3Ky_THP1_RPS6_ELISA ic 50 (nM) 1 + + №1 + + No. 5 + ++ ####5 + ++ #### 6 + ++ ##6 + ++ ## 9 + + ## + Относится к IC50 < 100 нМ;9 + + ## + Refers to IC 50 < 100 nM; ++ относится к IC50 < 500 нМ;++ refers to IC 50 < 500 nM; +++ относится к IC50<2000 нМ;+++ refers to IC 50 <2000 nM; ++++ относится к IC50 > 2000 нМ.++++ refers to IC 50 > 2000 nM. # относится к IC50 < 100 нМ;# refers to IC 50 < 100 nM; # # относится к IC50 < 500 нМ;# # refers to IC 50 < 500 nM; # ## относится к IC50<1000 нМ;# ## refers to IC 50 <1000 nM; # ### относится к IC50 > 1000 нМ.# ### refers to IC 50 > 1000 nM. Разнообразные модификации изобретения, в дополнение к описанным здесь, будут очевидны квалифицированным специалистам в данной области из предыдущего описания. Такие модификации также входят в объем прилагаемой формулы изобретения. Каждая ссылка, включая все патенты, заявки на патенты и публикации, цитируемые в настоящей заявке, полностью включены в настоящий документ посредством ссылки.Various modifications of the invention, in addition to those described herein, will be apparent to those skilled in the art from the preceding description. Such modifications are also included within the scope of the appended claims. Each reference, including all patents, patent applications and publications cited herein, is incorporated herein by reference in its entirety. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Кристаллическая форма IA соединения 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамид, имеющая картину порошковой рентгеновской дифракции, включающую 4 или более следующих пиков, выраженных в градусах 2θ: 8,6±0,2°; 9,5±0,2°; 10,3±0,2°; 13,0±0,2°; 13,6±0,2°; 14,2±0,2°; 14,9±0,2°; 17,3±0,2°; 19,2±0,2°; 20,6±0,2°; 24,0±0,2° и 28,7±0,2°.1. Crystal form IA of compound 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide , having a powder x-ray diffraction pattern including 4 or more of the following peaks, expressed in degrees 2θ: 8.6±0.2°; 9.5±0.2°; 10.3±0.2°; 13.0±0.2°; 13.6±0.2°; 14.2±0.2°; 14.9±0.2°; 17.3±0.2°; 19.2±0.2°; 20.6±0.2°; 24.0±0.2° and 28.7±0.2°. 2. Кристаллическая форма IIA соединения 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамид, имеющая картину порошковой рентгеновской дифракции, включающую 4 или более следующих пиков, выраженных в градусах 2θ: 9,1±0,2°; 11,1±0,2°; 12,6±0,2°; 13,5±0,2°; 18,0±0,2°; 19,0±0,2°; 20,5±0,2° и 21,9±0,2°.2. Crystal form IIA of compound 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide , having a powder x-ray diffraction pattern including 4 or more of the following peaks, expressed in degrees 2θ: 9.1±0.2°; 11.1±0.2°; 12.6±0.2°; 13.5±0.2°; 18.0±0.2°; 19.0±0.2°; 20.5±0.2° and 21.9±0.2°. 3. Кристаллическая форма IIIA соединения 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамид, имеющая картину порошковой рентгеновской дифракции, включающую 4 или более следующих пиков, выраженных в градусах 2θ: 8,1 ±0,2°; 10,6±0,2°; 13,5±0,2°; 14,2±0,2°; 16,4±0,2°; 17,1±0,2°; 17,9±0,2°; 20,3±0,2° и 24,1±0,2°.3. Crystal form IIIA of compound 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide , having a powder x-ray diffraction pattern including 4 or more of the following peaks, expressed in degrees 2θ: 8.1 ±0.2°; 10.6±0.2°; 13.5±0.2°; 14.2±0.2°; 16.4±0.2°; 17.1±0.2°; 17.9±0.2°; 20.3±0.2° and 24.1±0.2°. 4. Кристаллическая форма по любому одному из пп.1-3, которая является безводной и несольватированной.4. A crystalline form according to any one of claims 1 to 3, which is anhydrous and non-solvated. 5. Кристаллическая форма по п.1, имеющая такую картину порошковой рентгеновской дифракции, которая показана на фиг. 1.5. The crystalline form of claim 1, having a powder X-ray diffraction pattern as shown in FIG. 1. 6. Кристаллическая форма по п.1 или 5, имеющая термограмму DSC, содержащую эндотермический пик, имеющий максимум при 193°C.6. The crystalline form according to claim 1 or 5, having a DSC thermogram containing an endothermic peak having a maximum at 193°C. 7. Кристаллическая форма по любому одному из пп.1, 5 или 6, имеющая такую термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), которая показана на фиг. 2.7. The crystalline form according to any one of claims 1, 5 or 6, having such a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram as shown in FIG. 2. 8. Кристаллическая форма по любому одному из пп.1 или 5-7, имеющая такой результат термогравиметрического анализа (TGA), который показан на фиг. 3.8. The crystalline form according to any one of claims 1 or 5 to 7, having a thermogravimetric analysis (TGA) result as shown in FIG. 3. 9. Кристаллическая форма по п.2, имеющая такую картину порошковой рентгеновской дифракции, которая показана на фиг. 4.9. The crystalline form according to claim 2, having a powder X-ray diffraction pattern as shown in FIG. 4. 10. Кристаллическая форма по п.2 или 9, имеющая термограмму DSC, содержащую эндотермический пик, имеющий максимум при 180°C.10. The crystalline form according to claim 2 or 9, having a DSC thermogram containing an endothermic peak having a maximum at 180°C. 11. Кристаллическая форма по любому одному из пп.2, 9 или 10, имеющая такую термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), которая показана на фиг. 5.11. The crystalline form according to any one of claims 2, 9 or 10, having such a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram as shown in FIG. 5. 12. Кристаллическая форма по любому одному из пп.2 или 9-11, имеющая такой результат термогравиметрического анализа (TGA), который показан на фиг. 6.12. The crystalline form according to any one of claims 2 or 9 to 11, having a thermogravimetric analysis (TGA) result as shown in FIG. 6. 13. Кристаллическая форма по п.3, имеющая такую картину порошковой рентгеновской дифракции, которая показана на фиг. 7.13. The crystalline form according to claim 3, having a powder X-ray diffraction pattern as shown in FIG. 7. 14. Кристаллическая форма по п.3 или 13, имеющая термограмму DSC, содержащую эндотермический пик, имеющий максимум при 143°C.14. The crystalline form according to claim 3 or 13, having a DSC thermogram containing an endothermic peak having a maximum at 143°C. 15. Кристаллическая форма по любому одному из пп.3, 13 или 14, имеющая такую термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), которая показана на фиг. 8.15. The crystalline form according to any one of claims 3, 13 or 14, having such a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram as shown in FIG. 8. 16. Кристаллическая форма по любому одному из пп.3 или 13-15, имеющая такой результат термо16. Crystalline form according to any one of claims 3 or 13-15, having such a thermal result - 50 044976 гравиметрического анализа (TGA), который показан на фиг. 9.- 50 044976 gravimetric analysis (TGA), which is shown in Fig. 9. 17. Кристаллическая форма IB соединения 8-αмuно-N-(2-гuдроксu-2-метилпропил)-3-(2-метuл-5(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида, имеющая картину порошковой рентгеновской дифракции, включающую 4 или более следующих пиков, выраженных в градусах 2θ: 6,2±0,2°; 10,4±0,2°; 11,4+0,2°; 11,6+0,2°; 12,0±0,2°; 13,9±0,2°; 14,4±0,2°; 15,6±0,2°; 16,0±0,2°; 16,7±0,2°; 20,7±0,2° и 23,2±0,2°.17. Crystal form IB of compound 8-αamino-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2-methyl-5(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)imidazo [1,2-a]pyrazine-6-carboxamide having a powder X-ray diffraction pattern including 4 or more of the following peaks expressed in degrees 2θ: 6.2±0.2°; 10.4±0.2°; 11.4+0.2°; 11.6+0.2°; 12.0±0.2°; 13.9±0.2°; 14.4±0.2°; 15.6±0.2°; 16.0±0.2°; 16.7±0.2°; 20.7±0.2° and 23.2±0.2°. 18. Кристаллическая форма IIB соединения 8-амино-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метил-5(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида, имеющая картину порошковой рентгеновской дифракции, включающую 4 или более следующих пиков, выраженных в градусах 2θ: 4,3±0,2°; 7,4±0,2°; 13,3±0,2°; 15,3±0,2°; 15,5±0,2°; 17,0±0,2°; 17,2±0,2°; 18,8±0,2° и 20,1+0,2°.18. Crystalline form IIB of compound 8-amino-K-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2-methyl-5(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)imidazo [1,2-a]pyrazine-6-carboxamide having a powder x-ray diffraction pattern including 4 or more of the following peaks expressed in degrees 2θ: 4.3±0.2°; 7.4±0.2°; 13.3±0.2°; 15.3±0.2°; 15.5±0.2°; 17.0±0.2°; 17.2±0.2°; 18.8±0.2° and 20.1+0.2°. 19. Кристаллическая форма по п.17 или 18, которая является безводной и несольватированной.19. The crystalline form according to claim 17 or 18, which is anhydrous and unsolvated. 20. Кристаллическая форма по п.17, имеющая такую картину порошковой рентгеновской дифракции, которая показана на фиг. 10.20. The crystalline form of claim 17, having a powder X-ray diffraction pattern as shown in FIG. 10. 21. Кристаллическая форма по п.17 или 20, имеющая термограмму DSC, содержащую эндотермический пик, имеющий максимум при 174°C.21. The crystalline form according to claim 17 or 20, having a DSC thermogram containing an endothermic peak having a maximum at 174°C. 22. Кристаллическая форма по любому одному из пп.20 или 21, имеющая такую термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), которая показана на фиг. 11.22. The crystalline form according to any one of claims 20 or 21, having a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram as shown in FIG. eleven. 23. Кристаллическая форма по п.18, имеющая такую картину порошковой рентгеновской дифракции, которая показана на фиг. 12.23. The crystalline form of claim 18, having a powder X-ray diffraction pattern as shown in FIG. 12. 24. Кристаллическая форма по п.18 или 23, имеющая термограмму DSC, содержащую эндотермический пик, имеющий максимум при 165°C.24. The crystalline form according to claim 18 or 23, having a DSC thermogram containing an endothermic peak having a maximum at 165°C. 25. Кристаллическая форма по любому одному из пп.18, 23 или 24, имеющая такую термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), которая показана на фиг. 13.25. The crystalline form according to any one of claims 18, 23 or 24, having a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram as shown in FIG. 13. 26. Кристаллическая форма соединения 8-амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-(метил-d3)-5(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида, где кристаллическая форма представляет собой форму IC, имеющую картину порошковой рентгеновской дифракции, включающую 4 или более следующих пиков, выраженных в градусах 2θ: 6,2° ± 0,2°; 10,4° ± 0,2°; 11,3° ± 0,2°; 11,9° ± 0,2°; 12,5° ± 0,2°; 13,8° ± 0,2°; 14,4° ± 0,2°; 15,6° ± 0,2°; 16,0° ± 0,2°; 16,7° ± 0,2°; 20,7° ± 0,2° и 21,2° ± 0,2°.26. Crystalline form of the compound 8-amino-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-(2-(methyl-d 3 )-5(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl )phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide, wherein the crystalline form is the IC form having a powder X-ray diffraction pattern including 4 or more of the following peaks expressed in degrees 2θ: 6.2° ± 0, 2°; 10.4° ± 0.2°; 11.3° ± 0.2°; 11.9° ± 0.2°; 12.5° ± 0.2°; 13.8° ± 0.2°; 14.4° ± 0.2°; 15.6° ± 0.2°; 16.0° ± 0.2°; 16.7° ± 0.2°; 20.7° ± 0.2° and 21.2° ± 0.2°. 27. Кристаллическая форма по п.26, которая является безводной и несольватированной.27. The crystalline form according to claim 26, which is anhydrous and unsolvated. 28. Кристаллическая форма по п.26 или 27, имеющая такую картину порошковой рентгеновской дифракции, которая показана на фиг. 14.28. The crystalline form of claim 26 or 27, having a powder X-ray diffraction pattern as shown in FIG. 14. 29. Кристаллическая форма по любому одному из пп.26-28, имеющая термограмму DSC, содержащую эндотермический пик, имеющий максимум при 179°C.29. The crystalline form according to any one of claims 26 to 28, having a DSC thermogram containing an endothermic peak having a maximum at 179°C. 30. Кристаллическая форма по любому одному из пп.26-29, имеющая такую термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), которая показана на фиг. 15.30. The crystalline form according to any one of claims 26 to 29, having a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram as shown in FIG. 15. 31. Соль бромистоводородной кислоты 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида.31. Hydrobromic acid salt of 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide. 32. Соль по п.31, которая представляет собой стехиометрическое соотношение 1:1 2-(3-(8-амино-6(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамид и бромистоводородной кислоты.32. The salt according to claim 31, which is a 1:1 stoichiometric ratio of 2-(3-(8-amino-6(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)- 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide and hydrobromic acid. 33. Соль по п.31 или 32, которая представляет собой кристаллическую форму.33. Salt according to claim 31 or 32, which is a crystalline form. 34. Кристаллическая форма по п.33, которая представляет собой сольватированную кристаллическую форму.34. The crystalline form according to claim 33, which is a solvated crystalline form. 35. Кристаллическая форма по п.34, которая представляет собой кристаллическую форму сольвата метанола.35. The crystalline form according to claim 34, which is a crystalline form of methanol solvate. 36. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по любому одному из пп.1-30 и 34, 35 или соль по любому одному из пп.31-33.36. Pharmaceutical composition containing a crystalline form according to any one of claims 1-30 and 34, 35 or a salt according to any one of claims 31-33. 37. Композиция по п.36, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.37. The composition according to claim 36, characterized in that said composition additionally contains at least one pharmaceutically acceptable carrier. 38. Способ ингибирования активности киназы PI3Ky, включающий контактирование киназы с кристаллической формой по любому одному из пп.1-30 и 34, 35 или солью по любому одному из пп.31-33.38. A method of inhibiting the activity of PI3Ky kinase, comprising contacting the kinase with a crystalline form according to any one of claims 1-30 and 34, 35 or a salt according to any one of claims 31-33. 39. Способ по п.38, отличающийся тем, что указанная кристаллическая форма является селективным ингибитором PI3Ky по сравнению с одним или более из PI3Ka, PI3Ke и PI3Kδ.39. The method of claim 38, wherein said crystalline form is a selective inhibitor of PI3Ky over one or more of PI3Ka, PI3Ke and PI3Kδ. 40. Способ лечения заболевания или расстройства у пациента, причем указанное заболевание или расстройство связано с аномальной экспрессией киназы PI3Ky, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества кристаллической формы по любому одному из пп.1-30 и 34, 35 или соли по любому одному из пп.31-33.40. A method of treating a disease or disorder in a patient, wherein said disease or disorder is associated with abnormal expression of PI3Ky kinase, comprising administering to said patient a therapeutically effective amount of a crystalline form of any one of claims 1 to 30 and 34, 35 or a salt of any one of paragraphs 31-33. 41. Способ по п.40, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой аутоиммунное заболевание или расстройство, злокачественное новообразование, сердечно-сосудистое заболевание или нейродегенеративное заболевание.41. The method of claim 40, wherein the disease or disorder is an autoimmune disease or disorder, a malignancy, a cardiovascular disease, or a neurodegenerative disease. 42. Способ по п.40, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой рак42. The method of claim 40, wherein the disease or disorder is cancer - 51 044976 легких (например, немелкоклеточный рак легкого), меланому, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак печени, рак толстой кишки, рак эндометрия, рак мочевого пузыря, рак кожи, рак матки, рак почки, рак желудка, семиному, тератокарциному, астроцитому, нейробластому, глиому или саркому.- 51 044976 lung (e.g. non-small cell lung cancer), melanoma, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, liver cancer, colon cancer, endometrial cancer, bladder cancer, skin cancer, uterine cancer, kidney cancer, cancer stomach, seminoma, teratocarcinoma, astrocytoma, neuroblastoma, glioma or sarcoma. 43. Способ по п.42, отличающийся тем, что саркома представляет собой опухоль Аскина, гроздевидную саркому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную гемангиоэндотелиому, злокачественную шванному, остеосаркому, альвеолярную мягкотканную саркому, ангиосаркому, филлоидную кистосаркому, выбухающую дерматофибросаркому, десмоидную опухоль, десмопластическую мелкокруглоклеточную опухоль, эпителиоидную саркому, внескелетную хондросаркому, внескелетную остеосаркому, фибросаркому, гастроинтестинальную стромальную опухоль (GIST), гемангиоперицитому, гемангиосаркому, саркому Капоши, лейомиосаркому, липосаркому, лимфангиосаркому, лимфосаркому, злокачественную опухоль периферических нервных оболочек (MPNST), нейрофибросаркому, рабдомиосаркому, синовиальную саркому или недифференцированную плеоморфную саркому.43. The method according to claim 42, characterized in that the sarcoma is an Askin tumor, pampiniform sarcoma, chondrosarcoma, Ewing sarcoma, malignant hemangioendothelioma, malignant schwannoma, osteosarcoma, alveolar soft tissue sarcoma, angiosarcoma, phyllodes cystosarcoma, dermatofibrosarcoma protuberans, desmoid tumor , desmoplastic small round cell tumor, epithelioid sarcoma, extraskeletal chondrosarcoma, extraskeletal osteosarcoma, fibrosarcoma, gastrointestinal stromal tumor (GIST), hemangiopericytoma, hemangiosarcoma, Kaposi's sarcoma, leiomyosarcoma, liposarcoma, lymphangiosarcoma, lymphosarcoma, malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST), neurofibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, synovial sarcoma or undifferentiated pleomorphic sarcoma. 44. Способ по п.40, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой острый миелоидный лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, малую лимфоцитарную лимфому, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), множественную миелому, T-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ОЛЛ), кожную T-клеточную лимфому, крупнозернистый лимфоцитарный лейкоз, новообразование из зрелых периферических T-клеток (ПТКЛ), анапластическую крупно клеточную лимфому (АККЛ) или лимфобластную лимфому.44. The method of claim 40, wherein the disease or disorder is acute myeloid leukemia, acute monocytic leukemia, small lymphocytic lymphoma, chronic lymphocytic leukemia (CLL), chronic myeloid leukemia (CML), multiple myeloma, T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL), cutaneous T-cell lymphoma, large-grained lymphocytic leukemia, mature peripheral T-cell neoplasm (PTCL), anaplastic large cell lymphoma (ALCL), or lymphoblastic lymphoma. 45. Способ по п.44, отличающийся тем, что новообразование из зрелых периферических T-клеток (ПТКЛ) представляет собой T-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, T-клеточный гранулярный лимфоцитарный лейкоз, агрессивный лейкоз из NK-клеток, грибовидный микоз/синдром Сезари, анапластическую крупноклеточную лимфому T-клеточного типа, T-клеточную лимфому энтеропатического типа, Tклеточный лейкоз/лимфому взрослых или ангиоиммунобластную T-клеточную лимфому.45. The method according to claim 44, characterized in that the neoplasm from mature peripheral T cells (PTCL) is T-cell prolymphocytic leukemia, T-cell granular lymphocytic leukemia, aggressive NK cell leukemia, mycosis fungoides/Sézary syndrome, anaplastic large cell T-cell lymphoma, enteropathic T-cell lymphoma, adult T-cell leukemia/lymphoma, or angioimmunoblastic T-cell lymphoma. 46. Способ по п.44, отличающийся тем, что анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ) представляет собой системную АККЛ или первичную кожную АККЛ.46. The method according to claim 44, characterized in that the anaplastic large cell lymphoma (ALCL) is systemic ALCL or primary cutaneous ALCL. 47. Способ по п.40, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой лимфому Беркитта, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, волосатоклеточный лейкоз, мантийноклеточную лимфому, малую лимфоцитарную лимфому, фолликулярную лимфому, пигментную ксеродерму, кератоакантому, лимфоплазматическую лимфому, экстранодальную лимфому из клеток маргинальной зоны, макроглобулинемию Вальденстрема, пролимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, миелофиброз, лимфому, связанную с лимфоидной тканью слизистых оболочек (MALT), B-крупноклеточную лимфому средостения или тимуса, лимфогранулематоз, лимфому маргинальной зоны селезенки, первичную выпотную лимфому, внутрисосудистую B-крупноклеточную лимфому, плазмоклеточный лейкоз, экстрамедуллярную плазмацитому, тлеющую миелому, также известную как бессимптомная миелома, моноклональную гаммапатию неустановленной этиологии (МГНЭ) или диффузную B-крупноклеточную лимфому.47. The method of claim 40, wherein the disease or disorder is Burkitt's lymphoma, acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's lymphoma, hairy cell leukemia, mantle cell lymphoma, small lymphocytic lymphoma, follicular lymphoma, xeroderma pigmentosum, keratoacanthoma, lymphoplasmacytic lymphoma, extranodal marginal zone cell lymphoma, Waldenström's macroglobulinemia, prolymphocytic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, myelofibrosis, mucosal associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma, large B-cell lymphoma of the mediastinum or thymus, lymphogranulomatosis, marginal lymphoma nal zone of the spleen, primary effusion lymphoma, intravascular large B-cell lymphoma, plasma cell leukemia, extramedullary plasmacytoma, smoldering myeloma, also known as asymptomatic myeloma, monoclonal gammopathy of unknown etiology (MGUE) or diffuse large B-cell lymphoma. 48. Способ по п.47, отличающийся тем, что неходжкинская лимфома (НХЛ) представляет собой рецидивирующую НХЛ, рефрактерную НХЛ, рецидивирующую фолликулярную НХЛ, вялотекущую НХЛ (вНХЛ) или агрессивную НХЛ (аНХЛ).48. The method of claim 47, wherein the non-Hodgkin's lymphoma (NHL) is relapsed NHL, refractory NHL, recurrent follicular NHL, indolent NHL (sNHL) or aggressive NHL (aNHL). 49. Способ по п.47, отличающийся тем, что диффузная B-крупноклеточная лимфома представляет собой диффузную B-крупноклеточную лимфому из клеток типа активированных B-клеток (ABC) или диффузную B-крупноклеточную лимфому из B-клеток зародышевого центра (GCB).49. The method of claim 47, wherein the diffuse large B cell lymphoma is diffuse large B cell lymphoma of activated B cell type (ABC) or diffuse large B cell lymphoma of germinal center B cells (GCB). 50. Способ по п.47, отличающийся тем, что лимфома Беркитта представляет собой эндемическую лимфому Беркитта, спорадическую лимфому Беркитта или лимфому, подобную лимфоме Беркитта.50. The method according to claim 47, wherein the Burkitt lymphoma is endemic Burkitt lymphoma, sporadic Burkitt lymphoma or Burkitt lymphoma-like lymphoma. 51. Способ по п.40, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, астму, аллергию, аллергический ринит, панкреатит, псориаз, анафилаксию, гломерулонефрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз, менингит, энцефалит, диабетическую ретинопатию, доброкачественную гипертрофию предстательной железы, миастению гравис, синдром Шегрена, остеоартрит, рестеноз или атеросклероз.51. The method of claim 40, wherein the disease or disorder is rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, asthma, allergy, allergic rhinitis, pancreatitis, psoriasis, anaphylaxis, glomerulonephritis, inflammatory bowel disease, thrombosis, meningitis, encephalitis, diabetic retinopathy, benign prostatic hypertrophy, myasthenia gravis, Sjogren's syndrome, osteoarthritis, restenosis or atherosclerosis. 52. Способ по п.40, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой гипертрофию сердца, дисфункцию кардиомиоцитов, острый коронарный синдром, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), хронический бронхит, повышенное артериальное давление, ишемию, ишемию-реперфузию, сужение сосудов, анемию, бактериальную инфекцию, вирусную инфекцию, отторжение трансплантата, заболевание почек, анафилактический шок, фиброз, атрофию скелетных мышц, гипертрофию скелетных мышц, ангиогенез, сепсис, реакцию трансплантат против хозяина, аллогенную или ксеногенную трансплантацию, гломерулосклероз, прогрессирующий фиброз почек, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП), аутоиммунную гемолитическую анемию, васкулит, системную красную волчанку, волчаночный нефрит, пузырчатку или мембранозную нефропатию.52. The method according to claim 40, characterized in that the disease or disorder is cardiac hypertrophy, cardiomyocyte dysfunction, acute coronary syndrome, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), chronic bronchitis, high blood pressure, ischemia, ischemia-reperfusion, vasoconstriction , anemia, bacterial infection, viral infection, graft rejection, kidney disease, anaphylactic shock, fibrosis, skeletal muscle atrophy, skeletal muscle hypertrophy, angiogenesis, sepsis, graft-versus-host disease, allogeneic or xenogeneic transplantation, glomerulosclerosis, progressive renal fibrosis, idiopathic thrombocytopenia purpura (ITP), autoimmune hemolytic anemia, vasculitis, systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, pemphigus or membranous nephropathy. 53. Способ по п.52, отличающийся тем, что идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) представляет собой рецидивирующую ИТП или рефрактерную ИТП.53. The method according to claim 52, characterized in that idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) is recurrent ITP or refractory ITP. 54. Способ по п.52, отличающийся тем, что васкулит представляет собой болезнь Бехчета, синдром54. The method according to claim 52, characterized in that the vasculitis is Behcet's disease, syndrome - 52 044976- 52 044976 Когана, гигантоклеточный артериит, ревматическую полимиалгию (РПМ), артериит Такаясу, болезнь Бюргера или облитерирующий тромбангиит, васкулит центральной нервной системы, болезнь Кавасаки, узелковый полиартериит, синдром Черджа-Стросса, смешанный криоглобулинемический васкулит, такой как эссенциальный или вызванный вирусом гепатита C (ВГС), пурпуру Шенлейна-Геноха (ПШГ), гиперчувствительный васкулит, микроскопический полиангиит, гранулематоз Вегенера или связанный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА) системный васкулит (ААСВ).Kogan's, giant cell arteritis, polymyalgia rheumatica (RPM), Takayasu's arteritis, Buerger's disease or thromboangiitis obliterans, central nervous system vasculitis, Kawasaki disease, polyarteritis nodosa, Churg-Strauss syndrome, mixed cryoglobulinemic vasculitis such as essential or caused by hepatitis C virus (HCV) ), Henoch-Schönlein purpura (HSP), hypersensitivity vasculitis, microscopic polyangiitis, Wegener's granulomatosis, or antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated systemic vasculitis (AASV). 55. Способ по п.40, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера, травму центральной нервной системы или инсульт.55. The method of claim 40, wherein the disease or disorder is Alzheimer's disease, central nervous system injury, or stroke. 56. Способ получения кристаллической формы соединения 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамид, включающий растворение соединения в системе растворителей с образованием раствора и кристаллизацию соединения из раствора.56. Method for obtaining the crystalline form of the compound 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxypropanamide, which involves dissolving a compound in a solvent system to form a solution and crystallizing the compound from solution. 57. Способ по п.56, отличающийся тем, что система растворителей представляет собой изопропилацетат и гептан.57. The method according to claim 56, characterized in that the solvent system is isopropyl acetate and heptane. 58. Способ по п.56 или 57, отличающийся тем, что указанный процесс дополнительно включает нагревание раствора до температуры от 70 до 90°C.58. The method according to claim 56 or 57, characterized in that said process further includes heating the solution to a temperature of from 70 to 90°C. 59. Способ по п.58, отличающийся тем, что указанный процесс дополнительно включает охлаждение раствора до комнатной температуры.59. The method according to claim 58, characterized in that said process further includes cooling the solution to room temperature. 60. Способ по п.56, отличающийся тем, что система растворителей представляет собой метанол.60. The method according to claim 56, characterized in that the solvent system is methanol. 61. Способ по п.56, отличающийся тем, что указанный процесс дополнительно включает нагревание раствора до температуры от 50 до 70°C.61. The method according to claim 56, characterized in that said process further includes heating the solution to a temperature of from 50 to 70°C. 62. Способ по п.61, отличающийся тем, что указанный процесс дополнительно включает охлаждение раствора до комнатной температуры.62. The method according to claim 61, characterized in that said process further includes cooling the solution to room temperature. 63. Способ получения кристаллической формы соединения 8-амино-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)3-(2-метил-5-(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида, включающий растворение соединения в системе растворителей с образованием раствора и кристаллизацию соединения из раствора.63. Method for obtaining the crystalline form of the compound 8-amino-K-(2-hydroxy-2-methylpropyl)3-(2-methyl-5-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl) imidazo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide, comprising dissolving the compound in a solvent system to form a solution and crystallizing the compound from the solution. 64. Способ по п.63, отличающийся тем, что указанный процесс дополнительно включает нагревание раствора до температуры от 70 до 90°C.64. The method according to claim 63, characterized in that said process further includes heating the solution to a temperature of 70 to 90°C. 65. Способ по п.63, отличающийся тем, что указанный процесс дополнительно включает охлаждение раствора до комнатной температуры.65. The method according to claim 63, characterized in that said process further includes cooling the solution to room temperature. 66. Способ по любому одному из пп.63-65, отличающийся тем, что система растворителей представляет собой изопропилацетат и гептан.66. The method according to any one of claims 63-65, characterized in that the solvent system is isopropyl acetate and heptane. 67. Способ получения кристаллической формы соединения 8-амино-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)3-(2-(метил-d3)-5-(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида, включающий растворение соединения в системе растворителей с образованием раствора и кристаллизацию соединения из раствора.67. Method for obtaining the crystalline form of the compound 8-amino-K-(2-hydroxy-2-methylpropyl)3-(2-(methyl-d 3 )-5-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropane-2 -yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide, comprising dissolving the compound in a solvent system to form a solution and crystallizing the compound from the solution. 68. Способ по п.67, отличающийся тем, что указанный процесс дополнительно включает нагревание раствора до температуры от 70 до 90°C.68. The method according to claim 67, characterized in that said process further includes heating the solution to a temperature of 70 to 90°C. 69. Способ по п.67, отличающийся тем, что указанный процесс дополнительно включает охлаждение раствора до комнатной температуры.69. The method according to claim 67, characterized in that said process further includes cooling the solution to room temperature. 70. Способ по любому одному из пп.67-69, отличающийся тем, что система растворителей представляет собой изопропилацетат и гептан.70. The method according to any one of claims 67-69, characterized in that the solvent system is isopropyl acetate and heptane. 71. Способ получения соли бромистоводородной кислоты соединения 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида, включающий растворение соединения в системе растворителей с образованием раствора и добавление к раствору бромистоводородной кислоты.71. Method for preparing the hydrobromic acid salt of the compound 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro -2-hydroxypropanamide, comprising dissolving the compound in a solvent system to form a solution and adding hydrobromic acid to the solution. 72. Способ по п.71, отличающийся тем, что система растворителей представляет собой метанол.72. The method according to claim 71, characterized in that the solvent system is methanol. 73. Способ по п.71 или 72, отличающийся тем, что бромистоводородную кислоту добавляют к раствору в виде водного раствора бромистоводородной кислоты.73. The method according to claim 71 or 72, characterized in that hydrobromic acid is added to the solution in the form of an aqueous solution of hydrobromic acid. 74. Способ по любому одному из пп.71-73, отличающийся тем, что к раствору добавляют избыточное количество бромистоводородной кислоты из расчета на 1 экв. 2-(3-(8-амино-6(трифторметил)имидазо[1,2-a]πиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксиπроπанамида.74. The method according to any one of claims 71-73, characterized in that an excess amount of hydrobromic acid is added to the solution per 1 equivalent. 2-(3-(8-amino-6(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]πyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxyπpropanamide. 75. Способ по любому одному из пп.71-74, отличающийся тем, что к раствору добавляют от 1,1 до 1,5 экв. бромистоводородной кислоты из расчета на 1 экв. 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2a]πиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксиπроπанамида.75. The method according to any one of claims 71-74, characterized in that from 1.1 to 1.5 equivalents are added to the solution. hydrobromic acid per 1 eq. 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2a]πyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxyπpropanamide. 76. Способ по любому одному из пп.71-75, дополнительно включающий выделение соли бромистоводородной кислоты 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3трифтор-2-гидроксипропанамида.76. The method according to any one of claims 71-75, further comprising isolating the hydrobromic acid salt 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4 -methylphenyl)-3,3,3trifluoro-2-hydroxypropanamide. 77. Способ по п.76, отличающийся тем, что соль бромистоводородной кислоты 2-(3-(8-амино-6(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида выделяют в кристаллической форме.77. The method according to claim 76, characterized in that the hydrobromic acid salt is 2-(3-(8-amino-6(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3 ,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanamide is isolated in crystalline form. 78. Способ по п.76 или 77, отличающийся тем, что соль бромистоводородной кислоты 2-(3-(8-78. The method according to claim 76 or 77, characterized in that the hydrobromic acid salt is 2-(3-(8- - 53 044976 амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропанамида выделяют в виде кристаллической формы сольвата метанола.- 53 044976 amino-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-4-methylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2hydroxypropanamide is isolated in the form of a crystalline methanol solvate. 79. Применение кристаллической формы по любому одному из пп.1-30 и 34, 35 или соли по любому одному из пп.31-33 для ингибирования активности киназы PI3Ky путем контактирования киназы с кристаллической формой по любому одному из пп.1-30 и 34, 35 или солью по любому одному из пп.31-33.79. Use of a crystalline form according to any one of claims 1-30 and 34, 35 or a salt according to any one of claims 31-33 to inhibit the activity of PI3Ky kinase by contacting the kinase with a crystalline form according to any one of claims 1-30 and 34, 35 or salt according to any one of paragraphs 31-33. 80. Применение по п.79, где указанная кристаллическая форма является селективным ингибитором PI3Ky по сравнению с одним или более из PI3Ka, PI3Ke и PI3Kδ.80. Use according to claim 79, wherein said crystalline form is a selective inhibitor of PI3Ky over one or more of PI3Ka, PI3Ke and PI3Kδ. 81. Применение кристаллической формы по любому одному из пп.1-30 и 34, 35 или соли по любому одному из пп.31-33 для лечения заболевания или расстройства у пациента, причем указанное заболевание или расстройство связано с аномальной экспрессией или активностью киназы PI3Ky.81. Use of a crystalline form according to any one of claims 1-30 and 34, 35 or a salt according to any one of claims 31-33 for the treatment of a disease or disorder in a patient, wherein said disease or disorder is associated with abnormal expression or activity of PI3Ky kinase . 82. Применение по п.81, где заболевание или расстройство представляет собой аутоиммунное заболевание или расстройство, злокачественное новообразование, сердечно-сосудистое заболевание или нейродегенеративное заболевание.82. Use according to claim 81, wherein the disease or disorder is an autoimmune disease or disorder, a malignancy, a cardiovascular disease or a neurodegenerative disease. 83. Применение по п.81, где заболевание или расстройство представляет собой рак легких (например, немелкоклеточный рак легкого), меланому, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак печени, рак толстой кишки, рак эндометрия, рак мочевого пузыря, рак кожи, рак матки, рак почки, рак желудка, семиному, тератокарциному, астроцитому, нейробластому, глиому или саркому.83. The use of claim 81, wherein the disease or disorder is lung cancer (eg, non-small cell lung cancer), melanoma, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, liver cancer, colon cancer, endometrial cancer, urinary tract cancer bladder, skin cancer, uterine cancer, kidney cancer, stomach cancer, seminoma, teratocarcinoma, astrocytoma, neuroblastoma, glioma or sarcoma. 84. Применение по п.83, где саркома представляет собой опухоль Аскина, гроздевидную саркому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную гемангиоэндотелиому, злокачественную шванному, остеосаркому, альвеолярную мягкотканную саркому, ангиосаркому, филлоидную кистосаркому, выбухающую дерматофибросаркому, десмоидную опухоль, десмопластическую мелкокруглоклеточную опухоль, эпителиоидную саркому, внескелетную хондросаркому, внескелетную остеосаркому, фибросаркому, гастроинтестинальную стромальную опухоль (GIST), гемангиоперицитому, гемангиосаркому, саркому Капоши, лейомиосаркому, липосаркому, лимфангиосаркому, лимфосаркому, злокачественную опухоль периферических нервных оболочек (MPNST), нейрофибросаркому, рабдомиосаркому, синовиальную саркому или недифференцированную плеоморфную саркому.84. Use according to claim 83, where the sarcoma is Askin's tumor, pampiniform sarcoma, chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, malignant hemangioendothelioma, malignant schwannoma, osteosarcoma, alveolar soft tissue sarcoma, angiosarcoma, cystosarcoma phyllodes, dermatofibrosarcoma protuberans, desmoid tumor, desmoplast ic small round cell tumor, epithelioid sarcoma, extraskeletal chondrosarcoma, extraskeletal osteosarcoma, fibrosarcoma, gastrointestinal stromal tumor (GIST), hemangiopericytoma, hemangiosarcoma, Kaposi's sarcoma, leiomyosarcoma, liposarcoma, lymphangiosarcoma, lymphosarcoma, malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST), neurofibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, synovial sarcoma or undifferentiated pleomorphic sarcoma. 85. Применение по п.81, где заболевание или расстройство представляет собой острый миелоидный лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, малую лимфоцитарную лимфому, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), множественную миелому, T-клеточный острый лимфобластный лейкоз (Т-ОЛЛ), кожную T-клеточную лимфому, крупнозернистый лимфоцитарный лейкоз, новообразование из зрелых периферических T-клеток (ПТКЛ), анапластическую крупноклеточную лимфому (АККЛ) или лимфобластную лимфому.85. The use of claim 81, wherein the disease or disorder is acute myeloid leukemia, acute monocytic leukemia, small lymphocytic lymphoma, chronic lymphocytic leukemia (CLL), chronic myeloid leukemia (CML), multiple myeloma, T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-cell ALL), cutaneous T-cell lymphoma, large-grained lymphocytic leukemia, mature peripheral T-cell neoplasm (PTCL), anaplastic large cell lymphoma (ALCL), or lymphoblastic lymphoma. 86. Применение по п.85, где новообразование из зрелых периферических T-клеток (ПТКЛ) представляет собой T-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, T-клеточный гранулярный лимфоцитарный лейкоз, агрессивный лейкоз из NK-клеток, грибовидный микоз/синдром Сезари, анапластическую крупноклеточную лимфому T-клеточного типа, T-клеточную лимфому энтеропатического типа, T-клеточный лейкоз/лимфому взрослых или ангиоиммунобластную T-клеточную лимфому.86. Use according to claim 85, wherein the mature peripheral T cell neoplasm (PTCL) is T cell prolymphocytic leukemia, T cell granular lymphocytic leukemia, aggressive NK cell leukemia, mycosis fungoides/Sézary syndrome, anaplastic large cell lymphoma T-cell type, enteropathic-type T-cell lymphoma, adult T-cell leukemia/lymphoma, or angioimmunoblastic T-cell lymphoma. 87. Применение по п.85, где анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ) представляет собой системную АККЛ или первичную кожную АККЛ.87. Use according to claim 85, wherein the anaplastic large cell lymphoma (ALCL) is systemic ALCL or primary cutaneous ALCL. 88. Применение по п.81, где заболевание или расстройство представляет собой лимфому Беркитта, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, волосатоклеточный лейкоз, мантийноклеточную лимфому, малую лимфоцитарную лимфому, фолликулярную лимфому, пигментную ксеродерму, кератоакантому, лимфоплазматическую лимфому, экстранодальную лимфому из клеток маргинальной зоны, макроглобулинемию Вальденстрема, пролимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, миелофиброз, лимфому, связанную с лимфоидной тканью слизистых оболочек (MALT), B-крупноклеточную лимфому средостения или тимуса, лимфогранулематоз, лимфому маргинальной зоны селезенки, первичную выпотную лимфому, внутрисосудистую B-крупноклеточную лимфому, плазмоклеточный лейкоз, экстрамедуллярную плазмацитому, тлеющую миелому, также известную как бессимптомная миелома, моноклональную гаммапатию неустановленной этиологии (МГНЭ) или диффузную B-крупноклеточную лимфому.88. The use of claim 81, wherein the disease or disorder is Burkitt's lymphoma, acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's lymphoma, hairy cell leukemia, mantle cell lymphoma, small lymphocytic lymphoma, follicular lymphoma, xeroderma pigmentosum, keratoacanthoma, lymphoplasmacytic lymphoma, extranodal marginal zone lymphoma, Waldenström's macroglobulinemia, prolymphocytic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, myelofibrosis, mucosal associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma, large B-cell lymphoma of the mediastinum or thymus, lymphogranulomatosis, splenic marginal zone lymphoma, primary effusion lymphoma, intravascular large B-cell lymphoma, plasma cell leukemia, extramedullary plasmacytoma, smoldering myeloma, also known as asymptomatic myeloma, monoclonal gammopathy of unknown etiology (MGUE), or diffuse large B-cell lymphoma. 89. Применение по п.88, где неходжкинская лимфома (НХЛ) представляет собой рецидивирующую НХЛ, рефрактерную НХЛ, рецидивирующую фолликулярную НХЛ, вялотекущую НХЛ (вНХЛ) или агрессивную НХЛ (аНХЛ).89. The use of claim 88, wherein the non-Hodgkin's lymphoma (NHL) is relapsed NHL, refractory NHL, relapsed follicular NHL, indolent NHL (sNHL) or aggressive NHL (aNHL). 90. Применение по п.88, где диффузная B-крупноклеточная лимфома представляет собой диффузную B-крупноклеточную лимфому из клеток типа активированных B-клеток (ABC) или диффузную Bкрупноклеточную лимфому из B-клеток зародышевого центра (GCB).90. The use of claim 88, wherein the diffuse large B cell lymphoma is diffuse large B cell lymphoma of activated B cell type (ABC) or diffuse large B cell lymphoma of germinal center B cells (GCB). 91. Применение по п.88, где лимфома Беркитта представляет собой эндемическую лимфому Беркитта, спорадическую лимфому Беркитта или лимфому, подобную лимфоме Беркитта.91. Use according to claim 88, wherein the Burkitt's lymphoma is endemic Burkitt's lymphoma, sporadic Burkitt's lymphoma or Burkitt's lymphoma-like lymphoma. 92. Применение по п.81, где заболевание или расстройство представляет собой ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, астму, аллергию, аллергический ринит, панкреатит, псориаз, анафилаксию, гломерулонефрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз, менин-92. Use according to claim 81, where the disease or disorder is rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, asthma, allergies, allergic rhinitis, pancreatitis, psoriasis, anaphylaxis, glomerulonephritis, inflammatory bowel disease, thrombosis, meninitis --
EA202190679 2018-09-05 2019-09-04 CRYSTAL FORMS OF PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE (PI3K) INHIBITOR EA044976B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/727,321 2018-09-05
US62/727,328 2018-09-05
US62/727,339 2018-09-05
US62/746,928 2018-10-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EA044976B1 true EA044976B1 (en) 2023-10-18

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7372255B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP7541594B2 (en) Tertiary Hydroxy-Substituted Fused Imidazole Derivatives as PI3K-γ Inhibitors - Patent application
AU2020337350A1 (en) Triazolopyrimidines as A2A / A2B inhibitors
US11161838B2 (en) Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
IL277071B1 (en) AMINOPYRAZINE DIOL COMPOUNDS AS PI3K-y INHIBITORS
WO2020010003A1 (en) AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
AU2024219757A1 (en) Crystalline forms of a phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitor
EA044976B1 (en) CRYSTAL FORMS OF PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE (PI3K) INHIBITOR
TW202436300A (en) Crystalline forms of a phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitor
EA043981B1 (en) TERTIARY ALCOHOLS AS PI3K-γ INHIBITORS
EA045434B1 (en) AMINOPYRAZINDIOL COMPOUNDS AS PI3Kγ INHIBITORS