[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA033866B1 - 4'-дифторметилзамещенные производные нуклеозидов в качестве ингибиторов репликации рнк вируса гриппа - Google Patents

4'-дифторметилзамещенные производные нуклеозидов в качестве ингибиторов репликации рнк вируса гриппа Download PDF

Info

Publication number
EA033866B1
EA033866B1 EA201691554A EA201691554A EA033866B1 EA 033866 B1 EA033866 B1 EA 033866B1 EA 201691554 A EA201691554 A EA 201691554A EA 201691554 A EA201691554 A EA 201691554A EA 033866 B1 EA033866 B1 EA 033866B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
difluoromethyl
deoxy
compounds
mmol
Prior art date
Application number
EA201691554A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691554A1 (ru
Inventor
Марк Смит
Клаус Г. Клампп
Original Assignee
Рибосайенс Ллк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рибосайенс Ллк filed Critical Рибосайенс Ллк
Publication of EA201691554A1 publication Critical patent/EA201691554A1/ru
Publication of EA033866B1 publication Critical patent/EA033866B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/213—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids containing cyclic phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/06—Heterocyclic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении представлены соединения формулы I, где Y представляет собой H, R, Rи Rкаждый независимо представляет собой H, OH или F, Rпредставляет собой OH, основание представляет собой урацил, цитозин, гуанин или аденин, каждый из которых может необязательно содержать в качестве заместителя галоген, и их фармацевтически приемлемые соли в качестве ингибиторов репликации РНК вируса гриппа, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, а также применение соединений формулы I и указанных фармацевтических композиций для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гриппа

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производным нуклеозидов в качестве ингибиторов репликации РНК вируса гриппа. В частности, настоящее изобретение относится к применению производных нуклеозидов пурина и пиримидина в качестве ингибиторов репликации РНК вируса гриппа и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
Вирус гриппа является причиной сезонных эпидемий респираторного заболевания по всему миру. Одобренные варианты лечения инфекции, вызываемой вирусом гриппа, делятся на два класса: ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир) и ингибиторы М2 (амантадин, римантадин). Тем не менее, эпидемии гриппа все еще сопровождаются значительным числом избыточных смертей ежегодно. Ежегодная смертность, обусловленная гриппом и пневмонией, коррелирует с циркулирующим вирусом гриппа и с относительной патогенностью циркулирующего штамма вируса гриппа. Кроме того, в результате рекомбинации генов с вирусами из обширного резервуара, представленного животными, могут возникать новые штаммы вируса, устойчивость к которым в популяции низка или отсутствует, которые представляют собой серьезную глобальную угрозу общественному здоровью. Эффективность доступных средств лечения инфекции, вызываемой вирусом гриппа, ограничивается широко распространенной устойчивостью (амантадин, римантадин) или необходимостью начинать лечение на ранней стадии (ингибиторы нейраминидазы). Кроме того, появились вирусы, обладающие природной устойчивостью, которые устойчивы к обоим классам ингибиторов.
Многие лекарственные средства, одобренные для лечения вирусных инфекций, представляют собой аналоги нуклеозидов, и большинство этих лекарственных средств-аналогов нуклеозидов ингибируют репликацию вируса после превращения в соответствующие трифосфаты путем ингибирования вирусных ферментов-полимераз. Полимераза вируса гриппа необходима для репликации вируса, и ингибирование ее аналогами трифосфатов нуклеозидов приводит к блокированию образования вируса. К настоящему моменту обнаружено лишь небольшое количество аналогов нуклеозидов, способных ингибировать полимеразу вируса гриппа.
Вирус гриппа принадлежит к семейству ортомиксовирусов (Orthomyxoviridae). Вирус гриппа представляет собой РНК вирус с сегментированным геномом, представленным отрицательной смысловой РНК. Синтез вирусной информационной РНК и вирусной геномной РНК в инфицированных клетках осуществляется тримерной полимеразой вируса гриппа. Три кодируемые вирусом субъединицы полимеразы (РА, РВ1, РВ2) и кодируемый вирусом белок (NP), связывающий однонитевую РНК, необходимы и достаточны для осуществления репликации РНК.
Краткое описание изобретения
В настоящей заявке предложено соединение формулы I
F. ^F
где
Y представляет собой H;
Rw, Ry и Rz каждый независимо представляет собой H, OH или F;
Rx представляет собой OH;
основание представляет собой урацил, цитозин, гуанин или аденин, каждый из которых может необязательно содержать в качестве заместителя галоген;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В настоящей заявке предложены соединения формулы I, которые можно применять в качестве терапевтически активных веществ, являющихся ингибиторами репликации РНК вируса гриппа.
В настоящей заявке предложена фармацевтическая композиция для ингибирования репликации РНК вируса гриппа, содержащая соединение формулы I и терапевтически инертный носитель.
В настоящей заявке предложено применение соединений формулы I и содержащих их фармацевтических композиций для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гриппа.
Подробное описание изобретения
Было показано, что соединения формулы I являются ингибиторами РНК-полимеразы вируса гриппа или приводят к образованию ингибиторов полимеразы вируса гриппа после метаболического превращения в клетках человека.
Термин H в настоящем документе относится к водороду.
Термин галоген или гало обозначает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор, бром.
Термин ацил в настоящем документе обозначает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой водород, незамещенный или замещенный углеводородный остаток с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, или фенильную группу. Наиболее предпочтительные
- 1 033866 ацильные группы - это группы, в которых R представляет собой водород, незамещенный углеводородный остаток с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или фенильную группу.
В графическом представлении соединений, приведенных в настоящей заявке, утолщенная клиновидна линия ( ^) указывает на заместитель, находящийся над плоскостью кольца, к которому принадлежат асимметричные атомы углерода, а штриховая линия (.......) указывает заместитель, который находится ниже плоскости кольца, к которому принадлежит асимметричный атом углерода.
Соединения формулы I могут проявлять стереоизомерию. Эти соединения могут представлять собой любой изомер соединения формулы I или смесь этих изомеров. Соединения и промежуточные соединения, содержащие один или больше асимметричных атом углерода, могут быть получены в виде рацемических смесей стереоизомеров, которые можно разделить.
Соединения формулы I могут проявлять таутомерию, существовать в виде двух или более соединений, способных к легкому взаимопревращению. Во многих случаях это просто означает обмен атомом водорода между двумя атомами, с каждым из которых он образует ковалентную связь. Таутомерные соединения существуют в состоянии подвижного равновесия друг с другом, поэтому попытки получить отдельные соединения обычно приводят к образованию смеси, которая демонстрирует все химические и физические свойства, ожидаемые исходя из структур компонентов.
Самый распространенный тип таутомерии - это таутомерия карбонильных или кетосоединений и ненасыщенных гидроксильных соединений или енолов.
Структурное изменение представляет собой перемещение атома водорода между углеродом и кислородом с перегруппировкой связей. Например, во многих алифатических альдегидах и кетонах, таких как ацетальдегид, преобладающей является кетоформа; в фенолах основным компонентом является енольная форма.
Соединения формулы I, являющиеся основными, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с неорганическими кислотами, такими как галогенводородные кислоты (например, хлороводородная кислота и бромоводородная кислота), серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота и. т.п., и с органическими кислотами (например, с уксусной кислотой, винной кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, салициловой кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой и п-толуолсульфоновой кислотой и т.п.). Образование и получение таких кислот может быть осуществлено способами, известными в данной области.
Ингибиторы вируса гриппа.
В настоящей заявке предложено соединение формулы I
F. Л
где
Y представляет собой H;
Rw, Ry и Rz каждый независимо представляет собой H, OH или F;
Rx представляет собой OH;
основание представляет собой урацил, цитозин, гуанин или аденин, каждый из которых может необязательно содержать в качестве заместителя галоген;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В настоящей заявке предложено описанное выше соединение формулы I, в котором Rw представляет собой H, Ry представляет собой H, Rx представляет собой OH, и Rz представляет собой OH.
В настоящей заявке в качестве альтернативы предложено описанное выше соединение формулы I, отличающееся тем, что Rw представляет собой H, Ry представляет собой OH, Rx представляет собой OH, и Rz представляет собой H.
В настоящей заявке в качестве альтернативы предложено описанное выше соединение формулы I, отличающееся тем, что Rw представляет собой OH, Ry представляет собой H, Rx представляет собой H, и Rz представляет собой OH.
В настоящей заявке в качестве альтернативы предложено описанное выше соединение формулы I, отличающееся тем, что Rw представляет собой H, Ry представляет собой H, Rx представляет собой OH, и Rz представляет собой F.
В настоящей заявке предложено соединение формулы I, отличающееся тем, что Rz представляет собой H.
В настоящей заявке предложено соединение формулы I, отличающееся тем, что Ry представляет собой OH.
В настоящей заявке предложено соединение формулы I, отличающееся тем, что Rw представляет собой H.
- 2 033866
В настоящей заявке предложено соединение формулы I, отличающееся тем, что Rx представляет собой OH.
В настоящей заявке предложено соединение формулы I, отличающееся тем, что основание представляет собой цитозин, необязательно содержащий в качестве заместителя галоген.
В настоящей заявке предложено соединение формулы I, отличающееся тем, что основание представляет собой урацил, необязательно содержащий в качестве заместителя галоген.
В настоящей заявке предложено соединение формулы I, отличающееся тем, что основание представляет собой гуанин, необязательно содержащий в качестве заместителя галоген.
В настоящей заявке предложено соединение формулы I, отличающееся тем, что основание представляет собой аденин, необязательно содержащий в качестве заместителя галоген.
В настоящей заявке предложено соединение формулы I, отличающееся тем, что Rw представляет собой F, если Rw не является H или OH.
В настоящей заявке предложено соединение формулы I, отличающееся тем, что Ry представляет собой F, если Ry не является H или OH.
В настоящей заявке предложено соединение формулы I, отличающееся тем, что Rz представляет собой F, если Rz не является H или OH.
В настоящей заявке предложено соединение формулы I, отличающееся тем, что и Ry, и Rz представляют собой F, если оба Ry и Rz не являются H или OH.
В настоящей заявке предложено соединение формулы I, отличающееся тем, что Ry представляет собой H, и Rz представляет собой OH, если Ry не является OH или F, и Rz не является H или F.
В настоящей заявке предложено соединение, выбранное из списка, состоящего из 4'-дифторметилуридина, 4'-дифторметил-5-фторуридина, 4'-дифторметил-5-хлоруридина, 4'-дифторметилцитидина, 4'-дифторметил-5-фторцитидина, 4'-дифторметил-5-хлорцитидина, 4'-дифторметиладенозина, 4'-дифторметилгуанозина, 2'-дезокси-2'-фтор-4'-дифторметилуридина, 2'-дезокси-2'-фтор-4'-дифторметилцитидина, 2'-дезокси-2'-фтор-4'-дифторметиладенозина, 4'-дифторметиларауридина, 4'-дифторметиларацитидина, 4'-дифторметиларааденозина, 4'-дифторметиларагуанозина.
В настоящей заявке предложено применение соединения формулы I в качестве терапевтически активного вещества, являющегося ингибитором репликации РНК вируса гриппа.
В настоящей заявке предложена фармацевтическая композиция для ингибирования репликации РНК вируса гриппа, содержащая соединение, соответствующее формуле I, и терапевтически инертный носитель.
В настоящей заявке предложено применение соединения формулы I для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гриппа.
В настоящей заявке предложено применение фармацевтической композиции, содержащей соединение, соответствующее формуле I, для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гриппа.
В настоящей заявке предложено применение соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа.
Примеры представительных соединений согласно настоящему изобретению и включенных в объем настоящего изобретения приведены в таблицах ниже. Эти примеры и описанные далее способы получения приведены для того, чтобы дать возможность специалистам более ясно понять и осуществить настоящее изобретение. Их следует рассматривать не как ограничение объема изобретения, а в качестве его иллюстрации и примеров.
В целом, номенклатура, используемая в настоящей заявке, основана на стандартной номенклатуре нуклеиновых кислот, знакомой обычному специалисту в данной области. Предполагается, что в случае несоответствия между показанной структурой и присвоенным ей названием, структура будет иметь больший вес. Кроме того, если стереохимия какой-либо структуры или части структуры не показана, например, жирными или штрихованными линиями, это следует понимать в том смысле, что показанная структура или часть структуры включает все ее стереоизомеры.
- 3 033866
Таблица 1. Примеры соединений согласно настоящему изобретению общей формулы I.
Номер соединения Структура Название
1-1 О н F Wo Т но \__/ но' 'он 4’-дифторметилуридин
1-16 о н но \__/ F ηΌ Όη 4’-дифторметил-5фторуридин
1-31 ο Η F^F °V ΗΟ μΤ ηΌ Όη 4’-дифторметил-5хлоруридин
I-46 ρ F F\xF VV-NH2 но \_Γ ηΌ' Όη 4’-дифторметилцитидин
I-62 F F °χ\^Ν F\^F Wnh2 Ύ НО \__/ но' Όη 4’-дифторметил-5фторцитидин
I-77 F F θ-^-Ν F—f V-N.NHa н° уГ ^Cl ηΌ Όη 4’-дифторметил-5хпорцитидин
I-92 Fx/F Ν Χ/ΝΗ2 ΗΟ \ / Г Π но ΟΗ 4’-дифторметиладенозин
Таблица 1. Примеры соединений согласно настоящему изобретению общей формулы I.
Номер соединения Структура Название
1-107 с с но \ / Т .)—νη2 но' Όη 4’-дифторметил-7аденозин
1-122 F\/F N но \ Г γ \ + ·-, N^/NH но он у νη2 4’-дифторметил гуанозин
1-137 о н F^F °V Г НО \__/ ΗΌ 'F 2’-дезокси-2’-фтор-4’дифторметилуридин
1-152 F^F °yN ζψ\Α Y НО \__/ F ΗΌ 'f 2’-дезокси-2’-фтор-4’дифторметил-5фторуридин
1-167 О н F^F У Г H0 VJ ^Cl ΗΌ 'f 2’-дезокси-2’-фтор-4’дифторметил-5хлоруридин
1-182 F F Fx/-F W-NH2 J HO \ HO' 'F 2’-дезокси-2’-фтор-4’дифторметилцитидин
1-197 F F F·---F Y'rV-NH2 T HO \__/ F ΗΌ 'f 2’-дезокси-2’-фтор-4’дифторметил-5фторцитидин
Таблица 1. Примеры соединений согласно настоящему изобретению общей формулы I.
Номер соединения Структура Название
1-212 F F F-x/F y-N NH H0 ΎΤ ^C| HO' ''F 2’-дезокси-2’-фтор-4’дифторметил-5хлорцитидин
I-227 F\^F N N X^/NH2 hoz \ / r < N-./N HO F 2’-дезокси-2’-фтор-4’дифторметил аденозин
I-242 F\^F N но \ / γ \ \ ΚΚχΝΗ HO F Νγ nh2 2’-дезокси-2’-фтор-4’дифторметил аденозин
I-257 c c 0 H F^F yN о T но \_Г ηΌ Ί= 2’-дезокси-2’-фтор-4’дифторметиларауридин
I-272 о н F^F °yN HO \_Г F ηΌ V 2’-дезокси-2’, 5-д ифтор-4’дифторметиларауридин
I-287 О H F^F °yN T H0 yf ^Cl ηΌ' 4f 4-хлор-2’-дезокси-2’-фтор- 4’-дифторметиларауридин
I-302 F F θ·^^Ν F\/F УУиНг J но \_Г HO'' Έ 2’-дезокси-2’-фтор-4’дифторметиларацитидин
- 4 033866
Таблица 1. Примеры соединений согласно настоящему изобретению общей формулы I.
Номер соединения Структура Название
1-317 F^F °yNI HO Нб' *F 2’-дезокси-2’,5-дифтор-4’дифторметиларацитидин
I-332 F F F\^F Wnh2 ноП Г ^Cl HO' F 4-хлор-2’-дезокси-2’-фтор4’дифторметиларацитидин
I-347 F\/F /=N ho \ Г ΛΛ N-/N HO F 2’-дезокси-2’-фтор-4’дифторметиларааденозин
I-362 F^F /=N но \ / r T n^.nh HO F Νγ nh2 2’-дезокси-2’-фтор-4’дифторметиларагуанозин
I-377 О H F^F °yN y W4f HO' F 2’-дезокси-2’,2’-дифтор-4’дифторметилуридин
I-392 о H F^F W° HO' F 2’-дезокси-2’,2’-дифтор-4’дифторметил-5фторуридин
I-407 О H F^F WO H° y-(-F ^Cl нс? f 2’-дезокси-2’,2’-дифтор-4’дифторметил-5хлоруридин
Таблица 1. Примеры соединений согласно настоящему изобретению общей формулы I.
Номер соединения Структура Название
I-422 F F θ·^^Ν F\/F W-NH2 Y Ho^pS^ HO' F 2’-дезокси-2’,2’-дифтор-4’- дифторметилцитидин
I-437 F F A. N F\/F W-nh2 HO/yTF HO' F 2’-дезокси-2’,2’-дифтор-4’дифторметил-5фторцитидин
I-452 F F F\/F W^nh2 H0 μΧ Ti но' f 5-хлор-2’-дезокси-2’,2’дифтор-4’дифторметилцитидин
I-467 %/F /= N Ά/νη2 ho \ / T Ύ HO F 2’-дезокси-2’,2’-дифтор-4’дифторметиладенозин
I-482 F^F /= N но \ / γ T ZVF N^^NH HO F NY nh2 2’-дезокси-2’,2’-дифтор-4’- дифторметилгуанозин
I-497 О H F^F Wo /^°^N J но \_Г HO' OH 4’-дифторметиларауридин
1-512 о h F^F Wo T но \__Г r нб OH 4’-дифторметил-5фторарауридин
Таблица 1. Примеры соединений согласно настоящему изобретению общей формулы I.
Номер соединения Структура Название
I-527 о н F^F VN о Г НО/уГ ^С| Н(? ОН 5-хлор-4’- дифторметиларауридин
I-542 F F %/F VV-nh2 т но \_Λ нс? он дифторметиларацитидин
I-557 VVnh, НО F но' 'он 4’-дифторметил-5фторарацитидин
I-572 F F θ-^-Ν Fx/F VV-NHa T H0 ΎΓ ^Cl но'' он 5-хлор-4’- дифторметиларацитидин
I-588 F-x^F /=N Χ/ΝΗ2 НО \ / ν u НО ОН 4’- дифторметиларааденозин
I-603 F\/F но \ / γ\ Ν-./ΝΗ но он νη2 4’- дифторметиларагуанозин
1-618 ο Η F^F Wo Τ но \__/ F 'ОН 3’-дезокси-3’-фтор-4’дифторметилуридин
- 5 033866
Таблица 1. Примеры соединений согласно настоящему изобретению общей формулы I.
Номер соединения Структура Название
1-631 F F °-^N EzF W-NH2 Ζ^ζ°\^Ν Ύ НО \__/ F 'ОН 3’-дезокси-3’-фтор-4’дифторметилцитидин
I-644 О н F^F °yN Г но Д__/ F 'ОН 3’-дезокси-3’-фтор-4’дифторметилксилоуридин
I-657 О Н F^F °yN о Г НО F 'ОН З’-дезокси-З’, 5-д ифтор-4’дифторметилксилоуридин
I-670 О н W° но -yj ^Cl F 'ОН 5-хлор-3’-дезокси-3’-фтор- дифторметилксилоуридин
I-683 F^F °yNI NH но Д__/ F 'OH 3’-дезокси-3’-фтор-4’дифторметилксилоцитидин
I-696 F^F °yN HO F F 'OH 3’-дезокси-3’5-дифтор-4’дифторметилксилоцитидин
I-709 F^F °yNI H° \Д ^Cl F 'OH 5-хлор-3’-дезокси-3’-фтор4’дифторметилксилоцитидин
Таблица 1. Примеры соединений согласно настоящему изобретению общей формулы I.
Номер соединения Структура Название
I-722 F\ZF /=N но \ / г F 'OH 3’-дезокси-3’-фтор-4’дифторметилксилоаденози Η
I-735 F\/F =N но \ / v \ F 'OH NH2 3’-дезокси-3’-фтор-4’дифторметилксилогуанози Η
I-748 О H F-^F Wo Г но Λ__/ но 'он дифторметилксилоуридин
I-763 о н F^F Wo НО ^^F hoz 'он 4’-дифторметил-5фторксилоуридин
I-778 О н F^F W° но Ά НО* 'он 5-хлор-4’- дифторметилксилоуридин
I-793 F F Ο.χ^|\| FX/-F Y^iV-nh2 z^z°kJ T но Д__/ по 'OH дифторметилксилоцитидин
I-808 F F 0-x.N FX_/F Y^'V-NHa z4-°\-N T HO ^^F HO OH 4’-дифторметил-5фторксилоцитидин
Таблица 1. Примеры соединений согласно настоящему изобретению общей формулы I.
Номер соединения Структура Название
Ι-823 F F Οχ^Ν F'xz-F -γ-Ν NH, ^°УД ^ci HOZ ''OH 5-хлор-4’- дифторметилксилоцитидин
Ι-838 F\zF r=N Z^k°S^N X/NH2 HO \ / г Ύ ✓ N HO OH дифторметилксилоаденози Η
Ι-853 F-^/F N Z<z°\^n' но \ / r Ύ N-./NH но он γ nh2 дифторметилксилогуанози Η
Ι-868 о h F^F °yN Z^>O^N Г но'ДТ F 'OH З’-дезокси-З’, 3’-дифтор-4’дифторметилуридин
1-881 О H F^F °V ζ<Όχ^Ν Г ΗΟς^Γ ^F F 'OH З’-дезокси-З’, 3’-дифтор-4’дифторметил-5фторуридин
Ι-894 О H F^F °yN HO Д_Г ^Cl F 'OH 5-хлор-3’-дезокси-3’, 3’дифтор-4’дифторметилуридин
Ι-907 F F O^ N Fx/F y-N nh, H° F^-4 F 'OH З’-дезокси-З’, 3’-дифтор-4’дифторметилцитидин
- 6 033866
Таблица 1. Примеры соединений согласно настоящему изобретению общей формулы I.
Номер соединения Структура Название
I-920 F F F^F tVnH2 но Д__/ F F 'ОН 3’-дезокси-3’,3’-дифтор-4’дифторметил-5фторцитидин
I-933 F^F °yNI Г но f4-7 ^Cl F 'ОН 5-хлор-3’-дезокси-3’,3’дифтор-4’дифторметилцитидин
I-946 %/F /=N kzNH2 HO _ \ Г \ u F/—\ F OH 3’-дезокси-3’,3’-дифтор-4’дифторметиладенозин
I-959 F\/F /=N но \ / г T Fz—N^NH F 'OH nh2 3’-дезокси-3’,3’-дифтор-4’дифторметилгуанозин
Примеры
В настоящей заявке применяются следующие сокращения: ацетил (Ас), уксусная кислоты (НОАс), азо-бис-изобутирилнитрил (AIBN), 1-Ы-гидроксибензотриазол (HOBt), атмосферы (атм.), жидкостная хроматография высокого давления (ЖХВД), 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN или BBN), метил (Me), трет-бутоксикарбонил (Boc), ацетонитрил (MeCN), ди-трет-бутилпирокарбонат или boc-ангидрид (ВОС2О), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDCI), бензиол (Bz), бензил (Bn), м-хлорпербензойная кислота (МСРВА), бутил (Bu), метанол (MeOH), бензилоксикарбонил (cbz или Z), температура плавления (mp, т.п.), карбонилдиимидазол (CDI), MeSO2 - (мезил или Ms), 1,4диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), масс-спектр (МС) диэтиламиносеры трифторид (трифторид диметиламиносеры (DAST)), метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), дибензилиденацетон (Dba), Nкарбоксиангидрид (NCA), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), N-бромсукцинимид (NBS), 1,8диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU), N-метилморфолин (NMM), N-метилпирролидон (NMP), 1,2дихлорэтан (DCE, ДХЭ), хлорхромат пиридиния (РСС), ^№-дициклогексилкарбодиимид (DCC), дихромат пиридиния (PDC), дихлорметан (ДХМ), пропил (Pr), диэтилазодикарбоксилат (DEAD), фенил (Ph), ди-изо-пропилазодикарбоксилат, DIAD, фунтов на квадратный дюйм (psi), ди-изо-пропилэтиламин (DIPEA), пиридин (pyr, пир), ди-изо-бутилалюмогидрид, DIBAL-H, комнатная температура (к.т. или КТ), ^^диметилацетамид (DMA), трет-бутилдиметилсилил или t-BuMe2Si (TBDMS), 4-N,Nдиметиламинопиридин (DMAP), триэтиламин (Et3N или ТЕА(ТЭА)), ^^диметилформамид (ДМФА), трифлат или CF3SO2- (Tf), диметилсульфоксид (ДМСО), трифторуксусная кислота (TFA, ТФУК), 1,1'бис-(дифенилфосфино)этан (dppe), 2,2,6,6-тетраметилгептан-2,6-дион (TMHD), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), тонкослойная хроматография (ТСХ), этилацетат (EtOAc), тетрагидрофуран (ТГФ), диэтиловый эфир (Et2O), триметилсилил или Me3Si (TMS), этил (Et), моногидрат ртолуолсульфоновой кислота (TsOH или pTsOH), гексаметилдисилазан лития (LiHMDS), 4-Me-C6H4SO2или тозил (Ts), изопропил (i-Pr), №уретан-№карбоксиангидрид (UNCA), этанол (EtOH). Обычные номенклатурные названия, включая приставки нормальный (н), изо (и-), вторичный (сек-), третичный (трет) и нео при использовании применительно к алкильному фрагменту имеют свое обычное значение. (J. Rigaudy, D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).
Общие условия.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены различными способами, отраженными в иллюстративных реакциях синтеза, описанных в разделе Примеры.
Исходные материалы и реагенты, применяемые в получении этих соединений, обычно либо легко приобрести у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., либо их можно получить способами, известными специалисту в данной области, в соответствии с процедурами, приведенными в таких источниках, как Reagents for Organic Synthesis, Fieser и Fieser, изд. Wiley & Sons: Нью-Йорк, 1991, т. 1-15, Chemistry of Carbon Compounds, Rodd, изд. Elsevier Science Publishers, 1989, т. 1-5 и приложении Organic Reactions, изд. Wiley & Sons: Нью-Йорк, 1991, т. 1-40. Следует понимать, что схемы реакций синтеза, приведенные в разделе Примеры, лишь иллюстрируют некоторые способы, которыми можно синтезировать соединения согласно настоящему изобретению, и что возможны различные модификации этих схем реакций синтеза; специалист в данной области сможет предложить такие модификации, ознакомившись с описанием, приведенным в настоящей заявке.
Исходные материалы и промежуточные соединения схем реакций синтеза могут быть при необходимости выделены и очищены с использованием обычных методик, включая фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п., но не ограничиваясь ими. Такие материалы могут характеризоваться обычными параметрами, включая физические константы и спектральные данные.
Если не указано обратное, описанные в настоящем документе реакции проводят в инертной атмосфере при атмосферном давлении и при температуре реакции в диапазоне от приблизительно -78 до приблизительно 150°C, часто от приблизительно 0 до приблизительно 125°C, в наиболее распространенном и удобном варианте реакции проводят при комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например при приблизительно 20°C.
- 7 033866
Различные заместители на соединениях согласно настоящему изобретению могут присутствовать в исходных соединениях, могут быть присоединены к любому из промежуточных соединений или введены после образования конечных продуктов известными способами осуществления реакций замещения или превращения. Если заместители сами по себе обладают реакционной способностью, заместители в эти заместители могут быть введены в соответствии с методиками, известными в данной области. Можно применять различные защитные группы, множество которых известно в данной области. Примеры многих защитных групп можно найти в книге Protective Groups in Organic Synthesis, Green с соавт., изд. John Wiley and Sons, 1999. Например, можно добавлять нитрогруппы путем нитрования, и эти нитрогруппы можно преобразовывать в другие группы, такие как аминогруппы, путем восстановления, и в галоген путем диазотирования аминогруппы и замещения диазогруппы галогеном. Ацильные группы могут быть добавлены путем ацилирования по Фриделю-Крафтсу. Затем ацильные группы могут быть преобразованы в соответствующие алкильные группы различными способами, включая восстановление Вольфа-Кижнера и восстановление Клемменсена. Аминогруппы могут быть алкилированы с образованием моно- и диалкиламиногрупп; а меркапто- и гидроксигруппы могут быть алкилированы с образованием соответствующих эфиров. Первичные спирты могут быть окислены под действием окислителей, известных в данной области, с образованием карбоновых кислот или альдегидов, а вторичные спирты могут быть окислены до кетонов. Таким образом, можно применять реакции замещения или перестройки для получения различных заместителей в любых положениях молекулы исходного материала, промежуточных соединений или конечного продукта, включая выделенные продукты.
Исходный материал 1 можно приобрести у разнообразных поставщиков (CAS: 63593-03-3). Селективная защита бензильной группой с последующим окислением в условиях Сверна давала промежуточный альдегид 3. Фторирование трифторидом диметиламиносеры (DAST) с последующей обработкой уксусным ангидридом в кислой среде давала промежуточный диацетат 5. Реакция Форбрюггена с последующим удалением защиты в стандартных условиях давала 4'-дифторметилуридин 7 (схема 1).
Схема 1
6 7
i) NH3.H2O, ВпВг, ДМФ; И) ДМСО, (С1СО2), -78°С; iii) DAST, СН2С12; iv) Ас2О, кат. H2SO4, АсОН; v) Уридин, БСА, SnCl4, MeCN; vi) NH3.H2O, MeCN; vii) Pd(OH)2/C, кат. HCl.
Специалист в области органического синтеза сможет получить соединение 8 из аналога уридина 7, следуя процедуре синтеза, показанной ниже (схема 2).
Схема 2
но' 'он нР 'он
8
i) Ас2О, АсОН; И) 4-Cl-CPhOP(O)Cl2, 1-Н-тетразол, пиридин; iii) NH3.H2O; iv) NH3, MeOH
Синтез 4'-дифторметилгуанидина показан на схеме 8. В этом случае содержащее рибозу промежуточное соединение 5 подвергают реакции Форбрюггена с соединение 20, в результате чего получают после удаления защиты производное гуанидина 23.
Схема 8
23
i) БСА, TMSOTf, MeCN; vi) NH3 Н2О, MeCN; vii) HCOONH4, MeOH
Синтез 4'-дифторметиладенозина показан на схеме 9. В этом случае содержащее рибозу промежу- 8 033866 точное соединение 5 подвергают реакции Форбрюггена с производное аденозина 27 после удаления защиты.
Схема 9 соединением 24, в результате чего получают
27
i) БСА, SnCI4MeCN; vi) NH3.H2O, MeCN; vii) Pd(OH)2/C, MeOH
Синтез 4'-дифторметил-5-хлорцитидина показан на схеме 10. В этом случае производное рибозы 5 подвергают реакции Форбрюггена с соединением 28, в результате чего после удаления защиты получают производное цитидина 31.
Схема 10
28 29
ВпО' 'он но' 'он
31
i) БСА, SnCl4MeCn; ii) NH3, MeOH; iii) ВС13; СН2С12, -78 °C
Синтез 4'-дифторметиларацитидина показан на схеме 11. В этом случае проводят реакцию уридинсодержащего промежуточного соединения 6 с дифенилкарбонатом с получением ангидросоединения 33. Гидролиз и удаление защиты дает арабиноцитидин 3S после удаления защиты.
Схема 11
35 36
38
i) NH3.H2O, диоксан; ii) (Ph2O)CO, NaHCO3, ДМФ; iii) NaOH, EtOH; iv) Ac2O, пиридин.;
v) 1Н-тетразол, пиридин, POCI3, NH3.H2O, диоксан; vi) NH3.H2O, диоксан, 60°C; vii) BCI3; CH2CI2, -78 °C
Промежуточный арабиноуридин 34 превращали в его 2'-дезокси-2'-фтор-производное 39 посредством реакции с трифторидом диметиламиносеры (DAST). Последующее превращение основания и удаление защиты дает 2'-дезокси-2'-фторцитидин 41.
- 9 033866
Схема 12
39 40
Н<5' >
i) DAST, ТГФ, 25-60°С; NH3.H2O, диоксан ii) 1Н-тетразол, 1H-CI-PhOP(O)CI2, пиридин;
iii) NH3.H2O, диоксан; iv) Pd(OH)2/C, MeOH, H2.
Общие способы получения.
Синтез соединения ((3aR,5R,6S,6aR)-6-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-б][1,3]диоксол-5-ил)метанол (2)
К раствору соединения 1 (0,5 г, 1,61 ммоль) в сухом ДМФА (20 мл) добавляли NaH (77,6 мг, 1,94 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 0,5 ч добавляли по каплям BnBr (355 мг, 2,09 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 4 ч. ТСХ (петролейный эфир:этилацетат 1:3) показала завершение реакции. Реакцию гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили на Na2SO4, а затем выпаривали досуха при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле [этилацетат:петролейный эфир (от 1:10 до 1:3)] давала продукт 2 (0,42 г, 65%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС (M+H)+=401,0.
Синтез соединения (3aR,5R,6S,6aR)-6-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-б][1,3]диоксол-5-карбальдегид (3)
з
ДМСО (1,65 мл, 23,6 ммоль) добавляли по каплям к холодному (-78°C) раствору оксалилхлорида (1,05 мл, 12,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл). После перемешивания в течение 30 мин к реакционной смеси добавляли раствор 2 (3 г, 7,5 ммоль) в дихлорметане (25 мл). Перемешивание продолжали в течение 45 мин при -78°C и добавляли к реакционной смеси триэтиламин (3,5 мл, 25,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 15 мин, после чего ледяную ванну удаляли, и давали реакционной смеси постепенно нагреться в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, органическую фазу последовательно промывали 5%-ным водным раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3, солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали соединение 3 (2,2 г, неочищенного), которое использовали без какой-либо дополнительной очистки. ЖХ-МС (M+H)+=399,1.
Синтез соединения (3aR,5R,6S,6aR)-6-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-5-(дифторметил)-2,2диметил-тетрагидрофуро[2,3-б][1,3]диоксол (4)
К раствору соединения 3 (2,2 г, 5,5 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли трифторид диметиламиносеры (DAST) (4,45 г, 27,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, а затем нейтрализовали путем добавления насыщенного NaHCO3, экстрагировали этилацетатом, сушили (Na2SO4) и очищали хроматографией на силикагеле [этилацетат:петролейный эфир (1:10)], в результате чего получали соединение 4 (1,0 г, 43%) в виде масла. ЖХ-МС (M+H)+=421,1.
Синтез (3R,4S,5R)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-5-(дифторметил)-тетрагидрофуран-2,3диилдиацетата (5)
- 10 033866
End z°Ac
К раствору соединения (3аК,5К,68,6аК)-6-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-5-(дифторметил)-2,2диметил-тетрагидрофуро[2,3-й][1,3]диоксол (1,0 г, 6,3 ммоль) в Ас2О (2,5 мл) и AcOH (10 мл) добавляли H2SO4 (3 капли). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. ТСХ показала завершение реакции. Смесь вливали в воду, экстрагировали этилацетатом, сушили (Na2SO4) и очищали хроматографией на силикагеле [этилацетат:петролейный эфир (1:3)], в результате чего получали соединение 5 (1,0 г, неочищ.) в виде масла желтого цвета. ЖХ-МС (M+H)+=465,1.
Синтез соединения (2К,3К^,5К)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-5-(дифторметил)-2-(2,4диоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2H)-ил)-тетрагидрофуран-3 -илацетат (6)
Смесь урацила (482 мг, 4,32 ммоль) и БСА (1,75 г, 8,64 ммоль) в MeCN (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли соединение 5 (1,0 г, 2,16 ммоль) и SnCl4 (2,4 г, 9,3 ммоль) соответственно, затем перемешивали при 65°C в течение 12 ч. Смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3, экстрагировали этилацетатом (200 млх3), сушили на Na2SO4 и очищали хроматографией на силикагеле [этилацетат:петролейный эфир (1:10)], в результате чего получали указанный продукт (450 мг, 40%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (M+H)+=517,1.
Синтез соединения 1 -((2К,3К^,5К)-5-(дифторметил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран^-ил^иримидин^^ШДЩ-дион (7) о н F^F
НО \__/ но' 'он
К смеси соединения 1-((2К,3К^,5К)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-5-(дифторметил)-3гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)дион (450 мг 0,87 ммоль) в CH3CN (10 мл) добавляли NH3-H2O (10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и концентрировали и растворяли в метаноле (30 мл). К этому раствору добавляли Pd(OH)2/C (1,0 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода и при комнатной температуре в течение ночи, смесь концентрировали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 7 (100 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (M+H)+=295,0.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): δ 11,42 (s, 1H), 7,89-7,86 (дублет, 1H, J=8,1 Гц), 6,30-5,94 (мультиплет, 2H), 5,78-5,64 (мультиплет, 2H), 5,56-5,51 (мультиплет, 2H), 4,31-4,25 (мультиплет, 1H), 4,21-4,18 (мультиплет, 1H), 3,75-3,71 (мультиплет, 1H), 3,62-3,57 (мультиплет, 1H).
Синтез соединения 4-амино-1-((2К,3К^,5К)-5-(дифторметил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2(Ш)-он (8)
F^F °yNI NH2
НО \__/ но'' 'он
К раствору соединения 7 (0,1 г, 0,34 ммоль) в сухом пиридине (15 мл) добавляли Ас2О (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3, экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, сушили (Na2SO4) и выпаривали досуха при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле [этилацетат:петролейный эфир (1:10)] давала ацетилированное промежуточное соединение (0,12 г, 84%) в виде белого твердого вещества. МС [M+H]+=420,1. Это ацетилированное промежуточное соединение (0,12 г, 0,286 ммоль) и Ш-тетразол (0,02 г, 0,429 ммоль) азеотропировали с пиридином, а затем растворяли в безводном пиридине (20 мл). Раствор охлаждали с использованием ванны со смесью воды и льда и добавляли 4-хлорфенилфосфордихлоридат (84 мг, 0,343 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0-5°C в течение 5 мин, а затем давали нагреться до комнатной температуры. Через 5 ч реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении, остаток разделяли между CH2Cl2 и насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу отделяли, сушили (Na2SO4) и выпаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт обрабатывали
- 11 033866
NH3-H2O (10 мл) в 1,4-диоксане (20 мл) в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем выпаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный материал растворяли в NH3 в MeOH (7N, 30 мл) и перемешивали смесь в течение 18 ч при комнатной температуре, а затем выпаривали досуха при пониженном давлении. Очистка колоночной ЖХВД давала соединение 8 (51 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. МС [M+H]+=294,0.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16) δ 7,80-7,78 (дублет, J=7,8 Гц, 1H), 7,28-7,24 (ушир. синглет, 2H), 6,285,92 (мультиплет, 2H), 5,81-5,78(дублет, J=7,5 Гц, 1H), 5,53-5,38 (мультиплет, 3H), 4,30-4,19 (мультиплет, 2H), 3,68-3,60 (мультиплет, 2H).
Синтез (2R,3R,4S,5R)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-5-(дифторметил)-2-(2-изобутирамидо-6оксо- 1,6-дигидропурин-9-ил)тетрагидрофуран-3 -илацетат (21)
К раствору соединения ^(6-оксо-6,9-дигидро-1Н-пурин-2-ил)изобутирамин (0,57 г, 2,58 ммоль) в безводном CH3CN (50 мл) порциями добавляли БСА (1,26 мл, 5,17 ммоль), поддерживая температуру реакционной смеси на уровне 25°C. Затем реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 1 ч до получения устойчиво прозрачного раствора. В смесь при 0°C добавляли соединение 5 (0,6 г, 1,29 ммоль) в CH3CN (5 мл), а затем TMSOTf (0,94 мл, 5,17 ммоль). Смесь перемешивали при 40°C в течение 2 ч, а затем вливали в насыщенный раствор NaHCO3(10 мл) при температуре 0°C, экстрагировали этилацетатом, промывали водой, солевым раствором, сушили на Na2SO4 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали хроматографией на силикагеле [петролейный эфир:этилацетат (от 5:1 до 1:1)], в результате чего получали указанный продукт 21 в виде белой пены (0,5 г, 60%). ЖХ-МС:(M+H)+=626.
Синтез соединения 2-амино-9-((2R,3R,4S,5R)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-5(дифторметил)-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)-1Н-пурин-6(9H)-он (22)
Смесь соединения 21 (0,5 г, неочищенного) в NH3MeOH (7 N, 40 мл) перемешивали при 35°C в течение 16 ч, а затем выпаривали досуха. Очистка хроматографией на силикагеле [дихлорметан:метанол (от 100:1 до 20:1)] давала продукт 22 в виде белой пены (0,22 г, 53%). ЖХ-МС (M+H)+=514.
Синтез соединения 2-амино-9-((2К,3К,48,5Я)-5-(дифторметил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1 Н-пурин-6(9H)-он (23)
К раствору соединения 22 (0,22 г, 0,42 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли HCO2NH4 (600 мг, 9,52 ммоль), а затем Pd(OH)2/C (500 мг). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 15 ч, затем охлаждали до 25°C, фильтровали, а затем выпаривали досуха при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле [дихлорметан:метанол (от 20:1 до 5:1)] и препаративной ЖХВД давала продукт 23 (0,046 г, 33%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (M+H)+=334,1.
1Н-ЯМР (300 МГц, de-ДМСО) δ 10,64 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,50 (s, 2H), 6,28-5,92 (dd, J=52,8, 56,4 Гц, 1H), 5,87-5,83 (дублет, J=14,7 Гц, 1H), 5,62-5,45 (мультиплет, 3H), 4,73-4,67 (мультиплет, 1H), 4,27-4,24 (мультиплет, 1H), 3,72-3,58 (мультиплет, 2H).
Синтез соединения (2R,3R,4S,5R)-2-(6-бензамидо-9H-пурин-9-ил)-4-(бензилокси)-5(бензилоксиметил)-5-(дифторметил)тетрагидрофуран-3 -илацетат (25)
К раствору соединения 5 (1,44 г, 6,02 ммоль) в безводном CH3CN (15 мл) порциями добавляли БСА (7,2 мл, 30,1 ммоль), поддерживая температуру реакционной смеси на уровне 25°C. После того как реакционная смесь становилась прозрачной, в смесь добавляли соединение 1 (0,4 г, 0,86 ммоль) в CH3CN (5
- 12 033866 мл) и SnCl4 (0,42 мл, 3,5 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 85°C в течение 20 ч, затем ее вливали в насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл) при 0°C, экстрагировали этилацетатом, объединенный органический слой промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили на Na2SO4 и выпаривали досуха. Очистка хроматографией на колонке с силикагелем [дихлорметан:метанол (30:1)] давала продукт 25 в виде бесцветного масла (0,225 г, 25%). ЖХ-МО^+Щ^ЗОЗ.
Синтез (2К,3К^,5К)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-5-(дифторметил)тетрагидрофуран-3-ола (26) Ν' k,NH2
ΒηΟ / 'χ \\
ΒηΟ ОН
Смесь соединения 25 (0,225 г, 0,35 ммоль) в NH3MeOH (40 мл) перемешивали в герметизированной пробирке при 65°C в течение 16 ч, нагревали до 25°C и перемешивали в течение 3 ч. ТСХ показала завершение реакции, реакционный раствор концентрировали, и очищали неочищенное соединение хроматографией на колонке с силикагелем [дихлорметан:метанол (30:1)], в результате чего получали продукт 26 в виде бесцветного масла (0,16 г, 92%). ЖХ-МС (M+H)+=469.
Синтез (2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-2-(дифторметил)-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4-диола (27) f^f N
C,NH2 но у \\ но' 'он Ν</Ν
Одну каплю концентрированной HCl (37%) добавляли в смесь соединения 3 (0,048 г, 0,1 ммоль) и Pd(OH)2/С (0,8 г) в MeOH (5 мл), после добавления всю смесь перемешивали при 25°C в атмосфере водорода. Через 2 ч реакционную смесь фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Очистка препаративной ЖХВД давала соединение 27 (0,024 г, 85%) в виде белого твердого вещества. Ж-МС (M+H)+=318.
1Н-ЯМР (300 МГц, а6-ДМСО) δ 8,52 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 6,94 (ушир. синглет, 2H), 6,47-6,11 (мультиплет, 1H), 5,99 (дублет, J=7,8 Гц, 1H), 5,81-5,79 (мультиплет, 2H), 5,59 (ушир. синглет, 1H), 4,46 (ушир. синглет, 1H), 4,32 (ушир. синглет, 1H), 3,74 (ушир. синглет, 1H) и 3,65 (ушир. синглет, 1H).
Синтез (2R,3R,4S,5R)-2-(4-амино-5-хлор-2-оксопиримидин-1(2H)-ил)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-5 -(дифторметил)-тетрагидрофуран-З -илацетата (29)
F^F % Βη0 Λ__Λ ''Cl
Βηθ' 'OAc νη2
К раствору 4-амино-5-хлорпиримидин-2(Ш)-она 28 (0,336 г, 2,33 ммоль) в безводном CH3CN (10 мл) порциями добавляли БСА (0,945 г, 4,64 ммоль), поддерживая температуру реакционной смеси на уровне 25°C. После того как реакционная смесь становилась прозрачной, в эту смесь добавляли соединение 5 (0,54 г, 1,16 ммоль) в CH3CN (2 мл) и SnCl4 (1,2 г, 4,64 ммоль). Смесь перемешивали при 65°C в течение 1 ч, затем охлаждали и вливали в насыщенный раствор NaHCO3 (20 мл). Органическую фазу экстрагировали этилацетатом, промывали водой, солевым раствором, сушили (Na2SO4) и выпаривали досуха при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле [дихлорметан: метанол (40:1)] давала соединение 29 в виде белого твердого вещества (0,24 г, 31%). ЖX-MС:(M+H)+=550,1.
Синтез 4-Амино-1-((2R,3R,4S,5R)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-5-(дифторметил)-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)-5-хлорпиримидин-2(Ш)-она (30)
F-x/F J Bn0 ^xci
BnO' OH
ΝΗ2
Смесь соединения 29 (0,235 г, 0,43 ммоль) в NH3MeOH (10 мл) перемешивали при к.т. в течение 3 ч, а затем выпаривали досуха при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонке с силикагелем [дихлорметан:метанол (40:1)] давала соединение 30 в виде белого твердого вещества (0,135 г, 62%). ЖX-MС:(M+H)+=508,1.
Синтез 4-Амино-5-хлор-1-((2R,3R,4S,5R)-5-(дифторметил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2(Ш)-она (31)
- 13 033866
но'' 'он
BCl3 (2,46 мл, 2,46 ммоль) добавляли к охлажденному (-78°C) раствору соединения 30 (0,125 г, 0,246 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл). Смесь охлаждали до 0°C и добавляли пиридин (0,5 мл) и MeOH (2 мл). Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Очистка препаративной ЖХВД давала соединение 31 (0,035 г, 44%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (M+H)+=328,1.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d..i δ 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,27-5,91 (мультиплет, 2H), 5,57 (мультиплет, 2H), 5,44-5,42 (дублет, J=6,3 Гц, 1H), 4,25-4,16 (мультиплет, 2H), 3,62 (мультиплет, 2H).
Синтез 1-((2К,3К,4Б,5К)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-5-(дифторметил)-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (32)
впо' 'он
Раствор соединения 6 (0,52 г, 1 ммоль) в смеси NH3MeOH/диоксан (6 мл/6 мл) перемешивали при 20°C. Через 18 ч реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле [петролейный эфир:этилацетат (от 4:1 до 1,5:1)] давала соединение 32 (0,314 г, 61%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС:(M+H)+=475,1.
Синтез 2,2'-дегидро-4'-дифторметил-1-(в-арабинофуранозил)урацила (33)
Дифенилкарбонат (0,258 г, 1,2 ммоль) и гидрокарбонат натрия (0,184 г, 2,2 ммоль) добавляли к раствору соединения 32 (0,52 г, 1,1 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч, затем охлаждали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли дихлорметаном и промывали водой, солевым раствором, сушили (Na2SO4), а затем выпаривали досуха при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт 33 (0,45 г) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно без дальнейшей очистки. ЖХМС:(M+H)+=457,2.
Синтез 1-((2К^^,5К)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-5-(дифторметил)-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (34)
Водный раствор NaOH (1 н., 5 мл) добавляли к раствору соединения 33 (0,45 г) в этаноле (10 мл). После перемешивания при 20°C в течение 3 ч pH реакционную смесь доводили до pH 7 с использованием сильной катионообменной смолы, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле [дихлорметан:метанол (40:1)] давала соединение 34 (0,12 г, 25%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС:(M+H)+=475,2.
Синтез (2К^^,5К)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-5-(дифторметил)-2-(2,4-диоксо-3,4дигидропиримидин-1 (2H)-ил)-тетрагидрофуран-3 -илацетата (35)
Ас2О (0,5 мл) добавляли в раствор соединения 34 (0,114 г, 0,24 ммоль) в сухом пиридине (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 3 ч, а затем нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2 мл). Органическую фазу экстрагировали дихлорметаном, а затем выпаривали досуха при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле [петролейный эфир:этилацетат (4:1)] давала соединение 35 (0,12 г, 88%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС:(M+H)+=517,2.
- 14 033866
Синтез (2К,38,48,5К)-2-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)5 -(дифторметил)тетрагидрофуран-3 -илацетата (3 6)
4-Хлорфенилфосфоновый дихлорид (0,4 г, 0,81 ммоль) добавляли к охлажденному (0°C) раствору 1-11-тетразола (0,056 г, 0,81 ммоль) и соединения 35 (0,113 г, 0,22 ммоль) в сухом пиридине (5 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере азота при 20°C в течение 3 ч, а затем выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в диоксане и добавляли NH3H2O (5 мл). После перемешивания в течение 5 ч при 20°C реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении, в результате чего получали соединение 36 (0,2 г, неочищенного).
Синтез 4-амино-1-((2К,38,4Б,5К)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-5-(дифторметил)-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2(1Н)-она (37)
Раствор соединения 36 (0,112 г, 0,21 ммоль) в NH3MeOH (4 мл) перемешивали при 60°C в течение 12 ч, а затем охлаждали и выпаривали досуха при пониженном давлении, в результате чего получали соединение 37 в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС:(M+H)+=474,2.
Синтез 4-амино-1-((2К,38,4Б,5К)-5-(дифторметил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2(Ш)-она (38)
BCl3 (3,7 мл, 3,7 ммоль) добавляли к раствору соединения 37 (0,175 г, 0,37 ммоль) в дихлорметане (10 мл),охлажденному до -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 3 ч, затем нагревали до 25°C и перемешивали в течение еще 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, а затем добавляли в смесь пиридин, а затем метанол. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Очистка препаративной ЖХВД давала указанный продукт 38 (0,052 г, 41 %) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (M+H)+=294,1.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,.) δ 7,59-7,56 (дублет, J=7,5 Гц, 1H), 7,13-7,06 (дублет, J=21,3 Гц, 2H), 6,24-6,23 (дублет, J=5,7 Гц, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,92-5,90 (дублет, J=5,1 Гц, 1H), 5,67-5,62 (мультиплет, 2H), 5,41-5,38 (мультиплет, 1H), 4,30-4,28 (мультиплет, 1H), 4,15-4,14 (мультиплет, 1H), 3,64-3,59 (мультиплет, 2H).
Синтез 1-((2К,3К,4К,5Я)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-5-(дифторметил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (39)
впб' ¥
Трифторид диэтиламиносеры (7,6 г, 47,4 ммоль) добавляли к суспензии соединения 34 (1,5 г, 3,16 ммоль) в сухом ТГФ (150 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3, а затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и выпаривали досуха при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле [петролейный эфир:этилацетат (4:1)] давала соединение 39 в виде коричневого твердого вещества (700 мг, 46%). ЖХМС (M+H)+=477,4.
Синтез 4-амино-1-((2К,3К,4Я,5К)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-5-(дифторметил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2(Ш)-она (40)
- 15 033866
4-Хлорфенилфосфордихлоридат (0,68 г, 2,77 ммоль) добавляли к раствору соединения 39 (0,22 г, 0,462 ммоль) и 1-И-тетразола (0,485 г, 6,93 ммоль) в сухом пиридине (100 мл) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, солевым раствором, сушили (Na2SO4) и выпаривали досуха при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат (4:1)] давала промежуточное соединение в виде красного масла. Промежуточное соединение растворяли в диоксане (40 мл) и добавляли NH3-H2O (2 мл). После перемешивания в течение 30 мин выпаривали реакционную смесь досуха при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле [дихлорметан:метанол (10:1)] давала соединение 40 в виде коричневого твердого вещества (180 мг, 81%). ЖХ-МС (M+H)+=476,1.
Синтез 4-амино-1-((2К,3К,4К,5Я)-5-(дифторметил)-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2( 1 Щ-она (41)
НС)' >
Смесь соединения 40 (160 мг, 0,34 ммоль), Pd(OH)2/C (0,8 г) и концентрированной водной HCl (2 капли, 37%) в метаноле(10 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 10 мин, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Очистка препаративной ЖХВД давала соединение 41 в виде белого твердого вещества (26 мг, 25%). ЖХ-МС (M+H)+=296,1.
1Н-ЯМР (300 МГц, dg-ДМСО) δ 7,79 (дублет, J=7,2 Гц, 1H), 7,33 (дублет, J=10,4 Гц, 2H), 6,26-5,99 (мультиплет, 3H), 5,77 (дублет, J=7,6 Гц, 1H), 5,44 (t, J=5,2 Гц, 1H), 5,15 (dt, J1=53,6 Гц, Г=5,2 Гц, 1H), 4,58-4,53 (мультиплет, 1H), 3,70-3,58 (мультиплет, 2H).
Биологические примеры.
Анализ с вирусом гриппа.
В этом анализе измеряется способность активных соединений - производных соединений формулы I ингибировать обязательную РНК-полимеразу вируса гриппа. Получали полимеразу вируса гриппа из вирусных частиц гриппа, и измеряли степень включения нуклеотидов на основании количественного анализа радиомеченого нуклеотида - метки в ходе полимеразной реакции.
Анализ метаболизма.
В этом анализе измеряют способность клеток человека образовывать активные соединения из соединений формулы I. Активные соединения представляют собой трифосфатные (ТФ) производные аналогов нуклеозидов. В этом анализе определяют концентрацию трифосфатов конкретных нуклеозидов в клетках человека, обработанных соединениями формулы I после экстракции клеток метанолом и анализа растворимых трифосфатов нуклеозидов методом ЖХ-МС.
Таблица 2. Активность трифосфатов нуклеотидов в анализе с полимеразой вируса гриппа.
Номер соединения Структура Активность: IC50B mkM
ТРР-1 о н F\/F У'ИуЛЭ 9 9 9 г но-р-о-р-о-р-о \__/ он он он но< _он В
ТРР-2 О Н F\/F YN\^° 9 9 9 НО-Р-О-Р-О-Р-О \__/ он он он нб·· Ън в
ТРР-3 О Н F^F VN^o 9 9 9 НО-Р-О-Р-О-Р-О \__/ он он он нб·· Ън в
ТРР-4 F^F у 9 9 9 но-р-о-р-о-р-о он он он Ηΰ- Ън A
ТРР-5 %/F YVNHz 9 9 9 НО-Р-О-Р-О-Р-О он он он Ηά· Ън В
ТРР-6 F\/F W-NHg 9 9 9 HO-P-O-P-O-P-O OH OH OH Hdf >0H A
ТРР-7 9 9 9 Y>°s^nYLzNh2 ho-p-o-p-o-p-o \_/ X Ί OH OH OH Hd· Ън Ny nh2 С
- 16 033866
Таблица 2. Активность трифосфатов нуклеотидов в анализе с полимеразой вируса гриппа.
Номер соединения Структура Активность: 1С50 в мкМ
ТРР-8 НО-Р-О-Р-О-Р-О \_/ Y л ОН ОН ОН Ηά· Ън Ν^Ν А
ТРР-9 F\/F // Y Д 9 9 9 но-р-о-р-о-р-о \ / I ОН ОН ОН нбМйн NH, А
ТРР-10 9 9 9 НО-Р-О-Р-О-Р-О \__/ γ \ ОН ОН ОН Ηά·- Ън Ν^ΝΗ νη2 А
Активность в анализе с полимеразой вируса гриппа представлена следующим образом: A=IC50<10 мкМ; E=IC50 10-100 мкМ; G=IC50>100 мкМ.
Дозировка и введение.
Как показано в приведенной выше таблице, соединения формулы I обладают потенциалом как эффективные противовирусные лекарственные средства для инфекций, вызываемых вирусом гриппа, у человека, или метаболизируются до соединений, обладающих такой активностью.
Введение активного соединения может варьировать от непрерывного (внутривенная капельница) до нескольких или единственного приема в день (например, четыре раза в день) или более редкого введения и может включать пероральное, топическое парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, трансдермальное (в котором может использоваться средства для улучшения проникновения), буккальное введение или введение с использованием суппозиториев, а также другие пути введения.
4'-Дифторметилзамещенные производные нуклеозидов, а также их соли, подходящие для фармацевтического применения, можно применять в качестве лекарственных средств в форме любых фармацевтических препаратов. Фармацевтический препарат можно вводить энтеральным путем, либо перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий, сиропов или суспензий, либо ректально, например, в форме суппозиториев. Их также можно вводить парентеральным путем (путем внутримышечной, внутривенной, подкожной или внутригрудинной инъекции или путем инфузии), например, в форме инъекционных растворов, назальным путем, например, в форме назальных спреев, топическим путем и т.д.
Для изготовления фармацевтических препаратов 4'-замещенные производные нуклеозидов, а также их соли, могут быть объединены с терапевтически инертным, неорганическим или органическим вспомогательным веществом для получения таблеток, таблеток с покрытие, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий.
Соединения формулы I могут быть смешаны с фармацевтически приемлемым носителем. Например, соединения согласно настоящему изобретению можно вводить перорально в виде фармацевтически приемлемых солей. Поскольку большинство соединений согласно настоящему изобретению растворимо в воде, их можно вводить в физиологическом растворе (например, забуференном до pH приблизительно от 7,2 до 7,5). Для этой цели можно использовать обычные буферы, такие как фосфаты, бикарбонаты. Средний специалист в данной области, безусловно, сможет модифицировать составы в рамках концепции настоящего описания и получить многочисленные составы для конкретного пути введения таким образом, чтобы композиции согласно настоящему изобретению не утратили стабильность и чтобы их терапевтическая активность не снизилась. В частности, модификация соединений согласно настоящему изобретению, направленная, например, на повышение их растворимости в воде или другой среде, может быть легко выполнена за счет небольших модификаций (образование соли, этерификация и т.д.), которые вполне доступны среднему специалисту в данной области. Также средние навыки в данной области позволяют модифицировать путь введения и режим дозирования конкретного соединения для обеспечения фармакокинетики соединений согласно настоящему изобретению, которая обеспечила бы максимально благоприятный для пациента эффект.
Для составов для парентерального введения носитель обычно включает стерильную воду или водный раствор хлорида натрия, хотя возможно содержание и других ингредиентов, включая ингредиенты, способствующие формированию дисперсии. Безусловно, в тех случаях, когда используется стерильная вода и поддерживается ее стерильность, композиции и носители также необходимо стерилизовать. Также могут быть приготовлены суспензии для инъекций, в этом случае могут применяться подходящие жидкие носители, суспендирующие вещества и т.п.
Подходящими вспомогательными веществами для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул являются, например, лактоза, кукурузный крахмал и их производные, тальк и стеариновая кислота или ее соли.
При желании таблетки или капсулы могут быть снабжены растворяющимся в кишечнике покрытием или выполнены с возможностью замедленного высвобождения. Это может быть осуществлено стандартными методиками.
Подходящими вспомогательными веществами для мягких желатиновых капсул являются, напри
- 17 033866 мер, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие многоатомные спирты.
Подходящими вспомогательными веществами для инъекционных растворов являются, например, вода, физиологический раствор, спирты, многоатомные спирты, глицерин или растительные масла.
Подходящими вспомогательными веществами для суппозиториев являются, например, природные и гидрогенезированные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие многоатомные спирты.
Подходящими вспомогательными веществами для растворов и сиропов для энтерального применения являются, например, вода, многоатомные спирты, сахароза, инвертный сахар и глюкоза.
Фармацевтические препараты согласно настоящему изобретению могут также быть выполнены в виде составов с замедленным высвобождением или других подходящих составов.
Фармацевтические препараты могут также содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, подсластители, красители, вкусоароматические вещества, соли для регуляции осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты.
Дозировка может варьировать в широких пределах и, безусловно, будет корректироваться в зависимости от индивидуальных требований в каждом конкретном случае. Для перорального введения ежедневная дозировка в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг/день в расчете на массу тела должна быть подходящей для монотерапии и/или комбинированной терапии. Предпочтительная ежедневная дозировка лежит в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг/кг/день в расчете на массу тела, в более предпочтительном случае от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/кг/день в расчете на массу тела и в наиболее предпочтительном случае приблизительно от 1,0 до 100 мг/кг/день в расчете на массу тела в день. Типичный препарат будет содержать от приблизительно 5 до приблизительно 95% активного соединения (мас./мас.). Ежедневную дозировку можно вводить одной дозой или дробными дозами, обычно от 1 до 5 доз в день.
В некоторых фармацевтических лекарственных формах предпочтительны пролекарственные формы соединений, особенно ацилированные (ацетилированные или другие) производные, сложные эфиры с пиридином и различные соли соединений согласно настоящему изобретению. Специалист в данной области знает, как можно модифицировать соединения согласно настоящему изобретению, чтобы получить пролекарственные формы, облегчающие доставку лекарственных соединений в целевой сайт в организме хозяина или пациента. Специалист в данной области также сможет извлечь пользу из благоприятных фармакокинетических параметров пролекарственных форм, где это возможно, в доставке соединений согласно настоящему изобретению в целевой сайт в организме хозяина или пациента для максимизации желаемого эффекта соединения.
Соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли можно применять для лечения или профилактики инфекций, вызванных вирусом гриппа, самостоятельно или в комбинации с другими соединениями, мишенью которых являются компоненты вируса или клетки или функции, связанные с жизненным циклом вируса гриппа.
Следует понимать, что упоминание лечения в настоящем документе равно распространяется на профилактику и лечение существующих состояний, и что лечение животных включает лечение людей, а также других млекопитающих. Кроме того, лечение инфекции, вызванной вирусом гриппа, в настоящем документе включает также лечение или профилактику заболевания или состояния, связанного с инфекцией вируса гриппа или опосредуемого ею, или их клинических симптомов.
Признаки, раскрытые в описании выше, или в следующей ниже формуле изобретения, или в предлагающихся чертежах, описанные как их конкретные формы или в терминах средств для реализации раскрытой функции или способа или процесса для достижения раскрытого результата могут по мере необходимости по отдельности или в любой комбинации применяться для реализации изобретения в его различных формах.
Выше настоящее изобретение было описано с некоторой степенью детализации посредством иллюстраций и примеров для обеспечения ясности и понимания. Для специалиста в данной области очевидно, что возможны изменения и модификации в пределах объема прилагающейся формулы изобретения. Соответственно следует понимать, что все описание, приведенное выше, является иллюстративным, а не ограничивающим. Следовательно, объем изобретения должен определяться не на основании приведенного выше описания, а на основании прилагающейся формулы изобретения, а также должен включать полный объем эквивалентов, возможных для этой формулы изобретения.
Все патенты, патентные заявки и публикации, цитируемые в данной заявке, полностью включены в настоящий текст путем ссылки для любых целей, так же как если бы каждый отдельный патент, патентная заявка или публикация были бы указаны индивидуально.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I Fx/F = о
    I где Y представляет собой H;
    Rw, Ry и Rz каждый независимо представляет собой H, OH или F;
    Rx представляет собой OH;
    основание представляет собой урацил, цитозин, гуанин или аденин, каждый из которых может необязательно содержать в качестве заместителя галоген;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Rw представляет собой H, Ry представляет собой H, Rx представляет собой OH, и Rz представляет собой OH.
  3. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Rw представляет собой H, Ry представляет собой OH, Rx представляет собой OH, и Rz представляет собой H.
  4. 4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Rw представляет собой H, Ry представляет собой H, Rx представляет собой OH, и Rz представляет собой F.
  5. 5. Соединение, выбранное из списка, состоящего из
    4'-дифторметилуридина,
    4'-дифторметил-5 -фторуридина,
    4'-дифторметил-5 -хлоруридина,
    4'-дифторметилцитидина,
    4'-дифторметил-5 -фторцитидина,
    4'-дифторметил-5 -хлорцитидина,
    4'-дифторметиладенозина,
    4'-дифторметилгуанозина,
    2'-дезокси-2'-фтор-4'-дифторметилуридина,
    2'-дезокси-2'-фтор-4'-дифторметилцитидина,
    2'-дезокси-2'-фтор-4'-дифторметиладенозина,
    4'-дифторметиларауридина,
    4'-дифторметиларацитидина,
    4'-дифторметиларааденозина,
    4'-дифторметиларагуанозина.
  6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве терапевтически активного вещества, являющегося ингибитором репликации РНК вируса гриппа.
  7. 7. Фармацевтическая композиция для ингибирования репликации РНК вируса гриппа, содержащая соединение по любому из пп.1-5 и терапевтически инертный носитель.
  8. 8. Применение соединения формулы I для лечения или профилактики инфекции, вызванной виру- сом гриппа
    где Y представляет собой H;
    Rw, Ry и Rz каждый независимо представляет собой H, OH или F;
    Rx представляет собой OH;
    основание представляет собой урацил, цитозин, гуанин или аденин, каждый из которых может необязательно содержать в качестве заместителя галоген;
    или его фармацевтически приемлемой соли.
  9. 9. Применение фармацевтической композиции по п.7 для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гриппа.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201691554A 2014-02-06 2015-02-06 4'-дифторметилзамещенные производные нуклеозидов в качестве ингибиторов репликации рнк вируса гриппа EA033866B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461936569P 2014-02-06 2014-02-06
PCT/US2015/014762 WO2015120237A2 (en) 2014-02-06 2015-02-06 4'-difluoromethyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of influenza rna replication

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691554A1 EA201691554A1 (ru) 2016-12-30
EA033866B1 true EA033866B1 (ru) 2019-12-03

Family

ID=53774368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691554A EA033866B1 (ru) 2014-02-06 2015-02-06 4'-дифторметилзамещенные производные нуклеозидов в качестве ингибиторов репликации рнк вируса гриппа

Country Status (21)

Country Link
US (2) US9370569B2 (ru)
EP (1) EP3102215B1 (ru)
JP (1) JP6581100B2 (ru)
KR (1) KR102327464B1 (ru)
CN (1) CN105979951B (ru)
AR (1) AR099312A1 (ru)
AU (1) AU2015213791B2 (ru)
CA (1) CA2945693C (ru)
CL (1) CL2016001973A1 (ru)
CR (1) CR20160400A (ru)
EA (1) EA033866B1 (ru)
HK (1) HK1225617A1 (ru)
IL (1) IL246929B (ru)
MA (1) MA39317A1 (ru)
MX (1) MX2016010105A (ru)
PE (1) PE20170203A1 (ru)
PH (1) PH12016501567A1 (ru)
SG (1) SG11201606368WA (ru)
TW (1) TWI620755B (ru)
WO (1) WO2015120237A2 (ru)
ZA (1) ZA201605979B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2016010105A (es) * 2014-02-06 2016-11-15 Riboscience Llc Derivados de nucleosido sustituidos con 4´ -difluorometilo como inhibidores de la replicacion de arn de la infuenza.
JP6479029B2 (ja) 2014-02-06 2019-03-06 ヘプタレス セラピューティクス リミテッドＨｅｐｔａｒｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ムスカリンｍ１受容体アゴニストとしての二環式アザ化合物
MA41213A (fr) * 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
CN106539810B (zh) * 2015-09-16 2021-03-09 济南高合医疗科技有限公司 一种富集了nuc-1031单一异构体的组合物及其制备方法和用途
CN106543220A (zh) 2015-09-16 2017-03-29 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 氨基磷酸酯化合物及其制备方法和晶体
CA3071612A1 (en) * 2017-07-31 2019-02-07 January Therapeutics, Inc. Organophosphate derivatives
CN111434671B (zh) * 2019-01-11 2023-07-11 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 肝脏特异性ampk激动剂及其制法和应用
BR112021019465A8 (pt) * 2019-04-02 2022-06-07 Aligos Therapeutics Inc Compostos que têm como alvo prmt5
WO2020223530A1 (en) * 2019-04-30 2020-11-05 Cure Biopharma Inc. Gemcitabine prodrugs
AU2020268893A1 (en) * 2019-05-03 2021-11-18 Terns Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treating cancer
WO2021168004A1 (en) 2020-02-18 2021-08-26 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
TWI775313B (zh) 2020-02-18 2022-08-21 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TW202322824A (zh) 2020-02-18 2023-06-16 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
CN117120444A (zh) 2021-04-16 2023-11-24 吉利德科学公司 使用酰胺制备卡巴核苷的方法
WO2022266384A1 (en) * 2021-06-17 2022-12-22 Terns Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
US12116380B2 (en) 2021-08-18 2024-10-15 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
IL315480A (en) * 2022-03-15 2024-11-01 Rome Therapeutics Inc Compounds and methods for treating disease
WO2024103016A1 (en) * 2022-11-11 2024-05-16 Rome Therapeutics, Inc. 4'-halomethyl-cytidine phosphoramidates and related compounds and their use in treating medical conditions

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192749A (en) * 1990-05-21 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. 4'-substituted nucleosides
US20030087873A1 (en) * 2000-10-18 2003-05-08 Lieven Stuyver Modified nucleosides for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
US20100003213A1 (en) * 2001-06-12 2010-01-07 Rene Robert Devos 4'-substituted nucleoside derivatives as inhibitors of hcv rna replication
US20130243725A1 (en) * 2012-03-13 2013-09-19 Gilead Sciences, Inc. 2'-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
WO2012040124A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
BR112014014740B1 (pt) 2011-12-22 2021-08-24 Alios Biopharma, Inc Compostos de nucleosídeos, nucleotídeos e análogos destes, seu uso e composição farmacêutica
UA113980C2 (uk) * 2012-03-21 2017-04-10 Аліос Біофарма, Інк. Заміщені нуклеозиди, нуклеотиди і їх аналоги
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
NZ702744A (en) 2012-05-22 2016-12-23 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
SG11201504554UA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9815864B2 (en) * 2013-06-26 2017-11-14 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2015054465A1 (en) * 2013-10-11 2015-04-16 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
MX2016010105A (es) * 2014-02-06 2016-11-15 Riboscience Llc Derivados de nucleosido sustituidos con 4´ -difluorometilo como inhibidores de la replicacion de arn de la infuenza.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192749A (en) * 1990-05-21 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. 4'-substituted nucleosides
US20030087873A1 (en) * 2000-10-18 2003-05-08 Lieven Stuyver Modified nucleosides for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
US20100003213A1 (en) * 2001-06-12 2010-01-07 Rene Robert Devos 4'-substituted nucleoside derivatives as inhibitors of hcv rna replication
US20130243725A1 (en) * 2012-03-13 2013-09-19 Gilead Sciences, Inc. 2'-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment

Also Published As

Publication number Publication date
TW201538517A (zh) 2015-10-16
US20170296664A1 (en) 2017-10-19
WO2015120237A2 (en) 2015-08-13
NZ723551A (en) 2020-09-25
AR099312A1 (es) 2016-07-13
AU2015213791B2 (en) 2019-11-14
MX2016010105A (es) 2016-11-15
EP3102215A2 (en) 2016-12-14
JP6581100B2 (ja) 2019-09-25
CA2945693A1 (en) 2015-08-13
EA201691554A1 (ru) 2016-12-30
TWI620755B (zh) 2018-04-11
JP2017506229A (ja) 2017-03-02
US9370569B2 (en) 2016-06-21
HK1225617A1 (zh) 2017-09-15
CR20160400A (es) 2016-11-07
PE20170203A1 (es) 2017-03-16
PH12016501567A1 (en) 2016-09-14
SG11201606368WA (en) 2016-09-29
AU2015213791A1 (en) 2016-09-08
KR102327464B1 (ko) 2021-11-16
KR20160145542A (ko) 2016-12-20
CN105979951B (zh) 2020-12-25
US10092649B2 (en) 2018-10-09
EP3102215B1 (en) 2021-06-16
ZA201605979B (en) 2024-10-30
CL2016001973A1 (es) 2017-02-17
IL246929A0 (en) 2016-09-29
IL246929B (en) 2019-09-26
MA39317A1 (fr) 2018-01-31
EP3102215A4 (en) 2018-01-24
CA2945693C (en) 2020-06-16
CN105979951A (zh) 2016-09-28
WO2015120237A3 (en) 2015-11-05
US20150225441A1 (en) 2015-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA033866B1 (ru) 4&#39;-дифторметилзамещенные производные нуклеозидов в качестве ингибиторов репликации рнк вируса гриппа
JP7080928B2 (ja) 置換ヌクレオシド、ヌクレオチドおよびその類似体
TWI593414B (zh) 疊氮核苷及核苷酸類似物
ES2477598T3 (es) Espironucleósidos oxetánicos uracílicos
ES2199365T3 (es) Compuestos con propiedades antihipertensivas, cardioprotectoras, anti-isquemicas y antilipoliticas.
KR102456417B1 (ko) Rna 바이러스 치료를 위한 2&#39;-치환된-n6-치환된 퓨린 뉴클레오티드
KR20110128947A (ko) 치환된 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체
CN113616659B (zh) 含有腺苷衍生物的药物组合物
WO2016115222A1 (en) 4&#39;-azido substituted nucleoside derivatives as inhibitors of ebola virus rna replication
KR102573609B1 (ko) 호흡기 세포융합 바이러스 rna 복제 억제제로서의 4&#39;-비닐 치환된 뉴클레오시드 유도체
JP2017523224A (ja) ネプラノシンａの１’，６’−異性体の鏡像体
JP2017057200A (ja) 抗ｄｎａウィルス活性などの生理活性を有するヌクレオシド誘導体
Ichikawa et al. Synthesis of 3′-β-carbamoylmethylcytidine (CAMC) and its derivatives as potential antitumor agents
NZ723551B2 (en) 4&#39;-difluoromethyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of influenza rna replication
NZ730923B2 (en) 4&#39;-vinyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus rna replication

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU