EA031489B1 - Способ лечения ревматоидного артрита - Google Patents
Способ лечения ревматоидного артрита Download PDFInfo
- Publication number
- EA031489B1 EA031489B1 EA201590359A EA201590359A EA031489B1 EA 031489 B1 EA031489 B1 EA 031489B1 EA 201590359 A EA201590359 A EA 201590359A EA 201590359 A EA201590359 A EA 201590359A EA 031489 B1 EA031489 B1 EA 031489B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- antibody
- fixed dose
- administered
- sequence
- seq
- Prior art date
Links
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 8
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 19
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 16
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 3
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 3
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 108010061103 cyclic citrullinated peptide Proteins 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ZJWIXBZTAAJERF-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N ZJWIXBZTAAJERF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- BXPHMHQHYHILBB-BZSNNMDCSA-N Lys-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BXPHMHQHYHILBB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- MUARUIBTKQJKFY-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MUARUIBTKQJKFY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- IFPBAGJBHSNYPR-ZKWXMUAHSA-N Ser-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O IFPBAGJBHSNYPR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 108010077435 glycyl-phenylalanyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 108010005834 tyrosyl-alanyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 1
- AXFMEGAFCUULFV-BLFANLJRSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s,3r)-2-amino-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AXFMEGAFCUULFV-BLFANLJRSA-N 0.000 description 1
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- UHMQKOBNPRAZGB-CIUDSAMLSA-N Ala-Glu-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N UHMQKOBNPRAZGB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YHBDGLZYNIARKJ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N YHBDGLZYNIARKJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- LFFOJBOTZUWINF-ZANVPECISA-N Ala-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 LFFOJBOTZUWINF-ZANVPECISA-N 0.000 description 1
- PQWTZSNVWSOFFK-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)CN=C(N)N PQWTZSNVWSOFFK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HAVKMRGWNXMCDR-STQMWFEESA-N Arg-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HAVKMRGWNXMCDR-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- NTWOPSIUJBMNRI-KKUMJFAQSA-N Asn-Lys-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTWOPSIUJBMNRI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KQBVNNAPIURMPD-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KQBVNNAPIURMPD-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- LBOVBQONZJRWPV-YUMQZZPRSA-N Asp-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LBOVBQONZJRWPV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LTCKTLYKRMCFOC-KKUMJFAQSA-N Asp-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LTCKTLYKRMCFOC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YFXFOZPXVFPBDH-VZFHVOOUSA-N Cys-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CS)C(O)=O YFXFOZPXVFPBDH-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VOLVNCMGXWDDQY-LPEHRKFASA-N Gln-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O VOLVNCMGXWDDQY-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- RGAOLBZBLOJUTP-GRLWGSQLSA-N Gln-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N RGAOLBZBLOJUTP-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 1
- MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N Gln-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FGWRYRAVBVOHIB-XIRDDKMYSA-N Gln-Pro-Trp Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O FGWRYRAVBVOHIB-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- DYVMTEWCGAVKSE-HJGDQZAQSA-N Gln-Thr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O DYVMTEWCGAVKSE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- ZOXBSICWUDAOHX-GUBZILKMSA-N Glu-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O ZOXBSICWUDAOHX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RJONUNZIMUXUOI-GUBZILKMSA-N Glu-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RJONUNZIMUXUOI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N Gly-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N Gly-Asn-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- MHHUEAIBJZWDBH-YUMQZZPRSA-N Gly-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN MHHUEAIBJZWDBH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- HKSNHPVETYYJBK-LAEOZQHASA-N Gly-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN HKSNHPVETYYJBK-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IGOYNRWLWHWAQO-JTQLQIEISA-N Gly-Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 IGOYNRWLWHWAQO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- HOLOYAZCIHDQNS-YVNDNENWSA-N Ile-Gln-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N HOLOYAZCIHDQNS-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 206010051792 Infusion related reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N L-Met-L-Phe Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N Leu-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N Leu-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- FMFNIDICDKEMOE-XUXIUFHCSA-N Leu-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FMFNIDICDKEMOE-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- 208000032912 Local swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- LXNPMPIQDNSMTA-AVGNSLFASA-N Lys-Gln-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 LXNPMPIQDNSMTA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WXHHTBVYQOSYSL-FXQIFTODSA-N Met-Ala-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WXHHTBVYQOSYSL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034016 Paronychia Diseases 0.000 description 1
- 241000029132 Paronychia Species 0.000 description 1
- UEXCHCYDPAIVDE-SRVKXCTJSA-N Phe-Asp-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 UEXCHCYDPAIVDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RIYZXJVARWJLKS-KKUMJFAQSA-N Phe-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RIYZXJVARWJLKS-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZVJGAXNBBKPYOE-HKUYNNGSSA-N Phe-Trp-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVJGAXNBBKPYOE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N Pro-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N Pro-Ser-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- 206010061924 Pulmonary toxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- IDCKUIWEIZYVSO-WFBYXXMGSA-N Ser-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C)C(O)=O)=CNC2=C1 IDCKUIWEIZYVSO-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- GRSLLFZTTLBOQX-CIUDSAMLSA-N Ser-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GRSLLFZTTLBOQX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N Ser-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XVWDJUROVRQKAE-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CC=CC=C1 XVWDJUROVRQKAE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- VPZKQTYZIVOJDV-LMVFSUKVSA-N Thr-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VPZKQTYZIVOJDV-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- NZRUWPIYECBYRK-HTUGSXCWSA-N Thr-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O NZRUWPIYECBYRK-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N Thr-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- KDWZQYUTMJSYRJ-BHYGNILZSA-N Trp-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)O KDWZQYUTMJSYRJ-BHYGNILZSA-N 0.000 description 1
- YVXIAOOYAKBAAI-SZMVWBNQSA-N Trp-Leu-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 YVXIAOOYAKBAAI-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- RCMHSGRBJCMFLR-BPUTZDHNSA-N Trp-Met-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 RCMHSGRBJCMFLR-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N Tyr-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- DLZKEQQWXODGGZ-KWQFWETISA-N Tyr-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DLZKEQQWXODGGZ-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- ZAGPDPNPWYPEIR-SRVKXCTJSA-N Tyr-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZAGPDPNPWYPEIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YOTRXXBHTZHKLU-BVSLBCMMSA-N Tyr-Trp-Met Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOTRXXBHTZHKLU-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- RZAGEHHVNYESNR-RNXOBYDBSA-N Tyr-Trp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RZAGEHHVNYESNR-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 1
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 1
- QPZMOUMNTGTEFR-ZKWXMUAHSA-N Val-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPZMOUMNTGTEFR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- QHFQQRKNGCXTHL-AUTRQRHGSA-N Val-Gln-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QHFQQRKNGCXTHL-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- JZWZACGUZVCQPS-RNJOBUHISA-N Val-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N JZWZACGUZVCQPS-RNJOBUHISA-N 0.000 description 1
- UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N Val-Leu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACINEQKBTSRMIM-UHFFFAOYSA-N benzyl-methyl-octadecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 ACINEQKBTSRMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N but-2-ene Chemical group CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000046157 human CSF2 Human genes 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 108010016686 methionyl-alanyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940043515 other immunoglobulins in atc Drugs 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 231100000374 pneumotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007047 pulmonary toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010072644 valyl-alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/243—Colony Stimulating Factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
В изобретении предложен способ лечения пациента, страдающего ревматоидным артритом, включающий подкожное введение указанному пациенту антитела против GM-CSF в дозах, которые являются эффективными в клинических условиях.
Description
Область изобретения
В настоящем изобретении предложен способ лечения пациента, страдающего ревматоидным артритом, включающий подкожное введение указанному пациенту антитела против гранулоцитарномакрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF). Антитела против GM-CSF, в частности MOR103, вводят пациентам, страдающим ревматоидным артритом, в дозах, которые являются эффективными в клинических условиях.
Предшествующий уровень техники
Ревматоидный артрит (РА) представляет собой системное воспалительное заболевание, которое поражает от 0,5 до 1% взрослого населения во всем мире. РА преимущественно поражает суставы и характеризуется хроническим воспалением синовиальной ткани, что, в конечном счете, приводит к разрушению хряща, кости и связок и может вызывать деформацию сустава. РА имеет пик встречаемости между 40 и 60 годами и поражает преимущественно женщин. Причина РА неизвестна; однако некоторые антигены гистосовместимости связывают с более неблагоприятными исходами. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) обеспечивают лишь облегчение симптомов. Болезньмодифицирующие антиревматические лекарственные средства (БМАРС), краеугольный камень в лечении РА на протяжении всех стадий заболевания, поддерживают или улучшают физическую функцию и замедляют рентгенографическое повреждение сустава. В воспаленных суставах обнаруживают повышение провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкин-1, интерлейкин-6 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестримулирующий фактор (GM-CSF), приводящих к активации и пролиферации иммунных клеток.
В последнее время биологические соединения, такие как антитела, направленно действующие на фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), В-клетки или Т-клетки, применяют для лечения РА, но попрежнему многие пациенты не чувствительны к таким видам терапии. В качестве возможной точки воздействия для воспалительных заболеваний, таких как РА, были предложены колониестимулирующие факторы (CSF) (обзор, например, в Nat. Rev. Immunol. (2008), 8, 533-44) или Nat. Rev. Rheumatol. (2009), 5, 554-9). Одним из таких CSF является гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF).
MOR103 представляет собой полностью человеческое антитело против GM-CSF (Mol. Immunol. (2008), 46, 135-44; WO 2006/122797). MOR103 также находится на стадии клинических испытаний 1b для лечения рассеянного склероза. В настоящем изобретении описана разработка клинически эффективной схемы лечения РА, включающей MOR103.
Краткое изложение сущности изобретения
В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения пациента, страдающего ревматоидным артритом, включающий подкожное введение указанному пациенту антитела против GM-CSF:
(1) в дозе по меньшей мере 1,0 мг/кг или (2) в фиксированной дозе от 40 до 400 мг, где указанное антитело против GM-CSF содержит область HCDR1 с последовательностью GFTFSSYWMN (SEQ ID NO: 2), область HCDR2 с последовательностью GIENKYAGGATYYAASVKG (SEQ ID NO: 3), область HCDR3 с последовательностью GFGTDF (SEQ ID NO: 4), область LCDR1 с последовательностью SGDSIGKKYAY (SEQ ID NO: 5), область LCDR2 с последовательностью KKRPS (SEQ ID NO: 6) и область LCDR3 с последовательностью SAWGDKGM (SEQ ID NO: 7) и где указанное антитело против GM-CSF вводят в виде фармацевтической композиции с фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или стабилизаторами, где буфер представляет собой гистидин, сахар представляет собой сорбит и неионное поверхностно-активное вещество представляет собой Tween-80.
Указанное антитело можно вводить подкожно в дозе по меньшей мере 1,0, по меньшей мере 1,5, по меньшей мере 2,0, по меньшей мере 2,5, по меньшей мере 3,0, по меньшей мере 3,5 или по меньшей мере 4,0 мг/кг.
Указанное антитело можно вводить в фиксированной дозе 40 мг, в фиксированной дозе 75 мг, в фиксированной дозе 100 мг, в фиксированной дозе 140 мг, в фиксированной дозе 150 мг, в фиксированной дозе 180 мг, в фиксированной дозе 200 мг, в фиксированной дозе 280 мг, в фиксированной дозе 300 мг или в фиксированной дозе 400 мг.
Предпочтительно указанное антитело вводят раз в две недели, ежемесячно или раз в два месяца.
Предпочтительно указанное антитело вводят каждую неделю, каждую вторую неделю, каждую третью неделю, каждую четвертую неделю или каждую шестую неделю.
Более предпочтительно указанное антитело вводят еженедельно.
Указанное антитело против GM-CSF можно вводить в комбинации с БМАРС (болезньмодифицирующее антиревматическое лекарственное средство), таким как метотрексат.
Предпочтительно указанная фармацевтическая композиция содержит антитело против GM-CSF и фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент, где носитель и/или эксципиент состоит из 30 мМ гистидина, рН 6,0, 200 мМ сорбита и 0,02% Tween-80.
- 1 031489
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 продемонстрирована аминокислотная последовательность и последовательность ДНК MOR04357.
На фиг. 2 продемонстрировано сравнение основных изменений показателя DAS28 через четыре недели (слева) и через восемь недель (справа) лечения. Изменения показателя DAS28 сравнивают с исходными уровнями, т.е. со статусом заболевания до лечения.
На фиг. 3 продемонстрирован средний показатель ACR20 для всех групп лечения через четыре недели. Повышение показателей ACR20 соответствует снижению степени тяжести заболевания.
На фиг. 4 продемонстрирован средний показатель ACR20 для всех групп лечения через восемь недель. Повышение показателей ACR20 соответствует снижению степени тяжести заболевания.
Описание изобретения
Термины GM-CSF и GMCSF относятся к белку, известному как GM-CSF или гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор, имеющему следующие синонимы: колониестимулирующий фактор 2, CSF2, GMCSF, GM-CSF, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, MGCI 31935, MGC138897, молграмостим, сарграмостим. GM-CSF человека имеет аминокислотную последовательность (UniProt P04141):
MWLQSLLLLGTVACSISAPARSPSPSTQPWEHVNAIQEARRLLNLSRDTAAEMNE TVEVISEMFDLQEPTCLQTRLELYKQGLRGSLTKLKGPLTMMASHYKQHCPPTPETSCA TQIITFESFKENLKDFLLVIPFDCWEPVQE (SEQ Ш NO: 1).
MOR103 представляет собой антитело против GM-CSF, аминокислотная последовательность и последовательность ДНК которого представлены на фиг. 1. MOR103, MOR04357 и MOR4357 используются как синонимы для описания антитела, продемонстрированного на фиг. 1. MOR04357 содержит область HCDR1 с последовательностью GFTFSSYWMN (SeQ ID NO: 2), область HCDR2 с последовательностью GIENKYAGGATYYAASVKG (SEQ ID NO.: 3), область HCDR3 с последовательностью GFGTDF (SEQ ID NO: 4), область LCDR1 с последовательностью SGDSIGKKYAY (SEQ ID NO: 5), область LCDR2 с последовательностью KKRPS (SEQ ID NO: 6), область LCDR3 с последовательностью SAWGDKGM (SEQ ID NO: 7). MOR04357 содержит вариабельную тяжелую цепь с последовательностью
Q VQLVESGGGL VQPGGSLRLSC AASGFTF S S YWMNWVRQ APGKGLEWVSGIENKYAG
GATYYAASVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGFGTDFWGQGTLVT
VSS (SEQ Ш NO: 8) и вариабельную легкую цепь с последовательностью DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDSIGKKYAYWYQQKPGQAPVLVIYKKRPSGIPERFSG
SNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCSAWGDKGMVFGGGTKLTVLGQ (SEQ ID NO: 9).
При использовании здесь специфичный в отношении или специфически связывается с относится к антителу, селективно или предпочтительно связывающемуся с GM-CSF. Предпочтительно аффинность связывания с антигеном представляет собой значение Kd 109 моль/л или ниже (например, 1010 моль/л), предпочтительно со значением Kd 1010 моль/л или ниже (например, 1012 моль/л). Аффинность связывания определяют стандартным анализом связывания, таким как метод поверхностного плазмонного резонанса (BIACORE®).
Термин антитело использован здесь в самом широком смысле и преимущественно охватывает моноклональные антитела, поликлональные антитела, мультиспецифичные антитела (например, биспецифичные антитела), образованные по меньшей мере из двух интактных антител, и фрагменты антитела при условии, что они демонстрируют желаемую биологическую активность.
Фрагменты антитела здесь включают часть интактного антитела, которое сохраняет способность связываться с антигеном. Примеры фрагментов антитела включают Fab, Fab', F(ab')2 и Fv-фрагменты; диатела; линейные антитела; молекулы одноцепочечных антител и мультиспецифичные антитела, полученные из фрагментов антитела.
Термин моноклональное антитело при использовании здесь относится к антителу, полученному из популяции, по существу, однородных антител, т.е. отдельные антитела, составляющие популяцию, идентичны и/или связываются с тем же самым эпитопом, за исключением возможных вариантов, которые могут образовываться при получении моноклонального антитела, такие варианты обычно присутствуют в небольших количествах. В отличие от препаратов поликлональных антител, обычно содержащих разные антитела, направленные против разных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело направлено против одной детерминанты на антигене. Помимо их специфичности, моноклональные антитела являются преимущественными в том, что они не содержат других иммуноглобулинов.
В данном описании моноклональное антитело преимущественно включает химерные антитела (иммуноглобулины), в которых часть тяжелой и/или легкой цепи идентична или гомологична соответствующим последовательностям антител, имеющих происхождение от определенного вида или принадлежащих определенному классу или подклассу антител, в то время как остальная часть цепи (цепей) иден
- 2 031489 тична или гомологична соответствующим последовательностям антител, имеющих происхождение от других видов или принадлежащих другому классу или подклассу антител, а также фрагменты таких антител, при условии, что они демонстрируют желаемую биологическую активность.
Гуманизированные формы антител, не являющихся человеческими (например, мышиные) представляют собой химерные антитела, содержащие минимальную последовательность, имеющую происхождение от иммуноглобулинов, не являющихся человеческими. Главным образом, гуманизированные антитела представляют собой иммуноглобулины человека (антитело-реципиент), в которых остатки гипервариабельной области реципиента заменены остатками гипервариабельной области видов, не являющихся человеком (антитело-донор), таких как мышь, крыса, кролик или примат, не являющийся человеком, имеющих желаемые специфичность, аффинность и активность. В некоторых случаях остатки каркасных областей (FR) иммуноглобулина человека заменены соответствующими остатками, не являющимися человеческими. Кроме того, гуманизированные антитела могут содержать остатки, которые не обнаруживаются в антителе-реципиенте или в антителе-доноре. Эти модификации проводят для дальнейшего улучшения активности антитела. В общем, гуманизированное антитело будет содержать по существу все по меньшей мере из одного и типично двух вариабельных доменов, в которых все или по существу все гипервариабельные области соответствуют аналогичным областям иммуноглобулина, не являющегося человеческим и все или по существу все FR представляют собой последовательности иммуноглобулина человека, за исключением замен FR, как указано выше. Гуманизированное антитело возможно также будет содержать по меньшей мере часть константной области иммуноглобулина, обычно иммуноглобулина человека.
Человеческое антитело здесь представляет собой антитело, содержащее структуру аминокислотной последовательности, которая соответствует структуре аминокислотной последовательности антитела, получаемого из человеческой В-клетки, и включает антигенсвязывающие фрагменты человеческих антител. Такие антитела могут быть идентифицированы или сделаны множеством методик, включая, без ограничения, получение трансгенных животных (например, мышей), которые в результате иммунизации способны вырабатывать человеческие антитела в отсутствие эндогенного иммуноглобулина; селекцию из библиотек фагового дисплея, экспрессирующих человеческие антитела или человеческое антитело; образование посредством in vitro активированных В и выделение из гибридом, продуцирующих человеческие антитела.
В определенных воплощениях антитело, применяемое в настоящем изобретении, вводят в комбинации с дополнительным лекарственным средством, которое лечит РА.
Дополнительное лекарственное средство может представлять собой болезнь-модифицирующие антиревматические лекарственные средства (БМАРС), такие как метотрексат (МТХ).
Эти дополнительные лекарственные средства обычно применяют в тех же дозах и вводят теми же путями, как указано выше и ниже.
Лечение пациента или субъекта относится как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или превентивным мерам.
Термин фармацевтическая композиция относится к композиции, находящейся в такой форме, которая позволяет биологической активности активного ингредиента или ингредиентов, т.е. антитела по настоящему изобретению, быть эффективной и которая не содержит дополнительных компонентов, неприемлемо токсичных для субъекта, которому будут вводить композицию. Такие композиции являются стерильными.
Антитело здесь представляет собой предпочтительно полученное рекомбинантно в клетке-хозяине, трансформированной последовательностями нуклеиновых кислот, кодирующих тяжелые и легкие цепи (например, где клетка-хозяин была трансформирована одним или более векторами, содержащими указанную нуклеиновую кислоту). Предпочтительной клеткой-хозяином является клетка млекопитающего, наиболее предпочтительно клетка PER.C6.
Терапевтические композиции антитела по настоящему изобретению готовят для хранения смешиванием антитела, имеющего желаемую степень чистоты, с возможными фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или стабилизаторами в форме лиофилизированных композиций или водных растворов. Приемлемые носители, эксципиенты или стабилизаторы не являются токсичными для реципиентов при используемых дозировках и концентрациях и включают буферы, такие как фосфат, цитрат, гистидин и другие органические кислоты, антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как хлоридоктадецилметилбензиламмония; хлорид гексаметониума; хлорид бензалкония; хлорид бензетониума; фенол; бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил или пропиларабен; катехол; резорцин; циклогексан; 3-пентанол и м-крезол); полипептиды с низкой молекулярной массой (менее чем примерно 10 остатков); белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноголбулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как ЭДТА; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например, белковые комплексы цинка); и/или неионные поверхностно-активные веще
- 3 031489 ства, такие как TWEEN™ (такие как Tween-80), PLURONICS™ или полиэтиленгликоль (ПЭГ).
Примеры
Пример 1. Дизайн и концепция клинических испытаний фазы 1б/фазы 2а.
Проводили многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование для оценки безопасности, предварительной клинической активности и иммуногенности множественных доз MOR103, вводимых внутривенно пациентам с активной стадией ревматоидного артрита.
Первичными клиническими показателями были частота неблагоприятных эффектов и профиль безопасности. Вторичные клинические показатели включали показатели DAS28, показатели ACR и критерии ответа EULAR28.
Клиническое исследование включало три группы лечения. В каждой группе лечения пациент получал плацебо или MOR103. Дозы MOR103 составляли 0,3 мг/кг массы тела для группы лечения 1, 1,0 мг/кг массы тела для группы лечения 2 и 1,5 мг/кг массы тела для группы лечения 3. MOR103 и плацебо вводили внутривенно, еженедельно, в общей сложности 4 дозы.
Характеристика групп лечения приведена в табл. 1.
Таблица 1
| Г руппы | Назначенные вмешательства |
| Экспериментальная группа 1: MOR103, экспериментальное Биологический агент: MOR103 0,3 мг/кг или плацебо | Лекарственное средство: MOR103 MOR103 0,3 мг/кг или плацебо в/в, 4 дозы |
| Экспериментальная группа 2: MOR103, экспериментальное Биологический агент: MOR103 1,0 мг/кг или плацебо | Лекарственное средство: MOR103 MOR103 1,0 мг/кг или плацебо в/в, 4 дозы |
| Экспериментальная группа 3: MOR103, экспериментальное Биологический агент: MOR103 1,5 мг/кг или плацебо | Лекарственное средство: MOR103 MOR103 1,5 мг/кг или плацебо в/в, 4 дозы |
Подходящими для участия в исследовании были пациенты от 18 лет и старше и обоих полов (мужчины и женщины). Здоровые волонтеры не допускались.
Критерии включения были следующими:
Ревматоидный артрит (РА) по пересмотренному критерию ACR 1987.
Активный РА: три или более отечных и три болезненных суставов по меньшей мере с одним отечным суставом руки, исключая проксимальные межфаланговые суставы.
С-реактивный белок (CRP) более 5,0 мг/л (ревматоидный фактор (RF) и серонегативность по антителам против циклического цитруллинированного пептида (ССР)); CRP более 2 мг/л (RF и/или серопозитивность по антителам против ССР).
DAS28 менее 5,1.
Стабильный режим сопутствующего лечения PA (НПВС, стероиды, небиологические БМАРС).
Отрицательная проба туберкулином PPD (очищенный белковый продукт).
Критерии исключения были следующими:
Предшествующая терапия агентами, элиминирующими В- или Т-клетки, отличными от ритуксимаба (например, Кэмпас). Предшествующее лечение ритуксимабом, ингибиторами ФНО, другими биопрепаратами (например, терапия антителами против IL-1 (интерлейкин-1)) и системными иммуносупрессирующими агентами разрешено с периодом вымывания.
Любые продолжающиеся, выраженные или рецидивирующие инфекции в анамнезе.
Любые активные воспалительные заболевания, отличные от РА.
Лечение системным лекарственным препаратом, проходящим клинические испытания в течение 6 месяцев перед скринингом.
Женщины, способные к деторождению, кроме получающих стабильные дозы метотрексата или лефлуномида.
Выраженное сердечное или легочное заболевание (включая связанную с метотрексатом легочную токсичность).
Печеночная или почечная недостаточность.
- 4 031489
Пример 2. Отбор пациентов и группа пациентов.
Клиники для отбора пациентов, скрининга и лечения располагались в Болгарии, Германии, Нидерландах, Польше и Украине.
В исследование были включены 96 пациентов. 27 пациентов получали плацебо, 24 пациента получали MOR103 в дозе 0,3 мг/кг, 22 пациента получали MOR103 в дозе 1,0 мг/кг и 23 пациента получали MOR103 в дозе 1,5 мг/кг. Средний возраст и средний индекс массы тела (ИМТ) были примерно одинаковыми во всех группах лечения. Ключевые характеристики суммированы в табл. 2.
Таблица 2
| Характеристика | Плацебо N = 27 | Активные группы лечения MOR103 | |||
| 0,3 мг/кг N = 24 | 1,0 мг/кг N = 22 | 1,5 мг/кг N = 23 | Всего активных N = 69 | ||
| Возраст | 53,8 | 57,4 | 49 | 53 | 53,3 |
| ИМТ | 26,3 | 26,3 | 26,1 | 25,7 | 26,0 |
| Пол-Женский | 19 (70%) | 21 (88%) | 17 (77%) | 18 (78%) | 56(81%) |
| Белокожие | 27 | 24 | 22 | 23 | 69 |
90% всех исследуемых пациентов ранее лечили БМАРС. Наиболее часто используемым БМАРС был метотрексат (75% всех пациентов). Интенсивность предшествующего лечения БМАРС сравнивали во всех группах лечения.
Перед введением MOR103 или плацебо измеряли активность заболевания у всех пациентов согласно принятым руководствам, рассчитывая показатель DAS28, индекс активности заболевания по оценке 28 суставов (см., например, Ann. Rheum. Dis. (2009), 68, 954-60). Показатель DAS28 является подтвержденным и обычно используемым способом количественной оценки статуса заболевания пациентов с РА. Средний показатель DAS28 сравнивали во всех группах лечения.
Пример 3. Профиль безопасности.
На основании доступных наблюдаемых данных по безопасности, MOR103 продемонстрировало благоприятный профиль безопасности для всех исследуемых доз.
Основные наблюдения были следующими:
В период проведения исследования не наблюдали смертей.
Не наблюдали реакций, связанных с инфузией.
Наблюдали два тяжелых побочных эффекта (SAE).
У одного пациента из группы плацебо развилась паронихия.
У одного пациента из группы лечения 0,3 мг/кг развился плеврит.
Большее количество неблагоприятных эффектов, появившихся во время лечения (ТЕАЕ), наблюдали в группе плацебо (25,9%), чем в группах активного лечения (14,5%).
Большинство ТЕАЕ были умеренными.
Тяжелых ТЕАЕ не наблюдали в группах активного лечения.
В общем, можно сделать вывод, что лечение MOR103 всеми исследуемыми дозами является безопасным. Наблюдали два случая тяжелых неблагоприятных эффекта, оба имели место не в группах лечения, показавших клиническую эффективность (см. ниже). Ожидали, что подкожное введение MOR103 в дозе, приводящей к уровню лекарственного средства антитела в крови пациентов, эквивалентному такому же уровню при внутривенном применении в настоящем исследовании, покажет сходный профиль безопасности.
Пример 4. Эффективность - DAS28.
Спустя 4 и 8 недель после первого введения MOR103 (или плацебо) определяли показатели DAS28 для всех пациентов. Повышение показателей DAS28 связано со сниженной степенью тяжести заболевания. Результаты показаны на фиг. 2 как средние изменения, сравниваемые с исходным уровнем, т. е. статусом заболевания до лечения.
Группа плацебо демонстрирует лишь незначительные изменения. Пациенты, которых лечили 0,3 мг/кг MOR103, показали слабое повышение показателей DAS28, что указывает на незначительно сниженную степень тяжести заболевания. Напротив, пациенты, которых лечили 1,0 мг/кг MOR103 или 1,5 мг/кг, продемонстрировали значительное повышение показателей DAS28, что указывает на высокую эффективность MOR103 при этих дозах.
Пример 5. Эффективность - ACR20.
В качестве другой оценки эффективности применяли критерий ACR20. Критерий ACR20 является мерой улучшения по числу болезненных или отечных суставов и улучшения по определенным другим параметрам. Способ измерения показателей ACR в высшей степени стандартизирован. В настоящем клиническом исследовании применяли соответствующие руководства. Результаты представлены на фиг. 3 и 4. Более высокие показатели соответствуют снижению степени тяжести заболевания.
В соответствии с результатами показателей DAS28 (см. пример 4) показатели ACR также демонстрируют выраженное клиническое улучшение состояния пациентов после лечения 1,0 мг/кг MOR103 или 1,5 мг/кг MOR103. Улучшение спустя 4 недели является сильно выраженным для группы 1,0 мг/кг
- 5 031489 (р менее 0,0001). Рассматриваемые вместе, показатели ACR20 подтверждают неожиданное открытие того, что эффективность MOR103 может быть продемонстрирована со сравнительно небольшим числом пациентов в каждой группе лечения и сравнительно коротким периодом лечения.
Пример 6. Клиническое исследование с дополнительными дозами MOR103.
Клиническое исследование, изложенное здесь выше, повторяют с дополнительными дозами MOR103. MOR103 вводят пациентам внутривенно в дозе 0,5 мг/кг (группа лечения 1) и 0,75 мг/кг (группа лечения 2). Все другие параметры идентичны указанным в примере 1.
Обе группы лечения показали благоприятный профиль безопасности и продемонстрировали клиническую эффективность, оцененную показателями DAS28 и показателями ACR20.
Пример 7. Клиническое исследование подкожных композиций MOR103.
Клиническое исследование, изложенное здесь выше, повторяют с подкожными композициями MOR103. Для достижения сходных уровней MOR103 в крови пациентов, наблюдаемых при внутривенном лечении, подкожные дозы MOR103 повышают.
В различных группах лечения MOR103 вводят пациентам в дозе 1,5, 2,0, 3,0 и 4,0 мг/кг. Лекарственное средство вводят подкожно, раз в две недели, ежемесячно или раз в два месяца. Все другие параметры идентичны указанным в примере 1.
Все группы лечения демонстрируют благоприятный профиль безопасности и демонстрируют клиническую эффективность, как оценено показателями DAS28 и показателями ACR20.
Пример 8. Клиническое исследование подкожных композиций MOR103 в фиксированной дозе.
Пример 7 повторяют с фиксированной дозой MOR103. В различных группах лечения MOR103 вводят пациентам в фиксированной дозе 75, 100, 150, 200, 300 и 400 мг. Лекарственное средство вводят подкожно каждую неделю, каждую вторую неделю, каждую четвертую неделю или каждую шестую неделю. Все другие параметры идентичны описанным здесь выше в примерах.
Все группы лечения демонстрируют благоприятный профиль безопасности и демонстрируют клиническую эффективность, как оценено показателями DAS28 и показателями ACR20.
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ <110> Морфосис АГ
Схебль, Амгад
Гертле, Стефан
Штайдль, Стефан
Леклайр, Штефане <120> СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА <130> AGS/LU65485 <140> 12185235.4 <141> 2012-09-20 <150> 61/703871 <151> 2012-09-21 <160> 9 <170> FastSEQ для Windows Версия 4.0 <210> 1 <211> 144 <212> ПРТ <213> Homo Sapiens <400> 1
| Met 1 | Trp | Leu | Gln | Ser 5 | Leu | Leu | Leu | Leu | Gly 10 | Thr | Val | Ala | Cys | Ser 15 | Ile |
| Ser | Ala | Pro | Ala | Arg | Ser | Pro | Ser | Pro | Ser | Thr | Gln | Pro | Trp | Glu | His |
| 20 | 25 | 30 | |||||||||||||
| Val | Asn | Ala | Ile | Gln | Glu | Ala | Arg | Arg | Leu | Leu | Asn | Leu | Ser | Arg | Asp |
| 35 | 40 | 45 |
- 6 031489
| Thr Ala 50 | Ala | Glu Met | Asn | Glu 55 | Thr Val | Glu | Val | Ile 60 | Ser | Glu | Met | Phe | |||
| Asp | Leu | Gln | Glu | Pro | Thr | Cys | Leu | Gln | Thr | Arg | Leu | Glu | Leu | Tyr | Lys |
| 65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
| Gln | Gly | Leu | Arg | Gly | Ser | Leu | Thr | Lys | Leu | Lys | Gly | Pro | Leu | Thr | Met |
| 85 | 90 | 95 | |||||||||||||
| Met | Ala | Ser | His | Tyr | Lys | Gln | His | Cys | Pro | Pro | Thr | Pro | Glu | Thr | Ser |
| 100 | 105 | 110 | |||||||||||||
| Cys | Ala | Thr | Gln | Ile | Ile | Thr | Phe | Glu | Ser | Phe | Lys | Glu | Asn | Leu | Lys |
| 115 | 120 | 125 | |||||||||||||
| Asp | Phe | Leu | Leu | Val | Ile | Pro | Phe | Asp | Cys | Trp | Glu | Pro | Val | Gln | Glu |
| 130 | 135 | 140 |
| <210> | 2 | |
| <211> | 10 | |
| <212> | ПРТ | |
| <213> | Искусственная | последовательность |
| <220> | ||
| <223> | полипептид | |
| <400> | 2 | |
| Gly Phe Thr Phe Ser | Ser Tyr Trp Met Asn | |
| 1 | 5 | 10 |
| <210> | 3 | ||
| <211> | 19 | ||
| <212> | ПРТ | ||
| <213> | Искусственная | последовательность | |
| <220> | |||
| <223> | полипептид | ||
| <400> | 3 | ||
| Gly Ile Glu Asn Lys | Tyr Ala Gly Gly Ala | Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser | |
| 1 | 5 | 10 | 15 |
| Val Lys Gly |
| <210> <211> <212> <213> | 4 6 ПРТ Искусственная | последовательность |
| <220> | ||
| <223> | полипептид | |
| <400> | 4 | |
| Gly Phe Gly Thr Asp | Phe | |
| 1 | 5 |
<210> 5 <211> 11 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> полипептид
- 7 031489 <400> 5
Ser Gly Asp Ser Ile Gly Lys Lys Tyr Ala Tyr
5 10 <210> 6 <211> 5 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> полипептид <400> 6
Lys Lys Arg Pro Ser
5 <210> 7 <211> 8 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> полипептид <400> 7
Ser Ala Trp Gly Asp Lys Gly Met
5 <210> 8 <211> 117 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> полипептид <400> 8
| Gln | Val | Gln | Leu | Val | Glu | Ser | Gly | Gly | Gly | Leu | Val | Gln | Pro | Gly | Gly |
| 1 | 5 | 10 | 15 | ||||||||||||
| Ser | Leu | Arg | Leu | Ser | Cys | Ala | Ala | Ser | Gly | Phe | Thr | Phe | Ser | Ser | Tyr |
| 20 | 25 | 30 | |||||||||||||
| Trp | Met | Asn | Trp | Val | Arg | Gln | Ala | Pro | Gly | Lys | Gly | Leu | Glu | Trp | Val |
| 35 | 40 | 45 | |||||||||||||
| Ser | Gly | Ile | Glu | Asn | Lys | Tyr | Ala | Gly | Gly | Ala | Thr | Tyr | Tyr | Ala | Ala |
| 50 | 55 | 60 | |||||||||||||
| Ser | Val | Lys | Gly | Arg | Phe | Thr | Ile | Ser | Arg | Asp | Asn | Ser | Lys | Asn | Thr |
| 65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
| Leu | Tyr | Leu | Gln | Met | Asn | Ser | Leu | Arg | Ala | Glu | Asp | Thr | Ala | Val | Tyr |
| 85 | 90 | 95 | |||||||||||||
| Tyr | Cys | Ala | Arg | Gly | Phe | Gly | Thr | Asp | Phe | Trp | Gly | Gln | Gly | Thr | Leu |
| 100 | 105 | 110 | |||||||||||||
| Val | Thr | Val | Ser | Ser | |||||||||||
| 115 |
<210> 9 <211> 106 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность
- 8 031489 <220>
<223> полипептид <400> 9
| Asp | Ile | Glu | Leu | Thr | Gln | Pro | Pro | Ser | Val | Ser | Val | Ala | Pro | Gly | Gln |
| 1 | 5 | 10 | 15 | ||||||||||||
| Thr | Ala | Arg | Ile | Ser | Cys | Ser | Gly | Asp | Ser | Ile | Gly | Lys | Lys | Tyr | Ala |
| 20 | 25 | 30 | |||||||||||||
| Tyr | Trp | Tyr | Gln | Gln | Lys | Pro | Gly | Gln | Ala | Pro | Val | Leu | Val | Ile | Tyr |
| 35 | 40 | 45 | |||||||||||||
| Lys | Lys | Arg | Pro | Ser | Gly | Ile | Pro | Glu | Arg | Phe | Ser | Gly | Ser | Asn | Ser |
| 50 | 55 | 60 | |||||||||||||
| Gly | Asn | Thr | Ala | Thr | Leu | Thr | Ile | Ser | Gly | Thr | Gln | Ala | Glu | Asp | Glu |
| 65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
| Ala | Asp | Tyr | Tyr | Cys | Ser | Ala | Trp | Gly | Asp | Lys | Gly | Met | Val | Phe | Gly |
| 85 | 90 | 95 | |||||||||||||
| Gly | Gly | Thr | Lys | Leu | Thr | Val | Leu | Gly | Gln | ||||||
| 100 | 105 |
Claims (9)
- (1) в дозе по меньшей мере 1,0 мг/кг или (2) в фиксированной дозе от 40 до 400 мг, где указанное антитело против GM-CSF содержит область HCDR1 с последовательностью GFTFSSYWMN (SEQ ID NO: 2), область HCDR2 с последовательностью GIENKYAGGATYYAASVKG (SEQ ID NO: 3), область HCDR3 с последовательностью GFGTDF (SEQ ID NO: 4), область LCDR1 с последовательностью SGDSIGKKYAY (SEQ ID NO: 5), область LCDR2 с последовательностью KKRPS (SEQ ID NO: 6) и область LCDR3 с последовательностью SAWGDKGM (SEQ ID NO: 7) и где указанное антитело против GM-CSF вводят в виде фармацевтической композиции с фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или стабилизаторами, где буфер представляет собой гистидин, сахар представляет собой сорбит и неионное поверхностно-активное вещество представляет собой Tween-80.1. Способ лечения пациента, страдающего ревматоидным артритом, включающий подкожное введение указанному пациенту антитела против GM-CSF:
- 2. Способ по п.1, где указанное антитело вводят подкожно в дозе по меньшей мере 1,0, по меньшей мере 1,5, по меньшей мере 2,0, по меньшей мере 2,5, по меньшей мере 3,0, по меньшей мере 3,5 или по меньшей мере 4,0 мг/кг.
- 3. Способ по п.1 или 2, где указанное антитело вводят в фиксированной дозе 40 мг, в фиксированной дозе 75 мг, в фиксированной дозе 100 мг, в фиксированной дозе 140 мг, в фиксированной дозе 150 мг, в фиксированной дозе 180 мг, в фиксированной дозе 200 мг, в фиксированной дозе 280 мг, в фиксированной дозе 300 мг или в фиксированной дозе 400 мг.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, где указанное антитело вводят раз в две недели, ежемесячно или раз в два месяца.
- 5. Способ по любому из пп.1-3, где указанное антитело вводят каждую неделю, каждую вторую неделю, каждую третью неделю, каждую четвертую неделю или каждую шестую неделю.
- 6. Способ по п.5, где указанное антитело вводят еженедельно.
- 7. Способ по любому из пп.1-6, где указанное антитело против GM-CSF вводят в комбинации с болезнь-модифицирующим антиревматическим лекарственным средством, таким как метотрексат.
- 8. Способ по любому из пп.1-7, где фармацевтическая композиция содержит антитело против GM-CSF и фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент, где носитель и/или эксципиент состоит из 30 мМ гистидина, рН 6,0, 200 мМ сорбита и 0,02% Tween-80.
- - 9 031489Пептид вариабельной тяжелой цепи (CDR выделены полужирным шрифтом и подчеркнуты)QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSGIENKYAGGATYYAASVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGFGTDFWGQGTLVTVSSДНК вариабельной тяжелой цепиCAGGTGCAGCTGGTCGAGTCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCAGCCTGAG ACTGAGCTGTGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCAGCAGCTACTGGATGAACTGGGTGAGG CAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCGGCATCGAGAACAAGTATGCCGGC GGAGCCACCTACTACGCCGCCAGCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCAGCCGGGACAAC AGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTG TACTACTGTGCCAGGGGCTTCGGCACCGATTTCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACA GTCAGCTCAПептид вариабельной легкой цепи (CDR выделены полужирным шрифтом и подчеркнуты)DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDSIGKKYAYWYQQKPGQAPVLVIYKKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCSAWGDKGMVFGGGTKLTVLGQДНК вариабельной тяжелой цепиGACATCGAGCTGACCCAGCCCCCCAGCGTGTCTGTGGCCCCTGGCCAGACCGCCCGGATCAGCTGCTCCGGCGACAGCATCGGCAAGAAGTACGCCTACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCCGTGCTGGTGATCTACAAGAAGCGGCCCAGCGGCATCCCCGAGCGGTTCAGCGGCAGCAACAGCGGCAACACCGCCACCCTGACCATCAGCGGCACCCAGGCCGAGGACGAGGCCGACTACTACTGCTCCGCCTGGGGCGACAAGGGCATGGTGTTTGGCGGCGGAACAAAGTTAACCGTGCTGGGGCAG
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12185235 | 2012-09-20 | ||
| US201261703871P | 2012-09-21 | 2012-09-21 | |
| PCT/EP2013/069501 WO2014044768A1 (en) | 2012-09-20 | 2013-09-19 | Treatment for rheumatoid arthritis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201590359A1 EA201590359A1 (ru) | 2015-08-31 |
| EA031489B1 true EA031489B1 (ru) | 2019-01-31 |
Family
ID=46963526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201590359A EA031489B1 (ru) | 2012-09-20 | 2013-09-19 | Способ лечения ревматоидного артрита |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20150246969A1 (ru) |
| EP (3) | EP3345923A1 (ru) |
| JP (3) | JP2015533806A (ru) |
| KR (4) | KR20150056846A (ru) |
| CN (2) | CN104995210A (ru) |
| AU (2) | AU2013320261A1 (ru) |
| BR (1) | BR112015006189B1 (ru) |
| CA (1) | CA2884124A1 (ru) |
| CL (2) | CL2015000696A1 (ru) |
| CR (1) | CR20150153A (ru) |
| DO (1) | DOP2015000070A (ru) |
| EA (1) | EA031489B1 (ru) |
| HK (1) | HK1208231A1 (ru) |
| IL (1) | IL237554B (ru) |
| IN (1) | IN2015KN00657A (ru) |
| MA (1) | MA37946B1 (ru) |
| MX (2) | MX2015003644A (ru) |
| MY (1) | MY175388A (ru) |
| PE (1) | PE20151079A1 (ru) |
| PH (1) | PH12015500591B1 (ru) |
| SG (2) | SG11201501595YA (ru) |
| UA (1) | UA117228C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014044768A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA117228C2 (uk) * | 2012-09-20 | 2018-07-10 | Морфосис Аґ | Фармацевтична композиція, що містить антитіло до gm-csf |
| AR093297A1 (es) | 2012-10-31 | 2015-05-27 | Amgen Res (Munich) Gmbh | Formulacion liquida que comprende un compuesto neutralizante de gm-csf |
| EP2914289B1 (en) * | 2012-10-31 | 2019-05-22 | Takeda GmbH | Lyophilized formulation comprising gm-csf neutralizing compound |
| KR20220045064A (ko) | 2013-08-30 | 2022-04-12 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 류마티스성 관절염의 치료에서 또는 진통제로서 사용하기 위한 gm-csf 중화 항체 |
| US11299528B2 (en) * | 2014-03-11 | 2022-04-12 | D&D Pharmatech Inc. | Long acting TRAIL receptor agonists for treatment of autoimmune diseases |
| KR102385802B1 (ko) * | 2014-05-07 | 2022-04-13 | 다케다 야쿠힝 고교 가부시키가이샤 | Gm-csf 중화 화합물을 포함하는 액체 제제 |
| GB201519331D0 (en) * | 2015-11-02 | 2015-12-16 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Treatment paradigm |
| AU2016371021B2 (en) | 2015-12-17 | 2020-04-09 | The Johns Hopkins University | Ameliorating systemic sclerosis with death receptor agonists |
| EP3439687A1 (en) | 2016-04-07 | 2019-02-13 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for treating pancreatitis and pain with death receptor agonists |
| DK3328887T3 (da) | 2016-09-19 | 2021-09-20 | I Mab Biopharma Hangzhou Co Ltd | Anti-GM-CSF antistoffer og anvendelser deraf |
| EP3623382A1 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-18 | Universität Zürich | Ligands to gm-csf or gm-csf-receptor for use in leukemia in a patient having undergone allo-hct |
| US11655293B2 (en) * | 2018-02-22 | 2023-05-23 | Universitat Zurich | Ligands to GM-CSF or GM-CSF-receptor for use in leukemia in a patient having undergone allo-HCT |
| WO2021204649A1 (en) | 2020-04-06 | 2021-10-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Gm-csf antagonists for use in the treatment of severe pulmonary covid-19, cytokine release syndrome and/or acute respiratory distress syndrome |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006122797A2 (en) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Morphosys Ag | Anti-gm-csf antibodies and uses therefor |
| WO2008064321A2 (en) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Kalobios Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating chronic inflammatory diseases using a gm-csf antagonist |
| WO2009038760A2 (en) * | 2007-09-18 | 2009-03-26 | Amgen Inc. | Human gm-csf antigen binding proteins |
| WO2010128035A1 (en) * | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Morphosys Ag | Treatment for multiple sclerosis |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
| CN1142940C (zh) | 1996-10-04 | 2004-03-24 | 安姆根有限公司 | 含有mpl配体的药物组合物 |
| US7455836B2 (en) | 2000-05-08 | 2008-11-25 | The University Of Melbourne | Method of treatment and agents useful for same |
| CA2915270C (en) | 2005-08-05 | 2017-07-11 | Amgen Inc. | Stable aqueous protein or antibody pharmaceutical formulations and their preparation |
| US9399061B2 (en) * | 2006-04-10 | 2016-07-26 | Abbvie Biotechnology Ltd | Methods for determining efficacy of TNF-α inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis |
| WO2008042261A2 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-10 | Elusys Therapeutics, Inc. | Anti-anthrax antibody, formulations thereof, and methods of use |
| CA2682292A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Medimmune, Llc | Aqueous formulation comprising an anti-human interferon alpha antibody |
| TW200902725A (en) * | 2007-04-02 | 2009-01-16 | Genentech Inc | Biological markers predictive of rheumatoid arthritis response to B-cell antagonists |
| DE602008004235D1 (de) | 2007-04-05 | 2011-02-10 | Sandoz Ag | Stabile wässrige g-csf-formulierungen |
| US20090004189A1 (en) * | 2007-06-18 | 2009-01-01 | Genentech, Inc. | Biological markers predictive of rheumatoid arthritis response to b-cell antagonists |
| AR069290A1 (es) | 2007-11-13 | 2010-01-13 | Evec Inc | Anticuerpos monoclonales que se unen al hgm -csf (factor estimulante de la colonia de granulocitos-macrofagos) y las composiciones medicas que los comprenden |
| EP2196476A1 (en) * | 2008-12-10 | 2010-06-16 | Novartis Ag | Antibody formulation |
| CN102256621B (zh) * | 2008-12-22 | 2017-12-12 | 墨尔本大学 | 疼痛治疗 |
| SI2376121T1 (sl) | 2008-12-22 | 2016-07-29 | The University Of Melbourne | Zdravljenje osteoartritisa |
| JP2010241718A (ja) | 2009-04-03 | 2010-10-28 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | 安定な抗体の水溶液製剤 |
| HUE039788T2 (hu) | 2009-12-31 | 2019-02-28 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As | Új eljárás G-CSF (granulocita kolónia stimuláló faktor) elõállítására |
| US9956165B2 (en) * | 2010-03-01 | 2018-05-01 | Cytodyn Inc. | Concentrated protein formulations and uses thereof |
| WO2013004806A1 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Morphosys Ag | Therapeutic combinations of anti -cd20 and anti - gm - csf antibodies and uses thereof |
| UA117228C2 (uk) * | 2012-09-20 | 2018-07-10 | Морфосис Аґ | Фармацевтична композиція, що містить антитіло до gm-csf |
-
2013
- 2013-09-19 UA UAA201502131A patent/UA117228C2/uk unknown
- 2013-09-19 KR KR1020157009911A patent/KR20150056846A/ko active Application Filing
- 2013-09-19 BR BR112015006189-3A patent/BR112015006189B1/pt active IP Right Grant
- 2013-09-19 IN IN657KON2015 patent/IN2015KN00657A/en unknown
- 2013-09-19 KR KR1020237008704A patent/KR20230041086A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-09-19 EA EA201590359A patent/EA031489B1/ru unknown
- 2013-09-19 MX MX2015003644A patent/MX2015003644A/es unknown
- 2013-09-19 PE PE2015000350A patent/PE20151079A1/es unknown
- 2013-09-19 SG SG11201501595YA patent/SG11201501595YA/en unknown
- 2013-09-19 EP EP18155371.0A patent/EP3345923A1/en not_active Withdrawn
- 2013-09-19 US US14/429,996 patent/US20150246969A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-19 AU AU2013320261A patent/AU2013320261A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-19 SG SG10201803778PA patent/SG10201803778PA/en unknown
- 2013-09-19 CA CA2884124A patent/CA2884124A1/en active Pending
- 2013-09-19 EP EP21169696.8A patent/EP3916013A1/en active Pending
- 2013-09-19 MY MYPI2015700862A patent/MY175388A/en unknown
- 2013-09-19 MA MA37946A patent/MA37946B1/fr unknown
- 2013-09-19 WO PCT/EP2013/069501 patent/WO2014044768A1/en active Application Filing
- 2013-09-19 JP JP2015532412A patent/JP2015533806A/ja active Pending
- 2013-09-19 KR KR1020247018370A patent/KR20240091288A/ko active Application Filing
- 2013-09-19 CN CN201380049042.8A patent/CN104995210A/zh active Pending
- 2013-09-19 EP EP13763100.8A patent/EP2897977A1/en not_active Withdrawn
- 2013-09-19 CN CN201811553113.9A patent/CN109999195A/zh active Pending
- 2013-09-19 KR KR1020227006147A patent/KR20220028177A/ko not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-03-04 IL IL237554A patent/IL237554B/en active IP Right Grant
- 2015-03-18 PH PH12015500591A patent/PH12015500591B1/en unknown
- 2015-03-19 CL CL2015000696A patent/CL2015000696A1/es unknown
- 2015-03-20 MX MX2021006111A patent/MX2021006111A/es unknown
- 2015-03-20 DO DO2015000070A patent/DOP2015000070A/es unknown
- 2015-03-20 CR CR20150153A patent/CR20150153A/es unknown
- 2015-09-09 HK HK15108769.5A patent/HK1208231A1/xx unknown
-
2016
- 2016-10-26 AU AU2016250388A patent/AU2016250388B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-26 US US15/880,726 patent/US10913792B2/en active Active
- 2018-03-28 JP JP2018061614A patent/JP2018138551A/ja active Pending
- 2018-04-12 CL CL2018000933A patent/CL2018000933A1/es unknown
-
2021
- 2021-01-08 US US17/144,685 patent/US20210130451A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-08-25 JP JP2022133957A patent/JP2022169709A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006122797A2 (en) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Morphosys Ag | Anti-gm-csf antibodies and uses therefor |
| WO2008064321A2 (en) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Kalobios Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating chronic inflammatory diseases using a gm-csf antagonist |
| WO2009038760A2 (en) * | 2007-09-18 | 2009-03-26 | Amgen Inc. | Human gm-csf antigen binding proteins |
| WO2010128035A1 (en) * | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Morphosys Ag | Treatment for multiple sclerosis |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA031489B1 (ru) | Способ лечения ревматоидного артрита | |
| JP6515168B2 (ja) | Ｉｌ−１７アンタゴニストを用いて関節リウマチを治療する方法 | |
| JP7288927B2 (ja) | 乾癬性関節炎患者における構造的損傷の進行を阻害するためのｉｌ－１７アンタゴニストの使用 | |
| US20200231666A1 (en) | Treatment paradigm | |
| JP2024001125A (ja) | Ｉｌ－１７アンタゴニストを用いて初発プラーク型乾癬を治療する方法 | |
| KR20220159947A (ko) | 피하 투여를 위한 항-cd38 항체의 제형 | |
| RU2745814C1 (ru) | Водная фармацевтическая композиция левилимаба и ее применение | |
| CN118403155A (zh) | 用于治疗脊髓损伤和疼痛的抗反义导向分子a（rgma）拮抗性抗体 | |
| CA2744670C (en) | A b cell depleting agent for the treatment of atherosclerosis | |
| AU2020207124A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising antibody, device comprising same, and use thereof | |
| JP7132256B2 (ja) | 関節リウマチの治療 | |
| JP2024156992A (ja) | 関節リウマチの治療 | |
| US12144859B2 (en) | B cell depleting agent for the treatment of atherosclerosis | |
| EA045933B1 (ru) | Водная фармацевтическая композиция левилимаба и ее применение | |
| NZ744721A (en) | Treatment for rheumatoid arthritis |