EA030823B1 - СОЕДИНЕНИЯ [1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОЗОЙНОЙ ПРОТЕОСОМЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАРАЗИТАРНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ, ТАКОГО КАК ЛЕЙШМАНИОЗ - Google Patents
СОЕДИНЕНИЯ [1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОЗОЙНОЙ ПРОТЕОСОМЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАРАЗИТАРНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ, ТАКОГО КАК ЛЕЙШМАНИОЗ Download PDFInfo
- Publication number
- EA030823B1 EA030823B1 EA201691271A EA201691271A EA030823B1 EA 030823 B1 EA030823 B1 EA 030823B1 EA 201691271 A EA201691271 A EA 201691271A EA 201691271 A EA201691271 A EA 201691271A EA 030823 B1 EA030823 B1 EA 030823B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- phenyl
- pyrimidin
- carboxamide
- triazole
- fluoro
- Prior art date
Links
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 64
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 title description 24
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 title description 2
- SRNKZYRMFBGSGE-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical class N1=CC=CN2N=CN=C21 SRNKZYRMFBGSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 373
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 195
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 claims abstract description 109
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 claims abstract description 90
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 90
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 83
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims abstract description 80
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 claims abstract description 62
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 18
- -1 2,5-dihydro-1H-pyrrolyl Chemical group 0.000 claims description 228
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 159
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 119
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 114
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 112
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 105
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 105
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 96
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 90
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 36
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 206010047505 Visceral leishmaniasis Diseases 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- IVZDOEYIBDCBQV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound CC1=NC(C)=C(C(N)=O)O1 IVZDOEYIBDCBQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 claims description 16
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 102100025566 Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Human genes 0.000 claims description 11
- 101000856199 Homo sapiens Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Proteins 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- MXNFUCNDPLBTMF-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CO1 MXNFUCNDPLBTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- PVXOUGHWLCBJOW-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCC1 PVXOUGHWLCBJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCC1 LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 5
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 4
- TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N furan-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CO1 TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 3
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006629 isopropoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 241000208474 Protea Species 0.000 claims description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims description 2
- MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCC1 MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- IVQYBXOGPDVQIZ-UHFFFAOYSA-N n,2,4-trimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C=1OC(C)=NC=1C IVQYBXOGPDVQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 305
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 146
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 50
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 49
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 46
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 43
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 38
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 37
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 29
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 28
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 28
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 28
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 27
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 27
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 description 23
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 23
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 20
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 18
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 16
- ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N Nifurtimox Chemical compound CC1CS(=O)(=O)CCN1\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 16
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 16
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 16
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 16
- 229960002644 nifurtimox Drugs 0.000 description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 14
- JCYZMTMYPZHVBF-UHFFFAOYSA-N Melarsoprol Chemical compound NC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)[As]2SC(CO)CS2)=N1 JCYZMTMYPZHVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 229960001728 melarsoprol Drugs 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 13
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 11
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 11
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 10
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 10
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 10
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N Benznidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 229960004001 benznidazole Drugs 0.000 description 9
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 9
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 8
- 101000713575 Homo sapiens Tubulin beta-3 chain Proteins 0.000 description 8
- 241000222724 Leishmania amazonensis Species 0.000 description 8
- 241000222734 Leishmania mexicana Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100036790 Tubulin beta-3 chain Human genes 0.000 description 8
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 8
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 8
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- UJNYJZRFRYVPID-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(6-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)aniline Chemical compound FC1=C(C=C(N)C=C1)C1=NN2C(N=CC(=C2)C2=CC=CC=C2)=N1 UJNYJZRFRYVPID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000222697 Leishmania infantum Species 0.000 description 7
- 241000222695 Leishmania panamensis Species 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 230000037012 chymotrypsin-like activity Effects 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- PFOYFBYIHCVQGB-XCCFGPONSA-N (4r,5s,6r)-2-[[(4r,5s,6r)-4-carboxy-6-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]-5-hydroxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxastibinan-2-yl]oxy]-6-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]-5-hydroxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxastibinane-4-carboxylic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[Sb]1(=O)O[Sb]1(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O1 PFOYFBYIHCVQGB-XCCFGPONSA-N 0.000 description 6
- JLSFKHJNJFXGAB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C)=C(C(O)=O)O1 JLSFKHJNJFXGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVQHXIFIHJLQIH-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)-4-fluoroaniline Chemical compound ClC=1C=NC=2N(C=1)N=C(N=2)C=1C=C(N)C=CC=1F JVQHXIFIHJLQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 6
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- YQDGWZZYGYKDLR-UZVLBLASSA-K sodium stibogluconate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].O1[C@H]([C@H](O)CO)[C@H](O2)[C@H](C([O-])=O)O[Sb]21([O-])O[Sb]1(O)(O[C@H]2C([O-])=O)O[C@H]([C@H](O)CO)[C@@H]2O1 YQDGWZZYGYKDLR-UZVLBLASSA-K 0.000 description 6
- 229960001567 sodium stibogluconate Drugs 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSRZMGCMYVACLH-UHFFFAOYSA-N 3-(6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)-4-fluoroaniline Chemical compound BrC=1C=NC=2N(C=1)N=C(N=2)C=1C=C(N)C=CC=1F WSRZMGCMYVACLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IOVZIVONTJNHGY-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(6-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)aniline Chemical compound FC1=C(C=C(N)C=C1)C1=NN2C(N=CC(=C2)C2=NC=CC=C2)=N1 IOVZIVONTJNHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 5
- 241000222732 Leishmania major Species 0.000 description 5
- 241000222736 Leishmania tropica Species 0.000 description 5
- 102220493387 Sodium/calcium exchanger 3_F24L_mutation Human genes 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 5
- 102220362287 c.87C>G Human genes 0.000 description 5
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 5
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Chemical class 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZTSCEYDCZBRCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound OC=1N=CNN=1 LZTSCEYDCZBRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 4
- 206010011668 Cutaneous leishmaniasis Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000257324 Glossina <genus> Species 0.000 description 4
- 101000713585 Homo sapiens Tubulin beta-4A chain Proteins 0.000 description 4
- 241000222740 Leishmania braziliensis Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBHMROUQIYUHNQ-UHFFFAOYSA-N N-[3-(3-amino-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4-chlorophenyl]furan-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC(=NN1)C=1C=C(C=CC1Cl)NC(=O)C=1OC=CC1 NBHMROUQIYUHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VFJMWZSEQZMVTB-UHFFFAOYSA-N N-[4-fluoro-3-(6-pyrrolidin-1-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)phenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C1=C(N=C(O1)C)C)C1=NN2C(N=CC(=C2)N2CCCC2)=N1 VFJMWZSEQZMVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100036788 Tubulin beta-4A chain Human genes 0.000 description 4
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 229940098178 ambisome Drugs 0.000 description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 4
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- MARKCZHBQSQUHU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=C(C(O)=O)O1 MARKCZHBQSQUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HAZSOZXXVLAJEU-UHFFFAOYSA-N N-[4-fluoro-3-(6-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)phenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C1=C(N=C(O1)C)C)C1=NN2C(N=CC(=C2)C2=CC=CC=C2)=N1 HAZSOZXXVLAJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 3
- 241000224557 Trypanosoma brucei brucei Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- UYYRDZGZGNYVBA-VPXCCNNISA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-[2-chloro-4-[3-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-1,1-dioxo-2,1$l^{6}-benzoxathiol-3-yl]phenoxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(Cl)C(O)=CC=2)C=C1Cl UYYRDZGZGNYVBA-VPXCCNNISA-N 0.000 description 2
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiane Chemical compound C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFJOJNVRBWSSTR-UHFFFAOYSA-N 3-(6-tert-butyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)-4-fluoroaniline Chemical compound C(C)(C)(C)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(N=2)C=1C=C(N)C=CC=1F UFJOJNVRBWSSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNMYRMGMVLMQAY-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 NNMYRMGMVLMQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XREMLQRITAFJAV-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NC2=NNN=C2C=N1 XREMLQRITAFJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 7-Azaindolizine Chemical compound C1=NC=CN2C=CC=C21 QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 241001502121 Glossina brevipalpis Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222702 Leishmania tarentolae Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOFHYNMCCXXWTN-UHFFFAOYSA-N N-[4-chloro-3-(6-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)phenyl]pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)N1CCCC1)C1=NN2C(N=CC(=C2)C2=CC=CC=C2)=N1 WOFHYNMCCXXWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJRPXINFPLIPGD-UHFFFAOYSA-N N-[4-fluoro-3-(6-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)phenyl]azetidine-1-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)N1CCC1)C1=NN2C(N=CC(=C2)C2=CC=CC=C2)=N1 IJRPXINFPLIPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRUSTYCFSHDJRI-UHFFFAOYSA-N N-[4-fluoro-3-(6-propan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)phenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C1=C(N=C(O1)C)C)C1=NN2C(N=CC(=C2)C(C)C)=N1 ZRUSTYCFSHDJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGPFEUJUCVLECK-UHFFFAOYSA-N N-[4-fluoro-3-[6-(2-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]phenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C1=C(N=C(O1)C)C)C1=NN2C(N=CC(=C2)C2=C(C=CC=C2)F)=N1 RGPFEUJUCVLECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNVVPYCWVLCWKV-UHFFFAOYSA-N N-[4-fluoro-3-[6-(3-methylpyridin-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]phenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C1=C(N=C(O1)C)C)C1=NN2C(N=CC(=C2)C2=NC=CC=C2C)=N1 GNVVPYCWVLCWKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 208000009182 Parasitemia Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001210412 Triatominae Species 0.000 description 2
- 241001442397 Trypanosoma brucei rhodesiense Species 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001462 antimony Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003816 axenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000036953 caspase-like activity Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940126082 compound 92a Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 229940033802 impavido Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOGYVDXPYVPAAQ-SESJOKTNSA-M meglumine antimoniate Chemical compound O[Sb](=O)=O.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO XOGYVDXPYVPAAQ-SESJOKTNSA-M 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 244000000040 protozoan parasite Species 0.000 description 2
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2N=CC=C21 DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 230000001810 trypsinlike Effects 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RJMYDSSPWRETSL-BEFAXECRSA-N (2S,4R)-4-fluoro-1-[[4-fluoro-3-(6-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)phenyl]carbamoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound F[C@@H]1C[C@H](N(C1)C(NC1=CC(=C(C=C1)F)C1=NN2C(N=CC(=C2)C2=CC=CC=C2)=N1)=O)C(=O)O RJMYDSSPWRETSL-BEFAXECRSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- AKJACVYFLUIXNN-GFCCVEGCSA-N (3R)-N-[3-(6-chloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)-4-fluorophenyl]-3-methoxypyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound ClC=1C=NC=2N(C1)N=C(N2)C=2C=C(C=CC2F)NC(=O)N2C[C@@H](CC2)OC AKJACVYFLUIXNN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxymethoxymethoxy)ethane Chemical group COCCOCOCOCCOC GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC=CC2=C1 SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYXBJMVAFMMLQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC=C1F RZYXBJMVAFMMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOSGEBYQRMBTGS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,6-dihydro-2h-pyran-4-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CCOCC1 DOSGEBYQRMBTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIWOPLYATAWBPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CN(C)C1=NC=C(C(O)=O)O1 GIWOPLYATAWBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZSISEFPCYMBDL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1Br PZSISEFPCYMBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICXSHFWYCHJILC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F ICXSHFWYCHJILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- XEFYPTQOROORRU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound CC1=NC=C(C(N)=O)O1 XEFYPTQOROORRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUEKGYQTRJVEQC-UHFFFAOYSA-N 2516-96-3 Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl QUEKGYQTRJVEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUHVRXKSQHIZNV-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoroazetidine Chemical compound FC1(F)CNC1 QUHVRXKSQHIZNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVWATSXVUOJOIG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-pyran-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CCOCC1 YVWATSXVUOJOIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPIXQGUBUKFLRF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-methyl-1-propanamine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 VPIXQGUBUKFLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTXRJQRSZZIGKX-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[6-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]-4-fluorophenyl]-1,1-dimethylurea Chemical compound O1CCC(=CC1)C=1C=NC=2N(C1)N=C(N2)C=2C=C(C=CC2F)NC(N(C)C)=O DTXRJQRSZZIGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQVWFYSMNUEKU-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]-4-fluoroaniline Chemical compound O1CCC(=CC1)C=1C=NC=2N(C=1)N=C(N=2)C=1C=C(N)C=CC=1F RRQVWFYSMNUEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORSUTLAFOCNIDY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,6-difluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1F ORSUTLAFOCNIDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMOPVOVLPZDNMD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4-difluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=C(F)C=C1F AMOPVOVLPZDNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVCFFVPEOLCYNN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 GVCFFVPEOLCYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYGAIOJWQDRBRJ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1 WYGAIOJWQDRBRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQIUCPGDKPXSLL-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 FQIUCPGDKPXSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXFLZWAZSSPLCO-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptyl Chemical group C1[C-]2C([CH2+])([CH2-])[C+]1CCC2 HXFLZWAZSSPLCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZLKMOIHCHCMSFW-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=N1 ZLKMOIHCHCMSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102100034605 Atrial natriuretic peptide receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710102157 Atrial natriuretic peptide receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- VRMBTCFYPUPJDF-UHFFFAOYSA-N B(O)(O)O.FC(C(=C)[K])(F)F Chemical compound B(O)(O)O.FC(C(=C)[K])(F)F VRMBTCFYPUPJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000389783 Bulbonaricus brucei Species 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 101100166531 Drosophila melanogaster CycC gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WXZFCGRYVWYYTG-UHFFFAOYSA-N GNF6702 Chemical compound O1C(C)=NC(C)=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C(C2=NN3C=C(C=NC3=N2)C=2N=CC=CC=2)=C1 WXZFCGRYVWYYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000258937 Hemiptera Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222712 Kinetoplastida Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000255134 Lutzomyia <genus> Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001139947 Mida Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQMWRLONVZQVCA-UHFFFAOYSA-N N-[2,4-difluoro-3-(6-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)phenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1C1=NN2C(N=CC(=C2)C2=CC=CC=C2)=N1)F)NC(=O)C1=C(N=C(O1)C)C XQMWRLONVZQVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGSAAWDKIOMHQ-UHFFFAOYSA-N N-[3-(6-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)-4-fluorophenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound NC=1C=NC=2N(C1)N=C(N2)C=2C=C(C=CC2F)NC(=O)C2=C(N=C(O2)C)C BUGSAAWDKIOMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMJUOJKBUNUVCZ-UHFFFAOYSA-N N-[3-(6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)-4-fluorophenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound BrC=1C=NC=2N(C1)N=C(N2)C=2C=C(C=CC2F)NC(=O)C2=C(N=C(O2)C)C NMJUOJKBUNUVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNNOVRFDLXNVJB-UHFFFAOYSA-N N-[3-(6-chloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)-4-fluorophenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound ClC=1C=NC=2N(C1)N=C(N2)C=2C=C(C=CC2F)NC(=O)C2=C(N=C(O2)C)C WNNOVRFDLXNVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXKGDZYVTHUQHG-UHFFFAOYSA-N N-[3-(6-chloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)-4-fluorophenyl]pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound ClC=1C=NC=2N(C1)N=C(N2)C=2C=C(C=CC2F)NC(=O)N2CCCC2 CXKGDZYVTHUQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFLXEULSRFMDEX-UHFFFAOYSA-N N-[3-(6-cyclopropyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)-4-fluorophenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C=1C=NC=2N(C1)N=C(N2)C=2C=C(C=CC2F)NC(=O)C2=C(N=C(O2)C)C ZFLXEULSRFMDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFTRFULSCDGUFR-UHFFFAOYSA-N N-[3-(6-tert-butyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)-4-fluorophenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)C=1C=NC=2N(C1)N=C(N2)C=2C=C(C=CC2F)NC(=O)C2=C(N=C(O2)C)C PFTRFULSCDGUFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHMHAYJMNXQHLG-UHFFFAOYSA-N N-[3-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]-4-fluorophenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound FC1(CN(C1)C=1C=NC=2N(C1)N=C(N2)C=2C=C(C=CC2F)NC(=O)C2=C(N=C(O2)C)C)F JHMHAYJMNXQHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYZAPNHCTAAOEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-[6-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]-4-fluorophenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound O1CCC(=CC1)C=1C=NC=2N(C1)N=C(N2)C=2C=C(C=CC2F)NC(=O)C2=C(N=C(O2)C)C DYZAPNHCTAAOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCRWYMXDQSVFHU-UHFFFAOYSA-N N-[3-[6-(azetidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]-4-fluorophenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound N1(CCC1)C=1C=NC=2N(C1)N=C(N2)C=2C=C(C=CC2F)NC(=O)C2=C(N=C(O2)C)C CCRWYMXDQSVFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCSMCFBFTIHJRH-UHFFFAOYSA-N N-[3-[6-(diethylamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]-4-fluorophenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C(C)N(C=1C=NC=2N(C1)N=C(N2)C=2C=C(C=CC2F)NC(=O)C2=C(N=C(O2)C)C)CC KCSMCFBFTIHJRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZBMHCKLGYPNMS-UHFFFAOYSA-N N-[3-[6-(dimethylamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]-4-fluorophenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound CN(C=1C=NC=2N(C1)N=C(N2)C=2C=C(C=CC2F)NC(=O)C2=C(N=C(O2)C)C)C MZBMHCKLGYPNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAQPDOGLYJCGJM-UHFFFAOYSA-N N-[3-[6-[3-(difluoromethyl)pyridin-2-yl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]-4-fluorophenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound FC(C=1C(=NC=CC1)C=1C=NC=2N(C1)N=C(N2)C=2C=C(C=CC2F)NC(=O)C2=C(N=C(O2)C)C)F SAQPDOGLYJCGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COZIECYBULLICV-UHFFFAOYSA-N N-[4-fluoro-3-(6-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)phenyl]pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)N1CCCC1)C1=NN2C(N=CC(=C2)C2=CC=CC=C2)=N1 COZIECYBULLICV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFAWFWCCSUZUEJ-UHFFFAOYSA-N N-[4-fluoro-3-(6-propan-2-ylimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)phenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound CC(C)c1cnc2nc(cn2c1)-c1cc(NC(=O)c2oc(C)nc2C)ccc1F CFAWFWCCSUZUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLVQQRYVMOHPMQ-UHFFFAOYSA-N N-[4-fluoro-3-(6-pyrazin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)phenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C1=C(N=C(O1)C)C)C1=NN2C(N=CC(=C2)C2=NC=CN=C2)=N1 PLVQQRYVMOHPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KULHHHNEDOBTCH-UHFFFAOYSA-N N-[4-fluoro-3-(6-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)phenyl]-N,2,4-trimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)N(C(=O)C1=C(N=C(O1)C)C)C)C1=NN2C(N=CC(=C2)C2=NC=CC=C2)=N1 KULHHHNEDOBTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSUOLGWQOUDDIV-UHFFFAOYSA-N N-[4-fluoro-3-(6-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)phenyl]azetidine-1-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)N1CCC1)C1=NN2C(N=CC(=C2)C2=NC=CC=C2)=N1 CSUOLGWQOUDDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUOTGXBQJKIDH-UHFFFAOYSA-N N-[4-fluoro-3-(6-pyridin-2-ylimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)phenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound Cc1nc(C)c(o1)C(=O)Nc1ccc(F)c(c1)-c1cn2cc(cnc2n1)-c1ccccn1 JWUOTGXBQJKIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDKDVLYSVDKZEL-UHFFFAOYSA-N N-[4-fluoro-3-[6-(2,2,2-trifluoroethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl]phenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound Cc1nc(C)c(o1)C(=O)Nc1ccc(F)c(c1)-c1cn2cc(CC(F)(F)F)cnc2n1 YDKDVLYSVDKZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJNVJSNKZHTDAS-UHFFFAOYSA-N N-[4-fluoro-3-[6-(2,2,6,6-tetramethyl-1,3-dihydropyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]phenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C1=C(N=C(O1)C)C)C1=NN2C(N=CC(=C2)C=2CC(NC(C2)(C)C)(C)C)=N1 MJNVJSNKZHTDAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZLXLROXBCGLE-UHFFFAOYSA-N N-[4-fluoro-3-[6-(3-methylpyridin-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]phenyl]-N,2,4-trimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)N(C(=O)C1=C(N=C(O1)C)C)C)C1=NN2C(N=CC(=C2)C2=NC=CC=C2C)=N1 CHZLXLROXBCGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBWHEXRVNOQODU-UHFFFAOYSA-N N-[4-fluoro-3-[6-(6-methoxypyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]phenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C1=C(N=C(O1)C)C)C1=NN2C(N=CC(=C2)C=2C=NC(=CC2)OC)=N1 MBWHEXRVNOQODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHEKEDLMEMFPDY-CYBMUJFWSA-N N-[4-fluoro-3-[6-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]phenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C1=C(N=C(O1)C)C)C1=NN2C(N=CC(=C2)N2C[C@@H](CC2)F)=N1 LHEKEDLMEMFPDY-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- KFGNAVPYMJQPTP-UHFFFAOYSA-N N-[4-fluoro-3-[6-[4-(2-morpholin-4-ylethyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]phenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C1=C(N=C(O1)C)C)C1=NN2C(N=CC(=C2)C2=CC=C(C=C2)CCN2CCOCC2)=N1 KFGNAVPYMJQPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRKGXXNJFSGSOG-UHFFFAOYSA-N N-[4-fluoro-3-[6-[methyl(propan-2-yl)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]phenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C1=C(N=C(O1)C)C)C1=NN2C(N=CC(=C2)N(C)C(C)C)=N1 QRKGXXNJFSGSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000722350 Phlebotomus <genus> Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241001124072 Reduviidae Species 0.000 description 1
- CGNLCCVKSWNSDG-UHFFFAOYSA-N SYBR Green I Chemical compound CN(C)CCCN(CCC)C1=CC(C=C2N(C3=CC=CC=C3S2)C)=C2C=CC=CC2=[N+]1C1=CC=CC=C1 CGNLCCVKSWNSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 238000011111 UV-scan method Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- NRYDRHSRCNEXMG-UHFFFAOYSA-N [4-(2-morpholin-4-ylethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1CCN1CCOCC1 NRYDRHSRCNEXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000008063 acylals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000005075 adamantyloxy group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)O* 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L adenosine triphosphate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001495 arsenic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNC1 HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000012200 cell viability kit Methods 0.000 description 1
- 230000011994 cellular protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000003181 co-melting Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical group CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005326 heteroaryloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si](C)(C)C NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INSWZAQOISIYDT-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC=NC2=NC=CN21 INSWZAQOISIYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=CN=CN21 JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXYHLTOJFGNEKG-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC=NC2=CN=CN21 LXYHLTOJFGNEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGYYYBIAZFILKT-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-c]pyrimidine Chemical compound C1=NC=CC2=CN=CN21 AGYYYBIAZFILKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- YDGSUPBDGKOGQT-UHFFFAOYSA-N lithium;dimethylazanide Chemical compound [Li+].C[N-]C YDGSUPBDGKOGQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical group COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- RCIJMMSZBQEWKW-UHFFFAOYSA-N methyl propan-2-yl carbonate Chemical compound COC(=O)OC(C)C RCIJMMSZBQEWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N methylsulfanyl(methylsulfanylmethoxy)methane Chemical group CSCOCSC CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FANNLBQMKDYANG-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FANNLBQMKDYANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N oxathiane Chemical compound C1CCSOC1 IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical compound C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUVGMQNYJPPCCC-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2-a]indole Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N21 VUVGMQNYJPPCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JBDKAABFESSFMV-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound N1=CC=CN2C=CC=C21 JBDKAABFESSFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISJKLIMPQPAQS-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1=CC=NN2C=CC=C21 NISJKLIMPQPAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIEKLTCRUGDAPM-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-c]pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN2C=CC=C21 RIEKLTCRUGDAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMHRXFNTQPIYDT-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=C[N]C2=NC=CC2=N1 WMHRXFNTQPIYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003455 sulfinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical group CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZPYBIJFRFWRPR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pyrrole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=CC=C1 IZPYBIJFRFWRPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=CC2=C1 SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=C1 GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012443 tonicity enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N triazolopyridine Chemical compound C=1N2C(C(C)C)=NN=C2C=CC=1C=1OC=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008523 triazolopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N tributyl([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)stannane Chemical compound C1=C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C=CC2=NC=NN21 LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/695—Silicon compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
- C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (А)или их фармацевтически приемлемой соли, таутомеру или стереоизомеру, где переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способам применения таких соединений для лечения, предупреждения, подавления, облегчения или устранения патологии и/или симптоматики заболевания, вызванного паразитом, такого как лейшманиоз, человеческий африканский трипаносомоз и болезнь Чагаса.
Description
Изобретение относится к соединениям формулы (А)
О
030823 Bl (А) или их фармацевтически приемлемой соли, таутомеру или стереоизомеру, где переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способам применения таких соединений для лечения, предупреждения, подавления, облегчения или устранения патологии и/или симптоматики заболевания, вызванного паразитом, такого как лейшманиоз, человеческий африканский трипаносомоз и болезнь Чагаса.
Предпосылки создания изобретения Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к классу соединений, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способам применения таких соединений для лечения или предупреждения лейшманиоза, человеческого африканского трипаносомоза и болезни Чагаса.
Уровень техники
Лейшманиоз является заболеванием, вызванным простейшими паразитами, которые относятся к роду Leishmania, и оно передается при укусах некоторых видов москитов.
Лейшманиоз в основном является заболеванием развивающихся стран и редко встречается в развитых странах, за исключением небольшого количества случаев, в основном когда группы людей находятся вдали от стран их происхождения. Лейшманиоз может распространяться во многих тропических и субтропических странах и обнаруживается на участках примерно 88 стран. На этих территориях проживает примерно 350 млн людей. Территории, на которых обнаруживается лейшманиоз, обнаруживаются в местах от тропических лесов в Центральной и Южной Африке до пустынь в Западной Азии и на Среднем Востоке. Он поражает целых 12 миллионов людей во всем мире и ежегодно наблюдается 1,5-2 млн новых случаев. Висцеральная форма лейшманиоза по оценкам приводит к 500000 новых случаев и 60000 случаев гибели ежегодно. Более 90% случаев висцерального лейшманиоза во всем мире наблюдаются в Индии, Бангладеш, Непале, Судане и Бразилии. По оценкам, Кабул является самым крупным в мире центром распространения кожного лейшманиоза, и в 2004 г зарегистрировано примерно 67500 случаев.
Существуют четыре основные формы лейшманиоза. Кожный лейшманиоз является самой распространенной формой лейшманиоза. Висцеральный лейшманиоз, также называющийся кала-азаром, является наиболее тяжелой формой, при которой паразиты перемещаются в жизненно важные органы. Висцеральный лейшманиоз вызван паразитом Leishmania donovani и при отсутствии лечения потенциально является смертельным.
В настоящее время отсутствуют стандартные использующиеся вакцины.
Двумя основными средствами лечения висцерального лейшманиоза являются производные сурьмы стибоглюконат натрия (пентостам) и меглуминантимонат (глюкантим). Стибоглюконат натрия использовали в течение примерно 70 лет, и резистентность по отношению к этому лекарственному средству является усиливающейся проблемой. Кроме того, лечение является относительно долгим и болезненным и может привести к нежелательным побочным эффектам. В настоящее время предпочтительным средством лечения является амфотерицин (AmBisome). Милтефозин (Impavido) и паромомицин являются другими альтернативными средствами лечения. Известно, что эти лекарственные средства приводят к окончательному излечению >90% пациентов. Амфотерицин (AmBisome) является дорогим, и его следует вводить внутривенно; это не доступно для большинства пораженных пациентов. Для паромомицина, хотя и доступного, требуются внутримышечные инъекции в течение 3 недель; основным затруднением является несоблюдение режима лечения. Милтефозин является перорально вводимым лекарственным средством и показано, что он является более эффективным и лучше переносимым, чем другие лекарственные средства. Однако имеются затруднения, связанные с использованием милтефозина, которые обусловлены его тератогенностью и фармакокинетикой. Показано, что милтефозин намного медленнее выводится из организма и обнаруживается в нем через 5 месяцев после прекращения лечения. Наличие в крови субтерапевтических концентраций милтефозина в течение более 5 месяцев после прекращения лечения может способствовать отбору резистентных паразитов и, кроме того, следует пересмотреть меры по предупреждению тератогенного риска милтефозина. Это в определенной степени ограничивает использование милтефозина пораженными популяциями.
Инициатива по обеспечению препаратами против редких заболеваний активно облегчает поиск новых средств лечения. Настоящее изобретение направлено на решение этой задачи.
Человеческий африканский трипаносомоз (HAT), также известный под названием сонная болезнь, является трансмиссивным паразитарным заболеванием, вызванным простейшими Trypanosoma brucei. Имеются два подвида, которые заражают людей, T.b. gambiense и T.b. rhodesiense, и первый приводит к более 95% описанных случаев, а второй - к остальным описанным случаям. Паразиты передаются людям при укусах мухами цеце (рода Glossina), которые приобрели эту инфекцию от людей или животных, у которых имеются эти патогенные паразиты человека.
Заболевание зарегистрировано в 36 странах, все в субтропической и экваториальной Африке. Оно является эндемичным в юго-восточной Уганде и западной Кении. В 1995 г. по оценке ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) 300000 были поражены этим заболеванием. В отчете за 2001 г. ВОЗ указал, что количество людей, подвергающихся риску заражения равно 60 млн, из которых только от 4 до 5 млн имеют доступ к какому-либо медицинскому обследованию. В 2006 г. по оценке ВОЗ примерно 70000 людей могли быть поражены этим заболеванием и предполагается, что о многих случаях не было сообщений. Примерно 48000 умерли от сонной болезни в 2008 г. Показано, что меры общественного здравоохранения по предупреждению и уничтожению популяции мух цеце привели к успеху в борьбе с распространением этого заболевания; по данным ВОЗ в 2009 г. сообщили о менее 10000 новых случаев, что является значительным уменьшением по сравнению с оценкой, составляющей 300000 новых случаев
- 1 030823 в 1998 г.
Симптомы африканского трипаносомоза проявляются в две стадии. На первой стадии, известной как гемолимфатическая фаза, трипаносомы размножаются в подкожных тканях, крови и лимфе. Гемолимфатическая фаза характеризуется приступами лихорадки, головной боли, боли в суставах и зуда. На второй стадии, неврологической фазе, паразиты проникают через гематоэнцефалический барьер и инфицируют центральную нервную систему. На этой стадии проявляются более явные признаки и симптомы заболевания: изменения поведения, спутанность сознания, сенсорные нарушения и плохая координация. Нарушение цикла сна, которое дает название этому заболеванию, является важной особенностью второй стадии заболевания. При отсутствии лечения заболевание неизбежно является смертельным с прогрессирующим психическим распадом, приводящим к коме, системной недостаточности многих органов и смерти.
Для лечения сонной болезни зарегистрированы четыре лекарственных средства. Режим зависит от стадии заболевания. Современным стандартным лечением первой стадии заболевания является внутривенное или внутримышечное введение пентамидина (для борьбы с T.b. gambiense) или внутривенное введение сурамина (для борьбы с T.b. rhodesiense). Современным стандартным лечением второй стадии заболевания является: внутривенное введение меларсопрола или внутривенное введение меларсопрола в комбинации с пероральным введением нифуртимокса, внутривенное введение только эфлорнитина или эфлорнитина в комбинации с нифуртимоксом. Все эти лекарственные средства приводят к нежелательным или иногда тяжелым побочным эффектам. Например, у 3-10% пациентов, которым путем инъекции вводили меларсопрол (Arsobal), мышьякорганическое соединение, развивалась реактивная энцефалопатия (судороги, прогрессирующая кома или психотические реакции, и 10-70% таких случаев приводили к смерти).
Болезнь Чагаса, также называющаяся американским трипаносомозом, является тропическим паразитарным заболеванием, вызванным жгутиковыми простейшими Trypanosoma cruzi. Т. cruzi обычно передается людям и другим млекопитающим кровососущими поцелуйными клопами субсемейства Triatominae (семейство Reduviidae).
Болезнь Чагаса распространяется преимущественно в Америке. Она является эндемичной в 21 стране Центральной и Латинской Америки; в особенности в бедных сельских районах Мексики, Центральной Америки и Южной Америки. Крупномасштабные перемещения населения из сельских в городские районы Латинской Америки и в другие регионы мира привели к расширенному географическому распространению болезни Чагаса, и отмечены ее случаи во многих странах, в частности в Европе. Хотя в США имеются триатомовые клопы, документировано очень мало случаев трансмиссивной болезни Чагаса.
По оценкам, ежегодно во всем мире болезнью Чагаса заражается от 10 до 15 млн людей, большинство из которых не знает о том, что они заражены. Вследствие этой болезни ежегодно умирают 14000 человек. В Центральной и Южной Америке от болезни Чагаса умирает больше людей, чем от любой другой переносимой паразитом болезни, включая малярию. По опубликованным данным, доминирования серотипа в популяции мигрантов Центр по контролю за заболеваниями оценил, что в США проживает более 300000 лиц, зараженных Trypanosoma cruzi. В США большинство людей, зараженных болезнью Чагаса, приобрели эту инфекцию в эндемичных странах.
Болезнь Чагаса характеризуется острой и хронической фазой. При отсутствии лечения инфекция остается на всю жизнь.
Острая болезнь Чагаса проявляется сразу после заражения, может продолжаться до нескольких недель или месяцев и паразиты могут обнаруживаться в кровотоке. Инфекция может быть слабой или бессимптомной. Может проявляться лихорадка или отек около участка инокуляции (где паразит внедрился в кожу или слизистую оболочку). Иногда острая инфекция может привести к сильному воспалению сердечной мышцы или головного мозга и выстилки вокруг головного мозга. Начальная острая фаза поддается противопаразитарным средствам лечения, степень излечения составляет 60-90%.
После острой фазы у большинства зараженных людей происходит переход к продолжительной бессимптомной форме заболевания (называющейся хронической недетерминированной формой), во время которой в крови обнаруживается мало паразитов или они не обнаруживаются. В течение этого времени большинство людей не знает о своей инфекции. У многих людей могут не проявляться симптомы и никогда не развиваются симптомы, связанные с болезнью Чагаса. Однако, по оценкам, у 20-30% зараженных людей в течение жизни развиваются вызывающие слабость и иногда опасные для жизни медицинские проявления.
Симптомы болезни Чагаса меняются с течением инфекции. На ранней, острой стадии симптомы являются слабыми и обычно приводят к местному отеку на месте заражения. Начальная острая стадия поддается противопаразитарным средствам лечения, степень излечения составляет 60-90%. Через 4-8 недель индивидуумы с активными инфекциями переходят в хроническую фазу болезни Чагаса, которая является бессимптомной у 60-80% хронически зараженных индивидуумов в течение их жизни.
Вакцина против болезни Чагаса отсутствует. Лечение болезни Чагаса направлено на уничтожение паразита и устранение признаков и симптомов.
- 2 030823
Для лечения острой фазы болезни Чагаса имеющимися в настоящее время лекарственными средствами являются бензнидазол и нифуртимокс. Как только болезнь Чагаса переходит в хроническую фазу, лекарственные средства становятся неэффективными для лечения заболевания. В этом случае лечение зависит от конкретных признаков и симптомов. Однако затруднения при использовании современных средств лечения включают их различные побочные эффекты, длительность лечения и необходимость медицинского наблюдения во время лечения. Уже возникла резистентность по отношению к двум лекарственным средствам первой линии. В качестве лекарственного средства второй линии предложено фунгицидное средство амфотерицин b, но это лекарственное средство является дорогим и относительно токсичным.
С учетом указанного выше желательна разработка новых соединений в качестве противопаразитарных средств.
Сущность изобретения
Поэтому настоящее изобретение относится к соединению формулы (А)
R7
X-N'
или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, где кольцо A означает фенил или пиридил;
X означает -C(O)- или -S(O)2-;
R1 выбран из группы, включающей нитрогруппу, ^-^-алкил, Cl-C6-алкоксигруппу, аминогруппу, Cl-C6-алкиламиногруппу, ди-C1-C6-алкиламиногруппу, -N(C2H3)2, Cз-C6-циклоалкил,
C4-C6-гетероциклоалкил, C4-C8-гетероциклоалкенил и C5-C9-гетероарил, где C1-C6-алкоксигруппа, C1-C6-алкиламиногруппа, C3-C6-циклоалкил, C4-C6-гетероциклоалкил, C4-C8-гетероциклоалкенил или C5-C9-гетероарил, представляющий собой R1, являются незамещенными или содержат 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, C1-C4-алкил, галоген-C1-C4-алкил, C1-C4-алкоксигруппу, аминогруппу, C1-C4-алкиламиногруппу, ди-C1-C4-алкиламиногруппу и гидроксикарбонил и C1-C4-алкилкарбонил;
R3 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, Q-Ci-алкил и галоген-C1-C4 алкил;
n равно 0, 1 или 2;
R7 выбран из группы, включающей водород или Q-Q-алкил;
L3 означает связь, фенилен или C5-C6-гетероарилен;
R0 выбран из группы, включающей водород, гидроксигруппу, галоген, нитрогруппу, -N=CHN(CH3)2, Ci-Ci-tikh.i, C4-C6-гетероциклоалкил-C1-C4-алкил, C1-C4-алкоксигруппу, -NR2aR2b, NR5C(O)R6, -NR5S(O)2R8, -Si(CH3)3, C3-C6-циклоалкил, C5-C6-циклоалкенил, C4-C6-гетероциклоалкил, C5-C8-гетероциклоалкенил, Q-Cw-арил и C5-C6-гетероарил; где Ci-Crmra или Q-Ci-алкоксигруппа, представляющая собой R0, является незамещенной или содержит 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, аминогруппу, фенил и C5-C6-гетероарил; где фенил или C5-C6-гетероарильный заместитель, представляющий собой R0, является незамещенным или замещен галогеном или Cr^-алкилом; C3-C6-циклоалкил, C5-C6-циклоалкенил, C4-C6-гетероциклоалкил, C5-C8-гетероциклоалкенил, Q-Cw-арил и C5-C6-гетероарил, представляющий собой R0, является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, оксогруппу, Cr^-алкил, гидрокси-C1-C4-алкил, галоген-C1-C4-алкил, -(CH2)1-4NRaRb, C4-C6-гетероциклоалкил-C1-C4-алкил, бензил, Cr^-алкоксигруппу, аминогруппу,
C1-C4-алкиламиногруппу, ди-C1-C4-алкиламиногруппу, незамещенный ^-^-гетероциклоалкил и C1-C4-алкилзамещенный C4-C6-гетероциклоалкил, где Ra и Rb, все, независимо выбраны из группы, включающей водород, CrCi-алкил и C3-C6-циклоалкил;
R2a означает водород или Cr^-алкил;
R2b выбран из группы, включающей водород, Cr^-алкил и -C(O)OCH(CH3)2, где CrCi-алкил, представляющий собой R2b, является незамещенным или содержит в качестве заместителей аминогруппу, От^-гетероциклоалкил, фенил или C5-C6-гетероарил, где C4-C6-гетероциклоалкил, фенил или C5-C6-гетероарильный заместитель, представляющий собой R2b, являются незамещенными или содержат в качестве заместителей гидроксигруппу, галоген или Q-Ci-алкил;
R5 означает водород или CpQ-алкил;
R6 выбран из группы, включающей водород, Cr^-алкил, C1-C4-алкоксигруппу, C3-C6-циклоалкилоксигруппу, аминогруппу, C3-C6-циклоалкил, C5-C6-гетероциклоалкил и C5-C6-гетероарил, где Cr^-алкил, C1-C4-алкоксигруппа, C3-C6-циклоалкилоксигруппа или аминогруппа, представляющая собой R6, является незамещенной или содержит до двух заместителей, независимо вы
- 3 030823 бранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, -NR9aR9b, Cз-C6-циклоалкил, C5-C6-гетероциклоалкил и C5-C6-гетероарил, где R9a означает водород или С1-С4-алкил, R9b выбран из группы, включающей водород, С1-С4-алкил, С1-С4-алкилкарбонил и С1-С4-алкоксикарбонил и С5-С6-гетероциклоалкил или С5-С6-гетероарильный заместитель, представляющий собой R6, каждый является незамещенным или содержит 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, С1-С4-алкил и С1-С4-алкоксикарбонил, С3-С6-циклоалкил или С4-С6-гетероциклоалкил, представляющий собой R6, является незамещенным или содержит от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксил-С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С4-алкиламиногруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу, аминокарбонил, С1-С4-алкоксикарбонил и С1-С4-алкоксикарбониламино-С1-С4-алкил и С5-С6-гетероарил, представляющий собой R6, являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С4-алкиламиногруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу и С1-С4-алкоксикарбонил; и
R8 означает С1-С4-алкил или С1-С4-алкиламиногруппу.
Вторым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, выбранное из числа описывающихся формулой I, его N-оксидное производное, отдельные изомеры и смесь изомеров; или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с одним или большим количеством подходящих инертных наполнителей.
Третьим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания животного, при котором соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может предупреждать, подавлять или облегчать патологию и/или симптоматику заболевания, вызванного паразитом рода Leishmania, например Leishmania donovani, Leishmania infantum, Leishmania braziliensis, Leishmania panamensis, Leishmania guayanensis, Leishmania amazonensis, Leishmania mexicana, Leishmania tropica, Leishmania major, Trypanosoma cruzi и Trypanosoma brucei, и паразитом рода Trypanosoma, например Trypanosoma cruzi и Trypanosoma brucei, способ включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из числа описывающихся формулой I, его N-оксидного производного, отдельных изомеров и смеси изомеров или его фармацевтически приемлемой соли.
Четвертым объектом настоящего изобретения является соединение формулы I, его N-оксидное производное, отдельные изомеры и смесь изомеров или его фармацевтически приемлемая соль для лечения, предупреждения, подавления, облегчения или устранения патологии и/или симптоматики заболевания, вызванного паразитом рода Leishmania, например Leishmania donovani, Leishmania infantum, Leishmania braziliensis, Leishmania panamensis, Leishmania guayanensis, Leishmania amazonensis, Leishmania mexicana, Leishmania tropica, Leishmania major, Trypanosoma cruzi и Trypanosoma brucei, и паразитом рода Trypanosoma, таким как, например, Trypanosoma cruzi и Trypanosoma brucei. Предпочтительно, если паразитом является Leishmania и заболеванием является лейшманиоз.
Пятым объектом настоящего изобретения является применение соединения, выбранного из числа описывающихся формулой I, его N-оксидного производного, отдельных изомеров и смеси изомеров или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, вызванного паразитом, у животного. Заболеванием может быть лейшманиоз, человеческий африканский трипаносомоз и/или болезнь Чагаса.
Шестым объектом настоящего изобретения является способ лечения, предупреждения, подавления, облегчения или устранения патологии и/или симптоматики заболевания, вызванного паразитом, способ включает введение нуждающемуся в нем субъекту терапевтически эффективного количества средства, способного ингибировать активность протеасом паразита, где заболевание выбрано из группы, включающей лейшманиоз, человеческий африканский трипаносомоз и болезнь Чагаса.
Если не указано иное, термин соединения, предлагаемые в настоящем изобретении означает соединения формулы (I) и ее субформул, соли соединения, гидраты или сольваты соединений, соли, а также все стереоизомеры (включая диастереоизомеры и энантиомеры), таутомеры и изотопно меченые соединения (включая дейтерозамещенные). Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, дополнительно включают полиморфные формы соединений формулы I (или ее субформул) и их соли.
Подробное описание чертежей
На фиг. 1. Показана кристаллическая структура протеасомы S. cerevisiae, где указаны субъединицы бета-4 и бета-5. Активный центр треонина (1T) в субъединице бета-5, который придает химотрипсиноподобную протеолитическую активность, отмечен стрелкой. Две резистентные мутации, расположенные в субъединице бета-4 протеасомы Т. cruzi (I29M и F24L), которые придают резистентность по отношению к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, расположены на границе раздела субъединиц бета-4 и бета-5.
На фиг. 2 Показано влияние соединения 18 на обмен белков в трипомастиготах Trypanosoma cruzi. Трипомастиготы метили в течение 2 ч 3%-метионином. промывали и повторно суспендировали в среде для выращивания, содержащей избыток нерадиоактивного метионина, для предупреждения дополнительного мечения белков. Меченые трипомастиготы инкубировали в присутствии ДМСО (диметилсуль
- 4 030823 фоксид), бортезомиба (ингибитор прототипической протеасомы) или соединения 8 и полное содержание меченых белков в клетках определяли по методике PAGE через 0, 24 и 48 ч. Аналогично бортезомибу, соединение 8 замедляло обмен белков трипомастигота, что можно было четко наблюдать в контрольном эксперименте с ДМСО.
Подробное описание изобретения
Определения.
Для пояснения настоящего описания используются приведенные ниже определения, и, когда это является подходящим, термины, использующиеся в единственном числе, включают термины во множественном числе, и наоборот.
Алкоксигруппа при использовании в настоящем изобретении означает радикал -O-алкил, где алкил является таким, как определено в настоящем изобретении. Cx-Алкоксигруппа и Cx-Cy-алкоксигруппа при использовании в настоящем изобретении описывают алкоксигруппы, в которых X и Y означают количества атомов углерода в алкильной цепи. Типичные примеры Ci-Cio-алкоксигруппы включают, но не ограничиваются только ими, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, 2-пропоксигруппу, бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, гептилоксигруппу, октилоксигруппу и децилоксигруппу. Алкильный фрагмент алкоксигруппы может быть незамещенным или замещенным, и заместители включают описанные ниже для алкильной группы.
Алкил при использовании в настоящем изобретении означает полностью насыщенную разветвленную или неразветвленную углеводородную цепь, содержащую до 10 атомов углерода. ^-Алкил и C^^-алкил при использовании в настоящем изобретении означают алкильные группы, в которых X и Y означают количество атомов углерода в алкильной цепи. Например, Q-Cw-алкил означает алкильный радикал, определенный выше, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Q-C^-Алкил включает, но не ограничиваются только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2- диметилпентил,
2.3- диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и т.п. Если алкил приведен вместе с другим радикалом, таким как арилалкил, гетероарилалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкил, алкиламиногруппа, то алкильный фрагмент обладает таким же значением, как описанное для алкила, и связан с другим радикалом. Например, (C6-C10)арил(C1-C3)алкил включает бензил, фенилэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-тиенилметил, 2-пиридинилметил и т.п.
Если в описании специально не указано иное, алкильная группа может быть незамещенной или может содержать один или большее количество заместителей, такое что замещение имеет смысл с химической точки зрения. Типичные заместители включают, но не ограничиваются только ими, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, цианогруппу, аминогруппу, ацил, арил, арилалкил и циклоалкил или гетероатомные формы одной из этих групп, каждая из которых может содержать заместители, которые являются подходящими для конкретной группы.
Алкенил при использовании в настоящем изобретении означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую до 10 атомов углерода, и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. ^-Алкенил и C^^-алкенил при использовании в настоящем изобретении означают алкенильные группы, в которых X и Y означают количество атомов углерода в алкенильной цепи. Примеры О-О-алкенила включают винил, аллил, изопропинил, пентенил, гексенил, гептенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2-метил-2-бутенил и т.п. Алкенил может быть незамещенным или замещенным, и заместители включают описанные для алкильной группы в настоящем изобретении.
Алкинил при использовании в настоящем изобретении означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую до 10 атомов углерода, и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. ^-Алкинил и ^-^-алкинил при использовании в настоящем изобретении означают алкинильные группы, в которых X и Y означают количество атомов углерода в алкинильной цепи. Например, О-О-алкинил включает, но не ограничивается только ими, этинил, пропаргил, 3-метил-1пентинил, 2-гептинил и т.п. Алкинил может быть незамещенным или замещенным, и заместители включают описанные для алкильной группы в настоящем изобретении.
Алкилен при использовании в настоящем изобретении означает двухвалентную алкильную группу, определенную в настоящем изобретении. Примеры Q-C^-алкилена включает, но не ограничиваются только ими, метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, втор-бутилен, изобутилен, третбутилен, н-пентилен, изопентилен, неопентилен, н-гексилен, 3-метилгексилен, 2,2-диметилпентилен,
2.3- диметилпентилен, н-гептилен, н-октилен, н-нонилен и н-децилен. Алкиленовая группа может быть незамещенной или замещенной, и заместители включают описанные для алкильной группы в настоящем изобретении.
Аминогруппа при использовании в настоящем изобретении означает радикал -NH2. Если аминогруппу описывают как замещенную или необязательно замещенную, то термин включает NR'R, где все R' и R независимо означают H или означают алкильную, алкенильную, алкинильную, ацильную, арильную, арильную, циклоалкильную, арилалкилциклоалкилалкильную группу или гетероатомную форму одной из этих групп и каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, ацильная, арильная, арилал
- 5 030823 кильная группа или гетероатомные формы одной из этих групп необязательно содержат заместители, описанные в настоящем изобретении, как подходящие для соответствующей группы.
Термин аминогруппа также включает формы, в которых R' и R связаны друг с другом с образованием 3-8-членного кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим и которое содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей N, O и S, в качестве элементов кольца, и которые необязательно содержат заместители, описанные как подходящие для алкильных групп, или, если NR'R означает ароматическую группу, она необязательно содержит заместители, описанные как подходящие для гетероарильных групп.
Если не указано иное, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержащие аминогруппы, могут включать их защищенные производные. Подходящие защитные группы для аминогруппы включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п.
Алкиламиногруппа при использовании в настоящем изобретении означает радикал -NRaRb, в котором по меньшей мере один или оба Ra и Rb являются алкильными группами, описанный в настоящем изобретении. C1-C4-Алкиламиногруппа включает -NH-C1-C4-алкил и -Н^-^-алкил^; например -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2 и т.п.
Ароматический при использовании в настоящем изобретении означает фрагмент, в котором образующие его атомы формируют ненасыщенную кольцевую систему, где все атомы в кольцевой системе являются sp2-гибридизованными и предельное количество пи-электронов равно 4n+2. Ароматическое кольцо может быть таким, что кольцевыми атомами являются только атомы углерода или они могут включать атомы углерода и атомы, не являющиеся атомами углерода (см. Гетероарил).
Арил при использовании в настоящем изобретении означает 6-14-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую кольцевую систему, в которой все кольцевые атомы являются атомами углерода. Обычно арил представляет собой 6-членную моноциклическую, 10-12-членную бициклическую или 14-членную конденсированную трициклическую ароматическую кольцевую систему. Cx-Арил и C^Cy-арил при использовании в настоящем изобретении означает арильную группу, в которой X и Y означают количество атомов углерода в кольцевой системе. C6-Cl4-Арилы включают, но не ограничиваются только ими, фенил, бифенил, нафтил, азуленил и антраценил.
Арил может быть незамещенным или содержать 1-5 (например, 1, 2 или 3) заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, тиогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, ^-^-алкил, C’i-C-i-алкенил. C’i-C-i-алкинил. Cl-C4-алкоксигруппу, тио-Cl-C4-алкил, Cl-C4-алкенилоксигруппу, ^-^-алкинилоксигруппу, галоген, ^-^-алкилкарбонил, карбоксигруппу, ^-^-алкоксикарбонил, аминогруппу, Ci-Q-алкиламиногруппу, ди-Cl-C4-алкиламиногруппу, Ci -^-алкиламинокарбонил, ди-Q -Q-алкиламинокарбонил, C1 -^-алкилкарбониламиногруппу,
C1-C4-алкилкарбонил(C1-C4-алкил)аминогруппу, сульфонил, сульфамоил, алкилсульфамоил, ^-^-алкиламиносульфонил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил, где каждый из указанных выше заместителей может дополнительно содержать один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, алкил, гидроксигруппу или C1 -^-алкоксигруппу.
Если арил приведен вместе с другим радикалом, такой как арилалкил, арилоксиалкил, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкил, то арильный фрагмент обладает таким же значением, как описанное выше в определении для арила.
Алкилен при использовании в настоящем изобретении означает двухвалентную алкильную группу, определенную в настоящем изобретении. Q-Cw-Алкилен включает, но не ограничиваются только ими, метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, втор-бутилен, изобутилен, трет-бутилен, н-пентилен, изопентилен, неопентилен, н-гексилен, 3-метилгексилен, 2,2-диметилпентилен,
2,3-диметилпентилен, н-гептилен, н-октилен, н-нонилен и н-децилен. Алкиленовая группа необязательно может содержать заместители, и заместители включают описанные для алкильной группы в настоящем изобретении.
Алкенилен при использовании в настоящем изобретении означает двухвалентную алкенильную группу, определенную в настоящем изобретении. Примеры G-^-алкенилена включают, но не ограничиваются только ими, этен-1,2-диил, пропен-1,3-диил и метилен-1,1-диил. Алкенилен необязательно может содержать заместители, и заместители включают описанные для алкильной группы в настоящем изобретении.
Арилоксигруппа при использовании в настоящем изобретении означает радикал -O-арил, где арил является таким, как определено в настоящем изобретении.
Бициклическая или бициклил при использовании в настоящем изобретении означают кольцевую систему из двух колец, в которой эти два кольца сконденсированы друг с другом, связаны ординарной связью или связаны двумя мостиковыми атомами. Кольца могут представлять собой карбоциклил, гетероциклил или их смесь.
Мостиковое кольцо при использовании в настоящем изобретении означает полициклическую кольцевую систему, в которой два кольцевых атома, которые являются общими для этих двух колец, непосредственно не связаны друг с другом. Одно или большее количество колец кольцевой системы также
- 6 030823 могут включать гетероатомы в качестве кольцевых атомов. Неисключающие примеры мостиковых колец включают норборнанил, 7-оксабицикло[2.2.1]гептанил, адамантанил, азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил и т.п.
Карбамоил при использовании в настоящем изобретении означает радикал -C(O)NRa-, в котором Ra означает H или означает алкильную, алкенильную, алкинильную, ацильную, арильную или арилалкильную группу или гетероатомную форму одной из этих групп, и каждый алкил, алкенил, алкинил, ацил, арил, арилалкил или гетероатомные формы одной из этих групп необязательно содержит заместители, описанные в настоящем изобретении, как подходящие для соответствующей группы.
Карбамат при использовании в настоящем изобретении означает радикал -OC(O)NRaRb, где Ra и Rb все независимо означают H или означают алкильную, алкенильную, алкинильную, ацильную, арильную или арилалкильную группу или гетероатомную форму одной из этих групп, и каждый алкил, алкенил, алкинил, ацил, арил, арилалкил или гетероатомные формы одной из этих групп необязательно содержат заместители, описанные в настоящем изобретении, как подходящие для соответствующей группы.
Циклоалкил при использовании в настоящем изобретении означает радикал, включающий неароматическую, насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую, бициклическую, трициклическую, конденсированную, мостиковую или спиросочлененную полициклическую углеводородную кольцевую систему, содержащую 3-20 атомов углерода. Cx-Циклоалкил и Cx-Cy-циклоалкил обычно используют, когда X и Y означают количество атомов углерода в кольцевой системе. Например, Cз-C6-циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,5 -циклогексадиенил.
Типичный моноциклический циклоалкил включает, но не ограничивается только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил и т.п.
Типичные бициклические циклоалкилы включают борнил, норборнанил, индил, гексагидроиндил, тетрагидронафтил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил. Типичные трициклические циклоалкильные группы включают, например, адамантил.
Циклоалкил может быть незамещенным или содержать 1, или 2, или 3, или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, тиогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, оксогруппу, алкилиминогруппу, C.j-C-1-алкил. Cj-C-i-алкенил. Cj-C-i-алкинил. Cl-C4-алкоксигруппу, Cl-C4-тиоалкил, Cl-C4-алкенилоксигруппу, Cl-C4-алкинилоксигруппу, галоген, Cl-C4-алкилкарбонил, карбоксигруппу, Cl-C4-алкоксикарбонил, аминогруппу, Cl-C4-алкиламиногруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу, Ci -C4-алкиламинокарбонил, ди-C'i -C4-алкиламинокарбонил,
Cl-C4-алкилкарбониламиногруппу, Q-Q-алкилкарбонил (C1-C4-алкил)аминогруппу, сульфонил, сульфамоил, алкилсульфамоил, Q-Щ-алкиламиносульфонил, где каждая из указанных выше углеводородных групп (например, алкильный, алкенильный, алкинильный, алкоксильный остатки) может дополнительно содержать один или большее количество остатков, в каждом случае независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу или Cj-0-галкоксигруппу.
Циклоалкоксигруппа или циклоалкилоксигруппа при использовании в настоящем изобретении означает -O-циклоалкил, где циклоалкил определен в настоящем изобретении. Типичные примеры Cз-C12-циклоалкилоксигруппы включают, но не ограничиваются только ими, моноциклические группы, такие как циклопропоксигруппу, циклобутоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклопентенилоксигруппу, циклогексилоксигруппу и циклогексенилоксигруппу и т.п. Типичные бициклические углеводородные группы включают борнилоксигруппу, индилоксигруппу, гексагидроиндилоксигруппу, тетрагидронафтилоксигруппу, декагидронафтилоксигруппу, бицикло[2.1.1]гексилоксигруппу, бицикло[2.2.1]гептилоксигруппу, бицикло[2.2.1]гептенилоксигруппу, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептилоксигруппу, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептилоксигруппу, бицикло[2.2.2]октилоксигруппу и т.п. Типичные трициклические углеводородные группы включают, например, адамантилоксигруппу.
Цианогруппа при использовании в настоящем изобретении означает радикал -CN.
ЕС50 означает молярную концентрацию ингибитора или модулятора, которая обеспечивает эффективность, составляющую 50%.
Конденсированное кольцо при использовании в настоящем изобретении означает многокольцевую систему, в которой кольца, образующие кольцевую систему, связаны так, что кольцевые атомы, которые являются общими для двух колец, непосредственно связаны друг с другом. Конденсированные кольцевые системы могут быть насыщенными, частично насыщенными, ароматическими, карбоциклическими, гетероциклическими и т.п. Неисключающие примеры обычных конденсированных колец включают декалин, нафталин, антрацен, фенантрен, индол, бензофуран, пурин, хинолин и т.п.
Галоген при использовании в настоящем изобретении означает фтор, хлор, бром и йод.
Галогеналкил или галогензамещенный алкил при использовании в настоящем изобретении означает алкил, определенный в настоящем изобретении, который замещен одним или большим количеством атомов галогенов, определенных в настоящем изобретении. Галогеналкил может представлять собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, включая пергалогеналкил.
- 7 030823
Моногалогеналкил может содержать в алкильной группе один атом йода, брома, хлор или фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут содержать в алкиле два или большее количество одинаковых атомов галогенов или комбинацию разных галогенидных групп. Cx-Галогеналкил и Cx-CY-галогеналкил обычно используют, когда X и Y означают количество атомов углерода в алкильной цепи. Неограничивающие примеры Cl-C4-галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Cl-C4-Пергалогеналкильная группа означает С1-С4-алкильную группу, в которой все атомы водорода заменены на атомы галогена.
Гетероарил при использовании в настоящем изобретении означает 5-14-членную кольцевую систему (например, 5-7-членную моноциклическую, 8-10-членную бициклическую или 13-14-членную трициклическую кольцевую систему), содержащую от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S в качестве кольцевых атомов, и остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода. Атомы азота таких гетероарильных колец необязательно могут быть кватернизованы, и атомы серы таких гетероарильных колец необязательно могут быть окислены. Сх-Гетероарил и CX-CY-гетероарил при использовании в настоящем изобретении описывают гетероарилы, в которых X и Y означают количество кольцевых атомов в гетероарильном кольце. Типичные С5-С7-гетероарильные группы включают тиенил, фуранил, имидазолил, пиразолил, пирролил, пирролинил, тиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазол изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиразинил, пиримидинил и т.п. Бициклические или трициклические С8-С14-гетероарилы включают, но не ограничиваются только ими, образованные из бензо[Ь]фурана, бензо[Ь]тиофена, бензимидазола, имидазо[4,5-с]пиридина, хиназолина, тиено[2,3-с]пиридина, тиено[3,2-
b] пиридина, тиено[2,3-Ь]пиридина, хиназолинила, птеридинила, индолизина, имидазо[1,2а]пиридина, хинолина, хинолинила, изохинолина, фталазина, хиноксалина, нафтиридина, нафтиридинила, хинолизина, индолила, индола, изоиндола, индазола, индолина, бензоксазола, бензопиразола, бензотиазола, имидазо[1,5-а]пиридина, пиразоло[1,5-а]пиридина, имидазо[1,2-а]пиримидина, имидазо[1,2-с]пиримидина, имидазо[1,5-а]пиримидина, имидазо[1,5-с]пиримидина, пирроло[2,3-Ь]пиридина, пирроло[2,3-
c] пиридина, пирроло[3,2-с]пиридина, пирроло[3,2-Ь]пиридина, пирроло[2,3-б]пиримидина, пирроло[3,2д]пиримидина, пирроло[2,3-Ь]пиразина, пиразоло[1,5-а]пиридина, пирроло[1,2-Ь]пиридазина, пирроло[1,2-с]пиримидина, пирроло[1,2-а]пиримидина, пирроло[1,2-а]пиразина, триазо[1,5-а]пиридина, птеридина, пурина, пуринила, карбазола, акридина, феназина, фенотиазена, феноксазина, 1,2-дигидропирроло[3,2,1-Ь1|индола, индолизина, пиридо[1,2-а]индола и 2(1Н)-пиридинона.
Гетероарил может быть незамещенным или содержать один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, тиогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С4-алкил, С1-С4-алкенил, С1-С4-алкинил, С1-С4-алкоксигруппу, тио-С1-С4-алкил, С1-С4-алкенилоксигруппу, С1-С4-алкинилоксигруппу, галоген, С1-С4-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С1-С4-алкоксикарбонил, аминогруппу, С1-С4-алкиламиногруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу, С1-С4-алкиламинокарбонил, ди-С1-С4-алкиламинокарбонил,
С1-С4-алкилкарбониламиногруппу, С1-С4-алкилкарбонил(С1-С4-алкил)аминогруппу, сульфонил, сульфамоил, алкилсульфамоил, С1-С4-алкиламиносульфонил, где каждая из указанных выше углеводородных групп (например, алкильный, алкенильный, алкинильный, алкоксильный остатки) может дополнительно содержать один или большее количество остатков, в каждом случае независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу или С1-С4-алкоксигруппу.
Если гетероарил представлен вместе с другим радикалом, таким как гетероарилоксигруппа, гетероарилоксиалкил, гетероарилоксикарбонил, то гетероарильный фрагмент обладает таким же значением, как описано в приведенном выше определении гетероарила.
Гетероарилоксигруппа при использовании в настоящем изобретении означает -O-гетероарильную группу, в которой гетероарил является таким, как определено в настоящем описании.
Гетероатом при использовании в настоящем изобретении означает атом, который не является атомом углерода. Конкретные примеры гетероатомов включают, но не ограничиваются только ими, азот, кислород и серу.
Гетероциклоалкил при использовании в настоящем изобретении означает 4-20-членную неароматическую, насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую 1-8 гетероатомов в качестве кольцевых атомов, и остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода. Гетероатомы выбраны из группы, включающей N, O и S, предпочтительно O и N. Атомы азота гетероциклоалкила необязательно могут быть кватернизованы, и атомы серы гетероциклоалкила необязательно могут быть окислены.
Гетероциклоалкил может включать конденсированные или мостиковые кольца, а также спироциклические кольца. Сх-Гетероциклоалкил и Сх-Су-гетероциклоалкил обычно используют, когда X и Y означают количество кольцевых атомов в кольце. Обычно гетероциклоалкил представляет собой 4-8членное моноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, 7-12-членную бициклическую кольцевую систему, содержащую 1-5 гетероатомов, или 10-15-членную трициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 7 гетероатомов. Примеры С4-С6-гетероциклоалкила включают азетидинил,
- 8 030823 тетрагидрофуран (ТГФ), дигидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин,
1,3-диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пиразолидинил, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан, тиоморфолин и т.п.
Гетероциклоалкил может быть незамещенным или содержать 1-5 заместителей (например, 1, или 2, или 3), каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксигруппу, тиогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, оксогруппу, алкилиминогруппу, Д-Д-алкил, Д-Д-алкенил, Ci-C.-1-алкинил. Ci-C.-1-алкоксигруппу. Д-Д-тиоалкил, Д-Д-алкенилоксигруппу,
Д-Д-алкинилоксигруппу, галоген, Д-Д-алкилкарбонил, карбоксигруппу, Д-Д-алкоксикарбонил, аминогруппу, Ci -Д-алкиламиногруппу, ди-Ci -Д-алкиламиногруппу, Ci -Д-алкиламинокарбонил, ди-Ci -Q-алкиламинокарбонил, C1 -Д-алкилкарбониламиногруппу, C1 - Д-алкилкарбонил^ -C4алкил)аминогруппу, сульфонил, сульфамоил, алкилсульфамоил, Q-Q-алкиламиносульфонил, где каждая из указанных выше углеводородных групп (например, алкильный, алкенильный, алкинильный, алкоксильный остатки) может дополнительно содержать один или большее количество остатков, в каждом случае независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу или C1 - Д-алкоксигруппу.
Если гетероциклоалкил образует часть других групп, например гетероциклоалкилалкил, гетероциклоалкоксигруппа, гетероциклоалкиларил, то гетероарильный фрагмент обладает таким же значением, как описано в приведенном выше определении гетероарила.
Гетероциклоалкилен при использовании в настоящем изобретении означает циклоалкилен, определенный в настоящем описании, при условии, что один или большее количество кольцевых атомов углерода заменено на гетероатом.
Гетероциклил, гетероцикл или гетероцикло при использовании в настоящем изобретении означает 3-20-членную, моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатомный фрагмент, выбранный из группы, включающей N, О, SO, SO2, (С=О) и S, предпочтительно N, О, S, необязательно содержащий от 1 до 4 дополнительных гетероатомов в каждом кольце. Cx-Гетероциклил и Cx-Cy-гетероциклил обычно используют, когда X и Y означают количество кольцевых атомов в кольцевой системе. Если не указано иное, гетероциклил может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ароматическим или частично ароматическим.
Гидроксигруппа при использовании в настоящем изобретении означает радикал -OH.
Гидроксиалкил или гидроксизамещенный алкил при использовании в настоящем изобретении означает алкил, определенный в настоящем изобретении, содержащий один или большее количество атомов водорода алкила, способных к замещению гидроксигруппой. Например, гидрокси-Д-Д-алкил включает, но не ограничиваются только ими, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2CH2OH, -CH(OH)CH2CH(OH)CH2.
Нитрогруппа при использовании в настоящем изобретении означает радикал -NO2.
Оксогруппа при использовании в настоящем изобретении означает двухвалентный радикал =O.
Защищенные производные означают производные ингибиторов, в которых активный центр или центры заблокированы защитными группами. Защищенные производные применимы для получения ингибиторов или сами могут быть активны, как ингибиторы. Примеры защитных групп включают, но не ограничиваются только ими, ацетил, тетрагидропиран, метоксиметиловую простую эфирную, β-метоксиэтоксиметиловую простую эфирную, п-метоксибензил, метилтиометиловую простую эфирную, пивалоил, силиловую простую эфирную, карбобензилоксигруппу, бензил, трет-бутоксикарбонил, п-метоксифенил, 9-флуоренилметилоксикарбонил, ацетали, кетали, ацилали, дитианы, метиловые сложные эфирные, бензиловые сложные, трет-бутиловые сложные и силиловые сложные. Подробный перечень подходящих защитных групп приведен в публикации T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
Незамещенный или замещенный или необязательно замещенный при использовании в настоящем изобретении указывает на заместитель, связанный с доступной валентностью указанной группы или радикала. Незамещенная при использовании в настоящем изобретении показывает, что указанная группа или радикал не содержат не являющиеся атомами водорода заместители. Замещенная или необязательно замещенная при использовании в настоящем изобретении показывает, что по меньшей мере один из доступных атомов водорода указанной группы или радикала заменена (или может быть заменена) не являющимся атомом водорода заместителем.
Если не указано иное, примеры заместителей могут включать, но не ограничиваются только ими, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, тиогруппу, оксигруппу, гидроксигруппу, карбонилоксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, C6-C10-арилоксигруппу, гетеро-C5-C10-арилоксигруппу, карбонил, оксикарбонил, аминокарбонил, аминогруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, сульфонамидную группу, иминогруппу, сульфонил, сульфинил, Д-Д-алкил, C1-C6-галогеналкил, гидрокси-C1-C6-алкил, карбонил-C1-C6-алкил, тиокарбонил-C1-C10-алкил, сульфонил-C1-C6-алкил, сульфинил-Д-Д-алкил, Д-До-азаалкил, имино-C1-C6-алкил, Cз-C12-циклоалкил-C1-Cб-алкил, C4-C15-гетероциклоалкил-C1-Cб-алкил, C^Cm-арилД-Д-алкил, C5-C10-гетероарил-C1-Cб-алкил, C10-C12-бициклоарил-C1-Cб-алкил, C9-C12гетеробициклоарил-Д-Д-алкил, Cз-C12-циклоалкил, C4-C12-гетероциклоалкил, C^C^-бициклоалкил,
- 9 030823
С3-С12-гетеробициклоалкил, С4-С12-арил, гетеро-СгС10-арил, С9-С12-бициклоарил и С4-С12гетеробициклоарил.
Сульфанил при использовании в настоящем изобретении означает радикал -S-.
Сульфинил при использовании в настоящем изобретении означает радикал -S(O)-. Следует отметить, что сульфинил применительно к одновалентному заместителю альтернативно можно назвать замещенной сульфинильной группой, -S(=O)R, где R означает водород или не являющийся водородом заместитель у атома серы, образующий разные сульфинильные группы, включая сульфиновые кислоты, сульфинамиды, сульфиниловые эфиры и сульфоксиды.
Сульфонил при использовании в настоящем изобретении означает радикал -S(O)2-. Следует отметить, что сульфонил применительно к одновалентному заместителю альтернативно можно назвать замещенной сульфонильной группой, -S(=O)2R, где R означает водород или не являющийся водородом заместитель у атома серы, образующий разные сульфонильные группы, включая сульфоновые кислоты, сульфонамиды, сульфонаты и сульфоны.
Y-—XV
.. Λ п и - - являются символами, обозначающими положение присоединения X к другой час ти молекулы.
Любое определение в настоящем изобретении можно использовать в комбинации с любым другим определением для описания сложной структурной группы. По умолчанию, дополнительный элемент любого такого определения является таким, который добавляется к исходному фрагменту. Например, составная группа алкоксиалкил означает алкоксигруппу, присоединенную к исходной молекуле через ал кильную группу.
Применительно ко всем определениям, приведенным в настоящем изобретении, следует отметить, что определения следует понимать как неограничивающие в том смысле, что могут быть включены другие заместители, кроме указанных. Следовательно, С1-алкил показывает, что имеется один атом углерода, но не показывает, какие заместители имеются у атома углерода. Следовательно, С1-алкил включает метил (т.е. -CH3), а также -CRaRbRc, где Ra, Rb и Rc все независимо могут означать водород или любой другой заместитель, где атом, присоединенный к этому углерода, не является атомом водорода. Следовательно, например, -CF3, -CH2OH и -CH2CN все представляют собой С1-алкилы.
Описание предпочтительных вариантов осуществления
Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способам применения таких соединений для лечения или предупреждения заболеваний или нарушений, связанных с паразитом. В частности, соединения можно использовать для лечения лейшманиоза, человеческого трипаносомоза и/или болезни Чагаса. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективны для подавления, облегчения или устранения патологии и/или симптоматики паразита.
В одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой (А)
R7
или их фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где кольцо A означает фенил или пиридил;
X означает -C(O)- или -S(O)2-;
R1 выбран из группы, включающей нитрогруппу, С1-С4-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди-С1-С6-алкиламиногруппу, -N(C2H3)2, С3-С6-циклоалкил, С4-С6-гетероциклоалкил, С4-С8-гетероциклоалкенил и С5-С9-гетероарил, где С1-С6-алкоксигруппа, С1-С6-алкиламиногруппа, С3-С6-циклоалкил, С4-С6-гетероциклоалкил, С4-С8-гетероциклоалкенил или С5-С9-гетероарил, представляющий собой R1, являются незамещенными или содержат 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С4-алкиламиногруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу, гидроксикарбонил и С1-С4-алкилкарбонил;
R3 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, С1-С4-алкил и галоген-С1-С4алкил;
n равно 0, 1 или 2;
R7 выбран из группы, включающей водород или С1-С4-алкил;
L3 означает связь, фенилен или С5-С6-гетероарилен;
R0 выбран из группы, включающей водород, гидроксигруппу, галоген, нитрогруппу, -N=CHN(CH3)2, С1-С4-алкил, С4-С6-гетероциклоалкил-С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, -NR2aR2b, -NR5C(O)R6, -NR5S(O)2R8, -Si(CH3)3, С3-С6-циклоалкил, С5-С6-циклоалкенил, С4-С6-гетероциклоалкил,
- 10 030823
С5-С8-гетероциклоалкенил, С6-С10-арил и С5-С6-гетероарил; где
С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппа, представляющая собой R0, являются незамещенными или содержат 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, фенил и С5-С6-гетероарил; где фенил или С5-С6-гетероарильный заместитель, представляющий собой R0, является незамещенным или замещен галогеном или С1-С4-алкилом;
С3-С6-циклоалкил, С5-С6-циклоалкенил, С4-С6-гетероциклоалкил, С5-С8-гетероциклоалкенил, С6-С10-арил и С5-С6-гетероарил, представляющий собой R0, являются незамещенными или содержат от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, оксогруппу, С1-С4-алкил, гидрокси-С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил, -(CH2)1-4NRaRb, С4-С6-гетероциклоалкил-С1-С4-алкил, бензил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С4-алкиламиногруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу, незамещенный С4-С6-гетероциклоалкил и С1-С4-алкилзамещенный С4-С6-гетероциклоалкил, где Ra и Rb, все, независимо выбраны из группы, включающей водород, С1-С4-алкил и С3-С6-циклоалкил;
R2a означает водород или С1-С4-алкил;
R2b выбран из группы, включающей водород, С1-С4-алкил и -C(O)OCH(CH3)2, где С1-С4-алкил, представляющий собой R2b, является незамещенным или содержит в качестве заместителей аминогруппу, С4-С6-гетероциклоалкил, фенил или С5-С6-гетероарил, где С4-С6-гетероциклоалкил, фенил или С5-С6гетероарильный заместитель, представляющий собой R2b, являются незамещенными или содержат в качестве заместителей гидроксигруппу, галоген или С1-С4-алкил;
R5 означает водород или С1-С4-алкил;
R6 выбран из группы, включающей водород, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, С3-С6-циклоалкилоксигруппу, аминогруппу, С3-С6-циклоалкил, С5-С6-гетероциклоалкил и С5-С6-гетероарил, где С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппа, С3-С6-циклоалкилоксигруппа или аминогруппа, представляющая собой R6, является незамещенной или содержит от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, -NR9aR9b, С3-С6-циклоалкил, С5-С6-гетероциклоалкил и С5-С6-гетероарил, где R9a означает водород или С1-С4-алкил, R9b выбран из группы, включающей водород, С1-С4-алкил, С1-С4-алкилкарбонил и С1-С4-алкоксикарбонил и С5-С6-гетероциклоалкил или С5-С6-гетероарильный заместитель, представляющий собой R6, каждый является незамещенным или содержит 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, С1-С4-алкил и С1-С4-алкоксикарбонил, С3-С6-циклоалкил или С4-С6-гетероциклоалкил, представляющий собой R6, являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксил-С1-С4алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С4-алкиламиногруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу, аминокарбонил, С1-С4-алкоксикарбонил и С1-С4-алкоксикарбониламино-С1-С4-алкил и С5-С6-гетероарил, представляющий собой R6, являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С4-алкиламиногруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу и С1-С4-алкоксикарбонил; и
R8 означает С1-С4-алкил или С1-С4-алкиламиногруппу.
В одном варианте осуществления указанного выше варианта осуществления кольцо A представляет собой пиридинил и n равно 0.
В другом варианте осуществления указанного выше варианта осуществления R7 означает метил.
В другом варианте осуществления указанных выше вариантов осуществления соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, описывается формулой (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где X означает -C(O)- или -S(O)2-;
R1 выбран из группы, включающей нитрогруппу, С1-С4-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди-С1-С6-алкиламиногруппу, -N(C2H3)2, С3-С6-циклоалкил, С4-С6-гетероциклоалкил, С4-С8-гетероциклоалкенил и С5-С9-гетероарил, где С1-С6-алкоксигруппа, С1-С6-алкиламиногруппа, С3-С6-циклоалкил, С4-С6-гетероциклоалкил, С4-С8-гетероциклоалкенил или С5-С9-гетероарил, представляющий собой R1, являются незамещенными или содержат 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С4-алкиламиногруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу и гидроксикарбонил и С1-С4-алкилкарбонил;
R3 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, С1-С4-алкил и галоген-С1-С4 алкил;
- 11 030823
L3 означает связь, фенилен или О5-О6-гетероарилен;
R0 выбран из группы, включающей водород, гидроксигруппу, галоген, нитрогруппу, -N=CHN(CH3)2, Q-Q-алкил, C4-C6-гетероциклоалкил-Cl-C4-алкил, Cl-C4-алкоксигруппу, -NR2aR2b, -NR5C(O)R6, -NR5S(O)2R8, -Si(CH3)3, C3-C6-циклоалкил, ^-^-циклоалкенил, Щ-^-гетероциклоалкил, C5-C6-гетероциклоалкенил, Cg-Qo-арил и C5-C6-гетероарил; где
Q-Q-алкил или Q-Щ-алкоксигруппа, представляющая собой R0, является незамещенной или содержит 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, аминогруппу, фенил и C5-C6-гетероарил; где фенил или C5-C6-гетероарильный заместитель, представляющий собой R0, является незамещенным или замещен галогеном или Q-Щ-алкилом;
C3-C6-циклоалкил, C5-C6-циклоалкенил, Щ-^-гетероциклоалкил, C5-C6-гетероциклоалкенил, C6-C10арил и C5-C6-гетероарил, представляющий собой R0, являются незамещенными или содержат от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, оксогруппу, Q-Щ-алкил, гидрокси-^-Щ-алкил, галоген-^-Щ-алкил, -(CH2)1-4NRaRb, C4-C6-гетероциклоалкил-C1-C4-алкил, бензил, C1Щ-алкоксигруппу, аминогруппу, Q-Щ-алкиламиногруппу, ди-C1-C4-алкиламиногруппу, незамещенный Щ-^-гетероциклоалкил и Q-Щ-алкилзамещенный C4-C6-гетероциклоалкил, где Ra и Rb, все, независимо выбраны из группы, включающей водород, Q-Щ-алкил и ^-^-циклоалкил;
R2a означает водород или ^-^-алкил;
R2b выбран из группы, включающей водород, Q-Щ-алкил и -C(O)OCH(CH3)2, где ^-Щ-алкил, представляющий собой R2b, является незамещенным или содержит в качестве заместителей аминогруппу, Щ-^-гетероциклоалкил, фенил или C5-C6-гетероарил, где C4-C6-гетероциклоалкил, фенил или C5-C6гетероарильный заместитель, представляющий собой R2b, являются незамещенными или содержат в качестве заместителей гидроксигруппу, галоген или C1 -Щ-алкил;
R5 означает водород или Q-Щ-алкил;
R6 выбран из группы, включающей водород, Q-Q-алкил, Q-Q-алкоксигруппу, C3-C6циклоалкилоксигруппу, аминогруппу, ^-^-циклоалкил, C5-C6-гетероциклоалкил и C5-C6-гетероарил, где ^-^-алкил, C1-C4-алкоксигруппа, C3-C6-циклоалкилоксигруппа или аминогруппа, представляющая собой R6, являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, ^-^-алкил, галоген-C1-C4-алкил, C1-C4-алкоксигруппу, -NR9aR9b, ^-^-циклоалкил, C5-C6-гетероциклоалкил и C5-C6-гетероарил, где R9a означает водород или Q-Щ-алкил, R9b выбран из группы, включающей водород, ^-Щ-алкил, C’i-C-i-алкилкарбонил. Q-Щ-алкоксикарбонил, C5-C6-гетероциклоалкил или C5-C6-гетероарильный заместитель, представляющий собой R6, каждый является незамещенным или содержит 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, C1 Ю4-алкил и C1 -Щ-алкоксикарбонил;
C3-C6-циклоалкил или C4-C6-гетероциклоалкил, представляющий собой R6, являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, Q-Щ-алкил, галоген-C1-C4-алкил, C1-C4-алкоксил-C1-C4-алкил, ^-Щ-алкоксигруппу, аминогруппу, ^-Щ-алкиламиногруппу, диЮ-Щ-алкиламиногруппу, аминокарбонил, C’rC-галкоксикарбонил и C1-C4-алкоксикарбониламино-C1-C4-алкил и C5-C6-гетероарил, представляющий собой R6, являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, Q-Щ-алкил, C1-C4-алкоксигруппу, аминогруппу, ^-Щ-алкиламиногруппу, диЮ-^-алкиламиногруппу и Q-Щ-алкоксикарбонил; и
R8 означает Q-Щ-алкил или Q-Q-алкиламиногруппу.
В одном варианте осуществления из указанных выше вариантов осуществления и вариантов соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, X означает -C(O)-.
В одном варианте осуществления из указанных выше вариантов осуществления и вариантов R1 выбран из группы, включающей Q-Q-алкил, Q-Щ-алкоксигруппу, аминогруппу, Q-Щ-алкиламиногруппу, ди-C1-C4-алкиламиногруппу, -N(C2H3)2, C3-C6-циклоалкил, C4-C6-гетероциклоалкил и C5-C6-гетероарил, где
C1-C6-алкоксигруппа или C1-C6-алкиламиногруппа, представляющая собой R1, являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Q-Щ-алкил и ^-Щ-алкоксигруппу; и
C3-C6-циклоалкил, Щ-^-гетероциклоалкил или C5-C6-гетероарил, представляющий собой R1, являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, Q-Щ-алкил, галоген-C1-C4-алкил, Q-Щ-алкоксигруппу, аминогруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, ди-C1-C6-алкиламиногруппу и гидроксикарбонил.
В другом варианте R1 выбран из группы, включающей Q-Щ-алкоксигруппу, ди-C1-C4-алкиламиногруппу, циклобутил, азетидинил, пирролидинил, фуранил и оксазолил, где циклобутил, азетидинил, пирролидинил, фуранил или оксазолил являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, Q-Щ-алкил, ^-Щ-алкоксигруппу, ди-C1-C4-алкиламиногруппу и гидроксикарбонил.
- 12 030823
В другом варианте R1 выбран из группы, включающей А-^-алкоксигруппу и Cl-C6-алкиламиногруппу, где А-Оз-алкоксигруппа и ^-Оз-алкиламиногруппа, все, являются незамещенными или содержат 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей С1-С4-алкил и Ci -С4-алкоксигруппу.
В другом варианте R1 выбран из группы, включающей -CH3, -(CH2)1-3CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)2F, -(CH2)2OCH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)3CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH(CH3)2, -O(CH2)2OCH3.
В еще одном варианте R1 выбран из группы, включающей -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2OCH3. В еще одном варианте R1 выбран из группы, включающей QY-гетероарил, C4-C6-гетероциклоалкил и ^-Цз-циклоалкил, каждый из которых независимо являются незамещенными или содержат 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, Q-Щ-алкил и Q-Щ-алкоксигруппу.
В еще одном варианте R1 выбран из группы, включающей пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, фуранил, тиофенил, тиазолил, фенил, пиразинил, циклопропил, циклопентил, пирролидинил и индолил, каждый из которых независимо является незамещенным или содержит 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, Q-Q-алкил, галоген-C1-C4-алкил, Ci-C.-i-алкоксигруппу. ди-C1-C4-алкиламиногруппу, гидроксикарбонил и Q-Щ-алкилкарбонил.
В еще одном варианте R1 выбран из группы, включающей циклобутил, азетидинил, пирролидинил, фуранил и оксазолил, где циклобутил, азетидинил, пирролидинил, фуранил или оксазолил являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, Q-Q-алкил, Q-Щ-алкоксигруппу, ди-А-^-алкиламиногруппу и гидроксикарбонил.
В еще одном варианте R1 выбран из группы, включающей азетидинил, пирролидинил и оксазолил, где азетидинил, пирролидинил или оксазолил, являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген или C1 -Щ-алкил.
В другом варианте осуществления из указанных выше вариантов осуществления и вариантов, в одном варианте осуществления, -X-R1 выбран из группы, включающей -^0)64(6¾)¾ -QOXCH^F, -C(O)CH(NH2)(CH3), -QOMCH^, -QOMCHhCHAm, -QOMCmCH^, -QOMCH^OCH;,,
-C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(O)OCH(CH3)(CH2CH3), -C(O)O(CH2)CH(CH3)2, -C(O)O(CH2)2OCH3, -S(O)2CH3 и -S(O)2CH(CH3)2.
В другом варианте -X-R1 выбран из группы, включающей -NHC(O)N(CH3)CH2CH3, -NHC(O)N(CH3)OCH3, -NHC(O)N(CH3)2, -NHC(O)N(CH2CH3)2, -NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)OCH(CH3)2 и -NHC(O)O(CH2)2OCH3.
В другом варианте -X-R1 выбран из группы, включающей:
- 13 030823
В еще одном варианте -X-R1 выбран из группы, включающей -С(О)СН(СН3)2, -С(О)^СН3)2, -С(О)ОСН2СНз, -С(О)О(СН2)2ОСНз,
- 14 030823
В предпочтительном варианте -X-R1 означает
В другом предпочтительном варианте -X-R1 означает
В еще одном предпочтительном варианте -X-R1 означает F F ί F
Q ά Q Q ά ά * у. * >7 * , О или О . О , О или О
Q ъ ъ θΧ* X* X*
В еще одном предпочтительном варианте -X-R1 означает ’ о или о
В еще одном варианте осуществления из указанных выше вариантов осуществления и вариантов соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, R3 выбран из группы, включающей водород, галоген, метил и трифторметил. В одном варианте осуществления R3 означает галоген, метил или трифторметил. В другом варианте осуществления R3 означает метил или трифторметил. В еще одном варианте R3 означает водород. В предпочтительном варианте осуществления R3 означает галоген; предпочтительно хлор или фтор.
В другом варианте осуществления из указанных выше вариантов осуществления и вариантов соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, R0 выбран из группы, включающей водород, гидроксигруппу, галоген, Q-Q-алкил, Q-Q-алкоксигруппу, аминогруппу, Q-Q-алкиламиногруппу, ди-Q-Qалкиламиногруппу, -NH(CH2)1-2-фенил, -NR5C(O)R6, -Si(CH3)3, C3-C6-циклоалкил, C5-C6-циклоалкенил, C4-C6-гетероциклоалкил, Q-Cts-гетероциклоалкенил, фенил и Q-Cts-гетероарил, где
Q-Cts-циклоалкил, Q-Cts-циклоалкенил, Q-Cts-гетероциклоалкил, Q-Cts-гетероциклоалкенил, фенил или Q-Cts-гетероарил, представляющий собой R0, являются незамещенными или содержат от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, Q-Q-алкил, -(CH2)1-4OH, галоген-C1-C4-алкил, -(CH2)1-4NRaRb, C4-C6-гетероциклоалкил-C1-C4-алкил, бензил, Q-Q-алкоксигруппу, аминогруппу, Q-Q-алкиламиногруппу, ди-C1-C4-алкиламиногруппу, незамещенный
Cts-гетероциклоалкил и Q-Q-алкилзамещенный ^-гетероциклоалкил, где Ra и Rb, все, независимо выбраны из группы, включающей водород, Q-Q-алкил и Q-Cts-циклоалкил;
R5 означает водород или Q-Q-алкил;
R6 выбран из группы, включающей CpQ-алкил, ^-^-алкоксигруппу, Q-Cts-циклоалкил, Q-Cts-гетероциклоалкил и Q-Cts-гетероарил, каждый из которых является незамещенным или содержит от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, CpQ-алкил, Q-Q-алкоксигруппу, аминогруппу и Q-Q-алкиламиногруппу.
- 15 030823
В одном варианте указанного выше варианта осуществления R0 выбран из группы, включающей водород, хлор, бром, трет-бутил, изопропиламиногруппу, изопропоксикарбониламиногруппу, метилэтиламиногруппу, метилизопропиламиногруппу, диметил аминогруппу, диэтил аминогруппу, -Si(CH3)3, циклопропил, циклопентенил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 2,5дигидро-1Н-пирролил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил, азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил, 3,6-дигидро-2Нпиранил, пиразолил, фенил, пиридинил и пиразинил; где циклопропил, циклопентенил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил, пиперазинил, морфолинил, 2,5-дигидро-1Нпирролил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил, пиразолил, фенил, пиридинил или пиразинил являются незамещенными или содержат от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, С1-С4-алкил, трифторметил, морфолинилэтил, бензил, С1-С4-алкоксигруппу, пиперазинил, N-метилпиперазинил и морфолинил.
В другом варианте указанного выше варианта осуществления
R0 выбран из группы, включающей водород, галоген, нитрогруппу, гидроксигруппу, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С4-алкиламиногруппу, -NH(CH2)1-2-фенил, -NR5C(O)R6, -NR5S(O)2R8, оксазолидин-2-он, 1,2,4-триазол-5(4Н)-он, пирролидин-2-он, фенил и С5-С6-гетероарил; где оксазолидин-2-он, 1,2,4-триазол-5(4Н)-он, пирролидин-2-он, фенил или С5-С6-гетероарил являются незамещенными или содержат в качестве заместителей галоген, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С4-алкиламиногруппу, -(CH2)1-4OH и -(CH2)1-4NRaRb, где Ra и Rb все независимо означают водород, С1-С4-алкил или С3-С6-циклоалкил;
R5 означает водород или С1-С4-алкил;
R6 выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксил, С3-С6-циклоалкил, С5-С6-гетероциклоалкил и С5-С6-гетероарил, каждый из которых является незамещенным или содержит
1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С4-алкиламиногруппу; и
R8 означает С1-С4-алкил или С1-С4-алкиламиногруппу.
В другом варианте указанных выше вариантов осуществления R0 выбран из группы, включающей трифторметил, дифторметил и пирролидинил.
В другом варианте указанного выше варианта осуществления R0 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, нитрогруппу, метил, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH3)2, -NHCH2C(CH3)2NH2, -NH(CH2)1-2-4-фторфенил, -NH-пиридин-3-ил, -NHCH2-пиридин-4-ил, -NHCH2-2-гидроксипиридин-3-ил, -NHCH2-пиперидин-4-ил, фенил, тиофенил, имидазолил, оксазолидин-2-он, 1,2,4-триазол-5(4Н)-он и пирролидин-2-он, где оксазолидин-2-он, 1,2,4-триазол-5(4Н)-он и пирролидин-2-он, все, являются незамещенными или содержат в качестве заместителей С1-С4-алкил, -(CH2)1-4OH и -(CH2)1-4NRaRb, где Ra и Rb, все, независимо означают водород, С1-С4-алкил или С3-С6-циклоалкил.
В еще одном варианте указанного выше варианта осуществления R0 означает -NR5C(O)R6, где
R5 означает водород или С1-С4-алкил;
R6 означает водород, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, С3-С6циклоалкилоксигруппу, С3-С6-циклоалкил, С5-С6-гетероциклоалкил и С5-С6-гетероарил, где
С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу и С3-С6-циклоалкилоксигруппу, все, являются незамещенными или содержат 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, -NH2, С1-С4-алкиламиногруппу, -NHC(O)OC(CH3)3, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил и пиридинил, где пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или пиридинил, все, являются незамещенными или содержат в качестве заместителей гидроксигруппу, С1-С4-алкил или -C(O)OC(CH3)3);
С5-С6-гетероарил является незамещенным или содержит 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу и С1 -С4-алкил;
С3-С6-циклоалкил или С4-С6-гетероциклоалкил, каждый из которых независимо является незамещенным или содержит 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, метил, трифторметил, -CH2OCH3, -CH2NHC(O)(O)C(CH3)3, -C(O)(O)C(CH3)3 и -C(O)NH2.
В еще одном варианте указанного выше варианта осуществления R0 означает -NHC(O)R6, где R6 выбран из группы, включающей водород, метил, этилпропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, -(CH2)NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)NH2, -C(CH3)2NH2, -CH2N(CH3)2, -(CH^NHC^GQCH^, -(CH2)-пиперидин-4-ил, -CH2-2-гидроксипиперидин-3-ил, -(СИД-пирролидин3-ил, -CH2-(1-трет-бутоксикарбонил) пирролидин-3-ил, -(CH2)2-3-морфолинил, -(CH2)-пиридин-3-ил, -(CH2)2OH, -ЦОЩЗед -CH(OH)CH2OH, -(CH2)2OCH3; -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH3)(CH2CH3), 1-метилциклопропоксигруппу, -O(CH2)2F, -OC(CH3)2NH2, -OCH2C(CH3)2NH2, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2-NHC(O)OC(CH3)3, -OCH2C(CH3)2-NHC(O)OC(CH3)3, -NH2, -NH(CH3), -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2 и -N(CH3)CH(CH3)2 и -NH-пиридин-З-ил.
В еще одном варианте указанного выше варианта осуществления R0 означает -NHC(O)R6, где R6 выбран из группы, включающей тиазолил, пиридинил, циклопропил, циклобутил, азетидинил, пирролидинил, пирролидинил, пиперидинил и оксетанил, каждый из которых независимо является незамещен
- 16 030823 ным или содержит 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, цианогруппу, гидроксигруппу, С1-С4-алкил, трифторметил, -С1ΙΑΊ 1С(О)ОС(С113)3, -С(О^Н2, -СН2О(СН3) и -С(О)ОС(СНз)з.
В еще одном варианте указанного выше варианта осуществления R0 означает -N^CO^R8, где R8 означает С1-С4-алкил или С1-С4-алкиламиногруппу.
В еще одном варианте указанного выше варианта осуществления R0 означает -ЫНБ(О)^8, где R8 означает метил, изопропил, метиламиногруппу или диметиламиногруппу.
В еще одном варианте осуществления из указанных выше вариантов осуществления и вариантов соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, L3 означает связь.
В еще одном варианте осуществления из указанных выше вариантов осуществления и вариантов соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, -L3R0 выбран из группы, включающей хлор, бром, нитрогруппу, АНС(О)ОСН(СН3)2, А(СН2СН3)С(О)ОСН(СН3)2, АНС(О)ОСН3, АНС(О)МСН3)2, фенил и тиофен-3-ил.
В другом варианте указанного выше варианта осуществления -L3R0 выбран из группы, включающей АН-С(О)СН(СН3)2, АН-С(О)-циклопропил, АН-С(О)О-циклопропил, АН-С(О)-циклобутил, где циклопропил и циклобутил, все, независимо являются незамещенными или содержат заместитель, независимо выбранный из группы, включающей цианогруппу, галоген и С1-С4-алкил.
В другом варианте -L3R0 выбран из группы, включающей галоген, изопропил, трет-бутил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, АНСН(СН3)2, А(СН3)2, А(СН3)СН2СН3, А(СН2СН3)2, А(СН3)СН(СН3)2, ^(СН3)3, АНС(О)ОСН(СН3)2, АНС(О)ОСН2СН3, -N 1С(О)ОС113, нитрогруппу,
1> О rf [±F О гЛГ N—1 N—1 N—1 N^/ N^/ / z / / / / .> Л л Л Л
л
В еще одном варианте -L3R0 выбран из группы, включающей галоген, изопропил, трет-бутил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, АНСН(СН3)2, А(СН3)2, А(СН3)СН2СН3, А(СН2СН3)2, А(СН3)СН(СН3)2, - 17 030823
-N 1С(О)ОСН(С11;),,
ΓΊ
N—1 I
X /
J f
F
<^NH
NH
*
Ϋ Ψ
G°
* :;-. 4- N' > > > и.
В еще одном варианте -L3R0 означает изопропил, трет-бутил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, Р Р /О ’ ’> и
В еще одном варианте осуществления -L3R0 означает ^НС(О)ОСН(СН3)2.
В предпочтительном варианте осуществления соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, описывается формулой (Ia)
или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R1 выбран из группы, включающей С1-С4-алкоксигруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу, С3-С6-циклоалкил, С4-С6-гетероциклоалкил и С5-С6-гетероарил, где С3-С6-циклоалкил, С4-С6гетероциклоалкил или С5-С6-гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу и гидроксикарбонил;
R3 означает галоген;
R0 выбран из группы, включающей водород, галоген, С1-С4-алкил, -NR2aR2^ ^1(СН3)3,
С3-С6-циклоалкил, С5-С6-циклоалкенил, С4-С6-гетероциклоалкил, С5-С6-гетероциклоалкенил, фенил и С5-С6-гетероарил; где
R2a означает водород или С1-С4-алкил;
R^ выбран из группы, включающей водород, С1-С4-алкил и -С(О)ОСН(СН3)2; и
С3-С6-циклоалкил, С5-С6-циклоалкенил, С4-С6-гетероциклоалкил, С5-С6-гетероциклоалкенил, фенил или С5-С6-гетероарил, представляющий собой R0, являются незамещенными или содержат от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил, С4-С6-гетероциклоалкил-С1-С4-алкил, бензил, С1-С4-алкоксигруппу, незамещенный С6-гетероциклоалкил и С1-С4-алкилзамещенный С6-гетероциклоалкил.
- 18 030823
В одном варианте формулы (Ia) R1 означает оксазолил или пирролидинил, где оксазолил или пирролидинил являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C1-C4-алкил, Q-Q-алкоксигруппу, ди-C1-C4-алкиламиногруппу и гидроксикарбонил; R3 означает фтор или хлор и R0 выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, пирролидинил, фенил и пиридинил, где пирролидинил, фенил или пиридинил являются незамещенными или содержат один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, Q-Q-алкил, галоген-Q-Qалкил, Q-Q-алкоксигруппу, незамещенный ^-гетероциклоалкил и CrCi-алкилзамещенный ^-гетероциклоалкил.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, соединения 1-97, приведенные в табл. 4.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, соединения 1-80, приведенные в табл. 4, а именно:
N- (4фтор-3-(6-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-фенил- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2-метилоксазол-5- карбоксамид; 2-(диметиламино)-N-(4-фтор-З-(6-фенил- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)оксазол-5- карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5—
а]пиримидин-2-ил)фенил)циклобутанкарбоксамид; N-(4-фтор-З-(6фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)пирролидин-1карбоксамид; (R)-N-(4-фтор-З-(6-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5—
а]пиримидин-2-ил)фенил)-З-метоксипирролидин-1-карбоксамид; 3-(4фтор-3-(6-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-1,1диметил(дейтерированный)мочевину; N-(4-фтор-З-(6-фенил- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-3,3-диметилазетидин-
1-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5—
а]пиримидин-2-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамид; (R)-З-фтор-N-(4фтор-3-(6-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид; (2S,4R)-4-фтор-1-((4-фтор-З(6-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)карбамоил)пирролидин-2-карбоновую кислоту; З-фтор-N-(4фтор-3-(6-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)азетидин-1-карбоксамид; Ν-(4-фтор-З-(6-фенил- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-З-метилазетидин-1- 19 030823 карбоксамид; 3,З-дифтор-N-(4-фтор-З-(6-фенил· [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)азетидин-1- карбоксамид; Изопропил (4-фтор-З-(6-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5 а]пиримидин-2-ил)фенил)карбамат; N-(4-хлор-З-(6-фенил· [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)фуран-2-карбоксамид; N-(4-хлор-З-(6-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2- ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(пиридин-2· ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(пиридин-2-ил) [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2-метилоксазол-5- карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5·
а]пиримидин-2-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамид; N-(3-(6-(трет· бутил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(3-(6-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5· а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(3-(6-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-
2-метилоксазол-5-карбоксамид; N-(3-(6-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5· а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамид; N-(3-(6· хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-3фторазетидин-1-карбоксамид; N-(3-(6-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5·
а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-3,З-дифторазетидин-1-карбоксамид;
(R)-N-(3-(6-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4фторфенил)-З-метоксипирролидин-1-карбоксамид; N-(3-(6-(3,6· дигидро-2Н-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; 3-(3-(6-(3,6· дигидро-2Н-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4фторфенил)-1,1-диметилмочевину; N-(3-(6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4· ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-3фторазетидин-1-карбоксамид; N-(3-(6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил) [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)азетидин-1- карбоксамид; (R)-N-(3-(6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил) [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-3- фторпирролидин-1-карбоксамид; N-(3-(6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5· а]пиримидин-2-ил)-4-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид; N-(3-(6· циклопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-
2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(3-(6-(циклопент-1-ен-1-ил)
- 20 030823 [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4- диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(2,2,6,6· тетраметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5—
а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4· фтор-3-(6-(1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-ил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-
5-карбоксамид; N-(3-(6-((1R,5S)-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-З· ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(2,2,6,6· тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(3· (6-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4- диме тилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(1-метил-1,2,3,6· тетрагидропиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(3-(6-(2,5· дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(4· (2-морфолиноэтил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(2· фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(5-метил-1Н· пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(1-метил-1Н· пиразол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(1-метил-1Н· пиразол-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(2-фторфенил) [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-
5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(6-метоксипиридин-З-ил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол5-карбоксамид; N-(3-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4· фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6· (пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(6-метоксипиридин· 2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4- 21 030823 диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(2-метоксипиридин·
3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(6-(пиперазин-1· ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-
2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(6-(4· метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5—
а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4· фтор-3-(6-(6-изопропоксипиридин-З-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5—
а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(3· (6-(5-хлорпиридин-З-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(6· морфолинопиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(3· фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-
2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(3· (трифторметил)пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(3· метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-
2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(3· метоксипиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(5· метилпиразин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-
2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(пиразин-2-ил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол5-карбоксамид; N-(3-(6-(З-хлорпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5· а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(триметилсилил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-
2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6· (пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-
2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-морфолино· [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-
5-карбоксамид; N-(3-(6-(этил(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5· а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(3-(6-(азетидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(3· фторазетидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)- 22 030823
2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6(изопропил(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(3-(6(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(3-(6(диэтиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(3-(6-(3,3дифторазетидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-
2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; (R)-N-(4-фтор-З-(6—(3— фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6(пиперазин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-
2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6- (изопропиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-
2.4- диметилоксазол-5-карбоксамид; и изопропил (2-(5-(2,4диметилоксазол- 5 -карбоксамид о )-2-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиримидин-6-ил)карбамат.
В еще одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, соединения 81-97, приведенные в табл. 4, а именно:
N(4-фтор-З-(6-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)-N,2,4-триметилоксазол-5-карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6(З-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)-N,2,4-триметилоксазол-5-карбоксамид; N-(3-(6-(3(дифторметил)пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)-4-фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; N-(3-(6-(7азабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5—
а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид;
2.4- диметил-Ы-(4-(6-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2- ил)пиридин-2-ил)оксазол-5-карбоксамид; 2,4-диметил-Ы-(5- (6фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил)оксазол5-карбоксамид; 2,4-диметил-Ы-(2-(6-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5—
а]пиримидин-2-ил)пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид; N-(2,4дифтор-3-(6-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)- 23 030823
2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; 2,4-диметил-Ы-(6-(6-фенил- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)оксазол-5- карбоксамид; N-(4-фтор-З-(6-(пирролидин-1-ил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-
5-карбоксамид; N-(2,4-дифтор-5-(6-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; (R)-3φτορ-Ν-(3-(6-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид; (R)-Ν-(3-(6-хлор- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-3- фторпирролидин-1-карбоксамид; Ν-(4-фтор-З-(6-изопропил- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-
5-карбоксамид; 2,4-диметил-Ы-(3-(6-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-2-ил)фенил)оксазол-5-карбоксамид; Ν-(3-(6-(3,6дигидро-2Н-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид; и (R)-З-фтор-N-(3(6-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)пирролидин1-карбоксамид.
Следует отметить, что соединения, соответствующие указанным выше вариантам осуществления настоящего изобретения, могут находиться в форме фармацевтически приемлемой соли. Также следует отметить, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут представлять собой смесь стереоизомеров или соединение может представлять собой один стереоизомер.
Другие соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, подробно описаны ниже в примерах.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного ингредиента соединение, соответствующее любому из указанных выше вариантов осуществления и вариантов в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или инертным наполнителем.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция представляет собой твердый состав, приспособленный для перорального введения. В другом варианте осуществления композиция представляет собой жидкий состав, приспособленный для перорального введения. В еще одном варианте осуществления композиция представляет собой таблетку. В еще одном варианте осуществления композиция представляет собой жидкий состав, приспособленный для парентерального введения.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция приспособлена для введения путем, выбранным из группы, включающей пероральное, парентеральное, внутрибрюшинное, внутривенное, внутриартериальное, чрескожное, сублингвальное, внутримышечное, ректальное, трансбуккальное, назальное, липосомное, проводимое путем ингаляции, вагинальное, внутриглазное, проводимое путем локальной доставки (например, с помощью катетера или стента), подкожное, внутриадипозальное, внутрисуставное и внутриоболочечное введение.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение или фармацевтическая композиция, соответствующая любому из указанных выше вариантов осуществления и вариантов для применения в терапии.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение или фармацевтическая композиция, соответствующая любому из указанных выше вариантов осуществления и вариантов для применения в качестве лекарственного средства.
Еще одним объектом настоящего изобретения является соединение или фармацевтическая композиция, соответствующая любому из указанных выше вариантов осуществления и вариантов для лечения, предупреждения, подавления, облегчения или устранения патологии и/или симптоматики паразитарного заболевания, где паразитарным заболеванием является лейшманиоз, человеческий африканский трипаносомоз или болезнь Чагаса. Соединение или композиция для лечения лейшманиоза, человеческого африканского трипаносомоза или болезни Чагаса могут дополнительно включать второе средство, которыми могут быть другие лекарственные средства, которые известны как применяющиеся для лечения указанных заболеваний. Для лечения лейшманиоза второе средство включает, но не ограничивается только ими, меглуминантимонат, стибоглюконат, амфотерицин, милтефозин и паромомицин. Для лечения человеческого африканского трипаносомоза второе средство включает, но не ограничивается только ими, пентамидин, сурамин, меларсопрол и эфлорнитин. Для лечения болезни Чагаса второе средство включает, но не ограничивается только ими, бензнидазол, нифуртимокс или амфотерицин b.
- 24 030823
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения, предупреждения, подавления, облегчения или устранения патологии и/или симптоматики паразитарного заболевания. Способ включает введение нуждающемуся в нем субъекту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, соответствующей указанным выше вариантам осуществления и вариантам.
В одном варианте осуществления указанного выше способа лечения, предупреждения, подавления, облегчения или устранения патологии и/или симптоматики паразитарного заболевания соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, способно ингибировать протеолитическую активность протеасом паразита, вызывающего паразитарное заболевание.
В другом варианте осуществления указанного выше способа лечения, предупреждения, подавления, облегчения или устранения патологии и/или симптоматики паразитарного заболевания соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, способно ингибировать химотрипсиноподобную протеолитическую активность протеасом паразита, вызывающего паразитарное заболевание.
В другом варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, подвергающимся лечению заболеванием является лейшманиоз, человеческий африканский трипаносомоз или болезнь Чагаса.
В еще одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, подвергающимся лечению заболеванием является лейшманиоз, вызванный паразитом Leishmania donovani, Leishmania infantum, Leishmania Ьraziliensis, Leishmania panamensis, Leishmania guayanensis, Leishmania amazonensis, Leishmania mexicana, Leishmania tropica или Leishmania major.
В еще одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, подвергающимся лечению заболеванием является висцеральный лейшманиоз, вызванный паразитом Leishmania donovani.
В еще одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, подвергающимся лечению заболеванием является человеческий африканский трипаносомоз, вызванный Trypanosoma Ьrucei, в особенности подвидами Т.Ь. gamMense или Т.Ь. rhodesiense.
В еще одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, подвергающимся лечению заболеванием является болезнь Чагаса (также называющаяся американским трипаносомозом), вызванная Trypanosoma cruzi.
В указанном выше способе, предлагаемом в настоящем изобретении, соединения или фармацевтические композиции можно вводить до, одновременно с ним или после второго средства. Второе средство может представлять собой другие лекарственные средства, которые известны как применяющиеся для лечения лейшманиоза, человеческого африканского трипаносомоза или болезни Чагаса. В одном предпочтительном варианте второе средство для лечения лейшманиоза выбрано из группы, включающей меглуминантимонат, стибоглюконат, амфотерицин, милтефозин и паромомицин. В другом варианте второе средство для лечения человеческого африканского трипаносомоза выбрано из группы, включающей пентамидин, сурамин, меларсопрол и эфлорнитин. В другом предпочтительном варианте способа второе средство для лечения болезни Чагаса выбрано из группы, включающей бензнидазол, нифуртимокс или амфотерицин Ь.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение, соль, стереоизомер или содержащая его фармацевтическая композиция, соответствующая любому из указанных выше вариантов осуществления или вариантов для лечения, предупреждения, подавления, облегчения или устранения патологии и/или симптоматики заболевания, вызванного паразитом Leishmania donovani, Leishmania infantum, Leishmania Ьraziliensis, Leishmania panamensis, Leishmania guayanensis, Leishmania amazonensis, Leishmania mexicana, Leishmania tropica, Leishmania major, Trypanosoma cruzi или Trypanosoma Ьrucei. В одном варианте осуществления заболеванием является висцеральный лейшманиоз, вызванный Leishmania donovani. В другом варианте осуществления заболеванием является человеческий африканский трипаносомоз, вызванный Trypanosoma Ьrucei. В еще одном варианте осуществления заболеванием является болезнь Чагаса, вызванная Trypanosoma cruzi.
Еще одни объектом настоящего изобретения является применение соединения или соли, стереоизомера или содержащей его фармацевтической композиции, соответствующей любому из указанных выше вариантов осуществления или вариантов для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения, предупреждения, подавления, облегчения или устранения патологии и/или симптоматики заболевания, вызванного Leishmania donovani, Leishmania infantum, Leishmania Ьraziliensis, Leishmania panamensis, Leishmania guayanensis, Leishmania amazonensis, Leishmania mexicana, Leishmania tropica, Leishmania major, Trypanosoma cruzi или Trypanosoma Ьrucei. В одном варианте осуществления лекарственное средство предназначено для лечения висцерального лейшманиоза, вызванного Leishmania donovani. В другом варианте осуществления лекарственное средство предназначено для лечения человеческого африканского трипаносомоза, вызванного Trypanosoma Ьrucei. В еще одном варианте осуществления лекарственное средство предназначено для лечения болезни Чагаса, вызванной Trypanosoma cruzi.
Лекарственное средство в дополнение к соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, может дополнительно включать второе средство. Второе средство может представлять собой другие лекарственные средства, которые известны как применяющиеся для лечения лейшманиоза человеческого
- 25 030823 африканского трипаносомоза или болезни Чагаса. В одном предпочтительном варианте лекарственного средства, предназначенного для лечения лейшманиоза, второе средство выбрано из группы, включающей меглуминантимонат, стибоглюконат, амфотерицин, милтефозин и паромомицин. В другом предпочтительном варианте лекарственного средства, предназначенного для лечения человеческого африканского трипаносомоза, второе средство выбрано из группы, включающей пентамидин, сурамин, меларсопрол и эфлорнитин. В другом предпочтительном варианте лекарственного средства, предназначенного для лечения болезни Чагаса, второе средство выбрано из группы, включающей бензнидазол, нифуртимокс или амфотерицин b.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения, предупреждения, подавления, облегчения или устранения патологии и/или симптоматики заболевания, вызванного паразитом, где способ включает введение нуждающемуся в нем субъекту терапевтически эффективного количества средства, способного ингибировать протеолитическую активность протеасом паразита, где заболевание выбрано из группы, включающей лейшманиоз, человеческий африканский трипаносомоз и болезнь Чагаса.
В одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, указанного выше, средство способно ингибировать химотрипсиноподобную протеолитическую активность протеасом.
В другом варианте вариантов осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, средство, способное ингибировать химотрипсиноподобную протеолитическую активность протеасом паразита, является низкомолекулярным соединением.
В другом варианте осуществления вариантов осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, низкомолекулярное соединение является соединением, предлагаемым в настоящем изобретении.
Другим объектом настоящего изобретения является набор, который включает соединение, соответствующее любому из указанных выше вариантов осуществления и вариантов, и необязательно второе терапевтические средство. В одном предпочтительном варианте набор включает соединение в виде многодозовой формы.
Пронумерованные варианты осуществления
В настоящем изобретении описаны различные пронумерованные варианты осуществления настоящего изобретения. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединить с другими заданными признаками и получить другие варианты осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 1.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (А)
R7 ✓
или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, где кольцо A означает фенил или пиридил;
X означает -C(O)- или -S(O)2-;
R1 выбран из группы, включающей нитрогруппу, Cr^-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, аминогруппу, ^-^-алкиламиногруппу, ди-C1-C6-алкиламиногруппу, -N(C2H3)2, C3-C6-циклоалкил, C4-C6-гетероциклоалкил, C4-C8-гетероциклоалкенил и C^Cg-гетероарил, где C1-C6-алкоксигруппа, C1-C6-алкиламиногруппа, C3-C6-циклоалкил, C4-C6-гетероциклоалкил, C4-C8-гетероциклоалкенил или Q-Cg-гетероарил, представляющий собой R1, являются незамещенными или содержат 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, ^-^-алкил, галоген-C1-C4-алкил, C1-C4-алкоксигруппу, аминогруппу, Q-^-алкиламиногруппу, ди-C1-C4-алкиламиногруппу и гидроксикарбонил и C1-C4-алкилкарбонил;
R3 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, ^-^-алкил и галоген-CpCr алкил;
n равно 0, 1 или 2;
R7 выбран из группы, включающей водород или Q-^-алкил;
L3 означает связь, фенилен или ^-^-гетероарилен;
R0 выбран из группы, включающей водород, гидроксигруппу, галоген, нитрогруппу, -N=CHN(CH3)2, брОд-алкил, C4-C6-гетероциклоалкил-C1-C4-алкил, C1-C4-алкоксигруппу, -NR2aR2b, -NR5C(O)R6, -NR5S(O)2R8, -Si(CH3)3, C3-C6-циклоалкил, C5-C6-циклоалкенил, C4-C6-гетероциклоалкил, C5-C8-гетероциклоалкенил, ^-^-арил и C5-C6-гетероарил; где ^-^-алкил или C1-C4-алкоксигруппа, представляющая собой R0, является незамещенной или содержит 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, амино
- 26 030823 группу, фенил и C5-C6-гетероарил; где фенил или C5-C6-гетероарильный заместитель, представляющий собой R0, является незамещенным или дополнительно замещен галогеном или ^-^-алкилом;
C3-C6-циклоалкил, C5-C6-циклоалкенил, C4-C6-гетероциклоалкил, C5-C8-гетероциклоалкенил, О6-О10-арил и C5-C6-гетероарил, представляющий собой R0, являются незамещенными или содержат от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, оксогруппу, Ог^-алкил, гидрокси-Ог^-алкил, галоген-C1-C4-алкил, -(CH2)1-4NRaRb, C4-C6-гетероциклоалкил-C1-C4-алкил, бензил, CrQ-алкоксигруппу, аминогруппу, CrQ-алкиламиногруппу, ди-C1-C4-алкиламиногруппу, незамещенный C4-C6-гетероциклоалкил и CrQ-алкилзамещенный C4-C6-гетероциклоалкил, где Ra и Rb, все, независимо выбраны из группы, включающей водород, CrQ-алкил и C3-C6-циклоалкил;
R2a означает водород или C1-C4-алкил;
R2b выбран из группы, включающей водород, C1-C4-алкил и -C(O)OCH(CH3)2, где C1-C4-алкил, представляющий собой R2b, является незамещенным или содержит в качестве заместителей аминогруппу, C4-C6-гетероциклоалкил, фенил или C5-C6-гетероарил, где C4-C6-гетероциклоалкил, фенил или C5-C6-гетероарильный заместитель, представляющий собой R2b, являются незамещенными или содержат в качестве заместителей гидроксигруппу, галоген или C^C/талкил;
R5 означает водород или CrQ-алкил;
R6 выбран из группы, включающей водород, CrQ-алкил, CrQ-алкоксигруппу, C3-C6-циклоалкилоксигруппу, аминогруппу, C3-C6-циклоалкил, C4-C6-гетероциклоалкил и C5-C6гетероарил, где
Cr^^Ean, C1-C4-алкоксигруппа, C3-C6-циклоалкилоксигруппа или аминогруппа, представляющая собой R6, является незамещенной или содержит от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C4-алкил, галоген-C1-C4-алкил, C1-C4-алкоксигруппу, -NR9aR9b, C3-C6-циклоалкил, C5-C6-гетероциклоалкил и C5-C6-гетероарил, где R9a означает водород или CrQ-алкил, R9b выбран из группы, включающей водород, CrQ-алкил, CrQ-алкилкарбонил и CrQ-алкоксикарбонил и C5-C6-гетероциклоалкил или C5-C6-гетероарильный заместитель, представляющий собой R6, являются незамещенными или содержат 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, ^-^-алкил и C1-C4-алкоксикарбонил,
C3-C6-циклоалкил или C4-C6-гетероциклоалкил, представляющий собой R6, являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, C1-C4-алкил, галоген-C1-C4-алкил, C1-C4-алкоксил-C1-C4-алкил, C1-C4-алкоксигруппу, аминогруппу, C1-C4-алкиламиногруппу, ди-C1-C4-алкиламиногруппу, аминокарбонил, C1-C4-алкоксикарбонил и C1-C4-алкоксикарбониламино-C1-C4-алкил и C5-C6-гетероарил, представляющий собой R6, являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, CrQ-алкил, CrQ-алкоксигруппу, аминогруппу, C1-C4-алкиламиногруппу, ди-C1-C4-алкиламиногруппу и C1-C4-алкоксикарбонил; и
R8 означает CrCzi-алкил или C1-C4-алкиламиногруппу.
Вариант осуществления 2.
Соединение, соответствующее варианту осуществления 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где соединение описывается формулой (I) R\
X-NH
или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где X означает -C(O)- или -S(O)2-;
R1 выбран из группы, включающей нитрогруппу, C1-C4-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, аминогруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, ди-C1-C6-алкиламиногруппу, -N(C2H3)2, C3-C6-циклоалкил, C4-C6-гетероциклоалкил, C4-C8-гетероциклоалкенил и C5-C9-гетероарил, где C1-C6-алкоксигруппа, C1-C6-алкиламиногруппа, C3-C6-циклоалкил, C4-C6-гетероциклоалкил, C4-C8-гетероциклоалкенил или C5-C9-гетероарил, представляющий собой R1, являются незамещенными или содержат 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, C1-C4-алкил, галоген-C1-C4-алкил, C1-C4-алкоксигруппу, аминогруппу, C1-C4-алкиламиногруппу, ди-C1-C4-алкиламиногруппу и гидроксикарбонил и C1-C4-алкилкарбонил;
R3 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, C1-C4-алкил и галоген-CrC^ алкил;
L3 означает связь, фенилен или C5-C6-гетероарилен;
R0 выбран из группы, включающей водород, гидроксигруппу, галоген, нитрогруппу, -N=CHN(CH3)2, C1-C4-алкил, C4-C6-гетероциклоалкил-C1-C4-алкил, C1-C4-алкоксигруппу, -NR2aR2b, -NR5C(O)R6, -NR5S(O)2R8, -Si(CH3)3, C3-C6-циклоалкил, C5-C6-циклоалкенил, C4-C6-гетероциклоалкил,
- 27 030823
С5-С6-гетероциклоалкенил, С6-С10-арил и С5-С6-гетероарил; где
С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппа, представляющая собой R0, является незамещенной или содержит 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, фенил и С5-С6-гетероарил; где фенил или С5-С6-гетероарильный заместитель, представляющий собой R0, является незамещенным или замещен галогеном или С1-С4-алкилом;
С3-С6-циклоалкил, С5-С6-циклоалкенил, С4-С6-гетероциклоалкил, С5-С6-гетероциклоалкенил, С6-С10-арил и С5-С6-гетероарил, представляющий собой R0, являются незамещенными или содержат от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, оксогруппу, С1-С4-алкил, гидрокси-С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил, -(CH2)1-4NRaRb, С4-С6-гетероциклоалкил-С1-С4-алкил, бензил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С4-алкиламиногруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу, незамещенный С4-С6-гетероциклоалкил и С1-С4-алкилзамещенный С4-С6-гетероциклоалкил, где Ra и Rb, все, независимо выбраны из группы, включающей водород, С1-С4-алкил и С3-С6-циклоалкил;
R2a означает водород или С1-С4-алкил;
R2b выбран из группы, включающей водород, С1-С4-алкил и -C(O)OCH(CH3)2, где С1-С4-алкил, представляющий собой R2b, является незамещенным или содержит в качестве заместителей аминогруппу, С4-С6-гетероциклоалкил, фенил или С5-С6-гетероарил, где С4-С6-гетероциклоалкил, фенил или С5-С6-гетероарильный заместитель, представляющий собой R2b, являются незамещенными или содержат в качестве заместителей гидроксигруппу, галоген или С1-С4-алкил;
R5 означает водород или С1-С4-алкил;
R6 выбран из группы, включающей водород, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, С3-С6-циклоалкилоксигруппу, аминогруппу, С3-С6-циклоалкил, С5-С6-гетероциклоалкил и С5-С6-гетероарил, где
С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппа, С3-С6-циклоалкилоксигруппа или аминогруппа, представляющая собой R6, являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, -NR9aR9b, С3-С6-циклоалкил, С5-С6-гетероциклоалкил и С5-С6-гетероарил, где R9a означает водород или С1-С4-алкил, R9b выбран из группы, включающей водород, С1-С4-алкил, С1-С4-алкилкарбонил и С1-С4алкоксикарбонил и С5-С6-гетероциклоалкил или С5-С6-гетероарильный заместитель, представляющий собой R6, каждый является незамещенным или содержит 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, С1-С4-алкил и С1-С4-алкоксикарбонил,
С3-С6-циклоалкил или С4-С6-гетероциклоалкил, представляющий собой R6, являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксил-С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С4-алкиламиногруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу, аминокарбонил, С1-С4-алкоксикарбонил и С1-С4-алкоксикарбониламино-С1-С4-алкил, и
С5-С6-гетероарил, представляющий собой R6, является незамещенным или содержит от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С4-алкиламиногруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу и С1-С4-алкоксикарбонил; и
R8 означает С1-С4-алкил или С1-С4-алкиламиногруппу.
Вариант осуществления 3.
Соединение, соответствующее варианту осуществления 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где X означает -C(O)-.
Вариант осуществления 4.
Соединение, соответствующее любому из вариантов осуществления 1-3, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R1 выбран из группы, включающей С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С4-алкиламиногруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу, -N(C2H3)2, С3-С6-циклоалкил, С4-С6-гетероциклоалкил и С5-С6-гетероарил, где
С1-С6-алкоксигруппа или С1-С6-алкиламиногруппа, представляющая собой R1, является незамещенной или содержит от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-С4-алкил и С1-С4-алкоксигруппу; и
С3-С6-циклоалкил, С4-С6-гетероциклоалкил или С5-С6-гетероарил, представляющий собой R1, являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди-С1-С6-алкиламиногруппу и гидроксикарбонил.
Вариант осуществления 5.
Соединение, соответствующее любому из вариантов осуществления 1-3, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R1 выбран из группы, включающей С1-С4-алкоксигруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу, -N(C2H3)2, циклобутил, азетидинил, пирролидинил, фуранил и оксазолил, где циклобутил, азетидинил, пирролидинил, фуранил или оксазолил являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу и гидроксикарбонил.
- 28 030823
Вариант осуществления 6.
Соединение, соответствующее любому из вариантов осуществления приемлемая соль, или стереоизомер, где R3 означает галоген.
Вариант осуществления 7.
Соединение, соответствующее любому из вариантов осуществления приемлемая соль, или стереоизомер, где L3 означает связь.
Вариант осуществления 8.
Соединение, соответствующее любому из вариантов осуществления приемлемая соль, или стереоизомер, где R0 выбран из группы, включающей водород, гидроксигруппу, галоген, С1-С4-алкил, ди-С1-С4-алкиламиногруппу, С5-С6-циклоалкенил, С4-С6-гетероциклоалкил, С4-С6-гетероциклоалкенил, фенил и С5-С6-гетероарил, где
С3-С6-циклоалкил, С5-С6-циклоалкенил, С4-С6-гетероциклоалкил, С4-С6-гетероциклоалкенил, фенил или С5-С6-гетероарил, представляющий собой R0, являются незамещенными или содержат от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С4-алкил, -(СН2)1-4ОН, галоген-С1-С4-алкил, -(СН2)1-4№^ь, С4-С6-гетероциклоалкил-С1-С4-алкил, бензил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С4-алкиламиногруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу, незамещенный
С6-гетероциклоалкил и С1-С4-алкилзамещенный С6-гетероциклоалкил, где Ra и Rb, все, независимо выбраны из группы, включающей водород, С1-С4-алкил и С3-С6-циклоалкил;
R5 означает водород или С1-С4-алкил; и
R6 выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, С3-С6-циклоалкил, С5-С6-гетероциклоалкил и С5-С6-гетероарил, каждый из которых является незамещенным или содержит от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, С1-С6-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу и С1-С4-алкиламиногруппу.
Вариант осуществления 9
Соединение, соответствующее любому из вариантов осуществления 1-7, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R0 выбран из группы, включающей водород, хлор, бром, третбутил, изопропиламиногруппу, изопропоксикарбониламиногруппу, метилэтиламиногруппу, метилизопропиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, ^1(СН3)3, циклопропил, циклопентенил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил, азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил, пиразолил, фе1-5, или
1-6, или
1-7, или его его его фармацевтически фармацевтически фармацевтически
С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С4-алкиламиногруппу,
-КН(СН2)1_2-фенил, А1ГС(О)Н6, ^1(СН3)3, С3-С6-циклоалкил, нил, пиридинил и пиразинил; где циклопропил, циклопентенил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил, пиперазинил, морфолинил, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, 1,2,5,6тетрагидропиридинил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил, пиразолил, фенил, пиридинил или пиразинил являются незамещенными или содержат от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, С1-С4-алкил, трифторметил, морфолинилэтил, бензил, С1-С4-алкоксигруппу, пиперазинил, N-метилпиперазинил и морфолинил.
Вариант осуществления 10.
Соединение, соответствующее варианту осуществления 1 или 2, где соединение описывается формулой (Ia)
R1
Vnh
или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R1 выбран из группы, включающей С1-С4-алкоксигруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу, С3-С6-циклоалкил, С4-С6-гетероциклоалкил и С5-С6-гетероарил, где С3-С6-циклоалкил, С4-С6-гетероциклоалкил или С5-С6-гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, диС1-С4-алкиламиногруппу и гидроксикарбонил;
R3 означает галоген;
R0 выбран из группы, включающей водород, галоген, С1-С4-алкил, -NR2aR2b, ^1(СН3)3, С3-С6-циклоалкил, С5-С6-циклоалкенил, С4-С6-гетероциклоалкил, С5-С6-гетероциклоалкенил, фенил и С5-С6-гетероарил; где
R2a означает водород или С1-С4-алкил;
R2b выбран из группы, включающей водород, С1-С4-алкил и -С(О)ОСН(СН3)2; и
С3-С6-циклоалкил, С5-С6-циклоалкенил, С4-С6-гетероциклоалкил, С5-С6-гетероциклоалкенил, фенил или С5-С6-гетероарил, представляющий собой R0, являются незамещенными или содержат от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил,
- 29 030823
C4-C6-гетероциклоалкил-C1-C4-алкил, бензил, C1-C4-алкоксигруппу, незамещенный C6-гетероциклоалкил и C1 -C-i-алкилзамещенный ^-гетероциклоалкил.
Вариант осуществления 11.
Соединение, соответствующее варианту осуществления 10, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где
R1 означает оксазолил или пирролидинил, где оксазолил или пирролидинил являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, Q-Q-алкил, C1-C4-алкоксигруппу, ди-C1-C4-алкиламиногруппу и гидроксикарбонил;
R3 означает фтор или хлор;
R0 выбран из группы, включающей Cd-Q-алкил, пирролидинил, фенил и пиридинил, где пирролидинил, фенил или пиридинил являются незамещенными или содержат один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, Q-Q-алкил, галоген-C1-C4-алкил, Q-Q-алкоксигруппу, незамещенный ^-гетероциклоалкил и C1-C4-алкилзамещенный C6-гетероциклоалкил.
Вариант осуществления 12.
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, соответствующее варианту осуществления 1, выбранное из числа соединений 1-97, приведенных в табл. 1.
Вариант осуществления 13.
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, соответствующее варианту осуществления 2, выбранное из числа соединений 1-80, приведенных в табл. 4.
Вариант осуществления 14.
Фармацевтическая композиция, включающая соединение, соответствующее любому из вариантов осуществления 1-13, в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один инертный наполнитель.
Вариант осуществления 15.
Способ лечения, предупреждения, подавления, облегчения или устранения патологии и/или симптоматики заболевания, вызванного паразитом, включающий введение нуждающемуся в нем субъекту терапевтически эффективного количества соединения, соответствующего любому из вариантов осуществления 1-13, или композиции, соответствующей варианту осуществления 14, где паразитарное заболевание выбрано из группы, включающей лейшманиоз, человеческий африканский трипаносомоз и болезнь Чагаса.
Вариант осуществления 16.
Способ, соответствующий варианту осуществления 15, где соединение способно ингибировать протеолитическую активность протеасом указанного паразита.
Вариант осуществления 17.
Способ, соответствующий варианту осуществления 15, где соединение способно ингибировать химотрипсиноподобную протеолитическую активность протеасом указанного паразита.
Вариант осуществления 18.
Способ, соответствующий любому из вариантов осуществления 15-17, где паразитарным заболеванием является лейшманиоз.
Вариант осуществления 19.
Способ, соответствующий варианту осуществления 18, дополнительно включающий введение второго средства, выбранного из группы, включающей стибоглюконат, меглуминантимонат, амфотерицин, милтефозин и паромомицин.
Вариант осуществления 20.
Способ, соответствующий любому из вариантов осуществления 15-17, где паразитарным заболеванием является человеческий африканский трипаносомоз.
Вариант осуществления 21.
Способ, соответствующий варианту осуществления 20, дополнительно включающий введение второго средства, выбранного из группы, включающей пентамидин, сурамин, меларсопрол, эфлорнитин и нифуртимокс.
Вариант осуществления 22.
Способ, соответствующий любому из вариантов осуществления 15-17, где паразитарным заболеванием является болезнь Чагаса.
Вариант осуществления 23.
Способ, соответствующий варианту осуществления 22, дополнительно включающий введение второго средства, выбранного из группы, включающей бензнидазол, нифуртимокс и амфотерицин.
Вариант осуществления 24.
Соединение или его соль, таутомер или стереоизомер, соответствующее любому из вариантов осуществления 1-13, или фармацевтическая композиция, соответствующая варианту осуществления 14, для лечения, предупреждения, подавления, облегчения или устранения патологии и/или симптоматики паразитарного заболевания, где заболевание выбрано из группы, включающей лейшманиоз, человеческий африканский трипаносомоз и болезнь Чагаса, и где соединение необязательно применяют в комбинации со вторым средством.
- 30 030823
Вариант осуществления 25.
Соединение или композиция, соответствующая варианту осуществления 24, соединение способно ингибировать химотрипсиноподобную протеолитическую активность протеасом указанного паразита.
Вариант осуществления 26.
Соединение или композиция, соответствующая варианту осуществления 24, где соединение способно ингибировать химотрипсиноподобную протеолитическую активность протеасом указанного паразита.
Вариант осуществления 27.
Соединение или композиция, соответствующая любому из вариантов осуществления 24-26, где паразитарным заболеванием является лейшманиоз, где второе средство выбрано из группы, включающей стибоглюконат, меглуминантимонат, амфотерицин, милтефозин и паромомицин.
Вариант осуществления 28.
Соединение или композиция, соответствующая любому из вариантов осуществления 24-26, где паразитарным заболеванием является человеческий африканский трипаносомоз, где второе средство выбрано из группы, включающей пентамидин, сурамин, меларсопрол, эфлорнитин и нифуртимокс.
Вариант осуществления 29.
Соединение или композиция, соответствующая любому из вариантов осуществления 24-26, где паразитарным заболеванием является болезнь Чагаса, где второе средство выбрано из группы, включающей бензнидазол, нифуртимокс и амфотерицин.
Вариант осуществления 30.
Применение соединения, соответствующего любому из вариантов осуществления 1-13, для приготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения, подавления, облегчения или устранения патологии и/или симптоматики паразитарного заболевания, где заболевание выбрано из группы, включающей лейшманиоз, человеческий африканский трипаносомоз и болезнь Чагаса.
Вариант осуществления 31.
Способ лечения, предупреждения, подавления, облегчения или устранения патологии и/или симптоматики заболевания, вызванного паразитом, включающий введение нуждающемуся в нем субъекту терапевтически эффективного количества средства, способного ингибировать активность протеасом паразита, где заболевание выбрано из группы, включающей лейшманиоз, человеческий африканский трипаносомоз и болезнь Чагаса.
Вариант осуществления 32.
Способ, соответствующий варианту осуществления 31, где средство способно ингибировать химотрипсиноподобную протеолитическую активность протеасом.
Вариант осуществления 33.
Способ, соответствующий варианту осуществления 31 или 32, где средство является низкомолекулярным соединением.
Вариант осуществления 34.
Способ, соответствующий варианту осуществления 33, где низкомолекулярным соединением является соединение по любому из пп.1-13.
При использовании в настоящем изобретении термин оптический изомер или стереоизомер означает любую из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и включает геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен по хиральному центру атома углерода. Термин хиральный означает молекулы, для которых зеркальные изображения не совмещаются друг с другом, а термин ахиральный означает молекулы, для которых зеркальные изображения совмещаются друг с другом. Поэтому настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры или рацематы соединения.
Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, для которых зеркальные изображения не совмещаются друг с другом. Смесь состава 1:1 пары энантиомеров является рацемической смесью. Этот термин используют для обозначения рацемической смеси, если это является подходящим. Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, которые содержат по меньшей мере два асимметрических атома, но не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютную стереохимическую конфигурацию задают в соответствии с системой R-S Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, то стереохимическую конфигурацию каждого его атома углерода можно описать, как R или S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, можно обозначить, как (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающие), в котором они вращают плоскость поляризованного света при длине волны линии D натрия. Некоторые соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или большее количество асимметрических центров или осей и могут образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, которые можно описать с помощью обозначений абсолютной стереохимической конфигурации как (R)- или (S)-.
В зависимости от выбора исходных веществ и методик соединения могут образовываться в виде одного из возможных изомеров или в виде их смесей, например в виде чистых оптических изомеров или
- 31 030823 в виде смесей изомеров, таких как рацематы и смеси диастереоизомеров, в зависимости от количества асимметрических атомов углерода. Настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, смеси диастереоизомеров и оптически чистые формы. Оптически активные (R)- и (Ъ)-изомеры можно получить с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделить по обычным методикам. Если соединение содержит двойную связь, то заместитель может находиться в E- или Z-конфигурации. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, то циклоалкильный заместитель может обладать цис- или трансконфигурацией. Все таутомерные формы также включены в объем настоящего изобретения.
При использовании в настоящем изобретении термины соль или соли означают соль присоединения с кислотой или соль присоединения с основанием соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Соли включают, в частности, фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли означает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и характеристики соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и которые обычно не являются биологически или в другом отношении нежелательными. Во многих случаях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут образовывать соли с кислотой и/или основанием вследствие наличия аминогруппы и/или карбоксигрупп или аналогичных им групп.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой можно образовать с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напзилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат.
Неорганические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фофорную кислоту и т.п.
Органические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием можео образовать с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, соли аммония и металлов групп I-XII Периодической системы элементов. В некоторых вариантах осуществления образуются соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и тромета мин.
Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из основного или кислотного фрагмента по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции форм свободной кислоты этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и т.п., Na, Ca, Mg или K) или по реакции форм свободного основания этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде, или в органическом растворителе, или в их смеси. Обычно, если это возможно, желательно использовать неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень дополнительных подходящих солей приведен, например, в публикации Remington^ Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985) и в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Любая формула, приведенная в настоящем изобретении также характеризует немеченные формы, а также изотопно меченые формы соединений. Изотопно меченые соединения обладают структурами, описывающимися формулами, приведенными в настоящем изобретении, за исключением того, что один или большее количество атомов заменены на атомы, обладающими указанными атомными массами или массовыми числами. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 11С, 13С, 14С, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I соответственно. В объем настоящего изобретения входят различные изотопно меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, например, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14С, или в которые включены нерадиоактив
- 32 030823 ные изотопы, такие как 2Н и 13С. Такие изотопно меченые соединения применимы для изучения метаболизма (содержащие 14С), кинетики реакций (содержащие, например, 2Н или 3Н), в методологиях детектирования и визуализации, таких как позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая исследование распределения лекарственного средства или субстрата в тканях или лучевую терапию пациентов. В частности, содержащее 18F или меченое им соединение может быть особенно предпочтительным для исследований с помощью ПЭТ или ОФЭКТ. Изотопно меченые соединения формулы (I) обычно можно получить по обычным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в приведенных примерах и синтезах путем использования подходящих изотопно меченых реагентов вместо использовавшихся ранее немеченных реагентов.
Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н или D), может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их более высокой метаболической стабильностью, например увеличенной длительностью полувыведения in vivo или возможностью использования меньших доз, или улучшением терапевтического индекса. Следует понимать, что в этом контексте дейтерий рассматривается в качестве заместителя в соединении формулы (I). Концентрацию такого более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, можно определить с помощью коэффициента изотопного обогащения. Термин коэффициент изотопного обогащения при использовании в настоящем изобретении означает отношение содержания изотопа к содержанию конкретного изотопа в природе. Если заместитель в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, означает дейтерий, то такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, равным не менее 3500 (содержание дейтерия для каждого обозначенного атома дейтерия равно 52,5%), не менее 4000 (содержание дейтерия равно 60%), не менее 4500 (содержание дейтерия равно 67,5%), не менее 5000 (содержание дейтерия равно 75%), не менее 5500 (содержание дейтерия равно 82,5%), не менее 6000 (содержание дейтерия равно 90%), не менее 6333,3 (содержание дейтерия равно 95%), не менее 6466,7 (содержание дейтерия равно 97%), не менее 6600 (содержание дейтерия равно 99%) или не менее 6633,3 (содержание дейтерия равно 99,5%).
Фармацевтически приемлемые сольваты, предлагаемые в настоящем изобретении, включают такие, в которые растворитель для кристаллизации может быть изотопно замещенным, например D2O, d6-ацетон, d6-ДМcO.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, т.е. соединения формулы (I), которые содержат группы, способные выступать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут образовывать совместные кристаллы с подходящими веществами, образующими совместные кристаллы. Эти совместные кристаллы можно получить из соединений формулы (I) по известным методикам совместной кристаллизации. Такие методики включают измельчение, нагревание, совместную возгонку, совместное плавление или взаимодействие в растворе соединения формулы (I) с веществами, образующими совместные кристаллы, при условиях кристаллизации с выделением образовавшихся таким образом совместных кристаллов. Подходящие вещества, образующие совместные кристаллы, включают описанные в WO 2004/078163. Следовательно, настоящее изобретение также относится к совместным кристаллам, включающим соединение формулы (I).
Термин терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое приводит к биологической или медицинской реакции субъекта, например уменьшению или ингибированию активности фермента или белка, или облегчает симптомы, облегчает протекание патологического состояния, замедляет или задерживает прогрессирование заболевания или предупреждает заболевание и т.п. В одном неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении субъекту эффективно (1) по меньшей мере, для частичного ослабления, подавления, предупреждения и/или облегчения протекания патологического состояния или нарушения, или заболевания (i) опосредуемого с помощью плазмодия, или (ii) связанного с активностью плазмодия, или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) плазмодия; или (2) для уменьшения или ингибирования активности плазмодия; или (3) для уменьшения или ингибирования активности плазмодия. В другом неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении в клетку, или ткань, или в неклеточный биологический материал, или среду эффективно, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования активности плазмодия или, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования роста плазмодия.
При использовании в настоящем изобретении термин субъект означает животное. Обычно животным является млекопитающее. Субъект также означает, например, приматов (например, людей, мужчин и женщин), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей, рыб, птиц и т.п. В некоторых вариантах осуществления субъектом является примат. В других вариантах осуществления субъектом является человек.
- 33 030823
При использовании в настоящем изобретении термин ингибирование или подавление означает ослабление или подавление данного патологического состояния, симптома или нарушения или заболевания или значительное ослабление исходной биологической активности или процесса. Ингибитор активности протеасомы означает средство, которое способно уменьшить химотрипсиноподобную протеолитическую активность протеасомы по меньшей мере на 10, 20, 30, 50, 60, 70, 80 или по меньшей мере 90% по сравнению с необработанным контролем.
При использовании в настоящем изобретении термин лечить или лечение любого заболевания или нарушения в одном варианте осуществления означает улучшение протекания заболевания или нарушения (т.е. замедление, остановку или ослабление развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечить или лечение означает улучшение по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут не ощущаться пациентом. В еще одном варианте осуществления лечить или лечение означает изменение протекания заболевания или нарушения, физическое (например, стабилизацию проявляющегося симптома) или физиологическое, (например, стабилизацию физикального параметра) или и то, и другое. В еще одном варианте осуществления лечить или лечение означает предупреждение или задержку начала или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения.
При использовании в настоящем изобретении субъект нуждается в лечении, если лечение окажет на такой субъект благоприятное биологическое или медицинское воздействие или улучшит качество его жизни.
При использовании в настоящем изобретении (в особенности в формуле изобретения) термины включают и единственное, и множественное число, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту.
Все методики, описанные в настоящем изобретении, можно проводить в любом подходящем порядке, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или указаний на типичные значения (например, такой как) в настоящем изобретении предназначено просто для лучшего описания настоящего изобретения и не налагает ограничения на объем настоящего изобретения, определяющийся формулой изобретения.
Любой асимметрический атом (например, углерода и т.п.) соединения (соединений), предлагаемого в настоящем изобретении, может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме, например в (R)-, (S)- или ^^-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметрический атом характеризуется энантиомерным избытком в (R)- или ^-конфигурации, составляющим не менее 50%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 60%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 70%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 80%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 90%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 95%, или энантиомерным избытком, составляющим не менее 99%. Заместители атомов, образующих кратную связь, если это возможно, могут находиться в цис-fZ)- или транс-(Е)-форме.
Поэтому при использовании в настоящем изобретении соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может находиться в форме одного из возможных изомеров, поворотных изомеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например в виде в основном чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереоизомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
С использованием различий физико-химических характеристик компонентов все полученные смеси изомеров можно разделить на чистые или в основном чистые геометрические или оптические изомеры, диастереоизомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Все полученные рацематы конечных или промежуточных продуктов можно разделить на оптические антиподы по известным методикам, например, путем разделения солей их диастереоизомеров, полученных с оптически активной кислотой или основанием, с последующим выделением оптически активной кислоты или основания. В частности, таким образом можно использовать основной фрагмент, чтобы разделить соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, на оптические антиподы, например, с помощью фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-O,O'-птолуилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также можно разделить с помощью хиральной хроматографии, например высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хирального сорбента.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов или в форме, включающей другие растворители, использованные для кристаллизации. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут сами по себе или в ходе специально проводимых реакций образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); поэтому подразумевается, что в объем настоящего изобретения входят сольватированные и несольватированные формы. Термин сольват означает молекулярный комплекс соединения, предлагаемого в настоящем изобретении (включая его фармацевтически приемлемые соли) с одной или большим количеством молекул растворителя. Такими молекулами являются молекулы таких растворителей, которые обычно используют в области фармацевтики и которые не оказывают вредного воздействия
- 34 030823 на реципиента, например вода, этанол и т.п. Термин гидрат означает комплекс, в котором молекулой растворителя является молекула воды.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, гидраты и сольваты, по своей природе или полученной структуре могут образовывать полиморфные формы.
Общие методики получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Для описанных реакций может оказаться необходимой защита реакционноспособных функциональных групп, например гидрокси-, амино-, имино-, тио- или карбоксигрупп, если необходимо, чтобы они содержались в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Можно использовать обычные защитные группы в соответствии со стандартной практикой; см., например, T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991.
Обычно соединения формулы (I) можно получить в соответствии с приведенными ниже схемами 18, где переменные n, X, L3, R0, R1, R2a, R2b, R3, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, R9a, R9b и другие являются такими, как описано в разделе Сущность изобретения. Приведенные ниже схемы реакций представлены только для иллюстрации, а не для ограничения описаний синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Подробные описания синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приведены в примерах, см. ниже.
Схема 1
Получение триазолопиридинов, в которых R0 означает фенил или ^-^-гетероарил
AcOH, rf
Стадия А
(Вос)20
Стадия С
Стадия Е
Ni о
о
Получение триазолопиридинов, в которых W означает галоген
W O9N
Асно
W Pd(PPh3)4
N82CO3
Стадия D
Схема 3
Сочетание -C(O)-R1, где R1 означает ^-^-гетероарил или C3-C6-циклоалкил, с фенилтриазолопиримидином
- 35 030823
Схема 4
Сочетание -С^-И1, где R1 означает N-связанный С4-С6-гетероциклоалкил, с фенилтриазолопиримидином
PdCl2(pddf;
ИЗзСОз диоксан
Три фосген, ДИЭА, ДМФ
Схема 5
Схема 6
Pd(dppf)CI2 КОАс, диоксан
Схема 7
Альтернативный путь получения триазолопиримидинов
- 36 030823
Схема 8
бе 7а
7Ь
Настоящее изобретение дополнительное включает любой вариант предлагаемого способа, в котором промежуточный продукт, получаемый на любой его стадии, используют в качестве исходного вещества и проводят остальные стадии, или в котором исходные вещества образуются in situ при условиях проведения реакции, или в котором компоненты реакции используют в виде их солей или оптически чистого вещества.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и промежуточные продукты также можно превратить друг в друга по методикам, обычно известным специалистам в данной области техники.
Фармакология и показания
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения и/или предупреждения инфекций, таких как лейшманиоз, человеческий африканский трипаносомоз или болезнь Чагаса.
Лейшманиоз является заболеванием, вызванным простейшими паразитами, которые относятся к роду Leishmania, обычно вызванным Leishmania donovani. Leishmania infantum, Leishmania braziliensis, Leishmania panamensis, Leishmania guayanensis, Leishmania amazonensis, Leishmania mexicana, Leishmania tropica или Leishmania major и чаще вызванным Leishmania donovani. Эти паразиты обычно переносятся при укусах зараженных самок москитов рода Phlebotomus или Lutzomyia.
Лейшманиоз в основном является заболеванием развивающихся стран и редко встречается в развитых странах, за исключением небольшого количества случаев, в основном когда группы людей находятся вдали от стран их происхождения. Лейшманиоз может распространяться во многих тропических и субтропических странах и обнаруживается на участках примерно 88 стран. На этих территориях проживает примерно 350 млн людей. Территории, на которых обнаруживается лейшманиоз, обнаруживаются в местах от тропических лесов в Центральной и Южной Африке до пустынь в Западной Азии и на Среднем Востоке. Он поражает целых 12 млн людей во всем мире, и ежегодно наблюдается 1,5-2 млн новых случаев. [19] Висцеральная форма лейшманиоза, по оценкам, приводит к 500000 новых случаев и 60000 случаев гибели ежегодно. Более 90% случаев висцерального лейшманиоза во всем мире наблюдаются в Индии, Бангладеш, Непале, Судане и Бразилии. По оценкам, Кабул является самым крупным в мире центром распространения кожного лейшманиоза, и в 2004 г зарегистрировано примерно 67500 случаев.
Существуют четыре основные формы лейшманиоза. Кожный лейшманиоз является самой распространенной формой лейшманиоза. Висцеральный лейшманиоз, также называющийся кала-азаром, является наиболее тяжелой формой, при которой паразиты перемещаются в жизненно важные органы. Висцеральный лейшманиоз вызван паразитом Leishmania donovani и при отсутствии лечения потенциально является смертельным.
В настоящее время отсутствуют стандартные использующиеся вакцины. Двумя основными средствами лечения висцерального лейшманиоза являются производные сурьмы стибоглюконат натрия (пентостам) и меглуминантимонат (глюкантим). Стибоглюконат натрия использовали в течение примерно 70 лет, и резистентность по отношению к этому лекарственному средству является усиливающейся проблемой. Кроме того, лечение является относительно долгим и болезненным и может привести к нежелательным побочным эффектам. В настоящее время предпочтительным средством лечения является амфотерицин (AmBisome). Милтефозин (Impavido) и паромомицин являются другими альтернативными средствами лечения. Известно, что эти лекарственные средства приводят к окончательному излечению >90% пациентов. Амфотерицин (AmBisome) является дорогим, и его следует вводить внутривенно; это не доступно для большинства пораженных пациентов. Для паромомицина, хотя и доступного, требуются внутримышечные инъекции в течение 3 недель; основным затруднением является несоблюдение режима лечения. Милтефозин является перорально вводимым лекарственным средством, и показано, что он является более эффективным и лучше переносимым, чем другие лекарственные средства. Однако имеются затруднения, связанные с использованием милтефозина, которые обусловлены его тератогенностью и фармакокинетикой. Показано, что милтефозин намного медленнее выводится из организма и обнаруживается в нем через 5 месяцев после прекращения лечения. Наличие в крови субтерапевтических концентраций милтефозина в течение более 5 месяцев после прекращения лечения может способствовать отбо
- 37 030823 ру резистентных паразитов, и, кроме того, следует пересмотреть меры по предупреждению тератогенного риска милтефозина. Это в определенной степени ограничивает использование милтефозина пораженными популяциями.
Инициатива по обеспечению препаратами против редких заболеваний активно облегчает поиск новых средств лечения. Настоящее изобретение направлено на решение этой задачи.
Человеческий африканский трипаносомоз (HAT), также известный под названием сонная болезнь, является трансмиссивным паразитарным заболеванием, вызванным простейшими Trypanosoma brucei. Имеются два подвида, которые заражают людей, T.b. gambiense и T.b. rhodesiense, и первый приводит к более 95% описанных случаев, а второй - к остальным описанным случаям. Паразиты передаются людям при укусах мухами цеце (рода Glossina), которые приобрели эту инфекцию от людей или животных, у которых имеются эти патогенные паразиты человека.
Заболевание зарегистрировано в 36 странах, все в субтропической и экваториальной Африке. Оно является эндемичным в юго-восточной Уганде и западной Кении. В 1995 г. по оценке ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) 300000 были поражены этим заболеванием. В отчете за 2001 г. ВОЗ указал, что количество людей, подвергающихся риску заражения равно 60 млн, из которых только от 4 до 5 млн имеют доступ к какому-либо медицинскому обследованию. В 2006 г. по оценке ВОЗ примерно 70000 людей могли быть поражены этим заболеванием и предполагается, что во многих случаях не было сообщений. Примерно 48000 умерли от сонной болезни в 2008 г. Показано, что меры общественного здравоохранения по предупреждению и уничтожению популяции мух цеце привели к успеху в борьбе с распространением этого заболевания; по данным ВОЗ в 2009 г. сообщили о менее 10000 новых случаев, что является значительным уменьшением по сравнению с оценкой, составляющей 300000 новых случаев в 1998 г.
Симптомы африканского трипаносомоза проявляются в две стадии. На первой стадии, известной как гемолимфатическая фаза, трипаносомы размножаются в подкожных тканях, крови и лимфе. Гемолимфатическая фаза характеризуется приступами лихорадки, головной боли, боли в суставах и зуда. На второй стадии неврологической фазе, паразиты проникают через гематоэнцефалический барьер и инфицируют центральную нервную систему. На этой стадии проявляются более явные признаки и симптомы заболевания: изменения поведения, спутанность сознания, сенсорные нарушения и плохая координация. Нарушение цикла сна, которое дает название этому заболеванию, является важной особенностью второй стадии заболевания. При отсутствии лечения заболевание неизбежно является смертельным с прогрессирующим психическим распадом, приводящим к коме, системной недостаточности многих органов и смерти.
Для лечения сонной болезни зарегистрированы четыре лекарственных средства. Режим зависит от стадии заболевания. Современным стандартным лечением первой стадии заболевания является внутривенное или внутримышечное введение пентамидина (для борьбы с T.b. gambiense) или внутривенное введение сурамина (для борьбы с T.b. rhodesiense). Современным стандартным лечением второй стадии заболевания является: внутривенное введение меларсопрола или внутривенное введение меларсопрол в комбинации с пероральным введением нифуртимокса, внутривенное введение только эфлорнитина или эфлорнитин в комбинации с нифуртимоксом. Все эти лекарственные средства приводят к нежелательным или иногда тяжелым побочным эффектам. Например, у 3-10% пациентов, которым путем инъекции вводили меларсопрол (Arsobal), мышьякорганическое соединение, развивалась реактивная энцефалопатия (судороги, прогрессирующая кома или психотические реакции и 10-70% таких случаев приводили к смерти. Сохраняется необходимость в новых средствах лечения.
Болезнь Чагаса, также называющаяся американским трипаносомозом, является тропическим паразитарным заболеванием, вызванным жгутиковыми простейшими Trypanosoma cruzi. T. Cruzi, обычно передается людям и другим млекопитающим кровососущими поцелуйными клопами субсемейства Triatominae (семейство Reduviidae).
Болезнь Чагаса распространяется преимущественно в Америке. Она является эндемичной в 21 стране Центральной и Латинской Америки; в особенности в бедных сельских районах Мексики, Центральной Америки и Южной Америки. Крупномасштабные перемещения населения из сельских в городские районы Латинской Америки и в другие регионы мира привели к расширенному географическому распространению болезни Чагаса, и отмечены ее случаи во многих странах, в частности в Европе. Заболевание редко обнаруживалось в южной части США.
По оценкам, ежегодно во всем мире болезнью Чагаса заражается от 10 до 15 млн людей, большинство из которых не знает о том, что они заражены. Вследствие этой болезни ежегодно умирают 14000 человек. В Центральной и Южной Америке от болезни Чагаса умирает больше людей, чем от любой другой переносимой паразитом болезни, включая малярию. По опубликованным данным доминирования серотипа в популяции мигрантов Центр по контролю за заболеваниями оценил, что в США проживает более 300000 лиц, зараженных Trypanosoma cruzi. В США большинство людей, зараженных болезнью Чагаса, приобрели эту инфекцию в эндемичных странах.
Болезнь Чагаса характеризуется острой и хронической фазой. При отсутствии лечения инфекция остается на всю жизнь.
- 38 030823
Острая болезнь Чагаса проявляется сразу после заражения, может продолжаться до нескольких недель или месяцев, и паразиты могут обнаруживаться в кровотоке. Инфекция может быть слабой или бессимптомной. Может проявляться лихорадка или отек около участка инокуляции (где паразит внедрился в кожу или слизистую оболочку). Иногда острая инфекция может привести к сильному воспалению сердечной мышцы или головного мозга и выстилки вокруг головного мозга. Начальная острая фаза поддается противопаразитарным средствам лечения, степень излечения составляет 60-90%.
После острой фазы у большинства зараженных людей происходит переход к продолжительной бессимптомной форме заболевания (называющейся хронической недетерминированной формой), во время которой в крови обнаруживается мало паразитов или они не обнаруживаются. В течение этого времени большинство людей не знает о своей инфекции. У многих людей могут не проявляться симптомы и никогда не развиваются симптомы, связанные с болезнью Чагаса. Однако по оценкам, у 20-30% зараженных людей в течение жизни развиваются вызывающие слабость и иногда опасные для жизни медицинские проявления.
Симптомы болезни Чагаса меняются с течением инфекции. На ранней острой стадии симптомы являются слабыми и обычно приводят к местному отеку на месте заражения. Начальная острая стадия поддается противопаразитарным средствам лечения, степень излечения составляет 60-90%. Через 4-8 недель индивидуумы с активными инфекциями переходят в хроническую фазу болезни Чагаса, которая является бессимптомной у 60-80% хронически зараженных индивидуумов в течение их жизни.
Вакцина против болезни Чагаса отсутствует. Лечение болезни Чагаса направлено на уничтожение паразита и устранение признаков и симптомов.
Для лечения острой фазы болезни Чагаса имеющимися в настоящее время лекарственными средствами являются бензнидазол и нифуртимокс. Как только болезнь Чагаса переходит в хроническую фазу, лекарственные средства становятся неэффективными для лечения заболевания. В этом случае лечение зависит от конкретных признаков и симптомов. Однако затруднения при использовании современных средств лечения включают их различные побочные эффекты, длительность лечения и необходимость медицинского наблюдения во время лечения. Уже возникла резистентность по отношению к двум лекарственным средствам первой линии. В качестве лекарственного средства второй линии предложено фунгицидное средство амфотерицин Ь, но это лекарственное средство является дорогим и относительно токсичным.
В соответствии с приведенным выше настоящее изобретение также относится способу предупреждения или лечения лейшманиоза, болезни Чагаса или человеческого африканского трипаносомоза у субъекта, нуждающегося в таком лечении, способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из числа описывающихся формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Необходимая доза меняется в зависимости от пути введения, конкретного подвергающегося лечению патологического состояния и желательного эффекта.
В одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, подвергающимся лечению заболеванием является лейшманиоз, вызванный паразитами Leishmania donovani, Leishmania infantum, Leishmania Ьraziliensis, Leishmania panamensis, Leishmania guayanensis, Leishmania amazonensisr Leishmania mexicana, Leishmania tropica, Leishmania major. В одном варианте указанного выше варианта осуществления подвергающимся лечению заболеванием является висцеральный лейшманиоз, вызванный паразитом Leishmania donovani.
В другом варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, подвергающимся лечению заболеванием является человеческий африканский трипаносомоз, вызванный простейшими, относящимися к видам Trypanosoma Ьrucei. В одном варианте осуществления простейшими являются Trypanosoma Ьrucei gamWense. В другом варианте осуществления простейшими являются Trypanosoma Ьrucei rhodesiense.
В еще одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, подвергающимся лечению заболеванием является болезнь Чагаса (также называющаяся американским трипаносомозом), вызванная простейшими Trypanosoma cruzi.
Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в терапевтически эффективных количествах по одному из обычных и приемлемых путей, известных в данной области техники, по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством терапевтических средств. Терапевтически эффективное количество может значительно меняться в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности использующегося соединения и других факторов. Обычно указывают, что удовлетворительные результаты получают при системном введении в суточных дозах, равных примерно от 0,03 до 2,5 мг/(кг массы тела). Показанная суточная доза для более крупного млекопитающего, например человека, составляет от примерно 0,5 до примерно 100 мг, обычно вводимая, например, в разделенных дозах до 4 раз в сутки или в форме пролонгированного действия. Подходящие для перорального введения разовые дозированные формы содержат примерно от 1 до 50 мг активного ингредиента.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в виде фармацевтических композиций любым обычным путем, в частности энтерально, например перорально, например в виде
- 39 030823 таблеток или капсул, или парентерально, например в виде растворов или суспензий для инъекций, местно, например в виде лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной, форме, или в форме суппозиториев. Фармацевтические композиции, включающие соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, можно приготовить обычным путем по методикам смешивания, гранулирования или нанесения покрытий. Например, композиции для перорального введения могут представлять собой таблетки или желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент совместно с а) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином; b) смазывающими веществами, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также со с) связующими, например алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантовой камедью, метилцеллюлозой, натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидоном; при необходимости с d) разрыхлителями, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями; и/или е) абсорбентами, красителями, вкусовыми добавками и подсластителями. Композиции для инъекций могут представлять собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории можно приготовить из эмульсий или суспензий жирных веществ. Композиции могут быть стерилизованы и/или содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные вещества. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически полезные вещества. Препараты, подходящие для чрескожного введения, включают эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, вместе с носителем. Носитель может включать впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, содействующие проникновению через кожу реципиента. Например, чрескожные устройства представляют собой повязку, включающую защитный элемент, резервуар, содержащий соединение, необязательно совместно с носителями, необязательно регулирующий скорость барьерный элемент для доставки соединения к коже реципиента с регулируемой и заранее заданной скоростью в течение продолжительного периода времени и средства для закрепления устройства на коже. Также можно использовать матричные препараты для чрескожного введения. Препаратами, подходящими для местного нанесения, например, на кожу и в глаза, предпочтительно являются водные растворы, мази, кремы или гели, хорошо известные в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, усиливающие тоничность агенты, буферные вещества и консерванты.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в терапевтически эффективных количествах в комбинации с одним или большим количеством терапевтических средств (фармацевтические комбинации). В одном варианте осуществления соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят вместе с известными лекарственными средствами, применяющимися для лечения. Например, для лечения лейшманиоза соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно использовать в комбинации с стибоглюконатом, меглуминантимонатом, амфотерицином, милтефозином и паромомицином. Для лечения человеческого африканского трипаносомоза соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно использовать в комбинации с пентамидином, сурамином, меларсопролом, эфлорнитином и нифуртимоксом. Для лечения болезни Чагаса соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно использовать в комбинации с бензнидазолом, нифуртимоксом и амфотерицином.
Когда соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят совместно с другими средствами, разумеется, дозы вводимых совместно соединений будут меняться в зависимости от типа используемого совместно лекарственного средства, конкретного используемого лекарственного средства, подвергающегося лечению патологического состояния и т.п.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим комбинациям, например к набору, включающему а) первое средство, которое является соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, раскрытым в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и b) необязательно, дополнительное средство. Набор может включать инструкции по его введению.
Термины совместное введение или комбинированное введение и т.п. при использовании в настоящем изобретении означают введение выбранных терапевтических средств одному пациенту и включают режимы лечения, при которых средства необязательно вводят по одному и тому же пути введения или в одно и то же время.
Термин фармацевтическая комбинация при использовании в настоящем изобретении означает препарат, который получен смешиванием или объединением более одного активного ингредиента и включает и фиксированные, и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (I) и дополнительное средство, оба, вводят пациенту одновременно в виде одного препарата или дозированной формы. Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (I) и дополнительное средство, оба, вводят пациенту в виде отдельных препаратов одновременно, по отдельности или последовательно без наложения специальных ограничений по времени, и при
- 40 030823 таком введении в организме пациента создаются терапевтически эффективные уровни этих двух соединений. Последнее также относится к смешанному лечению, например, с введением 3 или большего количества активных ингредиентов.
Биологические исследования
Исследование ингибирования роста аксенических амазиготов Leishmania donovanie.
Аксенические амазиготные паразиты Leishmania donovani выращивают при 37°C, 5% CO2 в средах, приготовленных из RPMI 1640, 4 мМ L-глутамина, 20% инактивированной нагреванием ФБС (фетальная бычья сыворотка), 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина, 23 мкМ фолиевой кислоты, 100 мкМ аденозина, 22 мМ D-глюкозы, 25 мМ MES. Значение pH сред устанавливают равным 5,5 при 37°C с использованием HCl. 20 мкл сред сначала помещают в 384-луночные планшеты и в лунки планшета добавляют 100 нл соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в ДМСО. Одновременно контрольные соединения и ДМСО добавляют в планшеты для использования в качестве положительных и отрицательных контролей соответственно. Затем в лунки планшета добавляют 40 мкл культуры паразита (9600 паразитов). Затем планшеты помещают в инкубаторы. После инкубации в течение 2 дней в лунки планшета добавляют 20 мкл Cell TiterGlo (Promega). Сигнал люминесценции для каждой лунки измеряют с помощью считывабщего устройства Envision (Perkin Elmer). Для каждого из соединений рассчитывают выраженное в процентах ингибирование, составляющее 50%, EC50.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значениями EC50, равными 25 мкМ или менее, обычно менее 1 мкм, и примерно половина соединений обладают значениями EC50, равными менее 0,1 мкМ. Выбранные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут значительно задерживать пролиферацию L. donovani. Ингибирующая эффективность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по отношению к аксеническим амазиготам L. donovani in vitro представлена в табл. I.
Исследование ингибирования паразитемии паразитов Leishmania (L. donovani) в макрофагах мышей.
Активность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, при ингибировании паразитемии можно оценить с помощью исследования пролиферации паразитов. В исследовании определяют увеличение количества паразитов в исследуемой лунке планшета с использованием интеркалирующего в ДНК красителя, красителя SYBR Green I (INVITROGEN) для окрашивания ядер клеток Leishmania. Следует понимать, что исследования иллюстрируют настоящее изобретение без какого-либо ограничения объема настоящего изобретения.
Штамм L.donovani HU3 размножают путем инфицирования мышей BALB/c посредством инъекции в хвостовую вену с введением 107 паразитов Leishmania. У инфицированных мышей предоставляют возможность развиваться инфекции в течение 9-11 недель после инфицирования. За это время паразиты накапливаются в селезенке инфицированных мышей в больших количествах, и инфицированные мыши выступают в качестве источника паразитов для проводимого in vitro исследования эффективности соединений. Для исследования активности соединений против лейшмании брюшинные макрофаги, выделенные из неинфицированных мышей BALB/c, высевают в 384-луночные планшеты при плотности, равной 2х104 макрофагов/лунка, в 25 мл среды (RPMI1640, 10% фетального сывороточного альбумина, 10 мМ HEPES, 1 мМ пирувата натрия, 1% пенициллин/стрептомицин). Затем засеянные планшеты помещают в инкубаторный блок с поддержанием температуры, равной 37°C, в атмосфере, содержащей 5% CO2. На следующий день паразиты Leishmania выделяют из селезенки мышей, инфицированных в течение 9-11 недель, и 4х 105 выделенных паразитов в 10 мл указанных выше сред добавляют в каждую лунку планшета. Затем планшеты возвращают в инкубаторы и инфекции дают развиваться в течение 24 ч. После завершения инфицирования макрофагов 5 мл соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в указанной выше среде, которая также содержит 5% ДМСО, добавляют в лунки планшета, содержащие инфицированные макрофаги. Одновременно контрольные соединения (милтефозин и амфотерицин В) и ДМСО добавляют в планшеты для использования в качестве положительного и отрицательного контролей соответственно. После добавления соединений планшеты возвращают в инкубаторы и клетки, инфицированные паразитами, выращивают в течение 5 дней. В конце выращивания в лунки планшета добавляют 40 мл 8% параформальдегида и инкубируют в течение 15 мин при комнатной температуре. После инкубации параформальдегид отсасывают из лунок планшета и в лунки добавляют 40 мл ЗФФ (забуференный фосфатом физиологический раствор), содержащего 0,2% Triton X-100. После инкубации в течение 15 мин раствор повторно отсасывают из лунок и заменяют на раствор красителя SybrGreen в ЗФФ (разведение 1:125000). Изображения инфицированных клеток изучают с помощью микроскопа высокого разрешения Evotec Opera и количество паразитов в лунке определяют путем подсчета ядер паразитов, визуализированные путем окрашивания красителем SybrGreen. Для каждого из соединений рассчитывают выраженное в процентах ингибирование, составляющее 50%, EC50.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значениями EC50, находящимися в диапазоне от более 50 до менее 0,1 мкМ. Обычно исследуемые соединения обладают значениями EC50, равными менее 0,1 мкм. Выбранные соединения обладают значениями EC50, равными менее 50 нМ. Эти
- 41 030823 данные показывают, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут значительно задерживать пролиферацию L. donovani.
Ингибирующая эффективность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по отношению к пролиферации L. donovani в брюшинных макрофагах мышей представлена в табл. 1.
Исследование ингибирования роста кинетопластидного паразита Trypanosoma cruzi.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно исследовать для определения их способности ингибировать пролиферацию кинетопластидного паразита Trypanosoma cruzi. Процедуру скрининга используют для выявления соединений, обладающих ингибирующей активностью по отношению к амастиготам Trypanosoma cruzi, выращенным в фибробластных клетках 3T3. Исследование проводят с использованием млекопитающей стадии (амастиготов) Т. cruzi, которые реплицируются в межклеточном пространстве клеток хозяина. Клетки хозяина сначала инфицируют образованными из культуры трипомастиготами, которые быстро внедряются и затем делятся, как амастиготы. В методике используют штамм Tulahuen Т. cruzi, которому с помощью генной инженерии придана способность экспрессировать ген бета-галактозидазы Е. coli (Lac-Z) (Antimicr. Agents Chemoth. 40:2592, 1996). Это позволяет провести колориметрическое исследование с использованием субстрата CPRG и считывающего устройства по поглощению для планшетов.
Фибробластные клетки 3T3 повторно суспендируют в среде RPMI-1640 без фенолового красного, к которой добавлена 10% ФБС (инактивированная нагреванием), 100 мкг/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. 40 мкл Суспензии (1000 клеток) помещают в 384-луночные планшеты и инкубируют в течение ночи при температуре 37°C и в атмосфере, содержащей 5% CO2. На следующий день 100 нл соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в ДМСО добавляют в лунки планшета, содержащие клетки 3T3. Одновременно в планшеты добавляют контрольные соединения (бензнидазол и нифуртимокс) и ДМСО для использования в качестве положительных и отрицательных контролей соответственно. Затем в каждую лунку планшета добавляют 10 мкл среды, содержащей 10000 трипомастиготов Т. cruzi, и планшеты возвращают в инкубаторы. После инкубации в течение 6 дней в планшеты добавляют 10 мкл раствора реагента (0,6 мМ CPRG, 0,6% NP-40 в ЗФФ) и инкубируют при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем с помощью флуориметра SpectraMax Gemini определяют поглощение для определения относительного количества клеток Т. cruzi, содержащихся в каждой лунке планшетов. Для каждого из соединений рассчитывают выраженное в процентах ингибирование, составляющее 50%, EC50.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значениями EC50, находящимися в диапазоне от менее 10 до менее 0,01 мкМ. Обычно исследуемые соединения обладают значениями EC50, равными <1 мкм, и более 30% соединений обладают значениями EC50, равными <0,1 мкм. Выбранные соединения обладают значениями EC50, равными менее 50 нМ. Например, соединение 1, №(4-фтор-3-(6фенил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5 -карбоксамид, обладает значением EC50, равным 18 нМ; соединение 61, №(4-фтор-3-(6-(3-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид, обладает значением EC50, равным 16 нМ; и соединение 76, №(4-фтор-3-(6-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид, обладает значением EC50, равным 43 нМ. Эти данные показывают, что выбранные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут значительно задержать пролиферацию Т. Cruzi. Ингибирующая эффективность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по отношению к пролиферации Т. cruzi представлена в табл. 1.
Исследование ингибирования роста Trypanosoma brucei brucei.
Пролиферацию количественно исследуют путем использования Cell Titer Glo (Promega), набора для люминесцентного исследования жизнеспособности клеток, с помощью которого определяют количество жизнеспособных клеток в культуре на основе количественного определения содержания клеточного АТФ (аденозинтрифосфат), который является индикатором метаболически активных клеток.
Штамм Trypanosoma brucei brucei (Lister 427) выращивали в средах Hirumi 9 (HMI-9) с добавлением 10% об./об. фетальной бычьей сыворотки (ФБС) и 10% об./об. сыворотки плюс. Для исследования ингибирования пролиферации клеток исследуемые соединения трехкратно серийно разводили в белых 384луночных планшетах и эксперименты повторяли дважды и получали 10 разведений для каждого соединения. В каждую лунку добавляли 40 мкл культуры T.b. brucei (10000 паразитов/мл) и планшеты для исследования инкубировали при 37°C в течение 2 дней в инкубаторе с CO2. За ингибированием роста следили путем измерения содержания АТФ, которое использовали в качестве маркера-имитатора роста. Относительные интенсивности люминесценции определяли с использованием Tecan M1000 через 30 мин после добавления 40 мкл Cell Titer Glo (CTG). Значения IC50 определяли путем анализа данных с помощью программного обеспечения HELIOS. IC50 определяется, как наименьшая концентрация соединения, которая ингибирует на 50% рост штамма T.b. brucei дикого типа по сравнению с контролями без проведения обработки.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значениями EC50, находящимися в диапазоне от менее 10 до 0,01 мкМ, обычно менее 1 мкМ и чаще менее 500 нМ. Выбранные соединения обладают значениями EC50, равными менее 100 нМ. Эти данные показывают, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут значительно задержать пролиферацию Т. brucei.
- 42 030823
Ингибирующая эффективность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по отношению к пролиферации Т. brucei brucei представлена в табл. 1.
Таблица 1
Ингибирующая эффективность выбранных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по отношению к пролиферации L. donovani, Т. cruzi или Т. brucei
| Соединение № | Амастиготы L. donovani, ECso (мкМ) | Макрофаги L. donavani, ECso (мкМ) | Ингибирование роста Т. cruzi, ECso (мкМ) | Ингибирование роста Т. b. brucei, ECso (мкМ) |
| 1 | 0, 026 | 0,0708 | 0,0175 | 0,0191 |
| 2 | 0,0268 | 0,0653 | 0,0173 | 0,0525 |
| 3 | 4,14 | 16, 73 | 3, 83 | 3,103 |
| 4 | 0,583 | 1,456 | 0,365 | 0,353 |
| 5 | 0,0449 | 0,0879 | 0,0121 | 0,0105 |
| 6 | 0,1057 | 0,2682 | 0,1584 | 0,465 |
| 7 | 0,1354 | 0, 682 | 0,0654 | 0,0556 |
| 8 | 0,308 | 0, 618 | 0,399 | 0,345 |
| 9 | 0,0341 | 0, 089 | 0,0155 | 0,0145 |
| 10 | 0,0245 | 0,0342 | 0,0157 | 0,0051 |
| 11 | 2,347 | 4,51 | 1,364 | 1,014 |
| 12 | 0,0316 | 0,0802 | 0,0191 | 0,0179 |
| 13 | 0,0705 | 0,0997 | 0,0126 | 0,018 |
| 14 | 0,0337 | 0,0633 | 0,0331 | 0,0226 |
| 15 | 0,2112 | 0,569 | 0,0917 | 0,1616 |
| 16 | 0,381 | 0,371 | НО | НО |
| 17 | 0,0783 | 0,1134 | НО | НО |
| 18 | 0,0341 | 0,0661 | 0,0547 | 0,1542 |
| 19 | 0,0088 | 0,0222 | 0,0378 | 0,0382 |
| 20 | 0,0076 | 0,0305 | 0,0175 | 0,0039 |
- 43 030823
| 21 | 0,0717 | 0,0802 | 0,0193 | 0,0549 |
| 22 | 0,566 | 7,56 | 1,401 | 0,455 |
| 23 | 11,32 | >50 | >17,9 | 32,07 |
| 24 | 0,2888 | 2,154 | 0, 93 | 0,1635 |
| 25 | 0,321 | 1,761 | 1,216 | 0,472 |
| 26 | 0,543 | 2,919 | 2,291 | 0,349 |
| 27 | 2,995 | 23, 66 | 11,34 | 8,8 |
| 28 | 0,0707 | 0,1938 | 0,0637 | 0,0536 |
| 29 | 0,2389 | 0,707 | 0,427 | 0, 098 |
| 30 | 0,0537 | 0,2428 | 0,498 | 0,0214 |
| 31 | 0,0315 | 0,1225 | 0,1589 | 0,0132 |
| 32 | 0,0503 | 0,1777 | 0,2027 | 0,0172 |
| 33 | 2,816 | 5, 39 | НО | НО |
| 34 | 0, 058 | >2,538 | 0, 038 | 0,0525 |
| 35 | 0,0835 | 0,0864 | 0,0515 | НО |
| 36 | 0,2462 | 0,371 | 0,454 | НО |
| 37 | 10,73 | 0,402 | 0,423 | 0,1602 |
| 38 | >25 | 24,75 | 10,23 | 4,76 |
| 39 | 18,3 | 5, 5 | 3, 82 | 1,522 |
| 40 | 1,038 | 0,1613 | 0,1382 | 0, 064 |
| 41 | 15, 32 | 0, 842 | 1,143 | 0,362 |
| 42 | 4,08 | 8, 62 | 5, 52 | НО |
| 43 | 0,2788 | 0,0634 | 0,0449 | 0,1257 |
| 44 | 0,0317 | 0,0689 | 0,0209 | 0,0318 |
| 45 | 0, 878 | 8,26 | 4,49 | НО |
| 46 | 0,2418 | 0, 62 | 0,2365 | 0,1433 |
| 47 | 0,1325 | 0,1495 | 0, 1481 | 0,1767 |
| 48 | 0,1787 | 0,1728 | 0, 1441 | 0,1556 |
| 49 | 0,0971 | 0,2203 | 0,2656 | 0,461 |
| 50 | 0,862 | 4,7 | 1,718 | 0, 944 |
| 51 | 0,1336 | 0,2929 | 0, 1771 | 0,1578 |
| 52 | 0,2296 | 0,414 | 0, 1328 | 0,2107 |
| 53 | 0,1201 | 0,1803 | 0, 132 | 0,1014 |
| 54 | 1,212 | 5,77 | 1,254 | 0,2557 |
- 44 030823
| 55 | 1,825 | 3,45 | 0, 157 | 0,2445 |
| 56 | 0, 171 | 0,253 | 0,0583 | 0,1558 |
| 57 | 0,1375 | 0,2096 | 0,0772 | 0,1161 |
| 58 | 0,2554 | 0,776 | 0,1573 | 0,236 |
| 59 | 0,0394 | 0,0651 | 0,0116 | 0,0652 |
| 60 | 0,0235 | 0,0483 | 0,0155 | 0,0524 |
| 61 | 0,0243 | 0,0645 | 0,0164 | 0, 0526 |
| 62 | 0,0174 | 0,0359 | 0,0391 | 0,0538 |
| 63 | 0,1545 | 0,4 | 0,409 | 0,357 |
| 64 | 0,1095 | 0,43 | 0, 173 | 0,453 |
| 65 | 0, 014 | 0,0277 | 0, 017 | 0, 024 |
| 66 | 0,0993 | 0,3037 | 0,1209 | 0, 1175 |
| 67 | 0,0215 | 0,0518 | 0,0184 | 0,0177 |
| 68 | 0,1541 | 0,426 | 0,2332 | 0,0657 |
| 69 | 0,1265 | 0,35 | 0,1394 | 0,0687 |
| 70 | 0,1515 | 0,339 | 0,1463 | 0,1569 |
| 71 | 0,1002 | 0,2524 | 0,2411 | 0,0875 |
| 72 | 0,1648 | 0,2741 | 0,1597 | 0,1088 |
| 73 | 0, 1477 | 0,1184 | 0,1366 | 0,1491 |
| 74 | 0, 672 | 1, 645 | 0,531 | 0,3128 |
| 75 | 0, 634 | 3, 037 | 1,138 | 0, 627 |
| 76 | 0,0647 | 0,0547 | 0, 043 | 0,0129 |
| 77 | 0,0898 | 0,2894 | 0,1498 | 0,0395 |
| 78 | >25 | 23,48 | >10,69 | 1,582 |
| 79 | 0,0898 | 0,2897 | НО | НО |
| 80 | 0,1691 | 0,392 | 1,205 | 0,1386 |
| 81 | 5, 944 | 18,537 | 7,539 | НО |
| 82 | >25 | >50 | НО | НО |
| 83 | 0, 025 | 0, 075 | 0, 023 | НО |
| 84 | 18,09 | 10, 97 | 4,01 | НО |
| 85 | 3,39 | 18, 67 | НО | НО |
| 86 | >11,9 | 4,96 | НО | НО |
| 87 | 1,315 | 7,34 | НО | НО |
| 88 | >22,37 | >35,36 | НО | НО |
| 89 | 8,35 | 12,04 | НО | 9, 32 |
| 90 | 0, 068 | 0, 044 | 0, 022 | 0, 036 |
| 91 | 0, 173 | 2,95 | 0, 142 | НО |
| 92 | 0, 03 | 0, 062 | 0, 015 | 0, 017 |
| 93 | 0, 179 | 0,597 | 0,461 | 0, 098 |
| 94 | 0, 077 | 0,211 | 0, 045 | 0, 069 |
| 95 | 0, 079 | 0, 17 | 0, 05 | НО |
| 96 | 0, 067 | 0, 198 | 0, 097 | НО |
| 97 | 0, 043 | 0,161 | 0,417 | 0, 058 |
НО означает не определяли.
- 45 030823
Идентификация мишени.
Для установления механизма, по которому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют рост кинетопластидных паразитов, популяцию резистентных к воздействию лекарственного средства эпимастиготов Т. cruzi выбирали с использованием долгоживущей культуры паразита в присутствии соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Поскольку переносимость соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, постепенно увеличивалась во времени, нагрузку периодически усиливали путем увеличения концентрации ингибитора. В течение 9 месяцев значение EC50 для культуры Т. cruzi увеличивалось менее чем в 250 раз от равного 0,07 до равного менее 25 мкМ.
Мутации, связанные с резистентностью паразита по отношению к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, выявляли путем полного секвенирования генома резистентных паразитов и установлено, что они расположены в субъединице бета-4 протеасомы Trypanosoma cruzi. В результате обнаружены две разные мутации (F24L и I29M), расположенные в области субъединицы бета-4, которая отличается от предсказанных активных сайтов протеазы (фиг. 1).
Влияние соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, на протеолитическую активность протеасом.
Протеасомы являются протеолитическими ферментами, которые ранее были подробно исследованы, и было установлено, что они обладают тремя разными типами протеолитической активности химотрипсиноподобной, трипсиноподобной и каспазаоподобной активностью. Влияние соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, на все три типа активности исследовали на протеасомах дикого типа Т. cruzi, двух резистентных штаммах Т. cruzi (F24L и I29M), Leishmania tarentolae и человека в биохимических исследованиях. Исследуемыми соединениями являлись №(4-фтор-3-(6-(3-метилпиридин-2-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид (соединение 61), №(4-фтор-3 -(6-изопропилимидазо [ 1,2-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5 -карбоксамид (соединение 412 в WO 2014/151784) и №(4-фтор-3-(6-(2,2,2-трифторэтил)имидазо[1,2-а]пиримидин-2ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид (соединение 575 в WO 2014/151784).
Результаты показывают, что соединения активно ингибируют химотрипсиноподобную активность протеасом Trypanosoma cruzi и Leishmania tarentolae и не оказывают никакого влияния на трипсиноподобную и каспазаоподобную активности (табл. 2). Этот результат хорошо согласуется с наблюдением о том, что придающие резистентность мутанты находятся вблизи от активного центра субъединицы бета-5, для которого известно, что он обеспечивает химотрипсиноподобную активность протеасомы. При сопоставлении с результатами ингибирования роста указанных паразитов исследуемыми соединениями результаты также ясно показывают, что ингибирование химотрипсиноподобной активности паразитарной протеасомы ответственно за наблюдаемое ингибирование роста живых паразитов.
В то же время результаты показывают, что химотрипсиноподобная активность протеасом двух штаммов Trypanosoma cruzi, содержащих резистентные мутации субъединицы бета-4 (F24L или I29M), совершенно устойчива по отношению к ингибированию исследуемыми соединениями вплоть до концентрации, равной 25 мкМ (табл. 2). Таким образом, мутации, которые придают резистентность по отношению к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, в интактных клетках при исследовании роста, также придают резистентность по отношению к изолированной мутированной протеасоме при биохимических исследованиях. Такая корреляция также ясно указывает на то, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют рост клеток паразита путем ингибирования протеасомы паразита.
Кроме того, при исследовании ингибирования двух протеасом человека - конститутивной и иммунопротеасомы, ни одно из исследуемых соединений не привело к ингибированию какой-либо протеасомы человека вплоть до концентрации, равной 25 мкМ. Этот результат показывает, что исследуемые соединения селективно ингибируют паразитарную протеасому и не ингибируют протеасомы человека.
- 46 030823
Таблица 2
Ингибирование химотрипсиноподобной активности указанных протеасом и паразитов исследуемыми соединениями
| ό F Соединение 61 | Λ. ι, - /ЗА ΐ Соединение 412 WO 2014/151784 | F Соединение 575 WO 2014/151784 | |
| Т. cruzi дикого типа | |||
| Химотрипсин IC50 [мкМ] | 0, 026 | 0, 052 | 0, 022 |
| Амастигота ЕС50 [мкМ] | 0, 016 | 0, 048 | 0, 029 |
| Эпимастигота ЕС50 [мкМ] | 0,32 | 0,44 | 0,28 |
| Т. cruzi с мутацией F24L в субъединице бета-4 протеасомы | |||
| Химотрипсин IC50 [мкМ] | >25 | >25 | >2 5 |
| Эпимастигота ЕС50 мкМ] | >25 | >25 | >2 5 |
| Т. cruzi с мутацией I29M в субъединице бета-4 протеасомы Химотрипсин IC50 >25 >25 >25 [мкМ] Эпимастигота ЕС50 >25 >25 >25 [мкМ] Leishmania дикого типа Химотрипсин IC50 [мкМ] (L. 0,035 0,040 0,024 tarentolae) Амастигота ЕС50 [мкМ] (L. 0,037 0,040 0,031 donovani) Протеасома Н. sapiens | |||
| Химотрипсин IC50 [мкМ] (конститутивный) | >25 | >25 | >25 |
| Химотрипсин IC50 [мкМ] (иммунная протеасома) | >25 | >25 | >25 |
Влияние ингибирования протеасомы на обмен клеточных белков.
Трипомастиготы сначала метили в течение 2 ч А-метионином, который беспорядочно включается во вновь синтезированные белки. Затем трипомастиготы промывали и повторно суспендировали в среде для выращивания, содержащей избыток нерадиоактивного метионина, для предупреждения дополнительного включения р-метионина во вновь синтезированные белки. Меченые трипомастиготы инкубировали в присутствии ДМСО, №(4-фтор-3-(6-(пиридин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамида (соединение 18) или бортезомиба, ингибитора прототипической протеа
- 47 030823 сомы в течение до 48 ч. Полное содержание меченых белков в клетках определяли по методике PAGE через 0, 24 и 48 ч.
Во время этого инкубационного периода меченые белки постепенно разрушались под действием протеасомы; в контроле с ДМСО (фиг. 2 - ДМСО) обнаружено общее увеличение количества радиоактивных белков, содержащихся в меченых трипомастиготах.
Когда меченые трипомастиготы инкубировали в присутствии 10 мкМ бортезомиба или 2 мкМ соединения 18, разрушение меченых белков блокировалось или резко замедлялось (фиг. 2). Этот результат показывает, что соединение 18 ингибирует протеасому Trypanosoma cruzi не только по данным биохимического анализа, но и в контексте трипомастигот живых Trypanosoma cruzi.
Влияние ингибирования протеасомы на рост эпимастиготов Т. cruzi дикого типа.
Эпимастиготы Т. cruzi выращивали в присутствии соединения 18, бортезомиба и MG132 (другой ингибитор прототипической протеасомы) в разных концентрациях и содержание паразитов количественно определяли после 7 дней воздействия соединений. Рассчитывали эффективные концентрации ингибиторов, которые приводили к гибели 50% паразитов (EC50), и они приведены в табл. 3.
Эти данные показывают, что все три соединения ингибируют рост эпимастиготов дикого типа Т. cruzi дикого типа, и ингибиторы прототипической протеасомы усиливают воздействие. Поскольку бортезомиб и MG132 по структуре отличаются от соединения 18 и друг от друга, данные по ингибированию роста ясно показывают, что ингибирование паразитарной протеасомы независимо от конкретного пути ингибирующего взаимодействия с паразитарной протеасомой приводит к уничтожению Т. cruzi. При обобщении можно заключить, что можно ожидать, что любой ингибитор химотрипсиноподобной активности протеасомы Т. cruzi приведет к уничтожению Т. cruzi и его можно использовать для разработки лекарственного средства для лечения болезни Чагаса.
Таблица 3
Ингибирование роста эпимастиготов Т. cruzi дикого типа соединением 18, бортезомибом и MG132.
| Соединение 18 | Бортезомиб | MG132 | |
| Эпимастиготы Т. cruzi, ЕС50 [мкМ] | 1,8 | 0, 19 | 0,56 |
Примеры
Настоящее изобретение дополнительно описывается с помощью примеров, но не ограничивается приведенными ниже примерами и промежуточными продуктами, которые иллюстрируют получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Следует понимать, что, если наблюдается расхождение между названием и структурой конкретного соединения, структуру следует считать правильной, поскольку названия соединений образованы исходя из структур.
Температуры приведены в градусах Цельсия. Если не указано иное, выпаривание всегда проводят при пониженном давлении, обычно равном примерно 15-100 мм рт. ст. (20-133 мбар). Структуру конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных веществ подтверждают по стандартным аналитическим методикам, например, с помощью микроанализа и спектроскопии, например МС (массспектроскопия), ИК (инфракрасная спектроскопия), ЯМР. Использующиеся аббревиатуры являются обычными для данной области техники.
Все исходные вещества, структурные блоки, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие реагенты, растворители и катализаторы, использующиеся для синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, имеются в продаже или их можно получить по методикам органического синтеза, известным специалисту с общей подготовкий в данной области техники (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам органического синтеза, известным специалисту с общей подготовкий в данной области техники, приведенным в представленных ниже примерах.
Методики анализа.
Методика 1.
Система включает автоматический пробоотборник LEAP PAL;
блок операций с растворителями Waters Acquity Binary Sovent Manager (UPB);
детектор Waters Acquity PDA (UPD);
детектор Waters Acquity ELS (UPE);
масс-спектрометр Waters ZQ;
программное обеспечение Waters MassLynx.
Скорость потока равна 1 мл/мин, и каждый образец анализируют на колонке 1,7 мкм 2,1x30 мм Waters Acquity ВЕН С18. Подвижной фазой А является вода + 0,05% муравьиной кислоты, и подвижной фазой В является ацетонитрил + 0,05% муравьиной кислоты.
- 48 030823
| Время (мин) | Скорость потока (мл/мин) | %В |
| 0 | 1 | 5 |
| 0,1 | 1 | 5 |
| 1,5 | 1 | 95 |
| 1, 6 | 1 | 95 |
| 1,7 | 1 | 100 |
| 1,9 | 1 | 5 |
| 2,25 | 1 | 5 |
С помощью DAD накапливают данные в диапазоне от 214 до 400 нм при 2,5 Гц; для 214 и 254 нм результаты получают при обработке данных. С помощью ZQ обычно накапливают данные в диапазоне от 180 до 800 ат. ед. массы. Если масса образца выходит за пределы 180 ат. ед. массы, используют другую методику МС со сканированием в более широком диапазоне.
Методика 2.
Количественный QC анализ проводят с помощью системы PacerLC/MS/CLND, которая включает блок обработки проб Waters Acquity;
насос для работы с двумя растворителями Waters Acquity; детектор с фотодиодной матрицей Waters Acquity Photodiode Array Detector (PDA); хемолюминесцентный детектор азота Antek 8060-R (GLND);
детектор массы Waters 3100; автоматический пробоотборник Leap Technologies НГС PAL.
Методика UPLC Pump: ____________________________________
| Время (мин) | Скорость потока (мл/мин) | %В |
| 0 | 1 | 2 |
| 1 | 1 | 2 |
| 3, 5 | 1 | 95 |
| 4 | 1 | 95 |
| 4,25 | 1 | 2 |
| 5 | 1 | 2 |
Подвижные фазы:
A: 95% Н2О/5% МцОН/ИПС (изопропиловый спирт) (75/25) + 0,05% муравьиной кислоты;
B: МсОН/ИПС (75/25) + 0,035% муравьиной кислоты.
Колонка: Thermo Syncronis 2,1x30 мм, частицы размером 1,7 мкм С18.
Методика МС: диапазон сканирования 150-1000 ат. ед. массы. Диапазон УФ-сканирования: 200-400 нм.
Синтез промежуточных продуктов
Промежуточный продукт 1. 4-Фтор-3-(6-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)анилин (I-1)
Стадия А. Раствор 2-фтор-5-нитробензойной кислоты (50 г, 270 ммоль) в тионилхлориде (100 мл) нагревали при 80°С и перемешивали в течение 4 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и растворитель удаляли и получали соединение 1-1а (54 г, выход 98%).
Стадия В. К раствору карбоната аминогуанидина (36,2 г, 266 ммоль) в сухом толуоле (300 мл), охлажденном до 0°С, за 30 мин добавляли соединение 1-1а (54 г, 0,266 моль). Смесь перемешивали при
- 49 030823 комнатной температуре в течение 12 ч. Образовавшийся осадок удаляли фильтрованием и остаток обрабатывали с помощью H2O (400 мл) и подщелачивали карбонатом натрия. Твердое вещество собирали и перекристаллизовывали из воды и получали соединение I-1b (62 г, выход 97%).
M/Z = 241,1 (М+1).
Стадия С. Раствор соединения I-1b (62 г, 0,257 моль) в H2O (800 мл) перемешивали в течение 8 ч при 100°C. После охлаждения полученное твердое вещество отфильтровывали и осадок на фильтре промывали с помощью H2O (100 мл), ТГФ (100 мл), сушили и получали ^1с (34 г, выход 51%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 12,42 (с, 1Н), 8,74 (дд, J=6,27, 3,01 Гц, 1Н), 8,26 (дт, J=8,97, 3,42 Гц, 1Н), 7,57 (т, J=9,54 Гц, 1Н), 6,29 (с, 2Н).
Стадия D. К раствору соединения ^1с (0,5 г, 2,24 ммоль) в AcOH (5 мл) при комнатной температуре добавляли 2-фенилмалоновый альдегид (0,39 г, 2,7 ммоль). Смесь нагревали при 100°C и перемешивали в течение 4 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, добавляли воду (10 мл), фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью ТГФ и сушили в вакууме и получали соединение I-1d (0,36 г, выход 48%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,93 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 9,38 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 7,93 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 7,69 (д, J=8,53 Гц, 1Н), 7,61-7,50 (м, 2Н), 7,31 (т, J=7,40 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н).
Стадия Е. К раствору соединения I-1d (2,5 г, 7,4 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли ZnI2 (1,2 г, 3,7 ммоль) и никель Ренея (3,5 г). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч при давлении H2, равном 50 фунт-сила/дюйм2, затем смесь фильтровали, промывали с помощью MeOH (20 мл) и получали соединение I-1 (2,0 г, выход 87%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,81 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,27 (д, J=2,8 Гц, 1H, 7,90 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,587,53 (м, 2Н), 7,45-7,50 (м, 2Н), 7,09-7,05 (м, 1Н), 6,74-6,70 (м, 1Н), 5,22 (с, 2Н).
M/Z = 306,1 (М+1).
Промежуточный продукт 2. 4-Фтор-3-(6-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)анилин (I-2)
Стадия А. К раствору соединения ^1с (1 г, 4,48 ммоль) в AcOH (20 мл) при комнатной температуре добавляли 2-(пиридин-2-ил)малоновый альдегид (0,8 г, 5,376 ммоль). Смесь нагревали при 100°C и перемешивали в течение 4 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем добавляли воду (50 мл), фильтровали и осадок на фильтре промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл), H2O (100 мл) и ТГФ (100 мл), сушили в вакууме и получали соединение Б2а (0,9 г, выход 60%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,13 (д, J=2,01 Гц, 1H), 9,68 (д, J=2,01 Гц, 1Н), 9,09-9,02 (м, 1Н), 8,77 (д, J=4,27 Гц, 1H), 8,28-8,19 (м, 1Н), 8,15-7,96 (м, 2Н), 7,77 (т, J=9,54 Гц, 1H), 7,56-7,43 (м, 1Н).
Стадия В. К раствору соединения Б2а (0,15 г, 0,443 ммоль) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре добавляли никель Ренея (0,2 г) и ZnI2 (71 мг). Смесь перемешивали при давлении H2, равном 50 фунт-сила/дюйм2, при 25°C в течение 2,5 ч. Смесь разбавляли с помощью MeOH (10 мл) и фильтровали. Растворитель удаляли, неочищенный продукт промывали с помощью MeOH (5 млх2), сушили в вакууме и получали соединение I-2 (90 мг, выход 66%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,01-10,06 (м, 1Н), 9,62-9,58 (м, 1Н), 8,73-8,78 (м, 1Н), 8,24-8,20 (м, 1Н), 8-02-7,96 (м, 1Н), 7,57-7,47 (м, 2Н), 7,08-7,05 (м, 1Н), 6,76-6,70 (м, 1Н), 5,24 (с, 2Н).
M/Z = 307,01 (М+1).
Промежуточный продукт 3. 3-(6-(трет-Бутил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторанилин (I-3)
Стадия A. К раствору соединения ^1с (0,5 г, 2,24 ммоль) в AcOH (10 мл) при комнатной температуре добавляли 2-(трет-бутил)малоновый альдегид (0,286 г, 2,24 ммоль). Смесь нагревали при 120°C и перемешивали в течение 3 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем добавляли воду (20 мл), фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью MeOH (5 мл), сушили в вакууме и получали соединение Б3а (0,7 г, неочищенное).
M/Z = 316,1 (М+1).
- 50 030823
Стадия B. К раствору соединения I-За (0,3 г, 0,96 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли ZnI2 (123 мг, 0,39 ммоль) и никель Ренея (300 мг). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре при давлении Н2, равном 15 фунт-сила/дюйм2, в течение 8 ч, затем твердое вещество отфильтровывали и концентрировали и получали соединение I-3 (0,27 г, неочищенное).
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,28 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 7,41-7,39 (м, 1Н), 7,03 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 6,716,68 (м, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
M/Z = 286,2 (М+1).
Промежуточный продукт 4. 3-(6-Бром[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторанилин (I-4)
Стадия A. К раствору соединения ^1с (10 г, 44,8 ммоль) в Ле-ОН (50 мл) при комнатной температуре добавляли 2-броммалоновый альдегид (8,12 г, 53,8 ммоль). Смесь нагревали при 100°С и перемешивали в течение 4 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем добавляли воду (100 мл), фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью ТГФ, сушили в вакууме и получали соединение Б4а (6,5 г, выход 43%).
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,04 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,96-9,04 (м, 1Н), 8,47 (дт, J=9,03, 3,39 Гц, 1Н), 7,76 (т, J=9,54 Гц, 1Н).
Стадия B. К раствору соединения Б4а (6 г, 17,7 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли никель Ренея (7 г) и ZnI2 (2,26 г, 7,1 ммоль), суспензию дегазировали в вакууме и смесь перемешивали при давлении Н2, равном 50 фунт-сила/дюйм2, при 25°С в течение 2 ч. Смесь фильтровали и растворители удаляли и полу чали неочищенный продукт. Неочищенный продукт промывали с помощью MeOH (50 млх2) и сушили в вакууме и получали соединение I-4 (4,2 г, выход 77%).
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,93 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 8,98 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,39-7,45 (м, 1Н), 6,99-7,10 (м, 1Н), 6,67-6,76 (м, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 5,25 (широкий с, 2Н).
Промежуточный продукт 5. 3-(6-Хлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторанилин (I-5)
Стадия A. К раствору соединения ^1с (2 г, 8,97 ммоль) в Л^Н (20 мл) при комнатной температуре добавляли 2-хлормалоновый альдегид (1,46 г, 9,86 ммоль). Смесь нагревали при 120°С и перемешивали в течение 3 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем добавляли воду (100 мл), фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью MeOH (20 мл), сушили в вакууме и получали соединение Б5а (2,3 г, выход 87,7%).
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,99 (с, 1Н), 9,05 (д, J=1,76 Гц, 1Н), 8,99 (дд, J=5,77, 2,51 Гц, 1Н), 8,398,54 (м, 1Н), 7,75 (т, J=9,54 Гц, 1Н).
Стадия B. К раствору соединения Б5а (2 г, 6,83 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли никель Ренея (4 г) и ZnI2 (0,8 г, 2,7 ммоль), суспензию дегазировали и несколько раз продували с помощью Н2. Смесь перемешивали при давлении Н2 при 25°С в течение 2 ч. Смесь фильтровали, растворитель удаляли и неочищенный продукт промывали с помощью MeOH (50 млх2) и сушили в вакууме и получали соединение I-5 (1 г, выход 55%).
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,88 (д, J=1,76 Гц, 1Н), 8,96 (д, J=2,01 Гц, 1Н), 7,49-7,37 (м, 1Н), 7,05 (т, J=9,79 Гц, 1Н), 6,80-6,65 (м, 1Н), 5,23 (широкий с, 2Н).
M/Z = 264,1 (М+1).
- 51 030823
Промежуточный продукт 6. 3-(6-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)-4-фторанилин (I-6)
Стадия A. Раствор соединения I-4 (3,0 г, 10 ммоль) в (Boc)2O (20 мл) нагревали при 100°C в течение 12 ч. Затем смесь фильтровали и промывали с помощью ПЭ (петролейный эфир) (40 мл) и получали соединение 1-6а (2,5 г, неочищенное), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия B. К раствору соединения 1-6а (2,5 г, 8,1 ммоль) в диоксане (150 мл) и воде (15 мл) добавляли 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (2,0 г, 9,72 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (936 мг, 0,81 ммоль) и карбонат натрия (1,72 г, 16,2 ммоль). Смесь дегазировали и нагревали при 100°C в течение 12 ч в атмосфере азота. Затем добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали смесью этилацетат/ТГФ (150 мл/200 мл). Органический слой концентрировали, промывали с помощью MeOH (50 мл) и получали соединение I-6b (1,0 г, выход 30%).
Стадия С. К раствору соединения I-6b (1,0 г, 2,4 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли HCl/MeOH (10 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем растворитель удаляли и получали соединение I-6 (0,8 г, выход 93%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,44 (д, J=2,01 Гц, 1H), 9,16 (д, J=2,26 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=6,02, 2,76 Гц, 1Н), 7,05 (дд, J=10,54, 9,03 Гц, 1Н), 6,75-6,71 (м, 1Н), 6,64 (широкий с, 1Н), 5,23 (широкий с, 2Н), 4,28 (д, J=2,01 Гц, 2Н), 3,87 (т, J=5,40 Гц, 2Н), 1,36 (с, 2Н).
Промежуточный продукт 7. №(3-(6-Бром[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4диметилоксазол-5 -карбоксамид (I-7)
1-4 1-7
К раствору 2,4-диметилоксазол-5-карбоновой кислоты (1,92 г, 13,6 ммоль) в ДМФ (диметилформамид) (50 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (6,2 г, 16,32 ммоль) и ДИЭА (диизопропилэтиламин) (3,5 г, 27,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, и соединение I-4 (4,2 г, 13,6 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали в течение 3 ч, добавляли воду (100 мл). Смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали с помощью H2O (50 млх2), ТГФ (50 млх2) и сушили и получали I-7 (3,1 г, 53%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,41 (с, 1H), 9,97 (с, 1Н), 9,02 (широкий с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,40 (т, J=9,66 Гц, 1Н), 2,50 (с, 3H), 2,39 (с, 3H).
Промежуточный продукт 8. №(4-Фтор-3-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид (I-8) о
1-7
Pd(dppf)CI2
КОАс, Диоксан
1-8
К раствору соединения I-7 (3,0 г, 7,0 ммоль) в диоксане (60 мл) в атмосфере азота добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (7,1 г, 28 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,5 г, 0,7 ммоль) и KOAc (2,0 г, 21 ммоль). Эту смесь нагревали при 100°C в течение 16 ч. Растворитель концентрировали и растирали с МТБЭ (метил-трет-бутиловый эфир) и получали соединение I-8 (0,67 г, выход 24%).
- 52 030823 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,41 (с, 1Н), 9,48-9,45 (м, 1Н), 9,09-9,08 (м, 1Н), 8,73-8,71 (м, 1Н), 7,967,92 (м, 1Н), 7,43-7,38 (м, 1Н), 2,51 (с, 3H), 2,40 (с, 3H).
M/Z = 397,1 (М-82+1).
Промежуточный продукт 9. ^(3-(6-Амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид (I-9)
Стадия А. Смесь 2,4-диметилоксазол-5-карбоновой кислоты (10 г, 71 ммоль) с тионилхлоридом (100 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток Г9а использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия В. Смесь соединения Г9а (71 ммоль), карбоната калия (18 г, 129 ммоль) и 5-амино-2фторбензойной кислоты (10 г, 64,5 ммоль) в ТГФ (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, подкисляли с помощью 2н. HCl до pH 6 и добавляли этилацетат (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и фильтровали. Твердое вещество промывали водой (3x100 мл) и ацетоном (3x20 мл).
Твердое вещество сушили в вакууме и получали соединение I-9b (10 г, выход 50%) в виде серого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 13,31 (с, 1Н), 10,34 (с, 1Н), 8,34 (дд, J=6,53, 2,76 Гц, 1Н), 7,89-8,02 (м, 1Н), 7,29 (дд, J=10,16, 9,16 Гц, 1Н), 2,46-2,50 (м, 3H), 2,38 (с, 3H).
Стадия С. Раствор соединения I-9b (11 г, 39,6 ммоль) в тионилхлориде (200 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Тионилхлорид удаляли в вакууме, дополнительно добавляли тионилхлорид (150 мл) и эту смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение еще 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и сушили в вакууме и остаток использовали на следующей стадии без обработки.
Стадия D. Смесь соединения Г9с (39,6 ммоль) и карбоната гидразинкарбоксимидамида (16 г, 119 ммоль) в ТГФ (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растирали с 1н. раствором NaOH (200 мл) в течение 30 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (3x50 мл), этилацетатом (2x50 мл), ацетоном (20 мл) и сушили в вакууме и получали соединение I-9d (4 г, выход 31%) в виде серого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,13 (с, 1Н), 7,99 (дд, J=6,53, 2,51 Гц, 1Н), 7,60-7,77 (м, 1Н), 7,07 (т, J=9,54 Гц, 1H), 6,71 (широкий с, 3H), 2,49 (с, 3H), 2,38 (с, 3H).
Стадия Е. Смесь соединения I-9d (4 г, 3,65 ммоль) в воде (60 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали, и фильтровали. Твердое вещество промывали водой (3x10 мл), этанолом (20 мл) и сушили в вакууме и получали соединение Г9е (3 г, выход 90%) в виде серого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 12,21 (с, 1Н), 10,26 (с, 1Н), 8,43 (д, J=4,27 Гц, 1H), 7,68 (д, J=3,76 Гц, 1H), 7,22 (т, J=8,91 Гц, 1Н), 6,12 (широкий с, 2Н), 2,43 (с, 3H), 2,38 (с, 3H).
M/Z = 317,1 (М+1).
Стадия F. Смесь соединения Г9е (1,5 г, 4,9 ммоль) и нитромалонового альдегида (0,9 г, 5,9 ммоль) в AcOH (30 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (100 мл) и фильтровали. Твердое вещество промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл) и растирали с MeOH (10 мл) и получали соединение I-9f (1,2 г, неочищенное).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,73 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 9,64 (д, J=2,51 Гц, 1H), 8,83 (дд, J=6,40, 2,64 Гц, 1Н), 7,98 (широкий с, 1Н), 7,46 (т, J=9,79 Гц, 1H), 2,51 (с, 3H), 2,44 (с, 3H).
- 53 030823
M/Z = 398,3 (М+1).
Стадия G. Реакционную смесь, включающую I-9f (1,1 г, 2,9 ммоль), ZnI2 (0,4 г, 1 ммоль) и никель Ренея (2 г) в ТГФ (100 мл), перемешивали под давлением водорода из баллона в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью 50% MeOH/ТГФ (3x100 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью ВЭЖХ и получали соединение I-11 (250 мг, выход 30%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,36 (с, 1Н), 8,63 (дд, J=6,52, 2,51 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,87 (дт, J=8,47, 3,54 Гц, 1Н), 7,35 (т, J=9,79 Гц, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 2,46-2,50 (с, 3H), 2,40 (с, 3H).
M/Z = 368,0 (М+1).
Промежуточный продукт 10. №(3-(5-Амино-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-хлорфенил)фуран-2карбоксамид (I-10)
Промежуточный продукт I-10 получали по такой же методике, как промежуточный продукт Е9е, с использованием фуран-2-карбоновой кислоты и 5-амино-2-хлорбензойной кислоты в качестве исходных веществ.
Синтез продуктов
Пример 1. Синтез №(4-фтор-3-(6-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамида (соединение 1)
К раствору 2,4-диметилоксазол-5-карбоновой кислоты (0,56 г, 3,9 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли ДИЭА (0,85 г, 6,66 ммоль) и HATU (1,5 г, 3,9 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли соединение I-1 (1,0 г, 3,28 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали смесью ТГФ/этилацетат (100 мл/50 мл), органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали неочищенный продукт. Его очищали с помощью ВЭЖХ и получали продукт 1 (0,91 г, выход 65%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,49 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,22 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,51 (дд, J=6,4, 2,8 Гц, 1Н), 7,90 (ддд, J=8,9, 4,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,86-7,76 (м, 2Н), 7,63-7,55 (м, 2Н), 7,54-7,45 (м, 1Н), 7,32 (дд, J=10,4, 9,0 Гц, 1Н), 2,56 (с, 3H), 2,47 (с, 3H).
M/Z = 429,2 (M+1). ВУ=1,83 мин, методика 1.
Соединения 2-4 синтезировали по методике, описанной выше с использованием 2-метилоксазол-5карбоновой кислоты, 2-(диметиламино)оксазол-5-карбоновой кислоты и циклобутилкарбоновой кислоты соответственно.
Пример 2. Синтез ^(4-фтор-3-(6-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)азетидин-1карбоксамида (соединение 9)
К раствору трифосгена (6,4 мг, 0,022 ммоль) в ТГФ (0,3 мл) при температуре, равной -5-0°C, медленно добавляли промежуточный продукт I-1 (20 мг, 0,066 ммоль) в ТГФ (1,5 мл).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем одной порцией добавляли раствор азетидингидрохлорида (7,2 мг, 0,13 ммоль) и ДИЭА (34 мкл, 0,20 ммоль) в ТГФ (1 мл). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при КТ (комнатная температура). Реакционную смесь очищали с помощью ВЭЖХ и получали соединение 9 в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,47 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,21 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,22 (дд, J=6,4, 2,8 Гц, 1Н), 7,85-7,76 (м, 2Н), 7,73-7,62 (м, 1Н), 7,61-7,46 (м, 4Н), 7,26-7,11 (м, 1Н), 4,11 (к, J=8,8, 8,2 Гц, 4H), 2,33 (п,
- 54 030823
J=7,6 Гц, 2H).
M/Z = 389,4 (М+1).
Соединения 5-8 и 10-14 синтезировали по методике, описанной выше, с использованием соответствующих аминов.
Пример 3. Синтез изопропил-(4-фтор-3-(6-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)карбамата (соединение 15)
К раствору 4-фтор-3-(6-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)анилина (20 мг, 0,066 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляли изопропилхлорформиат (25 мг, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь очищали с помощью ВЭЖХ и получали продукт 15 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,50 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 9,23 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,25 (дд, J=6,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=7,3, 1,8 Гц, 2Н), 7,72-7,64 (м, 1Н), 7,64-7,46 (м, 3H), 7,25 (дд, J=10,4, 8,9 Гц, 1Н), 5,04-4,96 (м, 1Н), 1,33 (д, J=6,2 Гц, 6H).
M/Z = 392,4 (М+1).
Пример 4. Синтез Ы-(4-хлор-3-(6-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)фуран-2карбоксамида (соединение 16)
Промежуточный продукт I-10 (50 мг, 0,165 ммоль) растворяли в уксусной кислоте и добавляли 2-фенилмалоновый альдегид. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°С. Смесь концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,48 (с, 1Н), 9,81 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 9,27 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,54 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,96-7,89 (м, 2Н), 7,89-7,81 (м, 2Н), 7,56 (т, J=10,4 Гц, 1Н), 7,53 (с, 2Н), 7,46-7,37 (м, 1Н),
7,34 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 6,66 (дд, J=1,7, 3,5 Гц, 1Н).
M/Z = 416,0 (M+1).
Соединение 33 получали по такой же методике, как соединение 16, с использованием броммалонового альдегида в качестве исходного вещества.
Пример 5. Синтез Ы-(4-хлор-3-(6-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)пирролидин-1карбоксамида (соединение 17)
CI
Соединение 17 получали по такой же методике, как соединение 9 с использованием 2-хлор-5нитробензойной кислоты в качестве исходного вещества и пирролидина для образования мочевины.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,78 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,25 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,29 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,90-7,79 (м, 2Н), 7,72 (дд, J=2,7, 8,8 Гц, 1Н), 7,56-7,46 (м, 2Н), 7,47-7,37 (м, 2Н), 3,32 (т, J=6,7 Гц, 4H), 1,79 (т, J=6,6 Гц, 4H).
M/Z = 419,1 (M+1).
- 55 030823
Пример 6. Синтез №(4-фтор-3-(6-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамида (соединение 18)
1-2 18
К раствору 2,4-диметилоксазол-5-карбоновой кислоты (40,6 мг, 0,28 ммоль) в ДМФ (5 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (118,6 мг, 0,31 ммоль) и ДИЭА (72,4 мг, 0,56 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, при комнатной температуре добавляли промежуточный продукт I-2 (80 мг, 0,26 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч, добавляли воду (10 мл), смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью H2O (2x5 мл), ТГФ (2x5 мл) и очищали с помощью ВЭЖХ и получали продукт 18 (33 мг, выход 31%).
1H ЯМР (400 М, MeOD) 9,84 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 9,61 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,76 (дт, J=4,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,54 (дд, J=6,4, 2,7 Гц, 1Н), 8,12 (дт, J=8,0, 1,1 Гц, 1Н), 8,00 (тд, J=7, 8, 1,8 Гц, 1Н), 7,93 (ддд, J=8,9, 4,1, 2,7 Гц, 1Н), 7,49 (ддд, J=7,5, 4,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=10,4, 9,0 Гц, 1Н), 2,57 (с, 3H), 2,48 (с, 3H).
M/Z = 430,13 (М+1).
Соединение 19 получали по такой же методике, описанной выше, с использованием 2метилоксазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходного вещества.
Пример 7. Синтез №(4-фтор-3-(6-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)азетидин-1-карбоксамида (соединение 20)
О
1-2 20
К раствору CDI (84 мг, 0,52 ммоль) и ТЭА (триэтаноламин) (105 мг, 1,04 ммоль) в безводном ДМФ (1 мл) при 0°C порциями добавляли соединение I-2 (100 мг, 0,26 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры. Через 1 ч добавляли азетидин (49 мг, 0,52 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч и остаток очищали с помощью ВЭЖХ и получали продукт 20 (18 мг, выход 18%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,08 (с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 8,78 (д, J=4,27 Гц, 1H), 8,67 (с, 1Н), 8,44 (дд, J=6,53, 2,76 Гц, 1Н), 8,24 (д, J=8,03 Гц, 1H), 8,02 (тд, J=7,78, 1,51 Гц, 1Н), 7,75-7,83 (м, 1Н), 7,51 (дд, J=7,15, 5,14 Гц, 1Н), 7,28-7,33 (м, 1Н), 3,99 (т, J=7,53 Гц, 4H), 2,17-2,25 (м, 2Н).
M/Z = 389,9 (М+1).
Пример 8. Синтез №(3-(6-(трет-бутил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамида (соединение 21)
1-3 21
К раствору 2,4-диметилоксазол-5-карбоновой кислоты (64 мг, 0,46 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли ДИЭА (90 мг, 0,70 ммоль) и HATU (172 мг, 0,46 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли соединение I-3 (100 мг, 0,35 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесью этилацетат/ТГФ (30 мл/60 мл). Органический слой концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ и получали продукт 21 (28 мг, выход 20%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,40 (с, 1Н), 9,34 (д, J=2,51 Гц, 1H), 9,13 (д, J=2,51 Гц, 1H), 8,76 (дд, J=6,53, 2,76 Гц, 1Н), 7,87-7,91 (м, 1Н), 7,37-7,42 (м, 1Н), 2,51 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 1,43 (с, 9Н).
M/Z = 409,7 (M+1).
- 56 030823
Пример 9. Синтез №(3-(6-хлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамида (соединение 22)
1-5 22
К раствору 2,4-диметилоксазол-5-карбоновой кислоты (47 мг, 0,334 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли ДИЭА (78,4 мг, 0,608 ммоль) и HATU (127 мг, 0,334 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли соединение I-5 (80 мг, 0,304 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляли воду (30 мл) и экстрагировали смесью этилацетат/ТГФ (100 мл/50 мл). Органический слой концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ и получали соединение 22 (31 мг, выход 26%).
1H ЯМР (4 00 МГц, ДМСО) 10,41 (с, 1Н), 9,92 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,74 (дд, J=6,53, 2,76 Гц, 1Н), 7,88-7,97 (м, 1Н), 7,40 (т, J=9,79 Гц, 1H), 2,5 (с, 3H), 2,39 (с, 3H).
M/Z = 387,0 (M+1).
Соединение 23 получали по такой же методике, описанной выше, с использованием 2-метилоксазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходного вещества.
Пример 10. Синтез ^(3-(6-хлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1карбоксамида (соединение 24)
Соединение 24 получали по методике, описанной для соединения 9, с использованием соединения I-5 в качестве промежуточного продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,50 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,91 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,22 (дд, J=6,3, 2,8 Гц, 1Н), 7,67 (дт, J=8,6, 3,6 Гц, 1Н), 7,21 (дд, J=10,3, 9,0 Гц, 1Н), 4,11 (т, J=7,6 Гц, 4H), 2,33 (п, J=7,6 Гц, 2H).
M/Z = 347,0 (M+1).
Соединения 25-27 получали по такой же методике с использованием 3-фторазетидина,
3,3-дифторазетидина и ^)-3-метоксипирролидина соответственно вместо азетидина.
Пример 11. Синтез ^(3-(6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамида (соединение 28)
К раствору соединения I-7 (150 мг, 0,348 ммоль) и 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (87,7 мг, 0,417 ммоль) в ДМФ (5 мл) и H2O (0,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий (80 мг, 0,0696 ммоль) и карбонат калия (96 мг, 0,696 ммоль). Эту смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч, охлаждали и экстрагировали с помощью ТГФ (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ и получали соединение 28 (30 мг, выход 22%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,41 (с, 1Н), 9,48 (д, J=2,01 Гц, 1H), 9,20 (д, J=2,51 Гц, 1Н), 8,73-8,83 (м, 1Н), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,34-7,47 (м, 1Н), 6,66 (широкий с, 1Н), 4,29 (д, J=2,51 Гц, 2H), 3,87 (т, J=5,52 Гц, 2Н), 2,56 (широкий с, 2Н), 2,47-2,49 (м, 3H), 2,40 (с, 3H).
M/Z = 435,1 (М+1).
- 57 030823
Пример 12. Синтез 3-(3-(6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4фторфенил)-1,1-диметилмочевины (соединение 29)
О
К раствору CDI (83 мг, 0,52 ммоль) и ТЭА (104 мг, 1,0 ммоль) в безводном ДМФ (1 мл) порциями при 0°C добавляли соединение I-6 (80 мг, 0,26 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры. Через 1 ч добавляли диметиламингидрохлорид (43 мг, 0,52 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ и получали продукт 29 (22 мг, выход 22%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,45 (широкий с, 1Н), 9,17 (широкий с, 1Н), 8,39-8,55 (м, 2Н), 7,69 (широкий с, 1Н), 7,27 (широкий с, 1Н), 6,64 (широкий с, 1Н), 4,28 (широкий с, 2Н), 3,87 (широкий с, 2Н), 2,95 (широкий с, 6Н), 2,39 (с, 2Н).
M/Z = 383,1 (М+1).
Соединения 30-32 получали по такой же методике с использованием 3-фторазетидина, азетидина и ^)-3-фторпирролидина соответственно вместо диметиламина.
Пример 13. Синтез №(3-(6-циклопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамида (соединение 34)
К3РО4 толуол
1-7 ' 34
К раствору промежуточного продукта I-7 (300 мг, 0,698 ммоль) в толуоле (15 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре добавляли циклопропилбороновую кислоту (120 мг, 1,4 ммоль), Pd(OAc)2 (15,6 мг, 0,0698 ммоль), P(Cy)3 (40 мг, 0,14 ммоль) и K3PO4 (297 мг, 1,4 ммоль). Смесь нагревали при 120°C и перемешивали в течение 4 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры; разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл) и ТГФ (50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ и получали соединение 34 (81,1 мг, выход 32%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,39 (с, 1Н), 9,26 (д, J=2,26 Гц, 1H), 8,82 (д, J=2,26 Гц, 1H), 8,73 (дд, J=6,78, 2,76 Гц, 1H), 7,85-7,93 (м, 1Н), 7,34-7,43 (м, 1Н), 2,50 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 2,07-2,17 (м, 1Н), 1,01-
1,11 (м, 2Н), 0,86-0,99 (м, 2Н).
M/Z = 393,1 (M+1).
Пример 13. Синтез №(4-фтор-3-(6-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамида (соединение 39)
К дегазированному раствору 2,2,6,6-тетраметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1,2,3,6-тетрагидропиридина (29,4 мг, 0,111 ммоль), фосфата калия (59,2 мг, 0,279 ммоль) и соединения I7 (40 мг, 0,093 ммоль) в ТГФЛ^ (4:1) добавляли SilicaCatDPP-Pd (37 мг, 0,0093 ммоль). Сосуд герметично закрывали и нагревали в микроволновой печи при 150°C в течение 45 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ и получали соединение 39 в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,36 (с, 1Н), 9,36 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 9,10 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,70 (дд, J=2,7, 6,7 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=2,5, 8,9 Гц, 1Н), 7,38-7,29 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 2,50 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,20 (с, 2Н), 1,15 (с, 6Н), 1,08 (с, 6Н).
Соединения 35-38 и 40-42 получали по такой же методике, описанной выше, с использованием соответствующего эфира бороновой кислоты.
- 58 030823
Пример 14. Синтез №(4-фтор-3-(6-(4-(2-морфолиноэтил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамида (соединение 43)
В сосуде соединение I-7 (100 мг, 0,232 ммоль), 4-(2-морфолиноэтил)фенилбороновую кислоту (60,0 мг, 0,255 ммоль), карбонат натрия (73,7 мг, 0,696 ммоль) и PdQ2(dppf) (9,47 мг, 0,012 ммоль) переносили в диоксан (3 мл) и воду (0,200 мл). Полученную суспензию продували аргоном и затем нагревали при 100 °С. Неочищенное вещество выпаривали на силикагеле и очищали с помощью колоночной флэшхроматографии и получали продукт 43 в виде почти белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,43 (с, 1Н), 9,84 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 9,31 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,81 (дд, J=6,6, 2,7 Гц, 1Н), 7,92 (ддд, J=9,0, 4,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,86-7,78 (м, 2Н), 7,43 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 2н), 3,58 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 2,82 (дд, J=8,8, 6,5 Гц, 2Н), 2,56 (дд, J=9,0, 6,5 Гц, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,44 (т, J=4,4 Гц, 4Н), 2,41 (с, 3Н).
M/Z = 542,2 (М+1).
Пример 15. Синтез №(4-фтор-3-(6-(2-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамида (соединение 44)
К раствору соединения I-7 (20 мг, 0,046 ммоль) и 2-(2-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолана (10,3 мг, 0,046 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) при комнатной температуре добавляли 1н. раствор карбоната натрия (0,23 мл, 0,23 ммоль) и комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1,9 мг, 0,0023 ммоль). Реакционную смесь продували с помощью N2 в течение 1 мин и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ и получали продукт 44 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,49 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 9,15 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 8,54 (дт, J=6,0, 2,9 Гц, 1Н), 7,92 (ддд, J=8,9, 4,2, 2,7 Гц, 1Н), 7,75 (тд, J=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,56 (тдд, J=7,4, 5,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,46-7,26 (м, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н).
M/Z = 447,4 (М+1).
Соединения 44-47 получали по такой же методике, описанной выше, с использованием соответствующего эфира бороновой кислоты.
Пример 16. Синтез №(4-фтор-3-(6-(2-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамида (соединение 48)
При нормальном давлении в сосуд объемом 15 мл, снабженный стержнем для магнитной мешалки, помещали соединение I-7 (0,1 г, 0,23 ммоль), 2-фторпиридин-3-ил MIDA боронат (0,088 г, 0,35 ммоль), К2СО3 (0,16 г, 1,16 ммоль) и СщОАсЬ (0,023 г, 0,116 ммоль) в 8 мл ДМФ. Смесь дегазировали потоком
- 59 030823 азота. Затем добавляли предварительный катализатор Бухвальда (9,8 мг, 0,012 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем переносили в делительную воронку объемом 60 мл и разбавляли водным раствором
NaC)ll (1,0 M, 10 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAе (3x10 мл). Объединенные органические вещества сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью ВЭЖХ и после выпаривание растворителя получали продукт 48 в виде твердого вещества.
M/Z = 448,0 (М+1). ВУ=0,83 мин, методика 1.
Соединения 49-58 получали по такой же методике, описанной выше, с использованием соответствующего бороната. Соединение 50 получали в качестве побочного продукта этих реакций.
Пример 17. Синтез Ы-(4-фтор-3-(6-(3-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамида (соединение 61)
К раствору соединения I-8 (100 мг, 0,21 ммоль) и 2-бром-3-метилпиридина (54 мг, 0,31 ммоль) в
1,4-диоксане (10 мл) при комнатной температуре добавляли 1н. раствор карбоната натрия (1,1 мл, 1,1 ммоль) и комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (8,5 мг, 0,011 ммоль). Реакционную смесь продували с помощью N2 в течение 1 мин и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором Nal 1СО3 и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ и получали соединение 61 (36 мг) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,57 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 9,14 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,67 (дд, J=5,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,58 (дд, J=6,4, 2,7 Гц, 1Н), 8,09 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,91 (ддд, J=8,9, 4,3, 2,8 Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=7,9, 5,1 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=10,4, 9,0 Гц, 1Н), 2,56 (с, 6Н), 2,48 (с, 3Н).
M/Z = 444,4 (М+1).
Соединения 59-65 получали по такой же методике, описанной выше, с использованием соответствующего бромида.
Пример 18. Синтез Ы-(4-фтор-3-(6-(триметилсилил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-
2,4-диметилоксазол-5-карбоксамида (соединение 66)
Смесь I-7 (180 мг, 0,42 ммоль), 1,1,1,2,2,2-гексаметилдисилана (180 мг, 1,25 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (25 мг, 0,021 ммоль) в триамиде гексаметилфосфорной кислоты (1 мл) перемешивали при 120°С в атмосфере азота в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали смесью 50% этилацетат/ТГФ (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ и получали продукт 66 (50 мг, выход 30%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,39 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,77 (дд, J=6,65, 2,63 Гц, 1Н), 7,83-7,96 (м, 1Н), 7,40 (т, J=9,79 Гц, 1Н), 2,48-2,50 (м, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 0,41 (с, 9Н).
M/Z = 425,1 (М+1).
Пример 19. Синтез Ы-(4-фтор-3-(6-(пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-
2,4-диметилоксазол-5-карбоксамида (соединение 67)
К раствору соединения I-7 (50 мг, 0,116 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли ДИЭА (0,405 мл,
- 60 030823
2,31 ммоль) и пиперидин (1 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Растворители выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8,91 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,59 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=2,8, 6,4 Гц, 1Н), 7,87 (ддд, J=2,8, 4,2, 8,9 Гц, 1Н), 7,29 (дд, J=9,0, 10,4 Гц, 1Н), 3,28-3,19 (м, 4Н), 2,56 (с, 3H), 2,47 (с, 3H), 1,81 (дт, J=5,7, 11,2 Гц, 4H), 1,73-1,60 (м, 2Н).
Соединения 67-78 получали по такой же методике, описанной выше, с использованием соответствующего амина. Гидрохлориды аминов (20 экв.) использовали для получения соединений 71, 73, 75 и 77. N-Boc-пиперазин использовали для получения соединения 78 (защитную группу Boc удаляли после проведения ВЭЖХ путем обработки раствором ТФК (трифторуксусная кислота)/ДХМ (дихлорметан) (1:4) в течение 2 ч при комнатной температуре с последующим выпариванием растворителей).
Пример 20. Синтез №(4-фтор-3-(6-(изопропиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-
2,4-диметилоксазол-5-карбоксамида (соединение 79)
К раствору соединения I-9 (100 мг, 0,273 ммоль) в MeOH (5 мл) при комнатной температуре добавляли ацетон (79 мг, 1,365 ммоль), уксусную кислоту (33 мг, 0,546 ммоль) и ацетат натрия (23 мг, 0,273 ммоль). Через 30 мин добавляли цианоборогидрид натрия (34 мг, 0,546 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, смесь концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ и получали продукт 79 (30 мг, выход 27%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,18-10,52 (м, 1Н), 8,62-8,73 (м, 1Н), 8,54 (д, J=2,76 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,79-7,90 (м, 1Н), 7,29-7,43 (м, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 3,57 (д, J=7,28 Гц, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,40 (с, 3 Н), 1,19 (д, J=6,27 Гц, 6H).
M/Z = 410,1 (М+1).
Пример 21. Синтез изопропил-(2-(5-(2,4-диметилоксазол-5-карбоксамидо)-2-фторфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)карбамата (соединение 80)
1-9 80
К раствору соединения I-9 (45 мг, 0,273 ммоль) в ТГФ (2 мл) при комнатной температуре добавляли пиридин (29 мг, 0,368 ммоль). Через 5 мин добавляли изопропилхлорформиат (22 мг, 0,184 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин до завершения реакции. Смесь разбавляли водой (5 мл) и фильтровали. Твердое вещество промывали с помощью MeOH (2х5 мл) и очищали с помощью ВЭЖХ и получали соединение 80 (17 мг, выход 31%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,66-10,13 (м, 2Н), 9,41 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,69 (дд, J=6,53, 2,26 Гц, 1Н), 7,99-7,84-7 (м, 1Н), 7,30-7,45 (м, 1Н), 5,05-4,90 (м, 1Н), 2,50-2,45 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 1,30 (д, J=6,02 Гц, 6H).
M/Z = 454,2 (М+1).
Пример 22. Синтез №(4-фтор-3-(6-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)Н2,4-триметилоксазол-5-карбоксамида (соединение 81)
К раствору соединения 18 (200 мг, 0,466 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 37 мг, 0,932 ммоль) и метилйодид (132 мг, 0,932 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Осадок отфильтровывали и неочищенное твердое вещество перекристаллизовывали из ацетонитрила и получали соединение 81 (103 мг, выход 47%).
- 61 030823 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,03 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,57 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,70 (ддд, J=4,8, 1,8, 0,9 Гц, 1Н), 8,17 (дт, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 8,03 (дд, J=6,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,94 (тд, J=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,50-7,34 (м, 3H),
3,34 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,03 (с, 3H).
19F ЯМР (376 МГц, ДМСО) -112,83.
M/Z = 444,2 (М+1).
Пример 23. Синтез Х-(4-фтор-3-(6-(3-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)-Н2,4-триметилоксазол-5-карбоксамида (соединение 82)
Соединение 82а получали N-метилированием промежуточного продукта I-8 по такой же методике, описанной для метилирования соединения 18 (пример 22).
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,31 (м, 1Н), 9,08 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,09 (ддд, J=6,2, 2,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,517,41 (м, 1Н), 7,37 (ддд, J=10,0, 9,0, 1,5 Гц, 1Н), 3,48 (с, 3H), 2,31 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,11 (с, 3H).
M/Z = 411,1 (М+1).
Соединение 82 получали по методике, описанной в примере 17, с использованием соединения 82а в качестве исходного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,39 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,04 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,48 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 8,02 (дд, J=2,8, 6,3 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,44-7,32 (м, 2Н), 7,32-7,21 (м, 1Н), 3,39 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,02 (с, 3H).
19F ЯМР (376 МГц, MeOD) -113,76.
M/Z = 458,2 (M+1).
Пример 24. Синтез Х-(3-(6-(3-(дифторметил)пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)4-фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамида (соединение 83)
К раствору 2-бромникотинового альдегида 83а (25,0 г, 134 ммоль) в ДХМ (200 мл) по каплям при 0°С в течение 30 мин в атмосфере N2 добавляли DAST (31,20 г, 201 ммоль) и в течение этого времени температуру поддерживали равной ниже 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. ЖХМС показывала, что исходное вещество израсходовано полностью. Реакцию останавливали путем медленного добавления насыщенного раствора NaHCO3 (200 мл) и затем экстрагировали с помощью ДХМ (3x250 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (100 млх2), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (EtOAc: ПЭ=1:50) и получали соединение 83b (9,00 г, выход 33,5%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,52 (д, J=4,52 Гц, 1H), 7,99 (д, J=7,53 Гц, 1Н), 7,44 (дд, J=7,78, 4,77 Гц, 1Н), 6,75-7,07 (т, 1Н).
M/Z = 232 (М+23).
К смеси промежуточного продукта I-8 (13,00 г, 27,18 ммоль) и соединения 83а (11,31 г, 54,36 ммоль) в диоксане (100 мл) и воде (25 мл) одной порцией при 10°С в атмосфере N2 добавляли CsF (12,30 г, 81,46 моль), Pd(PPh3)2Cl2 (950 мг, 1,36 ммоль). Затем смесь нагревали при 80°С и перемешивали в течение 6 ч. ЖХМС показывала, что реакция завершалась. Полученную смесь растворяли в ТГФ (1 л) и
- 62 030823 фильтровали через слой силикагеля. Осадок на фильтре промывали с помощью ТГФ (4x100 мл). Объединенные фильтраты выпаривали на силикагеле и очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (EtOAc:ПЭ=6:1) и перекристаллизовывали из MeOH (30 мл) и получали соединение 83 (2,1 г, выход 15%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,46 (с, 1Н), 9,60 (д, J=2,26 Гц, 1H), 9,08 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 8,96 (д, J=4,52 Гц, 1Н), 8,81 (дд, J=6,53, 2,51 Гц, 1Н), 8,31 (д, J=7,78 Гц, 1Н), 7,92-8,00 (м, 1Н), 7,72-7,80 (дд, 1Н), 7,14-7,49 (м, 2Н), 2,48-2,50 (м, 3 Н), 2,41 (с, 3H).
19F ЯМР (376 МГц, ДМСО) -116,48, -108,99.
M/Z = 480,0 (М+1).
Пример 25. Синтез №(3-(6-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)-4-фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамида (соединение 84)
Стадия А. Смесь соединения 84а (10 г, 56,5 ммоль) и трет-бутил 1Н-пиррол-1-карбоксилата (50 мл) перемешивали при 110°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью колоночной хроматографии (EtOAc/ПЭ) и получали соединение 84b (7 г, выход 37%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,13 (широкий с, 2Н), 5,48 (широкий с, 1Н), 5,13 (широкий с, 1Н), 4,154,37 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н), 1,32 (т, J=7,15 Гц, 3H).
Стадия B. К смеси соединения 84b (5,50 г, 15,98 ммоль, 1,00 экв.) и ТЭА (8,09 г, 79,90 ммоль, 5,00 экв.) в CH3CN (50 мл) по каплям при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли Et2NH (1,65 мл, 17,58 ммоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем по каплям добавляли HCl (25 мл, 10%) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x100 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (2x200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью силикагеля (ПЭ/EtOAc) и получали соединение 84с (3,00 г, 8,53 ммоль, выход 53%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 6,98 (д, J=4,02 Гц, 1H), 6,38 (широкий с, 1Н), 5,12 (широкий с, 1Н), 4,72 (широкий с, 1Н), 4,10-4,30 (м, 2Н), 3,38 (д, J=3,2 Гц, 1н), 1,47 (с, 9Н), 1,30 (т, J=7,15 Гц, 3H).
Стадия С. К раствору соединения 84с (3,33 г, 10,66 ммоль, 1,00 экв.) в EtOH (30 мл) в атмосфере N2 добавляли Pd/C (10%, 0,3 г). Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продували с помощью H2. Смесь перемешивали в атмосфере H2 (15 фунт-сила/дюйм2) при 25°C в течение 16 ч. Мониторинг с помощью ТСХ (тонкослойная хроматография) (ПЭ:EtOAc=5:1) показывал, что исходное вещество израсходовано полностью. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и получали соединение 84d (3,00 г, 9,53 ммоль, выход 89,4%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 4,69-4,91 (м, 1Н), 4,28-4,45 (м, 1Н), 4,09-4,28 (м, 2Н), 2,97 (с, 1Н), 2,04 (ддд, J=12,61, 8,60, 3,89 Гц, 2Н), 1,62-1,93 (м, 2Н), 1,39-1,52 (м, 9Н), 1,22-1,35 (м, 3H).
Стадия D. Смесь соединения 84d (2,80 г, 9,88 ммоль, 1,00 экв.) в 10% HCl (5 мл) перемешивали при 10°C в течение 6 ч и концентрировали при пониженном давлении при 60°C. Остаток разбавляли с помощью ДХМ (50 мл) и добавляли ТЭА (5 г, 49,4 ммоль) и (Boc)2O (3,23 г, 14,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью ДХМ (50 млx3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (50 млx2), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ/EtOAc) и получали соединение 84е (1,50 г, 7,10 ммоль, выход 71,8%) в виде желтого масла.
- 63 030823 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 4,56 (широкий с, 1Н), 4,25 (д, J=4,77 Гц, 1H), 2,47 (дд, J=17,44, 5,40 Гц, 1Н), 1,90-2,09 (м, 3H), 1,53-1,71 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
Стадия Е. К смеси соединения 84е (211 мг, 998,7 мкмоль, 1,00 экв.) в ТГФ (10 мл) по каплям при 78°C в атмосфере N2 добавляли ДАЛ (диметиламид лития) (160,48 мг, 1,50 ммоль, 1,50 экв.). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 3 ч, затем одной порцией добавляли №(5-хлорпиридин-2ил)-O-((трифторметил)сульфонил)-N-(((трифторметил)сульфонил)оксид) (784,39 мг, 2,00 ммоль, 2,00 экв.) и смесь перемешивали при -78°C в течение 3 ч. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 дней, реакцию останавливали насыщенным раствором NH4Cl (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2х20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью ТСХ (ПЭ/EtOAc: 10/1) и получали соединение 84f (100 мг, 279,8 мкмоль, выход 28%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5,96 (широкий с, 1Н), 4,76 (широкий с, 1Н), 4,68 (д, J=2,51 Гц, 1Н), 1,94-
2,11 (м, 2Н), 1,28-1,55 (м, 11Н).
Стадия F. Смесь промежуточного продукта I-8 (200 мг, 418,16 мкмоль, 1,00 экв.), соединения 84f (100 мг, 292 ((моль, 0,70 экв.) и Pd(PPh3)4 (24,16 мг, 20,91 ((моль, 0,05 экв.), ДМЭ (диметиловый эфир) (10 мл) и насыщенного раствора Na2CO3 (3 мл) дегазировали и затем нагревали при 80°C в течение ночи в атмосфере N2. ЖХМС показывала, что исходное вещество израсходовано полностью. Реакционную смесь выливали в Н2О (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3х50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным MgSO4, концентрировали в вакууме и получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии (100% EtOAc) и получали соединение 84д (60 мг, выход 21%).
M/Z = 546,3 (М+1).
Стадия G. Смесь соединения 84g (6 мг, 1 ммоль) с 4н. раствором HCl (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, концентрировали в вакууме и очищали с помощью ВЭЖХ (CH3CN/NH4OH) и получали соединение 84 (1,5 мг, выход 30%).
1H ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,31 (д, J=2,01 Гц, 1H), 9,12 (д, J=2,26 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=6,52, 2,76 Гц, 1Н), 7,84-7,96 (м, 1Н), 7,26-7,38 (м, 1Н), 6,96 (д, J=1,76 Гц, 1H), 4,72 (д, J=2,76 Гц, 1H), 4,36 (широкий с, 1Н), 2,56 (с, 3H), 2,47 (с, 3H), 1,92-2,03 (м, 2Н), 1,23-1,45 (м, 3H).
M/Z = 446,4 (М+1).
Пример 26. Синтез 2,4-диметил-№-(4-(6-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил)оксазол-5-карбоксамида (соединение 85)
Соединение 85а получали аналогичным образом в качестве промежуточного продукта I-1d с использованием 2-хлоризоникотиновой кислоты в качестве исходного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,89 (д, J=2,26 Гц, 1H), 9,38 (д, J=2,51 Гц, 1H), 8,67 (д, J=5,52 Гц, 1Н), 8,14-8,22 (м, 2Н), 7,93 (д, J=7,28, 2H), 7,58 (м, J=7,78 Гц, 3H).
M/Z = 308 (М+1).
Раствор 2,4-диметилоксазол-5-карбоксамида (52 мг, 0,371 ммоль), Pd2(dba)3 (17 мг, 0,019 ммоль), XantPhos (21 мг, 0,037 ммоль), Cs2CO3 (120 мг,0,37 ммоль) и соединения 85а (57 мг, 0,185 ммоль) в диоксане (2 мл) перемешивали при 150°C в течение 30 мин (нагревание микроволновым излучением, 100 Вт). Смесь концентрировали и полученный остаток растворяли в ТГФ (50 мл). Органический слой фильтровали через слой силикагеля и слой промывали с помощью ТГФ (2х10 мл) Объединенные фильтраты концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, затем очищали с помощью ВЭЖХ и получали соединение 85 (4 мг, выход 6%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,91 (д, J=2,26 Гц, 1H), 9,37 (д, J=2,26 Гц, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,60 (д, J=5,02 Гц, 1H), 7,90-7,97 (т, 2Н), 7,59 (т, J=7,40, 2Н), 7,50-7,54 (м, 1Н), 7,39 (широкий с, 1н), 7,29-7,35 (м, 1Н), 2,46-2,48 (м, 3H), 2,44 (с, 3H).
M/Z = 412,2 (М+1).
- 64 030823
Синтез 2,4-диметил-М-(4-(6-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)оксазол-5карбоксамида (соединение 86)
Соединение 86а получали аналогичным образом в качестве промежуточного продукта I-1d с использованием 5-бромникотиновой кислоты в качестве исходного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,36 (д, J=4,52 Гц, 1Н), 9,24 (с, 2Н), 9,15 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,83 (д, J=7,53, 2Н), 7,43 (т, J=7,53, 2Н), 7,26-7,34 (м, 1Н).
Соединение 86 получали из соединения 86а по такой же методике, описанной для соединения 85 (пример 26).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,66 (широкий с, 1Н), 9,87 (д, J=2,51 Гц, 1H), 9,33 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 9,15 (широкий с, 1Н), 9,10 (широкий с, 1Н), 9,03 (широкий с, 1Н), 7,92 (д, J=7,53 Гц, 2H), 7,59 (т, J=7,53 Гц, 2H), 7,52 (д, J=7,28 Гц, 1H), 2,46-2,48 (м, 3H), 2,44 (с, 3H).
M/Z = 412,2 (М+1).
Пример 27. Синтез 2,4-диметил-М-(2-(6-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)пиридин-4ил)оксазол-5-карбоксамида (соединение 87).
4-Хлорпиколиновая кислота
Соединение 87а получали аналогичным образом в качестве промежуточного продукта I-1d с использованием 4-хлорпиколиновой кислоты в качестве исходного вещества. Смесь соединения 87а (200 мг, 0,65 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл), концентрированной HCl (5 мл) и получали прозрачный раствор. Этот раствор концентрировали в вакууме и к этому остатку добавляли CH3CN (10 мл) и NaI (487 мг, 0,525 ммоль). Смесь нагревали при 100°C и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Объединенный органический слой промывали раствором Na2S2O3 (50 мл), рассолом (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали и получали соединение 87b (70 мг, выход 35%).
M/Z = 400,1 (М+1).
Соединение 87 получали из соединения 87b по такой же методике, описанной для соединения 85 (пример 26).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,75 (с, 1Н), 9,28 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,64 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,90-7,92 (м, 3H), 7,50-7,60 (м, 3H), 3,6 (с, 3H), 3,02 (с, 3H).
M/Z = 412,3 (М+1).
Пример 28. Синтез №(2,4-дифтор-3-(6-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамида (соединение 88)
Соединение 8 8а получали аналогичным образом в качестве промежуточного продукта I-9b с использованием 3-амино-2,6-дифторбензойной кислоты в качестве исходного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,08 (с, 1Н), 7,53-7,81 (м, 1Н), 7,10-7,33 (м, 1Н), 2,49 (с, 3H), 2,35 (с, 3H).
Соединение 88 получали аналогичным образом в качестве промежуточного продукта I-1d с использованием соединения 88а в качестве исходного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,14 (с, 1Н), 9,89 (д, J=2,51 Гц, 1H), 9,36 (д, J=2,51 Гц, 1H), 7,93 (д, J=7,28, 2H), 7,76 (т, J=8,66 Гц, 1H), 7,48-7,62 (м, 3H), 7,38 (т, J=8,91 Гц, 1H), 2,51 (с, 3H), 2,38 (с, 3H).
M/Z = 447,2 (М+1).
- 65 030823
Соединение 91 получали таким же образом, как соединение 88, с использованием 5-амино-2,4дифторбензойной кислоты в качестве исходного вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,16 (с, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 8,50 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,92 (д, J=4,0, 2H), 7,51-7,65 (м, 4Н), 2,39 (с, 3H), 2,40 (с, 3H).
M/Z = 447,2 (М+1).
Пример 29. Синтез 2,4-диметил-№-(6-(6-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил)оксазол-5-карбоксамида (соединение 89)
89а 89
Соединение 89а получали аналогичным образом в качестве промежуточного продукта I-1d с использованием 6-хлорпиколиновой кислоты в качестве исходного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,86 (д, J=2,26 Гц, 1H), 9,35 (д, J=2,26 Гц, 1H), 8,33 (д, J=7,53 Гц, 1Н),
8,11 (т, J=7,78 Гц, 1H), 7,92 (д, J=7,28, 2H), 7,72 (д, J=7,78 Гц, 1Н), 7,57-7,61 (м, 2Н), 7,53 (д, J=7,28 Гц, 1H).
Соединение 89 получали из соединения 89а по такой же методике, описанной для соединения 85 (пример 26).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,27 (с, 1Н), 9,79 (д, J=2,26 Гц, 1H), 9,33 (д, J=2,01 Гц, 1Н), 8,26 (д, J=7,78 Гц, 1Н), 8,04-8,14 (м, 2Н), 7,91 (д, J=7,53 Гц, 2Н), 7,55-7,64 (м, 2Н), 7,53 (д, J=7,28 Гц, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,34 (широкий с, 3H).
M/Z = 412,4 (М+1).
Пример 30. Синтез №(4-фтор-3-(6-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамида (соединение 90)
К раствору промежуточного продукта I-7 (6 г, 13,9 ммоль) в ДМФ (100 мл) при комнатной температуре добавляли пирролидин (5,93 г, 13,9 ммоль) и ДИЭА (21,57 г, 166,8 ммоль), реакционную смесь нагревали при 90°С и перемешивали в течение 12 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем добавляли воду (500 мл) и фильтровали. Осадок на фильтре очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH=от 10:1 до 8:1), перекристаллизовывали из смеси MeOH/ДХМ (1:1, 50 мл), сушили в вакууме и получали соединение 90 (1,12 г, выход 19%) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,53 (д, J=2,01 Гц, 1H), 8,21 (д, J=3,26 Гц, 1Н), 8,08-8,16 (м, 1Н), 8,03 (д, J=6,02 Гц, 2H), 7,18-7,25 (м, 1Н), 3,36 (широкий с, 4Н), 2,53 (с, 3H), 2,51 (с, 3H), 2,03-2,26 (м, 4Н).
M/Z = 422,1 (М+1).
Пример 31. Синтез ^)-3-фтор-№-(3-(6-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида (соединение 92)
Соединение 92а получали таким же образом в качестве промежуточного продукта I-1 с использованием 3-нитробензойной кислоты в качестве исходного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,79-9,91 (м, 1Н), 8,85-9,02 (м, 1Н), 7,43-7,58 (м, 1Н), 7,31-7,42 (м, 1Н), 7,11-7,26 (м, 1Н), 6,63-6,82 (м, 1Н), 5,10-5,52 (м, 2Н).
M/Z = 290,0 (М+1).
Соединение 92b получали по такой же методике, описанной в примере 7, с использованием ^)-3-фторпирролидингидрохлорида в качестве реагента.
M/Z = 405,0 (М+1), 407,0 (М+3).
- 66 030823
Смесь соединения 92b (120 мг, 0,3 ммоль), фенилбороновой кислоты (73 мг, 0,6 ммоль), карбоната натрия (72 мг, 0,6 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия (17 мг, 0,0015 ммоль) в ДМЭ (5 мл), H2O (0,5 мл) перемешивали при 90°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и реакцию останавливали водой (10 мл) и экстрагировали смесью 50% EtOAc/ТГФ (30 мл). Органический слой сушили, концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (NH4OH/CH3CN) и получали соединение 92 (30 мг, выход 25%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,77 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 8,52 (д, J=14,31 Гц, 2Н), 7,89 (д, J=7,28 Гц, 2H), 7,83 (д, J=7,78 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,16, 1,13 Гц, 1Н), 7,53-7,60 (м, 2Н), 7,38-7,53 (м, 2 Н), 5,26-5,52 (м, 1Н), 3,61-3,84 (м, 2Н), 3,42-3,60 (м, 2 Н), 2,00-2,28 (м, 2Н).
M/Z = 403,1 (М+1).
Соединение 93 получали из промежуточного продукта I-5 по такой же методике, описанной в примере 7 для получения соединения 20.
Пример 32. Синтез №(4-фтор-3-(6-изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамида (соединение 94)
94а 94
Смесь промежуточного продукта I-7 (400 мг, 0,93 ммоль), карбоната цезия (604 мг, 1,86 ммоль), трифтор(проп-1-ен-2-ил)бората калия (310 мг, 1,86 ммоль) и дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (32,6 мг, 0,05 ммоль) в ТГФ (15 мл) и H2O (1,5 мл) перемешивали при 80°C в атмосфере N2 в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, реакцию останавливали рассолом (20 мл) и экстрагировали смесью 50% EtOAc/ТГФ (20 млх3). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали. Остаток растирали с MeOH (10 мл) и получали соединение 94а (200 мг, выход 65%) в виде серого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,41 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 8,79 (дд, J=6,65, 2,63 Гц, 1Н), 7,80-8,02 (м, 1Н), 7,41 (т, J=9,79 Гц, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 2,51 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,22 (с, 3H).
M/Z = 392,1 (М+1).
Смесь соединения 94а (100 мг, 0,25 ммоль) и Pd/C (10 мг) в MeOH (10 мл) перемешивали в атмосфере H2 в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (щелочная среда) и получали соединение 94 (30 мг, выход 30%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,41 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,75 (дд, J=6,65, 2,64 Гц, 1Н), 7,83-8,00 (м, 1Н), 7,40 (т, J=9,79 Гц, 1Н), 3,20-3,10 (м, 1Н), 2,51 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 1,35 (д, J=6,78 Гц, 6H).
M/Z = 395,1 (М+1).
Пример 33. Синтез 2,4-диметил-№(3-(6-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)оксазол5-карбоксамида (соединение 95)
Соединение 95а получали из соединения 92а по методике, описанной для получения промежуточного продукта I-7.
К раствору соединения 95а (150 мг, 0,237 моль) в ДМФ (3 мл) добавляли карбонат натрия (77 мг, 0,711 ммоль) и фенилбороновую кислоту (53 мг, 0,43 моль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин в атмосфере N2, затем добавляли Pd(PPh3)4 (21 мг, 0,018 ммоль) и смесь перемешивали при 110°C в течение 5 ч. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали с EtOAc, и смесь концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ и получали соединение 95 (50 мг, выход 34%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,27-10,49 (м, 1Н), 9,78 (с, 1Н), 9,17-9,39 (м, 1Н), 8,76-8,96 (м, 1Н), 7,90 (д, J=7,03 Гц, 4H), 7,40-7,70 (м, 4Н), 2,51 (с, 3H), 2,41 (с, 3H).
M/Z = 411,0 (М+1).
Соединение 96 получали по методике, описанной выше, с использованием (3,6-дигидро-2Н-пиран4-ил)бороновой кислоты в качестве реагента.
- 67 030823
Соединение 97 получали из промежуточного продукта I-6 по методике, описанной в примере 12, с использованием 3,3-дифторазетидингидрохлорида в качестве реагента.
Приведенные в качестве примеров соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их физические характеристики приведены в табл. 4.
Таблица 4
Приведенные в качестве примеров соединения, предлагаемые в настоящем изобретении
| № | Структура | 1Н ЯМР и/или масса, и/или время удерживания (ВУ) (мин) |
| 1 | Я М F | Щ ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,49 (д, J=2, 4, 1Н), 9,22 (д, 0=2,4, 1Н), 8,51 (дд, 0=6,4, 2,8, 1Н) , 7,90 (ддд, 0=8,9, 4,2, 2,8, 1Н) , 7, 86-7,76 (м, 2Н), 7,63-7,55 (м, 2Н), 7,547,45 (м, 1Н), 7,32 (дд, 0=10,4, 9,0, 1Н) , 2,56 (с, ЗН) , 2,47 (с, ЗН) . M/Z=429,2 (М+1). ВУ=1,83 мин, методика 1 |
| 2 | я HN—А fVwl 0 | !Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,52 (д, 0=2,4, 1Н), 9,25 (д, 0=2,4, 1Н), 8,54 (дд, 0=6,3, 2,8, 1Н), 7,96 (ддд, 0=8,8, 7,6, 4,7, 1Н) , 7, 88-7,75 (м, ЗН), 7,65-7,45 (м, ЗН), 7,417,22 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН). M/Z=415,2 (М+1). ВУ=1,65 мин, методика 1 |
- 68 030823
| 3 | СГ rvwp | 2Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,49 (д, 0=2,3, 1Н), 9,23 (д, J=2,4, 1Н), 8,47 (дд, 0=6,2, 2,7, 1Н) , 7,92 (ддд, 0=8,9, 4,1, 2,8, 1Н), 7,82 (дд, J=7,2, 1,7, 2Н), 7,75 (с, 1Н) , 7, 65-7,44 (м, ЗН) , 7,32 (дд, 0=10,4, 9,0, 1Н), 3,23 (с, 6Н) . M/Z=444, 0 (М+1) . ВУ=0,93 мин, методика 1 |
| 4 | я θχχ+φΡ | 2Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,50 (д, J=2,4, 1Н), 9,23 (д, 0=2,5, 1Н) , 8,38 (дд, 0=6,5, 2.8, 1Н) , 7,96-7,72 (м, ЗН) , 7, 64-7,45 (м, ЗН), 7,27 (дд, 0=10,4, 8,9, 1Н) , 2,39 (дк, 0=11,5, 9,2, 2Н), 2,29-2,17 (м, 2Н), 2,08 (дк, 0=11,3, 8.8, 1Н) , 1,98-1, 84 (м, 1Н) . M/Z=388,l (М+1). ВУ=1,08 мин, методика 1 |
| 5 | 0 Η,Ν4 АаН ° | !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,78 (д, 0=2,5, 1Н), 9,23 (д, 0=2,5, 1Н) , 8,40 (дд, 0=2,8, 6,6, 1Н) , 8,35 (с, 1Н) , 7,887,80 (м, 2Н) , 7,75-7, 65 (м, 1Н) , 7,50 (т, 0=7,4, 2Н) , 7,43 (т, 0=7,3, 1Н), 7,22 (дд, 0=9,0, 10,6, 1Н), 3,33 (т, 0=6,7, 4Н), 1,80 (т, 0=6,6, 4Н) . M/Z=403,l (М+1). ВУ=2,95 мин, методика 2 |
- 69 030823
| 6 | N—1 H/N4 0 | iH ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,49 (д, J=2,4, 1H), 9,23 (д, J=2,4, 1H), 8,23 (дд, J=6,3, 2.8, 1H), 7,82 (дд, J=1,3, 1.9, 2H) , 7,67 (ддд, J=9,l, 4,2, 2,8, 1H) , 7, 62-7,46 (m, 3H), 7,24 (дд, J=10,4, 9,0, 1H), 4,08 (дк, J=4,8, 2,5, 1H) , 3, 65-3,47 (m, 4H) , 3,38 (с, 3H), 2,20-2,00 (m, 2H). M/Z=433,0 (M+l) . ВУ=0,89 мин, методика 1 |
| 7 | D D D-\ D N—(-D HN—Z D aa/V | Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,86 (д, J=2, 4, 1Н), 9,31 (д, J=2,5, 1Н) , 8,58 (с, 1Н) , 8,44 (дд, J=6,7, 2,8, 1Н), 8,32-8,23 (м, 1Н) , 7,95-7,87 (м, 2Н), 7,73 (ддд, J=9,0, 4,2, 2,8, 2Н) , 7,64-7,18 (м, 2Н) , M/Z=383,l (М+1). ВУ=0,87 мин, методика 1 |
| 8 | X H,N4 Суун0 ° | !Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,48 (т, J=1,8, 1Н) , 9, 32-9, 03 (м, 1Н) , 8,23 (дд, J=6,3, 2,8, 1Н), 7,81 (дд, J=7,8, 1,6, 2Н), 7,69 (ддд, J=9,l, 4,2, 2,9, 1Н) , 7,61-7,45 (м, ЗН) , 7,22 (дд, J=10,4, 9,0, 1Н), 3,78 (с, 4Н) , 1,33 (с, 6Н) . M/Z=417,l (М+1). ВУ=0,95 мин, методика 1 |
- 70 030823
| 9 | Ρ Η,Ν4 |^ГД0 0 | iH ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,47 (д, J=2,3, 1H) , 9,21 (д, J=2,4, 1H) , 8,22 (ДД, J=6,4, 2,8, 1H) , 7,85-7,76 (м, 2H) , 7,73-7,62 (m, 1H), 7,61-7,46 (m, 3H), 7,26-7,11 (m, 1H), 4,11 (к, J=8,8, 8,2, 4H) , 2,33 (n, J=7,6, 2H) . M/Z=389,0 (M+l). ВУ=2,88 мин, методика 2 |
| 10 | N-J H/N4 rYvH 0 | M/Z=421,0 (M+l). ВУ=0,90 мин, методика 1 |
| 11 | >CrF Н/Ч 0 | M/Z=465,3 (М+1). ВУ=2,81 мин, методика 2 |
| 12 | τΑ rY)_H 0 Λγν-ιΓ)=/ | M/Z=407,2 (М+1). ВУ=2,89 мин, методика 2 |
- 71 030823
| 13 | d A-У4 Q/Vsfp | !н ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,48 (д, J=2,4, 1H), 9,22 (д, J=2,5, 1H), 8,22 (ДД, J=6,4, 2,8, 1H) , 7, 88-7,76 (м, 2H) , 7,68 (ддд, J=8,9, 4,2, 2,8, 1H) , 7,61-7,44 (m, 3H) , 7,22 (дд, J=10,4, 9,0, 1H), 4,21 (t, J=8,2, 2H) , 3,65 (дд, J=8,2 , 5,4, 2H) , 2,85-2,62 (m, 1H) , 1,30 (д, J=6, 9, 3H) . M/Z=403,2 (M+l). ВУ=1,72 мин, методика 1 |
| 14 | dF H,N4 ^ΝγΝ /λΗ ° | M/Z=425,0 (M+l). ВУ=3,04 мин, методика 2 |
| 15 | ,°-( HN^ X rY>4 0 ^уЧА'-гГ)»/ | !Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,50 (д, J=2, 4, 1Н), 9,23 (д, J=2,4, 1Н) , 8,25 (дд, J=6,2, 2.8, 1Н), 7,82 (дд, J=7,3, 1.8, 2Н) , 7,72-7, 64 (м, 1Н) , 7, 64-7,46 (м, ЗН), 7,25 (дд, J=10,4, 8,9, 1Н) , 5,04-4,96 (м, 1Н) , 1,33 (д, J=6,2, 6Н) . M/Z=392,l (М+1). ВУ=3,25 мин, методика 2 |
- 72 030823
| 16 | Я rv+< ^yTON~Ni')=/ | !н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,48 (с, 1Н) , 9,81 (д, J=2,4, 1Н) , 9,27 (д, 0=2,4, 1Н), 8,54 (д, 0=2,7, 1Н) , 7,96-7,89 (м, 2Н) , 7,89-7,81 (м, 2Н) , 7,56 (т, 0=10,4, 1Н), 7,53 (с, 2Н) , 7,46-7,37 (м, 1Н) , 7,34 (д, 0=3,5, 1Н) , 6, 66 (дд, 0=1,7, 3,5, 1Н) . M/Z=416, 1 (М+1) . ВУ=3,12 мин, методика 2 |
| 17 | 0 тЧ ГитуЧ 0 | Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,78 (д, 0=2,5, 1Н), 9,25 (д, 0=2,4, 1Н) , 8,45 (с, 1Н) , 8,29 (д, 0=2,7, 1Н), 7,907,79 (м, 2Н), 7,72 (дд, 0=2,7, 8,8, 1Н) , 7,56-7,46 (м, 2Н), 7,47-7,37 (м, 2Н), 3,32 (т, 0=6,7, 4Н), 1,79 (т, 0=6,6, 4Н) . M/Z=419,l (М+1). ВУ=3,06 мин, методика 2 |
| 18 | /г H y N4 гЧЛ 0 | !Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,84 (д, 0=2,4, 1Н), 9,61 (д, 0=2,3, 1Н), 8,76 (дт, 0=4,8, 1,4, 1Н), 8,54 (дд, 0=6,4, 2.7, 1Н), 8,12 (дт, 0=8,0, 1.1, 1Н), 8,00 (тд, 0=7,8, 1.8, 1Н) , 7,93 (ддд, 0=8,9, 4.1, 2,7, 1Н), 7,49 (ддд, 0=7,5, 4,9, 1,0, 1Н) , 7,34 (дд, 0=10,4, 9,0, 1Н) , 2,57 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН). M/Z=430,0 (М+1). ВУ=0,83 мин, методика 1 |
- 73 030823
| 19 | Я ^n^A^n-nZ/)=/ | iH ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,58 (c, 1H) , 10,09 (c, 1H) , 8,77 (д, 0=4,4, 2H) , 8,68 (м, lH) , 8,24 (д, 0=8, 1Η), 7,9-8,01 (μ, 2Η) , 7,9 (с, 1Η) , 7,457,5 (μ, 2Η) , 2,55 (с, 3Η) . Μ/Ζ=416,3 (Μ+1). ВУ=0,78 мин, методика 1 |
| 20 | HN^Z fYuh 0 | Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,08 (с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 8,78 (д, 0=4,27, 1Н), 8,67 (с, 1 Η) , 8,44 (дд, 0=6,53, 2,76, 1Н) , 8,24 (д, 0=8,03, 1Н) , 8,02 (тд, 0=7,78, 1,51, 1Н) , 7,75-7,83 (м, 1Н), 7,51 (дд, 0=7,15, 5,14, 1Н) , 7,28-7,33 (м, 1Н), 3,99 (т, 0=7,53, 4Н) , 2,17-2,25 (м, 2Н) . M/Z=390,0 (М+1). ВУ=0,71 мин, методика 1 |
| 21 | A ^ry0A | !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,40 (с, 1Н), 9,34 (д, 0=2,51, 1Н) , 9,13 (д, 0=2,51, 1Н) , 8,76 (дд, 0=6, 53, 2,76, 1Н) , 7,87-7,91 (м, 1Н), 7,37-7,42 (м, 1Н), 2,51 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 1,43 (с, 9Н). M/Z=409,l (М+1). ВУ=3,39 мин, методика 2 |
- 74 030823
| 22 | ci | NV | я ΗΝ —Λ | !н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,41 | |||
| (с, (с, 2,76, 7,40 ЗН) , (М+1) 1 | 1Н) , 9,92 (с, 1Н) , 9,00 1Н) , 8,74 (дд, 0=6,53, 1Н) , 7, 88-7,97 (м, 1Н) , (т, 0=9,79, 1Н) , 2,5 (с, 2,39 (с, ЗН). M/Z=386,9 . ВУ=0,80 мин, методика | ||||||
| F | О | ||||||
| Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,58 | |||||||
| Я | (с, | 1Н) , 9,94 (с, 1Н) , 9,00 | |||||
| (с, | 1Н) , 8,65 (д, 0=4,02, | ||||||
| ΗΝ— | 1Н) , | 7,97 (д, 0=8,78, 1Н) , | |||||
| 23 | Г | Ί^Νν | αΛ | 7,89 | (с, 1Н), 7,41-7,47 (м, | ||
| сД | NV | \=/ | 1Н) , | 2,54 (с, ЗН) . M/Z=373, 0 | |||
| F | (М+1) 1 | . ВУ=0,74 мин, методика | |||||
| Щ ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,50 | |||||||
| (д, | 0=2,4, 1Н), 8,91 (д, | ||||||
| V | 0=2,4 | , 1Н), 8,22 (дд, 0=6,3, | |||||
| ΗΝ | Л | 2,8, | 1Н) , 7, 67 (дт, 0=8, 6, | ||||
| 24 | χ^-Ν | /A | 3, 6, | 1Н), 7,21 (дд, 0=10,3, | |||
| [<> | |||||||
| сг | V? | 9,0, | 1Н) , 4,11 (т, 0=7,6, | ||||
| F | 4Н) , | 2,33 (п, 0=7,6, 2Н) . | |||||
| M/Z=347,0 (М+1). ВУ=0,72 мин, | |||||||
| методика 1 |
- 75 030823
| F Υ | Щ ЯМР (400 МГц, (д, 0=2,4,1H), 0=2,5,1H), 8,23 2,8,1H), 7,68 ( | MeOD) 9,50 8,91 (д, (дд, 0=6,3, ддд, 0=9,0, | |||||
| N ™Ч | 4,2, 2,8,1H), | 7,23 (дд, | |||||
| 25 | .N | 0=10,4, 9,O,1H), | , 5,46-5,23 | ||||
| _И> 0 | (m, 1H) , 4,39 (дддд, 0=20,9, | ||||||
| СГ | \=/ | 10,4, 6,1, 1,3, | 2Н) , 4,14 | ||||
| F | (дддд, 0=24,3, | 10,2, 3,1, | |||||
| 1,4, 2H). M/Z=365,0 (M+l). | |||||||
| ВУ=0,73 мин, методика 1 | |||||||
| 1H ЯМР (400 МГц, | MeOD) 9,51 | ||||||
| F lxF | (д, 0=2,4,1Н), | 8,92 (д, | |||||
| Γ Ν' τΑ | 5 | 0=2,4, 1Н), 8,25 | (дд, 0=6,4, | ||||
| 26 | -N, Υ | 2,8,1Н), 7,70 (ддд, 0=8,8, | |||||
| x^N | _и> 0 | 4,2, 2,8,1Н), | 7,24 (дд, | ||||
| Cl | \=/ | 0=10,4, 9,0,1Н), | 4,43 (т, | ||||
| F | 0=12,3,4Н). M/Z=382,9 (M+l). | ||||||
| ВУ=0,80 мин, методика 1 | |||||||
| Щ ЯМР (400 МГц, | MeOD) 9,50 | ||||||
| (д, 0=2,4,1Н), | 8,91 (д, | ||||||
| J=2,4, 1Н) , 8,22 | (дд, 0=6,2, | ||||||
| /> | / о | 2,8, 1Н) , 7,66 | (ддд, 0=8,9, | ||||
| V ™4 zS 0 | 4,3, 2,8, 1H), | 7,23 (дд, | |||||
| 27 | к | 'τ*Ν | 0=10,5, 9,0, 1H) 0=4,6, 2,1, 1H) | , 4,08 (dp, , 3,65-3,47 | |||
| ci- | м Ν'Ν | \—/ | |||||
| F | (m, 4H) , 3,38 (c | , ЗН), 2,20- | |||||
| 2,00 (m, 2H) . | M/Z=390,9 | ||||||
| (M+l) . ВУ=0,73 мин, методика | |||||||
| 1 |
- 76 030823
| !н ЯМР (4 00 МГц, | ДМСО) | 10,41 | |
| (с, 1 Н) | , 9,48 | (д, J= | 2,01, |
| 1Н), 9,2 | 0 (Д, | J=2, 51 | , 1Н) , |
| 8,73-8,83 | (м, 1Н | ), 7,90 | (д, |
| +=8,4, 1Н), 7, | 34-7,47 | (м, | |
| 1Н), 6,66 | i (широкий с, | 1Н) , | |
| 4,29 (д, | +=2,51, | 2Н) , | 3, 87 |
| (т, +=5 | 52, | 2Н) , | 2,56 |
| (широкий | с, 2Н) | , 2,47 | -2,49 |
| (м, ЗН) , | 2,40 | (с, | ЗН) . |
| M/Z=435, 1 | (М+1) . | ВУ=2,73 | мин, |
| методика 2 | |||
| Щ ЯМР (4 | 00 МГц, | ДМСО) | 9, 45 |
| (широкий | с, | 1Н) , | 9, 17 |
| (широкий | с, | 1Н) , | 8,55 |
| (широкий | с, | 1Н) , | 8,40 |
| (широкий | с, | 1Н) , | 7, 69 |
| (широкий | с, | 1Н) , | 7,27 |
| (широкий | с, | 1Н), | 6, 64 |
| (широкий | с, | 1Н), | 4,28 |
| (широкий | с, | 2Н) , | 3, 87 |
| (широкий | с, | 2Н) , | 2,95 |
| (широкий | с, 6Н) | , 2,39 | (с, |
| 2Н) . M/Z=383, 0 (М+1). ВУ | = 0,70 | ||
| мин, методика 1 |
- 77 030823
| !н ЯМР ( | 400 МГц, | ДМСО) | 9, 45 |
| (широкий | С, | 1Н) , | 9, 18 |
| (широкий | С, | 1Н) , | 8,89 |
| (широкий | С, | 1Н) , | 8,40 |
| (широкий | С, | 1Н) , | 7,73 |
| (широкий | С, | 1Н) , | 7,30 |
| (широкий | С, | 1Н) , | 6, 65 |
| (широкий | с, 1Н) | , 5,33- | 5,48 |
| (Μ, 1Н) , | 4,29 | (широкий | с, |
4Н) , 3,87-4,01 (м, 4Н) , 2,28 (с, 2Н) . Μ/Ζ=413,0 (М+1) .
ВУ=0,74 мин, методика 1
Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,46
| (широкий | с, | 1Н) , 9,18 | |
| (широкий | с, 1 | Н) , 8,64 | |
| (широкий | с, | 1Н), 8,41 | |
| (широкий | с, | 1Н), 7,75 | |
| (широкий | с, | 1Н), 7,28 | |
| (широкий | с, | 1Н) , 6,65 | |
| (широкий | с, | 1Н), 4,29 | |
| (широкий | с, 2Н) | , 3,87-3,98 | |
| (м, | 6Н) , | 2,35 | (широкий с, |
| 2Н) , | 2,20 | (широкий с, 2Н). | |
| Μ/Ζ=395,0 | (М+1) . | ВУ=0,72 мин, | |
| методика 1 |
- 78 030823
| 32 | CTF N—' hn—Z ЦО о | iH ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,45 (широкий с, 1Н) , 9,18 (широкий с, 1Н) , 8,55 (широкий с, 1Н) , 8,43 (широкий с, 1Н), 7,74 (широкий с, 1Н) , 7,29 (т, О=9,41,1Н), 6,65 (широкий с, 1Н) , 5,31-5,45 (м, 1 Н) , 4,29 (широкий с, 2Н) , 3,67-3,87 (м, 6Н) , 2,52 (широкий с, 2Н), 2,08-2,21 (м, 2Н). M/Z=427,0(М+1). ВУ=0,75 мин, методика 1 |
| 33 | Cl | ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,47 (с, 1Н) , 9,93 (д, J=2,4, 1Н) , 8,98 (д, J=2,4, 1Н) , 8,50 (д, 0=2,7, 1Н) , 7,91 (дд, 0=2,6, 8,8, 2Н) , 7,56 (д, 0=8,8, 1Н), 7,33 (д, 0=3,5, 1Н), 6,66 (дд, 0=1,7, 3,5, 1Н) , M/Z=417,7 (М+1). ВУ=2,84 мин, методика 2 |
| 34 | HN—Z | !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,39 (с, 1Н), 9,26 (д, 0=2,26, 1Н) , 8,82 (д, 0=2,26, 1Н) , 8,73 (дд, 0=6, 78, 2,76, 1Н) , 7,85-7,93 (м, 1Н) , 7,34-7,43 (м, 1Н) , 2,50 (с, ЗН) , 2,40 (с, ЗН), 2,07-2,17 (м, 1Н), 1,01-1,11 (м, 2Н) , 0,86-0,99 (м, 2Н). M/Z=393,l (М+1). ВУ=3,22 мин, методика 2 |
- 79 030823
| 35 | 4-r | M/Z=419,0 (М+1). ВУ=1,00 мин, методика 1 |
| 36 | Я ΗΝ | M/Z=491,2 (М+1). ВУ=1,03 мин, методика 1 |
| 37 | чг ΗΝ— | M/Z=448,3 (М+1). ВУ=1,24 мин, методика 1 |
| 38 | -Ч | M/Z=460,l (М+1). ВУ=0,56 мин, методика 1 |
| 39 | У HN —л | 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,36 (с, 1Н) , 9,36 (д, 0=2,5, 1Н) , 9,10 (д, 0=2,4, 1Н), 8,70 (дд, 0=2,7, 6,7, 1Н), 7,82 (дд, 0=2,5, 8,9, 1Н) , 7,387,29 (м, 1Н) , 6,43 (с, 1Н) , 2,50 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,20 (с, 2Н), 1,15 (с, 6Н) , 1, 08 (с, 6Н) . M/Z=490, 1 (М+1). ВУ=0,63 мин, методика 1 |
- 80 030823
M/Z=
M/Z=420,0 (M+l).
методика 1
| 0 МГц, ДМСО) 10,43 | ||
| -84 (д, | 0=2,4, | 1Н) , |
| 0=2,4, | 1Н) , | 8,81 |
| i, 2,7, | 1Н) , | 7,92 |
| 0, 4,2, | 2,8, | 1Н) , |
| (м, 2Н) | , 7,43 | (дд, |
| Ъ 2Н), | 3,58 | (т, |
| , 2,82 | (Д Д, J= | =8,8, |
| 2,56 | (Д Д, о= | =9,0, |
| 2Н) , | 2,51 | (с, | ЗН) , | 2,44 |
| 0=4,4, | 4Н) , | 2,41 | (с, | ЗН) . |
| 542,2 | (М+1) | . ВУ=0,64 | мин, |
методика 1
- 81 030823
| 44 | Я | iH ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,49 (д, 0=2,4, 1H), 9,15 (t, 0=2,0, 1H) , 8,54 (дт, 0=6,0, 2,9, 1H) , 7,92 (ддд, 0=8,9, 4,2, 2,7, 1H) , 7,75 (тд, 0=7,8, 1,7, 1H), 7,56 (тдд, 0=7,4, 5,0, 1,6, 1H) , 7,467,26 (m, 3H) , 2,56 (с, 3H) , 2,48 (с, 3H) . M/Z=447,3 (M+1) . ВУ=3,08 мин, методика 2 |
| 45 | rYuV и^1Дг“-«<)=/ hnA^ f | M/Z=433,0 (M+1). ВУ=0,83 мин, методика 1 |
| 46 | TO H,N4 |£г У-0 0 CC f | Щ ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,52 (д, 0=2,3, 1Н), 9,06 (д, 0=2,3, 1Н) , 8,56 (дд, 0=6,4, 2,8, 1Н), 7,91 (ддд, 0=9,0, 4,2, 2,8, 1Н), 7,34 (дд, 0=10,3, 9,0, 1Н) , 6,69 (д, 0=2,0, 1Н) , 5,50 (с, 1Н) , 4,02 (с, ЗН) , 2,56 (с, ЗН) , 2,48 (с, ЗН) . M/Z=433, 0 (М+1). ВУ=0,84 мин, методика 1 |
- 82 030823
| 47 | А | iH ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 9,55 (д, 0=2,3, 1H), 9,38 (д, 0=2,4, 1H) , 8,51 (дт, 0=5,9, 2,9, 1H), 7,92 (ддд, 0=8,9, 4,3, 2,8, 1H), 7,74 (д, 0=2,4, 1H) , 7,33 (дд, 0=10,3, 9,0, 1H) , 6,88 (д, 0=2,4, 1H) , 4,01 (с, 3H) , 2,56 (c, 3H) , 2,48 (с, 3H) . M/Z=433,2 (М+1). ВУ=1,55 мин, методика 1 |
| 48 | уrvy/p | M/Z=448,0 (М+1). ВУ=0,83 мин, методика 1 |
| 49 | 1F~ H,N4 Lrv<5 ° | M/Z=460,3 (М+1). ВУ=1,59 мин, методика 1 |
| 50 | ДГ 7N4 iffbrt ° F | !Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,82 (к, 0=2,2, 1Н), 8,75 (д, 0=4,6, 1Н) , 8,11 (д, 0=7,9, 1Н) , 7,99 (тд, 0=7,8, 1,5, 1Н), 7,48 (дд, 0=7,5, 4,8, 1Н), 7,32 (ддд, 0=10,4, 9,0, 2,0, 1Н), 2,55 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН) . M/Z=353, 1 (М+1) . ВУ=0,69 мин, методика 1 |
- 83 030823
| iH ЯМР (400 МГц, MeOD) | 9, 73 | |||||
| (к, J=2,4, 1H) , 9,44-9,12 | (м, | |||||
| 2H) , 8,99-8, 64 (m, 2H) , | 8,55 | |||||
| <r | (дт, 0=5,7, 2,5, 1H), | 8, 01 | ||||
| ΗΝ — | c | (h, 0=4,5, 3,8, 1H), 0 | , 94- | |||
| 51 | .Ν <· | 0 | 7,86 (m, 1H), 7,85-7,75 | (м, | ||
| Ν<Γ4|1 | ^Г)=/ | 1H), 7,31 (t, 0=9,6, | 1Н) , | |||
| F | 2,56 (с, 3H) , 2,48 (c, | ЗН) . | ||||
| M/Z=430,0 (M+l). ВУ=0,70 | мин, | |||||
| методика 1 | ||||||
| Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,44 | ||||||
| (с, 1Н), 10,10 (д, J= | =2,3, | |||||
| -Ar | 1Н) , 9,67 (д, J=2,4, | 1Н), | ||||
| v° | 8,83 (дд, 0=6,7, 2,8, | 1Н), | ||||
| HN- | -Z | |||||
| 52 | fNry/5 | Ώ | 8,02-7,70 (м, ЗН) , 7,59- | 7,25 | ||
| Τι | (м, 2Н) , 4,04 (с, ЗН) , | 2,56 | ||||
| |Ι | F | (с, ЗН), 2,48 (с, | ЗН) . | |||
| M/Z=460,0 (М+1). ВУ=0,98 | мин, | |||||
| методика 1 | ||||||
| Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,44 | ||||||
| (с, 1Н), 9,73 (д, 0=2,4, | 1Н) , | |||||
| 9,19 (д, 0=2,4, 1Н), | 8,81 | |||||
| (дд, 0=6,6, 2,8, 1Н) , | 8,31 | |||||
| <r | (дд, 0=5,0, 1,8, 1Н), | 8,08 | ||||
| HN— | < | (дд, 0=7,4, 1,9, 1Н), | 7,94 | |||
| 53 | „Ν fX1 | Y’Vfl | 0 | (ддд, 0=8,9, 6,7, 3,3, | 1Н) , | |
| ιΠ | 7,54-7,28 (м, 1Н) , 7,22 | (дд, | ||||
| N | 0=7,4, 5,0, 1Н) , 3,94 | (С, | ||||
| ЗН) , 2,41 (с, ЗН) , 2,38 | (С, | |||||
| ЗН) . M/Z=460, 0 (М+1). ВУ= | 0,86 | |||||
| мин, методика 1 |
- 84 030823
| 54 | Ar jfrwp f | iH ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,44 (с, 1Н) , 9,85 (д, J=2,4, 1Н) , 9,49 (дд, 0=6,7, 1,9, 1Н) , 9,31 (д, 0=2,5, 1Н), 9,118,57 (м, 1Н), 8,18 (дд, 0=9,1, 2,6,1Н), 7,90 (ддд, 0=9,1, 4,3, 2,6, 1Н) , 7,557,28 (м, 1Н) , 7,13 (д, J=8,9, 1Н) , 3,83 (с, 4Н) , 3,23 (м, 4Н) , 2,50 (с, ЗН) . 2,40 (с, ЗН). M/Z=514,l (М+1). ВУ=0,58 мин, методика 1 |
| 55 | 5^ ι^γ><5 0 P'nXj N F” Aj | M/Z=528,4 (М+1). ВУ=2,15 мин, методика 2 |
| 56 | Ar hn-Z J+ N ---( 'q A A J F | M/Z=488,3 (М+1). ВУ=3,20 мин, методика 2 |
| 57 | /Г тЧ ° ЛГ | M/Z=464,2 (М+1). ВУ=2,86 мин, методика 2 |
| 58 | ++ H,N4 лл_К 0 Ги<Д F | M/Z=515,3 (М+1). ВУ=2,77 мин, методика 2 |
- 85 030823
| HN- | F | !н ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,849,75 (m, 1H) , 9, 63-9, 52 (m, 1H) , 8, 66-8, 62 (m, 1H) , 8,578,48 (m, 1H), 7,95-7,76 (m, | ||||
| 59 | 4 | Λ | 2H) , 7, 62-7,52 (m, 1H) , 7,37- | |||
| Y Yzy | ||||||
| if | 7,27 (μ, 1H), 2,57 (с, 3H) , | |||||
| Q | SF | F | 2,48 (с, 3H) . M/Z=448, 0 (M+l). ВУ=0,86 мин, методика 1 | |||
| Щ ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,50 | ||||||
| (д, 0=2,3, 1Н), 9,08 (д, | ||||||
| 0=2,3, 1Н) , 9,00 (дд, 0=5,0, | ||||||
| F | 1,6, 1Н) , 8,56 (дд, 0=6,4, | |||||
| 2,7, 1Н), 8,41 (дд, 0=7,9, | ||||||
| HN- | 1,6, 1Н) , 7,93 (ддд, 0=8,8, | |||||
| 60 | -N | A^n.> | / | 4 | 4,2, 2,8, 1Н) , 7,78 (дд, | |
| Ц. | F | F | 0=8,1, 4,9, 1Н) , 7,35 (дд, | |||
| Ef F | 0=10,4, 9,0, 1Н) , 2,56 (с, ЗН) , 2,48 (с, ЗН) . M/Z=498,1 (М+1) . ВУ=0,92 мин, методика 1 | |||||
| !Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,57 | ||||||
| (д, 0=2,4, 1Н), 9,14 (д, | ||||||
| 0=2,3, 1Н), 8,67 (дд, 0=5,1, | ||||||
| <r | 1,6, 1Н) , 8,58 (дд, 0=6,4, | |||||
| -^- | 2,7, 1Н), 8,09 (дд, 0=7,8, | |||||
| 61 | fry | HN- | 4 | 1,6, 1Н) , 7,91 (ддд, 0=8,9, | ||
| Λ | 4,3, 2,8, 1Н), 7,63 (дд, | |||||
| .N. ιί Ύ | 0=7,9, 5,1, 1Н), 7,34 (дд, | |||||
| F | 0=10,4, 9,0, 1Н) , 2,56 (с, 6Н) , 2,48 (с, ЗН) . M/Z=444, 0 (М+1). ВУ=0,83 мин, методика 1 |
- 86 030823
| !н ЯМР (400 МГц, | MeOD) 9,82 | |
| (д, | 0=2,3, 1Н), | 9,61 (д, |
| 0=2, | 3, 1Н) , 8,54 | (д д, О= 6, 4, |
| 2,7, | 1Н) , 8,36 | (дд, 0=4,6, |
| 1,2, | 1Н) , 7,92 1 | (ддд, 0=9,0, |
| 4,2, | 2,8, 1Н), | 7,69 (дд, |
| 0=8, | 5, 1,0, 1Н) , | 7,50 (дд, |
| 0=8, | 5, 4,7, 1Н), | 7,34 (дд, |
| 0=10 | ,3, 9,1, 1Н) | , 4,06 (с, |
| ЗН) , | 2,57 (с, ЗН), 2,48 (с, | |
| ЗН) . | M/Z=460,l (М+1). ВУ=0,88 | |
| мин, | методика 1 |
| 1Н ЯМР (4 00 МГц, | MeOD) | 9, 93 |
| (д, 0=2,3, 1Н), | 9, 63 | (д, |
| 0=2,3, 1Н), 9,22 | (д, о= | =1,5, |
| 1Н) , 8,71 (с, 1Н) , | . 8,56 | (дд, |
| 0=6,3, 2,8, 1Н), | 7,93 | (с, |
| 1Н) , 7,44-7,19 (м, | 1Н) , | 2, 66 |
| (с, ЗН), 2,56 (д, | 0=4,1, | ЗН) , |
| 2,48 (д, 0=4 | ,5, | ЗН) . |
| M/Z=445,3 (М+1). ВУ=2,80 | мин, | |
| методика 2 |
| !Н ЯМР (400 | МГц, MeOD) | 9, 98 | |
| (д, | 0=2,4, | 1Н) , 9,66 | (д, |
| 0=2,3 | , 1Н) , | 9,37 (д, О= | 0,5, |
| 1Н) , | 8, 81 | (т, 0=2,0, | 1Н) , |
| 8, 69 | (д, о= | =2,6, 1Н), 8 | ,07- |
| 7,80 | (м, 1Н | ), 8,62-8,44 | (м, |
| 1Н) , | 7,45-7, | 15 (м, 1Н) , | 2,56 |
| (д, | 0=4,2, | ЗН) , 2,48 | (д, |
| 0=3, 9 | , ЗН) . | M/Z=431,0 (М | :+1) . |
| ВУ=О, | 76 мин, | методика 1 |
- 87 030823
| 65 | УНГ | iH ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,71 (д, 0=2,3, 1H), 9,33 (д, 0=2,3, 1H) , 8,72 (ДД, 0=4,7, 1,4, 1H), 8,56 (дд, 0=6,4, 2,7, 1H) , 8,11 (дд, J=8,2, 1,4, 1H) , 7,93 (ддд, 0=8,9, 4,3, 2,8, 1H), 7,54 (дд, 0=8,2, 4,6, 1H) , 7,34 (дд, J=10,3, 8,9, 1H) , 2,56 (c, 3H) , 2,48 (с, 3H) . M/Z=464,0 (M+l) . ВУ=0,89 мин, методика 1 |
| 66 | rvwp ^^N-,^3=/ '\ F | iH ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,39 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н) , 8,77 (дд, 0=6, 65, 2,63, 1Н) , 7,96-7,83 (м, 1Н) , 7,40 (т, 0=9,79, 1Н), 2,502,48 (м, ЗН) , 2,40 (с, 3 Н) , 0,41 (с, 9Н) . M/Z=425,3 (М+1) . ВУ=3,20 мин, методика 2 |
| 67 | Лир OXn'nY | !Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8,91 (д, 0=2,9, 1Н) , 8,59 (д, 0=2,9, 1Н) , 8,41 (дд, J=2,8, 6,4, 1Н) , 7,87 (ддд, 0=2,8, 4.2, 8,9, 1Н), 7,29 (дд, 0=9,0, 10,4, 1Н), 3,28-3,19 (м, 4Н) , 2,56 (с, ЗН) , 2,47 (с, ЗН) , 1,81 (дт, 0=5,7, 11.2, 4Н) , 1,73-1, 60 (м, 2Н) . M/Z=436,4 (М+1). ВУ=3,04 мин, методика 2 |
- 88 030823
| !н ЯМР (4 00 МГц, | ДМСО) 10,41 | ||||||||
| (с, 1Н), 9,03 (д, | 0=2,8, | 1Н) , | |||||||
| 8,95 (д, 0=2,9, | 1Н) , | 8,73 | |||||||
| (дд, 0=6,6, 2,8, | 1Н) , | 7,87 | |||||||
| (ддд, 0=8,9, 4,1, | 2,7, | 1Н) , | |||||||
| ΗΝ- | A | ||||||||
| 68 | N | __ м | О | 7,37 (дд, 0=10,5, | 9,0, | 1Н) , | |||
| & | A | ||||||||
| Гу | -Ά | F | 3,79 (дд, 0=5,9, 3,26-3,17 (м, 4Н) | 3,5, , 2,51 | 4Н) , (с, | ||||
| ЗН) , 2,40 (с, ЗН) | . Μ/Ζ=438,0 | ||||||||
| (М+1). ВУ=2,70 мин, методика | |||||||||
| 2 | |||||||||
| Щ ЯМР (600 МГц, | MeOD) | 8, 69 | |||||||
| (д, 0=3,0, 1Н), | 8,28 | (дд, | |||||||
| Я | 0=5,3, 8,0, 2Н) , | 7,74 | (д, | ||||||
| 0=9,0, 1Н) , 7,16 | (т, О= | =9,7, | |||||||
| 69 | .Ν | VNv 'А | ΗΝ- | < | 1Н) , 3,43 (к, 0=7,1, | 2Н) , | |||
| •Ά' 1 | 1^· Ах | Λ | 2,89 (с, ЗН) , 2,43 (с, | ЗН) , | |||||
| V | 2,35 (с, ЗН), 1,10 | (т, О= | =7,1, | ||||||
| ЗН) . M/Z=410,l (М+1). ВУ= | = 0, 85 | ||||||||
| мин, методика 1 | |||||||||
| dH ЯМР (4 00 МГц, | MeOD) | 8,33 | |||||||
| (д, 0=2,9, 1Н), | 8,28 | (дд, | |||||||
| Яг | 0=2,8, 6,4, 1Н) , | 8,17 | (д, | ||||||
| ν° | 0=2,9, 1Н) , 7,75 | (с, | 1Н) , | ||||||
| ΗΝ- | А | ||||||||
| 70 | N | N | Ό | 7,22-7,13 (м, 1Н) | , 3, 95 | (т, | |||
| К | _J~ | A | |||||||
| о | F | 0=7,3, 4Н), 2,44 2,43-2,36 (м, 2Н) | (с, , 2,36 | ЗН) , (с, | |||||
| ЗН) . M/Z=408,l (М+1). ВУ= | = 0, 80 | ||||||||
| мин, методика 1 |
- 89 030823
| 71 | iH ЯМР (400 МГц, MeOD) 8,40 (д, +=2,9, 1H) , 8,38-8,26 (м, 2H), 7,80-7,71 (м, 1Н), 7,227,15 (м, 1Η), 5,53-5,27 (м, 1Η) , 4,38-3, 90 (м, 4Η) , 2,45 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН). Μ/Ζ=426,3 (М+1). ВУ=2,68 мин, методика 2 | |
| 72 | H/N4 д 0 ϊ V | Μ/Ζ=424,0 (М+1). ВУ=0,91 мин, методика 1 |
| 73 | A fmp snAaT)=/ 1 г | !Н ЯМР (600 МГц, MeOD) 8,82 (д, +=3,0, 1Н), 8,42 (д, +=3,0, 1Н), 8,39 (дд, J=2,8, 6,4, 1Н) , 7, 88-7,83 (м, 1Н) , 7,31-7,25 (м, 1Н), 3,06 (с, 6Н) , 2,55 (с, ЗН) , 2,46 (с, ЗН). M/Z=396,l (М+1). ВУ=0,78 мин, методика 1 |
| 74 | L Χ>Ά < F | M/Z=424,l М+1). ВУ=0,91 мин, методика 1 |
| 75 | *к Т° rvXp ^^N-N-^3=7 F-/-J F F | ЯМР (400 МГц, MeOD) 8,47 (с, 1Н) , 8,34-8,30 (м, 1Н) , 8,30 (с, 1Н), 7,87-7,78 (м, 1Н), 7,24-7,11 (м, 1Н), 6,16 (д, J=5, 6, 1Н) , 4,95 (т, J=ll,7, ЗН), 4,37 (т, J=ll,8, 1Н), 2,45 (с, ЗН) , 2,37 (с, ЗН) . M/Z=444,0 (М+1). ВУ=0,86 мин, методика 1 |
- 90 030823
| ЯМР | (400 МГц, MeOD) 8,57 (д, | |||||
| 0=2, | 9, 1Н) , 8,30 (дд, 0=2,7, | |||||
| F | 6,4, | 1Н), 8,22 (д, 0=2,9, | ||||
| —- | 1H) , | 7,82-7,71 (м, 1Н) , 7,19 | ||||
| HN- | (ДД, | 0=9,1, 10,3, 1Н) , 3,32 | ||||
| 76 | 0 | (t, | 0=6,5, 4Н) , 2,45 (с, ЗН) , | |||
| X | F | 2,37 | (с, ЗН), 2,02 (дд, | |||
| 0=5, | 0, 8,1, 4Н) . M/Z=422,1 | |||||
| (M+l) . ВУ=0,89 мин, методика 1 | ||||||
| ЯМР | (400 МГц, MeOD) 8,60 (д, | |||||
| 0=3, | 0, 1Н), 8,36-8,24 (м, | |||||
| F | 2Н) , | 7,77 (ддд, 0=2,8, 4,2, | ||||
| 8,9, | 1Н), 7,19 (дд, 0=9,1, | |||||
| HN- | 10,3 | , 1Н), 5,37 (д, 0=53,3, | ||||
| 77 | 1 ' 7Z | x~S | Λ | 1Н) , | 3,75-3,40 (м, 4Н) , 2,45 | |
| F~CN | V'N | F | (с, | ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,34- | ||
| 2,06 | (м, 2Н) . M/Z=440, 0 | |||||
| (М+1) . ВУ=0,82 мин, методика 1 | ||||||
| ЯМР | (400 МГц, MeOD) 8,84 (д, | |||||
| 0=2, | 8, 1Н), 8,55 (с, 1Н), | |||||
| <V | 8,32 | (дд, 0=2,7, 6,4, 1Н), | ||||
| F | 7,77 | (дд, 0=3,8, 8,0, 1Н), | ||||
| HN — | ||||||
| 78 | N | О | 7,19 | (т, 0=9,7, 1Н), 3,16- | ||
| г \ | ||||||
| Of | 1чАЛ | \=/ | 3, 08 | (м, 4Н), 3,00-2,89 (м, | ||
| f | 4Н) , | 2,45 (с, ЗН) , 2,37 (с, | ||||
| ЗН) . | M/Z=437,l (М+1). ВУ=0,56 | |||||
| мин, | методика 1 |
- 91 030823
| 79 | ТО 2t° н / | !н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,1810,52 (м, 1Н) , 8, 62-8,73 (м, 1Н) , 8,54 (д, 0=2,76, 1Н) , 8,50 (с, 1Н), 7,79-7,90 (м, 1Н) , 7,29-7,43 (м, 1Н) , 6,09 (с, 1Н) , 3,57 (д, 0=7,28, 1Н), 2,44 (с, ЗН), 2,40 (с, 3 Н) ,1,19 (д, 0=6, 27, 6Н) . M/Z=410,l (М+1). ВУ=0,86 мин, методика 1 |
| 80 | то , S цТО Н / | Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,1310,66 (м, 2Н) , 9,41 (с, 1Н) , 8,86 (с, 1Н) , 8,69 (дд, 0=6, 53, 2,26, 1Н) , 7,84-7,99 (м, 1Н), 7,30-7,45 (м, 1Н), 4,90-5,05 (м, 1Н), 2,45-2,50 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 1,30 (д, 0=6,02, 6Н) . M/Z=454,0 (М+1) . ВУ=0,87 мин, методика 1 |
| 81 | /г чтотоК 0 | !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,03 (д, 0=2,4, 1Н), 9,57 (д, 0=2,4, 1Н) , 8,7 0 (ддд, 0=4,8, 1,8, 0,9, 1Н) , 8,17 (дт, 0=8,1, 1,0, 1Н), 8,03 (дд, 0=6,5, 2,5, 1Н) , 7,94 (тд, 0=7,8, 1,8, 1Н), 7,50-7,34 (м, ЗН), 3,34 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН) , 2,03 (с, ЗН) . 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО) -112,83 . M/Z 444,3 (М+1). ВУ=2,72 мин, методика 2 |
- 92 030823
| 2 | F | Щ ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,39 | |||||
| (д, 0=2, 1Η) , 1H) , 7,44 | 0=2,3, 1Н), 9,04 (д, 3, 1Н), 8,48 (д, 0=4,0, 8,02 (дд, 0=2,8, 6,3, 7,78 (д, 0=7,8, 1Н) , -7,32 (м, 2Н) , 7,32-7,21 | ||||||
| 82 | fV> | -F | Λ | Λ | (м, | 1Н), 3,39 (с, ЗН), 2,42 | |
| Α/+ | |||||||
| гГ γ | (c, | ЗН) , 2,21 (с, ЗН) , 2,02 | |||||
| ΧίΥ | (c, | ЗН) . 19F ЯМР (37 6 МГц, | |||||
| MeOD) -113,76. M/Z 458,3 (M+l). ВУ=0,81 мин, методика 1 | |||||||
| Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,46 | |||||||
| (с, | 1Н) , 9,60 (д, 0=2,26, | ||||||
| 1Н) , | 9,08 (д, 0=2,26, 1Н) , | ||||||
| F | 8,96 | (д, 0=4,52, 1Н) , 8,81 | |||||
| (дд, | 0=6,53, 2,51, 1Н) , 8,31 | ||||||
| ΗΝ— | |||||||
| .Ν.__,μ | % | (д, | 0=7,78, 1Н) , 7,92-8,00 | ||||
| 83 | f П- | _Τ | 4 | ||||
| ίΓ Ύ | (м, | 1Н), 7,72-7, 80 (дд, 1Н) , | |||||
| Μ | F | 7,14 | -7,49 (м, 2Н) , 2,48-2,50 | ||||
| F | (м, | 3 Н) , 2,41 (с, ЗН) . 19F | |||||
| ЯМР | (400 МГц, ДМСО) -116,48,- | ||||||
| 108, | 99. M/Z 480,0 (М+1). | ||||||
| ВУ=0 | ,88 мин, методика 1 |
- 93 030823
| 84 | yr | А ЯМР (400 МГц, MeOD) 9,31 (д, 0=2,01, 1Η) , 9,12 (д, 0=2,26, 1Н) , 8,50 (дд, 0=6, 52, 2,76, 1Η) , 7,84-7,96 (м, 1Η), 7,26-7,38 (м, 2Η), 6,96 (д, 0=1,76, 2Η), 4,72 (д, 0=2,76, 1Η), 4,36 (широкий с, 1Η) , 2,56 (с, ЗН) , 2,47 (с, ЗН) , 1,92-2,03 (м, 2Η), 1,23-1,45 (μ, 3Η). Μ/Ζ 446,4 (Μ+1). ВУ=0,58 мин, методика 1 |
| 85 | ^.ν·χ^ν yAA QT 4 —ζχ. | + ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,91 (д, 0=2,26, 1Н), 9,37 (д, 0=2,26, 1Н) , 9,04 (с, 1 Η) , 8,60 (д, 0=5,02, 1Н) , 7,907,97 (т, 2Н), 7,59 (т, 0=7,40, 2Н), 7,50-7,54 (м, 1Н) , 7,39 (широкий с, 1Н) , 7,29-7,35 (м, 1Н) , 2,46-2,48 (м, ЗН), 2,44 (с, ЗН). M/Z 412,2 (М+1). ВУ=0,96 мин, методика 1 |
| 86 | yr ην^Ζ £+μΛ 0 Ν ν | !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,66 (широкий с, 1Н) , 9,87 (д, 0=2,51, 1Н), 9,33 (д, 0=2,26, 1Н), 9,15 (широкий с, 1Н), 9,10 (широкий с, 1Н), 9,03 (широкий с, 1Н) , 7,92 (д, 0=7,53, 2Н) , 7,59 (т, 0=7,53, 2Н), 7,52 (д, 0=7,28, 1Н) , 2,46-2,48 (м, ЗН) , 2,44 (с, ЗН) . M/Z 412,2 (М+1). ВУ=0, 87 мин, методика 1 |
- 94 030823
| HN— | F | iH ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,75 | ||||
| (с, 9, 31 8, 64 | 1Н) , 9,28 (д, 0=2, 1Н) , (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), (д, О =5,6, 1Н) , 7,90- | |||||
| 87 | /Ху | -о | О | 7,92 | (м, ЗН), 7,50-7,60 (м, | |
| Ν=/ | ЗН) , | 3,6 (с, ЗН) , 3,02 (с, | ||||
| ЗН) . | M/Z 412,3 (М+1). ВУ=0,81 | |||||
| мин, | методика 1 | |||||
| Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,14 | ||||||
| (с., | 1Н), 9,89 (д, 0=2,51, | |||||
| —-. | <r | 1Н) , | 9,36 (д, 0=2,51, 1Н), | |||
| Λ | 7,93 | (д, 0=7,28, 2Н) , 7,76 | ||||
| F HN- | -z | |||||
| 88 | Щ N | % | (т, | 0=8,66, 1Н) , 7,48-7,62 | ||
| С г> | ||||||
| Α^χ',τ | \=/ | (м, | ЗН) , 7,38 (т, 0=8,91, | |||
| и | F | 1Н) , | 2,51 (с, ЗН), 2,38 (с, | |||
| ЗН) . | M/Z 447,2 (М+1). ВУ=0,94 | |||||
| мин, | методика 1 | |||||
| Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 2,34 | ||||||
| (широкий с, ЗН) , 2,41 (с, | ||||||
| ЗН) , | 7,53 (д, 0=7,28, 1Н), | |||||
| <r | 7,55 | -7,64 (м, 2Н), 7,91 (д, | ||||
| HN— | < | J=7, | 53, 2Н) , 8,04-8,14 (м, | |||
| 89 | rv> | 75 | О | 2Н) , | 8,26 (д, 0=7,78, 1Н) , | |
| /%ν'νΛ | \=/ | 9, 33 | (д, 0=2,01, 1Н) , 9,79 | |||
| (д, | 0=2,26, 1Н), 10,27 (с, | |||||
| 1Н) . | M/Z 412,4 (М+1). ВУ=0,93 | |||||
| мин, | методика 1 |
- 95 030823
iH ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,53 (д, 0=2,01, 1Н) , 8,21(д,
0=3,26, 1Н) , 8,08-8,16(м,
1Н), 8,03 (д, 0=6,02,2Н),
7,18-7,25 (м, 1Н) ,3,36 (широкий с, 4Н) , 2,52(д,
0=5,02, 6Н), 2,03-2,26 (м,4
Η) . M/Z 422,1 (М+1). ВУ=0,89 мин, методика 1
| !н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,16 | |||
| (с, | 1Н) , | 9,88 (с | , 1Н), 9,33 |
| (с, | 1Н) , | 8,50 (т, | 0=8,0, 1Н), |
| 7,92 | (д, | 0=4,0, | 2Н), 7,51- |
| 7, 65 | (м, | 4Н), 2, | 39 (с, ЗН) , |
| 2,40 | (с. | , ЗН) . | M/Z 447,2 |
(М+1) . ВУ=0,97 мин, методика
| !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) | 9, 77 | ||
| (с, | 1Н) , 9,26 | (с, 1Н), | 8,52 |
| (д, | 0=14,31, | 2Н) , 7,89 | (д, |
| 0=7, | 28, 2Н), 7, | 83 (д, 0=7 | ,78, |
| 1Н) , | 7,74 (дд, | 0=8,16, 1 | , 13, |
| 1Н) , | 7,53-7,60 | (м, 2Н) , 7 | ,38- |
| 7,53 | (м, 2Н), | 5,26-5,52 | (м, |
| 1Н) , | 3,61-3,84 | (м, 2Н) , 3 | , 42- |
| 3, 60 | (м, 2Н), | 2,00-2,28 | (м, |
| 2Н) . | M/Z 403,1 | (М+1) . ВУ= | 0, 94 |
| мин, | методика 1 |
- 96 030823
| 93 | <Т N—1 N | !н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,92 (д, 0=2,4, 1Н), 8,99 (д, 0=2,4, 1Н), 8,42 (дд, 0=6, 2,4, 1Н, 7,77 (дд. 0=5,2, 3.2, 1Н), 7,30 (дт, 0=10,4, 9.2, 1Н), 5,44 (д, 0=53,2, 1Н), 3,75-3,65 (м, 2Н), 3,563,45 (м, 2Н), 2,20-2,15 (м, 2Н). M/Z 379,2 (М+1). ВУ=2,61 мин, методика 2 |
| 94 | A | Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,41 (с, 1Н) , 9,38 (с, 1Н) , 8,96 (с, 1Н) , 8,75 (дд, 0=6,65, 2,64, 1Н) , 7,83-8, 00 (м, 1Н) , 7.40 (т, 0=9,79, 1Н), 3,203,10 (м, 1Н) , 2,51 (с, ЗН) , 2.41 (с, ЗН), 1,35 (д, 0=6,78, 6Н) . Μ/Ζ 395, 1 (М+1).ВУ=0,89 мин, методика 1 |
| 95 | A hn—X ЛуЯ 0 | Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,2710,49 (м, 1Н) , 9,78 (с, 1Н) , 9,17-9,39 (м, 1Н) , 8,76-8,96 (м, 1Н) , 7,90 (д, 0=7,03, 4Н) , 7,40-7,70 (м, 4Н) , 2,51 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН). Μ/Ζ 411,0 (М+1). ВУ=0,98 мин, методика 1 |
- 97 030823
| 96 | ТО | ТО ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,3010,45 (м, 1Н), 9,42 (д, 0=1,76, 1Н) , 9,15 (д, 0=2,01, 1Н) , 8,81 (с, 1Н) , 7,91-8,02 (м, 1Н) , 7,85 (с, 1Н) , 7,52 (с, 1Н) , 6,64 (с, 1Н) , 4,28 (д, 0=1,76, 2Н) , 3,87 (т, 0=5,27, 2Н) , 2,55 (с, 2Н) 2,45-2,50 (м, ЗН), 2,41 (с, ЗН). M/Z 417,3 (М+1). ВУ=2,88 мин, методика 2 |
| 97 | а HN^Z /ТОтоА 0 | 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,77 (с, 1Н) , 9,26 (с, 1Н), 8,52 (д, 0=14,31, 2Н), 7,89 (д, 0=7,28, 2Н) , 7,83 (д, Д=7,78, 1Н) , 7,74 (дд, 0=8,16, 1,13, 1Н), 7,53-7,60 (м, 2Н), 7,387,53 (м, 2Н) , 5, 26-5, 52 (м, 1Н) , 3,61-3,84 (м, 2Н), 3,423,60 (м, 2Н) , 2, 00-2,28 (м, 2Н). M/Z 403,1 (М+1). ВУ=0,94 мин, методика 1 |
Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные в настоящем изобретении, предназначены только для иллюстрации и что в пределах сущности и объема настоящего изобретения и прилагаемой формулы изобретения специалисты в данной области техники могут предложить и внести различные модификации и изменения. Все публикации, патенты и заявки на патенты, цитированные в настоящем изобретении, включены в него в качестве ссылки для всех объектов.
Claims (21)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где кольцо A означает фенил или пиридил;X означает -C(O)-;R1 выбран из группы, включающей С1-С6-алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди-С1-С6-алкиламиногруппу, С3-С6-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, и 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, где С3-С6-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-9-членный гетероарил, представляющие собой R1, являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С4-алкиламиногруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу, гидроксикарбонил и С1-С4алкилкарбонил;R3 выбран из группы, включающей водород и галоген;n равно 0, 1 или 2;R7 выбран из группы, включающей водород или С1-С4-алкил;L3 означает связь;R0 выбран из группы, включающей водород, галоген, С1-С4-алкил, -NR2aR2b, -NR5C(O)R6, -Si(CH3)3, С3-С6-циклоалкил, С5-С6-циклоалкенил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, и 5-8-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из- 98 030823N, O и S, фенил и 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, где С3С6-циклоалкил, С5-С6-циклоалкенил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, С5-С8-гетероциклоалкенил, фенил или 5-6-членный гетероарил, представляющие собой R0, являются незамещенными или содержат от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил, С4-С6-гетероциклоалкил-С1-С4-алкил, где С4-С6-гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S; бензил, С1-С4-алкоксигруппу, незамещенный С4-С6-гетероциклоалкил и С1-С4-алкилзамещенный С4-С6-гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S;R2a означает водород или С1-С4-алкил;R2b выбран из группы, включающей водород, С1-С4-алкил и -C(O)OCH(CH3)2;R5 означает водород или С1-С4-алкил;R6 означает С1-С4-алкоксигруппу.
- 2. Соединение по п.1, где соединение описывается формулой (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где X, R1, R3, R0 и L3 имеют указанные в п.1 значения.
- 3. Соединение по п.1 или 2, в котором R1 выбран из группы, включающей С1-С4-алкоксигруппу, диС1-С4-алкиламиногруппу, циклобутил, азетидинил, пирролидинил, фуранил и оксазолил, где циклобутил, азетидинил, пирролидинил, фуранил или оксазолил являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С4-алкил, С1-С4алкоксигруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу и гидроксикарбонил.
- 4. Соединение по п.3, в котором R3 означает галоген.
- 5. Соединение по п.4, в котором R0 выбран из группы, включающей водород, галоген, С1-С4-алкил, аминогруппу, С1-С4-алкиламиногруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу, -NR5C(O)R6, -Si(CH3)3, С3-С6циклоалкил, С5-С6-циклоалкенил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, С5-С6-гетероциклоалкенил, выбранный из 2,5-дигидро-1Н-пирролил, 1,2,5,6тетрагидропиридинил, азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил и 3,6-дигидро-2Н-пиранил; фенил и 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, где С3-С6-циклоалкил, С5-С6циклоалкенил, 4-6-членный гетероциклоалкил, С5-С6-гетероциклоалкенил, фенил или 5-6-членный гетероарил, представляющие собой R0, являются незамещенными или содержат от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил, морфолиноэтил, бензил, С1-С4-алкоксигруппу, незамещенный 6-членный гетероциклоалкил и С1-С4-алкилзамещенный 6членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S;R5 означает водород или С1-С4-алкил;R6 означает С1-С4-алкоксигруппу.
- 6. Соединение по п.4, в котором R0 выбран из группы, включающей водород, хлор, бром, третбутил, изопропиламиногруппу, изопропоксикарбониламиногруппу, метилэтиламиногруппу, метилизопропиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, -Si(CH3)3, циклопропил, циклопентенил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, 1,2,5,6тетрагидропиридинил, азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил, пиразолил, фенил, пи ридинил и пиразинил; где циклопропил, циклопентенил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил, пиперазинил, морфолинил, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, 1,2,5,6тетрагидропиридинил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил, пиразолил, фенил, пиридинил или пиразинил являются незамещенными или содержат от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, С1-С4-алкил, трифторметил, морфолинилэтил, бензил и С1-С4-алкоксигруппу.
- 7. Соединение по п.2, где соединение описывается формулой (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R1 выбран из группы, включающей С1-С4-алкоксигруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу, С3-С6циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, и 5-6членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S; где С3-С6-циклоалкил, 4-6- 99 030823 членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил, представляющие собой R1, являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу и гидроксикарбонил;R3 означает галоген;R0 выбран из группы, включающей водород, галоген, С1-С4-алкил, -NR2aR2b, -8|(СН3)3, С3-С6циклоалкил, С5-С6-циклоалкенил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, С5-С6-гетероциклоалкенил, выбранный из 2,5-дигидро-1Н-пирролил, 1,2,5,6тетрагидропиридинил и 3,6-дигидро-2Н-пиранила, фенил и 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S;R2a означает водород или С1-С4-алкил;R2b выбран из группы, включающей водород, С1-С4-алкил и -С(О)ОСН(СН3)2;С3-С6-циклоалкил, С5-С6-циклоалкенил, 4-6-членный гетероциклоалкил, С5-С6-гетероциклоалкенил, фенил или 5-6-членный гетероарил, представляющие собой R0, являются незамещенными или содержат от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С4-алкил, галогенС1-С4-алкил, морфолиноэтил, бензил, С1-С4-алкоксигруппу, незамещенный и С1-С4-алкилзамещенный 6членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S.
- 8. Соединение по п.7, в которомR1 означает оксазолил или пирролидинил, где оксазолил или пирролидинил являются незамещенными или содержат от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, ди-С1-С4-алкиламиногруппу и гидроксикарбонил;R3 означает фтор или хлор;R0 выбран из группы, включающей С1-С4-алкил, пирролидинил, фенил и пиридинил, где пирролидинил, фенил или пиридинил являются незамещенными или содержат один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, незамещенный и С1-С4-алкилзамещенный 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S.
- 9. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, выбранное из следующих соединений:№(4-фтор-3-(6-фенил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5карбоксамид;№(4-фтор-3-(6-фенил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2-метилоксазол-5-карбоксамид;2- (диметиламино)-Ы-(4-фтор-3-(6-фенил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)оксазол-5карбоксамид;№(4-фтор-3 -(6-фенил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)циклобутанкарбоксамид; №(4-фтор-3-(6-фенил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид;Щ)-Ы-(4-фтор-3-(6-фенил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метоксипирролидин-1карбоксамид;3- (4-фтор-3-(6-фенил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-1,1-диметил(дейтерированный) мочевина;№(4-фтор-3 -(6-фенил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-3,3-диметилазетидин-1карбоксамид;№(4-фтор-3-(6-фенил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамид;Щ)-3-фтор-Ы-(4-фтор-3-(6-фенил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)пирролидин-1карбоксамид;^^)-4-фтор-1-((4-фтор-3-(6-фенил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)карбамоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;3-фтор-Ы-(4-фтор-3-(6-фенил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамид; №(4-фтор-3 -(6-фенил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-3 -метилазетидин-1 -карбоксамид;3,3-дифтор-Ы-(4-фтор-3-(6-фенил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)азетидин-1карбоксамид;изопропил (4-фтор-3-(6-фенил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)карбамат; №(4-хлор-3-(6-фенил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)фуран-2-карбоксамид; №(4-хлор-3 -(6-фенил[ 1,2,4]триазол[ 1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)пирролидин-1 -карбоксамид; №(4-фтор-3-(6-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5карбоксамид;№(4-фтор-3-(6-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2-метилоксазол-5карбоксамид;№(4-фтор-3 -(6-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазол[ 1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)азетидин-1 карбоксамид;№(3-(6-(трет-бутил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5карбоксамид;№(3-(6-хлор[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5- 100 030823 карбоксамид;№(3-(6-хлор[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2-метилоксазол-5-карбоксамид;N-(3 -(6-хлор[1,2,4]триазол[ 1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1 -карбоксамид;N-(3 -(6-хлор[1,2,4]триазол[ 1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-3 -фторазетидин-1 -карбоксамид;N-(3 -(6-хлор[1,2,4]триазол[ 1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-3,3-дифторазетидин-1 карбоксамид;^)-Ы-(3-(6-хлор[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-3-метоксипирролидин-1карбоксамид;№(3-(6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;3-(3-(6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-1,1диметилмочевина;№(3-(6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-3фторазетидин-1-карбоксамид;№(3-(6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)азетидин1-карбоксамид;^)-Ы-(3-(6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-3фторпирролидин-1-карбоксамид;№(3-(6-бром[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид;№(3-(6-циклопропил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5карбоксамид;№(3-(6-(циклопент-1-ен-1-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;№(4-фтор-3-(6-(2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид;№(4-фтор-3-(6-(1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид;№(3-(6-((Ш^)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид;№(4-фтор-3-(6-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-[1,2,4]триазол[1,5а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид;№(3-(6-(1-бензол-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид;№(4-фтор-3-(6-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид;№(3-(6-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;№(4-фтор-3-(6-(2-фторфенил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5карбоксамид;№(4-фтор-3-(6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;№(4-фтор-3-(6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;№(4-фтор-3-(6-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;№(4-фтор-3-(6-(2-фторфенил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5карбоксамид;№(4-фтор-3-(6-(6-метоксипиридин-3-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;№(3-([1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид;№(4-фтор-3-(6-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5карбоксамид;№(4-фтор-3-(6-(6-метоксипиридин-2-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;№(4-фтор-3-(6-(2-метоксипиридин-3-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;№(4-фтор-3-(6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;№(4-фтор-3-(6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид;№(4-фтор-3-(6-(6-изопроксипиридин-3-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;- 101 030823Ы-(3-(6-(5-хлорпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;М-(4-фтор-3-(6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;М-(4-фтор-3-(6-(3-фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;М-(4-фтор-3-(6-(3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;М-(4-фтор-3-(6-(3-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;М-(4-фтор-3-(6-(3-метоксипиридин-2-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;М-(4-фтор-3-(6-(5-метилпиразин-2-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;М-(4-фтор-3-(6-(пиразин-2-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5карбоксамид;Ы-(3-(6-(3-хлорпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;М-(4-фтор-3-(6-(триметилсилил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол5-карбоксамид;М-(4-фтор-3-(6-(пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол5-карбоксамид;М-(4-фтор-3-(6-морфолино-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5карбоксамид;Ы-(3-(6-(этил(метил)амино)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;М-(3-(6-(азетидин-1-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5карбоксамид;Ы-(4-фтор-3-(6-(3-фторазетидин-1-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;М-(4-фтор-3-(6-(изопропил(метил)амино)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;М-(3-(6-(диметиламино)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5карбоксамид;М-(3-(6-(диэтиламино)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5карбоксамид;Ы-(3-(6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;М-(4-фтор-3-(6-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;Щ)-Н-(4-фтор-3-(6-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;М-(4-фтор-3-(6-(пиперазин-1-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол5-карбоксамид;М-(4-фтор-3-(6-(изопропиламино)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол5-карбоксамид;изопропил (2-(5-(2,4-диметилоксазол-5-карбоксамидо)-2-фторфенил)-[1,2,4]триазол[1,5а]пиримидин-6-ил)карбамат;М-(4-фтор-3-(6-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-Н,2,4-триметилоксазол5-карбоксамид;М-(4-фтор-3-(6-(3-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-Н,2,4триметилоксазол-5-карбоксамид;Ы-(3-(6-(3-(дифторметил)пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;Ы-(3-(6-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид;2.4- диметил-Н-(4-(6-фенил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)оксазол-5карбоксамид;2.4- диметил-Н-(5-(6-фенил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил)оксазол-5карбоксамид;2.4- диметил-Н-(2-(6-фенил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)пиридин-4-ил)оксазол-5карбоксамид;- 102 030823 №(2,4-дифтор-3-(6-фенил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5карбоксамид;2.4- диметил-№-(6-(6-фенил[ 1,2,4]триазол[ 1,5-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)оксазол-5карбоксамид;№(4-фтор-3-(6-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4диметилоксазол-5-карбоксамид;№(2,4-дифтор-5-(6-фенил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5карбоксамид;^)-3-фтор-№-(3-(6-фенил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид;^)-№-(3-(6-хлор[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-фторфенил)-3-фторпирролидин-1карбоксамид;№(4-фтор-3-(6-изопропил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5карбоксамид;2.4- диметил-№-(3-(6-фенил[ 1,2,4]триазол[ 1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)оксазол-5-карбоксамид; №(3-(6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)-2,4- диметилоксазол-5-карбоксамид и^)-3-фтор-№-(3-(6-фенил[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-2-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид.
- 10. Соединение по п.2, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где соединение представляет собой
- 11. Соединение по п.2, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где соединение представляет собой
- 12. Соединение по п.2, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где соединение представляет собой
- 13. Соединение по п.2, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где соединение представляет собой
- 14. Фармацевтическая композиция для лечения лейшманиоза, человеческого африканского трипаносомоза и болезни Чагаса, включающая соединение по любому из пп.1-13 в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один инертный наполнитель.
- 15. Способ лечения, предупреждения, подавления, облегчения или устранения патологии и/или симптоматики заболевания, вызванного паразитом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-13 или композиции по п.14, где заболевание выбрано из группы, включающей лейшманиоз, человеческий африканский трипаносомоз и болезнь Чагаса.
- 16. Способ по п.15, где соединение способно ингибировать протеолитическую активность протеа- 103 030823 сомы указанного паразита.
- 17. Способ по п.15, где соединение способно ингибировать химотрипсиноподобную протеолитическую активность протеасом указанного паразита.
- 18. Способ по п.15, где заболевание представляет собой лейшманиоз.
- 19. Способ по п.15, где заболевание представляет собой висцеральный лейшманиоз.
- 20. Способ по п.15, где заболевание представляет собой человеческий африканский трипаносомоз.
- 21. Способ по п.15, где заболевание представляет собой болезнь Чагаса.Фиг. 1Фиг. 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361918089P | 2013-12-19 | 2013-12-19 | |
| PCT/US2014/071077 WO2015095477A1 (en) | 2013-12-19 | 2014-12-18 | [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as protozoan proteasome inhibitors for the treatment of parasitic diseases such as leishmaniasis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201691271A1 EA201691271A1 (ru) | 2016-12-30 |
| EA030823B1 true EA030823B1 (ru) | 2018-10-31 |
Family
ID=52302387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201691271A EA030823B1 (ru) | 2013-12-19 | 2014-12-18 | СОЕДИНЕНИЯ [1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОЗОЙНОЙ ПРОТЕОСОМЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАРАЗИТАРНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ, ТАКОГО КАК ЛЕЙШМАНИОЗ |
Country Status (41)
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107922419A (zh) | 2015-05-29 | 2018-04-17 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 作为抗寄生虫药的咪唑并[1,2‑b][1,2,4]三嗪衍生物 |
| US10479792B2 (en) * | 2015-08-07 | 2019-11-19 | GiaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Compounds |
| US10399966B2 (en) | 2016-01-21 | 2019-09-03 | University Of Washington | Compounds for treatment of trypanosomes and neurological pathogens and uses thereof |
| CN117105827A (zh) | 2017-03-27 | 2023-11-24 | 魁北克电力公司 | 用于电解质组合物中或用作电极添加剂的盐 |
| JOP20190278A1 (ar) * | 2017-05-31 | 2019-11-28 | Novartis Ag | مركبات 5، 6-ثنائية الحلقة مندمجة وتركيبات لعلاج الأمراض الطفيلية |
| EA039324B1 (ru) * | 2017-11-06 | 2022-01-13 | Новартис Аг | 5,6–конденсированные бициклические соединения и композиции для лечения паразитарных заболеваний |
| TW202028208A (zh) * | 2018-10-09 | 2020-08-01 | 瑞士商諾華公司 | N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基㗁唑-5-甲醯胺固體形式 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998010779A1 (en) * | 1996-09-13 | 1998-03-19 | New York University | Method for treating parasitic diseases with proteasome inhibitors |
| WO2014151784A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Irm Llc | Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases |
Family Cites Families (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4038396A (en) | 1975-02-24 | 1977-07-26 | Merck & Co., Inc. | Anti-inflammatory oxazole[4,5-b]pyridines |
| DE3130633A1 (de) * | 1981-08-01 | 1983-02-17 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 7-amino-azolo(1,5-a)pyrimidine und diese enthaltende fungizide |
| DE3224512A1 (de) | 1982-07-01 | 1984-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| FR2643903A1 (fr) | 1989-03-03 | 1990-09-07 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux |
| FR2652085A1 (fr) | 1989-09-20 | 1991-03-22 | Science Organisation | Nouveau procede de synthese de derives d'oxazolopyridines. |
| DE4129603A1 (de) | 1991-09-06 | 1993-03-11 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPH0643588A (ja) * | 1992-07-27 | 1994-02-18 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
| DE4304650A1 (de) | 1993-02-16 | 1994-08-18 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US5496826A (en) | 1994-09-02 | 1996-03-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical methods of using heterocyclic derivatives of N-phenylamides |
| JP3735741B2 (ja) * | 1995-11-24 | 2006-01-18 | 株式会社大塚製薬工場 | 縮環ピリミジン誘導体 |
| EP0927167A1 (en) | 1996-08-14 | 1999-07-07 | Warner-Lambert Company | 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists |
| EP1265897A1 (en) | 2000-03-20 | 2002-12-18 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Non-amidine containing protease inhibitors |
| MXPA02010763A (es) | 2000-06-14 | 2003-03-10 | Warner Lambert Co | Heterociclicos biciclos-6,5 fusionados. |
| WO2002036580A2 (en) | 2000-10-31 | 2002-05-10 | Lynn Bonham | Benzoxazole lpaat- beta inhibitors and uses thereof |
| AU2002214505A1 (en) | 2000-11-09 | 2002-05-21 | Biovitrum Ab | New use of 4, 5, 6, 7-tetrahydroimidazo-(4,5-c)pyridine derivatives |
| MXPA03004821A (es) | 2000-11-28 | 2004-03-26 | Guilford Pharm Inc | Compuestos de union de ciclofilina carbociclica bisubstutuida y su uso. |
| GB0106953D0 (en) | 2001-03-20 | 2001-05-09 | Univ Aberdeen | Neufofibrillary labels |
| WO2003011219A2 (en) | 2001-07-27 | 2003-02-13 | Curis, Inc. | Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto |
| US7488598B2 (en) | 2001-10-26 | 2009-02-10 | Cornell Center For Technology Enterprise And Commercialization | Mutant purine nucleoside phosphorylase proteins and cellular delivery thereof |
| CN100338040C (zh) | 2001-11-16 | 2007-09-19 | 日本化学医药株式会社 | 黄嘌呤氧化酶抑制化合物 |
| AU2002349477A1 (en) | 2001-11-26 | 2003-06-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Bicyclic derivative, process for producing the same, and use |
| TWI276631B (en) | 2002-09-12 | 2007-03-21 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
| JP2007524596A (ja) | 2003-02-28 | 2007-08-30 | トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 共結晶医薬組成物 |
| BRPI0412636A (pt) | 2003-07-30 | 2006-09-26 | S A L V A T Lab Sa | imidazopirimidinas substituìdas para a prevenção e tratamento de cáncer |
| US20050256179A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-11-17 | Sircar Jagadish C | Selective pharmacologic inhibition of protein trafficking and related methods of treating human diseases |
| US7749999B2 (en) | 2003-09-11 | 2010-07-06 | Itherx Pharmaceuticals, Inc. | Alpha-ketoamides and derivatives thereof |
| WO2005030206A1 (en) | 2003-09-24 | 2005-04-07 | Imclone Systems Incorporated | Aryl-1,3-azole derivatives and methods for inhibiting heparnase activity |
| CA2554554A1 (en) | 2004-03-08 | 2005-09-22 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Novel dicationic imidazo[1,2-a]pyridines and 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2a]pyridines as antiprotozoal agents |
| CN101087787A (zh) | 2004-12-23 | 2007-12-12 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 苯甲酰胺衍生物，它们的制备及作为药剂的应用 |
| CA2589877A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Carbamate substituted imidazo- and pyrrolo-pyridines as protein kinase inhibitors |
| WO2006101456A1 (en) | 2005-03-21 | 2006-09-28 | S*Bio Pte Ltd | Bicyclic heterocycles hydroxamate compounds useful as histone deacetylase (hdac) inhibitors |
| WO2007017143A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Azabenzimidazole derivatives, their manufacture and use as anti-cancer agents |
| EP1912987A1 (en) | 2005-08-01 | 2008-04-23 | F. Hoffmann-Roche AG | Heterocyclic benzylamino derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| EP2468752A1 (en) | 2005-08-04 | 2012-06-27 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Thiazolopyridine derivatives as sirtuin-modulators |
| JP2007063225A (ja) | 2005-09-01 | 2007-03-15 | Takeda Chem Ind Ltd | イミダゾピリジン化合物 |
| US7438916B2 (en) | 2005-10-14 | 2008-10-21 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Therapeutic target for protozoal diseases |
| WO2008118122A2 (en) | 2006-05-08 | 2008-10-02 | Molecular Neuroimaging, Llc | Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses |
| WO2008007900A1 (en) | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel biaryl benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same |
| PE20080906A1 (es) | 2006-08-17 | 2008-07-05 | Kemia Inc | Derivados heteroarilo como inhibidores de citocina |
| PE20080888A1 (es) | 2006-10-18 | 2008-08-26 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE LA ACIL-TRANSFERASA DE ACIL-CoA-DIACIL-GLICEROL 1 (DGAT1) |
| WO2008100376A2 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Truncation variants of sirt1 and methods of use thereof |
| CA2681813A1 (en) | 2007-03-27 | 2009-01-08 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
| AR068072A1 (es) | 2007-04-19 | 2009-11-04 | Novartis Ag | Derivados de bencimidazoles, composiciones farmaceuticas y usos |
| WO2009005675A1 (en) | 2007-06-28 | 2009-01-08 | Abbott Laboratories | Novel triazolopyridazines |
| TWI444379B (zh) | 2007-06-29 | 2014-07-11 | Sunesis Pharmaceuticals Inc | 有用於作為Ｒａｆ激酶抑制劑之化合物 |
| CN101802129B (zh) | 2007-10-17 | 2014-01-01 | 第一毛织株式会社 | 有机光电装置用新化合物及包括该化合物的有机光电装置 |
| RU2364597C1 (ru) | 2007-12-14 | 2009-08-20 | Андрей Александрович Иващенко | ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ |
| CA2709784A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
| WO2009112445A1 (en) | 2008-03-10 | 2009-09-17 | Novartis Ag | Method of increasing cellular phosphatidyl choline by dgat1 inhibition |
| US20100168084A1 (en) | 2008-05-08 | 2010-07-01 | Huber L Julie | Therapeutic compounds and related methods of use |
| US8633019B2 (en) | 2008-05-27 | 2014-01-21 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating spinal muscular atrophy |
| ES2797955T3 (es) | 2008-08-25 | 2020-12-04 | Novartis Ag | Moduladores de la ruta de hedgehog |
| US8691187B2 (en) | 2009-03-23 | 2014-04-08 | Eli Lilly And Company | Imaging agents for detecting neurological disorders |
| TWI421252B (zh) * | 2009-07-09 | 2014-01-01 | Irm Llc | 用於治療寄生蟲疾病之化合物及組合物 |
| JP2013503846A (ja) | 2009-09-01 | 2013-02-04 | ファイザー・インク | ベンズイミダゾール誘導体 |
| ES2527835T3 (es) * | 2009-09-29 | 2015-01-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Agentes anti malaria que son inhibidores de dihidroorotato deshidrogenasa |
| US20130035304A1 (en) * | 2010-01-29 | 2013-02-07 | Walensky Loren D | Small molecules for the modulation of mcl-1 and methods of modulating cell death, cell division, cell differentiation and methods of treating disorders |
| CA2837818A1 (en) | 2010-06-03 | 2011-12-08 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for treating a subject for central nervous system (cns) injury |
| TWI617559B (zh) | 2010-12-22 | 2018-03-11 | 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物 |
| WO2012130633A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-10-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrazole compounds as crth2 antagonists |
| WO2013009827A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment |
| GB201114051D0 (en) | 2011-08-15 | 2011-09-28 | Domainex Ltd | Compounds and their uses |
| EP3628320B1 (en) | 2011-11-11 | 2022-03-16 | Gilead Apollo, LLC | Acc inhibitors and uses thereof |
| WO2013078254A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-30 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic heteroaryl derivatives as kinase inhibitors |
| CA2866450C (en) * | 2012-03-07 | 2020-02-18 | Merck Patent Gmbh | Triazolopyrazine derivatives |
| GB201205669D0 (en) | 2012-03-30 | 2012-05-16 | Agency Science Tech & Res | Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof |
| AR091586A1 (es) | 2012-06-28 | 2015-02-11 | Fujifilm Corp | Derivado de amida o su sal como inhibidor de la produccion de colageno |
| CN103570625A (zh) | 2012-07-19 | 2014-02-12 | 南京英派药业有限公司 | N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用 |
| DK2888251T3 (da) | 2012-08-21 | 2019-07-29 | Peter Maccallum Cancer Inst | Perforinhæmmende benzensulfonamidforbindelser, fremstilling og anvendelser deraf |
| WO2014151630A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Irm Llc | Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases |
| US9296754B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-03-29 | Novartis Ag | Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases |
| WO2014151729A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Irm Llc | Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases |
-
2014
- 2014-12-18 DK DK14825046.7T patent/DK3083627T3/da active
- 2014-12-18 TN TN2016000253A patent/TN2016000253A1/en unknown
- 2014-12-18 AP AP2016009329A patent/AP2016009329A0/en unknown
- 2014-12-18 RS RS20181477A patent/RS58053B1/sr unknown
- 2014-12-18 HU HUE14825046A patent/HUE040254T2/hu unknown
- 2014-12-18 JP JP2016541014A patent/JP6392352B2/ja active Active
- 2014-12-18 KR KR1020167019388A patent/KR102354082B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-18 SG SG11201604618TA patent/SG11201604618TA/en unknown
- 2014-12-18 EA EA201691271A patent/EA030823B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-12-18 AU AU2014364565A patent/AU2014364565B2/en active Active
- 2014-12-18 EP EP14825046.7A patent/EP3083627B1/en active Active
- 2014-12-18 BR BR112016014004-4A patent/BR112016014004B1/pt active IP Right Grant
- 2014-12-18 CN CN201480075574.3A patent/CN106029666B/zh active Active
- 2014-12-18 PT PT14825046T patent/PT3083627T/pt unknown
- 2014-12-18 UA UAA201607112A patent/UA117046C2/uk unknown
- 2014-12-18 CU CU2016000090A patent/CU24379B1/es unknown
- 2014-12-18 CA CA2932870A patent/CA2932870C/en active Active
- 2014-12-18 PE PE2016000831A patent/PE20160865A1/es active IP Right Grant
- 2014-12-18 WO PCT/US2014/071077 patent/WO2015095477A1/en active Application Filing
- 2014-12-18 SI SI201430990T patent/SI3083627T1/sl unknown
- 2014-12-18 MA MA39186A patent/MA39186A1/fr unknown
- 2014-12-18 MX MX2016008079A patent/MX368072B/es active IP Right Grant
- 2014-12-18 MY MYPI2016702061A patent/MY175865A/en unknown
- 2014-12-18 ES ES14825046T patent/ES2701087T3/es active Active
- 2014-12-18 LT LTEP14825046.7T patent/LT3083627T/lt unknown
- 2014-12-18 US US14/574,775 patent/US9303034B2/en active Active
- 2014-12-18 NZ NZ721650A patent/NZ721650A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-12-18 PL PL14825046T patent/PL3083627T3/pl unknown
- 2014-12-18 TW TW103144389A patent/TWI674263B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-12-18 CR CR20160334A patent/CR20160334A/es unknown
- 2014-12-19 AR ARP140104775A patent/AR098844A1/es active IP Right Grant
- 2014-12-19 UY UY0001035903A patent/UY35903A/es not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-02-23 US US15/051,446 patent/US9700559B2/en active Active
- 2016-06-05 IL IL246034A patent/IL246034B/en active IP Right Grant
- 2016-06-09 CL CL2016001421A patent/CL2016001421A1/es unknown
- 2016-06-16 SV SV2016005226A patent/SV2016005226A/es unknown
- 2016-06-17 PH PH12016501198A patent/PH12016501198A1/en unknown
- 2016-06-17 GT GT201600131A patent/GT201600131A/es unknown
- 2016-06-29 ZA ZA2016/04415A patent/ZA201604415B/en unknown
- 2016-08-16 EC ECIEPI201667921A patent/ECSP16067921A/es unknown
-
2017
- 2017-05-19 US US15/600,183 patent/US10085989B2/en active Active
-
2018
- 2018-08-29 US US16/116,418 patent/US10596175B2/en active Active
- 2018-11-30 HR HRP20182021TT patent/HRP20182021T1/hr unknown
- 2018-12-05 CY CY181101300T patent/CY1121060T1/el unknown
-
2020
- 2020-02-03 US US16/780,628 patent/US11123348B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-10 US US17/398,852 patent/US20210369716A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998010779A1 (en) * | 1996-09-13 | 1998-03-19 | New York University | Method for treating parasitic diseases with proteasome inhibitors |
| WO2014151784A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Irm Llc | Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NOVINSON T., ET AL.: "NOVEL HETEROCYCLIC NITROFURFURAL HYDRAZONES. IN VIVO ANTITRYPANOSOMAL ACTIVITY.", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 19., no. 04., 1 January 1976 (1976-01-01), pages 512 - 516., XP002030876, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm00226a013 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6298472B2 (ja) | 寄生虫病の処置のための化合物および組成物 | |
| EA030823B1 (ru) | СОЕДИНЕНИЯ [1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОЗОЙНОЙ ПРОТЕОСОМЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАРАЗИТАРНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ, ТАКОГО КАК ЛЕЙШМАНИОЗ | |
| IL282916B1 (en) | United Cyclic Chemical Compounds and Their Uses in the Treatment of RAS-Mediated Disorders | |
| JP2016500073A (ja) | 寄生虫病の処置のための化合物および組成物 | |
| EA031573B1 (ru) | N-азаспироциклоалканзамещенные n-гетероарильные соединения и композиции для ингибирования активности shp2 | |
| KR20140048079A (ko) | 축환 복소환 유도체 | |
| ES2928246T3 (es) | 6-aminopiridin-3-il pirazoles como moduladores de RORyt | |
| EA032361B1 (ru) | Трициклические соединения | |
| WO2014151630A2 (en) | Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases | |
| TW202317086A (zh) | 化合物、醫藥組成物及製備化合物之方法及其使用方法 | |
| AU2017208948A1 (en) | Compounds and compositions for the treatment of cryptosporidiosis | |
| WO2018220531A1 (en) | 5,6-fused-bicyclic compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AZ KG TJ TM |