EA036748B1 - Глюконо--лактон для лечения вагинальных грибковых инфекций - Google Patents
Глюконо--лактон для лечения вагинальных грибковых инфекций Download PDFInfo
- Publication number
- EA036748B1 EA036748B1 EA201891744A EA201891744A EA036748B1 EA 036748 B1 EA036748 B1 EA 036748B1 EA 201891744 A EA201891744 A EA 201891744A EA 201891744 A EA201891744 A EA 201891744A EA 036748 B1 EA036748 B1 EA 036748B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- vaginal
- pharmaceutical composition
- candida
- lactone
- use according
- Prior art date
Links
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 title claims abstract description 34
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000000182 glucono-delta-lactone Substances 0.000 title claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims description 38
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 claims description 27
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims description 25
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 claims description 22
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 21
- -1 thioconazole Chemical compound 0.000 claims description 18
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 claims description 14
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 claims description 12
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 claims description 10
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 claims description 10
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 9
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 claims description 9
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 claims description 9
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 claims description 9
- 229940044977 vaginal tablet Drugs 0.000 claims description 9
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 claims description 8
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 claims description 8
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 claims description 7
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 claims description 7
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 claims description 7
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 6
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 claims description 6
- 229940044959 vaginal cream Drugs 0.000 claims description 6
- 229940044950 vaginal gel Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000029 vaginal gel Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 5
- 229940008126 aerosol Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 229940044952 vaginal foam Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000259 vaginal foam Substances 0.000 claims description 5
- 229940098946 vaginal ointment Drugs 0.000 claims description 5
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims description 4
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 claims description 4
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 claims description 4
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 3
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 3
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(phenylsulfanyl)benzyl]oxy}ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 claims description 3
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 claims description 3
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 claims description 3
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 claims description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 21
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 21
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 19
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 18
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 10
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 10
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 7
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 5
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 5
- PIFFQYJYNWXNGE-UHFFFAOYSA-N 2,4-diacetylphloroglucinol Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C=C(O)C(C(C)=O)=C1O PIFFQYJYNWXNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000675278 Candida albicans SC5314 Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007222 ypd medium Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OCC=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1COCC1=CC=CC=C1 BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004926 Bacterial Vaginosis Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700025774 Candida albicans ECE1 Proteins 0.000 description 1
- 241000798862 Candida glabrata CBS 138 Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QXKAIJAYHKCRRA-UHFFFAOYSA-N D-lyxonic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- QXKAIJAYHKCRRA-FLRLBIABSA-N D-xylonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-FLRLBIABSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 241001508365 Gaeumannomyces tritici Species 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 241000918585 Pythium aphanidermatum Species 0.000 description 1
- 241000446399 Stipa zalesskii Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000037009 Vaginitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 206010056651 Vestibulitis Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)CC1OC(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- YJHDFAAFYNRKQE-YHPRVSEPSA-L disodium;5-[[4-anilino-6-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]-2-[(e)-2-[4-[[4-anilino-6-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]-2-sulfonatophenyl]ethenyl]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].N=1C(NC=2C=C(C(\C=C\C=3C(=CC(NC=4N=C(N=C(NC=5C=CC=CC=5)N=4)N(CCO)CCO)=CC=3)S([O-])(=O)=O)=CC=2)S([O-])(=O)=O)=NC(N(CCO)CCO)=NC=1NC1=CC=CC=C1 YJHDFAAFYNRKQE-YHPRVSEPSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M lysinate Chemical compound NCCCCC(N)C([O-])=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000004108 pentose phosphate pathway Effects 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000004092 self-diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000072 vaginal pathogen Species 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F27—FURNACES; KILNS; OVENS; RETORTS
- F27B—FURNACES, KILNS, OVENS, OR RETORTS IN GENERAL; OPEN SINTERING OR LIKE APPARATUS
- F27B14/00—Crucible or pot furnaces
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F27—FURNACES; KILNS; OVENS; RETORTS
- F27B—FURNACES, KILNS, OVENS, OR RETORTS IN GENERAL; OPEN SINTERING OR LIKE APPARATUS
- F27B14/00—Crucible or pot furnaces
- F27B14/06—Crucible or pot furnaces heated electrically, e.g. induction crucible furnaces with or without any other source of heat
- F27B14/061—Induction furnaces
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F27—FURNACES; KILNS; OVENS; RETORTS
- F27B—FURNACES, KILNS, OVENS, OR RETORTS IN GENERAL; OPEN SINTERING OR LIKE APPARATUS
- F27B14/00—Crucible or pot furnaces
- F27B14/08—Details peculiar to crucible or pot furnaces
- F27B14/10—Crucibles
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F27—FURNACES; KILNS; OVENS; RETORTS
- F27B—FURNACES, KILNS, OVENS, OR RETORTS IN GENERAL; OPEN SINTERING OR LIKE APPARATUS
- F27B3/00—Hearth-type furnaces, e.g. of reverberatory type; Tank furnaces
- F27B3/10—Details, accessories, or equipment peculiar to hearth-type furnaces
- F27B3/12—Working chambers or casings; Supports therefor
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F27—FURNACES; KILNS; OVENS; RETORTS
- F27D—DETAILS OR ACCESSORIES OF FURNACES, KILNS, OVENS, OR RETORTS, IN SO FAR AS THEY ARE OF KINDS OCCURRING IN MORE THAN ONE KIND OF FURNACE
- F27D1/00—Casings; Linings; Walls; Roofs
- F27D1/16—Making or repairing linings increasing the durability of linings or breaking away linings
- F27D1/1626—Making linings by compacting a refractory mass in the space defined by a backing mould or pattern and the furnace wall
-
- H—ELECTRICITY
- H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H05B—ELECTRIC HEATING; ELECTRIC LIGHT SOURCES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; CIRCUIT ARRANGEMENTS FOR ELECTRIC LIGHT SOURCES, IN GENERAL
- H05B6/00—Heating by electric, magnetic or electromagnetic fields
- H05B6/02—Induction heating
- H05B6/22—Furnaces without an endless core
- H05B6/24—Crucible furnaces
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F27—FURNACES; KILNS; OVENS; RETORTS
- F27B—FURNACES, KILNS, OVENS, OR RETORTS IN GENERAL; OPEN SINTERING OR LIKE APPARATUS
- F27B14/00—Crucible or pot furnaces
- F27B14/06—Crucible or pot furnaces heated electrically, e.g. induction crucible furnaces with or without any other source of heat
- F27B14/061—Induction furnaces
- F27B2014/066—Construction of the induction furnace
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F27—FURNACES; KILNS; OVENS; RETORTS
- F27B—FURNACES, KILNS, OVENS, OR RETORTS IN GENERAL; OPEN SINTERING OR LIKE APPARATUS
- F27B14/00—Crucible or pot furnaces
- F27B14/08—Details peculiar to crucible or pot furnaces
- F27B2014/0837—Cooling arrangements
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Electromagnetism (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической готовой форме для введения во влагалище, при этом готовая форма содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное средство и глюконо--лактон, при этом глюконо--лактон присутствует в количестве, составляющем 5-99 мас.% готовой формы. Изобретение также относится к фармацевтической готовой форме согласно изобретению для применения при предотвращении или лечении урогенитальной грибковой инфекции. Кроме того, изобретение относится к глюконо--лактону (формула (III)) для применения при предотвращении или лечении грибковой инфекции.
Description
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для вагинального введения для использования при лечении вагинальных грибковых инфекций. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для вагинального введения для использования при лечении вульвовагинального кандидоза.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Вагинальный микроб является динамической системой со сложной смесью различных микроорганизмов в разных соотношениях и количествах, который зависит от бактерий, производящих молочную кислоту, для поддержания слабокислой среды (обычно pH от 3,5 до 4,5). Любое внезапное изменение в вагинальной микрофлоре увеличит вагинальный pH и, следовательно, создаст более благоприятную среду для возникновения вагинальных болезнетворных организмов, которые оптимально растут при pH выше 5. Таким образом, дисбаланс флоры микроорганизмов во влагалище может привести к вагинальным инфекциям, состоянию, которое ежегодно поражает большой процент женщин репродуктивного возраста.
Вагинальная инфекция Candida является распространенной проблемой, временами поражая большое количество женщин (более чем 75%), но создавая большую и крайне назойливую, а также повторяющуюся проблему для ряда женщин (8%). Симптомы включают зуд, болезненность или раздражение, покраснение и припухлость вагинальных тканей, боль при мочеиспускании и половом акте, обычно вязкие белые и комковатые, похожее на творог выделения (творожистые) или нормальные негустые и водянистые выделения. Candida albicans является наиболее распространенным болезнетворным организмом, часто присутствующим в меньших количествах, обычно во влагалище, во рту, в пищеварительном тракте и на коже, не вызывая инфекции, но при изменениях в нормальной флоре, например после лечения антибиотиками, Candida может расти слишком быстро и инфицировать. Однако знания о возникновении вульвовагинальных инфекций в значительной степени являются неполными вследствие психосоциальных стереотипов, связанных с генитальными инфекциями.
Болезнетворность С. albicans опосредована трансформацией из планктонных клеток в гифы. Гифальная форма, т.е. нитевидные клетки, обладает способностью проникать в ткань и индуцировать воспаление, опосредуемое кандидализином, цитотоксическим пептидным токсином, который разрушает эпителиальные клетки влагалища (Moyes et al., Nature, 2016, 532, 64).
Candida активно растет на гликогене, присутствующем во влагалищной слизистой оболочке, и инфекция также оказывает воздействие на слизистую оболочку вследствие повышенных уровней эстрогена во время беременности, а также за счет ослабленной иммунной системы во время беременности. Противозачаточные таблетки могут вызывать схожий эффект, как при менструации, а также как при других факторах стресса. Еще одним распространенным стимулятором является диабет.
Диагноз ставят после вагинального осмотра с взятием мазков из влагалища для получения образца выделений, на котором выполняют микроскопию так называемого влажного мазка или влажного препарата, с добавлением KOH для лизиса эпителиальных клеток и визуализации Candida hyphae. У женщин с рецидивирующими или стойкими симптомами следует получать вагинальные культуры, поскольку менее распространенные виды Candida, такие как Candida glabrata или Candida krusei, требуют разных лекарственных препаратов. Самодиагностика может быть нецелесообразной, только 11% женщин точно диагностировали свою инфекцию в одном исследовании; и женщины с ранее перенесенной инфекцией были лишь немного более точными (35%), что приводит к дорогостоящему лечению с потенциальными побочными эффектами [D.G. Ferris, et al., Obstet. Gynecol. 2002, 99, 419-425].
Виды лечения включают вагинальные кремы или таблетки, такие как эконазол, кломитразол, миконазол, тиоконазол или бутоконазол в течение 1-3 дней или 7-14 дней при персистирующем состоянии, несмотря на то, что флуконазол часто рекомендуется при персистирующей или рецидивирующей инфекции. Для предотвращения рецидивирующей инфекции флуконазол можно также вводить еженедельно или через неделю в течение 3-6 месяцев. Однако хотя побочные эффекты флуконазола являются легкими и нечастыми, они могут включать расстройство желудка, головную боль и сыпь. Флуконазол взаимодействует с рядом лекарств и не рекомендуется во время беременности из-за потенциального риска причинения вреда плоду. Может развиться стойкость к препарату, и в этом случае можно использовать итраконазол, но также не во время беременности.
Хотя вульвовагинальный кандидоз обычно не опасен для жизни, он может быть более или менее хроническим и снижает качество жизни, сексуальной жизни, работы и способности концентрироваться; это может в конечном итоге привести к депрессиям.
Хроническое состояние может вызвать изнурительный вестибулит, вылечить который может быть чрезвычайно трудно. Имеются доказательства, подтверждающие, что чрезмерное воспаление при выработке простагландинов может вызвать преждевременные схватки и преждевременные роды. Недоношенный новорожденный может впоследствии столкнуться с инвазивной инфекцией Candida, одной из наиболее серьезных нозокомиальных инфекций, вызывающих более высокую заболеваемость и смертность, чем бактериальная инфекция, особенно в отделениях интенсивной терапии новорожденных.
Растет озабоченность по поводу увеличивающейся распространенности резистентности к противогрибковым препаратам даже при внутривенном лечении эхикандином. Лечение женских заболеваний
- 1 036748 является относительно слаборазвитой областью, а вульвовагинальные инфекции представляют собой большую и отчасти скрытую проблему без эффективного лечения. Особенно подвержены риску диабетики и, в частности, беременные диабетики. Безвредное лечение для применения во время беременности может оказаться самым ценным также и при предотвращении преждевременных родов.
Альтернативные предлагаемые методы лечения вульвовагинального кандидоза включают использование молочной кислоты (см. WO 2008/119518) и молочнокислых бактерий (см. WO 2008/071783), которые долгое время использовали при лечении бактериального вагиноза. Однако при поражении вульвовагинальным кандидозом молочная кислота менее эффективна.
Таким образом, как признано в данной области, вульвовагинальный кандидоз остается распространенной проблемой во всем мире, затрагивающей все слои общества, несмотря на терапевтические достижения [J.D. Sobel. Lancet, 2007, 369, 1961-1971].
Таким образом, существует потребность в новых фармацевтических препаратах против вульвовагинального кандидоза. Настоящее изобретение направлено на то, чтобы предоставить простое, недорогое, экологически безопасное решение проблемы вульвовагинальных инфекций.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Следовательно, настоящее изобретение направлено на уменьшение, облегчение, устранение или избегание одного или более из вышеперечисленных недостатков в данной области и недостатков в отдельности или в любой комбинации путем предоставления фармацевтической композиции для вагинального введения, при этом композиция содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное средство и глюконо-δ-лактон (формула (III))
ОН
ОН (ΠΙ), при этом глюконо-δ-лактон присутствует в количестве, составляющем 5-99 мас.% (мас./мас.) композиции. Было показано, что такая композиция уменьшает присутствие биопленки разных видов Candida и, кроме того, также оказывает цитотоксическое действие на несколько видов Candida. Глюконо-δ-лактон (GDA) представляет собой твердое вещество при комнатной температуре и температуре тела и поэтому подходит для использования в качестве активного ингредиента, например, в вагинальной таблетке, диске или суппозитории или вагиториуме.
Согласно одному варианту осуществления глюконо-δ-лактон присутствует в количестве, составляющем 10-70 мас.% композиции. Глюконо-δ-лактон может присутствовать в количестве, составляющем 20-70 мас.% композиции. Глюконо-δ-лактон может присутствовать в количестве, составляющем более 50 мас.%, например более 60 мас.%, например более 70 мас.%, например более 75 мас.%, например более 80 мас.%. Такая композиция имеет преимущество быстрого высвобождения эффективной дозы глюконо-δлактона.
Согласно другому варианту осуществления композиция содержит не более 10 мас.%, предпочтительно не более 5 мас.%. Такая композиция имеет преимущество длительного срока годности и защищает глюконо-δ-лактон от гидролиза.
Согласно одному варианту осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит противогрибковое средство, выбранное из группы, состоящей из миконазола, терконазола, изоконазола, фентиконазола, флуконазола, нистатина, кетоконазола, клотримазола, бутоконазола, эконазола, тиоконазола, итраконазола, 5-фторацила и метронидазола. Такая композиция имеет преимущество в том, что она эффективна в случаях, когда инфекция вызвана не только видом, который восприимчив к глюконо-δлактону, но должна быть обработана с использованием другого противогрибкового средства.
Согласно одному варианту осуществления фармацевтическая композиция содержит носитель, наполнитель и/или буферное средство или средство, регулирующее pH.
Согласно другому варианту осуществления фармацевтическая композиция составлена для высвобождения соединения формулы (III) в течение длительного периода времени, такого как в течение по меньшей мере 4 ч, в течение по меньшей мере 6 ч, в течение по меньшей мере 8 ч или в течение по меньшей мере 24 ч после введения, такого как интравагинальная вкладка. Это имеет преимущество в том, что продлевается эффект лечения. Кроме того, можно продлить промежутки времени между введениями композиции.
Согласно еще одному варианту осуществления фармацевтическая композиция составлена в виде тампона, вагитория, вагинального аэрозоля, вагинального колпачка, вагинального геля, вагинальной вкладки, вагинального пластыря, вагинального кольца, вагинальной губки, вагинального суппозитория, вагинального крема, вагинальной эмульсии, вагинальной пены, вагинального лосьона, вагинальной мази, вагинального порошка, вагинального шампуня, вагинального раствора, вагинального спрея, вагинальной суспензии, вагинальной таблетки, вагинального палочки, вагинального диска, вагинального устройства и любой их комбинации, или при этом фармацевтическая композиция присутствует в гигиеническом изде- 2 036748 лии, таком как тампон, гигиеническая прокладка, прокладка или подгузник для страдающих недержанием или прокладка, прикрепляемая к нижнему белью.
Согласно другому варианту осуществления фармацевтическая композиция составлена в виде вагитория, вагинальной вкладки, вагинального кольца, вагинального суппозитория, вагинальной таблетки, вагинальной палочки или вагинального диска.
Согласно одному варианту осуществления фармацевтическая композиция обладает способностью уменьшать или предотвращать образование биопленки Candida species. Биопленка представляет собой группу микроорганизмов, в которых клетки прикреплены друг к другу. Часто эти клетки прилипают к поверхности, такой как поверхность слизистой оболочки. Микробные клетки, растущие в биопленке, физиологически отличаются от так называемых планктонных клеток того же организма, которые представляют собой отдельные клетки, которые могут держаться на поверхности или плавать в жидкой среде. Виды Candida обладают способностью образовывать биопленки. Когда образование биопленки уменьшается или предотвращается, отдельные клетки Candida больше не могут прикрепляться к слизистой оболочке, например влагалища. Следовательно, дальнейшее инфицирование предотвращается, и клетки Candida, которые больше не образуют биопленку, отторгаются, например, из влагалища.
Согласно второму аспекту изобретения предоставлена фармацевтическая композиция согласно указанному выше для применения при предотвращении или лечении урогенитальной грибковой инфекции.
Глюконо-δ-лактон может присутствовать в качестве активного ингредиента в фармацевтической композиции.
Согласно одному варианту осуществления урогенитальная грибковая инфекция представляет собой вульвовагинальную грибковую инфекцию.
Согласно другому варианту осуществления урогенитальная грибковая инфекция представляет собой вульвовагинальный кандидоз.
Согласно еще одному варианту осуществления вульвовагинальный кандидоз вызван Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei и/или Candida tropicalis.
Согласно третьему аспекту изобретения предоставлен глюконо-δ-лактон (формула (III))
для применения при предотвращении или лечении грибковой инфекции.
Согласно одному варианту осуществления грибковая инфекция представляет собой урогенитальную грибковую инфекцию.
Согласно одному варианту осуществления урогенитальная грибковая инфекция представляет собой вульвовагинальный кандидоз.
Согласно другому варианту осуществления вульвовагинальный кандидоз вызван Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei и/или Candida tropicalis.
Кроме того, предпочтительные признаки разных вариантов осуществления изобретения определены в зависимых пунктах формулы изобретения и в подробном описании ниже.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
По оценкам, приблизительно 80% патогенной инфекции у людей связано с образованием биопленки, т.е. с образованием сложной трехмерной структуры болезнетворного микроорганизма, связанной с клеточными стенками, а также с другими патогенными клетками. Было показано, что для вульвовагинальных инфекций Candida требуется образование биопленки [М.М. Harriott, E.A. Lilly, Т.Е. Rodriguez, P.L. Fidel, М.С. Noverr, Microbiology, 2010, 156, 3635-3644]. Кроме того, образование биопленки также снижает эффективность противогрибковых средств в 10-100 раз.
Учитывая важность образования биопленки при вульвовагинальных инфекциях Candida, анализ биопленки сочли подходящим для оценки влияния гидроксилированной карбоновой кислоты на нацеливание на вульвовагинальные инфекции Candida. Согласно сообщениям в данной области было обнаружено, что молочная кислота умеренно активна при нацеливании вульвовагинальных инфекций Candida при анализе биопленки (см. экспериментальную часть ниже). Поскольку образование биопленки зависит как от pH, так и от появления альтернативных источников углеводов, неудивительно, что молочная кислота оказывает определенное влияние на образование биопленки. Кроме того, подобные эффекты обеспечивали некоторые другие гидроксилированные С2-С5 карбоновые кислоты. Их эффект считается связанным с их подкисляющим действием, поскольку более сильная кислота оказывает несколько более сильное воздействие.
Неожиданно было обнаружено, что полигидроксилированные C6-карбоновые кислоты, например глюконовая кислота, обеспечивала превосходное действие в уменьшении образования биопленки по сравнению с близкими аналогами C3 и C5 (т.е. глицериновой кислотой и ксилоновой кислотой соответственно). Еще более неожиданно было обнаружено, что полигидроксилированная С6 карбоновая кислота,
- 3 036748
т.е. глюконовая кислота, превзошла более кислые гидроксилированные карбоновые кислоты, такие как лимонная кислота.
При том, что влияние других гидроксилированных карбоновых кислот, по-видимому, обусловлено только их кислотностью (снижение pH препятствует образованию биопленки), действие полигидроксилированных С6 карбоновых кислот, например глюконовой кислоты, на образование биопленки проявляется уже при pH <7. Таким образом, похоже, что действие полигидроксилированной С6 карбоновой кислоты, например глюконовой кислоты, при образовании биопленки не только связано с ее кислотностью, но и с самим соединением или, точнее, связанным с ним 5-лактоном.
В данной области было продемонстрировано, что D-глюконовая кислота, продуцируемая штаммом AN5 Pseudomonas, оказывает влияние на болезнь выпревания пшеницы, вызываемую грибом Gaeumannomyces graminis var. tritici (R. Kaur et al., Phytochemistry 67 (2006) 595-604; см. также WO 00/44230 A1). Авторы предполагают, что способность D-глюконовой кислоты и других противогрибковых средств, продуцируемых штаммами Pseudomonas, например фенонзин-1-карбоновой кислоты (РСА) и 2,4диацетилфлороглюцинола (DPG), ингибировать гриб выпревания должна быть, по меньшей мере частично, обусловлена их способностью снижать pH в ризосфере пшеницы.
Не связывая себя теорией, может быть, что наличие глюконовой кислоты благоприятствует планктонным клеткам на протяжении образования биопленки видами Candida, поскольку полигидроксилированная С6 карбоновая кислота, например глюконовая кислота, может быть использована видами Candida и другими эукариотами в пентозофосфатном пути.
В водном растворе глюконовая кислота (GA, CAS 526-95-4) находится в равновесии с глюконолактоном (GDA, CAS 90-8-2) и глюконо-δ-лактоном (GGA).
Глюконовую кислоту трудно получить в виде твердого кристаллического продукта, и ее обычно поставляют в виде 50% водного раствора.
При том, что такой водный раствор можно использовать для получения жидкой фармацевтической композиции для введения во влагалище, такой как вагинальный крем, вагинальный гель, водный раствор менее пригоден для использования при предоставлении твердой фармацевтической композиции для введения во влагалище, такой как вагинальная таблетка, вагинальный суппозиторий или вагинальное кольцо.
Чтобы решить эту проблему, авторы изобретения исследовали возможность использования глюконо-δ-лактона (GDA) для получения твердых фармацевтических готовых форм. Неожиданно, авторы изобретения обнаружили, что GDA как таковой, т.е. сам лактон, оказывает действие на образование биопленки разных видов Candida. Дальнейшие исследования выявили, что действие GDA на формирование биопленки и жизнеспособность видов Candida по сравнению с действием глюконовой кислоты подразумевает, что GDA сам по себе действует как активное соединение.
Таким образом, вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции для введения во влагалище, содержащей соединение согласно формуле (III), являющееся глюконо-δлактоном (GDA)
ОН
он (III)
Кроме того, фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное средство для предоставления композиции. В этом контексте фармацевтически приемлемое означает вспомогательное средство, которое в используемой дозировке и концентрации не вызывает никаких нежелательных эффектов у субъектов, которым оно вводится. Такие фармацевтически приемлемые вспомогательные средства хорошо известны в данной области. Их можно выбрать из группы, состоящей из носителей, разбавителей, связующих веществ, дезинтегрирующих средств, улучшающих текучесть средств, регулирующих pH средств, стабилизирующих средств, регулирующих вязкость средств, консервантов, гелеобразующих или набухающих средств, поверхностно-активных веществ, эмульгаторов, суспендирующих средств, основ для суппозиториев, вагиториев или пессариев, основ для кремов, мазей, гелей, лосьонов, шампуней, пены, спреев и т.п. Как признают специалисты в данной области, конкретный выбор фармацевтически приемлемых вспомогательных средств зависит от конкретной формы или композиции, например, лекарственной формы. Специалист в данной области может найти рекомендации в различных руководствах, например Remington: The Science and Practice of Pharmacy, по предоставлению пригодных фармацевтически приемлемых вспомогательных средств. Такая фармацевтическая композиция полезна при лечении и/или предотвращении вульвовагинальных грибковых инфекций.
Фармацевтически приемлемое вспомогательное средство может представлять собой липофильный или гидрофильный носитель. Примерами липофильных носителей являются воски, масла, изопропилмиристат, твердые триглицериды и масло какао. Примерами гидрофильных носителей являются глицерин, пропиленгликоль и полиоксиэтиленгликоль.
Кроме того, вспомогательное средство может представлять собой наполнитель. Примеры наполнителей включают сахариды, такие как лактоза, мальтоза и трегалоза. Другие дисахариды, такие как, на- 4 036748 пример, сахароза, лактулоза, целлобиоза и т.д., также могут быть пригодны для использования в настоящем контексте. В композиции изобретения дисахарид обычно способствует подходящей структуре композиции. Сахариды также могут помогать лиофилизации.
В водном растворе соединения согласно формуле (I) находятся в равновесии с соответствующими лактонами, например δ-лактоном и γ-лактоном.
Таким образом, активный ингредиент фармацевтической композиции может содержать небольшое количество кислоты (см. формулу (I)) и/или глюконо-γ-лактона.
Согласно варианту осуществления соединение согласно формуле (III) частично присутствует в фармацевтической композиции в виде кислоты (формула (I)) в своей незаряженной протонированной форме, например глюконовой кислоты, и частично в виде соответствующей соли присоединения, т.е. сопряженного основания, например глюконата. Таким образом, глюконовая кислота может служить в качестве буфера для фармацевтической композиции. Соотношение между кислотой в ее незаряженной протонированной форме и сопряженным основанием при введении можно выбрать для обеспечения подходящего pH, такого как 3,5-4,5. Фармацевтическая композиция может таким образом восстанавливать нормальный физиологический pH во влагалище при введении. Однако учитывая активность соединений в соответствии с формулой (III) уже при pH 6,5 или ниже, не нужно восстанавливать pH для того, чтобы фармацевтическая композиция предоставила свое действие. Однако предпочтительно, если фармацевтическая композиция при введении обеспечивает pH 6,0, такой как 5,0 или менее. Предпочтительно фармацевтическая композиция при введении не должна обеспечивать pH ниже 3,0, более предпочтительно не ниже 3,5.
Несмотря на то, что соединение согласно формуле (III) в форме соответствующей кислоты в ее незаряженной протонированной форме и/или соответствующей соли добавления, т.е. сопряженного основания, можно использовать для обеспечения фармацевтической композиции модифицирующих pH свойств, фармацевтическая композиция может содержать дополнительные буферные или регулирующие pH средства. Такие буферные или регулирующие pH средства могут представлять собой фармацевтически приемлемые буферные средства, пригодные для регулирования pH от приблизительно 3 до приблизительно 5, например от 3,5 до 4,5. Примеры буферных или регулирующих pH средств включают молочную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, малоновую кислоту, фосфорную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту и т.д. и соответствующие им сопряженные основания, т.е. лактат, ацетат, цитрат, малонат, фосфат, тартрат и малеат.
Кроме того, фармацевтическая композиция также может содержать одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, таких как сукцинат, лизинат, ципионат, валерат, гемисукцинат, бутират или соль трометамола отдельно или в комбинации.
Фармацевтическая композиция должна содержать фармацевтически активное количество соединения согласно формуле (III). В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере 5 мас.%, например по меньшей мере 10 мас.%, 15 мас.%, 20 мас.%, 25 мас.%, 30 мас.%, 40 мас.%, 50 мас.%, 60 мас.% или 75 мас.% соединения согласно формуле (III). Кроме того, фармацевтическая композиция может содержать не более 99 мас.%, например не более 95 мас.%, 90 мас.%, 80 мас.%, 75 мас.%, 70 мас.%, 60 мас.% или 50 мас.% соединения согласно формуле (III). Таким образом, фармацевтическая композиция может содержать от 5 до 99 мас.% соединения согласно формуле (III). Как признают специалисты в данной области, диапазон может быть сужен, исходя из верхней и нижней величин, указанных выше, например 10-95 мас.%, 10-80 мас.%, 15-90 мас.%, 20-75 мас.%, 30-70 мас.%. Фармацевтическая композиция может содержать между 40 и 90 мас.% соединения согласно формуле (III). Фармацевтическая композиция может содержать между 50 и 80 мас.% соединения согласно формуле (III). Фармацевтическая композиция может содержать между 60 и 70 мас.% соединения согласно формуле (III).
Согласно другому варианту осуществления фармацевтическая композиция содержит глюконо-δлактон (III) и, при необходимости, но необязательно, глюконовую кислоту (I). В таком варианте осуществления молярное соотношение глюконо-лактона (III) и глюконовой кислоты (I) в композиции может составлять по меньшей мере 9:1 (III:I), предпочтительно по меньшей мере 49:1 (III:I), более предпочти- 5 036748 тельно по меньшей мере 99:1 (III:I). Поскольку глюконо-5-лактон (III) будет гидролизирован до глюконовой кислоты (I), это может быть предпочтительным для высокой доли глюконо-δ-лактона (III) в фармацевтической композиции. Согласно такому варианту осуществления фармацевтическая композиция может содержать менее 1 мас.% глюконовой кислоты (I), например менее 0,1 мас.%, 0,05 мас.%, 0,01 мас.%, 0,005 мас.% или 0,001 мас.% глюконовой кислоты (I).
При введении во влагалище фармацевтической композиции лактон будет подвергаться воздействию водных условий, вызывающих гидролиз. Поскольку гидролиз не наступит немедленно, фармацевтическая композиция будет высвобождать соединение согласно формуле (III) в течение длительного периода времени, продлевая его действие. Кроме того, соединение формулы (I) может быть высвобождаться в виде свободной кислоты или в виде ее сопряженного основания и, таким образом, добавлять снижающее pH действие. pH влагалища может варьировать от 3,5 до 4,5, а в случае грибковой или бактериальной инфекции он может вырасти выше 4,5.
Кроме того, как признано квалифицированными специалистами, фармацевтическая композиция может быть составлена для пролонгированного высвобождения, что дополнительно продлевает действие. Фармацевтическая композиция может быть составлена для высвобождения соединения согласно формуле (III) в течение длительного периода времени, например в течение по меньшей мере 4 ч, в течение по меньшей мере 6 ч, в течение по меньшей мере 8 ч или в течение по меньшей мере 24 ч после введения во влагалище.
Кроме того, глюконо-δ-лактон (III) может, помимо действия в качестве активного ингредиента, действовать в качестве наполнителя и/или носителя, облегчая составление композиции, содержащей глюконо-δ-лактон (III) в фармацевтической готовой форме, например полутвердой или твердой фармацевтической готовой форме.
Помимо вспомогательного средства фармацевтическая композиция может содержать дополнительное противогрибковое средство. Противогрибковое средство можно выбрать из группы, состоящей из миконазола, терконазола, изоконазола, фентиконазола, флуконазола, нистатина, кетоконазола, клотримазола, бутоконазола, эконазола, тиоконазола, итраконазола, 5-фторацила и метронидазола. Количество противогрибкового средства на дозу может быть в диапазоне от 0,1 до 2000 мг. Соединение по формуле (III) и такое дополнительное противогрибковое средство могут действовать синергетически.
Иногда, но не всегда, вульвовагинальные грибковые инфекции также охватывают бактериальные инфекции. Глюконовая кислота обеспечит действие, подобное действию молочной кислоты на бактериальные инфекции благодаря ее кислотности. Таким образом, в дополнение глюконо-δ-лактон (III) также может оказывать действие на бактериальные инфекции. Однако может быть предпочтительным дополнить фармацевтическую композицию одним или несколькими дополнительными антибактериальными средствами. Согласно варианту осуществления фармацевтическая композиция, таким образом, содержит одно или более антибактериальных средств. Антибактериальное средство можно выбрать из группы, состоящей из клиндамицина, тетрациклина, амоксициллина, ампициллина, эритромицина, доксициклина, люмефлоксацина, норфлоксацина, афлоксама, ципрофлаксина, азитромицина, цефлтоксина. Количество антибактериального средства может быть в диапазоне от 5 до 1000 мг на дозу.
Кроме того, фармацевтическая композиция может содержать одно или более средств против адгезии болезнетворных организмов. Как уже обсуждалось, вульвовагинальные грибковые инфекции включают образование биопленки и адгезию грибов к слизистой оболочке влагалища. В соответствии с вариантом осуществления фармацевтическая композиция, таким образом, содержит одно или несколько антиадгезионных средств, предотвращающих мукоадгезию патогенов, например грибов. Антиадгезивными средствами могут быть средства, которые служат либо барьером, препятствующим адгезии, либо средство, которое вызывает нарушение адгезии у уже прилипших микроорганизмов. Примерами антиадгезионных средств, вызывающих нарушение адгезии, могут быть манноза, лактоза, ксилит и другие сахарные спирты.
Фармацевтическую композицию предпочтительно составляют для введения во влагалище, например, интравагинально. Согласно варианту осуществления фармацевтическую композицию таким образом получают в виде тампона, вагитория, вагинального аэрозоля, вагинального колпачка, вагинального геля, вагинальной вкладки, вагинального пластыря, вагинального кольца, вагинальной губки, вагинального суппозитория, вагинального крема, вагинальной эмульсии, вагинальной пены, вагинального лосьона, вагинальной мази, вагинального порошка, вагинального шампуня, вагинального раствора, вагинального спрея, вагинальной суспензии, вагинальной таблетки, вагинальной палочки, вагинального диска, вагинального устройства и любой их комбинации. Предпочтительно фармацевтическая композиция составлена в виде вагинальной свечи, вагинального аэрозоля, вагинального колпачка, вагинального геля, вагинального кольца, вагинальной губки, вагинального суппозитория, вагинального крема, вагинальной эмульсии, вагинальной пены, вагинального лосьона, вагинальной мази, вагинального шампуня, вагинального раствора, вагинального спрея, вагинальной суспензии, вагинальной таблетки, вагинальной палочки или вагинального диска; более предпочтительно в виде вагитория, вагинальной вкладки, вагинального кольца, вагинального суппозитория, вагинальной таблетки, вагинальной палочки или вагиналь- 6 036748 ного диска. Фармацевтическая композиция также может представлять собой жидкую готовую форму, например вагинальный аэрозоль, вагинальный гель, вагинальный крем, вагинальную эмульсию, вагинальную пену, вагинальный лосьон, вагинальную мазь, вагинальный шампунь, вагинальный раствор, вагинальный спрей, вагинальную суспензию или любую их комбинацию.
Согласно альтернативному, но менее предпочтительному варианту осуществления фармацевтическая композиция присутствует в гигиеническом изделии, таком как тампон, гигиеническая прокладка, прокладка или подгузник для страдающих недержанием или прокладка, прикрепляемая к нижнему белью.
Кроме того, фармацевтическая композиция может быть составлена для продленного высвобождения, т.е. для высвобождения соединения согласно формуле (III) и/или (I) в течение длительного периода времени, такого как в течение по меньшей мере 4 ч, в течение по меньшей мере 6 ч, в течение по меньшей мере 8 ч или в течение по меньшей мере 24 ч после введения, такого как интравагинальная вкладка. Соединение согласно формуле (I) может высвобождаться в виде кислоты в ее незаряженной протонированной форме и/или в виде соответствующего сопряженного основания. Кроме того, как уже подчеркнуто, композиция может высвобождать глюконо-8-лактон в негидролизированной форме. Посредством составления фармацевтической композиции для продленного высвобождения фармацевтическая композиция будет оказывать свое действие в течение более длительного времени. Это может быть полезно для восстановления нормального состояния во влагалище и лечения и/или предотвращения вульвовагинальной грибковой инфекции.
Как уже было разъяснено, фармацевтическая композиция для введения во влагалище, содержащая соединение согласно формуле (III)
ОН
ОН (Ш) обладает способностью уменьшать или даже предотвращать образование биопленки видами Candida. Кроме того, такая фармацевтическая композиция может обладать способностью уменьшать или даже растворять биопленки, образованные видами Candida.
Как уже было разъяснено, глюконо-δ-лактон (III) можно, таким образом, применять при предотвращении или лечении урогенитальной грибковой инфекции, такой как вульвовагинальная грибковая инфекция. Таким образом, один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, как раскрыто в настоящем описании, для применения при предотвращении или лечении урогенитальной грибковой инфекции, такой как вульвовагинальная грибковая инфекция. Как правило, урогенитальная грибковая инфекция представляет собой вульвовагинальный кандидоз, связанный с инфицированием видами Candida, например Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei и Candida tropicalis.
Вульвовагинальная кандидозная инфекция представляет собой чрезмерный рост Candida во влагалище, который вызывает симптомы, связанные с воспалением, такие как зуд, болезненность или раздражение, покраснение и припухание вагинальных тканей, боль при мочеиспускании и половом акте, обычно вязкие белые и комковатые, похожие на творог выделения или нормальные негустые и водянистые выделения.
Сходным образом, один вариант осуществления изобретения относится к применению глюконо-δлактона для изготовления фармацевтической композиции, как раскрыто в настоящем описании, для применения при лечении и/или предотвращении урогенитальной грибковой инфекции, такой как вульвовагинальная грибковая инфекция. Как правило, урогенитальная грибковая инфекция представляет собой вульвовагинальный кандидоз, связанный с инфицированием видами Candida, такими как Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei и Candida tropicalis.
Еще один вариант осуществления относится к способу предотвращения и/или лечения урогенитальной грибковой инфекции, такой как вульвовагинальная грибковая инфекция, включающему введение млекопитающему, включая человека, нуждающемуся в таком предотвращении и/или лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, как раскрыто в настоящем описании. Как правило, урогенитальная грибковая инфекция представляет собой вульвовагинальный кандидоз, связанный с инфицированием видами Candida, такими как Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei и Candida tropicalis.
Фармацевтическую композицию согласно вариантам осуществления в настоящем описании можно вводить пациенту в фармацевтически эффективной дозе. Фармацевтически эффективной дозой называют дозу, которая является достаточной для оказания желаемого действия по отношению к состояниям, в которых ее вводят. Точная доза может зависеть от способа введения, характера и тяжести расстройства и/или заболевания и общего состояния, такого как возраст и вес тела пациента.
Согласно одному варианту осуществления фармацевтическая композиция, как раскрыто в настоящем описании, подлежит введению по меньшей мере один раз в день в течение по меньшей мере недели,
- 7 036748 хотя также можно использовать другой режим введения доз.
Как используется в настоящем описании, предотвращать/предотвращение не следует истолковывать как означающее, что состояние и/или болезнь никогда не могут возникнуть вновь после использования соединения или фармацевтической композиции в соответствии с вариантами осуществления, раскрытыми в настоящем описании, для осуществления профилактики. Кроме того, этот термин не должен истолковываться как означающий, что состояние не может наступить, по крайней мере, в некоторой степени, после такого использования, чтобы предотвратить указанное состояние. Скорее, предотвращать/предотвращение означает, что состояние, которое следует предотвратить, если оно наступает, несмотря на такое использование, будет менее серьезным, чем без такого использования.
Согласно одному варианту осуществления лечение также охватывает предварительное лечение, т.е. профилактическое лечение.
Хотя настоящее изобретение было описано выше со ссылкой на конкретные иллюстративные варианты осуществления, оно не предназначено для ограничения конкретной формой, изложенной в настоящем описании. Любую комбинацию вышеупомянутых вариантов осуществления необходимо понимать, как входящую в объем изобретения. Напротив, изобретение ограничено только прилагаемой формулой изобретения, и другие варианты осуществления, нежели указанные выше, одинаково возможны в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.
В формуле изобретения термин содержит/содержащий не исключает наличия других видов или стадий. Кроме того, хотя отдельные признаки могут быть включены в различные пункты формулы изобретения, они могут быть выгодно объединены, и включение в различные формулы изобретения не означает, что комбинация признаков не представляется возможной и/или преимущественной. Кроме того, единичные формы не исключают множественность. Неопределенные артикли и термины первый, второй и т.д. не исключают множественность. Фразы по крайней мере один или один или более относятся к 1 или числу более 1, например к 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлены изменения оптического вращения при гидролизе GDA в дистиллированной воде (незаполненные круги), буфере с pH 4 (заполненные квадраты), буфере с pH 5 (незаполненные квадраты) и буфере с pH 7 (заполненные круги).
На фиг. 2 представлено образование нормализованной биопленки Candida albicans в минимальной среде при pH 2,6-6,6 с фосфатным буфером (незаполненные круги, пунктирная линия) или GDA (заполненные квадраты, сплошная линия). Биопленку измеряли через 24 ч, а окрашивание проводили с помощью кристаллического фиолетового.
На фиг. 3а представлено образование нормализованной биопленки Candida albicans, обработанной GDA. Осадок GDA добавляли к буферному раствору с pH 3,71 (10 мл) при 37°С. Образцы (4 мл) брали через 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 24 ч и добавляли новый буферный раствор (4 мл). Образцы 50-кратно разбавляли средой биопленки и количество образованной биопленки измеряли через 24 ч.
На фиг. 3b представлено образование нормализованной биопленки Candida glabrata, обработанной GDA. Осадок GDA добавляли к буферному раствору с pH 3,71 (10 мл) при 37°С. Образцы (4 мл) брали через 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 24 ч и добавляли новый буферный раствор (4 мл). Образцы 50-кратно разбавляли средой биопленки и количество образованной биопленки измеряли через 24 ч.
На фиг. 4а представлена жизнеспособность биопленок C. albicans и C. glabrata после обработки GDA в разных концентрациях в течение 24 ч. Окрашивание биопленки проводили с помощью ХТТ. Оптическую плотность измеряли при 485 нм. Диагональные полосы указывают данные для С. albicans. Заполненные черные столбцы указывают данные для С. glabrata.
На фиг. 4b представлена жизнеспособность биопленок С. albicans и С. glabrata после обработки GDA в разных концентрациях в течение 48 ч. Окрашивание биопленки проводили с помощью ХТТ. Оптическую плотность измеряли при 485 нм. Диагональные полосы указывают данные для С. albicans. Заполненные черные столбцы указывают данные для С. glabrata.
На фиг. 5 представлено влияние GDA на зрелую биопленку С. albicans и С. glabrata. Зрелую биопленку (выращенную в течение 48 ч) инкубировали с GDA в течение 5 ч при 37°С, а затем клетки при серийном разведении наносили в чашку с YPD для оценки выживаемости клеток.
На фиг. 6а представлено микрофлюидное исследование развития биопленки необработанной С. albicans в минимальной среде с pH 7,0. Необработанные клетки в основном образуют гифы.
На фиг. 6b представлено микрофлюидное исследование развития биопленки С. albicans, обработанной в минимальной среде гидролизатом GDA при х50 итоговой концентрации с pH 3,8. Добавление GDA приводило к тому, что С. albicans росла преимущественно в виде дрожжевой формы, но не в виде гиф.
Материалы и методы.
Г люконо-δ-лактон.
Твердый глюконо-лактон (GDA, CAS 90-8-2) получили от частных поставщиков.
Анализ образования биопленки.
Штаммы дрожжей выращивали при 37°С в полной среде YPD (0,5% (мас./ об.) дрожжевой экстракт, 1% (мас./об.) пептон, 2% (мас./об.) глюкоза) или минимальной среде, состоящей из YNB (основа азотно
- 8 036748 го агара для дрожжей без аминокислот и сульфата аммония, FORMEDIUM™, CYN0505) с добавлением 0,5% (мас./об.) сульфата аммония, 0,2% (мас./об.) глюкозы и 100 мМ L-пролина. При необходимости для затвердевания среды использовали 2% (мас./об.) агар. Для анализа биопленки (среды биопленки) использовали жидкую минимальную среду (YNB (основа азотного агара для дрожжей без аминокислот и сульфата аммония, FORMEDIUM™, CYN0505), дополненная 0,5% сульфатом аммония, 0,2% (мас./об.) глюкозой и 100 мМ L-пролина).
В экспериментах по влиянию pH на биопленку (пример 2 ниже) значения pH (от 2,6 до 6,6) были получены с использованием либо различных фосфатно-калиевых буферов при конечной концентрации 0,25М либо путем добавления GDA к среде биопленки.
Штаммы дрожжей.
Штаммы, используемые в экспериментах по формированию биопленки, описаны в табл. 1.
Таблица 1
Дрожжевые штаммы, используемые в экспериментах с биопленкой
| Оригинальное название | Обозначение лабораторного | Описание | Ссылка |
| Candida albicans SC5314 Candida glabrata CBS138 | штамма Y775 Y1092 | Дикого типа, вирулентный в мышиной модели системной инфекции, секвенированный штамм Дикого типа, тип штамма, выделенного из человеческих фекалий, секвенированный штамм | [А. М. Gillum, et al. Mol. Gen. Genet. 1984, 198, 179-182] [B. Dujon, et al. Nature, 2004, 430, 35-44] |
Измерение биопленки.
Биопленку измеряли в жидкой культуре, как описано [K. Scherz et al., G3 (Bethesda), 2014, 4, 16711680, I. Serrano-Fujarte et al., Biomed Res Int. 2015; 2015:783639] с некоторыми модификациями. Перед анализом биопленки дрожжевые культуры выращивали в жидкой среде YPD в течение 24 ч до тех пор, пока клетки стационарной фазы затем не осаждали путем центрифугирования (1699xg), промывали стерильной водой и клетки дополнительно инокулировали в среду тестируемой биопленки (YNB (основа азотного агара для дрожжей без аминокислот и сульфата аммония) с добавлением 0,5% сульфата аммония, 0,2% глюкозы и 100 мМ L-пролина с pH 7,0) при конечной концентрации 0,2 OD600/мл и инкубировали в 96-луночных микротитровальных полистироловых планшетах с плоским дном (культуральные планшеты Sigma Aldrich, Coining® Costar®, CLS3596-50EA) в течение 72 ч в термостате при 37°С. В определенные моменты времени к среде добавляли кристаллический фиолетовый (НТ901-8FOZ; Sigma Aldrich) при итоговой концентрации 0,05%. Кроме того, измеряли общую биомассу. После 24 ч окрашивания клеток лунки планшета промывали четыре раза 200 мкл воды для удаления планктонных клеток (клетки, которые не являются частью биопленки), затем биопленки высушивали и растворяли в 200 мкл 96% этанола. Измерения всей биомассы и биопленки, окрашенной кристаллическим фиолетовым, проводили при OD560 с помощью планшет-ридера FLUOstar OPTIMA, BMG LABTECH. Измерения биопленки, окрашенной кристаллическим фиолетовым, нормировали до общей биомассы (OD560 биопленки/OD560 общей биомассы).
Примеры
Пример 1. Гидролиз глюконо-δ-лактона (GDA).
В водном растворе глюконо-δ-лактон (GDA) находится в равновесии с глюконовой кислотой (GA, CAS 526-95-4). GDA (200 мг) добавляли к дистиллированной H2O (20 мл), буферу с pH 4, буферу с pH 5 или буферу с pH 7 при 37°С. Оптическое вращение и pH измерялись с течением времени. Оптическое вращение, измеренное при 37°С, линия D натрия, С=10 мг/мл, длина пути =10 см. Оптическое вращение GDA составило приблизительно 66°. Оптическое вращение глюконовой кислоты составило приблизительно 5° [D.Т. Sawyer, J.В. Bagger, J. Am. Chem. Soc, 1959, 81, 5302-5306]. Этот эксперимент показал,
- 9 036748 что GDA медленно гидролизируется до смеси GDA и GA (фиг. 1). Равновесие зависит от pH и соответствующие концентрации GDA присутствуют во всех буферных условиях.
Пример 2. Образование биопленки Candida albicans при различных pH.
Как видно на фиг. 2, GDA демонстрирует сильное влияние на образование биопленки С. albicans, тогда как действие фосфатного буфера выражено значительно меньше. Кроме того, GDA демонстрирует сильное действие также при значениях pH вплоть до приблизительно по мере мере 6, тогда как эффект буфера уменьшается уже при pH 5.
Пример 3. Образование биопленки в модели состояний in vivo conditions с использованием GDA.
Гранулы GDA (2,5 г, дублированные образцы) добавляли в буферный раствор с pH 3,71 (0,5М KH2PO4 ортофосфорная кислота, 10 мл) при 37°С. Образцы (4 мл) брали в фиксированные моменты времени (1, 2, 3, 4, 5, 6 и 24 ч) и добавляли новый буферный раствор (4 мл). Образцы 50-кратно разбавляли средой биопленки (см. выше) и количество образованной биопленки измеряли через 24 ч, как описано выше. Как видно из фиг. 3а, высвобожденный GDA значительно уменьшает количество образованной биопленки у С. albicans. Кроме того, гидролиз гранулы, по-видимому, достаточно медленный, чтобы обеспечить профилактический эффект по меньшей мере до 24 ч, вероятно, намного больше. Эффект менее выражен у С. glabrata (фиг. 3b).
Таблица 2
Образование биопленки С. albicans и С. glabrata, обработанных GDA в модели состояний in vivo Образцы брали через 1 ч, 50-кратно разбавляли средой измеренной биопленки и измеряли количество образованной биопленки через 24 ч
| Нормированная биопленка (% от контроля), 1 ч | |
| Candida albicans | 8,3 |
| Candida glabrata | 71 |
Результаты показывают, что образование биопленки как С. albicans, так и С. glabrata уменьшалось в присутствии GDA. В дополнение к уменьшению образования биопленки GDA может повлиять на жизнеспособность зрелой биопленки С. albicans и С. glabrata.
Пример 4. Жизнеспособность зрелых биопленок С. albicans и С. Glabrata, обработанных GDA.
Жизнеспособность биопленок С. albicans и С. glabrata после обработки GDA в разной концентрации и в разные периоды времени оценивали посредством окрашивания клеток с помощью ХТТ. ХХТ представляет собой колориметрический анализ для количественного определения жизнеспособности и цитотоксичности клеток. Анализ основан на расщеплении соли тетразолия ХТТ, конверсии, которая встречается только в жизнеспособных клетках. Зрелую биопленку подвергали воздействию GDA в течение 24 ч. Затем клетки дважды промывали PBS, после чего добавляли реакционную смесь ХТТ. Через 30 мин измеряли оптическую плотность при 485 нм.
Анализ ХТТ показал сильное снижение жизнеспособности С. glabrata уже после 24 ч инкубации (фиг. 4а). Эффект был менее выражен для С. albicans, но отчетливо наблюдался через 48 ч (фиг. 4b).
Кроме того, зрелую биопленку (выращенную в течение 48 ч в YNB, 0,2% глюкозе, 100 мМ пролина) С. albicans и С. glabrata инкубировали с GDA различных концентраций (0,05-0,5 г/мл) при 37°С. Для этого удаляли среду биопленки (YNB, 0,2% глюкозы, 100 мМ пролина) и добавляли GDA, который растворяли в воде при концентрации 0,05, 0,1, 0,2 либо 0,5 г/мл. Для оценки выживаемости клеток после инкубации с GDA в течение 5 ч или 73 ч 5 мкл клеток высевали при серийном разведении (1:10 до 1: 1000) на агаровой среде YPD. Посеянные клетки инкубировали в течение 24 ч при 37°С и визуально анализировали. В качестве контроля использовали клетки из зрелой биопленки, обработанной водой. Было обнаружено, что GDA снижает жизнеспособность клеток С. albicans и С. glabrata, особенно при высоких концентрациях. При концентрациях 0,2 и 0,5 г/мл через 5 ч инкубации жизнеспособность клеток снижалась примерно в 100 раз и для С. albicans, и для С. glabrata. После 73 ч инкубации с 0,5 г/мл GDA жизнеспособность клеток С. albicans снижалась примерно в 1000 раз (данные не показаны). С. glabrata оказалась более чувствительным к GDA (фиг. 5).
Пример 5. Микрофлюидное исследование развития биопленки.
Для мониторинга морфологии клеток С. albicans авторы изобретения изучили развитие биопленки с использованием микроскопии и микрофлюидного исследования. После того как дрожжевые клетки были инокулированы, в течение первого часа инкубации в среде биопленки (YNB с добавлением 100 мМ пролина и 0,2% глюкозы, pH 7,0) начали формироваться гифы. На фиг. 6а показаны необработанные клетки через 5 ч. Гранулу GDA (2,5 г) добавляли к буферному раствору с pH 3,71 (0,5 М KH2PO4 ортофосфорная кислота, 10 мл) при 37°С. Образец брали через 1 ч и 50-кратно разбавляли средой биопленки и добавляли к С. albicans. Через 5 ч наиболее обработанными клетками были плактонные (фиг. 6b).
Пример 6. Жизнеспособность различных видов Candida в присутствии GDA.
Другие изученные виды Candida также были чувствительными (т.е. измерение жизнеспособности клеток с использованием ХТТ-анализа, см. пример 4) к GDA. Однако они проявили разные уровни чувствительности. Candida albicans SC5314 показала наименьшую восприимчивость, а силиконовый изолят
- 10 036748
Candida krusei A4-1 показал наивысшую восприимчивость. Токсичность GDA опосредована повреждением клеточной стенки, поскольку клетки, подвергшиеся воздействию GDA, имеют более низкую жизнеспособность на среде с калькофлуором белым по сравнению со средой, дополненной осмотическим стабилизатором (0,5М сахарозой) и по сравнению с необработанными клетками на этих средах. В табл. 3 обощено качественное описание действия, демонстрируемого GDA.
Таблица 3
Чувствительность различных видов Candida к GDA
| Штамм | Чувствительность к GDA, воздействие 24 ч, планшеты |
| С. albicans SC5314 | + |
| С. glabrata CBS 138 | ++++++ |
| С. tropicalis силиконовый изолят U3-3 | ++++++++ |
| С. krusei силиконовый изолят U3-5 | ++ |
| С. tropicalis силиконовый изолят А6-1 | +++ |
| С. krusei силиконовый изолят U2-12 | ++++++++ |
| С. krusei силиконовый изолят А5-2 | ++ |
| С. krusei силиконовый изолят А4-1 | +++++++++ |
В заключение (i) GDA может разрушать зрелую биопленку, образованную С. albicans и С. glabrata, (ii) при воздействии GDA С. albicans трансформируется в дрожжевую форму, при этом выживаемость С. glabrata снижается, (iii) действие очевидно даже на другие штаммы, т.е. С. tropicalis и С. krusei.
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение фармацевтической композиции для вагинального введения в предотвращении или лечении урогенитальной грибковой инфекции, причем указанная композиция содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное средство и глюконо-δ-лактон (формула (III))ОНОН (III), причем глюконо-δ-лактон присутствует в количестве, составляющем 5-99 мас.% композиции.
- 2. Применение по п.1, причем глюконо-δ-лактон присутствует в количестве, составляющем 10-70 мас.% композиции, предпочтительно 20-70 мас.% композиции.
- 3. Применение по п.1 или 2, причем композиция содержит не более 10 мас.% воды, предпочтительно не более 5 мас.%.
- 4. Применение по любому из пп.1-3, причем фармацевтическая композиция дополнительно содержит противогрибковое средство, выбранное из группы, состоящей из миконазола, терконазола, изоконазола, фентиконазола, флуконазола, нистатина, кетоконазола, клотримазола, бутоконазола, эконазола, тиоконазола, итраконазола, 5-фторацила и метронидазола.
- 5. Применение по любому из пп.1-4, причем фармацевтическая композиция содержит носитель, наполнитель и/или буферный или регулирующий pH агент.
- 6. Применение по любому из пп.1-5, причем фармацевтическая композиция составлена для высвобождения соединения согласно формуле (III) в течение продолжительного периода времени, такого как в течение по меньшей мере 4 ч, в течение по меньшей мере 6 ч, в течение по меньшей мере 8 ч или в течение по меньшей мере 24 ч после введения, такого как интравагинальное введение.
- 7. Применение по любому из пп.1-6, причем фармацевтическая композиция составлена в виде тампона, вагитория, вагинального аэрозоля, вагинального колпачка, вагинального геля, вагинальной вкладки, вагинального пластыря, вагинального кольца, вагинальной губки, вагинального суппозитория, вагинального крема, вагинальной эмульсии, вагинальной пены, вагинального лосьона, вагинальной мази, вагинального порошка, вагинального шампуня, вагинального раствора, вагинального спрея, вагинальной суспензии, вагинальной таблетки, вагинальной палочки, вагинального диска, вагинального устройства и любой их комбинации, или причем фармацевтическая композиция присутствует в гигиеническом изделии, предпочтительно тампоне, гигиенической салфетке, прокладке или подгузнике для страдающих недержанием или прокладке, прикрепляемой к нижнему белью.
- 8. Применение по п.7, причем фармацевтическая композиция составлена в виде вагитория, вагинальной вкладки, вагинального кольца, вагинального суппозитория, вагинальной таблетки, вагинальной палочки или вагинального диска.- 11 036748
- 9. Применение по любому из пп.1-8, причем фармацевтическая композиция обладает способностью уменьшать или предотвращать образование биопленки видами Candida.
- 10. Применение по любому из пп.1-9, причем урогенитальная грибковая инфекция представляет собой вульвовагинальную грибковую инфекцию.
- 11. Применение по любому из пп. 1 -9, причем урогенитальная грибковая инфекция представляет собой вульвовагинальный кандидоз.
- 12. Применение по п.11, причем вульвовагинальный кандидоз вызван Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei и/или Candida tropicalis.
- 13. Применение глюконо-δ-лактона (формула (III))в предотвращении или лечении грибковой инфекции.
- 14. Применение вую инфекцию.
- 15. Применение гинальный кандидоз.
- 16. Применение по по поп.13, причем грибковая инфекция представляет собой урогенитальную грибкоп.14, причем урогенитальная грибковая инфекция представляет собой вульвоваbrata, Candida krusei и/или Candida tropicalis.п.15, причем вульвовагинальный кандидоз вызван Candida albicans, Candida gla-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE1650467 | 2016-04-06 | ||
| PCT/EP2017/058268 WO2017174731A1 (en) | 2016-04-06 | 2017-04-06 | Glucono delta-lactone for treatment of vaginal fungal infections |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201891744A1 EA201891744A1 (ru) | 2019-03-29 |
| EA036748B1 true EA036748B1 (ru) | 2020-12-16 |
Family
ID=58530540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201891744A EA036748B1 (ru) | 2016-04-06 | 2017-04-06 | Глюконо--лактон для лечения вагинальных грибковых инфекций |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10993907B2 (ru) |
| EP (1) | EP3439633B1 (ru) |
| JP (1) | JP6967785B2 (ru) |
| KR (1) | KR102346658B1 (ru) |
| CN (1) | CN109069413B (ru) |
| AU (1) | AU2017248050B2 (ru) |
| CA (1) | CA3013809C (ru) |
| CL (1) | CL2018002705A1 (ru) |
| DK (1) | DK3439633T3 (ru) |
| EA (1) | EA036748B1 (ru) |
| ES (1) | ES2896680T3 (ru) |
| HU (1) | HUE056303T2 (ru) |
| IL (1) | IL261796B (ru) |
| MX (1) | MX2018012210A (ru) |
| MY (1) | MY198473A (ru) |
| PH (1) | PH12018502131A1 (ru) |
| PL (1) | PL3439633T3 (ru) |
| SG (1) | SG11201807475VA (ru) |
| UA (1) | UA123954C2 (ru) |
| WO (1) | WO2017174731A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201804938B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3078451A1 (en) * | 2017-10-06 | 2019-04-11 | Gedea Biotech Ab | Gluconic acid derivatives for use in the treatment and/or prevention of microbial infections |
| KR20210148195A (ko) | 2019-04-05 | 2021-12-07 | 게데아 바이오테크 아베 | 질용 정제 제제 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4234599A (en) * | 1978-10-04 | 1980-11-18 | Scott Eugene J Van | Treatment of skin keratoses with α-hydroxy acids and related compounds |
| US5385938A (en) * | 1986-12-23 | 1995-01-31 | Yu; Ruey J. | Method of using glycolic acid for treating wrinkles |
| CN1124622A (zh) * | 1994-12-13 | 1996-06-19 | 周彦华 | 高效无毒阴道避孕药 |
| US5942250A (en) * | 1986-12-23 | 1999-08-24 | Tristrata Technology, Inc. | Compositions and methods for enhancing the topical effects of sunscreen agents |
| WO1999066904A1 (en) * | 1998-06-25 | 1999-12-29 | Theratech, Inc. | INCORPORATION OF LATENT ACID SOLUBILIZING AGENTS IN COATED PELLET FORMULATIONS TO OBTAIN pH INDEPENDENT RELEASE |
| US20030017207A1 (en) * | 2001-05-01 | 2003-01-23 | Lin Shun Y. | Compositions and methods for treating vulvovaginitis and vaginosis |
| US6541034B1 (en) * | 1998-12-22 | 2003-04-01 | Gerhard Gergely | Matrix material containing sugars and/or sugar alcohols and process for its preparation |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPP839499A0 (en) * | 1999-01-29 | 1999-02-25 | Australian National University, The | A method for controlling plant pathogens, and agents useful for same |
| US20060172007A1 (en) * | 2001-05-01 | 2006-08-03 | Nawaz Ahmad | Compositions and methods for reducing vaginal pH |
| US20060105008A1 (en) | 2002-03-28 | 2006-05-18 | Nawaz Ahmad | Compositions and methods for reducing vaginal pH |
| NZ575241A (en) | 2002-08-12 | 2010-10-29 | Lonza Ag | Antimicrobial compositions |
| US20040126369A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-01 | Richard Payne | Delivery of peroxide-generating enzymes to the vaginal tract |
| US20070059278A1 (en) | 2005-09-12 | 2007-03-15 | Nawaz Ahmad | Anhydrous composition containing an acid-acid buffer system |
| WO2008071783A1 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Ellen Ab | Absorbent article comprising lactic acid producing bacteria |
| RU2459620C2 (ru) | 2007-03-30 | 2012-08-27 | Лаккуре Аб | Применение олигомеров молочной кислоты в лечении гинекологических расстройств |
| KR20100075476A (ko) | 2007-09-05 | 2010-07-02 | 가부시키가이샤 폴라 파마 | 항진균 조성물 |
| CN106470677A (zh) | 2014-03-20 | 2017-03-01 | 绮丽儿·李·艾柏汀 | 用于治疗皮肤学疾病及病症的组成物 |
-
2017
- 2017-04-06 SG SG11201807475VA patent/SG11201807475VA/en unknown
- 2017-04-06 JP JP2018548699A patent/JP6967785B2/ja active Active
- 2017-04-06 WO PCT/EP2017/058268 patent/WO2017174731A1/en active Application Filing
- 2017-04-06 DK DK17716516.4T patent/DK3439633T3/da active
- 2017-04-06 ES ES17716516T patent/ES2896680T3/es active Active
- 2017-04-06 PL PL17716516T patent/PL3439633T3/pl unknown
- 2017-04-06 CN CN201780020670.1A patent/CN109069413B/zh active Active
- 2017-04-06 EP EP17716516.4A patent/EP3439633B1/en active Active
- 2017-04-06 KR KR1020187021884A patent/KR102346658B1/ko active IP Right Grant
- 2017-04-06 AU AU2017248050A patent/AU2017248050B2/en active Active
- 2017-04-06 HU HUE17716516A patent/HUE056303T2/hu unknown
- 2017-04-06 EA EA201891744A patent/EA036748B1/ru unknown
- 2017-04-06 MX MX2018012210A patent/MX2018012210A/es unknown
- 2017-04-06 US US16/089,194 patent/US10993907B2/en active Active
- 2017-04-06 UA UAA201809076A patent/UA123954C2/uk unknown
- 2017-04-06 MY MYPI2018001691A patent/MY198473A/en unknown
- 2017-04-06 CA CA3013809A patent/CA3013809C/en active Active
-
2018
- 2018-07-23 ZA ZA2018/04938A patent/ZA201804938B/en unknown
- 2018-09-16 IL IL261796A patent/IL261796B/en active IP Right Grant
- 2018-09-25 CL CL2018002705A patent/CL2018002705A1/es unknown
- 2018-10-03 PH PH12018502131A patent/PH12018502131A1/en unknown
-
2021
- 2021-03-31 US US17/218,739 patent/US11696891B2/en active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4234599A (en) * | 1978-10-04 | 1980-11-18 | Scott Eugene J Van | Treatment of skin keratoses with α-hydroxy acids and related compounds |
| US5385938A (en) * | 1986-12-23 | 1995-01-31 | Yu; Ruey J. | Method of using glycolic acid for treating wrinkles |
| US5385938B1 (en) * | 1986-12-23 | 1997-07-15 | Tristrata Inc | Method of using glycolic acid for treating wrinkles |
| US5942250A (en) * | 1986-12-23 | 1999-08-24 | Tristrata Technology, Inc. | Compositions and methods for enhancing the topical effects of sunscreen agents |
| CN1124622A (zh) * | 1994-12-13 | 1996-06-19 | 周彦华 | 高效无毒阴道避孕药 |
| WO1999066904A1 (en) * | 1998-06-25 | 1999-12-29 | Theratech, Inc. | INCORPORATION OF LATENT ACID SOLUBILIZING AGENTS IN COATED PELLET FORMULATIONS TO OBTAIN pH INDEPENDENT RELEASE |
| US6541034B1 (en) * | 1998-12-22 | 2003-04-01 | Gerhard Gergely | Matrix material containing sugars and/or sugar alcohols and process for its preparation |
| US20030017207A1 (en) * | 2001-05-01 | 2003-01-23 | Lin Shun Y. | Compositions and methods for treating vulvovaginitis and vaginosis |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CL2018002705A1 (es) | 2018-11-30 |
| CN109069413A (zh) | 2018-12-21 |
| ZA201804938B (en) | 2022-03-30 |
| UA123954C2 (uk) | 2021-06-30 |
| EP3439633B1 (en) | 2021-09-15 |
| AU2017248050A1 (en) | 2018-11-08 |
| MY198473A (en) | 2023-08-31 |
| JP2019510761A (ja) | 2019-04-18 |
| KR20180127314A (ko) | 2018-11-28 |
| IL261796A (en) | 2018-10-31 |
| BR112018070370A2 (pt) | 2019-01-29 |
| CA3013809C (en) | 2024-01-02 |
| MX2018012210A (es) | 2018-12-17 |
| IL261796B (en) | 2021-06-30 |
| PL3439633T3 (pl) | 2022-01-10 |
| US10993907B2 (en) | 2021-05-04 |
| JP6967785B2 (ja) | 2021-11-17 |
| ES2896680T3 (es) | 2022-02-25 |
| US20190110983A1 (en) | 2019-04-18 |
| SG11201807475VA (en) | 2018-10-30 |
| US20210212937A1 (en) | 2021-07-15 |
| US11696891B2 (en) | 2023-07-11 |
| KR102346658B1 (ko) | 2022-01-03 |
| PH12018502131A1 (en) | 2019-09-16 |
| AU2017248050B2 (en) | 2022-05-26 |
| HUE056303T2 (hu) | 2022-02-28 |
| EP3439633A1 (en) | 2019-02-13 |
| EA201891744A1 (ru) | 2019-03-29 |
| DK3439633T3 (da) | 2021-12-20 |
| CN109069413B (zh) | 2022-09-27 |
| WO2017174731A1 (en) | 2017-10-12 |
| CA3013809A1 (en) | 2017-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5065246B2 (ja) | 腟の微生物叢と腟の酸性を調節して維持する組成物と方法 | |
| RU2536264C2 (ru) | Композиция для наружного применения на коже, содержащая соль и сахар в качестве активных ингредиентов, для предотвращения и лечения вагиноза, и ее применение | |
| WO2011041938A1 (zh) | 一种以苯甲酸和有机酸防腐剂相联合作为有效成分的组合物及其用途 | |
| WO1998019545A1 (en) | Composition and method for the treatment of vaginal yeast infections | |
| US11696891B2 (en) | Glucono delta-lactone for treatment of vaginal fungal infections | |
| AU7670496A (en) | Composition and method for the treatment of vaginal yeast infections | |
| CN105232526B (zh) | 含儿茶素的药物在制备抑菌药物中的用途 | |
| US20230181523A1 (en) | Gluconic acid derivatives for use in the treatment and/or prevention of microbial infections | |
| US9801839B2 (en) | Therapeutic method | |
| RU2401100C2 (ru) | Кислые и буферные композиции для ухода за кожей, содержащие никотинамид и абсорбирующий агент | |
| CA2819632C (en) | Vaginal composition based on alkyl polyglucosides | |
| BR112018070370B1 (pt) | Glucono delta-lactona para tratamento de candidíase vulvovaginal | |
| JP2019521134A (ja) | 性感染症用組成物 |