EA023254B1 - Активаторы растворимой гуанилатциклазы - Google Patents

Abstract

В изобретении представлены соединение формулы Iили его фармацевтически приемлемая соль, способные к модуляции продукции циклического гуанозинмонофосфата ("cGMP") в организме и, как правило, подходящие для профилактики и лечения заболеваний, связанных с нарушением баланса cGMP. Кроме того, изобретение относится к способам получения соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, к их применению в лечении и профилактике указанных выше заболеваний и для получения предназначенных для этого фармацевтических средств, к фармацевтическим препаратам, которые включают соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли.

Description

Циклический СМР (сСМР) является важным внутриклеточным мессенджером, который активирует множество различных эффектов через модуляцию сСМР-зависимых протеинкиназ, фосфодиэстераз и ионных каналов. В качестве примеров можно привести релаксацию гладких мышц, ингибирование активации тромбоцитов и ингибирование пролиферации клеток гладких мышц и адгезии лейкоцитов. сСМР продуцируется имеющими форму частиц и растворимыми гуанилатциклазами как ответ на различные внеклеточные и внутриклеточные стимулы. В случае гуанилатциклаз в форме частиц стимуляция, по существу, осуществляется пептидными мессенджерами, такими как атриальный натрийуретический пептид или церебральный натрийуретический пептид. Растворимые гуанилатциклазы (кСС), которые представляют собой цитозольные гетеродимерные гемм-протеины, наоборот, по существу, регулируются семейством низкомолекулярных факторов, которые образуются ферментативно. Наиболее важным стимулятором является оксид азота (N0) или близкородственные виды. Функция других факторов, таких как оксид углерода или гидроксильный радикал, в основном остается неясной. В качестве механизма активации посредством N0 предполагается связывание N0 с гемом с образованием пента-координатного гем-нитрозильного комплекса. Связанное с этим высвобождение гистидина, который связан в базальном состоянии с железом, преобразовывает фермент в активную конформацию.

Активные растворимые гуанилатциклазы состоят, каждая, из α-субъединицы и β-субъединицы. Были описаны некоторые подтипы субъединиц, которые отличаются друг от друга последовательностью, тканеспецифической дистрибуцией и экспрессией на различных стадиях развития. Подтипы α₃ и βι главным образом экспрессируются в головном мозге и легких, тогда как β₂ обнаружен, в частности, в печени и почках. Было показано, что подтип α₂ присутствует в головном мозге плода человека. Субъединицы, обозначаемые как α₃ и β₃, были выделены из человеческого головного мозга и являются гомологичными α₁- и βι-субъединицам. Осуществляемые в последнее время работы показывают а₂₃-субъединицу, которая содержит вставку в каталитическом домене. Все субъединицы демонстрируют высокие гомологии в области каталитического домена. Ферменты предположительно содержат один гем на гетеродимер, который связан через β1-Су8-78 и/или βι-Ηίδ-105 и является частью регуляторного центра.

В патологических состояниях образование гуанилат-циклаза-активирующих факторов может быть уменьшено, или их расщепление может промотироваться за счет большего присутствия свободных радикалов. В результате, снижение активации 8СС приводит через ослабление соответствующего сСМРопосредованного клеточного ответа, например, к повышению кровяного давления, к активации тромбоцитов или к повышенной клеточной пролиферации и клеточной адгезии. Как следствие, происходит образование эндотелиальной дисфункции, атеросклероза, гипертензии, стабильной или нестабильной стенокардии, тромбозов, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения или эректильной дисфункции. Фармакологическая стимуляция 8СС дает возжность нормализовать продукцию сСМР и делает, таким образом, возможным лечение и/или профилактику таких расстройств.

Для фармакологической стимуляции 8СС использовались соединения, активность которых основана на промежуточном высвобождении N0, например органические нитраты. Недостатком такого лечения является развитие толерантности и снижение активности, и вследствие этого необходимость введения более высоких доз.

Различные 8СС стимуляторы, которые действуют не через высвобождение N0, были описаны Уе8е1у в ряде публикаций. Однако соединения, большинство из которых представляют собой гормоны, растительные гормоны, витамины или природные соединения, такие как, например, яды рептилий, преимущественно оказывают лишь очень слабое действие на образование сСМР в клеточных лизатах; Э.Б. Уе8е1у, Еиг. I. С1ш. 1иуе8Ц νοί. 15, 1985, р. 258; ΌΓ. Уеве1у, Вюсйет. Вюрйув. Кее. Сотт., νοί. 88, 1979, р.1244. Стимуляция свободной от гема гуанилатциклазы посредством протопорфирина IX была продемонстрирована 1дпагго е! а1., Αάν. РЬаттасоЦ νο1. 26, 1994, р. 35. В ссылочном документе РеШЪопе е! а1., Еиг. I. РЬаттасоЦ νο1. 116, 1985 р. 307 описано гипотензивное действие гексафторфосфата дифенилйодиния, которое относят за счет стимуляци §СС. В соответствии с Уи е! а1., Βτί!. I. РЬаттасо1, νο1. 114, 1995, р.1587, изоликвиритигенин, который обладает релаксирующим действием на отделенные аорты крыс, также активирует §СС. Ко е! а1., Β1οοά, νο1. 84, 1994, р. 4226, Уи е! а1., ВюсЬет. I. νο1. 306, 1995, р. 787 и \Уи е! а1., Βτί!. I. РЬаттасо1, νο1. 116, 1995, р. 1973 продемонстрировали 8СС-стимулирующую активность 1-бензил-3-(5-гидроксиметил-2-фурил)индазола и продемонстрировали антипролиферативное и тромбоцит-ингибирующее действие. Пиразолы и конденсированные пиразолы, которые демонстрируют 8СС-стимулирующую активность, описаны в Европейской патентной заявке № 908456 и патентной заявке Германии № 19744027.

Ряд ^ариламидов 2-сульфониламинобензойной кислоты, парильная группа которых содержит тио заместитель, был описан в литературе. Эти соединения, в которых парильная группа, как правило, содержит в качестве дополнительных заместителей группы, которые легко окисляются, такие как, например, две гидроксигруппы, находящиеся в положении пара относительно друг друга, и которые в этом случае можно рассматривать как гидрохиноновые производные, являются вспомогательными для получения фотографических материалов (см., например, СЬеписа! АЪ8!тас!8, 119, 105757; 120, 41858; 123,

- 1 023254

70224 или 126, 257007). Патентная публикация Великобритании № 876526 (СЬеш1са1 АЬбгасб 56, 15432е) раскрывает Ы-(5-хлор-2-(4-хлорфенилмеркапто)фенил)амид 3,5-дихлор-2-метилсульфониламинобензойной кислоты, который можно использовать для защиты шерсти от моли.

Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают эффектом сильной активации гуанилатциклазы и поэтому являются подходящими для лечения и профилактики расстройств, которые связаны с низким уровнем сСМР.

Краткое содержание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые активируют растворимую гуанилатциклазу и являются ценными фармацевтически активными соединениями для профилактики и лечения заболеваний, например сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, паралич сердца, легочная гипертензия, стенокардия, диабет, сердечная недостаточность, тромбозы или атеросклероз. Соединения формулы I

способны модулировать продукцию циклического гуанозинмонофосфата (сОМР) в организме и, как правило, являются подходящими для профилактики и лечения заболеваний, которые связаны с нарушенным балансом сОМР. Кроме того, изобретение относится к способам лечения вышеуказанных заболеваний введением соединений формулы (I), к применению соединений формулы (I) для получения лекарственного средства, полезного для профилактики и лечения вышеуказанных заболеваний, и к фармацевтическим композициям, которые содержат соединения формулы I.

Подробное описание изобретения и предпочтительные варианты воплощения

Изобретение относится к соединениям формулы I, которые активируют растворимую гуанилатциклазу

или их фармацевтически приемлемым солям, где Θ представляет собой гетероарил, выбранный из

где * указывает присоединение к пиримидинильному кольцу и ** указывает присоединение к -СН₂

К² структурной формулы I;

когда представляет собой

каждый X¹, X² и X³ независимо представляет собой СН и каждый X⁴ представляет собой N или СН,

- 2 023254 или когда представляет

X¹, X² и X³ независимо представляют собой СН и X⁴ представляет собой N или СН или X¹, X³, X⁴ независимо представляют собой СН и X² представляет собой Ν;

каждый К^х и К^у независимо представляют собой Н или -С₁-С₆ алкил;

каждый К¹ независимо представляет собой -Н, галоген, ОК, -С₁-С₆ алкил, -С_3-10 циклоалкил или -ΟΝ, при этом указанный циклоалкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -С₁-С₆ алкила, -ОК, -ΟΝ и -СР₃;

К² представляет собой -(СК'дОК. -(СК^Н2),СР₃. -(СК^<|2)|С_3-|₀ циклоалкил, -(СК'¹2)_|-арил, где арил представляет собой моноциклическое кольцо, при этом указанный циклоалкил или арил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -С₁-С₆ алкила, -СР₃, -ΟΝ или -ОК;

К³ представляет собой -(СК⁴2)₁-арил, где арил представляет собой моноциклическое кольцо, -(СК⁴2)₁-гетероарил, где гетероарил представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома Ν, О или 8, -(СН/ЛСХ -(СК)|-С(О)\'К^:К', -(С1С4-С(8)\'К'^:К-(СК⁴2\-С(О)ОК^а, -(СК⁴2)_ί-NК^аС(О)ОК^а, -(СКЭ^КА¹’, при этом указанный арил или гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К⁵;

К⁴ представляет собой -С₁-С₆ алкил или С_3-10 циклоалкил;

каждый К⁵ независимо представляет собой галоген, ОК, ΟΝ, -(СК⁴2)₁СР₃, 8(О)_РК^С,

-(СК⁴2)₁С_3-10 циклоалкил или -С₁-С₆ алкил, при этом указанный алкил и циклоалкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена или ОК;

каждый К⁶ независимо представляет собой галоген, -С₁-С₆ алкил, ОК, ΟΝ, СР₃, моноциклический арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома Ν, О или 8, где указанный алкил, арил или гетероарил необязательно замещен галогеном, С₁-С₆ алкилом или СР₃;

каждый К независимо представляет собой -Н, -С₁-С₆ алкил, -СР₃ или моноциклический арил; каждый К^а и К^ь независимо представляют собой -Н, -С₁-С₆ алкил, моноциклический арил, 5- или 6членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома Ν, О или 8, 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома Ν, О или 8, или -(СН₂)_0-3-С_3-10 циклоалкил, где указанные алкил, гетероарил, гетероциклил и циклоалкил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К⁶;

необязательно, когда К^а и К^ь представляют собой -С1-С6 алкил и присоединены к одному и тому же атому азота, К^а и К^ь могут циклизоваться с образованием С3-С₆ циклоалкильного кольца;

каждый К^С независимо представляет собой -С1-С6 алкил, -СР3 или моноциклический арил; каждый К⁴ независимо представляет собой Н, галоген, -СР3 или -С₁ -С₆ алкил; т представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 или 3;

р представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 или 2; и представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4.

В другом варианте воплощения изобретение направлено на соединение формулы I, где Θ представляет собой гетероарил, выбранный из

где * указывает присоединение к пиримидинильному кольцу и ** указывает присоединение к -СН₂

К² структурной формулы I;

когда О) представляет собой

каждый X¹, X² и X³ независимо представляет собой СН и каждый X⁴ представляет собой Ν или СН, или когда о представляет

X¹, X² и X³ независимо представляют собой СН и X⁴ представляет собой Ν или СН или X¹, X³, X⁴

- 3 023254 независимо представляют собой СН и X² представляет собой Ν; или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте воплощения изобретение направлено на соединения формулы I, где К³ представляет собой моноциклический арил, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома Ν, О или 8, ΟΝ, Ε(Ο)ΝΚ^ΗΚ^Ηι или -С(О)ОК^а, при этом указанный арил или гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, ОК, ΟΝ, 8(О)рК^с или -С1-С₆ алкила, при этом указанный алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена или ОК; или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте воплощения формулы I К⁴ представляет собой -С₁-С₆ алкил или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте воплощения изобретение направлено на соединения формулы I, имеющие структурную формулу II

или их фармацевтически приемлемые соли,

А где ''-У представляет собой гетероарил, выбранный из

где * указывает присоединение к пиримидинильному кольцу и ** указывает присоединение к -СН₂-К² структурной формулы II;

X⁴ представляет собой СН или Ν;

каждый К независимо представляет собой -Н, -С₁-С₆ алкил, -СР₃ или моноциклический арил; каждый К^а независимо представляет собой -Н или -С₁ -С₆ алкил;

каждый К^ь независимо представляет собой -Н, -С₁-С₆ алкил или -С_3-10 циклоалкил, где указанный алкил и циклоалкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из К⁶;

каждый К^с независимо представляет собой -С1-С6 алкил, -СР3 или моноциклический арил; каждый К⁴ независимо представляет собой Н, галоген, -СР3 или -С₁ -С₆ алкил;

каждый К¹ независимо представляет собой -Н, ΟΝ, галоген или -С₁-С₆ алкил, при этом указанный алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -С₁-С₆ алкила и -СР3;

К² представляет собой -(СК⁴2\СР₃, -(СК'¹2)_|-С_3-10) циклоалкил или -(СК⁴2),-арил. где арил представляет собой моноциклический арил, при этом указанные циклоалкил и арил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -С₁-С₆ алкила и -СР₃;

К³ представляет собой моноциклический арил, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома Ν, О или 8, ΟΝ, -С(О)ХК^аК^ь, -С(О)ОК^а или -ОК^а, при этом указанный арил или гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из К⁵;

каждый К⁵ независимо представляет собой галоген, ОК, ΟΝ, 8(О)рК^с или -С1-С₆ алкил, при этом указанный алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена или ОК;

каждый К⁶ независимо представляет собой галоген, -С₁-С₆ алкил, ОК, ΟΝ, СР₃, моноциклический арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома Ν, О или 8, где указанные алкил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, С₁-С₆ алкилом или СР₃;

т представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 или 3; р представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 или 2; и 1 представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4.

- 4 023254

В другом варианте воплощения изобретение направлено на соединения формулы I, имеющие структурную формулу III н³

III или их фармацевтически приемлемые соли, где X⁴ представляет собой СН или Ν;

каждый К независимо представляет собой -Н, -С₁-С₆ алкил, -СРз или моноциклический арил; каждый К^а независимо представляет собой -Н или -С₁ -С₆ алкил;

каждый К¹ независимо представляет собой -Н, -С₁-С₆ алкил, -С_3-10 циклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома Ν, О или 8, где указанные алкил, циклоалкил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К⁶;

каждый К^с независимо представляет собой -С1-С6 алкил, -СР3 или моноциклический арил; каждый К⁴ независимо представляет собой Н, галоген, -СР3 или -С₁ -С₆ алкил;

каждый К¹ независимо представляет собой -Н, ОК, ΟΝ, галоген или -С₁-С₆ алкил, при этом указанный алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -С1-С6 алкила и -СР3;

К² представляет собой -(СК⁴2)_|СР₃, -(СК^<|2)_|-С_3-1₀ циклоалкил или -(СК⁴2)_|-арил, где арил представляет собой моноциклическое кольцо, при этом указанные циклоалкил и арил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -С1-С6 алкила и -СР3;

К³ представляет собой моноциклический арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома Ν, О или 8, ΟΝ, -ί.’(Ο)ΝΕ''Ρ.^Ι:ι или -С(О)ОК^а, при этом указанный арил или гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из К⁵;

К⁴ представляет собой -СН₃ или С_3-10 циклоалкил;

каждый К⁵ независимо представляет собой галоген, ОК, 6Ν, 8(О)рК^с или -С1-С₆ алкил, при этом указанный алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -С_3-10 циклоалкила или ОК;

каждый К⁶ независимо представляет собой галоген, -С₁-С₆ алкил, ОК, 6Ν, СР₃, моноциклический арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома Ν, О или 8, где указанные алкил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, С₁-С₆ алкилом или СР₃;

т представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 или 3; р представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 или 2; и 1 представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4.

В другом варианте воплощения соединения по настоящему изобретению представляют собой

Пример	Название в соответствии с ЩРАС
1	4-амино-2- [5-хлор-З-{3,3,3-трифторпропил)-ΙΗ-индазол- 1-ил]- 5-метил-5-фенил-5,7 -дигидро-бН-пирроло[2,3- ά]пиримидин- б -он

- 5 023254

2	4-амино-2-[5-хлор-3-¢3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Н- пирроло [ 2,3-ск] пиримидин - 6 - он
3	4-амино-2- [5-хлор-З-{2,3,б-трифторбензил)-1Н-индазол- 1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3- с1]пиримидин-6-он
4	4-амино-2 - [5-хлор-З-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-1-ил]- 5-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5- ил) - 5,7-дигидро - бЯ-лирроло [2,3-ск] пиримидин-б-он
5	4- амино-2- [3-(2-фторбензил)-1Я-индазол-1-ил]-5-метил- 5- фенил-5,7-дигидро-бЯ-пирроло [2,3 - с?] пиримидин-б-он
б	4-амино-2- [5-хлор-З-(2-фторбензил)-1Я-индазол-1-ил]-5- ме тил-5-фенил-5,7 -дигидро -бЯ-пирроло [2, 3 - с?] пиримидин- б-он
7	4-амино-2-[5-хлор-З-(2-фторбензил)-1Я-индазол-1-ил]-5- метил-5-(пиридин-3-ил)-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- ск]пиримидин-б-он
8	4-амино-2-[5-хлор-З-(2-фторбензил)-1Я-индазол-1-ил]-5- метил-5-(пиридин-4-ил)-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- ск]пиримидин-б-он
9	4-амино-2-[5-хлор-З-(2,3-дифторбензил)-1Я-индазол-1- ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- ек] пиримидин-б-он
10	4-амино-2-[5-хлор-З-(2,3-дифторбензил)-1Я-индазол-1- ил]-5-метил-5-(пиридин-3-ил)-5,7-дигидро-бЯ- пирроло [ 2,3 - ск] пиримидин - б - он
11	4-амино-2-[5-хлор-З-(2,3-дифторбензил)-1Я-индазол-1- ил3-5-метил-5-(пиридин-4-ил)-5,7-дигидро-6Я- пирроло [2, 3-ск] пиримидин-б-он
12	4-амино-5-метил-5-фенил-2-[3-(2,3,б-трифторбензил)-1Я- индазол-1-ил]-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3-ск] пиримидин- б-он
13	4-амино-2-[5-хлор-З-(2-фенилэтил)-1Я-индазол-1-ил]-5- метил-5-фенил-5,7-дигидро-бЯ-пирроло [2,3-ск] пиримидин- б-он

- 6 023254

14	4-амино-5-метил-5-фенил-2-[3-(3,3,3-трифторпропил)-1Н- индазол-1-ил] - 5,7-дигидро-6Я-пирроло [2, 3 - сЦ пиримидин- 6-он
15	4-амино-2- [5-фтор-З-(3,3,3-трифторпропил}-1Я-индазол- 1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- οί] пиримидин - 6 - он
16	4-амино-2- [5-хлор-З-(3,3,3-трифторпропил}-1Н-индазол- 1-ил]-5-(4-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-бЯ- пирроло [2, З-οί] пиримидин-6-он
17	4-амино-2- [5-хлор-З-(3,3,3-трифторпропил}-1Я-индазол- 1-ил]-5-метил-5-(пиридин-2-ил}-5,7-дигидро-6 ίί- пирроло [2,3-с!]лиримидин-6-он
18	4-амино-2- [5-хлор-З-(3,3,3-трифторпропил}-1#-индазол- 1-ил]-5-метил-5-(пиридин-3-ил)-5,7-дигидро-6 ίί- пирроло [2, З-ά]пиримидин-6-он
19	4-амино-2- [5-хлор-З-(3,3,3-трифторпропил}-1Н-индазол- 1-ил]-5-метил-5-(пиридин-4-ил}-5,7-дигидро-6Н- пирроло[2,3 -А]пиримидин-6-он
20	4-амино-2- [5-хлор-З-(3,3,3-трифторпропил)-1Я-индазол- 1-ил]-5-метил-5-(пиразин-2-ил)-5,7-дигидро-6Я- пирроло[2, З-Э]пиримидин-6-он
21	4-амино-2-[5-хлор-З-(3,3,3-трифтор-2-метилпропил)-1Я- индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Н- пирроло [ 2, 3 - οί] пиримидин - 6 - он
22	4-амино-5-метил-2 -[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-1-ил]-5-фенил-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- ά] пиримидин-6-он
23	4-амино-5-(2-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-индазол-1-ил]-5,7-дигидро-6Н- пирроло[2,З-ά] пиримидин-б-он
24	4-амино-5-(3-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-индазол-1-ил]-5,7-дигидро-6 ίί- пирроло [2, 3 -ά]пиримидин-6-он
25	4-амино-5-(4-фторфенил)-5-метил-2- [3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-индазол-1-ил]-5,7-дигидро-6Я-

- 7 023254

	пирроло [2,3-6] пиримидин - 6 - он
26	4-амино-2- [5-фтор-З-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-бЯ- пирроло [2,3-6] пиримидин-6-он
27	4-амино-2-[5-фтор-З-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-1-ил]-5-(2-фторфенил)-5-метил-5,7-лигидро-6 ίί- пирроло [2,3-6]пиримидин-6-он
28	4-амино-2-[5-хлор-З-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-1-ил]-5-(2-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6 ίί- пирроло [2,3-6] пиримидин - 6-он
29	4-амино-2- [5-хлор-З-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-1-ил]-5-(3-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-бЯ- пирроло[2,3-6] пиримидин-6-он
30	4-амино-2-[5-хлор-З-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-1-ил]-5-(4-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-бЯ- пирроло[2,3-6] пиримидин-6-он
31	4-амино-2-[5-хлор-З-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-1-ил]-5- (3,5-дифторфенил)-5-метил-5,7-дигидро- бЯ-пирроло[2,3-6]пиримидин-6-он
32	4-амино-5-(4-хлорфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-индазол-1-ил]-5,7-дигидро-6Я- пирроло[2,3-6]пиримидин-6-он
33	4-амино-2-[5-хлор-З-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-1-ил]-5-(4-хлорфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6Я- пирроло[2,3-6]пиримидин-6-он
34	4-амино-5-(4-бромфенил)-2-[5-хлор-З- (3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-индазол-1-ил]-5-метил-5,7-дигидро- бЯ-пирроло[2,3-6]пиримидин-6-он
35	4-{4-амино-2-[5-хлор-З-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-1-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Я- пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]бензонитрил
36	4-амино-5-(4-гидроксифенил)-5-метил-2- [3 - (3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-индазол-1-ил]-5,7-дигидро-бЯ- пирроло[2,3-6]пиримидин-б -он
37	4-амино-2- [5-хлор-З-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я-

- 8 023254

	индазол-1-ил]-5-метил-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-5,7- дигидро- 6 Я- пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-он
38	4-амино-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-1-ил]-5-(пиридин-2-ил)-5,7-дигидро-6Я- пирроло[ 2,3 - Я] пиримидин-6-он
39	4-амино-2-[5-фтор-З-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-2-ил)-5,7-дигидро-6Н- пирроло[2,3-Ц] пиримидин-6-он
40	4-амино-2-[5-хлор-З-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-2-ил)-5,7-дигидро-6Н- пирроло[2,З-ά]пиримидин-6-он
41	4-амино-2-[5-хлор-З- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-1-ил]-5-(5-фторпиридин-2-ил)-5-метил-5,7- дигидро-бЯ-пирроло[2,З-ά]пиримидин-б-он
42	4-амино-5-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метил-2-[3- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я-индазол-1-ил]-5,7- дигидро-бЯ-пирроло[2, З-Э]пиримидин-б-он
43	4-амино-2- [5-хлор-З-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-1-ил]-5-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метил-5,7- дигидро-6Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-б-он
44	4-амино-2-[5-хлор-З-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-1-ил]-5-метил-5-(пиразин-2-ил)-5,7-дигидро-бЯ- пирроло [ 2,3 - с/] пиримидин - 6 - он
45	4-амино-2- [5-хлор-З-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-1-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3- ил) -5,7-дигидро-6Я-пирроло [2, З-οί] пиримидин-6-он
46	4-амино-2- [5-фтор-З-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-1-ил]-5-метил-5-(3-метил-1,2, 4-оксадиазол-5- ил)-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,З-ά]пиримидин-б-он
47	4-амино-2-[5-хлор-З-(4,4,5,5,5-пентафторпентил)-1Я- индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-бЯ- пирроло[2,З-ά] пиримидин-б-он
48	4-амино-2- [5-хлор-З-(3,3,4,4,5,5,5-гептафторпентил)- 1Я-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Я- пирроло[2,3-с!]пиримидин-б-он

- 9 023254

49	метил 4-амино-2- [5-хлор-З-(3,3,3-трифторпропил)-1Н- индазол-1-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н- пирроло[2,З-с/] пиримидин-5-карбоксилат
50	этил 4-амино-2- [5-хлор-З-(3,3,3-трифторпропил)-ΙΗ- ин дазол-1-ил] -5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н- пирроло [2,З-с/] пиримидин-5-карбоксилат
51	метил 4-амино-2-[5-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)- 1Н-индазол-1-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Я- пирроло [2,3 - с/] пиримидин-5-карбоксилат
52	метил 4-амино-2- [5-хлор-З-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)- 1Н-индазол-1-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Я- пирроло [2, 3-<й] пиримидин-5-карбоксилат
53	4-амино-2-[5-хлор-З-(3,3,3-трифторпропил)-1Н- тиено[2,3-с]пиразол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро- бН-пирроло [ 2,3- с?] пиримидин-6-он
54	4-амино-5-метил-5-фенил-2-[3-(2,3,б-трифторбензил)-1Н- тиено[3,4-с]пиразол-1-ил]-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3- с/] пиримидин-б-он
55	4-амино-2 - [3- (2,3-дифторбензил)-1Я-пиразоло[4,3- Ъ]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-б ίί- пирроло [ 2,3 - с/] пиримидин - 6-он
56	4-амино-5-метил-5-фенил-2-[3-(3,3,3-трифторпропил)-ΙΗ- пиразоло [4,З-б]пиридин-1-ил]-5,7-дигидро-бЯ- пирроло[2,3-3] пиримидин-6-он
57	4-амино-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-ΙΗ- пиразоло [4,3-Ъ]пиридин-1-ил]-5-фенил-5,7-дигидро-бН- пирроло [2, З-с/] пиримидин-б-он
58	4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7 -лигидро-б ίί- пирроло [2, З-с/] пиримидин-6-он
59	4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-3-ил]-5-метил-5-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5- ил) -5,7-дигидро-бЯ-пирроло [2, З-с/] пиримидин-б-он
60	4-амино-5-метил-5-фенил-2-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н- индазол-3 -ил] - 5,7-дигидро-6Я-пирроло [2 , З-с/] пиримидин-

- 10 023254

	6-он
61	4- амино-2-Е1-(2-метоксиэтил)-1Я-индазол-3-ил]-5-метил- 5- фенил-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2, 3-й]пиримидин-6-он
62	4-ЗМИНО-2-[1-(этоксиметил)-1Я-индазол-3-ил]-5-метил-5- фенил-5,7-дигидро-бД-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он
63	4-амино-5-метил-2 - [1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-1Н- индазол-3-ил]-5-фенил-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- й] пиримидин-6-он
64	4-амино-2 -{1-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-1Я- индазол-3-ил}-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Я- пирроло [2,3-й] пиримидин-6-он
65	4-амино-5-метил-5-фенил-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1Я- индазол-3-ил]-5,7-дигидро-бД-пирроло[2,3-й]пиримидин- б-он
66	4-амино-2 - [6-хлор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Я-индазол- 3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- й]пиримидин- 6-он
67	4-амино-2 - [6-хлор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Я-индазол- 3-ил]-5-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7- дигидро-бЯ-пирроло[2,3-й]пиримидин-б-он
68	метил 4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Я- индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Я- пирроло[2,3-й] пиримидин-5-карбоксилат
69	4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-5-фенил-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- й]пиримидин-6-он
70	4-амино-2-[б-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-бЯ- пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он
71	4-амино-2- [б-бром-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-бЯ- пирроло [2,3-й] пиримидин-б-он
72	4-амино-5 - (2-фторфенил)-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-индазол-3-ил]-5,7-дигидро-6Я- пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он

- 11 023254

73	4-амино-2-[б-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-5-(2-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6Я- пирроло [2,3-сГ] пиримидин-б-он
74	4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-5-(2-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6Н- пирроло [2,3-с/] пиримидин-б-он
75	4-амино-5-(4-хлорфенил)-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-индазол-3-ил]-5,7-дигидро-бЯ- пирроло[2,3-с?] пиримидин-б-он
76	4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-5-(4-хлорфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6Я- пирроло[2,З-ά] пиримидин-б-он
77	4-амино-5-(4-бромфенил)-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-индазол-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро- бЯ-пирроло [2, З-с/] пиримидин-6-он
78	4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-5-метил-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-5,7- дигидро-бЯ-пирроло [2, З-с/] пиримидин-б-он
79	4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-5-(пиридин-2-ил)-5,7-дигидро-бЯ- пирроло[2, З-с/]пиримидин-6-он
80	4-амино-2 - [б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-5-метил-5-(пиридин-2-ил)-5,7-дигидро-бЯ- пирроло[2,З-с/] пиримидин-б-он
81	4-амино-2 -[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-5-метил-5-(пиримидин-2-ил)-5,7-дигидро- бЯ-пирроло [2, 3-с?] пиримидин-6-он
82	4-амино-2 -[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)- 5,7-дигидро-бЯ-пирроло [2, З-с?] пиримидин-б-он
83	4-амино-2- [б-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-IX- индазол-3-ил]-5-метил-5-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5- ил)-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,З-с/]пиримидин-6-он
84	4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- пиразоло[3,4-Я]пиридин-3-ил]-5-фенил-5,7-дигидро-6Я-

- 12 023254

	пирроло [2, З-с/] пиримидин-6-он
85	4-амино-2- [5-хлор-З-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-1-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2- ил) -5,7-дигидро-677-пирроло [2,3-с!] пиримидин-6-он
86	4-амино-2- [5-хлор-З- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-1-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2- ил) -5,7-дигидро-677-пирроло [2, З-с/] пиримидин-6-он
87	4-амино-5-метил-б-оксо-2-[3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил) -177-индазол-1-ил] -6, 7-дигидро-5Я- пирроло [2, 3-с/] пиримидин-5-карбоксамид
88	4-амино-2-[5-хлор-З-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-177- индазол-1-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-577- пирроло[2,3 - о/1 пиримидин-5-карбоксамид
89	4-амино-2-[5-фтор-3- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-1-ил]5-диметил-б-оксо-б,7-дигидро-5 77- пирроло [2,3-с/] пиримидин-5-карбоксамид
90	4-амино-2- [5-хлор-З- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-1-ил]-Ν,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Я- пирроло [2, З-с/] пиримидин-5-карбоксамид
91	4-амино-2-[5-хлор-З- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1/7- индазол-1-ил] -77-зтил-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-577- пирроло [ 2, З-с/] пиримидин-5-карбоксамид
92	4-амино-2 - [5-хлор-З-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-177- индазол-1-ил] -5-метил-//- [ (1-метил-17/-пиразол-3- ил)метил]-б-оксо-6,7-дигидро-5Д-пирроло[2,3- с/] пиримидин - 5 - карбо ксамид
93	4-амино-5-метил-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4- оксадиазол-2-ил)-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-177- индазол- 1-ил] -5,7 - дигидро -5Н- пирроло [2,3-с/] пиримидин- б-он
94	4-амино-2- [5-хлор-З-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-177- индазол-1-ил]- 5-метил-5-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)- 5,7- дигидро-677-пирроло [2, З-с/] пиримидин-6-он
95	4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-3-ил] -77, 5-диметил-б-оксо-б, 7-дигидро-577-

- 13 023254

	пирроло [ 2,3 - Э] пиримидин - 5 - карбо ксамид
96	4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-5-метил-5-(4-метил-5-оксо-4,Б-Дигидро- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3- ά]пиримидин-6-он
97	4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-3-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2- ил)-5,7-ΛΜΓΜπρο-6ίί-ΠΗρροπο[2,3-Э]пиримидин-6-он
98	4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индаэол-3-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2- ил)-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3-Э]пиримидин-6-он
99	4-амино-5-метил-5-фенил-2-[3-(2,3,6-трифторбензил)- 4,6-дигидро-1Я-тиено[3,4-с]пиразол-1-ил]-5,7-дигидро- 6/7-пирроло [2,3-с(] пиримидин-6-он
100	4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)- 4,5,6,7-тетрагидро-ΙΗ-индазол-З-ил]-5-фенил-5,7- дигидро-бН-пирроло[2,З-ά]пиримидин-6-он
101	4-амино-5 -(2-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]- 5,7-дигидро-6Н-пирроло [2, 3-с!] пиримидин-б-он
102	4-амино-5 -(3-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил]- 5, 7-дигидро-6/3-пирроло [2,3-с!] пиримидин-6-он
103	4-амино-5-(4-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-4,5,6,7-тетрагидро-133-индазол-1-ил]- 5,7-дигидро-6Я-пирроло[2,3-Э]пиримидин-6-он
104	4-амино-5-метил-5-фенил-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)- 4,5,6,7-тетрагидро-1Я-индазол-3-ил]-5,7-дигидро-бЯ- пирроло[2,3-ά] пиримидин-6-он
105	4-амино-2-[6-хлор-З-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(4- фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6й-пирроло[2,3- с!] пиримидин-6-он

- 14 023254

106	4-амино-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(4- фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6 Н- пирроло[2,3- ά] пиримидин-6-он
107	4-амино-5-метил-2- [7-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-Ъ]лиридазин-5-ил]-5-фенил- 5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3-с!]пиримидин-6-он
108	4-амино-5-метил-5-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2- [3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1- ил]-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,З-ά]пиримидин-б-он
109	4-амино-2- [б-фтор-3- (3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5- (З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-бЯ- пирроло[2,3 - <5]пиримиди н-6-он
110	4-амино-2- [б-хлор-3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5- (З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-6Я- пирроло [ 2, 3 - с/] пиримидин - 6 - он
111	4-амино-2- [6-хлор-3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]- 5-метил-5- (5-метил-1,З-оксазол-2-ил)-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- с/|пиримидин-б-он
112	4-амино-2-[б-хлор-3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5- (2-метил-1,З-оксазол-4-ил)-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- с!]пиримидин-6-он
113	4-амино-2-[3-(2-фторбензил)имидазо[1,5-а]пиридин-1- ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- с?] пиримидин-б-он
114	4-амино-2-[3-(2-фторбензил)имидазо[1,5-а]пиридин-1- ил]-5-метил-5-(пиридин-4-ил)-5,7-дигидро-бЯ- пирроло [2, 3-с!] пиримидин-б-он
115	4-амино-2- [б-хлор-3-(2-фторбензил)имидазо[1,5- а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5- ил)-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2, З-ά]пиримидин-б-он

- 15 023254

116	4-амино-2-[3-(2,3-дифторбензил)имидазо[1,5-а]пиридин- 1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- ¢2] пиримидин-6-он
117	4-амино-2-[3 -(2,3-дифторбензил)-б-фторимидазо[1,5- а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Я- пирроло[2,З-Й]пиримидин-6-он
118	4-амино-2-[3-(2,3-дифторбензил)имидазо[1,5-а]пиридин- 1-ил]-5- (4-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-бЯ- пирроло [2,3 - с?] пиримидин-6-он
119	4-амино-2-[3 -(2,3-дифторбензил)-6-фторимидазо[1,5- а]пиридин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро- бй-пирроло [2, 3-<2] пиримидин-6-он
120	4-амино-2- [3- (2,3-дифторбензил)имидазо[1,5-а]пиридин- 1-ил]-5-метил-5-(пиразин-2-ил)-5,7-дигидро-бЯ- пирроло [ 2,3 - с1] пиримидин - 6 - он
121	4-амино-2- [3-(2,3-дифторбензил)-6-фторимидазо[1,5- а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(пиразин-2-ил)-5,7-дигидро- бЯ-пирроло[2,3-сЦ пиримидин-6-он
122	4-амино-5-метил-5-фенил-2- [3-(2,3,6- трифторбензил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5,7-дигидро- бЯ-пирроло[2,З-й]пиримидин-6-он
123	4-амино-2-[6-фтор-З-(2,3,б-трифторбензил)имидазо[1,5- а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Я- пирроло [2,3-с(] пиримидин-б-он
124	4-амино-2- [б-хлор-3-(2,3,6-трифторбензил)имидазо[1,5- а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-бЯ- пирроло [2, 3-с/] пиримидин-б-он
125	4-амино-2 -[б-фтор-3 -(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,5- а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-бЯ- пирроло [2, 3 - οί] пиримидин-б-он
126	4-амино-2-[б-хлор-3-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,5- а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-бЯ- пирроло[2,З-ά]пиримидин-б-он

- 16 023254

127	4-амино-5-метил-5-фенил-2-[3-(4,4,4- трифторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5,7-дигидро- бЯ-пирроло [2, З-с?] пиримидин-б-он
128	4-амино-2- [б-фтор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5- а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-бЯ- пирроло[2,3 -ά]пиримидин- б -он
129	4-амино-2- [б-хлор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5- а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Я- пирроло [ 2, 3 - с/] пиримидин - б - он
130	4-амино-2-[б-хлор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5- а]пиридин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро- бЯ-пирроло [2, 3 - с?] пиримидин-б-он
131	4-амино-2-[б-хлор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5- а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-2-ил)-5,7-дигидро- 6 Я- пирроло [ 2, 3 - с(] пиримидин - € - он
132	4-амино-2- [б-хлор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5- а]пиридин-1-ил]-5-(5-фторлиридин-2-ил)-5-метил-5,7- дигидро-бЯ-пирроло [2, 3-<7] пиримидин-6-он
133	4-амино-2- [б-хлор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5- а]пиридин-1-ил]- 5-метил-5-(пиразин-2-ил )-5,7-дигидро- бЯ-пирроло[2,З-Э]пиримидин-б-он
134	4-амино-5-метил-2- [3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-фенил- 5,7-дигидро-6Я-пирроло[2,З-ά]пиримидин-б-он
135	4-амино-2-[б-фтор-3- (3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5- фенил-5,7-дигидро-6Я-пирроло [2, З-с!] пиримидин-б-он
136	4-амино-2-[б-хлор-3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5- фенил-5,7-дигидро-6Я-пирроло[2, З-ά]пиримидин-6-он
137	4-амино-5 -(2-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5,7- дигидро -6Н- пирроло [ 2,3 - с?] пиримидин - б - он

- 17 023254

138	4-амино-5-(3-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидаэо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5,7- дигидро-бЯ-пирроло[2,З-ά]пиримидин-6-он
139	4-амино-5-(4-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5,7- дигидро -бЯ-пирроло [2,З-Ф]пиримидин-6-он
140	4-амино-5-(3,5-дифторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5,7- дигидро-бЯ-пирроло[2,З-ά]пиримидин-б-он
141	4-амино-5-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метил-2-(3- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]- 5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2, З-Э]пиримидин-6-он
142	4-амино-2-[б-фтор-3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(2- фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- с1]пиримидин-6 -он
143	4-амино-2- [б-фтор-3- (3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]лиридин-1-ил]-5-(3- фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- ά]пиримидин-б-он
144	4-амино-5-(3,5-дифторфенил)-2-[б-фтор-3-¢3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил- 5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3-6]пиримидин-6-он
145	4-амино-2- [б-фтор-3 - (3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5 - (пиридин-2-ил) -5,7-дигидро-бЯ-пирроло [2, 3-αί] пиримидин- б-он
146	4-амино-2-[б-фтор-3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5- (5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-5,7-дигидро-6Я- пирроло [2, 3-αί] пиримидин-б-он
147	этил 4-амино-2-[б-фтор-3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-б- оксо-б,7-дигидро-5Я-пирроло[2,З-ά] пиримидин-5- карбоксилат

- 18 023254

148	4-амино-2-[б-хлор-3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(2- фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- с?]пиримидин-6-он
149	4-амино-2- [б-хлор-3- (3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(3 - фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- Э]пиримидин-6-он
150	4-амино-2- [б-хлор-3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(3,5- дифтор фенил) -5-метил-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- а] пиримидин-б-он
151	4-амино-2-[б-хлор-3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(4- хлорфенил)-5-метил-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- й] пиримидин-б-он
152	4-амино-2- [6-хлор-З-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5- (пиридин-2-ил) -5,7-дигидро-бЯ-пирроло [2,3-с(] пиримидин- б-он
153	4-амино-2- [б-хлор-3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(5- фторпиридин-2-ил)-5-метил-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- с!] пиримидин-б-он
154	4-амино-2- [б-хлор-3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5- (пиразин-2-ил) -5,7-дигидро-бЯ-пирроло (2, З-οί] пиримидин- б-он
155	4-амино-2- [б-хлор-3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5- (5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-5,7-дигидро-бЯ- пирроло [2,3-Э]пиримидин-6 -он
156	4-амино-2-[3-(2,3-дифторбензил)имидазо[1,5-а]пиразин- 1-ил]- 5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- г7]пиримидин- 6 -он

- 19 023254

157	этил 4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)- 1Я-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5 ίί- пирроло [2,3-й]пиримидин-5 -карбоксилат
158	этил 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиридин-3-ил]-6,7- дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксилат
159	4-амино-2- [б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5 ίί- пирроло [2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид
160	4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-3-ил] -]\)-циклопропил-5-метил-б-оксо-б, 7- дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид
161	4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3, 4-й]пиридин-3-ил]- 6,7- дигидро-5Н-пирроло[2,3- й]пиримидин-5 - карбоксамид
162	4-амино-5-циклопропил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7- дигидро-5Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-5-карбоксамид
163	4-амино-5-циклопропил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиридин-3-ил]-6,7- дигидро-5Я-пирроло[2,3-й] пиримидин-5-карбонитрил
164	4-амино-Н-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиридин-3-ил]-6,7- дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид
165	4-амино-2- [б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-ΙΗ- ин дазол- 3-ил] -5-метил-6-оксо-ίί-фенил-6,7-дигидро-5Н- пирроло[2,3-Й]пиримидин-5-карбоксамид
166	этил (4-амино-2 -(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)- 1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Я- пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)карбамат
167	4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-3-ил]-5-(4,5-диметил-1,З-тиазол-2-ил)-5-метил- 5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он

- 20 023254

168	4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-ίίί- пиразоло [3, 4-Ь] пиридин-3-ил] -5- (1,3,4-тиадиазол-2-ил) - 5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3-6]пиримидин-6-он
169	4-амино-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2 - [1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4- £>] пиридин-3-ил] -5,7-дигидро-бЯ-пирроло [2,36] пиримидин-6-он
170	4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-ΙΗ- пиразоло [3,4-Б]пиридин-3-ил]-5-пиримидин-2-ил-5,7- дигидро-бН-пирроло[2,3-6]пиримидин-б-он
171	4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-5-метил-5-[5-оксо-4-(пропан-2-ил)-4,5- дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5,7-дигидро-бЯ- пирроло[2,3-6]пиримидин-б-он
172	4-амино-2 -[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-5-метил-5-[4-(пропан-2-ил)-5-тиоксо-4,5- дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5,7-дигидро-6Я- пирроло[2,3-6]пиримидин-б-он
173	4-амино-5-(1-ЭТИЛ-1Я-1,2,3-триазол-4-ил)-5-метил-2-[1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-Ь]пиридин- 3-ил]-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3-6]пиримидин-б-он
174	4-амино-5-[(циклопропилметил)амино]-5-метил-2-[1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-Ь]пиридин- 3-ил]- 5,7-дигидро-6Я-пирроло[2,3-6]пиримидин-6-он
175	{4-амино-2- [6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5й- пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]ацетонитрил
176	4-амино-2-(б-хлор-1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-ΙΗ- пиразоло [3, 4-£>]пиридин-3-ил) -Я-циклопропил-5-метил-б- оксо-б,7-дигидро-5Я-пирроло[2,3-6]пиримидин-5 - карбоксамид
177	4-амино-2-(б-циано-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-ΙΗ- пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3-ил)-Я-циклопропил-5-метил-6- оксо-6, 7-дигидро-5Я-пирроло[2, 3-6]пиримидин-5- карбоксамид

- 21 023254

178	4 -амино-Я-циклопропил-2 -(6-метокси-1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-6]пиридин-3-ил)-5- метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Я-пирроло[2,3-ск]пиримидин-5- карбоксамид
179	4 -амино-№-циклопропил-5-метил-2-(6-метил-1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-6]пиридин-3-ил)-6- оксо-6,7-дигидро-5Я-пирроло [ 2,3-ск] пиримидин -5- карбоксамид
180	4-амино-5-[1-(циклопропилметил)-1Я-1,2,З-триазол-4- ил]-5-метил-2- [1-(3,3,3-трифторпропил)-ΙΗ- пиразоло [3,4-6]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6Н- пиррол о [ 2,3 - ск] пиримидин - 6 - он
181	4-амино-Δ7-циклопропил-5 -метил-б-оксо-2 - [1-(3,3,3- трифторпропил)-1Я-пиразоло[3,4-6]пиридин-3-ил]-6,7- дигидро-5Н-пирроло [2,3-ск] пиримидин-5-карбоксамид
182	4-амино-5-метил-б-оксо-Н- (пиридин-3-ил)-2-[1-(3,3,3- трифторпропил)-1Я-пиразоло[3,4-6]пиридин-3-ил]-6,7- дигидро-5Н-пирроло [2, 3-ск] пиримидин-5-карбоксамид
183	4-амино-2- [б-хлор-1-(3,3,3-трифторпропил)-ΙΗ- пиразоло [3, 4-6]пиридин-3-ил]-Н-циклопропил-5-метил-б- оксо-б,7-дигидро-5Я-пирроло[2,3-6]пиримидин-5 - карбоксамид
184	4-амино-А?-циклопропил-5-метил-2-[6-метил-1-(3,3,3- трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиридин-3-ил]-б-оксо- б, 7-дигидро-5Я-пирроло [2, 3-ск] пиримидин-5-карбоксамид
185	4-амино-Ν- циклопропил-2 -[б-метокси-1-(3,3,3- трифторпропил)-1Я-пиразоло[3,4-6]пиридин-3-ил]-5- метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Я-пирроло [2,3-ск] пиримидин-5- карбоксамид
186	5-метил-4-(метиламино)-2-[1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-6]пиридин-3-ил]-5- фенил-5,7-дигидро-бЯ-пирроло [2, 3-ск] пиримидин-б-он
187	Я-циклопропил-5-метил-4-(метиламино)-б-оксо-2- [1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3, 4-6]пиридин- 3-ил] -б, 7-дигидро-5Я-пирроло [2, 3-ск] пиримидин-5- карбоксамид

- 22 023254

188	2- [6-хлор-1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я-индазол-3- ил]-5-метил-4-(метиламино)-5-фенил-5,7-дигидро-бЯ- пирроло [ 2,3 - Э]пиримидин- 6-он
139	5-метил-4-(метиламино)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2- ил)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4 - Ъ]пиридин“3-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3- <3 ] пирими ДИ н - 6 - он
192	4-амино-2- [б-фтор-1-[3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н- пирроло [2,3-с?] пиримидин-5-карбоксамид
193	4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-индазол-3-ил]-6,7-дигидро-БЯ- пирроло [2, З-й]пиримидин-5-карбоксамид
194	4-амино-Λί-циклопропил-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-индазол-3-ил]-6,7-дигидро-5Я- пирроло[2,3 - Э] пиримидин- 5 -карбоксамид
195	4-амино-М-циклопропил-2-[б-фтор-1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7- дигидро-5Я-пирроло[2,3-3]пиримидин-5-карбоксамид
196	4-амино-2 - [б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-Я-циклобутил-5-метил-6-оксо-б,7 -дигидро- 5Я-пирроло[2,3-3]пиримидин-5-карбоксамид
197	4-амино-5-метил-Ы- (1-метилзтил)-б-ОКСО-2- [1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин- 3-ил]-б,7-дигидро-5Я-пирроло[2,3-3]пиримидин-5- карбоксамид
198	4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Я-индазол- 3-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5,7- дигидро-бЯ-пирроло [2,3-3]пиримидин-б-он
199	4-амино-5-метил-5- [4-(1-метилэтил)-5-оксо-4,5-дигидро- 1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-[1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил) -1Я-пиразоло [3, 4-±>] пиридин-3-ил] - 5,7- дигидро-бЯ-пирроло[2,3-сП пиримидин-б-он
200	4-амино-Я- циклопропил-5-метил-6 -оксо-2-{1-[2 - (трифторметокси)этил]-1Я-пиразоло[3,4-Ф]пиридин-3-ил)-

- 23 023254

	6,7-дигидро-бЯ-пирроло [2, З-с/] пиримидин-5-карбоксамид
201	4,5-диамино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2, 3- с/]пиримидин-6-он
202	4-амино-2- [б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-3-ил]-5-[(циклопропилметил)амино]-5-метил-5,7- дигидро-бН-пирроло [2, З-с/] пиримидин-6-он
203	4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- пиразоло[3,4-Р]пиридин-3-ил]-5-[5-(трифторметил)- 1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- с?] пиримидин-б-он
204	4-амино-5-метил-5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2 -[1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-Р]пиридин - 3-ил] -5,7-дигидро-бЯ-пирроло [2, З-с/] пиримидин-б-он
205	4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4 -Р]пиридин-3-ил]-6,7- дигидро-5Я-пирроло [2, 3 - с/] пиримидин-5-карботиоамид
206	4-амино-5-(4,5-диметил-1,3-тиазол-2-ил)-5-метил-2-[1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-Р]пиридин- 3-ил]-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,З-с/]пиримидин-6-он
207	4-амино-5-метил-2- [1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-ίίί- пиразоло [3,4-Р]пиридин-3-ил]-5-[3-(трифторметил)- 1,2,4-оксадиазол-5-ил]-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- с/] пиримидин-б-он
208	2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Я- пирроло [2, З-с/] пиримидин-5-ил} -Ν-циклопропилацетамид
209	4-амино-5-метил-6-оксо-Я-пиридин-2-ил-2-{1- [2- (трифторметокси)этил]-1Я-пиразоло[3,4-Р]пиридин-3-ил]- б , 7 - дигидро-5 Я-пиррол о [ 2, З-с/] пиримидин - 5-карбоксамид
210	4-амино-5-метил-Я- (1-метил-1Я-пиразол-3-ил)-б-оксо-2{1-[2-(трифторметокси)этил]-1Я-пиразоло[3,4 -Р]пиридин- 3-ил} -б, 7-дигидро-5Я-пирроло [2, З-с/] пиримидин-5- карбоксамид
211	4-амино-5-(Б-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-2-[1-

- 24 023254

	(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиридин- 3-ил]-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3-6]пиримидин-б-он
212	4-амино-5 -[5 -(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 5 - метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4- 6]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3- 6] пиримидин-6-он
213	4-амино-5-метил-5-[5-(1-метилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2- ил]-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4- 6]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- с?] пиримидин-б-он
214	4-амино-2- [б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-ΙΗ- пиразоло [3,4-6]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7- дигидро-5Н-пирроло [2, З-с/] пиримидин-5-карбоксамид
215	4-амино-5-метил-Н- (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-б-оксо-2- {1-[2-(трифторметокси)этил]-1Я-пиразоло[3,4-6]пиридин- 3-ил) -б, 7-дигидро-5Я-пирроло [2 , З-с/] пиримидин-5- карбоксамид
216	4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-ΙΗ- пиразоло [3,4-6]пиридин-3-ил]-5-[5-(2,2,2-трифторэтил)- 1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3- 6] пиримидин-б-он
217	4-амино-2- [б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-ΙΗ- ин дазол-3-ил]-5-метил-Н- (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-б- оксо-б , 7-дигидро-бН-пирроло [2, З-с/]пиримидин-5- карбоксамид
218	4-амино-5-метил-М- (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-б-оксо-2- [1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4- 6]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3- с/] пиримидин - 5 - карбоксамид
219	4-амино-5-этинил-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-6]пиридин-3-ил]-5,7- дигидро -б Я-пирроло[2,3-6]пиримидин-6-он
220	4-амино-2- [б-метокси-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-ΙΗ- пиразоло [3,4-6]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7- дигидро-5Н-пирроло [2, З-с/] пиримидин-5-карбоксамид

- 25 023254

221	4-амино-2-[б-циано-1-(3,3,3-трифторпропил)-ΊΗ- пиразоло [3,4-Б]пиридин-3-ил]-Ν-циклопропил-5-метил-6- оксо-б, 7-дигидро-БЯ-пирроло [2,3-с/] пиримидин-5- карбоксамид
222	4-амино-Я-Циклопропил-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4- трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил]-6,7- дигидро-5Я-пирроло[2,З-Я]пиримидин-5-карбоксамид
223	4-амино- Ν-циклопропил-2 -[6 -циклопропил-1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5- метил-6-оксо -6,7 - дигидро-БЯ-пирроло [2,3- с/] пиримидин-5- карбоксамид
224	4-амино-Я-циклопропил-2- [б-циклопропил-1- (3,3,3- трифторпропил)-1Я-пиразоло[3, 4-Ъ]пиридин-3-ил]-5- метил-б-оксо-б, 7-дигидро-БЯ-пирроло [2, 3-Я] пиримидин-5- карбоксамид
225	4-амино-5-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5- метил-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Я-пиразоло[3,4- Ъ]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- Я] п ирими ДИ н - б - он
226	4-амино-5-метил-б-Оксо-Я-пиридин-2-ил-2-[1-(4,4,4- трифторбутил) -1Я-пиразоло [3, 4 -£>] пиридин-З-ил] -б, 7- дигидро-5Я-пирроло[2,3-Я]пиримидин-5 -карбоксамид
227	4-амино-5-метил-б-оксо-Я-пиридин-3-ил-2-[1-(4,4,4- трифторбутил) -1Я-пиразоло [ 3, 4-£>] пиридин-З-ил] -6,7- дигидро-5Я-пирроло[2,3-Я]пиримидин-5-карбоксамид
228	4-амино-5-метид-6-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Я- пиразоло[3,4-Ь]пиридин-З-ил]-б, 7-дигидро-5Я- пирроло [2,3-с?] пиримидин-5-карбоксамид
229	4-амино-2- [б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-5-метил-5-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)-5,7- дигидро-бЯ-пирроло[2,3-Я]пиримидин-б-он
230	4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- пиразоло [ 3,4-±>] пиридин-З-ил] -5-метил-Я-оксетан-3-ил-6- оксо-б,7-дигидро-БЯ-пирроло[2, 3-Я]пиримидин-5- карбоксамид

- 26 023254

231	4-амино-5-метил-Н-оксетан-3-ил-б-оксо-2- [1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7- дигидро-5Я-пирроло[2,З-с!] пиримидин-5-карбоксамид
232	4-амино-5-метил-5-пиридин-2-ил-2-[1-(3,3,3- трифторпропил) -1Я-пиразоло [ 3, 4 -Б] пиридин-3-ил] -5,7- дигидро-бН-пирроло[2,З-с!]пиримидин-б-он
233	4-амино-5-метил-б-оксо-М-пиридин-3-ил-2-{1-[2(трифторметокси)этил]-1Я-пиразоло[3,4-6]пиридин-3-ил|- б,7-дигидро-5Я-пирроло[2,З-с!]пиримидин-5-карбоксамид
234	4-амино-5-метил-б-оксо-2- [1- (3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-6]пиридин-3-ил]-Ν- пиридин-3-ил-б, 7-дигидро-5Я-пирроло [2, З-с/] пиримидин-5- карбоксамид
235	4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-6]пиридин-3-ил]-Ν- (тетрагидрофуран-3-ил)-б,7-дигидро-5Я-пирроло[2,3- с/] пиримидин-5-карбоксамид
236	4-амино-5-метил-5 -(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-[1-(4,4,4- трифторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-6]пиридин-3-ил]-5,7- дигидро-бЯ-пирроло [2, З-с/] пиримидин-б-он
237	4-амино-Ν- циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4- тетрафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-6]пиридин-3-ил]-6,7- дигидро-5Я-пирроло [2, З-с/] пиримидин-5-карбоксамид
238	4-амино-Я-циклопропил-2-[1-(3,3-дифторпропил)-ΙΗ- пиразоло [3, 4 -Б] пиридин-3-ил] -5-метил-б-оксо-б , 7- дигидро-5Я-пирроло [2, З-с!] пиримидин-5-карбоксамид
239	4-амино-5-метил-2- [6-метил-1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-6]пиридин-3-ил]-6- Оксо-Я-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-б,7-дигидро-5Я- пирроло [2, З-с!] пиримидин-5-карбоксамид
24 0	4-амино-Я-циклопропил-2-[1-(3,3-дифторбутил)-1Я- пиразоло[3,4-6]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7- дигидро-БЯ-пирроло [2, З-с/] пиримидин-5-карбоксамид
241	4-амино-5-ЭТИЛ-6-ОКСО-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)- 1Я-пиразоло[3,4-Б]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Я-

- 27 023254

	пиррол о [ 2, 3 - с!] пиримидин-5-карбоксамид
242	4-амино-Я, 5-дициклопропил-6-оксо-2- [1- (3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил]-6,7- дигидро-БЯ-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид
243	4-амино-5-циклопентил-Ν- циклопропил-6-оксо-2-[1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин- 3-ил]-6,7-дигидро-5Я-пирроло[2,З-Э]пиримидин-5- карбоксамид
244	4-амино-5-(1-метилэтил)-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-ίο]пиридин-3-ил]-6,7- дигидро-БЯ-пирроло [2,3-с!] пиримидин-5-карбоксамид
245	4-амино-Я, 5-дициклопропил-б-оксо-2-[1-(3,3,3- трифторпропил)-1Я-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7- дигидро-5Я-пирроло (2, З-с!] пиримидин-5-карбоксамид
246	4-амино-Ν, 5-дициклопропил-6-оксо-2-[1-(4,4,4- трифторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7- дигидро -БЯ-пирроло [2,3- Э]пиримидин-5-карбоксамид
247	4-амино-5-циклопропил-6-оксо-2-[1-(4,4,4- трифторбутил) -1Я-пиразоло [3, 4-£>] пиридин-3-ил] - 6,7- дигидро-5Я-пирроло[2,3-Э]пиримидин-5-карбоксамид
248	4-амино-2- [б-фтор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5- а]пиридин-1-ил]-5-метил-5 -[3-(трифторметил)-1,2,4- оксадиазол-5-ил]-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- с!] пиримидин - б - он
249	4-амино-2- [б-хлор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5- а]пиридин-1-ил]-5-метил-5 -(5-метил-1,2,4-оксадиаэол-З- ил)-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,З-Э]пиримидин-б-он
250	4-амино-2- [6-хлор-3 - (3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-Н- циклопропил-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Я-пирроло[2,3- с!]пиримидин-5-карбоксамид
251	4-амино-Я-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[7-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1, 5-Ъ]пиридазин-5-ил]-6,7- дигидро-БЯ-пирроло [2,3-с!] пиримидин-5-карбоксамид
252	4-амино-Я-циклопропил-2-[б-фтор-3-(3,3,4,4,4-

- 28 023254

	пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-б- оксо-б,7-дигидро-5Я-пирроло[2,З-ά]пиримидин-5- карбоксамид
253	4-амино-2 - [6-фтор-3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-6- оксо-Я-пиридин-З-ил-б,7-дигидро-5Я-пирроле[2,3- с?] пиримидин - 5 - карбоксамид
254	4-амино-5-метил-б-оксо-2-[7-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-Б]пиридазин-5-ил]-6,7- дигидро-5Я-пирроло[2,З-с!]пиримидин-5-карбоксамид
255	4-амино-5-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5- метил-2- [7 - (3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5- Ь]пиридазин-5-ил]-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- ά]пиримидин-б -он
256	4-амино-Я-циклопропил-5-метил-б-оксо-2-[7-(3,3,3- трифторпропил)имидазо[1,5-1?]пиридазин-5-ил]-6,7- дигидро -5Я-лирроло[2,3-ά]пиримидин-5 -карбоксамид
257	2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я-индазол-3- ил]-Я-циклопропил-5-метил-4-(метиламино)-б-оксо-б,Ί- дигидро-5Я-пирроло [2 , З-с?] пиримидин-5-карбоксамид
258	2- [б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я-индазол-3- ил]-Я, 5-диметил-4-(метиламино)-б-оксо-б,7-дигидро-5Я- пиррол о [ 2,3 - с?] пиримидин - 5 - карбоксамид
259	Я, 5-диметил-4-(метиламино)-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-Я]пиридин-3-ил]-6,7- дигидро-5Я-пирроло [2, З-с!] пиримидин-5-карбоксамид
260	Я-циклопропил-5-метил-4-(метиламино)-6-оксо-2- [7- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-Ь]пиридазин-5- ил] -6,7-дигидро-5Я-пирроло [2, З-с!] пиримидин-5- карбоксамид
261	5-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-4- (метиламино)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- пиразоло [ 3, 4-£>] пиридин-3 -ил] - 5,7-дигидро-6Я- пирроло [2, З-с?] пиримидин-б-он
262	Я, 5-дициклопропил-4-(метиламино)-б-оксо-2- [1-

- 29 023254

	(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3, 4-й]пиридин- 3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5- карбоксамид
263	Ν-циклопропил-5-метил-4-(метиламино)-б-оксо-2-[1- (3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиридин-3-ил]- 6, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид
264	М-циклопропил-5-метил-4-(метиламино)-б-оксо-2-[1- (4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиридин-3-ил]- 6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид
265	4-амино-2 - [5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-1-ил]-Ν, Ν, 5-триметил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н- пирроло[2,3-й] пиримидин-5-карбоксамид
266	4-амино-Н-циклопропил-5-метил-б-оксо-2-[3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил) - 1Н-пиразоло [4,3-й] пиридин-1-ил] -6,7- дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид
267	4-амино-2- [5-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-ΙΗ- пиразоло [3,4-й]пиридин-3-ил]-Н-циклопропил-5-метил-б- оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5 - карбоксамид
268	4-амино-2-[5-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-ΙΗ- пиразоло [3,4-й]пиридин-3-ил]-Н-циклопропил-5-метил-б- оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2, 3-й]пиримидин-5- карбоксамид
269	4-амино-2-[5-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-ΙΗ- пиразоло [3,4-й]пиридин-3-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,3,4- оксадиазол-2-ил) -5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3- й]пиримидин- 6-он

или их фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте воплощения соединение по настоящему изобретению представляет собой

Пример	Название в соответствии с ШРАС
2	4-амино-2-[5-хлор-З-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Н- пирроло[2,3 - й] пиримидин- 6 -он

- 30 023254

26	4-амино-2-[5-фтор-З-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Я- пирроло [2, З-с?] пиримидин-6-он
58	4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-бЯ- пирроло [2 , З-с?] пиримидин - 6 - он
59	4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-3-ил]-5-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5- ил) - 5,7 -дигидро- 6 И- пирроло [2 , З-с?] пиримидин-б-он
70	4-амино-2- [6-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Д- индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Я- пирроло [ 2 , З-с/] пиримидин - 6 - он
105	4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(4- фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3- с/] пиримидин-б-он
136	4-амино-2- [6-хлор-3- (3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]- 5-метил-5 - фенил-5,7-дигидро-бЯ-пирроло [2, З-с/] пиримидин-б-он
159	4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Я- пирроло [2, З-с/] пиримидин-5-карбоксамид
160	4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-//-циклопропил-5-метил-б-оксо-б,7- дигидро-5Я-пирроло [2, З-с/] пиримидин-5-карбоксамид
162	4-амино-5-циклопропил-б-оксо-2- [1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил) -1Я-пиразоло [3,4-£>] пиридин-3-ил] -6,7- дигидро-5Л-пирроло [2, З-с/] пиримидин-5-карбоксамид
168	4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил]-5-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)- 5,7-дигидро-бЯ-пирроло [2, З-с?] пиримидин-6-он
169	4-амино-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2- [1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4- Ь]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6Я-пирроло[2,3- с/] пиримидин-б-он

- 31 023254

170	4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-ΊΗ- пиразоло [3,4-Ъ]пиридин-3-ил]-5-пиримидин-2-ил-5,7- дигидро-бЯ-пирроло [2,3-с!] пиримидин-6-он
173	4-амино-5 - (1-этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-метил-2-[ΙΟ, 3,4, 4, 4-пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-Ь]пиридин- 3-ил] -5,7-дигидро-бЯ-пирроло [2, 3-с!] пиримидин-б-он
180	4-амино-5- [1- (циклопропилметил)-1Н-1,2,З-триазол-4- ил]-5-метил-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-13- пиразоло[3,4-Б]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6Я- пирроло[2,З-В] пиримидин-б-он
181	4-амино-Л!-циклопропил-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,3- трифторпропил) -1Я-пиразоло [3,4 -Ь] пиридин-3 -ил] - 6,7- дигидро-5Я-пирроло [2,3-с!] пиримидин-5-карбоксамид
182	4-амино-5-метил-б-оксо-М- (пиридин-3-ил)-2-[1-(3,3,3- трифторпропил)-1Я-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил]-6,7- дигидро-5Я-пирроло [2,3-с!] пиримидин-5-карбоксамид
184	4-амино-М-циклопропил-5-метил-2-[б-метил-1-(3,3,3- трифторпропил)-1Я-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б-оксо- б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-карбоксамид
185	4-амино-ДГ-циклопропил-2-[6-метокси-1-(3,3,3- трифторпропил) -1Я-пиразоло [3, 4 -Ь] пиридин-3-ил] -5- метил-б-оксо-6,7 -дигидро-5Н-пирроло[2,З-сЗ]пиримидин-5- карбоксамид

или их фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте воплощения соединение по настоящему изобретению представляет собой

Пример Ыо.	Название в соответствии с ЮРАС
159	4-амино-2- [б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Я- пирроло [2, 3 - с!] пиримидин-5-карбоксамид
160	4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-13- индазол-3-ил]-Я-циклопропил-5-метил-6-оксо-б,7- дигидро-5Я-пирроло[2,3-О]пиримидин-5-карбоксамид
162	4-амино-5-циклопропил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-

- 32 023254

	пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-В]пиридин-3-ил]-6,7- дигидро-5Я-пирроло[2,3-Р]пиримидин-5-карбоксамид
168	4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-ΐΗ- пиразоло [3, 4-В]пиридин-3-ил]-5-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)- 5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3-Р]пиримидин-б-он
169	4-амино-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2- [1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4- В]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- Р]пиримидин-б-он
170	4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- пиразоло[3,4-В]пиридин-3-ил]-5-пиримидин-2-ил-5,7- дигидро-бЯ-пирроло[2,3-Р]пиримидин-6-он
173	4-амино-5 -(1-ЭТИЛ-1Я-1,2,3-триазол-4-ил)-5-метил-2 -[ΙΟ, 3, 4, 4, 4-пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-В]пиридин- 3-ил]-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3-Р]пиримидин-б-он
180	4-амино-5-[1-(циклопропилметил)-1Я-1,2,З-триазол-4- ил]-5-метил-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1Я- пиразоло[3,4-В]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6Я- пирроло[2,3-Р] пиримидин-б-он
181	4-амино-М- циклопропил-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,3- трифторпропил)-1Я-пиразоло[3,4-В]пиридин-3-ил]-6,7- дигидро-5Я-пирроло[2,3-Р]пиримидин-5-карбоксамид
182	4-амино-5-метил-б-оксо-ЛГ- (пиридин-3-ил)-2- [1- (3,3,3- трифторпропил)-1Я-пиразоло[3,4-В]пиридин-3-ил]-6,7- дигидро-5Я-пирроло[2,3-Р]пиримидин-5-карбоксамид
184	4-амино-Я-циклопропил-5-метил-2-[6-метил-1-(3,3,3- трифторпропил)-1Я-пиразоло[3,4-В]пиридин-3-ил]-6-оксо- б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-Р]пиримидин-5-карбоксамид
135	4-амино-Я-циклопропил-2-[б-метокси-1-(3,3,3- трифторпропил)-1Я-пиразоло[3,4-В]пиридин-3-ил]-5- метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-Ό]пиримидин-5- карбоксамид

или их фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте воплощения соединение по настоящему изобретению представляет собой 4амино-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-6-он

или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте воплощения соединение по настоящему изобретению представляет собой 4амино-5-(1-этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-6-он

- 33 023254 или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль.

К¹ может быть присоединен к любому доступному атому углерода на 0 кольце. Пример К¹ земещений в иллюстративных целях включает:

1) структура показывает, когда и К¹ представляет собой Н;

представляет собой

. т имеет значение 1, 2 или 3

2) структура ^с' является примером, когда 07 представляет собой λ. т имеет значение 1 и К¹ представляет собой С1.

Как это используется в настоящей заявке, за исключением тех случаев, когда специально отмечено, алкил предполагает включение как имеющих разветвленную, так и линейную цепь насыщенных алифатических углеводородных групп, содержащих указанное количество атомов углерода. Термин циклоалкил означает карбоциклы, не содержащие никаких гетероатомов. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, декагидронафтил и подобные. В одном варианте воплощения циклоалкил представляет собой циклопропил. Общепринятые аббревиатуры для алкильных групп используются во всех разделах настоящего описания, например метил может быть представлен общепринятыми аббревиатурами, включающими Ме или СН₃, или символом, представляющим собой удлиненную связь без определенной концевой группы, например £ , этил может быть представлен как Ε1 или СН₂СН₃, пропил может быть представлен как Рг или СН₂СН₂СН₃, бутил может быть представлен как Ви или СН₂СН₂СН₂СН₃ и т.д., С_1-6 алкил (или С₁-С₆ алкил), например, означает алкильные группы с линейной или разветвленной цепью, включая все изомеры, содержащие указанное количество атомов углерода. С_1-6 алкил включает все из гексильных алкильных и пентильных алкильных изомеров, а также н-, изо-, втор- и трет-бутил, н- и изопропил, этил и метил. С_1-4 алкил означает н-, изо-, втор- и трет-бутил, н- и изопропил, этил и метил. Если не указана никакая цифра, предполагается 1-10 атомов углерода для линейных или разветвленных алкильных групп. Фраза С_1-6 алкил, где алкильная группа может быть незамещенной или замещена 1-3 атомами фтора относится к алкильным группам, содержащим 0, 1, 2 или 3 атомов фтора, связанных с одним или несколькими атомами углерода. Группа СР₃, например, представляет собой метильную группу, содержащую три атома фтора, связанных с одним и тем же атомом углерода.

Арил, если не указано иное, означает моно- и бициклические ароматические кольца, содержащие 6-12 атомов углерода. Примеры арила включают, но не ограничиваются этим, фенил, нафтил, инденил и подобные. Арил также включает моноциклические кольца, конденсированные с арильной группой. Примеры включают тетрагидронафтил, инданил и подобные. В одном варианте воплощения арил представляет собой фенил.

Гетероарил, если не указано иное, означает моно- или бициклическое ароматическое кольцо или кольцевую систему, содержащую от 5 до 10 атомов и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν. Примеры включают, но не ограничиваются этим, пирролил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил, оксазолил, оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил-2(3Н)-он, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, триазинил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил и подобные. Гетероарил также включает ароматические гетероциклические группы, конденсированные с гетероциклами, которые являются неароматическими или частично ароматическими, и ароматические гетероциклические группы, конденсированные с циклоалкильными кольцами. Дополнительные примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются этим, индазолил, тиенопиразолил, имидазопиридазинил, пиразолопиразолил, пиразолопиридинил, имидазопиридинил и имидазотиазолил. Гетероарил также включает такие группы в заряженной форме, например пиридиний. В одном варианте воплощения гетероарил представляет собой имидазолил, индазолил, оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил-2(3Н)-он, пиримидинил, пиридинил, пиразолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил или тиазолил.

Гетероциклил, если не указано иное, означает 5- или 6-членное моноциклическое насыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, 8 и О, в котором точка присоединения может представлять собой углерод или азот. Примеры гетероциклила включают, но не ограничиваются этим, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолидинил, 2,3дигидрофуро(2,3-Ь)пиридил, бензоксазинил, оксетанил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил и подобные. Термин также включает частично ненасыщенные моноциклические кольца, которые не являются ароматическими, такие как 2- или 4-пиридоны, присоединенные через азот, или Ν-замещенный(1Н,3Н)-пиримидин-2,4-дионы (Ν-замещенные урацилы). Гетероциклил, кроме того, включает такие группы в заряженной форме, например пиперидиний. В одном варианте воплощения гетероциклил представляет собой оксетанил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил.

Галоген (или гало), если не указано иное, включает фтор, хлор, бром и йод. В одном варианте во- 34 023254 площения галоген представляет собой фтор (-Р) или хлор (-С1).

Если четко не указано иное, земещение названным заместителем возможно по любому атому в кольце (например, арильном, гетероарильном кольце или насыщенном гетероциклическом кольце), при условии, что такое земещение в кольце является химически возможным и приводит к стабильному соединению. Стабильное соединение представляет собой соединение, которое может быть получено и выделено и структура и свойства которого остаются или можно сделать так, чтобы они оставались, по существу, неизменяемыми в течение периода времени, достаточного, чтобы можно было использовать соединение по назначениям, описанным в настоящей заявке (например, терапевтическое или профилактическое введение субъекту).

Под оксо подразумевается функциональная группа =О, которая представляет собой атом кислорода, связанный с молекулой через двойную связь, такой как, например, (1) С=(О), то есть карбонильная группа; (2) 8=(О), то есть сульфоксидная группа; и (3) N=(0), т.е. Ν-оксидная группа, такая как пиридил-^оксид.

Когда какая-либо переменная (например, К¹, К^а и т.д.) встречается несколько раз в какой-либо составляющей или в формуле I или других родовых формулах в настоящей заявке, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом другом случае. Также, комбинации заместителей и/или переменных возможны только в том случае, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.

В соответствии со стандартной номенклатурой, используемой повсеместно в настоящем раскрытии, сначала описана концевая часть указанной боковой цепи, затем следует смежная функциональная группа в направлении к точке присоединения. Например, С_1-5 алкилкарбониламино С_1-6 алкильный заместитель о II является эквивалентным С,.₅ алкил-С-ЫН-С,.,алкил-.

При выборе соединений по настоящему изобретению специалистам в данной области должно быть понятно, что различные заместители, т.е. К¹, К² и т.д., выбирают в соответствии с хорошо известными принципами связности и стабильности химической структуры.

Термин замещенный следует рассматривать как включающий различные степени земещения указанным заместителем. Когда раскрываются или заявлены различные группы заместителей, замещенное соединение может быть независимо замещено одним или несколькими из раскрываемых или заявленных групп заместителей, в виде одного или нескольких замещений. Под термином независимо замещен подразумевается, что (два или более) заместителей могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Ссылка на соединения структурной формулы I включает соединения других родовых структурных формул, которые охватываются объемом формулы I, включая, но не ограничиваясь этим, формулы II и III.

Соединения структурной формулы I могут содержать один или несколько асимметрических центров и, таким образом, могут существовать в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереоизомерных смесей и индивидуальных диастереоизомеров. Соединения структурной формулы I можно разделить на их индивидуальные диастереоизомеры, например, фракционированной кристаллизации из подходящего растворителя, например метанола или этилацетата или их смеси, или путем хиральной хроматографии с использованием оптически активной неподвижной фазы. Абсолютную стереохимию можно определить при помощи рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые можно дериватизировать, при необходимости, с использованием реагента, содержащего асимметрический центр известной абсолютной конфигурации.

Альтернативно, любой стереоизомер или изомеры соединения общей структурной формулы I можно получить путем стереоспецифического синтеза с использованием оптически чистых исходных веществ или реагентов известной абсолютной конфигурации.

Если желательно, рацемические смеси соединений можно разделить с выделением индивидуальных энантиомеров. Разделение можно осуществить способами, хорошо известными из уровня техники, такими как связывание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереоизомерной смеси, с последующим разделением индивидуальных диастереоизомеров стандартными способами, такими как фракционированная кристаллизация или хроматография. Реакция связывания часто включает образование солей с использованием энантиомерно чистой кислоты или основания. Диастереомерные производные затем можно преобразовать в чистые энантиомеры путем отщепления добавленного хирального остатка. Рацемическую смесь соединений также можно разделить непосредственно хроматографическими способами с использованием хиральных неподвижных фаз, и такие способы хорошо известны из уровня техники.

Некоторые соединения, описанные в настоящей заявке, могут существовать в виде таутомеров, которые имеют разные точки присоединения водорода в сопровождении с одним или несколькими сдвигами двойной связи. Например, кетон и его енольная форма представляют собой кето-енольные таутомеры. Индивидуальные таутомеры, а также их смеси охватываются соединениями формулы I по настоящему

- 35 023254 изобретению.

В соединениях структурной формулы I атомы могут демонстрировать природную распространенность изотопов или один или несколько из атомов может быть искусственно обогащен конкретным изотопом, имеющим такое же атомное число, но атомная масса или массовое чило которого отличны от атомной массы или массового числа, которые обычно присутствуют в природе. Настоящее изобретение включает все подходящие изотопные варианты соединений структурной формулы I. Например, различные изотопные формы водорода (Н) включают протий ('Н) и дейтерий (²Н, также обозначаемый как Ό). Протий является превалирующим изотопом водорода, присутствующим в природе. Обогащение дейтерием может дать определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение периода полураспада ίη νίνο или снижение уровня необходимых доз, или может обеспечить соединение, полезное в качестве стандарта для анализа биологических образцов. Изотопно-обогащенные соединения, охватываемые структурной формулой I, можно получить без излишнего экспериментирования традиционными способами, хорошо известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые описаны на схемах и в примерах в настоящей заявке, с использованием подходящих изотопнообогащенных реагентов и/или промежуточных соединений.

Центры асимметрии, которые присутствуют в соединениях формулы I, независимо друг от друга могут иметь δ-конфигурацию или К-конфигурацию. Настоящее изобретение включает все возможные энантиомеры и диастереомеры и смеси двух или более стереоизомеров, например смеси энантиомеров и/или диастереомеров, в любых соотношениях. Таким образом, энантиомеры являются объектом настоящего изобретения в энантиомерно чистой форме, как левовращающие, так правовращающие антиподы, в форме рацематов и в форме смесей двух энантиомеров в любых соотношениях. В случае цис/транс изомерии, настоящее изобретение включает как цис-форму, так и транс-форму, а также смеси этих форм в любых соотношениях. Получение индивидуальных стереоизомеров можно осуществить, если желательно, путем разделения смеси традиционными способами, например хроматографией или кристаллизацией, путем использования стереохимически однородных исходных веществ для синтеза или путем стереоселективного синтеза. Необязательно, дериватизацию можно осуществить до разделения стереоизомеров. Разделение смеси стереоизомеров можно осуществить на стадии соединений формулы I или на стадии промежуточного соединения в процессе синтеза.

Должно быть понятно, что, как это используется в настоящей заявке, ссылки на соединения структурной формулы I также включают фармацевтически приемлемые соли. Соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, используются в качестве предшественников свободных соединений или их фармацевтически приемлемых солей или в других синтетических манипуляциях.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить в форме фармацевтически приемлемой соли. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли щелочных соединений, охватываемые термином фармацевтически приемлемая соль, относятся к нетоксичным солям соединений по настоящему изобретению, которые, как правило, получают путем взаимодействия свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой. Репрезентативные соли щелочных соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, следующие: ацетат, аскорбат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эсилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, метансульфонат, мукат, напсилат, нитрат, Νметилглюкаминаммониевая соль, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, пропионат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тиоцианат, тозилат, триэтиодид, валерат и подобные. Кроме того, когда соединения по настоящему изобретению содержат кислотную группу, подходящие фармацевтически приемлемые соли таких соединений включают, но не ограничиваются этим, соли, образованные из неорганических оснований, включая соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и подобные. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, образованные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, циклических аминов, дициклогексиламинов и основных ионообменных смол, таких как аргининовые, бетаиновые, кофеиновые, холиновые, Ν,Νдибензилэтилендиаминовые, диэтиламиновые, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламиновые, этилендиаминовые, Ν-этилморфолиновые, Ν-этилпиперидиновые, глюкаминовые, глюкозааминовые, гистидиновые, гидрабаминовые, изопропиламиновые, лизиновые, метилглюкаминовые, морфолиновые, пиперазиновые, пиперидиновые, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и подобные.

Также, в случае карбоксильной (-СООН) или спиртовой группы, присутствующей в соединениях по

- 36 023254 настоящему изобретению, можно использовать фармацевтически приемлемые сложные эфиры карбоновокислотных производных, такие как метиловый, этиловый или пивалоилоксиметиловый, или ацильные производные спиртов, такие как 0-ацетил, 0-пивалоил, 0-бензоил и 0-аминоацил. Включены такие сложные эфиры и ацильные группы, которые известны из уровня техники для модификации характеристик растворимости или гидролиза для использования в качестве композиций замедленного высвобождения или композиций пролекарств.

Соединения настоящего изобретения могут образовывать сольваты, включая, но не ограничиваясь этим, этилацетатный сольват, и, в частности, гидраты соединений структурной формулы I.

Если соединения формулы I одновременно содержат кислотную и основную группы в молекуле, настоящее изобретение также включает, помимо указанной солевой формы, внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соли можно получить из соединений формулы I традиционными способами, которые известны специалистам в данной области, например путем объединения с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или среде для диспергирования или путем анионного обмена или катионного обмена из других солей. Настоящее изобретение также включает все соли соединений формулы I, которые из-за их низкой физиологической совместимости не являются непосредственно подходящими для использования в фармацевтических препаратах, но которые можно использовать, например, в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения физиологически приемлемых солей. Термины физиологически приемлемая соль(соли) и фармацевтически приемлемая соль(соли) имеют одинаковое значение и используются в настоящей заявке взаимозаменяемым образом.

Способы, с использованием которых можно получить соединения по настоящему изобретению, описаны ниже.

Соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением обладают эффектом повышения концентрации сСМР через активацию растворимой гуанилатциклазы (ТСС), и поэтому они являются полезными средствами для лечения и профилактики расстройств, которые связаны с низким или пониженным уровнем сСМР, или которые вызваны этой причиной, или для лечения или профилактики которых желательно повышение существующего уровня сСМР. Активацию §СС соединениями формулы I можно исследовать, например, в анализе активности, описанном ниже.

Термины терапевтически эффективное (или эффективное) количество и подобные описания, такие как количество, эффективное для лечения, означают такое количество фармацевтического лекарственного средства, которое вызовет такой биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клиницист. Термины профилактически эффективное (или эффективное) количество и подобные описания, такие как количество, эффективное для профилактики, означают такое количество фармацевтического лекарственного средства, которое предотвратит или уменьшит риск возникновения биологического или медицинского события, предотвращения которого в ткани, системе, организме животного или человека добивается исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клиницист. В качестве примера дозу, которую принимает пациент, можно выбрать таким образом, чтобы достигалось желаемое снижение кровяного давления; дозу, которую принимает пациент, также можно титровать через определенное время для достижения нужного кровяного давления. Схему введения доз с использованием соединения по настоящему изобретению выбирают в соответствии с различными факторами, включая тип, вид, возраст, массу тела, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния, подлежащего лечению; активность соединения, выбранного для введения; путь введения; и функцию почек и печени пациента. Рассмотрение этих факторов находится в компетенции обычного квалифицированного клинициста в целях определения терапевтически эффективного или профилактически эффективного дозируемого количества, необходимого для предотвращения, противодействия или остановки прогрессирования состояния. Должно быть понятно, что конкретная суточная доза одновременно может представлять собой терапевтически эффективное количество, например, для лечения гипертензии и профилактически эффективное количество, например, для профилактики инфаркта миокарда.

Расстройства и патологические состояния, которые связаны с низким уровнем сСМР, или при которых желательно повышение уровня сСМР и для лечения и профилактики которых можно использовать соединения формулы I, представляют собой, например, сердечно-сосудистые заболевания, такие как эндотелиальная дисфункция, диастолическая дисфункция, атеросклероз, гипертензия, сердечная недостаточность, легочная гипертензия, которая включает пульмональную артериальную гипертензию (РАН), стабильная и нестабильная стенокардия, тромбозы, рестеноз, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, сердечная недостаточность или легочная гипертония, или, например, эректильную дисфункцию, бронхиальную астму, хроническую почечную недостаточность и диабет. Соединения формулы I, кроме того, можно использовать в лечении цирроза печени, а также для улучшения ограниченной работы памяти или способности к обучению.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно вводить животным, предпочтительно млекопитающим и, в частности, человеку в виде фармацевтических средств как таковые, в смесях друг с другом или в форме фармацевтических препаратов. Термин пациент включает животных,

- 37 023254 предпочтительно млекопитающих и, в частности, человека, применяющих активные средства по настоящему изобретению для профилактики или лечения медицинского состояния. Введение лекарственного средства пациенту включает как самостоятельное введение, так и введение пациенту другим человеком. Пациент может нуждаться, или желать этого, в лечении существующего заболевания или медицинского состояния или может нуждаться, или желать этого, в профилактическом лечении для предотвращения или снижения риска возникновения указанного заболевания или медицинского состояния. Как это используется в настоящей заявке, пациент нуждающийся в лечении существующего состояния или в профилактическом лечении, охватывает как определение необходимости специалистом в области медицины, так и желание пациента получить такое лечение.

Объектом настоящего изобретения поэтому также являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли для использования в качестве фармацевтических средств, их применение для активации растворимой гуанилатциклазы, для нормализации нарушенного сОМР баланса и, в частности, их применение для лечения и профилактики указанных выше синдромов, а также их применение для получения лекарственных средств для этих целей.

Терапевтически эффективное количество означает такое количество фармацевтического лекарственного средства или фармацевтического средства, которое вызовет такой биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клиницист. Профилактически эффективное количество означает такое количество фармацевтического лекарственного средства, которое предотвратит или уменьшит риск возникновения биологического или медицинского события, предотвращения которого в ткани, системе, организме животного или человека добивается исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клиницист. Должно быть понятно, что конкретная суточная доза одновременно может представлять собой терапевтически эффективное количество, например, для лечения гипертензии, и профилактически эффективное количество, например, для профилактики инфаркта миокарда.

Кроме того, объектом настоящего изобретения являются фармацевтические препараты (или фармацевтические композиции), которые включают в качестве активного компонента эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли и традиционный фармацевтически приемлемый носитель, т.е. одно или несколько фармацевтически приемлемых веществ-носителей и/или добавок.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются, например, указанное соединение и его фармацевтически приемлемые соли для использования в качестве фармацевтического средства, фармацевтические препараты, которые включают в качестве активного компонента эффективную дозу указанного соединения и/или его фармацевтически приемлемой соли и традиционный фармацевтически приемлемый носитель, и применения указанного соединения и/или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики указанных выше синдромов, а также их применение для получения лекарственных средств для этих целей.

Фармацевтические средства в соответствии с настоящим изобретением можно вводить перорально, например, в форме пилюль, таблеток, таблеток с глазурованным покрытием, таблеток с сахарным покрытием, гранул, твердых и мягких желатиновых капсул, водных, спиртовых или масляных растворов, сиропов, эмульсий или суспензий, или ректально, например, в форме суппозиториев. Введение также можно осуществить парентерально, например подкожно, внутримышечно или внутривенно в форме растворов для инъекций или инфузий. Другие подходящие для введения формы представляют собой, например, чрескожное или местное введение, например, в форме мазей, настоек, спреев или чрескожных терапевтических систем, или введение путем ингаляции в форме назальных спреев или аэрозольных смесей, или, например, микрокапсулы, имплантаты или палочки. Предпочтительная форма введения зависит, например, от заболевания, подлежащего лечению, и от его тяжести.

Количество активного соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтических препаратах обычно составляет от 0,2 до 200 мг, предпочтительно от 1 до 200 мг, на дозу, но в зависимости от типа фармацевтического препарата оно также может быть выше. Фармацевтические препараты обычно включают от 0,5 до 90 мас.% соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей. Получение фармацевтических препаратов можно осуществить способом, известным рег 8е. Для этих целей одно или несколько соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей, вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими фармацевтическими веществаминосителями и/или добавками (или вспомогательными веществами) и, если желательно, в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями, обладающими терапевтическим или профилактическим действием, приводят в подходящую для введения форму или дозированную форму, которую затем можно использовать в качестве фармацевтического средства в лечении человека или в ветеринарии.

Для получения пилюль, таблеток, таблеток с сахарным покрытием и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, крахмал, например кукурузный крахмал или производные крахмала, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, и т.д. Носители для мягких желатиновых капсул и суппозиториев представляют собой, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, природные или отвержденные масла и т.д. Подходящие носители для получения растворов, например растворов для

- 38 023254 инъекций или эмульсий или сиропов представляют собой, например, воду, физиологический раствор хлорида натрия, спирты, такие как этанол, глицерин, полиолы, сахарозу, инвертный сахар, глюкозу, маннит, растительные масла и т.д. Также можно лиофилизовать соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и использовать полученные лиофилизаты, например, для получения препаратов для инъекций или инфузий. Подходящие носители для микрокапсул, имплантатов или палочек представляют собой, например, сополимеры гликолевой кислоты и молочной кислоты.

Помимо активных соединений и носителей, фармацевтические препараты также могут содержать традиционные добавки, например наполнители, дезинтегранты, связующие, лубриканты, смачивающие вещества, стабилизаторы, эмульгаторы, диспергирующие вещества, консерванты, подсластители, красители, отдушки, ароматизаторы, загустители, разбавители, буферные вещества, растворители, солюбилизирующие вещества, агенты для достижения депо эффекта, соли для изменения осмотического давления, вещества покрытий или антиоксиданты.

Доза активного соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенная для введения, зависит от конкретного случая и обычно адаптирована для конкретных обстоятельств для достижения оптимального эффекта. Таким образом, она зависит от природы и тяжести расстройства, подлежащего лечению, а также от пола, возраста, массы тела и индивидуальной ответной реакции человека или животного, подлежащего лечению, от эффективности и продолжительности действия используемых соединений, от того, является лечение неотложным или хроническим или профилактическим, или от того, вводят или нет другие активные соединения помимо соединений формулы I. Как правило, суточная доза приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг, в частности 0,3 до 5 мг/кг (в каждом случае мг на 1 кг массы тела) является подходящей для введение взрослому с массой тела приблизительно 75 кг для получения желаемых результатов. Суточную дозу можно вводить в виде одной дозы или, особенно когда вводят более высокие количества, ее можно разделить на несколько, например две, три или четыре, раздельных доз. В некоторых случаях, в зависимости от индивидуального ответа, может возникнуть необходимость отклонения в большую или меньшую сторону от конкретной суточной дозы. Разовая суточная доза является предпочтительной.

Соединения формулы I активируют растворимую гуанилатциклазу. Учитывая это свойство, помимо применения в качестве фармацевтически активных соединений в медицине человека и в ветеринарии, их также можно использовать в качестве исследовательских инструментов или в качестве вспомогательных средств для биохимических исследований, в которых предполагается такой эффект на растворимую гуанилатциклазу, а также для диагностических целей, например, в ίη νίίτο диагностике образцов клеток или образцов ткани. Соединения формулы I и их соли, кроме того, можно использовать, как было указано выше, в качестве промежуточных соединений для получения других фармацевтически активных соединений.

Одно или несколько дополнительных фармакологически активных средств можно вводить в сочетании с соединением формулы I. Предполагается, что дополнительное активное средство (или средства) означает фармацевтически активное средство (или средства), которое является активным в организме, включая пролекарства, которые преобразуются в фармацевтически активную форму после введения, которые отличны от соединения формулы I, и также включает формы свободной кислоты, свободного основания и фармацевтически приемлемые соли указанных дополнительных активных веществ. Как правило, любое подходящее дополнительное активное средство или средства, включая, но не ограничиваясь этим, гипотензивные средства, антиатеросклеротические средства, такие как липид-модифицирующее соединение, антидиабетические средства и/или средства против ожирения, можно использовать в любой комбинации с соединением формулы I в виде одной лекарственной формы (комбинация лекарственных средств в виде фиксированной дозы) или можно вводить пациенту в виде одной или нескольких раздельных доз, что делает возможным одновременное или последовательное введение активного средства (совместное введение отдельных активных средств). Примеры дополнительных активных средств, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются этим, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (например, аласеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, мовелтиприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл или трандолаприл), антагонисты рецептора ангиотензина II (например, лозартан, т.е. ί'.ΌΖΛΛΚ®. валсартан, кандесартан, олмесартан, телмесартан и любое из этих лекарственных средств, используемое в сочетании с гидрохлортиазидом, таким как НΥΖΑΑК®); ингибиторы нейтральной эндопептидазы (например, тиорфан и фосфорамидон), антагонисты альдостерона, ингибиторы альдостерон-синтазы, ингибиторы ренина (например, мочевинные производные ди- и три-пептидов (см. патент США № 5116835), аминокислоты и производные (патенты США № 5095119 и 5104869), аминокислотные цепи, связанные непептидными связями (патент США № 5114937), ди- и три-пептидные производные (патент США № 5106835), пептидиламинодиолы (патенты США № 5063208 и 4845079) и пептидил бета-аминоациламинодиолкарбаматы (патент США № 5089471); также ряд других пептидных аналогов, раскрытых в следующих патентах США №№ 5071837; 5064965; 5063207; 5036054; 5036053; 5034512 и 4894437, и малые молекулы-ингибиторы ренина (включая диол сульфонамиды и сульфинилы (патент

- 39 023254

США № 5098924), Ν-морфолино-производные (патент США № 5055466), Ν-гетероциклические спирты (патент США № 4885292) и пирролимидазолоны (патент США № 5075451); также производные пепстатина (патент США № 4980283) и фтор- и хлор-производные статон-содержащих пептидов (патент США № 5066643), эналкреин, КО 42-5892, 65317, СР 80794, Ε8 1005, Ε8 8891, 80 34017, алискирен (2(8),4(8),5(8),7(8)-^(2-карбамоил-2-метилпропил)-5-амино-4-гидрокси-2,7-диизопропил-8-[4-метокси3-(3-метоксипропокси)фенил]октанамид гемифумарат) 8РР600, 8РР630 и 8РР635), антагонисты рецепторов эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (например, силденафил, варденафил и тадалфил), вазодилататоры, блокаторы кальциевых каналов (например, амлодипин, нифедипин, верапармил, дилтиазем, галлопамил, нилудипин, нимодипин, никардипин), активаторы калиевых каналов (например, никорандил, пинацидил, хромакалим, миноксидил, априлкалим, лопразолам), диуретики (например, гидрохлортиазид), симпатолитические средства, бета-адренергические блокаторы (например, пропранолол, атенолол, бисопролол, карведилол, метопролол или метопрололтартат), альфа-адренергические блокаторы (например, доксазоцин, празоцин или альфа-метилдопа), центральные альфа-адренергические агонисты, периферические вазодилататоры (например, гидралазин); гиполипидемическое средства, например, ингибиторы НМС-СоЛ редуктазы, такие как симвастатин и ловастатин, которые являются коммерчески доступными под торговой маркой 2ОСОК® и МЕУЛСОК® в лактоновой пролекарственной форме и функционируют как ингибиторы после введения, и фармацевтически приемлемые соли дигидрокси с открытым кольцом кислотных ингибиторов НМС-СоЛ редуктазы, такие как аторвастатин (в частности, соль кальция, продаваемая под маркой ЫР1ТОК®), розувастатин (в частности, соль кальция, продаваемая под маркой СКЕ8ТОК®), правастатин (в частности, соль натрия, продаваемая под маркой РКАУАСНОЬ®) и флувастатин (в частности, соль натрия, продаваемая под маркой ЬЕ8СОЬ®); ингибитор абсорбции холестерина, такой как эзетимиб (ΖΕΤΙΑ®) и эзетимиб в сочетании с любыми другими гиполипидемическими средствами, такими как ингибиторы НМС-СоА редуктазы, указанные выше, и, в частности, с симвастатином (УУТОКШ®) или с кальций аторвастатином; ниацин в форме немедленного высвобождения или контролируемого высвобождения и, в частности, ниацин в сочетании с ОР антагонистом, таким как ларопипрант (ΤКΕ^ΑРΤIУΕ®) и/или с ингибитором НМС-СоА редуктазы; агонисты рецептора ниацина, такие как аципимокс и ацифран, а также частичные агонисты рецептора ниацина; средства, изменяющие метаболизм, включая инсулин-сенсибилизирующие средства и родственные соединения (например, мураглитазар, глипизид, метформин, розиглитазон), или другие лекарственные средства, полезные для профилактики или лечения указанных выше заболеваний, включая нитропруссид и диазоксид в форме свободной кислоты, свободного основания, и фармацевтически приемлемые солевые формы указанных выше активных средств, где это химически возможно.

Следующие примеры представлены для более полного понимания настоящего изобретения. Если не указано иное, исходные вещества являются коммерчески доступными. Их не следует рассматривать как ограничивающие каким-либо образом настоящее изобретение.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединения, имеющие структуру 1, могут быть получены с использованием последовательности, показанной на схеме 1. Кольцевая структура Ζ представляет собой 5- или 6-членное арильное, гетероциклическое или гетероарильное кольцо. Взаимодействие соединения 2 с аминогуанидингидразоном 3 в спиртовом растворителе, таком как МеОН, пВиОН или 1-ВиОН, и с использованием основания, такого как №ЮМе, NаОΕί, 1-ВиОК, К₂СО₃ или Ν;-ιНСО₃, при температуре 90-150°С приводит к получению пиримидингидразона 4. Реакцию также можно осуществить в отсутствие основания. Кроме того, реакцию также можно осуществить на соответствующем этил- или пропилэфирном соединении 2. Соединение 1 получают путем обработки пиримидингидразона 4 при помощи Си1 и лиганда, такого как транс-^№-диметилциклогексан-1,2-диамин или Ν,Ν'диметилэтилендиамин, в растворителе, таком как ИМР, ИМА или NМР, при температуре от температуры окружающей среды до 160°С. Реакцию также можно осуществить в отсутствие лиганда. Медьопосредованную циклизацию гидразонов с образованием индазолов также можно осуществить с использованием условий, описанных в Ни, К. е! а1. 8уп1йейс Соттипюайопк 2008, 32(2); 249. В дополнение к бромиду 4, медь-опосредованную циклизацию, показанную на схеме 1, также можно осуществить на соответствующем хлориде или йодиде.

- 40 023254

Схема 1

Получение соединения 2 представлено на схеме 2. Депротонирование сложного эфира 5 с использованием основания, такого как ЫНМО8. №ιΗΜΌ8, ΝαΗ или ί-ΌΑ, в растворителе, таком как ТГФ или ΌΜΡ, с последующей обработкой метилйодидом дало в результате сложный эфир 6. Сложные эфиры 5 и 6 могут быть получены из соответствующей карбоновой кислоты путем обработки триметилсилилдиазометаном или метанолом с каталитическим количеством серной кислоты. Сложные эфиры 5 и 6 могут быть получены путем альфа арилирования/гетероарилирования сложных эфиров, как описано в ВисйтаИ, 8.Ь. е! а1. Огдашс Ьейегк 2009, 11(8); 1773 или в 8Ьеп, Н.С. е! а1. Огдашс Ьейегк 2006, 8(7); 1447. Соединения 5 и 6, где К³ представляет собой 5-членный кольцевой гетероцикл, могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области. Например, соединение 5, где К³ представляет собой 2-метил-1,3-оксазол-4-ильную группу, можно получить путем конденсации метилхлорацетоацетата и ацетамида. Соединение 6, где К³ представляет собой 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ильную группу, можно получить из диметилметилмалоната, используя процедуру, описанную в Эи, е! а1. ТейаНейгоп Ьейегк 2006, 47(25); 4271. Соединение 6, где К³ представляет собой 5-метил-1,3-оксазол-2ильную группу, можно получить из диметилметилмалоната, используя процедуру, описанную в НакЬтц А.8.К. е! а1. Огдашс Ьейегк 2004, 6(23); 4391. В другом примере соединение 6, где К³ представляет собой 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ильную группу, можно получить путем реакции метил 2-метилцианоацетата с гидроксиламином и уксусным ангидридом. Соединение 7 получают обработкой соединения 6 бромирующим реагентом, таким как ΝΒ8 и ΑΓΒΝ, в растворителе, таком как тетрахлорид углерода, при температуре кипения с обратным холодильником. Альтернативно, соединение 7 можно получить путем реакции с ΝΒ8 и перхлоратом магния в ацетонитрильном растворителе при комнатной температуре, как описано в Уапд, Ό. е! а1. 1оигпа1 о£ Огдашс СЬетшйу 2002, 67(21); 7429. Соединение 7 также можно получить путем обработки соединения 6 основанием, таким как гидрид натрия, с последующей обработкой при помощи ΝΒ8. Соединение 2 получают из соединения 7 путем реакции с малононитрилом и основанием, таким как гидрид натрия, ΐ-ВиОК, К₂СО₃ или ΌΒυ, в растворителе, таком как ТГФ или ΌΜΡ, при температуре от окружающей среды до 100°С.

Последовательность синтеза, представленная на схеме 2, также может быть использована для получения соответствующего этилового или пропилового сложного эфира соединения 2.

Схема 2

К³ ШМ05 Н^э ΝΒ8 К’

У-СО₂Ме -- _у-СО_гМе -- _у-СО_гМе

Η |_| ,,——ΐ ΑΙΒΝ

Вг

Ме—I

К?

—-СС^Ме

ЫаН или 1-ВиОК

Получение аминогуанидингидразона 3 представлено на схеме 3. Образование дианиона карбоновой кислоты 9 с использованием основания, такого как №ιΗΜΌ8, с последующей обработкой сложным эфиром 8 приводит к получению кетона 10. Кетон 10 можно получить при помощи многочисленных способов, известных специалистам в данной области. Соединение 3 получают путем обработки кетона 10 аминогуанидингидрохлоридом и эфиратом трехфтористого бора в спиртовом растворителе, таком как метанол, при 100°С.

- 41 023254

Схема 3

В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединения со структурой 17 получают, как указано в схеме 4.

Реакция фторальдегида 11 с гидразином при 100°С в растворителе, таком как ΌΜΆ, дает в результате индазол 12. Альтернативно, индазол 12 можно получить из 2-метиланилина, используя процедуру, описанную в РисНагШ, С. с1 а1. 8уйЪе818 1972, 7, 375. Обработка соединения 12 йодирующим реагентом, таким как N18, в растворителе, таком как ΌΟΜ или ацетонитрил, при температуре от окружающей среды до 100°С приводит к получению соединения 13. Реакция соединения 13 с цианидом цинка в присутствии катализатора, такого как Рй₂(йЬа)₃ и ΌΡΡΡ, в растворителе, таком как ΌΜΑ, при температуре 120°С приводит к получению соединения 14. Алкилирование соединения 14 галогенидом К²СН₂1 с использованием основания, такого как карбонат цезия, гидрид натрия или К₂СО₃, в растворителе, таком как ΌΜΡ, ΌΜΑ или ацетонитрил, при температуре от окружающей среды до 100°С приводит к получению соединения 15. Преобразование нитрила 15 в амидин 16 можно осуществить с использованием реагента, такого как амино(хлор)метилалюминий, полученного из триметилалюминия и хлорида аммония, в неполярном растворителе, таком как толуол, при 100°С, как описано в Сапщраб, Р.8. с1 а1. ТейаЬейгои Ьейегк 1990, 31(14); 1969. Реакцию также можно осуществить на соответствующем метиловом сложном эфире соединения 15. Соединение 16 может быть преобразовано в соединение 17, как описано на схеме 1 (соединение 3-4).

В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединения со структурой 20 могут быть получены в последовательности, представленной на схеме 5. Преобразование нитрила 18 в амидин 19 можно осуществить с использованием условий, описанных для преобразования соединения 15 в соединение 16 на схеме 4. Реакция амидина 19 с соединением 2, как описано на схеме 1 (соединение 3-4), приводит к получению соединения 20.

Схема 6 показывает получение нитрильного промежуточного соединения 18. Аминометильное соединение 21 можно подвергнуть взаимодействию с карбоновой кислотой 9 и связующим реагентом, таким как БОС, и органическим основанием, таким как ΌΙΕΑ или ТЕА, в растворителе, таком как ΌΟΜ, с получением амида 22. Это соединение может быть преобразовано в имидазопиридин 23 с использованием оксихлорида фосфора в хлорированном растворителе, таком как ЭСЕ. в условиях кипения с обратным холодильником. Йодирование соединения 23 с получением соединения 24 можно осуществить при помощи N18 в растворителях, таких как ΌΟΜ или ацетонитрил, при температуре окружающей среды или в условиях кипения с обратным холодильником. Нитрил 18 можно получить путем обработки йодида 24 цианидом цинка в присутствии подходящего катализатора, такого как Рй(РРй₃)₄ или Рй₂(йЬа)₃, и лиганда, такого как йррГ, в полярном растворителе, таком как ΌΜΡ.

- 42 023254

Схема 6

Аминометильное соединение 21 можно получить с использованием способов, известных специалистам в данной области. Один конкретный пример получения соединения 21А представлен на схеме 7. Пиридазин 25 может быть преобразован в 2-цианопиридазин 27 с использованием химии, описанной в Оо81а1, V. апб Неий^ск О. Не1егосус1е8 1986, 793. Восстановление нитрила 27 можно осуществить путем гидрирования в условиях высокого давления с использованием подходящего катализатора, такого как палладий на углероде, в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, и подходящей кислоте, такой как хлористо-водородная кислота, с получением 2-аминометилпиридазингидрохлорида 21А.

Аминометильные соединения 21В и 21С могут быть получены, как указано на схеме 8. Добавление диэтилацетамидомалоната к 2-хлор-5-нитропиридину приводит к получению соединения 29. Восстановление соединения 29 водородом и палладием на угле приводит к получению амина 30. Реакция Сандмейера соединения 30 с использованием указанных условий приводит к получению галоген-(хлор- или фтор-) пиридина 31. Омыление соединения 31 основанием с последующей обработкой хлористоводородной кислотой приводит к получению аминометильных соединений 21В и 21С.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области. Одним из таких способов является восстановление кольцевой структуры Ζ в соединениях 1, 17 и 20 до соответствующих тетрагидро- или дигидросоединений с использованием водорода и катализатора, такого как палладий или платина. Это восстановление также можно осуществить с использованием восстановителя, такого как триэтилсилан, и кислоты, такой как ΤΡΆ. Соединения 1, 17 и 20, содержащие галогеновый заместитель, можно преобразовать в соответствующий цианид, описанный на схеме 4 (соединение 13-14), или в гидроксил, как описано в ВисЬтаИ, 8.Ь. е! а1. 1оигпа1 оГ !Ье Атепсап СЬетюа1 8оае(у 2006, 128 (33); 10694, или в другой галоген, как описано в Агуе1а, К.К. е! а1. 8уп1ей 2003, 8, 1145. Галогеновые заместители на соединениях 1, 17 и 20 можно преобразовать в арильные или гетероарильные заместители путем реакции сочетания Сузуки с использованием условий, описанных в ВисЬтаИ, 8.Ь. е! а1. 1оигпа1 оГ (Ье Атепсап СЬетюа1 8ос1е1у 2007, 129 (11); 3358. Соединения 1, 17 и 20, где К³ представляет собой сложный эфир (представлен в виде структуры 32

- 43 023254 на схеме 9), можно преобразовать в К³ 5-членный кольцевой гетероцикл с использованием способов, указанных для соединений 5 и 6 на схеме 2. Дополнительные способы для этого преобразования обобщенно представлены на схеме 9. Сложный эфир 32 может быть преобразован в амид 33 путем обработки аминами, такими как аммиак, гидразин или метилгидразин, в спиртовом растворителе, таком как метанол, при температуре от окружающей среды до 50°С. Ацилирование соединения 33В Νацетилимидазолом приводит к получению ацилгидразинового промежуточного соединения, которое может быть преобразовано в соединение 34А путем обработки тионилхлоридом или в соединение 34В путем обработки реагентом Лоуссона. Соединение 35 получают путем взаимодействия соединения 33С с карбонилдиимидазолом.

Соединения по настоящему изобретению содержат асимметрический центр по углероду, содержащему заместитель К³, который может быть или К- или δ-конфигурации. Эти энантиомерные изомеры можно выделить или разделить с использованием способов, известных специалистам в данной области. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть разделены на чистые изомеры с использованием хиральной 8РС хроматографии. Альтернативно, соединение 2 можно разделить с использованием способа, такого как хиральная 8РС хроматография. Использование энантиомерно чистого соединения 2, как описано на схемах 1, 4 и 5, приводит к получению энантиомерно чистых продуктов 1, 17 и 20. Если не указано иное, примеры в настоящем изобретении представляют собой энантиомерно чистые изомеры (К или 8). Данные приведены для более активного изомера.

В добавление к способам, описанным на схеме 2, соединение 2 (обозначено как этиловый сложный эфир) также можно получить, как показано на схеме 10. Реакция алкил- или арил-магнийбромида с дицианопропеноатом 36А (или 36В) и хлоридом лития в растворителе, таком как ТГФ, приводит к получению соединения 2. Циклоалкил-, гетероарил- и алкинил-магнийгалогениды также являются подходящими реагентами для этой реакции. Соединение 36А (К³ представляет собой СО₂Е1) можно получить, используя процедуру, описанную в 8сп1тап е! а1. 1. Огд. СНет. 1982, 47, 4577. Соединение 36В (К⁴ представляет собой Ме) можно получить, используя процедуру, описанную в Надтетате е! а1. 8упкНе515 1974, 9, 669.

Заместитель К¹, если он отсутствует в исходном веществе (например, соединение 11 на схеме 4), может быть включен в промежуточное соединение на более поздней стадии с использованием способов, известных специалистам в данной области. Например, соединение 14 (К¹ представляет собой Н) может быть преобразовано в бромид (К¹ представляет собой Вг) путем реакции с бромом и серной кислотой. Другой способ показан на схеме 11. Обработка соединения 15А при помощи тСРВА в растворителе, таком как уксусная кислота, при 75°С приводит к получению Ν-оксида, который затем подвергают взаимодействию с оксихлоридом фосфора при 75°С с получением соединения 15В. Соединение 15В может быть преобразовано в соединение 17А с использованием процедур, описанных на схеме 4. Хлорный заместитель в соединение 17А можно преобразовать в различные группы с использованием способов, известных специалистам в данной области. Например, хлорный заместитель может быть преобразован в метокси-, метил- и цианозаместители с использованием условий, показанных на схеме 11 (соединение 17В).

- 44 023254

В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединения со структурой 42 могут быть получены, как показано на схеме 12. Реакция кетона 37 с гидроксиламином приводит к получению оксима, который далее восстанавливают при помощи цинка, с получением аминового соединения 38. Кетоновое соединение 37 можно получить различными способами, известными специалистам в данной области. Обработка соединения 38 метилоксалилхлоридом приводит к получению соединения 39. Циклизацию соединения 39 до соединения 40 можно осуществить с использованием оксихлорида фосфора при 120°С. Преобразование соединения 40 в соединение 42 осуществляют с использованием способов, описанных на схемах 4.

Получение соединения 41А представлено на схеме 13. Алкилирование соединения 43 с использованием основания, такого как гидроксид калия, и катализатора межфазного переноса, такого как бензилтриэтиламмонийхлорид, в дихлорметановом растворителе приводит к получению аминонитрильного соединения 44. Реакция соединения 44 с соединением 45 в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре окружающей среды дает соединение 46. Соединение 45 можно получить путем метилирования этилтиооксамата тетрафторборатом триметилоксония.

Преобразование соединения 46 в соединение 40А осуществляют путем нагревания с 1,1,3,3тетраметоксипропаном при 160°С в спиртовом растворителе, таком как этанол. Соединение 40А затем преобразовывают в амидин 41А с использованием трехстадийной последовательности, показанной на схеме 13.

Схема 13

Соединения, содержащие алкиламинопиримидиновый заместитель (т.е. соединение 49), могут быть получены, как показано на схеме 14. Реакция соединения 47 с трет-бутилнитритом и бромидом меди(11) при 65°С в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, приводит к получению бромида 48. Затем можно осуществить взаимодействие этого соединения с аминами при повышенной температуре (от 50 до 150°С) с получением соединения 49.

- 45 023254

Сложный эфир 32 на схеме 9 может быть преобразован в алкиламид 33 просто путем нагревания с амином. Арил- и гетероариламиды можно получить путем обработки соединения 32 амином и реагентом, таким как 1-РтМ§С1, 1-РтМ§С1, с ЫС1 или А1Ме₃. Альтернативно, амиды могут быть получены из ацилгидразида 33В, как показано на схеме 15. Обработка соединения 33В нитритом натрия или алкилнитритом, таким как трет-бутилнитрит, приводит к получению ацилазида 50. Это соединение затем можно подвергнуть взаимодействию с алкил-, арил- или гетероариламином при температуре окружающей среды с получением амида 33. Альтернативно, ацилазид 50 подвергают перегруппировке Курциуса при повышенной температуре с получением изоцианата, который затем может взаимодействовать с амином с образованием мочевины или спирта, такого как трет-бутанол, с получением карбамата 51, как показано на схеме 15. Карбамат 51 затем можно обработать кислотой, такой как трифторуксусная кислота, с получением первичного амина, который затем может быть использован в различных реакциях, таких как реакция сочетания с карбоновой кислотой или восстановительное аминирование, с получением соединения 52, как показано на схеме 15.

Амид 33А на схеме 9 можно преобразовать в ряд заместителей с использованием способов, известных специалистам в данной области. В добавление к способам, показанным на схеме 9, соединение 33А может быть преобразовано в соответствующий нитрил путем обработки реагентом, таким как оксихлорид фосфора. Альтернативно, амид 33А может взаимодействовать с реагентом Лоуссона с образованием тиоамида, который затем может быть преобразован в ряд гетероциклов, таких как 1,3-тиазол. 1,2,3Триазол можно получить при помощи катализируемой медью реакции алкина 53 и азида, как показано на схеме 16. Альтернативно, соединение 56 можно получить путем алкилирования монозамещенного лактама 55, как показано на схеме 16.

- 46 023254

В схемах синтеза и примерах используются аббревиатуры, имеющие следующие значения, если не указано иное:

воды. = водный	ΑΙΒΝ - 2,2'- Азобисизобутиронитрил
Аг = арил	АиС13 = трихлорид золота
Ас = ацетат	Вп = бензил
ВРэОЕб2 = трифторид бора диэтилэфират	Ь-ВиОК = трет-бутоксид калия
Ви = бутил, Ь-Ви = трет-бутил	Ь-БосгО = ди-трет-бутилдикарбонат
Ь-ВиОЫО = трет-бутилнитрит	конц. = концентрированный
сРг = циклопропил	рви = 1,8- Циазабицикло[4,3,0]ундец-7-ен
άρρ£ = 1,1’- бис(дифенилфосфино)ферроцен	6Ь= дибензилиденацетон
ОСЕ = 1,2-дихлорэтан	ϋΟΜ = дихлорметан
ϋΙΕ= диизопропилэтиламин	ΌΜΕ = 1,2-диметоксиэтан
ОМА, ОМАС = диметилацетамид	ΌΜΡ = Μ,Μ-диметилформамид
ΌΜΑΡ = 4-диметиламинопиридин	ΏΜ5Ο = диметилсульфоксид
Εί. = этил	ЕОС = 1-Этил-3-(3- диметиламинопропил) карбодиимидгидрохлорид
ЕЮАс = этилацетат	ЕЛОН = этанол
экв. = эквивалент(ы)	Ре(асас)3 = ацетилацетонат железа(III)
НОАс = уксусная кислота	ВЭЖХ = Высокоэффективная жидкостная хроматография
ч = час	НМРА= гексаметилфосфорамид
ФРГ = изопропил	ίΡ= изопропиловый спирт
ΙΡΑ, ί-РгОН = изопропанол	ЬОА= диизопропиламид лития
ЬАН = Алюмогидрид лития	ЫНМ05, ЬНМОЗ = лития бис(триметилсилил)амид
Ме = метил	МеОН = метанол
мин» = минуты	Т.пл. = температура плавления
опСРВА= 3-хлорпероксибензойная кислота	ЫМР = Λί-метилпирролидон

- 47 023254

ΝβΗΜϋΞ = бис(триметилсилил)амид натрия	ΝΒ5 = Ν-бромсукцинимид
N15 = Ν-йодсукцинимид	ЯМР = ядерный магнитный резонанс
РСА= фотодиодная матрица	Ρά/С = палладий на активированном угле
ра2 (аьа) з ” трис(дибензилиденацетон) ципалладий (0)	РЬ =“ фенил
Ρά(ΡΡΗ3)4 = тетракис(трифенилфосфин) палладий (0)	Рг = пропил
1РгМдС1 = изопропилмагнийхлорид	ф/дюйм2 = фунтов на квадратный дюйм, манометрическое или избыточное давление
гР = время удерживания	РТГЕ = политетрафторэтилен
КТ = комнатная температура	насыщ» = насыщенный
5ЕС = сверхкритическая жидкостная хроматография	ТЕ- триэтиламин
ТЕА = трифторуксусная кислота	ТГФ = тетрагидрофуран
ТСХ = тонкослойная хроматография	Преп. ТСХ = препаративная тонкослойная хроматография
ТМЗСИ = триметилсилилцианид	ТзС1 = 4-толуолсульфонилхлорид

Следующие примеры представлены для более полной иллюстрации настоящего изобретения и не должны толковаться как ограничивающие объем изобретения в любой форме, если не указано иное:

1) все процедуры осуществляли при комнатной температуре или температуре окружающей среды (КТ), т.е. при температуре в диапазоне 18-25°С;

2) реакции, как правило, осуществляли с использованием коммерчески доступных безводных растворителей в атмосфере инертного газа азота или аргона;

3) реакции с микроволновым нагревом осуществляли с использованием системы Вю(аде ПлЦаЮг™ или СЕМ Ехр1огег®;

4) выпаривание растворителя осуществляли с использованием роторного испарителя при пониженном давлении (4,5-30 мм рт. ст.) с температурой бани вплоть до 50°С;

5) развитие реакций отслеживали методом тонкослойной хроматографией (ТСХ) и/или используемых в тандеме высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с последующей массспектроскопией с электронным распылением (М8), в настоящей заявке называется ЬСМ8, и любое время осуществления реакций указано только для иллюстрации;

6) структуру всех конечных соединений подтверждали по меньшей мере одним из следующих методов: М8 или спектрометрия протонно-ядерного магнитного резонанса (¹Н ЯМР), и чистоту подтверждали по меньшей мере одним из следующих методов: ТСХ или ВЭЖХ;

7) ¹Н ЯМР-спектры регистрировали или на Уапап Иш1у, либо на Уапап Шоуа ПМгитеШ при 400, 500 или 600 МГц с использованием указанного растворителя; в тексте данные ЯМР представлены в виде дельта значений для основных диагностических протонов, данные представлены в миллионных долях (м.д.) по отношению к пикам остаточного растворителя (мультиплетность и число водородов); принятые сокращения, используемые для формы сигнала, представляют собой следующие: с = синглет; д = дублет (видимый); т = триплет (видимый); м = мультиплет; шир. = широкий и т.д.;

8) данные М8 были записаны на установке \Уа1ег5 Мюгота88, соединенной с устройством ВЭЖХ Не\у1е11-Раскагй (АдПеШ 1100) НРЬС и работающей на программном обеспечении МассЕупх/ОрепЬупх; использовали ионизацию электрораспылением с детекцией в режиме положительных (Е8+) или отрицательных (Е8-) ионов и детектором на диодной матрице;

9) очистку соединений при помощи препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ осуществляли на системе Οίίδοη с использованием колонки УМС-Раск Рго С18 (150x20 мм внутренний диаметр), элюируя при 20 мл/мин с градиентом вода/ацетонитрил (0,1% ТЕА) (как правило, 5-95% ацетонитрила), или на системе 81итай/и с использованием колонки 8ипйге Ргер С18 ОВЭ 5 мкм (100x30 мм внутренний диа- 48 023254 метр), элюируя при 50 мл/мин с градиентом вода/ацетонитрил (0,1% ТРА);

10) очистку соединений при помощи препаративной тонкослойной хроматографии (РТСХ) осуществляли на 20x20 см стеклянных пластинах, покрытых силикагелем, коммерчески доступных от АпаНесН или Е. Мегск;

11) колоночную флэш-хроматографию осуществляли на колонке с силикагелем с использованием К1е8е1де1 60, 0,063-0,200 мм (δί0₂) или на картриджной системе Вю!аде δί0₂ с использованием систем Вю!аде Ηοτίζοη и В|о1аде δР-1; или картридже Те1ейупе Рсо δί0₂ с использованием системы СотЫПа^НКГ;

12) химические символы имеют свои обычные значения, и были также использованы следующие сокращения: ч (часы), мин (минуты), об. (объем), мас. (масса), т.кип. (температура кипения), т.пл. (температура плавления), л (литр(литры)), мл (миллилитры), г (грамм(граммы)), мг (миллиграмм(миллиграммы)), моль (моли), ммоль (миллимоли), экв. или эквив. (эквивалент(эквиваленты)), Κ.'₅₀ (молярная концентрация, которая приводит к 50% максимально возможного ингибирования), ЕС₅₀ (молярная концентрация, которая приводит к 50% от максимально возможной эффективности), мкМ (микромолярный), нМ (наномолярный), са (приблизительно/около).

Промежуточное соединение 1. Метил 3,3-дициано-2-метил-2-фенилпропаноат

СО₂Ме

Стадия А. Метил 2-фенилпропаноат.

Триметилсилилдиазометан (2,0 М в гексане, 40 мл, 80 ммоль) добавляли по каплям к раствору рацемической 2-фенилпропионовой кислоты (10,0 г, 66,6 ммоль) в бензоле (100 мл) и метаноле (20 мл), охлажденному на ледяной бане. После завершения добавления реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор затем концентрировали с получением указанного продукта. тЦ=165,1 (М+Н).

Стадия В. Метил 2-бром-2-фенилпропаноат.

Раствор промежуточного соединения со стадии А (10,39 г, 66,6 ммоль) в тетрахлориде углерода (150 мл), ^бромсукцинимида (14,22 г, 80 ммоль) и ΑIΒN (0,547 г, 3,33 ммоль) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Через 4 ч реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/Е!0Ас с получением указанного продукта. ¹Н ЯМР (500 МГц, СНС1₃-а): δ 7,59-7,53 (м, 2Н); 7,37-7,30 (м, 3Н); 3,80 (с, 3Н); 2,31 (с, 3Н).

Стадия С. Метил 3,3-дициано-2-метил-2-фенилпропаноат.

Малононитрил (4,29 г, 65 ммоль) и трет-бутоксид калия (7,29 г, 65 ммоль) добавляли к ТГФ раствору (100 мл), содержащему промежуточное соединение со стадии В (15,8 г, 65 ммоль). Реакционный раствор затем помещали в нагретую до 85°С масляную баню в течение 4 ч. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры и распределяли между насыщенным водным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/Е!0Ас с получением указанного рацемического продукта. ¹Н ЯМР (500 МГц, СНС1₃-ф: δ 7,44-7,42 (м, 3Н); 7,38-7,36 (м, 2Н); 4,50 (с, 1Н); 3,80 (с, 3Н); 2,00 (с 3Н). Рацемическое вещество разделяли на препаративном устройстве Вегдег δΡΟΠ с использованием колонки СЫга1Рак АЭ-Н, 250x30 мм внутренний диаметр, и в качестве элюента использовали δΡС С0₂/метанол.

Промежуточное соединение 2. Метил 3,3-дициано-2-метил-2-(пиридин-2-ил)пропаноат

Стадия А. Метил 2-(пиридин-2-ил)пропаноат.

Метил 2-пиридилацетат (6,81 мл, 50 ммоль) добавляли по каплям к ^ΗМ^δ (1,0 М в ТГФ, 50 мл) и ТГФ (65 мл), охлажденному до 0°С. Через 30 мин к раствору добавляли йодметан (3,97 г, 63,5 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при 0°С раствор концентрировали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/Е!0Ас с получением указанного продукта. ^!Н ЯМР (400 МГц, СНС1₃-ф: δ 8,56 (д, >4,9 Гц, 1Н); 7,66 (тд, >7,6, 1,8 Гц, 1Н); 7,18 (дд, >7,6, 4,9 Гц, 1Н); 3,96 (кв., >7,2 Гц, 1Н); 3,69 (с, 3Н); 1,56 (д, >7,2 Гц, 3Н). тЦ=166,5 (М+Н).

Стадия В. Метил 2-бром-2-(пиридин-2-ил)пропаноат.

Перхлорат магния (0,46 г, 2,08 ммоль) добавляли к раствору ацетонитрила (18 мл), содержащему промежуточное соединение со стадии А (1,04 г, 6,30 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляли ^бромсукцинимид (1,35 г, 7,55 ммоль) и реакционный раствор перемешивали в течение ночи. Раствор затем распределяли между Е!0Ас и 1 N водным раствором NаΗС0₃. Органический слой промы- 49 023254 вали насыщенным солевым раствором, сушили над М§§0₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением указанного продукта. ¹Н ЯМР (400 МГц, ΟΗ₃ΟΝ-ά₃): δ 8,48 (д, 1=4,8 Гц, 1Н); 7,85-7,76 (м, 2Н); 7,327,26 (м, 1Н); 3,72 (с, 3Н); 2,24 (с, 3Н). 4/ζ=244,4 (М+Н).

Стадия С. Метил 3,3-дициано-2-метил-2-(пиридин-2-ил)пропаноат.

Раствор малононитрила (0,413 г, 6,24 ммоль) в ΌΜΡ (7 мл) добавляли к суспензии NаΗ (0,252 г, 6,30 ммоль, 60%) в ΌΜΡ (9 мл), охлажденной до 0°С. Через 10 мин добавляли раствор промежуточного соединения со стадии В (1,438 г, 5,89 ммоль) в ΌΜΡ (7 мл). Реакционный раствор затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор затем распределяли между ЕЮАс и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§§0₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением указанного продукта. ¹Н ЯМР (400 МГц, СНС1₃-ф: δ 8,59 (д, 1=4.8 Гц, 1Н); 7,79 (тд, 1=7,7, 1,8 Гц, 1Н); 7,50 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,32 (дд, 1=7,6, 4,8 Гц, 1Н); 5,25 (с, 1Н); 3,77 (с, 3Н); 2,01 (с, 3Н). т/ζ 230,2 (М+Н).

Рацемическое вещество разделяли на препаративном устройстве Вегдег 8РСП с использованием колонки СЫга1Се1 1А-Н, 250x30 мм внутренний диаметр, и в качестве элюента использовали 8РС С0₂/метанол/МеСК

Промежуточное соединение 3. Метил 3,3-дициано-2-метил-2-(пиразин-2-ил)пропаноат

Стадия А. трет-Бутил 2-(пиразин-2-ил)пропаноат.

Раствор №-1НМЭ8 (1 М в толуоле, 34 9 мл, 34 9 ммоль) добавляли в течение 5 мин к толуольному раствору (200 мл), содержащему хлорпиразин (20 г, 175 ммоль) и трет-бутилпропионат (22,73 г, 175 ммоль), охлажденному до 0°С. Раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию затем гасили насыщенным водным раствором НН₄С1. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением указанного продукта. 4/ζ=209,3 (М+Н).

Стадия В. Метил 2-(пиразин-2-ил)пропаноат.

Трифторуксусную кислоту (30 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения со стадии А (30,1 г, 14 4 ммоль) в ЭСМ (100 мл). После 30 мин перемешивания при комнатной температуре растворитель концентрировали с получением 18 г красного масла. ιπ/ζ=15,3,2 (М+Н). К этому маслу добавляли 50 мл Ме0Н, 200 мл бензола и триметилсилилдиазометан (2,0 М в гексане, 60 мл, 120 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин реакцию гасили трифторуксусной кислотой. Раствор концентрировали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением указанного продукта. ιη/ζ=167,1 (М+Н).

Стадия С. Метил 2-бром-2-(пиразин-2-ил)пропаноат.

Раствор тетрахлорида углерода (150 мл), содержащий промежуточное соединение со стадии В (18 г, 108 ммоль), Ν-бромсукцинимид (26,6 г, 150 ммоль) и ΛΙΒΝ (0,5 г), нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением указанного продукта. 41//=245,1 (М+Н).

Стадия Ό. Метил 3,3-дициано-2-метил-2-(пиразин-2-ил)пропаноат.

Раствор гидрида натрия (0,38 г, 9,4 ммоль, 60%) в ЭМР (15 мл) добавляли к малононитрилу (0,62 г, 9,4 ммоль) в ЭМР (3 мл) при 0°С. Через 10 мин добавляли промежуточное соединение со стадии С (2,1 г, 8,6 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакцию гасили насыщенным водным раствором Ν^Ο. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением указанного продукта. ¹Н ЯМР δ (м.д.) (СНС1₃-ф: 8,85 (1Н, с); 8,65 (1Н, д, 1=2,6 Гц); 8,58 (1Н, с); 5,12 (1Н, с); 3,81 (3Н, с); 2,09 (3Н, с). 4/ζ=231,0 (М+Н).

Промежуточное соединение 4. Этил 3,3-дициано-2-метил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)пропаноат

Стадия А. Этил (32)-3-амино-3-(гидроксиимино)-2-метилпропаноат.

Этил 2-метилцианоацетат (5 г, 39 ммоль) и гидроксиламин (2,6 г, 39 ммоль) растворяли в 50 мл Ме0Н. Раствор нагревали при 50°С в течение ночи. Раствор затем концентрировали и остаток очищали

- 50 023254 при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕкОАс с получением указанного продукта. ΊI ЯМР δ (м.д.) (ΌΜ8Ο-ά₆): 9,05 (1Н, с); 5,40 (2Н, с); 4,06 (2Н, дд, 1=12,8, 7,0 Гц); 3,15 (1Н, м); 1,24 (3Н, д, 1=7,2 Гц); 1,18 (3Н, т, 1=7,1 Гц). μ/ζ=161,1 (Μ+Н).

Стадия В. Этил 2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропаноат.

Уксусный ангидрид (4,6 мл, 49 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения со стадии А (2,6 г, 16,2 ммоль) в пиридине (50 мл). Раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Раствор затем концентрировали для удаления большей части пиридина. Концентрированный раствор разбавляли при помощи ЕкОАс и промывали дважды водой. Органический слой концентрировали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕкОАс с получением указанного продукта. ¹Н ЯМР δ (м.д.) (СНС1₃-ф: 4,19 (2Н, дд, 1=7,2, 3,6 Гц); 3,94 (1Н, м, 1=7,3 Гц); 2,58 (3Н, с); 1,60 (3Н, т, 1=7,3 Гц); 1,25 (3Н, т, 1=7,1 Гц). μ/ζ=185,1 (Μ+Н).

Стадия С. Этил 2-бром-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропаноат.

Раствор тетрахлорида углерода (30 мл), содержащий промежуточное соединение со стадии В (1,9 г, 10,3 ммоль), Ν-бромсукцинимид (3,56 г, 20 ммоль) и ΑΙΒΝ (0,1 г), нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕкОАс с получением указанного продукта. ιη/ζ=263,0 (Μ+Н).

Стадия Ό. Этил 3,3-дициано-2-метил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропаноат.

ЭВИ (2,56 мл, 8,1 ммоль) добавляли по каплям к раствору малононитрила (1,12 г, 17 ммоль) в ТГФ (20 мл), охлажденному до -78°С, и промежуточного соединения со стадии С (1,49 г, 5,66 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 15 мин и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор затем концентрировали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕкОАс с получением указанного продукта. ¹Н ЯМР δ (м.д.) (СНС1₃-ф: 4,79 (1Н, с); 4,30 (2Н, дд, 1=7,1, 2,6 Гц); 2,64 (3Н, с); 2,02 (3Н, с); 1,31-1,25 (3Н, м).

Промежуточное соединение 5. Метил 3,3-дициано-2-метил-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)пропаноат

Стадия А. Метил 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропаноат.

В сосуд высокого давления с завинчивающейся крышкой добавляли ацетамидоксим (0,900 г, 12,2 ммоль) и диметилметилмалонат (3,55 г, 24,3 ммоль) и полученную смесь нагревали при 140°С в течение 4 ч. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕкОАс с получением указанного продукта (бесцветное масло). ¹Н ЯМР (СЭС1₃, 500 МГц) δ 4,09 (1Н, кв., 1=7,4 Гц); 3,76 (3Н, с); 2,41 (3Н, с); 1,79 (3Н, д, 1=7,4 Гц). μ/ζ=171 (Μ+Н).

Стадия В. Метил 2-бром-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропаноат.

Промежуточное соединение со стадии А (0,7 65 г, 4,50 ммоль), ΝΒδ (0,960 г, 5,39 ммоль) и ΜΒΝ (0,037 г, 0,225 ммоль) в 20 мл СС1₄ кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕкОАс с получением указанного продукта (бледно-желтое масло). Ή ЯМР (СЭС1₃, 500 МГц) δ 3,89 (3Н, с); 2,47 (3Н, с); 2,39 (3Н, с). т/ζ 249 (Μ+Н).

Стадия С. Метил 3,3-дициано-2-метил-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропаноат.

К №-)Н (0,525 г, 13,1 ммоль, 60%) в 10 мл ΌΜΡ при 0°С добавляли по каплям малононитрил (0,867 г, 13,1 ммоль) в 10 мл ΌΜΡ. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин добавляли промежуточное соединение со стадии С (2,970 г, 11,92 ммоль) в 5 мл ΌΜΡ. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч. Раствор затем гасили насыщенным водным раствором ΝΉ₄Ο. Смесь экстрагировали при помощи ЕкОАс, сушили при помощи Μ§δΟ₄ и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕкОАс с получением указанного продукта (бесцветное масло). Ή ЯМР (СЭС1₃, 500 МГц) δ 4,83 (1Н, с); 3,91 (3Н, с); 2,48 (3Н, с); 2,10 (3Н, с).

Промежуточное соединение 6. Метил 3,3-дициано-2-метил-2-(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)пропаноат

Стадия А. Метил 2-метил-3-оксо-3-(проп-2-ин-1-иламино)пропаноат.

В сосуд высокого давления с завинчивающейся крышкой добавляли пропаргиламин (3,05 г, 55,4 ммоль) и диметилметилмалонат (8,10 г, 55,4 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕкОАс с получе- 51 023254 нием указанного соединения (белое твердое вещество). ¹Н ЯМР (СИС1₃, 500 МГц) δ 6,82 (1Н, с); 4,164,05 (2Н, м); 3,81 (3Н, с); 3,38 (1Н, кв., 1=7,3 Гц); 2,29-2,26 (1Н, м); 1,51 (3Н, д, 1=7,5 Гц).

Стадия В. Метил 2-(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)пропаноат.

К промежуточному соединению со стадии А (1,46 г, 8,63 ммоль) в 20 мл СН₃СЫ при комнатной температуре добавляли раствор АиС1₃ (0,2 62 г, 0,8 63 ммоль) в 5 мл СН₃СЫ. Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 14 ч и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением указанного продукта (бледно-желтое масло). Ή ЯМР (СИС1₃, 500 МГц) δ 6,78 (1Н, с); 4,07 (1Н, кв., 1=7,4 Гц); 3,79 (3Н, с); 2,37 (3Н, с); 1,67 (3Н, д, 1=7,5 Гц).

Стадия С. Метил 2-бром-2-(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)пропаноат.

Смесь промежуточного соединения со стадии В (0,322 г, 1,903 ммоль), ΝΒ8 (0,373 г, 2,09 ммоль) и АШЫ (0,016 г, 0,095 ммоль) в 15 мл СС1₄ кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением 7: 1 смеси указанного продукта и метил 2-бром-2-[4-(бромметил)-1,3-оксазол-2-ил]пропаноата (бледно-желтое масло). Смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия И. Метил 3,3-дициано-2-метил-2-(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)пропаноат.

К КаН (60%, 0,085 г, 2,1 ммоль) в 5 мл ИМР при 0°С добавляли по каплям малононитрил (0,141 г,

2,13 ммоль) в 3 мл ИМР. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин добавляли промежуточное соединение со стадии С в 5 мл ИМР. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ΝΉ₄Ο. Раствор экстрагировали при помощи ЕЮАс, сушили при помощи М§§0₄ и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением указанного соединения (бледно-желтое масло). ¹Н ЯМР (СИС1₃, 500 МГц) δ 6,82 (1Н, с); 4,86 (1Н, с); 3,87 (3Н, с); 2,38 (3Н, с); 2,05 (3Н, с).

Промежуточное соединение 7. Метил 3,3-дициано-2-метил-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)пропаноат

Стадия А. Метил (2-метил-1,3-оксазол-4-ил)ацетат.

Смесь ацетамида (1,312 г, 22,21 ммоль) и метилхлорацетоацетата в 20 мл 1,4-диоксана и 20 мл толуола нагревали при 120°С в течение 4 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением указанного соединения (бледно-желтое масло). ^!Н ЯМР (СИС1₃, 500 МГц) δ 7,58 (1Н, с); 3,78 (3Н, с); 3,64 (2Н, с); 2,51 (3Н, с).

Стадия В. Метил 2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)пропаноат.

К промежуточному соединению со стадии А (1,35 г, 8,71 ммоль) и НМРА (6,24 г, 34,8 ммоль) в 10 мл ТГФ при -78°С добавляли по каплям раствор ЬИА (2,0 М, 5,22 мл, 10,5 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и добавляли по каплям МеI (1,48 г, 10,45 ммоль). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Реакцию гасили насыщенным водным раствором ΝΉ₄Ο и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили при помощи М§§0₄ и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением указанного соединения (желтое масло). ¹Н ЯМР (СИС1₃, 500 МГц) δ 7,48 (1Н, с); 3,77 (3Н, с); 3,76 (1Н, кв., 1=7,5 Гц); 2,49 (3Н, с); 1,55 (3Н, д, 1=7,5 Гц).

Стадия С. Метил 2-бром-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)пропаноат.

Смесь промежуточного соединения со стадии В (2,336 г, 13,81 ммоль), ΝΒ8 (2,458 г, 13,81 ммоль) и АIΒN (0,113 г, 0,690 ммоль) в 50 мл СС1₄ кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением указанного соединения (желтое масло). Ή ЯМР (СИС1₃, 500 МГц) δ 7,72 (1Н, с); 3,89 (3Н, с); 2,50 (3Н, с); 2,29 (3Н, с).

Стадия И. Метил 3,3-дициано-2-метил-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)пропаноат.

К КаН (60%, 0,293 г, 7,32 ммоль) в 10 мл ИМР при комнатной температуре добавляли по каплям малононитрил (0,483 г, 7,32 ммоль) в 5 мл ИМР. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин добавляли промежуточное соединение со стадии С (1,82 г, 7,32 ммоль) в 10 мл ИМР. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем гасили водой. Смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс, сушили при помощи М§§0₄ и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением указанного соединения (бледножелтое масло). ^!Н ЯМР (СИС1₃, 500 МГц) δ 7,66 (1Н, с); 4,88 (1Н, с); 3,87 (3Н, с); 2,49 (3Н, с); 1,92 (3Н, с). т/ζ 234 (М+Н).

Используя, по существу, те же процедуры, которые описаны для промежуточных соединений 1-7, получали следующие соединения, представленные в табл. 1.

- 52 023254

Таблица 1

Промежуточное соединение	К3	К1	τη/ζ (М+Н)
8	2-Р РЕ	ме	247,1
9	3-Р РЕ	Ме	Не ионизированный
10	4-Р РЕ	Ме	247,2
11	3,5-ди-Р РЕ	Ме	265,0
12	4-С1 РЕ	Ме	Не ионизированный
13	4-Вг РЕ	Ме	307,1
14	4-Ме5О2 РЕ	Ме	307,2
15		ЕД	244,2

16		ЕД	244,2
17	-о	Ме	231,2
18	Ν—х -/Л Ν='	ЕД	245,1
19		Ме	248,0
20	Ν=/	Ме	263,9
21	СО2Ме	Ме	Не ионизированный
22	СО2ЕД	ЕД	Не ионизированный
23	,СР3 А'*	Ме	Не ионизированный
24	н	ЕД	Не ионизированный

- 53 023254

Промежуточное соединение	Данные
11	АН ЯМР (500 МГц, СНС13-с1) : δ 7,46-7,40 (м, 1Н) ; 7,17-7,07 (м, ЗН) ; 4,49 (с, 1Н); 3,82 (с, ЗН) ; 2,00 (с, ЗН).
12	Э) ЯМР (400 МГц, СН3СЫ-а3) = δ 7,49-7,45 (м7 2Н); 7,40-7,35 (м, 2Н); 4,76 (с, 1Н); 3,76 (с, ЗН) ; 1, 90 (с, ЗН) .
13	ХН ЯМР (500 МГц, СН3СИ-с13):б 7,65 (д, Д=8,4 Гц, 2Н); 7,35 (д, Д-8,5 Гц, 2Н) ; 4,80 (с, 1Н) ; 3,79 (с, ЗН); 1,93 (с, ЗН).
21	ХН ЯМР (500 МГц, СНС13-а) : δ 4,58 (с, 1Н); 3,92 (с, ЗН) ; 1, 87 (с, ЗН) .
22	'Н ЯМР (500 МГц, СНС13-а) : δ 4,55 (1 Н, с), 4,41-4,28 (4 Н, м), 1,83 (3 Н, с), 1,35 (6 Н, т, 0=7,15 Гц).
23	ХН ЯМР (500 МГц, СНС13-Д) : δ 4,84 (1Н, с), 3,95 (ЗН, с) , 2, 18 (ЗН, с) .

Промежуточное соединение 25. Этил 2-(дицианометил)-2-метилбут-3-иноат

В колбу, содержащую безводный ЫС1 (25,8 мг, 0,609 ммоль) в ТГФ (1 мл), добавляли раствор этинилмагнийбромида (1,3 мл, 0,640 ммоль, 0,5 М в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин. Полученный раствор затем добавляли по каплям к раствору этил 3,3дициано-2-метилпроп-2-еноата (0,609 мл, 0,609 ммоль, 1 М раствор в бензоле) в ТГФ (22,5 мл), охлажденному до температуры от -10 до -20°С. Этил 3,3-дициано-2-метилпроп-2-еноат получали в соответствии с процедурой, описанной Надцуагс с1 а1. δνηΐΐκδίδ 1974, 9, 669. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин в охлаждающей бане, затем гасили насыщенным водным раствором ЫН₄С1 и затем разбавляли водой и ЕЮАс. Слои разделяли и органический слой сушили (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме. Очистка при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс давала указанный в заголовке продукт в виде прозрачного масла. ¹Н ЯМР (500 МГц, СНС1₃-6): δ 4,34 (кв., 1=7,17 Гц, 2 Н); 4,31 (с, 1 Н); 2,66 (с, 1Н); 1,80 (с, 3Н); 1,35 (т, 1=7,14 Гц, 3Н).

Промежуточное соединение 26. Этил 3,3-дициано-2-метил-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропаноат

Комплекс изопропилмагнийхлорид-ЫС1 (1627 мкл, 2,115 ммоль, 1,3 М в ТГФ) добавляли к раствору 4-йодпиразола (400 мг, 1,923 ммоль) в ТГФ, охлажденному до -30°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ~2 ч при температуре, поддерживаемой между -20 и -30°С. Через 2 ч быстро добавляли этил 3,3-дициано-2-метилпроп-2-еноат (1442 мкл, 1,442 ммоль, 1 М раствор в бензоле), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 мин. Реакцию затем гасили насыщенным водным раствором ПН₄С1 и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой сушили (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме. Очистка при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс давала указанный в заголовке продукт в виде прозрачного масла. ^!Н ЯМР (500 МГц, СНС1₃-6): δ 7,44 (с, 1Н); 7,42 (с, 1Н); 4,44 (с, 1Н); 4,28-4,19 (м, 2Н); 3,86 (с, 3Н); 1,84 (с, 3Н); 1,25 (т, 1=7,12 Гц, 3Н).

- 54 023254

Промежуточное соединение 27. Диэтилциклопропил(дицианометил)пропандиоат о\7°

ΝΟ ΟΝ

Раствор диэтил(дицианометилиден)пропандиоата (4,50 мл, 4,50 ммоль, 1 М раствор в бензоле) в ТГФ (45,0 мл) охлаждали до 0°С и добавляли циклопропилмагнийбромид (9,00 мл, 4,50 ммоль) и хлорид лития (0,191 г, 4,50 ммоль). Диэтил(дицианометилиден)пропандиоат получали аналогично процедуре, описанной 8еп1тап е( а1. 1. Огд. СЬет. 1982, 47, 4577. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи ЕЮАс и гасили насыщенным водным раствором МН₄С1. Слои разделяли и органический слой сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс давала указанный продукт в виде прозрачного масла. 'Н ЯМР (500 МГц, СНС1₃-б): δ 4,41 (с, 1Н); 4,384,26 (м, 4Н); 1,52-1,45 (м, 1Н); 1,33 (т, 1=7,14 Гц, 6Н); 0,86-0,79 (м, 2Н); 0,71-0,66 (м, 2Н).

Используя, по существу, ту же процедуру, которая описана для получения промежуточного соединения 27, получали следующие соединения, представленные в табл. 1А.

Таблица 1А

Промежуточное соединение	К4	Данные
28	ЕЪ	ХН ЯМР (500 МГц, СНС1з-3) : δ 4,53-4,39 (м, 1 Н) ; 4,36-4,26 (м, 4 Н); 2,26 (кв., Л=7,52 Гц, 2 Н); 1,31 (т, Л=7,15 Гц, 6 Н); 1,05 (т, 7=7,51 Гц, 3 Н).
29	1Рг	ХН ЯМР (500 МГц, СНС13-с1) : δ 4,44 (с, 1 Н) ; 4,36 (кв., Д=7,15 Гц, 4 Н) ; 2,79- 2,68 (м, 1 Н); 1,38-1,31 (м, 6 Н); 1,15 (д, 6 Н) .
30	О	ХН ЯМР (500 МГц, СНС13-3) : δ 4,40-4,26 (м, 5 Н); 2,72-2,61 (м, 1 Н); 1,86-1,92 (м, 2 Н); 1,77-1,50 (м, 6 Н); 1,36-1,30 (м, 6 Н) .

Пример 1. 4-Амино-2-[5-хлор-3-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-б] пиримидин-6 -он

Стадия А. 1-(2-Бром-5-хлорфенил)-4,4,4-трифторбутан-1-он.

Раствор натрия бис-(триметилсилил)амида (1,0 М, 194 мл, 194 ммоль) в ТГФ добавляли по каплям при температуре -78°С к раствору ТГФ (400 мл), содержащему метил 2-бром-5-хлорбензоат (16,10 г, 64,5 ммоль) и 4,4,4-трифтормасляную кислоту (9,17 г, 64,5 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин при -78°С раствор нагревали до 0°С и перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Реакцию гасили избытком водного 1 N раствора НС1 (приблизительно 400 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор концентрировали для удаления большей части ТГФ. Раствор затем разбавляли при помощи ЕЮАс и промывали 1 N раствором NаНСО₃ (два раза) и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали.

- 55 023254

Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/Е1ОАс с получением указанного соединения (твердое вещество). ¹Н ЯМР (500 МГц, СЭС1₃): δ 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,41 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 7,33 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н); 3,22 (т, 1=7,8 Гц, 2Н); 2,68-2,56 (м, 2Н).

Стадия В. (2Е)-2-[1-(2-Бром-5-хлорфенил)-4,4,4-трифторбутилиден]гидразинкарбоксимидамид.

В сосуд высокого давления с завинчивающейся крышкой добавляли промежуточное соединение со стадии А (3,22 г, 10,2 ммоль), аминогуанидингидрохлорид (1,69 г, 15,3 ммоль), метанол (25 мл) и диэтилэфират трифторида бора (2,6 мл, 20,4 ммоль). Реакционный раствор нагревали при 100°С в течение 70 мин. Раствор концентрировали и остаток распределяли между Е1ОАс и водным 1 Ν раствором №ЮН. Органическую фазу промывали два раза водным 1 Ν раствором №ЮН и насыщенным солевым раствором (1х). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного соединения в виде смеси Ε,Ζ изомеров гидразона. ¹Н ЯМР (400 МГц, ΓΌ₃Γ’Ν): δ 7,54 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,24-7,17 (м, 1Н); 7,10 (д, 1=2,6 Гц, 1Н); 2,68-2,51 (м, 4Н). т//=371 (М+Н).

Стадия С. 4-Амино-2-{(2Е)-2-[1-(2-бром-5-хлорфенил)-4,4,4-трифторбутилиден]гидразинил}-5метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он.

Раствор в метаноле (4 мл) промежуточного соединения со стадии В (50 мг, 0,135 ммоль), рацемического промежуточного соединения 1 (61,4 ммоль, 0,269 ммоль) и бикарбоната натрия (11,3 мг, 0,135 ммоль) нагревали при 135°С в течение 40 мин в микроволновой печи. Раствор концентрировали и остаток распределяли между Е1ОАс и водой. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. т//=567,2 (М+Н).

Стадия Ό. 4-Амино-2-[5-хлор-3-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-4] пиримидин-6 -он.

Раствор в ΌΜΓ (3 мл) неочищенного промежуточного соединения со стадии С (77 мг, 0,135 ммоль), йодида меди(1) (25,7 мг, 0,135 ммоль) и Ν,Ν'-диметилэтилендиамина (14,3 мг, 0,162 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи Е1ОАс и промывали 10% водным раствором ИН₄ОН (2х), водой (3х) и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием градиента вода/ацетонитрил (с 0,1% ТРА). Выделенное вещество преобразовывали в свободное основание путем суспендирования в Е1ОАс, промывания водным насыщенным раствором NаНСΟ₃ (2х) и насыщенным солевым раствором. Раствор сушили над безводным Мд8О₄, фильтровали, концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/Е1ОАс с получением указанного соединения в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли на колонке СЫга1Рак ГВ с использованием в качестве элюента 7% Е1ОН/гептан с получением указанного соединения. Данные приведены для более быстрого элюирующего энантиомера. ¹Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-4₆): δ (м.д.) 11,23 (1Н, с); 8,86 (1Н, д, 1=9,1 Гц); 8,07 (1Н, д, 1=2,1 Гц); 7,52 (1Н, дд, 1=9,0, 2,1 Гц); 7,37-7,25 (5Н, м); 6,75 (2Н, с); 3,30-3,20 (2Н, м); 2,882,76 (2Н, м); 1,79 (3Н, с). т//=487,1 (М+Н).

Пример 2. 4-Амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-Ό] пиримидин-6 -он

Стадия А. 4,4,5,5,5-Пентафторпентановая кислота.

В водный раствор пентафторпентанола (1 М, 1,0 г, 5,61 ммоль) добавляли тетраэтиламмонийгидросульфат (10,21 мг, 0,045 ммоль). Раствор нагревали до 70°С и в течение 20 мин, добавляли водный раствор перманганата натрия, моногидрат (1,5 М, 1,257 г, 7,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение дополнительных 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через Целит™ (диатомовая земля). Фильтровальную лепешку промывали горячей водой (10 мл). Водный раствор подкисляли до рН 1 концентрированной серной кислотой (200 мкл) и экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром (3х 10 мл). Органические фракции объединяли и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Ή ЯМР (500 МГц, ΓΉ₃Γ’Ν-4₃): δ 2,59 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 2,49-2,39 (м, 3Н).

- 56 023254

Стадия В. 1-(2-Бром-5-хлорфенил)-4,4,5,5,5-пентафторпентан-1-он.

Раствор бис-(триметилсилил)амида натрия (1,0 М, 10 мл, 10 ммоль) в ТГФ добавляли по каплям при температуре -78°С к раствору ТГФ (20 мл), содержащему метил 2-бром-5-хлорбензоат (0,836 г, 3,35 ммоль) и 3,3,4,4,4-пентафторпентановую кислоту (0,644 г, 3,35 ммоль, промежуточное соединение со стадии А).

После перемешивания в течение 15 мин при -78°С раствор нагревали до 0°С и перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Реакцию гасили избытком водного 1 N раствора НС1 (приблизительно 20 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор концентрировали для удаления большей части ТГФ. Раствор затем разбавляли при помощи ЕЮАс и промывали 1 N раствором NаНСОз (два раза) и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением указанного соединения (жидкость). ¹Н ЯМР (500 МГц, СН₃С^<₃): δ 7,64 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 7,56 (д, 1=2,6 Гц, 1Н); 7,40 (дд, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н); 3,23 (т, 1=7,3 Гц, 2Н); 2,61-2,50 (м, 2Н). т//=365,1 (М+Н).

Стадия С. (2Е)-2-[1-(2-Бром-5-хлорфенил)-4,4,5,5,5-пентафторпентилиден]гидразинкарбоксимидамид.

В сосуд высокого давления с завинчивающейся крышкой добавляли промежуточное соединение со стадии В (0,450 г, 1,2 ммоль), аминогуанидингидрохлорид (0,456 г, 6,2 ммоль), метанол (20 мл) и диэтилэфират трифторида бора (0,94 мл, 7,4 ммоль). Реакционный раствор нагревали при 100°С в течение 3 ч. Раствор концентрировали и остаток распределяли между ЕЮАс и водным 1 N раствором №ЮН. Органическую фазу промывали два раза водным 1 N раствором №ЮН и насыщенным солевым раствором (1х). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного соединения в виде смеси Ε,Ζ изомеров гидразона. ¹Н ЯМР (500 МГц, СН₃ОН-<₄): δ 7,60 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 7,26-7,23 (м, 1Н); 7,18 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 2,74 (с, 2Н); 2,56 (с, 2Н). т//=421,2 (М+Н).

Стадия Ό. 4-Амино-2-{(2Е)-2-[1-(2-бром-5-хлорфенил)-4,4,5,5,5-пентафторпентилиден]гидразинил}-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-6-он.

Раствор промежуточного соединения со стадии С (50 мг, 0,12 ммоль) в метаноле (2 мл), промежуточного соединения 1 (54 мг, 0,24 ммоль, медленно элюирующий энантиомер) и NаНСО₃ (10 мг, 0,12 ммоль) нагревали при 135°С в течение 40 мин в микроволновой печи. Метанол концентрировали и остаток переносили в ЕЮАс. Раствор промывали водой (2х), насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия с получением указанного соединения, которое использовали без очистки на следующей стадии. т//=617,2 (М+Н).

Стадия Е. 4-Амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-<] пиримидин-6 -он.

Раствор в ΌΜΡ (2 мл) неочищенного промежуточного соединения со стадии Ό (73 мг, 0,12 ммоль), йодида медиД) (23 мг, 0,12 ммоль) и ^№-диметиламиноциклогексана (17 мг, 0,12 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь в ΌΜΡ фильтровали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием градиента вода/ацетонитрил (с 0,1% ТЕ А) с получением указанного соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, СН₃С.%-<Г,): δ 9,17 (с, 1Н); 8,83-8,78 (м, 1Н); 7,84 (д, 1=3,7 Гц, 1Н); 7,54-7,49 (м, 1Н); 7,38-7,28 (м, 5Н); 5,38 (с, 2Н); 3,31-3,26 (м, 2Н); 2,73-2,66 (м, 2Н); 1,82 (с, 3Н). т//=537,2 (М+Н).

Пример 3. 4-Амино-2-[5-хлор-3-(2,3,6-трифторбензил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-<] пиримидин-6 -он

Стадия А. 1-(2-Бром-5-хлорфенил)-2-(2,3,6-трифторфенил)этанон.

К раствору 2,3,6 трифторфенилуксусной кислоты (5 г, 26,3 ммоль) и метил 2-бром-5-хлорбензоата в безводном ТГФ (53 мл), охлажденному до -78°С, медленно добавляли №)НМО8 (110 мл, 65,7 ммоль, 0,6 М). Реакционную смесь затем нагревали до 0°С. После перемешивания в течение 30 мин реакцию гасили путем добавления водного 1 N раствора НС1 (100 мл). Полученную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали до удаления избытка орга- 57 023254 нических растворителей. Раствор экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х), водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного продукта. ¹1 ЯМР (400 МГц, СО₃СЩ: δ 7,66-7,61 (м, 2Н); 7,40 (дд, 1=8,6, 2,6 Гц, 1Н); 7,25 (м, 1Н); 6,98 (м, 1Н); 4,34 (с, 2Н).

Стадия В. (22)-2-[1-(2-Бром-5-хлорфенил)-2-(2,3,6-трифторфенил)этилиден]гидразинкарбоксимидамид.

В сосуд высокого давления с завинчивающейся крышкой добавляли промежуточное соединение со стадии А (800 мг, 2,20 ммоль), аминогуанидингидрохлорид (280 мг, 2,53 ммоль), метанол (20 мл) и диэтилэфират трифторида бора (0,63 мл, 4,95 ммоль).

После перемешивания при 100°С в течение 1 ч добавляли диэтилэфират трифторида бора (1 мл) и аминогуанидингидрохлорид (200 мг) и реакционный раствор нагревали при 100°С в течение 3 ч. Раствор концентрировали и остаток распределяли между ЕЮАс и водным 1 N раствором №ЮН. Органическую фазу промывали водным 1 N раствором №ЮН (2х), насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор затем фильтровали и концентрировали с получением указанного продукта. т//=419 (М+Н).

Стадия С. 4-Амино-2-{(22)-2-[1-(2-бром-5-хлорфенил)-2-(2,3,6-трифторфенил)этилиден]гидразинил}-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он.

Раствор промежуточного соединения со стадии В (100 мг, 0,24 ммоль) в метаноле (5 мл), промежуточного соединения 1 (109 мг, 0,48 ммоль, энантиомер медленного элюирования) и бикарбоната натрия (20 мг, 0,24 ммоль) нагревали при 135°С в течение 40 мин в микроволновой печи. Раствор концентрировали и остаток распределяли между ЕЮАс и водой. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. т//=615,1 (М+Н).

Стадия Ό. 4-Амино-2-[5-хлор-3-(2,3,6-трифторбензил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он.

Раствор в ΌΜΡ (5 мл) неочищенного промежуточного соединения со стадии С (приблизительно 0,24 ммоль), йодида меди(1) (45,3 мг, 0,24 ммоль) и Ν,Ν'-диметилэтилендиамина (25,2 мг, 0,29 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи ЕЮАс и промывали 10% водным раствором NН₄ОН (2х), водой (2х), 0,5 N раствором НС1 (1 х) и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной тонкослойной хроматографии с использованием в качестве элюента 5% МеОН/СНС1₃. Выделенное вещество снова очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением указанного соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й₆): δ (м.д.) 11,19 (1Н, с); 8,86 (1Н, д, 1=9,0 Гц); 7,93 (1Н, д, 1=2,0 Гц); 7,55-7,43 (2Н, м); 7,34-7,24 (5Н, м); 7,20 (1Н, т, 1=9,7 Гц); 6,74 (2Н, с); 4,46 (2Н, с); 1,77 (3Н, с). т// 575,4 (М+Н).

Пример 4. 4-Амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-(3-метил1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он

Указанное соединение получали из промежуточного соединения со стадии С в примере 2 и промежуточного соединения 5 с использованием процедуры, описанной в примере 2. Рацемическое соединение разделяли при помощи хиральной 8РС хроматографии с использованием колонки ОР Данные представлены для более активного изомера (более медленно элюирующего) соединения. ¹Н ЯМР (ЭМ8О-0₆. 500 МГц) δ 11,68 (1Н, с); 8,83 (1Н, д, 1=9,0 Гц); 8,11 (1Н, Д, 1=2,0 Гц); 7,55 (1Н, ДД, 1=9,0, 2,0 Гц); 7,15 (2Н, с); 3,32-3,29 (2Н, м); 2,84-2,72 (2Н, м); 2,33 (3Н, с); 1,88 (3Н, с). т//=543 (М+Н).

Используя, по существу, те же процедуры, которые описаны в примерах 1-4, получали следующие соединения, представленные в табл. 2 и 3.

- 58 023254

Таблица 2

Пример	К1	к2	к3	т/ζ (М+Н)
5	н	2-Р РЬ	РЬ	465,4
6	С1	2-Р РЬ	РЬ	499,3
7	с1	2-Р РЬ	-О	500,4
8	С1	2-Р РЬ	-о	500,4
9	С1	2,3-ДИР РЬ	РЬ	517,3
10	С1	2,3-ДИР РЬ	о	518,4
11	С1	2,3-диР РЬ	-С	518,4
12	н	2,3,6-триР РЬ	РЬ	501,3
13	С1	СН2РЬ	РЬ	495,4
14	н	СН2СР3	РЬ	453,4
15	Р	СН2СР3	РЬ	471, 3
16	С1	СН2СГ3	4-Р РЬ	505,3
17	С1	СН2СР3	-о	488, 3
18	С1	СН2СР3		488, 3
19	С1	СН2СРз	-А	488,3
20	С1	СН2СР3	\=Ν	489, 3
21	С1	СН(СНз)СРэ	РЬ	501,2
22	н	СН2СР2СР3	РЬ	503,2
23	н	СН2СР2СРз	2-Р РЬ	521,2
24	н	СН2СР2СР3	3-Р РЬ	521,2
25	н	СН2СР2СР3	4-Р РЬ	521,2
26	Р	СН2СР2СР3	РЬ	521,3
27	Р	СН2СР2СРз	2-Р РЬ	539,2
28	С1	СН2СР2СРз	2-Р РЬ	555,2
29	С1	СН2СР2СРз	3-Р РЬ	555,2
30	С1	СН2СР2СР3	4-Р РЬ	555,3
31	С1	СН2СР2СРз	3,5-диР РЬ	573,2
32	н	СН2СР2СРз	4-С1 РЬ	537,3
33	С1	СН2СР2СРз	4-С1 РЬ	571,1
34	С1	СН2СГ2СРз	4-Вг РЬ	615,1

- 59 023254

35	С1	СН2СР2СР3	4-СЫ РН	562,2
36	Η	СНгСР2СР3	4-ОН РН	519,3
37	С1	СН2СР2СР3	4-МеЗО2 РН	615,2
38	Η	СН2СР2СР3	-О Ν=/	540,3
39	Г	СН2СР2СР3	-о	522,3
40	С1	СН2СГ2СРз	Ό Ν=/	538,3
41	С1	СН2СР2СР3	-о- Ν='	556,2
42	н	СН2СР2СРз	-/Л-С1 М=/	538,2
43	С1	СН2СР2СР3	N—*	572,1
44	С1	СН2СР2СР3	А?	539,2
45	С1	СН2СР2СР3	оО А'°	543
46	Р	СН2СР2СРз	Ν-Ζ Л*	527
47	С1	СН2СН2СГ2СРЭ	РН	550,9
48	С1	СН2СР2СР2СРЭ	РН	587,3
49	С1	СН2СР3	С02Ме	469,2
50	С1	СН2СР3	со2ен	483,2
51	Р	СН2СР2СР3	со2ме	503,2
52	С1	СН2СР2СР3	С02Ме	519, 1

- 60 023254

Таблица 3

Пример	А	Ε2	т/ζ {М+Н)
53	ί 3-ν-Ν· οιαΧ? \·	СН2СР2	493,2
54		2,3,6-три-Р РН	507,2
55	ζΑ.	2,3-диР РН	434,4
56	оА	СН2СР3	454,4
57	ςΑ	СН2СР2СР3	504,3

Пример 58. 4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил5,7 -дигидро -6Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-6 -он

Стадия А. 6-Хлор-1Н-индазол.

Уксусный ангидрид (10,0 мл, 106 ммоль) добавляли по каплям к раствору бензола (110 мл), содержащему 5-хлор-2-метиланилин (5,0 г, 35,3 ммоль) и ацетат калия (3,8 г, 38,7 ммоль), при комнатной температуре. Через 10 мин реакционную смесь, которая образовывала вязкую белую суспензию, нагревали до 80°С. В течение 20 мин добавляли трет-бутилнитрит (6,99 мл, 90%, 53,0 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН и перемешивали в течение 10 мин. Раствор концентрировали и к остатку добавляли МеОН (175 мл), ТГФ (30 мл), воду (60 мл) и гидроксид лития, моногидрат (8 г, 195 ммоль). Раствор затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор затем концентрировали и остаток распределяли между ЕЮАс и 0,5 М водным раствором №ЮН. Водную фазу экстрагировали два раза при помощи ЕЮАс. Объединенные органические вещества промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного продукта. Полученное вещество использовали на стадии В без дополнительной очистки. 'Н ЯМР

- 61 023254 (400 МГц, СН₃СЫ-а₃): δ 11,20 (шир. с, 1Н); 8,01 (с, 1Н); 7,75-7,70 (м, 1Н); 7,60 (с, 1Н); 7,13 (дд, 1=8,6, 1,7 Гц, 1Н). т/ζ 153,0 (М+Н).

Стадия А, альтернативная. 6-Хлор-1Н-индазол.

Раствор ΌΜΆ (250 мл), содержащий 4-хлор-2-фторбензальдегид (50 г, 315 ммоль) и гидразинмоногидрат (230 мл, 4730 ммоль), перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Раствор затем перемешивали при 100°С в течение 17 ч. Реакционную смесь, которая представляла собой белую суспензию, охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество собирали при помощи фильтрации, промывали водой и сушили под вакуумом с получением указанного продукта.

Стадия В. 6-Хлор-3-йод-1Н-индазол.

Раствор ацетонитрила (250 мл), содержащий промежуточное соединение со стадии А (6,14 г, 40,2 ммоль) и N18 (9,33 г, 41,4 ммоль), нагревали при 60°С в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до приблизительно 70 мл объема. Реакционную смесь затем разбавляли водой (приблизительно 400 мл). Суспензию перемешивали в течение 10 мин и затем фильтровали. Твердое вещество сушили на воздухе на фильтре с получением указанного продукта. Вещество использовали на стадии С без дополнительной очистки. 'Н ЯМР (400 МГц, СН₃СШ<₃): δ 1,52 (шир. с, 1Н); 7,62 (д, 1=1,7 Гц, 1Н); 7,44 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 7,21 (дд, 1=8,6, 1,7 Гц, 1Н). т/ζ 279,0 (М+Н).

Стадия С. 6-Хлор-1Н-индазол-3-карбонитрил.

Наствор ΌΜΆ (48 мл), содержащий промежуточное соединение со стадии В (4,0 г, 14,36 ммоль), порошок цинка (113 мг, 1,72 ммоль), цианид цинка (1,01 г, 8,86 ммоль); 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (318 мг, 0,58 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (263 мг, 0,29 ммоль), нагревали при 120°С в течение 45 мин. Раствор охлаждали до комнатной температуры и распределяли между ЕЮАс и 0,5 М водным раствором НС1. Органическую фазу промывали два раза 0,5 М водным раствором НС1 и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу затем сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением указанного продукта. ¹Н ЯМР (400 МГц, СН₃СШ<)₃: δ 7,83 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 7,77 (д, 1=1,7 Гц, 1Н); 7,36 (дд, 1=8,7, 1,7 Гц, 1Н). μ/ζ=178,1 (М+Н).

Стадия Ό. 6-Хлор-1 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3 -карбонитрил.

Раствор ацетонитрила (450 мл), содержащий промежуточное соединение со стадии С (30 г, 169 ммоль), карбонат калия (116,6 г, 844 ммоль) и 1,1,1,2,2-пентафтор-4-йодбутан (97,2 г, 354,7 ммоль), кипятили с обратным холодильником в течение 36 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и распределяли между ЕЮАс и водой. Органическую фазу концентрировали и неочищенное вещество фильтровали через слой силикагеля с использованием 10% ЕЮАс/гептан в качестве элюента. Выделенное вещество впоследствии перекристаллизовывали из гептана с получением указанного продукта. ¹Н ЯМР (400 МГц, СН₃СШ<₃): δ 7,87-7,80 (м, 2Н); 7,40 (дд, 1=8,7, 1,7 Гц, 1Н); 4,77 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 2,95-2,78 (м, 2Н). т/ζ 324,1 (М+Н).

Стадия Е. 6-Хлор-1 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3 -карбоксимидамид.

Триметилалюминий (2,0 М в толуоле, 23,17 мл, 46,3 ммоль) добавляли по каплям к суспензии хлорида аммония (2,49 г, 46,5 ммоль) в 69 мл толуола, охлажденной до 0°С. Раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Этот раствор затем добавляли к промежуточному соединению со стадии Ό (3,0 г, 9,27 ммоль) и затем нагревали при 110°С в течение 6 ч. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры и осторожно выливали в силикагель (приблизительно 150 мл) и метанол (приблизительно 250 мл). После перемешивания в течение 1,5 ч суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 'Н ЯМР (400 МГц, СН₃С.%-<Г): выбиранные пики δ 8,26 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 7,70 (д, 1=1,7 Гц, 1Н); 7,24 (дд, 1=8,7, 1,8 Гц, 1Н); 4,67 (т, 1=7,1 Гц, 2Н); 3,01-2,78 (м, 2Н). μ/ζ=341,1 (М+Н).

Стадия Р. 4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-<] пиримидин-6 -он.

В сосуд высокого давления с завинчивающейся крышкой добавляли промежуточное соединение со стадии Е (230 мг, 0,675 ммоль), промежуточное соединение 1 (208 мг, 0,911 ммоль, медленно элюирующий энантиомер), бикарбонат натрия (68,1 мг, 0,810 ммоль) и трет-бутанол (12 мл). Реакционный раствор нагревали при 140°С в течение 75 мин. Раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток распределяли между ЕЮАс и 1 N водным раствором №ЮН. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением указанного соединения. 'Н ЯМР (400 МГц, СН₃СШ<₃): δ 8,87 (с, 1Н); 8,68 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 7,71 (д, 1=1,7 Гц, 1Н); 7,39-7,29 (м, 5Н); 7,27 (дд, 1=8,7, 1,7 Гц, 1Н); 5,22 (с, 2Н); 4,77 (т, 1=7,1 Гц, 2Н); 2,91-2,77 (м, 2Н); 1,82 (с, 3Н). т/ζ 537,2 (М+Н).

- 62 023254

Пример 59. 4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-(3-метил1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он

Указанное соединение получали из промежуточного соединения со стадии Е в примере 58 и промежуточного соединения 5 с использованием процедуры, описанной в примере 58. Рацемическое вещество разделяли при помощи хиральной 8РС хроматографии с получением указанного соединения. Данные представлены для более активного изомера (более медленное элюирование с использованием колонки 01). 'II ЯМР (ΌΜδΘ-ά₆, 500 МГц) δ 11,56 (1Н, с); 8,68 (1Н, д, 1=8,7 Гц); 8,06 (1Н, с); 7,30 (1Н, дд, 1=8,7, 1,7 Гц); 6,95 (2Н, с); 4,85 (2Н, т, 1=6,9 Гц); 2,97-2,88 (2Н, м); 2,34 (3Н, с); 1,90 (3Н, с). т/ζ 543 (М+Н).

Используя, по существу, те же процедуры, которые описаны в примерах 58 и 59, получали следующие соединения, представленные в табл. 4. Данные представлены для более активного энантиомера, за исключением примера 68, соединение которого является рацемическим.

Таблица 4

Пример	Е1	Е^	к3	т/ζ (М+Н)
60	Н	СР3	РЬ	439,2
61	Н	СН2ОСНз	РЬ	415,2
62	Н	ОСН2СН3	РЬ	415,2
63	Н	СР2СР3	РЬ	489,2
64	Н	-г	РЬ	447,2
65	Н	СН2СР3	РЬ	453,3
66	С1	СН2СР3	РЬ	487,3
67	С1	СН2СР3		493
68	С1	СН2СР3	со2ме	469,2
69	н	СН2СР2СРз	РЬ	503,3
70	Р	СН2СР2СР3	РЬ	521,2
71	вг	СН2СГ2СР3	РЬ	581,3
72	н	СН2СР2СР3	2-Р РЬ	520, 7
73	Р	СН2СГ2СР3	2-Р РЬ	538,7

- 63 023254

74	С1	СН2СР2СР3	2-Р РЙ	555,2
75	Н	СН2СР2СР2	4-С1 РЙ	537,3
76	С1	СН2СР2СР3	4-С1 РЙ	571,2
77	С1	СН2СР2СРз	4-Вг РЙ	615,0
78	С1	СН2СР2СР3	4-МеЗО2 Рй	615,2
79	н	СН2СР2СРз	О	504,14
80	С1	СН2СР2СР3		538,3
81	С1	СН2СР2СР3	Ν—Λ -0	539,2
82	С1	СН2СГ2СР3		542
83	Р	СН2СР2СР3	0	527
		ίι^Ι
84		& Η2Ν Гу% Ν / ”	504,2
		Ν' ν._ Α- Ρ	СР3

Пример 85. 4-Амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-(5-метил1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он

Стадия А. 4-Амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбогидразид.

К метанольному раствору (0,5 мл) соединения примера 52 (255 мг, 0,491 ммоль) в сосуде с завинчивающейся крышкой добавляли безводный гидразин (5 мл, 159 ммоль) и воду (0,1 мл, 0,55 ммоль). Полученную смесь нагревали до 50°С в течение 2 ч, затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Избыток гидразина азеотропно отгоняли при помощи ΜеΟН и затем ΩΟΜ с получением указанного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ιη/ζ=519,1 (Μ+Н).

Стадия В. №-Ацетил-4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбогидразид.

К ТГФ (3 мл) раствору промежуточного соединения со стадии А (100 мг, 0,193 ммоль) добавляли 1ацетилимидазол (85 мг, 0,771 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 3 ч, затем очищали при помощи препаративной ТСХ с использованием в качестве элюента 10% ΜеΟН/1% NН₄ΟН/^СΜ с получением указанного продукта. ιη/ζ=561,1 (Μ+Н).

Стадия С. 4-Амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-(5-метил1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он.

К толуольному раствору (1 мл) промежуточного соединения со стадии В (41,3 мг, 0,074 ммоль) в сосуде с завинчивающейся крышкой добавляли реагент Лоуссона (29,8 мг, 0,074 ммоль). Полученную смесь нагревали до 80°С в течение 1,5 ч, затем разбавляли при помощи ЕкОАс и промывали насыщенным

- 64 023254 водным раствором NаΗС0з и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным М^0₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали при помощи препаративной ТСХ с использованием в качестве элюента 5% Ме0Н/0,5% ИН₄0Н/ИСМ с получением указанного соединения. Ή ЯМР (500 МГц, СН₃С^а₃): δ 9,51 (с, 1Н); 8,83 (д, >9,0 Гц, 1Н); 7,89 (д, >2,0 Гц, 1Н); 7,55 (дд, >9,0, 2,0 Гц, 1Н); 6,34 (с, 2Н); 3,37-3,31 (м, 2Н); 2,87-2,63 (м, 5Н); 1,90 (с, 3Н). тЦ=559,1 (М+Н).

Пример 86. 4-Амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-(5-метил1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-6-он

К промежуточному соединению со стадии В в примере 85 (50 мг, 0,089 ммоль) добавляли тионилхлорид (0,1 мл, 1,37 ммоль) и полученную смесь нагревали при 75°С в течение 1,5 ч. Раствор разбавляли при помощи Е!0Ас, промывали 0,5 N раствором №ЮН (3х) и насыщенным солевым раствором (1х). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали при помощи препаративной ТСХ с использованием в качестве элюента 5% Ме0Н/0,5% ИН₄0Н/ИСМ с получением указанного соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, СН₃С^а₃): δ 9,43 (с, 1Н); 8,79 (т, >9,0 Гц, 1Н); 7,89 (д, >1,9 Гц, 1Н); 7,57 (д, >9,0 Гц, 1Н); 5,81 (с, 2Н); 3,32 (м, 2Н); 2,76 (м, 2Н); 2,49 (с, 3Н); 1,92 (с, 3Н). тЦ=543,2 (М+Н).

Используя, по существу, те же процедуры, которые описаны в предыдущих примерах 85 и 86, получали следующие соединения, представленные в табл. 5 и 6.

Таблица 5

Пример	К.1	к3	т/ζ (М+Н)
87	Н	сомн2	470,3
88	С1	СОМН;;	504,1
89	Г	СОЫНМе	502,2
90	С1	соынме	518,1
91	С1	СОМНЕ1	532,2
92	С1	Н Ν-Νχ	598,1
93	н	Ό	525,2
94	С1		545,1

- 65 023254

Таблица 6

Пример	Я?	т/я (М+Н)
95	соынме	518,1
96	N N	559,2
97	А	559,2
98		543,2

Пример 99. 4-Амино-5-метил-5 -фенил-2-[3 -(2,3,6-трифторбензил)-4,6-дигидро-1Н-тиено [3,4с] пиразол-1 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -<] пиримидин-6-он

В пробирку с завинчивающейся крышкой добавляли соединение примера 54 (15 мг, 0,03 ммоль, рацемическое), 1,2-дихлорэтан (1 мл), триэтилсилан (0,7 мл) и ТЕА (0,3 мл). Реакционную смесь нагревали при 75 °С в течение 3 ч. Реакционный раствор затем концентрировали и распределяли между ЕЮАс и 1 N водным раствором №ОН. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над М§8О₄. Неочищенное вещество очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием градиента вода/ацетонитрил (с 0,1% ТЕА) с получением указанного продукта. ¹Н ЯМР (400 МГц, СН₃С^<₃): δ 9,16 (с, 1Н); 7,37-7,27 (м, 5Н); 7,25-7,15 (м, 1Н); 6,99-6,92 (м, 1Н); 5,31 (с, 2Н); 4,32 (т, 1=3,1 Гц, 2Н); 3,99 (с, 2Н); 3,63 (т, 1=3,1 Гц, 2Н); 1,77 (с, 3Н). т//=509,2 (М+Н).

Пример 100. 4-Амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3ил]-5-фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-6-он

В реакционный сосуд объемом 15 мл добавляли соединение примера 69 (13,1 мг, 0,026 ммоль), 5 мл смеси 4/1 МеОН/уксусная кислота и 20 мг 20 мас.% гидроксида палладия на активированном угле. Полученную смесь нагревали до 65°С под давлением 40 фунт/дюйм² (2,8 кг/см² (изб.)) в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через РТЕЕ фильтровальный диск и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием градиента вода/ацетонитрил (с 0,1% ТЕА). Выделенное вещество преобразовывали в свободное основание путем

- 66 023254 суспендирования в ЭСМ и промывки насыщенным раствором NаНСОз (2х) и насыщенным солевым раствором (1 х ). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-0₆): δ 10,95 (с, 1Н); 7,387,24 (м, 5Н); 6,25 (с, 2Н); 4,33 (т, 1=7,1 Гц, 2Н); 2,87-2,72 (м, 4Н); 2,66 (т, 1=6,3 Гц, 2Н); 1,82-1,73 (м, 5Н); 1,68 (д, 1=7,5 Гц, 2Н). т/ζ 507 (М+Н).

Используя, по существу, те же процедуры, которые описаны в примере 100, получали следующие соединения, представленные в табл. 7.

Таблица 7

Пример	А	к2	К3	т/ζ (М+Н)
101	об	СН2СР2СР3	2-Р РН	525,2
102		СН2СР2СР3	з-р рн	525,2
103	»»	СН2СР2СР3	4-Р РН	525,2
104	* об и»	СН2СРз	РН	457,3

Пример 105. 4-Амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(4фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он

Стадия А. Диэтил(ацетиламино)(5-нитропиридин-2-ил)пропандиоат.

К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (46 г, 1 моль, 50% дисперсия в масле) в диметилформамиде (500 мл, получен отгонкой от оксида кальция) медленно добавляли раствор диэтилацетамидомалоната (217 г, 1 моль) в диметилформамиде (1200 мл). После начала реакции суспензию нагревали до 45°С в течение 1,5 ч и затем добавляли 2-хлор-5-нитропиридин (159 г, 1 моль) в ЭМР (800 мл). Смесь становилась темно-коричневой в процессе добавления 2-хлор-5-нитропиридина. Смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляли 1000 мл хлористо-водородной кислоты (0,2 Ν) и затем экстрагировали дихлорметаном (3х 1200 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали с получением темнокоричневого масла. Масло загружали в сухом виде на силикагель и хроматографировали на колонке с сухим силикагелем. Колонку элюировали смесью петролейный эфир-этилацетат (8:1 и затем 5:1). Фракции, содержащие указанное соединение, объединяли и концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества. Мр: 82-83°С.

- 67 023254

Стадия В. Диэтил (ацетиламино)(5-аминопиридин-2-ил)пропандиоат.

Смесь промежуточного соединения со стадии А (115 г, 0,33 моль) и 2,5 г катализатора Ρά/С (10%) в 200 мл метанола гидрировали при 60 фунт/дюйм² (4,2 кг/см² (изб.)) в течение ночи. Смесь фильтровали через Целит™ (диатомовая земля) и фильтрат концентрировали с получением диэтил (5-амино-2пиридил)ацетамидомалоната в виде не совсем белого твердого вещества. Мр: 154-155°С.

Стадия С. Диэтил (ацетиламино)(5-хлорпиридин-2-ил)пропандиоат.

Раствор диэтил (5-амино-2-пиридил)ацетамидомалоната (55 г, 0,17 моль, стадия В) в 200 мл 3,5 Ν хлористо-водородной кислоты охлаждали до -10°С и затем обрабатывали по каплям раствором нитрита натрия (12,2 г, 0,17 моль) в 50 мл воды. Когда добавление было завершено, реакционную смесь перемешивали при температуре 5°С в течение 2 ч и затем добавляли к раствору хлорида меди (69 г, 0,51 моль) в 200 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем разбавляли при помощи 300 мл дихлорметана. Органические фазы отделяли, сушили над М§§0₄ и фильтровали. Растворитель выпаривали с получением темно-зеленого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир = 1:5) с получением указанного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Мр: 89-90°С.

Стадия Ό. 1-(5-Хлорпиридин-2-ил)метанамин.

Диэтил (5-хлор-2-пиридил)ацетамидомалонат (70 г, 0,21 моль, стадия С) растворяли в 95% этаноле (200 мл). К перемешиваемому раствору (2°С) добавляли раствор гидроксида натрия (105 мл, 8 Ν). Через 2 ч смесь охлаждали до 5°С и подкисляли до рН 2 хлористо-водородной кислотой (6 Ν, ~40 мл). Этанол выпаривали при пониженном давлении с получением смеси, содержащей некоторое количество твердого вещества. Смесь обрабатывали хлористо-водородной кислотой (5 Ν, 150 мл) и нагревали до 80°С в течение 4 ч, затем поддерживали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси медленно добавляли раствор гидроксида натрия (4 Ν) до доведения уровня рН до 10. Смесь экстрагировали при помощи ЭСМ (4x200 мл), органические фазы объединяли, сушили над безводным №-ь80₄ и фильтровали. Растворитель выпаривали с получением указанного продукта в виде бледно-желтого масла.

Стадия Е. 1-(5-Хлорпиридин-2-ил)метанамин, гидрохлорид.

Соединение 2-(аминометил)-5-хлорпиридина (18 г, 0,13 моль, со стадии Ό) растворяли в дихлорметане (50 мл) и добавляли раствор хлористо-водородная кислота/метанол (5 М, 50 мл). После перемешивания в течение нескольких минут начиналось осаждение белого твердого вещества. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0-5°С и твердое вещество собирали при помощи фильтрации и фильтрат выпаривали в вакууме с получением некоторого количества не совсем белого твердого вещества. Объединенное твердое вещество промывали небольшим количеством холодного ЭСМ. Продукт сушили в вакууме с получением указанного соединения в виде соли хлористо-водородной кислоты. ¹Н-ЯМР (0М80-0₆, 400 МГц) δ 8,70 (с, 3Н); 8,62 (с, 1Н); 8,0 (дд, 1=2,5, 6 Гц, 1Н); 7,60 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 4,15 (м, 2Н).

Стадия Р. №[(5-Хлорпиридин-2-ил)метил]-4,4,5,5,5-пентафторпентанамид.

К раствору 4,4,5,5,5-пентафторпентановой кислоты (6,44 г, 33,5 ммоль) и промежуточного соединения со стадии Е (5,0 г, 27,9 ммоль) в ЭСМ (100 мл) добавляли ЕЭС (7,49 г, 39,1 ммоль) с последующим добавлением ЭША (24,4 мл, 140 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 ч ее разбавляли при помощи ЭСМ (100 мл) и промывали водой (2х). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением бесцветного масла. ιη/ζ=316,8 (М+Н).

Стадия С. 6-Хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин.

К раствору промежуточного соединения со стадии Р (7,1 г, 22,42 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) добавляли оксихлорид фосфора (10,45 мл, 112 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой нейтрализовали твердым бикарбонатом натрия и затем экстрагировали этилацетатом (3х). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением светло-желтого твердого вещества. ιη/ζ=298,9 (М+Н).

Стадия Н. 6-Хлор-1 -йод-3 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо [ 1,5-а]пиридин.

К раствору промежуточного соединения со стадии С (3,64 г, 12,19 ммоль) в безводном ЭСМ (50 мл) добавляли ΝΙ8 (5,48 г, 24,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и концентрировали. Остаток суспендировали в этилацетате и промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (2х). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением ярко-белого твердого вещества. 4/ζ=424,7 (М+Н).

Стадия I. 6-Хлор-3 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо [ 1,5-а]пиридин-1 -карбонитрил.

К раствору промежуточного соединения со стадии Н (4,32 г, 10,18 ммоль) в ЭМЕ (50 мл) добавляли

- 68 023254 цианид цинка (2,39 г, 20,35 ммоль), Рй₂йЬа₃ (0,47 г, 0,51 ммоль), ЭРРР (0,564 г, 1,02 ммоль) и воду (2,5 мл). Полученный раствор нагревали при 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 15% раствором ПН₄ОН (10 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. т//=323,9 (М+Н).

Стадия I. 6-Хлор-3 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)иммдазо [ 1,5-а]пиридин-1 -карбоксимидамид.

Триметилалюминий (2,0 М толуол, 10 мл, 20 ммоль) добавляли к хлориду аммония (1,07 г, 20 ммоль), суспендированному в толуоле (30 мл), при 0°С. Раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч с получением 0,5 М раствора амино(хлор)метилалюминия в толуоле. К промежуточному соединению со стадии I (2 г, 6,33 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляли амино (хлор) метилалюминий (40 мл 0,5 М раствора в толуоле, 20 ммоль). Полученную смесь оствляли при перемешивании при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили силикагелем и смесью 1:1 метанол-хлороформ (50 мл). Полученную суспензию перемешивали энергично в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля (1) и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали. Остаток суспендировали в воде и экстрагировали при помощи 30% ГРА/СНС1₃ (3х). Органический слой концентрировали в вакууме с получением коричневого твердого вещества. т/х=340,8 (М+1).

Стадия К. 4-Амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(4фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он.

Раствор трет-бутанола (3 мл), содержащего промежуточное соединение со стадии I (200 мг, 0,587 ммоль), промежуточное соединение 10 (173 мг, 0,704 ммоль) и трет-бутоксид калия (40 мг, 0,35 ммоль), нагревали при 110°С в запаянной трубке в течение 40 мин. Реакционную смесь затем очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием смеси вода/ацетонитрил (0,1% ТЕА) с получением указанного продукта. ^!Н ЯМР δ (м.д.) (500 МГц, ПМ8О-й₆): 11,04 (1Н, с); 8,68 (2Н, д, 1=8,5 Гц); 7,28 (2Н, дд, 1=8,5, 5,4 Гц); 7,16 (2Н, т, 1=8,7 Гц); 7,04 (1Н, д, 1=9,8 Гц); 6,42 (2Н, с); 3,34-3,29 (2Н, м, перекрывается с ОМ8О); 2,84 (2Н, м); 1,76 (3Н, с). т/х=555,1 (М+Н).

Пример 106. 4-Амино-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(4фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он

Стадия А. Диэтил (ацетиламино)(5-фторпиридин-2-ил)пропандиоат.

Перемешиваемый раствор промежуточного соединения со стадии В примера 105 (80 г, 0,25 моль) в 200 мл 48% водного раствора НВЕ₄ охлаждали до -5°С. Раствор нитрита натрия (20,7 г, 0,3 моль) в 50 мл воды добавляли по каплям и поддерживали температуру реакционной смеси ниже 0°С. После добавления раствор перемешивали еще в течение 1 ч при температуре ниже 0°С и затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл) и объединенные органические фазы сушили над безводным Мд8О₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением коричнево-желтого масла. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием смеси петролейный эфир/ЕЮАс (5:1-3:1) с получением указанного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.

Стадия В. 1-(5-Фторпиридин-2-ил)метанамин.

К раствору диэтил(5-фтор-2-пиридил)ацетамидомалоната со стадии А (70 г, 0,21 моль) в 200 мл 95% этанола добавляли раствор гидроксида натрия (105 мл, 8 Ν). После кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч смесь охлаждали до 5°С и подкисляли до рН 2 хлористо-водородной кислотой (6 Ν, ~40 мл). Этанол выпаривали из раствора с получением смеси, содержащей некоторое количество твердого вещества, и затем добавляли 150 мл хлористо-водородной кислоты (5 Ν). Смесь нагревали до 80°С в течение 4 ч и затем поддерживали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор гидроксида натрия (4 Ν) медленно добавляли к смеси до доведения уровня рН до 10. Смесь экстрагировали при помощи ЭСМ (4x200 мл) и затем объединенные органические фазы сушили над безводным №-ь8О₄ и фильтровали. Растворитель выпаривали с получением указанного продукта в виде бледно-желтого масла, которое разлагалось при длительном контакте с воздухом. ¹Н-ЯМР (СПСЬ, 400 МГц) δ 8,42 (с, 1Н); 7,4 (м, 2Н); 3,99 (с, 2Н); 1,79 (м, 2Н). т/г=127 (М+Н).

- 69 023254

Стадия С. 1-(5-Фторпиридин-2-ил)метанамин гидрохлорид.

Соединение 2-(аминометил)-5-фторпиридин со стадии В (18 г, 0,14 моль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и добавляли раствор хлористо-водородной кислоты в метаноле (5 М, 50 мл). После перемешивания в течение нескольких минут начиналось осаждение белого твердого вещества. Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 0-5°С и твердое вещество собирали при помощи фильтрации и фильтрат выпаривали с получением не совсем белого твердого вещества. Объединенное твердое вещество промывали небольшим количеством холодного ЭСМ. Продукт сушили при пониженном давлении с получением указанного соединения в виде дигидрохлорида. ¹Н ЯМР (ОМ8О-й₆, 400 МГц) δ 8,70 (3Н, с); 8,62 (1Н, с); 7,8 (1Н, м); 7,64 (1Н, м); 4,13 (2Н, м). т/г=127 (М+Н).

Стадия Ό. 4-Амино-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(4фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он.

Указанное соединение получали из амидинового промежуточного соединения, полученного на стадии С, и промежуточного соединения 10 с использованием процедуры, описанной в примере 105. ¹Н ЯМР δ (м.д.) (500 МГц, ОМ8О-й₆): 11,01 (1Н, с); 8,74 (1Н, дд, 1=10,0, 5,8 Гц); 8,62 (1Н, д, 1=4,9 Гц); 7,29 (2Н, дд, 1=8,5, 5,4Гц); 7,18-7,11 (3Н, м); 6,39 (2Н, с); 3,34-3,29 (2Н, м, перекрывается с ОМ8О); 2,86-2,83 (2Н, м); 1,76 (3Н, с). М8 т//=539,1 (М+Н).

Пример 107. 4-Амино-5-метил-2-[7-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-Ь]пиридазин-5-ил]-5фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -й| пиримидин-6 -он

Стадия А. 2-[(4-Метилфенил)сульфонил] -2,3-дигидропиридазин-3 -карбонитрил.

К раствору пиридазина (3,63 мл, 49,9 ммоль) в ЭСМ (60 мл) добавляли триметилсилилцианид (11,99 мл, 90 ммоль) и алюминийхлорид (20 мг, 0,150 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли по каплям раствор паратолуолсульфонилхлорида (16,38 мл, 86 ммоль) в ЭСМ (100 мл) через капельную воронку в течение 30 мин. Полученный светло-оранжевый раствор оставляли при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением светло-коричневого твердого вещества. К этому веществу добавляли ЕЮН (100 мл). Образовывался белый осадок, который фильтровали через воронку. Осадок промывали этанолом и собирали. т//=262 (М+Н).

Стадия В. Пиридазин-3-карбонитрил.

К раствору промежуточного соединения со стадии А (10 г, 38,3 ммоль) в безводном ТГФ (90 мл) добавляли ΌΒυ (7,21 мл, 47,8 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (40 мл). Полученную смесь разбавляли водой (30 мл) и несколько раз экстрагировали этилацетатом (пока в водном слое больше не оставалось продукта). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетат/гексан с получением белого твердого вещества. ^!Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 9,4 (м, 1Н); 7,9 (м, 1Н); 7,7 (м, 1Н). т/ζ 106 (М+Н).

Стадия С. 1-(Пиридазин-3-ил)метанамин гидрохлорид.

К раствору промежуточного соединения со стадии В (5,96 г, 56,7 ммоль) в МеОН (35 мл) добавляли 6 N раствор НС1 (20,89 мл, 125 ммоль) с последующим добавленим Рй/С (0,905 г, 8,51 ммоль). Реакционную смесь помещали во встряхивающий аппарат Парра на 2 ч при давлении водорода 40 фунт/дюйм² (2,8 кг/см² (изб.)). Реакционную смесь фильтровали через Целит™ (диатомовая земля), промывали при помощи 600 мл МеОН и фильтрат концентрировали.

Остаток несколько раз подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Получали темно-коричневое твердое вещество. т//=110 (М+Н).

Стадия Ό. 4-Амино-5-метил-2-[7-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-Ь]пиридазин-5-ил]-5фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-6 -он.

Указанное соединение получали из амидинового промежуточного соединения, полученного со стадии С и промежуточного соединения 1, с использованием процедуры, описанной в примере 105. ¹Н ЯМР (500 МГц, 1)\18О-й.): δ 11,02 (1Н, с); 9,02 (1Н, дд, 1=9,2, 1,7 Гц); 8,44 (1Н, дд, 1=1,7, 4,1 Гц); 7,84 (1Н, д, 1=5,1 Гц); 7,33-7,26 (4Н, м); 6,98 (1Н, м); 6,4 (2Н, шир. с); 3,34-3,29 (2Н, м, перекрывается с ОМ8О); 2,86- 70 023254

2,83 (2Н, м); 1,76 (3Н, с). т//=503,9 (М+Н).

Пример 108. 4-Амино-5-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-[3-(3,3,4,4,4пентафторбутил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-6-он

Указанное соединение получали из амидинового промежуточного соединения, полученного из 2(аминометил)пиридина и промежуточного соединения 5, с использованием процедуры, описанной в примере 105. Рацемическое вещество разделяли при помощи препаративной ВЭЖХ с использованием колонки ОЭ-Н с получением указанного соединения (быстрый изомер). ¹Н ЯМР (ЭМ8О-б₆, 500 МГц) δ 11,40 (1Н, с); 8,66 (1Н, д, 1=9,2 Гц); 8,36 (1Н, д, 1=7,1 Гц); 7,06 (1Н, дд, 1=9,2, 6,4 Гц); 6,86 (1Н, т, 1=6,7 Гц); 6,67 (2Н, с); 3,35-3,32 (2Н, м, перекрывается с ΌΜ8Ο); 2,93-3,86 (3Н, м); 2,32 (3Н, с); 1,86 (3Н, с). т//=509 (М+Н).

Пример 109. 4-Амино-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он

Указанное соединение получали из амидина, полученного из соединения примера 106 стадии С и промежуточного соединения 5, с использованием процедуры, описанной в примере 105.

Рацемическое вещество разделяли при помощи препаративной ВЭЖХ с использованием колонки АЭ-Н с получением указанного соединения (быстрый изомер). ¹Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά₆, 500 МГц) δ 11,44 (1Н, с); 8,72 (1Н, дд, 1=10,0, 5,4 Гц); 8,64 (1Н, д, 1=4,9 Гц); 7,18-7,14 (1Н, м); 6,73 (2Н, с); 3,32-3,29 (2Н, м, перекрывается с ΌΜ8Ο); 2,92-2,81 (2Н, м); 2,32 (3Н, с); 1,86 (3Н, с). т^=527 (М+Н).

Пример 110. 4-Амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он

Указанное соединение получали из амидина, полученного из соединения примера 105 стадии 1 и промежуточного соединения 5, с использованием процедуры, описанной в примере 105. Рацемическое вещество разделяли при помощи препаративной 8РС с использованием колонки О1 с получением указанного соединения (медленный изомер). ¹Н ЯМР (ЭМ8О-б₆, 500 МГц) δ 11,47 (1Н, с); 8,71 (1Н, с) 8,68 (1Н, д, 1=9,0 Гц); 7,10 (1Н, д, 1=9,7 Гц); 6,77 (2Н, с); 3,38-3,32 (2Н, м, перекрывается с ОМ8О); 2,93-2,83 (2Н, м); 2,34 (3Н, с); 1,88 (3Н, с). т//=543 (М+Н).

- 71 023254

Пример 111. 4-Амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил5-(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он

Указанное соединение получали из амидина, полученного из соединения примера 105 стадии I и промежуточного соединения 6, с использованием процедуры, описанной в примере 105. Рацемическое вещество разделяли при помощи 8РС с использованием колонки ОЭ с получением указанного соединения (быстрый изомер). Ή ЯМР (ИМ8О-4₆, 500 МГц) δ 11,25 (1Н, с); 8,68 (2Н, д, 1=8,8 Гц); 7,07 (1Н, д, 1=10,0 Гц); 6,82 (1Н, с); 6,45 (2Н, с); 3,34-3,30 (2Н, м, перекрывается с ИМ8О); 2,92-2,82 (2Н, м); 2,26 (3Н, с); 1,79 (3Н, с). т^=542 (М+Н).

Пример 112. 4-Амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-

Указанное соединение получали из амидина, полученного из соединения примера 105 стадии 1 и промежуточного соединения 7, с использованием процедуры, описанной в примере 105. Рацемическое вещество разделяли при помощи препаративной 8РС с использованием колонки АО с получением указанного соединения (быстрый изомер). ¹Н ЯМР (ИМ8О-4₆, 500 МГц) δ 11,10 (1Н, с); 8,67 (2Н, т, 1=4,2 Гц); 7,86 (1Н, с); 7,06 (1Н, д, 1=9,9 Гц); 6,46 (2Н, с); 3,34-3,29 (2Н, м, перекрывается с ИМ8О); 2,92-2,84 (2Н, м); 2,36 (3Н, с); 1,64 (3Н, с). т^=542 (М+Н).

Используя, по существу, те же процедуры, которые описаны в примерах 105-112, получали следующие соединения, представленные в табл. 8.

- 72 023254

Таблица 8

Пример	К1	к2		τη/ζ (М+Н)
113	Н	2-Р РН	РН	465,1
114	н	2-Р РН		466,0
115	С1	2-Р РН	ϊ, 'Ο'Ν	505
116	н	2,3-диР РН	РН	483,0
117	Р	2,3-диР РН	РН	501
118	н	2,3-диР РН	4-Р РН	501,2
119	Р	2,3-ДИР РН	4-Р РН	519,2
120	н	2,3-диР РН	-о Υ=Ν	485
121	Р	2,3-диР РН	-О	502,9
122	н	2,3,6-триР РН	РН	501,1
123	г	2,3,6-триР РН	РН	519
124	С1	2,3,6-триР РН	РН	535
125	Р	СН2СР3	РН	470,8
126	С1	СН2СГ3	РН	486,8
127	н	СН2СН2СР2	РН	467,3
128	Р	СН2СН2СРз	РН	485,1
129	С1	СН2СН2СР3	РН	500,7
130	С1	СН2СН2СР3	4-Р РН	518,9
131	С1	СН2СНгСР3	Ν=/	502
132	С1	СН2СН2СГ3		520
133	С1	СН2СН2СРз	-А	503

- 73 023254

134	Н	СН2СР2СР3	РН	502,8
135	Р	СН2СР2СР3	РН	520,9
136	С1	СН2СР2СГз	РН	536, 9
137	н	СН2СР2СГ3	2-Р РН	521, 1
13Э	н	СН2СР2СР3	3-Р РН	521
139	н	СН2СР2СР3	4-Р РН	521,0
140	н	СН2СР2СР3	3,5-диР РН	539
141	н	СН2СР2СРз	^θ-с, м=/	538,0
142	Р	СН2СР2СР3	2-Р РН	539,1
143	Р	СН2СР2СР3	3-Р РН	539,1
144	Р	СН2СР2СРз	3,5-диР РН	557,1
145	Р	СН2СР2СРз	-О М=/	522,1
146	Р	СН2СР2СРз	Ά.'0	527,1
147	Р	СН2СГ2СГ3	со2еь	517,1
148	С1	СН2СР2СРз	2-Р РН	555
149	С1	СН2СР2СРз	3-Р РН	555
150	С1	СН2СР2СР3	3,5-диР РН	573
151	С1	СН2СР2СР3	4-С1 РН	570, 9
152	С1	СН2СР2СР3	-О Ν==/	538
153	С1	СН2СР2СР3		556
154	С1	СН2СР2СР3		538,9
155	С1	СН2СР2СР3		543,1
156	\Γ\ή·θ η2ν. _У\ гупх у/ 1 1 ,Η А	484,3

Пример 157. Этил 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксилат

6-Хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-карбоксимидамид, описанный на стадии Е примера 58, (13,5 г, 39,6 ммоль), бикарбонат калия (7,93 г, 79 ммоль) и промежуточное соединение 22 (10,38 г, 43,6 ммоль) растворяли в 2-пропаноле (150 мл) и нагревали при 80°С в течение 7 ч. Реакционный раствор разбавляли водой и осталяли при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь, которая теперь стала суспензией, фильтровали. Отфильтрованный продукт промывали водой и сушили под вакуумом с продувкой азотом с получением указанного в заголовке соединения. Рацемический продукт разде- 74 023254 ляли при помощи хиральной 8РС хроматографии с использованием колонки СЫга1Се1 ΟΙ или СЫга1Рак Αϋ. ^!Н ЯМР (400 МГц, СН₃СЮй₃): δ 8,64 (д, 1=8,73 Гц, 1Н); 7,70 (с, 1Н); 7,26 (дд, 1=8,72, 1,73 Гц, 1Н);

5,62 (с, 2Н); 4,76 (т, 1=7,11 Гц, 2Н); 4,17 (кв., 1=7,10 Гц, 2Н); 2,93-2,73 (м, 2Н); 1,66 (с, 3Н); 1,17 (т, 1=7,11 Гц, 3Н). ™/ζ=533,1 (Μ+Н).

Пример 158. Этил 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5-карбоксилат

Стадия А. 1Н-Пиразоло[3,4-Ь]пиридин.

Раствор 2-хлорпиридин-3-карбальдегида (20 г, 141 ммоль) и гидразинмоногидрата (60% в воде, 113 г, 2,1 моль) в 140 мл воды нагревали при 100°С в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли при помощи 200 мл ЕЮАс. Водный слой отделяли и экстрагировали при помощи ЕЮАс (3х). Объединенные органические вещества сушили над Μ§δΟ₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением светло-оранжевого твердого вещества, которое кристаллизовали из гексана с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. ^!Н ЯМР (400 МГц, СН₃СЮй₃): δ 11,56 (с, 1Н); 8,51 (дд, 1=4,52, 1,56 Гц, 1Н); 8,17 (дд, 1=8,05, 1,58 Гц, 1Н); 8,05 (с, 1Н); 7,17 (дд, 1=8,05, 4,51 Гц, 1Н).

Стадия В. 3-Йод-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин.

Раствор промежуточного соединения с вышеописанной стадии А (14,3 г, 120 ммоль) и Νйодсукцинимида (28,4 г, 126 ммоль) в ацетонитриле (210 мл) нагревали при 75°С. Через 17 ч добавляли Ν-йодсукцинимид (5,4 г, 24 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 75°С в течение дополнительных 1,5 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Суспензию концентрировали в вакууме для удаления большей части ацетонитрила. Твердое вещество собирали, промывали водой и сушили под вакуумом с продувкой азотом в течение 17 ч с получением указанного в заголовке соединения. ^!Н ЯМР (400 МГц, СН₃СЮй₃): δ 11,85 (с, 1Н); 8,55 (дд, 1=4,53, 1,53 Гц, 1Н); 7,87 (дд, 4=8,11, 1,53 Гц, 1Н); 7,24 (дд, 1=8,11, 4,51 Гц, 1Н). ш^=246,1 (Μ+Н).

Стадия С. 1Н-Пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбонитрил ΌΜΡ раствор (180 мл), содержащий промежуточное соединение со стадии В выше (24,1 г, 98 ммоль), цианид цинка (6,93 г, 59,0 ммоль); 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (4,36 г, 7,87 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (3,60 г, 3,93 ммоль), нагревали при 120°С в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Осажденный продукт собирали и сушили под вакуумом с продувкой азотом с получением указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, СН₃СЮй₃): δ 12,42 (с, 1Н); 8,67 (дд, 1=4,48, 1,53 Гц, 1Н); 8,29 (дд, 1=8,22, 1,53 Гц, 1Н); 7,40 (дд, 1=8,23, 4,48 Гц, 1Н).

Стадия ϋ. 1 -(3,3,4,4,4-Пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбонитрил.

Ацетонитрильный раствор (150 мл), содержащий промежуточное соединение со стадии С выше (10,5 г, 43,7 ммоль), карбонат калия (30,2 г, 219 ммоль) и 1,1,1,2,2-пентафтор-4-йодбутан (23,95 г, 87 ммоль), нагревали при 75°С в течение 48 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли при помощи ЕЮАс. Раствор промывали водой, насыщенным солевым раствором и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, СН₃СЮй₃): δ 8,71 (дд, 1=4,47, 1,51 Гц, 1Н); 8,31 (дд, 1=8,22, 1,52 Гц, 1Н); 7,44 (дд, 1=8,24, 4,48 Гц, 1Н); 4,92 (т, 1=6,98 Гц, 3Н); 3,00-2,82 (м, 2Н). ш^=291,0 (Μ+Н).

Стадия Е. 1 -(3,3,4,4,4-Пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбоксимидамид.

Триметилалюминий (2,0 М в толуоле, 60 мл, 120 ммоль) добавляли по каплям к суспензии хлорида аммония (6,42 г, 120 ммоль) в 180 мл толуола, охлажденного до 0°С. Раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Этот раствор (0,5 М, 146 мл, 72,9 ммоль) затем добавляли к промежуточному соединению со стадии ϋ выше (4,6 г, 15,9 ммоль) и затем нагревали при 110°С в течение 2,5 ч. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры и осторожно выливали на силикагель (70 г) и метанол (750 мл). После перемешивания в течение ночи суспензию фильтровали и отфильтрованное твердое вещество промывали метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. шт^=308,2 (Μ+Н).

Стадия Ρ. Этил 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5-карбоксилат.

Раствор трет-бутанола (40 мл), содержащего промежуточное соединение со стадии Е выше (1,6 г, 5,21 ммоль), бикарбонат калия (1,4 г, 10,4 ммоль) и промежуточное соединение 22 (1,43 г, 6,0 ммоль), нагревали при 85°С в течение 5 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли при помощи ЕЮАс. Раствор промывали водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили

- 75 023254 над Мд8О₄. Раствор фильтровали, концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/Е1ОАс с получением указанного в заголовке соединения. ^!Н ЯМР (400 МГц, СН₃С^4₃): δ 9,15 (с, 1Н); 8,97 (д, 1=8,14 Гц, 1Н); 8,59 (д, 1=4,20 Гц, 1Н); 7,31 (дд, 1=7,97, 4,52 Гц, 1Н); 5,64 (с, 2Н); 4,91 (т, 1=7,15 Гц, 2Н); 4,17 (кв., 1=7,16 Гц, 2Н); 2,97-2,81 (м, 2Н); 1,66 (с, 3Н); 1,71 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). т//=500,1 (М+Н).

Пример 159. 4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид

Аммиак (2,0 М в МеОН, 11 мл, 22 ммоль) добавляли к этил 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксилату, полученному при помощи процедуры, описанной в примере 157, (150 мг, 0,289 ммоль, одиночный энантиомер из 8РС разделения на колонке СЫга1Рак ΛΌ). Полученную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакционный раствор затем концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи препаративной ТСХ с использованием 5% МеОН в ИСМ (с 0,5% ИН₄ОН) в качестве элюента с получением указанного соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-4₆): δ 8,66 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 8,02 (д, 1=1,4 Гц, 1Н); 7,45 (шир. с, 1Н); 7,27 (дд, 1=8,7, 1,7 Гц, 1Н); 7,19 (шир. с, 1Н); 6,79 (шир. с, 2Н); 4,82 (т, 1=6,8 Гц, 2Н); 2,95-2,85 (м, 2Н); 1,56 (с, 3Н). т//=504,1 (М+Н).

Пример 160. 4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-Ы-циклопропил-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид

Циклопропиламин (486 мг, 8,52 ммоль) и 0,5 мл безводного метанола добавляли к этил 4-амино-2[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-карбоксилату, полученному при помощи процедуры, описанной в примере 157 (34 мг, 0,066 ммоль, одиночный энантиомер из 8РС разделения на колонке СЫга1Рак АО). Полученную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакционный раствор затем концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи препаративной ТСХ с использованием в качестве элюента 5% МеОН в ИСМ (с 0,5% ИН₄ОН) с получением указанного продукта. ¹Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-4₆): δ 11,22 (шир. с, 1Н);

8,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 8,04 (с, 1Н); 7,64 (д, 1=3,9 Гц, 1Н); 7,29 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 6,78 (шир. с, 2Н); 4,84 (т, 1=6,7 Гц, 2Н); 2,97-2,87 (м, 2Н); 2,70-2,64 (м, 1Н); 1,57 (с, 3Н); 0,64-0,59 (м, 2Н); 0,52-0,45 (м, 2Н). 111// 544,1 (М+Н).

Пример 161. 4-Амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид

М раствор аммиака в МеОН (28,6 мл, 57,3 ммоль) добавляли к этил 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин5-карбоксилату, полученному при помощи процедуры, описанной в примере 158 (220 мг, 0,441 ммоль), и полученную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента ИСМ/МеОН (с 0,5% ИН₄ОН). Хиральное разделение при помощи 8РС с использованием колонки СЫга1Рак АО обеспечивало оба энантиомера указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О4₆): δ 11,27 (1Н, с); 9,02 (1Н, дд, 1=8,06, 1,62 Гц); 8,64 (1Н, дд, 1=4,50, 1,63 Гц); 7,45 (1Н, с); 7,38 (1Н, дд, 1=8,07, 4,49 Гц); 7,19 (1Н, с); 6,82 (2Н, с); 4,88 (2Н, т, 1=6,80 Гц); 3,04-2,90 (2Н, м); 1,57 (3Н, с). т//=471,1 (М+Н).

- 76 023254

Пример 162. 4-Амино-5-циклопропил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 27, следуя процедуре, описанной в примере 161. ^!Н ЯМР (500 МГц, СН₃0Н-а₃): δ 9,00 (дд, 1=8,08, 1,64 Гц, 1Н); 8,60 (дд, 1=4,54,

1,63 Гц, 1Н); 7,34 (дд, 1=8,09, 4,52 Гц, 1Н); 4,94 (т, 1=7,30 Гц, 3Н); 3,03-2,89 (м, 3Н); 1,83-1,75 (м, 1Н); 0,65-0,53 (м, 4Н). т/ζ 497.0 (М+Н).

Пример 163. 4-Амино-5-циклопропил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5-карбонитрил

4-Амино-5-циклопропил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид, описанный в примере 162 (565 мг, 1,201 ммоль), переносили в пиридин (6 мл) и раствор охлаждали до 0°С. Затем добавляли по каплям оксихлорид фосфора (0,896 мл, 9,61 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 15 мин пиридиновый растворитель концентрировали в вакууме и остаток переносили в ЕЮАс. Смесь затем промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения. Хиральное разделение при помощи 8РС обеспечивало оба энантиомера указанного в заголовке соединения. 'Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΘ-ά₆): δ 9,07 (1Н, д, 1=8,07 Гц);

8,69 (1Н, д, 1=4,42 Гц); 7,44 (1Н, дд, 1=8,08, 4,48 Гц); 7,16 (2Н, с); 4,93 (2Н, т, 1=6,82 Гц); 3,08-2,95 (2Н, м); 1,80-1,73 (1Н, м); 0,93-0,88 (1Н, м); 0,65 (2Н, д, 4=8,31 Гц); 0,55-0,48 (1Н, м). ш//=479,1 (М+Н).

Пример 164. 4-Амино-Ы-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Нпиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид

Циклопропиламин (10,71 мл, 155 ммоль) добавляли к этил 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-5-карбоксилату, полученному при помощи процедуры, описанной в примере 158 (594 мг, 1,189 ммоль), и полученную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс. Хиральное разделение при помощи 8РС с использованием колонки СШга1Рак АЭ-Н обеспечивало оба энантиомера указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΘ-ά₆): δ 9,02 (1Н, д, 1=8,09 Гц); 8,63 (1Н, д, 1=4,45 Гц); 7,63 (1Н, д, 1=4,01 Гц); 7,38 (1Н, дд, 1=8,08, 4,48 Гц); 6,75 (2Н, с); 4,87 (2Н, т, 1=6,77 Гц); 3,03-2,90 (2Н, м); 2,68-2,62 (1Н, м); 1,56 (3Н, с); 0,63-0,54 (2Н, м); 0,51-0,44 (2Н, м). μ/ζ=511,2 (Μ+Н).

Пример 165. 4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-меатил-6-оксо-Нфенил-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-5 -карбоксамид

Триметилалюминий (2,0 М в толуоле, 1,2 мл, 2,4 ммоль) добавляли к раствору анилина (248 мг, 2,66 ммоль) в толуоле (8 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли твердый этил 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-5-карбоксилат, описанный в примере 157 (250 мг, 0,469 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли натрий-калиевую соль винной кислоты (0,5 М водный раствор, 25 мл) и ЕЮАс

- 77 023254 (25 мл) и смесь энергично перемешивали в течение 30 мин. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (2х) и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу затем сушили над М§8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексанЖЮАс с получением указанного продукта. Хиральное разделение при помощи 8РС с использованием колонки СЫта1Рак АО-Н обеспечивало оба энантиомера указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, СН₃С^4₃): δ 9,19 (с, 1Н); 8,55 (д, 1=8,69 Гц, 1Н); 7,64 (с, 1Н); 7,55 (д, 1=8,01 Гц, 2Н); 7,32 (т, 1=7,77 Гц, 2Н); 7,20-7,10 (м, 2Н); 6,45 (с, 2Н); 4,72 (т, 1=7,10 Гц, 2 Н); 2,852,69 (м, 2 Н); 1,79 (с, 3Н). тА=580,2 (М+Н).\

Пример 166. Этил (4-амино-2-(6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-ил)карбамат

Стадия А. 4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбогидразид.

Метанольный раствор (9,5 мл) этил 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксилата, описанного в примере 157 (1,02 г, 1,91 ммоль), и гидразина (3,13 г, 96 ммоль) нагревали при 50°С. Через 1,5 ч раствор концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь растворяли в метаноле и снова концентрировали в вакууме. Оставшееся вещество лиофилизировали из воды и ацетонитрила с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. т//=519,0 (М+Н).

Стадия В. 4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбонилазид.

трет-Бутил нитрит (0,34 мл, 2,8 9 ммоль) добавляли по каплям к ТГФ раствору (3,5 мл), содержащему промежуточное соединение со стадии А выше (300 мг, 0,578 ммоль) и ТРА (50 мкл, 0,636 ммоль), охлажденному до 0°С. Через 50 мин раствор осторожно концентрировали в вакууме (температура <30°С) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. т//=502,0 (М-^+Н).

Стадия С. Этил (4-амино-2-(6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6-оксо6,7 -дигидро -5Н-пирроло [2,3-4] пиримидин-5 -ил)карбамат.

Ацилазид со стадии В выше (37,1 мг, 0,070 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл, 34,3 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ΕΐОΑс. Хиральное разделение с использованием 8РС на колонке СйтаГРак АО обеспечивало оба энантиомера указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, СО₃ОЭ): δ 8,60 (д, 1=4 Гц, 1Н); 7,71 (с, 1Н); 7,23 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 4,79 (т, 1=2,4 Гц, 2Н); 4,03 (м, 2Н); 2,93 (м, 2Н); 1,61 (с, 3Н); 1,21 (м, 3Н). тА=548,0 (М+Н).

Пример 167. 4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-(4,5-диметил-1,3тиазол-2 -ил) -5-метил-5,7 -дигидро -6Н-пирроло [2,3-4] пиримидин-6 -он

Стадия А. 4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карботиоамид.

К раствору 4-амино-2-[6-хлор-1 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3 -ил] -5 -метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксамида, описанного в примере 159 (220 мг, 0,437 ммоль), в толуоле (6 мл) добавляли реагент Лоуссона (265 мг, 0,655 ммоль). В качестве со-растворителя добавляли ацетонитрил для растворения исходного вещества. Полученную смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Растворитель затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексанЖЮАс с получением указанного в заголовке продукта. ^!Н ЯМР (500 МГц, СН₃ОН-4₄): δ 8,55 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 7,89 (с, 1Н); 7,38 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 4,944,85 (м, 2Н); 3,07-2,91 (м, 2Н); 1,91 (с, 3Н). т//=519,9 (М+Н).

Стадия В. 4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-(4,5-диметил-1,3тиазол-2-ил)-5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он.

К раствору промежуточного соединения со стадии А выше (11 мг, 0,021 ммоль) в этаноле (423 мкл), добавляли 3-бром-2-бутанон (32,0 мг, 0,212 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Растворитель затем удаляли в вакууме. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ с использовани- 78 023254 ем в качестве элюента гексан/ЕЮАс (1/1) с получением указанного соединения. Хиральное разделение с использованием 8РС на колонке СЫга1Рак АО обеспечивало оба энантиомера указанного в заголовке соединения. ^!Н ЯМР (500 МГц, СН₃ОН-б₄): δ 8,59 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 7,86 (с, 1Н); 7,36 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 4,92-4,82 (м, 2Н); 3,08-2,88 (м, 2Н); 2,38 (с, 3Н); 2,34 (с, 3Н); 1,94 (с, 3Н). т//=572,0 (М+Н).

Пример 168. 4-Амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он

Стадия А. 4-Амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-5 -карбогидразид.

Гидразин (2 мл, 63,7 ммоль) добавляли к этил 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-5-карбоксилату, полученному при помощи процедуры, описанной в примере 158 (400 мг, 0,761 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Избыток гидразина азеотропно отгоняли путем обработки ацетонитрилом (3x4 мл). Продукт лиофилизировали из смеси вода/ацетонитрил в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. т//=486,01 (М+Н).

Стадия В. 4-Амино-^формил-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-5-карбогидразид.

Муравьиную кислоту (3 мл, 78 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения со стадии А (200 мг, 0,371 ммоль) в ацетонитриле (3 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1,5 ч в сосуде с завинчивающейся крышкой. Смесь охлаждали, концентрировали в вакууме и остаток разбавляли при помощи ЕЮАс. Раствор затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. т//=513,97 (М+Н).

Стадия С. 4-Амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-он.

Реагент Лоуссона (133 мг, 0,328 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения со стадии В (170 мг, 0,298 ммоль) в толуоле (5 мл). Для улучшения растворимости добавляли ТГФ (0,5 мл) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 1 ч в сосуде с завинчивающейся крышкой. Реакционную смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения. Хиральное разделение с использованием 8РС на колонке СЫга1Се1 ОЭ обеспечивало оба энантиомера указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (600 МГц, СО₃ОЭ): δ 9,45 (с, 1Н); 9,04 (дд, 1=7,8, 1,2 Гц, 1Н); 8,60 (дд, 1=4,2, 1,2 Гц, 1Н); 7,36 (дд, 1=7,8, 4,2 Гц, 1Н); 4,94 (т, 1=8,4 Гц, 2Н); 4,56 (шир. с, 2Н); 3,01-2,92 (м, 2Н); 1,98 (с, 3Н). т//=511,95 (М+Н).

Пример 169. 4-Амино-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-он

Стадия А. №-Ацетил-4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-5-карбогидразид.

К раствору промежуточного соединения со стадии А примера 168 (325 мг, 0,67 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляли 1-ацетилимидазол (369 мг, 3,35 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, затем очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента ЭСМ/МеОН (с 0,5% NН₄ΟН) с получением указанного в заголовке продукта. т//=528,0 (М+Н).

Стадия В. 4-Амино-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Нпиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-он.

К промежуточному соединению со стадии А (144 мг, 0,273 ммоль) добавляли приблизительно 15 мл полифосфорной кислоты и полученную смесь нагревали при 125°С в течение 5 ч. Реакционную смесь

- 79 023254 выливали в перемешиваемую смесь водного рН 7 буферного раствора (100 мл) и ЕЮАс (100 мл). Слои разделяли, водную фазу подщелачивали путем добавления порциями твердого К₂СО₃ и экстрагировали еще раз при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали последовательно водным насыщенным раствором NаНСО₃, насыщенным солевым раствором, затем сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением указанного в заголовке продукта. Хиральное разделение с использованием 8ЕС на колонке ОБ-Н обеспечивало оба энантиомера указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, БМ8О-<₆): δ 11,48 (1Н, с); 9,02 (1Н, дд, 1=8,07, 1,57 Гц);

8,64 (1Н, дд, 1=4,50, 1,58 Гц); 7,39 (1Н, дд, 1=8,08, 4,49 Гц); 6,90 (2Н, с); 4,89 (3Н, т, 1=6,81 Гц); 3,04-2,91 (3Н, м); 1,85 (4Н, с). т//=510,1 (М+Н).

Пример 170. 4-Амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5пиримидин-2-ил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-6-он

Раствор в МеОН (2 мл) промежуточного соединения 18 (50 мг, 0,163 ммоль, одиночный энантиомер из хирального разделения при помощи 8ЕС), бикарбоната натрия (14 мг, 0,163 ммоль) и 1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксимидамида, описанного на стадии Е примера 158 (52 мг, 0,212 ммоль), нагревали в микроволновом реакторе при 135°С в течение 45 мин. Раствор охлаждали до комнатной температуры и МеОН удаляли при пониженном давлении. Остаток переносили в ЕЮАс и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над №₂8О₄. Раствор фильтровали, концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента БСМ/МеОН (с NН₄ОН) с получением указанного в заголовке соединения. ^!Н ЯМР (500 МГц, БМ8О-<₆): δ 11,27 (1Н, с); 8,99 (1Н, д, 1=8,06 Гц); 8,81 (2Н, д, 1=4,88 Гц); 8,63 (1Н, д, 1=4,48 Гц); 7,46 (1Н, т, 1=4,89 Гц); 7,36 (1Н, дд, 1=8,06, 4,51 Гц); 6,45 (2Н, с); 4,87 (2Н, т, 1=6,81 Гц); 3,03-2,91 (2Н, м); 1,84 (3 Н, с). т//=506,2 (М+Н).

Пример 171. 4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-[5-оксо4-(пропан-2-ил)-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-6-он

Стадия А. 4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-(5-оксо-4,5дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-6-он.

4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3-<]пиримидин-5-карбогидразид, описанный на стадии А примера 166 (1150 мг, 2,217 ммоль), и 1,1-карбонилдиимидазол (603 мг, 3,71 ммоль) в 15 мл СН₂С1₂ перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду (15 мл) и смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (3х). Объединенный органический слой сушили над №₂8О₄ и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта. ¹Н ЯМР (500 МГц, СБ₃СОСБ₃) δ 1,72 (с, 3Н); 2,76 (м, 2Н); 4,6 (т, 1=7,1 Гц, 2Н); 6,87 (шир., 2Н); 7,03 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 7,43 (с, 1Н); 8,27 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 11,2 (с, 1Н). т//=544,99 (М+Н).

Стадия В. 4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-[5-оксо-4(пропан-2-ил)-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-6-он.

К промежуточному соединению со стадии А выше (120 мг, 0,22 ммоль) и тонкоизмельченному карбонату калия (36,9 мг, 0,264 ммоль) в БМР (3 мл) добавляли 2-йодпропан (35,9 мг, 0,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч при комнатной температуре. В реакционную смесь затем добавляли воду (4 мл) и этилацетат (15 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой сушили над №₂8О₄ и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества. Хиральное разделение с использованием 8ЕС на колонке СЫга1Се1 О1 обеспечивало оба энантиомера указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, СБС1₃) δ 1,31 (д, 1=6,4 Гц, 3Н); 1,33 (д, 1=6,4 Гц, 3Н); 1,77 (с, 3Н); 2,84 (т, 1=7,8 Гц, 2Н); 4,36 (т, 1=6,6 Гц, 1Н); 4,78 (т, 1=7,6 Гц, 2Н); 5,34 (с, 2Н); 7,27 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 7,49 (с, 1Н); 8,51 (д, 1=8,7 Гц, 1Н). т//=587,13 (М+Н).

- 80 023254

Пример 172. 4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-[4(пропан-2-ил)-5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6он

Стадия А. 4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-(5-тиоксо4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он.

Тиофосген (264 мг, 2,23 ммоль) добавляли к ЭСМ (6 мл), ТГФ (4 мл) раствору 4-амино-2-[6-хлор-1(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3 -ил] -5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-й]пиримидин5-карбогидразида, описанного на стадии А примера 166 (1050 мг, 2,03 ммоль), при -78°С. Раствор затем перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь затем упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением продукта в виде белого твердого вещества. ^!Н ЯМР (500 МГц, С1АСОС1А) δ 2,037 (с, 3Н); 3,12(м, 2Н); 4,95 (т, 1=7,1 Гц,, 2Н); 7,08 (шир., 2Н); 7,30 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,94 (с, 1Н); 8,67 (д, 1=8,8 Гц, 1Н). т//=561 (М+Н).

Стадия В. 4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-[4-(пропан2-ил)-5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он.

Указанное соединение получали из промежуточного соединения со стадии А выше, в соответствии с процедурой, описанной на стадии В в примере 171. Хиральное разделение с использованием 8РС на колонке СЫга1Рак АО обеспечивало оба энантиомера указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, СОСР) δ 1,43 (с, 3Н); 1,45 (с, 3Н); 1,91 (с, 3Н); 2,61 (м, 2Н); 3,85 (м, 1Н); 4,61 (т, 1=6,4 Гц, 2Н); 5,08 (с, 2Н); 7,16 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,36 (с, 1Н); 8,51 (д, 1=8,1 Гц, 1Н). т//=603,03 (М+Н).

Пример 173. 4-Амино-5-(1-этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Нпиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он

Этилазид получали путем добавления йодэтана (59,1 мкл, 0,731 ммоль) и азида натрия (43,2 мг, 0,665 ммоль) к ЭМР (2,8 мл, 0,08М) в 4-мл флаконе, завернутом в алюминиевую фольгу. После перемешивания в течение 12 ч 4-амино-5-этинил-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он (пример 219) (52,7 мг, 0,266 ммоль) добавляли к раствору этилазида в ЭМР, затем быстро добавляли сульфат меди(11) (14,14 мг, 0,089 ммоль), аскорбат натрия (53 мг, 0,27 ммоль) и воду (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 24 ч. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и 5% водным раствором хлорида аммония. Водный слой экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме. Очистка при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс давала указанный продукт в виде белого твердого вещества. Хиральное разделение с использованием 8РС на колонке СЫга1Рак 1С обеспечивало оба энантиомера указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, СНС1₃-ф: δ 8,92 (с, 1Н); 8,85 (д, 1=8,09 Гц, 1Н); 8,58 (д, 1=4,37 Гц, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 7,21 (дд, 1=8,05, 4,50 Гц, 1Н); 6,85-6,18 (м, 2Н); 4,96 (т, 1=7,72 Гц, 2Н); 4,39 (кв., 1=7,38 Гц, 2Н); 2,90-2,76 (м, 2Н); 1,87 (с, 3Н); 1,56 (т, 1=7,40 Гц, 3Н). т/ζ = 523,1 (М+Н).

Пример 174. 4-Амино-5-[(циклопропилметил)амино]-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Нпиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он

Стадия А. трет-Бутил {4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5-ил}карбамат.

Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин5-карбогидразида, описанного на стадии А примера 168, используя процедуру, описанную в примере 166 (заменяя этанол трет-бутанолом). ιη/ζ=543,2 (М+Н).

- 81 023254

Стадия В. 4,5-Диамино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил]5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-6-он.

Промежуточное соединение со стадии А (111 мг, 0,205 ммоль) растворяли в ИСМ (2,0 мл) и трифторуксусной кислоте (0,39 мл, 5,12 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разбавляли при помощи Е!0Ас и промывали 1 N водным раствором №ЮН (два раза) и насыщенным солевым раствором. Раствор затем сушили над М^0₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента Ме0Н/Е!0Ас с получением указанного продукта. ιη/ζ=443, 1 (М+Н).

Стадия С. 4-Амино-5-[(циклопропилметил)амино] -5-метил-2-[1 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Нпиразоло [3,4-Ъ]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-6-он.

К промежуточному соединению со стадии В (20 мг, 0,045 ммоль) в Ме0Н (45,2 мкл) и ИСМ (45,2 мкл) добавляли циклопропанкарбальдегид (3,17 мг, 0,045 ммоль) с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (28,7 мг, 0,136 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и гасили водным раствором NаΗС0з. Раствор экстрагировали при помощи Е!0Ас. Органический слой сушили (сульфат натрия), концентрировали в вакууме и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (500 МГц, СНС1₃-а): δ 9,20 (с, 1Н); 8,77 (д, 1=8,07 Гц, 1Н); 8,56 (дд, 1=4,53, 1,58 Гц, 1Н); 7,13 (дд, 1=8,08, 4,50 Гц, 1Н); 5,55 (с, 2Н); 4,95-4,88 (м, 3Н); 2,88-2,74 (м, 2Н); 2,27 (дд, 1=11,46, 6,00 Гц, 1Н); 2,20-1,94 (м, 1Н); 1,54 (с, 3Н); 0,87-0,80 (м, 1Н); 0,48-0,37 (м, 2Н); 0,05-0,00 (м, 2Н). тЦ=497,1 (М+Н).

Пример 175. 4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-5-ил}ацетонитрил

Стадия А. 4-Амино-2-[6-хлор-1 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро6Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-6-он.

Указанное соединение получали из промежуточного соединения 24 и промежуточного соединения со стадии Е примера 58 с использованием процедуры, описанной в примере 157. тЦ=461,1 (М+Н).

Стадия В. трет-Бутил 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6оксо-5,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-7-карбоксилат.

К раствору промежуточного соединения со стадии А выше (219 мг, 0,4 75 ммоль) в ТГФ при комнатной температуре добавляли ИМАР (58,1 мг, 0,475 ммоль) с последующим добавлением по каплям дитрет-бутилдикарбоната (110 мкл, 0,475 ммоль) в виде раствора в ТГФ. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч добавляли насыщенный водный раствор ИН₄С1 и реакционную смесь распределяли между Е!0Ас и водой. Органический слой сушили (сульфат натрия), концентрировали в вакууме и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/Е!0Ас с получением продукта в виде белого твердого вещества. ιη/ζ=559,14 (М-Н).

Стадия С. {4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-5-ил}ацетонитрил.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения со стадии В выше (102 мг, 0,182 ммоль) в ТГФ (3566 мкл) добавляли 2-трет-бутил-1,1,3,3-тетраметилгуанидин (34,2 мкл, 0,182 ммоль) с последующим добавлением 2-бромацетонитрила (19,02 мкл, 0,273 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор ИН₄С1. Реакционную смесь затем распределяли между Е!0Ас и водой. Органический слой сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество переносили в ИСМ (1 мл) и добавляли ТРА (280 мкл, 3,64 ммоль). Через 3 ч реакцию гасили водным раствором NаΗС0₃ и распределяли между водой и Е!0Ас. Органический слой сушили, концентрировали в вакууме и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/Е!0Ас с получением продукта в виде белого твердого вещества. Хиральное разделение с использованием δΡС обеспечивало оба энантиомера указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, СНС1₃-а): δ 8,45 (д, 1=8,72 Гц, 1Н); 7,43 (с, 1Н); 7,18 (дд, 1=8,75, 1,62 Гц, 1Н); 5,48 (с, 2Н); 4,71 (т, 1=7,69 Гц, 2Н); 2,99 (д, 1=16,98 Гц, 1Н); 2,81-2,68 (м, 2Н); 2,67 (д, 1=16,98 Гц, 1Н); 1,68 (с, 3Н). тЦ=500,0 (М+Н).

- 82 023254

Пример 176. 4-Амино-2-(6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил)-Ш циклопропил-5 -метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-<]пиримидин-5-карбоксамид

Стадия А. 3-Циано-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-7-оксид.

1-(3,3,4,4,4-Пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-карбонитрил, описанный на стадии Ό примера 158 (1,818 г, 6,26 ммоль), и 3-хлорпербензойную кислоту (7,1 г, 31,68 ммоль, 77%) в уксусной кислоте (20 мл) перемешивали при 75°С в течение 6 ч. Реакционную смесь затем упаривали при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты. К остатку добавляли смесь гексан/этилацетат (2/1, всего 200 мл) и уровень рН доводили до 7,0~7,5 водным раствором К₂СО₃ при 0°С. Водный слой экстрагировали смесью гексан/этилацетат (2/1, 2x60 мл). Объединенный органический слой сушили над Мд8О₄ и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан/этилацетат с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (500 МГц, СПС1₃): δ 2,86 (м, 2Н); 5,44 (т, 1=7,3 Гц, 2Н); 7,31 (т, 1=8,2 Гц, 1Н); 7,80 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 8,38 (д, 1=5,1 Гц, 1Н). т/ζ 307,02 (М+Н).

Стадия В. 6-Хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ъ]пиридин-3 -карбонитрил.

К промежуточному соединению со стадии А выше (225 мг, 0,735 ммоль) добавляли РОС1₃ (2,8 г, 18,3 ммоль) и смесь перемешивали при 75°С в течение 9 ч. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме для удаления РОС1₃. К остатку добавляли смесь гексан/этилацетат (2/1, 50 мл) и уровень рН доводили до 7,5~8,0 водным раствором К₂СО₃ при 0°С. Водный слой экстрагировали смесью гексан/этилацетат (2/1, 2x20 мл). Объединенный органический слой сушили над №₂8О₄ и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан/этилацетат с получением продукта в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 2,86 (м, 2Н); 4,90 (т, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,42 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 8,17 (д, 1=8,4 Гц, 1Н). т/ζ 325,04 (М+Н).

Стадия С. 6-Хлор-1 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ъ]пиридин-3 -карбоксимидамид.

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения со стадии В выше с использованием процедуры, описанной на стадии Е примера 158. ιη/ζ=341,94 (М+Н).

Стадия Ό. Этил 4-амино-2-(6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил)5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-5-карбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения со стадии С выше и промежуточного соединения 22 с использованием процедуры, описанной на стадии Р примера 158. ¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 1,27 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); 1,79 (с, 3Н); 2,84 (м, 2Н); 4,27 (т, 1=7,1 Гц, 2Н); 4,93 (т, 1=7,7 Гц, 2Н); 5,50 (с, 2Н); 7,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 8,76 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,80 (шир., 1Н). т/ζ 534,08 (М+Н).

Стадия Е. 4-Амино-2-(6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил)-Ш циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-5-карбоксамид.

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения со стадии Ό выше в соответствии с процедурой, описанной в примере 160. Хиральное разделение с использованием 8РС на колонке СЫга1Се1 ОЭ обеспечивало оба энантиомера указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 0,58 (м, 2Н); 0,84 (м, 2Н); 1,80 (с, 3Н); 2,77 (м, 1Н); 2,86 (м, 2Н); 4,91 (м, 2Н); 7,25 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 7,29 (с, 1Н); 8,78 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 9,31 (шир., 1Н). т/ζ = 545,15 (М+Н).

Пример 177. 4-Амино-2-(6-циано-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил)-Ш циклопропил-5 -метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-<]пиримидин-5-карбоксамид

ЭМР раствор (4 мл), содержащий 4-амино-2-(6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4Ъ]пиридин-3-ил)-Шциклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-5-карбоксамид, описанный в примере 176 (149 мг, 0,273 ммоль), цианид цинка (19,3 мг, 0,164 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (15,16 мг, 0,027 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (12,52 мг, 0,014 ммоль), дегазировали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 15 ч при 130°С. Реакционную смесь затем охлаждали и добавляли этилацетат (30 мл) и воду (10 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенный органический слой сушили над №₂8О₄ и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного продукта. Хиральное разделение с использованием 8РС

- 83 023254 на колонке СЫга1Се1 0Ό обеспечивало оба энантиомера указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, СИ₃С0СИз): δ 0,56 (м, 2Н); 0,71 (м, 2Н); 1,73 (с, 3Н); 2,77 (м, 1Н); 3,06 (м, 2Н); 5,02 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 7,00 (шир., 2Н); 7,52 (шир., 1Н); 7,84 (д, 1=8,2 Гц, 1Н); 9,28 (д, 1=8,2 Гц, 1Н). т/ζ 536.1 (М+Н).

Пример 178. 4-Амино-^циклопропил-2-(6-метокси-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3 -ил)-5 -метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид

Метанольный раствор (1,5 мл, безводный), содержащий 4-амино-2-(6-хлор-1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-^циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид, описанный в примере 176 (62 мг, 0,114 ммоль), и метоксид натрия (0,21 мл, 0,91 ммоль, 25% в метаноле), перемешивали в течение 10 ч при 60°С. Реакционную смесь охлаждали и доводили до рН 7,0 водным 2Ν раствором НС1 при 0°С. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного продукта. Хиральное разделение с использованием 8РС на колонке СЫга1Се1 01 обеспечивало оба энантиомера указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, СИ₃С0СИ₃): δ 0,61 (м, 2Н); 0,77 (М, 2Н); 1,83 (с, 3Н); 2,85 (м, 1Н); 3,04 (м, 2Н); 4,05 (с, 3Н); 4,88 (м, 2Н); 6,78 (д, 1=8,7 Гц, 2Н); 7,72 (шир., 1Н); 7,84 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 9,13 (д, 1=8,6 Гц, 1Н). μ/ζ=541,21 (М+Н).

Пример 179. 4-Амино-^циклопропил-5 -метил-2-(6-метил-1 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Нпиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5 -карбоксамид

Метилмагнийбромид (0,42 мл, 0,584 ммоль, 1,4 М в ТГФ) добавляли к раствору ТГФ (1,2 мл) и ЯМР (0,3 мл), содержащему 4-амино-2-(6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин3-ил)^-циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид, описанный в примере 176 (53 мг, 0,097 ммоль), и ацетилацетонат железа(Ш) (34,4 мг, 0,097 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин уровень рН реакционной смеси доводили до 7 при помощи 1 Ν раствора НС1 при 0°С. Реакционную смесь фильтровали через слой Целита™ (диатомовая земля) и фильтрат промывали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические фракции упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного продукта. Хиральное разделение с использованием 8РС на колонке СЫга1Се1 01 обеспечивало оба энантиомера указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, СИ₃С0СИ₃): δ 0,58 (м, 2Н); 0,73 (м, 2Н); 1,78 (с, 3Н); 2,68 (с, 3Н); 2,80 (м, 1Н); 3,10 (м, 2Н); 4,94 (т, 1=7,1 Гц, 2Н); 7,26 (д, 1=8,2 Гц, 2Н); 7,52 (шир., 1Н); 7,79 (шир., 1Н); 8,74 (д, 1=8,2 Гц, 1Н). т^=525,17 (М+Н).

Пример 180. 4-Амино-5-[1-(циклопропилметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-5-метил-2-[1-(3,3,3трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он

Стадия А. 1 -(3,3,3-Трифторпропил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбонитрил. 1Н-Пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбонитрил, описанный на стадии С примера 158 (30 г, 208 ммоль);

3-бром-1,1,1-трифторпропан (44,5 мл, 416 ммоль) и карбонат калия (95 г, 687 ммоль) объединяли в колбе с ацетонитрилом (300 мл) и перемешивали при 40°С. Через 5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и ЕЮАс и добавляли воду. Слои разделяли и водный слой промывали два раза при помощи ЕЮАс. Объединенные органические вещества сушили (Να₂80.₄) и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное вещество использовали без дополнительной очистки. ^!Н ЯМР (500 МГц, ИМ80-й₆): δ 8,77 (д, 1=4,50 Гц, 1Н); 8,46 (д, 1=8,23 Гц, 1Н); 7,51 (дд, 1=8,22, 4,47 Гц, 1Н); 4,86 (т, 1=6,66 Гц, 2Н); 3,10-2,98 (м, 2Н). _Μ/ζ=241,1 (М+Н).

Стадия В. 1 -(3,3,3-Трифторпропил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбоксимидамид.

К промежуточному соединению со стадии А выше (44,4 г, 185 ммоль) в Ме0Н (16 мл) при комнатной температуре добавляли метоксид натрия (13,98 г, 259 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч к реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (42,3 мл, 739 ммоль) и хлорид аммония (12,85 г, 240 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 65°С и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и гасили при помощи ЕЮАс и насыщенного водного раствора №НС0₃. Водный слой удаляли и снова экстрагировали при помощи ЕЮАс (4х). Объединенные

- 84 023254 органические слои промывали 20% насыщенным солевым раствором и сушили над №₂8О₄, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Добавляли ЕЮАс и осажденный продукт фильтровали и промывали метил трет-бутиловым эфиром. Твердое вещество сушили при комнатной температуре в вакуумной печи в течение ночи и вещество использовали без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (500 МГц, СН₃ОНй₄): δ 8,74 (д, 1=4,57 Гц, 1Н); 8,52 (д, 1=8,32 Гц, 1Н); 7,51 (дд, 1=8,31, 4,44 Гц, 1Н); 4,96 (т, 1=6,91 Гц, 3Н); 3,08-2,97 (м, 2Н). т//=258,3 (М+Н).

Стадия С. 4-Амино-5-этинил-5-метил-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-6 -он.

Промежуточное соединение со стадии В выше (750 мг, 2,92 ммоль), промежуточное соединение 25 (555 мг, 2,92 ммоль) и бикарбонат калия (613 мг, 6,12 ммоль) объединяли в колбе с последующим добавлением 1-ВиОН (7,3 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и разбавляли водой и ЕЮАс. Органический слой отделяли и сушили (сульфат натрия). Очистка при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс давала продукт в виде не совсем белого твердого вещества. ^!Н ЯМР (500 МГц, СНС1₃-й): δ 8,85 (д, 1=7,91 Гц, 1Н); 8,60 (д, 1=4,48 Гц, 1Н); 7,26 (с, 1Н); 5,18 (с, 2Н); 4,92 (т, 1=7,59 Гц, 2Н); 2,96-2,84 (м, 2Н); 2,51 (с, 1Н); 1,78 (с, 3Н). т/ζ = 402,1 (М+Н).

Стадия Ό. 4-Амино-5-[1-(циклопропилметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-5-метил-2-[1-(3,3,3трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он.

К (бромметил)циклопропану (150 мг, 0,822 ммоль) в ОМЕ (2492 мкл) добавляли азид натрия (50,2 мг, 0,772 ммоль) в сосуде, завернутом в алюминевую фольгу, объемом 4 мл. Раствор оставляли при перемешивании в течение 16 ч при комнатной температуре. К раствору азида добавляли воду (1,5 мл), промежуточное соединение со стадии С (100 мг, 0,249 ммоль), сульфат меди(П) (15,91 мг, 0,100 ммоль) и аскорбат натрия (49,4 мг, 0,249 ммоль). Раствор нагревали до 40°С и перемешивали в течение дополнительных 24 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через слой Целита™ (диатомовая земля) и распределяли между ЕЮАс и водой. Органический слой отделяли, сушили (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме. Очистка при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс давала продукт в виде белого твердого вещества. Хиральное разделение с использованием 8ЕС обеспечивало оба энантиомера указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, СНС1₂-й): δ 8,86 (дд, 1=8,06, 1,59 Гц, 1Н); 8,58 (дд, 1=4,52, 1,57 Гц, 1Н); 7,71 (с, 1Н); 7,22 (дд, 1=8,08, 4,50 Гц, 1Н); 4,90 (дд, 1=9,19, 6,28 Гц, 2Н); 4,25-4,13 (м, 2Н); 2,95-2,83 (м, 2Н); 1,88 (с, 3Н); 1,33-1,24 (м, 1Н); 0,73-0,68 (м, 2Н); 0,45-0,41 (м, 2Н). т^=499,1 (М+Н).

Пример 181. 4-Амино-^циклопропил-5 -метил-6-оксо-2-[1 -(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло [3,4Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид

Стадия А. Этил 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5 -карбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получали из 1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-карбоксимидамида, описанного на стадии В примера 180, с использованием процедур, описанных в примере 158. ιη/ζ=450,1 (М+Н).

Стадия В. 4-Амино-^циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[1 -(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид.

К промежуточному соединению со стадии А выше (165 мг, 0,367 ммоль) добавляли циклопропиламин (3,31 мл, 47,7 ммоль) и полученную смесь нагревали до 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента ЭСМ/МеОН (с 0,5% (Ж₄ОН). Хиральное разделение с использованием 8ЕС на колонке СЫга1Се1 О1-Н обеспечивало оба энантиомера указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й₆): δ 11,23 (1Н, с); 9,02 (1Н, дд, 1=8,08, 1,55 Гц); 8,62 (1Н, дд, 1=4,50, 1,57 Гц); 7,64 (1Н, д, 1=4,05 Гц); 7,37 (1Н, дд, 1=8,08, 4,49 Гц); 6,76 (2Н, с); 4,81 (2Н, т, 1=6,60 Гц); 3,06-2,94 (2Н, м); 2,67-2,60 (1Н, м); 1,55 (3 Н, с), 0,62-0,53 (2Н, м), 0,50-0,41 (2Н, м). т^=461,3 (М+Н).

- 85 023254

Пример 182. 4-Амино-5 -метил-6-оксо-Ы-(пиридин-3 -ил)-2-[1 -(3,3,3-трифторпропил)-1Нпиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид

Стадия А. 4-Амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-4] пиримидин-5 -карбогидразид.

Указанное в заголовке соединение получали из этил 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,3трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксилата, описанного на стадии А примера 181, с использованием процедуры, описанной на стадии примера 168. т^=436,1 (М+Н).

Стадия В. 4-Амино-5-метил-6-оксо-Н-(пиридин-3-ил)-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид.

К раствору промежуточного соединения со стадии А (227 мг, 0,521 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (0,044 мл, 0,574 ммоль) и трет-бутилнитрит (0,186 мл, 1,564 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин смесь концентрировали в вакууме, обеспечивая поддержание температуры ниже 40°С. Остаток суспендировали в ацетонитриле (3 мл), охлаждали до 0°С и добавляли одной порцией 3-аминопиридин (245 мг, 2,61 ммоль). Полученную смесь нагревали до 40°С в течение 1 ч и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме, суспендировали в ЕЮАс и промывали последовательно водой (4х), насыщенным водным раствором хлорида аммония (2х) и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента ЭСМ/МеОН (с 0,5% МН₄ОН) обеспечивала указанное в заголовке соединение. Хиральное разделение с использованием 8ЕС на колонке С1йга1Рак Ю обеспечивало оба энантиомера указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-4₆): δ 9,53 (1Н, с); 9,05 (1Н, дд, 1=8,08, 1,58 Гц); 8,77 (1Н, д, 1=2,48 Гц); 8,63 (1Н, дд, 1=4,47, 1,58 Гц); 8,28 (1Н, д, 1=4,69 Гц); 8,00 (1Н, д, 1=8,47 Гц); 7,36 (2Н, ддд, 1=21,65, 8,21, 4,57 Гц); 6,86 (2Н, с); 4,85-4,77 (2Н, м); 3,06-2,95 (2Н, м); 1,72 (3 Н, с). т/х=498,2 (М+Н).

Пример 183. 4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-Нциклопропил-5 -метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид

Стадия А. 1-(3,3,3-Трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбонитрил 7-оксид.

Указанное в заголовке соединение получали из 1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-карбонитрила, описанного на стадии А примера 180, в соответствии с процедурой, описанной на стадии примера 176. ιη/ζ=257,0 (М+Н).

Стадия В. 6-Хлор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения со стадии А выше в соответствии с процедурой, описанной на стадии В примера 176. ιη/ζ=275,0 (М+Н).

Стадия С. 6-Хлор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбоксимидамид. Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения со стадии В выше в соответствии с процедурой, описанной для стадии Е примера 158. ιη/ζ=292, 2 (М+Н).

Стадия Ό. Этил 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения со стадии С выше в соответствии с процедурой, описанной для стадии Е примера 158. ιη/ζ=484,0 (М+Н).

Стадия Е. 4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-Нциклопропил-5 -метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид.

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения со стадии Ό выше в соответствии с процедурой, описанной для примера 160. ¹Н ЯМР (500 МГц, ί'.Ό₃ί.Όί'.Ό₃): δ 8,99 (д, 1=8,2 Гц, 1Н); 7,50 (шир., 1Н); 7,34 (д, 1=8,2 Гц, 2Н); 7,08 (шир., 2Н); 4,88 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 2,80 (м, 1Н); 1,75 (с, 3Н); 0,72 (м, 2Н); 0,56 (м, 2Н). т^=495,0 (М+Н).

- 86 023254

Пример 184. 4-Амино-Ы-циклопропил-5-метил-2-[6-метил-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Нпиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-5 -карбоксамид

Метилмагнийбромид (2,08 мл, 2,91 ммоль, 1,4 М в ТГФ) добавляли к 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,3трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-Ы-циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксамиду, описанному в примере 183 (240 мг, 0,485 ммоль), и ацетилацетонату железа(Ш) (171 мг, 0,485 ммоль) в ТГФ (2,8 мл) и ИМР (0,7 мл). Раствор затем перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Уровень рН реакционной смеси доводили до 7,0 при помощи 1 Ν раствора НС1 при 0°С. Реакционную смесь фильтровали через слой Целита™ (диатомовая земля) и фильтрат промывали при помощи Е1ОАс (30 мл). Объединенные органические фракции упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением продукта в виде белого твердого вещества. Хиральное разделение с использованием 8РС обеспечивало оба энантиомера указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, СИ₃СОСП₃): δ 8,87 (д, 1=8,2 Гц, 1Н); 7,53 (шир., 1Н); 7,22 (д, 1=8,2 Гц, 2Н); 7,10 (шир., 1Н); 4,89 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,06 (м, 2Н); 2,79 (м, 1Н); 2,67 (с, 3Н); 1,73 (с, 3Н); 0,72 (м, 2Н); 0,56 (м, 2Н). т//=475,1 (М+Н).

Пример 185. 4-Амино-1Н-циклопропил-2-[6-метокси-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3 -ил] -5 -метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-Ы-циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксамида, описанного в примере 183, в соответствии с процедурой, описанной для примера 178. Ή ЯМР (500 МГц, СП₃СОСП₃): δ 8,80 (д, 1=8,6 Гц, 2Н); 7,65 (шир., 1Н); 6,96 (шир., 2Н); 6,70 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 4,80 (м, 2Н); 4,03 (с, 3Н); 3,02 (м, 2Н); 2,78 (м, 1Н); 1,70 (с, 3Н); 0,72 (м, 2Н); 0,54 (м, 2Н). т//=491,0 (М+Н).

Пример 186. 5-Метил-4-(метиламино)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин3 -ил] -5 -фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -4] пиримидин-6-он

Стадия А. 4-Бром-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -4] пиримидин-6 -он.

4-Амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-фенил-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он (пример 84) (294 мг, 0,584 ммоль), трет-бутилнитрит (0,104 мл, 0,876 ммоль), бромид меди(П) (157 мг, 0,701 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (10 мл) смешивали в герметично закрытой пробирке и нагревали при 65°С в течение 5 ч. Неочищенную реакционную смесь распределяли между водой и ИСМ. Отделенную водную фазу обратно экстрагировали при помощи Е1ОАс. Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества. т//=567,1 (М+Н).

Стадия В. 5-Метил-4-(метиламино)-2-[1 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 ил]-5-фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он.

Промежуточное соединение со стадии А выше (100 мг, 0,17 6 ммоль), метиламин (0,881 мл, 1,763 ммоль, 2 М в ТГФ) и ТГФ (2 мл) герметично закрывали в пробирке для микроволнового нагрева и подвергали микроволновому облучению при 140°С в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между насыщенным солевым раствором и Е1ОАс. Объединенные органические экстракты сушили (№₂8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, СО₃ОЭ) δ 9,01 (дд, 1=8,1, 1,6 Гц, 1Н); 8,6 (дд, 1=4,5, 1,6 Гц, 1Н); 7,39-7,32 (м, 5 Н); 7,32-7,27 (м, 1Н); 4,96 (т, 1=7,3 Гц, 3Н); 3,07 (с, 3Н); 3,05-2,91 (м, 2Н); 1,88 (с, 3Н). т//=518,1 (М+Н).

- 87 023254

Пример 187. ^Циклопропил-5-метил-4-(метиламино)-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Нпиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид

Стадия А. Этил 4-бром-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3 -й]пиримидин-5-карбоксилат.

Этил 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксилат, полученный при помощи процедуры, описанной в примере 158 (615 мг, 1,231 ммоль), трет-бутилнитрит (0,220 мл, 1,847 ммоль), бромид меди(11) (330 мг, 1,478 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (20 мл) смешивали в герметично закрытой пробирке и нагревали при 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и ЭСМ. Отделенную водную фазу обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества. ιη/ζ=563,1 (М+Н).

Стадия В. Этил 5-метил-4-(метиламино)-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5-карбоксилат.

Промежуточное соединение со стадии А выше (190 мг, 0,337 ммоль), метиламин (2 М в ТГФ) (0,843 мл, 1,687 ммоль) и ТГФ (2 мл) герметично закрывали в пробирке для микроволнового нагрева и подвергали микроволновому облучению при 150°С в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между насыщенным солевым раствором и ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили (Ыа₂80₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением темного твердого вещества. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества. ^!Н ЯМР (500 МГц, ОМ80-й₆): δ 11,35 (с, 1Н); 8,87 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 8,64-8,62 (м, 1Н); 7,39 (дд, 1=8,1, 4,5 Гц, 1Н); 6,61 (д, 1=4,9 Гц, 1Н); 4,88 (т, 1=6,8 Гц, 2Н); 4,12-4,07 (м, 2Н); 3,04-2,90 (м, 5 Н); 1,61 (с, 3Н); 1,09 (т, 1=7,1 Гц, 3Н). 4/ζ=514,1 (М+Н).

Стадия С. ^Циклопропил-5-метил-4-(метиламино)-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Нпиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид.

Промежуточное соединение со стадии В выше (65 мг, 0,127 ммоль) и циклопропиламин (0,088 мл, 1,266 ммоль) в Ме0Н (1 мл) герметично закрывали в пробирке для микроволнового нагрева и нагревали при 80°С в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество распределяли между насыщенным солевым раствором и ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили (Ца₂80₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. Хиральное разделение с использованием 8РС на колонке СЫга1Рак АО обеспечивало оба энантиомера указанного в заголовке соединения. ^!Н ЯМР (500 МГц, СП₃0П): δ 8,97 (дд, 1=8,1, 1,6 Гц, 1Н); 8,60 (дд, 1=4,5, 1,6 Гц, 1Н); 7,35 (дд, 1=8,1, 4,5 Гц, 1Н); 4,93 (т, 1=1,4 Гц, 2Н); 3,18 (с, 3Н); 3,02-2,89 (м, 2Н); 2,69 (тт, 1=7,2, 3,9 Гц, 1Н); 1,69 (с, 3Н); 0,78-0,69 (м, 2Н); 0,58-0,49 (м, 2Н). 4/ζ=525,1 (М+Н).

Пример 188. 2-[6-Хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-4-(метиламино)-5фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-6 -он

Стадия А. 4-Бром-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он.

4-Амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он, как описано в примере 58 (450 мг, 0,838 ммоль), трет-бутилнитрит (0,199 мл, 1,676 ммоль), бромид меди(11) (225 мг, 1,006 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (8,5 мл) смешивали в герметично закрытой пробирке и нагревали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и ЭСМ. Объединенные органические экстракты сушили (№₂80₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением темной смеси. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества, 4/ζ =599,9 (М+Н).

Стадия В. 2-[6-Хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-4-(метиламино)-5фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-6 -он.

Промежуточное соединение со стадии А выше (35 мг, 0,058 ммоль), метиламин (0,058 мл, 0,117 ммоль, 2 М в ТГФ) и ТГФ (0,5 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке при 50°С в течение 1,5 ч, затем при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при

- 88 023254

150°С в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между насыщенным солевым раствором и ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили (Ыа₂80₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного продукта в виде твердого вещества. Ή ЯМР (500 МГц, СП₃0П): δ 8,64 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 7,77 (д, 1=1,6 Гц, 1Н); 7,38-7,31 (м, 4Н); 7,32-7,28 (м, 2Н); 4,82 (д, 1=7,1 Гц, 2Н); 3,07 (с, 3Н); 3,00-2,88 (м, 2Н); 1,88 (с, 3Н). μ/ζ=551,0 (Μ+Н).

Пример 189. 5-Метил-4-(метиламино)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он

Стадия А. 4-Бром-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Нпиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он.

К раствору 4-амино-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-она, описанного в примере 169 (144 мг, 0,283 ммоль), в 1,2-дихлорэтане (3 мл) в сосуде с завинчивающейся крышкой добавляли СиВг₂ (126 мг, 0,565 ммоль) и трет-бутилнитрит (0,067 мл, 0,565 ммоль). Сосуд продували азотом, закрывали крышкой и нагревали при 65°С в течение 45 мин. Добавляли дополнительное количество СиВг₂ (126 мг, 0,565 ммоль) и трет-бутилнитрита (0,067 мл, 0,565 ммоль) и реакционный раствор нагревали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли при помощи ЭСМ и промывали 0,1 М водным раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты. Водный слой обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс и органические слои объединяли, сушили над Μ§80₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка при помощи препаративной ТСХ с использованием 5% ΜеΟН в ^СΜ (с 0,5% ИН₄0Н) в качестве элюента обеспечивала указанное в заголовке соединение. ιη/ζ=574,0 (Μ+Н).

Стадия В. 5-Метил-4-(метиламино)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он.

К раствору промежуточного соединения со стадии А выше (116 мг, 0,202 ммоль) в ТГФ (9 мл) добавляли 2 М метанольный раствор метиламина (0,809 мл, 1,619 ммоль) и полученную смесь нагревали при 140°С в условиях микроволнового облучения в течение 1 ч. Очистка при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента ^СΜ/Μе0Н (с 0,5% ИН₄0Н) обеспечивала указанное в заголовке соединение. Хиральное разделение с использованием 8РС на колонке СЫга1Се1 0Ό обеспечивало оба энантиомера указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, ΌΜ80-ά₆): δ 11,52 (1Н, с); 8,90-8,86 (1Н, м); 8,66-8,64 (1Н, м); 7,42 (1Н, дд, 1=8,08, 4,49 Гц); 6,77 (1Н, д, 1=5,11 Гц); 4,90 (2Н, т, 1=6,81 Гц); 3,05-2,92 (5 Н, м); 1,86 (3Н, с). Ή ЯМР δ (м.д.) (ΌΜ80-ά₆ с добавлением Ό₂0): 8,86 (1Н, д, 1=8,14 Гц); 8,60 (1Н, д, 1=4,35 Гц); 7,40 (1Н, дд, 1=8,09, 4,54 Гц); 4,88 (2Н, т, 1=6,46 Гц); 2,99-2,85 (5 Н, м); 2,45 (3Н, с); 1,81 (3Н, с). μ/ζ==524,1 (Μ+Н).

Пример 190. 4-Амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил]-5фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-6 -он

Р,СР;С

Стадия А. 4,4,5,5,5-Пентафтор-Н-метокси-М-метилпентанамид.

Триэтиламин (1,082 мл, 7,81 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4,4,5,5,5пентафторпентановой кислоты (1,00 г, 5,21 ммоль), Ы,О-диметилгидроксиламингидрохлорида (0,559 г, 5,73 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида (0,998 г, 5,21 ммоль) в безводном ЭСМ (5,35 мл) при 25°С в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли при помощи СН₂С1₂ (60 мл) и промывали последовательно 1 N водным раствором НС1 (2х), насыщенным водным раствором №-1НС0₃,, сушили Ща₂30₄) и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде бесцветной жидкости. ¹Н ЯМР (500 МГц, СНСЕ-ά): δ 3,72 (с, 3Н); 3,21 (с, 3Н); 2,74 (т, 1=7,8 Гц, 2Н); 2,51-2,37 (м, 2Н). μ/ζ==236,2 (Μ+Н).

Стадия В. 4,4,5,5,5-Пентафтор-1-(пиридин-2-ил)пентан-1-он.

Изопропилмагнийхлорид (2 Μ в ТГФ) (1,960 мл, 3,92 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-бромпиридина (0,392 мл, 4,11 ммоль) в безводном ТГФ (3,73 мл) при 25°С в атмосфере Ν₂. Через 2 ч при 25°С раствор 4,4,5,5,5-пентафтор^-метокси^-метилпентанамида (0,8781 г, 3,73 ммоль) в безводном ТГФ (1,866 мл) добавляли через канюлю и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. Еще 0,2 экв. реагента Гриньяра получали при помощи процедуры, аналогичной описанной выше, и добавляли к реакционной смеси через канюлю и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Еще 0,6 экв. реагента Гриньяра получали путем процедуры, аналогичной описанной выше, и добавляли к ре- 89 023254 акционной смеси через канюлю и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора ΝΉ₄Ο и полученную смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты сушили (Να₂8Ο₄) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Этот продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением желаемого продукта в виде масла. ¹Н ЯМР (500 МГц, СНС1₃й): δ 8,69 (д, 1=4,8 Гц, 1Н); 8,05 (д, 1=7,9 Гц, 1Н); 7,85 (дт, 1=9,1, 3,7 Гц, 1Н); 7,48 (д, 1=7,7 Гц, 1Н); 3,56 (т, 1=7,8 Гц, 2Н); 2,56-2,50 (м, 2Н). μ/ζ=254,0 (Μ+Н).

Стадия С. 4,4,5,5,5-Пентафтор-1-(пиридин-2-ил)пентан-1-амин.

Гидроксиламин (0,216 мл, 3,53 ммоль) добавляли к раствору 4,4,5,5,5-пентафтор-1-(пиридин-2ил)пентан-1-она (0,894 г, 3,53 ммоль) в ΜеΟН (10,87 мл) и полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 5 ч. Добавляли еще 1 экв. гидроксиламина и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли еще 2 экв. гидроксиламина и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток разбавляли при помощи ЕЮАс, полученную органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (Να₂8Ο₄) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного оксима в виде бесцветного твердого вещества. Это вещество снова растворяли в ТРА (6,52 мл) и охлаждали до 0°С. Одной порцией добавляли цинк (1,155 г, 17,66 ммоль). Через 3 ч при 0°С реакционную смесь вливали в смесь льда и 5 N водного раствора №ЮН. Уровень рН раствора доводили до 10. Смесь экстрагировали при помощи ЭСМ (3х). Объединенные органические экстракты сушили (Ца₂8О₄) и концентрировали в вакууме с получением желаемого аминового продукта. ιη/ζ=255,1 (Μ+Н).

Стадия Ό. Метил оксо{[4,4,5,5,5-пентафтор-1-(пиридин-2-ил)пентил]амино}ацетат.

Триэтиламин (0,607 мл, 4,38 ммоль) и метилоксалилхлорид (0,322 мл, 3,50 ммоль) добавляли последовательно к раствору 4,4,5,5,5-пентафтор-1-(пиридин-2-ил)пентан-1-амина (0,7424 г, 2,92 ммоль) в безводном ЭСМ (10,82 мл) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 25°С и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи ЭСМ и промывали насыщенным водным раствором №-1НСО₃. Органический слой сушили (Να₂8Ο₄) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Этот продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла. ιη/ζ=341,0 (Μ+Н).

Стадия Е. Метил 1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат.

Фосфорилхлорид (1,428 мл, 15,36 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения со стадии Ό (0,6534 г, 1,920 ммоль) в безводном С1СН₂СН₂С1 (14,44 мл). Полученный раствор нагревали при 120°С в течение ночи. Добавляли еще 8 экв. РОС1₃ и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Реакционную смесь разбавляли водой и ЕЮАс и подщелачивали путем осторожного добавления насыщенного водного раствора NаНСΟ₃ вплоть до прекращения вспенивания. Слои разделяли и водный слой далее экстрагировали при помощи ЕЮАс (2х). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (№₂8О₄) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Этот продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением желаемого продукта в виде бесцветного твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, СНС1₃-й) δ 9,31 (д, 1=7,2 Гц, 1Н); 7,59 (д, 1=9,1 Гц, 1Н); 7,08 (дд, 1=9,0, 6,6 Гц, 1Н); 6,96-6,90 (м, 1Н); 4,03 (с, 3Н); 3,25-3,19 (м, 2Н); 2,66-2,52 (м, 2Н). μ/ζ=323,0 (Μ+Н).

Стадия Р. 1 -(3,3,4,4,4-Пентафторбутил)имидазо [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксимидамид.

Раствор промежуточного соединения со стадии Е (0,5277 г, 1,638 ммоль) в безводном толуоле (19,97 мл) добавляли по каплям через канюлю к перемешиваемому раствору амино(хлор)метилалюминия (0,5 М в толуоле, 28,7 мл, 14,33 ммоль) при 107°С. Смесь нагревали при 107°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли силикагель и ΜеΟН и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через слой Целита™ (диатомовая земля), промывали 2 М раствором ΝΉ₃ в ΜеΟН и фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Смесь неочищенного продукта и 7 N раствора ΝΉ₃ в ΜеΟН (20 мл) нагревали в герметично закрытом сосуде с завинчивающейся крышкой при 85°С в течение 6 ч. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента ΜеΟН/^СΜ/гексан с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, СН₃ОН-й₄) δ 9,25 (д, 1=7,3 Гц, 1Н); 7,54 (д, 1=9,2 Гц, 1Н); 6,89-6,84 (м, 1Н); 6,74 (т, 1=6,9 Гц, 1Н); 3,18-3,04 (м, 2Н); 2,65-2,51 (м, 2Н). щ/ζτ=307,1 (Μ+Н).

Стадия С. 4-Амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил]-5-фенил5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-6 -он.

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения со стадии Ρ и промежуточного соединения 1 (одиночный энантиомер) с использованием процедуры, описанной в примере 58. ^!Н ЯМР (500 МГц, СН₃ОН-й₄): δ 9,95 (д, 1=7,4 Гц, 1Н); 7,67 (д, 1=9,1 Гц, 1Н); 7,37-7,32 (м, 4Н); 7,327,26 (м, 1Н); 6,99 (дд, 1=9,1, 6,4 Гц, 1Н); 6,85 (т, 1=6,9 Гц, 1Н); 3,33-3,29 (м, 2Н); 2,73-2,59 (м, 2Н); 1,87 (с,

- 90 023254

3Н). т^=503,1 (М+Н).

Пример 191. 4-Амино-5 -метил-2-[8-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо [ 1,5-а]пиримидин-6-ил] -5 фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-6 -он

Стадия А. 2-Амино-5,5,6,6,6-пентафторгексаннитрил.

Раствор 1,1,1,2,2-пентафтор-4-йодбутана (2,00 г, 7,30 ммоль) в СН₂С1₂ (5,99 мл), гидроксид калия (11 N водный раствор) (11,95 мл, 131 ммоль) и бензилтриэтиламмонийхлорида (0,166 г, 0,730 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору ^(дифенилметилен)аминоацетонитрила (1,608 г, 7,30 ммоль) в ЭСМ (6 мл) при 25°С. Полученную двухфазную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 дней. Органическую фазу отделяли, сушили (Ца₂8О₄) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток смешивали с Е!₂О (72 мл) и 1 N водным раствором НС1 (72 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Водный слой отделяли, делали щелочным при помощи 5 N водного раствора №ЮН и полученное масло переносили в ЭСМ. Органическую фазу сушили (№₂8О₄) и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде масла. ¹Н ЯМР (500 МГц, СНС1₃-б): δ 3,75 (шир. с, 1Н); 2,41-2,17 (м, 2 Н); 2,11-1,97 (м, 2 Н); 1,50 (шир. с, 2Н). т//=203,2 (М+Н).

Стадия В. 2-Этокси-1-(метилсульфанил)-2-оксоэтаниминий тетрафторборат.

Триметилоксонийтетрафторборат (0,833 г, 5,63 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору этилтиооксамата (0,50 г, 3,75 ммоль) в безводном ЭСМ (19,97 мл) при -5°С в атмосфере N2. Реакционную смесь плотно закрывали и выдерживали при -20°С в морозильной камере в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и полученный оранжевый остаток как таковой использовали на следующей стадии. ш^=148,2 (М+Н).

Стадия С. Этил 5-амино-4-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-имидазол-2-карбоксилат.

Раствор 2-амино-5,5,6,6,6-пентафторгексаннитрила (0,5722 г, 2,83 ммоль) и 2-этокси-1(метилсульфанил)-2-оксоэтаниминийтетрафторбората (0,808 г, 3,45 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (5,2 мл) перемешивали при 25°С в атмосфере N в течение 6 дней. Раствор концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента ЭСМ/МеОН с получением желаемого продукта в виде оранжевого масла. ¹Н ЯМР (500 МГц, СНС1₃-б): δ 4,36 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н); 2,85 (шир. с, 2Н); 2,41-2,16 (м, 3Н); 2,11-1,94 (м, 1Н); 1,35 (т, 1=7,1 Гц, 3Н). т/ζ = 302,2 (М+Н).

Стадия Ό. Этил 8-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилат.

Раствор промежуточного соединения со стадии С (0,4356 г, 1,446 ммоль) и 1,1,3,3тетраметоксипропана (1,572 мл, 9,54 ммоль) в безводном Е(ОН (11,3 9 мл) нагревали путем микроволнового облучения при 160°С в течение 6 ч. Добавляли еще 3,3 экв. 1,1,3,3-тетраметоксипропана и реакцию подвергали микроволновому облучению при 160°С в течение 6 ч. Добавляли следующие 3,3 экв. 1,1,3,3тетраметоксипропана и реакцию подвергали микроволновому облучению при 160°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/ЕЮАс с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, СНС1₃-б) δ 9,48 (дд, 1=1,77, 0,4 Гц, 1Н); 8,38 (дд, 1=3,8, 1,8 Гц, 1Н); 6,91 (дд, 1=7,3, 3,8 Гц, 1Н); 4,53 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н); 3,41-3,35 (м, 2Н); 2,70-2,56 (м, 2Н); 1,48 (т, 1=7,1 Гц, 3Н). т/ζ = 337,9 (М+Н).

Стадия Е. 8-(3,3,4,4,4-Пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид.

Раствор промежуточного соединения со стадии Ό (0,3684 г, 1,092 ммоль) и аммиака (11,70 мл, 82 ммоль, 7 N в МеОН) нагревали при 50°С в атмосфере N в сосуде с завинчивающейся крышкой в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до удаления избытка амина с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. ιη/ζ=309,1 (М+Н).

Стадия Р. 8-(3,3,4,4,4-Пентафторбутил)имидазо [ 1,5-а]пиримидин-6-карбонитрил.

Раствор промежуточного соединения со стадии Е в фосфорилхлориде (9,43 мл, 101 ммоль) нагревали при 105°С в течение 30 мин. Основное количество фосфорилхлорида удаляли в вакууме. Неочищенный продукт распределяли между насыщенным водным раствором NаНСΟ₃ и ЕЮАс. Водный слой отделяли и далее экстрагировали при помощи ЕЮАс (2х). Объединенные экстракты сушили (Ыа₂8О₄) и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (600 МГц, СНС1₃-б) δ 8,47 (дд, 1=7,1, 1,6 Гц, 1Н); 8,41 (дд, 1=3,8, 1,7 Гц, 1Н); 6,98 (дд, 1=7,1, 3,8 Гц, 1Н); 3,35-3,31 (м, 2Н); 2,68-2,57 (м, 2Н). т^=291,1 (М+Н).

Стадия О. 8-(3,3,4,4,4-Пентафторбутил)имидазо [ 1,5-а]пиримидин-6-карбоксимидамид.

Раствор амино(хлор)метилалюминия (0,5 М в толуоле, 18,13 мл, 9,06 ммоль) быстро добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения со стадии Р (0,3006 г, 1,036 ммоль) в толуоле (12,63 мл) и смесь нагревали при 107°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли МеОН и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтрова- 91 023254 ли через слой Целита™ (диатомовая земля), промывали 2 М раствором N4^ в МеОН и фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Этот продукт очищали при помощи флэшхроматографии с использованием градиента ЭСМ/МеОН (2 N раствор N4^ в МеОН) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. т/2=308,0 (М+Н).

Стадия Н. 4-Амино-5-метил-2-[8-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиримидин-6-ил]-5фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-6-он.

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения со стадии О и промежуточного соединения 1 (одиночный энантиомер), как описано в примере 58.

¹Н ЯМР (500 МГц, СНэОН-<4) δ 10,16 (д, 1=7,4 Гц, 1Н); 8,28 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,37-7,33 (м, 4Н); 7,29 (т, 1=4,9 Гц, 1Н); 6,90 (дд, 1=7,4, 3,7 Гц, 1Н); 3,37-3,31 (м, 2Н); 2,77-2,63 (м, 2Н); 1,87 (с, 3Н). т//=503.9 (М+Н).

Используя, по существу, те же процедуры, которые описаны в предыдущих примерах, получали следующие соединения, представленные в табл. 9-13.

Таблица 9

ПРИМЕР	1ЦРАС	X	К1	к2	к3	т/ζ (М+Н)
192	4-амино-2-[6-фтор-1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-индазол-3- ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро- 5Я-пирроло[2, 3 — а]пиримидин-5- карбоксамид	СН	Р	СН2СР2СР3	О л„2	488,0
193	4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-б,7-дигидро-5Я- пирроло[2,З-ά] пиримидин-5- карбоксамид	СН	н	СН2СР2СР3		470,1
194	4 -амино- Ν- циклопропил-5-метил-б- ОКСО-2- [1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-индазол-3- ил3-б,7-дигидро-5Я-пирроло[2,3- <ί] пиримидин-5-карбоксамид	СН	Н	СН2СР2СР3	ΛΑ н	510,2
195	4-амино- Ν- циклопропил-2 -(б-фтор- 1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо- 6,7-дигидро-5Я-пирроло[2,3- а]пиримидин-5-карбоксамид	СН	Р	СН2СР2СГ3	λα н	528,1
196	4-амино-2 -[б-хлор-1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-индазол-3- ил]-Ν- циклобутил-5-метил-б-оксо- б,7-дигидро-БЯ-пирроло[2,3- азпиримидин-5-карбоксамид	СН	С1	СН2СР2СР3	ДА н	558,2
197	4-амино-5-метил-М-(1-метилэтил)- б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4- Ъ]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Я- пирроло[2,3-ά] пиримидин-5- карбоксамид	N	н	СН2СР2СР3	о 1 н	513,2

- 92 023254

198	4- амино-2-[6-хлор-1-(3,3,3- трифторпропил) -1Я-индазол-3-ил] - 5- метил-5-(5-метил-1,3,4- оксадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-бЯ- пирроло[ 2,3 - ά] пиримидин- 6-он	СН	С1	СН2СР3	Ν-Ν	493,2
199	4-амино-5-метил-5-[4-(1- метилэтил)-5-оксо-4,5-дигидро- 1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-[1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- пиразоло[3, 4 -£>] пиридин-3-ил ] - 5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- ά]пиримидин-б-он	N	Н	СН2СР2СР3	λλ	554
200	4-амино-Ν- циклопропил-5-метил-б- оксо-2-{1-[2- (трифторметокси)этил]-ΊΗ- пиразоло [3, 4-£>] пиридин-3-ил} - б,7-дигидро-5Я-пирроло[2,3- ά ] пиримидин- 5-карбоксамид	N	н	СН2ОСР3	АЛ н	477,4
201	4,5-диамино-2-[б-хлор-1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)- 1Я- индазол-3-ил]-5-метил-5 7- дигидро-бН-пирроло[2,3- ά] пиримидин-б-он	СН	С1	СН2СР2СРз	νη2	474,0 М-Н
202	4- амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-индазол-3- ил]- 5-[(циклопропилметил)амино]- 5- метил-5,7-дигидро-бЯ- пирроло [2,3-<3] пиримидин-б-он	СН	С1	СН2СР2СРз	'Я^7	530,1
203	4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4- £>]пиридин-3-ил] -5- [5- (трифторметил)-1,3,4-оксадиазол- 2-ил]-5,7-дигидро-бЯ- пирроло [ 2,3 - с?] пиримидин - б - он	N	н	СН2СР2СРз	Ν-Ν // КА А>А	564,2
204	4-амино-5-метил-5-(1,3,4- оксадиазол-2-ил)-2-[1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-ΊΗ- пиразоло [3, 4-£>] пиридин-3-ил ] - 5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- ά] пиримидин-б -он	N	н	СН2СР2СРз	Ν-Ν А>	496,2
205	4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-ΊΗ- пиразоло [3,4 -£>] пиридин-3-ил ] - б,7-дигидро-БЯ-пирроло[2,3- ά]пиримидин-5-карботиоамид	N	н	СН2СР2СР3	Анн,	487,1
206	4-амино-5-(4,5-диметил-1,3- тиазол-2-ил)-5-метил-2-[1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-ΊΗ- пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3-ил]- 5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- ά] пиримидин- 6-он	N	н	СН2СР2СРз		539,1
207	4- амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4- £>] пиридин-3-ил] -5- [3- (трифторметил)-1,2,4-оксадиазол- 5- ил]-5,7-дигидро-бЯ- пирроло [2, 3-<2] пиримидин-б-он	N	н	СН2СР2СРз	0 А>	564
208	2-{4-амино-2-[б-хлор-1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо- б,7-дигидро-БЯ-пирроло[2,3- ά] пиримидин-5-ил)-Ν- циклопропилацетамид	СН	С1	СН2СГ2СРз	Υν	558,1

- 93 023254

209	4-амино-5-метил-б-оксо-Ν- пиридин-2-ил-2-{ΐ-[2- (трифторметокси)этил]-ΊΗ- пиразоло [3,4-6]пиридин-3-ил} - 6,7-дигидро-5Я-пирроло[2,3- 6] пиримидин-5 - карбоксамид	N	Н	сн2осг3	Λ0 н	514,4
210	4-амино-5-метил-Я- (1-метил-1Я- пиразол-3-ил)-6-оксо-2-{1-[2- (трифторметокси)этил]-1Н- пиразоло [3,4-6] пиридин-3-ил} - б,7 -дигидро-5 Н- пирроло[2,3- 6]пиримидин- 5-карбоксамид	N	Н	СН2ОСР3	О Ν-\ А Η	517,4
211	4-амино-5 -(Б-этил-1,3,4- оксадиазол-2-ил)-5-метил-2-[ΙΟ , 3 , 4 ,4,4-пентафторбутил)-1Н- пиразоло[3,4-6]пиридин-3-ил]- 5, 7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- 6]пиримидин-б-он	N	н	СН2СР2СР3	Ν—Ν ΑΑ	524,1
212	4-амино-5-[5-(дифторметил)- 1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 5-метил- 2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)- 1Я-пиразоло [3,4-6] пиридин-3-ил] - 5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- 6]пиримидин-6-он	N	н	СН2СР2СР3	Ν-Ν ΑΑ	546,2
213	4-амино-5-метил-5-[5-(1- метилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2- ил]-2- [1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4- 6]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-бЯ- пирроло[2,З-ά] пиримидин-6-он	N	н	СН2СР2СР3	Ν-Ν ΑΑ	538,1
214	4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4- 6] пиридин-3-ил] -5-метил-б-оксо- 6,7-дигидро-5Я-пирроло[2,3 — ά] пиримидин-5-карбоксамид	N	С1	СН2СР2СРз	Α	505
215	4-амино-5-метил-ЛГ- (1-метил-1Я- пиразол-4-ил)-б-оксо-2-{1-[2- (трифторметокси)этил]-1Я- пиразоло[3,4-6]пиридин-3-ил}- б,7-дигидро-5Я-пирроло[2,3- 6]пиримидин-5-карбоксамид	N	н	СН2ОСР3	/ 0 ίΓΝ· ΛΑ Η	517,2

216	4-амино-5-метил-2 -[1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4- 6]пиридин-3-ИЛ]-5-[5-(2,2,2- трифторэтил)-1,3,4 -оксадиазол-2- ил]-5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- <2] пиримидин - б - он	N	Н	СН2СР2СР3	Ν—N Р ΛΑ	578,0
217	4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-индазол-3- ил]-5-метил-Я- (1-метил-1Я- пиразол-4-ил)-б-оксо-б, 7- дигидро-5Я-пирроло[2,3- 6]пиримидин-5 -карбоксамид	СН	С1	СН2СР2СРз	/ 0 /Гм- Η	584,9
218	4-амино-5-метил-Я- (1-метил-1Я- пиразол-3-ил)-б-оксо-2-[1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- пиразоло[3,4-6]пиридин-3-ил]- б,7-дигидро-5Я-пирроло[2,3- с0 пиримидин-5-карбоксамид	N	н	СН2СР2СР3	0 ΓΝ· Η	551,4
219	4-амино-5-этинил-5-метил-2-[1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- пиразоло[3,4-6]пиридин-3-ил]- 5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- 6]пиримидин-б-он	N	н	СН2СР2СР3		452,1

- 94 023254

220	4-амино-2-[б-метокси-1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил) -1 ίί- пиразоло [3,4-Ь] пиридин-3-ил] -5- метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н- пирроло[2,3-сПпиримидин-5- карбоксамид	N	МеО	СН2СР2СР3	Ан,	501,2
221	4-амино-2-[б-циано-1-(3,3,3- трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4- Ь]пиридин-3-ил]-№-циклопропил-5- метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Я- пирроло[2,3- ά] пиримидин-5 - карбоксамид	N	СИ	СН2СР3	АЛ н	486
222	4-амино-Н-циклопропил-5-метил-б- оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)- 1Н-пиразоло [3,4 -Ь] пиридин-3-ил] - б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3- ά]пиримидин-5 -карбоксамид	N	н	СН2СН2СР3	АЛ н	475,1
223	4-амино-Н-циклопропил-2-[б- циклопропил-ΐ-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4- Ь] пиридин-3-ил] -5-метил-6-оксо- б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3- ά] пиримидин-5-карбоксамид	N		СН2СР2СР3	АЛ н	551
224	4-амино-Н-циклопропил-2-[б- циклопропил-1-(3,3,3- трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4- Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо- б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3- ά] пиримидин-5-карбоксамид	N		СН2СР3	Ал н	501
225	4-амино-5-(5-циклопропил-1,3,4- оксадиазол-2-ил)-5-метил-2-[1- (4,4,4-трифторбутил)-ΙΗ- пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3-ил]- 5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3- Ь] пиримидин - б - он	N	н	СН2СН2СР3	Ν-Ν АЛ	500
226	4-амино-5-метил-6-оксо-Ν- пиридин-2-ил-2-[1-(4,4,4- трифторбутил)-1Я-пиразоло[3, 4- Ь] пиридин-3-ил] - б , 7-дигидро-5ίί- пирроло [2,3-ά]пиримидин- 5 - карбоксамид	N	н	СН2СН2СГ3	ль н	512,2
227	4-амино-5-метил-б-оксо-М- пиридин-3-ил-2-[1-(4,4,4- трифторбутил)-1Я-пиразоло[3,4- Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н- пирроло [ 2,3 - с?] пиримидин - 5 - карбоксамид	N	н	СН2СН2СРз	л.Ь н	512,2
228	4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1- (4,4,4-трифторбутил)-ΙΗ- пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3-ил]- б,7-дигидро-5Я-пирроло[2,3- Ь]пиримидин-5-карбоксамид	N	н	СН2СН2СР3	Ан,	435
229	4-амино-2- [б-хлор-1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-индазол-3- ил]-5-метил-5-(1-метил-1Я- пиразол-4-ил)-5,7-дигидро-6Я- пирроло[2,З-ά]пиримидин-6-он	СН	С1	СН2СР2СР3	X	541,0
230	4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4— Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-Н- оксетан-З-ил-б-оксо-6,7-дигидро- 5Н-пирроло[2,З-Ь]пиримидин-5- карбоксамид	N	С1	СН2СГ2СРз	Ал° н	561,03

- 95 023254

231	4-амино-5-метил-Я-оксетан-3-ил- 6-ОКСО-2-[1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4- 6]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-БЯ- пирроло [2,3-6] пиримидин-5- карбоксамид	N	Н	СН2СР2СР3	аЛ° н	527
232	4-амино-5-метил-5-пиридин-2-ил- 2 - [1-(3,3,3-трифторпропил)-1Я- пиразоло [ 3,4 -£>1 пиридин-3 - ил ] - 5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- 6]пиримидин-6-он	N	н	СН2СР3	Ό	455,08
233	4-амино-5-метил-б-оксо-Ν- пиридин-З-ил-2-{1-[2(трифторметокси) этил] ΊΗ- пиразоло [ 3,4 -6] пиридин-3-ил} - б,7-дигидро-5Я-пирроло[2,3- 6] пиримидин- 5-карбоксамид	N	н	СН2ОСР3	А-О н	514,3
234	4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- пиразоло [ 3, 4 -6] пиридин-3 - ил ] -Ν- пиридин-З-ил-6,7-дигидро-БЯ- пирроло [2, З-ό]пиримидин-5- карбоксамид	N	н	СН2СР2СРз	Λ.Ο. н	548,2
235	4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- пиразоло[3,4-6]пиридин-3-ил]-Я- (тетрагидрофуран-3-ил)-б ,7- дигидро- БЯ-пирроло [2,3 — 6]пиримидин-5-карбоксамид	N	н	СН2СР2СР3	ло н	541,1
236	4-амино-5-метил-5-(1,3,4- тиадиазол-2-ил) -2 - [1- (4,4,4- трифторбутил)-1Я-пиразоло[3,4- 6]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-бЯ- пирроло [2,3-6]пиримидин- 6-он	N	н	СН2СН2СГз	Ν—N	476,1
237	4-амино-Я- циклопропил-5-метил-6- оксо-2-[1-(3,3,4,4- тетрафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4- 6]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Я- пирроло[2,3-6]пиримидин- 5 - карбоксамид	N	н	СН2СР2СНР2	АЛ н	493,2
238	4-амино-Я-циклопропил-2-[1-(3,3- дифторпропил)-1Я-пиразоло[3,4- 6]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо- б,7-дигидро-БЯ-пирроло[2,3- 6] пиримидин-5-карбоксамид	N	н	СН2СНР2	Ал н	443,3
239	4-амино-5-метил-2-[б-метил-1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- пиразоло[3,4-6]пиридин-3-ил]-6- оксо-Я- (тетрагидро-2Я-пиран-4- ил)-б,7-дигидро-БЯ-пирроло[2,3- 6]пиримидин-5-карбоксамид	N	Ме	СН2СР2СРз	0 Л'О АД> н	569,1
240	4-амино-Я-циклопропил-2-[1-(3,3- дифторбутил)-1Я-пиразоло[3,4- 6]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо- 6,7-дигидро-5Я-пирроло[2,3- 6]пиримидин-5-карбоксамид	N	н	СН2СР2СН3	А-Л н	457,0

- 96 023254

Таблица 10

ПРИМЕР	1иРАС	К2	Р2	к4	т/ζ (М+Н)
241	4-амино-5-этил-б-оксо-2- {1- (3,3,4,4,4- лентафторбутил)-1#-пиразоло[3,4- Ц] пиридин-3-ил] -6,7 - дигидро -5Н- лирроло[2,3-ά] пиримидин-5-карбоксамид	СН2СГ2СГз	Ан,	ЕС	485,1
242	4 - амино-Л/, 5-дициклопропил-6-оксо-2- [1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил]-ΙΗ- пиразоло [3,4-Ь] пиридин-3-ил]-б,7-дигидро- 5Н-пирроло[2,З-ά] пиримидин-5-карбоксамид	СН2СР2СР3	Ал н	-0	537,1
243	4 -амино-5-циклопентил- Ν- циклопропил- 6 - оксо-2- [1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-ΙΗ- пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро- 5Н-пирроло[2,3-ά] пиримидин-5-карбоксамид	СН2СР2СР3	АЛ н	ОТ	565,1
244	4-амино-5-(1-метилэтил)-6-оксо-2-[1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-ΙΗ- пиразоло [ 3, 4 -Ъ]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро- 5Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-5-карбоксамид	СН2СР2СР3		хРг	499,1
245	4-амино-Л7, 5-дициклопропил-б-оксо-2- [1- (3,3,3-трифторпропил)-ΙΗ-пиразоло[3,4- Ь]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н- пирроло[2,3-ά] пиримидин-5-карбоксамид	СН2СР3	аот н	-ОТ	487,0
246	4-амино-Л/, 5-дициклопропил-6-оксо-2-[1- (4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4- Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н- пирроло[2,3-ά] пиримидин-5-карбоксамид	СН2СН2СРз	ЮТ н	-от	501, 1
247	4-амино-5-циклопропил-б-оксо-2-[1-(4,4,4- трифторбутил) -1Н-пиразоло [3,4-2?] пиридин - 3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3- ά] пиримидин-5-карбоксамид	СН2СН2СР3	0 ОТ,	-от	461,1

- 97 023254

Таблица 11

ПРИМЕР	ХОРАС	X	К1		к3	т/ζ (М+Н)
248	4- амино-2-[6-фтор-3 -(4,4,4- трифторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5- метил-5-[3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол- 5- ил]-5,7-дигидро-6Н- пирроло[2,3- с/] пиримидин-6-он	Сн	Р	СН2СН2СР3		545
249	4-амино-2-[6-хлор-3 -(4,4,4- трифторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5- метил-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 5,7-дигидро-бЯ-пирроло [2, 3-с/] пиримидин-6-он	СН	С1	СН2СН2СР3	Ν=τ<	507,1
250	4-амино-2-[6-хлор-3 -(3,3,4,4,4- пентафторбутил )имидазо[1, 5-а]пиридин-1-ил]- Я-циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-лигидро- 5Я-пирроло [2, 3-с/] пиримидин-5-карбоксамид	сн	С1	СН2СР2СРз	Ал н	544
251	4-амино-Я-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[7- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5- £>] пиридазин-5-ил] -6,7-дигидро -5Я- пирроло [2, 3-с/] пиримидин-5-карбоксамид	N	н	СК2СР2СР3	АЛ н	511,4
252	4-амино-Я-циклопропил-2- [6-фтор-3- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5- <з]пиридин-1-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро- 5Я-пирроло[2,3-Ф]пиримидин-5-карбоксамид	СН	Р	СН2СР2СР3	Ал н	528,4
253	4- амино-2-[6-фтор-З-(3,3,4,4,4- пентафторбутил) имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]- 5- метил-6-оксо-Я-пиридин-3-ил-б,7-дигидро- бЯ-пирроло [2, 3-с/] пиримидин-5-карбоксамид	СН	Р	СН2СР2СР3	ΛνΧ?ν н	565
254	4- амино-5-метил-б-оксо-2-[7-(3,3,4,4,4- пентафторбутил) имидазо [1,5 -±>] пиридазин-5- ил] -6,7 - дигидро-5Н-пирроло [ 2, 3 - с/] пиримидин- 5- карбоксамид	N	н	СН2СР2СР3	о Ά	471,3
255	4-амино-5-(5-циклопропил-1,3,4 -оксадиазол- 2-ил)-5-метил-2-[7-(3,3,4,4,4- пентафторбутил) имидазо [ 1,5 -±>] пиридазин-5- ил] -5,7-дигидро-бЯ-пирроло [2,3-с/] пиримидин- б-он	N	н	СН2СРгСР3	Ν-Ν Ал	536,4
256	4-амино-Я-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[7- (3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,5- Я]пиридазин-5-ил]- 6,7 -дигидро-5Н- пирроло [2,3-с/] пиримидин-5-карбоксамид	N	н	СН2СР3	АЛ н	461,3

- 98 023254

Таблица 12

ПРИМЕР	1ПРАС	А	Е^	Εώ	Е4	ίκ/ζ (М+Н)
257	2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-14-индазол-З-ил]- Ν- циклопропил-5-метил-4- (метиламино)-6-оксо-6,7-дигидро- 54-пирроло [2,3-4] пиримидин-5- карбоксамид	об	СН2СР2СР3	АЛ н	Ме	558,1
258	2 - [б-хлор-1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-14-индазол-З-ил]- Ν, 5-диметил-4-(метиламино)-6-оксо-	об	СН2СР2СР3	0 А- н	Ме	532,1
	6,7-дигидро-54-пирроло[2,3- 4] пиримидин-5-карбоксамид
259	Ν, 5-диметил-4 -(метиламино)-б-оксо- 2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)- 14-лиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]- 6,7-дигидро-54-пирроло[2,3- 4]пиримидин-5-карбоксамид	О	СН2СР2СР3	0 А- н	Ме	499,2
260	Ν- циклопропил-5-метил-4- (метиламино)-6-оксо-2-[7- (3,3,4,4,4- лентафторбутил)имидазо[1,5- £>] пиридазин- 5 -ил] - 6,7-дигидро- 5Н- пирроло[2,3-ά]пиримидин-5- карбоксамид	Об	СН2СР2СР3	АЛ н	Ме	525,3
261	5-(5-циклопролил-1,3,4-оксадиазол- 2-ил)-5-метил-4-(метиламино)-2-[1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-14- пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,7- дигидро-64-пирроло[2,3- ά]пиримидин-6-он	об	СН2СР2СР3	Ν-Ν ал	ме	550,1
262	Ν, 5-дициклопропил-4-(метиламино)- б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-14-пиразоло[3,4- Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-54- пирроло[2,3-4]пиримидин-5- карбоксамид	□б	СН2СР2СР3	Ал н	-<!	551,1
263	М-циклопропил-5-метил-4- (метиламино)-б-оксо-2-[1-(3,3,3- трифторпропил)-14-пиразоло[3,4- Ь] пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-54- пирроло [2,3-4]пиримидин-5- карбоксамид	об ν	СН2СГ3	АЛ н	Ме	475,1
264	Ν- циклопропил-5-метил-4- (метиламино)-б-оксо-2-[1-(4,4,4- трифторбутил)-14-пиразоло[3,4- £>] пиридин-3-ил] -6,7-дигидро-54- пирроло[2,3-4]пиримидин-5 - карбоксамид	об	СН2СН2СР3	Ал н	Ме	489,2

- 99 023254

Таблица 13

ρ ρ ρ

ПРИМЕР	1ЦРАС	А	κ3	т/ζ (Μ+Η)
265	4-амино-2-[5-хлор-З-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-Ν,Ν, 5- триметил-6-оксо- 6,7-дигидро-БН- пирроло [2,3-с/] пиримидин-5-карбоксамид		0 -V	532,1
266	4-амино-М-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[3- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-ΙΗ- пиразоло [4 , 3-Ь] пиридин-1-ил] - 6,7-дигидро- 5 Я-пирроло [2,3- с/] пиримидин-5-карбоксамид	¢4	АЛ Η	511,2
267	4-амино-2-[5-хлор-1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь}пиридин- 3-ил] -Л7-циклопропил-5-метил-б-оксо-б, 7- дигидро-5Я-пирроло[2, З-с/}пиримидин-5- карбоксамид	‘<4	Ал Η	544,2
268	4-амино-2 - [5-хлор-1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-Ь]пиридин- З-ил] -Я-циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7- дигидро- БЯ-пирроло [2, З-с/] пиримидин-5- карбоксамид	[Г ΝΥ.	Η	545,3
269	4-амино-2-[5-хлор-1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)-1Я-пиразоло[3,4-Ь]пиридин- З-ил] -5-метил-5-(5-метил-1,3,4 -оксадиазол- 2-ил)- 5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- с/] пиримидин-б-он	С1-^.7 Υ Υ Ν νν„	Ν_Ν ΛΑ	544,3
270	4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-З- ил] -6,7 -дигидро-5Я-пирроло[2,3- с/] пиримидин-5-карбоксамид	ΟγΝ	А	470,0

Пример	Данные
208	ΧΗ ЯМР (500 МГц, СН3ОН-а4) : δ 8,64 (д, 1=8,69 Гц, 1 Н) ; 7,73 (с, 1 Н); 7,25 (д, 1=8,70 Гц, 1 Н) ; 4,80 (т, 1=7,11 Гц, 2 Н); 4,63 (с, 1 Н); 3,01-2,84 (м, 4 Н); 2,77 (д, 1=15,29 Гц, 1 Н); 2,47 (с, 1 Н); 1,45 (с, 3 Н); 0,60 (с, 2 Н); 0,43-0,38 (м, 1 Н); 0,30-0,25 (м, 1 Н).
214	ХН ЯМР (500 МГц, ацетон-άς) : δ 9,01 (д, 1=8,29 Гц, 1 Н) ; 7,36 (д, 1=8,37 Гц, 1 Н); 4,96-4,90 (м, 2 Н); 3,12-2,98 (м, 2 Н); 1,78 (с, 3 Н).
224	ЯМР (500 МГц, ацетон-άς): δ 8,77 (д, 1=8,24 Гц, 1 Н); 7,48 (с, 1 Н); 7,22 (д, 1=8,25 Гц, 1 Н) ; 7,06 (с, 2 Н); 4,87-4,76 (м, 2 Н); 3,06-2,94 <м, 2 Н); 2,80-2,73 (м, 1 Н); 2,29-2,22 (м, 1 Н); 1,72 (с, 3 Н); 1,17-1,13 (м, 2 Н); 1,08-1,03 (м, 2 Н); 0,75-0,65 (м, 2 Н) ; 0,580,48 (м, 2 Н) .
229	ТН ЯМР (500 МГц, СНС13-б) : δ 8,33 (д, 1=8,68 Гц, 1 Н); 7,39 (с, 1 Н); 7,36-7,33 (м, 2 Н); 6,98 (д, 1=8,72 Гц, 1 Н); 5,00 (с, 2 Н); 4,64-4,55 (м, 2 Н); 3,85 (с, 3 Н) ; 2,77-2,63 (м, 2 Η) ; 1, 77 (с, 3 Н) .
233	ХН ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) : δ 11,43 (с, 1Н), 9,05 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,62 (л, 1=4,3 Гц, ΙΗ) , 8,27 (д, 1=4,3 Гц, 1Н) , 7,99 (д, 1=8,0 Гц, 1Н) , 7,34 (м, 2Н) , 6,84 (шир., 2Н), 4,88 (т, 1=4,9Гц, 2Н), 4,6 (т, 1=4,9 Гц, 2Н), 1,71 (с, ЗН).
241	ХН ЯМР (500 МГц, СН3ОН-а4): δ 8,99 (д, 1=7,92 Гц, 1 Н); 8,58 (с, 1Н); 7,43-7,20 (м, 1 Н) ; 4,93 (т, 1=7,26 Гц, 2 Н); 3,01-2,88 (м, 2 Н); 2,43-2,35 (м, 1 Н>; 2,29-2,22 (м, 1 Н) ; 0,81 (т, 1=7,33 Гц, 3 Н).
244	:Н ЯМР (500 МГц, СН3ОН-04) : δ 9,04 (дд, 1=8, 08, 1,66 Гц, 1 Н) ; 8,62 (дд, 1=4,54, 1, 64 Гц, 1 Н) ; 7,36 (дд, 1=8,10, 4,51 Гц, 1 Н) ? 4,95 (т, 1=7,25 Гц, 3 Н) ; 3,03-2,90 (м, 3 Н); 2,882,81 (м, 1 Н); 1,18 (д, 1=6,72 Гц, 3 Н); 0,91 (д, 1=6,89 Гц, 3 Н).

- 100 023254

245	ХН ЯМР (500 МГц, СНС13-сО : δ 8,77 (1 Н, д, Л=8,06 Гц), 8,55 (1 Н, д, Д=4,47 Гц), 7,70-7,68 (1 Н, м) , 7,14 (1 Н, дд, Д=8,06, 4,50 Гц), 6,28 (2 Н, с), 4,92-4,78 (2 Н, м), 2,92-2,79 (2 Н, м), 2,76-2,69 (1 Н, м), 1,69-1,61 (1 Н, м), 0,83-0,66 (3 Н, м), 0,60-0,43 (5 Н, м).
262	ХН ЯМР (500 МГц, СНС13-с!) : δ 8,93 (1 Н, дд, Ц=8,04, 1,59 Гц), 8,61 (1 Н, дд, Д=4,52, 1,57 Гц), 8,28-8,23 (1 Н, м) , 7,77 (1 Н, д, Д=3,29 Гц), 5,03-4,84 (2 Н, м), 3,22 (3 Н, Д, Д=4,73 Гц), 2, 90-2,77 (2 Н, м), 2,76-2,70 (1 Н, м), 1,69-1,61 (1 Н, м), 0, 85-0,74 (2 Н, м), 0,650,46 (6 Н, м).

Биологические анализы.

Функциональный клеточный анализ зОС (СА8А анализ).

Обоснование.

зОС представляет собой гем-содержащий фермент, который преобразовывает ОТР во вторичный мессенджер сОМР. Повышения сОМР уровней влияет на некоторые физиологические процессы, включая вазорелаксацию, через различные нисходящие пути. Скорость, с которой зОС катализирует образование сОМР, сильно повышается посредством Ν0 и недавно открытых ΝΌ-независимых активаторов и стимуляторов. Гем-зависимые активаторы (НЭАз) преимущественно активируют зОС, содержащий железистую группу гема. Для определения эффекта зОС активаторов на активность фермента был разработан СА8А анализ для отслеживания образования сОМР в клеточной линии, которая стабильно экспрессирует гетеродимерный зОС белок.

Методы.

СН0-К1 клеточную линию, стабильно экспрессирующую зОС α1/β1 гетеродимер, получали с использованием стандартного протокола трансфекции. СН0-К1 клетки трансфицировали плазмидами рIΚЕ8ΗудΗзОСα1 и рIΒЕ8ηеο-ΗзОСβ1 одновременно с использованием РИОЕМЕ реагента. Клоны, которые стабильно экспрессируют обе субъединицы, выбирали с использованием гигромицина и неомицина в течение ~2 недель. Клон #7 был выбран для анализа и был обозначен как СН0-К1/зОС. СН0-К1/зОС клетки поддерживали в Р-К12 среде, содержащей 10% термоактивированную фетальную бычью сыворотку (РВ8); 100 мкг/мл пенициллина/стрептомицина, 0,5 мг/мл гигромицина и 0,25 мг/мл О418. В день осуществления анализа клетки собирали в ЕВ88 буфер для анализа (ЕАВ), содержащий 5 мМ МдС12, 10 мМ НЕРЕ8 (4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновая кислота) и 0,05% Β8 (бычий сывороточный альбумин), и плотность клеток доводили до 2х10^-6/мл при помощи ЕАВ. ГВМХ (3-изобутил-1метилксантин, 0,5 мМ) добавляли для ингибирования разложения сОМР. Разведения соединений получали из ЭМ80 исходных растворов и добавляли в анализ при конечной ЭМ80 концентрации 1%. Клетки инкубировали с соединениями в присутствии и в отсутствие 10 мкМ 1Н-(1,2,4)оксадиазоло(4,3а)хиноксалин-1-она (0Эр) в течение 1 ч при 37°С. По окончании периода инкубации реакцию останавливали и клетки лизировали. Уровень внутриклеточного сОМР определяли с использованием набора для анализа на основе НТРР (С1зВю, 62ОМ2РЕС), который определяет вытеснение флуоресцентномеченного сОМР из специфического антитела. Количество сОМР наносили на график против концентрации соединения в программе РЫ8М, и на основании графика определяли II⁵ и максимальное увеличение индукции по сравнению с ЭМ80 контролем.

Соединения по настоящему изобретению имели точки перегиба (В) меньше чем или равные 10 мкМ и максимальное увеличение индукции по сравнению с ЭМ80 контролем по меньшей мере в 4 раза в клеточном анализе, описанном выше (без (Юр инкубации), и более конкретно, меньше чем или равные примерно 200 нМ/равную или больше чем примерно в 20 раз. Предпочтительные соединения имели В меньше чем или равные примерно 100 нМ и максимальное увеличение индукции по сравнению с ЭМ80 контролем по меньшей мере в 50 раз.

- 101 023254

Представлены результаты клеточного анализа (без ОЭЦ инкубации) для следующих репрезентативных соединений. Данные представлены в виде точек перегиба (ГР) и максимального увеличения индукции по сравнению с ЭМ8О контролем:

Пример Ν'	111РАС название	ΙΡ (нМ)	Максимальное (кратное) увеличение индукции по сравнению с 0М5О контролем
2	4-амино-2-[5-хлор-3- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил- 5,7 -дигидро-бН-пирроло[2,3- с/] пиримидин-б-он	114	133

- 102 023254

26	4-амино-2-[5-фтор-З- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил- 5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3- Й]пиримидин-6-Он	212	156
58	4-амино-2- [б-хлор-1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил- 5,7-дигидро- 6 Я-пирроло[2,3- й]пиримидин-б-он	50	225
9	4-амино-2- [б-хлор-1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н- индазол-3-ил]-5-метил-5-(3- метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)- 5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- й] пиримидин-б-он	143	187
70	4-амино-2- [б-фтор-1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Я- индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил- 5,7-дигидро-бЯ-пирроло[2,3- Й]пиримидин- 6 -он	46	126
105	4-амино-2-[6-хлор-З- (3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5- а]пиридин-1-ил]-5-(4- фторфенил)-5-метил-5,7- дигидро-бН-пирроло[2,3- й]пиримидин-6-он	258	150
136	4-амино-2-[б-хлор-3- (3,3,4,4,4- пентафторбутил)имидазо[1,5- а]пиридин-1-ил]- 5-метил-5- фенил-5,7-дигидро-6Я- пирроло[2,3-й] пиримидин-6-он	139	52

Резко выраженная эффективность у спонтанно гипертензивных крыс (8НК).

Спонтанно гипертензивным крысам (8НК, самцы, СЬаг1е8 Ктуег) имплантатировали Ό8Ι ТА11РАС40 телеметрическое устройство (Па18с1епсе8, 1пс., 81. Раи1, МЦ) под анестезией изофлураном или кетамином/метомидином. Катетер для телеметрического устройства вставляли в нисходящую аорту через бедренную артерию и телеметрическое устройство имплантировали подкожно в области левого бока. Животным давали выздороветь после хирургической операции в течение 14 дней перед началом какихлибо испытаний. Кровяное давление, частоту сердечных сокращений и сигналы активности у здоровых свободно передвигающихся крыс непрерывно регистрировали в течение 30 с через каждые 10 мин. В день перед введением соединения всем животным вводили разовую пероральную дозу носителя (10% транскутола/20% СгеторЬог/70% воды) для определения контрольных данных в виде базовой линии. Эффективность соединения (РО) или носителя по снижению кровяного давления оценивали после одного перорального введения. Данные собирали ежечасно в виде средних значений и изменения кровяного давления рассчитывали путем вычитания контрольных базовых данных ежечасно. Животных поддерживали на нормальной диете с 12-часовым циклом свет-темнота.

Представлены максимальные пики снижения систолического кровяного давления (8ВР) в 8НК при конкретной Р.0. дозе (4рк миллиграмм на килограмм) для следующих репрезентативных соединений.

- 103 023254

Категория А=8ВР у 8НК <25 мм рт. ст. Категория В=8ВР у 8НК 25-40 мм рт. ст. Категория С=8ВР у 8НК >40 мм рт. ст.

- 104 023254

- 105 023254

- 106 023254

Данные по снижению ВР для предпочтительных соединений.

Claims (37)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3-4]пиримидин-6-он;

1. Соединение, имеющее структурную формулу I

I или его фармацевтически приемлемая соль, где представляет собой гетероарил, выбранный из где * указывает присоединение к пиримидинильному кольцу и ** указывает присоединение к -СН₂К² структурной формулы I;

когда представляет собой

- 107 023254 каждый X¹, X² и X³ независимо представляет собой СН и каждый X⁴ представляет собой N или СН,

О или когда Х-Х представляет

X¹, X² и X³ независимо представляют собой СН и X⁴ представляет собой N или СН или X¹, X³, X⁴ независимо представляют собой СН и X² представляет собой Ν;

каждый К^х и К^у независимо представляет собой Н или -С₁ -С₆ алкил;

каждый К¹ независимо представляет собой -Н, галоген, 0К, -С_£-С₆ алкил, -Сз_₁₀ циклоалкил или ΟΝ, при этом указанный циклоалкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -С₁-С₆ алкила, -0К, -ΟΝ и -СР₃;

К² представляет собой -(СК³2).0К, -(СК³2).СР₃, -(СК³2\С_3-1₀циклоалкил, -(СК³2).-арил, где арил представляет собой моноциклическое кольцо, при этом указанный циклоалкил или арил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -С₁-С₆ алкила, -СР₃, -ΟΝ или -0К;

К³ представляет собой -(СК³2)_гарил, где арил представляет собой моноциклическое кольцо, (СК³2)[-гетероарил, где гетероарил представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1-4 гетероаэа_пЪ

-(СК^а2)гС(0)0К^а, -(С'1К)тома Ν, О или 8, -(СК^а2\СН -(СК^а2)гС(0Ж^аК^Ь, -(СКЧ.-С^ММК

ΝΚ^ΕΓ(0)0Κ^ΕΙ, -(СК ₂)₁-ЫК^аК , при этом указанный арил или гетероарил необязательно замещен однимтремя заместителями, выбранными из К⁵;

К⁴ представляет собой -С₁-С₆ алкил или С₃.₁₀ циклоалкил;

каждый К⁵ независимо представляет собой галоген, 0К, ΟΝ, -(СК³2)_£СР₃, 8(0)_рК^с, -(СК³2)_£С_3-1₀ циклоалкил или -С₁-С₆ алкил, при этом указанные алкил и циклоалкил необязательно замещены однимтремя заместителями, выбранными из галогена или 0К;

каждый К⁶ независимо представляет собой галоген, -С₁-С₆ алкил, 0К, ΟΝ, СР₃, моноциклический арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома Ν, О или 8, где указанный алкил, арил или гетероарил необязательно замещен галогеном, С₁-С₆ алкилом или СР₃;

каждый К независимо представляет собой -Н, -С₁-С₆ алкил, -СР₃ или моноциклический арил; каждый К^а и К^Ь независимо представляет собой -Н, -С1-С6 алкил, моноциклический арил, 5- или 6членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома Ν, О или 8, 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома Ν, О или 8, или -(СН₂)_0-3-С_3-1₀ циклоалкил, где указанные алкил, гетероарил, гетероциклил и циклоалкил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К⁶;

необязательно, когда К^а и К^Ь представляют собой -С1-С6 алкил и присоединены к одному и тому же атому азота, К^а и К^Ь могут циклизоваться с образованием С3-С6 циклоалкильного кольца;

каждый К^с независимо представляет собой -С1-С6 алкил, -СР3 или моноциклический арил; каждый К³ независимо представляет собой Н, галоген, -СР3 или -С₁ -С₆ алкил; т представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 или 3;

р представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 или 2; и ΐ представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4.

2) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он;

2) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро6Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-6-он;

2. Соединение по п.1, где Θ представляет собой гетероарил, выбранный из где * указывает присоединение к пиримидинильному кольцу и ** указывает присоединение к -СН₂

К² структурной формулы I;

когда О представляет собой каждый X¹, X² и X³ независимо представляет собой СН и каждый X⁴ представляет собой Ν или СН,

- 108 023254 или когда представляет

X¹, X² и X³ независимо представляют собой СН и X⁴ представляет собой N или СН или X¹, X³, X⁴ независимо представляют собой СН и X² представляет собой N или его фармацевтически приемлемая соль.

3 9) 4-амино-2-[5-фтор-3 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1 -ил] -5 -метил-5-(пиридин-2-ил)5,7 -дигидро -6Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-6 -он;

40) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-2-ил)5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-6 -он;

41) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-(5-фторпиридин-2-ил)-5метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-6 -он;

42) 4-амино-5-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5,7- 111 023254 дигидро-6Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-6-он;

43) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-6-он;

44) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-ндазол-1-ил]-5-метил-5-(пиразин-2-ил)-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-6-он;

45) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-6-он;

46) 4-амино-2-[5-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-6-он;

47) 4-амино-2-[5-хлор-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-6-он;

48) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,5,5,5-гептафторпентил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-6-он;

49) метил 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-5-карбоксилат;

50) этил 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло [2,3-<] пиримидин-5 -карбоксилат;

51) метил 4-амино-2-[5-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-5-карбоксилат;

52) метил 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-5-карбоксилат;

53) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-тиено[2,3-с]пиразол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-<] пиримидин-6 -он;

54) 4-амино-5-метил-5-фенил-2-[3-(2,3,6-трифторбензил)-1Н-тиено[3,4-с]пиразол-1-ил]-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-<] пиримидин-6 -он;

55) 4-амино-2-[3-(2,3-дифторбензил)-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-6-он;

56) 4-амино-5-метил-5-фенил-2-[3-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-1-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-<] пиримидин-6-он;

57) 4-амино-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-1-ил]-5-фенил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-<] пиримидин-6 -он;

58) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-6-он;

59) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-6-он;

60) 4-амино-5-метил-5 -фенил-2-[1 -(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-<]пиримидин-6-он;

61) 4-амино-2-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3<]пиримидин-6-он;

62) 4-амино-2-[1 -(этоксиметил)-1Н-индазол-3 -ил] -5 -метил-5 -фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3<]пиримидин-6-он;

63) 4-амино-5-метил-2-[1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-1Н-индазол-3-ил]-5-фенил-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3-<]пиримидин-6-он;

64) 4-амино-2-{1-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро6Н-пирроло [2,3-<]пиримидин-6-он;

65) 4-амино-5-метил-5-фенил-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-3-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-<]пиримидин-6-он;

66) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3-<]пиримидин-6-он;

67) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-6-он;

68) метил 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-5-карбоксилат;

69) 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-фенил-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3-<]пиримидин-6-он;

70) 4-амино-2-[6-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-6-он;

71) 4-амино-2-[6-бром-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-6-он;

72) 4-амино-5-(2-фторфенил)-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-<]пиримидин-6-он;

73) 4-амино-2-[6-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-(2-фторфенил)-5-метил-5,7- 112 023254 дигидро -6Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-6 -он;

74) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-(2-фторфенил)-5-метил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-6 -он;

75) 4-амино-5-(4-хлорфенил)-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

76) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-(4-хлорфенил)-5-метил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-6 -он;

77) 4-амино-5-(4-бромфенил)-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-6 -он;

78) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-[4-(метилсульфонил)фенил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он;

79) 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-(пиридин-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

80) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-(пиридин-2-ил)5,7 -дигидро -6Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-6 -он;

81) 4-амино-2-[6-хлор-1 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3 -ил] -5-метил-5 -(пиримидин-2-ил)5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-6 -он;

82) 4-амино-2-[6-хлор-1 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3 -ил] -5 -метил-5 -(5-метил-1,3оксазол-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

83) 4-амино-2-[6-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

84) 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-фенил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-6 -он;

85) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

86) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

87) 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-5 -карбоксамид;

88) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид;

89) 4-амино-2-[5-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-Н,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид;

90) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-Н,5-диметил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид;

91) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-Ы-этил-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид;

92) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-Ы-[(1-метил-1Нпиразол-3 -ил)метил] -6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид;

93) 4-амино-5-метил-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он;

94) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-(1,3,4-тиадиазол-2ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

95) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-Н,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид;

96) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-(4-метил-5-оксо4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

97) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

98) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

99) 4-амино-5-метил-5-фенил-2-[3-(2,3,6-трифторбензил)-4,6-дигидро-1Н-тиено[3,4-с]пиразол-1ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-6 -он;

100) 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил]-5-фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он;

101) 4-амино-5-(2-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-1 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-6-он;

102) 4-амино-5-(3-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-6-он;

103) 4-амино-5-(4-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-6-он;

104) 4-амино-5-метил-5-фенил-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил]-5,7- 113 023254 дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он;

105) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(4-фторфенил)5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он;

106) 4-амино-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(4-фторфенил)5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он;

107) 4-амино-5-метил-2-[7-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-Ь]пиридазин-5-ил]-5-фенил-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он;

108) 4-амино-5-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он;

109) 4-амино-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(3метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он;

110) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он;

111) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он;

112) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он;

113) 4-амино-2-[3-(2-фторбензил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3-б]пиримидин-6-он;

114) 4-амино-2-[3-(2-фторбензил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-4-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он;

115) 4-амино-2-[6-хлор-3-(2-фторбензил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он;

116) 4-амино-2-[3-(2,3-дифторбензил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро6Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-он;

117) 4-амино-2-[3-(2,3-дифторбензил)-6-фторимидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-он;

118) 4-амино-2-[3-(2,3-дифторбензил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-5-метил-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он;

119) 4-амино-2-[3-(2,3-дифторбензил)-6-фторимидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-5метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-6 -он;

120) 4-амино-2-[3-(2,3-дифторбензил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(пиразин-2-ил)-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он;

121) 4 -амино -2-[3-(2,3 -дифторбензил) -6 -фторимидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил] -5-метил-5-(пиразин-2ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он;

122) 4-амино-5-метил-5-фенил-2-[3-(2,3,6-трифторбензил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он;

123) 4-амино-2-[6-фтор-3-(2,3,6-трифторбензил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он;

124) 4-амино-2-[6-хлор-3-(2,3,6-трифторбензил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он;

125) 4-амино-2-[6-фтор-3-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он;

126) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он;

127) 4-амино-5-метил-5-фенил-2-[3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5,7-дигидро6Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-он;

128) 4-амино-2-[6-фтор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он;

129) 4-амино-2-[6-хлор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он;

130) 4-амино-2-[6-хлор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-5метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-6 -он;

131) 4-амино-2-[6-хлор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-2ил) -5,7 -дигидро -6Н -пирроло [2,3-б] пиримидин-6 -он;

132) 4-амино-2-[6-хлор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(5-фторпиридин-2ил)-5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он;

133) 4-амино-2-[6-хлор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(пиразин-2ил) -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-6 -он;

134) 4-амино-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-фенил-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он;

135) 4-амино-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил- 114 023254

3) 4-амино-2-[5-хлор-3-(2,3,6-трифторбензил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3-4]пиримидин-6-он;

3. Соединение по п.1, где К³ представляет собой моноциклический арил, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома N О или 8, СН -С(О)ХК^аК^Ь или -С(О)ОК^а, при этом указанный арил или гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, ОК, СИ, 8(О)рК^с или -С1-Сб алкила, при этом указанный алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена или ОК; или его фармацевтически приемлемая соль.

4) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он;

4. Соединение по п.1, где К⁴ представляет собой -С1-С6 алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

5,7 -дигидро -6Н -пирроло [2,3-4] пиримидин-6 -он;

136) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил5,7 -дигидро -6Н -пирроло [2,3-4] пиримидин-6 -он;

137) 4-амино-5-(2-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -4] пиримидин-6 -он;

138) 4-амино-5-(3-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -4] пиримидин-6 -он;

139) 4-амино-5-(4-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -4] пиримидин-6 -он;

140) 4-амино-5-(3,5-дифторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин1 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-6-он;

141) 4-амино-5-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-6-он;

142) 4-амино-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(2-фторфенил)5 -метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -4] пиримидин-6-он;

143) 4-амино-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(3-фторфенил)5 -метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -4] пиримидин-6-он;

144) 4-амино-5-(3,5-дифторфенил)-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1ил]-5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он;

145) 4-амино-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он;

146) 4-амино-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(5метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-6-он;

147) этил 4-амино-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[ 1,5-а]пиридин-1 -ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксилат;

148) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(2-фторфенил)5 -метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -4] пиримидин-6-он;

149) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(3-фторфенил)5 -метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -4] пиримидин-6-он;

150) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(3,5-дифторфенил)-5 -метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-6-он;

151) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(4-хлорфенил)5 -метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -4] пиримидин-6-он;

152) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он;

153) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(5-фторпиридин-2 -ил)-5 -метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -4] пиримидин-6-он;

154) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(пиразин-2 -ил) -5,7 -дигидро -6Н-пирроло [2,3-4] пиримидин-6 -он;

155) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(5метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он;

156) 4-амино-2-[3-(2,3-дифторбензил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро6Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-6-он;

157) этил 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксилат;

158) этил 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-5 -карбоксилат;

159) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло [2,3-4] пиримидин-5 -карбоксамид;

160) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-Н-циклопропил-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид;

161) 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид;

162) 4-амино-5-циклопропил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-5 -карбоксамид;

163) 4-амино-5-циклопропил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-5 -карбонитрил;

164) 4-амино-Н-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид;

165) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-Н-фенил6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-4] пиримидин-5 -карбоксамид;

166) этил (4-амино-2-(6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7- 115 023254 дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)карбамат;

167) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-(4,5-диметил-1,3-тиазол-2ил)-5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

168) 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-(1,3,4тиадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

169) 4-амино-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он;

170) 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-пиримидин-2-ил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

171) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-[5-оксо-4-(пропан-2-ил)-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

172) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-[4-(пропан-2-ил)5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

173) 4-амино-5-(1-этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он;

174) 4-амино-5-[(циклопропилметил)амино]-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он;

175) {4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил}ацетонитрил;

176) 4-амино-2-(6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-Н-циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид;

177) 4-амино-2-(6-циано-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-Н-циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид;

178) 4-амино-Н-циклопропил-2-(6-метокси-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид;

179) 4-амино-Н-циклопропил-5-метил-2-(6-метил-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид;

180) 4-амино-5-[1-(циклопропилметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-5-метил-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он;

181) 4-амино-Н-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид;

182) 4-амино-5-метил-6-оксо-Н-(пиридин-3-ил)-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид;

183) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-Н-циклопропил5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид;

184) 4-амино-Ы-циклопропил-5-метил-2-[6-метил-1 -(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид;

185) 4-амино-И-циклопропил-2-[6-метокси-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид;

186) 5-метил-4-(метиламино)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-6 -он;

187) ^циклопропил-5-метил-4-(метиламино)-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид;

188) 2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-4-(метиламино)-5-фенил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он;

189) 5-метил-4-(метиламино)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Нпиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3^]пиримидин-6-он;

192) 4-амино-2-[6-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-карбоксамид;

193) 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3-ά] пиримидин-5 -карбоксамид;

194) 4-амино-Н-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-5-карбоксамид;

195) 4-амино-Н-циклопропил-2-[6-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-карбоксамид;

196) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-Н-циклобутил-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-карбоксамид;

197) 4-амино-5-метил-Н-(1-метилэтил)-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3^]пиримидин-5 -карбоксамид;

198) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-6-он;

199) 4-амино-5-метил-5-[4-(1-метилэтил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-[1-(3,3,4,4,4- 116 023254 пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-3]пиримидин-6-он;

200) 4-амино-Ы-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-{1-[2-(трифторметокси)этил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3 -ил} -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-3]пиримидин-5-карбоксамид;

201) 4,5-диамино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро6Н-пирроло [2,3-3]пиримидин-6-он;

202) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-[(циклопропилметил)амино]-5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-3]пиримидин-6-он;

203) 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-[5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-3]пиримидин-6-он;

204) 4-амино-5-метил-5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-3]пиримидин-6-он;

205) 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-3]пиримидин-5-карботиоамид;

206) 4-амино-5-(4,5-диметил-1,3-тиазол-2-ил)-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-3]пиримидин-6-он;

207) 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-[3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-3]пиримидин-6-он;

208) 2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-3]пиримидин-5-ил}-Н-циклопропилацетамид;

209) 4-амино-5-метил-6-оксо-Ы-пиридин-2-ил-2-{1-[2-(трифторметокси)этил]-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил}-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-3]пиримидин-5-карбоксамид;

210) 4-амино-5-метил-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-6-оксо-2-( 1-[2-(трифторметокси)этил] -1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил}-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-3]пиримидин-5-карбоксамид;

211) 4-амино-5-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-3]пиримидин-6-он;

212) 4-амино-5-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-3]пиримидин-6-он;

213) 4-амино-5-метил-5-[5-(1-метилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-3]пиримидин-6-он;

214) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-3]пиримидин-5-карбоксамид;

215) 4-амино-5-метил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-оксо-2-{1-[2-(трифторметокси)этил]-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил}-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-3]пиримидин-5-карбоксамид;

216) 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-[5-(2,2,2трифторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-3]пиримидин-6-он;

217) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-3]пиримидин-5-карбоксамид;

218) 4-амино-5-метил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-3]пиримидин-5 -карбоксамид;

219) 4-амино-5-этинил-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]5,7 -дигидро -6Н -пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он;

220) 4-амино-2-[6-метокси-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-3]пиримидин-5 -карбоксамид;

221) 4-амино-2-[6-циано-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-Ы-циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-3]пиримидин-5-карбоксамид;

222) 4-амино-Ы-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-3]пиримидин-5-карбоксамид;

223) 4-амино-И-циклопропил-2-[6-циклопропил-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3 -ил] -5 -метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-3]пиримидин-5-карбоксамид;

224) 4-амино-И-циклопропил-2-[6-циклопропил-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3 -ил] -5 -метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-3]пиримидин-5-карбоксамид;

225) 4-амино-5-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-3]пиримидин-6-он;

226) 4-амино-5-метил-6-оксо-Ы-пиридин-2-ил-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-3]пиримидин-5-карбоксамид;

227) 4-амино-5-метил-6-оксо-Ы-пиридин-3-ил-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-3]пиримидин-5-карбоксамид;

228) 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-3]пиримидин-5-карбоксамид;

229) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-3]пиримидин-6-он;

230) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-Ы- 117 023254 оксетан-3-ил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид;

231) 4-амино-5-метил-Н-оксетан-3-ил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид;

232) 4-амино-5-метил-5-пиридин-2-ил-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-6 -он;

233) 4-амино-5-метил-6-оксо-Ы-пиридин-3 -ил-2-{ 1-[2-(трифторметокси)этил] -1Н-пиразоло [3,4Ь]пиридин-3-ил}-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-карбоксамид;

234) 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-Нпиридин-3-ил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-5-карбоксамид;

235) 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-Н(тетрагидрофуран-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-5-карбоксамид;

236) 4-амино-5-метил-5-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3^]пиримидин-6-он;

237) 4-амино-Н-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4-тетрафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3^]пиримидин-5-карбоксамид;

238) 4-амино-Ы-циклопропил-2-[1 -(3,3-дифторпропил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5 -метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-карбоксамид;

239) 4-амино-5-метил-2-[6-метил-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6оксо-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-5-карбоксамид;

240) 4-амино-Ы-циклопропил-2-[1 -(3,3-дифторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-карбоксамид;

241) 4-амино-5-этил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-5-карбоксамид;

242) 4-амино-Н,5-дициклопропил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3^]пиримидин-5-карбоксамид;

243) 4-амино-5-циклопентил-Н-циклопропил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3Ц]пиримидин-5-карбоксамид;

244) 4-амино-5-(1-метилэтил)-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3Ц]пиримидин-5 -карбоксамид;

245) 4-амино-Н,5-дициклопропил-6-оксо-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3Ц]пиримидин-5 -карбоксамид;

246) 4-амино-Н,5-дициклопропил-6-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3Ц]пиримидин-5 -карбоксамид;

247) 4-амино-5-циклопропил-6-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-5 -карбоксамид;

248) 4-амино-2-[6-фтор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-[3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-6-он;

249) 4-амино-2-[6-хлор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(5-метил1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-6-он;

250) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-Н-циклопропил5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3^]пиримидин-5 -карбоксамид;

251) 4-амино-Н-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[7-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-Ь]пиридазин-5-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-карбоксамид;

252) 4-амино-Н-циклопропил-2-[6-фтор-3 -(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо [ 1,5-а]пиридин-1 -ил] 5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-карбоксамид;

253) 4-амино-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-6-оксоН-пиридин-3-ил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-5-карбоксамид;

254) 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[7-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-Ь]пиридазин-5-ил]-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-5-карбоксамид;

255) 4-амино-5-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-2-[7-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-Ь]пиридазин-5-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-он;

256) 4-амино-Н-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[7-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,5-Ь]пиридазин5-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-карбоксамид;

257) 2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-Н-циклопропил-5-метил-4-(метиламино)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-карбоксамид;

258) 2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-Н,5-диметил-4-(метиламино)-6-оксо6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-5 -карбоксамид;

259) N,5-диметил-4-(метиламино)-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Η-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3^]пиримидин-5-карбоксамид;

260) N-циклопропил-5-метил-4-(метиламино)-6-оксо-2-[7-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5Ь]пиридазин-5 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3^]пиримидин-5-карбоксамид;

261) 5-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-4-(метиламино)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафтор- 118 023254 бутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он;

262) ^5-дициклопропил-4-(метиламино)-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид;

263) ^циклопропил-5-метил-4-(метиламино)-6-оксо-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид;

264) ^циклопропил-5-метил-4-(метиламино)-6-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид;

265) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]^Х,5-триметил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид;

266) 4-амино-^циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[4,3Ь]пиридин-1-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид;

267) 4-амино-2-[5-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-^циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид;

268) 4-амино-2-[5-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-^циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид;

269) 4-амино-2-[5-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-5(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он;

или его фармацевтически приемлемая соль.

5) 4-амино-2-[3-(2-фторбензил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,34]пиримидин-6-он;

5. Соединение по п.1, имеющее структурную формулу II или его фармацевтически приемлемая соль, где Θ представляет собой гетероарил, выбранный из где * указывает присоединение к пиримидинильному кольцу и ** указывает присоединение к -СН₂К² структурной формулы II;

X⁴ представляет собой СН или N каждый К независимо представляет собой -Н, -С₁-С₆ алкил, -СР₃ или моноциклический арил; каждый К^а независимо представляет собой -Н или -С₁-С₆ алкил;

каждый К^Ь независимо представляет собой -Н, -С₁-С₆ алкил или -С₃_₁₀ циклоалкил, где указанные алкил и циклоалкил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К⁶;

каждый К^с независимо представляет собой -С3-С6 алкил, -СР3 или моноциклический арил; каждый К^б независимо представляет собой Н, галоген, -СР3 или -С₁ -С₆ алкил;

каждый К¹ независимо представляет собой -Н, СН галоген или -С₃-С₆ алкил, при этом указанный алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -С1-С6 алкила и СР₃;

К² представляет собой -(СК^б2)₍СР₃, -(СК^<|2),-С_3-10 циклоалкил или -(СК^б2)₍-арил, где арил представляет собой моноциклический арил, при этом указанные циклоалкил и арил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -С₁-С₆ алкила и -СР₃;

К³ представляет собой моноциклический арил, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома N О или 8, СЫ, -С(О)ХК^аК^Ь, -С(О)ОК^а или -ОК^а, при этом указанный арил или гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из К⁵;

каждый К⁵ независимо представляет собой галоген, ОК, СИ, 8(О)рК^с или -С3-С₆ алкил, при этом указанный алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена или ОК;

каждый К⁶ независимо представляет собой галоген, -С₃-С₆ алкил, ОК, СХ, СР₃, моноциклический арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома N О или 8, где указанные алкил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, С₁-С₆ алкилом или СР₃;

ш представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 или 3; р представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 или 2; и ( представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4.

6) 4-амино-2-[5-хлор-3-(2-фторбензил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-6-он;

6. Соединение по п.1, имеющее структурную формулу III

- 109 023254 или его фармацевтически приемлемая соль, где X⁴ представляет собой СН или Ν;

каждый К независимо представляет собой -Н, -С1-С6 алкил, -СЕ3 или моноциклический арил; каждый К^а независимо представляет собой -Н или -С1-С6 алкил;

каждый К^Ь независимо представляет собой -Н, -С₁-Сб алкил, -С_3-1₀ циклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома Ν, О или 8, где указанные алкил, циклоалкил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из К⁶;

каждый К^с независимо представляет собой -С1-С6 алкил, -СЕ3 или моноциклический арил; каждый К⁴ независимо представляет собой Н, галоген, -СЕ3 или -С₁ -С₆ алкил;

каждый К¹ независимо представляет собой -Н, ОК, 0Ν, галоген или -С₁-С₆ алкил, при этом указанный алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -С₁-С₆ алкила и -СЕ3;

К² представляет собой -(СК⁴3)_|СР₃, -(СК^<|2)_|-С_3-10 циклоалкил или -(СК⁴3)_|-арил, где арил представляет собой моноциклическое кольцо, при этом указанные циклоалкил и арил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -С1-С6 алкила и -СЕ3;

К³ представляет собой моноциклический арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома Ν, О или 8, ΟΝ, -С(О^К^аК^Ь или -С(О)ОК^а, при этом указанный арил или гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из К⁵;

К⁴ представляет собой -СН₃ или С_3-!0 циклоалкил;

каждый К⁵ независимо представляет собой галоген, ОК, 0Ν, 8(О)рК^с или -С1-С₆ алкил, при этом указанный алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -С₃₁₀циклоалкила или ОК;

каждый К⁶ независимо представляет собой галоген, -С₁-С₆ алкил, ОК, 0Ν, СЕ₃, моноциклический арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома Ν, О или 8, где указанные алкил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, С1-С6 алкилом или СЕ3;

т представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 или 3; р представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 или 2; и ΐ представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4.

7) 4-амино-2-[5-хлор-3 -(2-фторбензил)-1Н-индазол-1 -ил] -5 -метил-5-(пиридин-3 -ил)-5,7-дигидро6Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-6-он;

7. Соединение, которое представляет собой:

8. Соединение по п.7, которое представляет собой:

8) 4-амино-2-[5-хлор-3 -(2-фторбензил)-1Н-индазол-1 -ил] -5 -метил-5-(пиридин-4-ил)-5,7-дигидро6Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-6-он;

9. Соединение по п.7, которое представляет собой:

159) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло [2,3-Ό] пиримидин-5 -карбоксамид;

160) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-^циклопропил-5-метил-6- 119 023254 оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-О]пиримидин-5-карбоксамид;

162) 4-амино-5-циклопропил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-0 ]пиримидин-5-карбоксамид;

168) 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-(1,3,4тиадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-О]пиримидин-6-он;

169) 4-амино-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-О]пиримидин-6-он;

170) 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-пиримидин-2-ил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

173) 4-амино-5-(1-этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-О]пиримидин-6-он;

180) 4-амино-5-[1-(циклопропилметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-5-метил-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-О]пиримидин-6-он;

181) 4-амино-И-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-О]пиримидин-5-карбоксамид;

182) 4-амино-5-метил-6-оксо-Н-(пиридин-3-ил)-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-О]пиримидин-5-карбоксамид;

184) 4-амино-Ы-циклопропил-5-метил-2-[6-метил-1 -(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-О]пиримидин-5-карбоксамид;

185. 4-амино-И-циклопропил-2-[6-метокси-1 -(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-О]пиримидин-5-карбоксамид;

или его фармацевтически приемлемая соль.

9) 4-амино-2-[5-хлор-3-(2,3-дифторбензил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3-4]пиримидин-6-он;

10. Способ активации растворимой гуанилатциклазы, включающий стадию введения эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

10) 4-амино-2-[5-хлор-3-(2,3-дифторбензил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-3-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он;

11. Способ лечения одного или нескольких состояний, выбранных из сердечно-сосудистого заболевания, эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, стенокардии, тромбозов, рестеноза, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, сердечной недостаточности, легочной гипертонии, эректильной дисфункции, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, диабета или цирроза печени у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

11) 4-амино-2-[5-хлор-3-(2,3-дифторбензил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-4-ил)-5,7-дигид- 110 023254 ро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

12) 4-амино-5-метил-5-фенил-2-[3-(2,3,6-трифторбензил)-1Н-индазол-1-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

13. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, полезного для лечения или профилактики одного или нескольких состояний, выбранных из сердечно-сосудистого заболевания, эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии, стенокардии, тромбозов, рестеноза, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, сердечной недостаточности, легочной гипертонии, эректильной дисфункции, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, диабета или цирроза печени.

13) 4-амино-2-[5-хлор-3-(2-фенилэтил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 4амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-5 -карбо ксамид или его стереоизомер.

14) 4-амино-5-метил-5-фенил-2-[3-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-1-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

15. Соединение по п.14, которое представляет собой 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид или его стереоизомер.

- 120 023254

15) 4-амино-2-[5-фтор-3-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Нпирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

16. Способ лечения одного или нескольких состояний, выбранных из сердечно-сосудистого заболевания, эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, стенокардии, тромбозов, рестеноза, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, легочной гипертонии, эректильной дисфункции, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, диабета или цирроза печени у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.14 или его фармацевтически приемлемой соли.

16) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-1-ил]-5-(4-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.14 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

17) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-2-ил)-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-6 -он;

18. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 4амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-Н-циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид или его стереоизомер.

18) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-3-ил)-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-6 -он;

19. Соединение по п.18, которое представляет собой 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-Н-циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5 -карбоксамид или его стереоизомер.

19) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-4-ил)-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

20. Способ лечения одного или нескольких состояний, выбранных из сердечно-сосудистого заболевания, эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, стенокардии, тромбозов, рестеноза, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, легочной гипертонии, эректильной дисфункции, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, диабета или цирроза печени у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.18 или его фармацевтически приемлемой соли.

20) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-(пиразин-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он;

21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.18 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

21) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,3-трифтор-2-метилпропил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он;

22. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 4амино-5-циклопропил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксамид или его стереоизомер.

22) 4-амино-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-фенил-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3-й]пиримидин-6-он;

23. Соединение по п.22, которое представляет собой 4-амино-5-циклопропил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5карбоксамид или его стереоизомер.

23) 4-амино-5-(2-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

24. Способ лечения одного или нескольких состояний, выбранных из сердечно-сосудистого заболевания, эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, стенокардии, тромбо- 121 023254 зов, рестеноза, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, легочной гипертонии, эректильной дисфункции, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, диабета или цирроза печени у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.22 или его фармацевтически приемлемой соли.

24) 4-амино-5-(3-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

25. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.22 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

25) 4-амино-5-(4-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

26. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 4амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-(1,3,4-тиадиазол-2ил)-5,7 -дигидро -6Н -пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он или его стереоизомер.

26) 4-амино-2-[5-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он;

58) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он;

59) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он;

70) 4-амино-2-[6-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он;

105) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-(4-фторфенил)5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он;

136) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он;

159) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло [2,3-4] пиримидин-5 -карбоксамид;

160) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-^циклопропил-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид;

162) 4-амино-5-циклопропил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-5 -карбоксамид;

168) 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-(1,3,4тиадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он;

169) 4-амино-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-6-он;

170) 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5пиримидин-2-ил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-он;

173) 4-амино-5-(1-этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-6-он;

180) 4-амино-5-[1-(циклопропилметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-5-метил-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-6-он;

181) 4-амино^-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид;

182) 4-амино-5-метил-6-оксоШ(пиридин-3-ил)-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид;

184) 4-амино-^циклопропил-5-метил-2-[6-метил-1 -(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид;

185) 4-амино^-циклопропил-2-[6-метокси-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксамид;

или его фармацевтически приемлемая соль.

26) 4-амино-2-[5-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

27. Соединение по п.26, которое представляет собой 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4пентафторбутил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5-( 1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он или его стереоизомер.

27) 4-амино-2-[5-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-(2-фторфенил)-5-метил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-6 -он;

28. Способ лечения одного или нескольких состояний, выбранных из сердечно-сосудистого заболевания, эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, стенокардии, тромбозов, рестеноза, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, легочной гипертонии, эректильной дисфункции, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, диабета или цирроза печени у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.26 или его фармацевтически приемлемой соли.

28) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-(2-фторфенил)-5-метил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-6 -он;

29. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.26 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

29) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-(3-фторфенил)-5-метил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-6 -он;

30. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 4амино-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он или его стереоизомер.

30) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-(4-фторфенил)-5-метил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-6 -он;

31. Соединение по п.30, которое представляет собой 4-амино-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол2-ил)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3й]пиримидин-6-он или его стереоизомер.

31) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-(3,5-дифторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он;

32. Способ лечения одного или нескольких состояний, выбранных из сердечно-сосудистого заболевания, эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, стенокардии, тромбозов, рестеноза, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, легочной гипертонии, эректильной дисфункции, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, диабета или цирроза печени у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.30 или его фармацевтически приемлемой соли.

32) 4-амино-5-(4-хлорфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

33. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.30 или его фармацевтически при- 122 023254 емлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

33) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-(4-хлорфенил)-5-метил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-6 -он;

34. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 4амино-5-(1-этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он или его стереоизомер.

34) 4-амино-5-(4-бромфенил)-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-6 -он;

35. Соединение по п.34, которое представляет собой 4-амино-5-(1-этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3й]пиримидин-6-он или его стереоизомер.

35) 4-{4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил}бензонитрил;

36. Способ лечения одного или нескольких состояний, выбранных из сердечно-сосудистого заболевания, эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, стенокардии, тромбозов, рестеноза, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, легочной гипертонии, эректильной дисфункции, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, диабета или цирроза печени у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.34 или его фармацевтически приемлемой соли.

36) 4-амино-5-(4-гидроксифенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-6 -он;

37) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-метил-5-[4-(метилсульфонил)фенил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он;

38) 4-амино-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-1-ил]-5-(пиридин-2-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он;

37. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.34 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.