[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA022646B1 - Замещенное производное изохинолина - Google Patents

Замещенное производное изохинолина Download PDF

Info

Publication number
EA022646B1
EA022646B1 EA201390939A EA201390939A EA022646B1 EA 022646 B1 EA022646 B1 EA 022646B1 EA 201390939 A EA201390939 A EA 201390939A EA 201390939 A EA201390939 A EA 201390939A EA 022646 B1 EA022646 B1 EA 022646B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
propan
isoquinoline
sulfonamide
compound
Prior art date
Application number
EA201390939A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390939A1 (ru
Inventor
Хироеси Хидака
Кенго Суми
Коуити Такахаси
Йосихиро Иноуэ
Original Assignee
Д. Вестерн Терапьютикс Инститьют, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Д. Вестерн Терапьютикс Инститьют, Инк. filed Critical Д. Вестерн Терапьютикс Инститьют, Инк.
Publication of EA201390939A1 publication Critical patent/EA201390939A1/ru
Publication of EA022646B1 publication Critical patent/EA022646B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому производному изохинолин-6-сульфонамида, которое пригодно в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики глаукомы, глазной гипертензии и сердечно-сосудистого заболевания. Настоящее изобретение относится к производному изохинолин-6-сульфонамида, соответствующему формуле (1), его соли или сольвату производного или соли, где каждый из Rи Rнезависимо обозначает атом водорода или т.п.; каждый из Rи Rнезависимо обозначает атом водорода, алкильную группу или т.п.; Rобозначает атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную алкенильную группу, необязательно замещенную алкинильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу или т.п.; и А обозначает линейную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода.

Description

Изобретение относится к производным изохинолин-6-сульфонамида, которые пригодны для лечения и/или профилактики глаукомы, глазной гипертензии и сердечно-сосудистого заболевания.
Уровень техники, к которому относится изобретение
Среди соединений, имеющих кольцо изохинолина, существует ряд соединений, пригодных в качестве фармацевтических средств, в то время как было описано ограниченное количество соединений, имеющих кольцо изохинолина, замещенное в 6-ом положении аминосульфонильной группой. Примеры ограниченного количества описанных соединений включают антагонисты каннабиноидных рецепторов, описанные в патентном документе 1, ингибиторы Р1Р0-АТРазы, описанные в патентном документе 2, антагонисты ββ-адренергических рецепторов, описанные в патентном документе 3, циклические производные аминосульфонилизохинолина, описанные в патентном документе 4, и соединения, имеющие феноксигруппу, описанные в непатентном документе 1.
Документы уровня техники
Патентные документы:
патентный документ 1 - публикация патента США № ϋδ-20060079556;
Патентный документ 2 ^02006/073448;
Патентный документ 3 ^02009/123870;
Патентный документ 4 ^02010/146881;
Непатентные документы:
Непатентный документ 1 - Текайебгоп Ьейегз 44, 4873-4876 (2003).
Сущность изобретения Проблема, решаемая с помощью изобретения
Задачей настоящего изобретения является предоставление новых производных изохинолин-6сульфонамида, которые пригодны в качестве лекарственных средств.
Решение проблемы
Авторы настоящего изобретения провели исследование по внесению различных заместителей в 6-ое положение кольца изохинолина и использовали изохинолин-6-сульфонилхлорид в качестве ключевого промежуточного соединения для синтеза новых производных изохинолин-6-сульфонамида, соответствующих формуле (1), описанной ниже. В результате исследования фармакологических эффектов этих соединений было обнаружено, что они обладают превосходным гипотензивным эффектом для глаз и эффектом снижения кровяного давления и пригодны в качестве активных ингредиентов для лекарственных средств для лечения и/или профилактики глаукомы, глазной гипертензии и сердечно-сосудистого заболевания.
В частности, настоящее изобретение относится к производным изохинолин-6-сульфонамида, соответствующим формуле (1), их солям или сольватам производного или соли:
в2 где К1 обозначает атом водорода, С1-8алкильную группу, гидроксильную группу, аминогруппу, аминоС1-8алкилтиогруппу или тиенильную группу;
К2 обозначает атом водорода или атом галогена;
К3 обозначает атом водорода, С1-8алкильную группу, гидрокси С1-8алкильную группу или ди(С1-8алкил)амино С1-8алкильную группу;
К4 независимо обозначает атом водорода, С1-8алкильную группу или амино С2-8алканоильную группу;
К5 обозначает атом водорода, необязательно замещенную С1-8алкильную группу, необязательно замещенную С2-8алкенильную группу, необязательно замещенную С2-8алкинильную группу, необязательно замещенную С3-8циклоалкильную группу, или К4 и К5 могут образовывать пиперазиновое кольцо вместе с соседним атомом азота, где заместитель на С1-8алкильной группе, С2-8алкенильной группе, С2-8алкинильной группе или С3-8циклоалкильной группе в К5 представляет собой по меньшей мере один заместитель, выбранный из (а) С3-8циклоалкильной группы, фенильной группы, тиенильной группы, пиридильной группы, фурильной группы, тиазолильной группы, имидазолильной группы, триазолильной группы, тетразолильной группы, фенилоксигруппы, нафтильной группы, индолильной группы, хинолильной группы, дифенильной группы, пиридилфенильной группы или бензофурильной группы, необязательно имеющей на одном кольце по меньшей мере один заместитель, выбранный из атома галогена, С1-8алкильной группы, С1-8алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы и группы мочевины, (Ь) гидроксильной группы, (с) оксогруппы, (е) аминогруппы, (ί) карбоксильной группы и (й) С1-8алкилоксикарбонильной группы; и
А обозначает линейную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и необязательно имеющую по меньшей мере один заместитель, выбранный из оксогруппы и фе- 1 022646 нильной группы.
Более того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (1), его соль или сольват соединения или соли.
Более того, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики глаукомы, глазной гипертензии или сердечно-сосудистого заболевания, включающему введение эффективного количества соединения формулы (1), его соли, или сольвата соединения или соли. Более того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1), их солям или сольватам соединения или соли для применения в лечении и/или профилактике глаукомы, глазной гипертензии или сердечно-сосудистого заболевания.
Более того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (1), его соли или сольвата соединения или соли для получения терапевтического и/или профилактического лекарственного средства от глаукомы, глазной гипертензии или сердечно-сосудистого заболевания.
Эффекты изобретения
Производные изохинолин-6-сульфонамида по настоящему изобретению обладают превосходным гипотензивным эффектом для глаз и эффектом снижения кровяного давления и пригодны в качестве активных ингредиентов для фармацевтических средств для лечения и/или профилактики глаукомы, глазной гипертензии и сердечно-сосудистого заболевания.
Способы осуществления изобретения
В формуле (1) К1 обозначает атом водорода, С1-8алкильную группу, гидроксильную группу, аминогруппу, аминоС1-8алкилтиогруппу или тиенильную группу; К2 обозначает атом водорода или атом галогена.
Примеры атома галогена включают атомы фтора, хлора, брома и йода. Среди них предпочтительным является атом фтора, хлора или брома.
Примеры алкильной группы включают линейные, разветвленные или циклические алкильные группы, имеющие от 1 до 8 атомов углерода (С1-8алкильные группы). Предпочтительными являются алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, причем особенно предпочтительными являются алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атома углерода.
Их конкретные примеры могут включать метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, нбутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную, изопентильную, нгексильную, изогексильную и циклопропильную группы. Среди них предпочтительными являются группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, причем особенно предпочтительными являются метильная или этильная группа.
К3 обозначает атом водорода, Ср-8алкильную группу, гидрокси Ср-8алкильную группу или ди (С1-8 алкил)амино С3-8алкильную группу;
К4 независимо обозначает атом водорода, Ср-8алкильную группу или амино С2-8алканоильную группу.
Примеры алкильной группы включают алкильные группы, проиллюстрированные выше в качестве примеров К1 и К2.
Предпочтительными являются алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, причем особенно предпочтительными являются алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода.
К3 предпочтительно представляет собой атом водорода или Ср-6алкильную группу.
К5 обозначает атом водорода, необязательно замещенную Ср-8алкильную группу, необязательно замещенную С2-8алкенильную группу, необязательно замещенную С2-8алкинильную группу, необязательно замещенную С3-8циклоалкильную группу, или К4 и К5 могут образовывать пиперазиновое кольцо вместе с соседним атомом азота, где заместитель на Ср-8алкильной группе, С2-8алкенильной группе, С2-8алкинильной группе или С3-8циклоалкильной группе в К5 представляет собой по меньшей мере один заместитель, выбранный из (а) С3-8циклоалкильной группы, фенильной группы, тиенильной группы, пиридильной группы, фурильной группы, тиазолильной группы, имидазолильной группы, триазолильной группы, тетразолильной группы, фенилоксигруппы, нафтильной группы, индолильной группы, хинолильной группы, дифенильной группы, пиридилфенильной группы или бензофурильной группы, необязательно имеющей на одном кольце по меньшей мере один заместитель, выбранный из атома галогена, С1-8алкильной группы, С]-8алкоксигруппы. нитрогруппы, аминогруппы и группы мочевины, (Ъ) гидроксильной группы, (с) оксогруппы, (е) аминогруппы, (£) карбоксильной группы и (к) Ср-8алкилоксикарбонильной группы.
Примеры алкильной группы и алкенильной группы, соответствующих К5, включают алкильные и алкенильные группы, проиллюстрированные выше в качестве примеров К1 и К2. Среди них алкильная группа предпочтительно представляет собой С1-8линейную или разветвленную алкильную группу. Их конкретные примеры включают метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную, изопентильную, н-гексильную и изогексильную группы.
Алкенильная группа предпочтительно представляет собой С2-8алкенильную группу. Ее конкретные примеры могут включать винильную, аллильную, изопропенильную, 2-пропенильную, 2-металлильную,
- 2 022646
2-бутенильную и 3-бутенильную группы. Среди них предпочтительными являются группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода.
Примеры алкинильной группы включают линейные или разветвленные алкинильные группы, имеющие от 2 до 8 атомов углерода (С2-8алкинильные группы). Предпочтительными являются алкинильные группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода. Их конкретные примеры включают этинильную, пропинильную и бутинильную группы. Среди них предпочтительными являются группы, имеющие от 2 до 4 атомов углерода.
Примеры циклоалкильной группы включают циклоалкильные группы, имеющие от 3 до 8 атомов углерода (С3-8циклоалкильные группы). Предпочтительными являются циклоалкильные группы, имеющие от 3 до 6 атомов углерода. Их конкретные примеры включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную и циклогексильную группы.
Примеры заместителя на алкильной группе, алкенильной группе, алкинильной группе или циклоалкильной группе включают по меньшей мере один заместитель, выбранный из (а) С3-8циклоалкильной группы, фенильной группы, тиенильной группы, пиридильной группы, фурильной группы, тиазолильной группы, имидазолильной группы, триазолильной группы, тетразолильной группы, фенилоксигруппы, нафтильной группы, индолильной группы, хинолильной группы, дифенильной группы, пиридилфенильной группы или бензофурильной группы, необязательно имеющей на одном кольце по меньшей мере один заместитель, выбранный из атома галогена, С1-8алкильной группы, С3-8алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы и группы мочевины, (Ь) гидроксильной группы, (с) оксогруппы, (е) аминогруппы, (ί) карбоксильной группы и (И) С1-8алкилоксикарбонильной группы. Примеры циклоалкильной группы включают циклоалкильные группы, имеющие от 3 до 8 атомов углерода (С3-8диклоалкильные группы). Предпочтительными являются циклоалкильные группы, имеющие от 3 до 6 атомов углерода. Их конкретные примеры включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную и циклогексильную группы.
А обозначает линейную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и необязательно имеющую по меньшей мере один заместитель, выбранный из оксогруппы и фенильной группы.
Примеры линейной или разветвленной алкиленовой группы, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, включают метиленовую, этиленовую, триметиленовую, тетраметиленовую, пентаметиленовую, гексаметиленовую и изопропиленовую (-СН2СН(СН3)-) группы. Среди них особенно предпочтительными являются этиленовая, триметиленовая или изопропиленовая группы.
Предпочтительные примеры соединения формулы (1) включают следующие соединения:
(К)-И-{1-(этиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-И-{1-(пропиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-И-{1-(бутиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (8)-И-{1-(бутиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-И-{1-(бут-2-ениламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (8)-И-{1-(бут-2-ениламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-И-{1-(аллиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид,
И-{2-(аллиламино)этил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-И-{4-(пропиламино)бутан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-И-{1-(пиперазин-1-ил)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-И-{1-(изобутиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-И-{1-(циклопропиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (Κ)-Ν-{ 1 -(циклобутиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (Κ)-Ν-{ 1 -(неопентиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К.)-И-{1-(циклопропилметиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К.)-И-{1-(пентиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (Κ)-Ν-{ 1 -(метилбутиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (Κ)-Ν-{ 1 -(изопентиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К.)-И-{1-(гексиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-И-{1-(фенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (8)-И-{1-(фенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид,
Ν-[(Κ)-1 -{(К)-2-фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, ^[(К)-1-{(§)-2-фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, (К.)-И-{1-(2-метоксифенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (Κ)-Ν-{ 1 -(3 -метоксифенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К.)-И-{1-(4-метоксифенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-И-{1-(2-фторфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К.)-И-{1-(2-циклогексилэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-И-{1-(3-фенилпропиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (Κ)-Ν-{ 1 -(4-фенилбутиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид,
- 3 022646 (К)-М-[1-{2-(1Н-индол-3-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, (8)-Н-[1-{2-(1Н-индол-3-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-{1-(2-хлорфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-{1-(4-хлорфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-[1-{2-(тиофен-2-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-[1-{2-(тиофен-3-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-{1-(2-феноксиэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (Κ)-Ν-[1 -{2-(нафтален-1 -ил)этиламино}пропан-2-ил] изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-{1-(проп-2-ин-1-иламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, ^[(К)-1-{(§)-2-метокси-2-фенилэтиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-[1-{2-(пиридин-3-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид,
Ν-[(Κ)-1 -{(К)-3 -гидрокси-3 -фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-{1-(3-фторфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-{1-(4-фторфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-{1-(3-хлорфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-{1-(4-бромфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-{1-(2-метилфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-{1-(3-метилфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-{1-(4-метилфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-{1-(4-нитрофенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-{1-(4-трифторметилфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-{1-(циклогексиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-{1-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-иламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-[1-{2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, (Κ)-Ν-[1 -{2-(1 -метил-1Н-индол-3 -ил)этиламино}пропан-2-ил] изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-[1-{2-(хинолин-4-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-[1-{2-(фуран-2-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, (Κ)-Ν- [ 1-{2-(фуран-3 -ил)этиламино}пропан-2-ил] изохинолин-б-сульфонамид, (К)-Ы-{1-(4-аминофенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-{1-(4-диметиламинофенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-{1-(2-цианоэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-[1-{2-(1Н-индол-2-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-[1-{2-(бензофуран-2-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, (К)-7-бром-Ы-{1-(4-фторфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-6-бром-Ы-{1-(4-фторфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (Κ)-Ν-{ 1 -(2-метилаллиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-[1-{2-(4-метилтиазол-5-ил)этиламино]пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, (Κ)-Ν-[1 -{ 3 -(1Н-индол-3 -ил)пропиламино}пропан-2-ил] изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-[1-{2-(пиридин-2-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, ^[(К)-1-{(§)-2-гидрокси-2-фенилэтиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, ^[(К)-1-{(§)-2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, ^{(2К)-1-(2-гидрокси-2-фенилпропиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, ^[(К)-1-{(§)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид,
Ν-[(Κ)-1 -{(К)-2-гидрокси-2-фенилэтиламино}пропан-2-ил] изохинолин-6-сульфонамид, ^[(2К)-1-{2-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, ^[(К)-1-{(§)-2-гидрокси-2-(тиофен-3-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, ^[(2К)-1-{2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-[1-{2-(бифенил-4-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-[1-{4-(пиридин-4-ил)фенэтиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-[1-{2-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-[1-{2-(1Н-тетразол-5-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Н-{1-(бутиламино)пропан-2-ил}-Н-этилизохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-(2-гидроксиэтил)-Н-{ 1-(фенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-[1-{метил(фенэтил)амино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, (К)-2-амино-Н-{2-(изохинолин-6-сульфонамид)пропил}-Ы-фенилэтилацетамид, (К)-Ы-{1-(2-оксо-2-фенилэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, ^{(2К)-1-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид, (Κ)-Ν-{ 1 -(фенэтиламино)пропан-2-ил}-1-гидроксиизохинолин-6-сульфонамид, (Κ)-Ν-{ 1 -(фенэтиламино)пропан-2-ил} -4-метилизохинолин-6-сульфонамид, (К)-Ы-{1-(4-фторфенэтиламино)пропан-2-ил}-4-метилизохинолин-6-сульфонамид, (Κ)-Ν-{ 1 -(фенэтиламино)пропан-2-ил} -4-гидроксиизохинолин-6-сульфонамид, (Κ)-Ν-{ 1 -(фенэтиламино)пропан-2-ил} -4-(тиофен-3 -ил)изохинолин-6-сульфонамид,
- 4 022646
Ν-{ (2К,3 8)-3 -амино-6-фенилгексан-2-ил)изохинолин-6-сульфонамид, №{(2К)-4-амино-6-фенилгексан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид и
Ν-{ (2К)-4-(метиламино)-6-фенилгексан-2-ил } изохинолин-6-сульфонамид.
Необходимо только, чтобы соль соединения (1) по настоящему изобретению была фармацевтически приемлемой солью, и ее примеры включают кислотно-аддитивные соли. Примеры неорганических кислот для образования таких солей могут включать хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, йодисто-водородную кислоту, фтористо-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, гипофосфорную кислоту, метафосфорную кислоту и пирофосфорную кислоту. Более того, примеры органических кислот для солей могут включать уксусную кислоту, фенилуксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, акриловую кислоту, аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, хлорбензойную кислоту, динитробензойную кислоту, гидроксибензойную кислоту, метоксибензойную кислоту, метилбензойную кислоту, о-ацетоксибензойную кислоту, нафталин-2-карбоновую кислоту, изомасляную кислоту, фенилмасляную кислоту, α-гидроксимасляную кислоту, бутан-1,4-дикарбоновую кислоту, гексан1,6-дикарбоновую кислоту, каприновую кислоту, капроевую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, гликолевую кислоту, гептановую кислоту, гиппуровую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, гидроксималеиновую кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, никотиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, щавелевую кислоту, фталевую кислоту, терефталевую кислоту, пропиоловую кислоту, пропионовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, янтарную кислоту, субериновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бромбензолсульфоновую кислоту, хлорбензолсульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, нафталин-1-сульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, ксилолсульфоновую кислоту, виннокаменную кислоту и камфорсульфоновую кислоту. Предпочтительные примеры соли соединения формулы (1) включают гидрохлорид, гидробромид, оксалат, сульфат, фосфат, ацетат, бензоат, цитрат и малеат.
Соединение (1) по настоящему изобретению можно получать различными способами. Некоторые из них описаны на схемах и в примерах ниже. Однако подразумевается, что настоящее изобретение не ограничивается ими.
Схема 1 н
ρ5-ν-α-ν к6 н
(2)
°2 , к6 р3
Р2 (5) ч
О2 р1
Ρ5-Ν-Α-Ν'5ν4Τ^ н ρ3 (1с) ° I
02
Ρ5-Ν-Α-Ν'δγΥ^1 к4 к3 ТОТОм
Р2 (1) где К6 обозначает защитную группу для аминогруппы и К1, К2, К3, К4, К5 и А являются такими, как указано выше.
Как показано на схеме 1, все из соединения (1а), где как К3, так и К4 в формуле (1) представляют собой водород, соединения (1Ь), где К3 в формуле (1) представляет собой водород, и соединения (1с), где К4 в формуле (1) представляет собой водород, можно получать с использованием соединений (2) и (3). Соединение (1) по настоящему изобретению можно синтезировать либо через соединение (1Ь), либо через соединение (1с).
Стадия А. Соединение сульфонилхлорида (2) подвергают реакции с соединением первичного амина (3) в условиях температуры от 0 до 60°С в течение приблизительно от 1 до 24 ч в присутствии основания в виде органического третичного амина, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, с получением соединения (4). Соединение сульфонилхлорида (2) можно получать реакцией диазотирования с использованием соответствующего аминосоединения и последующей реакцией хлорсульфонилирования.
Стадия В. Защитную группу К6 для вторичной аминогруппы в соединении (4) удаляют способом, известным в данной области, например гидрогенолизом или гидролизом, с получением соединения (1а). Примеры К6 включают бензил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, трифторацетил и 2нитробензолсульфонил.
- 5 022646
Стадия С. Вторичную аминогруппу в соединении (1а) модифицируют посредством К4 с получением соединения (1Ь). Модификацию проводят способом, известным в данной области, вовлекающим реакцию соединения, такого как алкилгалогенид, алканоилгалогенид или алкилальдегид, с основанием, конденсирующим агентом и т.п.
Стадия Ώ. Атом азота сульфонамида в соединении (1Ь) модифицируют посредством К3 с получением соединения (1) по настоящему изобретению. Модификацию проводят способом, известным в данной области, вовлекающим реакцию соединения, такого как алкилгалогенид или алкиловый спирт, с основанием, конденсирующим агентом и т.п.
Стадия Е. Атом азота сульфонамида в соединении (4) модифицируют посредством К3 с получением соединения (5). Модификацию можно проводить аналогично тому, как на стадии Ώ.
Стадия Е. Защитную группу К6 для вторичной аминогруппы в соединении (5) удаляют аналогично тому, как на стадии В, с получением соединения (1с).
Стадия С. Вторичную аминогруппу в соединении (1с) можно модифицировать посредством К4 с получением соединения (1). Модификацию можно проводить аналогично тому, как на стадии С.
Соединение (3), используемое в схеме 1, можно получать, например, по следующей схеме 2.
Схема 2
Р5_|_1 η-ν-α-οη
Ос) н (45) Κ5-Ν-Α-ΟΗ ог --р-- н
К5=О (16) (Зф где К6 и К7 обозначают различные защитные группы для аминогруппы; К5 и А являются такими, как указано выше; Е1 обозначает уходящую группу, такую как метансульфонилоксигруппа, птолуолсульфонилоксигруппа, атом хлора, атом брома или атом йода.
Как показано на схеме 2, соединение (3) можно получать множеством путей синтеза с соединением (3 а) в качестве исходного материала. Эти последовательности предпочтительно выбирают в соответствии с химическими свойствами К5 в зависимости от случая. Также соединение (3а) может быть трудно получить, в зависимости от типа К5. В этом случае для получения соединения (3) можно использовать соединение, имеющее соответствующий К5, такое как соединение (3Ь), (3с) или (36).
Стадия Н. Аминогруппу в соединении (3 а) защищают К6 с получением соединения (6). В этом случае примеры используемой защитной группы для аминогруппы включают бензолсульфонильные защитные группы, например, 2-нитробензолсульфонил. Соединение (3а) можно подвергать реакции с соответствующим сульфонилхлоридом в присутствии основания.
Стадия I. Соединение (6) связывают с соединением (7) в условиях реакции Мицунобу с получением соединения (8).
Стадия I. Соединение (3 а) подвергают реакции с соединением (9) или (10) с получением соединения (11). Когда используют соединение (9), реакцию проводят в условиях температуры от комнатной температуры до 100°С в течение приблизительно от 1 до 24 ч в растворителе, таком как тетрагидрофуран или ацетонитрил. Соединение (3а) используют в количестве, предпочтительно в 2-5 раз превышающем количество моль соединения (9). Альтернативно, когда используют соединение (10), используют условия реакции так называемого восстановительного аминирования.
Стадия К. Вторичную аминогруппу в соединении (11) защищают посредством К6 с получением со- 6 022646 единения (8). Примеры К6 включают бензил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, трифторацетил и 2-нитробензолсульфонил, каждый из которых можно использовать для защиты способом, известным в данной области.
Стадия Ь. Защитную группу К7 для аминогруппы в соединении (8) удаляют с получением соединения (3). В этом случае примеры К7 включают бензил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, трифторацетил и 2-нитробензолсульфонил, каждый из которых может быть удален способом, известным в данной области, таким как гидрогенолиз или гидролиз.
Стадия М. Соединение (3 а) подвергают реакции с соединением (12) в условиях температуры от комнатной температуры до 100°С в течение приблизительно от 1 до 24 ч в растворителе, таком как тетрагидрофуран или ацетонитрил, с получением соединения (16). Соединение (3а) используют в количестве, предпочтительно в 2-5 раз превышающем количество моль соединения (12).
Стадия N. Соединение (3Ь) и соединение (13) подвергают дегидратации в условиях комнатной температуры в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, с получением соединения (14).
Стадия О. Карбонильную группу в соединении (14) можно восстанавливать с помощью гидрида бора, алюминия или т.п. в условиях температуры от комнатной температуры до 80°С в растворителе, таком как тетрагидрофуран, с получением соединения (11).
Стадия Р. Соединение (3 с) или (36) подвергают реакции с соединением (15) с получением соединения (16). Когда используют соединение (3с), реакцию проводят в условиях температуры от комнатной температуры до 100°С в течение приблизительно от 1 до 24 ч в растворителе, таком как тетрагидрофуран или ацетонитрил. Соединение (15) используют в количестве, предпочтительно в 2-5 раз превышающем количество моль соединения (3с). Альтернативно, когда используют соединение (36), используют условия так называемого восстановительного аминирования.
Стадия р. Вторичную аминогруппу в соединение (16) защищают посредством К6 аналогично тому, как на стадии К, с получением соединения (17).
Стадия К. Гидроксильную группу в соединении (17) преобразуют в аминогруппу с получением соединения (3). Преобразование в аминогруппу можно проводить, например, способом, вовлекающим преобразование гидроксильной группы во фталимидильную группу, которую затем преобразуют в аминогруппу путем удаления фталоильной группы с помощью гидразина и т.п., или способом, вовлекающим преобразование гидроксильной группы в азидную группу, которую затем преобразуют в аминогруппу в восстановительных условиях.
Более того, соединение по настоящему изобретению также можно получать по схеме 3.
Схема 3
где Ь1, К1, К2, К3, К4, К5 и А являются такими, как указано выше.
В частности, соединение (1а) на схеме 1 также можно получать в соответствии со стадиями, представленными на схеме 3.
Стадия 8. Соединение сульфонилхлорида (2) подвергают реакции с соединением (15) в условиях температуры от 0 до 60°С в течение приблизительно от 1 до 24 ч в присутствии основания в виде органического третичного амина, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, с получением соединения (18).
Стадия Т. Гидроксильную группу в соединении (18) преобразуют в уходящую группу Б1 с получением соединения (19). Примеры уходящей группы включают метансульфонилокси и п-толуолсульфонилоксигруппу, в случае которых метансульфонилхлорид и п-толуолсульфонилхлорид, соответственно, можно подвергать реакции с соединением (18). Альтернативно, в качестве уходящей группы можно использовать галоген, такой как хлор, бром или йод, и гидроксильную группу в соединении (18) можно преобразовывать в каждый из галогенов способом, известным в данной области.
- 7 022646
Стадия И). Гидроксильную группу в соединении (18) можно окислять с получением соединения (20). Окисление можно проводить с использованием общего способа, хорошо известного в данной области, например, окисления хромом, окисления Сверна или окисления Десс-Мартина.
Стадия V. Гидроксильную группу в соединении (18) преобразуют в аминогруппу с получением соединения (21). Преобразование можно проводить с использованием способа, используемого на стадии К.
Стадия и Стадия X. На стадиях и X соединения (19) и (20), соответственно, подвергают реакции с соединением (3а) с получением соединения (1а). Можно использовать те же условия реакции, что и на стадии 1.
Стадия Υ. Соединение (21) можно подвергать реакции с соединением (3 с) или (36) с получением соединения (1а). Можно использовать те же условия реакции, как и на стадии Р.
Некоторые соединения по настоящему изобретению имеют один или два асимметричных атома углерода и включают оптические изомеры и диастереомеры. Каждый из этих изомеров и любая их смесь также охватываются настоящим изобретением. Каждая из этих смесей изомеров сама по себе имеет фармакологическую активность. Каждый изомер можно получать, если желательно, путем синтеза с использованием коммерчески доступных оптически активных исходных соединений (конфигурация δ или К). Когда в качестве исходных материалов используют рацемические конструкции, каждое оптически активное исходное соединение можно получать способом оптического разделения, известным в данной области, например, способом, вовлекающим образование соли с оптически активным кислотным или основным соединением с последующей фракционной кристаллизацией, способом с использованием оптически активной колонки или способом с использованием ферментативной реакции.
Соединение по настоящему изобретению может образовывать соль способом, известным в данной области. Например, гидрохлорид соединения по настоящему изобретению можно получать путем растворения соединения по настоящему изобретению в растворе спирта или растворе хлористо-водородной кислоты в простом эфире.
Соединение по настоящему изобретению или его соль можно перекристаллизовывать из соответствующего растворителя (также включающего воду) с получением сольвата (также включающего гидрат). Эти сольваты также включены в настоящее изобретение. Например, гидрат соединения по настоящему изобретению можно получать путем перекристаллизации соединения по настоящему изобретению из водного спирта.
Соединение по настоящему изобретению может иметь форму полиморфного кристалла. Эта кристаллическая полиморфная форма также включена в настоящее изобретение.
Соединение по настоящему изобретению, полученное таким образом, можно выделять и очищать в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли способами, по существу известными в данной области, например, концентрированием, конверсией жидкостью, конверсией растворителем, экстракцией растворителем, кристаллизацией, фракционированием и хроматографией.
Соединение по настоящему изобретению имеет, как показано ниже в примерах, превосходный гипотензивный эффект для глаз и эффект снижения кровяного давления. Таким образом, соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве терапевтических и/или профилактических лекарственных средств от глаукомы, глазной гипертензии и сердечно-сосудистого заболевания.
В этом контексте глаукома в соответствии с настоящим изобретением включает первичную открытоугольную глаукому, нормотензивную глаукому, глаукому с гиперсекрецией, острую закрытоугольную глаукому, хроническую закрытоугольную глаукому, смешанную глаукому, индуцируемую стероидами глаукому, пигментарную глаукому, эксфолиативную глаукому, амилоидную глаукому, неоваскулярную глаукому, злокачественную глаукому, капсульярную глаукому, синдром плоской радужной оболочки и т.п. Более того, глазная гипертензия относится к симптому, который проявляется как высокое внутриглазное давление, несмотря на отсутствие наблюдаемого отчетливого очага повреждения в оптическом нерве, и включает различные гипертензивные состояния, такие как послеоперационное проявление высокого внутриглазного давления.
Более того, сердечно-сосудистое заболевание в соответствии с настоящим изобретением включает, но не ограничивается ими, гипертензию, артериосклероз, цереброваскулярные заболевания, заболевания сердца, заболевания периферических сосудов и заболевания сосудов глаза.
Более конкретно, примеры гипертензии включают эссенциальную гипертензию, почечную гипертензию, вазоренальную гипертензию, обусловленную беременностью гипертензию, эндокринную гипертензию, сердечно-сосудистую гипертензию, нейрогенную гипертензию, ятрогенную гипертензию и легочную гипертензию. Примеры артериосклероза включают случаи наличия очага повреждения в главной артерии всего организма, такой как венечная артерия/брюшной отдел аорты/почечная артерия/сонная артерия/артерия глазного дна/артерия головного мозга. Примеры сердечно-сосудистых заболеваний включают церебральный тромбоз, церебральный инфаркт, кровоизлияние в мозг, сердечно-сосудистый спазм, транзиторную ишемическую атаку, гипертензивную энцефалопатию, церебральный артериосклероз, субдуральную гематому, эпидуральную гематому, субарахноидальное кровоизлияние, гипоксию головного мозга, отек головного мозга, энцефалит, абсцесс головного мозга, травму головы, психоз, метаболическое отравление, отравление лекарственным препаратом, временную остановку дыхания и глу- 8 022646 бокую анестезию в ходе операции. Заболевание сердца включает застойную сердечную недостаточность, острый инфаркт миокарда, застарелый инфаркт миокарда, субэндокардиальный инфаркт, инфаркт правого желудочка, атипичный инфаркт миокарда, ишемическую кардиомиопатию, нестабильную стенокардию, стабильную стенокардию, стенокардию напряжения, стенокардию вследствие спазма венечной артерии, постинфарктную стенокардию, нестабильную стенокардию, аритмию, острую сердечную смерть и т.п.
Болезнь периферических сосудов включает заболевание артерий, такое как болезнь Бюргера, облитерирующий артериосклероз и синдром Рейно; заболевание вен, такое как флеботромбоз и тромбофлебит и синдром повышенной вязкости крови, отморожение, ощущение холода и начинающееся во сне расстройство вследствие плохого кровообращения, пролежни, растрескавшуюся кожу и алопецию.
Более того, сосудистое заболевание глаз включает глаукому, диабетическую ретинопатию, пигментный ретинит, дегенерацию желтого пятна, ишемическую оптическую невропатию, иридоциклит, гипертензивную ретинопатию, обструкцию артерий сетчатки, обструкцию вен сетчатки, ишемическую оптическую невропатию, хориоидальное заболевание, являющееся вторичным для повреждений сетчатки, и хориоидальное заболевание и заболевание сетчатки, сопровождающиеся системным заболеванием.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в форме фармацевтической композиции. Композиция содержит соединение по настоящему изобретению в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Соотношение между ними или их свойства определяются химическими свойствами или растворимостью выбранного соединения, путями введения и стандартной фармацевтической практикой. Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (1) и фармацевтически приемлемый носитель. Соединение формулы (1) можно вводить различными путями. Для эффективного лечения пациентов с любым из заболеваний, описанных в настоящем описании, соединение формулы (1) можно вводить в произвольной форме или способом, которые позволяют организмам использовать его эффективное количество. Это включает пероральное введение и парентеральное введение. Соединение формулы (1) можно вводить, например, перорально, путем ингаляции, подкожно, внутримышечно, внутривенно, подкожно, назально, интраректально, в глаз, локально, сублингвально, в полость рта или другими способами введения. Примеры более конкретных дозированных форм включают таблетки, капсулы, гранулы, порошки, аэрозоли, ингаляции, суппозитории, растворы, суспензии и жидкие мази.
Пероральные средства, такие как таблетки, капсулы, гранулы и порошки, можно получать, комбинируя соединение по настоящему изобретению, в зависимости от ситуации, например, с разбавителем (например, лактоза, маннит, крахмал, кристаллическая целлюлоза, легкая безводная кремниевая кислота, карбонат кальция и гидрофосфат кальция), смазывающим веществом (например, стеариновая кислота, стеарат магния и тальк), связующим веществом (например, крахмал, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон), дезинтегрирующим веществом (например, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза с низким замещением и цитрат кальция), покровным средством (например, гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол и силиконовая смола), стабилизатором (например, этил-п-оксибензоат и бензиловый спирт), корригирующим веществом (например, подсластители, подкислители и вкусовые добавки) и т.п.
Более того, жидкие препараты, такие как инъекции и офтальмологические растворы, можно получать, комбинируя соединение по настоящему изобретению, в зависимости от ситуации, например, с регулирующим тоничность веществом (например, глицерин, пропиленгликоль, хлорид натрия, хлорид калия, сорбит и маннит), буферным средством (например, фосфорная кислота, фосфат, лимонная кислота, ледяная уксусная кислота, ε-аминокапроновая кислота и трометамол), корректирующим рН средством (например, хлористо-водородная кислота, лимонная кислота, фосфорная кислота, ледяная уксусная кислота, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия и бикарбонат натрия), солюбилизирующим или диспергирующим веществом (например, полисорбат 80, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, макрогол 4000, очищенный соевый лецитин, полиоксиэтилен(160) и полиоксипропилен(30)гликоль), полимером целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза), загустителем (например, поливиниловый спирт и поливинилпирролидон), стабилизатором (например, эдетовая кислота и эдетат натрия), общепринятым консервантом или антисептиком (например, сорбиновая кислота, сорбат калия, хлорид бензалкония, хлорид бензэтония, метил-п-оксибензоат, пропил-п-оксибензоат и хлорбутанол) и успокаивающим средством (например, хлорбутанол, бензиловый спирт и лидокаин).
В этом контексте рН инъецируемого или офтальмологического раствора предпочтительно составляет от 4,0 до 8,0, и соотношение осмотического давления предпочтительно составляет приблизительно 1,0.
Дозу соединения по настоящему изобретению можно выбирать соответствующим образом для применения в соответствии с состоянием, возрастом, дозированными формами и т.д.
Например, офтальмологический раствор обычно можно вводить в одной или разделенных дозах в концентрация от 0,0001 до 10% (мас./об.), предпочтительно от 0,01 до 5% (мас./об.). Внутривенное введение проводят в дозе в диапазоне от 0,1 до 100 мг/человек, предпочтительно от 1 до 30 мг/человек в
- 9 022646 сутки. Пероральное введение проводят в дозе в диапазоне от 1 до 1000 мг/человек, предпочтительно от 10 до 30 мг/человек в сутки. В зависимости от обстоятельств, может быть достаточной доза ниже этого диапазона, или наоборот, может потребоваться доза выше указанного диапазона. Более того, суточную дозу также можно разделять на две или три части для введения.
Примеры
Изобретение описано более конкретно с помощью примеров, представленных ниже. Эти примеры приведены для лучшего понимания настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Более того, в химических структурных формулах и на схемах Вое обозначает трет-бутоксикарбонильную группу; Ο6ζ обозначает бензилоксикарбонильную группу; η-Ви обозначает нормальную бутильную группу; Вп обозначает бензильную группу; Τδ обозначает п-толуолсульфонильную группу; Μδ обозначает метансульфонильную группу; Νδ обозначает 2-нитробензолсульфонильную группу; ТВ8 обозначает трет-бутилдиметилсилильную группу; Т£ обозначает трифторметансульфонильную группу; РМВ обозначает п-метоксибензильную группу; ТТЛ обозначает трифторуксусную кислоту; тСРВА обозначает м-хлорпербензойную кислоту; ЕЭС обозначает 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид; НОВ! обозначает 1-гидроксибензотриазол; Кеб-А1 обозначает натрий гидрид бис(2-метоксиэтокси)алюминия; ΌΙΑΌ обозначает диизопропилазодикарбоксилат; ТВАР обозначает фторид тетра-н-бутиламмония; ЬАН обозначает алюмогидрид лития; ΌΜΡ обозначает перйодинан Десс-Мартина; Вос-О1у-ОН обозначает ^(трет-бутоксикарбонил)глицин; ^ζ^Ια-ΟΗ обозначает №(бензилоксикарбонил)-И-аланин; и Вос-А1а-ОН обозначает №(трет-бутоксикарбонил)-И-аланин, если нет иных указаний.
Спектры 'ΐ I ядерного магнитного резонанса (спектры *Н-ЯМР) измеряли с использованием .ΙΝΜА500 (изготовленного 1ЕОЬ Ыб.). δ-величины для химического сдвига указаны в м.д., в то время как величины I для констант связывания указаны в Гц. В качестве стандартов использовали тетраметилсилан (ΤΜ8) (50) или остаточный недейтерированный растворитель (δ4, 65) в тяжелой воде (И2О). Сокращения с, д, т, кв, квин., м, уш., и дд для паттернов расщепления сигнала означают синглет, дублет, триплет, квартет, квинтет, мультиплет, уширенный и двойной дублет, соответственно.
Тонкослойную хроматографию (ТЬС) для анализа проводили с использованием стеклянных планшетов ТЬС, силикагеля 60 Т254 (изготовленного Μе^ск) и она вовлекала подтверждение пятен с помощью УФ-облучения (254 нм) или цветного проявления с помощью йода, анизальдегида, нингидрина или фосфомолибдата натрия.
Колоночную хроматографию проводили с использованием 40-50 мкм силикагеля 60Ν (сферический, нейтральный) (изготовленного Кап!о Кадаки).
По существу, все химические реагенты, использованные в каждом из реакции, экстракции, высушивания, колоночной хроматографии и измерения спектров *Н-ЯМР, представляли собой коммерчески доступные продукты, использованные непосредственно, если нет иных указаний.
Справочный пример 1. Изохинолин-6-сульфонилхлорид
4,0 г коммерчески доступного 6-аминоизохинолина суспендировали в 40 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты (35%) при охлаждении при 0°С. К суспензии добавляли 4,0 г нитрита натрия небольшими частями, и смесь перемешивали в течение 30 мин. Этот реакционный раствор капельно добавляли при 0°С к перемешиваемому раствору 20 мл уксусной кислоты, насыщенной газообразным сульфитом, образованным из бисульфита натрия и серой кислоты, и 298 мг хлорида меди и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь нейтрализовывали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а затем экстрагировали дихлорметаном (100 мл х 2). Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор дихлорметана, полученный фильтрацией, использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки, поскольку представляющее интерес соединение было нестабильным.
Справочный пример 2. (К)-трет-бутил 2-аминопропил(бутил)карбамат Вое .
η-Βυ'ΝχχΛ'ΝΗ2
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 4.
Схема 4
Стадии 1 и 2. Синтез (К)-бензил 1-{трет-бутоксикарбонил(бутил)амино}пропан-2-илкарбамата.
- 10 022646 г (К)-2-(бензилоксикарбониламино)пропилметансульфоната, синтезированного согласно способу, описанному в I. Огд. Сйет., 62, 3586 (1997), растворяли в 20 мл тетрагидрофурана. К раствору добавляли 1 мл н-бутиламина и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли 50 мл воды, а затем проводили экстракцию этилацетатом (50 мл х 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт растворяли в 50 мл дихлорметана и охлаждали до 0°С. К нему добавляли 0,5 мл триэтиламина и 0,9 г ди-трет-бутилдикарбоната и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К ней добавляли воду, а затем проводили экстракцию дихлорметаном (50 мл х 2). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1) с получением 660 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (52%).
1Н-ЯМР спектр (СОСЬ, δ ч/млн.): 0,91 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,14 (д, 1=6,1 Гц, 3Н), 1,24-1,29 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,44-1,49 (м, 2Н), 2,92 (д, 1=13,4 Гц, 1Н), 3,04-3,10 (м, 1Н), 3,22-3,28 (м, 1Н), 3,54 (т, 1=11,9 Гц, 1Н), 3,89 (с, 1Н), 5,06-5,08 (м, 2Н), 5,57 (уш. с, 1Н), 7,29-7,38 (м, 5Н).
Стадия 3. Синтез (К)-трет-бутил-2-аминопропил(бутил)карбамата.
Суспензию 300 мг (К)-бензил 1-{трет-бутоксикарбонил(бутил)амино}пропан-2-илкарбамата и 30 мг 10% палладия на угле в 10 мл метанола энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере газообразного водорода. Реакционный раствор фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=10:1) с получением 180 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (95%).
‘И-ЯМР спектр (СЭС13, δ ч/млн): 0,92 (т, 6=7,3 Гц, 3Н), 1,10 (д, 1=4,3 Гц, 3Н), 1,25-1,33 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,48-1,53 (м, 2Н), 2,51 (с, 2Н), 3,08-3,15 (м, 2Н), 3,20 (с,3).
Справочный пример 3. (К)-трет-бутил 2-аминопропил(бензил)карбамат в°с ,
ΒγΤΝχ^ΝΗ2
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 5.
Стадии 1 и 2. Синтез (8)-трет-бутил бензил(2-гидроксипропил)карбамата.
Согласно способу, описанному в ТеДайейгоп, 59, 2435 (2003), 290 мг (8)-(-)-пропиленоксида растворяли в 15 мл ацетонитрила. К раствору добавляли 850 мг трифлата кальция и 535 мг бензиламина при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и к нему добавляли воду, а затем проводили экстракцию дихлорметаном (30 мл х 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт растворяли в 20 мл дихлорметана и охлаждали до 0°С. К нему добавляли 0,836 мл триэтиламина и 1,31 г ди-трет-бутилдикарбоната и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К ней добавляли воду, а затем проводили экстракцию дихлорметаном (30 мл х 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1) с получением 827 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (62%).
1Н-ЯМР спектр (СЭС13, δ ч/млн.): 1,02 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 3,12-3,15 (м, 1Н), 3,30 (уш. с, 1Н), 3,95-4,00 (м, 1Н), 4,49 (уш. с, 2Н), 7,21-7,26 (м, 4Н), 7,31-7,34 (м, 1Н).
Стадия 3. Синтез (К)-трет-бутил бензил{2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропил}карбамата.
209 мг (8)-трет-бутил бензил(2-гидроксипропил)карбамата растворяли в 10 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота и охлаждали до 0°С. Добавляли 17 3 мг фталимида, 413 мг трифенилфосфина и 0,31 мл диизопропилазодикарбоксилата, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=6:1) с получением 278 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (89%).
‘И-ЯМР спектр (СОС13, δ ч/млн): 1,26 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,40 (с, 9Н), 3,28-3,35 (м, 1Н), 3,85-4,00 (м,
- 11 022646
1Н), 4,18-4,21 (м, 1Н), 4,52-4,69 (м, 2Н), 7,09-7,21 (м, 5Н), 7,69 (уш. с, 2Н), 7,76-7,78 (м, 2Н).
Стадия 4. Синтез (К)-трет-бутил 2-аминопропил(бензил)карбамата.
278 мг (К)-трет-бутил бензил{2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропил}карбамата растворяли в 5 мл метанола. К раствору добавляли 1 мл гидрата гидразина, и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К нему добавляли 10% водный раствор гидроксида калия, а затем проводили экстракцию дихлорметаном (40 мл х 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=2:1) с получением 147 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (79%).
1Н-ЯМР спектр ((СХТ. δ ч/млн): 1,02 (д, 1=5,0 Гц, 3Н), 1,45 (с, 9Н), 3,08-3,12 (м, 3Н), 4,48-4,54 (м, 2Н), 7,20-7,26 (м, 3Н), 7,30-7,33 (м, 2Н).
Справочный пример 4. (К)-трет-бутил 2-аминопропил(2-метилаллил)карбамат
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 6.
Стадии 1, 2 и 3. Синтез (З)-трет-бутил 2-гидроксипропил-(2-метилаллил)карбамата.
1,59 г 2-метилаллилметансульфоната, синтезированного согласно способу, описанному в 1. Сйеш. 8ос., Сйеш. Соттип., 3, 277 (1994), растворяли в 30 мл тетрагидрофурана. К раствору добавляли 2,36 г (3)-1-аминопропан-2-ола и смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К нему добавляли 20 мл 10% водного раствора гидроксида натрия, а затем проводили экстракцию дихлорметаном (50 млхЗ). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт растворяли в 10 мл дихлорметана и охлаждали до 0°С. К нему добавляли 1,67 мл триэтиламина и 2,62 г ди-трет-бутилдикарбоната и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К ней добавляли воду, а затем проводили экстракцию дихлорметаном (50 мл х 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1) с получением 1,63 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (67%).
Ή-ЯМР спектр (СОС13, δ ч/млн): 1,14 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 1,68 (с, 3Н), 3,13-3,28 (м, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 3,96-4,00 (м, 1Н), 4,76 (с, 1Н), 4,85 (с, 1Н).
Стадии 4 и 5. Синтез (К)-трет-бутил 2-аминопропил-(2-метилаллил)карбамата (К)-трет-бутил 2-(1,3диоксоизоиндолин-2-ил)пропил(2-метилаллил)карбамат (810 мг, 95%) получали аналогично тому, как на стадии 3 справочного примера 3 с использованием 545 мг (3)-трет-бутил 2-гидроксипропил(2-метилаллил)карбамата. Затем получали 410 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (79%) аналогично тому, как на стадии 4 справочного примера 3.
1Н-ЯМР спектр (СЭС13, δ ч/млн): 1,04 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,45 (с, 9Н), 1,67 (с, 3Н), 3,07-3,14 (м, 3Н), 3,82 (уш. с, 2Н), 4,73 (с, 1Н), 4,84 (с, 1Н).
Справочный пример 5. (К)-трет-бутил 2-аминопропил{2-(пиридин-2-ил)этил}карбамат
Вое у
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 7.
Схема 7
- 12 022646
Стадии 1, 2 и 3. Синтез (8)-трет-бутил 2-гидроксипропил{2-(пиридин-2-ил)этил}карбамата.
989 мг (8)-2-гидроксипропил-4-метилбензолсульфоната, синтезированного согласно способу, описанному в I. Огд. СНет. 57, 5383 (1992), растворяли в 20 мл ацетонитрила. К раствору добавляли 524 мг 2- (пиридин-2-ил)этиламина, 643 мг йодида натрия и 0,6 мл триэтиламина и смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и к нему добавляли 20 мл 10% водного раствора гидроксида натрия, а затем проводили экстракцию дихлорметаном (30 мл х 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт растворяли в 10 мл дихлорметана и охлаждали до 0°С. К нему добавляли 0,7 мл триэтиламина и 1,10 г ди-трет-бутилдикарбоната и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. К ней добавляли воду, а затем проводили экстракцию дихлорметаном (30 мл х 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат=1: 3^дихлорметан:метанол=8 :1) с получением 509 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (42%).
‘Н-ЯМР спектр (СПС13, δ ч/млн.): 1,15 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,48 (с, 9Н), 2,90-2,98 (м, 2Н), 3,16 (уш. с, 1Н), 3,36-3,39 (м, 2Н), 3,80-3,90 (м, 1Н), 4,11-4,17 (м, 1Н), 7,15-7,22 (м, 2н), 7,62-7,66 (м, 2Н), 8,47 (уш. с, 1Н).
Стадии 4 и 5. Синтез (К)-трет-бутил 2-аминопропил{2-(пиридин-2-ил)этил}карбамата.
(К)-трет-бутил 2-( 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропил- {2-(пиридин-2-ил)этил}карбамат получали (643 мг, 88%) аналогично тому, как на стадии 3 справочного примера 3, с использованием 509 мг (8)трет-бутил 2-гидроксипропил-{2-(пиридин-2-ил)этил}карбамата. Затем 415 мг указанного в заголовке соединения получали в виде светло-желтого масла (94%) аналогично тому, как на стадии 4 справочного примера 3.
‘Н-ЯМР спектр (СВС13, δ ч/млн): 1,03 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,43 (с, 9Н), 3,02-3,10 (м, 5Н), 3,59-3,62 (м, 2Н), 7,10-7,14 (м, 2Н), 7,57-7,60 (м, 1Н), 8,52 (д, 1=4,0 Гц, 1Н).
Справочный пример 6. (К)^-(2-аминопропил)^-(2-хлорфенэтил)-2-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 8.
Стадия 1. Синтез №(2-хлорфенэтил)-2-нитробензолсульфонамида.
мл 2-(2-хлорфенил)этиламина и 1,2 мл триэтиламина растворяли в 50 мл дихлорметана. К раствору добавляли 1,6 г 2-нитробензолсульфонилхлорида при 0°С, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор промывали насыщенным солевым раствором, и органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1) с получением 2,3 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества (92%).
‘Н-ЯМР спектр (С1')С1;. δ ч/млн): 2,98 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,43 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 5,34 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,13-7,19 (м, 3Н), 7,28-7,29 (м, 1Н), 7,71-7,72 (м, 2Н), 7,84 (т, 1=4,6 Гц, 1Н), 8,11 (т, 1=6,4 Гц, 1Н).
Стадии 2 и 3. Синтез (К)^-(2-аминопропил)^-(2-хлорфенэтил)-2-нитробензолсульфонамида.
740 мг (К)-трет-бутил 1-гидроксипропан-2-илкарбамата растворяли в 30 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота и добавляли 1,44 г №(2-хлорфенэтил)-2-нитробензолсульфонамида и 3,3 г трифенилфосфина. Добавляли 2,5 мл диизопропилазодикарбоксилата при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок (промежуточное соединение) растворяли в 20 мл дихлорметана. К раствору добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционный раствор нейтрализовывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем проводили экстракцию дихлорметаном (30 мл х 3). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=10:1) с получением 38 0 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (23%).
‘Н-ЯМР спектр (СПС13, δ ч/млн): 1,10 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,32 (уш. с, 2Н), 2,92-2,98 (м, 1Н), 3,01-3,07
- 13 022646 (м, 1Н), 3,15-3,20 (м, 1Н), 3,25 (с, 1Н), 3,27 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 3,47-3,59 (м, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 7,13-7,19 (м, 2Н), 7,23 (дд, 1=2,4, 7,3 Гц, 1Н), 7,28-7,30 (м, 1Н), 7,61-7,63 (м, 1Н), 7,66-7,71 (м, 2Н), 8,07 (дд, 1=2,7, 6,4 Гц, 1Н).
Справочный пример 7. Синтез трет-бутил (К)-2-аминопропил{(3)-2-гидрокси-2-фенилэтил}карбамата
0^'
Вое I ΝΛ
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 9.
Схема 9
Стадии 1, 2 и 3. Синтез (К)-бензил 1-[трет-бутоксикарбонил{(3)-2-гидрокси-2-фенилэтил}амино] пропан-2-илкарбамата.
2,10 г (К)-бензил 1-аминопропан-2-илкарбамата, синтезированного согласно способу, описанному в Те1гаНебгои ЬеИ., 46, 7069 (2005), растворяли в 15 мл Ν,Ν-диметилформамида. К раствору добавляли 1,52 г (З)-миндальной кислоты, 1,35 г 1-гидроксибензотриазола и 1,91 гидрохлорида 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. К ней добавляли 100 мл воды, а затем проводили экстракцию этилацетатом (30 мл х 3). Органический слой промывали 1 М хлористо-водородной кислотой и 15% водный раствором карбоната калия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3,30 г неочищенного продукта в виде белого твердого вещества. Затем 2,10 г этого неочищенного продукта растворяли в 30 мл безводного тетрагидрофурана. К раствору добавляли 12 мл 2 М раствора комплекса боран-диметилсульфид в тетрагидрофуране при 0°С в атмосфере азота, и смесь перемешивали при 75°С в течение 1 ч. После завершения реакции добавляли 20 мл метанола и 4 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После концентрирования при пониженном давлении добавляли 30% водный раствор карбоната калия, а затем проводили экстракцию этилацетатом (30 мл х 3). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=20:1) с получением 1,5 г представляющего интерес соединения в виде светложелтого масла (45%). Затем это соединение растворяли в 20 мл дихлорметана. К раствору добавляли 0,850 мл триэтиламина и 1,33 г ди-трет-бутилдикарбоната при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. К ней добавляли 100 мл воды, а затем проводили экстракцию дихлорметаном (30 мл х 3).
Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1) с получением 1,61 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (82%).
’Н-ЯМР спектр (СПС13, δ ч/млн): 1,10 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,47 (с, 9Н), 3,02-3,51 (м, 4Н), 3,96 (уш. с, 1Н), 4,95 (уш. с, 1Н), 5,06 (уш. с, 2Н), 7,31-7,34 (м, 10Н).
Стадия 4. Синтез трет-бутил (К)-2-аминопропил{(3)-2-гидрокси-2-фенилэтил}карбамата.
2,85 г (К)-бензил 1-[трет-бутоксикарбонил{(3)-2-гидрокси-2-фенилэтил}амино]пропан-2-илкарбамата растворяли в 40 мл метанола. К раствору добавляли 1,42 г 20% гидроксида палладия на угле, и смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч в атмосфере газообразного водорода. Реакционный раствор фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=4:1) с получением 1,86 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (96%).
’Н-ЯМР спектр (СВС13, δ ч/млн): 1,13 (уш. с, 3Н), 1,53 (с, 9Н), 2,60-3,01 (м, 3Н), 3,47 (уш. с, 1Н), 3,83-3,86 (м, 1Н), 5,03 (уш. с, 1Н), 7,33-7,43 (м, 5Н).
Справочный пример 8. Синтез №{(К)-2-аминопропил}^-{(3)-2-гидрокси-2-(тиофен-3-ил)этил}-2нитробензолсульфонамида
ОН Νδ .
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 10.
- 14 022646
Схема 10 он
Стадии 1, 2 и 3. Синтез трет-бутил (К)-1-[К-{(8)-2-гидрокси-2-(тиофен-3-ил)этил}-2-нитрофенилсульфонамидо]пропан-2-илкарбамата.
2,93 г (К)-трет-бутил (1-аминопропан-2-ил)карбамата, синтезированного согласно способу, описанному в ТейаГебгоп Ьей., 46, 7069 (2005), растворяли в смешанном растворителе из 20 мл Ν,Νдиметилформамида и 40 мл дихлорметана. Добавляли 2,66 г (8)-2-гидрокси-2-(тиофен-3-ил)уксусной кислоты, полученной путем оптического разделения 2-гидрокси-2-(тиофен-3-ил)уксусной кислоты с помощью липазы, 454 мг 1-гидроксибензотриазола и 3,87 г 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида гидрохлорида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли 100 мл дихлорметана и органический слой промывали водой (30 мл х 5) и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:2) с получением 4,0 г представляющего интерес соединения (75%). Затем 3,6 г этого продукта растворяли в смешанном растворителе из 25 мл безводного тетрагидрофурана и 50 мл толуола. Капельно добавляли 25,4 мл 3,6 М раствора бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия в толуоле при 0°С в атмосфере азота и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. После израсходования исходных материалов капельно добавляли 50 мл 2 М водного раствора гидроксида натрия при 0°С для остановки реакции. После перемешивания в течение 10 мин органический слой отделяли, и водный слой подвергали экстракции дихлорметаном (50 мл х 3). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт растворяли в 40 мл дихлорметана. К раствору добавляли 4,76 мл триэтиламина и 3,05 г 2нитробензолсульфонилхлорида при 0°С в атмосфере азота, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли 150 мл этилацетата и органический слой промывали 0,5 М хлористоводородной кислотой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:2) с получением 4,4 г представляющего интерес соединения в виде светло-желтого масла (60%).
1Н-ЯМР спектр (СЭС13, δ ч/млн): 1,17 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,44 (т, 1=7,6 Гц, 9Н), 3,20-3,38 (м, 2Н), 3,503,62 (м, 2Н), 3,86 (уш. с, 1Н), 4,00-4,10 (м, 1Н), 4,66 (уш. с, 1Н), 5,09 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,24-7,29 (м, 2Н), 7,62 (дд, 1=1,5, 7,0 Гц, 1Н), 7,65-7,72 (м, 2Н), 8,05 (д, 1=6,0 Гц, 1Н).
Стадия 4. Синтез ^{(К)-2-аминопропил}-^{(8)-2-гидрокси-2-(тиофен-3-ил)этил}-2-нитробензолсульфонамида.
602 мг трет-бутил (К)-1-^-{(8)-2-гидрокси-2-(тиофен-3-ил)этил}-2-нитрофенилсульфонамидо] пропан-2-илкарбамата растворяли в 4 мл дихлорметана. К раствору добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и осадок растворяли в 4 мл метанола. Добавляли 1 г бикарбоната натрия и смесь перемешивали в течение 1 ч. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=8:1) с получением 338 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (71%).
1Н-ЯМР спектр (СЭС13, δ ч/млн): 1,21 (д, 1=6,1 Гц, 3Н), 3,05-3,17 (м, 2Н), 3,62-3,67 (м, 2Н), 3,84 (д, 1=13,4 Гц, 1Н), 5,15 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,25-7,30 (м, 2Н), 7,63 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,717,75 (м, 2Н), 7,90 (д, 1=7,3 Гц, 1Н).
Пример 1. (К)-^{1-(бензиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 11.
- 15 022646
Схема 11
Стадия 1. Синтез (К)-трет-бутил бензил{2-(изохинолин-6-сульфонамид)пропил}карбоксилата.
332 мг (К)-трет-бутил 2-аминопропилбензилкарбамата, синтезированного способом, описанным в справочном примере 3, растворяли в 10 мл дихлорметана. К раствору добавляли 0,35 мл триэтиламина и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли раствор изохинолин-6-сульфонилхлорида, полученного способом, описанным в справочном примере 1, в дихлорметане и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К ней добавляли воду, а затем проводили экстракцию дихлорметаном (20 мл х 3).
Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:ацетон=3:2) с получением 550 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (96%).
1Н-ЯМР спектр (СБС13, δ ч/млн): 1,07 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,44 (с, 9Н), 2,83 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 3,47-3,55 (м, 2Н), 3,94 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 4,24 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 6,17 (уш. с, 1Н), 7,00-7,01 (м, 2Н), 7,21-7,23 (м, 3Н), 7,78 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,69 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 9,37 (с, 1Н).
Стадия 2. Синтез (К)-Ы-{1-(бензнламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамида.
550 мг (К)-трет-бутил бензил{2-(изохинолин-6-сульфонамид)пропнл)карбоксилата растворяли в 10 мл дихлорметана и добавляли 4 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор нейтрализовывали добавлением водного раствора бикарбоната натрия, а затем проводили экстракцию дихлорметаном. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол:аммиачная вода=2:1:0,05) с получением 368 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (86%).
'Н-ЯМР спектр (СБС1э, δ ч/млн): 1,13 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 2,47-2,51(м, 1Н), 2,55-2,59 (м, 1Н), 3,30-3,33 (м, 1Н), 3,54 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,57 (д, 1=13,5, 1Н), 7,13-7,14 (м, 2Н), 7,24-7,29(м, 3Н), 7,71 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,65 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 9,31 (с, 1Н).
Стадия 3. Синтез (К)-К-{1-(бензиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамида дигидрохлорида.
368 мг (Κ)-N-{1-(бензиламино)пропан-2-нл}изохинолин-6-сульфонамида растворяли в 2 мл дихлорметана. К раствору добавляли 3 мл 1 М раствора хлористо-водородной кислоты в диэтиловом эфире и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Образовавшиеся кристаллы собирали с использованием воронки Кирияма и сушили при пониженном давлении при 60°С с получением 360 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (84%).
ХН-ЯМР спектр Ф2О, δ ч/млн): 0,76 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 2,91-2,96 (м, 1Н), 3,04-3,07 (м, 1Н), 3,74 (уш. с, 1Н) 4,20 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 4,27 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 7,38-7,39 (м, 5Н), 8,20 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,55 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,59 (уш. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 9,68 (уш. с, 1Н).
Соединения примеров 2-37 синтезировали согласно способу, описанному в примере 1, из промежуточных соединений, синтезированных способом, описанным в справочном примере 2, с использованием соединения справочного примера 1 и соответствующих подходящих исходных материалов.
Пример 2. (Κ)-N-{1-(метнламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде желтого твердого вещества (36%) из 44 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,70 (д, 1=7,3 Гц, 3Н), 2,67 (с, 3Н), 2,89-2,97 (м, 1Н), 2,98-3,07 (м, 1Н), 3,63-3,72 (м, 1Н), 8,21 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,52-8,61 (м, 2Н), 8,72 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н).
Пример 3. (Κ)-N-{1-(этнламино)пропан-2-нл}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде светло-желтого твердого вещества (89%) из 45 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,70 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,20 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 2,91-3,07 (м, 4Н), 3,60- 16 022646
3,68 (м, 1Н), 8,19 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 8,54-8,56 (м, 2Н), 8,70 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н).
Пример 4. (К)-Ы-{1-(пропиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид н I О2 Н к^Х^М2НС1
108 мг указанного в заголовке соединения было получено в качестве белого твердого вещества (80%) из 109 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
'Н-ЯМР спектр Ό2Θ, δ ч/млн): 0,69 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,84 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,58-1,62 (м, 2Н), 2,883,02 (м, 4Н), 3,60-3,68 (м, 1Н), 8,14 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 8,50 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,54 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н).
Пример 5. (К)-Ы-{1-(бутиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
220 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (76%) из 236 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,71 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,81 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,23-1,31 (м, 2Н), 1,541,60 (м, 2Н), 2,89-3,05 (м, 4Н), 3,66-3,70 (м, 1Н), 8,17-8,22 (м, 1Н), 8,45 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,54-8,56 (м, 2Н), 8,70 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н).
Пример 6. (8)-Ы-{1-(бутиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
160 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (68%) из 250 мг Вос-формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,76 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 0,85 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,27-1,34 (м, 2Н), 1,581,63 (м, 2Н), 2,93-3,07 (м, 4Н), 3,69-3,73 (м, 1Н), 8,21 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,62 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н).
Пример 7. (К)-Ы-{1-(бут-2-ениламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид н , о2 Ν -Γ4 N ' θ мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (74%) из 60 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,69 (д, 1=1,8 Гц, 1,5Н), 0,71 (д, 1=1,8 Гц, 1,5Н), 1,58 (д, 1=6,8 Гц, 1,5Н), 1,61 (д, 1=6,8 Гц, 1,5Н), 2,83-2,91 (м, 1Н), 2,98-3,05 (м, 1Н), 3,53-3,55 (м, 1Н), 3,61-3,73 (м, 2Н), 5,35-5,47 (м, 1Н), 5,85-5,94 (м, 1Н), 8,17 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 8,52-8,55 (м, 2Н), 8,68 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н).
Пример 8. (8)-Ы-{1-(бут-2-ениламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде светло-желтого твердого вещества (42%) из 51 мг Вос-формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн.): 0,90 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,74-1,79 (м, 3Н), 3,02-3,10 (м, 1Н), 3,15-3,21 (м, 1Н), 3,66-3,71 (м, 1Н), 3,82-3,87 (м, 2Н), 5,56-5,62 (м, 1Н), 6,05-6,09 (м, 1Н), 8,36 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,64 (уш. с, 1Н), 8,71 (д,
1=8,5 Гц, 1Н), 8,82-8,89 (м, 2Н), 9,70 (уш. с, 1Н).
Пример 9. (К)-Ы-{1-(аллиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид Н | θ2 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (62%) из 71 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, 6 ч/млн): 0,71 (д, 1=6, 6 Гц, 3Н), 2,89-2,94 (м, 1Н), 3,04 (дд, 1=3,6, 13,3 Гц, 1Н), 3,59-3,69 (м, 3Н), 5,39-5,43 (м, 2Н), 5,77-5,85 (м, 1Н), 8,15 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,508,55 (м, 2Н), 8,65 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н).
Пример 10. Ы-{2-(аллиламино)этил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид 'я?:со™ мг указанного в заголовке соединения было получено в виде коричневого твердого вещества (68%) из 67 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 3,08-3,14 (м, 2Н), 3,16-3,23 (м, 2Н), 3,61 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 5,34-5,47 (м, 2Н), 5,74-5,86 (м, 1Н), 8,16 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,50-8,58 (м, 2Н), 8,67 (с, 1Н), 9,64 (с, 1Н).
- 17 022646
Пример 11. (К)-Ы-{2-(бутиламино)пропил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
215 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (80%) из 217 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
Ίί-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,81 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,17 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,24-1,32 (м, 2Н), 1,531,57 (м, 2Н), 2,98 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 3,07 (дд, 1=5,0, 15 Гц, 1Н), 3,21 (дд, 1=5,0, 15 Гц, 1Н), 3,33-3,35 (м, 1Н), 8,16 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,45 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 8,54-8,56 (м, 2Н), 8,67 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н).
Пример 12. (К)-Ы-{4-(пропиламино)бутан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид Н Н ЧА^НС!
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде светло-желтого твердого вещества (74%) из 70 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Θ, δ ч/млн): 0,76 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,81 (т, 1=8,0 Гц, 3Н), 1,48-1,56 (м, 2Н), 1,641,69 (м, 1Н), 1,72-1,78 (м, 1Н), 2,84 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,92-3,05 (м, 2Н), 3,40-3,45 (м, 1Н), 8,17 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,52-8,54 (м, 2Н), 8,66 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н).
Пример 13. (К)-Ы-{1-(пиперазин-1-ил)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид тригидрохлорид
300 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (92%) из 318 мг Вос-формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Θ, δ ч/млн): 0,66 (д, 1=6, 7 Гц, 3Н), 3,21 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,47-3,80 (м, 8Н), 3,914,00 (м, 1Н), 8,23 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,50 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,55-8,63 (м, 2Н), 8,74 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н).
Пример 14. (К)-Ы-{1(изобутиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
123 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде светло-желтого твердого вещества (89%) из 112 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Θ, δ ч/млн): 0,70 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 0,86 (с, 6Н), 1,89-1,95 (м, 1Н), 2,80 (дд, 1=8,0, 13,0 Гц, 1Н), 2,87 (д, 1=8,0, 13,0 Гц, 1Н), 2,92 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 2,99 (дд, 1=4,0, 13,0 Гц, 1Н), 3,60-3,70 (м, 1Н), 8,05 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,55-8,60 (м, 2Н), 9, 61 (с, 1Н).
Пример 15. (К)-Ы-{1-(циклопропиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид н Ϊ ' ΝΆ'!
103 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде светло-желтого твердого вещества (83%) из 100 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Θ, δ ч/млн): 0,68 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 0,79-0,81 (м, 4Н), 2,65-2,68 (м, 1Н), 2,98-3,03 (м, 1Н), 3,13-3,17 (м, 1Н), 3,65-3,68 (м, 1Н), 8,11 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,46 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,53 (уш. с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н).
Пример 16. (К)-Ы-{1-(циклобутилметиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (72%) из 102 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Θ, δ ч/млн): 0,70 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,65-1,73 (м, 3Н), 1,81-1,84 (м, 1Н), 1,97-2,02 (м, 2Н), 2,53-2,56 (м, 1Н), 2,85-2,90 (м, 1Н), 2,97-3,10 (м, 3Н), 3,63-3,65 (м, 1Н), 8,02 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,50-8,52 (м, 1Н), 9,39 (с, 1Н).
Пример 17. (К)-Ы-{1-(неопентиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде светло-желтого твердого вещества (33%) из 82 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
'ίί-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн.): 0,71 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 0,96 (с, 9Н), 2,77 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 2,96-2,98 (м, 2Н), 3,02 (дд, 1=4,0, 12,0 Гц, 1Н), 3,73-3,77 (м, 1Н), 8,02 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,50-8,55 (м, 2Н), 9,42 (уш. с, 1Н).
- 18 022646
Пример 18. (Κ)-Ν- {1 -(циклопропилметиламино)пропан-2-ил} изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид Н δδ\χΝ2ΗΟΙ мг указанного в заголовке соединения было получено в виде светло-желтого твердого вещества (32%) из 130 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Θ, δ ч/млн): 0,27-0,35 (м, 2Н), 0,36-0,40 (м, 2Н), 0,75 (уш. с, 1Н), 1,12 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 2,20 (дд, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,46 (дд, 1=8,5, 13 Гц, 1Н), 2,58 (дд, 1=4,5, 12 Гц, 1Н), 3,20-3,28 (м, 1Н), 7,78 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,68 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 9,36 (с, 1Н).
Пример 19. (К)^-{1-(пентиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
254 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде светло-желтого твердого вещества (98%) из 212 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Θ, δ ч/млн): 0,70 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 0,75 (т, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,19-1,20 (м, 4Н), 1,501,58 (м, 2Н), 2,87-3,02 (м, 4Н), 3,62-3,66 (м, 1Н), 8,09 (д, 1=9, 0 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,42 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,55 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 9,54 (уш. с, 1Н).
Пример 20. №(2К)-{1-(метилбутиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
820 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде светло-коричневого твердого вещества (81%) из 912 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (П-Ο. δ ч/млн): 0,70-0,83 (м, 9Н), 1,04-1,09 (м, 1Н), 1,20-1,28 (м, 1Н), 1,63-1,68 (м, 1Н), 2,71-2,79 (м, 1Н), 2,85-2,95 (м, 3Н), 3,61 (уш. с, 1Н), 7,12 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,35 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 9,06 (с, 1Н).
Пример 21. (К)^-{1-(изопентиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
350 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (77%) из 407 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (П-Ο. δ ч/млн): 0,71 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,79 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,45-1,53 (м, 3Н), 2,873,10 (м, 4Н), 3,60-3,65 (м, 1Н), 7,95-7,98 (м, 2Н), 8,26 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,46-8,48 (м, 2Н), 9,30 (уш. с, 1Н).
Пример 22. (К)^-{1-(гексиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде светло-желтого твердого вещества (74%) из 30 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Θ, δ ч/млн): 0,68-0,79 (м, 6Н), 1,14-1,27 (м, 6Н), 1,52-1,61 (м, 2Н), 2,86-3,05 (м, 4Н), 3,62-3,71 (м, 1Н), 8,13 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=6, 1 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,54 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н).
Пример 23. (К)^-{1-(фенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
286 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде светло-желтого твердого вещества (78%) из 306 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
ХН-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,71 (д, 1=7,3 Гц, 3Н), 2,90-2,99 (м, 3Н), 3,02-3,07 (м, 1Н), 3,18-3,32 (м, 2Н), 3,62-3,70 (м, 1Н), 7,19-7,25 (м, 3Н), 7,29 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 8,19 (дд, 1=1,5, 8,9 Гц, 1Н), 8,47 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,53-8,58 (м, 2Н), 8,69 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н).
Пример 24. (8)^-{1-(фенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
675 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде желтого твердого вещества (81%) из 689 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
ХН ЯМР спектр ^Ο, δ ч/млн.): 0,72 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,90-3,00 (м, 3Н), 3,02-3,09 (м, 1Н), 3,19-3,33 (м, 2Н), 3,62-3,72 (м, 1Н), 7,20-7,26 (м, 3Н), 7,27-7,33 (м, 2Н), 8,18 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,45 (д, 1=6,7 Гц, 1Н),
- 19 022646
8,53-8,57 (м, 2Н), 8,68 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н).
Пример 25. №[(К)-1-{(К)-2-фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
160 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде желтого твердого вещества (79%) из 170 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 1,07 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,17 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 3,28 (дд, 1=10,0, 13,0 Гц, 1Н), 3,33 (дд, 1=4,5, 13,0 Гц, 1Н), 3,40-3,48 (м, 1Н), 3,54 (дд, 1=5,0, 12,0 Гц, 1Н), 3,60 (дд, 1=10,0, 12,0 Гц, 1н), 3,85-3,92 (м, 1Н), 7,56-7,65 (м, 3Н), 7,67-7,70 (м, 2н), 8,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,35 (уш. с, 1Н), 8,64 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,88 (уш. с, 1Н), 9,73 (уш. с, 1Н).
Пример 26. №[(К)-1-{(8)-2-фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
174 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (74%) из 197 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,69 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,24 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 2,91 (дд, 1=10,0, 13,0 Гц, 1Н), 2,96 (дд, 1=4,5, 13,0 Гц, 1Н), 3,11-3,17 (м, 1Н), 3,21 (дд, 1=5,0, 12,0 Гц, 1Н), 3,29 (дд, 1=10,0, 12,0 Гц, 1Н), 3,57-3,62 (м, 1Н), 7,27-7,29 (м, 3Н), 7,32-7,37 (м, 2Н), 7,99 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,42 (уш. с, 1Н), 8,34 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,52 (уш. с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 9,45 (уш. с, 1Н).
Пример 27. (К)^-{3-метил-1-(фенэтиламино)бутан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде желтого твердого вещества (16%) из 475 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,38-0,47 (м, 6Н), 1,43-1,53 (м, 1Н), 2,96-3,09 (м, 3Н), 3,12-3,20 (м, 1Н) ; 3,26-3,38 (м, 2Н), 3,40-3,45 (м, 1Н), 7,24-7,30 (м, 3Н), 7,32-7,37 (м, 2Н), 8,22 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,53-8,59 (м, 2Н), 8,69 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н).
Пример 28. (К)^-{1-(2-метоксифенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
02 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде желтого твердого вещества (83%) из 410 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн.): 0,73 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,90-2,98 (м, 3Н), 3,01-3,07 (м, 1Н), 3,16-3,29 (м, 2Н), 3,63-3,71 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 6,91 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 1=1,5, 8,9 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,54-8,57 (м, 2Н), 8,68 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н).
Пример 29. (К)^-{1-(3-метоксифенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде светло-коричневого твердого вещества (59%) из 108 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
'Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,76 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 2,91-2,96 (м, 3Н), 3,04 (дд, 1=4,0, 13,0 Гц, 1Н), 3,20-3,30 (м, 2Н), 3,59-3,65 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 6,81-6,85 (м, 3Н), 7,25 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,26 (уш. с, 1Н), 8,36 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,48-8,52 (м, 2Н), 9,27 (уш. с, 1Н).
Пример 30. (К)^-{1-(4-метоксифенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
476 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде желтого твердого вещества (85%) из 473 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,74 (д, 1=7,3 Гц, 3Н), 2,89-2,99 (м, 3Н), 3,06 (дд, 1=3,6, 13,5 Гц, 1Н),
- 20 022646
3,18-3,30 (м, 2Н), 3,65-3,69 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 6,88 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 8,19 (дд, 1=1,2, 9,2 Гц, 1Н), 8,46 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 8,55-8,57 (м, 2Н), 8,69 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н).
Пример 31. (Κ)-Ν-{ 1 -(2-фторфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде коричневого твердого вещества (93%) из 100 мг Вос-формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,55 (д, 1=6,1 Гц, 3Н), 2,74-2,88 (м, 4Н), 3,01-3,09 (м, 2Н), 3,41-3,44 (м, 1Н), 6,85-6,93 (м, 2Н), 7,01-7,08 (м, 2Н), 7,67 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 9,02 (с, 1Н).
Пример 32. №{2-(фенэтиламино)этил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
171 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (56%) из 277 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
Ή-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 2,87-2,91 (м, 2Н), 3,06-3,14 (м, 4Н), 3,17-3,22 (м, 2Н), 7,14-7,30 (м, 5Н), 7,77 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 9,12 (с, 1Н).
Пример 3 3. (Κ)-Ν- {1 -(2-циклогексилэтиламино)пропан-2-ил} изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид θ' Н ^Д^М2НС1
296 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде желтого твердого вещества (94%) из 263 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
Ή-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,74 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,78-0,89 (м, 2Н), 0,98-1,16 (м, 3Н), 1,18-1,27 (м, 1Н), 1,43-1,61 (м, 7Н), 2,87-3,11 (м, 4Н), 3,65-3,76 (м, 1Н), 8,19 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,53-8,59 (м, 2Н), 8,69 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н).
Пример 34. (К)^-{1-(3-фенилпропиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
283 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (72%) из 330 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
Ή-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,71 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,86-1,98 (м, 2Н), 2,61 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,873,06 (м, 4Н), 3,58-3,70 (м, 1Н), 7,16-7,23 (м, 3Н), 7,28 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 8,17 (дд, 1=1,5, 8,9 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,51-8,57 (м, 2Н), 8,67 (с, 1Н), 9,64 (с, 1Н).
Пример 35. (К)^-{1-(4-фенилбутиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
290 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде коричневого твердого вещества (85%) из 286 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
ХН-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,74 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,54-1,66 (м, 4Н), 2,54-2,60 (м, 2Н), 2,89-3,02 (м, 4Н), 3,67 (с, 1Н), 7,14-7,21 (м, 3Н), 7,27 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 8,16 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,51 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,55 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н).
Пример 36. (К)^-[1-{2-(1Н-индол-3-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
101 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (61%) из 150 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
Ή-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,78 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,95-3,00 (м, 1Н), 3,07-3,10 (м, 3Н), 3,25-3,33 (м, 2Н), 3,63 (уш. с, 1Н), 7,12 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,18-7,23 (м, 2Н), 7,45 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,48-8,50 (м, 2Н), 9,34 (с, 1Н).
Пример 37. (3)^-[1-{2-(1Н-индол-3-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
- 21 022646
110 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде желтого твердого вещества (65%) из 155 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Б2О, δ ч/млн): 0,78 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,92-3,07 (м, 4Н), 3,22 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,623,66 (м, 1Н), 7,03-7,17 (м, 3Н), 7,37 (дд, 1=4,6, 7,0 Гц, 1Н), 7,47 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,44-8,47 (м, 2Н), 8,61 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н).
Пример 38. (К)-№{1-(2-хлорфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 12.
Стадия 1. Синтез (К)^-[1-{^(2-хлорфенэтил)-2-нитрофенилсульфонамидо}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамида.
0,3 мл триэтиламина и 280 мг (К)^-(2-аминопропил)^-(2-хлорфенэтил)-2-нитробензолсульфонамида, полученного согласно справочному примеру 6, добавляли при перемешивании при комнатной температуре к раствору изохинолин-6-сульфонилхлорида, полученного согласно справочному примеру 1, в дихлорметане, а затем смесь перемешивали в течение 6 ч. Реакционный раствор промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:3) с получением 300 мг указанного в заголовке соединения (73%).
'Н-ЯМР спектр (СБС^, δ ч/млн): 1,20 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,56-2,69 (м, 2Н), 2,90-3,01 (м, 1Н), 3,20-3,30 (м, 2Н), 3,53-3,65 (м, 2Н), 5,17 (Д, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=1,8, 7,3 Гц, 1Н), 7,06-7,13 (м, 2Н), 7,20 (т, 1=4,6 Гц, 1Н), 7,63-7,76 (м, 4Н), 7,99-8,02 (м, 2Н), 8,10 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,63 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 9,29 (с, 1Н).
Стадия 2. Синтез (К) -Ν- {1-(2-хлорфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамида
К суспензии 300 мг (К)^-[1-^-(2-хлорфенэтил)-2-нитрофенилсуль фонамидо}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамида и 360 мг карбоната калия в 20 мл ацетонитрила добавляли 0,1 мл тиофенола, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляли 50 мл воды, а затем проводили экстракцию этилацетатом (50 мл х 2). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=10:1) с получением 17 9 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (87%).
1Н-ЯМР спектр (СБС13, δ ч/млн): 1,12 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,49 (уш.с, 2Н), 2,44-2,51 (м, 1Н), 2,56-2,81 (м, 5Н), 3,23-3,29 (м, 1Н), 7,04-7,09 (м, 1Н), 7,13-7,18 (м, 2Н), 7,30-7,35 (м, 1Н), 7,77 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=1,5, 8,9 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,7 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 9,34 (с, 1Н).
Стадия 3. Синтез (К) -Ν- {1-(2-хлорфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамида дигидрохлорида.
158 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде желтого твердого вещества (74%) согласно способу стадии 3 примера 1 с использованием 179 мг (К)^-{1-(2-хлорфенэтиламино)пропан-2ил}изохинолин-6-сульфонамида.
1Н-ЯМР спектр (Б2О, δ ч/млн): 0,76 (д, 1=6, 6 Гц, 3Н), 2,98-3,11 (м, 4Н), 3,21-3,33 (м, 2Н), 3,67-3,74 (м, 1Н), 7,20-7,28 (м, 3Н), 7,35-7,38 (м, 1Н), 8,21 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,47 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,56-8,58 (м, 2Н), 8,71 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н).
Соединения примеров 39-50 синтезировали согласно способу, описанному в примере 38, из промежуточных соединений, синтезированных способом, описанным в справочном примере б с использованием соединения справочного примера 1 и соответствующих подходящих исходных материалов.
Пример 39. (К)^-{1-(4-хлорфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
- 22 022646
273 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде желтого твердого вещества (84%) из 275 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 38.
1Н-ЯМР спектр (1);О. δ ч/млн): 0,76 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,90-3,03 (м, 3Н), 3,04-3,11 (м, 1Н), 3,18-3,34 (м, 2Н), 3,63-3,74 (м, 1Н), 7,19 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 8,19 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=6, 1 Гц, 1Н), 8,51-8,60 (м, 211). 8,68 (с, 111). 9,64 (с, 1Н).
Пример 40. (К)-К-[1-{2-(тиофен-2-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
V.
117 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (76%) из 140 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 38.
1Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,76 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,98 (дд, 1=10,1, 13,1 Гц, 1Н), 3,08 (дд, 1=3,7, 12,8 Гц, 1Н), 3,20-3,38 (м, 4Н), 3,63-3,68 (м, 1Н), 6,94 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 6,97 (т, 1=4,3 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,99-8,02 (м, 211), 8,30 (д, 1=8,5 Гц, 111), 8,49-8,52 (м, 211), 9,34 (с, 1Н).
Пример 41. (К)-К-[1-{2-(тиофен-3-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде желтого твердого вещества (60%) из 30 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 38.
1Н-ЯМР спектр (1)-0, δ ч/млн): 0,69 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,89-3,03 (м, 411), 3,20-3,28 (м, 211), 3,56-3,60 (м, 1Н), 6,96 (д, 1=4,3 Гц, 111), 7,14 (с, 1Н), 7,36 (с, 111), 7,86 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н).
Пример 42. (К)-К-[1-{2-(пиридин-4-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид тригидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде серого твердого вещества (10%) из 320 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 38.
'Н-ЯМР спектр (ϋ20, δ ч/млн): 0,79 (д, >6,7 Гц, 3Н), 3,08-3,21 (м, 2Н), 3,38-3,44 (м, 2Н), 3,46-3,59 (м, 2Н), 3,77-3,81 (м, 1Н), 7,99 (д, >6,7 Гц, 2Н), 8,26-8,28 (м, 1Н), 8,54 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,61-8,64 (м, 2Н), 8,70 (д, >6,7 Гц, 2Н), 8,78 (с, 1Н), 9,74 (с, 1Н).
Пример 43. (К,Е)-К-[1-{3-(4-бромфенил)аллиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
120 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде желтого твердого вещества из 120 мг свободной формы (неочищенного продукта), синтезированной согласно способу, описанному в примере 38.
*Н-ЯМР спектр (ϋ20, δ ч/млн): 0,79 (д, >6,7 Гц, 3Н), 2,93 (дд, 1=9,8, 13,4 Гц, 1Н), 3,06 (дд, 1=4,3,
13,4 Гц, 1Н), 3,68-3,73 (м, 1Н), 3,74-3,79 (м, 2Н), 6,14 (дт, 1=7,3, 15,5 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 7,24 (д, >7,9 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 8,17 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,37 (д, >6, 1 Гц, 1Н), 8,50 (д, >9,2 Гц, 1Н), 8,53 (д, >6,7 Гц, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н).
Пример 44. (К,Е)-К-{1-(циннамиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (77%) из 25 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 38.
1Н-ЯМР спектр (0-0, δ ч/млн): 0,74 (д, 1=3,4 Гц, 3Н), 2,89 (дд, 1=9,8, 12,8 Гц, 1Н), 3,03 (дд, 1=4,3, 12,8 Гц, 1Н), 3,64-3,68 (м, 1Н), 3,74 (т, 1=6,1 Гц, 211). 6,10 (дт, 1=7,2, 1,61 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=15,9 Гц, 111), 7,25-7,34 (м, 511). 8,10 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,41-8,49 (м, 2Н), 8,62 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 9,47 (с, 111).
Пример 45. (К)-К-{1-(2-феноксиэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид н Ϊ о2
139 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде желтого твердого вещества (77%) из 150 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 38.
*Н-ЯМР спектр (ϋ20, δ ч/млн): 0,81 (д, >6,7 Гц, 3Н), 3,03 (дд, 1=10,4, 12,8 Гц, 1Н), 3,15 (дд, 3,7, 13,4
- 23 022646
Гц, 1Н), 3,40-3,54 (м, 2Н), 3,73-3,80 (м, 1Н), 4,20 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,98 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 8,19 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,51-8,53 (м, 2Н), 8,68 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н).
Пример 46. (К)^-[1-{2-(нафтален-1-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (62%) из 40 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 38.
1Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,79 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,98 (дд, 1=10,4, 12,8 Гц, 1Н), 3,07 (дд, 1=3,7,
13,4 Гц, 1Н), 3,30-3,42 (м, 4Н), 3,61-3,64 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,57 (дт, 1=7,1 , 14,5 Гц, 2Н), 7,84 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,92 (т, 1=10,1 Гц, 2Н), 7,98 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 9,17 (с, 1Н).
Пример 47. (К)^-{1-(проп-2-ин-1-иламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид Н 2НС1 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде светло-желтого твердого вещества (50%) из 80 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 38.
1Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,72 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 2,90 (с, 1Н), 3,03 (дд, 1=10,8, 13,7 Гц, 1Н), 3,19 (дд, 1=3,8, 13,2 Гц, 1Н), 3,65-3,69 (м, 1Н), 3,89 (д, 1=2,1 Гц, 2Н), 8,20 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,46 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 8,55-8,57 (м, 2Н), 8,71 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н).
Пример 48. Ν-[(Κ)-1 -{(8)-2-метокси-2-фенилэтиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
225 мг указанного в заголовке соединения получали в виде оранжевого твердого вещества (90%) из 229 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 38.
1Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,76 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,98 (т, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,08 (дд, 1=3,7, 13,4 Гц, 1Н), 3,12-3,24 (м, 5Н), 3,63-3,67 (м, 1Н), 4,52 (дд, 1=3,7, 9,8 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 7,36-7,40 (м, 3Н), 7,87 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 9,23 (с, 1Н).
Пример 49. (К)^-[1-{2-(пиридин-3-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
Η I о2 н НС1
480 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде светло-желтого твердого вещества (82%) из 532 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 38.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,77 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 2,95-3,02 (м, 3Н), 3,08 (дд, 1=4,0, 13,0 Гц, 1Н), 3,21-3,32 (м, 2Н), 3,64-3,68 (м, 1Н), 7,38 (уш. с, 1Н), 7,70 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 1=2,0, 8,5 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,35-8,40 (м, 2Н), 8,46 (с, 1Н), 8,50 (уш. с, 1Н), 9,26 (уш. с, 1Н).
Пример 50. Ν-[(Κ)-1-{(К)-3 -гидрокси-3 -фенилпропиламино} пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (60%) из 90 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 38.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,71 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,05 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,90 (т, 1=11, 6 Гц, 1Н), 2,95-3,03 (м, 2Н), 3,16-3,21 (м, 1Н), 3,57-3,63 (м, 1Н), 4,79 (т, 1=6, 4 Гц, 1Н), 7,28-7,38 (м, 5Н), 7,95 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 8,27 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,49 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 9,29 (с, 1Н).
Соединение примера 51 синтезировали согласно способу, описанному в примере 38, из 5бромизохинолин-6-сульфонилхлорида, полученного с помощью того же подхода, что и в справочном примере 1, и промежуточного соединения, синтезированного для получения соединения примера 49.
Пример 51. (К)-5-бром^-[1-{2-(пиридин-3-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
Η I °2 'Ά'3',, , >Ν НС1
- 24 022646
166 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде светло-желтого твердого вещества (80%) из 191 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 38.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Θ, δ ч/млн.): 0,82 д, 1=6,5 Гц, 3Н), 3,01-3,10 (м, 4Н), 3,28-3,40 (м, 2Н), 3,62-3,66 (м, 1Н), 7,51 (дд, 1=5,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,16-8,19 (м, 3Н), 8,44-8,46 (м, 2Н), 8,54 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 9,21 (с, 1Н).
Соединения примеров 52-75 синтезировали согласно способу, описанному в примере 1, из промежуточных соединений, синтезированных способом, описанным в справочном примере 3, с использованием соединения справочного примера 1 и соответствующих подходящих исходных материалов.
Пример 52. (К)-Ы-{1-(3-фторфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
270 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (78%) из 314 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
'Н-ЯМР спектр ^Θ, δ ч/млн): 0,71 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 2,88-2,93 (м, 3Н), 3,01 (дд, 1=4,0, 13,0 Гц, 1Н),
3,18-3,24 (м, 2Н), 3,57-3,61 (м, 1Н), 6,93-6,99 (м, 3Н), 7,25-7,29 (м, 1Н), 7,86 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 9,21 (с, 1Н).
Пример 53. (К)-Ы-{1-(4-фторфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
106 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде светло-коричневого твердого вещества (60%) из 160 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,71 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 2,91-2,95 (м, 3Н), 3,03 (дд, 1=3,5, 13,0 Гц, 1Н), 3,15-3,27 (м, 2Н), 3,58-3,63 (м, 1Н), 6,98-7,02 (м, 2Н), 7,17-7,19 (м, 2Н), 7,97 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,03 (уш. с, 1Н), (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 8,41-8,50 (м, 2Н), 9,41 (уш. с, 1Н).
Пример 54. (К)-Ы-{1-(3-хлорфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
177 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (73%) из 220 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
'Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн.): 0,73 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 2,91-2,96 (м, 3Н), 3,04 (дд, 1=4,0, 13,0 Гц, 1Н),
3,19-3,23 (м, 2Н), 3,59-3,65 (м, 1Н), 7,11 (уш. с, 1Н), 7,23-7,25 (м, 3Н), 7,89 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1н), 8,47 (уш. с, 1Н), 9,27 (уш. с, 1Н) .
Пример 55. (К)-Ы-{1-(4-бромфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
199 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (86%) из 214 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
*Н-ЯМР спектр ^Ο, δ ч/млн.): 0,7 9 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,91-3,03 (м, 3Н), 3,09-3,12 (м, 1Н), 3,23-3,34 (м, 2Н), 3,68-3,75 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 8,21 (дд, 1=1,5, 8,9 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,60 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н).
Пример 56. (К)-Ы-{1-(2-метилфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
236 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (81%) из 265 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
*Н-ЯМР спектр ^Ο, δ ч/млн): 0,76 (д, 1=7,5 Гц, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,92-2,99 (м, 3Н), 3,07 (дд, 1=4,0, 13,0 Гц, 1Н), 3,12-3,20 (м, 2Н), 3,63-3,65 (м, 1Н), 7,10-7,18 (м, 4н), 7,88 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,42-8,47 (м, 2Н), 9,23 (с, 1Н).
Пример 57. (К)-Ы-{1-(3-метилфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
185 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (63%) из 2 67 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,76 (д, 1=7,5 Гц, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,86-2,93 (м, 3Н), 3,02 (дд, 1=3,5, 12,0 Гц, 1Н), 3,15-3,26 (м, 2Н), 3,57-3,61 (м, 1Н), 6,99 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 7,07 (д, 1=8,0 Гц, 1Н),
7,18 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,91-7,93 (м, 2Н), 8,23 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,48 (уш. с, 1Н), 9,27 (уш. с, 1Н).
Пример 58. (К)-Ы-{1-(4-метилфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
- 25 022646
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (64%) из 78 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,72 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,89-2,95 (м, 3Н), 3,03 (дд, 1=3,5, 12,0 Гц, 1Н), 3,15-3,27 (м, 2Н), 3,57-3,61 (м, 1Н), 7,09 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,96 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,00 (уш. с, 1Н), 8,27 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,56 (уш. с, 1Н), 9,39 (уш. с, 1Н).
Пример 59. (К)^-{1-(4-нитрофенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде коричневого твердого вещества (76%) из 140 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,77 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,97-3,02 (м, 1Н), 3,09-3,11 (м, 3Н), 3,26-3,36 (м, 2Н), 3,66 (уш. с, 1Н), 7,41 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,94-7,97 (м, 2Н), 8,11 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 8,25 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,48 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 9,27 (с, 1Н).
Пример 60. (К)^-{1-(4-трифторметилфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
315 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (75%) из 383 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,70 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 2,90-3,04 (м, 4Н), 3,20-3,26 (м, 2Н), 3,56-3,62 (м, 1Н), 7,31 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,92-7,95 (м, 2Н), 8,23 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,42-8,44 (м, 2Н), 9,27 (с, 1Н).
Пример 61. (К)^-{1-(циклогексиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
223 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде светло-желтого твердого вещества (83%) из 243 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
*Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,77 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,04-1,27 (м, 5Н), 1,54-1,56 (м, 1Н), 1,68-1,75 (м, 2Н), 1,89-1,93 (м, 2Н), 2,88 (дд, 1=10,0, 13,0 Гц, 1Н), 2,98-3,02 (м, 1Н), 3,05 (дд, 1=3,5, 12,0 Гц, 1Н), 3,60-3,65 (м, 1Н), 7,92-7,97 (м, 2Н), 8,26 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,45 (м, 2Н), 9,28 (с, 1Н).
Пример 62. (К)^-{1-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-иламино)пропан-2 ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид н , О2
260 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (63%) из 375 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
*Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,75 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 2,89-3,10 (м, 4Н), 3,27-3,31 (м, 2Н), 3,58-3,65 (м, 1Н), 3,99-4,02 (м, 1Н), 7,15-7,18 (м, 4Н), 7,88 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 9,22 (с, 1Н).
Пример 63. (^-N-[1 - {2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
108 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде желтого твердого вещества (89%) из 112 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
*Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,73 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 2,90-3,05 (м, 4Н), 3,19-3,22 (м, 2Н), 3,55-3,60 (м, 1Н), 7,11 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,42-8,43 (м, 2Н), 9,23 (с, 1Н).
Пример 64. (^-N-[1 -{2-(1 -метил-1Н-индол-3-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид мг указанного в заголовке соединения было получено в виде желтого твердого вещества (81%) из 51 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
- 26 022646 1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,72 (д, 1=6,1 Гц, 3Н), 2,88-3,03 (м, 4Н), 3,20 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,56 (уш. с, 1Н), 3,63 (с, 3Н), 7,01 (с, 1Н), 7,07 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,42 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н).
Пример 65. (К)^-[1-{2-(хинолин-4-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (72%) из 42 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Θ, δ ч/млн): 0,75 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,99 (т, 1=11,9 Гц, 1н), 3,08 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 3,33-3,52 (м, 4Н), 3,63 (уш. с, 1Н), 7,45 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,70 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,827,87 (м, 2Н), 7,97 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,33-8,35 (м, 2Н), 8,70 (д, 1 =4,9 Гц, 1Н), 9,07 (с, 1Н).
Пример 66. (К)^-[1-{2-(фуран-2-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
А-ο ' НС1
136 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (90%) из 137 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Θ, δ ч/млн): 0,68 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 2,88-3,05 (м, 4Н), 3,18-3,35 (м, 2Н), 3,55-3,65 (м, 1Н), 6,15 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,90-7,94 (м, 2Н), 8,23 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,43-8,47 (м, 2Н), 9,26 (с, 1Н).
Пример 67. (К)^-[1-{2-(фуран-3-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
122 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде светло-коричневого твердого вещества (90%) из 123 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
’И-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,69 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,76 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,86-2,95 (м, 1Н), 2,973,05 (м, 1Н), 3,10-3,25 (м, 2Н), 3,55-3,65 (м, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,91-7,99 (м, 2Н), 8,26 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,44-8,47 (м, 2Н), 9,29 (с, 1Н).
Пример 68. (^-N-[1 - {2-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид ?Ν НС1 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (66%) из 34 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,69 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,99 (т, 1=11,9 Гц, 1Н), 3,08 (дд, 1=3,7, 12,8 Гц, 1Н), 3,47-3,52 (м, 1Н), 3,57-3,68 (м, 2Н), 4,59 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,50 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 9,43 (с, 1Н) .
Пример 69. (К)^-{1-(4-аминофенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид тригидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (65%) из 107 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
’И-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,75 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,99-3,13 (м, 4Н), 3,25-3,40 (м, 2Н), 3,69-3,76 (м, 1Н), 7,32 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 8,22 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,46 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,57-8,60 (м, 2Н), 8,72 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н).
Пример 70. (К)^-{1-(4-ацетамидфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде светло-желтого твердого вещества (61%) из 27 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
- 27 022646 1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,73 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 2,86-3,00 (м, 3Н), 3,05 (дд, 1=4,0, 13,0 ГЦ, 1Н), 3,16-3,30 (м, 2Н), 3,59-3,68 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 8,07 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,51 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н).
Пример 71. (Κ)-N-{1-(4-диметиламинофенэтнламино)пропан-2-нл}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде светло-коричневого твердого вещества (80%) из 27 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,72 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 2,75 (с, 6Н), 2,80-2,95 (м, 3Н), 3,02 (дд, 1=3,5,
12,5 Гц, 1Н), 3,12-3,25 (м, 2Н), 3,53-3,62 (м, 1Н), 6,91 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,87 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=2,0, 8,5 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,46 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 9,23 (с, 1Н).
Пример 72. (К)-К-{1-(4-уреидофенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде желтого твердого вещества (81%) из 106 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,74 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 2,90-3,00 (м, 3Н), 3,06 (дд, 1=4,0, 13,5 Гц, 1Н), 3,18-3,33 (м, 2Н), 3,53-3,58 (м, 1Н), 3,60-3,74 (м, 4Н), 7,15-7,23 (м, 4Н), 8,21 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=7, 0 Гц, 1Н), 8,52-8,62 (м, 2Н), 8,71 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н).
Пример 73. (Κ)-N-{1-(2-цианоэтиламино)пропан-2-нл}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (80%) из 83 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,68 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,92-3,00 (м, 3Н), 3,09 (дд, 1=3,4, 13,1 Гц, 1Н), 3,32-3,44 (м, 2Н), 3,64 (уш. с, 1Н), 7,98 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,478,49 (м, 2Н), 9,33 (с, 1Н).
Пример 74. (Κ)-N-[1-{2-(1Н-индол-2-ил)этнламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде светло-желтого твердого вещества (70%) из 35 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн.): 0,72 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,96 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 3,04-3,12 (м, 3Н), 3,34 (кв., 1=6,7 Гц, 2Н), 3,53-3,62 (м, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 7,03 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,87-7,92 (м, 2Н), 8,20 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,42-8,44 (м, 2Н), 9,21 (с, 1Н).
Пример 75. (Κ)-N-[1-{2-(бензофуран-2-нл)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
176 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (89%) из 180 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,71 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,94-3,14 (м, 4Н), 3,30-3,40 (м, 2Н), 3,65 (уш. с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 7,13 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,45-8,47 (м, 2Н), 8,61 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н).
Соединение примера 76 синтезировали согласно способу, описанному в примере 1, из 7-бромизохинолин-6-сульфонилхлорида, полученного с помощью того же подхода, как в справочном примере 1, и промежуточного соединения, использованного в синтезе соединения примера 53.
Пример 76. (К)-7-бром-К-{1-(4-фторфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
180 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (88%) из
188 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,79 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 2,88-3,00 (м, 4Н), 3,13-3,26 (м, 2Н), 3,48-3,53
- 28 022646 (м, 1Н), 6,96-6,99 (м, 2Н), 7,15-7,18 (м, 2Н), 7,84 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,44 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н).
Соединение примера 77 синтезировали согласно способу, описанному в примере 1, из 5бромизохинолин-6-сульфонилхлорида, полученного с помощью того же подхода, как в справочном примере 1, и промежуточного соединения, использованного в синтезе соединения примера 53.
Пример 77. (К)-5-бром^-{1-(4-фторфенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (84%) из 61 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
‘Н-ЯМР спектр (В2О, δ ч/млн): 0,84 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 2,96-3,09 (м, 4Н), 3,22-3,35 (м, 2Н), 3,63-3,67 (м, 1Н), 7,06 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,24 (дд, 1=5,5, 8,5 Гц, 2Н), 8,30 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,50 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 9,46 (с, 1Н).
Соединения примеров 78-80 синтезировали согласно способу, описанному в примере 1, из промежуточных соединений, синтезированных способом, описанным в справочном примере 4, с использованием соединения справочного примера 1 и соответствующих подходящих исходных материалов.
Пример 78. (К)^-{1-(2-метилаллиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид Н НС1
208 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (51%) из 366 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
‘Н-ЯМР спектр (В2О, δ ч/млн): 0,77 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,73 (с, 3Н), 2,93 (дд, 1=10,0, 13,0 Гц, 1Н), 3,05 (дд, 1=3,5, 13,0 Гц, 1Н), 3,56 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,63 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,66-3,70 (м, 1Н), 4,99 (с, 1Н), 5,10 (с, 1Н), 7,95-7,99 (м, 2Н), 8,29 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,51 (д, >6, 0 Гц, 1Н), 9,31 (с, 1Н).
Пример 79. (^-N-[1 - {2-(4-метилтиазол-5-ил)этиламино]пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
255 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (54%) из 500 мг Вос-формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
‘Н-ЯМР спектр ^О, δ ч/млн.): 0,70 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 2,95-3,08 (м, 2Н), 3,25-3,34 (м, 4Н), 3,66-3,72 (м, 1Н), 8,19 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,54-8,57 (м, 3Н), 8,69 (с, 1Н), 9,22-9,26 (м, 1Н), 9,67(с, 1Н).
Пример 80. (К)^-[1-{3-(1Н-индол-3-ил)пропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
280 мг указанного в заголовке соединения получали в виде оранжевого твердого вещества (83%) из 286 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
‘Н-ЯМР спектр ф2О, δ ч/млн): 0,70 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,93-1,97 (м, 2Н), 2,65-2,72 (м, 2Н), 2,83-2,87 (м, 1Н), 2,95-3,03 (м, 3Н), 3,50-3,58 (м, 1Н), 7,03 (дд, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,14 (дд, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 8,44-8,47 (м, 2Н), 8,57 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н).
Соединения примеров 81-82 синтезировали согласно способу, описанному в примере 1, из промежуточных соединений, синтезированных способом, описанным в справочном примере 5, с использованием соединения справочного примера 1 и соответствующих подходящих исходных материалов.
Пример 81. (К)^-[1-{2-(пиридин-2-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
9 мг указанного в заголовке соединения получали в виде оранжевого твердого вещества (74%) из 4 8 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
‘Н-ЯМР спектр (И2О, δ ч/млн): 0,73 (д, 1=7,5 Гц, 3Н), 2,98 (дд, 1=10,0, 13,0 Гц, 1Н), 3,10 (дд, 1=4,0, 13,0 Гц, 1Н), 3,12-3,22 (м, 2Н), 3,36-3,40 (м, 1Н), 3,42-3,46 (м, 1Н), 3,67-3,69 (м, 1Н), 7,42-7,46 (м, 2Н), 7,93-7,96 (м, 1Н), 8,03 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=9, 0 Гц, 1Н), 8,45 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,54 (уш. с, 1Н), 9,40 (уш. с, 1Н).
Пример 82. №(К)-[1-{2-(1Н-имидазол-4-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид тригидрохлорид
- 29 022646
106 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде желтого твердого вещества (50%) из 160 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (П-Ο. δ ч/млн): 0,78 (д, 1=7,3 Гц, 3Н), 3,07 (т, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,15-3,23 (м, 3Н), 3,373,49 (м, 3Н), 3,73-3,79 (м, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 8,23-8,24 (м, 1Н), 8,45-8,47 (м, 1Н), 8,60-8,64 (м, 3Н), 8,74 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н).
Соединения примеров 83-89 синтезировали согласно способу, описанному в примере 1, из промежуточных соединений, синтезированных способом, описанным в справочном примере 7, с использованием соединения справочного примера 1 и соответствующих подходящих исходных материалов.
Пример 83. Ν-[(Κ)-1 -{(8)-2-гидрокси-2-фенилэтиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
278 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (80%) из 315 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн.): 0,83 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 3,06-3,11 (м, 1Н), 3,17-3,28 (м, 2Н), 3,37 (дд, 1=4,0, 13 Гц, 1Н), 3,74-3,78 (м, 1Н), 5,02 (дд, 1=3,0, 10 Гц, 1Н), 7,37-7,45 (м, 5Н), 8,08 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,55 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н).
Пример 84. Ν-[(Κ)-1 - {(8)-2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтиламино} пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
1,24 г указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (88%) из 1,29 г свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
*Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,73 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 2,97-3,01 (м, 1Н), 3,09-3,16 (м, 2Н), 3,23 (д, 1=12 Гц, 1Н), 3,66 (уш. с, 1Н), 4,92 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,02-7,06 (м, 2Н), 7,26-7,30 (м, 2Н), 7,88-7,92 (м, 2Н),
8,18 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,42 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 9,21 (с, 1Н).
Пример 85. Ν-{(2Κ)-1 -(2-гидрокси-2-фенилпропиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (91%) из 60 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,66-0,70 (м, 3Н), 1,57 (с, 3Н), 2,78-3,02 (м, 2Н), 3,23-3,28 (м, 1Н), 3,43-3,51 (м, 1Н), 3,55-3,63 (м, 1Н), 7,29-7,32 (м, 1Н), 7,36-7,44 (м, 4Н), 7,97-7,99 (м, 1Н), 8,07 (дд, 1=6,0, 6,0 Гц, 1Н), 8,32 (дд, 1=4,0, 8,5 Гц, 1Н), 8,47-8,50 (м, 2Н), 9,38 (с, 1Н).
Пример 86. №[(К)-1-{(8)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
336 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (87%) из 350 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,67 (д, 1=5,5 Гц, 3Н), 1,58 (с, 3Н), 2,82 (дд, 1=11, 13 Гц, 1Н), 3,03 (дд, 1=3,0, 13 Гц, 1Н), 3,30 (д, 1=13 Гц, 1Н), 3,49 (д, 1=13 Гц, 1Н), 3,55-3,59 (м, 1Н), 7,29-7,32 (м, 1Н), 7,387,46 (м, 4Н), 8,18 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,56-8,58 (м, 2Н), 8,69 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н).
Пример 87. Ν-[(Κ)-1 -{(К)-2-гидрокси-2-фенилэтиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
124 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (78%) из 144 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,81 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 3,04-3,09 (м, 1Н), 3,18 (дд, 1=4,5, 13,5 Гц, 1Н), 3,25-3,35 (м, 2Н), 3,73-3,77 (м, 1Н), 5,03 (дд, 1=3,5, 9,0 Гц, 1Н), 7,36-7,43 (м, 5Н), 8,03-8,05 (м, 2Н), 8,34 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,54-8,55 (м, 2Н), 9,37 (с, 1Н).
Пример 88. Ν-[(2Κ)-1 - {2-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6- 30 022646 сульфонамид дигидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (3%) из 130 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Θ, δ ч/млн): 0,70 (м, 3Н), 2,98-3,31 (м, 4Н), 3,68-3,72 (м, 1Н), 4,93-4,99 (м, 1Н), 7,59-7,61 (м, 1Н), 7,97-8,15 (м, 3Н), 8,26-8,29 (м, 1Н), 8,45-8,51 (м, 4Н), 9,32 (уш. с, 1Н).
Пример 89. Ы-[(К)-1-{(8)-2-амино-2-фенилэтиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид тригидрохлорид
103 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (80%) из 126 мг Вос-формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Θ, δ ч/млн): 0,66 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,90-3,10 (м, 2Н), 3,60-3,70 (м, 2Н), 3,78 (дд, 1=9,8, 12,8 Гц, 1Н), 4,76 (дд, 1=5,5, 9,2 Гц, 1Н), 7,48-7,50 (м, 5Н), 8,13 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,51 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,55 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н).
Соединения примеров 90-91 синтезировали согласно способу, описанному в примере 38, из промежуточных соединений, синтезированных способом, описанным в справочном примере 8, с использованием соединения справочного примера 1 и соответствующих подходящих исходных материалов.
Пример 90. Ν-[(Κ)-1 - {(8)-2-гидрокси-2-(тиофен-3 -ил)этиламино} пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (82%) из 78 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 38.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Θ, δ ч/млн.): 0,75 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 3,00 (дд, 1=9,0, 13 Гц, 1Н), 3,11 (дд, 1=4,0, 13 Гц, 1Н), 3,23 (дд, 1=9,0, 13 Гц, 1Н), 3,34 (дд, 1=4,0, 13 Гц, 1Н), 3,65-3,72 (м, 1Н), 5,03 (дд, 1=4,0, 9,0 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,41 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,00 (м, 2Н), 8,31 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 8,49-8,51 (м, 2Н), 9,34 (с, 1Н).
Пример 91. Ν-[(2Κ)-1 -{2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (43%) из 10 мг свободной формы, синтезированной согласно способу, описанному в примере 38.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Θ, δ ч/млн): 0,76 (д, 1=6,1 Гц, 3Н), 3,03 (т, 1=11,9 Гц, 1н), 3,12-3,19 (м, 1Н), 3,24 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,33 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 3,75 (с, 1Н), 4,97 (т, 1=11,0 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,31 (с, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 8,21 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,45 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 8,70 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н).
Пример 92. (К)^-[1-{2-(бифенил-4-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 13:
Промежуточное соединение (К)-трет-бутил 4-бромфенэтил{2-изохинолин-6-сульфонамид)пропил} карбамат (114 мг), синтезированное для получения соединения примера 55, подвергали реакции с фенилборной кислотой (38 мг) в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия (24 мг) и карбоната калия (132 мг) в смеси Ν,Ν-диметилформамид-вода согласно способу, описанному в Сйеш. Кеу., 95, 2457
- 31 022646 (1995), с получением продукта реакции сочетания (90 мг, 79%). Затем из 70 мг свободной формы получили 50 мг указанного в заголовке соединения виде белого твердого вещества (61%) согласно способам, описанным для стадий 2 и 3 примера 1.
ХН-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,74 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,98-3,10 (м, 4Н), 3,27-3,36 (м, 2Н), 3,60-3,64 (м, 1Н), 7,30-7,35 (м, 3Н), 7,40 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=7,9 Гц, 4Н), 8,16 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,49-8,53 (м, 2Н), 8,65 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н).
Пример 93. (Κ)-Ν-[1 - {4-(пиридин-4-ил)фенэтиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид тригидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 14.
Промежуточное соединение (К)-трет-бутил 4-бромфенэтил{2-(изохинолин-6-сульфонамид)пропил} карбамат (155 мг), синтезированное для получения соединения примера 55, подвергали реакции с 4пиридинборной кислотой (87 мг) в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия (33 мг) и карбоната калия (180 мг) в смеси Ν,Ν-диметилформамид-вода согласно способу, описанному в Сйеш. Кеу., 95, 2457 (1995) с получением продукта реакции сочетания (100 мг, 65%). Затем из 65 мг свободной формы получили 50 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (62%) согласно способам, описанным для стадий 2 и 3 примера 1.
1Н-ЯМР спектр (П-Ο. δ ч/млн): 0,73 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,98-3,13 (м, 4Н), 3,29-3,42 (м, 2Н), 3,69-3,73 (м, 1Н), 7,48 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,85 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 8,22 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 8,48 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,57 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 8,66 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 8,72 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н).
Справочный пример 9. (К)-трет-бутил 3-бутин-1-ил{2-(изохинолин-6-сульфонамид)пропил} карбамат
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 15.
Схема 15
785 мг (К)-трет-бутил 2-аминопропил(3-бутин-1-ил)карбамата, синтезированного способом, описанным в справочном примере 4, растворяли в 30 мл дихлорметана. К раствору добавляли 2,88 мл триэтиламина, и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли раствор изохинолин-6-сульфонилхлорида, полученного согласно справочному примеру 1, в дихлорметане, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли дихлорметан (50 мл) и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1 1:2) с получением 1,08 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (75%).
1Н-ЯМР спектр (СПС13, δ ч/млн): 0,88 (д, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,45 (с, 9Н), 2,17 (с, 1Н), 2,17-2,30 (м, 2Н), 2,90-3,15 (м, 3Н), 3,45-3,65 (м, 2Н), 6,06 (с, 1Н), 7,79 (д, 1=6, 0 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,69 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 9,37 (с, 1Н).
Пример 94. (К)^-[1-{2-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 16.
- 32 022646
Схема 16
Соединение справочного примера 9 (107 мг) подвергали реакции с п-метоксибензилазидом (45 мг) в присутствии пентагидрата сульфата меди (18 мг) и Ь-аскорбата натрия (45 мг) в трет-бутаноле с образованием триазольного кольца (129 мг, 93%). Затем добавляли трифторуксусную кислоту, и пметоксибензильную группу и трет-бутоксикарбонильную группу удаляли нагреванием с получением свободной формы в качестве неочищенного продукта. Затем получали 47 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (48%) согласно способу стадии 3 примера 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,71 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,96 (м, 1Н), 3,03-3,13 (м, 3Н), 3,25-3,38 (м, 2Н), 3,60-3,68 (м, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,48-8,52 (м, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н).
Пример 95. (К)^-[1-{2-(1Н-тетразол-5-ил)этиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 17.
Схема 17
Промежуточное соединение (К)-трет-бутил 2-цианоэтил{2-(изохинолин-6-сульфонамидо)пропил} карбамат (200 мг), синтезированное для получения соединения примера 73, и азид натрия (125 мг) смешивали в присутствии хлорида аммония (52 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде и нагревали при 100°С в течение 48 ч для образования тетразольного кольца (90 мг, 40%). Затем получили 52 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (61%) согласно способам стадий 2 и 3 примера 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,71 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 3,02 (т, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,13 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 3,37 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,44-3,56 (м, 2Н), 3,70 (уш. с, 1Н), 8,19 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,46 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,548,56 (м, 2Н), 8,69 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н).
Пример 96. (К)-№{1-(бутиламино)пропан-2-ил}-№этилизохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 18.
Схема 18
Промежуточное соединение (К)-трет-бутил бутил-{2-(изохинолин-6-сульфонамидо)пропил} карбамат (352 мг), синтезированное для получения соединения примера 5, подвергали Ν-этилированию (136 мг, 36%) путем реакции с этанолом (0,082 мл) с использованием трифенилфосфина (374 мг) и диизопропилазодикарбоксилата (0,277 мл) в тетрагидрофуране. Затем получили 110 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (88%) согласно способу стадий 2 и 3 примера 1.
*Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,81-0,84 (м, 6Н), 1,14 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,25-1,31 (м, 2Н), 1,55-1,61 (м, 2Н), 2,97-3,08 (м, 3Н), 3,15-3,20 (м, 1Н), 3,23-3,29 (м, 1Н), 3,31-3,37 (м, 1Н), 4,23-4,28 (м, 1Н), 8,11 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,33 (уш. с, 1Н), 8,48 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,60-8,70 (м, 2Н), 9,64 (уш. с, 1Н).
Пример 97. (К)-№(2-гидроксиэтил)-№{1-(фенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин- 6-сульфонамид дигидрохлорид
- 33 022646
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 19.
Схема 19
Промежуточное соединение (К)-трет-бутил 2-(изохинолин-6-сульфонамидо)пропил(фенэтил)карбамат (200 мг), синтезированное для получения соединения примера 23, подвергали реакции с 2-(третбутилдиметилсилилокси)этанолом (172 мг) с использованием трифенилфосфина (167 мг) и бис(2метоксиэтил)азодикарбоксилата (149 мг) в тетрагидрофуране. Группу ТВ3 в полученном неочищенном продукте удаляли с помощью фторида тетра-н-бутиламмония и Вос-группу удаляли с помощью трифторуксусной кислоты (85 мг, 48%). Затем получили 40 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (39%) согласно способу стадии 3 примера 1.
Ή-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,62 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,91-2,96 (м, 2Н), 3,03-3,08 (м, 3Н), 3,15-3,20 (м, 1Н), 3,32-3,37 (м, 1Н), 3,41 (дт, 1=3,4, 15,9 Гц, 1Н), 3,62 (дт, 1=3,9, 7,5 Гц, 1Н), 3,74 (тд, 1=3,5, 10,5 Гц, 1Н), 4,23-4,30 (м, 1Н), 7,20-7,26 (м, 3Н), 7,31 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 8,09 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,42 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,52 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 9,50 (с, 1н).
Пример 98. (К)^-(2-диметиламиноэтил)^-{1-(фенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид тригидрохлорид н 1 О2
Μβ2Ν^9 ЗНС1
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 20.
Схема 20
Промежуточное соединение (К)-трет-бутил 2-(изохинолин-6-сульфонамидо)пропил(фенэтил)карбамат (60 мг), синтезированное для получения соединения примера 23 и 2-(диметиламино)этанола (23 мг), подвергали реакции (35 мг, 51%) с использованием трифенилфосфина (67 мг) и бис(2-метоксиэтил) азодикарбоксилата (60 мг) в тетрагидрофуране. Эту реакцию вновь проводили и получили 80 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (56%) согласно способам стадий 2 и 3 примера 1 с использованием 150 мг комбинированного продукта.
Ή-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн.): 0,82 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,91 (с, 6Н), 2,98-3,01 (м, 1Н), 3,06-3,10 (м, 1Н), 3,14-3,19 (м, 1Н), 3,27-3,40 (м, 4Н), 3,42-3,47 (м, 1), 3,52-3,57 (м, 1Н), 3,62-3,67 (м, 1Н), 4,28 (с, 1Н), 7,27 (т, 1=10,1 Гц, 3Н), 7,34 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 8,22 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 8,59 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н).
Пример 99. (К)^-[1-{метил(фенэтил)амино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 21.
Схема 21
Соединение примера 23 (54 мг) подвергали Ν-метилированию под действием параформальдегида (50 мг) и цианоборгидрида натрия (63 мг) в этаноле с получением неочищенного продукта. Затем получили 21 мг указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (35%) согласно способу стадии 3 примера 1.
- 34 022646 1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,61 (д, 1=6,1 Гц, 1,5Н), 0,65 (д, 1=6,7 Гц, 1,5Н), 2,92 (с, 3Н), 2,923,15 (м, 4Н), 3,35-3,60 (м, 2Н), 3,82 (с, 1Н), 7,17-7,30 (м, 5Н), 7,99-8,04 (м, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,25-8,38 (м, 1Н), 8,48 (с, 2Н), 9,36 (уш. с, 1Н).
Пример 100. (Κ)-2-амино-N-{2-(изохинолин-6-сульфонамидо)пропнл}-N-фенилэтнлацетамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 22.
Схема 22
Свободную форму (220 мг) соединения примера 23 и К-Сгрет-бутоксикарбонилХлицин (25 мг) подвергали конденсации (230 мг, 73%) с использованием 1-этил-3-(3-диметнламинопропнл)карбодиимида гидрохлорида (137 мг) в дихлорметане. Затем из 150 мг свободной формы получили 100 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (61%) согласно способам, описанным для стадий 2 и 3 примера 1.
*Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,75 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 0,82 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 2,61 (с, 0,7Н), 2,75 (т, 1=6,4 Гц, 1,3Н), 2,94-3,04 (м, 1Н), 3,15-3,21 (м, 1Н), 3,27-3,36 (м, 1Н), 3,42-3,47 (м, 2Н), 3,52-3,67 (м, 1Н), 3,92-3,98 (м, 1Н), 7,01 (д, 1=7,3 Гц, 0,7Н), 7,09 (д, 1=6,7 Гц, 1,3Н), 7,13-7,28 (м, 3Н), 8,05 (д, 1=9,2 Гц, 0,3Н), 8,09 (д, 1=9,2 Гц, 0,7Н), 8,24 (д, 1=6,1 Гц, 0,3Н), 8,30 (д, 1=6,7 Гц, 0,7н), 8,41 (д, 1=8,5 Гц, 0,3Н), 8,44 (д, 1=8,5 Гц, 0,7Н), 8,49 (дд, 1=6,1, 13,4 Гц, 1Н), 8,53 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 9,53 (д, 1=13,4 Гц, 1Н).
Пример 101. (К)-2-(изохинолин-6-сульфонамидо)-К-фенэтилпропанамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 23.
Схема 23
Фенэтиламин (285 мг) и К-(бензилоксикарбонил)-В-аланин (500 мг) подвергали конденсации (618 мг, 85%) с использованием 1-этнл-3-(3-диметиламинопропнл)карбодиимида гидрохлорида (472 мг) в дихлорметане. (К)-2-амино-К-фенэтилпропанамид (197 мг), полученный с помощью дальнейшей реакции гидрогенизации в присутствии 10% палладия на угле, и изохинолин-6-сульфонилхлорид, полученный согласно справочному примеру 1, подвергали конденсации (237 мг, 60%) в присутствии триэтиламина (0,284 мл) в дихлорметане. Затем получили 40 мг указанного в заголовке соединения в виде светложелтого твердого вещества (13%) согласно способу стадии 3 примера 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 1,06 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 2,33-2,44 (м, 2Н), 2,90-3,01 (м, 2Н), 3,74-3,81 (м, 1Н), 6,97-6,99(м, 2Н), 7,11-7,20 (м, 3Н), 8,10 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,43 (уш. с, 1Н), 8,48 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,57-8,68 (м, 2Н), 9,70 (уш. с, 1Н).
Пример 102. (Κ)-N-(1-аминопропан-2-нл)изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид I 02 Н 2НС1
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 24.
Схема 24
- 35 022646 (К)-трет-бутил 2-аминопропилкарбамат (338 мг), синтезированный согласно способу, описанному в публикации РСТ № ШО 2010/006085, подвергали конденсации с изохинолин-6-сульфонилхлоридом, полученным согласно справочному примеру 1, в присутствии триэтиламина (0,538 мл) в дихлорметане с получением неочищенного продукта. Затем получили 252 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (38%) согласно способам стадий 2 и 3 примера 1.
*Н-ЯМР спектр ^О, δ ч/млн): 0,73 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,83 (дд, 1=10, 13 Гц, 1Н), 3,03 (дд, 1=4,0, 13 Гц, 1Н), 3,55-3,63 (м, 1Н), 8,18 (дд, 1=1,8, 8,5 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,50-8,57 (м, 2Н), 8,69 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н).
Пример 103. (К)-№{2-(изохинолин-6-сульфонамидо)пропил}-2-фенилацетамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 25.
Схема 25
Соединение примера 102 (100 мг) и фенилацетилхлорид (45 мг) подвергали конденсации (72 мг, 63%) в присутствии триэтиламина (0,123 мл) в дихлорметане. Затем получили 52 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (66%) согласно способу стадии 3 примера 1.
*Н-ЯМР спектр ^О, δ ч/млн): 0,84 (д, 1=7,0 Гц, 3Н),2,33-2,44 (м, 2Н), 2,90-3,01 (м, 2Н), 3,74-3,81 (м, 1Н), 6,97-6,99 (м, 2Н), 7,11-7,20 (м, 3Н), 8,10 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,43 (уш. с, 1Н), 8,48 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,57-8,68 (м, 2Н), 9,70 (уш. с, 1Н).
Пример 104. (К)^-{1-(2-оксо-2-фенилэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 26.
Гидроксильную группу в промежуточном соединении трет-бутил (8)-2-гидрокси-2-фенилэтил-{(К)2-(изохинолин-6-сульфонамидо)пропил} карбамате (150 мг), синтезированном для получения соединения примера 83, окисляли до карбонильной группы (90 мг, 60%) с использованием перйодинана ДессМартина (150 мг) в дихлорметане. Затем получили 70 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (49%) с использованием 1 М раствора хлористо-водородной кислоты в диэтиловом эфире в дихлорметане.
1Н-ЯМР спектр (П-О. δ ч/млн): 0,83 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 3,09 (т, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,17-3,22 (м, 1Н), 3,793,83 (м, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 7,48 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,65 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 8,23 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,47 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,57 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н).
Пример 105. Метил (δ) -2-{(К)-2-(изохинолин-6-сульфонамидо)пропиламино}-3-фенилпропаноат дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 27.
Схема 27
- 36 022646
К смеси метил (8)-2-амино-3-фенилпропаноата (2,72 г) и (К)-трет-бутил 1-оксопропан-2илкарбамата (1,97 г) в метаноле добавляли цианоборгидрид натрия (1,1 г) и уксусную кислоту (0,75 мл) для проведения восстановительного аминирования (2,37 г, 46%). Далее проводили удаление защитной группы и преобразование в гидрохлорид (1,0 г, 45%) с использованием трифторуксусной кислоты и 4 М раствора хлористо-водородной кислоты в 1,4-диоксане, а затем проводя конденсацию с изохинолин-6сульфонилхлоридом, полученным согласно справочному примеру 1 (1,04 г, 75%). Получили 28 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (29%) согласно способу стадии 3 примера 1 с использованием 80 мг полученного продукта.
1Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,74 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,99-3,04 (м, 1Н), 3,14-3,23 (м, 2Н), 3,34 (дд, 1=5,8, 14,3 Гц, 1Н), 3,67-3,72 (м, 4Н), 4,40-4,42 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,29-7,35 (м, 3Н), 8,19 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,55-8,58 (м, 2Н), 8,70 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н).
Пример 106. (8)-2-{(К)-2-(изохинолин-6-сульфонамидо)пропиламино}-3-фенилпропионовая кислота, дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 28.
Схема 28
Свободную форму (500 мг) соединения примера 105 гидролизовали (330 мг, 68%) с использованием гидроксида лития (56 мг) в смеси тетрагидрофуран-вода. Затем получили 48 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (12%) согласно способу стадии 3 примера 1.
1Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн.): 0,74 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,95 (дд, 1=13,1, 10,7 Гц, 1Н), 3,08 (дд, 1=3,4, 13,1 Гц, 1Н), 3,17 (дд, 1=7,0, 14,3 Гц, 1Н), 3,21-3,26 (м, 1Н), 3,65-3,70 (м, 1Н), 4,05-4,08 (м, 1Н), 7,23-7,28 (м, 3Н), 7,32 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 8,22 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,52 (д, 1=6, 1 Гц, 1Н), 8,58-8,61 (м, 2Н), 8,73 (с, 1Н), 9,71 (1Н, с).
Пример 107. (8)-2-гидрокси^-{(К)-2-(изохинолин-6-сульфонамидо)пропил}-2-фенилацетамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 29.
Схема 29 Η2Νχ^Ν'^
ОН Н ОН
1)НС1
I 2) б-изохинолинон ЕЭС, НОВ1 ТО N ТО Вое сульфонилхлорид
СИ
СП' ол ЯА%О» н I 1 ^Тоол^»хо
N НС1 (З)-миндальную кислоту (261 мг) и (К) -трет-бутил 1-аминопропан-2-илкарбамат (300 мг) подвергали конденсации (423 мг, 80%) с использованием 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (363 мг) и 1-гидроксибензотриазола (232 мг) в дихлорметане. Затем группу Вое удаляли с помощью 4 М раствора хлористо-водородной кислоты в 1,4-диоксане (2 мл), и полученное соединение амина и изохинолин-6-сульфонилхлорид, полученный согласно справочному примеру 1, подвергали конденсации (370 мг, 67%). Затем получили 346 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (86%) согласно стадии 3 примера 1.
1Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,82 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 3,13-3,15 (м, 2Н), 3,54 (тд, 1=13,4, 6,7 Гц, 1Н), 4,86 (с, 1Н), 7,22-7,27 (м, 5Н), 8,16 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,50 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,52 (д, 1=6, 1 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н).
Пример 108. №{(2К)-1-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 30.
- 37 022646
Схема 30
1-Амино-3-феноксипропан-2-ол (500 мг) и Ы-(трет-бутоксикарбонил)-О-аланин (622 мг) подвергали конденсации (500 мг, 49%) с использованием 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (860 мг) и 1-гидроксибензотриазола (458 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде. Затем продукт конденсации восстанавливали (120 мг, 25%) с использованием алюмогидрида лития (500 мг) в тетрагидрофуране. Затем проводили нозилирование (100 мг, 76%) с использованием 2-нитробензолсульфонилхлорида (98 мг) в дихлорметане. Затем получали форму амина путем удаления защитной группы с использованием трифторуксусной кислоты, а затем проводили конденсацию (50 мг, 42%) с изохинолин-6-сульфонилхлоридом, полученным согласно справочному примеру 1, в дихлорметане. Затем получили 30 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (85%) согласно способам стадий 2 и 3 примера 38.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,78 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 3,04-3,08 (м, 1Н), 3,15 (дт, 1=5,5, 8,4 Гц, 1Н), 3,21-3,40 (м, 2Н), 3,76-3,80 (м, 1Н), 4,00-4,07 (м, 2Н), 4,27-4,32 (м, 1Н), 6,92-6,98 (м, 3Н), 7,28 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 8,23 (дд, 1=1,5, 8,9 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,57 (дд, 1=7,9, 11,6 Гц, 2Н), 8,73 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н).
Справочный пример 10. (К)-трет-бутил 2-(2-оксоизохинолин-6-сульфонамидо)пропил(фенэтил) карбамат
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 31.
Схема 31
600 мг промежуточного соединения (К)-трет-бутил 2-(изохинолин-6-сульфонамидо)пропил(фенэтил)карбамата, синтезированного для получения соединения примера 23, растворяли в 20 мл дихлорметана. К раствору добавляли 450 мг м-хлорпербензойной кислоты при 0°С, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=10:1) с получением 520 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (66%).
*Н-ЯМР спектр (СВСф, δ ч/млн): 1,07 (д, 1=5,5 Гц, 3Н), 1,43 (с, 9Н), 2,64-2,67 (м, 2Н), 2,82 (д, 1=14,6 Гц, 1Н), 3,03-3,08 (м, 1Н), 3,15-3,18 (м, 1Н), 3,38 (т, 1=12,2 Гц, 1Н), 3,56 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 7,03 (д, 1=6,7 Гц, 2н), 7,17-7,25 (м, 3н), 7,75 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н).
Пример 109. (К)-1-амино^-{1-(фенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 32.
- 38 022646
Соединение согласно справочному примеру 10 (400 мг) подвергали реакции с п-толуолсульфонилхлоридом (202 мг) и этаноламином (7 мл) при комнатной температуре в пиридине (15 мл) согласно способу, описанному в Е Мей. Сйет., 46, 4405 (2003), для внесения аминогруппы в 1-ое положение кольца изохинолина (198 мг, 49%). Затем из 120 мг свободной формы получили 116 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (88%) согласно способам, описанным на стадиях 2 и 3 примера 1.
*Н-ЯМР спектр (ϋ20, δ ч/млн): 0,72 (д, >6,5 Гц, 3Н), 2,87-2,92 (м, 3Н), 2,98-3,02 (м, 1Н), 3,16-3,21 (м, 2Н), 3,50-3,58 (м, 1Н), 7,08 (д, >6,5 Гц, 1Н), 7,16-7,23 (м, 3Н), 7,27-7,29 (м, 2Н), 7,63 (д, >6,5 Гц, 1Н), 7,82 (д, >9,0 Гц, 1Н), 8,15-8,18 (м, 2Н).
Пример 110. (К)-Ы-{1 -(фенэтиламино)пропан-2-ил}-1 -гидроксиизохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 33.
Соединение согласно справочному примеру 10 (320 мг) подвергали реакции с этилхлоркарбонатом (0,1 мл) в присутствии триэтиламина (0,2 мл) в метаноле для внесения метоксигруппи в 1-ое положение кольца изохинолина (120 мг, 33%). Затем получили 57 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (54%) согласно способам стадий 2 и 3 примера 1.
1Н-ЯМР спектр (0-0. δ ч/млн): 0,72 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 2,85-2,92 (м, 311). 2,98-3,01 (м, 111), 3,14-3,21 (м, 2Н), 3,50-3,58 (м, 1Н), 6,76 (д, 1=7,5 Гц, 111), 7,16-7,28 (м, 6Н), 7,79 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,28(д, 1=9,0 Гц, 1Н).
Это соединение может присутствовать в качестве (К)-ОКСО-Ы-{1-(фенэтиламино)пропан-2-ил}-1,2дигидроизохинолин-6-сульфонамида гидрохлорида), который является кето-енольным изомером.
Пример 111. (К)-1 -(2-аминоэтилтио)-Ы-{ 1 -(фенэтиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид тригидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 34.
Соединение справочного примера 10 (540 мг) подвергали реакции с этилхлоркарбонатом (0,159 мл) и 2-(Ы-трет-бутоксикарбониламино)этантиолом (0,376 мл) в присутствии карбоната калия (768 мг) в дихлорметане для внесения 2-(Ы-трет-бутоксикарбониламино)этилтиогруппы в 1-ое положение кольца изохинолина (260 мг, 36%). Затем получили 110 мг указанного в заголовке соединения в виде светложелтого твердого вещества (49%) согласно способам стадий 2 и 3 примера 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό20, δ ч/млн.): 0,72 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,91-2,95 (м, 311), 3,04 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 3,213,29 (м, 2Н), 3,34 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,57 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,60-3,62 (м, 111), 7,21 (д, 1=7,3 Гц, 211). 7,26 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н).
Справочный пример 11. (К)-6-[Ы-{трет-бутоксикарбонил(фенэтил)аминопропан-2-ил}сульфамоил] изохинолин-4-ил трифторметансульфонат
- 39 022646
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 35.
Соединение справочного примера 10 (548 мг) подвергали реакции с п-толуолсульфонилхлоридом (215 мг) при 0°С в присутствии триэтиламина (0,156 мл) в дихлорметане согласно способу, описанному в Тейайейгоп, 25, 5761 (1969), с получением соединения, содержащего п-толуолсульфонилоксигруппу, внесенную в 4-ое положение кольца изохинолина (485 мг, 67%). Соединение (700 мг), полученное путем проведения этой реакции, вновь растворяли в метаноле, и п-толуолсульфонилоксигруппу гидролизовали до гидроксильной группы (400 мг, 75%) добавлением 1 М водного раствора гидроксида калия (3 мл). 400 мг соединения, полученного таким образом, растворяли в 10 мл дихлорметана. К раствору добавляли 0,172 мл триэтиламина и 450 мг ^фенил-бис(трифторметансульфонимида) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1) с получением 4 03 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (79%).
*Н-ЯМР спектр (СБС1э, δ ч/млн): 0,72 (д, 1=5,5 Гц, 3Н), 1,44 (с, 9Н), 2,62-2,77 (м, 3Н), 3,05-3,10 (м, 2Н), 3,37-3,40 (м, 1Н), 3,58 (уш. с, 1Н), 6,30 (уш. с, 1Н), 6,99-7,00 (м, 2Н), 7,19-7,39 (м, 3Н), 8,10 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,68 (уш. с, 1Н), 9,34 (уш. с, 1Н).
Пример 112. (К)-№{1-(фенэтиламино)пропан-2-ил}-4-метилизохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 36.
Соединение справочного примера 11 (286 мг) подвергали реакции с 2 М раствором триметилалюминия в гептане (1,5 мл) в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия (53 мг) в тетрагидрофуране согласно способу, описанному в I. Сйеш. 8ос. , Регкт Тгапз 1, 12, 2513 (1989), для преобразования трифторметансульфонилоксигруппы в метильную группу (165 мг, 73%). Затем из 115 мг свободной формы получили 80 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (63%) согласно способам, описанным в стадиях 2 и 3 примера 1.
1Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,72 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 2,91-2,95 (м, 3Н), 3,00-3,04 (м, 1Н), 3,18-3,23 (м, 2Н), 3,50-3,58 (м, 1Н), 7,18-7,23 (м, 3Н), 7,26-7,29 (м, 2Н), 8,02 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,328,34 (м, 2Н), 8,53 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н).
Пример 113. (К)^-{1-(4-фторфенэтиламино)пропан-2-ил}-4-метилизохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
120 мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества (68%) согласно способам, описанным в справочных примерах 10 и 11 и примере 112, с использованием промежуточного соединения (К)-трет-бутил 2-(изохинолин-6-сульфонамидо)пропил(4-фторфенэтил)карбамата (232 мг), синтезированного для получения соединения примера 53.
*Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,66 (д, 1=7,0 Гц, 3Н),2,40 (с, 3Н), 2,83-2,89 (м, 3Н), 2,97 (дд, 1=3,5, 13,5 Гц, 1Н), 3,10-3,14 (м, 2Н), 3,58-3,60 (м, 1Н), 6,92-6,96 (м, 2Н), 7,09-7,12 (м, 2Н), 8,06 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н).
Пример 114. (К)^-{1-(фенэтиламино)пропан-2-ил}-4-гидрокси-изохинолин-6-сульфонамид дигид- 40 022646 рохлорид
мг указанного в заголовке соединения было получено в виде белого твердого вещества согласно способам стадий 2 и 3 примера 1 с использованием (К)-трет-бутил 2-(4-гидроксиизохинолин-6-сульфонамидо)пропил(фенэтил)карбамата, синтезированного согласно справочному примеру 11.
'Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,70 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 2,91-2,95 (м, 3Н), 3,02 (дд, 1=3,5, 13,5 Гц, 1Н), 3,17-3,26 (м, 2Н), 3,58-3,65 (м, 1Н), 7,18-7,22 (м, 3Н), 7,26-7,29 (м, 2Н), 8,00 (уш. с, 1Н), 8,13 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,42 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,79 (с, 2Н), 9,05 (уш. с, 1Н).
Пример 115. (К)-№{1-(фенэтиламино)пропан-2-ил}-4-(тиофен-3-ил)изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 37.
Схема 37
Соединение справочного примера 11 (396 мг) подвергали реакции с 3-тиофенбороновой кислотой (106 мг) в присутствии карбоната натрия (679 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (74 мг) в смеси 1,4-диоксан-вода с получением продукта реакции сочетания (266 мг, 75%). Затем получили 220 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (87%) согласно способам стадий 2 и 3 примера 1.
’Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 0,68 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 2,86-2,92 (м, 3Н), 2,97 (дд, 1=4,0, 13,5 Гц, 1Н), 3,15-3,20 (м, 2Н), 3,48-3,53 (м, 1Н), 7,14-7,30 (м, 6Н), 7,60-7,62 (м, 1Н), 7,69-7,70 (м, 1Н), 8,14 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,52-8,54 (м, 3Н), 9,53 (уш. с, 1Н).
Пример 116. (3)-№(2-амино-3-фенилпропил)изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 38.
(З)-трет-бутил 1-гидрокси-3-фенилпропан-2-илкарбамат (770 мг) и фталимид (677 мг) подвергали реакции (718 мг, 61%) в присутствии бис(2-метоксиэтил)азодикарбоксилата (1,43 г) и трифенилфосфина (1,60 г) в тетрагидрофуране. Затем фталоильную группу удаляли добавлением гидразина (3 мл) с получением соединения амина в качестве неочищенного продукта (500 мг). Затем это соединение амина и изохинолин-6-сульфонилхлорид, полученный согласно справочному примеру 1, подвергали конденсации (805 мг). Затем из 308 мг свободной формы получили 274 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (88%) согласно способам, описанным для стадий 2 и 3 примера 1.
’Н-ЯМР спектр (ϋ2Ο, δ ч/млн): 2,75-2,85 (м, 2Н), 3,02 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,56-3,61 (м, 1Н), 7,09 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,15-7,21 (м, 3Н), 8,05 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=6,1, 1Н), 8,46-8,53 (м, 3Н), 9,61 (с, 1Н).
Пример 117. №{(2К,33)-3-амино-6-фенилгексан-2-ил)изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 39.
- 41 022646
Бромид трифенил(2-фенилэтил)фосфония (480 мг) растворяли в тетрагидрофуране. К этому раствору добавляли 1,6 М нормальный раствор нормального бутиллития в гексане (0,87 мл) при -30°С и подвергали реакции с (4К, 58)-трет-бутил 4-формил-2,2,5-триметилоксазолидин-3-карбоксилатом с получением соединения олефина (214 мг) . Затем проводили реакцию гидрогенизации в присутствии 10% палладия на угле и ацетонидную группу удаляли с помощью ЛшЬег1у81 в метаноле (178 мг, 93%). Затем гидроксильную группу преобразовывали во фталимидную группу с использованием трифенилфосфина (318 мг), диизопропилазодикарбоксилата (0,254 мл) и фталимида (268 мг) в тетрагидрофуране, и фталоильную группу удаляли с помощью гидразина с получением соединения амина (148 мг, 83%). Затем это соединение амина и изохинолин-6-сульфонилхлорид, полученный согласно справочному примеру 1, подвергали конденсации (214 мг, 87%). Затем из 119 мг свободной формы получили 115 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (88%) согласно способам, описанным для стадий 2 и 3 примера 1.
'Н-ЯМР спектр (Ό2Ο, δ ч/млн): 0,70 (д, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,35-1,63 (м, 4Н), 2,42-2,55 (м, 2Н), 3,17-3,20 (м, 1Н), 3,43-3,49 (м, 1Н), 7,08 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,14 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,85 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 1=1,8, 8,5 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 9,22 (с, 1Н).
Пример 118. №{(2К)-4-амино-6-фенилгексан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид (диастереомер А)
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 40.
Реакцию нитроальдола (1,0 г, 39%) проводили с использованием (3-нитропропил)бензола (1,47 г) и (К)-трет-бутил 1-оксопропан-2-илкарбамата (1,3 г) в присутствии триэтиламина (1,25 мл) в тетрагидрофуране. Затем проводили мезилирование и удаление гидроксильной группы, и образовавшуюся двойную связь восстанавливали боргидридом натрия. Полученную таким образом диастереомерную смесь третбутил (2К)-4-нитро-6-фенилгексан-2-илкарбамата разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением более полярного диастереомера (234 мг, 24%). Диастереомер (1,96 г), полученный проведением этой реакции, вновь использовали для проведения реакции гидрогенизации в присутствии никеля Ренея, и аминогруппу, образовавшуюся путем восстановления нитрогруппы, защищали нозильной группой (1,72 г, 59%). Затем группу Вое удаляли с помощью 4 М раствора хлористо-водородной кислоты в 1 ,4-диоксане и полученное соединение амина и изохинолин-6-сульфонилхлорид, полученный согласно справочному примеру 1, подвергали конденсации (1,5 г, 73%). С использованием полученного соединения (160 мг) получили 45 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (35%) согласно стадиям 2 и 3 примера 38.
1Н-ЯМР спектр ^Ο, δ ч/млн): 0,89 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,44-1,52 (м, 1Н), 1,57-1,73 (м, 3Н), 2,18-2,24 (м, 1Н), 2,48-2,54 (м, 1Н), 3,25 (уш. с, 1Н), 3,42 (уш. с, 1Н), 6,94 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,13 (т, 1=7,3 Гц, 1Н),
- 42 022646
7,18 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 8,11 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,45 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н).
Пример 119. №{(2К)-4-амино-6-фенилгексан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид (диастереомер В)
Из промежуточной диастереомерной смеси трет-бутил (2К)-4-нитро-6-фенилгексан-2-илкарбамата, полученного при синтезе соединения примера 118, использовали менее полярный диастереомер, с получением 50 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (60%) согласно способу, описанному в примере 118.
‘Н-ЯМР спектр (О2О, δ ч/млн): 0,88 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,66-1,72 (м, 1Н), 1,75-1,83 (м, 3Н), 2,50 (д кв., 1=7,3, 30 Гц, 2Н), 3,28-3,35 (м, 1Н), 3,42-3,48 (м, 1Н), 7,12 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,20 (т, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 8,20 (дд, 1=1,8, 8,5 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,53-8,55 (м, 2Н), 8,69 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н).
Пример 120. №{(2К)-4-(метиламино)-6-фенилгексан-2-ил}изохинолин-6-сульфонамид дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по следующей схеме 41.
Промежуточное соединение трет-бутил (2К)-4-(2-нитрофенилсульфонамидо)-6-фенилгексан-2илкарбамат (467 мг), синтезированное для получения соединения примера 118, метилировали реакцией с метанолом (0,038 мл) в присутствии диизопропилазодикарбоксилата (0,4 мл) и трифенилфосфина (513 мг) в тетрагидрофуране. Из 270 мг свободный формы полученного неочищенного продукта получили 237 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (74%) согласно способам, описанным в примере 118 и для стадий 2 и 3 примера 38.
‘Н-ЯМР спектр (О2О, δ ч/млн.): 0,88 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,55-1,63 (м, 1Н), 1,66-1,75 (м, 3Н), 2,29-2,35 (м, 1Н), 2,49-2,55 (м, 1Н), 2,60 (с, 3Н), 3,20 (уш. с, 1Н), 3,41 (уш. с, 1Н), 7,01 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,15 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 8,16 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 8,63 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н).
Соединения примеров 121-252, представленные в таблицах 1-11 ниже, можно синтезировать по отдельности согласно способу, описанному в примере 1, из промежуточных соединений, синтезированных способом, описанным в любом из справочных примеров 2-5, 7 и 8, с использованием соединения справочного примера 1 и соответствующих исходных материалов, или согласно способу, описанному в примере 38, из промежуточных соединений, синтезированных способом, описанным в справочном примере 6, с использованием соединения справочного примера 1 и соответствующих исходных материалов, или с использованием общего способа, хорошо известного специалистам в данной области.
- 43 022646
Таблица 1
№ примера Структурная формула Химическое название
121 „,ΰ-’Λ-χα, (Ε)-4-[2-{2-(изохинолин-6- сульфонамид)пропиламино}этил] бензойная кислота гидрохлорид
122 (К)-N-{1-(4- цианофенэтиламино)пропан-гид }изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
123 (Ε) -Ν- [1-{2- (1-метил-6-оксо- 1,6-дигидропиридин-2 - ил)этиламино}пропан-2- ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
124 (К)-N-{1-(4- формилфенэтиламино)пропан-2- ил}изохинолин- 6-сульфонамид гидрохлорид
125 (Е)-N-{1-(4- ацетилфенэтиламино)пропан-2- ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
126 рА0 Η ΚΧ^ΝΗΟΙ Ρ (Е)-N-{1-(2,3- дифторфенэтиламино)пропан-гид }изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
127 (Е)-Ν-{1-(2,4- дифторфенэтиламино)пропан- 2 - ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
128 (Е)-N-{1-(4-дифтор-2- метилфенэтиламино)пропан-2- ил}изохинолин-6-суль фонамид гидрохлорид
129 (Е)-Ν- [1-{3-(2- гидроксиэтокси)фенэтиламино}- пропан-2-ил]изохинолин-6- сульфонамид гидрохлорид
130 (Е)-Ν- [1-{4-(2- аминоэтил)фенэтиламино}пропан -2-ил]изохинолин-6- сульфонамид гидрохлорид
131 X О~ · ΌΟ„ (Е)-N-{2-(фенэтиламино)-1фенилэтил}изохинолин-6- сульфонамид гидрохлорид
- 44 022646
Таблица 2
132 О οΗΛχχχ, (К)-Ν-{2-(фенэтиламино)-1- (тиофен-3- ил)этил}изохинолин-б- сульфонамид гидрохлорид
133 иУ? сг~ « Хси (3)-Ν-(2-изохинолин-б- сульфонамид)-3- (фенэтиламино)пропионовая кислота гидрохлорид
134 В°Л ЙХО™ (3)-этил 2-(изохинолин-б- сульфонамид) -3- (фенэтиламино)пропаноат гидрохлорид
135 П о. н ОН Н иМнС! М-{2-гидрокси-3(фенэтиламино)пропил}- изохинолин-б-сульфонамид
гидрохлорид
136 н 1 °2 Vм 0^ Я Х(Х (К)-Б-циано-Ν-{1- (фенэтиламино)пропан-2- ил}изохинолин- б-суль фонамид гидрохлорид
137 (К)-N-{1- (фенэтиламино)пропан-2-ил}- 5- (трифторметил)изохинолин- 6- сульфонамид гидрохлорид
138 ОА +ХСи (К)-Б-нитро-Ν-{1- (фенэтиламино)пропан-гид }изохинолин-6-суль фонамид гидрохлорид
139 (К)-N-{1- (фенэтиламино)пропан-2-ил}- 5 -винилизохинолин-б- сульфонамид гидрохлорид
140 сНХсхк, (К)-4-этинил-И-{1- (фенэтиламино)пропан-2- ил}изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
141 О~аЛ?хДС1 (К)-4-φτορ-Ν-{1- (фенэтиламино)пропан-2- ил}изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
142 9 (К)-N-{1-(2,2-
дифенилэтиламино)пропан-2- ил}изохинолин-б-сульфонамид
гидрохлорид
143 (К)-N-{1-(З-фенилпроп-2- иламино)пропан-2- ил}изохинолин- 6-сульфонамид гидрохлорид
- 45 022646
Таблица 3
- 46 022646
Таблица 4
156 нЧу н I о2 ςΧΛ^Όχ, Ν-[(2Е)-1-{2-гидрокси-2- (тиофен-3- ил)пропиламино}пропан-2- ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
157 9Н н 1 о2 сХ «ΌΧ Ν-[(2Е)-1-{2-гидрокси-2- (тиофен-2- ил)этиламино}пропан-2- ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
158 9Н н 1 о2 ζτ—XX Ν- [ (2Е)-1-{2 -(фуран-3-ил)-2- гидроксиэтиламино}пропан-2 - ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
159 Η£ν Η 1 О2 X “Шнс, Ν-[(2Е)-1-{2-(фуран-3-ил)-2- гидроксипропиламино}пропан- 2-ил]изохинолин-6- сульфонамид гидрохлорид
160 <^^χχ Ν-[(2Н)-1-{2-(фуран-2-ил)-2- гидроксиэтиламино]пропан-2 - ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
161 ОХХУХ (К)-Ν-11-{2-(бензофуран-3 - ил)этиламино}пропан-2- ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
162 Ν- [ (2Е)-1-{2-(бензофуран-3 - ил)-2- гидроксиэтиламино}пропан-2 - ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
163 Ν-[(2Е)-1-{2-(бензофуран-3- ил)-2- гидроксипропиламино}пропан- 2-ил]изохинолин-6- сульфонамид гидрохлорид
164 ζϊΧΧθΧ (К)-Ν-[1-{2-(бензофуран-5- ил)этиламино]пропан-2 - ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
165 ?н н I о2 оУ—«XX, Ν-[(2Е)-1-{2-(бензофуран-5- ил)-2- гидроксиэтиламино}пропан-2- ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
166 Ν-[(2Е)-1-{2-(бензофуран-5- ил)-2 - гидроксипропиламино}пропан- 2-ил]изохинолин-6- сульфонамид гидрохлорид
167 (Е)-Ν-[1-{2-(бензо[Ь]тиофен- 3-ил)этиламино)пропан-2- ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
- 47 022646
Таблица 5
168 4ΛΑ%χ Ν- [ (2Е)-1-{2-(бензо[Ь]тиофен-3- ил)-2-гидроксиэтиламино}пропан- 2-ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
169 Ч^а-’ххх Ν-[ (2Е)-1-{2-(бензо[Ь]тиофен-3- ил)-2- гидроксипропиламино}пропан-2 - ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
170 й 1 ?2 φΆϊΧΐ» (Е)-Ν-[1-{2-(бензо[Ь]тиофен-5-
ил)этиламино}пропан-2 -
ил]изохинолин-б-сульфонамид
гидрохлорид
171 1н И 1 Ъ СХУ~ »·χχιΗα Ν- [ (2Е)-1-{2-(бензо [Ь]тиофен-5ил)-2-гидроксиэтиламино}пропан- 2-ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
172 н%/ н 1 о2 Ν-[(2Е)-1-{2-(бензо[Ь]тиофен-5-
<ХРА ХОн=, ил) - 2 -
гидроксипропиламино}пропан-2 -
ил]изохинолин- 6-суль фонамид
гидрохлорид
173 АГ^М»'ЪЭис, (Е)-Ν-[1-{2-(бензо[ά]тиазол-2-
ил)этиламино}пропан-2-
ил]изохинолин-6-сульфонамид
гидрохлорид
174 (Е)-Ν-[1-{2-(бензо[ά]тиазол-5-
ил)этиламино}пропан-2-
ил]изохинолин-б-сульфонамид
гидрохлорид
175 СдсЛ'^й'^СОно Ν-[(2Е)-1-{2-(бензо[ά]тиазол-бил) -2-гидроксиэтиламино}пропан- 2-ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
176 НО/ н | о2 £θΑΆ ΌΧ Ν-[(2Е)-1-{2-(бензо[ά]тиазол-5- ил)-2- гидроксипропиламино}пропан-2- ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
177 Оа “Άθχχν (Е) -Ν- [1- {2- (бензо [ά.] изотиазол- 3-ил)этиламино}пропан-2- ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
178 чк-Уто» Ν- [ (2Е)-1-{2- (бензо [ά]изотиазол-3-ил)-2- гидроксиэтиламино}пропан-2- ил]изохинолин- б -суль фонамид гидрохлорид
179 Ν- [ (2Е)-1-{2- (бензо[ά]изотиазол-3-ил)-2- гидроксипропиламино}пропан-2 - ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
- 48 022646
Таблица 6
180 (К) -Ν-[1-{2-(бензо[ά]изотиазол- 5-ил)этиламино}пропан-2- ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
181 он μ ι Ог Ν- [ (2К)-1-{2- (бензо[ά]изотиазол-5-ил)-2- гидроксиэтиламино}пропан-2- ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
182 Ν-[(2К)-1-(2- (бензо[ά]изотиазол-5-ил)-2- гидроксипропиламино}пропан-2 - ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
183 Η Κ^Λχί>Ν НС1 (К)-Ν-[1-{2-(бензо[ά]оксазол-2- ил)этиламино}пропан-2- ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
184 (К) -Ν- [1-{2-(бензо[ά]оксазол-5- ил)этиламино}пропан-2- ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
185 ?н Η 1 О2 й их Ν-[(2К)-1-{2-(бензо[ά]оксазол- 5-ил)-2- гидроксиэтиламино}пропан-2 - ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
186 Ν-[(К)-1-{2-(бензо[ά]оксазол-5- ил)-2- гидроксипропиламино}пропан-2 - ил]изохинолин- 6-сульфонамид гидрохлорид
187 Чг'-'^'СОнс, (К)-Ν-[1-{2-(бензо[ά]изоксазол- 3-ил)этиламино}пропан-2- ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
188 ОЛ^в-^Онс, Ν- [ (2К)-1-{2- (бензо[ά]изоксазол-3-ил)-2- гидроксиэтиламино}пропан-2- ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
189 <0^μ«'^Οηο, (К)-Ν-[1-{2-(бензо[ά]изоксазол- 5-ил)этиламино}пропан-2 - ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
190 но / н ! о2 Хг- ~Хоо„ Ν- [ (2К)-1-{2- (бензо [ά]изоксазол-5-ил)-2- гидроксипропиламино}пропан-гид] изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
191 Ν- [ (2Е)-1-{2- (бензо[ά]изоксазол-3-ил)-2- гидроксипропиламино}пропан-2 - ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
- 49 022646
192
193
194
195
196
197
198
199
Таблица 7
ΗΝ'Ν η »νι
ΗΝ-Ν ’2ЛсО_ НЧ/ н ! о2
Аи к ΌΟν, (Κ)-Ν-[1-{2-(1Н-индазол-3ил)этиламино}пропан-2ил]изохинолин- б -суль фонамид гидрохлорид
Ν-[(2Е)-1-{2-гидрокси-2-(1Ниндазол-3-ил)этиламино}пропан2-ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
Ν-[(2К)-1-{2-гидрокси-2-(1Ниндазол-3ил)пропиламино)пропан-2ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид (К)-Ν-[1-{2-(1Н-индазол-5ил)этиламино}пропан-2 ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
Ν-[(2К)-1-{2-гидрокси-2-(1Ниндазол-5-ил)этиламино}пропан2-ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
Ν-[(2К)-1-{2 -гидрокси-2 -(1Ниндазол-5ил)пропиламино}пропан-2ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид (К)-Ν-[1-{2-(ΙΗбензо [ά]имидазол-2ил)этиламино}пропан-2ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид (К)-Ν-[1-{2-(ΙΗбензо [ά]имидазол-Бил) этиламино}пропан-2ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
- 50 022646
Таблица 8
204 РТ ΗΝ-' “Л'Тх Ν-[(2К)-1-{2-гидрокси-2 -(1Н- пирроло[2,3 -Ь]пиридин- 3 - ил)пропиламино}пропан-2- ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
205 Ν'Τ „ Мт4' нг> 'ΗΤχοΝΗα (К)-Ν-[1-{2-(1Н-пирроло[2,3- с]пиридин-З- ил) этиламино}пропан-2- ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
206 ?Н н 1 О2 Ν-[(2К) -1-{2-гидрокси-2-(1Н-
Н1> 'Λ'3Όχ пирроло[2,3 -с]пиридин-3 - ил)этиламино)пропан-2 - ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
207 ОТ НГ> Ν- [ (2К)-1-{2-гидрокси-2-(1Н- пирроло[2,3 -с]пиридин-3 - ил)пропиламино)пропан-2 - ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
208 ОТ Н1> “^СОнс, Ν-[(2К)-1-{2-гидрокси-2 -(1Н- индол-3-ил)этиламино}пропан-2- ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
209 СА У 9 I ?2 Ν- [ (2К) -1-{2-гидрокси-2-(1Н-
от ΗΝ-1 ^йХОнс, индол-3-ил)пропиламино}пропан-
2-ил]изохинолин-б-сульфонамид
гидрохлорид
210 Η 1 Ог X СОнс, (К)-Ν-[1-{2- (бензо[0] [1,3]диоксо-5- ил)этиламино}пропан-2- ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
211 оХ (К)-Ν-[1-{2-(2-оксо-1,2- дигидрохинолин-6- ил)этиламино}пропан-2 - ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
212 ОТЛТси (К)-Ν-[1-{2-(2-оксо-2,3- дигидро-1Н-бензо[ά]имидазол-1-
ил)этиламино}пропан-2 -
ил]изохинолин-б-сульфонамид
гидрохлорид
213 ΡΤ^ΌΟ» (К)-Ν-[1-{2-(1-метил-1Н- индазол-3-ил)этиламино}пропан-
2-ил]изохинолин-б-сульфонамид
гидрохлорид
214 Ό ΗΝ-' Μ«°ΌΟ™ (К)-Ν-[1-{2-(5-гидрокси-1Н- индол-3-ил)этиламино}пропан-2- ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
- 51 022646
Таблица 9
(Е)-Ν-[1-{2-(5-фтор-1Н-индол-3ил)этиламино}пропан-2ил]изохинолин- б -сульфонамид гидрохлорид
Ν- [ (2Е)-1-{2-(5-фтор-1Н-индол3-ил)-2гидроксиэтиламино}пропан-2 ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
Ν-[(2Е)-1-{2-(5-фтор-1Н-индол3-ил)-2гидроксипропиламино}пропан-2ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
Ν- [ (2Е)-1-{(5-фтортиофен-З-ил)2-гидроксиэтиламино}пропан-2 ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
Ν- [ (2Е)-1-{(4-фтортиофен-З-ил)2-гидроксиэтиламино}пропан-2 ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
Ν-[(2Е)-1-{(2-фтортиофен-З-ил)2-гидроксиэтиламино}пропан-2ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
Ν-[(2Е)-1-{2-гидрокси-2(тиофен-3-ил)этиламино}пропан2-ил]-4-метилизохинолин-бсульфонамид гидрохлорид (Е)-Ν-[1-{2-ОКСО-2-(тиофен-Зил) этиламино}пропан-2ил]изохинолин- б-сульфонамид дигидрохлорид
Ν-[(Е)-1-{(Е)-2-гидрокси-2(тиофен-3-ил)этиламино}пропан2-ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид (Е)-Ν-[1-{2-(изотиазол-3ил)этиламино}пропан-2ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид (Е)-Ν-[1-{2-(1Н-пиразол-3ил)этиламино}пропан-2ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид (Е)-Ν-[1-{2-(изоксазол-3ил)этиламино)пропан-2ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
- 52 022646
Таблица 10
Ν-[(Ε)-1-{(Ε)-2-(4-фторфенил)2 -гидроксиэтиламино}пропан-2 ил]изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
Ν- [ (2Е)-1-{2-(4-фторфенил)-2гидроксиэтиламино}пропан-2-ил]4-метилизохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
Ν-{(2Е)-1-(2-гидрокси-2фенилпропиламино)пропан-2-ил}4-метилизохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
Ν- [ (2Е)-1-{2-(4-фторфенил)-2гидроксипропиламино)пропан-2 ил]-4-метилизохинолин-6сульфонамид гидрохлорид Ν-{(2Е)-4-амино-б-гидрокси-бфенилгексан-2-ил}изохинолин-6сульфонамид гидрохлорид Ν-{(2Е)-5-амино-6-фенилгексан2-ил}изохинолин- б-сульфонамид гидрохлорид
Ν-(1-амино-б-фенилгексан-2ил)изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
Ν-{(2Е)-4-амино-б-(тиофен-3ил)гексан-2-ил}изохинолин-6сульфонамид гидрохлорид Ν-{(2Е)-4-амино-6-(пиридин-3ил)гексан-2-ил}изохинолин-6сульфонамид гидрохлорид Ν-{(2Е)-4-амино-6-(4фторфенил)гексан-2ил}изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
Ν- {(2Е)-4-амино-7-фенилгептан2-ил}изохинолин-б -сульфонамид гидрохлорид
Ν-{(2Е)-4-амино-6-гидрокси-6фенилгептан-2-ил}изохинолин-бсульфонамид гидрохлорид
- 53 022646
Таблица 11
Ν-{(2Е)-4-амино-б-(1Н-индол-3ил)гексан-2-ил}изохинолин-бсульфонамид гидрохлорид
Ν- { (2Е) -4-амино-б-фенилгексан2-ил}-4-метилизохинолин-бсульфонамид гидрохлорид
Ν-{(2Е)-4-амино-б-фенилгексан2-ил}-4-фторизохинолин-6сульфонамид гидрохлорид
Ν-{(2Е)-4-(диметиламино)-6фенилгексан-2-ил}изохинолин- бсульфонамид гидрохлорид
Ν-{(2Е)-З-амино-5-фенилпентан2-ил}изохинолин- б-сульфонамид гидрохлорид
Ν-{(2Е)-3-(метиламино)-6фенилгексан-2-ил}изохинолин-б сульфонамид гидрохлорид (Е)-Ν-[1-{2-(изохинолин-бил)этиламино}пропан-2ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
2- {(Е)-2-(изохинолин-бсульфонамид)пропиламино}-1фенилэтилацетат гидрохлорид
3- {(Е)-2-(изохинолин-6сульфонамид)пропиламино}-2фенилпропионовая кислота, гидрохлорид метил 3-{(Е)-2-(изохинолин-6сульфонамид)пропиламино}-2фенилпропионовая кислота, гидрохлорид ’ (Е)-Ν-[1-{(ΙΗ-индол-Зил)метиламино}пропан-2 ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид (Е)-Ν-(1-[2-{(2-гидроксиэтил)1Н-индол-3-ил}этиламино]пропан2-ил)изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид (Е)-Ν-[1-{2-(1Н-ИНДОД-1ил)этиламино}пропан-2ил]изохинолин-6-сульфонамид гидрохлорид
Ν-{(2Е)-1-(2-меркапто-2фенилэтиламино)пропан-2ил}изохинолин-б-сульфонамид гидрохлорид
Пример испытания 1. Эффект снижения кровяного давления соединения по настоящему изобретению у крыс со спонтанной гипертензией.
Соединение по настоящему изобретению внутрибрюшинно вводили крысам со спонтанной гипертензией (ЗНК/кш, пол: самцы, 4-6 крыс на группу) и оценивали в отношении его эффекта снижения кровяного давления. В качестве исследуемых соединений использовали соединения примеров 5, 23, 25, 35, 36, 53, 58, 83, 84, 86, 87 и 90.
Получение раствора исследуемого соединения.
Каждое исследуемое соединение растворяли в солевом растворе и разбавляли для получения раствора исследуемого соединения с заданной концентрацией.
Способ исследования.
Исследуемое соединение внутрибрюшинно вводили животным в дозе 10 мг/кг, и их кровяное дав- 54 022646 ление и частоту пульса измеряли с течением времени с использованием Зойгоп 1пЛгес1 Βίοοά Ргеззиге Ме1ег ВР-98А.
Результаты
Все соединения примеров 23, 25, 36, 53, 58, 83 и 86 снижали систолическое кровяное давление на вплоть до 30% или более по сравнению с величиной до введения. Все соединения примеров 35, 84, 87 и 90 снижали систолическое кровяное давление на вплоть до 20%. Соединение примера 5 снижало систолическое кровяное давление на вплоть до 16%. Таким образом, было показано, что соединение по настоящему изобретению имело превосходный эффект снижения кровяного давления. Таким образом, соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве лекарственных средств от сердечнососудистых заболеваний, включая гипертензию.
Пример испытания 2. Гипотензивный эффект для глаз соединения по настоящему изобретению у кроликов.
Соединение по настоящему изобретению вводили кроликам (Новозеландский белый, пол: самцы, от 3 до 6 на группу) и оценивали его гипотензивный эффект для глаз.
Получение раствора исследуемого соединения.
Каждое исследуемое соединение растворяли в носителе 1 (1,04 г дигидрофосфата натрия дигидрата и 0,5 г хлорида натрия, растворенные в очищенной воде, а затем доведенные до рН 7,0 гидроксидом натрия до общего объема 100 мл) или носителе 2 (2% (мас./об.) водный раствор борной кислоты) для получения раствора исследуемого соединения в заданной концентрации.
Способ исследования.
Внутриглазное давление у кроликов измеряли с использованием ручного тонометра ТюЫ ТопоУе1 непосредственно до введения исследуемого соединения. Раствор исследуемого соединения и носитель закапывали в объеме 0,04 мл в один глаз и в противоположный глаз, соответственно, и внутриглазное давление измеряли с течением времени аналогично тому, как указано выше. Уровень внутриглазного давления в глазу, в который вводили раствор исследуемого соединения относительно уровня давления в глазу, в который вводили носитель, вычисляли в качестве гипотензивного уровня в глазах. Гипотензивную активность соединения в глазах вычисляли в качестве ++, когда закапывание раствора исследуемого соединения с концентрацией 1% (мас./об.) или ниже в глаз приводило к максимальному гипотензивному уровню в глазах 15% или более. Аналогично, гипотензивную активность соединения для глаз оценивали как +, когда его закапывание приводило к максимальному гипотензивному уровню в глазах 5% или более и менее 15%.
Результаты.
Гипотензивная активность для глаз каждого исследуемого соединения представлена в табл. 12. Как показано в табл. 12, все соединения по настоящему изобретению проявляли превосходный гипотензивный эффект для глаз. Это продемонстрировало, что соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве терапевтических средств от глаукомы или глазной гипертензии.
Таблица 12. Гипотензивная активность для глаз соединения по настоящему изобретению
- 55 022646
Промышленная применимость
Соединения, соответствующие формуле (1), их соли или сольваты соединений или солей, представленные в рамках настоящего изобретения, обладают гипотензивным эффектом для глаз и эффектом снижения кровяного давления. Фармацевтическое средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединений, соответствующих формуле (1), их солей или сольватов соединений или солей, пригодно в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики глаукомы, глазной гипертензии и сердечно-сосудистого заболевания.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производное изохинолин-6-сульфонамида, соответствующее формуле (1), его соль или сольват производного или соли где К1 обозначает атом водорода, С1-8алкильную группу, гидроксильную группу, аминогруппу, аминоС1-8алкилтиогруппу или тиенильную группу;
    К2 обозначает атом водорода или атом галогена;
    К3 обозначает атом водорода, С1-8алкильную группу, гидрокси С1-8алкильную группу или ди(С‘-8алкил)амино С1-8алкильную группу;
    К4 независимо обозначает атом водорода, С‘-8алкильную группу или амино С2-8алканоильную группу;
    К5 обозначает атом водорода, необязательно замещенную С‘-8алкильную группу, необязательно замещенную С2-8алкенильную группу, необязательно замещенную С2-8алкинильную группу, необязательно замещенную С3-8циклоалкильную группу, или К4 и К5 могут образовывать пиперазиновое кольцо вместе с соседним атомом азота, где заместитель на С‘-8алкильной группе, С2-8алкенильной группе, С2-8алкинильной группе или С3-8циклоалкильной группе в К5 представляет собой по меньшей мере один заместитель, выбранный из (а) С3-8циклоалкильной группы, фенильной группы, тиенильной группы, пиридильной группы, фурильной группы, тиазолильной группы, имидазолильной группы, триазолильной группы, тетразолильной группы, фенилоксигруппы, нафтильной группы, индолильной группы, хинолильной группы, дифенильной группы, пиридилфенильной группы или бензофурильной группы, необязательно имеющей на одном кольце по меньшей мере один заместитель, выбранный из атома галогена, С1-8алкильной группы, С1-8алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы и группы мочевины, (Ь) гидроксильной группы, (с) оксогруппы, (е) аминогруппы, (ί) карбоксильной группы и (Н) С‘-8алкилоксикарбонильной группы; и
    А обозначает линейную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и необязательно имеющую по меньшей мере один заместитель, выбранный из оксогруппы и фенильной группы.
  2. 2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1, где фармацевтическая композиция представляет собой профилактическое или терапевтическое лекарственное средство от глаукомы или глазной гипертензии.
  3. 3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1, где фармацевтическая композиция представляет собой профилактическое или терапевтическое лекарственное средство от сердечнососудистого заболевания.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой гипертензию.
  5. 5. Применение соединения по п.1 для профилактики и/или лечения глаукомы, глазной гипертензии или сердечно-сосудистого заболевания.
  6. 6. Способ лечения и/или профилактики глаукомы или глазной гипертензии, включающий введение эффективного количества соединения по п.1.
  7. 7. Способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого заболевания, включающий введение эффективного количества соединения по п.1.
  8. 8. Способ по п.7, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой гипертензию.
EA201390939A 2010-12-22 2011-12-21 Замещенное производное изохинолина EA022646B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010286445 2010-12-22
PCT/JP2011/079725 WO2012086727A1 (ja) 2010-12-22 2011-12-21 新たな置換イソキノリン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390939A1 EA201390939A1 (ru) 2013-12-30
EA022646B1 true EA022646B1 (ru) 2016-02-29

Family

ID=46313995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390939A EA022646B1 (ru) 2010-12-22 2011-12-21 Замещенное производное изохинолина

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8883792B2 (ru)
EP (1) EP2657227B1 (ru)
JP (1) JP5781093B2 (ru)
KR (1) KR101911324B1 (ru)
CN (1) CN103270024B (ru)
AU (1) AU2011345969B2 (ru)
BR (1) BR112013015604B1 (ru)
CA (1) CA2822787C (ru)
CY (1) CY1117560T1 (ru)
DK (1) DK2657227T3 (ru)
EA (1) EA022646B1 (ru)
ES (1) ES2571529T3 (ru)
HK (1) HK1185619A1 (ru)
HR (1) HRP20160465T1 (ru)
HU (1) HUE029976T2 (ru)
MX (1) MX2013007296A (ru)
NZ (1) NZ612336A (ru)
PL (1) PL2657227T3 (ru)
PT (1) PT2657227T (ru)
TW (1) TWI527799B (ru)
WO (1) WO2012086727A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021042126A (ja) * 2017-12-27 2021-03-18 佐藤製薬株式会社 アリールオキシ化合物
WO2020129876A1 (ja) 2018-12-17 2020-06-25 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 イソキノリンスルホンアミドの新規な形態
WO2020129877A1 (ja) 2018-12-18 2020-06-25 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 イソキノリンスルホニルクロリド酸付加塩及びその製造方法
WO2020172615A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Glaukos Corporation Compounds for the treatment of ocular disease
EP3993878A4 (en) * 2019-07-01 2023-11-08 Curasen Therapeutics, Inc. BETA-ADRENERGIC AGONIST AND METHOD OF USE THEREOF
CN110616439B (zh) * 2019-10-31 2020-06-30 安阳师范学院 电化学氧化合成4-磺酸取代异喹啉酮衍生物的方法
US20230322672A1 (en) * 2020-08-31 2023-10-12 Viewpoint Therapeutics, Inc. Compounds and formulations for treating ophthalmic diseases

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996028418A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1997023222A1 (en) * 1995-12-21 1997-07-03 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain isoquinolinesulfonyl compounds for the treatment of glaucoma and ocular ischemia
JP2005232175A (ja) * 2004-01-21 2005-09-02 Asahi Kasei Pharma Kk ５−置換イソキノリン医薬
WO2009091898A2 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same
WO2010127330A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Aerie Phamaceuticals, Inc. Dual-action inhibitors and methods of using same
WO2010146881A1 (ja) * 2009-06-19 2010-12-23 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 置換されたイソキノリン誘導体

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5985870A (en) 1995-03-10 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6667307B2 (en) 1997-12-19 2003-12-23 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6169085B1 (en) 1995-03-10 2001-01-02 G. D. Searle & Company Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US20050272723A1 (en) 2004-04-27 2005-12-08 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
US20090275099A1 (en) 2004-04-27 2009-11-05 Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
CA2580461A1 (en) * 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
US7517991B2 (en) 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
AU2009231967B2 (en) 2008-04-04 2013-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxymethyl pyrrolidines as beta 3 adrenergic receptor agonists
ES2656793T3 (es) 2008-07-08 2018-02-28 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Salicilatos acetilados de ácidos grasos y sus usos

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996028418A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1997023222A1 (en) * 1995-12-21 1997-07-03 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain isoquinolinesulfonyl compounds for the treatment of glaucoma and ocular ischemia
JP2005232175A (ja) * 2004-01-21 2005-09-02 Asahi Kasei Pharma Kk ５−置換イソキノリン医薬
WO2009091898A2 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same
WO2010127330A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Aerie Phamaceuticals, Inc. Dual-action inhibitors and methods of using same
WO2010146881A1 (ja) * 2009-06-19 2010-12-23 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 置換されたイソキノリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
JP5781093B2 (ja) 2015-09-16
PT2657227T (pt) 2016-08-01
CN103270024B (zh) 2015-07-08
BR112013015604B1 (pt) 2021-11-03
CA2822787A1 (en) 2012-06-28
EP2657227A4 (en) 2013-11-27
PL2657227T3 (pl) 2016-09-30
AU2011345969A1 (en) 2013-07-11
AU2011345969B2 (en) 2016-04-21
JPWO2012086727A1 (ja) 2014-06-05
DK2657227T3 (en) 2016-08-01
KR20130142163A (ko) 2013-12-27
HK1185619A1 (zh) 2014-02-21
CY1117560T1 (el) 2017-04-26
KR101911324B1 (ko) 2018-10-25
US20130274269A1 (en) 2013-10-17
TW201305112A (zh) 2013-02-01
EA201390939A1 (ru) 2013-12-30
MX2013007296A (es) 2013-08-26
HUE029976T2 (en) 2017-04-28
NZ612336A (en) 2014-05-30
CN103270024A (zh) 2013-08-28
TWI527799B (zh) 2016-04-01
US8883792B2 (en) 2014-11-11
EP2657227B1 (en) 2016-04-27
BR112013015604A2 (pt) 2018-07-24
HRP20160465T1 (hr) 2016-06-03
CA2822787C (en) 2018-07-17
ES2571529T3 (es) 2016-05-25
WO2012086727A1 (ja) 2012-06-28
EP2657227A1 (en) 2013-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100416111B1 (ko) 아미딘 화합물
AU680870B2 (en) New heterocyclic compounds
KR101732907B1 (ko) 치환된 이소퀴놀린 유도체
EA022646B1 (ru) Замещенное производное изохинолина
JPWO2004009555A1 (ja) ５−置換イソキノリン誘導体
CA2787248C (en) Piperazine compound having a pgds inhibitory effect
WO2001007411A1 (fr) Derives de biaryluree
CA3045491A1 (en) Integrin antagonists
JP2005232175A (ja) ５−置換イソキノリン医薬
AU2014263615B2 (en) Alpha-substituted glycineamide derivative
WO2014060341A1 (en) Substituted carbamate compounds and their use as transient receptor potential (trp) channel antagonists
WO2023177593A1 (en) Phenyl triazole mll1-wdr5 protein-protein interaction inhibitor
CA3160801A1 (en) Novel functionalized lactams as modulators of the 5-hydroxytryptamine receptor 7 and their method of use
KR102293986B1 (ko) 이소퀴놀리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2016094407A (ja) 新規なｔｒｐｍ８阻害薬