EA021897B1 - Циклические пептиды, специфичные к рецептору меланокортина-1 - Google Patents

Abstract

Специфичные к рецептору меланокортина циклические пептиды формулыгде R, R, R, R, R, R, R, Rи Rявляются такими, как определено в описании, композиции и составы, включающие пептиды вышеуказанной формулы или их соли, и способы предотвращения, облегчения или лечения опосредованных рецептором меланокортина-1 или вызванных заболеваний, показаний, состояний и синдромов.

Description

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Заявка на настоящий патент заявляет приоритет и преимущество подачи предварительной патентной заявки США серийный № 61/263490 под названием Циклические пептиды, специфичные к рецептору меланокортина-1 (Ме1апосогйп-1 Кееер1ог-8рее1йе Суейе Рерйдез), поданной 23 ноября 2009 г., описание и формула которой включены в данный документ ссылкой.

Предпосылки изобретения Область изобретения (область техники)

Настоящее изобретение относится к специфичным к рецептору меланокортина циклическим пептидам, в частности циклическим пептидам, избирательным и специфичным к рецептору меланокортина-1, которые можно применять при лечении опосредованных рецептором меланокортина-1 или реактивных заболеваний, показаний, состояний и синдромов.

Описание известного уровня техники

Следующее обсуждение относится ко многим публикациям автора(ов) и году публикации, и в связи с датами недавних публикаций некоторые публикации не следует рассматривать как предшествующий уровень техники в отношении настоящего изобретения. Обсуждение таких публикаций в данном документе дано для более полного описания предпосылок и его не следует рассматривать как признание того, что такие публикации представляют собой предшествующий уровень техники для целей определения патентоспособности.

Идентифицировано семейство типов и подтипов рецептора меланокортина. Типы рецептора включают рецептор (МСК-1) меланокортина-1 (МС-1), который, как общеизвестно, экспрессируется в нормальных меланоцитах человека и в клетках меланомы, но который, как также описано, экспрессируется в различных других клетках, включая такие, задействованные в иммунных ответах, как моноциты, нейтрофилы, лимфоциты, дендритные клетки, клетки натуральные киллеры (ΝΚ) и эндотелиальные клетки. См., в целом, Капд, Ь. е! а1., А 8е1есйуе 8ша11 шо1ееи1е адошз! об ше1апоеогйп-1 гееер!ог ίπΗίδίΐδ йроро1узассйайде-тдисед еу!окте ассити1айоп апд 1еикосу!е тййгайоп ίπ ш1се, 1. Ьеик. Бю1. 80:897-904 (2006), и источники, цитируемые там. Известно множество подтипов и вариантов МСК-1 человека, включая те, что раскрыты в патентах США № 6693184 и 7115393. Кроме МСК-1 другие типы рецептора меланокортина включают рецептор меланокортина-2 (МСК-2) к АСТН (адренокортикотропин), экспрессирующийся в клетках надпочечника, рецепторы (МСК-3 и МСК-4) меланокортина-3 и меланокортина-4 (МС-4), экспрессирующиеся прежде всего в клетках гипоталамуса, среднего мозга и стволовой области мозга, и рецептор (МСК-5) меланокортина-5, экспрессирующийся в широком распространении периферических тканей.

Основной эндогенный агонист меланокортина представляет собой циклический пептид αмеланоцитстимулирующего гормона (а-М8Н). Специфичные к рецептору меланокортина пептиды в целом содержат центральную тетрапептидную последовательность нативного а-М8Н, Н18⁶-Рйе⁷-Атд Тгр⁹ (8ЕЦ ГО N0:1), или мимикрирующую ее или ее вариации, включая различные замещения в одном или нескольких положениях (см., например, НгиЬу, V. й., е1 а1., “А1рйа-Ме1апо1гор1п: Ше ггнгнта! асйуе зециепсе ίη Ше йод зкт Ьюаззау ”,

4. Мед. Спет., 30:2126-2130 (1987); Сазйиса, А. М. 1_.,е1: а1., “А1рйа-те1апо1гор1п: Ше ггнгнта1 ас1ке зециепсе ΐη Ше Нгагй екзп Ыоаззау ”, Сеп. Сотр. ΕηάοοηηοΙ., 73:157-163 (1989); НазкеН-Ьиеуапо, С., е1 ак, “Οίδοονβιγ οί рго1о!уре рерййот1тейс адотз1з а1 Ше йитап те!апосогйп гесер1огз МС1Р апй МС4Р ”, Й. Мер. СРет., 40:2133-2139 (1997); Но1йег, Й. Р., е1 ак, “51гис1иге-асЙУйу ге1айопзй|рз οί Ше те1апосогйп 1ейарерййе Ас-Н|5-0Рйе-Агд-Тгр-МН₂. 1. Мосййсайопз аНйе Ηϊδ ροδΐίίοη”, 4. Мес1. СРет., 45:2801-2810 (2002); АЬйе1-Ма1ек, Ζ.Α., е1 ак, “Ме1апота ргеуепйоп з1га1еду Ьазес! оп изтд 1е1гарерНс1е α-МЗН апа1одз Ша! рго!ес1 йитап те1апосу1ез Йот 11\/4пс1исес1 ϋΝΑ Йатаде апс! суйэ1ох1С11у,РА5ЕВ 4., 2О:Е888-Е896 (2006); Вейпагек, М. А., е1 ак, “СусНс апа1одз οί а- те1апосу1е-зйти1айпд йогтоп (аМЗН) \лчШ Мдй адотз! ро1епсу апс! зе1ес1м1у а! йитап те1апосу1е-зйти1айпд йогтоп (аМЗН) \лчШ Мдй адотз! ро1епсу апс! зе1ес1м1у а! йитап те1апосогйп гесер1ог 1Ь”, РерРРез, 29:1010-1017 (2008); Ко1коу, Ι_. Ν., е1 ак, “Апа1одз οί зиЬпапото1аг ЙМС1Р адотз! ЙК-184 [Рй(СН₂)зСО-Н|5-0-Рйе-Агд-Тгр-МН₂]. Ап айй!йопа1 Ыпйтд зйе ууИй Ше йитап те1апосогйп гесер1ог 1?” Вюогд. Мес1. СРет. Тей. 14:3997-4000 (2004); и АЬйе1-Ма1ек, Ζ. А., е1 ак, “А1рйа-МЗН 1прерййе апа1одз асйуа1е Ше те1апосогйп 1 гесер1ог апй гейисе 1Л/4пйисей ϋΝΑ йатаде ϊη йитап те1апосу1ез ”, Р/дтеп! СеИ Ме1апота Рез. 22:635-44 (2009)).

Пептиды или пептидоподобные соединения, которые, как доказано, являются специфичными к одному или нескольким рецепторам меланокортина, раскрыты

- 1 021897 в патентах США № 5576290, 5674839, 5683981, 5714576, 5731408, 6051555, 6054556, 6284735, 6350430,

6476187, 6534503,6600015,6613874,6693165, 6699873, 6887846, 6951916, 7008925, 7049398, 7084111,

7176279, 7473760 и 7582610; в опубликованных публикациях заявок на патент США № 2001/0056179,

2002/0143141,2003/0064921, 2003/0105024, 2003/0212002, 2004/0023859, 2005/0130901,2005/0187164,

2005/0239711,2006/0105951,2006/0111281, 2006/0293223, 2007/0027091, 2007/0105759, 2007/0123453,

2007/0244054, 2008/0039387 и 2009/0069242; и в международных патентных заявках № МО 98/27113,

МО 99/21571, МО 00/05263, МО 99/54358, МО 00/35952, МО 00/58361, МО 01/30808, МО 01/52880,

МО 01/74844, МО 01/85930, МО 01/90140, МО 02/18437, МО 02/26774, МО 03/006604, МО 2004/046166,

МО 2005/000338, МО 2005/000339, МО 2005/000877, МО 2005/030797, МО 2005/060985, М02006/048449,

МО 2006/048450, МО 2006/048451, МО 2006/048452, МО 2006/097526, МО 2007/008684, МО 2007/008704,

МО 2007/009894 и МО 2009/061411.

Несмотря на значительный научный и фармацевтический интерес к специфичным к рецептору меланокортина пептидам, сохраняется необходимость в высоко избирательных и специфичных пептидахагонистах МСК-1 для применения в фармацевтических областях применения. На фоне этих предпосылок было разработано настоящее изобретение.

Краткое описание настоящего изобретения

включая все его энантиомеры, стереоизомеры или диастериоизомеры или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеизложенного, где

К₁ представляет собой -Н, -ΝΗ-Κ₁₀, -ΝΗ-Κ₁₀-Κ₁₁ или -ΝΗ-Κ₁₁;

К₂ представляет собой -СН-;

η

К₃ представляет собой -Н или -СН₂-, образующий с К₄ кольцо общей структуры :

К₄ представляет собой -(СН₂)_г-, образующий кольцо с К₃, или К₄ представляет собой -(СН₂)_те-К₁₄;

К₅ представляет собой -(СН₂)_те-К₁₅;

1<₆ представляет собой -Н;

К₇ представляет собой -(СН₂)_те-К₁₆;

К₈ представляет собой -К₁₇-К₁₈ или -К₁₈;

представляет собой -(СН₂)_х-С(=О)^-(СН₂)у-, -(СН₂)_х^-С(=О)-(СН₂)_г-С(=О)^-(СН₂)у- или -(СН2)_х-8-8-(СН2)_у-;

К₁₀ представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из группы, состоящей из Ме, РЬе и ΌРЬе;

К₁₁ представляет собой Н или С₁-С₁₇-ацильную группу, где С₁-С₁₇ включает линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил или алкиларил;

К₁₄ представляет собой независимо в каждом случае -Н, -СН₃, -Ν(Κ_19α)(Κ_19Β), -КН-(СН₂)₂Н ,Ν„

Ν(ΜΜ -N№^=N^-N^^4^), -ЫН-С(=О)^(К₁₉а)(К₁₉ь) или

К₁₅ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, метила и метокси;

К₁₆ представляет собой -Н, -ЫН-С(=ЫН)-^К_19а)(К_19Ь), -ЫН-С(=О)-^К_19а)(К_19Ь) или метил;

К₁₇ представляет собой один аминокислотный остаток формулы К₁₈ представляет собой -ОН или -Ν(Κ_19α)(Κ₁₉₎₃);

К_19а и К_19Ь представляют собой каждый независимо Н;

- 2 021897

К₂₀ представляет собой Н, -Ν(Κ._19ϊι)(Κ.₁₉β), № в каждом случае независимо равно от 0 до 5; х равно от 1 до 5;

у равно от 1 до 5;

ζ в каждом случае независимо равно от 1 до 5.

В предпочтительном воплощении предложен циклический пептид формулы (II)

В еще более предпочтительном воплощении предложен циклический пептид формулы (III)

где К_21а, К_21Ь и К_21с представляют собой независимо в каждом случае водород, галоген, (С₁С₁₀)алкилгалоген, (С₁-С₁₀)алкил, (С₁-С₁₀)алкокси, (С₁-С₁₀)алкилтио, арил, арилокси, нитро, нитрил, сульфонамид, амино, однозамещенный амино, двузамещенный амино, гидрокси, карбокси или алкоксикарбонил.

В еще более предпочтительном воплощении предложен циклический пептид формулы (IV), (V) или (VI)

- 3 021897

где К₂₂ представляет собой Н или С₁-С₉ линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил или алкиларил.

В еще одном предпочтительном воплощении предложен циклический пептид формулы

где у равно 1 или 2.

Другие аспекты, новые характерные черты и дальнейший объем применимости настоящего изобретения будут частично изложены в следующем подробном описании и частично станут очевидными для специалистов настоящей области техники после изучения следующего или могут быть освоены путем осуществления на практике настоящего изобретения. Аспекты настоящего изобретения могут быть реализованы и достигнуты с помощью средств и комбинаций, в частности, указанных в прилагающейся формуле.

- 4 021897

Детальное описание изобретения

1.0. Определения.

Перед рассмотрением описания настоящего изобретения приводятся определения некоторым терминам, которые изложены в данном документе.

В последовательностях данных для пептидов по настоящему изобретению аминокислотные остатки имеют их традиционное значение, как изложено в главе 2400 Мапиа1 о£ Ра1еи1 ЕхатЫид Ртосебите, 8'¹' Еб. Таким образом, Ы1е представляет собой норлейцин, Акр представляет собой аспарагиновую кислоту, Ηίκ представляет собой гистидин, РЬе представляет собой фенилаланин, Агд представляет собой аргинин, Тгр представляет собой триптофан, Ьук представляет собой лизин и т.д. Следует понимать, что Ό изомеры обозначены Ό- перед трехбуквенным кодом или названием аминокислоты так, что, например, Ό-РЬе представляет собой Ό-фенилаланин. Аминокислотные остатки, не охваченные вышеупомянутым, имеют следующие определения.

- 5 021897

α,α-двузамещенная аминокислота означает любую α-аминокислоту с дополнительным заместителем в α-положении, каковой заместитель может быть таким же или отличным от фрагмента боковой цепи α-аминокислоты. Подходящие заместители, в дополнение к фрагменту боковой цепи αаминокислоты, включают Οι-Сб линейный или разветвленный алкил. ΑίΠ представляет собой пример α,α-двузамещенной аминокислоты. Хотя α,α-двузамещенные аминокислоты можно называть с использованием традиционных Ь- и Ό-изомерных названий, следует понимать, что такие названия представлены для удобства и что если заместители в α-положении различные, то такая аминокислота может взаимозаменяемо называться α,α-двузамещенной аминокислотой, происходящей от Ь- или Ό-изомера, в соответствующих случаях, остатка с фрагментом боковой цепи обозначенной аминокислоты. Таким образом, (8)-2-амино-2-метилкапроновая кислота может называться либо как α,α-двузамещенная аминокислота, происходящая от Ь-Ме, либо как α, α-двузамещенная аминокислота, происходящая от Ό-Α1α. Аналогично, ΑίΠ может называться как α, α-двузамещенная аминокислота, происходящая от А1а. В случаях, когда приводится α,α-двузамещенная аминокислота, это следует понимать как включающую все (К) и (8) конфигурации. В случаях, когда пункт формулы изобретения или описание в данном документе относится к аминокислоте, такое обозначение включает, но без ограничений, α,α-двузамещенную аминокислоту.

Ν-замещенная аминокислота означает любую аминокислоту, где фрагмент боковой цепи аминокислоты ковалентно связан со скелетом аминогруппы, необязательно включая случай, когда нет других заместителей, кроме Н в α-углеродном положении. Саркозин представляет собой пример Ν-замещенной аминокислоты. В качестве примера, саркозин может называться Ν-замещенным аминокислотным производным от А1а, если фрагмент боковой цепи аминокислоты саркозина и А1а - один и тот же, метил. В случаях когда пункт формулы изобретения или описание в данном документе относится к аминокислоте, такое обозначение включает, но без ограничений, Ν-замещенную аминокислоту.

В конкретных примерах аминокислота может быть замещена на группы, как, в частности, применение дикарбоновой кислоты на месте аминокислоты. Одной конкретной используемой дикарбоновой кислотой в данном документе является янтарная кислота, сокращенно 8ис, со структурной формулой

о

Выражение алкан включает линейные или разветвленные насыщенные углеводороды. Примеры линейных алкановых групп включают метан, этан, пропан и т.п. Примеры разветвленных или замещенных алкановых групп включают метилбутан или диметилбутан, метилпентан, диметилпентан или триметилпентан и т.п. В основном, любая алкильная группа может быть заместителем алкана.

Выражение алкен включает ненасыщенные углеводороды, которые содержат одну или несколько двойных углерод-углерод связей. Примеры таких алкеновых групп включают этилен, пропен и т.п.

Выражение алкенил включает линейный одновалентный углеводородный радикал из двух-шести атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал из трех-шести атомов уг- 6 021897 лерода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь; их примеры включают винил, 2-пропенил и т.п.

Алкильные группы, упоминаемые в данном документе, включают таковые алкильные радикалы обозначенной длины в любой линейной или разветвленной конфигурации. Примеры таких алкильных радикалов включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, третичный бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и т.п.

Выражение алкин включает линейный одновалентный углеводородный радикал из двух-шести атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал из трех-шести атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь; его примеры включают этин, пропин, бутин и т.п.

Выражение арил включает моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал из 6-12 кольцевых атомов, и необязательно замещенный независимо одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкокси, алкилтио, галоген, нитро, ацил, циано, амино, однозамещенного амино, двузамещенного амино, гидрокси, карбокси или алкоксикарбонила. Примеры арильной группы включают фенил, бифенил, нафтил, 1-нафтил и 2-нафтил, их производные и т.п.

Выражение аралкил включает радикал -К^аК^ь, где К³ представляет собой алкиленовую (бивалентный алкил) группу, и К^ь представляет собой арильную группу, как определено выше. Примеры аралкильных групп включают бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и т.п.

Выражение алифатический включает соединения с углеводородными цепями, такие как, например, алканы, алкены, алкины и их производные.

Выражение ацил включает группу К(С=О)-, где К представляет собой органическую группу. Примером является ацетильная группа СН₃-С(=О)-, упоминаемая в данном документе как Ас. Как используется в настоящем документе, К может включать С₁-С₁₇ линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил или алкиларил.

Пептид или алифатический фрагмент является ацилированным, если алкильная или замещенная алкильная группа, как определено выше, соединена через одну или несколько карбонильных {-(С=О)-} групп. Пептид чаще всего ацилирован на Ν-конце.

Омега-аминоалифатическая цепь включает алифатический фрагмент с концевой аминогруппой. Примеры омега-аминоалифатических цепей включают аминогептаноил и фрагменты боковой цепи аминокислоты орнитина и лизина.

Выражение гетероарил включает моно- и бициклические ароматические кольца, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. 5- или 6-членный гетероарил представляют собой моноциклические гетероароматические кольца; их примеры включают тиазол, оксазол, тиофен, фуран, пиррол, имидазол, изоксазол, пиразол, триазол, тиадиазол, тетразол, оксадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин и т.п. Бициклические гетероароматические кольца включают, но без ограничений, бензотиадиазол, индол, бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензизоксазол, бензотиазол, хинолин, бензотриазол, бензоксазол, изохинолин, пурин, фуропиридин и тиенопиридин.

Амид включает соединения, у которых трехвалентный азот прикреплен к карбонильной группе (-С(=О)-ИН₂), такие как, например, метиламид, этиламид, пропиламид и т.п.

Имид включает соединения, содержащие имидогруппу (-С(=О)-ИН-С(=О)-).

Амин включает соединения, которые содержат аминогруппу (-ΝΗ₂).

Нитрил включает соединения, которые содержат (-С/Ν) группу, связанную с органической группой.

Выражение галоген включает атомы галогенов фтора, хлора, брома и йода, и группы, включающие один или несколько атомов галогенов, такие как -СР₃ и т.п.

Выражение композиция, как в фармацевтической композиции, охватывает продукт, содержащий активный(ые) ингредиент(ы) и инертный(ые) ингредиент(ы), которые составляют носитель, а также любой продукт, который получают, прямо или косвенно, в результате сочетания, комплексообразования или аггрегации любых двух или более из ингредиентов, или в результате диссоциации одного или нескольких из ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких из ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции, используемые в настоящем изобретении, охватывают любую композицию полученную путем смешивания активного ингредиента и одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей.

Под агонистом рецептора меланокортина подразумевают эндогенное вещество, лекарственное вещество или соединение, включая такое соединение, как пептиды настоящего изобретения, которые могут взаимодействовать с рецептором меланокортина и вызывать фармакологический ответ, включая, без ограничения, аденилциклазную активацию, характерную для рецептора меланокортина. Для настоящего изобретения предпочтительным является агонист рецептора меланокортина, который представляет собой агонист МСК-1.

Под α-ΜδΗ подразумевают пептид Ас-8ег-Туг-8ег-Ме(-С1и-Н15-РЬе-Агд-Тгр-С1у-Ьу8-Рго-Уа1-ИН₂

- 7 021897 (δΕβ ΙΌ N0:2) и его аналоги и гомологи, включая, без ограничения, ΝΏΡ-α-ΜδΗ.

Под ΝΏΡ -α-ΜδΗ подразумевают пептид Ас^ег-Туг^ег-Ме-ОЫ-Шк-О-Рйе-Агд-Тгр-О^-Еук-Ргоνα1-ΝΗ₂ (δΕβ ΙΌ N0:3) и его аналоги и гомологи.

Под ЕС50 подразумевают молярную концентрацию агониста, включая частичного агониста, который производит 50% от максимально возможного ответа для этого агониста. В качестве примера, тестовое соединение, которое, при концентрации 72 нМ, производит 50% от максимально возможного ответа для этого соединения при определении в анализе с сАМР в системе клеточной экспрессии МСК-1 имеет ЕС₅₀ 72 нМ. Если не указано иное, молярная концентрация, связанная с определением ЕС₅₀, представлена в наномолях на литр (нМ).

Под Κι (нМ) подразумевают равновесную константу диссоциации ингибитора, представляющую молярную концентрацию конкурирующего соединения, которое связывается с половиной сайтов связывания рецептора при равновесии в отсутствии радиолиганда или других конкурентов. В основном, числовое значение Κι является обратно пропорциональным сродству соединения с рецептором, так что, если Κι - низкая, сродство - высокое. Κι может быть определена с использованием уравнения Сйепд и Рги8о££ (Сйепд Υ., Рги8о££ \ν.Η.. Вюсйет. РЬагтасо1. 22: 3099-3108, 1973):

! [лощ]

Ко где лиганд представляет собой концентрацию радиолиганда,

Κ; представляет собой обратную величину сродства рецептора с радиолигандом, который дает 50% занятие рецептора радиолигандом.

Если не указано другое, молярная концентрация, связанная с определением Κι, представлена в нМ. Κι может быть выражена относительно конкретных рецепторов (например, МСК-1, МСК-3, МСК-4 или МСК-5), конкретных видов (например, человек или мыши) и конкретных лигандов (например, α-ΜδΗ или N^Ρ-α-ΜδΗ).

Под ингибированием подразумевается процентное ослабление или уменьшение связывания рецептора в анализе конкурентного ингибирования по сравнению с известным стандартом. Таким образом, под ингибированием при 1 мкМ (ΝΟί-α^δΗ) подразумевают процентное уменьшение связывания ΝΏΡ -α^δΗ путем добавления определенного количества тестируемого соединения, такого как 1 мкМ пробного соединения, например, при описываемых ниже условиях анализа. В качестве примера, пробное соединение, которое не ингибирует связывание ΝΏΡ-α^δΗ, имеет 0% ингибирование, а пробное соединение, которое полностью ингибирует связывание ΝΏΡ-α^δΗ, имеет 100% ингибирование. Как правило, как описано ниже, для тестирования конкурентного ингибирования применяют радиоанализ, такой как с 1¹²⁵-меченным ΝΏΡ-α^δΗ, или флуоресцентный анализ с лантаноидными хелатами, например, с Еи-ΝΏΡ -α^δΗ. Однако известны другие способы тестирования конкурентного ингибирования, включая применение систем маркеров или меток, отличных от радиоизотопов, и, в целом, в данном изобретении может быть задействован любой способ, известный в настоящем уровне техники для тестирования конкурентного ингибирования. Таким образом, может быть видно, что ингибирование представляет собой одну из мер для определения того, ослабляет ли пробное соединение связывание α^δΗ с рецепторами меланокортина.

Под сродством связывания подразумевается способность соединения или лекарственного средства связываться с его биологической мишенью, выраженная в данном документе как Κι (нМ).

В основном, функциональная активность является мерой передачи сигнала от рецептора или мерой изменения рецептор-связанной передачи сигнала, такого как рецептор меланокортина и, в частности, МСК-1 или ЬМСК-1, при активации соединением. Рецепторы меланокортина инициируют преобразование сигнала посредством активации гетеротримерных Ο-белков. В одном аспекте рецепторы меланокортина передают сигнал через Οα_δ, который катализирует продукцию сАМР аденилатциклазой. Таким образом, определение стимуляции аденилатциклазы, такое как определение максимальной стимуляции аденилатциклазы, представляет собой одну из мер функциональной активности и является основной мерой, служащей примером в данном документе. Однако следует понимать, что альтернативные меры функциональной активности могут быть задействованы в практическом осуществлении настоящего изобретения, и они, в частности, предполагаются и включены в объем настоящего изобретения. Таким образом, в одном примере может быть измерен свободный внутриклеточный кальций, как описано и с применением способов, раскрытых в Моии£)оу, Κ.Ο., е1 а1., Ме1апосогйп гесерЮг-тейюаЮй тоЬШ/айоп о£ ш1гасе11и1аг £гее са1сшт ίη ΗΕΚ293 сейк, Рйу8ю1. Оепотюк 5:11-19 (2001), или 1<а55аск, М.и., е1 а1., Рипсйопа1 ксгеетпд о£ Ο рго1ет-соир1ей гесерЮге Ьу теакигшд шйасе11и1аг са1сшт \νί11ι а йиогексепсе ппсгор1а1е геайег, Вюто1. δс^ееη^η§ 7:233-246 (2002). Также возможно измерить активацию путем измерения продукции инозитолтрифосфата или диацилглицерина из фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата, например посредством применения радиоанализа. Еще одной мерой функциональной активности является интернализация рецептора, получаемая в результате активации регуляторных путей, например, с помощью способов, раскрытых в №ско1к, δ.Α., е1 а1., Рипсйопа1 8е1есйуку о£ те1апосогйп 4 гесерЮг рерйй

- 8 021897 апй попрерййе адотк!к: еу1йепсе Гог Ндапй кресШс сопГогшайопа1 к!а!ек, 1. РЬагт. Ехрег. ТЬегареийск 313:1281-1288 (2005). Еще одной мерой функциональной активности является обмен и скорость обмена нуклеотидов, связанных с активацией О-белкового рецептора, например, обмен СЭР (гуанозиндифосфат) на ОТР (гуанозин-трифосфат) на α субъединице О белка, который может быть измерен всевозможными средствами, включая радиоанализ с применением гуанозин 5'-(у-[³⁵§]тио)-трифосфата, как раскрыто в Маиишд, Ό.Κ., Меакигек оГ еГйсасу икшд О ргоЮтк ак епйрош!к: й1ГГегепйа1 епдадетеп! оГ О рго!ешк !ЬгоидЬ кшд1е гесер1огк, Мо1. РЬагтасо1. 62:451-452 (2002). Разработаны различные анализы на основе генов для измерения активации О-сопряженных белков, например, раскрытые в СЬеп, е! а1., А со1ойше!йс аккау Ггот теакийпд асйуайоп оГ Ок- апй Сц-соир1ей ыдпайпд раШгаук, Апа1. ВюсЬет. 226:349-354 (1995); Кеп!, Т.С., е! а1., Оеуе1ортеп1 оГ а депейс йиа1-геройег депе аккау Гог ксгеепшд Орго!еш- соир1ей гесер!огк, Вюто1 8сгеетпд 5:437-446 (2005); или Ко!агкку, К., е! а1., 1тргоуей гесер!ог депе аккаук икей !о 1йепй1у йдапйк асйпд оп огрЬап кеуеп-ЦапктетЬгапе гесер!огк, РЬагтасо1оду & Тох1со1оду 93:249-258 (2003). Колориметрический анализ СЬеп и др. адаптирован для применения при измерении активации рецептора меланокортина, как раскрыто в НгиЬу, У.Е, е! а1., Сусйс 1ас!ат αте1апосогйп апа1одиек оГ Ас-№е⁴-сус1о[Акр⁵,П-РЬе⁷,Ьук¹⁰] а-те1апосу!е-кйти1айпд Ьогтоп-(4-10)-ИН₂ \νί11ι Ьи1ку аготайс атто аайк а! рокйюп 7 кЬохк ЫдЬ аШадотк! ро!епсу апй ке1есйуйу а! кресШс те1апосогйп гесер!огк, 1. Мей. СЬет., 38:3454-3461 (1995). В целом, функциональную активность можно измерить любым способом, включая способы определения активации и/или подачи сигнала рецептором, сопряженным О-белком, и дополнительно включая способы, которые могут быть разработаны или описаны в дальнейшем. Каждый из вышеуказанных пунктов и способов, раскрытых в данном документе, включен ссылкой, как если бы был изложен полностью.

Термины лечить, проводить лечение и лечение, используемые в настоящем документе, предполагают действие, происходящее в то время, как пациент страдает от указанного заболевания или расстройства, которое уменьшает тяжесть заболевания или расстройства.

Используемое в настоящем документе выражение терапевтически эффективное количество означает количество соединения, включая пептид настоящего изобретения, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у млекопитающего, которого лечит врач или другой клиницист.

Используемое в настоящем документе выражение профилактически эффективный или предупредительный означает количество соединения, включая пептид настоящего изобретения, которое будет предупреждать или ингибировать недуг или смягчать недуг млекопитающего с медицинским состоянием, которое врач или другой клиницист пытается предупредить, ингибировать или смягчить до того, как пациент начнет страдать от указанного заболевания или расстройства.

Под циркуляторным шоком подразумевается общее медицинское состояние, при котором органы и/или ткани организма субъекта, каковой субъект может быть человеком или животным, не получают достаточного прилива крови. Циркуляторный шок включает состояния, такие как гиповолемический шок, кардиогенный шок, вазодилаторный шок и т.п. Эти состояния или дисфункции в циркуляции могут, в свою очередь, иметь различные причины, такие как бактериальная инфекция крови (септический шок или контагиозный), сильная аллергическая реакция (анафилактический шок), травма (травматический шок), сильное кровотечение или потеря крови (геморрагический шок), неврологическая дисфункция, вызывающая абнормальное расширение кровеносных сосудов (нейрогенный шок) или связанный со внутренней секрецией (эндокринный шок). Циркуляторный шок может в дальнейшем приводить к ишемии и ишемическим повреждениям органов, тканей, клеток или частей тела. После реперфузии или восстановления тока крови может иметь место травма ишемии-реперфузии, также приводящий к повреждениям органов, тканей или клеток тела.

Под воспалительным заболеванием, также иногда называемым воспалительное состояние, подразумевается заболевание или состояние, частично характеризующееся воспалительными механизмами, такими как реакции специфических Т-лимфоцитов или взаимодействия антитело-антиген, вызывающие рекрутинг воспалительных клеток и эндогенных химических веществ-медиаторов, включая, без ограничения, цитокины, каковые химические вещества-медиаторы включают, но без ограничений, одно или несколько из повышенной активности ΝΕ-κΒ, повышенной продукции ΤΝΡ-α, повышенной продукции 1Ь-1 и повышенной продукции 1Ь-6.

2.0. Клинические показания и полезность.

Композиции и способы, раскрытые в настоящем документе, можно применять как для медицинских применений, так и для содержания животных или ветеринарных применений. Как правило, способы применяют на людях, но их можно также применять на других млекопитающих. Выражение пациент обозначает особь млекопитающего, и таким образом применяется на протяжении описания и в формуле изобретения. Основные применения настоящего изобретения включают пациентов-людей, однако настоящее изобретение можно применять на лабораторных, сельскохозяйственных, обитающих в зоопарке или в дикой природе, домашних, спортивных или других животных. Клинические показания и конкретные полезности включают следующее.

- 9 021897

2.1. Воспалительные заболевания, показания, состояния и синдромы.

Пептиды, композиции и способы настоящего изобретения направлены на лечение воспалительных заболеваний и воспалительных состояний у субъекта. Существует множество воспалительных заболеваний и воспалительных состояний, которые можно лечить подобным образом. В одном аспекте воспалительное состояние является следствием заболевания, включая форму артрита, включая, без ограничения, остеоартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, подагру и псевдоподагру, ювенильный идиопатический артрит, болезнь Стилла и анкилозирующий спондилит, а также артрит на фоне других заболеваний, такой как артрит на фоне красной волчанки, пурпуры Шенлейна-Геноха, псориазного артрита, реактивного артрита, гемахроматоза, гепатита, гранулематоза Вегенера, васкулитного синдрома, болезни Лайма, семейной средиземноморской лихорадки, гипериммуноглобулинемии Ό с периодической лихорадкой, периодического синдрома, связанного с ΤΝΡ-рецептором, и воспалительного заболевания кишечника, включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит. В другом аспекте воспалительное состояние является следствием заболевания, включая форму воспалительного заболевания кишечника, такого как болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, коллагеновый колит, лимфоцитарный колит, ишемический колит, колит отключенной толстой кишки, синдром Бехчета, инфекционный колит и неопределенный колит. В другом аспекте воспалительное состояние является следствием аутоиммунного заболевания, включая, без ограничения, системные синдромы, такие как системная красная волчанка, синдром Шегрена, склеродермия, ревматоидный артрит и полимиозит, или синдром, поражающий только локальную систему тела, такую как эндокринная система (сахарный диабет типа 1, зоб Хашимото, болезнь Аддисона и т.п.), дерматологическая система (обыкновенная пузырчатка), гематологическая система (аутоиммунная гемолитическая анемия) или нервная система (рассеянный склероз). Таким образом, аутоиммунные заболевания включают, в дополнение к общим синдромам, обсужденным выше, такие заболевания и состояния, как острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, анкилозирующий спондилит, антифосфолипидный синдром, гипопластическая анемия, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит, глютеновая энтеропатия, болезнь Крона, гестационный пемфигоид, синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром Гиейна-Барре, хронический лимфоматозный тиреоидит Хасимото, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, болезнь Кавасаки, красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани, рассеянный склероз, тяжелая миастения, опсоклонус-миоклонус синдром, неврит зрительного нерва, болезнь Галля-Орда, пемфигус, злокачественное малокровие, первичный билиарный цирроз, болезнь Рейтера, синдром Шегрена, синдром Такаясу, артериит височных артерий, аутоиммунная гемолитическая анемия и гранулематоз Вегенера.

В другом аспекте воспалительное состояние является следствием или связано с хроническим обструктивным заболеванием легких (СОРЭ). также известным как хроническая непроходимость дыхательных путей, включая, без ограничения, заболевания, характеризуемые патологическим ограничением потока воздуха в дыхательных путях, которое не полностью обратимо, такие как, например, хронический бронхит, эмфизема, пневмокониоз, легочные новообразования и другие легочные расстройства. Другие воспалительные состояния включают заболевания и расстройства верхних и нижних дыхательных путей, такие как аллергическая астма, неаллергическая астма, аллергический ринит, вазомоторный ринит, аллергический конъюнктивит, неаллергический конъюнктивит и т.п., а также заболевания дыхательных путей, связанные с внешними токсинами или веществами, такие как различные формы пневмокониоза (пневмокониоз шахтеров, асбестоз, силикоз, бокситный фиброз, бериллиоз или сидероз), биссиноз или экзогенный аллергический альвеолит (легкое фермера или легкое птицевода). Другие легочные заболевания, включая воспалительное состояние, включают синдром острой дыхательной недостаточности. Пептиды и композиции настоящего изобретения имеют конкретную полезность для лечение состояний, при которых глюкокортикоиды или неэффективны, или неполноценны для осуществления необходимого фармакологического ответа, таких как СОРЭ, астма курильщиков и другие состояния, характеризуемые, в целом или частично, накоплением эозинофилов в легком, нейтрофильной инфильтрацией и активацией, рекрутментом и активацией альвеолярных макрофагов, экспрессией в эпителиальных клетках 1Ь-8 или повышенной экспрессией ΤΝΡ-α. Для расстройств дыхательных путей или легочных расстройств в одном аспекте пептиды настоящего изобретения доставляют системно; в другом аспекте пептиды настоящего изобретения доставляют локально, как, например, ингаляционным введением.

В еще одном аспекте воспалительное состояние является следствием или связано с некоторой формой состояния или синдрома, связанного с трансплантацией, такого как болезнь трансплантат против хозяина, сверхострое отторжение, острое отторжение или хроническое отторжение. Болезнь трансплантат против хозяина является обычным осложнением аллогенной трансплантации костного мозга, но может также наблюдаться при других трансплантациях, в частности тех, где в трансплантате присутствуют Т-клетки или в качестве контаминантов, или умышленно введенные. Сверхострое, острое или хроническое отторжение может наблюдаться у соматических органов, таких как почки, печень, поджелудочная железа, селезёнка, матка, сердце или легкие, а также при трансплантации кости, роговицы, лица, руки, полового члена или кожи. В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию, включающую один или несколько из пептидов настоящего изобретения, дают профилактически для ограничения или предупреждения состояния или синдрома, связанного с трансплантацией, как, например,

- 10 021897 непосредственно перед, во время или после трансплантации соматической жидкости, органа или части. В другом варианте осуществления транслантируемую соматическую жидкость, орган или часть заливают раствором фармацевтической композиции, включающей один или несколько из пептидов настоящего изобретения. В еще одном варианте осуществления один или несколько из пептидов настоящего изобретения вводят совместно с, в сочетании с или последовательно с одним или несколькими другими средствами от отторжения трансплантата, такими как ингибиторы кальциневрина, включая циклоспорин или такролимус, ингибиторы тТОК, включая сиролимус или эверолимус, антипролиферативные средства, включая азатиоприн или микофеноловую кислоту, кортикостероиды, включая преднизолон или гидрокортизон, антитела, такие как моноклональные антитела к рецептору ΓΕ-2Κα, базиликсимаб или даклизумаб, или поликлональные антитела к Т-клеткам, такие как антитимоцитарный глобулин или антилимфоцитарный глобулин.

2.2. Фиброзные и склеротические заболевания, показания, состояния и синдромы.

Пептиды, композиции и способы настоящего изобретения направлены на лечение фиброзных и склеротических заболеваний, показаний, состояний и синдромов у субъекта. Существует множество фиброзных и склеротических заболеваний, показаний, состояний и синдромов, которые можно лечить подобным образом. Фиброзные и склеротические заболевания, показания, состояния и синдромы часто включают воспалительный компонент, и, таким образом, многие также можно отнести к категории воспалительного заболевания или состояния, и они перечислены выше в разделе 2.1. Фиброзные и склеротические заболевания и состояния, в дополнение к включающим воспалительный компонент, могут также быть идиопатическими, токсическими, наследственными и/или фармакологически-индуцированными расстройствами. В основном фиброзные расстройства характеризуются избыточным продуцированием внеклеточного матрикса, прежде всего коллагена типа I, что может приводить к потере органом своей функции. Полагают, без желания быть связанным теорией, что агонизм МСК-1 может приводить к супрессии синтеза коллагена, индуцированного трансформирующим фактором роста-βι, в фибробластах кожи человека, таким образом обеспечивая терапевтическую и/или профилактическую эффективность в отношении фиброзных и склеротических заболеваний, показаний, состояний и синдромов. Типичные фиброзные и склеротические заболевания и состояния, которые можно лечить подобным образом, включают, но без ограничений, очаговую склеродермию, системный склероз, склеродермию кожи при болезни трансплантат против хозяина, идиопатический легочный фиброз, индуцированный блеомицином легочный фиброз, индуцированную циклоспорином нефропатию, цирроз печени, гипертрофические рубцы, келоиды и т.п.

2.3. Заболевания, связанные с повышенной экспрессией цитокина, и связанные заболевания, показания, состояния и синдромы.

Экспрессия различных цитокинов повышается во время воспалительного процесса, включая воспалительный процесс на фоне циркуляторного шока, ишемии, реперфузионного повреждения и т.п. ΤΝΡ-α является плейотропным цитокином, который вырабатывается преимущественно макрофагами, а также другими типами клеток. Другие цитокины, которые повышаются во время воспалительного процесса, включая воспалительный процесс на фоне циркуляторного шока, ишемии, реперфузионного повреждения и т.п., включают ГН и ГЬ-б. Несмотря на то что цитокины, такие как ΤΝΡ-α, обладают положительными эффектами во многих случаях, значительно повышенные уровни, такие как на фоне циркуляторного шока, ишемии, реперфузионного повреждения и т.п., могут обладать патологическими эффектами. В одном аспекте реперфузия гипоксических или ишемических тканей, как, например, на фоне циркуляторного шока, приводит к воспалительным ответам, включая повышенную экспрессию цитокина.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способы применения одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения для снижения продуцирования и экспрессии провоспалительных цитокинов, включая снижение продуцирования и экспрессии провоспалительных цитокинов на фоне циркуляторного шока, ишемии, реперфузионного повреждения и т.п. Снижение продуцирования и экспрессии провоспалительных цитокинов, включая, без ограничения, один или несколько из ΤΝΡ-α, ΣΕ-1 и [И-б, наблюдается немедленно или в течение короткого периода времени после введения композиции, содержащей один или несколько из пептидов настоящего изобретения, предпочтительно в течение по меньшей мере приблизительно 40 мин после введения, предпочтительнее в течение 1-20 мин, предпочтительнее в течение 1-15 мин и наиболее предпочтительно в течение приблизительно 1-10 мин.

В связанном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способы применения одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения для повышения продуцирования и экспрессии противовоспалительных цитокинов. Повышение продуцирования и экспрессии противовоспалительных цитокинов, включая, без ограничения, ΣΕ-10, наблюдается немедленно или в течение короткого периода времени после введения композиции, содержащей один или несколько из пептидов настоящего изобретения, предпочтительно в течение по меньшей мере приблизительно 40 мин после введения, предпочтительнее в течение 1-20 мин, предпочтительнее в течение 1-15 мин и наиболее предпочтительно в течение приблизительно 1-10 мин.

- 11 021897

2.4. Дерматологические заболевания, показания, состояния и синдромы.

Пептиды, композиции и способы настоящего изобретения дополнительно направлены на лечение дерматологических и косметических заболеваний, показаний, состояний и синдромов. В одном аспекте пептиды и композиции настоящего изобретения являются агонистами МСК-1, которые стимулируют меланоциты и родственные клетки к повышению уровня меланина в коже. При повышении уровня меланина в коже обеспечивается защита от ультрафиолетового излучения (ИУК) и солнечного света, включая защиту от фототоксичности и фотосенсибилизации кожи, вызванных ИУК, солнцем и светом.

В одном аспекте пептиды, композиции и способы настоящего изобретения можно использовать для профилактического и/или терапевтического лечения кожных заболеваний, показаний, состояний и синдромов, таких как обыкновенные угри (обычно называемые угри), атопический дерматит (обычно называемый эндогенная экзема или экзема), световая полиморфная сыпь, псориаз, розовые угри, себорейная экзема, витилиго, порфирия, поздняя порфирия кожи, эритропоэтическая протопорфирия, солнечная крапивница, пигментная крапивница или пигментная ксеродерма. В другом аспекте пептиды, композиции и способы настоящего изобретения можно использовать для предупреждения, ограничения или лечения светочувствительных или реагирующих на свет вирусных инфекций, таких как вирус простого герпеса (обычно называемый герпетическая лихорадка и генитальный герпес в зависимости от места инфекции), вирус папилломы человека и вирус опоясывающего лишая. В другом аспекте пептиды, композиции и способы настоящего изобретения можно использовать для предупреждения, ограничения или лечения форм рака кожи, включая применение в предраковых состояниях и включая применение при старческом кератозе, базалиоме, меланоме или плоскоклеточном раке. В другом аспекте пептиды, композиции и способы настоящего изобретения можно использовать для предупреждения или ограничения отрицательных воздействий различных терапий, включая фототерапии, такие как фотодинамическая терапия. В еще одном аспекте пептиды, композиции и способы настоящего изобретения можно использовать для стимулирования загара, снижения седения волос или подобных и связанных целей, которые связаны с повышенным продуцированием меланина.

Пептиды настоящего изобретения можно вводить любым из множества способов, включая нанесение непосредственно на кожу, как, например, с помощью масел, мазей, кремов, гелей, бальзамов и т.п., или системным введением, включая посредством имплантатов, таких как подкожные растворяющиеся имплантаты.

2.5. Формы рака, чувствительные к цитокинам и/или факторам роста.

Сообщается, что определенные формы рака, такие как мезотелиома, являются очень чувствительными к влияниям цитокинов и факторов роста, стимулирующим рост, и могут быть излечимы с помощью пептидов, избирательных в отношении МСК-1. Сапата, А., е1 а1., АнЮсппе шЫЪЬоту 1пйиепсе5 о£ а-те1апосу1е-5Йти1акп§ Ьогтоие ίη таПдпаШ р1еига1 текоШеЬота, ί. Ьеикос. Бю1. 75:253-259 (2004). Формы рака, которые можно излечить подобным образом, включают мезотелиому плевры, известную экспрессией тКНА для МСК-1 и рецепторный белок, а также другие опухоли, экспрессирующие МСК-1, включая без ограничения аденокарциному, такую как аденокарцинома легкого.

2.6. Глазные заболевания, показания, состояния и синдромы.

Существует множество глазных заболеваний, показаний, состояний и синдромов, характеризуемых воспалением, включая, без ограничения, повышенное продуцирование цитокинов. Один пример представляет собой синдром сухого глаза, глазное заболевание, поражающее приблизительно 10-20% популяции. Это заболевание постепенно поражает все больший процент популяции по мере ее старения, при этом большинство из этих пациентов - женщины. К тому же практически каждый ощущает раздражение глаз или симптомы и/или признаки сухого глаза как состояние время от времени при определенных обстоятельствах, таких как продолжительная перегрузка зрения (например, работа за компьютером), нахождение в сухой окружающей среде, применение медикаментов, приводящих к высушиванию глаз и т.д. У индивидуумов, страдающих от сухого глаза, защитный слой слез, который обычно защищает поверхность глаза, нарушен вследствие недостаточного или нездорового продуцирования одного или нескольких компонентов слезы. Это может привести к обнажению поверхности глаза, в конце концов способствуя обезвоживанию и повреждению поверхностных клеток. Признаки и симптомы сухого глаза включают, но без ограничений, кератит, окрашивание конъюнктивы и роговицы, покраснение, расплывчатое зрение, сниженное время разрыва слезной пленки, сниженное продуцирование слезы, объем слезы и ток слезы, повышенную красноту конъюнктивы, избыток инородных веществ в слезной пленке, сухость глаза, песок в глазах, жжение глаз, ощущение наличия инородного тела в глазе, избыточное слезоотделение, светобоязнь, острую боль в глазах, ухудшение рефракции, чувствительность глаз и раздражение глаз. Пациенты могут ощущать один или несколько из этих симптомов. Реакция избыточного слезоотделения может казаться нелогичной, но это естественная рефлекторная реакция на раздражение и ощущение наличия инородного тела, вызванных сухим глазом. Некоторые пациенты могут также ощущать глазной зуд из-за сочетания глазной аллергии и симптомов сухого глаза.

Существует много возможных переменных, которые могут влиять на признаки или симптомы сухого глаза у пациента, включая уровни циркулирующих гормонов, различные аутоиммунные заболевания (например, синдром Шегрена и системная красная волчанка), глазные операции, включая РКК или

- 12 021897

ЬЛ§1К, многие лекарства, условия окружающей среды, перегрузку зрения, такую как использование компьютера, утомляемость глаз, ношение контактных линз и механические воздействия, такие как чувствительность роговицы, частичное закрытие века, аномалии поверхности (например, птеригий) и аномалии века (например, птоз, энтропион/эктропион, пингвекула). Окружающие условия с низкой влажностью, подобные тем, что вызывают обезвоживание, могут обострять или вызывать симптомы сухого глаза, как, например, сидение в машине с включенным обогревателем или проживание в сухой климатической зоне. К тому же, обострять симптомы может перегрузка зрения. Задачи, которые могут значительно влиять на симптомы, включают просмотр ТВ или использование компьютера в течение длительных периодов времени, при которых снижается частота моргания.

Увеит - заболевание глаза, включающее воспаление среднего слоя или сосудистой оболочки глаза, и может также пониматься, как включающее любой воспалительный процесс с вовлечением внутренней части глаза. Увеит включает переднюю, промежуточную, заднюю и панувеитную формы, с преобладанием случаев увеита передних по расположению, включая воспаление радужки и передней камеры. Это состояние может наблюдаться как единичный эпизод и исчезать при соответствующем лечении, или может принимать периодический или хронический характер. Симптомы включают покраснение глаза, инъекцию конъюнктивы, боль и снижение зрения. Признаки включают расширенные цилиарные сосуды, наличие клеток и помутнения в передней камере и роговичные отложения на задней поверхности роговицы. Промежуточный увеит включает воспаление и наличие воспалительных клеток в полости стекловидного тела, а задний увеит включает воспаление сетчатки и собственно сосудистой оболочки. Увеит может развиваться на фоне любого из множества заболеваний и расстройств, включая острую заднюю многочаговую плакоидную пигментную эпителиопатию, анкилозирующий спондилит, болезнь Бехчета, дробьевидную хориоретинопатию, бруцеллёз, простой герпес, опоясывающий лишай, воспалительное заболевание кишечника, ювенильный ревматоидный артрит, болезнь Кавасаки, лептоспироз, болезнь Лайма, рассеянный склероз, псориазный артрит, болезнь Рейтера, саркоидоз, сифилис, системную красную волчанку, токсокароз, токсоплазмоз, туберкулёз, синдром Фогта-Коянаги-Харада, болезнь Уиппла или узелковый полиартериит.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способы применения одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения для лечения любого из вышеизложенных глазных заболеваний, показаний, состояний и синдромов. Такое лечение может включать лечение с помощью глазных капель, мазей, гелей, примочек, имплантов, тампонов или других средств и способов доставки одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения к поверхности глаза.

2.7. Ишемия и связанные заболевания, показания, состояния и синдромы.

Ишемия относится к любому снижению или остановке в кровоснабжении любого соматического органа, ткани, клетки или части, в частности, при котором такое снижение или остановка приводит или вероятно приведет к ишемическому повреждению в соматическом органе, ткани, клетке или части. Ишемический приступ относится к любому временному или постоянному периоду ишемии. Ишемия может быть следствием любого сужения или закупорки сосудистой сети или может быть следствием циркуляторного шока, такого как геморрагический шок, гиповолемический шок или тому подобное. Снижение или недостаточность тока крови приводит к снижению или недостатку кислорода в пораженной части организма, и может также приводить к повышению химических веществ-медиаторов воспалительного заболевания, таких как различные цитокины и другие вещества. Во время определенных хирургических вмешательств, таких как хирургия сердца и трансплантация органа, ток крови временно останавливают и затем возобновляют (реперфузия), что приводит к ишемически-реперфузионному повреждению. Во время сердечного приступа кровь, которая снабжает сердце, останавливается, также приводя к ишемии, которая может развиться в инфаркт. Современное лечение для ослабления сердечных приступов требует реперфузии ишемического участка сердца, как, например, с применением тромболитических лекарственных средств или коронарной ангиопластики.

Настоящее изобретение имеет конкретное применение в предупреждении повреждений вследствие почечной ишемии, включая повреждение легкого на фоне почечной ишемии, предупреждение или ограничение ишемических повреждений сердца в связи с инфарктом миокарда, предупреждение или ограничение ишемический повреждений мозга в связи с сердечно-сосудистыми повреждениями, включая, без ограничения, инфаркт миокарда, инсульт или тому подобное. Нейропротекция обеспечивается введением композиции настоящего изобретения пациенту с ишемией или инсультом головного мозга, в частности пациентам, которые при этом страдают гипотензией. Настоящее изобретение имеет дополнительное конкретное применение в предупреждении или ограничении ишемического повреждения органа при трансплантации органов, включая трансплантацию сердца, почки, печени, легких, поджелудочной железы или тонкого кишечника. В одном аспекте фармацевтическая композиция настоящего изобретения может использоваться для перфузии трансплантируемого органа, причем перфузия может быть до, во время или после трансплантации органа.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способы применения одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения для защиты сердца, мозга или других органов пациента от повреждения, вызванного ишемией. Защитный эффект от ишемии наблюдается немедленно

- 13 021897 или в течение короткого периода времени после введения композиции, содержащей один или несколько из пептидов настоящего изобретения, предпочтительно в течение по меньшей мере приблизительно 40 мин после введения, предпочтительнее в течение 1-20 мин, предпочтительнее в течение 1-15 мин и наиболее предпочтительно в течение приблизительно 1-10 мин.

Ишемия может также является следствием любого из множества заболеваний или состояний, и в одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способы применения одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения для защиты органов пациента от повреждения вследствие ишемии, причем ишемия вызывается заболеванием или состоянием. Такое заболевание или состояние может включать, в качестве примера и без ограничения, атеросклеротические заболевания, такие как атеросклеротические бляшки с тромбозом, эмболию из-за сердца или из-за кровеносных сосудов из любого органа, вазоспазм, гипотензию вследствие сердечного заболевания, гипотензию вследствие системного заболевания, включая инфекционные или аллергические реакции, или гипотензию вследствие введения, проглатывания или другого попадания одного или несколько токсических соединений или лекарственных средств. Ишемия может также быть вторичной ишемией, и в другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способы применения одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения для защиты органов пациента от повреждения вследствие вторичной ишемии. Такая вторичная ишемия может быть на фоне заболевания или состояния, такого как сахарный диабет, гиперлипемия, гиперлипопротеинемия, дислипидемия, болезнь Бюргера, также называемая облитерирующий тромбангиит, синдром Такаясу, артериит височных артерий, болезнь Кавасаки, также называемая синдром лимфоузла, болезнь кожнослизистых узлов, детский полиартериит, сердечно-сосудистый сифилис и различных заболеваний и расстройств соединительной ткани.

2.8. Ишемически-реперфузионное повреждение и связанные заболевания, показания, состояния и синдромы.

Ишемия-реперфузия представляет собой прекращение тока крови в соматической ткани и последующее, и часто внезапное, возобновление тока крови в ткани. Несмотря на то что возобновление тока крови после ишемии является необходимым для сохранения функциональной ткани, известно, что реперфузия сама по себе является опасной для ткани. Как ишемия, так и реперфузия известны как важные факторы некроза тканей. Различные механизмы, очевидно, являются причиной возникновения повреждения ткани, связанного с ишемически-реперфузионным повреждением.

Описаны различные способы ограничения реперфузионного повреждения, как, например, индуцированная гипотермия, контролируемая реперфузия и ишемическое прекондиционирование. Индуцированная гипотермия представляет собой вызывание умеренной гипотермии, предполагающей подавление многих химических реакций, связанных с реперфузионным повреждением. Контролируемая реперфузия относится к контролированию начального периода реперфузии путем реперфузии ткани при низком давлении с применением крови, которая была модифицирована с тем, чтобы быть гиперосмолярной, щелочной и обогащенной субстратом. Ишемическое прекондиционирование представляет собой целенаправленное вызывание коротких ишемических приступов с получением защитного эффекта путем замедления клеточного метаболизма во время более длительного ишемического приступа. Хотя эти терапии могут быть полезны в хирургических условиях (например, перед или после запланированной операции на сердце), они не возможны в условиях неотложной помощи.

Настоящее изобретение имеет конкретное применение при предупреждении или ограничении тяжести почечного реперфузионного повреждения, включая легочное повреждение на фоне почечной реперфузии, предупреждении или ограничении реперфузионных повреждений сердца в связи с инфарктом миокарда, предупреждении или ограничении реперфузионных повреждений мозга в связи с сердечнососудистым повреждением, включая, без ограничения, инфаркт миокарда, инсульт или тому подобное. Настоящее изобретение имеет дополнительное конкретное применение при предупреждении или ограничении реперфузионного повреждения органа при трансплантации органов, включая трансплантацию сердца, почки, печени, легких, поджелудочной железы или тонкого кишечника. В одном аспекте фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно использовать для перфузии трансплантируемого органа, причем перфузия может быть до, во время или после трансплантации органа.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способы применения одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения для защиты сердца, мозга или других органов пациента от повреждения, вызванного ишемически-реперфузионным повреждением, включая повреждение, вызванное реперфузией, или во время реперфузии. Защитный эффект от ишемическиреперфузионного повреждения наблюдается немедленно или в течение короткого периода времени после введения композиции, содержащей один или несколько из пептидов настоящего изобретения, предпочтительно в течение по меньшей мере приблизительно 40 мин после введения, предпочтительнее в течение 1-20 мин, предпочтительнее в течение 1-15 мин и наиболее предпочтительно в течение приблизительно 1-10 мин.

2.9. Циркуляторный шок и связанные заболевания, показания, состояния и синдромы.

Пептиды, композиции и способы настоящего изобретения можно задействовать для лечения циркуляторного шока у субъекта. Композиции и способы, приведенные в настоящем документе, можно задей- 14 021897 ствовать для лечения шока I степени, шока II степени или шока III степени. В одном конкретном варианте осуществления способы настоящего изобретения применяют для лечения начальной стадии шока, причем начальная стадия шока характеризуется недостаточностью сердечного выброса для удовлетворения метаболических потребностей организма, но в остальном не достаточно низкая с тем, чтобы давать выраженные симптомы. Пациент может быть беспокойным и тревожным, с учащенным дыханием.

Под шоком I степени, также иногда называемой компенсированный шок или непрогрессирующий шок, подразумевают состояние, которое наблюдается, когда тело определяет пониженный ток крови или перфузию и начинает активировать один или несколько различных реакционных механизмов для восстановления перфузии или прямого тока крови к наиболее жизненно важным органам организма. Шок I степени может быть бессимптомным, но может также включать, но без ограничений, симптомы, такие как низкий ток крови или перфузию, быструю или ускоренную частоту сердечных сокращений, неглубокое или неравномерное дыхание, гипотензию, гипертензию, бледность и цианоз.

Под шоком II степени, также иногда называемым декомпенсированный шок или прогрессирующий шок, подразумевают состояние, которое наблюдается, когда компенсаторные механизмы организма начинают ослабевать и перфузия органа не может быть восстановлена до нормальной или поддерживаемой. Симптомы шока II степени включают, но без ограничений, спутанность сознания, тревогу, дезориентацию и другие нарушения психики, указывающие на недостаточность кислорода в мозге, боли в груди, ускоренную частоту сердечных сокращений, олигурию, множественную органную дисфункцию, падение кровяного давления (гипотензия), быстрое дыхание, слабость и расширение зрачка.

Под шоком III степени, также иногда называемой необратимый шок, подразумевают состояние, которое наблюдается после того, как состояние сниженной перфузии или тока крови продолжалось до такого предела, что органы и ткани организма поражены необратимо. Такие симптомы включают, но без ограничений, полиорганную недостаточность, почечную недостаточность, кому, депонирование крови в конечностях и смерть.

Настоящее изобретение обеспечивает композиции для применения и способы лечения или предупреждения геморрагического шока у пациента, включающие введение композиции, включающей один или несколько из пептидов настоящего изобретения, пациенту, диагностированному, как страдающему от кровопотери. Кровопотеря может, но не обязательно, измеряться как процентная доля объема крови субъекта, как, например, кровопотеря более приблизительно 15% общего объема крови или более 20, 25, 30, 35, 40 или 50% общего объема субъекта. Альтернативно, кровопотеря может, но не обязательно, измеряться на основании падения объема крови в любом количестве, достаточном для вызывания геморрагического шока у конкретного субъекта, как, например, потеря приблизительно 750 мл, 1000 мл, приблизительно 1500 мл, или приблизительно 2000 мл, или больше у человека-субъекта. Кровопотеря может также измеряться на основании падения систолического давления крови, как, например, падение систолического давления крови, которое ниже на приблизительно 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 или более 100 мм рт. ст., чем нормальное систолическое давление крови субъекта. В частных вариантах осуществления субъект подвергается или подвергся медицинской процедуре, такой как, без ограничения, операция, переливание крови или рождение ребенка. В других конкретных вариантах осуществления субъект пострадал от травматического повреждения, такого как, но без ограничения, полученного в результате дорожно-транспортного происшествия, производственной травмы или огнестрельного ранения.

В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения композиции и способы применяют для лечения кардиогенного шока, гиповолемического шока и вазодилаторного шока, каждый из которых может быть любой из вышеупомянутых степеней шока. В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения способы применяют для лечения кардиогенного шока. Кардиогенный шок представляет собой, в общих чертах, низкий ток крови или перфузию, вызываемые нарушением функции сердца, при которой сердце не прокачивает достаточное количество крови. Причины могут включать любое состояние, препятствующее наполнению или опустошению желудочков, такое как, но без ограничения, эмболия, ишемия, регургитация и недостаточность клапана. В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения способы применяют для лечения вазодилаторного шока. Вазодилаторный шок вызывается сильным расширением вен или артерий, что приводит к недостаточному току крови. Несколько известных причин способствуют вазодилаторному шоку, включая, но без ограничения, травму головного мозга, токсичность лекарственного средства или яда, анафилаксию, печеночную недостаточность, бактериемию и сепсис. В другом более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения способы применяют для лечения шока вследствие сепсиса или бактериемии. В еще более конкретном варианте осуществления композиции и способы применяют для лечения септического шока или бактериемийного шока степени I, II или III. В еще одном варианте осуществления композиции и способы настоящего изобретения применяют для лечения гиповолемического шока. Гиповолемический шок представляет собой, в общих чертах, сниженный внутрисосудистый объем, причем снижение внутрисосудистого объема может быть относительным или абсолютным. Кровопотеря в результате состояний, таких как, но без ограничения, язвы, желудочно-кишечное повреждение, травма, несчастные случаи, операция и аневризма, может являться причиной гиповолемического шока; но потеря других жидкостей организма может также вызывать гиповолемический шок. Например, потеря почечной жид- 15 021897 кости, потеря внутрисосудистой жидкости, потеря воды или другой перитонеальной жидкости могут содействовать гиповолемическому шоку. В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения композиции и способы, включающие введение одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения, применяют для лечения гиповолемического шока. В еще более конкретном варианте осуществления композиции и способы применяют для лечения гиповолемического шока степени I, степени II или степени III.

Циркуляторный шок, включая геморрагический шок, может также быть следствием частично контролируемого или неконтролируемого кровотечения в одном или нескольких внутренних органах или сосудах пациента. Кровотечение может быть следствием любой причины, включая, к примеру, разорванную аневризму, рассеченную аорту, язву, травму или другое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых случаях пациент проявляет признаки циркуляторного шока или гиповолемии, которые могут включать гипотензию, но источник внутреннего кровотечения неизвестен.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способы применения одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения для защиты сердца, мозга или других органов пациента от повреждения, вызванного циркуляторным шоком. Защитный эффект от циркуляторного шока наблюдается немедленно или в течение короткого периода времени после введения композиции, содержащей один или несколько из пептидов настоящего изобретения, предпочтительно в течение по меньшей мере приблизительно 40 мин после введения, предпочтительнее в течение 1-20 мин, предпочтительнее в течение 1-15 мин и наиболее предпочтительно в течение приблизительно 1-10 мин.

2.10. Направленная визуализация и цитотоксическая терапия меланомы и других показаний.

Пептиды, композиции и способы настоящего изобретения можно использовать для визуализации меланомы и других форм рака, или заболеваний, или состояний, характеризуемых, отчасти, относительно высокой экспрессией МСР-1, как, например, диагностической визуализацией с применением радионуклида в комбинации с пептидом настоящего изобретения. Для диагностической визуализации, как правило, пептид настоящего изобретения связывается с радионуклидом с применением линкера, такого как сшивающее средство, которое соединяет пептид настоящего изобретения с радионуклидом. Радионуклид представляет собой предпочтительно гамма-излучатель, который может быть визуализирован с помощью гамма-детектора или камеры, такой как однофотонная эмиссионная компьютерная томография, или представляет собой излучатель позитронов, который может быть визуализирован с помощью позитрон-эмиссионной томографии. Г амма-излучатели, которые можно использовать подобным образом, включают, среди прочих, ^99тТс, ^Π1Ση, ^Ι2;Ί и ⁶⁷Са. Излучатели позитронов, которые можно использовать подобным образом, включают С, Ν, О и Р.

В связанном аспекте пептиды, композиции и способы настоящего изобретения можно использовать для цитотоксической терапии меланомы, других форм рака, или заболеваний, или состояний, характеризуемых, отчасти, относительно высокой экспрессией МСР-1, как, например, использование химиотерапевтического средства, включающего токсины, или средство лучевой терапии, в комбинации с пептидом настоящего изобретения. Химиотерапевтические средства включают любое противоопухолевое лекарственное средство или химическое вещество, как, например, алкилирующие средства, антиметаболиты, антрациклины, растительные алкалоиды, ингибиторы топоизомеразы и другие противоопухолевые средства. Неограничивающие примеры алкилирующих средств включают цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил и ифосфамид; примеры антиметаболитов включают азатиоприн и меркаптопурин; примеры антрациклинов включают даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, валрубицин и митоксантрон; примеры растительных алкалоидов включают алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, винорелбин и виндезин, и таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел; примеры ингибиторов топоизомеразы включают камптотецины, такие как иринотекан и топотекан, и топоизомеразы II типа, такие как амсакрин, этопозид, этопозид фосфат и тенипозид. Однако также можно применять любое средство, подходящее для применения в направленной цитотоксической терапии. Неограничивающие примеры средств лучевой терапии, которые можно использовать подобным образом, включают, среди прочих ¹³¹Σ, ¹²⁵ф ²¹¹Λΐ, ¹⁸⁶Ре, ¹⁸⁸Ре, ⁹⁰Υ, ¹⁵³8т, ²¹²Βί и ³²Р.

Средства диагностической визуализации или цитотоксической терапии могут быть введены в состав пептида настоящего изобретения, например, как применение, среди прочих, ^ПС, ¹³Ν, ¹⁵О, вместо нерадиоактивных изотопов; могут быть непосредственно связаны с пептидом настоящего изобретения, как, например, галогенизацией или другими способами прямого комплексообразования; или могут быть опосредованно связаны с пептидом настоящего изобретения, например конъюгацией посредством линкера или хелатирующего фрагмента. Линкеры хорошо известны в настоящем уровне техники и включают, но без ограничений, химически-связанные конъюгаты, включающие по меньшей мере одну дисульфидную связь, тиоэфирную связь или ковалентную связь между свободными реакционными группами. Иллюстративные сшивающие и конъюгирующие реагенты раскрыты, среди прочих, в патентах США № 7169603, 7820164 и 5443816 и публикации США № 2009/0297444, включенных в настоящий документ посредством ссылки.

- 16 021897

3.0. Комбинированная терапия для определенных показаний.

Пептиды, композиции и способы настоящего изобретения можно применять для лечения любого из вышеизложенных заболеваний, показаний, состояний или синдромов, или любого заболевания, показания, состояния или синдрома, которое является опосредованным МСВ-1 или восприимчивым к МСВ-1, путем введения в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтически активными соединениями. Такое комбинированное введение можно осуществлять с помощью единой лекарственной формы, включающей как пептид настоящего изобретения, так и еще одно другое фармацевтически активное соединение, причем такая единая лекарственная форма включает таблетку, капсулу, аэрозоль, порошок для ингаляции, инъекционную жидкость или тому подобное. Альтернативно, комбинированное введение можно осуществлять с помощью введения двух различных лекарственных форм, при этом одна лекарственная форма содержит пептид настоящего изобретения, и другая лекарственная форма включает другое фармацевтически активное соединение. В этом случае лекарственные формы могут быть одинаковыми или различными. Выражение совместно вводить указывает, что каждое по меньшей мере из двух соединений в комбинированной терапии вводят во временном интервале, где соответствующие периоды биологической активности или эффектов перекрываются. Таким образом, выражение включает последовательное, а также одновременное введение соединений, где одно соединение представляет собой один или несколько из пептидов настоящего изобретения. Если совместно вводят более одного соединения, пути введения двух или больше соединений не должны быть одинаковыми. Без намерения ограничить комбинированные терапии, далее приводятся примеры определенных комбинированных терапий, которые можно использовать.

3.1. Комбинированная терапия с противовоспалительными средствами.

Для лечения связанных с воспалением заболеваний, показаний, состояний и синдромов пептиды настоящего изобретения можно применять в комбинированной терапии, включая посредством совместного введения, с одним или несколькими противовоспалительными средствами. Один класс противовоспалительного средства представляет собой глюкокортикоиды, включая, но без ограничения, кортизон, включая кортизона ацетат, гидрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, беклометазон, преднизон, флудрокортизона ацетат, дезоксикортикостерона ацетат и альдостерон. Другие противовоспалительные средства, которые можно применять в комбинированной терапии, включая посредством совместного введения, включают аспирин, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (ΝδΑΙΌ) (такие как ибупрофен и напроксин), ингибиторы ΤΝΕ-α (такие как тенидап и рапамицин или их производные) или антагонисты ΤΝΕ-α (например, инфликсимаб, ОКТ384), ингибиторы циклооксигеназы (т.е. ингибиторы СОХ-1 и/или СОХ-2, такие как Напроксен® или Се1еЬтех®), агонисты/антагонисты СТЬА4-1§, антагонисты СЭ40-лиганда, ингибиторы ΙΜΡΌΗ, такой как микофенолат (Се11Сер1®), антагонисты интегрина, антагонисты альфа-4 бета-7 интегрина, ингибиторы клеточной адгезии, антагонисты гамма-интерферона, 1САМ-1, ингибиторы синтеза простагландина, будесонид, клофазимин, ингибиторы р38 митоген-активируемой протеинкиназы, ингибиторы протеинтирозинкиназы (РТК), ингибиторы ΙΚΚ, терапии для лечения синдрома раздраженного кишечника (например, 2е1тас® и Мах1-К® вещества, открывающие каналы, такие как раскрытые в патенте США № 6184231), или другие ингибиторы ΝΕ-кВ, такие как кортикостероиды, калфостин, ί','δΑΙΌ, 4-замещенный имидазо[1,2-а]хиноксалины, раскрытые в патенте США № 4200750; интерлейкин-10, салицилаты, оксид азота и другие иммунодепрессанты; и ингибиторы ядерной транслокации, такие как деоксиспергуалин (ΌδΟ).

3.2. Комбинированная терапия с ингибиторами фосфодиэстеразы.

Для определенных применений и показаний желательно повысить продуцирование и поддерживать уровни циклического аденозин 3',5'-монофосфата (сАМР), нуклеотидного посредника, связанного с активностью клеток воспаления. Пептиды настоящего изобретения повышают внутриклеточные уровни сАМР и могут совместно вводиться с соединениями или веществами, ингибирующими разрушение сАМР. сАМР гидролизуется в неактивную форму фосфодиэстеразой (ΡΌΕ); соединения или вещества, ингибирующие ΡΌΕ, могут, таким образом, приводить к поддержанию и/или повышению доступного сАМР. Класс соединений, известных как ингибиторы ΡΌΕ, интенсивно изучался для применения при лечении воспалительных заболеваний, таких как астма, ΕΌΡΌ и синдром острой дыхательной недостаточности. Предпочтительными являются ингибиторы ΡΌΕ типов 1, 2, 3, 4, 7, 8, 10 или 11; в одном аспекте настоящее изобретение включает ингибиторы сАМВ-ΡΌΕ, которые представляют собой избирательные ингибиторы ΡΌΕ типа 4 или ингибиторы, обладающие избирательностью к одному определенному типу изофермента ΡΌΕ 4, такие как, в качестве примера, ролипрам, циломиласт, ибудиласт и пикламиласт. В основном, способы и композиции настоящего изобретение могут включать применение одного или нескольких ингибиторов сΑΜΡ-Ρ^Ε, описанных в одном или нескольких из следующих патентов США или заявок на патент США, каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки: заявка на патент США № 20090221664 Фармацевтические композиции антагонистов мускариновых рецепторов (ΡЬа^тасеиί^са1 Сотро8Йюи8 οί Мшсагтю ВесерЮг Айадоткй); заявка на патент США № 20090054382 Композиции ингибиторов фосфодиэстеразы типа IV (Сотро81Йои8 οί Ρΐιοφίιούί- 17 021897 ек1егаке Туре IV 1пЫЬйог8); заявка на патент США № 20090017036 Фармацевтические композиции для лечения респираторных и желудочно-кишечных расстройств (Рйагтасеийса1 СотрокФопк Рог ТгеаОпеШ οί Кекр1га!огу апй Сак1гоЙ11екОпа1 Окогйегк); заявка на патент США № 20080292562 Лекарственные препараты для ингаляции, содержащие ингибиторы ΡΌΕ IV и энантиомерно чистые соли гликопирролата (МеЙ1сатеп18 Рог ОйийаОоп Сотрйкшд ΡΌΕ IV 1пЫЬйог8 апй Епапйотепса11у Риге С1усоругго1а!е ЗаЙк); заявка на патент США № 20080085858 Фармацевтическая композиция (Рйагтасеийса1 Сотрокйюп); заявка на патент США № 20080045718 Способ и промежуточные продукты синтеза 2-(хинолин-5-ил)4,5 дизамещенных-азольных производных (Ргосекк апй йИегтеФаЮк Рог !йе куШйек1к оР 2-й|тпоНп-5-у1)4,5 йкиЬк1йШей-а/о1е йепуаОуек); заявка на патент США № 20070287689 Терапевтические и/или профилактические средства для хронических заболеваний кожи (Тйегареийс апй/ог Ргеуепйуе АдеШк Рог Сйготс Зкш Океакек); заявка на патент США № 20060239927 Лекарственное средство для введения в дыхательные пути (Эгид Рог айуау айтшкйайоц); патент США № 7544675 Химические соединения с двойной активностью, способы их получения и фармацевтические композиции (Сйетюа1 сотроипйк \\'йй йиа1 асйуйу, ргосеккек Рог 1йей ргерагайоп апй рйагтасеийса1 сотрокйюпк); патент США № 7459451 Производные пиразолопиридина (Руга/о1орупйте йепуаОуек); патент США № 7317009 Производные пирролопиридазина (Руггсйорупйа/те йепуаОуек); патент США № 7312328 Бензоилпиридазины (Веп/оу1рупйа/тек); патент США № 7153854 Производные пирролопиридазина (Руггсйорупйа/те йепуайуек); патент США № 7115623 Ингибиторы РЭЕ IV (РЭЕ IV ййнЬйогк); патент США № 6924292 Производные фуроизохинолина, способ их получения и их применение (Ригсйкос.]ийю1те йепуайуек, ргосекк Рог ргойистд 1йе кате апй ике 1йегеоГ); патент США № 6872382 Применение селективных ингибиторов РЭЕ IV для лечения синдромов сухого глаза (Ике оР ке1есйуе РЭЕ IV шЫЬйогк Ю 1геа1 йгу еуе йкогйегк); патент США № 6765095 2,3-Дизамещенное пиридиновое производное, способ его получения, фармацевтическая композиция, содержащая его, и его промежуточное соединение (2,3ЭкийкООЦей руййше йейуайуе, ргосекк Рог 1йе ргерагайоп ФегеоР, рйагтасеийса1 сотрокйюп соШаййпд 1йе кате, апй йЛегтеФаЮ ФегеРоге); патент США № 6740662 Производные нафтиридина (ЫарйФуййте йепуайуек); патент США № 6683186 2,3-Дизамещенное пиридиновое производное, способ его получения, фармацевтическая композиция, содержащая его, и его промежуточное соединение (2,3-ОкиЬкйФ1ей руййше йейуайуе, ргосекк Рог 1йе ргерагайоп ФегеоР, рйагтасеийса1 сотрокйюп соШаййпд 1йе кате, апй ш1егтеФа1е ФегеРоге); патент США № 6656959 Производные пиридина, ингибирующие РЭЕ IV (РЭЕ IV шЫЬйшд руййше йепуайуек); патент США № 6642250 Производные 1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,8иарйΦу^^й^и-2(1Н)-οие йепуайуек); патент США № 6555557 2,3-Дизамещенные пиридиновые производные, способ их получения, лекарственные композиции, их содержащие, и промежуточные соединения для получения (2,3-ОкиЬкйФ1ей руййше йепуайуек, ргосекк Рог 1йе ргерагайоп ФегеоР, йгид сотрокйюпк соШаййпд !йе кате апй йЛегтеФаЮк Рог 1йе ргерагайоп); патент США № 6440979 Арильные изогуанины (Агу1 кодиатпек); патент США № 6436965 Амиды, ингибирующие РЭЕ IV, композиции и способы лечения (РИЕ IV йййЬйтд ат1йек, сотрокйюпк апй теФойк оР ПеаОпеШ); патент США № 6417190 Трициклические азотные гетероциклы как ингибиторы РЭЕ IV (Тйсусйс пйгодеп йе!егосус1ек ак РЭЕ IV Й1ЫЬйогк); патент США № 6413975 Пуриновые производные, обладающие ингибиторной активностью по отношению к фосфодиэстеразе IV (Риппе йепуайуек йаутд рйокрйоФек!егаке IV йййЬйюп асйуйу); патент США № 6403805 Производные 1,3-дигидро-1-(фенилалкил)-2Н-имидазол-2-она (1,3-йтйуйго-1(рйеиу1а1ку1)-2Η-^т^йаζο1-2-οие йепуайуек); патент США № 6372770 Бензоксазолы (Веп/оха/о1ек); патент США № 6365606 6,5-Конденсированные ароматические кольцевые системы, обладающие улучшенной ингибиторной активностью по отношению к фосфодиэстеразе IV (6,5-Рикей аготайс ппд кук!етк йаутд епйапсей рйокрйоФек1егаке IV 1пЫЬйогу асйуйу); патент США № 6310205 Гипоксантиновые соединения (НурохаФте сотроипйк); патент США № 6306583 Фосфодиэстераза человеческого мозга (Нитап Ьгат рйокрйой1ек!егаке); патент США № 6268373 Тризамещенные тиоксантины (ТйкиЬкФФей Фюхаййтек); патент США № 6248769 Фенилтриазольные соединения для ингибирования РОЕ-Ш (Рйепу1-1па/о1е сотроипйк Рог РОЕ-Ш йййЬйюп); патент США № 6248768 Бензимидазольные производные и их фармакологически приемлемые соли (Веп/йШйа/о1е йепуайуек апй рйагтасо1одюа11у ассер!аЬ1е кайк 1йегеоР); патент США № 6248746 3-(Арилалкил)ксантины (3-(агу1а1ку1)хаШйтек); патенты США № 6211222 и 6127398 Замещенные индазольные производные и родственные соединения (ЗиЬкй1Шей тйа/о1е йепуайуек апй ге1а!ей сотроипйк); патент США № 6211203 Бензофуран-4-карбоксамиды (ВепζοРи^аи-4-са^Ьοxат^йек); патент США № 6200993 Гетерозамещенные пиридиновые производные как ингибиторы Р0Е4 (Не1егокиЬкФи1ей руййше йепуайуек ак РЭЕ4 йййЬйогк); патент США № 6191138 Фенантридины (ΡйеиаиΦ^^й^иек); патент США № 6180650 Гетерозамещенные пиридиновые производные как ингибиторы Р0Е4 (Не1егокиЬкФи1ей руййше йепуайуек ак РЭЕ4 шЫЬйогк); патент США № 6136821 Производные нафтиридина (ЫарйФуййте йепуайуек); патент США № 6054475 Ингибиторы фосфодиэстеразы 4 на основании замещенного дигидробензофурана, применимые для лечения заболеваний дыхательных путей (8иЬкФи1ей й^йуй^οЬеηζοРи^аи-Ьакей рйокрйой1ек!егаке 4 ОййЬйогк икейй Рог 1геа1щд шгуау йкогйегк); патент США № 6043263 2,3-Дигидробензофуранил)тиазолы как ингибиторы фосфодиэстеразы (2,3-^Φуй^οЬепζοРи^аиу1)Φ^аζο1ек ак рйокрйоФейегаке ФЫЬйогк; патент США № 6011037 Тиазоловые производные с ингибирующей активностью по отношению к фосфодиэстеразе (ТЫа/о1е

- 18 021897 бепуаЛуек \\ЙЛ рЛокрЛоб1ек(егаке-1пЛ1ЬЙ1пд асЛоп); патент США № 5972927 Диазепиноиндолы как ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (таа/ернюПгбокк ак рЛокрЛоб1ек(етаке 4 1пШЫ1ог8); патент США № 5919801 Ν-замещенные пиперидины как ингибиторы ΡΌΕ4 ^-киЬкЛ(и(еб р1репбтек ак ΡΌΕ4 нйнЬйогк); патент США № 6204275 ΡΌΕ 1У-ингибирующие соединения, композиции и способы лечения (ΡΌΕ IV 1пЛ1ЫЛп§ сотроипбк, сотрокШопк апб те(Лобк о! ПеаЛпеШ); патент США № 6143782 Противовоспалительная и противоастматическая терапия с уменьшенными побочными эффектами (Ап1ыпГ1атта1огу апб апЛ-ак(Лта 1геа1теп1 \\ЙЛ гебисеб йбе еГГес18); патент США № 6103749 Арилимидазольные соединения, обладающие активностью по отношению к фосфодиэстеразе IV (Агу1 Птба/о1е сотроипбк Лазапд рЛокрЛоб1ек(етаке IV асЛуйу); патент США № 6096768 Соединения, содержащие фенил, связанный с арилом или гетероарилом с помощью алифатической или содержащей гетероатом связывающей группы (Сотроипбк сотаПйпд рЛепу1 Лпкеб (о агу1 ог Ле1егоагу1 Ьу ап аЛрЛаЛс ог Ле1егоа1от сойштпд Лпкшд дгоир); патент США № 6075016 6,5-Конденсированные ароматические кольцевые системы, обладающие улучшенной ингибиторной активностью по отношению к фосфодиэстеразе IV (6,5-Рикеб аготаЛс ппд кукЮтк Лаззпд епЛапсеб рЛокрЛоб1ек(етаке IV шЫЬйогу асЛуйу); патент США № 6040447 Пуриновые соединения, обладающие ингибиторной активностью по отношению к ΡΌΕ IV и способы синтеза (Гиппе сотроипбк Лазапд ΡΌΕ IV ПйнЬйогу асЛуйу апб тебюбк оГ куп!Лек1к); патент США № 6034089 Арилтиофеновые производные как ингибиторы ΡΌΕ IV (Агу1 ЛнорЛепе бепуаЛуек ак ΡΌΕ IV ПййЬНогк); патент США № 6020339 Арилфурановые производные как ингибиторы ΡΌΕ IV (Агу1 Гигап бепуаЛуек ак ΡΌΕ IV шЫЬйоге); патент США № 5935978 Соединения, содержащие фенил, связанный с арилом или гетероарилом с помощью алифатической или содержащей гетероатом связывающей группы (Сотроипбк сопГатщд рЛепу1 Лпкеб (о агу1 ог Ле(етоату1 Ьу ап аЛрЛаЛс ог ЛеЮгоаЮт сойа1шп§ Лпкшд дгоир); патент США № 5935977 Замещенное винилпиридиновое производное и лекарственные средства, его содержащие (8иЬк(йи(еб ушу1 рупбше бепуаЛуе апб бгидк сойштпд кате); патент США № 5840724 Соединения, содержащие фенил, связанный с арилом или гетероарилом с помощью алифатической или содержащей гетероатом связывающей группы (Сотроипбк сойа1Йпд рЛепу1 Лпкеб (о агу1 ог Ле(егоагу1 Ьу ап аЛрЛаЛс ог Ле1егоа1от сойа1Йпд Лпкшд дгоир); патент США № 5710170 Производные триарилэтана как ингибиторы ΡΌΕ IV (Тп-ату1 е(Лапе бепуаЛуек ак ΡΌΕ IV ПййЬНогк); патент США № 5710160 Производные дифенилпиридилэтана как ингибиторы ΡΌΕ IV (Э1рЛепу1 рупбу1 е(Лапе бепуаЛуек ак ΡΌΕ IV шЫЬйогк); патент США № 5698711 Соединения, содержащие фенил, связанный с арилом или гетероарилом с помощью алифатической или содержащей гетероатом связывающей группы (Сотроипбк сойаПйпд рЛепу1 Лпкеб (о агу1 ог Ле1егоагу1 Ьу ап аЛрЛаЛс ог Ле1егоа1от сойа1Йпд Лпкшд дгоир); патент США № 5691376 Замещенные дифениловые производные (8иЬкЛ1и1еб ЫрЛепу1 бепуаЛуек); патент США № 5679696 Соединения, содержащие фенил, связанный с арилом или гетероарилом с помощью алифатической или содержащей гетероатом связывающей группы (Сотроипбк сойаПйпд рЛепу1 Лпкеб (о агу1 ог Ле(етоату1 Ьу ап аЛрЛаЛс ог Ле1егоа1от соШанйпд Лпкшд дгоир); патент США № 5665737 Замещенные бензоксазолы (8иЬкЛ1и1еб Ьеп/о\а/о1ек); патент США № 5650444 Замещенные дифениловые производные (8иЬкЛ1и1еб ЫрЛепу1 бепуаЛуек); патент США № 5616614 Нафтилалкиламины (№рЛ1Лу1а1ку1анйпек); патент США № 5541219 1-Алкокси-2-(алкокси или циклоалокси)-4-(циклотио-алкил или циклотиоалкенил)бензолы как ингибиторы фосфодиэстеразы циклической ΑΜΡ и фактора некроза опухолей (1-А1ко\у-2-(а1ко\у ог сус1оа1ко\у)-4-(сус1оГЛю-а1ку1 ог сус1оПйоа1кепу1)Ьеп/епек ак ПййЬНогк оГ сусЛс ΑΜΡ рЛокрЛоб1ек1егаке апб (итог пестоык ГасЮг); патент США № 5502072 Замещенные оксиндолы (8иЬк1йи1еб охшбо1ек); патент США № 5466697 8-Фенил-1,6-нафтиридин-5-оны (8-ΡЛеηу1-1,6-ηарЛΐЛу^^б^ηе-5-оηек); патент США № 5459151 Ν-ацил замещенные фенилпиперидины как бронходилататоры и противовоспалительные средства (Ν-κν1 киЬкПЛйеб рЛепу1 р1репбтек ак ЬгопсЛобйаЮгк апб апПйпЛаттаЮгу адеп(к); патент США № 5393788 Фенилалкилоксамиды (ΡЛепу1а1ку1 охат1бек); патент США № 5356923 1-Гидрокси-4(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-пирролидон и его гипотензивное применение (1-Нубго\у-4(3сус1орейу1о\у-4-те(Ло\урЛепу1)-2-рутгоЛбопе апб апП-ЛурегЮпйуе ике (ЛегеоГ); патент США № 5250700 Фенилпиразолидиноны как бронходилататоры и противовоспалительные средства (ΡЛеηу1 руга/оПбЛ попек ак ЬгопсЛобЛаЮгк апб апПйпЛаттаЮгу адеп(к); патент США № 5191084 Фенилпиразолидиноны как бронходилататоры и противовоспалительные средства (ΡЛеηу1 руга/оПбПтопек ак ЬгопсЛобЛаЮгк апб апПйпЛаттаЮгу адеп(к); патент США № 5124455 Оксимкарбаматы и оксимкарбонаты как бронходилататоры и противовоспалительные средства (О\Пне сагЬатаЮк апб о\Ппе сагЬопаЮк ак ЬгопсЛобЛаЮгк апб апЛ- шПаттаЮту адеп(к); патент США № 6180791 Синтез 8-замещенных ксантинов (ЬуШЛейк оГ 8киЬкПЛПеб \апбйпек); патент США № 6057369 Соединения замещенной (арил, гетероарил, арилметил или гетероарилметил)гидроксамовой кислоты (8иЬкППйеб (агу1, ЛеЮгоагуГ агу1те(Лу1 ог Ле1етоату1те1Лу1)Лубго\анйс атб сотроипбк); патент США № 5541219 1-Алкокси-2-(алкокси или циклоалокси)4-(циклотиоалкил или циклотиоалкенил)бензолы как ингибиторы фосфодиэстеразы циклической ΑΜΡ и фактора некроза опухолей (1^^^-2-(^^^ сус1оа1ко\у)-4-(сус1обйоа1ку1 ог сус1оПйоа1кепу1)Ьеп/епек ак 1пЛ1Ьйотк оГ сусЛс ΑΜΡ рйокрйоб1екЮгаке апб (итог песгокй ГасЮг); патент США № 5362915 Фенилзамещенные циклоалкенильные соединения, пригодные в качестве ингибиторов ΡΌΕ IV (ΡЛеηу1 киЬкЛППеб сус1оа1кепу1 сотроипбк икеГи1 ак ΡΌΕ IV шЫЬйотк); патент США № 6040329 Замещенные аналоги индазола (8иЬкППйеб 1пба/о1е апа1одк); патент США № 5958953 Замещенные производные индазола

- 19 021897 (8иЬ8Ши1еД И10а/о1е ДепуаОуеЮ; патент США № 6090817 Фенилпиридиновые производные, пригодные в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (РЬепу1рупДше ДепуаОуех и8еГи1 а§ рНохрНоШе^егахе ίπΐιίόίΐΟΓδ); патент США № 5922740 Гетероциклилкарбонил-замещенные бензофуранилмочевины (Не!егосус1у1сагЬопу1 киЬкЙШеД Ьеп/оГигапу1игеа5); патент США № 5866571 9-Замещенный 2-2-палкоксифенил)-пурин-6-оны- (9-8иЬ8Ши1еД 2-2-п-а1кохурЬепу1)-ригш-6-опе8-; патент США № 5861404 2,9-дизамещенные пурин-6-оны (2,9-Д18иЬ8Ши1еД ригт-6-опе8); патент США № 5861396 Производные пурин-6-она (Ригш-6-опе ДепуаОуеЮ; патент США № 5721238 2,8-Дизамещенные хиназолиноны (2,8ΌίδΐιόδΙίΙιιΕύ сципа/оПпопеЮ; патент США № 5723463 Пиридо 3,2-пиразиноны с противоастматическим действием и способы их производства (РугМо 3.2-Руга/топе5 χνίΐΐι АпО-а^НтаОс асйоп апД Ргосе88е8 Гог 1Не1г МапиГасШге); и патент США № 5596013 Дигидропиразолопирролы (ΌίΙινύΐΌ руга/о1оругго1е5).

3.3. Комбинированная терапия при глазных показаниях.

Для глазных показаний офтальмологическая лекарственная форма может включать один или несколько активных ингредиентов в дополнение к одному или нескольким из пептидов настоящего изобретения, такие как, например, искусственные компоненты слезы, местные кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства или ингибиторы кальциневрина, такие как циклоспорин-А (Ке81а818®-А11ег§ап). Также возможно, что совместное введение включает введение одного или нескольких дополнительных соединений, даваемых отдельно от пептида настоящего изобретения, как, например, отдельное введение офтальмологической лекарственной формы, включающей искусственный компонент слезы, местный кортикостероид, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, ингибитор кальциневрина, такой как циклоспорин-А, или комбинацию любых из вышеизложенных.

Можно применять комбинированные глазные растворы, включая, в частности, растворы, включающие более одного активного фармацевтического ингредиента. В одном аспекте нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (ΝδΑΙΌ) применяют в комбинации с пептидом настоящего изобретения. ΝδΑΙΌ, подходящие для применения в комбинированных глазных растворах, включают средства, их сложные эфиры и их фармацевтически приемлемые соли, ингибирующие фермент циклооксигеназу (СОХ)-1 и/или -2, включая, без ограничения, соединения пропионовой кислоты, такие как напроксен, флурбипрофен, оксапрозин, ибупрофен, кетопрофен, фенопрофен; кеторолака трометамин; производные уксусной кислоты, такие как сулиндак, индометацин и этодолак; фенилуксусные кислоты, такие как диклофенак, бромфенак и супрофен; арилуксусные пролекарства, такие как непафенак и амфенак; салициловые кислоты, такие как аспирин, салсалат, дифлунизал, холин-магний трисалицилат; производные парааминофенола, такие как ацетаминофен; нафтилалканоны, такие как набуметон; производные эноловой кислоты, такие как пироксикам и мелоксикам; фенаматы, такие как мефенамовая кислота, меклофенамат и флуфенамовая кислота; пирролуксусные кислоты, такие как толметин; и пиразолоны, такие как фенилбутазон; и селективные ингибиторы СОХ-2, такие как целекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб и луарикоксиб. Офтальмологические растворы могут дополнительно содержать другие активные ингредиенты, включая, без ограничения, вазоконстрикторы, противоаллергенные средства, противоинфекционные средства, стероиды, анестетики, противовоспалительные средства, анальгетики, средства лечения сухого глаза (например, средства, повышающие секрецию, мукомиметики, полимеры, липиды, антиоксиданты) и т.п., или вводиться совместно (одновременно или последовательно) с фармацевтическими композициями, содержащими другие активные ингредиенты, включая, без ограничения, вазоконстрикторы, противоаллергенные средства, противоинфекционные средства, стероиды, анестетики, противовоспалительные средства, анальгетики, средства лечения сухого глаза (например, средства, повышающие секрецию, мукомиметики, полимеры, липиды, антиоксиданты) и т.п.

3.4. Комбинированная терапия при показаниях, связанных с шоком.

Способы лечения или предупреждения циркуляторного шока настоящего изобретения также связаны с совместным введением одного или нескольких веществ субъекту в дополнение к одному или нескольким из пептидов настоящего изобретения. Например, один или несколько из пептидов настоящего изобретения можно совместно вводить с андростентриолом, андростендиолом или их производными, различными агонистами вазопрессина или другими фармацевтически активными веществами, такими как катехоламины или другие а адренергические агонисты, α₂ адренергические агонисты, β адренергические агонисты или β₂ адренергические агонисты, включая, без ограничения, эпинефрин, норэпинефрин, дофамин, изопротеренол, вазопрессин и добутамин. Альтернативно, один или несколько из пептидов настоящего изобретения можно совместно вводить с жидкостями или другими веществами, которые способны облегчать, ослаблять, предупреждать или устранять симптомы у субъекта, пораженного, демонстрирующего симптомы или под угрозой поражения гиповолемическим шоком, вазодилаторным шоком или кардиогенным шоком. Типы жидкости, которые можно совместно вводить с одним или несколькими из пептидов настоящего изобретения, должны быть специфичными в отношении обстоятельств, окружающих определенный субъект, который является пораженным, демонстрирующим симптомы или под угрозой поражения шоком. Например, жидкости, которые можно совместно вводить с одним или несколькими из пептидов настоящего изобретения, включают, но без ограничения, солевые растворы - такие как хлорид натрия и бикарбонат натрия - а также цельную кровь, синтетические кровезаменители,

- 20 021897 плазму, сыворотку, сывороточный альбумин и коллоидные растворы. Коллоидные растворы включают, но без ограничения, растворы, содержащие гидроксиэтилированный крахмал, альбумин или плазму. В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения жидкости, такие как одна или несколько из солевых растворов, коллоидных растворов, цельной крови, синтетических кровезаменителей, плазмы или сыворотки, совместно вводят с одним или несколькими из пептидов настоящего изобретения пациентам, пораженным или демонстрирующим симптомы гиповолемического шока, такого как геморрагический шок.

Конкретные варианты осуществления способов совместного введения настоящего изобретения включают способы осуществления трансфузии субъекту трансфузионными способами, включающими обеспечение кровью или синтетическими кровезаменителями, которые содержат один или несколько из пептидов настоящего изобретения, субъекту. Кровь, применяемая в трансфузионных способах, может быть цельной кровью, синтетическими кровезаменителями или любой фракционированной частью цельной крови, такой как плазма, сыворотка или эритроциты.

4.0. Способы введения и применения.

Способ введения и применения меняется в зависимости от характеристики конкретных пептидов настоящего изобретения, заболевания, показания, состояния или синдрома, который нужно лечить, и других факторов, известных специалистам в области техники. В целом, любой способ введения и применения, известный в настоящем уровне техники или разработанный в дальнейшем, можно применять с пептидами настоящего изобретения. Без ограничения вышеизложенного, следующие способы введения и применения имеют конкретное применение.

4.1. Ингаляционное применение.

В одном аспекте композицию, включающую один или несколько пептидов настоящего изобретения, составляют для введения в дыхательные пути, как, например, в форме аэрозоля или раствора для распылителя, или в виде мелкодисперсного порошка для инсуффляции или ингаляции (например, местно в легочные и/или дыхательные пути), отдельно или в комбинации с одним или несколькими инертными носителями или дополнительными активными фармацевтическими ингредиентами, и в форме раствора, суспензии, аэрозоля или сухого порошкового состава. См., в целом, Сгуап, δ.-Α., Сагпег-Ьакеб к(га(едкк Гог (агдеПпд рго(е1п апб рерйбе бгидк ΐο (Нс 1ипдк, ТНе ΑΑΡδ 1оигпа1 7:Е20-41 (2005). В основном, пептиды настоящего изобретения можно применять в устройствах, составах, композициях и способах, описанных в одном или нескольких из следующих патентов США или заявок на патент США, каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки: заявка на патент США № 20090241949 Сухая порошковая ингаляционная система (Игу ро\\бег 1иНа1айоп кук(ет); заявка на патент США № 20080066741 Способы и системы доставки лекарственного препарата путем ингаляции (Мебюбк апб кук(етк оГ беЬуегшд тебкайоп у1а шЬа1айоп); заявка на патент США № 20070298116 Аморфные, высушенные распылением порошки, имеющие сниженное содержание влаги и значительно удлиненный срок стабильности (АтогрЬоик, кргау-бпеб ро^бегк Ьаушд а гебисеб тоМиге соп(еп( апб а ЫдЬ 1опд (егт к(аЫЬ(у); заявка на патент США № 20070140976 Водная ингаляционная фармацевтическая композиция (Адиеоик ткйайоп рЬагтасеийса1 сотрокШоп); заявка на патент США № 20060054166 Ингаляционный небулайзер (Ь·!^^^·! пеЬиЬ/ег); заявка на патент США № 20050211244 Сухие порошковые препараты (Игу ро\\бег ргерагайопк); заявка на патент США № 20050123509 Модуляция плотности заряда для получения улучшений в характеристиках высушенных распылением белков (Моби1айпд сЬагде бепкЬу (о ргобисе ипргоуетегКк т (Не сНагас(еп5(1с5 оГ кргау-бпеб ргокшк); заявка на патент США № 20040241232 Сухие порошковые лекарственные составы (Эгу ро\\бег тебкатегК Гогти1айопк); патент США № 7582284 Материалы в форме частиц (Рагйси1ак та(епа1к); патент США № 7481212 Ингалятор отмеренных доз с повышенным дозированием Дпсгеакеб бокаде те(егеб боке шЬакг); патент США № 7387794 Получение порошкового агломерата (Ргерагайоп оГ ро\\бег адд1отега(е); патент США № 7258873 Сохранение биологически активных материалов распылительной сушкой (Ргекегуайоп оГ Ыоасйуе та(епа1к Ьу кргау бгушд); патент США № 7186401 Сухой порошок для ингаляции (Эгу ро\\бег Гог тНа1а(юп); патент США № 7143764 Ингаляционное устройство (IиНа1а(^οи беуке); патент США № 7022311 Порошковые ингаляционные препараты и способ их получения (Ро^бегу тНа1а(1опа1 ргерагайопк апб ргосекк Гог ргобисшд (Не кате); патент США № 6962151 Ингаляционный небулайзер (IиЬа1айоп пеЬиП/ег); патент США № 6907880 Ингаляционное устройство (ПЯтк-Шоп беуке); патент США № 6881398 Терапевтический сухой порошковый препарат (ТЬегареийс бгу ро\\бег ргерагайоп); патент США № 6698425 Порошковый ингалятор (Ро^бег шЬа1ег); патент США № 6655380 Ингаляционное устройство ДпЬакйоп беуке); патент США № 6645466 Сухой порошок для ингаляции (Эгу ро\\бег Гог 1пЬа1айоп); патент США № 6632456 Композиции для ингаляции (СотрокШопк Гог ткйайоп); патент США № 6610272 Медицинский аэрозольный состав (Мебкша1 аегоко1 Гогти1айоп); патент США № 6596261 Способ введения медицинского аэрозольного состава (Ме(Ьоб оГ абтйиЧеппд а тебкта1 аегоко1 Гогти1айоп); патент США № 6585957 Медицинский аэрозольный состав (Мебкша1 аегоко1 Гогти1а(1оп); патент США № 6582729 Порошковые фармацевтические составы, имеющие улучшенную диспергируемость (Ро^егеб рЬагтасеийса1 Гогти1айопк Ьаушд ипргоуеб бкрегыЬбЬу); патент США № 6572893 Системы и способы распылительной сушки гидрофобных лекарственных средств с гидрофиль- 21 021897 ными наполнителями (§у81еш5 апб ргосе88е8 Гог 8ргау йтушд НуйгорНоЫс йгид8 \νί11ι ЬуйторЫНс οχοίρίепГ8); патент США № 6551578 Частицы с изменяемым высвобождением для аэрозольной доставки (Мойи1а1ей ге1еа8е раг11с1с8 Гог аего8о1 йеПуегу); патент США № 6520179 Ингаляционное устройство (1пЬа1айоп йе\асе); патент США № 6518239 Сухие порошковые композиции, имеющие улучшенную диспергируемость (Оту роуйег сотро81Йоп8 Ьаушд итргоуей й18рег81\'Пу); патент США № 6503481 Композиции для аэрозольного применения и ингаляции (Сотро81Йоп8 Гог аего8оП/аОоп апй тНаООоп); патент США № 6358530 Порошковые фармацевтические составы, имеющие улучшенную диспергируемость (Роуйегей рЬаттасеийса1 Готти1айоп8 Ьаутд ипргоуей Й18рег8|ЫП1у); патент США № 6325061 Ингаляционное устройство (ЧпНаООоп йе\асе); патент США № 6257232 Ингаляционное устройство (ЧпНа1аОоп йеуюе); патент США № 6187344 Порошковые фармацевтические составы, имеющие улучшенную диспергируемость (Роуйегей рЬаттасеийса1 Готти1айоп8 Ьаушд ипргоуей й18рег8|ЫП1у); патент США № 6116237 Способы сухой порошковой ингаляции (МеГЬой8 оГ йгу роуйег иЛакШоп); патент США № 5934272 Устройство и способ создания распыленного аэрозоля респираторного лекарственного средства (Неуке апй теГЬой оГ стеаГшд аего8оП/ей т18Г оГ те8р1гаГогу йгид) и патент США № 5558085 Внутрилегочная доставка пептидных лекарственных средств (1п1гари1топагу йеНуету оГ рерййе йги§8).

Таким образом, композиция может представлять собой сухую порошковую композицию для местной доставки в легкое путем ингаляции. Как правило, композиция будет содержать порошковую смесь для ингаляции из пептида настоящего изобретения и подходящего вещества порошковой основы, разбавителя или носителя, таких как лактоза, глюкоза, декстран, маннит или другой сахар или крахмал. Композицию можно применять в любом из множества устройств для сухих порошков, таких как ингалятор для сухих порошков с резервуаром, многодозовый ингалятор для сухих порошков или ингалятор с дозированием. Композиция может включать дополнительные наполнители, такие как спирт, поверхностноактивное вещество, смазочное средство, антиоксидант или стабилизирующее средство. Подходящие газы-вытеснители включают углеводородные, хлорфторуглеродные и гидрофторалкановые газывытеснители или смеси любых таких газов-вытеснителей.

Ингаляционные растворы также можно составить в разжиженном газе-вытеснителе для аэрозольной доставки, например с использованием дозирующего ингалятора под давлением. В еще одном составе растворы могут быть в форме распыляемой водной суспензии или раствора, с или без регулировки подходящего рН или тоничности, в виде устройства либо с однократной дозой, либо с множеством доз.

4.2. Подкожное инъекционное применение.

В одном аспекте композицию, включающую один или несколько пептидов настоящего изобретения, составляют для подкожной инъекции, и подкожную инъекцию назначают один или несколько раз ежедневно, предпочтительно до еды, более предпочтительно между около одним и около тремя часами до еды. В другом аспекте композицию составляют как инъецируемый состав с пролонгированным высвобождением. В одном варианте осуществления пептид настоящего изобретения составляют с полиэтиленгликолем, таким как полиэтиленгликоль 3350, и необязательно с одним или несколькими дополнительными наполнителями и консервантами, включая, без ограничения, наполнители, такие как соли, полисорбат 80, натрия гидроксид или соляную кислоту для регулирования рН и т.п. В другом варианте осуществления пептид настоящего изобретения составляют с поли(орто-сложным эфиром), который может представлять собой автокатализируемый поли(орто-сложный эфир) с любой переменной долей молочной кислоты в полимерном скелете, и необязательно одним или несколькими дополнительными наполнителями. В одном варианте осуществления используют полимер (РЬОА-полимер), сополимерН,Ьлактида и гликолида), предпочтительно РЬОА-полимер с гидрофильной концевой группой, такой как РЬОА КО502Н от ВоеЬгшдег 1пде1Не1т. 1пс. (ГпдеШет, Германия). Такие составы можно изготовить, например, объединением пептида настоящего изобретения с подходящим растворителем, таким как метанол, с раствором РЬОА в метиленхлориде, и добавлением туда раствора диспергирующей фазы поливинилового спирта при подходящих условиях смешивания в реакторе. В основном любой из многих инъецируемых и биоразлагаемых полимеров, которые являются предпочтительно также адгезивными полимерами, можно использовать в инъецируемом составе с пролонгированным высвобождением. Идеи патентов США № 4938763, 6432438 и 6673767 и биоразлагаемые полимеры и способы составления, раскрытые в них, включены здесь посредством ссылки. Состав может быть таким, чтобы инъекция требовалась еженедельно, раз в месяц или на другой периодической основе, в зависимости от концентрации и количества пептида, скорости биоразложения полимера и других факторов, известных специалистам настоящей области.

4.3. Способы введения и применения при циркуляторном шоке и связанных заболеваниях, показаниях, состояниях и синдромах.

В еще одном аспекте настоящее изобретение включает способы, которые необязательно включают мониторинг субъекта в отношении симптомов циркуляторного шока, как до, так и после введения фармацевтической композиции, включающей один или несколько из пептидов настоящего изобретения. Таким образом, субъекту можно вводить один или несколько из пептидов настоящего изобретения одним из способов настоящего изобретения после поражения повреждением, вероятно вызывающим циркуляторный шок, но до проявления очевидных симптомов сердечно-сосудистого шока, включая до проявле- 22 021897 ния циркуляторного шока степени I, степени II или степени III.

При введении с целью лечения один или несколько из пептидов настоящего изобретения дают при или после проявления симптома шока. Терапевтическое введение одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения может дополнительно служить для ослабления любого симптома или предупреждения появления дополнительных симптомов. При введении в целях предупреждения шока (профилактическое введение), один или несколько из пептидов настоящего изобретения дают до любого заметного или обнаруживаемого симптома. Профилактическое введение одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения служит для ослабления симптомов, появляющихся впоследствии, или предупреждения симптомов от появления в целом. Путь введения одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения включает, но без ограничения, местный, трансдермальный, интраназальный, легочный, вагинальный, ректальный, пероральный, подкожный, внутривенный, внутриартериальный, внутримышечный, внутрикостный, внутрибрюшинный, эпидуральный и внутриоболочечный.

4.4. Способы введения и применения для профилактической терапии.

Настоящее изобретение также относится к способам предупреждения нежелательной экспрессии цитокинов введением терапевтически эффективного количества одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения субъекту до или немедленно при проявлении первых симптомов. Как используется в настоящем документе выражение предупреждать, в то время как оно относится к шоку, указывает, что вещество настоящего изобретения вводят субъекту, чтобы препятствовать обнаруживаемому проявлению одного или нескольких симптомов шока, или для ослабления эффектов одного или нескольких симптомов шока. Выражение предупреждать также охватывает препятствование или ограничение чрезмерной или нежелательной экспрессии цитокинов, таких как при цитокиновой буре. Таким образом, субъект может быть предварительно обработан, как, например, субъект в хирургической обстановке, с применением веществ настоящего изобретения для предупреждения появления нежелательной экспрессии цитокинов или шока. Фраза предупреждение развития, в то время как оно относится к шоку, применяется для обозначения процедуры, разработанной для препятствования обнаруживаемому появлению одного или нескольких дополнительных симптомов шока у пациента, уже проявляющего один или несколько симптомов шока, и также применяется для препятствования ухудшению уже существующих симптомов шока у субъекта. Симптомы шока, включенные в предупреждающие способы настоящего изобретения, включают, но без ограничения, такие симптомы шока, как особо подчеркнутые в настоящем документе, такие как тахикардия, неглубокое или неустойчивое дыхание и смерть. Субъекта под угрозой шока можно распознать, основываясь на конкретных обстоятельствах, окружающих субъект. Аналогично, пациент с бактериальной или вирусной инфекцией, и демонстрирующий лихорадку или низкое кровяное давление, может также находится под угрозой чрезмерной экспрессии цитокинов, шока или воспалительного заболевания или состояния.

В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения применяют способы для предупреждения кардиогенного шока, гиповолемического шока и вазодилаторного шока, каждый из которых может быть при любой из трех вышеупомянутых степеней шока. В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения применяют способы для предупреждения кардиогенного шока. В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения применяют способы для предупреждения вазодилаторного шока. В другом более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения применяют способы для предупреждения шока, возникающего вследствие сепсиса или бактериемии. В еще более конкретном варианте осуществления применяют способы для предупреждения септического шока или бактериемийного шока при шоке I, II или III степени. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения применяют способы для предупреждения гиповолемического шока.

Подобно способам лечения шока, описанным в настоящем документе, один вариант осуществления способов предупреждения шока настоящего изобретения включает совместное введение другого вещества с одним или несколькими из пептидов настоящего изобретения или их производным. Объем настоящего изобретения не ограничивается наименованием вещества, которое можно совместно вводить с одним или несколькими из пептидов настоящего изобретения для предупреждения шока. Например, один или несколько из пептидов настоящего изобретения можно совместно вводить с андростентриолом, андростендиолом или их производными, различными агонистами вазопрессина или другими фармацевтически активными веществами, такими как катехоламины или другие α адренергические агонисты, α₂ адренергические агонисты, β адренергические агонисты или β₂ адренергические агонисты, включая, но без ограничения, эпинефрин, норэпинефрин, дофамин, изопротеренол, вазопрессин и добутамин, для предупреждения шока.

Альтернативно, один или несколько из пептидов настоящего изобретения можно совместно вводить с жидкостями или другими веществами, которые способны к предупреждению или устранению симптомов у субъекта под угрозой поражения гиповолемическим шоком, вазодилаторным шоком или кардиогенным шоком. Типы жидкости, которые можно совместно вводить с одним или несколькими из пептидов настоящего изобретения для предупреждения шока, должны быть специфическими в отношении обстоятельств, окружающих определенный субъект, который находится под угрозой поражения шоком.

- 23 021897

Например, жидкости, которые можно совместно вводить с одним или несколькими из пептидов настоящего изобретения включают, но без ограничения, солевые растворы -такие как хлорид натрия и бикарбонат натрия - а также цельную кровь, синтетические кровезаменители, плазму, сыворотку, сывороточный альбумин и коллоидные растворы. Коллоидные растворы включают, но без ограничения, растворы, содержащие гидроксиэтилированный крахмал, альбумин или плазму. В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения жидкости, включающие одну или несколько из солевых растворов, коллоидных растворов, цельной крови, синтетических кровезаменителей, плазмы или сыворотки, совместно вводят с одним или несколькими из пептидов настоящего изобретения или их производным субъектам под угрозой поражения гиповолемическим шоком, таким как геморрагический шок.

4.5. Способы введения и применения для связанных с воспалением применений, заболеваний, показаний, состояний и синдромов.

В еще одном аспекте настоящее изобретение включает способы, которые необязательно включают мониторинг субъекта в отношении признаков или симптомов воспаления, воспалительных заболеваний или воспалительных состояний, как до, так и после введения одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения. Таким образом, субъекту можно вводить один или несколько из пептидов настоящего изобретения одним из способов настоящего изобретения после диагностирования состояния, заболевания или синдрома, вероятно вызывающего воспалительный ответ, но до проявления очевидных симптомов воспаления, воспалительного заболевания или воспалительного состояния. Способы лечения или предупреждения воспаления, воспалительных заболеваний или воспалительных состояний, описанных в настоящем документе, включают введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения субъекту. Как используется в настоящем документе выражения вводить и введение применяются для обозначения введения по меньшей мере одного соединения субъекту. При введении с целью лечения вещество дают при или после проявления признака или симптома воспаления. Терапевтическое введение этого вещества служит для ослабления какого-либо симптома или предупреждения появления дополнительных симптомов. Если введение является профилактическим введением в целях предупреждения или ограничения воспаления, воспалительного заболевания или воспалительного состояния, то фармацевтическую композицию, включающую один или несколько из пептидов настоящего изобретения, дают в преддверии какого-либо заметного или обнаруживаемого симптома. Профилактическое введение одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения служит для ослабления симптомов, появляющихся впоследствии, или предупреждения симптомов от появления в целом. Путь введения одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения включает, но без ограничения, местный, трансдермальный, интраназальный, легочный, вагинальный, ректальный, пероральный, подкожный, внутривенный, внутриартериальный, внутримышечный, внутрикостный, внутрибрюшинный, эпидуральный и внутриоболочечный.

4.6. Способы введения и применения для глазных заболеваний, показаний, состояний и синдромов.

Для глазных применений в одном аспекте один или несколько из пептидов настоящего изобретения составляют в офтальмологическую лекарственную форму и вводят в форме глазных капель, глазных примочек или посредством других систем глазной доставки. Также можно использовать эмульсии, мази, гели, глазные включения, биоразлагаемые глазные включения, липосомы, микрочастицы, наночастицы, наносферы или образующие ионные пары составы, которые могут, в некоторых случаях, приводить к повышению глазного времени удержания пептида настоящего изобретения. В одном варианте осуществления офтальмологический состав представляет собой раствор, включающий от приблизительно 0,0000001 до приблизительно 5% (вес./об.) пептида настоящего изобретения или его соли, альтернативно от приблизительно 0,000001 до приблизительно 0,2% (вес./об.) пептида настоящего изобретения или его соли, или альтернативно от приблизительно 0,00001 до приблизительно 0,2% (вес./об.) пептида настоящего изобретения или его соли.

5.0. Способы получения.

В целом, пептиды настоящего изобретения можно синтезировать посредством твердофазного синтеза и очистить в соответствии со способами, известными в настоящем уровне техники. Любую из множества хорошо известных процедур с использованием ряда смол и реагентов можно применять для получения пептидов настоящего изобретения.

Циклические пептиды настоящего изобретения могут быть легко синтезированы с помощью известных традиционных процедур образования пептидных связей между аминокислотами. Такие традиционные процедуры включают, например, любую процедуру с жидкой фазой, допускающую конденсацию между свободной альфа аминогруппой аминокислоты или ее остатка, с защищенными карбоксильной группой и другими реакционноспособными группами, и свободной первичной карбоксильной группой другой аминокислоты или ее остатка, с защищенными аминогруппой или другими реакционноспособными группами. В предпочтительной традиционной процедуре циклические пептиды настоящего изобретения могут быть синтезированы при помощи твердофазного синтеза и очищены в соответствии со способами, известными в настоящем уровне техники. Для получения пептидов настоящего изобретения можно применять любую из множества хорошо известных процедур с использованием ряда смол и реагентов.

- 24 021897

Процесс синтеза циклических пептидов можно осуществлять с помощью процедуры, в соответствии с которой каждую аминокислоту в желательной последовательности добавляют последовательно по одному к другой аминокислоте или ее остатку, или с помощью процедуры, в соответствии с которой пептидные фрагменты с желательной аминокислотной последовательностью сначала синтезируют обычным способом и затем конденсируют с получением желательного пептида. Полученный пептид затем циклизируют с получением циклического пептида настоящего изобретения.

Способы твердофазного синтеза пептидов хорошо известны и применяются на практике в настоящем уровне техники. В таких способах синтез пептидов настоящего изобретения можно осуществить последовательным включением желательных аминокислотных остатков по одному в растущую пептидную цепь в соответствии с общими принципами твердофазных способов. Эти способы раскрыты в многочисленных источниках, включая МсгпПсИ. КВ., §оЪб рЬаке куйЬеык (№Ьс1 1сс1игс). Апдете СЬет 24:799-810 (1985) и Вагапу и др., ТЬе Рерббек, Апа1ук1к, ЗуШЬемк апб Вю1оду, Уо1. 2, Сгокк, Е. апб Мс1спЬоЕег, I., Ебк. Лсабетк Ргекк 1-284 (1980).

При химических синтезах пептидов реакционноспособные группы боковой цепи различных аминокислотных остатков защищают подходящими защитными группами, которые предотвращают прохождение в данном месте химической реакции до тех пор, пока не удалят защитную группу. Также общеизвестным является защита альфа-аминогруппы аминокислотного остатка или фрагмента, пока эта частица реагирует с карбоксильной группой, с последующим избирательным удалением защитной группы для альфа-аминогруппы, позволяя происходить в данном месте последующей реакции. Конкретные защитные группы раскрыты и известны в способах твердофазного синтеза и способах синтеза в жидкой фазе.

Альфа аминогруппы можно защитить подходящими защитными группами, включая защитную группу уретанового типа, такую как бензилоксикарбонил (Ζ) и замещенный бензилоксикарбонил, такой как р-хлорбензилоксикарбонил, р-нитробензилоксикарбонил, р-бромбензилоксикарбонил, р-бифенилизопропоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил (Ртос) и р-метоксибензилоксикарбонил (Μοζ) и алифатические защитные группы уретанового типа, такие как ΐ-бутилоксикарбонил (Вос), диизопропилметоксикарбонил, изопропоксикарбонил и аллилоксикарбонил (А11ос). Ртос предпочтителен для защиты альфа аминогруппы.

Гуанидиновые группы можно защитить подходящими защитными группами, такими как нитро-, ртолуолсульфонил (Ток), Ζ, пентаметилхроманесульфонил (Ртс), адамантилоксисарбонил, пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил (РЪЕ) и Вос. РЬЕ и Ртс представляют собой предпочтительные защитные группы для Агд.

Пептиды настоящего изобретения, описанные в настоящем документе, получили с помощью твердофазного синтеза, например посредством автоматического синтезатора пептидов ЗутрЬопу Ми1Ьр1ех Рерббе 8уп1Ьежег (Катт 1пк1гитсп1 Сотрапу), используя модуль программирования, которые поставляются производителем, и следуя протоколам, изложенным в инструкции производителя.

Твердофазный синтез начали с С-терминального конца пептида путем соединения защищенных альфа-аминокислот с подходящей смолой. Такой исходный материал получают путем присоединения аминокислоты с защищенной альфа-аминогруппой с помощью амидной связи к 9-Ртос-аминоксантен-3илокси-смоле Меррифильда (амидная смола Зибера) или к 4-(2',4'-диметоксифенил-Ртосаминометил)фенокси смоле (амидная смола Ринка), с помощью сложноэфирной связи к смоле на основе р-бензилоксибензилового спирта (Ванга), 2-хлортритил-хлоридной смоле или смоле на основе оксима, или другими средствами, хорошо известными в настоящем уровне техники. Смолы проводят через повторные циклы по мере необходимости последовательного добавления аминокислот. Защитные группы Ртос для альфа-аминогрупп удаляют при основных условиях. Для этой цели можно применять пиперидин, пиперазин, диэтиламин или морфолин (20-40% о/о) в Ν,Ν-диметилформамиде (ΌΜΕ).

После удаления защитной группы для альфа-аминогруппы следующие защищенные аминокислоты поэтапно соединяют в желательном порядке для получения промежуточного продукта, защищенный пептид-смола. Активирующие реагенты, применяемые для соединения аминокислот в твердофазном синтезе пептидов, хорошо известны в настоящем уровне техники. После синтеза пептида, при необходимости, ортогональные защищенные защитные группы боковой цепи могут быть удалены с помощью способов, хорошо известных в настоящем уровне техники, для дальнейшей дериватизации пептида.

Как правило, ортогональные защитные группы применяют сообразно обстоятельствам. Например, пептиды настоящего изобретения содержат множество аминокислот с боковой цепью, содержащей аминогруппу. В одном аспекте схему защиты А11у1-А11ос используют с аминокислотами, формирующими лактамный мостик через их боковые цепи, а ортогональные защитные группы, отщепляемые при различных реакционных условиях, применяют для других аминокислот с боковыми цепями, содержащими аминогруппу. Таким образом, например, Ртос-Ьук(А11ос)-ОН, Ртос-От(А11ос)-ОН, Ртос-Эар(А11ос)ОН, Ртос-ЭаЪ(А11ос)-ОН, Ртос-Акр(ОА11)-ОН или Ртос-О1и(ОАП)-ОН аминокислоты можно использовать для положений, формирующих лактамный мостик при циклизации, в то время как другие аминокислоты с боковыми цепями, содержащими аминогруппу, имеют отличную и ортогональную защитную группу, такую как с Ртос-Агд(РЪЕ)-ОН, Ртос-Ьук(Вос)-ОН, Ртос-ЭаЪ(Вос)-ОН или подобные. Подобным образом можно использовать другие защитные группы; в качестве примера и без ограничения,

- 25 021897

Μΐί/ОРр (4-метилтритил/2-фенилизопропил) можно использовать с боковыми цепями, формирующими лактамный мостик при циклизации, при этом ортогональные защитные группы используют для других положений, в которых нельзя отщепить при использовании условий, подходящих для отщепления Μίί/ОРр.

Реакционноспособные группы в пептиде можно избирательно модифицировать, либо во время твердофазного синтеза, либо после удаления со смолы. Например, пептиды можно модифицировать с тем, чтобы получить Ν-терминальные модификации, такие как ацетилирование, пока они находятся на смоле, или их можно удалить со смолы посредством применения отщепляющего реагента и затем модифицировать. Аналогично, способы модифицирования боковых цепей аминокислот хорошо известны специалистам в области техники пептидного синтеза. Выбор модификаций, производимый с реакционноспособными группами, присутствующими в пептиде, будет определяться, отчасти, характеристиками, которые желательны для пептида.

В пептидах настоящего изобретения в одном варианте осуществления Ν-терминальную группу модифицируют посредством введения Ν-ацетильной группы. В одном аспекте способ задействуют там, где после удаления защитной группы на Ν-конце связанный со смолой пептид вводят в реакцию с уксусным ангидридом в Ν,Ν-диметилформамиде (ΌΜΡ) в присутствии органического основания, такого как пиридин. В настоящем уровне техники известны другие способы Ν-концевого ацетилирования, включая ацетилирование в жидкой фазе, и их можно задействовать.

Пептид можно, в одном варианте осуществления, циклизировать перед отщеплением от пептидной смолы. Для циклизации через реакционноспособные фрагменты боковой цепи с желательных боковых цепей удаляют защитные группы, пептид суспендируют в подходящем растворителе и добавляют циклизирующее средство. Подходящие растворители включают, например, ΌΜΡ, дихлорметан (ЭСМ) или 1метил-2-пирролидон (ΝΜΡ). Подходящие циклизирующие реагенты включают, например, 2-(1Нбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (ТВТИ), 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфат (НВТИ), бензотриазол-1-ил-окси-трис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат (ВОР), бензотриазол-1-ил-окси-трис(пирролидино)фосфонийгексафторфосфат (РуВОР), 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония тетрафторборат (ТАТИ), 2-(2-оксо-1(2Н)-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (ТРТИ) или ^№-дициклогексилкарбодиимид/1-гидроксибензотриазол (ЭССЕНОВД. Связывание обычно инициируют применением подходящего основания, такого как Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ΌΡΕΑ). сим-коллидин или Ν-метилморфолин (ΝΜΜ).

Для пептидов с нелактамным циклическим мостиком, таких как пептиды, содержащие мостик: -(0Η^ΝΗ-0(=Ο)-(0Η_ζ)_Γ0(=Ο)-ΝΗ-(€Η₂),-, где х, у и ζ, каждый независимо, равны 1-5, пептиды можно получить с помощью твердофазного синтеза с применением диаминовой аминокислоты с защищенной боковой цепью для положений, которые подлежат циклизации. Особенно предпочтительными в таких положениях являются Эар, ЭаЬ или Ьу8, предпочтительно с защитной группой для аминогруппы, такой как А11ос, Μίί, Μтί (метокситритил), Эде (1-(4,4-диметил-2,б-диоксоциклогекс-1- илиден))этил), ίνΌάβ (1-(4,4-диметил-2,б-диоксоциклогекс1- илиден)-3-метилбутил) или любая другая ортогонально отщепляемая защитная группа. Как правило, сначала удаляют одну защитную группу, как, например, удаление Μίί с помощью 2% ТРА в дихлорметане. После промывки смолы полученный незащищенный амин, связанный со смолой, ацилируют, например посредством 0,5 М раствора циклического ангидрида, такого как янтарный ангидрид или глутаровый ангидрид в дихлорметане/пиридине 1:1. После дополнительных этапов промывки отщепляют ортогонально отщепляемую защитную группу второй диаминовой аминокислоты, например, удаление А11ос с помощью тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и фенилсилана в дихлорметане. После отмывки с дихлорметаном и ΌΜΡ связанный со смолой пептид циклизируют с помощью стандартных связующих реагентов, таких как ТВТИ и основание. Альтернативно, у связанной со смолой диаминовой аминокислоты, защищенной щЭде, можно удалить защитные группы с помощью раствора 5% диамида в ΌΜΡ, и после промывки с ΌΜΡ полученный связанный со смолой амин можно либо ацилировать с циклическим ангидридом, либо циклизировать со связанной со смолой карбоновой кислотой.

Циклизированные пептиды затем можно отщепить с твердой фазы с помощью любого подходящего реагента, такого как этиламин в ΟΕ'Μ или различных комбинаций средств, таких как трифторуксусная кислота (ТРА), триизопропилсилан (Т!8), диметоксибензол (ΌΜΒ), вода и т.п. Полученный сырой пептид высушивают и оставшиеся защитные группы боковой цепи аминокислоты, при наличии, отщепляют с помощью любого подходящего реагента, такого как (ТРА) в присутствии воды, ТР5, 2-меркаптоэтан (ΜΕ) и/или 1,2-этандитиол (ЕЭТ). Конечный продукт осаждают добавлением холодного простого эфира и собирают фильтрацией. Конечная очистка представляет собой высокоэффективную жидкостную хромотографию с обратной фазой (КР-НРЬС) с применением подходящей колонки, например, колонки С₁₈, или также можно применять другие способы разделения или очистки, такие как способы на основе размера или заряда пептида. После очистки пептид может быть охарактеризован любым количеством способов, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография (НРЬС), аминокислотный анализ, массспектрометрия и т.п.

- 2б 021897

Для пептидов настоящего изобретения, у которых есть замещенное на С-конце амидное производное или Ν-алкильная группа, синтез может продолжаться твердофазным синтезом, начинающимся Стерминального конца пептида, путем связывания защищеных альфа аминокислот с подходящей смолой. Такие способы получения замещенных амидных производных на твердой фазе описаны в настоящем уровне техники. Смотри, например, Ват, Ό. К., е1 а1., 8уйЬек1к о£ ап аггау о£ аийбек Ьу а1иттит сЬ1опбе ак5151еб с1еауаде оп гекш Ьоипб ек1егк, ТекаЬебгоп ЬеЬетк, 37:3213-3216 (1996); ЭеСгабо. Р. апб Какег Е. Т., 8оЬб-рЬаке куШЬекк о£ рго1ес1еб рерЬбек оп а ро1утег Ьоипб ох1те: Ргерагабоп о£ кедтепк сотрпкшд 1Ье кецепсек о£ а суЮЮ.хю 26-рерббе апа1одие, 1. Огд. СЬет., 47:3258-3261 (1982). Такой исходный материал можно получить присоединением альфа-аминокислоты с защищенной аминогруппой при помощи сложноэфирной связи к смоле на основе р-бензилоксибензилового спирта (Ванга) или смоле на основе оксима хорошо известными средствами. Пептидную цепь наращивают желательной последовательностью аминокислот, пептид циклизируют и пептид-смолу обрабатывают раствором подходящего амина (например, метиламин, диметиламин, этиламин и т.д.). Пептиды, задействующие смолу на основе р-бензилоксибензилового спирта (Ванга), можно отщепить со смолы посредством алюминия хлорида в ЭСМ, а пептиды, задействующие смолу на основе оксима, можно отщепить посредством ЭСМ. Другой способ получения пептида с замещенным на С-конце амидом представляет собой прикрепление алкиламина при помощи восстановительного аминирования к формильной смоле, такой как 4-(4-формил-3метоксифенокси)бутирил-АМ смола (РМРВ АМ смола), и затем последовательное включение желаемых аминокислотных остатков с использованием общих принципов твердофазного синтеза.

Несмотря на то что синтез описан в основном на основании твердофазной Ртос-химии, следует понимать, что для создания циклических пептидов настоящего изобретения можно задействовать другие химии и способы синтеза, такие как, в качестве примера и без ограничения, способы, задействующие Вос-химию, химию растворов и другие химии и способы синтеза.

6.0. Составы.

В зависимости от желательного пути введения состав композиции, включающей один или несколько циклических пептидов настоящего изобретения, можно изменять. Таким образом, состав может быть подходящим для подкожной инъекции или внутривенной инъекции, для местных нанесений, для глазных применений, для назальных применений в качестве спрея, для ингаляционных применений, для других трансдермальных применений и т.п.

6.1. Солевая форма циклических пептидов настоящего изобретения.

Циклические пептиды настоящего изобретения могут быть в форме любой фармацевтически приемлемой соли. Выражение фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, включают алюминиевые, аммониевые, кальциевые, медные, железные, железистые, литиевые, магниевые, марганцевые соли, марганцоватистые, калиевые, натриевые, цинковые и т.п. В частности, предпочтительными являются аммониевые, кальциевые, литиевые, магниевые, калиевые и натриевые соли. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные катионообменные смолы, например аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.

В случае, если циклический пептид настоящего изобретения является основным, кислотноаддитивные соли можно получить из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, карбоновую, лимонную, этансульфоновую, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромисто-водородную, соляную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, малоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, пропионовую, янтарную, серную, винную, р-толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту и т.п. Кислотно-аддитивные соли пептидов настоящего изобретения получают в подходящем растворителе из пептида и избытка кислоты, такой как соляная, бромисто-водородная, серная, фосфорная, уксусная, трифторуксусная, лимонная, винная, малеиновая, янтарная или метансульфоновая кислота. Особенно подходят формы ацетатной, ацетат аммонийной соли и соли трифторуксусной кислоты. Там, где пептиды настоящего изобретения включают кислотный фрагмент, подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия, или соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция или магния.

6.2. Фармацевтические композиции.

Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает циклический пептид настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Носитель может быть

- 27 021897 жидким составом, и предпочтительно представляет собой стабилизированный буфером изотоничный водный раствор. Фармацевтически приемлемые носители также включают наполнители, такие как разбавители, носители и т.п., и добавки, такие как стабилизирующие средства, консерванты, солюбилизирующие средства, буферы и т.п., как описано ниже.

Композиции циклического пептида настоящего изобретения могут быть составлены или смешаны в фармацевтические композиции, которые включают по меньшей мере один циклический пептид настоящего изобретения вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, включая наполнители, такие как разбавители, носители и т.п., и добавки, такие как стабилизирующие средства, консерванты, солюбилизирующие средства, буферы и т.п., как может потребоваться. Наполнители состава могут включать поливинилпирролидин, желатин, гидроксицеллюлозу, гуммиарабик, полиэтиленгликоль, маннитон, хлорид натрия и цитрат натрия. Для инъекционных составов или других жидких составов для введения предпочтительной является вода, содержащая по меньшей мере один или несколько буферных составляющих, а также можно использовать стабилизирующие средства, консерванты и солюбилизирующие средства. Для составов для введения в виде сухого вещества можно использовать любые из разнообразных загустителей, заполнителей, добавок, увеличивающих объем, и добавокносителей, таких как крахмалы, сахара, жирные кислоты и т.п. Для составов для местного применения можно использовать любые из разнообразных кремов, мазей, гелей, лосьонов и т.п. Для большинства фармацевтических составов ингредиенты, не являющиеся активными ингредиентами, будут составлять большую часть препарата, по весу или объему. Для фармацевтических составов также предполагается, что можно использовать любые из разнообразных дозировано высвобождающихся, замедленно высвобождающихся или пролонгировано высвобождающихся составов и добавок, так что дозировка может быть составлена с тем, чтобы осуществлять доставку пептида настоящего изобретения в течение периода времени.

В целом, фактическое количество циклических пептидов настоящего изобретения, введенное пациенту, будет изменяться в пределах достаточно широких диапазонах в зависимости от способа введения, применяемого состава и необходимого ответа.

При практическом применении циклические пептиды настоящего изобретения можно объединять в качестве активного ингредиента в смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с традиционными фармацевтическими методиками приготовления смесей. Носитель может принимать разнообразные формы в зависимости от формы препарата, необходимой для введения, например, пероральное, парентеральное (включая внутривенную), уретральное, вагинальное, назальное, буккальное, подъязычное или подобные. При приготовлении композиции для пероральной лекарственной формы можно применять любую из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и т.п. в случае жидких пероральных препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, средства, способствующие гранулированию, смазывающие вещества, связующие, средства, улучшающие распадаемость, и т.п. в случае твердых пероральных препаратов, таких как, например, порошки, твердые и мягкие капсулы и таблетки.

Вследствие легкости их введения таблетки и капсулы представляют преимущественную форму единицы дозирования для перорального приема. При необходимости на таблетки можно нанести покрытие с помощью стандартных методик водного или неводного покрытия. Количество активного пептида в таких терапевтически применимых композициях является таким, чтобы получалась эффективная дозировка. В другой преимущественной форме единицы дозирования можно использовать структуры для подъязычного введения, такие как пластинки, капсулы, таблетки или т.п.

Таблетки, пилюли, капсулы и подобное могут также содержать связующее, такое как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; вспомогательные вещества, такие как фосфат дикальция; средство, улучшающее распадаемость, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или альгиновая кислота; смазочное средство, такое как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. Если форма единицы дозирования представляет собой капсулу, она может содержать дополнительно к материалам вышеупомянутого типа жидкий носитель, такой как жирное масло.

Различные другие материалы можно использовать в качестве покрытий или для модификации физической формы единицы дозирования. Например, таблетки могут быть покрыты шеллаком, сахаром или и тем, и другим. Сироп или эликсир может содержать дополнительно к активному ингредиенту сахарозу в качестве подсластителя, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такие как вишневый или апельсиновый ароматизатор.

Циклические пептиды можно также вводить парентерально. Растворы или суспензии этих активных пептидов можно приготовить в воде, подходящим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии можно также приготовить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Эти препараты могут необязательно содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов.

Фармацевтические формы, подходящие для инъекционного применения, включают стерильные

- 28 021897 водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий для немедленного приема. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть текучей настолько, чтобы можно было ввести шприцом. Форма должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна быть защищена от заражающего воздействия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может быть растворителем или диспергирующей средой, например водой, этанолом, полиолом, например глицерином, пропиленгликолем или жидким полиэтиленгликолем, их подходящими смесями, и растительными маслами.

Циклические пептиды настоящего изобретения могут быть терапевтически применены посредством назального введения. Под назальным введением подразумевается любая форма интраназального введения любого из циклических пептидов настоящего изобретения. Пептиды могут быть в водном растворе, таком как раствор, включающий солевой раствор, цитрат или другие традиционные наполнители или консерванты. Пептиды могут также быть в сухом или порошковом составе.

Циклические пептиды настоящего изобретения могут быть составлены с любым из ряда средств, которые увеличивают эффективное всасывание лекарственных средств, включая пептидные лекарственные средства, при интраназальном введении. Эти средства увеличивают всасывание при интраназальном введении без неприемлемого повреждения слизистой оболочки. Патенты США № 5693608, 5977070 и 5908825, среди прочих, описывают многие фармацевтические композиции, которые можно использовать, включающие усилители поглощения, и идеи каждого из вышеизложенного и все источники и патенты, упоминаемые в тех документах, являются включенными с помощью ссылки.

Если они находятся в водном растворе, циклические пептиды могут быть подходящим образом стабилизированы буфером посредством солевого раствора, ацетата, фосфата, цитрата, ацетата или другого буферного средства, которое может иметь любой физиологически приемлемый рН, в целом от приблизительно рН 4 до приблизительно рН 7. Можно также использовать комбинацию буферных средств, таких как фосфатный буферный солевой раствор, солевой раствор и ацетатный буфер и подобное. В случае солевого раствора можно использовать 0,9% солевой раствор. В случае ацетата, фосфата, цитрата и подобного можно использовать 50 мМ раствор. Дополнительно к буферным средствам можно использовать подходящий консервант для предотвращения или ограничения роста бактерий и других микроорганизмов. Один такой консервант, который можно использовать, представляет собой 0,05% хлорид бензалкония.

В альтернативном варианте осуществления циклические пептиды настоящего изобретения можно вводить непосредственно в легкое. Внутрилегочное введение можно выполнить посредством ингалятора отмеренных доз, устройства, позволяющего самостоятельное введение отмерянной ударной дозы пептида настоящего изобретения при приведении в действие пациентом во время вдоха. В одном аспекте этого варианта осуществления циклический пептид может быть в высушенной форме и в форме мелких частиц, например частицы от приблизительно 0,5 до 6,0 мкм, так, чтобы частицы имели достаточную массу для оседания на поверхности легкого и не выдыхались, но достаточно маленькую, чтобы они не откладывались на поверхности воздушных путей до достижения легкого. Любую из ряда различных методик можно применять для создания сухих порошкообразных микрочастиц, включая, без ограничения, размалывание до размера частиц порядка микрона, распылительную сушку и быструю заморозку аэрозоля с последующей лиофилизацией. С микрочастицами пептиды могут оседать в глубоко расположенных отделах легких (легкого), таким образом обеспечивая быструю и эффективную абсорбцию в кровоток. Дополнительно, при таком подходе не требуются усилители проникновения, как иногда в случае с трансдермальными, назальными путями доставки или путем доставки через слизистую рта. Можно использовать любой из ряда ингаляторов, включая аэрозоли на основе газа-вытеснителя, небулайзеры, ингаляторы единичной дозы сухого порошка и ингаляторы множественных доз сухого порошка. Традиционные устройства, применяемые в настоящее время, включают ингаляторы отмеренных доз, которые применяют для доставки медикаментов для лечения астмы, хронических обструктивных болезней легких и подобного. Предпочтительные устройства включают ингаляторы сухого порошка, разработанные для образования взвеси, или аэрозоля мелкого порошка с размером частицы, который всегда менее приблизительно 6,0 мкм.

Размер микрочастицы, включая распределение среднего размера, можно контролировать посредством способа изготовления. Для размалывания до размера частиц порядка микрона размер микрочастиц контролируют через размер фрезерной головки, скорость ротора, время обработки и подобное. Для распылительной сушки размер микрочастиц контролируют через размер сопла, скорость потока, температуру сушилки и подобное. Для изготовления посредством быстрой заморозки аэрозоля с последующей лиофилизацией размер микрочастиц контролируют через размер сопла, скорость потока, концентрацию раствора в форме аэрозоля и подобное. Эти и другие параметры можно применять для контроля размера микрочастиц.

Циклические пептиды настоящего изобретения можно терапевтически ввести посредством инъекции состава пролонгированного высвобождения. В одном варианте осуществления циклический пептид настоящего изобретения составлен для глубокого внутримышечного введения, такого как в ягодичную или дельтовидную мышцу, состава с полиэтиленгликолем, таким как полиэтиленгликоль 3350, и необя- 29 021897 зательно одним или несколькими дополнительными наполнителями и консервантами, включая, без ограничения, наполнители, такие как соли, полисорбат 80, гидроксид натрия или соляная кислота для доведения рН, и подобным. В другом варианте осуществления циклический пептид настоящего изобретения составлен с поли(сложным ортоэфиром), который может быть автокаталитически расщепляемым поли(сложным ортоэфиром) с любым из переменных процентов молочной кислоты в полимерном скелете, и необязательно одним или несколькими дополнительными наполнителями. В одном варианте осуществления используют сополимер Ό,Ε-лактида и гликолида. В целом, любой из многих инъецируемых и биоразлагаемых полимеров, которые предпочтительно также являются клейкими полимерами, можно использовать в инъекционном составе пролонгированного высвобождения. Альтернативно, можно использовать другие составы пролонгированного высвобождения, включающие составы, позволяющие подкожное введение, эти другие составы могут включать одну или несколько нано/микросфер (таких как композиции, включающие полимеры ΡΕΟΑ), липосом, эмульсий (таких как эмульсии вода-в-масле), гелей, нерастворимых солей или суспензий в масле. Состав может быть таким, чтобы введение требовалось ежедневно, еженедельно, ежемесячно или с другой периодичностью в зависимости от концентрации и количества циклического пептида, скорости пролонгированного высвобождения используемых материалов и других факторов, известных специалистам данной области техники.

6.3. Пероральные составы пептидов настоящего изобретения.

В одном аспекте пептиды настоящего изобретения являются составленными для пероральной доставки. Пептид предпочтительно составляют или производят так, чтобы он был заключен в кишечнорастворимое защитное средство, более предпочтительно так, чтобы он не высвобождался до тех пор, пока таблетка или капсула пройдет желудок и, необязательно, пока она не пройдет дополнительно часть тонкого кишечника. В контексте этой заявки будет понятно, что выражение кишечно-растворимое покрытие или материал относится к покрытию или материалу, который будет переходить через желудок, фактически не подвергаясь каким-либо воздействиям, но будет быстро распадаться в тонком кишечнике с высвобождением активного лекарственного вещества. Один раствор кишечно-растворимого покрытия, который можно применять, включает ацетатфталат целлюлозы, и необязательно другие ингредиенты, такие как гидроксид аммония, триацетин, этиловый спирт, метиленовый синий и очищенную воду. Ацетатфталат целлюлозы представляет собой полимер, который применяют в фармацевтический промышленности для нанесения кишечно-растворимого покрытия отдельных лекарственных форм, таких как таблетки и капсулы, и он нерастворим в воде при рН менее приблизительно 5,8. Кишечно-растворимые покрытия, включающие ацетатфталат целлюлозы, обеспечивают защиту от кислотной среды желудка, но начинают растворяться в среде двенадцатиперстной кишки (рН приблизительно 6-6,5) и полностью растворяются ко времени достижения лекарственной формой подвздошной кишки (рН приблизительно 7-8). Дополнительно к ацетатфталату целлюлозы известны и могут быть использованы с пептидами настоящего изобретения другие материалы кишечно-растворимого покрытия, включая, без ограничения, сукцинат гидроксипропилметилэтилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат поливинилацетата и сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата. Использованное кишечно-растворимое покрытие способствует растворению лекарственной формы прежде всего в участках вне желудка, и оно может быть выбрано так, чтобы кишечно-растворимое покрытие растворялось при рН приблизительно по меньшей мере 6,0, более предпочтительно при рН от приблизительно 6,0 до приблизительно 8,0. В одном предпочтительном аспекте кишечно-растворимое покрытие растворяется и разрушается вблизи подвздошной кишки.

Любой из ряда усилителей проникновения можно использовать для увеличения поглощения в кишечнике при растворении кишечно-растворимого покрытия. В одном аспекте усилители проникновения усиливают или параклеточные или трансклеточные транспортные системы. Увеличение параклеточного транспорта может быть достигнуто путем открытия плотных контактов клеток; увеличение трансклеточного транспорта может быть достигнуто путем повышения текучести клеточной мембраны. Показательные неограничивающие примеры таких усилителей проникновения включают хелаторы кальция, соли желчных кислот (например, холат натрия) и жирные кислоты. Пептиды настоящего изобретения могут быть в отдельной лекарственной форме с кишечно-растворимым покрытием, которая включает жирную кислоту, такую как, например, олеат, пальмитат, стеарат, каприлат натрия или линолевую кислоту с сопряженными двойными связями в капсуле с кишечно-растворимым покрытием для увеличения параклеточного транспорта.

В одном аспекте отдельная лекарственная форма, такая как таблетка или капсула, необязательно дополнительно включает традиционные фармацевтические связующие, такие как повидон, разбавители, вещества, способствующие скольжению, заполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, смазывающие средства, такие как стеарат магния, разрыхлители, такие как кроскармелоза натрия, консерванты, красители и т.п. в их обычных классах крупности и количествах. В некоторых вариантах осуществления дополнительно добавляют пептиды или полипептиды, которые действуют как субстраты для кишечных протеаз.

- 30 021897

6.4. Офтальмологические составы.

В одном варианте осуществления болезни глаз, показания, состояния и синдромы, такие как, например, либо сухой кератоконьюнктивит, либо увеиты, можно лечить офтальмологической лекарственной формой, включающей один или несколько из пептидов настоящего изобретения. Офтальмологическая лекарственная форма может включать один или несколько активных ингредиентов дополнительно к одному или нескольким из пептидов настоящего изобретения, таких как, например, компоненты искусственной слезы, местные кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства или ингибиторы кальциневрина, такие как циклоспорин-А (Кек1ак1к®-А11егдаи). В родственном варианте осуществления одно или дополнительные соединения можно давать отдельно от одного или нескольких из пептидов настоящего изобретения, например, раздельное введение офтальмологической лекарственной формы, включающей компонент искусственной слезы, местный кортикостероид, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, ингибитор кальциневрина, как циклоспорин-А, или комбинации любого из вышеизложенного.

Офтальмологические растворы предпочтительно поддерживаются в диапазоне рН от рН приблизительно 3,5 до 9,0 и предпочтительно от рН приблизительно 6,5 до рН 7,2 с подходящим буфером. рН можно доводить любыми известными средствами, такими как с помощью НС1 или Ν;·ιΟΗ. Буферы могут включать ацетат, борную кислоту, борат натрия, цитрат калия, лимонную кислоту, натрия бикарбонат, ΤΚΣδ, различные смешанные фосфатные буферы (такие как комбинации №-ьНРО₊ NаН₂ΡΟ₄ и КН₂РО₄) и их смеси. В целом, буферы будут применять в количествах находящихся в диапазоне от приблизительно 0,05 до 2,5% (вес./об.) и предпочтительно от приблизительно 0,1 до 1,5%; буферы должны быть настолько близкими к физиологическим концентрациям ионов, насколько это возможно, для сведения к минимуму возможного раздражения, но все еще сохранять рН продукта лекарственного средства в течение срока хранения продукта.

Офтальмологические растворы, используемые в настоящем изобретении, могут быть изготовлены из очищенной воды и в одном аспекте предпочтительно из физиологического солевого раствора. Могут использоваться дополнительные средства, повышающие тоничность, включая либо ионные, либо неионные средства, повышающие тоничность, или и те, и другие. Ионные средства, повышающие тоничность, включают галогениды щелочного металла или щелочно-земельного металла, такие как СаС1₂, КВг, КС1, ЫС1, №1, №Вг №С1, №ь5О₄ или борная кислота. Неионные средства, повышающие тоничность, включают мочевину, глицерин, сорбит, маннит, пропиленгликоль или декстрозу. Водные растворы настоящего изобретения, как правило, доводят с помощью средств тоничности до приблизительного осмотического давления эквивалентного 0,9% (вес./об.) раствору хлорида натрия или 2,5% раствору глицерина. Однако диапазоны тоничности эквивалентные от 0,7 до 1,5% №С1, в целом, рассматривают как приемлемые.

Растворы могут также содержать традиционные фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы, сорастворители и/или усилители проникновения, а также вязкоупругие вещества, включенные в препараты искусственной слезы. Фармацевтически приемлемые консерванты включают соединения четвертичного аммония, такие как хлорид бензалкония, хлорид бензоксония или подобное; алкилртутные соли тиосалициловой кислоты, такие как тиомерсал, нитрат фенилртути, ацетат фенилртути или борат фенилртути; перборат натрия; хлорит натрия; парабены, такие как метилпарабен или пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтанол; гуанидиновые производные, такие как хлогексидин или полигексаметилен бигуанид; сорбиновая кислота; борная кислота; или образующие перекись консерванты, или комбинации двух или более из вышеупомянутого. Можно применять фармацевтически приемлемые антиоксиданты и хелатирующие средства, включая различные сульфиты (такие как пиросульфит натрия, тиосульфат натрия, бисульфит натрия или сульфит натрия), α-токоферол, аскорбиновую кислоту, ацетилцистеин, 8-гидроксихинолон, антипирин, бутилированный гидроксианизол или бутилированный гидрокситолуол, ЕЭТА и другие. Также можно применять сорастворители, такие как спирты и другие. Для усиления стабильности состава также можно применять различные вещества, такие как циклодекстрины.

В офтальмологических растворах можно использовать усилители проникновения, включая соединения, такие как поверхностно-активные вещества, определенные органические растворители, такие как диметилсульфоксид и другие сульфоксиды, диметилацетамид и пирролидин, определенные амиды гетероциклических аминов, гликоли (например, пропиленгликоль), пропиленкарбонат, олеиновая кислота, алкиламины и производные, различные катионные, анионные и неионные поверхностно-активные вещества, амфотерные поверхностно-активные вещества и т.п. Дополнительные усилители проникновения, которые можно использовать, включают хлорид цитилпиридиния, ионофоры, такие как лазалоцид, хлорид бензалкония, полисорбаты, такие как полисорбат 20 (Т\\ееп® 20), парабены, сапонины, различные соединения полиоксиэтиленовых простых эфиров, такие как Вгу® 35, Вгу® 78 или Вгу® 98, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЕЭТА), соли желчных кислот и желчные кислоты (такие как холат натрия, таурохолат натрия, гликодезоксихолат натрия, тауродезоксихолат натрия, таурохолевая кислота, хенодезоксиховая кислота и урсодезоксихолевая кислота), каприновая кислота, азон, фузидовая кислота, гекса- 31 021897 метиленлаурамид, сапонины, гексаметиленоктанамид и децилметилсульфоксид. Образующие ионные пары составы, использующие заряженные наполнители или противоионы для защиты/нейтрализации заряженных групп на молекулах лекарственного средства, также можно применять для снижения липофильности соединения для увеличения проникновения через роговицу. Эти составы включают, но без ограничения, ионы, такие как ионы сорбиновой кислоты, борной кислоты и малеиновой кислоты в числе других заряженных образующих ионные пары средств.

Усилители вязкости или смазывающие вещества можно использовать как необходимые или подходящие. В одном аспекте усилитель вязкости включает водорастворимый полимер, такой как полиолы, включая поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль или комбинации водорастворимых полимеров. В одном аспекте используют полиэтиленгликоль 300 или 400. Содержание водорастворимого полимера может быть от приблизительно 0,25% до приблизительно 4,0% (вес./об.). Таким образом, офтальмологический раствор может включать, в качестве примера, 1% поливиниловый спирт, 1% полиэтиленгликоль 300 или 400 или и то, и другое. Можно использовать другие полиолы, включая глицерин, глицерол, полисорбат 80, пропиленгликоль, этиленгликоль, повидон и поливинилпирролидон. Другие смазывающие вещества, иногда также называемые заменителями слёз, также можно использовать, включая производные целлюлозы, как гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и метилцеллюлоза; декстраны, такие как декстран 70; водорастворимые белки, такие как желатин; карбомеры, такие как карбомер 934Р, карбомер 941, карбомер 940 и карбомер 974Р; и камеди, такие как НР-гуар, ксантовая камедь или их комбинации. Другие усилители вязкости, которые можно использовать, включают полисахаридные соединения, такие как сульфатированные или несульфатированные гликозаминогликановые соединения. В одном аспекте полисахаридное соединение представляет собой несульфатированный гликозаминогликан, такой как гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, такая как гиалуронат натрия. Можно использовать любой коммерчески доступный диапазон молекулярного веса гиалуроновой кислоты или ее солей. От приблизительно 0,05% до приблизительно 0,4% (вес./об.) гиалуроновой кислоты или ее солей можно использовать в офтальмологическом растворе. В другом аспекте полисахаридное соединение представляет собой несульфатированный гликозаминогликан, такой как декстран. В еще одном аспекте полисахарид представляет собой сульфатированный гликозаминогликан, такой как хондротин сульфат.

Полужидкие составы можно использовать для офтальмологической доставки для увеличения времени нахождения молекул лекарственного средства в роговице. Можно применять мази, содержащие полиэтиленгликоли, ланолиновые спирты, озокерит, церезин, микрокристаллический воск, поверхностно-активные вещества, консерванты, сорбитанмонолаурат, медицинский вазелин и легкий жидкий вазелин (минеральное масло) или другие подобные вазелину основы. Водные или неводные суспензии также могут быть применены. Для гидрофильных пептидов можно применять суспензии, использующие фармацевтически приемлемые масла или вазелин. Суспензии могут содержать микросферы или микрочастицы, наночастицы, мукоадгезивные частицы, средства, увеличивающие вязкость, поверхностно-активные вещества и другие средства. Мукоадгезивные соединения включают синтетические полимеры, такие как полиакриловая кислота и поликарбофил; биополимеры, такие как гиалуроновая кислота или натрий карбоксиметилцеллюлоза (СМС); полианионные полимеры, такие как полиакриловая кислота (РАА); полиакриловые кислоты, такие как СагЬоро1® 934Р, поликарбофил и СМС или РАА с полиоксалкиленовыми простыми эфирами Р1игои1с®; или поликатионные полимеры, такие как хитозан. Можно также использовать эмульсии (масло в воде или вода в масле), включая микроэмульсии, которые составлены из фармацевтически приемлемых масел вместе с одним или несколькими повышающими вязкость средствами, консервантами, сорастворителями, поверхностно-активными веществами и другими средствами. Фармацевтически приемлемые масла включают минеральные масла и органические масла, включая масла, содержащие среднецепочечные и длинноцепочечные насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты или их сложные эфиры. Фармацевтически приемлемые масла, таким образом, включают любой из диапазона среднецепочечных триглециридов, а также масла, такие как миндальное масло, касторовое масло, хлопковое масло, глицерин (глицерол), арахисовое масло, минеральное масло, полиэтиленгликоль, масло из семян мака, пропиленгликоль, сафлоровое масло, сезамовое масло, соевое масло, оливковое масло и растительные масло. Можно также использовать поверхностно-активное вещество, такое как полиоксиэтиленалкиловый простой эфир, полиоксилкасторовое масло, тилоксапол, сульфонат алкиларилового простого эфира, лецитин, сорбитановые сложные эфиры, глицерилмоностеарат, цетиловый спирт, октоксинол-9, ноноксинол-9, полиоксиэтиленстеараты, полиоксиэтиленсорбитановые сложные эфиры жирной кислоты, такие как полисорбат 20, 60 и 80 или другие. Также можно применять водные гели, часто включающие в себя полимеры, такие как поливиниловый спирт (РУЛ), полиакриламид, полоксамер, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), карбомер, полиметилвиниловый простой эфир-малеиновый ангидрид и гидроксипропилэтилцеллюлозу. Можно применять гидрогели, содержащие способные к набуханию водонерастворимые полимеры, содержащие полимеры, такие как поли(акриловая кислота), поли(акриловые кислоты), поли(акриламид) и этилен-малеиновый ангидрид и химически или термически обработанные желатины. Глазные включения, липосомы, дискомы, ниосомы, дендримеры, наносуспен- 32 021897 зии, наночастицы и микрочастицы могут также применяться для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства. Липосомы и другие средства контролируемого высвобождения могут быть положительно заряженными для увеличения времени нахождения посредством ионных взаимодействий с отрицательно заряженной поверхностью роговицы. Наночастицы могут быть составлены из биоразлагаемых полимеров, таких как полиактиды (РЬА), полицианоакрилаты, полиЩЬ-лактиды), и природных полимеров, таких как хитозан, желатин, альгинат натрия, альбумин и другие.

6.5. Пути введения составов.

Если состав, включающий один или несколько из пептидов настоящего изобретения, вводят посредством инъекции, инъекция может быть внутривенной, подкожной, внутримышечной, внутрибрюшинной или другими способами, известными в настоящем уровне техники. Пептиды настоящего изобретения могут быть составлены любыми способами, известными в данной области техники, включая, без ограничения, состав в виде таблеток, капсул, каплет, суспензий, порошков, лиофилизированных препаратов, суппозиториев, глазных капель, кожных пластырей, пероральных растворимых составов, распыляемых растворов, аэрозолей и т.п., и могут быть смешаны и составлены с буферами, связующими, наполнителями, стабилизаторами, антиоксидантами и другими средствами, известными в данной области техники. В целом, любые пути введения, которыми пептиды изобретения вводят через эпидермальный слой клеток можно использовать. Средства введения могут, таким образом, включать составы для введения через слизистые оболочки, буккального введения, перорального введения, кожного введения, ингаляционного введения, назального введения, уретрального введения, вагинального введения и т.п.

6.6. Терапевтически эффективное количество.

В целом, фактическое количество циклического пептида настоящего изобретения, вводимое пациенту, будет варьировать в достаточно широких диапазонах в зависимости от способа введения, применяемого состава и необходимого ответа. Дозировка для лечения представляет собой введение любым из вышеуказанных способов или любыми другими способами, известными в настоящем уровне техники, количества, достаточного, чтобы произвести необходимый терапевтический эффект. Таким образом, терапевтически эффективное количество включает количество пептида или фармацевтической композиции настоящего изобретения, которое достаточно для терапевтического облегчения сексуальной дисфункции у пациента или для предупреждения или отсрочки приступов или рецидивов сексуальной дисфункции.

В целом, циклические пептиды настоящего изобретения являются высокоактивными. Например, циклический пептид можно вводить системно при приблизительно 0,1, 0,5, 1, 5, 50, 100, 500, 1000 или 5000 мкг/кг веса тела в зависимости от конкретного выбранного пептида, желаемого терапевтического ответа, пути введения, состава и других факторов, известных специалистам настоящей области.

7.0. Пептиды настоящего изобретения.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает циклический пептид, который содержит коровую последовательность, производную от Шк-РЬе-Агд, в пределах циклической части, но не включающую Тгр внутри коровой части, и где Тгр, или его производное, или его миметик (определяемый как аминокислотный остаток с боковой цепью, включающей по меньшей мере один арил или гетероарил, включающий, без ограничения, Ναΐ 1 или Ναΐ 2) представляет собой аминокислотный остаток непосредственно снаружи циклической части со стороны С-конца. Таким образом, последовательность является производным от Н1к-РЬе-Агд-Хаа⁶-Тгр, где Хаа⁶ представляет собой аминокислоту, в которой ее боковая цепь образует циклический мостик или с боковой цепью другой аминокислоты, или с Ν-концевой группой пептида.

Коровая последовательность, производная от Н1к-РЬе-Агд-Хаа⁶-Тгр, может включать ряд замещений. В положении НБ может быть Жк, или замещенный или незамещенный Рго, или аминокислота с боковой цепью, включающей по меньшей мере один первичный амин, вторичный амин, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, гетероарил, спирт, простой эфир, сульфид, сульфон, сульфоксид, карбомил или карбоксил. Замещенный Рго включает, но без ограничения, аминокислоты, такие как Нур, Нур(Вх1), Рго(4Р-В/1) или Рго(4Р-НН₂). В положении РЬе может быть РЬе, но наиболее типично замещенный или незамещенный Ό-РЬе, Ό-Ν;·ι1 1, О-Ыа1 2 или аминокислота с боковой цепью, включающей пиридил. В положении Агд может быть Агд, Ьук, Огп, ОаЬ или Оар, или замещенный или незамещенный Рго, или СЬ, или может быть аминокислота с боковой цепью, включающей по меньшей мере один первичный амин, вторичный амин, гуанидин, мочевину, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, гетероарил или простой эфир. Хаа⁶ может быть аминокислотой с боковой цепью, включающей первичный амин, такой как Ьук, Огп, ОаЬ, Оар, аминокислотой с карбоксильной группой, такой как Акр, С1и или ЬС1и, или аминокислотой с дисульфидной группой, такой как Сук или Реп, все в зависимости от природы циклического мостика. В положении Тгр может быть аминокислота с боковой цепью, включающей по меньшей мере один замещенный или незамещенный арил или гетероарил, такой как Тгр, Νη1 1 или Νη1 2.

Настоящее изобретение, таким образом, обеспечивает циклический пептид формулы (VII):

или его фармацевтически приемлемую соль, где Ζ представляет собой Н или Ν-концевую группу;

- 33 021897

Хаа¹ является необязательно присутствующим, и если присутствует, представляет собой от одного до трех Ь- или Ό-изомеров аминокислотных остатков;

Хаа² и Хаа⁶ представляют собой Ь- или Ό-изомеры аминокислот, в которых их боковые цепи включают циклический мостик;

Хаа³ представляет собой Ь- или Ό-Рго, необязательно замещенный гидроксилом, галогеном, сульфонамидом, алкилом, -О-алкилом, арилом, алкил-арилом, алкил-О-арилом, алкил-О-алкил-арилом или -О-арилом, или Хаа³ представляет собой Ь- или Ό-изомер аминокислоты с боковой цепью, включающей по меньшей мере один первичный амин, вторичный амин, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, гетероарил, простой эфир, сульфид или карбоксил;

Хаа⁴ представляет собой Ь- или Ό-изомер аминокислоты с боковой цепью, включающей фенил, нафтил или пиридил, где, необязательно, кольцо является замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (С₁-С₁₀)алкилгалогена, (С₁-С₁₀)алкила, (С₁-С₁₀)алкокси, (С₁С₁₀)алкилтио, арила, арилокси, нитро, нитрила, сульфонамида, амино, однозамещенного амино, двузамещенного амино, гидрокси, карбокси и алкокси-карбонила;

Хаа⁵ представляет собой Ь- или Ό-Рго, или Хаа⁵ представляет собой Ь- или Ό-изомер аминокислоты с боковой цепью, включающей по меньшей мере один первичный амин, вторичный амин, гуанидин, мочевину, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, гетероарил или простой эфир;

Хаа⁷ является необязательно присутствующим, и если присутствует, представляет собой от одного до трех Ь- или Ό-изомеров аминокислотных остатков;

Υ представляет собой С-концевую группу.

В одном аспекте Хаа⁴ может быть Ό-Рйе, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (С₁-С₁₀)алкилгалогена, (С₁-С₁₀)алкила, (С₁С₁₀)алкокси, (С₁-С₁₀)алкилтио, арила, арилокси, нитро, нитрила, сульфонамида, амино, однозамещенного амино, двузамещенного амино, гидрокси, карбокси и алкокси-карбонила.

В другом аспекте один из Хаа² и Хаа⁶ может быть Ь- или Ό-изомером Акр, ЬС1и или С1и, а другой из Хаа² и Хаа⁶ представляет собой Ь- или Ό-изомер Бук, Огп, ОаЬ или Оар. В альтернативном аспекте каждый из Хаа² и Хаа⁶ может быть Сук, Ό-Сук, Реп или Ό-Реп.

В другом аспекте Хаа¹ может быть аминокислотой с боковой цепью, включающей линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил или гетероарил.

В другом аспекте Хаа⁷ может быть аминокислотой с боковой цепью, включающей по меньшей мере один арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими кольцевыми заместителями, и если один или несколько заместителей присутствует, независимо представляют собой одинаковые или различные гидроксил, галоген, сульфонамид, алкил, -О-алкил, арил или -О-арил.

В другом аспекте Ν-концевая группа может быть С₁-С₁₇-ацильной группой, где С₁-С₁₇, включает линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил или алкиларил, линейной или разветвленной цепью С₁-С₁₇-алкила, арила, гетероарила, алкена, алкенила или аралкила или цепью Νацилированного линейного или разветвленного С₁-С₁₇-алкила, арила, гетероарила, алкена, алкенила или аралкила.

В другом аспекте Υ может быть гидроксилом, амидом или амидом, замещенным одной или двумя линейными или разветвленными цепями С₁-С₁₇-алкила, циклоалкила, арила, алкилциклоалкила, аралкила, гетероарила, алкена, алкенила или аралкила.

Настоящее изобретение, таким образом, обеспечивает в другом аспекте циклический пептид формулы (VII), определенный, как указано выше, но где

Хаа⁴ представляет собой Ό-Рйе, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (С₁-С₁₀)алкилгалогена, (С₁-С₁₀)алкила, (С₁-С₁₀)алкокси, (С₁С₁₀)алкилтио, арила, арилокси, нитро, нитрила, сульфонамида, амино, однозамещенного амино, двузамещенного амино, гидрокси, карбокси и алкокси-карбонила;

Хаа⁵ представляет собой Ь- или Ό-изомер Агд, Ьук, Огп, ОаЬ или Оар;

Хаа⁷ представляет собой Ь- или О-изомер Тгр, Nа1 1 или Ν;·ι1 2.

В вышеизложенном в одном аспекте Хаа³ может быть Ь- или О-изомером Шк, и в другом аспекте Ζ может быть С₁-С₁₇-ацильной группой, и Хаа¹ может быть Ь- или О-изомером Ше.

В вышеизложенном и в формуле (I), замещенный Рго может быть, например, Нур, Нур(В/1), Рго(4Βζ1) и Р^о(4-NН₂).

Пептиды, охватываемые формулами с (I) по (VII), содержат один или несколько асимметричных элементов, таких как стереогенные центры, стереогенные оси и т.п. так, что пептиды, охватываемые формулой (I), могут существовать в различных стереоизомерных формах. Для пептидов, описанных как конкретно, так и в общем, включая пептиды, охватываемые формулами с (I) по (VI), все формы изомеров во всех хиральных или других изомерных центрах, включая энантиомеры и диастереомеры, как предполагается, должны охватываться настоящим документом. Каждый пептид настоящего изобретения включает множественные хиральные центры, и их можно применять в виде рацемической смеси или энантиомерно обогащенной смеси дополнительно к применению пептидов настоящего изобретения в энантиомерно чистых препаратах. Как правило, пептиды настоящего изобретения будут синтезировать с приме- 34 021897 нением хирально чистых реактивов, таких как описанные Ь- или Ό-аминокислоты с применением реактивов, условий и способов с тем, чтобы поддерживать энантиомерную чистоту, но является возможным и предполагается, что можно изготовить рацемические смеси. Такие рацемические смеси можно необязательно разделять с помощью хорошо известных методик, и отдельный энантиомер можно применять сам по себе. В случаях и при конкретных условиях температуры, растворителей и рН, при которых пептиды могут существовать в таутомерных формах, каждая таутомерная форма рассматривается как включенная в настоящее изобретение, присутствует ли она в равновесии или преимущественно в одной форме. Таким образом, отдельный энантиомер пептида формулы (I), который является оптически активной формой, может быть получен с помощью асимметричного синтеза, синтеза из оптически чистых предшественников или разделения рацематов.

В настоящем изобретении дополнительно предполагается включение пролекарств данных пептидов, которые при введении подвергаются химическому превращению с помощью метаболических процессов перед тем, как стать активными фармакологическими пептидами. В целом, такие пролекарства будут функциональными производными настоящих пептидов, которые легко поддаются превращению ίη νίνο в пептид формулы с (I) по (VII). Пролекарства представляют собой любые ковалентно связанные соединения, которые высвобождают активное лекарственное средство материнского пептида формулы с (I) по (VII) ίη νίνο. Традиционные процедуры для выбора и приготовления подходящих пролекарствпроизводных описаны, например, в Оемди οί Ргобгидз, еб. Н. Випбдаагб, Е1зеу1ег, 1985. Типичные примеры пролекарств имеют биологически лабильные защитные группы на функциональном фрагменте, как, например, получаемые с помощью эстерификации гидроксильной, карбоксильной или аминной функциональных групп. Таким образом, в качестве примера, но без ограничения, пролекарство включает пептиды формулы (I), где используется сложноэфирная пролекарственная форма, такая как, например, сложные эфиры низших алкилов и группы Р формулы (I), такие как те, где Р представляет собой -ОН, чьи сложные эфиры низших алкилов могут включать 1-8 атомов углерода в алкильном радикале, или аралкильные сложные эфиры с 6-12 атомами углерода в аралкильном радикале. В общем, пролекарства включают соединения, которые могут окисляться, восстанавливаться, аминироваться, дезаминироваться, гидроксилироваться, дегидроксилироваться, гидролизоваться, дегидролизоваться, алкилироваться, деалкилироваться, ацилироваться, деацилироваться, фосфорилироваться или дефосфорилироваться с получением активного лекарственного средства материнского пептида формулы (I) ίη νίνο.

Заявленное изобретение также включает пептиды, которые идентичны перечисленным в формулах с (I) по (VI), за исключением того факта, что один или несколько атомов, изображенных в формулах с (I) по (VI), заменены атомами с атомной массой или массовым числом отличными от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота и кислорода, такие как Н, Н, С, С, Ν, О и О соответственно. Пептиды настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые соли или сольваты указанных соединений, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в объеме настоящего изобретения. Определенные меченные изотопами соединения настоящего изобретения, например с включенными радиоактивными изотопами, такими как ³Н и ¹⁴С, могут применяться в ряде анализов, таких как анализы тканевого распределения лекарственных средств и/или субстратов. Замещение более тяжелыми изотопами, такое как замещение одного или нескольких атомов водорода дейтерием (²Н), может обеспечить фармакологические преимущества в некоторых случаях, включая повышенную метаболическую стабильность. Меченные изотопами пептиды формулы с (I) по (VI) могут, в целом, быть получены посредством замещения не меченного изотопами реактива на меченный изотопами реактив.

8.0. Исследования и анализы, используемые в оценке пептидов настоящего изобретения.

Специфичные к рецептору меланокортина пептиды настоящего изобретения можно исследовать с помощью ряда систем для анализа и животных моделей для определения связывания, функционального состояния и эффективности.

8.1. Анализ на основе конкурентного ингибирования с применением [Ί¹²⁵]-ΝΟΡ-α-Μ§Η.

Анализ связывания на основе конкурентного ингибирования выполняли с применением гомогенатов мембран, приготовленных из клеток НЕК-293, которые экспрессируют рекомбинантный ИМСР-1а или ЫМСР-4 (в каждом случае, где префикс И относится к человеку), или, альтернативно, гомогенатов мембран из клеток меланомы мыши В16-Р10, содержащих эндогенный мышиный МСР-1. В следующих примерах все значения МСР-1 и МСР-4 даются для человеческих рекомбинантных рецепторов, если не указано иное. Анализы осуществлялись в 96-луночных полипропиленовых круглодонных планшетах (У^Р, номер по каталогу 12777-030). Гомогенаты мембран инкубировали с 0,1 нМ [СД-КЭР-а-МЗН (Регкт Е1тег) и возрастающими концентрациями исследуемых пептидов настоящего изобретения в буфере, содержащем 25 мМ буфер НЕРЕ8 (рН 7,5) с 100 мМ №С1, 2 мМ СаС1₂, 2 мМ МдС1₂, 0,3 мМ 1,10фенантролин и 0,2% бычий сывороточный альбумин. После инкубации в течение 90 мин при 37°С, анализируемую смесь фильтровали на планшетах СР/В υη^Γ^1ιе^ (Реткт-Е1тег, номер по каталогу 6005177) и отмывали 3 мл ледяного буфера на лунку. Фильтры сушили на воздухе и добавляли по 35 мкл сцинтил- 35 021897 ляционного коктейля в каждую лунку. Планшеты подвергали подсчету на счетчике МюгоЬе1а в отношении связанной радиоактивности. Неспецифическое связывание измеряли по ингибированию связывания |1^|25|-НОР -α-МЗН в присутствии 1 мкМ НЭР-а-МЗН. Максимальное специфическое связывание (100%) определяли как различие в радиоактивности (импульсов в минуту), связанной с клеточными мембранами в отсутствие и присутствии 1 мкМ МЭР-а-М§Н. Каждый анализ проводили в двух повторностях, и описаны фактические средние значения с учетом, что результаты меньше 0% описаны как 0%. Значения Κι для пептидов настоящего изобретения определяли с применением программного обеспечения для вычерчивания кривой ОгарЬ-Раб Рпкт®®.

8.2. Анализ агонистической активности.

Накопление внутриклеточного сАМР оценивали в качестве показателя способности пептидов настоящего изобретения вызывать функциональный ответ у клеточной линии меланомы человека, НВЬ, которая экспрессирует ЬМСК-1 (см. Капд, Ь, е1 а1., А ке1есЬуе кта11 то1еси1е адотк! о£ те1апосогЪп-1 гесерЮг тЫЬЬк Ьроро1укассЬапбе-шбисеб суЮкте ассити1акоп апб 1еикосу1е шйИгайоп ш писе, 1. Ьеик. Вю1. 80:897-904 (2006)), или клетках НЕК-293, экспрессирующих ЬМСК-4. Конфлюэнтные клетки НВЬ, которые экпрессируют ЬМСК-1, или клетки НЕК-293, которые экспрессируют рекомбинантный ЬМСК-4, снимали с культуральных планшетов с помощью инкубации в буфере для снятия клеток, не содержащем ферментов. Диспергированные клетки суспендировали в сбалансированном солевом растворе Эрла, содержащем 10 мМ НЕРЕ8 (рН 7,5), 1 мМ МдС1₂, 1 мМ глутамин, 0,5% альбумин и 0,3 мМ 3-изобутил-1метил-ксантина (1ВМХ), ингибитор фосфодиэстеразы. Клетки поместили в 96-луночные планшеты при плотности 0,4χ10⁵ клеток на лунку для клеток НВЬ и 0,5 χ 10⁵ клеток на лунку для клеток НЕК-293 и предварительно инкубировали в течение 10 мин. Клетки в течение 15 мин при 37°С подвергали воздействию пептидов настоящего изобретения, растворенных в ЭМЗО (конечная концентрация ЭМЗО 1%) в диапазоне концентраций 0,05-5000 нМ в общем анализируемом объеме 200 мкл. ИОР-а-МЗН применяли в качестве эталонного агониста. Уровни сАМР определяли с помощью системы клеточного анализа НТКР® сАМР от СакЫо Вюаккаук с использованием меченного криптатом антитела к сАМР и б2меченного сАМР, планшеты считывали с помощью планшет-ридера Регкш-Е1тег УкЮг при 665 и 620 нМ. Анализ данных осуществляли с помощью нелинейного регрессионного анализа с программным обеспечением ОгарЬ-Раб Рпкт®. Значения максимальной эффективности (Е_макс) определяли для каждого исследуемого пептида настоящего изобретения, сравнивая с таковым, достигнутым эталонным агонистом меланокортина НЭР-а-МЗН.

9.0. Примеры.

Пептиды со следующими структурами синтезировали и усредненные значения Κι МСК-1 и МСК-4 определяли, как показано. Все значения Κι определяли с применением |1¹²⁵|-НОР-а-МЗН. Все результаты выражены в нмоль за исключением значений Е_макс, которые представляют собой процентное соотношение значений. Пептиды с приведенной первичной последовательностью синтезировали и очищали, как описано в Разделе 5 выше, с получением в результате пептида с изображенной структурой. После синтеза и очистки каждый пептид исследовали, как описано в Разделе 8 ранее, с результатами, которые показаны.

9.1. Ас-Н1е-цикло(О1и-Н1кГО-РЬе-Агд-Ьук)-Тгр-МН₂ (8ЕЦ ГО ΝΟ:4)

- 36 021897

9.2. Лс-\1е-цикло(С1и-Н|к-П-РНе-Лгд-ПаЬ)-Ггр-\Н_; (8ЕЦ ΙΌ ΝΘ:5)

9.3. Ас-№е-41/Кпо(О1и-Н1к-Э-РЬе-Агд-Пар)-Тгр-Ж₂ (8ЕЦ ΙΌ ^:6)

ΝΗ_;

Анализ Результат

Κί МС-4 (среднее)

Κί МС-1 (среднее)

ЕС50 МС-1 (среднее; сАМР НВ1_) Емакс МС-1 (среднее; сАМР НВЬ)

358

0,04

0,008

91%

- 37 021897

9.4. Αс-N1е-цикло(Αδр-Η^δ-^-ΡЬе-Α^§-^ар)-Τ^р-NΗ₂ (δΕβ ΙΌ Ν0:7)

9.5. Αс-N1е-цикло(Су8-Η^8-^-ΡЬе-Α^§-Су8)-Τ^р-NΗ₂ (δΕβ ΙΌ Ν0:8)

- 38 021897

9.6. Ас-Ме-цикло(С1и-Н13-П-РПе-Агд-Огп)-Тгр-\Н; (δΙΑ) ΙΌ ΝΟ:9)

9.7. Ас-№е-цикло(О1и-Н18-П-РЬе-Аг§-ПаЬ)-П-Тгр-МН₂ (δΙΑ) ΙΌ ΝΟ:10)

- 39 021897

9.8. Αс-N1е-цикло(Ο1и-Η^5-ΡЬе-Α^ё-^аЬ)-Τ^р-NΗ₂ (δΙΤ) ΙΌ N0:11)

9.9. Αс-N1е-цикло(Ο1и-Η^5-^-ΡЬе-Α^ё-^аЬ)-^-Nа1 1-ΝΗ₂ (δΗΟ ΙΌ N0:12)

- 40 021897

9.10. Ас-Н1е-цикло(С1и-Н15-Э-РЬе-Агд-ЭаЬ)-На1 2-ΝΉ₂ (8ΕΟ II) Ш:13)

9.11. Ас-Н1е-цикло(С1и-Н15-Э-РЬе-Агё-ЭаЬ)-Э-На1 2-ΝΉ₂ (8ΕΟ II) Ш:14)

Анализ Результат

Κΐ МС-4 (среднее)

Κι МС-1 (среднее)

ЕС₅₀ МС-1 (среднее; сАМР НВ1_) Е_мак МС-1 (среднее; сАМР НВ1_)

0,095

0,02

0,005

69%

- 41 021897

9.12. Ас-П-Р11е-цикло(01и-1 П^-П-РНе-Агц-ПиЩ-Тгр-^ Ι₂ (δΕβ ΙΌ Ν0: 15)

9.13. Ас-Р11е-цикло(01и-1 П^-П-РНе-Агц-ПиЩ-Тгр-^ Ι₂ (δΕβ ΙΌ Ν0: 16)

- 42 021897

9.14. Цикло(5ис-1 П’Л^е-Агц-ОаЫ-Тгр-М Ι₂ (δΗΟ ΙΌ Ν0:17)

9.15. СΗз-(СΗ₂)₂-С(=О)-цикло(Ο1и-Η^5-^-ΡЬе-Α^ё-^аЬ)-Τ^р-NΗ₂ (δΗΟ ΙΌ Ν0:18)

- 43 021897

9.16. СΗз-(СΗ2)з-С(=Ο)-цикло(С1и-Η^5-^-РЬе-Α^ё-^аЬ)-Т^р-NΗ2 (δΙΤ) ΙΌ ΝΟ:19)

9.17. СΗз-(СΗ2)4-С(=Ο)-цикло(С1и-Η^5-^-РЬе-Α^ё-^аЬ)-Т^р-NΗ2 (δΙΤ) ΙΌ ΝΟ:20)

- 44 021897

9.18. С11;-(С11_;),-С( 0)-иикло(С,1и-1 Пв-О-РПе-Агц-ОаЫ-Тгр-М Е (8ЕЦ ΙΌ N0:21)

9.19. цикло-пропаноил-цикло(С1и-Н15-О-Р11е-Агд-ОаЬ)-Тгр^Н₂ (8ЕЦ ΙΌ N0:22)

- 45 021897

9.20. Циклогексаноилцикло(О1и-Н1к-О-РЬе-Агд-ЭаЪ)-Тгр-Ж₂ (8ЕЦ ΙΌ NО:23)

9.21. Циклопентилацетилцикло(О1и-Н1к-О-РЬе-Агд-ОаЪ)-Тгр-Ж₂ (8ЕЦ ΙΌ NО:24)

- 46 021897

9.22. Циклогексилацетилцикло(Ο1и-Η^8-^-ΡЬе-Α^§-^аЬ)-Τ^р-NΗ₂ (δΕβ ΙΌ Ν0:25)

9.23. Фенилацетил-цикло(Ο1и-Η^8-^-ΡЬее-Α^§-^аЬ)-Τ^р-NΗ₂ (δΕβ ΙΌ Ν0:26)

- 47 021897

9.24. Фенилпропаноил-цикло(Ο1и-Η^8-^-ΡЬее-Α^§-^аЬ)-Τ^р-NΗ₂ (δΕΟ ΙΌ Ν0:27)

9.25. Αс-N1е-цикло-(Ο1и-Η^5-^-ΡЬе-Α^ё-^аЬ)-Α1а-NΗ₂ (δΕΟ ΙΌ Ν0:28)

ΧΗ,

ат

Κί МС-4 (среднее)	7475
Κί МС-1 (среднее)	2
ЕСЯ МС-1 (среднее; сАМР ΗΒΙ_)	0.08
Емакс МС-1 (среднее; сАМР НВЬ)	97%

- 48 021897

9.26. Лс-\1е-цикло(О1и-Н18-О-РПе-Лгу-Пар)-Ггр-ОН (ЗЕО ΙΌ N0:29)

- 49 021897

9.28 Ас-М1е-цикяо(Оар-Н15-0-РКе-Агд-0ар)-Тгр-МН₂ (ЗЕО Ю N0:31) ^|-С(=О)-(СН_г)2-С(=О?¹

9.29 Ас-М1е-цокло(ОаЬ-Н|5-О-РМе-Агд-Оар)-Тгр-МН₂ (ЗЕО Ю N0:32) ЬС(=О)-(СН_г)_г-С(-О) -¹

- 50 021897

9.30. Ас-№е-цикло(О1и-Н1кГО-РЬе-АгдГОаЬ)-Ш 1-ΝΗ₂ (ЗЕО ΙΌ ΝΟ:33) ο,γ-сн,.

ΝΗ

Сг ΝΗ

СГУ

Ο^ ΝΗ

ΝΗ

ΗΝ:

ΝΗ,

Анализ Результат

Κί МС-4 (среднее) 0,75

Κί МС-1 (среднее) 0,005

ЕСао МС-1 (Среднее; САМР НВ1_) 0,002

Енакс МС-1 (среднее; сАМР НВ1_) 72%

9.31. Ас-№е-цикло(О1и-Н1кГО-РЬе-АгдГОаЬ)-Тгр-ОН (ЗЕО ГО N0:34)

- 51 021897

9.32. Ас-№е-цикло(01и-Н1к-0-РЬе-Агд-ПаЪ)-Ж₂ (8ЕЦ ΙΌ ^:35)

9.33. Ас-№е-цикло(01и-Н1к-0-РЬе-А1а-ЭаЪ)-Ж₂ (8ЕЦ ΙΌ ^:36)

- 52 021897

9.34. Ас-№е-цикло(О1и-Ш5-О-РЬе-О1у-ОаЬ)-Тгр-Ж₂ (δΕβ ΙΌ Ν0:37)

9.35. Ас-№е-цикло(О1и-Ш5-О-РЬе-А1а-ОаЬ)-Тгр-]Ж₂ (δΕβ ΙΌ Ν0:38)

- 53 021897

9.3б. Ас-№е-цикло(01и-А1а-0-РЬе-Агд-ЭаЬ)-Тгр-МН₂ (8ΕΟ II) ^:39)

9.37. Ас-Н1е-41/Кпо(С1и-Агё-Э-РЬе-Агд-ЭаЬ)-Тгр-ПН₂ (8ΕΟ II) ^:40)

- 54 021897

9.38. Ас-Н1е-цикло(О1и-Сй-О-РЬе-Аг§-ПаЪ)-Тгр-Ж₂ (ЗЕО ΙΌ N0:41)

9.39. Ас-Н1е-цикло(О1и-Н18-П-РЬе-Аг§-ПаЪ)-Ьу8-Ж₂ (ЗЕО ΙΌ N0:42)

- 55 021897

9.40. Ас-\1е-цикло(С1и-к\к-П-РИе-Агд-ПаЬ)-Тгр-\Н; (δΕΟ II) N0:43)

9.41. Ас-\1е-цикло(С1и-ПаЬ-П-РИе-Агд-ПаЬ)-Тгр-\Н; (δΕΟ II) N0:44)

- 56 021897

9.42. Ас-№е-цикло(е1и-Огп-О-РЬе-Агд-ОаЬ)-Тгр-]МН₂ (8ЕЦ ΙΌ N0:45)

- 57 021897

9.44. Ас-№е-цикло(О1и-Н1к-О-РЬе-Агд-ОаЪ)-Ж₂ (8ЕЦ ΙΌ ^:47)

9.45. Ас-№е-цикло(01и-Н1к-0-РЬе-А1а-0аЪ)-Ж₂ (8ЕЦ ΙΌ ^:48)

- 58 021897

9.46. Ас-№е-цикло(О1и-Н18-О-РЬе-ОаЬ)-МН₂ (δΙΤ) ΙΌ ΝΟ:49)

9.47. Ас-№е-цикло(О1и-Н18-О-РЬе-О1у-ОаЬ)-Тгр-МН₂ (δΙΤ) ΙΌ ΝΟ:50)

- 59 021897

9.48. Ас-№е-цикло(О1и-Ш5-О-РЬе-А1а-ОаЬ)-Тгр-]Ж₂ (δΕβ ΙΌ Ν0:51)

9.49. Ас-Ме-цикло(О1и-А1а-О-РЬе-Агд-ОаЬ)-Тгр-Ж₂ (δΕβ ΙΌ Ν0:52)

- 60 021897

9.50. Ас-Н1е-цикло(О1и-Агд-О-РНе-Агд-ОаЬ)-Тгр-НН₂ (ЗЕО ΙΌ N0:53)

9.51. Ас-Н1е-цикло(О1и-Сй-О-РЬе-Аг§-ПаЪ)-Тгр-МН₂ (ЗЕО ΙΌ N0:54)

- 61 021897

9.52. Ас-N1е-цикло(С1и-Н^8-^-РЬе-А^§-^аЬ)-^у8-NН₂ (8ЕЦ ΙΌ N0:55)

9.53. Ас-№е-цикло(е1и-Ьу5-О-РЬе-Агё-ОаЬ)-Тгр-]МН₂ (8ЕЦ ΙΌ N0:56)

- 62 021897

9.54. Αс-N1е-цикло(Ο1и-^аЬ-^-ΡЬе-Α^ё-^аЬ)-Τ^р-NΗ₂ (δΗΟ ΙΌ Ν0:57)

9.55. Αс-N1е-цикло(Ο1и-О^η-^-ΡЬе-Α^ё-^аЬ)-Τ^р-NΗ₂ (δΗΟ ΙΌ Ν0:58)

- 63 021897

9.56. Ас-№е-цикло(01и-0гп-П-РЬе-Агд-ПаЬ)-МН₂ (δΕΟ II) N0:59)

9.57. Αс-N1е-цикло(Ο1и-Ο^п-^-ΡЬе(2-СI)-Α^д-^аЬ)-NΗ₂ (δΕΟ II) N0:60)

- 64 021897

9.58. Ас-Н1е-цикло(С1и-Огп-Э-РЬе(3-С1)-Агд-ЭаЬ)-ПН₂ (8ΕΟ II) Ш:б1)

9.59. Ас-Н1е-цикло(С1и-Огп-Э-РЬе(4-С1)-Агд-ЭаЬ)-ПН₂ (8ΕΟ II) ^:б2)

- б5 021897

9.60. Ас-Ме-цикло(С1и-От-В-РЬе(2-Р)-А1д-ВаЬ)^₂ (8ЕЦ II) N0:63)

9.61. Ас-Ме-цикло(С1и-От-В-РЬе(4-Р)-А1д-ВаЬ)^₂ (8ЕЦ II) N0:64)

- 66 021897

9.62. Ас-№е-цикло(О1и-ОгпГО-РЬе(3,4-Р)-АгдГОаЬ)-МН₂ (Л А) ГО ЫО:65)

9.63. Ас-Л1е-цикло(С1и-Огп-О-РЬе(4-Ме)-Агд-ОаЬ)-ЛН₂ (Л А) ГО \О:66)

- 67 021897

9.64. Ас-№е-цикло(О1и-ОгпГО-РЬе(4-ОМе)-Агд-ОаЬ)-МН₂ (8ЕО ГО N0:67)

9.65. Ас-№е-цикло(01и-РгоГО-РЬе-АгдГОаЬ)-МН₂ (8ЕС) ГО N0:68)

- 68 021897

9.66. Ас-№е-цикло(01и-Рго-0-РЬе-Агд-ОаЪ)-Тгр-Ж₂ (δΕβ ΙΌ Ν0:69)

Хотя настоящее изобретение было подробно описано с особой ссылкой на эти предпочтительные варианты осуществления, другие варианты осуществления могут достигать тех же результатов. Варианты и модификации настоящего изобретения будут очевидны специалистам данной области техники и предназначены охватывать все такие модификации и эквиваленты. Полные раскрытия всех источников, заявок, патентов и публикаций, приводимых выше, включены таким образом с помощью ссылки.

Claims (5)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Циклический пептид формулы (Ι) включая все его энантиомеры, стереоизомеры или диастериоизомеры или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеизложенного, где

   К! представляет собой -Н, -ΝΗ-Κ₁₀, -ΝΗ-Κ₁₀-Κ_Π или -ΝΗ-К,,;

   К₂ представляет собой -СН-;

   К₃ представляет собой -Н или -СН₂-, образующий с К₄ кольцо общей структуры К₄ представляет собой -(ΟΗ₂)_Ζ-, образующий кольцо с К₃, или К₄ представляет собой -(СН₂)„-К₁₄;

   К₅ представляет собой -(СЩЦ-К^;

   Ке представляет собой -Н;

   К₇ представляет собой -(СЩЦ-К^;

   К₈ представляет собой -К₁₇-К₁₈ или -К₁₈;

   К₉ представляет собой -^Η₂)_χ^(=0)-ΝΗ-^Η₂)_γ-, -^Η₂)_χ-ΝΗ^(=0)-^Η₂)_Ζ^(=0)-ΝΗ-^Η₂)_γ- или №)_χ-δ-δ-№)_γ-;

   Кю представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из группы, состоящей из Νίβ, РЬе и ΌРЬе;

   К11 представляет собой Н или С1-С17-ацильную группу, где С1-С17 включает линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил или алкиларил;

   К₁₄ представляет собой независимо в каждом случае -Н, -СН₃, -^К_19а)(К_19Ь), -ΝΗ-(ΟΗ₂)_Ζ- 69 021897

   ЖК₁₉а)(К₁₉ь), -ΝΗ^Ν^-Ν^)^), -МН-С(=0)-ЖК₁₉а)(К₁₉ь) или

   К₁₅ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, метила и метокси;

   В₁₆ представляет собой -Н, -ΝΗ-^=ΝΗ)-Ν(Κ_19ει)(Κ_1%), -ΝΗ-^=0)-Ν(Κ_19ει)(Κ_1%) или метил;

   К₁₇ представляет собой один аминокислотный остаток формулы В₁₈ представляет собой -ОН или -Ы(К_19а)(К_19Ь);

   В_19а и В_19Ь представляют собой каждый независимо Н;

   В₂₀ представляет собой Н, -Ы(К_19а)(К_19Ь) № в каждом случае независимо равно от 0 до 5; х равно от 1 до 5;

   у равно от 1 до 5;

   ζ в каждом случае независимо равно от 1 до 5.
2. 2. Циклический пептид по п. 1 формулы (ΙΙ)
3. 3. Циклический пептид по п.2 формулы (ΙΙΙ) где В_21а, В_21Ь и В_21с представляют собой независимо в каждом случае водород, галоген, (С₁С₁₀)алкилгалоген, (С₁-С₁₀)алкил, (С₁-С₁₀)алкокси, (С₁-С₁₀)алкилтио, арил, арилокси, нитро, нитрил, сульфонамид, амино, однозамещенный амино, двузамещенный амино, гидрокси, карбокси или алкоксикарбонил.
4. 4. Циклический пептид по п.3 формул (Ιν), (V) или (νΙ)

   - 70 021897 где К₂₂ представляет собой Н или С₁-С₉ линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил или алкиларил.
5. 5. Циклический пептид по п.1 формулы

   - 71 021897 где у равно 1 или 2.