EA029709B1

EA029709B1 - Твердая пероральная лекарственная форма, содержащая декскетопрофен и трамадол, и способ ее изготовления

Info

Publication number: EA029709B1
Application number: EA201591319A
Authority: EA
Inventors: Райнхард Шмиц; Тобиас Коль
Original assignee: Лабораториос Менарини Са
Priority date: 2013-02-14
Filing date: 2014-02-06
Publication date: 2018-05-31
Also published as: TWI642430B; KR20150115803A; MY173102A; UY35324A; HK1216840A1; NZ710967A; LT2956129T; SI2956129T1; EP2956129A1; CA2900979C; TN2015000345A1; JP2016507577A; AU2014218110B2; ES2672986T3; UA115684C2; TR201810114T4; SA515360877B1; ITMI20130210A1; WO2014124862A1; CU20150081A7

Abstract

В изобретении представлена твердая пероральная лекарственная форма, содержащая: 1) комбинацию двух фармакологических активных начал, представляющих декскетопрофен в виде соли с органическими основаниями и трамадол в виде соли с неорганическими кислотами, где органическое основание выбрано из группы, состоящей из трометамола, L-лизина, L-аргинина, неорганическая кислота выбрана из группы, состоящей из соляной кислоты и бромисто-водородной кислоты; 2) микрокристаллическую целлюлозу в качестве наполнителя; 3) связующее вещество, выбранное из группы, состоящей из кукурузного крахмала, прежелатинизированного кукурузного крахмала, гипромеллозы или их смесей; 4) разрыхлитель, выбранный из кроскармеллозы натрия, натрия крахмала гликолята или их смеси; 5) смазывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из глицерина дистеарата, стеарилфумарата натрия или их смеси; 6) скользящее вещество, представляющее собой безводный коллоидный диоксид кремния; и где все компоненты находятся в физическом контакте. Также описан способ изготовления указанной композиции.

Description

Изобретение относится к стабильной фармацевтической композиции, содержащей комбинацию из двух активных фармацевтических ингредиентов, представляющих собой декскетопрофен и трамадол, в твердой пероральной лекарственной форме с немедленным высвобождением обоих активных ингредиентов.

Предшествующий уровень техники

Декскетопрофен представляет собой 8(+)-энантиомер хорошо известного нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (Ν8ΑΙΌ) и обратимого ингибитора циклооксигеназы (СОХ) кетопрофена с химическим названием 8(+)-2-(3-бензоилфенил)пропионовая кислота. Рацемический кетопрофен используется в качестве анальгетика и противовоспалительного агента, и данные эффекты обусловлены 8(+)-энантиомером (декскетопрофеном), тогда как Р(-)-энантиомер не способствует данным активностям. Трометаминовая соль декскетопрофена зарегистрирована в странах ЕС (Европейский Союз) и некоторых неевропейских странах в виде 12,5 и 25 мг покрытых пленкой пероральных таблеток с немедленным высвобождением для симптоматического лечения острой боли, имеющей интенсивность от легкой до умеренной, такой как скелетно-мышечная боль, дисменорея и зубная боль.

Трамадол представляет собой действующий на центральную нервную систему опиоидный анальгетик (1К8,2К8)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол. Трамадол представлен на рынке с 1977 г. (Тгата1®, Сгипеп1йа1). Для перорального применения трамадол доступен в виде 50-300 мг капсул, таблеток и композиций с замедленным высвобождением. Трамадола гидрохлорид представляет собой активный ингредиент продуктов с регистрационными удостоверениями во многих странах ЕС, таких как Соп1гата1® (Италия), Айо1оп1а® (Испания), Тгата1® и Тгатипйш® (Германия). Кроме того, он распространен на рынке в комбинации с другими активными ингредиентами в таких препаратах, как Ζ;·ι1ύί;·ΐΓ®. содержащий 37,5 мг трамадола гидрохлорида и 325 мг парацетамола.

Комбинация анальгетиков была темой многочисленных исследований. Комбинацию Ν8ΑΙΌ с опиоидом исследовали в случае ибупрофена с оксикодоном и ибупрофена с кодеином. Комбинация 400 мг ибупрофена и 5 мг оксикодона гидрохлорида продается на рынке в Соединенных Штатах как СотЬипох® (Роге81 РйагтасеийсаН, 1пс.). Как описано РаГГа е1 а1. в патенте США 5516803, комбинация трамадола и ибупрофена является синергической для лечения боли и состояний, вызванных или сопровождающихся кашлем. Соответствующие массовые соотношения были определены в формуле изобретения как составляющие от 1:1 до 1:200 с предпочтительными соотношениями от примерно 1:2 до примерно 1:20.

В публикации Типсег е1 а1. (Еиг 1 Супаесо1 Опсо1. 2003;24(2):181-4.) было показано, что в клиническом аспекте кетопрофен, по-видимому, уменьшает потребность в морфине на 33-40%, причем кетопрофен предполагается в качестве центрального механизма обезболивания при внутривенном введении. Согласно 81уат е1 а1. в Апе81йе8ю1о§у 2003; 99: А996 совместное введение трамадола и кетопрофена давало заметную антиноцицептивную синергию и уменьшало побочные эффекты.

Обоснование разработки пероральной фиксированной комбинации декскетопрофена и трамадола основывается на следующих соображениях:

1. Декскетопрофен и трамадол имеют разные механизмы действия: первый оказывает его антиноцицептивную активность главным образом на периферическом уровне, тогда как последний представляет собой анальгетик, действующий на центральную нервную систему. Следовательно, ожидается, что их комбинация приводит к аддитивному или синергическому обезболиванию, обеспечивая, таким образом, уменьшение требующихся доз индивидуальных агентов и, следовательно, пониженный риск нежелательных явлений.

2. Декскетопрофен и трамадол имеют разные фармакокинетические профили, следовательно, ожидается, что их комбинация характеризуется как быстрым началом (типичным для декскетопрофена), так и значительной продолжительностью (присущей трамадолу) обезболивающего эффекта.

Однако в литературе имеется масса примеров, касающихся технических препятствий в получении адекватных фармацевтических препаратов, содержащих как кетопрофен, так и трамадол. Например, обычный фармацевтический эксципиент лактозы моногидрат, который используется в целом ряде фармацевтических композиций для перорального применения, например таблетках и покрытых пленкой таблетках, приводит к значительному обесцвечиванию в таблетках, содержащих декскетопрофен, таким образом, предотвращая его применение.

Кроме того, согласно литературе обнаружили, что инъекция трамадола гидрохлорида не совместима с ацикловиром и клиндамицином, в то время как она является стабильной при смешивании с 20% маннитом или раствором Рингера с лактатом. Кроме того, при оценке в отношении 50 мг/мл раствора трамадола для инъекции или инфузии происходит выпадение в осадок при смешивании раствора трамадола в том же самом шприце с растворами, содержащими Ν8ΑΙΌ, такими как натрий диклофенак, индометацин и пироксикам.

В ЕР 546676 описана фармацевтическая композиция, содержащая трамадол и Ν8ΑΙΌ на основе производного пропионовой кислоты, которое может представлять собой кетопрофен, причем предпочти- 1 029709

тельная композиция состоит из трамадола с ибупрофеном. Композиции, описанные в примерах, представляют собой водные растворы и, следовательно, не было отмечено конкретных проблем с твердыми композициями.

В УО 2007008752 описаны фармацевтические композиции, содержащие два лекарственных средства, которые могут представлять собой, среди прочих, трамадол и ΝδΆΙΌ; данные композиции находятся в твердой форме, но эти два лекарственных средства находятся в разных слоях для раздельного высвобождения.

В И8 6294195 раскрыта пероральная обезболивающая лекарственная форма с замедленным высвобождением для введения один раз в сутки, содержащая опиоидный анальгетик и, возможно, неопиоидное лекарственное средство. Трамадол и кетопрофен включены, но представленные примеры относятся только к морфину.

В УО 2008/092219 раскрыты твердые композиции с трамадолом и кетопрофеном. При смешивании твердого кетопрофена и трамадола описано взаимодействие между двумя активными ингредиентами, визуализируемое посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ΌδΟ), приводящее к "густой, вязкой, труднорастворимой массе, которая могла бы приводить к изменению биодоступности лекарственных средств". В данной патентной заявке дополнительно описаны разные возможности в отношении "носителя трамадола и кетопрофена в фармацевтических формах и/или продуктах, которые предотвращают любой контакт между ними и/или мешают взаимодействию между двумя активными началами", предполагая то, что изготовление согласно стандартным методикам и оборудованию не является технически возможным и не будет приводить к стабильной фармацевтической форме. В данном контексте следует отметить, что намеченная область лечения, а именно боль от умеренной до тяжелой, в частности, требует немедленного высвобождения активных ингредиентов, чему могло бы мешать физическое взаимодействие кетопрофена и трамадола.

Дополнительно, как описано Войа е! а1. (1989) в Όπι§ Осус1ортсп1 апй 1п0иЧпа1 Рйагтасу 15 (3), 415-426, Войа е! а1. (1990) в Όγη§ Оете1ортеШ апй 1пй.151па1 РЬагтасу 16 (4), 673-683, Тйа е! а1 (2011) в 1оигпа1 о! РЬагтасеийса1 апй Вютейса1 Апа1у818, 56, 221-227, разработка композиции с кетопрофеном и другими ΝδΆΙΌ, такими как напроксен, является нетривиальной. Были выявлены несовместимости кетопрофена с обычными фармацевтическими наполнителями, такими как лактоза, фосфаты кальция, стеарат магния или Ргес1го1 А!о 5 (глицерилпальмитостеарат), что возможно будет приводить к увеличению времени распада, пониженным скоростям растворения и разрушению во время хранения.

Кроме того, в Аи 703310В2 (ЕР 7592963) описана "быстрораспадающаяся медицинская форма трамадола или соли трамадола", препарат таблеток без связующего вещества, содержащих трамадол, так как разработка содержащих связующее вещество таблеток с трамадолом, которые демонстрируют быстрые распад и растворение, считается невозможной. В подробностях было описано, что трамадола гидрохлорид закрывает капилляры таблетки во время распада из-за высокой растворимости данного соединения в воде и приводит к быстрому образованию высококонцентрированного диффузионного пограничного слоя. Кроме того, распад не может быть ускорен увеличением содержания разрыхлителя.

Неблагоприятные характеристики трамадола в показателях разработки лекарственного продукта становятся даже более отчетливыми при его объединении с декскетопрофеном. На самом деле из-за его липкой природы и тенденции к агломерации последний должен требовать дальнейшей переработки в форме гранул, содержащих связующее вещество, таким образом, делая невозможным получение какихлибо таблеток, не содержащих связующее вещество.

Описание изобретения

Недостатки, ассоциированные с технологией, описанной в УО 2008/092219, преодолеваются настоящим изобретением, в котором предложена подходящая методология для получения фармацевтически приемлемых твердых пероральных композиций декскетопрофена и трамадола, обоих в виде солей, на основе стандартных методик и оборудования без необходимости специализированных процедур.

С технологической точки зрения были идентифицированы основные принципы изготовления данных композиций без сложной методологии, которая требует отделения обоих активных ингредиентов друг от друга, и они заключаются в том, что

оба активных начала используются в виде солей; применяется подходящее вещество-наполнитель;

применяется подходящая связующая система для гранулирования, создающая подходящий размер гранул и структуру гранул;

применяется подходящая технология для изготовления, особенно в случае методик гранулирования, т.е. посредством гранулирования в псевдоожиженном слое, приводящего к мягкой и легко распадающейся/растворяющейся структуре гранул, которая особенно подходит для твердой лекарственной формы с немедленным высвобождением.

Чтобы избежать потенциальной физической несовместимости декскетопрофена и трамадола и образования жесткой и клейкой массы, как описано в УО 2008/092219, необходимо следовать установленным принципам, как описано выше и в примерах, проиллюстрированных ниже. Комбинация идентифицированных параметров создает стабильную и технологически реализуемую фармацевтическую лекарст- 2 029709

венную форму, подходящую для лечения острой боли, имеющей интенсивность от умеренной до тяжелой, возникающей в результате разных причин и связанной с разными заболеваниями, как, например, постоперационная боль, головная боль, зубная боль, боль в спине, боль в суставах, воспаления и мигрень.

Согласно \νϋ 2008/092219 технологическая композиция декскетопрофена и трамадола должна делать необходимым применение специализированных сложных методик, таких как получение многослойных таблеток, раздельное гранулирование обоих активных ингредиентов и/или упаковка в отдельных блистерных прессовках для того, чтобы поддерживать два активных ингредиента строго разделенными. Однако в настоящем изобретении неожиданно показано, что изготовление фармацевтически стабильной композиции данных двух активных ингредиентов, подходящих для лечения боли от умеренной до тяжелой, возможно без применения нестандартных способов и технологий. В настоящем изобретении предложена технологически стабильная композиция, содержащая активные начала декскетопрофен и трамадол вместе с эксципиентами в фармацевтически приемлемом количестве, в частности с наполнителями и связующими веществами, где наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, а связующее вещество предпочтительно выбрано из группы кукурузного крахмала, прежелатинизированного кукурузного крахмала, гипромеллозы или их смесей.

Для целей настоящего изобретения термин "гипромеллоза" указывает на гидроксипропилметилцеллюлозу или НРМС.

В предпочтительном воплощении декскетопрофен используется в виде трометаминовой (трометамольной) соли, а трамадол - в виде гидрохлоридной соли. Кроме того, получение фармацевтических лекарственных форм проводится с использованием стандартных фармацевтических способов, таких как смешивание, просеивание, гранулирование, таблетирование и покрытие пленкой, при применении стандартного технологического оборудования и механизмов. Следовательно, оба активных ингредиента не разделяются посредством специализированных или уникальных методик изготовления и/или упаковки, таких как таблетирование во многих слоях, таблетирование двух разных гранул/покрытых пленкой кристаллов или упаковка в блистерах с раздельными ячейками.

Согласно изобретению декскетопрофен находится в форме соли с органическим или неорганическим основаниями, а трамадол - в виде соли с органической или неорганической кислотой.

Органическое или неорганическое основание выбрано из группы трометамола, триметиламина, диметиламина, этиламина, триэтиламина, диэтиламина, Ь-лизина, Ь-аргинина, диэтаноламина, гидроксида натрия, гидроксида кальция; причем предпочтительным является трометамол.

Для целей настоящего изобретения термин "трометамол" указывает на 2-амино-2-гидроксиметил1,3-пропандиол, также известный как трометамин или ТК1§.

Органическая или неорганическая кислота выбрана из группы соляной, бромисто-водородной, фосфорной, серной, метансульфоновой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, уксусной, пропионовой, яблочной, малеиновой, янтарной, лимонной, Ь-винной, молочной, малоновой, аспарагиновой, глутаминовой кислоты; причем предпочтительной является соляная кислота.

Данная комбинация направлена на лечение острой и постоперационной боли, имеющей интенсивность от умеренной до тяжелой, возникающей по разным причинам и связанной с разными заболеваниями, выбранными из группы головной боли, зубной боли, воспалений и мигрени. Подразумевается то, что фиксированная комбинация обоих соединений обеспечивает оптимизированный контроль боли с меньшими побочными эффектами, чем наблюдается для обоих соединений самих по себе.

Согласно настоящему изобретению фармацевтические формы включают твердые пероральные лекарственные формы, предпочтительно покрытые пленкой таблетки с немедленным высвобождением.

Согласно настоящему изобретению фармацевтические композиции содержат смесь двух активных ингредиентов для пероральной единицы дозирования в следующем количестве:

декскетопрофен (молекулярная масса 254,28) от 8 до 50 мг, предпочтительно от 10 до 30 мг, причем

12.5 мг и 25 мг являются наиболее предпочтительными количествами (эквивалентными 11,8-73,8 мг декскетопрофена трометамола (молекулярная масса 375,42), предпочтительно 14,8-44,3 мг, причем 18,4 и 36,9 мг являются наиболее предпочтительными конкретными количествами).

трамадол (молекулярная масса 263,28) от 17,6 до 105,4 мг, предпочтительно от 26,3 до 87,8 мг, причем 32,9 и 65,9 мг являются наиболее предпочтительными конкретными количествами (эквивалентными 20-120 мг трамадола гидрохлорида (молекулярная масса 299,84), предпочтительно 30-100 мг, причем

37.5 и 75 мг являются наиболее предпочтительными количествами).

Фармацевтические композиции содержат смесь двух активных ингредиентов для пероральной единицы дозирования в соотношении мас./мас. декскетопрофен/трамадол от 2:1 до 1:10, предпочтительно в соотношении мас./мас. от 1:1 до 1:6 (эквивалентном соотношению мас./мас. декскетопрофена трометамол/трамадола гидрохлорид, составляющему от 2,59:1 до 1:7,7, предпочтительно от 1,3:1 до 1:4,63).

Помимо активных ингредиентов фармацевтические композиции могут содержать один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из фармацевтических наполнителей, связующих веществ, разрыхлителей, смазывающих веществ и скользящих веществ.

Наполнитель состоит из микрокристаллической целлюлозы, и она должна содержаться в каждой

- 3 029709

единице дозирования в количестве от 45 до 75% мас./мас. от общего количества.

Связующее вещество, выбранное из группы, состоящей из кукурузного крахмала, прежелатинизированного кукурузного крахмала, гипромеллозы или их смесей, находится в количестве от 5 до 20%, предпочтительно от 7 до 12% от общей массы композиции.

Разрыхлитель выбран из кроскармеллозы натрия и натрия крахмала гликолята или их смесей в количестве от 4 до 14% от общей массы композиции.

Смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из глицерина дистеарата, стеарилфумарата натрия или их смеси, причем стеарилфумарат натрия является предпочтительным.

Предпочтительное скользящее вещество представляет собой безводный коллоидный диоксид кремния.

Согласно настоящему изобретению все компоненты композиций тщательно смешаны. Под термином "тщательно смешанный" подразумевается смешивание компонентов и, в частности, двух активных начал, таким образом, что никогда не предотвращается физический контакт среди компонентов композиций и, в частности, между двумя активными началами.

Пероральная единица дозирования возможно может быть покрыта фармацевтическими эксципиентами, выбранными из фармацевтических пленкообразователей, пигментов, диспергирующих агентов и глянцующих средств.

Лекарственные формы предпочтительно покрыты наружным пленочным покрытием на основе гипромеллозы или поли(винилового) спирта.

Вместе с декскетопрофеном и трамадолом можно использовать не все стандартные фармацевтические эксципиенты. С декскетопрофеном нельзя использовать лактозы моногидрат, который является стандартным фармацевтическим эксципиентом, обычно используемым в качестве вещества-наполнителя в комбинации с микрокристаллической целлюлозой (например М1сгосеЬас®). Образующиеся таблетки демонстрируют окрашивание от желтого до оранжевого, указывающее на химическую несовместимость, и значительно увеличенное время распада после тестирования стабильности при ускоренном старении.

Также исключается применение обычного связующего вещества поливинилпирролидона (РУО), так как он приводит к образованию матовых, пористых ядер таблеток, которые не подходят для дальнейшей переработки, такой как покрытие пленкой, и к сильному увеличению времени распада и устойчивости к дроблению.

Неожиданно фармацевтические композиции, содержащие: 1) соль декскетопрофена, причем трометамол является предпочтительным, 2) соль трамадола, причем гидрохлорид является предпочтительным, 3) микрокристаллическую целлюлозу в качестве наполнителя в высокой процентной доле мас./мас. от общего количества, 4) связующее вещество, 5) один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент, где все компоненты тщательно смешаны, оказываются стабильными при всех исследованных условиях.

Фармацевтические композиции можно изготовлять, следуя стандартным фармацевтическим способам, в которых оба ингредиента не разделены посредством специализированных или уникальных методик изготовления и/или упаковки; их можно изготовлять посредством гранулирования в псевдоожиженном слое или сушки в псевдоожиженном слое в таблетках или капсулах для немедленного высвобождения обоих активных начал.

Композиции, полученные согласно настоящему изобретению, демонстрируют растворение двух активных ингредиентов, представляющих собой декскетопрофен и трамадол, в диапазоне времени, не превышающем 15 мин, более конкретно от 3 до 11 мин.

Данные композиции демонстрируют скорость растворения и профиль чистоты компонентов, которые остаются неизменными на протяжении срока хранения 18 месяцев при (25±2)°С и относительной влажности (60±5)% в алюминий-алюминиевых и РУС (поливинилхлорид)/РУЭС (поливинилиденхлорид)-алюминиевых блистерах.

Экспериментальный раздел.

Декскетопрофен демонстрирует отчетливую физико-химическую несовместимость с трамадолом. Данное взаимодействие прояснено ниже (пример А).

Пример А. Тестирование совместимости декскетопрофена трометамола и трамадола гидрохлорида в виде сухих порошковых смесей.

Декскетопрофена трометамол и трамадола гидрохлорид смешивали вместе в разных соотношениях и подвергали воздействию условий ускоренного старения, т.е. (60±2)°С и относительная влажность 60%. Соответствующие результаты представлены в табл. А.

- 4 029709

Таблица А

Внешний вид сухих порошковых смесей, содержащих декскетопрофен и трамадол

Композиция	Результаты (через недели)
0	1	2	4
Декскетопрофена трометамол (ΌΚΡ ΤΚΙ5)	п.Г	п.Г	сыпучий порошок	агломерированный порошок
Трамадола гидрохлорид (ТКА-НС1)	п.1.	п.Г	сыпучий порошок	слегка слипшийся порошок
13 К Ρ ΤΚΙ8 плюс ТКА-НС1 (25 мг + 37,5 мг)	п.1.	сыпучий порошок	п.Г	агломерированный порошок
1ЖР ΤΚΙ3 плюс ТКА-НС1 (12,5 мг + 75 мг)	п.1.	твердая и слипшаяся масса на дне сосуда	п.Г	твердая и слипшаяся масса на дне сосуда

π.ΐ. - не тестировали.

Данные результаты демонстрируют физическое взаимодействие между лекарственными веществами, представляющими собой декскетопрофена трометамол и трамадола гидрохлорид, особенно в случае высоких доз трамадола (например 75 или 100 мг).

Результат, полученный в примере А, делает малообещающим для специалиста в данной области определение эффективной и стабильной фармацевтической композиции обоих компонентов в форме таблетки, содержащей связующее вещество. Однако, как показано в следующих примерах 1-4 настоящего изобретения, выбор правильных компонентов, применяемых в правильном соотношении и переработанных в подходящих методиках изготовления, дают решение относительно функциональности и стабильности лекарственного продукта. Сравнительные примеры Б и В приведены для иллюстрации данного открытия.

Пример Б. Выбор подходящей связующей системы для таблеток декскетопрофен плюс трамадол.

Для определения подходящей связующей системы лекарственного продукта декскетопрофен плюс трамадол оценивали традиционные фармацевтические связующие вещества, такие как поливинилпирролидон, гипромеллоза и прежелатинизированный кукурузный крахмал.

Таблетки изготавливали согласно композиции, представленной в табл. Б.

Таблица Б

Композиция ядер таблеток, использованная для скрининга подходящей связующей системы

Ингредиент	Ссылка	Функция	Количество, мг на таблетку
1	2	3	4
Декскетопрофена трометамол (эквивалентный декскетопрофену)	Спецификация изготовителей	Активный ингредиент	36,90 (25,0)	36,90 (25,0)	36,90 (25,0)	36,90 (25,0)
Трамадола гидрохлорид	Рй. Еиг. (Европейская фармакопея)	Активный ингредиент	75,00	75,00	75,00	75,00
Микрокристаллическая целлюлоза	Рй. Еиг.	Наполнитель	239,10	276,54	299,94	309,30
Поливинилпирролидон	Рй. Еиг.	Связующее вещество	84,24	-	-	-
Кукурузный крахмал, прежелатинизированный	Рй. Еиг.	Связующее вещество	-	46,80	-	-
Гипромеллоза	Рй. Еиг.	Связующее вещество	-	-	23,40	14,04
Кроскармеллоза натрия	Рй. Еиг.	Разрыхлитель	18,72	18,72	18,72	18,72
Глицерина дистеарат	Рй. Еиг.	Смазывающее вещество	9,36	9,36	9,36	9,36
Коллоидный диоксид кремния, безводный	Рй. Еиг.	Скользящее вещество	4,68	4,68	4,68	4,68
Очищенная вода*	Рй. Еиг.	Растворитель для гранулирования	ς.δ. (достаточное количество)	ς.δ.	ς.δ.	ς.δ.
Общая масса ядра таблетки	468,00	468,00	468,00	468,00

1 - связующая система на основе поливинилпирролидона,

2 - связующая система на основе прежелатинизированного кукурузного крахмала,

3 - связующая система на основе 5% мас./мас. гипромеллозы,

4 - связующая система на основе 3% мас./мас. гипромеллозы.

Количество поливинилпирролидона было выбрано согласно предыдущему опыту, приводя к подходящему размеру частиц и свойствам гранул. Все смеси просеивали, гранулировали и подвергали прессованию в виде таблеток. Внешний вид образующихся ядер таблеток представлен в табл. В.

Таблица В

Внешний вид ядер таблеток, изготовленных с разными связующими системами

Параметр	Композиция
1	2	3	4
Внешний вид ядер таблеток	матовые, слегка пористые	глянцевые, блестящие	матовые, с темными точками	немного глянцевые

п. 1. - не тестировали.

Затем ядра таблеток подвергали тестированию стабильности в условиях ускоренного старения при 60°С и тестировали на время распада и твердость таблетки (табл. Г и Д).

- 5 029709

Таблица Г

Время распада композиций декскетопрофен плюс трамадол в таблетках с разными связующими системами

Композиция	Время распада [мин] через недели при 60°С
0	2	4
1(поливинилпирролидон)	3	16	17
2 (прежелатинизированный кукурузный крахмал)	2	7	10
3 (5% масс./масс. гипромеллоза)	3	8	8
4 (3% масс./масс. гипромеллоза)	2	6	4

Таблица Д

Устойчивость к дроблению композиций декскетопрофен плюс трамадол в таблетках с разными связующими системами

Композиция	Устойчивость к дроблению [Н] после недель при 60°С
0	2	4
1(поливинилпирролидон)	90	123	123
2 (прежелатинизированный кукурузный крахмал)	134	127	116
3 (5% масс./масс. гипромеллоза)	128	120	119
4 (3% масс./масс. гипромеллоза)	165	126	122

Полученные результаты из скрининга связующего вещества подчеркивают то, что число подходящих связующих веществ для таблеток, содержащих декскетопрофен плюс трамадол, является ограниченным. Применение стандартного связующего вещества поливинилпирролидона исключено, так как он приводит к матовым пористым ядрам таблеток, которые не подходят для дальнейшей переработки, такой как покрытие пленкой, и к сильному увеличению времени распада и устойчивости к дроблению. Увеличение времени распада также выявляли для ядер таблеток, приготовленных на основе прежелатинизированного кукурузного крахмала 3% мас./мас. и 5% мас./мас. гипромеллозы, но в значительно меньшей степени и без увеличения жесткости таблетки. Следовательно, любая связующая система, содержащая обычно используемый поливинилпирролидон, не облегчает несовместимость декскетопрофена и трамадола, но скорее, по-видимому, поддерживает отрицательные эффекты данного взаимодействия. После хранения при условиях ускоренного старения полученные ядра таблеток больше не удовлетворяют требованиям Рй. Еиг., т.е. времени распада меньше 15 мин.

В примере В проиллюстрировано возможное решение для преодоления наблюдаемого увеличения времени распада в ядрах таблеток с прежелатинизированным кукурузным крахмалом путем применения подходящей смазывающей системы.

Пример В. Выбор подходящего смазывающего вещества в комбинации с подходящей связующей системой.

Чтобы уменьшить наблюдаемое увеличение времени распада на протяжении срока хранения, тестировали разные типы смазывающих веществ в ядрах таблеток, приготовленных с прежелатинизированным кукурузным крахмалом. Поскольку в литературе было описано, что стеарат магния не совместим с (декс)кетопрофеном (2) и напроксеном (3), данный эксципиент был исключен, так что данное исследование проводили с глицерина дистеаратом и стеарилфумаратом натрия. Соответствующие композиции и результаты обобщены в табл. Е и Ж.

Таблица Е

Композиция ядер таблетки, используемая для скрининга смазывающих веществ

Ингредиент	Ссылка	Функция	Количество, мг на таблетку
1	2
Декскетопрофена	Спецификация	Активный	36,90	36,90
трометамол (эквивалентный декскетопрофену)	изготовителей	ингредиент	(25,0)	(25,0)
Трамадола гидрохлорид	Рй. Еиг.	Активный ингредиент	75,00	75,00
Микрокристаллическая	Рй. Еиг.	Наполнитель	253,14	253,14

- 6 029709

целлюлоза
Прежелатинизированный кукурузный крахмал	Рй. Еиг.	Связующее вещество	46,80	46,80
Кроскармеллоза натрия	Рй. Еиг.	Разрыхлитель	46,80	18,72
Глицерина дистеарат	РЙ. Еиг.	Смазывающее вещество	4,68	-
Стеарилфумарат натрия	РЙ. Еиг.	Смазывающее вещество	-	4,68
Коллоидный диоксид кремния	РЙ. Еиг.	Скользящее вещество	4,68	4,68
Очищенная вода*	РЙ. Еиг.	Растворитель ДЛЯ гранулирования	ς.8.	ς.8.
Общая масса ядра таблетки	468,00	468,00

Таблица Ж

Время распада композиций декскетопрофен плюс трамадол в таблетках с разными типами смазывающего вещества

Композиция	Время распада [мин] через недели при 60°С
0	1	4
1 (глицерина дистеарат)	2	4	5
2 (стеарилфумарат натрия)	3	2	3

Время распада ядер таблеток, полученных с 1% мас./мас. глицерина дистеаратом, значимо возрастало от 2 до 4 мин через 1 неделю и до 5 мин через 4 недели при 60°С. В отличие от этого ядра таблеток с идентичными параметрами и идентичной композицией, за исключением того, что был использован 1% стеарилфумарата натрия вместо глицерина дистеарата, вообще не демонстрировали увеличения времени распада (3 мин в момент времени ноль по сравнению с 2 мин через 1 неделю и по сравнению с 3 мин через 4 недели при 60°С).

В заключение, экспериментальные примеры А-В указывают на то, что для разработки композиции таблеток декскетопрофен плюс трамадол требуются специфические стратегии, и что число потенциальных эксципиентов, которые являются подходящими, ограничено.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1, 2 и 3 представляют собой графики, демонстрирующие характеристики растворения обоих активных ингредиентов, предоставляющих собой декскетопрофена ΤΚΙ8 и трамадола гидрохлорид соответственно при исходных условиях и после тестов стабильности при ускоренном старении (1 и 4 недели при 60°С). Тесты на растворение проводили согласно И8Р (Фармакопея Соединенных Штатов) в буфере К1 с рН 6,8, используя прибор с лопастью при скорости 50 об/мин, и в объеме 1000 мл.

На фиг. 4 показан профиль растворения покрытых пленкой таблеток декскетопрофена ΤΚΙ8 и трамадола гидрохлорида, полученных из пилотной производственной партии, при исходных условиях.

На фиг. 5 показан профиль растворения покрытых пленкой таблеток декскетопрофена трометамола и трамадола гидрохлорида, происходящих из первой изготовленной 100 кг подпартии, при исходных условиях.

Фиг. 1 - профиль растворения активных ингредиентов, исходные условия.

Фиг. 2 - профиль растворения активных ингредиентов через 1 неделю при 60°С.

Фиг. 3 - профиль растворения активных ингредиентов через 4 недели при 60°С.

Фиг. 4 - профиль растворения покрытых пленкой таблеток (пилотная партия), исходные условия.

Фиг. 5 - профиль растворения покрытых пленкой таблеток (изготовленная 100 кг подпартия), исходные условия.

Примеры

Примеры включают твердые пероральные лекарственные формы в нескольких комбинациях. Однако дозировки, которые можно получать с использованием настоящего изобретения, не ограничиваются только этими комбинациями.

Подразумевается, что подробное описание примеров иллюстрирует данное изобретение, но не ограничивает его объем.

Пример 1.Изготовление таблетки декскетопрофена трометамол плюс трамадола гидрохлорид или покрытых пленкой таблеток с кукурузным крахмалом.

Размер партии: 4 кг.

Составы композиции и партии (покрытых пленкой) таблеток с комбинацией дозировок ΏΚΡ ΤΚΙ8 18,4 мг плюс ТКА-НС1 37,5 мг (1), 1ЖР ΤΚΙ8 18,4 мг плюс ТКА-НС1 75 мг (2), 1ЖР ΤΚΙ8 36,9 мг плюс ТКА-НС1 37,5 мг (3) и ΏΚΡ ΤΚΙ8 36,9 мг плюс ΤΚΑ-ΗΟ 75 мг (4) приведены в табл. 1 и 2 соответственно.

- 7 029709

Композиция таблеток и покрытых пленкой таблеток соответственно

Таблица 1

Ингредиент	Ссылка	Функция	Количество, мг на таблетку
1	2	3	4
Ядро таблетки
Декскетопрофена трометамол	Спецификация изготовителей	Активный ингредиент	18,45 (12,5)	18,45 (12,5)	36,90 (25,0)	36,90 (25,0)
(эквивалентный декскетопрофену)
Трамадола гидрохлорид	Рй. Еиг.	Активный ингредиент	37,50	75,00	37,50	75,00
Микрокристаллическая целлюлоза	Рй. Еиг.	Наполнитель	378,85	341,35	360,40	322,90
Кукурузный крахмал	Рй. Еиг.	Связующее вещесво	49,60	49,60	49,60	49,60
Натрия крахмала гликолят	РЙ. Еиг.	Разрыхлитель	27,10	27,10	27,10	27,10
Глицерина дистеарат	Рй. Еиг.	Смазывающее вещество	5,20	5,20	5,20	5,20
Коллоидный диоксид кремния, безводный	Рй. Еиг.	Скользящее вещество	3,30	3,30	3,30	3,30
Очищенная вода*	Рй. Еиг.	Растворитель для гранулирования	ς.δ.	ς.δ.	ς.δ.	ς.δ.
Общая масса ядра таблетки	520,00	520,00	520,00	520,00
Покрытие пленкой (возможное)
Г ипромеллоза	Рй. Еиг.	Пленкообразователь	4,95	4,95	4,95	4,95
Диоксид титана	Рй. Еиг.	Пигмент	3,24	3,24	3,24	3,24
Повидон К 30	Рй. Еиг.	Диспергирующий агент	0,87	0,87	0,87	0,87
Макрогол 4000	Рй. Еиг.	Глянцующее средство	0,95	0,95	0,95	0,95
Очищенная вода*	Рй. Еиг.	Растворитель для покрытия пленкой	ς.δ.	ς.δ.	ς.δ.	ς.δ.
Общая масса покрытой пленкой таблетки	530,01	530,01	530,01	530,01

* - не является частью конечного лекарственного продукта.

Составы партий таблеток и покрытых пленкой таблеток соответственно

Таблица 2

Ингредиент	Ссылка	Количество, г на партию
1	2	3	4
Ядро таблетки
Декскетопрофена трометамол	Спецификация изготовителей	141,923	141,923	283,846	283,846
Трамадола гидрохлорид	Рй. Еиг.	288,462	576,923	288,462	576,923
Микрокристалличе екая целлюлоза	Рй. Еиг.	2914,231	2625,769	2772,308	2483,846

- 8 029709

Кукурузный крахмал	Рй. Еиг.	381,538	381,538	381,538	381,538
Натрия крахмала гликолят	Рй. Еиг.	208,462	208,462	208,462	208,462
Глицерина дистеарат	Рй. Еиг.	40,000	40,000	40,000	40,000
Коллоидный диоксид кремния, безводный	Рй. Еиг.	25,385	25,385	25,385	25,385
Очищенная вода (растворитель для гранулирования)*	Рй. Еиг.	ς.8.	ς.δ.	ς.δ.	ς.δ.
Пленочное покрытие (возможное)
Г ипромеллоза	РЙ. Еиг.	38,077	38,077	38,077	38,077
Диоксид титана	РЙ. Еиг.	24,923	24,923	24,923	24,923
Повидон К 30	РЙ. Еиг.	6,692	6,692	6,692	6,692
Макрогол 4000	РЙ. Еиг.	7,308	7,308	7,308	7,308
Очищенная вода (растворитель для покрытия пленкой)*	РЙ. Еиг.	ς.δ.	ς.δ.	ς.δ.	ς.δ.

Декскетопрофена трометамол и трамадола гидрохлорид просеивают вместе с микрокристаллической целлюлозой и примерно 7₂ кукурузного крахмала через сито с диаметром ячеек 1 мм. Соединения смешивают в течение 20 мин. С использованием остающегося количества кукурузного крахмала получают жидкость для гранулирования: приблизительно ¹/₃ воды смешивают со второй половиной кукурузного крахмала. Остающуюся воду нагревают практически до температуры кипения и затем добавляют в суспензию кукурузного крахмала. Для влажного гранулирования связующую жидкость перемешивают до 72-80°С. Гранулирование проводят, применяя стандартные методики, с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем. Сушат до потери в массе при высушивании 2,5-3,5%. Затем гранулы просеивают (диаметр ячеек сита 1,0 мм) и впоследствии смешивают с натрия крахмала гликолятом, глицерина дистеаратом и безводным коллоидным диоксидом кремния в течение 10 мин. Полученную подлежащую прессованию смесь прессуют на стандартном ротационном штамповочном прессе до ядер таблеток со следующими свойствами:

продолговатые с размерами 17x8 мм; масса таблетки 520±3%; высота 5,5±0,2 мм;

устойчивость к дроблению больше или равна 90 Н; время распада меньше или равно 5 мин; истираемость меньше или равна 1,0%.

Образующиеся ядра таблеток можно покрывать гипромеллозной пленкой. Гипромеллозу добавляют в очищенную воду, нагретую почти до температуры кипения. Затем добавляют повидон К 30 и макрогол 4000, и данную смесь перемешивают, пока не получается прозрачный раствор. Непосредственно перед покрытием пленкой добавляют диоксид титана и осуществляют диспергирование с использованием высокочастотной мешалки. Покрытие пленкой проводится в стандартном дражировочном котле.

Полученные покрытые пленкой таблетки демонстрируют следующие свойства: масса таблетки 530 мг±5%; высота 5,6±0,3 мм;

устойчивость к дроблению больше или равна 90 Н; время распада меньше или равно 7,5 мин.

Получали партии образцов с разными соотношениями декскетопрофен/трамадол и тестировали при условиях 1СН (Международная конференция по гармонизации) в течение 18 месяцев при (25±2)°С и относительной влажности (60±5)%. Результаты данных тестов представлены в табл.3-6.

Полученные результаты указывают на превосходную химическую и физическую стабильность полученных партий (относительно распада, растворения и других параметров таблетки).

- 9 029709

Таблица 3

Данные по стабильности покрытых пленкой таблеток ΌΚΡ ΤΚΙ3 18,4 мг плюс ТНЛ-НС1 37,5 мг при (25±2)°С и относительной влажности (60±5)% в блистерах А1-А1

пт! - не более чем.

Таблица 4

Данные по стабильности покрытых пленкой таблеток ΌΚΡ ΤΚΙ3 18,4 мг плюс ТНЛ-НС175 мг при (25±2)°С и относительной влажности (60±5)% в блистерах А1-А1

Тестируемые параметры	Спецификаци я относительно срока хранения	Результаты (через месяцы)
0	3	6	9	12	18
Общие и специфические характеристики лекарственной формы
Растворение (через 30 мин)
- Декскетопрофена ТКВ [%]	(0=75)	102	100	101	101	98	102
- Трамадола гидрохлорид [%]	(0=75)	103	100	102	100	100	102
Время распада [мин]	пт! 15	6	7	9	9	11	8
Анализ Декскетопрофена ΤΚΙδ [%] Трамадола гидрохлорид [%] Дополнительный параметр	от 90,0 до 105,0 от 90,0 до 105,0	99.1 99.2	101.7 101.8	101,3 101,3	103,3 103,1	100,9 101,1	101,6 101,2
Устойчивость к дроблению
- среднее	!: больше или равно 90 Н	200	224	189	194	183	192

пт! - не более чем.

- 10 029709

Таблица 5

Данные по стабильности покрытых пленкой таблеток ΌΚΡ ΤΚΙ8 36,9 мг плюс ТКА-НС1 37,5 мг при (25±2)°С и относительной влажности (60±5)% в блистерах А1-А1

Тестируемые параметры	Спецификаци я относительно срока хранения	Результаты (через месяцы)
0	3	6	9	12	18
Общие и специфические характеристики лекарственной формы
Растворение (через 30 мин)
- Декскетопрофена ΤΚΙ8 [%]	(Ω=75)	102	101	102	100	101	102
- Трамадола гидрохлорид [%]	(Ω=75)	101	100	100	100	100	101
Время распада [мин]	пт! 15	3	5	6	3	1	3
Анализ
Декскетопрофена ΤΚΙ8 [%]	от 90,0 до 105,0	98,2	102,3	101,6	102,2	101,1	102,4
Трамадола гидрохлорид [%]	от 90,0 до 105,0	96,8	100,5	101,4	100,8	98,7	101,4
Дополнительный параметр
Устойчивость к дроблению
- средняя	!: больше или равно 90 Н	207	257	190	205	203	204

пт! - не более чем.

Таблица 6

Данные по стабильности покрытых пленкой таблеток ΌΚΡ ΤΚΙ8 36,9 мг плюс ТКА-НС175 мг при (25±2)°С и относительной влажности (60±5)% в блистерах А1 -А1

Тестируемые параметры	Спецификация относительно срока хранения	Результаты (через месяцы)
0	3	6	9	12	18
Общие и специфические характеристики лекарственной формы
Растворение (через 30 мин)
- Декскетопрофена ΤΚΙ8 [%]	(Ω=75)	104	103	103	п.!.	101	99
- Трамадола гидрохлорид [%]	(0=75)⁽¹⁾	104	101	102	п.!.	103	99
Время распада [мин]	пт! 15	3	8	9	8	7	8
Анализ
Декскетопрофена ΤΚΙ8 [%]	от 90,0 до 105,0	100,5	103,1	103,0	103,2	104,9	104,1
Трамадола гидрохлорид [%]	от 90,0 до 105,0	100,6	102,4	103,1	103,4	102,7	102,6
Дополнительный параметр
Устойчивость к дроблению
- среднее	!: больше или равно 90 Н	152	184	170	167	174	183

пт! - не более чем.

Пример 2. Изготовление покрытых пленкой таблеток декскетопрофена трометамола плюс трамадола гидрохлорида с прежелатинизированным кукурузным крахмалом.

- 11 029709

Размер партии 550 г.

Композиция покрытых пленкой таблеток

Активные вещества	Количество на одну единицу дозирования [мг]	Количество на партию [г]
Декскетопрофена трометамол	36,90	57,99
Трамадола гидрохлорид	75,00	117,86
Другие ингредиенты
Ядро таблетки:
Микрокристаллическая целлюлоза	179,70	282,39
Прежелатинизированный кукурузный крахмал	29,20	45,89
Кроскармеллоза натрия	21,90	34,41
Стеарилфумарат натрия	3,65	5,74
Коллоидный безводный диоксид кремния	3,65	5,74
Очищенная вода*	ς.δ.	ς.δ.

Пленочное покрытие:
Покрытие на основе поливинилового спирта	7,30	11,47
Очищенная вода*	ς.δ.	ς.δ.

* - не является частью конечного продукта.

Декскетопрофена трометамол и трамадола гидрохлорид просеивают вместе с микрокристаллической целлюлозой и 9₂ кроскармеллозы натрия через сито с диаметром ячеек 1,0 мм. Соединения переносят в гранулятор с псевдоожиженным слоем. Для получения связующей жидкости в очищенную воду добавляют прежелатинизированный кукурузный крахмал и перемешивают в течение примерно 60 мин для того, чтобы получить гомогенную суспензию связующего вещества. Гранулирование проводят в грануляторе с псевдоожиженным слоем, применяя стандартные методики. Сушат до потери в массе при высушивании 2,5-3,5%. Затем гранулы просеивают (диаметр ячеек 1,0 мм) и впоследствии смешивают с кроскармеллозой натрия, безводным коллоидным диоксидом кремния в течение 10 мин. После смешивания со стеарилфумаратом натрия в течение 5 мин полученную подлежащую прессованию смесь прессуют на стандартном ротационном таблеточном прессе до ядер таблеток со следующими свойствами:

продолговатые с размерами 16x7 мм; масса таблетки 350 мг±5%; высота 4,5±0,2 мм;

устойчивость к дроблению больше или равна 90 Н; время распада меньше или равно 4 мин; истираемость меньше или равна 1,0%.

Образующиеся ядра таблеток затем покрывают системой покрытия в виде водной пленки на основе мотива поливинилового спирта, которое получают согласно рекомендации изготовителя. Покрытие пленкой проводят в стандартном дражировочном котле. Образующиеся покрытые пленкой таблетки демонстрируют следующие свойства:

масса таблетки 357 мг±5%; высота 4,6±0,2 мм;

устойчивость к дроблению больше или равна 90 Н; время распада меньше или равно 6 мин.

Профили растворения покрытых пленкой таблеток в буфере с рН 6,8 К1 согласно Рй. Еиг. с использованием прибора с лопастью при скорости перемешивания 50 об/мин и объеме буфера 1000 мл показаны на фиг. 1-3. На фиг. 1 представлены профили растворения обоих активных ингредиентов при исходном значении, тогда как на фиг. 2 и 3 продемонстрированы профили растворения после тестирования стабильности при условиях ускоренного старения в течение 1 и 4 недель соответственно при 60°С в сушилке. Значимые различия между профилями растворения не были выявлены, так что физикохимическое взаимодействие обоих соединений может быть исключено.

- 12 029709

Пример 3. Изготовление покрытых пленкой таблеток декскетопрофен плюс трамадол с прежелатинизированным кукурузным крахмалом в качестве связующего вещества и кроскармеллозой натрия в качестве разрыхлителя в масштабе пилотной партии (12.7 кг).

Количество композиции, идентичной представленной в примере 2, увеличивали до 12,7 кг (пилотный масштаб). Характеристики для ядер таблеток представлены ниже:

продолговатые с размерами 14x6 мм;

масса таблетки 350 мг±5%;

высота 5,1±0,5 мм;

устойчивость к дроблению 130± 15 Н;

время распада меньше или равно 6 мин;

истираемость меньше или равна 0,5%.

Свойства покрытых пленкой таблеток являются следующими: масса таблетки 357 мг±5%; высота 5,2±0,5 мм;

устойчивость к дроблению больше или равна 90 Н; время распада меньше или равно 15 мин.

Покрытые пленкой таблетки тестировали на профиль растворения и на стабильность при условиях ускоренного старения при 40°С/75% относительной влажности. Результаты представлены на фиг. 4 и в табл. 7.

Таблица 7

Данные по стабильности покрытых пленкой таблеток ΌΚΡ ТЕК 36,9 мг плюс ТЕА-НС1 7 5 мг при (25±2)°С и относительной влажности (60±5)% в блистерах А1 -А1

Тестируемые параметры	Спецификация относительно срока хранения	Результаты (через месяцы)
0	3	6
Общие и специфические характеристики лекарственной формы
Растворение (через 30 мин)
- Декскетопрофена ΤΚΙ3 [%]	(0=75)⁽¹⁾	98	101	98
- Трамадола гидрохлорид[%]	(0=75)⁽¹⁾	99	102	99
Время распада [мин]	пш115	6	7	6
Анализ
Декскетопрофена ΤΚΙ3 [%]	от 90,0 до 105,0	101,3	99,6	99,2
Трамадола гидрохлорид[%]	от 90,0 до 105,0	102,7	101,4	100,8
Дополнительный параметр
Устойчивость к дроблению [И]⁽⁷⁾	1: больше или равно 90 И	191	228	233

Пример 4. Изготовление покрытых пленкой таблеток декскетопрофена плюс трамадола с прежелатинизированным кукурузным крахмалом в качестве связующего вещества и кроскармеллозой натрия в качестве разрыхлителя в большом масштабе 223 кг.

Композиция из примеров 2 и 3 была слегка модифицирована и увеличена до размера крупномасштабной партии 223 кг. Гранулирование проводили в двух подпартиях.

- 13 029709

Композиция покрытых пленкой таблеток

Активные вещества	Количество на одну единицу дозирования [мг]	Количество на подпартию для гранулирования [кг]	Количество на партию [кг]
Декскетопрофена трометамол	36,90	11,121	22,241
Трамадола гидрохлорид	75,00	22,603	45,206
Другие ингредиенты
Ядро таблетки:
Микрокристаллическая целлюлоза	179,70	54,157	108,314
Прежелатинизированны й кукурузный крахмал	29,20	8,800	17,600
Кроскармеллоза натрия (внутренняя фаза)	11,02	3,321	6,642
Кроскармеллоза натрия (наружная фаза)	22,04	-	13,292
Стеарилфумарат натрия	1,83	-	4,442
Коллоидный безводный диоксид кремния	7,37	-	1,103
Очищенная вода*	Ц.8.	-
Пленочное покрытие:
Покрытие на основе поливинилового спирта	7,30	-	4,400
Очищенная вода*	Ц.8.	-	Ц.8.

Для первой 100 кг подпартии смешивали декскетопрофена трометамол, трамадола гидрохлорид, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия для внутренней фазы и просеивали совместно через сито с диаметром ячеек 1,0 мм. Соединения переносили в гранулятор с псевдоожиженным слоем. Для получения связующей жидкости в очищенную воду добавляют прежелатинизированный кукурузный крахмал и перемешивают в течение примерно 60 мин для того, чтобы получить гомогенную суспензию связующего вещества. Гранулирование проводят в грануляторе с псевдоожиженным слоем, применяя стандартные методики. Сушат до потери в массе при высушивании 2,5-3,5%. Затем гранулы просеивают (размер ячеек 1,0 мм) и впоследствии смешивают с кроскармеллозой натрия и коллоидным безводным диосидом кремния в течение 10 мин. Получают вторую подпартию, следуя идентичным методикам, и затем добавляют в первую подпартию. Просеивают стеарилфумарат натрия и добавляют в смесь обеих подпартий. Полученную подлежащую прессованию смесь прессуют на стандартном ротационном таблеточном прессе до ядер таблеток со следующими свойствами:

продолговатые с размерами 14x6 мм; масса таблетки 363 мг±2%; высота 5,1 ±0,2 мм;

устойчивость к дроблению 115-150 Н; время распада меньше или равно 5 мин; истираемость меньше или равна 0,05%.

Свойства покрытых пленкой таблеток являются следующими: масса таблетки 370 мг±5%; высота 5,2±0,2 мм;

- 14 029709

Таблица 8

Данные по стабильности покрытых пленкой таблеток ΌΚΡ ΤΚΙ8 36,9 мг плюс ТКЛ-ИС1 75 мг при (40±2)°С и относительной влажности (75±5)% в блистерах А1-А1

Тестируемые параметры	Спецификация относительно срока хранения	Результаты (через месяцы)
0	3	6
Общие и специфические характеристики лекарственной формы
Растворение (через 30 мин)
- Декскетопрофена ТВ 18 [%]	(0=75)	100	98	98
- Трамадола гидрохлорид [%]	(0=75)	100	98	100
Время распада [мин]	пш115	8	8	9
Анализ
Декскетопрофена ТВ 15 [%]	от 90,0 до 105,0	98,7	99,5	98,8
Трамадола гидрохлорид [%]	от 90,0 до 105,0	100,5	100,1	100,0
Дополнительный параметр
Устойчивость к дроблению [Н]	1: больше или равно 90	221	255	266

Данные по стабильности покрытых пленкой таблеток ΌΚΡ ΤΚΙ8 36,9 мг плюс ТКЛ-ИС1 7 5 мг при (30±2)°С и относительной влажности (75±5)% в блистерах А1-А1

Таблица 9

Тестируемые параметры	Спецификация относительно срока хранения	Результаты (через месяцы)
0	3	6
Общие и специфические характеристики лекарственной формы
Растворение (через 30 мин)
- Декскетопрофена ΤΚΙ8 [%]	(Ω=75)	100	94	96
- Трамадола гидрохлорид [%]	(Ω=75)	100	95	95
Время распада [мин]	пт115	8	8	8
Анализ
Декскетопрофена ΤΚΙ8 [%]	от 90,0 до 105,0	98,7	100,1	97,6
Трамадола гидрохлорид [%]	от 90,0 до 105,0	100,5	100,8	99,9
Дополнительный параметр
Устойчивость к дроблению [Н] ⁽⁷⁾	1: больше или равно 90	221	232	245

Профиль растворения полученных покрытых пленкой таблеток показан на фиг. 5 и является сравнимым с профилем растворения образца и партий пилотного размера.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Твердая пероральная лекарственная форма, содержащая:

1) комбинацию двух активных фармацевтических ингредиентов, представляющих собой декскето- 15 029709

профен в виде соли с органическими основаниями и трамадол в виде соли с неорганическими кислотами, где

органическое основание выбрано из группы, состоящей из трометамола, Ь-лизина, Ь-аргинина, неорганическая кислота выбрана из группы, состоящей из соляной кислоты и бромисто-водородной

кислоты;
2) наполнитель, представляющий собой микрокристаллическую целлюлозу;
3) связующее вещество, выбранное из группы, состоящей из кукурузного крахмала, прежелатинизированного кукурузного крахмала и гипромеллозы или их смесей;
4) разрыхлитель, выбранный из кроскармеллозы натрия, натрия крахмала гликолята или их смесей;
5) смазывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из глицерина дистеарата, стеарилфумарата натрия или их смеси;
6) скользящее вещество, представляющее собой безводный коллоидный диоксид кремния; и где все компоненты композиции находятся в физическом контакте.

2. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, где два активных ингредиента образуют гомогенную смесь, в которой указанные активные ингредиенты тщательно смешаны.

3. Твердая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1 и 2, содержащая смесь двух активных ингредиентов в массовом соотношении декскетопрофена к трамадолу от 2:1 до 1:10, эквивалентном массовому соотношению декскетопрофена трометамола к трамадола гидрохлориду от 2,59:1 до 1:7,7.

4. Твердая пероральная лекарственная форма по п.3, содержащая смесь двух активных ингредиентов в массовом соотношении декскетопрофена к трамадолу от 1:1 до 1:6, эквивалентном массовому соотношению декскетопрофена трометамола к трамадола гидрохлориду от 1,3:1 до 1:4,63.

5. Твердая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1 и 2, содержащая

два активных ингредиента, представляющих собой соль декскетопрофена и соль трамадола, в следующих количествах для каждой пероральной единицы дозирования:

от 8 до 50 мг декскетопрофена, что эквивалентно от 11,8 до 73,8 мг декскетопрофена трометамола; от 17,6 до 105,4 мг трамадола, что эквивалентно от 20 до 120 мг трамадола гидрохлорида.

6. Твердая пероральная лекарственная форма по п.5, содержащая два активных ингредиента, соль декскетопрофена и соль трамадола, в следующих количествах для каждой пероральной единицы дозирования:

от 10 до 30 мг декскетопрофена, что эквивалентно от 14,8 до 44,29 мг декскетопрофена трометамола;

от 26,3 до 87,8 мг трамадола, что эквивалентно от 30 до 100 мг трамадола гидрохлорида.
7. Твердая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-6, содержащая два активных ингредиента, представляющих собой соль декскетопрофена и соль трамадола, в следующих конкретных количествах для каждой пероральной единицы дозирования:

12,5 или 25 мг декскетопрофена, что эквивалентно 18,45 или 36,95 мг декскетопрофена трометамола;

32,9 или 65,9 мг трамадола, что эквивалентно 37,5 или 75 мг трамадола гидрохлорида.
8. Твердая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-7, где микрокристаллическая целлюлоза находится в диапазоне концентраций от 45 до 75 мас.% от общего количества лекарственной формы.
9. Твердая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-8, где связующее вещество выбрано из группы, состоящей из кукурузного крахмала, прежелатинизированного кукурузного крахмала и гипромеллозы или их смесей, в количествах от 5 до 20%, предпочтительно от 7 до 12% от общей массы композиции.
10. Твердая пероральная лекарственная форма по любому из пп.3-9, где разрыхлитель выбран из кроскармеллозы натрия и натрия крахмала гликолята или их смесей в количествах от 4 до 14% от общей массы композиции.
11. Твердая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-10 в форме таблетки для немедленного высвобождения активных начал.
12. Твердая пероральная лекарственная форма по п.11, где таблетка содержит наружное пленочное покрытие на основе гипромеллозы.
13. Твердая пероральная лекарственная форма по п.11, содержащая наружное пленочное покрытие на основе поливинилового спирта.
14. Твердая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-10 в форме капсулы для немедленного высвобождения обоих активных начал.
15. Твердая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-14 для лечения острой боли, связанной со следующими состояниями: головная боль, зубная боль, воспаления и мигрень.
16. Способ изготовления твердой пероральной лекарственной формы по любому из пп.1-15, включающий гранулирование в псевдоожиженном слое и сушку в псевдоожиженном слое смеси активных начал и эксципиентов.

- 16 029709