EA028871B1

EA028871B1 - Способ получения химических соединений

Info

Publication number: EA028871B1
Application number: EA201590955A
Authority: EA
Inventors: Кристофер Макгуиган; Фабрицио Пертусати
Original assignee: Юниверсити Колледж Кардифф Консалтантс Лимитед
Priority date: 2012-11-16
Filing date: 2013-11-15
Publication date: 2018-01-31
Also published as: US11040997B2; ES2725491T3; SI3150616T1; EP3150616A1; CY1119161T1; AU2013346515A1; CA2891266C; MY176133A; SG11201503750YA; US20220033433A1; JP2021020919A; HRP20190831T1; ES2618732T3; IN2015DN04090A; JP7519259B2; JP2019196360A; PL3150616T3; US10005810B2; IL238792A0; NZ708177A

Abstract

Группа изобретений относится к гемцитабин-[фенилбензокси-L-аланинил]-(R)-фосфатуили гемцитабин-[фенилбензокси-L-аланинил]-(S)-фосфатуа также к фармацевтической композиции на их основе для терапевтического использования.

Description

изобретение относится к к химическим соединениям, полученным способом, раскрытым в настоящей заявке.

Химический синтез хирального соединения обычно дает рацемическую смесь соединения, в котором К- и 8-энантиомеры присутствуют в равных количествах.

Многие биологически активные системы, однако, включают конкретные энантиомеры или диастереоизомеры хиральных соединений. Такие хиральные биологические системы могут реагировать поразному с различными энантиомерами или диастереоизомерами фармацевтического хирального соединения.

Введение пациенту рацемической смеси хирального фармацевтического соединения может означать, что только один энантиомер соединения может принимать участие в желаемой терапевтической реакции. Синтез хирального фармацевтического соединения может предусматривать дополнительные и дорогостоящие стадии, выполняемые с рацемической смесью для обогащения готового продукта желаемым энантиомером. Такие стадии предусматривают, например, хиральную хроматографию. В существующих ранее способах расходы, таким образом, неизбежны или вследствие получения рацемической смеси, только часть которой является эффективно фармацевтически активной, или вследствие дополнительных стадий способа, проводимых для удаления, по меньшей мере, некоторой части нежелательного энантиомера из рацемической смеси перед введением соединения пациенту, нуждающемуся в нем.

Потребность, таким образом, существует в обеспечении более экономически эффективного способа получения хирального соединения для терапевтического использования, где соединение содержит, по меньшей мере, обогащенную часть желаемого энантиомера.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к гемцитабин-[фенилбензокси-Ь-аланинил]-(К)-фосфату, который имеет следующую структуру:

Настоящее изобретение также относится к гемцитабин-[фенилбензокси-Ь-аланинил]-(8)-фосфату, который имеет следующую структуру:

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей одно из указанных выше соединений или оба этих соединения вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.

Подробное описание изобретения

В настоящей заявке раскрыт, в частности, способ получения фосфорамидатов нуклеозидов, в которых желаемый энантиомер, учитывая асимметрический хиральный центр атома фосфора Р, обеспечивают в увеличенном количестве.

Во всей настоящей заявке следуют К/8-системе номенклатуры энантиомеров. Хиральный центр, относящийся к атому фосфора Р, маркируют К_Р или 8_Р согласно системе, в которой каждый заместитель на атоме Р определяется старшинством на основе атомного номера согласно правилам старшинства Кана-Ингольда-Прелога (КИП). Ссылка, касающаяся правил КИП, сделана на "Лбуапсеб Огдашс Сйеш1з1гу" I. Магсй, опубликованную 1ойп ^йеу & 8опз (2007), и правила ИЮПАК для ИошепЫаШге оГ Огдашс Сйеш1з1гу, 8есйоп Е, 81егеосйеш1з1гу (1974). Правила КИП определяют наименьшее старшинство для конкретного заместителя на хиральном центре Р, имеющего наименьший атомный номер. В случае фосфорамидата этот заместитель представляет собой N. Р-центр затем ориентируется так, что Ν-заместитель направлен от наблюдателя. Атомы или следующие ближайшие атомы, если есть, к трем атомам О, непосредственно связанным с Р, затем рассматриваются согласно правилам КИП. Если атомный номер этих атомов уменьшается по часовой стрелке, энантиомер маркируется как К_Р. Если атомный номер этих атомов уменьшается в направлении против часовой стрелки, энантиомер маркируется как 8_Р.

Согласно настоящей заявке обеспечивается способ получения соединения формулы I, причем формула I представляет собой

- 1 028871

где

Аг выбран из С_6-30арила и С₆_з₀гетероарила, каждый из которых необязательно замещен;

Κι, К₂ и К₃ независимо выбраны из Н и группы, состоящей из С_1-20алкила, С_2-20алкенила, С1_₂₀алкокси, С_1-20-

алкоксиС_1-20алкила, С₁_₂₀алкоксиС₆_₃₀арила, С_2-20алкинила, С_3-2циклоалкилС_6-30арила, С_6-30арилокси и С_5-20гетероциклила, любой из которых необязательно замещен;

Т₁ и Т₂ соединены вместе и вместе выбраны из группы, состоящей из:

где Т₃ выбран из группы, состоящей из Н и -СООС_1-6алкила, а Т₄ и Т₅ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, Р, С1, Вг, I, ОН и метила (СН₃);

и В выбран из группы, состоящей из гетероциклического фрагмента, полученного из пурина, и гетероциклического фрагмента, полученного из пиримидина;

предусматривающий стадии:

(ί) растворения соединения формулы II в растворителе, выбранном из группы, состоящей из эфирного растворителя, ацетонитрила и их смесей, и смешивания растворенного соединения формулы II с основанием, причем формула II представляет собой:

НО—ι о в

где Т₁, Т₂ и В имеют такие же значения, как указанные в отношении формулы I;

(ίί) смешивания продукта стадии (ί) с соединением формулы III, причем формула III представляет

собой

где Аг, Κ₁, Κ₂ и Κ₃ имеют такие же значения, как указанные в отношении формулы I,

причем стадия (ίί) происходит в присутствии катализатора, содержащего соль металла, выбранную

из группы, состоящей из солей Си, Ре, Ьа и УЬ.

Предпочтительно эфирный растворитель используют на стадии (ί).

Предпочтительно катализатор смешивают с нуклеозидным соединением формулы II перед растворением соединения формулы II в растворителе стадии (ί).

Предпочтительно фосфорхлоридат формулы III растворяют в растворителе. Растворитель предпочтительно выбирают из группы, состоящей из эфирного растворителя, ацетонитрила и их смесей. Предпочтительно растворитель представляет собой эфирный растворитель.

Если растворитель используют для растворения фосфорамидата формулы III, он может быть таким же или отличаться от растворителя, используемого для растворения соединения формулы II на стадии (ί). Предпочтительно он такой же. Предпочтительно он такой же и представляет собой эфирный растворитель.

Реакцию способа предпочтительно проводят в инертной атмосфере, например аргона или азота.

Реакцию способа предпочтительно проводят в сухой атмосфере.

Реакцию способа предпочтительно проводят при перемешивании.

Способ можно проводить при комнатной температуре. Комнатную температуру определяют в настоящем документе как составляющую от 15 до 25°С.

Реакцию способа можно контролировать при помощи ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии).

Когда реакция способа завершается, желаемое соединение отделяют. Например, растворитель можно испарять под пониженным давлением, а остаток можно очищать колоночной хроматографией.

Если необходимо, дополнительные стадии, такие как хиральная колоночная хроматография, можно проводить с продуктом вышеуказанного способа для увеличения еще больше соотношения Κ_Ρ:δ_Ρ получаемого фосфорамидатного нуклеозида. Такие дополнительные стадии могут предусматривать стандарт- 2 028871

ные техники, известные специалистам в данной области, например использование колонки для хиральной ВЭЖХ.

Если соединения имеют два или более хиральных центра, они могут дополнительно существовать в виде диастереоизомеров, которые, при необходимости, можно разделять обычными техниками, такими как препаративная хроматография.

Любая или все стадии способа, раскрытые в настоящем документе, можно осуществлять в любой комбинации, при необходимости.

Хотя авторы настоящего изобретения не желают ограничиваться какой-либо теорией, считается, что способ включает механизм, в котором соль металла взаимодействует с нуклеозидом формулы II так, что нуклеозид направляется для реакции с фосфорхлоридатом формулы III выбранным диастереоспецифичным образом. В частности, считается, что атом О кольца в сахарном фрагменте нуклеозида формулы II требуется для содействия этому механизму. Также считается, хотя авторы настоящего изобретения не желают ограничиваться какой-либо теорией, что этому механизму содействует присутствие ΝΗфрагмента, где N представляет собой гетероатом в ароматическом кольцевом фрагменте В, и/или, если В состоит из гетероциклического фрагмента, полученного из пурина, присутствие экзоциклического гетероатома, выбранного из группы, состоящей из Ν, О, δ и С1, предпочтительно Ν, непосредственно связанного с положением 2 ароматического кольцевого фрагмента В, например присутствие в положении 2 заместителя, выбранного из ΝΗ₂, NΗС1_-6алкила, ОН, ОС1_-6алкила, δΗ, δС1_-6алкила или С1, и он предпочтительно представляет собой ΝΗ₂.

При использовании способа можно получать смеси Κ_ρ- и δρ-энантиомеров, в которых соотношение Κ_ρ:δ_ρ не равно 1.

Предпочтительно смеси фосфорамидатированных нуклеозидов можно получать способом, раскрытым в настоящей заявке, где соотношение Κ_ρ:δ_ρ больше 1, предпочтительно больше 2,5, более предпочтительно больше 5, еще более предпочтительно больше 7,5. В идеале верхний предел, определенный для соотношения Κ_ρ:δ_ρ, составляет 100:0. На практике верхний предел для соотношения Κ_ρ:δ_ρ, доступный при использовании вышеуказанного способа, может быть меньше 100:0, но очень практично он может быть до 20:1. При необходимости, дополнительные стадии способа можно предпринимать, например, хиральную колоночную хроматографию, для повышения еще больше соотношения Κ_ρ:δ_ρ энантиомеров, получаемых настоящим способом, для достижения, при необходимости, соотношения 100:0.

Альтернативно, использование настоящего изобретения может давать смесь фосфорамидатированных нуклеозидов, где соотношение Κ_ρ:δ_ρ меньше 1, предпочтительно меньше 2,5, более предпочтительно меньше 5, еще более предпочтительно меньше 7,5. В идеале нижний предел, определенный для соотношения Κ_ρ:δ_ρ, составляет 0:100. На практике нижний предел для соотношения Κ_ρ:δ_ρ, доступный при использовании вышеуказанного способа, может быть более 0:100, но очень практично он может быть не более 1:20. При необходимости, дополнительные стадии способа можно предпринимать, например, хиральную колоночную хроматографию, для повышения еще больше соотношения Κ_ρ:δ_ρ энантиомеров, получаемых настоящим способом, для достижения, при необходимости, соотношения 0:100.

Способ, раскрытый в настоящей заявке применим к фосфорхлоридатам формулы III. Считается, однако, что способ особенно подходит для использования с фосфорхлоридатами, где один или несколько фрагментов Аг, К!, К₂ и К₃ содержат фрагменты, которые относительно велики пространственно. Такие фосфорхлоридаты, как считается, взаимодействуют эффективно с соединениями формулы II, особенно если, как указано выше, В имеет ΝΗ-фрагмент в качестве части его ароматической кольцевой системы, или если В, полученный из пуринового фрагмента, имеет в положении 2 экзоциклический гетероатом, такой как заместитель, содержащий ΝΗ2,

NΗС1_-6алкил, ОН, ОС_3-6алкил, δΗ, δС1_-6алкил или С1, предпочтительно ΝΗ₂, непосредственно связанный с его ароматической кольцевой системой. Особенно предпочтительные соединения формулы III для использования в настоящем способе включают такие, где Аг представляет собой нафтил, один из Κι и К₂ представляет собой вторичную или третичную алкильную группу, и/или К₃ представляет собой или третичную алкильную группу, или бензил. Особенно предпочтительными являются соединения формулы III, где в комбинации Аг представляет собой нафтил, один из К! и К₂ представляет собой третичный алкил, и К₃ представляет собой третичный алкил. Предпочтительно Аг может альтернативно представлять собой фенил, в частности, где один из К₁ и К₂ представляет собой вторичную или третичную алкильную группу, в частности третичную алкильную группу, а К₃ представляет собой третичную алкильную группу или представляет собой бензил, в частности третичную алкильную группу. Особенно предпочтительными являются соединения формулы III, где в комбинации Аг представляет собой фенил, один из Κι и К₂представляет собой третичный алкил, и К3 представляет собой третичный алкил. Особенно предпочтительные соединения формулы III для использования в настоящем способе включают такие, где Аг представляет собой нафтил, один из К1 и К2 представляет собой вторичную или третичную алкильную группу, и/или К3 представляет собой вторичную алкильную группу, третичную алкильную группу или бензил. Особенно предпочтительными являются соединения формулы III, где в комбинации Аг представляет собой нафтил, один из К₁ и К₂ представляет собой третичный алкил, и К₃ представляет собой третичный алкил. Предпочтительно Аг может альтернативно представлять собой фенил, особенно если один из К! и

- 3 028871

К₂ представляет собой вторичную или третичную алкильную группу, в частности третичную алкильную группу, а К₃ представляет собой вторичную алкильную группу, третичную алкильную группу или представляет собой бензил, в частности третичную алкильную группу. Особенно предпочтительными являются соединения формулы III, где в комбинации Аг представляет собой фенил, один из К! и К₂ представляет собой третичный алкил, и К₃ представляет собой третичный алкил. Альтернативно, предпочтительные соединения формулы III имеют в любой комбинации один из К! и К₂ в виде первичного алкила и один из К! и К₂ в виде водорода, как в, например, Ь-аланиниле или Ό-аланиниле, К₃ в виде вторичной алкильной группы, как в, например, изопропиле, третичной алкильной группы, как в, например, неопентиле, или бензила или Аг в виде нафтила или фенила. Конкретные примеры предпочтительных фосфорхлоридатов формулы III включают:

нафтил(онеопентил-Ь-аланинил)фосфорхлоридат;

фенил(онеопентил-Ь-аланинил)фосфорхлоридат;

нафтил(бензил-О-аланинил)фосфорхлоридат;

нафтил(бензил-Ь-валинил)фосфорхлоридат;

фенил(бензил-Ь-аланинил)фосфорхлоридат;

нафтил(изопропил-Ь-аланинил)фосфорхлоридат и

фенил(изопропил-Ь-аланинил)фосфорхлоридат.

Фосфорхлоридат предпочтительно используют в способе настоящего изобретения в количестве, которое представляет собой мольный эквивалент количеству используемого нуклеозида формулы II. На практике, при необходимости, количество используемого фосфорхлоридата может находиться в диапазоне от 0,5 до 1,5, более предпочтительно в диапазоне от 0,75 до 1,25 мольного эквивалентного количества используемого нуклеозида формулы II. При необходимости, количество фосфорхлоридата можно использовать в способе настоящего изобретения в количестве, которое до пяти раз больше, предпочтительно до трех раз больше, чем мольное эквивалентное количество нуклеозида формулы II.

Если "эфирный растворитель" используют для растворения фосфорхлоридата, имеется в виду, что органический растворитель, который содержит один или несколько, предпочтительно до и включая три, более предпочтительно до и включая два, -С-О-С фрагмента. Предпочтительно молекулы растворителя имеют максимальное содержание С 12. Предпочтительные примеры таких растворителей включают: ДМЭ, который представляет собой 1,2-диметоксиэтан (СН₃-О-(СН₂)₂-О-СН₃); ТГФ, который представляет собой тетрагидрофуран (С₄Н₈О); 1,4-диоксан, который представляет собой 1,4-диоксациклогексан (С₄Н₈О₂); диэтиловый эфир (С₂Н₅-О-С₂Н₅); дифениловый эфир (С₆Н₅-О-С₆О₅); анизол, который представляет собой метоксибензол (С₆Н₅-О-СН₃); и диметоксибензол (С₆Н₄(ОСН₃)₂). Один эфирный растворитель можно использовать или смесь эфирных растворителей можно использовать.

Катализатор, который должен быть активным в способе настоящего изобретения, должен представлять собой соль металла. "Оксиды" исключены из определения "соли" при использовании в настоящей заявке.

Особенно предпочтительными солями металлов для использования в качестве катализатора являются соли меди, причем как соли Си-О, так и Си(П) пригодны в способе настоящего изобретения, хотя соли Си(П) предпочтительны. Особенно предпочтительные примеры солей меди, которые можно использовать в способе настоящего изобретения, включают Си(ОТГ)₂, СиС1, СиВг, СиЕ Си(ОАс)₂-Н₂О и безводный Си8О₄. Особенно предпочтительные примеры солей меди, которые можно использовать в способе настоящего изобретения, включают Си(ОТГ)₂, СиС1, СиВг, СиЕ Си(ОАс), Си(ОАс)₂Н₂О, безводный Си8О₄и Си(ОС(О)СР₃)₂. Особенно предпочтительным является Си(ОТТ)₂. Также особенно предпочтительным является Си(ОАс). Си(ОАс) особенно подходящий, если В представляет собой гетероциклический фрагмент, полученный из пиримидина, как, например, присутствующий в гемцитабине.

Во всей настоящей заявке "ОТ!" означает анион СР₃8О₃ ^-, который представляет собой анион трифторметансульфоновой кислоты, а "ОАс" означает анион СН₃СО₂ ^-.

Альтернативные катализаторы, которые можно использовать в способе настоящего изобретения, представляют собой соли металлов, где металл имеет степень окисления более единицы и до и включая три. Особенно предпочтительными являются соли металлов ОТ!, где металл имеет степень окисления больше единицы. Предпочтительные примеры таких солей включают Си(ОТТ)₂, ¥Ь(ОТТ)₃, Ре(ОТТ)₃ и Ьа(ОТ1)₃, причем Си(ОТТ)₂ предпочтительна. Другие предпочтительные соли металлов, подходящие для использования в качестве катализаторов в способе настоящего изобретения, где металл характеризуется степенью окисления больше единицы, включают трис(ацетилацетонато)железо(Ш) (формула: Ре(С₅Н₇О₂)₃) и бис(ацетилацетонато)железо(П) (формула: Ре(С₅Н₇О₂)₂).

Катализатор предпочтительно используют в концентрации в диапазоне от 0,05 до 1,5 мольного эквивалента, более предпочтительно в диапазоне от 0,05 до 1,25 мольного эквивалента, еще более предпочтительно в диапазоне от 0,05 до 0,5 мольного эквивалента, еще более предпочтительно в диапазоне от 0,075 до 0,25 мольного эквивалента, еще более предпочтительно в мольном эквивалентном количестве 0,1 относительно мольного количества фосфорхлоридата формулы III, используемого в способе настоящего изобретения.

Соль металла из катализатора должна содержать один или несколько анионов. Примеры подходя- 4 028871

щих анионов включают СГ₃8О₃ ^-, С1", Вг", I", СН3СО2", 8О4^2- или СГ3СО₂ ^-. Дополнительный пример подходящего аниона представляет собой анион ацетилацетонато с формулой (О-СН(СН3)-СН2-СН(СН3)-О)^-. Металлический компонент соли металла может присутствовать или некоординированным, как показано в примере выше, или в виде комплекса, где компонент катиона металла скоординирован с одним или несколькими лигандами. Предпочтительно 1, 2, 3 или 4 лиганда могут быть связаны с компонентом катиона металла в комплекс. Компонент катиона металла в комплексе предпочтительно представляет собой компонент катиона меди. Примеры подходящих лигандов включают МеСЛ и С6Н₆. Примеры подходящих комплексов включают (Си(МеСЫ)₄)' и (СиС₆Н₆)+. Примеры подходящих солей металлов, которые содержат металлический компонент в виде комплекса, где компонент катиона металла скоординирован с одним или несколькими лигандами, включают Си(МеСЫ)₄-СР₃8О₃ и Си(С₆Н₆)-СГ₃8О₃.

Предпочтительно металлический компонент катализатора настоящего изобретения нескоординирован, и металлический компонент катализатора не связан с одним или несколькими лигандами. Считается, что металлический компонент катализатора настоящего изобретения более предпочтительно нескоординирован для того, чтобы выступать в качестве катализатора. Хотя авторы настоящего изобретения не желают ограничиваться какой-либо теорией, считается, что металлические компоненты, которые не связаны с лигандами, могут более легко взаимодействовать с атомом О кольца сахарного фрагмента нуклеозида, а также, возможно, ЫН-фрагментом и/или экзоциклическим гетероатомным фрагментом В, как обсуждалось выше.

Если растворитель, используемый на стадии (ί) способа настоящего изобретения для растворения нуклеозида формулы II, представляет собой эфирный растворитель, подразумевается органический растворитель, который содержит один или несколько, до и включая, предпочтительно три, более предпочтительно до и включая два, фрагмента С-О-С. Предпочтительно молекулы эфирного растворителя характеризуются максимальным содержанием С 12. Предпочтительные примеры таких растворителей включают: ДМЭ, который представляет собой 1,2-диметоксиэтан (СН₃-О-(СН₂)₂-О-СН₃); ТГФ, который представляет собой тетрагидрофуран (С₄Н₈О₂); 1,4-диоксан, который представляет собой 1,4диоксациклогексан (С₄Н₈О₂); диэтиловый эфир (С₂Н₅-О-С₂Н₅); анизол, который представляет собой метоксибензол (С₆Н₅-О-СН₃); и диметоксибензол (С₆Н₄(СН₃)₂). Один эфирный растворитель можно использовать или смесь эфирных растворителей можно использовать.

Считается, что основание, используемое на стадии (ί) способа настоящего изобретения, следует предпочтительно выбирать из группы, состоящей из ΝΚΚ^Κ^, где К₄, К₅ и К₆ выбраны независимо из группы, состоящей из С1_-3алкила и Н, при условии, что по меньшей мере два из Κ₄, Κ₅ и Κ₆ независимо представляют собой С1_-3алкил. Подходящие примеры таких оснований включают ДИПЭА, который представляет собой Ν,Ν-диизопропилэтиламин ((и-Рг)₂№Т); (и-Рг)₂ЫН; и Ν(Εΐ)₃. ДИПЭА и (и-Рг)₂ЫН предпочтительны. ДИПЭА, (и-Рг)₂ЫН и Ν(Εΐ)₃ предпочтительны. Альтернативно, основание ДБУ, которое представляет собой 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (СдН^г), можно использовать.

Основание, используемое в способе настоящего изобретения, предпочтительно находится в количестве от 1 до 2 мольных эквивалентов, более предпочтительно в количестве от 1,25 до 1,75 мольных эквивалентов, по сравнению с количеством используемого фосфорхлоридата. Наиболее предпочтительно основание используют в количестве 1,5 мольных эквивалента от количества используемого фосфорхлоридата.

В отношении Т и Т₂ в формулах I и II Т и Т₂ предпочтительно содержат Т₃, Т₄ и Т₅, как указано выше, и более предпочтительно содержат Т₄, такой же как Т₅, например, Т₄ и Т₆ могут оба представлять собой Г или Н или, альтернативно, более предпочтительно, Т₄ и Т₅ неодинаковы, например, Т₄ представляет собой СН₃ или Н, а Т₅ представляет собой ОН или Г, причем особенно предпочтительные примеры Т4 как СН3 в комбинации с Т5 как ОН, Т4 как Н в комбинации с Т5 как Г, и Т4 как Н в комбинации с Т5 как ОН. Предпочтительно, если есть, только один из Т4 и Т5 представляет собой ОН. Предпочтительно Т3 представляет собой Н или СОДВи, в частности в комбинации с любой из непосредственно предшествующих комбинаций, раскрытых для Т4 и Т5. Особенно предпочтительные комбинации Т3, Т4 и Т5 включают Т3 как Н, Т4 как СН3 и Т5 как ОН; Т3 как Н, Т4 как Н и Т5 как Н; Т3 как Н, Т4 как Н и Т5 как Г; Т3 как Н, Т₄ как Н и Т₅ как ОН; Т₃ как Н, Т₄ как ОН и Т₅ как Н; и Т₃ как СО₂1Ви, Т₄ как Г и Т₅ как Г. Предпочтительно вместе Т₃ не является Н, каждый из Т₄ и Т₅ не является Г, и В не является 4-амино-пиримидин2(1Н)-оном, где атом Ν1 полученного из пиримидина фрагмента связан непосредственно с атомом С1 сахарного фрагмента. Предпочтительно вместе Т₃ не является Н, каждый из Т₄ и Т₅ не является Г, и В не является 4-аминопиримидин-2(1Н)-оном, где атом Ν1 полученного из пиримидина фрагмента связан непосредственно с атомом С1 сахарного фрагмента в комбинации с катализатором, который является Си(ОТ£)₂ или любым из Си(ОТ£)₂, УЬ(ОТ£)₃, Ге(ОТ£)₃ и Ьа(ОТ£)₃.

Способ настоящего изобретения можно использовать для получения соединения формулы I, где В получен из пуринового фрагмента или пиримидинового фрагмента.

Если В получен из пуринового фрагмента, предпочтительно В нуклеозидного фрагмента соединения формулы II является следующим, где атом Ν, отмеченный *, присоединен непосредственно к атому С1 сахарного фрагмента:

- 5 028871

х

γ

где каждый из X и Ζ независимо выбран из Н, ОН, Р, С1, Вг, I, ОС1_₆алкила, С1_₆алкила и ΝΚ₇Κ₈, где каждый из К₇ и К₈ независимо выбран из Н и С_1-6алкила; и Υ независимо выбран из Н, ОН, ОС_1-6алкила, 8И, 8С_1-6алкила, Р, С1, Вг, I, С_1-6алкила, С₂.₈алкинила, ΝΚ₉Κ₁₀, где каждый из К₉ и К₁₀ независимо выбран из Н и С_1-6алкила. Более предпочтительно в комбинации X выбран из ОСН₃, ΝΗ₂, NΗ(циклический С₃Н₅), Н, ОН, Р, С1; Υ выбран из Н, ΝΗ₂, ОН, Р, С1 и С_2-8алкинила; и Ζ представляет собой Н. Предпочтительные соединения формулы II включают такие, где В получен из пурина и X представляет собой ОСН₃, Υ представляет собой Ν^, и Ζ представляет собой Н; X представляет собой Ν^, Υ представляет собой Н и Ζ представляет собой Н; X представляет собой NΗ(циклический С₃Н₅), Υ представляет собой Ν4₂ и Ζ представляет собой Н; X представляет собой Ν^, Υ представляет собой С1, и Ζ представляет собой Н; X представляет собой С1, Υ представляет собой Ν^, и Ζ представляет собой Н; X представляет собой Ν^, Υ представляет собой Р, и Ζ представляет собой Н; и X представляет собой Ν^, Υ представляет собой С_2-8алкинил, предпочтительно С_2-6алкинил, и Ζ представляет собой Н. Если Υ представляет собой С2-8алкинил, предпочтительно Υ представляет собой линейный С2-6алкинил, и предпочтительно Υ содержит одну тройную связь С=С в альфа-положении.

Если В получен из пиримидинового фрагмента, предпочтительно В нуклеозидного фрагмента соединения формулы II является следующим, где атом Ν, отмеченный *, соединяется непосредственно с атомом С1 сахарного фрагмента:

где и выбран из группы, состоящей из Н, С_1-6алкила, Р, С1, Вг и I; и η равняется 0 или 1, причем когда η равно 0, V представляет собой -НН₂, и двойная связь существует между положением 3 и положением 4, и когда η равно 1, V представляет собой =О.

Предпочтительные соединения формулы II включают такие, где В получен из пиримидина, и имеют комбинацию: и как Н и V как Ν^; и как Р и V как =О; и и как СН₃ и V как =О.

Соединения формулы II, особенно подходящие для использования в способе настоящего изобретения, могут включать соединения, которые имеют предпочтительные соответствующие варианты для В, полученного из пуринового фрагмента или из пиримидинового фрагмента, как указано выше, в комбинации с любым из предпочтительных вариантов для Т₁ и Т₂, как указано выше.

Конкретные примеры соединений формулы II, подходящих для использования в способе настоящего изобретения, включают, где общее название дано сначала, а затем в скобках следует название по ИЮПАК, следующие нуклеозиды:

- 6 028871

2 ’ СМебОМеСг (2-(2-амино-б-метокси-9Н-пурин-9-ил)-5 -(гидроксиметил)-З метилоксолан-3,4-диол); неларабин

(2К,38,4К,5К-2-(2-амино-6-метокси-пурин-9-ил)-5(гидроксиметил)оксолан-3,4-диол);

2’ ,3 ’ иРгА (2’,3 ’ -изопропилиденаденозин); гемцитабин

(4-амино-1 -(2-дезокси-2,2-дифтор-3-Оэритропентофуранозил)пиримидин-2(1Н)-он);

3 ’ -Ьос-гемцитабин (4-амино-1 -(2-дезокси-2,2-дифтор-3 ’ -трет-бутоксикарбонил3-О-эригро-пентофуранозил)пиримидин-2(1Н)-он));

Р1ЛЖ (5 -фтор-1 -[4-гидрокси-5 -(гидроксиметил )тетрагидрофуран-2-ил] -1Нпиримидин-2,4-дион);

44 Т (1 -((2К, 5 8)-5 -(гидроксиметил)-2,5 -дигидрофуран-2-ил)-5 -метилпиримидин2,4(1Н,ЗН)-дион);

кладрибин (5 -(6-амино-2-хлорпурин-9-ил)-2-(гидроксиметил)оксолан-3 -ол); изокладрибин (2-амино-6-хлор-2’-дезоксигуанозин);

флударабин ([(2К,ЗК,48,5К)-5-(6-амино-2-фторпурин-9-ил)-3,4-дигидроксиоксолан-2-ил]метоксифосфоновая кислота);

клофарабин (5-(6-амино-2-хлорпурин-9-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)оксолан-3ол);

фтордезоксиуридин (2 ’ -фтор-2 ’ -дезоксиуридин);

цитарабин

(4-амино-1-[(2К,33,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5(гидроксиметил)оксолан-2-ил]пиримидин-2-он);

цитид ин (4-амино-1 - [3,4-дигидрокси-5 -(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2ил]пиримидин-2-он) и

2 ’ -д езокси-2 ’ -фтор-2 ’ -С-метилцитидин-(4-амино-1 -((2К,ЗК,4К, 5К)-3 -фтор-4гидрокси-5-(гидроксиметил)-3-метилтетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2(1Н)-он).

Предпочтительно К! и К₂ выбирают так, что они соответствуют боковым цепям природной аминокислоты.

Предпочтительно один из К! и К₂ представляет собой Ме, и один из К! и К₂ представляет собой Н так, что атом С, несущий К! и К₂, характеризуется хиральностью Ь как в природном аланине.

Предпочтительно К₃ представляет собой алкил, более предпочтительно К₃ выбран из группы, состоящей из метила, этила, 2-пропила, 2-бутила, -СН₂-С(СН₃)₃ и бензила, еще более предпочтительно К₃выбран из группы, состоящей из метила (-СН₃) и бензила (-СН₂С₆Н₅).

Под "С_6-3огетероарилом" для Аг подразумевается шести-тридцатичленная ароматическая кольцевая система, которая может содержать один или несколько гетероатомов в кольцевой системе, как дополнительно определено ниже.

Предпочтительные Аг элементы включают фенил, пиридил, нафтил и хинолил, каждый из которых может быть замещенным или незамещенным. Особенно предпочтительным в качестве Аг является нафтил, в частности незамещенный нафтил. Пиридил представляет собой -С₅ХН₄.

Каждый из Аг, К_!, К₂ и К₃ может быть замещен одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или более заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей электронодонорные и электроноакцепторные фрагменты.

Заместители на Аг могут быть расположены в орто-, мета-, пара-положении или иначе на ароматических группах. Заместители на Аг предпочтительно независимо выбраны из группы, состоящей из гидрокси, ацила, ацилокси, нитро, амино, карбоксила, С_!-6сложных эфиров, С_!-6альдегида, циано, С_!-6алкиламино, С_!-6диалкиламино, тиола, хлора, брома, фтора, йода, С_!-6алкила, С_2-6алкенила, С_!-6алкокси-С_!-6алкила, С_!-6алкоксиС_5-!0арила, С_5-7циклоалкила, С_5-!!циклоалкил-С_!-6алкила, С_5-7циклоалкенила, С_5-7циклоалкинила, С_5-!!арилС_!-6алкила, С_!-6алкилС_5-!!арила, С_5-!!арила, С_!-6фторалкила, С_2-6фторалкенила, ЗО₃Н, ЗН и ЗК', где К' независимо выбран из такой же группы, как указано в настоящем документе для К_!. Каждый заместитель может быть замещен любым другим заместителем. Предпочтительные заместители на Аг представляют собой Р, С1, СР₃ и ΝΟ₂. Если Аг представляет собой фенил, предпочтительное положение для одного заместителя, который представляет собой предпочтительно Р, С1, СР₃ или ΝΟ₂, является пара-положение.

Заместители на К_!, К₂ и К₃ независимо выбраны из группы, состоящей из гидрокси, ацила, ацилокси, нитро, амино, амидо, карбокси, С_!-6сложных эфиров, С_!-6альдегида, циано, С_!-6алкиламино, С_!-6диал- 7 028871

киламино, тиола, хлора, брома, фтора, йода, С₅.₇циклоалкила, С₅.₇циклоалкенила, С_5-7циклоалкинила, С₅.ц. арила, С₅_царилС1_₆алкила, С₅.₂₀гетероциклила, ЗО_зН, ЗН и ЗК', где К' независимо выбран из такой же группы, как указано в настоящем документе для К₁. Каждый заместитель может быть замещен любым другим заместителем.

К₁ и К₂ предпочтительно независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_2-10алкоксиС_1-10алкила, С_1-10алкоксиС_6-10арила, С_2-10алкинила, С_3-20циклоалкила, С_3-20циклоалкенила, С_4-20циклоалкинила и С_5-10гетероциклила.

К₁ и/или К₂ предпочтительно представляют собой боковую цепь природной аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из глицина, аланина, валина, лейцина, изолейцина, фенилаланина, тирозина, триптофана, серина, треонина, лизина, аргинина, гистидина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагинов, глутамина, цистеина и метионина. В частности, К₁ и/или К₂ предпочтительно выбраны из группы, состоящей из Н, СНз, -СН(СНз)2, -СН2СН(СНз)2, -СН(СНз)(СН2СНз), -СНЕК -СНСН-ОН, -СН2ЗН, СН2СН2ЗСН3,

-СН₂ОН, -СН(СН_з)(ОН), -СН₂СН₂СН₂СН₂ЫН_з ⁺, -СН₂СН₂СН₂ЫНС(=К -СН₂С(О)О-, -СН₂СН₂С(О)О-,

-С1 К'(О)\1 К -С1 К'1 К'(О)\1 Н

Предпочтительно стереохимия на асимметричном центре -СК₁К₂ соответствует Е-аминокислоте. Стереохимия на асимметричном центре -СК₁К₂ может, однако, соответствовать Ό-аминокислоте. Альтернативно, смеси соединений можно использовать, имеющие асимметричные центры, соответствующие Ь- и Ό-аминокислотам.

Настоящее изобретение, однако, не ограничено соединениями, имеющими фрагмент, соответствующий существующей в природе аминокислоте. Настоящее изобретение в частности включает соединения, имеющие фрагмент, который соответствует несуществующей в природе аминокислоте, такой как, например, такая, где К₁=К₂=алкил или, где вместе с С атомом к которому они прикреплены, К₁ и К₂обеспечивают циклический фрагмент. Предпочтительно относительно соединения формулы I фрагмент К_зОСОСК₁К₂НН- соответствует или получен из несуществующей в природе аминокислоты.

К_з предпочтительно выбран из группы, состоящей из Н, С_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_1-10алкокси, С₁.₁₀. алкоксиС_1-10алкила, С₁.₁₀алкоксиС₆.₁₀арила, С₂.₁₀алкинила, С_з.₂₀циклоалкила, С_з-20циклоалкенила, С₄.₂₀. циклоалкинила и С5-20гетероциклила.

К_з более предпочтительно выбран из группы, состоящей из Н, С_1-10алкила, С_з-20циклоалкила и бензила.

Все возможные комбинации для предпочтительных вариантов для каждого из Аг, К₁, К₂, К_з, Т₁, Т₂, Т_з, Т₄, Т₅ и В раскрыты в настоящем документе, как и все такие комбинации вместе со всеми предпочтительными вариантами, указанными в настоящем документе для стадий способа для выполнения способа настоящего изобретения.

При использовании в настоящем документе выражение "алкил" относится к неразветвленному или разветвленному насыщенному одновалентному циклическому или ациклическому углеводородному радикалу, имеющему число атомов углерода, как указано (или где не указано, ациклическая алкильная группа предпочтительно имеет 1-20, более предпочтительно 1-6, более предпочтительно 1-4 атома углерода, и циклическая алкильная группа предпочтительно имеет з-20, предпочтительно з-10, более предпочтительно з-7 атомов углерода), необязательно замещенному одним, двумя, тремя или более заместителями, независимо выбранными из группы, указанной выше относительно заместителей, которые могут находиться на К₁, К₂ и К_з. В качестве неограничивающих примеров подходящие алкильные группы включают метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, октил, нонил и додецил. Особенно предпочтительными являются третичные алкильные радикалы, включая трет-бутил и -СН₂-С(СН_з)_з.

При использовании в настоящем документе выражение "алкенил" относится к неразветвленному или разветвленному ненасыщенному одновалентному ациклическому или циклическому углеводородному радикалу, имеющему одну или несколько двойных связей С=С и имеющему число атомов углерода, как указано (или где не указано, ациклическая алкенильная группа предпочтительно имеет 2-20, более предпочтительно 2-6, более предпочтительно 2-4 атомов углерода, и циклическая алкенильная группа предпочтительно имеет 4-20, более предпочтительно 4-6 атомов углерода), необязательно замещенному одним, двумя, тремя или более заместителями, независимо выбранными из группы, указанной выше относительно заместителей, которые могут находиться на К₁, К₂ и К_з. В качестве неограничивающих примеров, подходящие алкенильные группы включают винил, пропенил, бутенил, пентенил и гексенил.

При использовании в настоящем документе выражение "алкинил" относится к неразветвленному или разветвленному ненасыщенному одновалентному ациклическому или циклическому углеводородному радикалу, имеющему одну или несколько тройных связей С=С и имеющему число атомов углерода, как указано (или где не указано, ациклическая алкинильная группа предпочтительно имеет 2-20, более

- 8 028871

предпочтительно 2-6, более предпочтительно 2-4 атомов углерода, и циклическая алкинильная группа предпочтительно имеет 7-20, более предпочтительно 8-20 атомов углерода), необязательно замещенному одним, двумя, тремя или более заместителями, независимо выбранными из группы, указанной выше относительно заместителей, которые могут находиться на Κι, К₂ и К₃.

При использовании в настоящем документе выражение "алкокси" относится к группе алкил-О-, где алкил является таким, как определено в настоящем документе, и где алкильный фрагмент может необязательно быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, как указано выше для алкила. В качестве неограничивающих примеров подходящие алкоксигруппы включают метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и 1,2диметилбутокси.

При использовании в настоящем документе выражение "арилокси" относится к группе арил-О-, где арил является таким, как определено в настоящем документе, и где арильный фрагмент может необязательно быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, как указано выше относительно группы Аг.

При использовании в настоящем документе выражение "алкоксиалкил" относится к алкильной группе, имеющей алкоксизаместитель. Связь происходит через алкильную группу. Алкильный фрагмент и алкоксифрагмент являются такими, как определено в настоящем документе относительно определений алкила и алкокси соответственно. Алкокси- и алкильный фрагменты могут каждый быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, как указано выше относительно определения алкила.

При использовании в настоящем документе выражение "алкоксиарил" относится к арильной группе имеющей алкоксизаместитель. Связывание происходит через арильную группу. Алкоксифрагмент и арильный фрагмент являются такими, как определено в настоящем документе относительно определений алкокси и арила соответственно. Алкокси- и арильный фрагменты могут каждый быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, как определено в настоящем документе относительно определений алкокси и арила соответственно.

При использовании в настоящем документе выражение "циклоалкиларил" относится к арильной группе, имеющей циклический алкильный заместитель. Связывание происходит через арильную группу. Циклоалкильный фрагмент и арильный фрагмент являются такими, как определено в настоящем документе относительно определений циклоалкила и арила соответственно. Циклоалкильный фрагмент и арильный фрагмент могут каждый быть необязательно замещенным одним, двумя, тремя или более заместителями, как указано в настоящем документе относительно определений алкила и арила соответственно.

При использовании в настоящем документе выражение "арил" относится к одновалентному ненасыщенному ароматическому карбоциклическому радикалу, имеющему одно, два, три, четыре, пять или шесть колец, предпочтительно одно, два или три кольца, которые могут быть сконденсированными или бициклическими. Арильная группа может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя или более заместителями, как указано выше относительно необязательных заместителей, которые могут находиться на группе Аг. Предпочтительные арильные группы представляют собой: ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее 6 атомов углерода; ароматическую бициклическую или сконденсированную кольцевую систему, содержащую 7, 8, 9 или 10 атомов углерода; или ароматическую трициклическую кольцевую систему, содержащую 10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода. Неограничивающие примеры арила включают фенил и нафтил. Предпочтительные замещающие группы независимо выбирают из гидрокси, ацила, ацилокси, нитро, амино, карбоксила, циано, С1_-6алкиламино, С1_-6диалкиламино, тиола, хлора, брома, фтора, йода, 8О₃Н, 8Н, 8К', где К' независимо выбран из таких же групп как Κι.

При использовании в настоящем документе выражение "С_6-30гетероарил" относится к одновалентному ненасыщенному ароматическому гетероциклическому 6-30-членному радикалу, имеющему одно, два, три, четыре, пять или шесть ароматических колец, предпочтительно одно, два или три ароматических кольца, которые могут быть сконденсированными или бициклическими, и имеющему содержащиеся в ароматическом кольце по меньшей мере один и до шести, предпочтительно до трех, гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8. Доступные атомы углерода и/или гетероатомы в гетероарильной кольцевой системе могут быть замещенными на кольце одним или несколькими заместителями, как указано выше относительно заместителей, которые могут находиться на группе Аг. Предпочтительные гетероарильные группы представляют собой ароматическую моноциклическую кольцевую систему, содержащую шесть членов, из которых по меньшей мере один член представляет собой атом Ν, О или 8, и которая необязательно содержит один, два или три дополнительных атома Ν; ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее шесть членов, из которых один, два или три члена представляют собой атом Ν; ароматическое бициклическое или сконденсированное кольцо, имеющее девять членов, из которых по меньшей мере один член представляет собой атом Ν, О или 8, и которая необязательно содержит один, два или три дополнительных атома Ν; или ароматическое бициклическое кольцо, имеющее десять членов, из которых один, два или три члена представляют собой атом Ν. Примеры включают, помимо прочего, пиридил и хинолил.

При использовании в настоящем документе выражение "гетероциклил" относится к насыщенной

- 9 028871

или частично ненасыщенной гетероциклической кольцевой системе, имеющей одно, два, три, четыре, пять или шесть колец, предпочтительно одно, два или три кольца, которые могут быть сконденсированными или бициклическими, и имеющей содержащиеся в кольце или кольцах по меньшей мере один и до шести, предпочтительно до трех, членов, выбранных независимо из группы, состоящей из Ν, О и 8. Приставка "С_5-20" или "С_5-10", используемая перед гетероциклилом, означает, соответственно, пяти-двадцати или пяти-десятичленную кольцевую систему, по меньшей мере один из членов которой выбран из группы, состоящей из Ν, О и 8. Предпочтительные гетероциклильные системы представляют собой: моноциклическую кольцевую систему, имеющую пять членов, из которых по меньшей мере один член представляет собой атом Ν, О или 8, и которая необязательно содержит один дополнительный атом О или один, два или три дополнительных атома Ν; моноциклическое кольцо, имеющее шесть членов, из которых один, два или три члена представляют собой атом Ν; бициклическую кольцевую систему, имеющую девять членов, из которых по меньшей мере один член представляет собой атом Ν, О или 8, и которая необязательно содержит один, два или три дополнительных атома Ν;

или бициклическую кольцевую систему, имеющую десять членов, из которых один, два или три члена представляют собой атом Ν. Примеры включают, помимо прочего, пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил.

Доступные атомы углерода и/или гетероатомы "гетероциклильных" кольцевых систем, описанных выше, могут быть замещенными на кольце одним или несколькими гетероатомами. Где кольцо(а) замещено одним или несколькими гетероатомами, гетероатомные заместители выбирают из кислорода, азота, серы и галегена (Р, С1, Вг и I). Где кольцо(а) замещено одним или несколькими гетероатомами, предпочтительно существует 1, 2, 3 или 4 гетероатомных заместителя, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и/или галогена. Предпочтительные группы-заместители независимо выбирают из гидрокси, ацила, ацилокси, нитро, амино, карбоксила, циано, С_1-6алкиламино, С_1-6диалкиламино, тиола, хлора, брома, фтора, йода, 8О₃Н, 8Н и 8К', где К' независимо выбран из такой же группы как К₁.

Соединения, полученные способом настоящего изобретения, могут быть пригодны в терапевтическом лечении людей и животных, предпочтительно людей, в лечении рака, включая лечение массивных опухолей, таких как рак груди, толстой кишки или простаты, и лечении лейкемии, которая представляет собой злокачественное заболевание крови, и в качестве противовирусных средств относительно, например, ВИЧ, вируса гепатита В, вируса гепатита С и ЦМВ. Конкретный пример соединения, которое можно эффективно получить способом настоящего изобретения, является 2-амино-6-метокси-9-(2'-С-метил-3-Эрибофуранозил)пурин 5'-О-[а-нафтил-(2,2-диметилпропокси-Ь-ананинил)]фосфат, который пригоден для лечения вируса гепатита С.

Дополнительные конкретные примеры соединений формулы I, которые можно предпочтительно получить способом настоящего изобретения, включают фосфорамидатированные нуклеозиды, полученные из соединений формулы III, которые представляют собой любые из конкретных примеров предпочтительных фосфорхлоридатов, перечисленных выше, в комбинации с соединениями формулы II, которые представляют собой любые из конкретных примеров предпочтительных нуклеозидов, перечисленных выше. В частности, примеры таких соединений представляют собой фосфорамидатированные нуклеозиды, соответствующие продуктам примеров 1-4, 6, 7, 10-14, 16-21, 23, 26-27, 29-37, 39-42 и 44-46 ниже или в соответствующих соотношениях К_Р:8_Р, показанных в примерах ниже, или в соотношениях К_Р:8_Р, полученных вариантами показанных в качестве примера способов, которые соответствуют способу настоящего изобретения. Дополнительный конкретный пример таких соединений представляет собой изопропил(28)-2-[[[(2К,3К,4К,5К)-5-(2,4-диоксопиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил]метоксифеноксифосфорил]амино]пропанат.

Соединение, полученное способом настоящего изобретения, или фармацевтически пригодная соль, или сложный эфир, или сольват указанного соединения можно использовать для получения фармацевтических композиций путем объединения соединения, или его соли, или сложного эфира, или сольвата с одним или несколькими фармацевтически пригодными вспомогательными средствами, разбавителями или носителями.

Для использования в медицине соли соединений настоящего изобретения относятся к нетоксичным "фармацевтически пригодным солям". Одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов фармацевтически пригодные формы солей (Кс£. !п1сгпа11опа1 ί. РЬатш. 1986, 33, 201-217; I. РЬатш. 8ά., 1977, .Таи, 66 (1)) включают фармацевтически пригодные кислые/анионные или основные/катионные соли.

Фармацевтически пригодные кислые/анионные соли включают помимо прочего ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат, дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат,

- 10 028871

сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и триэтиодид.

Фармацевтически пригодные основные/катионные соли включают помимо прочего алюминий, бензатин, кальций, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, литий, магний, калий, прокаин, натрий и цинк.

Фармацевтически пригодные сложноэфирные производные, в которых одна или несколько свободных гидроксигрупп эстерифицированы в виде фармацевтически пригодного сложного эфира, представляют собой, в частности, сложные эфиры пролекарств, которые можно превращать сольволизом в физиологических условиях в соединения настоящего изобретения, имеющие свободные гидроксигруппы.

Фармацевтические композиции, включающие соединения, полученные настоящим способом, или их соли, сложные эфиры или сольваты, можно составлять обычным образом, используя один или несколько физиологически приемлемых носителей, содержащих вспомогательные средства и вещества, которые облегчают обработку активных соединений в препаратах, которые можно использовать фармацевтически. Эти фармацевтические композиции можно производить таким образом, который сам по себе известен, например, посредством обычных способов перемешивания, растворения, гранулирования, получения драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсуляции, улавливания или лиофилизации. Точный состав зависит от выбранного пути введения.

Соединение с формулой I или фармацевтическую композицию, содержащую соединение с формулой I, согласно настоящему изобретению можно вводить пациенту, который может быть человеком или животным, любыми подходящими средствами. Такие медикаменты можно вводить пероральными или парентеральными путями, включая внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, подкожное, трансдермальное, через дыхательные пути (аэрозоль), ректальное, вагинальное и местное (включая буккальное и подъязычное) введение.

Для перорального введения фармацевтические композиции будут обычно обеспечены в виде таблеток или капсул, в виде порошка или гранул, или в виде водного раствора или суспензии.

Таблетки для перорального использования могут включать активный ингредиент, смешанный с фармацевтически пригодными вспомогательными средствами, такими как инертные разбавители, разделяющие средства, связывающие средства, смазывающие средства, подслащивающие средства, ароматизирующие средства, окрашивающие средства и консерванты. Подходящие инертные разбавители включают карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция и лактозу, тогда как кукурузный крахмал и альгиновая кислота представляют собой подходящие разделяющие средства. Связывающие средства могут включать крахмал и желатин, тогда как смазывающие средства, если есть, будут обычно представлять собой стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. При необходимости, таблетки можно покрывать материалом, таким как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат, для задержки абсорбции в желудочно-кишечном тракте.

Капсулы для перорального использования включают твердые желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с твердым разбавителем, и мягкие желатиновые капсулы, где активный ингредиент смешан с водой ли маслом, таким как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.

Составы для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с подходящей основой, содержащей, например, какао-масло или салицилат.

Составы, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или разбрызгиваемых составов, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны в данной области как подходящие.

Для внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного использования соединения настоящего изобретения будут обычно обеспечивать в стерильных водных растворах или суспензиях, забуференных до подходящего рН и изотоничности. Подходящие водные носители включают раствор Рингера и изотоничный хлорид натрия. Водные суспензии согласно настоящему изобретению могут включать суспендирующие средства, такие как производные целлюлозы, альгинат натрия, поливинилпирролидон и трагакантовая камедь, и смачивающие средства, такие как лецитин. Подходящие консерванты для водных суспензий включают этил и н-пропил п-гидроксибензоат.

Соединения настоящего изобретения могут также быть представлены в виде липосомных составов.

В общем, подходящая доза будет находиться в диапазоне от 0,1 до 300 мг на килограмм веса тела реципиента в день. Предпочтительная минимальная доза составляет 0,5 мг на килограмм веса тела реципиента в день, более предпочтительная минимальная доза составляет 1 мг на килограмм веса тела реципиента в день. Подходящая доза находится предпочтительно в диапазоне от 1 до 50 мг на килограмм веса тела реципиента в день и более предпочтительно в диапазоне от 1 до 10 мг на килограмм веса тела в день. Желаемая доза предпочтительно представлена как две, три, четыре, пять или шесть или более поддоз, вводимых с соответствующими интервалами в течение дня. Эти поддозы можно вводить в стандартной лекарственной форме, например, содержащей от 10 до 1500 мг, предпочтительно от 20 до 1000 мг и наиболее предпочтительно от 50 до 700 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму.

Настоящее изобретение будет теперь описано в качестве примера только со ссылкой на следующие примеры и следующие фигуры, на которых:

- 11 028871

на фиг. 1 показан спектр ВЭЖХ продукта примера 1; на фиг. 2 показан спектр ВЭЖХ продукта примера 42; на фиг. 3 показана схема реакции и спектр ВЭЖХ продукта примера 43; на фиг. 4 показана схема реакции и спектр ВЭЖХ продукта примера 44; на фиг. 5 показана схема реакции и спектр ВЭЖХ продукта примера 45; на фиг. 6 показана схема реакции и спектр ВЭЖХ продукта примера 46; на фиг. 7 показан спектр ВЭЖХ продукта примера 47 и на фиг. 8 показан спектр ВЭЖХ продукта примера 48.

Следующий пример показывает экспериментальную процедуру, которую использовали в каждом из примеров, для которых данные указаны ниже.

Экспериментальная процедура

Пример.

В сухую круглодонную колбу помещали магнитную мешалку, 2'-С-метил-6-О-метилгуанозин (2'СМе₆ОМеС) (106,0 мг, 0,34 ммоль) и каталитическое количество трифторметансульфоната меди (II) (12,32 мг, 0,34 ммоль, 0,1 экв.). Колбу закрывали резиновой мембраной и продували сухим аргоном. Безводный 1,2-диметоксиэтан (ДМЭ, 10 мл) добавляли шприцом и полученный светло-синий раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5-10 мин. В отдельном сосуде получали раствор нафтил(онеопентил-Ь-аланинил)фосфорхлоридата (131 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.) в 2-3 мл безводного ТГФ. В раствор нуклеозида затем добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ДИПЭА) (62,3 мг, 0,48 ммоль, 84,0 мкл, 1,5 экв.) с последующим добавлением по каплям раствора фосфорхлоридата, ранее приготовленного. При добавлении основания раствор переходил из светло-синего в темно-зеленый и возникал белый осадок. Добавление раствора фосфорхлоридата вызывало исчезновение осадка, и цвет раствора переходил в темно-синий. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию контролировали при помощи ВЭЖХ согласно следующему протоколу:

0,1-0,2 мл аликвоту раствора отбирали из колбы под аргоном посредством шприца и разбавляли метанолом качества для ВЭЖХ, отфильтровывали и дополнительно разбавляли смесью ацетонитрила/воды 10:90. Полученный раствор затем вводили в ВЭЖХ и анализировали (С-18 колонка с обращенной фазой, элюирование при помощи Η₂О/МеСN от 90/10 до 0/100 за 30 мин, поток = 1 мл/мин, λ = 254 нм и λ = 280 нм). 38% выход и диастереоизомерное соотношение 8_Р к К_Р 1:8 устанавливали путем объединения пиков продукта и исходного материала.

Когда реакция завершалась, растворитель испаряли под пониженным давлением, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием ДХМ:МеОН от 98:2 до 94:6. Остаток из колонки поглощали дихлорметаном и промывали при помощи 0,5М НС1 (3x10 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали и испаряли для получения названного соединения в виде белого твердого вещества (выделенный продукт: 40 мг, 20%). Полученное соотношение изомеров составляло 1:5 в пользу изомера К_Р, как оценивается из ВЭЖХ чистого соединения, как показано на фиг. 1.

Процедура, отмеченная выше, сопровождалась следующими примерами.

Примеры 1-5.

Вышеуказанная процедура сопровождалась использованием 2'СМе₆ОМеС, как указано выше, в качестве нуклеозида и каждого из фосфорхлоридатов, чьи структуры указаны сразу ниже, расположенные в порядке от примера 1 до примера 5, и следующих экспериментальных условий: нуклеозид 100 мг, фосфорхлоридат 1 экв., Си(ОТ1)₂ 0,1 экв., ДИПЭА 1,5 экв., ДМЭ 10 мл, комнатная температура, 12-18 ч. Пример 5 является справочным примером.

Результаты способов получения в отношении соотношения К_Р:8_Р выделенных энантиомеров и достигнутый выход по ВЭЖХ даны в табл. 1 ниже. "2'СМеС" в табл. 1 означает "2'СМе₆ОМеС", как указано выше.

- 12 028871

Таблица 1. Варианты фосфорхлоридата

Пример	Нуклеозид	Фосфорхлоридат	Соотношение	Выход
1	2’СМеО	Ь-А1а неопентил, нафтил	1:8	38%
2	2’СМеО	Ь-А1а неопентил, фенил	1:3	32%
3	2’СМеС	ϋ-Ак бензил, нафтил	1:1,1	8%

4	2’СМеС	Ь-Уа1 бензил, нафтил	1:7,5	41%
5	2’СМеС	Саркозин этил, нафтил	-	следы

Примеры 6-12.

Следуя экспериментальной процедуре, указанной выше, один эквивалент нафтил-(онеопентил-Ьаланинил)фосфорхлоридата реагировал с рядом нуклеозидов при следующих условиях: нуклеозид 100 мг, фосфорхлоридат 1 экв., Си(ОТГ)₂ 0,1 экв., ДИПЭА 1,5 экв., ДМЭ 10 мл, комнатная температура, 12-18 ч. Пример 8 является справочным примером.

Структура нафтил(онеопентил-Ь-аланинил)фосфорхлоридата и структуры нуклеозидов, расположенные в порядке от примера 6 до примера 12, даны ниже:

Результаты в отношении соотношения К_Р:8_Р и достигнутого выхода даны в табл. 2 ниже.

Таблица 2. Варианты нуклеозида

Пример	Нуклеозид	Фосфорхлоридат	Соотношение	Выход
6	2’СМеС	Ь-А1а неопентил, нафтил	1:8	38%
7	2’,3’ϊΡγ А	Ь-А1а неопентил, нафтил	1:1,1	12%
8	Абакавир	Ь-А1а неопентил, нафтил	-	-
9	Гемцитабин	Ь-А1а неопентил, нафтил	1:1	Следы
10	Восгемцитабин	Ь-А1а неопентил, нафтил	1:2,2	5%
11	Р1ЛЖ	Ь-А1а неопентил, нафтил	1:2,5	30%
12	ά4ί	Ь-А1а неопентил, нафтил	1:1,8	50%

Примеры 13-14. Медный катализатор

Следуя экспериментальной процедуре, указанной выше, и следующим экспериментальным условиям: нуклеозид 100 мг, фосфорхлоридат 1 экв., Си(Х)_¥ 0,1 экв., ΝΕί₃ 1,5 экв., ТГФ 20 мл, комнатная температура, 12-18 ч, другие соли меди вместо Си(ОТ1)₂ тестировали в качестве катализатора. Используемые соли меди и результаты в отношении соотношения К_Р:8_Р энантиомеров и достигаемого выхода даны в табл. 3 ниже.

- 13 028871

Таблица 3. Подбор солей меди

Пример	Соль Си (экв.)	Соотношение (ВЭЖХ)	(ВЭЖХ выход)
13	Си(ОАс)₂ Н₂О (0,1)	1:2,1	(34%)
14	Си! (0,1)	1: 3,2	(22%)

Примеры 15-18.

Используя экспериментальную процедуру указанную выше, 2'СМе₆ОМеО в качестве нуклеозида, нафтил(онеопентил-Т-аланинил)фосфорхлоридат в качестве фосфорхлоридата и следующие экспериментальные условия: нуклеозид 100 мг, фосфорхлоридат 1 экв., Ме(ОТ1)_¥ 0,1 экв., ΝΕ1₃ 1,5 экв., ТГФ 20 мл, комнатная температура, атмосфера Ν₂, 12-18 ч, подбирали трифлаты металлов, отличные от трифлата меди. Реакция показана ниже. Пример 15 является справочным примером.

Результаты в отношении достигнутого соотношения Κ_Ρ:δ_Ρ энантиомеров и достигнутого выхода указаны в табл. 4 ниже.

Таблица 4. Подбор трифлатов других металлов

Пример	Ме(ОТ1)₂ (экв.)	Соотношение изомеров	(% выхода)
15	Ад(ОТГ) 1 экв.	/	Нет реакции
16	Υΐ>(ΟΤί)₃ (0,1)	1: 2	22%
17	Ре(ОТ1)₃ (0,1)	1:2	13%
18	Ьа(ОТ1)₃ (0,1) *	1,1:1	19%

* соотношение изомеров Κ_Ρ:δ_Ρ незначительно обращено (результаты двух циклов)

Кроме того, Т1С1₄, а также В(С₆Г₅) тоже тестировали в качестве катализатора. С тетрахлоридом титана не наблюдали диастереоселективность (соотношение 1:1 между двумя изомерами в 11% выходе), при этом с трис(пентафторфенил)бором не наблюдали реакции.

Примеры 19-22.

Используя экспериментальную процедуру, указанную выше, 2'СМе₆ОМеО в качестве нуклеозида, нафтил-(онеопентил-Ь-аланинил)фосфорхлоридат в качестве фосфорхлоридата и следующие экспериментальные условия: нуклеозид 100 мг, 1 экв.; Си(ОТ1)₂ 0,1 экв.; фосфорхлоридат 1 экв.; основание 1,5 экв.; ТГФ 20 мл, комнатная температура, 12 ч, подбирали различные основания. Используемые основания и достигнутые результаты в отношении соотношения Κ_Ρ:δ_Ρ энантиомеров и достигнутый выход указаны в табл. 5 ниже. В примере 22 использовали ДМАП, который представляет собой 4диметиламинопиримидин, в качестве основания, и он представлял собой справочный пример.

Таблица 5. Варианты основания

Пример	Си(ОТ1)₂ (экв.)	Основание (1,5 экв.)	Соотношение (выход)
19	0,1	ДИПЭА	1: 2,5 (47%)
20	0,1	(ζ/-Ργ)₂ΝΗ	1: 2,9(42%)
21	0,1	ДБУ	В. 1: 3,3 (5%)
22	0,1	ДМАП	Следы (1:2,5)

Примеры 23-28. Подбор растворителя

Следуя экспериментальной процедуре выше и используя 2'СМе₆ОМеО в качестве нуклеозида и нафтил(онеопентил-Ь-аланинил)фосфорхлоридат в качестве фосфорхлоридата и следующие экспериментальные условия: нуклеозид 100 мг, 1 экв.; Си(ОТ1)₂ 0,1 экв.; фосфорхлоридат 1 экв.; ΝΕ1₃ 1,5 экв.; растворитель 20 мл, комнатная температура, 12 ч, исследовали изменение среды растворителя для использования на стадии (ί) для растворения нуклеозидного соединения и катализатор на основе соли металла. Результаты в отношении соотношения Κ_Ρ:δ_Ρ энантиомеров и достигнутого выхода указаны в табл. 6 ниже. Примеры 24, 25, 27 и 28 являются справочными примерами. "ДХМ" означает дихлорметан (СН₂С1₂).

- 14 028871

Таблица 6. Подбор растворителя

Пример	Си(ОТ£)₂ (экв.)	Растворитель (20 мл)	Соотношение (выход)
23	0,1	ДМЭ	1:5 (14%)
24	0,1	ДХМ	Следы
25	0,1	Этиленгликоль	Нет реакции
26	0,1	1,4 диоксан	1:2,5 (38%)
27	0,1	Толуол	1:1,5 (следы)
28	0,1	Пиридин	Нет реакции

Примеры 29-35.

Используя экспериментальную процедуру, указанную выше, гемцитабин (100 мг) использовали в качестве нуклеозида и нафтил(изопропил-Ь-аланинил)фосфорхлоридат (1 мольный эквивалент) использовали в качестве фосфорхлоридата. Для каждого примера катализатор (МХ), основание и растворитель использовали, как указано на схеме реакции и в табл. 7 ниже. В примере 29 использовали 10 мл ТГФ и 2 мл МеСМ Для каждого примера в табл. 7 даны общий выход и достигнутое соотношение К_Р:8_Р энантиомеров. Пример 31, в котором использовали Τϊ(ΟιΡγ)₄ в качестве катализатора, является справочным примером. В табл. 7 АА указывает аминокислотный фрагмент, соответствующий -СМПСК₁К₂СО₂-.

Таблица 7. Гемцитабин в качестве нуклеозида

Пр.	АА ОКз	МХ (экв.)	Основани е 1,5 экв.	Растворител ь	Выход (%)	Соотнош ение Кр:8р
29	Г-А1а иРг	Си(1)ОАс (0,2)	ΝΕΪ3	ТГФ/2мл МеСИ	10	1:5
30	Г-А1а иРг	Си(1)ОАс (0,2)	ΝΕΪ3	МеСИ	4-5	1: 2,8
31	Г-А1а иРг	Τϊ(ΟϊΡγ)₄	ΝΕΪ3	МЕСЫ	2	1:3,5
32	Г-А1а иРг	Си(1)ОАс (0,2)	ΝΕί3	ТГФ/ МеСХ 1:1	10	1:4,1
33	Ь-А1а иРг	Си(1)ОАс (0,6)	ΝΕΪ3	ДМЭ	10	1:5,2
34	Г-А1а иРг	Си(1)ОАс (0,2)	ДИПЭА	ΤΓΦ/ΜεΟΝ 10 мл/2 мл	12	1:8,4
35	Г-А1а иРг	Си(1)ОАс (0,5)	ΝΕΪ3	ТГФ	4	1:5,3

Примеры 36-42.

Используя экспериментальную процедуру, указанную выше, 2'дезокси-2'фторуридин (100 мг) использовали в качестве нуклеозида и нафтил(изопропил-Ь-аланинил)фосфорхлоридат (1 мольный эквивалент) использовали в качестве фосфорхлоридата. Катализатор, основание и растворитель для каждого примера указаны в табл. 8 ниже. В каждом случае реакция происходила при комнатной температуре в азоте и в течение 24 ч. Примеры 38 и 41 являются справочными примерами.

Таблица 8. 2'-Дезокси-2'-фторуридин в качестве нуклеозида

Пример

М(Х)_П (экв.)

Основание (1,5 экв.)

Растворитель 10 мл

Соотношение изомеров (выход %)

36	Си§О₄(1)	ΝΕΪ3	ТГФ	1: 3 (50%)
37	Си§0₄(1)	ΝΕΐ₃	ТГФ	1: 2,6 (50%)
38	Си§0₄(1)	А§₂СОз	ТГФ	/
39	Си(МеСЩ₄ СР_з8О_з (0,5)	ДИПЭА	ДМЭ	1: 2,3 (56%)
40	Си(ОТГ)С_бН_б(0,5)	ДИПЭА	ДМЭ	1: 2,1 (34%)
41	Τϊ(ΟϊΡγ)₄	ДИПЭА	ДМЭ
42	Си(1)ОАс (0,5)	ДИПЭА	ДМЭ	1: 5,6 (36%)

Спектр ВЭЖХ для продукта примера 42 показан на фиг. 2.

- 15 028871

Пример 43.

Используя экспериментальную процедуру, указанную выше, неларабин использовали в качестве нуклеозида (100 мг) и нафтил(онеопентил-Ь-аланинил)фосфорхлоридат (1 мол. экв.) использовали в качестве фосфорхлоридата. Си(ОТ1)₂ (0,1 экв.) использовали в качестве катализатора. ΝΕ1₃ (1,5 экв.) использовали в качестве основания и 10 мл ТГФ использовали в качестве растворителя. Реакция проходила при комнатной температуре в аргоне в течение 12 ч.

Фосфорамидатированный продукт реакции неларабина получали с выходом 80%, и он содержал соотношение энантиомеров К_Р:8_Р 3,6:1.

Схема реакции для диастереоселективного синтеза белка посредством катализа на металле относительно неларабина настоящего примера и ВЭЖХ продукта реакции показаны на фиг. 3. А/В на фиг. 3 относится к К_Р/8_Р.

Пример 44.

Используя вышеуказанную экспериментальную процедуру, клофарабин (100 мг) использовали в качестве нуклеозида и нафтил(онеопентил-Ь-аланинил)фосфорхлоридат (1 мол. экв.) использовали в качестве фосфорхлоридата. Си(ОТ1)₂ (0,1 экв.) использовали в качестве катализатора. ΝΕ1₃ (1,5 экв.) использовали в качестве основания и 10 мл ТГФ использовали в качестве растворителя. Реакция проходила при комнатной температуре в аргоне в течение 12 ч.

Фосфорамидатированный продукт реакции клофарабина получали с выходом приблизительно 40%, и он содержал соотношение энантиомеров К_Р:8_Р 1:1,5.

Схема реакции для диастереоселективного синтеза белка посредством катализа на металле относительно клофарабина настоящего примера и спектр ВЭЖХ продукта реакции показаны на фиг. 4. А/В на фиг. 4 относится к К_Р/8_Р.

Пример 45.

Используя экспериментальную процедуру, указанную выше, 2'-дезокси-2'-фторуридин (100 мг) использовали в качестве нуклеозида и нафтил(изопропил-Ь-аланинил)фосфорхлоридат (1 мол. экв.) использовали в качестве фосфорхлоридата. 0,2 мол. экв. Си(ОС(О)СТ₃)₂ использовали в качестве катализатора. 1,5 мол. Экв. ΝΕ1₃ использовали в качестве основания. 10 мл ДМЭ использовали в качестве растворителя. Реакция проходила при комнатной температуре в азоте в течение 12 ч.

Фосфорамидатированный продукт реакции 2'-дезокси-2'-фторуридина получали с выходом 35%, и он содержал соотношение энантиомеров К_Р:8_Р 1:5,3.

Схема реакции настоящего примера и спектр ВЭЖХ продукта реакции показаны на фиг. 5.

Пример 46.

Используя экспериментальную процедуру, указанную выше, Вос-гемцитабин (100 мг) использовали в качестве нуклеозида и нафтил(изопропил-Ь-аланинил)фосфорхлоридат (1 мол. экв.) использовали в качестве фосфорхлоридата. 0,2 мол. экв. Си(ОС(О)СТ₃)₂ использовали в качестве катализатора. ΝΕ1₃ (1,5 экв.) использовали в качестве основания. 50 мл ДМЭ использовали в качестве растворителя. Реакция проходила при комнатной температуре в азоте в течение 24 ч.

Фосфорамидатированный продукт реакции гемцитабина получали с выходом 9%, и он содержал соотношение энантиомеров К_Р:8_Р 1:9.

Схема реакции настоящего примера и спектр ВЭЖХ продукта реакции показаны на фиг. 6.

Пример 47.

Используя экспериментальную процедуру, указанную выше, 4-амино-1-((2К,3К,4К,5К)-3-фтор-4гидрокси-5-(гидроксиметил)-3-метилтетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2(1Н)-он (100 мг) использовали в качестве нуклеозида и 2 мол. экв. фенил(изопропил-Ь-аланинил)фосфорхлоридата (150 мг) использовали в качестве фосфорхлоридата. 0,5 мол. Экв. Си(СТ₃СО₂)₂ (30 мг) использовали в качестве катализатора. 1,5 мол. экв. ДИПЭА (55 мкл) использовали в качестве основания и 10 мл ДМЭ использовали в качестве растворителя. Реакция происходила при комнатной температуре в течение 24 ч.

Схема реакции настоящего примера указана ниже.

Фосфорамидатированный продукт реакции получали с выходом 20%, и он содержал соотношение

- 16 028871

энантиомеров К_Р:8_Р 1:66.

ВЭЖХ фосфорамидатированного продукта реакции указана на фиг. 7.

Пример 48.

Используя экспериментальную процедуру указанную выше, 3’-Ьос-гемцитабин (100 мг) использовали в качестве нуклеозида и 2 мол. экв. фенил(бензил-Ь-аланинил)фосфорамидата (150 мг) использовали в качестве фосфорхлоридата. 0,5 мол. экв. трис(ацетилацетонато)ГеШ (56 мг) использовали в качестве катализатора. 1,5 мол. экв. ДИПЭА (55 мкл) использовали в качестве основания и 10 мл ТГФ использовали в качестве растворителя. Реакция происходила при комнатной температуре под азотом в течение 24 ч. Схема реакции настоящего примера указана ниже.

Фосфорамидатированный продукт реакции получали с выходом 45%, и он содержал соотношение энантиомеров К_Р:8_Р 3:1.

ВЭЖХ фосфорамидатированного продукта реакции указана на фиг. 8.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Гемцитабин-[фенилбензокси-Ь-аланинил]-(К)-фосфат, который имеет следующую структуру:

2. Гемцитабин-[фенилбензокси-Ь-аланинил]-(8)-фосфат, который имеет следующую структуру:

3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и/или 2 вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.

500

250

“УФ2000-254 нм площади ^/“66,226 . про- цент :_к ............. . .._иа Λ²⁹’⁹⁹⁸ 1 ³’⁷⁷⁵ μ /, ... к . : .....ί.....^;......^;.....¹......*"") ’><**; -ΐ—.....у.....г -ϊ.....>......>.....(.....Ϊ ' ) 1 } ) ) ί .....у , . , , 1

10 15

20 25 30

Минуты

500

250

35 40 45 50