[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA028174B1 - 2,3-дизамещенные производные 1-ацил-4-амино-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов и их применение в качестве ингибиторов бромодомена - Google Patents

2,3-дизамещенные производные 1-ацил-4-амино-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов и их применение в качестве ингибиторов бромодомена Download PDF

Info

Publication number
EA028174B1
EA028174B1 EA201591429A EA201591429A EA028174B1 EA 028174 B1 EA028174 B1 EA 028174B1 EA 201591429 A EA201591429 A EA 201591429A EA 201591429 A EA201591429 A EA 201591429A EA 028174 B1 EA028174 B1 EA 028174B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
methyl
acetyl
cyclopropyl
amino
Prior art date
Application number
EA201591429A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591429A1 (ru
Inventor
Доминик Аман
Стивен Джон Аткинсон
Ли Эндрю Харрисон
Дэвид Джонатан Хирст
Роберт Питер Лоу
Мэттью Линдон
Александр Престон
Джонатан Томас Сиал
Кристофер Роланд Уэллавэй
Original Assignee
Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (№2) Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50390051&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028174(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (№2) Лимитед filed Critical Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (№2) Лимитед
Publication of EA201591429A1 publication Critical patent/EA201591429A1/ru
Publication of EA028174B1 publication Critical patent/EA028174B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где Rпредставляет собой Cалкил; Rпредставляет собой Cалкил, Cциклоалкил, -CHCF, -CHOCHили гетероциклил; Rпредставляет собой Cалкил, -CHF, -CHOH или -CHO(O)CH; R, когда присутствует, является таким, как определено в п.1; R, когда присутствует, представляет собой H, галоген, гидрокси или Cалкокси; A представляет собой -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO-, -N(Cалкил)- или -NC(O)(CH)-; V представляет собой фенил, гетероароматическое кольцо или пиридон, каждый из которых возможно может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями; W представляет собой CH или N; X представляет собой C или N; Y представляет собой C или N; и Z представляет собой CH или N; при условии, что не более чем 2 из W, X, Y и Z представляют собой N; к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к их применению в качестве ингибиторов бромодоменов.

Description

Изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к их применению в терапии.
Предшествующий уровень техники
Геномы эукариотических организмов сильно организованы внутри ядра клетки. Длинные нити дуплексной ДНК обернуты вокруг октамера гистоновых белков (обычно содержащего по две копии гистонов Н2А, Н2В, Н3 и Н4) с образованием нуклеосомы. Потом эта основная единица дополнительно уплотняется посредством агрегации и сворачивания нуклеосом с образованием сильно конденсированной хроматиновой структуры. Возможен ряд различных состояний конденсации, и плотность этой структуры варьирует в течение клеточного цикла, становясь наиболее компактной во время процесса деления клетки. Структура хроматина играет важную роль в регулировании транскрипции генов, которая не может протекать эффективно из сильно конденсированного хроматина. Структура хроматина регулируется серией посттрансляционных модификаций гистоновых белков, особенно гистонов Н3 и Н4, и наиболее часто в пределах гистоновых хвостов, которые протягиваются за пределы центральной нуклеосомной структуры. Эти модификации включают ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, убиквитинирование, сумоилирование. Эти эпигенетические метки вносятся и стираются специфическими ферментами, которые помещают метки на специфических остатках в гистоновом хвосте, формируя посредством этого эпигенетический код, который затем интерпретируется клеткой, обеспечивая возможность генспецифичной регуляции структуры хроматина и посредством этого транскрипции.
Ацетилирование гистонов наиболее часто ассоциировано с активацией транскрипции генов, так как эта модификация ослабляет взаимодействие ДНК и гистонового октамера за счет изменения электростатики. В дополнение к этому физическому изменению специфические белки связываются с ацетилированными остатками лизина в гистонах для считывания эпигенетического кода. Бромодомены представляют собой небольшие (~110 аминокислот) особые домены в белках, которые связываются с ацетилированными остатками лизина, как правило, но не всегда, в контексте гистонов. Известно, что существует семейство из приблизительно 50 белков, которые содержат бромодомены, и они выполняют ряд функций в клетке.
Семейство ВЕТ бромодоменсодержащих белков включает 4 белка (ВКБ2, ВКБ3, ВКБ4 и ΒΚϋ-ΐ), которые содержат тандемные бромодомены, способные связываться с двумя ацетилированными остатками лизина, расположенными в непосредственной близости, увеличивая специфичность взаимодействия. Согласно нумерации с Ν-конца каждого ВЕТ белка, тандемные бромодомены обычно обозначают связывающий домен 1 (ВЭ1) и связывающий домен 2 (ВЭ2) (СИипд е! а1, I. Мей. Сйеш., 2011, 54, 38273838).
Обнаружен новый класс соединений, которые ингибируют связывание бромодоменов с их близкими ацетилированными белками, в частности класс соединений, которые ингибируют связывание бромодоменов ВЕТ семейства с ацетилированными остатками лизина, более конкретно, класс соединений, которые селективно ингибируют связывание и функцию бромодоменов ВЕТ семейства посредством связывающего домена 2 (ВЭ2). Такие соединения дальше будут называться ингибиторы бромодоменов.
ЕипаЪазЫ и др. описывают 1,2,3,4,-тетрагидрохинолины и приводят данные конфигурационного и конформационного анализа (ЕипаЪазЫ е! а1., ВиПеБп о£ СНеш1еа1 8ос1е1у о£ .1арап, 1969, 42, 2885-2894).
Краткое изложение сущности изобретения
В первом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I)
или его соль, где
К1 представляет собой С1-4алкил;
К2 представляет собой С1-4алкил, С3-7циклоалкил, -СИ2СТ3, -СН2ОСН3 или гетероциклил;
К3 представляет собой С1-4алкил, -СН2Т, -СН2ОН или -СН2ОС(О)СН3;
К4, когда присутствует, представляет собой Н, гидрокси, галоген, циано, -СО2Н, -ί'ΌΝΙ Е, -О8О2СЕ3, -С(ОЖ(К8)С1-4алкиленОН, -ССО^СК^СмалкиленОСНэ, -С(ОЖ(К8)С1-4алкилен ΝΚ^, -ССО^^См алкилен 8О2СН3, -С(ОЖ(К8)С1-4алкилен ΟΝ, -С(О^ОН, -С(О)^СН(СН2ОН)2, -ОСН2СН2ОН, -В-С1-6 алкил, -В-С3-7циклоалкил, -В-фенил, -В-гетероциклил или -В-гетероароматическое кольцо, где С3-7циклоалкил, фенил, гетероциклил или гетероароматическое кольцо возможно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из =О, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогена, -ΝΠ2, -СО2Н, -С(О)С1-6алкила, -С(О)NНС1-6алкила, циано, -СН2СН2NНСН3, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОСН3, С3-7циклоалкила, фенила, гетероциклила и гетероароматического кольца;
К5, когда присутствует, представляет собой Н, галоген, гидрокси или С1-6алкокси;
А представляет собой -ΝΙ Е или -О-;
В представляет собой связь, -О-, -Ν(Κ8)-, -8-, -8О-, -8О2-, -8Θ2Ν(Κ8)-, -СН2- -С(О)-, -СО2-,
- 1 028174
-Ν(Κ8)Ο(Θ)-, -Ο(Θ)Ν(Κ8)-, -Ο(Θ)Ν(Κ8)ΟΗ2- или -Ο(Ο)Ν(Κ8)ΟΗ2ΟΗ2-;
V представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, имидазопиридинил, хинолинил, тиенил, тиазолил, оксазолил и пиразинил, каждый из которых может быть возможно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, фтора, хлора, -ОСН3, -ОСН(СН3)2, гидрокси, циклопропила, циано, -С112ΝΙ12, -С(О^НСН3, -СО2СН3, пиперазинила и морфолинила;
1<6, В7 и В8, каждый независимо, выбран из Н и С1-4алкила; представляет собой СН или Ν;
X представляет собой С или Ν;
Υ представляет собой С или Ν и
Ζ представляет собой СН или Ν;
при условии, что не более чем 2 из X, Υ и Ζ представляют собой Ν; и что соединение формулы (I) не является 1-(2-этил-3-метил-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этаноном или 1-(2-этил3 -метил-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)пропан-1 -оном, и где в каждом случае термин гетероциклил относится к циклической группе, содержащей 4-10 атомов в кольце, включая 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы; где указанная циклическая группа является насыщенной или ненасыщенной, но не ароматической; и термин гетероароматическое кольцо относится к ароматической циклической группе, содержащей 5-10 атомов в кольце, включая 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы.
Соединение по изобретению может представлять собой рацемическую смесь соединения формулы (1а)
или его соли.
Соединение по изобретению может представлять собой энантиомер формулы (1аа)
или его соль.
Предпочтительно соединение по изобретению или его соль, где К1 представляет собой метил. Предпочтительно соединение по изобретению или его соль, где В2 представляет собой циклопропил.
Предпочтительно соединение по изобретению или его соль, где В3 представляет собой метил. Предпочтительно соединение по изобретению или его соль, где В4 представляет собой -С(О)ХН2. Предпочтительно соединение по изобретению или его соль, где К5 представляет собой Н. Предпочтительно соединение по изобретению или его соль, где А представляет собой -ΝΗ-.
В соединении по изобретению V может представлять собой
Предпочтительно соединение по изобретению или его соль, где представляет собой СН; X представляет собой С; Υ представляет собой С; и Ζ представляет собой СН.
Соединение по изобретению может быть выбрано из:
(28,ЗЯ,4Р)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-4-((6-(гидроксиметил)пиридин-2ил)амино)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила;
2-(((28,3/?,4Я)-1-ацетил-6-циано-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)амино)никотинамида;
- 2 028174 (25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-4-((3-(2-аминоэтокси)фенил)амино)-2-циклопропилЗ-метил-1,2,3,4-тетрагид рохинолин-6-карбонитрила;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-4-((4-циано-2-фторфенил)амино)-2-циклопропил-3метил-1,2,3,4-тетрагид рохинолин-6-карбоксамида;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2-этил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)1.2.3.4- тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
(25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил-Л/-(1,1 -диоксидотетрагидро-2/-/-тиопиран-4-ил)-2этил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6карбоксамида;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2ил)амино)-Л/-(оксетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-Л/-(2-метоксиэтил)-3-метил-4-((4метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-Л/,3-диметил-4-((4-метилпиримидин2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2ил)амино)-Л/-(тетрагидро-2/-/-пиран-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6карбоксамида;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-Л/-этил-3-метил-4-((4метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-Л/-(2-гидроксиэтил)-3-метил-4-((4метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-3метил-Л/-(оксетан-3-ил )-1,2,3,4-тетрагид рохинолин-6-карбоксамида;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-Л/-(2метоксиэтил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-Л/(тетрагидро-2/-/-пиран-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-Л/-(оксетан-3-ил)-4(пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагид рохинолин-6-карбоксамида;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-Л/-(2-метоксиэтил)-3-метил-4(пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагид рохинолин-6-карбоксамида;
(28,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-Л/-(2-гидроксипропил)-3-метил-4(пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагид рохинолин-6-карбоксамида;
(2$,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2-циклопропил-Л/-(2метоксиэтил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
рац-4-(((25,3/?,4Я)-1-ацетил-6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-этил-3-метил1.2.3.4- тетрагид рохинолин-4-ил)амино)бензонитрила;
рацА -((28, ЗЯ,4Я)-2,3-диметил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6-(1,2,3,6тетрагид ропиридин-4-ил)-3,4-дигид рохинолин-1 (2Н)-ил)этанона;
-((25,ЗЯ,4Я)-2-циклопропил-6-(1 -(2-гидроксиэтил)-1 /7-пиразол-4-ил)-3метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2/-/)-ил)этанона;
-((25,ЗЯ,4Я)-2-циклопропил-6-(1 -(2-гидроксиэтил)-1 /7-пиразол-4-ил)-3метил-4-(пиридин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона;
1-((25,ЗЯ,4Я)-2-этил-3-метил-6-(пиперазин-1-ил)-4-(пиримидин-2иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2/7)-ил)этанона;
или его соли.
- 3 028174
Более предпочтительно соединение по изобретению или его соль, представляющее собой (23,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновую кислоту или ее соль.
Соединение по изобретению может представлять собой (23,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-3метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид или его соль.
Предпочтительно соединение по изобретению, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемая соль.
Во втором аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
В третьем аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая комбинация, содержащая соединение формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или более чем одним другим терапевтически активным агентом.
В четвертом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в терапии.
Предпочтительно применение соединения формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в лечении заболеваний или состояний, при которых показан ингибитор бромодомена.
Предпочтительно, указанное заболевание или состояние представляет собой острое или хроническое аутоиммунное и/или воспалительное состояние.
Предпочтительно, острое или хроническое аутоиммунное и/или воспалительное состояние выбрано из псориаза, атопического дерматита и витилиго.
В пятом аспекте настоящего изобретения предложно применение соединения формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, при которых показан ингибитор бромодомена.
В шестом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболеваний или состояний, при которых показан ингибитор бромодомена, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно, указанное заболевание или состояние представляет собой острое или хроническое аутоиммунное и/или воспалительное состояние.
Подробное описание изобретения
Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все комбинации замещающих групп, описанных в данной заявке выше.
В одном воплощении соединение формулы (I) представляет собой (25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-4-((6-(гидроксиметил)пиридин-2ил)амино)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил;
2-(((23, ЗЯ,4Я)-1-ацетил-6-циано-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)амино)никотинамид;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-4-((3-(2-аминоэтокси)фенил)амино)-2-циклопропилЗ-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил;
- 4 028174 (25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-4-((4-циано-2-фторфенил)амино)-2-циклопропил-3метил-1,2,3,4-тетрагид рохинолин-6-карбоксамид;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2-этил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)1.2.3.4- тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
(25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил-Л/-(1,1 -диоксидотетрагидро-2/-/-тиопиран-4-ил)-2этил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6карбоксамид;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2ил)амино)-Л/-(оксетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-Л/-(2-метоксиэтил)-3-метил-4-((4метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-Л/,3-диметил-4-((4-метилпиримидин2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2ил)амино)-Л/-(тетрагидро-2/-/-пиран-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6карбоксамид;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-Л/-этил-3-метил-4-((4метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-Л/-(2-гидроксиэтил)-3-метил-4-((4метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-3метил-Л/-(оксетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-Л/-(2метоксиэтил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-Л/(тетрагидро-2/-/-пиран-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-Л/-(оксетан-3-ил)-4(пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-Л/-(2-метоксиэтил)-3-метил-4(пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
(25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2-циклопропил-Л/-(2-гидроксипропил)-3-метил-4(пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
(25,ЗЯ,4К)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2-циклопропил-/\/-(2метоксиэтил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
рац-4-(((25,ЗЯ,4Р)-1-ацетил-6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-этил-3-метил1.2.3.4- тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензонитрил;
рац-1 -((23, ЗЯ,4Я)-2,3-диметил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2/-/)-ил)этанон;
-((25,ЗЯ,4Я)-2-циклопропил-6-(1 -(2-гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2/-/)-ил)этанон;
-((25,ЗЯ,4Я)-2-циклопропил-6-(1 -(2-гидроксиэтил)-1 /-/-пиразол-4-ил)-3метил-4-(пиридин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2/-/)-ил)этанон;
1-((25,3/?,4К)-2-этил-3-метил-6-(пиперазин-1-ил)-4-(пиримидин-2иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2/-/)-ил)этанон;
или их соль.
- 5 028174
Термин С^алкил, как он использован в данном описании, относится к прямому или разветвленному алкилу, содержащему по меньшей мере 1 атом и не более 6 атомов углерода. Примеры 'Ό-6 алкила, использованного в данном описании, включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, н-бутил, изобутил, изопропил, трет-бутил, пентил и гексил.
Термин С1-4алкил относится к прямому или разветвленному алкилу, содержащему по меньшей мере 1 атом и не более 4 атомов углерода. Примеры С1-4алкила, использованного в данном описании включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, н-бутил, изобутил, изопропил и третбутил.
Термин С1-4алкилен означает прямую или разветвленную насыщенную алкильную цепь, содержащую по меньшей мере один атом и не более четырех атомов углерода. Примеры С1-4алкилена, использованного в данном описании, включают, но не ограничиваются этим, метилен, этилен, пропилен и бутилен.
Термин С3-7циклоалкил, как он использован в данном описании, относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому карбоциклическому кольцу, содержащему по меньшей мере 3 атома и не более 7 атомов углерода. Примеры С3-7циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил и циклогексенил.
Термин С1-6алкокси, как он использован в данном описании, относится к прямой или разветвленной группе алкокси, содержащей по меньшей мере 1 атом и не более 6 атомов углерода. Примеры групп С1-6алкилокси, использованных в данном описании, включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, пропокси, проп-2-окси, бутокси, бут-2-окси, 2-метилпроп-1-окси, 2-метилпроп-2-окси, пентокси и гексилокси.
Термин гетероциклил, как он использован в данном описании, относится к циклической группе, содержащей 4-10, например, 5-10 атомов в кольце, включая 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы; где указанная циклическая группа является насыщенной или ненасыщенной, но не ароматической. Это определение включает бициклические структуры при условии, что группировка является неароматической. Местом присоединения к остальной части молекулы может быть любой подходящий атом углерода или азота. Примеры гетероциклилов включают, но не ограничиваются этим, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, пирролинил, пиразолидинил, пиразолинил, имидазолидинил, имидазолинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, пиранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-диазабицикло [2.2.2]октан-2-ил, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил и тетрагидро2Н-тиопиран 1,1-диоксид.
Термин гетероароматический, как он использован в данном описании, относится к ароматической циклической группе, содержащей 5-10 атомов в кольце, включая 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Это определение включает бициклические структуры, по меньшей мере часть которых является ароматической. Местом присоединения к остальной части молекулы может быть любой подходящий атом углерода или азота. Примеры гетероароматических групп включают, но не ограничиваются этим, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, триазинил, пиридазинил, пиримидинил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиразолил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, изобензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, изохинолинил, имидазопиридинил и имидазо[1,2-а]пиридинил.
Термин галоген, как он использован в данном описании, относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Термин фармацевтически приемлемый относится к тем соединениям, веществам, композициям и лекарственным формам, которые, с медицинской точки зрения, подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения или другой проблемы или другого осложнения, в соответствии с надлежащим соотношением польза/риск.
Термин рац, как он использован в данном описании, относится к рацемической смеси соединений формулы (I). Например, рац-(2§,3К,4К) означает рацемическую смесь (2§,3К,4К)-энантиомера и (2К,3 §,4§)-энантиомера.
При использовании здесь, символы и условные обозначения, использованные в этих способах, схемах и примерах, соответствуют символам и условным обозначениям, используемым в современной научной литературе, например, в 1оитиа1 οί Атепсап СНет1са1 δοοίοίν или 1оита1 οί Вю1одюа1 СЬет181гу. Если не указано иное, все исходные вещества получали от коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки.
Соединения формулы (I) содержат по меньшей мере 3 хиральных атома, поэтому могут образовываться оптические изомеры, например энантиомеры. Соответственно, настоящее изобретение охватывает все изомеры соединений формулы (I) независимо от того, находятся ли они в форме индивидуальных изомеров, выделенных так, чтобы они по существу были свободными от другого изомера (т.е. чистыми),
- 6 028174 или в виде смесей (т.е. рацематов и рацемических смесей). Индивидуальный изомер, выделенный так, чтобы он по существу был свободным от другого изомера (т.е. чистым), может быть выделен таким образом, что присутствует менее 10%, в частности менее приблизительно 1%, например, менее приблизительно 0,1% другого изомера.
Разделение изомеров может быть достигнуто традиционными методами, известными специалистам в данной области техники, например, фракционной кристаллизацией, хроматографией или НРЬС.
Очевидно, что могут быть обнаружены таутомеры соединений формулы (I), например, когда V представляет собой пиридинил, замещенный группой гидрокси. Любой комментарий, касающийся биологической активности таутомера, следует отнести к обоим таутомерам.
Также будет очевидно, что настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I) в виде свободного основания и в виде его солей, например, в виде его фармацевтически приемлемой соли. В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I) в форме свободного основания. В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли.
Ввиду их возможного применения в медицине, соли соединений формулы (I) желательно представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли присоединения кислоты. Для обзора подходящих фармацевтически приемлемых солей см. Вегде с1 а1., 1. РЬагт. δοΐ., 66: 1-19 (1977). Обычно, при необходимости, фармацевтически приемлемая соль может быть легко получена с использованием желаемой кислоты или основания. Полученную в результате соль можно осаждать из раствора и собирать фильтрованием или можно извлечь посредством выпаривания растворителя.
Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты может быть получена взаимодействием соединения формулы (I) с подходящей неорганической или органической кислотой (такой как бромистоводородная, соляная, серная, азотная, фосфорная, янтарная, малеиновая, уксусная, пропионовая, фумаровая, лимонная, винная, молочная, бензойная, салициловая, глутаминовая, аспарагиновая, паратолуолсульфоновая, бензолсульфоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, нафталинсульфоновая, такая как 2-нафталинсульфоновая, или гексановая кислота), возможно, в подходящем растворителе, таком как органический растворитель, с получением соли, которую обычно выделяют, например, кристаллизацией и фильтрованием или упариванием с последующим растиранием. Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты соединения формулы (I) может содержать или представлять собой, например, соль гидробромид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, сукцинат, малеат, ацетат, пропионат, фумарат, цитрат, тартрат, лактат, бензоат, салицилат, глутамат, аспартат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, нафталинсульфонат (например, 2-нафталинсульфонат) или гексаноат.
Другие не являющиеся фармацевтически приемлемыми соли, например формиаты, оксалаты или трифторацетаты, можно использовать, например, при выделении соединений формулы (I), и они включены в объем данного изобретения.
В объем данного изобретения включены все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы солей соединений формулы (I).
Очевидно, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в составе которых они вступают в реакцию или из которых они осаждаются или кристаллизуются. Эти комплексы известны под названием сольваты. Например, комплекс с водой известен под названием гидрат. Для образования сольватов могут быть использованы растворители с высокими точками кипения и/или способные образовывать водородные связи, такие как вода, ксилол, Ν-метилпирролидинон, метанол и этанол. Методы для определения сольватов включают, но не ограничиваются, ЯМР и микроанализ. Сольваты соединения формулы (I) включены в объем данного изобретения.
В объем данного изобретения включены все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы сольватов соединений формулы (I).
Изобретение охватывает все пролекарства соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли, которые при введении реципиенту способны обеспечить (непосредственно или опосредованно) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или активный метаболит или его остаток. Специалисты в данной области техники легко распознают такие производные без проведения лишних экспериментов. Тем не менее, приведена ссылка на книгу Витдет'к МеД|С1па1 СЬетМгу апД Эгид Ойсоусгу. 5* ЕДШоп, νοί. 1: Ргтс1р1е8 апД Ргасйсе, которая включена в данное описание посредством ссылки, дающая представление о таких производных.
Соединения формулы (I) могут быть в кристаллической или аморфной форме. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений формулы (I) могут существовать в виде полиморфов, которые включены в объем настоящего изобретения. Полиморфные формы соединений формулы (I) могут быть охарактеризованы и дифференцированы с использованием ряда традиционных аналитических методов, включая, но не ограничиваясь, получение картин дифракции рентгеновских лучей на порошке (ХКРЭ), инфракрасных (ГК.) спектров, спектров комбинационного рассеяния, дифференциальную сканирующую калориметрию (ΟδΟ), термогравиметрический анализ (ТОА) и твердотельный ядерный магнитный резо- 7 028174 нанс (ттЯМР).
Из сказанного выше понятно, что в объем данного изобретения включены сольваты, изомеры и полиморфные формы соединений формулы (I) и их солей.
Соединения формулы (I) и их соли могут быть получены множеством способов, включая классическую химию. Иллюстративные примеры общих способов синтеза изложены ниже, и затем конкретные соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли получены в разделе примеры.
Соединения формулы (I) могут быть получены так, как описано на любой из приведенных ниже схем.
где Κι, К2, Κ4, К5, V, X, Υ и Ζ являются такими, как определено для соединения формулы (I); На1 представляет собой атом хлора, брома или йода.
Если V или Κ4 содержат свободную аминогруппу, то она будет защищена подходящей защитной группой, такой как ВОС, ЕМОС, ΟΒζ или бензил, которую удаляют на стадии 6 синтеза.
Применительно к стадиям, показанным на схеме 1, могут быть использованы следующие реакционные условия.
Стадия 1 может быть осуществлена с применением обработки подходящим реагентом, таким как □!А1) (диизопропилазодикарбоксилат), в присутствии трифенилфосфина в подходящем растворителе, таком как ТНЕ (тетрагидрофуран), при подходящей температуре, такой как -78°С, в течение, например, 16 ч.
Стадия 2 может быть осуществлена с использованием подходящего кислотного катализатора, такого как Р(ОРй)2(О)ОН, ТЕА (трифторуксусная кислота) или ΥΒ(ΟΤί)3, в подходящем апротонном растворителе, таком как ИСМ (дихлорметан), ОСЕ (дихлорэтан), хлороформ, ТНЕ или диэтиловый эфир, при подходящей температуре, такой как 0°С, в течение, например, 16 ч.
Стадия 3 может быть осуществлена в присутствии подходящего основания, такого как пиридин, □П’ЕА (диизопропилэтиламин) или триэтиламин, возможно в комбинации с ОМАР (4диметиламинопиридин), в подходящем апротонном растворителе, таком как ИСМ, ИСЕ, хлороформ, ТНЕ или диэтиловый эфир, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 1 ч.
Стадия 4 представляет собой стадию гидрирования, которая может быть осуществлена в присутствии Ρά/С и Н2 или формиата аммония (гидрирование с переносом водорода) в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или ЕЮАс (этилацетат) при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 3 ч.
Стадия 5 может быть осуществлена с использованием подходящего палладиевого катализатора, такого как Рб2(бЬа)3, ΡάΟ2(άρρί), Рб(ОАс)2 или Ρά(ΡΡΗ3)4, подходящего фосфинового лиганда, если необходимо, такого как ВгейРйоз, БауеРйоз, Хап1Рйо§, Χ-ΡΕοδ или ΒΓΝΑΡ (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафтил), подходящего основания, такого как ШО'Ви (шреш-бутилат натрия), С§2СО3 или К3РО4, в подходящем растворителе, таком как толуол, ТНЕ или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 100°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 6а (где защитной группой является ВОС (трет-бутилоксикарбонил)) может быть осуществлена с использованием подходящей кислоты, такой как НС1 в 1,4-диоксане или ТЕА в ИСМ, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 6Ь (где защитной группой является ЕМОС (флуоренилметилоксикарбонил)) может быть осуществлена с использованием раствора пиперидина при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 6с (где защитной группой является ΕΑζ (бензилоксикарбонил) или бензил) может быть осуществлена с применением гидрирования в присутствии Ρά/С и Н2 в подходящем растворителе, таком как
- 8 028174 метанол, этанол или вода, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 16 ч.
где К1, К2, К3, К5, V, X, Υ и Ζ являются такими, как определено для соединения формулы (I). К.10 представляет собой бензил или трет-бутил. К4 представляет собой -ΝΗΚ9, -^С1-6алкил)-К9 или гетероароматическое или гетероциклильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота. К9 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкильное, фенильное, гетероциклильное или гетероароматическое кольцо. На1 представляет собой атом хлора, брома или йода.
Если V или К4 содержат свободную аминогруппу, то она будет защищена подходящей защитной группой, такой как ВОС, РМОС, СЬ/ или бензил, которую удаляют на стадии 4 синтеза.
Применительно к стадиям, показанным на схеме 2, могут быть использованы следующие реакционные условия.
Стадия 1 может быть осуществлена с использованием подходящего палладиевого катализатора, такого как Рб2(бЬа)3, РбС12(брр1), Рб(ОАс)2 или Рб(РРй3)4, подходящего фосфинового лиганда, если необходимо, такого как ВгейРйоз, ОауеРйоз, Хап1Рйо§, Х-Рйо§ или ΒΙΝΑΚ подходящего основания, такого как ΝαΟ'Βιι, С§2СО3 или К3РО4, в подходящем растворителе, таком как толуол, ТНР или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 100°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 2 в некоторых случаях на этой стадии нет необходимости в удалении карбоксибензильной защитной группы, и соединение формулы (111а) превращают непосредственно в соединение формулы (11Ь). Стадия 2 представляет собой стадию гидрирования, которая может быть осуществлена в присутствии Рб/С и Н2 или формиата аммония (гидрирование с переносом водорода) в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или ЕЮАе, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 3 ч.
Стадия 3 может быть осуществлена с использованием подходящего палладиевого катализатора, такого как Рб2(бЬа)3, РбС12(брр1), Рб(ОАс)2 или Рб(РРй3)4, подходящего фосфинового лиганда, если необходимо, такого как ВгейРйоз, ОауеРйоз, Хап1Рйо§, Х-Рйо§ или ΒΙΝΑΚ подходящего основания, такого как ШО'Ви, С§2СО3 или К3РО4, в подходящем растворителе, таком как толуол, ТНР или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 100°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 4а (где защитной группой является ВОС) может быть осуществлена с использованием подходящей кислоты, такой как НС1 в 1,4-диоксане или ТРА в ОСМ, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 4Ь (где защитной группой является РМОС) может быть осуществлена с использованием раствора пиперидина при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 4с (где защитной группой является СЬ/ или бензил) может быть осуществлена с применением гидрирования в присутствии Рб/С и Н2 в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или вода, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 16 ч.
- 9 028174 где Κι, К2, Κ3, К5, V, X, Υ и Ζ являются такими, как определено для соединения формулы (I). К8 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкильное, фенильное, гетероциклильное или гетероароматическое кольцо. На1 представляет собой атом хлора, брома или йода. Если V содержит свободную аминогруппу, то она будет защищена подходящей защитной группой, такой как ВОС, ЕМОС, СЬ/ или бензил, которую удаляют на стадии 4 синтеза.
Применительно к стадиям, показанным на схеме 3, могут быть использованы следующие реакционные условия.
Стадия 1 может быть осуществлена с использованием подходящего палладиевого катализатора, такого как Рб2(бЬа)3, РбС12(брр1), Рб(ОАс)2 или Рб(РРй3)4, подходящего фосфинового лиганда, если необходимо, такого как ВгейРЕоз, БауеРйоз, ХаиЕРйоз, Х-Рйоз или БШЛР, подходящего основания, такого как ХаО*Ви, Сз2СО3 или К2СО3, в подходящем растворителе, таком как толуол, ТНЕ или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 100°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч, с последующим окислением подходящим окисляющим агентом, таким как м-СРВА (метахлорпероксибензойная кислота), Н2О2 или КМпО4/МпО2, в подходящем растворителе, таком как толуол, ТНЕ или БСМ, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение подходящего периода времени, такого как 3 ч.
Стадия 2 представляет собой стадию гидрирования, которая может быть осуществлена в присутствии Рб/С и Н2 или формиата аммония (гидрирование с переносом водорода) в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или ЕЮЛс, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 3 ч.
Стадия 3 может быть осуществлена с использованием подходящего палладиевого катализатора, такого как Рб2(бЬа)3, РбС12(брр1), Рб(ОАс)2 или Рб(РРй3)4, подходящего фосфинового лиганда, если необходимо, такого как ВгейРЕоз, БауеРйоз, ХапБРйоз, Х-Рйоз и ВШАР, подходящего основания, такого как ХаО*Ви, Сз2СО3 или К2СО3, в подходящем растворителе, таком как толуол, ТНЕ или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 100°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 4а (где защитной группой является ВОС) может быть осуществлена с использованием подходящей кислоты, такой как НС1 в 1,4-диоксане или ТЕА в БСМ, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 4Ь (где защитной группой является ЕМОС) может быть осуществлена с использованием раствора пиперидина при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 4с (где защитной группой является СЬ/ или бензил) может быть осуществлена с применением гидрирования в присутствии Рб/С и Н2 в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или вода, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 16 ч.
- 10 028174 где Κι, К2, К3, К4, К5, V, X, Υ и Ζ являются такими, как определено для соединения формулы (I). На1 представляет собой атом хлора, брома или йода. Если V или К4 содержат свободную аминогруппу, то она будет защищена подходящей защитной группой, такой как ВОС, РМОС, 6Ρζ или бензил, которую удаляют на стадии 7 синтеза. Κ выбран из -В(ОН)2, -ВР3К и
Применительно к стадиям, показанным на схеме 4, могут быть использованы следующие реакционные условия.
Стадия 1 может быть осуществлена в присутствии подходящего родиевого катализатора, такого как карбонилгидрид трис(трифенилфосфин)-родия(1), в подходящем растворителе, таком как ТНР, при подходящей температуре, такой как 80°С, в течение, например, 2 ч.
Стадия 2 может быть осуществлена с использованием подходящего кислотного катализатора, такого как Р(ОРй)2(О)ОН, ТРА или Υ6(ΟΤί)3, в подходящем апротонном растворителе, таком как ОСМ, ОСЕ, хлороформ, ТНР или диэтиловый эфир, при подходящей температуре, такой как 0°С, в течение, например, 16 ч.
Стадия 3 может быть осуществлена в присутствии подходящего основания, такого как пиридин, ΌΙΡΕΑ или триэтиламин, возможно в комбинации с ΌΜΑΡ, в подходящем апротонном растворителе, таком как ОСМ, ОСЕ, хлороформ, ТНР или диэтиловый эфир, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 16 ч.
Стадия 4 может быть осуществлена с использованием подходящего палладиевого катализатора, такого как Рб2(бЪа)3, РПС12(ПррР), Рб(ОАе)2 или Рб(РРй3)4, подходящего фосфинового лиганда, если необходимо, такого как ВгейРйоз, ОауеРйоз, Хап1Рйо8, Х-Рйоз или ΒΙΝΑΚ подходящего основания, такого как ПаО1Ви, Сз2СО3 или К3РО4, в подходящем растворителе, таком как толуол, ТНР или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 100°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 5 может быть осуществлена с использованием подходящей кислоты, такой как НС1 в 1,4диоксане или ТРА в ОСМ, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 6 может быть осуществлена с использованием подходящего палладиевого катализатора, такого как Рб2(бЪа)3, РПС12(ПррР), Рб(ОАе)2 или Рб(РРй3)4, подходящего фосфинового лиганда, если необходимо, такого как ВгейРйоз, ОауеРйоз, Хап1Рйо8, Х-Рйоз и ВШАР, подходящего основания, такого как №О1Ви, Сз2СО3 или К2СО3, в подходящем растворителе, таком как толуол, ТНР или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 100°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 7а (где защитной группой является ВОС) может быть осуществлена с использованием подходящей кислоты, такой как НС1 в 1,4-диоксане или ТРА в ОСМ, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 7Ъ (где защитной группой является РМОС) может быть осуществлена с использованием раствора пиперидина при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 7с (где защитной группой является 6Ρζ или бензил) может быть осуществлена с применением гидрирования в присутствии Рб/С и Н2 в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или вода, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 16 ч.
где Κι, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, V, X, Υ и Ζ являются такими, как определено для соединения формулы (I). На1 представляет собой фтор или хлор. Если V или Κ4 содержат свободную аминогруппу, то она будет защищена подходящей защитной группой, такой как ВОС, РМОС, 6Ρζ или бензил, которую удаляют на стадии 4 синтеза.
Применительно к стадиям, показанным на схеме 5, могут быть использованы следующие реакционные условия.
Стадия 1 может быть осуществлена с применением обработки АсОН и подходящим нитритом, таким как NаNΟ2, в подходящем растворителе, таком как вода, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 1 ч.
- 11 028174
Стадия 2 может быть осуществлена в присутствии подходящего гидроксида металла, такого как ΚίОН или ШОП, в водном растворителе, таком как вода, метанол, этанол или ТИР, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 1 ч.
Стадия 3 может быть осуществлена в присутствии подходящего сильного основания, такого как №О1Ви, ΝαΗ, ΒυΚί (бутиллитий) или ΕΌΑ (диизопропиламид лития), в подходящем растворителе, таком как ОМЕ (диметилформамид), ТНР или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 70°С, в течение, например, 2 ч.
Стадия 4а (где защитной группой является ВОС) может быть осуществлена с использованием подходящей кислоты, такой как НС1 в 1,4-диоксане или ТРА в ЭСМ, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 4Ь (где защитной группой является РМОС) может быть осуществлена с использованием раствора пиперидина при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 4с (где защитной группой является СЬ/ или бензил) может быть осуществлена с применением гидрирования в присутствии Рб/С и Н2 в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или вода, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 16 ч.
Схема 6 о оι (XIX) <?Н сАв»
СТАДИЯ 1
ΗΟ-ν (VII !е)
СТАДИЯ 2 стадия удаления защиты, если необходимо где К1, К2, К3, К4, К5, V, X, Υ и Ζ являются такими, как определено для соединения формулы (I). Если V или К4 содержат свободную аминогруппу, то она будет защищена подходящей защитной группой, такой как ВОС, РМОС, СЬ/ или бензил, которую удаляют на стадии 2 синтеза.
Применительно к стадиям, показанным на схеме 6, могут быть использованы следующие реакционные условия.
Стадия 1 может быть осуществлена с применением обработки посредством ΌΙΑΌ и РРй3 (трифенилфосфин) в подходящем растворителе, таком как ТНР или диэтиловый эфир, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 18 ч.
Стадия 2а (где защитной группой является ВОС) может быть осуществлена с использованием подходящей кислоты, такой как НС1 в 1,4-диоксане или ТРА в ОСМ, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 2Ь (где защитной группой является РМОС) может быть осуществлена с использованием раствора пиперидина при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 2с (где защитной группой является СЬ/ или бензил) может быть осуществлена с применением гидрирования в присутствии Рб/С и Н2 в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или вода, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 16 ч.
Схема 7
где К1, К2, К3, К5, V, Υ и Ζ являются такими, как определено для соединения формулы (I).
Применительно к стадиям, показанным на схеме 7, могут быть использованы следующие реакционные условия.
Стадия 1 может быть осуществлена с применением обработки деметилирующим агентом, таким как ВВг3, НВг или ТМ8С1 (триметисилилхлорид)Жа1, в подходящем растворителе, таком как МеСА (ацетонитрил) или ОСМ, при подходящей температуре, такой как 0°С, в течение, например 3 ч.
Стадия 2 может быть осуществлена с применением обработки трифлатирующим агентом, таким как Х,Х-бис(трифторметилсульфонил)анилин, реагент Коминса или Т£2О (трифторметансульфоновый ангидрид), возможно в присутствии основания, такого как ХаО*Ви, ШОМе (метилат натрия) или №О1Л (этилат натрия), и возможно в присутствии ОМАР, в подходящем апротонном растворителе, таком как ОСМ, ТНР, толуол или ОМР, при подходящей температуре, такой как 0°С, в течение, например 4 ч.
Схема 8
- 12 028174 где Κι, Κ2, Κ3, Κ4, V, X и Ζ являются такими, как определено для соединения формулы (I).
Применительно к стадиям, показанным на схеме 8, могут быть использованы следующие реакционные условия.
Стадия 1 может быть осуществлена с применением обработки деметилирующим агентом, таким как ВВг3, НВг или ТМ8ОЖа1, в подходящем растворителе, таком как МеСХ или БСМ, при подходящей температуре, такой как 0°С, в течение, например 3 ч.
Стадия 2 может быть осуществлена с применением обработки трифлатирующим агентом, таким как Н,Н-бис(трифторметилсульфонил)анилин, реагент Коминса или Т£2О, в присутствии основания, такого как №О1Ви. №ОМе или №ОЕ1, и возможно в присутствии БМАР, в подходящем апротонном растворителе, таком как БСМ, ТНЕ, толуол или БМЕ, при подходящей температуре, такой как 0°С, в течение, например, 4 ч.
где Κι, Κ2, Κ3, Κ5, V, X, Υ и Ζ являются такими, как определено для соединения формулы (I). К4 представляет собой -ΝΙ ΙΚ9. -Н^^алкил)-^ или гетероароматическое или гетероциклильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота. Κ9 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкильное, фенильное, гетероциклильное или гетероароматическое кольцо. Если V или Κ4 содержат свободную аминогруппу, то она будет защищена подходящей защитной группой, такой как ВОС, ЕМОС, С1ю или бензил, которую удаляют на последней стадии синтеза. Κ выбран из -В(ОН)2, -ВЕ3К и °
Применительно к стадиям, показанным на схеме 9, могут быть использованы следующие реакционные условия.
Стадия 1 может быть осуществлена с использованием подходящего палладиевого катализатора, такого как Ρά2(άЬа)3, ΡάΟ2(άρρί), Ρά(ΟΑс)2 или Ρά(ΡΡΗ3)4, подходящего фосфинового лиганда, если необходимо, такого как ВгеИРйо§, БауеРйоз, Хап1Рйо§, Х-Рйо§ или ВШАР, подходящего основания, такого как №О1Ви. С§2СО3 или К3РО4, в подходящем растворителе, таком как толуол, ТНЕ или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 100°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 2 может быть осуществлена с использованием подходящего палладиевого катализатора, такого как Ρά2(άЬа)3, ΡάΟ2(άρρί), Ρά(ΟΑс)2 или Ρά(ΡΡΗ3)4, подходящего фосфинового лиганда, если необходимо, такого как ВгеИРйо§, БауеРйоз, Хап1Рйо§, Х-Рйо§ или ВШАР, подходящего основания, такого как №О1Ви. С§2СО3 или К3РО4, в подходящем растворителе, таком как толуол, ТНЕ или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 100°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 3а (где защитной группой является ВОС) может быть осуществлена с использованием подходящей кислоты, такой как НС1 в 1,4-диоксане или ТЕА в БСМ, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 3Ь (где защитной группой является ЕМОС) может быть осуществлена с использованием раствора пиперидина при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 3 с (где защитной группой является С1ю или бензил) может быть осуществлена с применением гидрирования в присутствии Ρά/С и Н2 в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или вода, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 16 ч.
- 13 028174
где К1, К2, К3, Кд и V являются такими, как определено для соединения формулы (I). На1 представляет собой фтор, хлор, бром или йод. К10 представляет собой бензил или трет-бутил. Если V или К4 содержат свободную аминогруппу, то она будет защищена подходящей защитной группой, такой как ВОС, РМОС, СЬ/ или бензил, которую удаляют на стадии 6 синтеза.
Применительно к стадиям, показанным на схеме 10, могут быть использованы следующие реакционные условия.
Стадия 1 может быть осуществлена с использованием подходящего кислотного катализатора, такого как Р(ОРН)2(О)ОН, ТРА или ΥЬ(ΟТί)з, в подходящем апротонном растворителе, таком как ЭСМ, ЭСЕ, хлороформ, ТНР или диэтиловый эфир, при подходящей температуре, такой как 60°С, в течение, например, 18 ч.
Стадия 2 может быть осуществлена в присутствии подходящего основания, такого как пиридин, Э1РЕА или триэтиламин, возможно в комбинации с ЭМАР, в подходящем апротонном растворителе, таком как ЭСМ, ЭСЕ, хлороформ, ТНР или диэтиловый эфир, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 4 ч.
Стадия 3 может быть осуществлена с применением обработки трифлатирующим агентом, таким как Т£2О, реагент Коминса или ^^бис(трифторметилсульфонил)анилин, возможно в присутствии ЭМАР, в подходящем апротонном растворителе, таком как ЭСМ, ТНР, толуол или ЭМР, при подходящей температуре, такой как 0°С, в течение, например, 3 ч.
Стадия 4а представляет собой стадию гидрирования, которая может быть осуществлена в присутствии Рб/С и Н2 или формиата аммония (гидрирование с переносом водорода) в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или ЕЮАс, при подходящей температуре, такой как 50°С, в течение, например, 1 ч.
Стадия 4Ь может быть осуществлена с использованием подходящей кислоты, такой как НС1 в 1,4диоксане или ТРА в ЭСМ, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 5 может быть осуществлена с использованием подходящего палладиевого катализатора, такого как Рб2(бЬа)3, РбС12(брр£), Рб(ОАс)2 или Рб(РРН3)4, подходящего фосфинового лиганда, если необходимо, такого как ВгейРНоз, ЭауеРНоз, Хап1РНоз, Х-РНоз и ВШАР, подходящего основания, такого как №О1Ви, Сз2СО3 или К3РО4, в подходящем растворителе, таком как толуол, ТНР или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 100°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 6а (где защитной группой является ВОС) может быть осуществлена с использованием подходящей кислоты, такой как НС1 в 1,4-диоксане или ТРА в ЭСМ, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 6Ь (где защитной группой является РМОС) может быть осуществлена с использованием раствора пиперидина при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 6с (где защитной группой является СЬ/ или бензил) может быть осуществлена с применением гидрирования в присутствии Рб/С и Н2 в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или вода, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 16 ч.
- 14 028174
Схема 11
где Κι, Κ2, Κ3, Κ5 и V являются такими, как определено для соединения формулы (I). Κ10 представляет собой бензил или трет-бутил. На1 представляет собой фтор, хлор, бром или йод. Если V содержит свободную аминогруппу, то она будет защищена подходящей защитной группой, такой как ВОС, ЕМОС, СЬ/ или бензил, которую удаляют на последней стадии синтеза.
Применительно к стадиям, показанным на схеме 11, могут быть использованы следующие реакционные условия.
Стадия 1 а представляет собой стадию гидрирования, которая может быть осуществлена в присутствии Рб/С и Н2 в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или ЕЮАс, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 72 ч.
Стадия 1Ь может быть осуществлена с использованием подходящей кислоты, такой как НС1 в 1,4диоксане или ТЕА в БСМ, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 2 может быть осуществлена с использованием подходящего палладиевого катализатора, такого как Рб2(бЬа)3, РбС12(бррГ), Рб(ОАс)2 или
Рб(РРй3)4, подходящего фосфинового лиганда, если необходимо, такого как ВгеИРйоз, БауеРйоз, Хап1Рйо5, Х-Рйоз и ВШАР, подходящего основания, такого как КаО1Ви, Сз2СО3 или К3РО4, в подходящем растворителе, таком как толуол, ТНЕ или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 100°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 3 может быть осуществлена с применением обработки деметилирующим агентом, таким как ВВг3, НВг или ТМ8С1/Ыа1, в подходящем растворителе, таком как МеСК или БСМ, при подходящей температуре, такой как 55°С, в течение, например 3 ч.
Стадия 4 может быть осуществлена с применением обработки трифлатирующим агентом, таким как реагент Коминса, К,К-бис(трифторметилсульфонил)анилин или ТГ2О, возможно в присутствии БМАР, в подходящем апротонном растворителе, таком как БСМ, ТНЕ, толуол или БМЕ, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 1 ч.
Стадия 5 может быть осуществлена с использованием подходящего палладиевого катализатора, такого как РбС12(бррГ), РбС12(РРй3)2 или Рб(РРй3)4 подходящего основания, такого как триэтиламин или аммиак, подходящей кислоты, такой как муравьиная кислота, в подходящем растворителе, таком как БМЕ, метанол или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 60°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 6а (где защитной группой является ВОС) может быть осуществлена с использованием подходящей кислоты, такой как НС1 в 1,4-диоксане или ТЕА в БСМ, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 6Ь (где защитной группой является ЕМОС) может быть осуществлена с использованием раствора пиперидина при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 6с (где защитной группой является СЬ/ или бензил) может быть осуществлена с применением гидрирования в присутствии Рб/С и Н2 в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или вода, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 16 ч.
- 15 028174
где Κι, К3, Кд, К5, V, X, Υ и Ζ являются такими, как определено для соединения формулы (I). Если V или Кд содержат свободную аминогруппу, то она будет защищена подходящей защитной группой, такой как ВОС, ЕМОС, СЪ или бензил, которую удаляют на стадии 3 синтеза.
Применительно к стадиям, показанным на схеме 12, могут быть использованы следующие реакционные условия.
Стадия 1 может быть осуществлена с применением обработки деметилирующим агентом, таким как ТВАЕ (фторид тетра-н-бутиламмония) или Зе1есШиог, ТМЗСТ/КЕ, в подходящем растворителе, таком как ТНЕ, МеСХ или ΌΜΕ, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 1 ч.
Стадия 2 может быть осуществлена с применением обработки метилирующим агентом, таким как Ме1 (метилиодид), в подходящем растворителе, таком как ТНЕ, ΌΜΕ или толуол, в присутствии сильного основания, такого как Ка11, ВиЕ1 или ΕΌΑ, при подходящей температуре, такой как 0°С, в течение, например, 5 ч.
Стадия 3 а (где защитной группой является ВОС) может быть осуществлена с использованием подходящей кислоты, такой как НС1 в 1,4-диоксане или ТЕА в ПСМ, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 3Ь (где защитной группой является ЕМОС) может быть осуществлена с использованием раствора пиперидина при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 3 с (где защитной группой является СЪ или бензил) может быть осуществлена с применением гидрирования в присутствии Ρά/С и Н2 в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или вода, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 16 ч.
Схема 13
где К1, К2, К3, Кд, К5, V, X, Υ и Ζ являются такими, как определено для соединения формулы (I). К11 представляет собой С1-4алкил. Если V или Кд содержат свободную аминогруппу, то она будет защищена подходящей защитной группой, такой как ВОС, ЕМОС, СЪ или бензил, которую удаляют на стадии 5 синтеза.
Применительно к стадиям, показанным на схеме 13, могут быть использованы следующие реакционные условия.
Стадия 1 может быть осуществлена в присутствии основания, такого как КОН, Να(.')Ι I или К2СО3, в подходящем апротонном растворителе, таком как МеСН ПМЕ или ТНЕ, при подходящей температуре, такой как 50°С, в течение, например, 7 ч.
Стадия 2 может быть осуществлена в присутствии родиевого катализатора, такого как (РРй3)3КЪ(СО)Н, в подходящем апротонном растворителе, таком как ПСМ, ТНЕ или толуол, при подходящей температуре, такой как 60°С, в течение, например, 2 ч.
Стадия 3 может быть осуществлена с использованием подходящего кислотного катализатора, такого как Р(ОРй)2(О)ОН, ТЕА или ΥЬ(ΟТί)3, в подходящем апротонном растворителе, таком как ИСМ, ПСЕ, хлороформ, ТНЕ или диэтиловый эфир, при подходящей температуре, такой как -78°С, в течение, например, 5 ч.
- 16 028174
Стадия 4 может быть осуществлена в присутствии подходящего основания, такого как пиридин, Э1РЕА или триэтиламин, возможно в комбинации с ЭМАР, в подходящем апротонном растворителе, таком как ЭСМ, ЭСЕ, хлороформ, ТНР или диэтиловый эфир, при подходящей температуре, такой как 21 °С, в течение, например, 1 ч.
Стадия 5 а (где защитной группой является ВОС) может быть осуществлена с использованием подходящей кислоты, такой как НС1 в 1,4-диоксане или ТРА в ЭСМ, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 5Ъ (где защитной группой является РМОС) может быть осуществлена с использованием раствора пиперидина при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 5 с (где защитной группой является ί,Ρζ или бензил) может быть осуществлена с применением гидрирования в присутствии Рб/С и Н2 в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или вода, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 16 ч.
Схема 14
где Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, V, X, Υ и Ζ являются такими, как определено для соединения формулы (I). Если V или Κ4 содержат свободную аминогруппу, то она будет защищена подходящей защитной группой, такой как ВОС, РМОС, Ο^ζ или бензил, которую удаляют на стадии 5 синтеза.
Применительно к стадиям, показанным на схеме 14, могут быть использованы следующие реакционные условия.
Стадия 1 может быть осуществлена с использованием подходящего кислотного катализатора, такого как Р(ОРй)2(О)ОН, ТРА или УЪ(ОТ£)3, в подходящем апротонном растворителе, таком как ЭСМ, ЭСЕ, хлороформ, ТНР или диэтиловый эфир, при подходящей температуре, такой как 0°С, в течение, например, 16 ч.
Стадия 2 может быть осуществлена в присутствии подходящего основания, такого как пиридин, Э1РЕА или триэтиламин, возможно в комбинации с ЭМАР, в подходящем апротонном растворителе, таком как ЭСМ, ЭСЕ, хлороформ, ТНР или диэтиловый эфир, при подходящей температуре, такой как 21 °С, в течение, например, 3 ч.
Стадия 3 может быть осуществлена с применением обработки окисляющим агентом, таким как мСРВА, Н2О2 или КМпО4/МпО2, в подходящем растворителе, таком как ЭСМ, толуол или ТНР, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 1 ч.
Стадия 4 может быть осуществлена с применением обработки окисляющим агентом, таким как мСРВА, Н2О2 или КМпО4/МпО2, в подходящем растворителе, таком как БСМ, толуол или ТНР, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 1 ч.
Стадия 5 а (где защитной группой является ВОС) может быть осуществлена с использованием подходящей кислоты, такой как НС1 в 1,4-диоксане или ТРА в ЭСМ, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 5Ъ (где защитной группой является РМОС) может быть осуществлена с использованием раствора пиперидина при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 5 с (где защитной группой является С1^ или бензил) может быть осуществлена с применением гидрирования в присутствии Рб/С и Н2 в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или вода, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 16 ч.
- 17 028174
где Кь К2, К3, Кд, К5, V, X, Υ и Ζ являются такими, как определено для соединения формулы (I). На1 представляет собой хлор, бром или йод. К8 представляет собой соответствующий амин; Если V или К8 содержат свободную аминогруппу, то она будет защищена подходящей защитной группой, такой как ВОС, РМОС, СЬ/ или бензил, которую удаляют на стадии 4 синтеза.
Применительно к стадиям, показанным на схеме 15, могут быть использованы следующие реакционные условия.
Стадия 1 представляет собой стадию гидрирования, которая может быть осуществлена в присутствии Ρά/С и Н2 в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или ЕЮАс, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 4 ч.
Стадия 2 может быть осуществлена с использованием подходящего палладиевого катализатора, такого как Рб2(бЬа)3, РбС12(брр1), Рб(ОАс)2 или Ρά(ΡΡΗ3)4, подходящего фосфинового лиганда, если необходимо, такого как ΒΐΌίίΡΗοδ, ^аνеΡйοδ, ΧπηίΡΙιοδ, Χ-ΡΗοδ и ΒΓΝΑΡ, подходящего основания, такого как ЫаО1Ви, Сδ2СО3 или Κ3ΡΟ4, в подходящем растворителе, таком как толуол, ТНР или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 100°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч; или альтернативно при нагревании в подходящем растворителе, таком как ΝΜΡ (Ы-метил-2-пирролидон), ΏΜ5Ο (диметилсульфоксид) или БМР, в присутствии подходящего основания, такого как БШЕА, триэтиламин или пиридин, при соответствующей температуре, например 150°С, в течение, например, 30 мин.
Стадия 3 представляет собой процесс образования амидной связи, который может быть осуществлен в результате активации кислоты в виде хлорангидрида кислоты в реакции с подходящим хлорирующим агентом, таким как тионилхлорид, оксалилхлорид или Ρ0Ο3, в подходящем растворителе, таком как БСМ, хлороформ или БСЕ, при соответствующей температуре, например 0°С; или в реакции с подходящей активирующей группой, такой как НАТИ (гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-МММ',М'тетраметилурония), СОМи (гексафторфосфат 1-[1-(циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолино]урония) или БСС (дициклогексилкарбодиимид), в соответствующем растворителе, такие как БМР, ТНР или БСМ, в присутствии подходящего основания, например БШЕА, триэтиламина или пиридина, при соответствующей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 90 мин.
Стадия 4 может быть осуществлена с использованием подходящей кислоты, такой как НС1 в 1,4диоксане или ТРА в БСМ, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение подходящего периода времени, например, 1 ч.
Стадия 5 представляет собой стадию гидролиза и может быть осуществлена в присутствии водного раствора гидроксида, такого как БЮН, МФО I или КОН, в соответствующем растворителе, например ТНР, БМР или этаноле, при соответствующей температуре, например 21°С, в течение, например, 2,5 ч.
- 18 028174
Схема 16
где К1, К2, К3, К4, К5, V, Ж, X, Υ и Ζ являются такими, как определено для соединения формулы (I). На1 представляет собой хлор, бром или йод. К8 представляет собой соответствующий амин; Если V или К8 содержат свободную аминогруппу, то она будет защищена подходящей защитной группой, такой как ВОС, ЕМОС, ΟΒζ или бензил, которую удаляют на стадии 5 синтеза.
Применительно к стадиям, показанным на схеме 16, могут быть использованы следующие реакционные условия.
Стадия 1 может быть осуществлена с использованием хлорсульфоновой кислоты в подходящем апротонном растворителе, таком как ΌΟΜ, ΌΟΕ или хлороформ, при подходящей температуре, такой как 0°С, в течение, например, 16 ч.
Стадия 2 может быть осуществлена в присутствии подходящего основания, такого как пиридин, ОкРЕА или триэтиламин, в подходящем апротонном растворителе, таком как ΌΟΜ, ΌΟΕ или хлороформ, при подходящей температуре, такой как 21 °С, в течение, например, 3 ч.
Стадия 3 представляет собой стадию гидрирования, которая может быть осуществлена в присутствии РД/С и Н2 в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или ЕЮАс, при подходящей температуре, такой как 21 °С, в течение, например, 4 ч.
Стадия 4 может быть осуществлена с использованием подходящего палладиевого катализатора, такого как РД2(ДЬа)3, РДС12(Дрр1), РД(ОАс)2 или РД(РРЬ3)4, подходящего фосфинового лиганда, если необходимо, такого как ВгеИРЬоз, ^аνеРЬοз, Хап1РЬоз, Х-РЬоз и ВШАР, подходящего основания, такого как №О1Ви. Сз2СО3 или К3РО4, в подходящем растворителе, таком как толуол, ТНЕ или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 100°С, в течение, например, 1 ч.
Стадия 5 может быть осуществлена с использованием подходящей кислоты, такой как НС1 в 1,4диоксане или ТЕА в ОСМ, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 1 ч.
где К1, К2, К3, К4, К5, V, Ж, X, Υ и Ζ являются такими, как определено для соединения формулы (I).
Применительно к стадиям, показанным на схеме 17, могут быть использованы следующие реакционные условия.
Стадия 1 может быть осуществлена посредством взаимодействия с бромцианом и 1гидроксипропан-2-оном в присутствии соответствующего основания, такого как №2СО3, К2СО3 или Сз2СО3, в подходящем растворителе, таком как ТНЕ, диэтиловый эфир или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как -20°С, в течение, например, 20 ч.
Стадия 2 может быть осуществлена посредством взаимодействия с бензоилизотиоцианатом в подходящем растворителе, таком как ОСМ, хлороформ или ОСЕ, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение подходящего периода времени, такого как 16 ч; с последующим взаимодействием в присутствии соответствующего основания, такого как К2СО3, №2СО3 или Сз2СО3, в подходящем растворителе, таком как метанол, ТНЕ и вода, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение, например, 4 ч.
- 19 028174
Стадия 3 может быть осуществлена посредством взаимодействия с 1-хлорпропан-2-оном в присутствии подходящей кислоты, такой как НС1, Н28О4 или НВг, в подходящем растворителе, таком как этанол, метанол или ΙΡΑ (изопропиловый спирт), при подходящей температуре, такой как 80°С, в течение, например, 2 ч.
где Κι, К2, К3, Кд, К5, V, Л, X, Υ и Ζ являются такими, как определено для соединения формулы (I).
Применительно к стадиям, показанным на схеме 18, могут быть использованы следующие реакционные условия.
Стадия 1 может быть осуществлена с использованием подходящего катализатора на основе хиральной кислоты, такого как 4-оксид (11Ъ8)-2,6-бис(4-хлорфенил)-4-гидрокси-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидродинафто[2,1-й:1',2'-1][1,3,2]диоксафосфепина (в качестве ссылки на литературу см. 1АС8, 2011, 133, 14804), в подходящем апротонном растворителе, таком как ЭСМ, ЭСЕ, хлороформ, ТНР или диэтиловый эфир, при подходящей температуре, такой как 0°С, в течение, например, 40 ч.
Соединения формул (VI), (VII), (VIII), (Ша), (УШЪ), (УШс), (IX), (X), (Ха), (ХЪ), (XI), (XIII), (Х111а), (XIV), (XVII), ^Па), (XXIX), (XXX), (XXXIIа), (XXXIIЪ) и ^^) имеются в продаже или могут быть легко синтезированы известными методами.
Специалистам в данной области техники будет очевидно, что может быть предпочтительным защитить одну или более чем одну функциональную группу соединений, описанных выше. Примеры защитных групп и способов их удаления можно найти в Т. Л. Огеепе Рго1ес11уе Огоирз т Огдатс 8уп1йез1з (4РЪ ейШоп, I. ЛПеу апй 8опз, 2006). Подходящие защитные группы аминов включают ацил (например, ацетил, карбамат (например, 2',2',2'-трихлорэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил) и арилалкил (например, бензил), которые могут быть удалены путем гидролиза (например, с использованием кислоты, такой как соляная кислота в диоксане или трифторуксусная кислота в дихлорметане) или восстановления (например, в результате гидрогенолиза бензильной или бензилоксикарбонильной группы или восстановительного удаления 2',2',2'-трихлорэтоксикарбонильной группы с использованием, при необходимости, цинка в уксусной кислоте). Другие подходящие защитные группы аминов включают трифторацетил (-СОСР3), который может быть удален путем гидролиза, катализируемого основанием.
Следует понимать, что в любом из способов, описанных выше, точный порядок стадий синтеза, с помощью которых различные группы и группировки вводятся в молекулу, может быть различным. Практикующий специалист в данной области техники сможет обеспечить, чтобы на группы или группировки, введенные на одной стадии процесса, не оказывали влияние последующие превращения и взаимодействия, и выбрать соответствующий порядок стадий синтеза.
Определенные промежуточные соединения, описанные выше, образуют еще один дополнительный аспект изобретения.
Соединения формулы (I) и их соли представляют собой ингибиторы бромодоменов и, таким образом, как полагают, являются полезными при лечении заболеваний или состояний, при которых показан ингибитор бромодомена.
Соответственно, субъект, нуждающийся в лечении, представляет собой млекопитающее, в частности человека.
Использованный в данном описании термин эффективное количество означает такое количество лекарственного средства или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию ткани, системы или субъекта (например, человека), которой добивается, например, исследователь или клинический врач. Кроме того, термин терапевтически эффективное количество означает любое количество, которое приводит к улучшенному лечению, исцелению, предупреждению или уменьшению интенсивности симптомов заболевания, расстройства или побочного эффекта или снижению скорости развития заболевания или расстройства по сравнению с соответствующим субъектом, который не получил такого количества. Термин также включает в себя количества, эффективные для улучшения нормальной физиологической функции.
Считается, что ингибиторы бромодоменов являются полезными при лечении ряда заболеваний или состояний, связанных с системным воспалением или воспалением ткани, воспалительными реакциями на инфекцию или гипоксию, с клеточной активацией и пролиферацией, липидным метаболизмом, фиброзом и при предупреждении и лечении вирусных инфекций.
Ингибиторы бромодоменов могут быть полезными при лечении целого ряда острых или хронических аутоиммунных и воспалительных состояний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, острый
- 20 028174 приступ подагры, псориаз, системная красная волчанка, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), астма, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, пневмонит, миокардит, перикардит, миозит, экзема, дерматит (включая атопический дерматит), алопеция, витилиго, буллезные заболевания кожи, нефрит, васкулит, гиперхолестеринемия, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, депрессия, синдром Шегрена, сиалоаденит, окклюзия центральной вены сетчатки, окклюзия вен периферических отделов сетчатки, синдром Ирвина-Гасса (после экстракции катаракты и после операции), пигментный ретинит, парспланит, дробьевидная хориоретинопатия, эпиретинальная мембрана, кистозный макулярный отек, парафовеальная телеангиэктазия, тракционная макулопатия, витреомакулярные тракционные синдромы, отслоение сетчатки, нейроретинит, идиопатический макулярный отек, ретинит, синдром сухого глаза (сухой кератоконъюнктивит), весенний кератоконъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, увеит (например, передний увеит, панувеит, задний увеит, увеит-ассоциированный макулярный отек), склерит, диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек, возрастная макулярная дистрофия, гепатит, панкреатит, первичный билиарный цирроз, склерозирующий холангит, болезнь Аддисона, гипофизит, тиреоидит, диабет I типа, гигантоклеточный артериит, нефрит, включая волчаночный нефрит, васкулит с поражением органов, таким гломерулонефрит, васкулит, включая гигантоклеточный артериит, гранулематоз Вегенера, нодозный полиартериит, болезнь Бехчета, болезнь Кавасаки, артериит Такаясу, гангренозная пиодермия, васкулит с поражением органов и острое отторжение трансплантированных органов.
В одном из воплощений острое или хроническое аутоиммунное и/или воспалительное состояние представляет собой нарушение липидного метаболизма через регуляцию АРО-А1 (аройрорго1ет А-1), такое как гиперхолестеринемия, атеросклероз и болезнь Альцгеймера.
В другом воплощении острое или хроническое аутоиммунное и/или воспалительное состояние представляет собой респираторное расстройство, такое как астма или хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей.
В другом воплощении острое или хроническое аутоиммунное и/или воспалительное состояние представляет собой системное воспалительное нарушение, такое как ревматоидный артрит, остеоартрит, острая подагра, псориаз, системная красная волчанка, рассеянный склероз или воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит).
В другом воплощении острое или хроническое аутоиммунное и/или воспалительное состояние представляет собой рассеянный склероз.
В следующем воплощении острое или хроническое аутоиммунное и/или воспалительное состояние представляет собой диабет I типа.
Ингибиторы бромодоменов могут быть полезны при лечении заболеваний или состояний, которые включают воспалительные реакции на инфекции, вызванные бактериями, вирусами, грибами, паразитами или их токсинами, таких как сепсис, острый сепсис, септический синдром, септический шок, эндотоксикоз, синдром системной воспалительной реакции (δΙΚδ), синдром мультиорганной дисфункции, синдром токсического шока, острое повреждение легких, ΑΚΌδ (респираторный дистресс-синдром взрослых), острая почечная недостаточность, фульминантный гепатит, ожоги, острый панкреатит, послеоперационные синдромы, саркоидоз, реакции Герксгеймера, энцефалит, миелит, менингит, малярия, δΙΚδ, связанный с вирусными инфекциями, такими как грипп, опоясывающий герпес, простой герпес и коронавирусная инфекция. В одном из воплощений заболеванием или состоянием, которое включает воспалительную реакцию на инфекцию, вызванную бактериями, вирусом, грибами, паразитом или их токсинами, является острый сепсис.
Ингибиторы бромодоменов могут быть полезны при лечении состояний, связанных с ишемическиреперфузионным повреждением, таких как инфаркт миокарда, цереброваскулярная ишемия (инсульт), острые коронарные синдромы, реперфузионное повреждение почек, трансплантация органов, аортокоронарное шунтирование, сердечно-легочное шунтирование и легочная, почечная, печеночная, желудочно-кишечная эмболия или эмболия периферических артерий.
Ингибиторы бромодоменов могут быть полезны при лечении фибротических состояний, таких как идиопатический легочный фиброз, почечный фиброз, послеоперационная стриктура, образование келоидных рубцов, склеродермия (включая кольцевидеую склеродермию) и кардиофиброз.
Ингибиторы бромодоменов могут быть полезны в лечении вирусных инфекций, таких как инфекции и реактивации вируса простого герпеса, герпетические лихорадки, инфекции и реактивации вируса опоясывающего герпеса, ветряная оспа, опоясывающий лишай, инфекции папилломавируса человека (ΗΡν), вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), неоплазия шейки матки, аденовирусные инфекции, включая острое респираторное заболевание, поксвирусные инфекции, такие как коровья оспа и натуральная оспа, и инфекции вируса африканской лихорадки свиней. В одном из воплощений вирусная инфекция представляет собой ΗΡν-инфекцию кожи или эпителия шейки матки. В другом воплощении вирусной инфекцией является латентная ВИЧ-инфекция.
Ингибиторы бромодоменов могут быть полезны при лечении рака, включая гематологические (такие как лейкоз, лимфома и множественная миелома), эпителиальные типы рака, включая рак легкого, молочной железы и толстой кишки, карциномы средней линии (пийПпе сагсшоша), мезенхимальные, пе- 21 028174 ченочные, почечные и неврологические опухоли.
Ингибиторы бромодоменов могут быть полезны в лечении одного или более случаев рака, выбранных из рака головного мозга (глиом), глиобластом, синдрома Баньяна-Зонана, болезни Каудена, болезни Лермитта-Дюкло, рака молочной железы, воспалительного рака молочной железы, опухоли Вильмса, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, рака толстой кишки, рака головы и шеи, рака почки, рака легкого, рака печени, меланомы, плоскоклеточной карциномы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, саркомы, остеосаркомы, гигантоклеточной опухоли кости, рака щитовидной железы, лимфобластного Т-клеточного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического нейтрофильного лейкоза, острого лимфобластного Т-клеточного лейкоза, плазмоцитомы, иммунобластного большеклеточного лейкоза, лейкоза из клеток мантийной зоны, множественной миеломы, мегакариобластного лейкоза, острого мегакариоцитарного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, лейкоза смешанного происхождения, эритролейкоза, злокачественной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лимфобластной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы, нейробластомы, рака мочевого пузыря, уротелиального рака, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, почечного рака, мезотелиомы, рака пищевода, рака слюнных желез, гепатоклеточного рака, рака желудка, назофарингеального рака, рака щеки, рака полости рта, гастроинтестинальной стромальной опухоли (О18Т), ЫИТ-срединной карциномы и рака яичка.
В одном из воплощений рак представляет собой лейкоз, например лейкоз, выбранный из острого моноцитарного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза и лейкоза смешанного происхождения (МЬЬ). В другом воплощении рак представляет собой ЫИТ-срединную карциному. В другом воплощении рак представляет собой множественную миелому. В другом воплощении рак представляет собой рак легкого, такой как мелкоклеточный рак легкого (8СБС). В другом воплощении рак представляет собой нейробластому. В другом воплощении рак представляет собой лимфому Беркитта. В другом воплощении рак представляет собой рак шейки матки. В другом воплощении рак представляет собой рак пищевода. В другом воплощении рак представляет собой рак яичников. В другом воплощении рак представляет собой рак молочной железы. В другом воплощении рак представляет собой колоректальный рак.
В одном из воплощений заболевание или состояние, при котором показан ингибитор бромодомена, выбрано из заболеваний, связанных с синдромом системной воспалительной реакции, таких как сепсис, ожоги, панкреатит, обширная травма, кровотечение и ишемия. В этом воплощении ингибитор бромодомена будет введен в месте диагностирования, чтобы уменьшить случаи возникновения: δΙΚδ, наступления шока, синдрома мультиорганной дисфункции, который включает наступление острого повреждения легких, ΛΚΌδ, острое почечное, печеночное, сердечное и желудочно-кишечное повреждение и смерть. В другом воплощении ингибитор бромодомена будет введен перед хирургическими или другими процедурами, связанными с высоким риском сепсиса, кровотечения, обширного тканевого повреждения, δΙΚδ или МОЭЗ (синдром мультиорганной дисфункции). В конкретном воплощении заболевание или состояние, при котором показан ингибитор бромодомена, представляет собой сепсис, септический синдром, септический шок и/или эндотоксикоз. В другом воплощении ингибитор бромодомена показан для лечения острого или хронического панкреатита. В другом воплощении ингибитор бромодомена показан для лечения ожогов.
Как использовано в данном описании, ссылка на лечение конкретного заболевания или состояния включает предупреждение или профилактику такого заболевания или состояния.
Подразумевается, что термин заболевания или состояния, при которых показан ингибитор бромодомена включает в себя любое или все из упомянутых выше заболеваний или состояний.
Хотя возможно, что для применения в терапии соединение формулы (I), так же как и его фармацевтически приемлемые соли, можно вводить в виде необработанного химического продукта, обычно активный ингредиент представлен в виде фармацевтической композиции.
Поэтому согласно настоящему изобретению, в одном из дополнительных аспектов предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые соли являются такими, как описано выше. Носитель(и), разбавитель(и) или эксципиент(ы) должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и безвредными для их реципиента. Фармацевтическую композицию можно применять при лечении любого из состояний, изложенных в данном описании.
Так как соединения формулы (I) предназначены для использования в фармацевтических композициях, легко понять, что все они предпочтительно представлены в по существу чистой форме, например, имеют по меньшей мере 85% чистоты, особенно по меньшей мере 98% чистоты (% по массе в расчете на общую массу).
Фармацевтические композиции могут быть представлены в стандартных лекарственных формах, содержащих заранее установленное количество активного ингредиента на одну стандартную дозу. Пред- 22 028174 почтительными стандартными лекарственными композициями являются композиции, содержащие суточную дозу, или субдозу, или ее соответствующую часть, активного ингредиента. Поэтому такие стандартные дозы могут быть введены чаще одного раза в сутки. Предпочтительными стандартными лекарственными композициями являются те композиции, которые содержат суточную дозу или субдозу (для введения чаще одного раза в сутки), как изложено в данном описании выше, или соответствующую часть активного ингредиента.
Фармацевтические композиции могут быть адаптированы для введения любым соответствующим способом, например, пероральным (включая трансбуккальный или сублингвальный), ректальным, ингаляционным, интраназальным, местным (включая трансбуккальный, сублингвальный или трансдермальный), окулярным (включая местный, интраокулярный, субконъюнктивальный, эписклеральный, субтеноновый), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или интрадермальный) способом. Такие композиции могут быть приготовлены любым способом, известным в данной области фармацевтики, например, путем комбинирования активного ингредиента с носителем(ями) или эксципиентом(ами).
В одном из воплощений фармацевтическая композиция адаптирована для парентерального введения, в частности внутривенного введения.
В одном из воплощений фармацевтическая композиция адаптирована для перорального введения.
В одном из воплощений фармацевтическая композиция адаптирована для местного введения.
Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, которые приводят композицию в изотоническое состояние с кровью намеченного реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в контейнерах для однократного или многократного приема, например, запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в сублимационно высушенном (лиофилизированном) состоянии, требуя только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленного использования растворы для инъекций и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Фармацевтические композиции, адаптированные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных и неводных жидкостях; съедобные пены или кремы; или жидкие эмульсии типа масло-в-воде или жидкие эмульсии типа вода-в-масле.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы, активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Порошки, подходящие для включения в таблетки или капсулы, могут быть приготовлены путем измельчения соединения до подходящего мелкого размера (например, микронизацией) и смешивания с приготовленным подобным образом фармацевтическим носителем, таким как съедобный углевод, как, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать корригент, консервант, диспергирующий агент и краситель.
Капсулы могут быть изготовлены путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и наполнения формованных желатиновых оболочек. Г лиданты и смазывающие агенты, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль, могут быть добавлены к порошковой смеси перед процессом наполнения. Также может быть добавлен разрыхлитель или солюбилизирующий агент, такой как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия, для улучшения доступности лекарственного средства при проглатывании капсулы.
Кроме того, при желании или необходимости, подходящие связующие вещества, глиданты, смазывающие агенты, подсластители, корригенты, разрыхлители и красители могут также быть включены в смесь. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Смазывающие агенты, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхлители включают крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное. Таблетки готовят, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или брикетирования, добавления смазывающего вещества и разрыхлителя и прессования в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, соответственно измельченного, с растворителем или основой, как описано выше, и, возможно, со связующим веществом, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, с ингибитором растворения, таким как парафин, веществом, ускоряющим всасывание, таким как четвертичная соль, и/или поглощающим агентом, таким как бентонит, каолин или дикальций-фосфат. Порошковая смесь может быть гранулирована путем увлажнения связующим веществом, таким как сироп, крахмальный клейстер, слизь акации или растворы целлюлозных или полимерных веществ, и продавливания через сито.
- 23 028174
В качестве альтернативы гранулированию порошковую смесь можно пропускать через таблеточную машину, и результатом является неполностью образованные комки, разрушенные на гранулы. Гранулы могут быть смазаны для предотвращения прилипания к формирующим таблетку головкам посредством добавления стеариновой кислоты, соли стеарата, талька или минерального масла. Смазанную смесь затем прессуют в таблетки. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть объединены с инертным агентом против слёживания и спрессованы в таблетки сразу без прохождения через стадии гранулирования или брикетирования. Можно нанести прозрачную или непрозрачную защитную оболочку, состоящую из изолирующего слоя шеллака, оболочку из сахара или полимерного вещества и глянцевую оболочку из воска. В эти оболочки можно добавить красители для различения различных стандартных дозировок.
Пероральные жидкости, такие как раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в стандартной лекарственной форме, так чтобы данное количество содержало заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединения в соответственно ароматизированном водном растворе, в то время как эликсиры готовят с использованием нетоксичного спиртового разбавителя. Суспензии можно приготовить путем диспергирования соединения в нетоксичном разбавителе. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, корригирующие добавки, такие как мятное масло, или природные подсластители или сахарин или другие искусственные подсластители и тому подобное.
Композиции для перорального введения могут быть разработаны для обеспечения модифицированного профиля высвобождения, с тем, чтобы обеспечить длительное или иным образом регулируемое высвобождение терапевтически активного агента.
Когда это целесообразно, композиции в виде стандартных лекарственных форм для перорального введения могут быть микроинкапсулированы. Композиция также может быть приготовлена, чтобы обеспечить пролонгированное или длительное высвобождение, например, посредством покрытия оболочкой или включения частиц продуктов в полимеры, воск и тому подобное.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также можно вводить в форме липосомальных систем доставки, таких как маленькие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть получены из разнообразных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть изготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, эмульсий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, пенок, спреев, аэрозолей или масел. Такие фармацевтические композиции могут содержать традиционные добавки, которые включают, но не ограничиваются этим, консерванты, растворители, способствующие проникновению лекарственных средств, сорастворители, смягчающие вещества, пропелленты, изменяющие вязкость агенты (гелеобразующие агенты), поверхностно-активные вещества и носители. В одном из воплощений предложена фармацевтическая композиция, адаптированная для местного введения, которая содержит 0,01-10% или 0,01-1% соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, из расчета на массу композиции.
Для лечений глазных или других наружных тканей, например полости рта и кожи, композиции предпочтительно применяют в виде местной мази, крема, геля, спрея или пены. При приготовлении препарата в форме мази активный ингредиент может быть использован или с парафиновой, или со смешивающейся с водой мазевой основой. В качестве альтернативы активный ингредиент может быть приготовлен в виде крема с кремовой основой типа масло-в-воде или с основой типа вода-в-масле.
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения в глаз, включают глазные капли, при этом активный ингредиент растворяют или суспендируют в подходящем носителе, особенно водном растворителе. Композиции, подлежащие введению в глаз, будут иметь офтальмически совместимые рН и осмоляльность. В композицию по изобретению можно включать один или более офтальмически приемлемых регулирующих рН агентов и/или буферных агентов, включая кислоты, такие как уксусная, борная, лимонная, молочная, фосфорная и соляная кислоты; основания, такие как гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия и лактат натрия; и буферы, например на основе цитрата/декстрозы, бикарбоната натрия и хлорида аммония. Такие кислоты, основания и буферы могут быть включены в количестве, необходимом для поддержания рН композиции в офтальмически приемлемом диапазоне. В такую композицию могут быть включены одна или более офтальмически приемлемых солей в количестве, достаточном для подведения осмоляльности композиции к офтальмически приемлемому диапазону. Такие соли включают соли, имеющие катионы натрия, калия или аммония и анионы хлорида, цитрата, аскорбата, бората, фосфата, бикарбоната, сульфата, тиосульфата или бисульфита.
Средство для доставки в глаз может быть разработано с целью обеспечения регулируемого высвобождения одного или более терапевтических агентов с несколькими заданными скоростями высвобождения и с целью обеспечения кинетики и проницаемости при длительном дозировании. Регулируемого высвобождения можно достичь благодаря конструкции полимерных матриц, объединяющих различные
- 24 028174 варианты и свойства биоразлагаемых/биоэродируемых полимеров (например, поли(этиленвинил)ацетата (ЕVΑ), супергидролизованного поливинилового спирта (РVΑ)), гидроксиалкилцеллюлозы (НРС), метилцеллюлозы (МС), гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), полисапролактона, поли(гликолевой) кислоты, поли(молочной) кислоты, полиангидрида, с учетом молекулярных масс полимеров, степени кристалличности полимеров, соотношения мономеров в сополимере, условий обработки, чистоты обработки поверхности, геометрии, добавления эксципиентов и полимерных покрывающих оболочек, которые будут усиливать диффузию, разложение, растворение и осмос лекарственных средств.
Фармацевтические композиции для доставки в глаз также включают водную композицию, способную образовывать гель ίη δίίυ. Такая композиция содержит гелеобразующий агент в концентрации, эффективной для стимулирования гелеобразования после контакта с глазом или со слезной жидкостью. Подходящие гелеобразующие агенты включают, но не ограничиваются этим, термоотверждающиеся полимеры. Термин способный образовывать гель ίη 8Йи, использованный в данном описании, включает в себя не только жидкости с низкой вязкостью, которые образуют гели после контакта с глазом или со слезной жидкостью, но также включает в себя более вязкие жидкости, такие как полужидкие и тиксотропные гели, которые демонстрируют по существу высокую вязкость или прочность геля при введении в глаз. См., например, статью ЬибМд (2005), Абу. Эгид ЭеПу. Кеу., 3, 57: 1595-639, включенную в данное описание посредством ссылки с целью получения представления о примерах полимеров для применения при доставке лекарственных средств в глаз.
Удобно, если лекарственные формы для назального или ингаляционного введения могут быть приготовлены в виде препарата в форме аэрозолей, растворов, суспензий, гелей или сухих порошков.
Для композиций, подходящих и/или адаптированных для ингаляционного введения, предпочтительно, чтобы соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль находились в измельченной форме, например, полученной путем микронизации. Предпочтительный размер частиц измельченного (например, микронизированного) соединения или соли определяется значением Ό50, составляющим приблизительно от 0,5 до приблизительно 10 мкм (например, по результатам измерений с использованием лазерной дифракции).
Аэрозольные композиции, например, для ингаляционного введения, могут содержать раствор или высокодисперсную суспензию активного вещества в фармацевтически приемлемом водном или неводном растворителе. Аэрозольные композиции могут быть представлены в количестве, соответствующем разовой дозе или многим дозам, в стерильной форме в герметично закрытом контейнере, который может принимать форму картриджа или сменного баллончика для применения в пульверизаторе или ингаляторе. Альтернативно, герметично закрытый контейнер может представлять собой однократное дозирующее устройство, такое как оснащенный дозировочным клапаном однодозовый назальный ингалятор или аэрозольный диспенсер (дозирующий ингалятор), который подлежит ликвидации после опорожнения содержимого контейнера.
Если лекарственная форма включает аэрозольный диспенсер, она предпочтительно содержит подходящий пропеллент под давлением, такой как сжатый воздух, углекислый газ или органический пропеллент, такой как гидрофторуглерод (НРС). Подходящие НРС пропелленты включают 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропан и 1,1,1,2-тетрафторэтан. Аэрозольные лекарственные формы также могут принимать форму насоса-атомайзера. Аэрозоль под давлением может содержать раствор или суспензию активного соединения. Может потребоваться включение дополнительных эксципиентов, например сорастворителей и/или поверхностно-активных веществ, для улучшения параметров распыления и однородности суспензионных композиций. В композиции в виде растворов также может быть необходимо добавить сорастворители, такие как этанол.
Что касается фармацевтических композиций, подходящих и/или адаптированных для ингаляционного введения, то данная фармацевтическая композиция может представлять собой сухую порошковую ингалируемую композицию. Такая композиция может содержать порошковую основу, такую как лактоза, глюкоза, трегалоза, маннит или крахмал, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (предпочтительно в измельченной форме, например, в микронизированной форме), и, возможно, регулятор действия, такой как Ь-лейцин или другая аминокислота и/или соли металлов стеариновой кислоты, такие как стеарат магния или кальция. Предпочтительно, сухая порошковая ингалируемая композиция содержит сухую порошковую смесь лактозы, например, лактозы моногидрат, и соединения формулы (I) или его соли. Такие композиции могут быть введены пациенту с использованием подходящего устройства, такого как устройство ΌΚΚυδ®, поставляемого О1ахо8тйЬК1ше, которое описано, например, в ОВ 2242134 А.
На основе соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей можно изготавливать препарат в виде жидкой композиции для доставки из жидкостного диспенсера, например, жидкостного диспенсера, имеющего дозирующую насадку или дозирующее отверстие, через которые отмеренная доза жидкой композиции дозируется при прикладывании пользователем силы к механизму накачки жидкостного диспенсера. Такие жидкостные диспенсеры обычно обеспечены резервуаром для многочисленных отмеренных доз жидкой композиции, при этом дозы распыляются при последовательных приведениях насоса в действие. Конфигурация дозирующей насадки или дозирующего отверстия может быть спроек- 25 028174 тирована для введения в ноздри пользователя с целью распыления спрея жидкой композиции в носовой полости. Жидкостный диспенсер вышеупомянутого типа описан и проиллюстрирован в \УО 2005/044354 А1.
Терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли будет зависеть от ряда факторов, включая, например, возраст и массу субъекта, конкретное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, природу композиции и способ введения, и в конечном счете будет оставаться на усмотрении лечащего врача или ветеринара. В фармацевтической композиции каждая стандартная доза для перорального или парентерального введения предпочтительно содержит от 0,01 до 3000 мг, более предпочтительно от 0,5 до 1000 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на свободное основание. Каждая стандартная доза для назального или ингаляционного введения предпочтительно содержит от 0,001 до 50 мг, более предпочтительно от 0,01 до 5 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на свободное основание.
Фармацевтически приемлемые соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно вводить в виде суточной дозы (для взрослого пациента), например, пероральной или парентеральной дозы от 0,01 до 3000 мг в сутки, от 0,5 до 1000 мг в сутки или от 100 мг до 2500 мг в сутки, либо назальной или ингаляционной дозы от 0,001 до 50 мг в сутки или 0,01 до 5 мг в сутки соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на свободное основание. Это количество может быть дано в виде однократной дозы в сутки или чаще, обычно в виде некоторого количества (например, в виде двух, трех, четырех, пяти или шести) субдоз в сутки, так чтобы общая суточная доза была такой же. Эффективное количество его фармацевтически приемлемой соли может быть определено как доля эффективного количества соединения формулы (I) непосредственно.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться по отдельности или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Таким образом, комбинированные терапии по настоящему изобретению включают введение по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и применение по меньшей мере одного другого терапевтически активного агента. Предпочтительно, комбинированные терапии по настоящему изобретению включают введение по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного другого терапевтически активного агента. Соединение(ия) формулы (I) и его(их) фармацевтически приемлемые соли и другой(ие) терапевтически активный(ые) агент(ы) можно вводить вместе в одной фармацевтической композиции или по отдельности, и при введении по отдельности это может происходить одновременно или последовательно в любом порядке. Количества соединения(ий) формулы (I) и его(их) фармацевтически приемлемых солей и другого(их) фармацевтически активного(ых) агента(ов) и соответствующее время введения будут выбраны для того, чтобы достичь желаемого совместного терапевтического эффекта. Таким образом, в другом аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или более чем одним другим терапевтически активным агентом.
Таким образом, в одном из аспектов соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по изобретению, могут быть использованы в комбинации с одним или более чем одним другим терапевтическим агентом, например, выбранным из антибиотиков, противовирусных средств, гликокортикостероидов, антагонистов мускариновых рецепторов, бета-2 агонистов аналогов витамина Ό3, или могут включать такой агент. В следующем воплощении соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы в комбинации с другим терапевтическим агентом, который подходит для лечения рака. Примеры таких дополнительных терапевтических агентов описаны в Сапсег Ргтс1р1е8 ηηά Ргасйсе о! Опсо1оду Ьу У.Т. Эе\Ца ;πιά δ. Не11тап (ЮНош). 6'1' οάΠ^η (2001), Ырршсой ХУППапъ & ХУПкиъ РиЬиШек Средний специалист в данной области техники будет способен установить, какие комбинации агентов будут полезны с учетом конкретных характеристик лекарственных средств и рассматриваемого случая рака. Другие терапевтические агенты, которые предназначены для использования в комбинации с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, включают, но не ограничиваются этим, антимикротрубочковые агенты (такие как дитерпеноиды и алкалоиды барвинка); координационные комплексы платины; алкилирующие агенты (такие как азотистые иприты, оксазафосфорины, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены); антибиотические агенты (такие как антрациклины, актиномицины и блеомицины); ингибиторы топоизомеразы II (такие как эпиподофиллотоксины); антиметаболиты (такие как аналоги пуринов и пиримидинов, и антифолатные соединения); ингибиторы топоизомераза I (такие как камптотецины); гормоны и гормональные аналоги; ингибиторы путей передачи сигнала (такие как ингибиторы рецепторных тирозинкиназ); ингибиторы нерецепторных тирозинкиназ; иммунотерапевтические агенты; проапоптотические агенты; эпигенетические или транскрипционные модуляторы (такие как ингибиторы гистондеацетилазы) и ингибиторы передачи сигнала при регуляции клеточного цикла.
Будет понятно, что когда соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с другими терапевтическими агентами, обычно вводимыми ингаляционным, внутривен- 26 028174 ным, пероральным или интраназальным способом, то полученная в результате фармацевтическая композиция может быть введена такими же способами. Альтернативно, отдельные компоненты композиции могут быть введены разными способами.
Одно из воплощений данного изобретения охватывает комбинации, содержащие один или два других терапевтических агента.
Специалисту в данной области будет ясно, что там, где это целесообразно, другой(ие) терапевтический(ие) ингредиент(ы) можно использовать в форме солей, например, в виде солей щелочных металлов или аминов, или в виде солей присоединения кислоты, или пролекарств, или в виде сложных эфиров, например низших алкиловых эфиров, или в виде сольватов, например, гидратов, для оптимизации активности и/или стабильности, и/или физических свойств, таких как растворимость, терапевтического ингредиента. Также следует понимать, что там, где это целесообразно, терапевтические ингредиенты могут быть использованы в оптически чистой форме.
Вышеуказанные комбинации могут быть удобным образом представлены для применения в форме фармацевтической композиции и, таким образом, фармацевтические композиции, содержащие комбинацию согласно вышеприведенному определению вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, представляют другой аспект данного изобретения.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, описанными ниже, или похожими способами. Таким образом, следующие далее промежуточные соединения и примеры служат для иллюстрации получения соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, и в любом случае их не следует рассматривать как ограничивающие объем данного изобретения.
Общие экспериментальные сведения
Все упоминаемые значения температуры указаны в °С.
Названия следующих соединений получали, используя программу присвоения названий соединениям АСЭ Хате Рго 6.02 или СНетЭгау иНга 12.0.
Сокращения
1,2-ОСЕ 1,2-дихлорэтан,
АсОН уксусная кислота,
ΒΙΝΑΡ 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1 '-бинафтил,
ВВгз трибромид бора,
ВОС трет-бутилоксикарбонил,
ВгеПРИоз 2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-три- изопропил-1,1 '-бифенил,
ВиЫ бутиллитий,
СаСОз карбонат кальция,
реагент Л/-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,1,1 -трифтор-Л/-
Коминса ((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид,
С52СО3 карбонат цезия,
СНС13 хлороформ,
СУ объем колонки,
ОауеРИоз 2-дициклогексилфосфино-2'-(диметиламино)бифенил,
Об-ϋΜδΟ дейтерированный диметилсульфоксид,
ОСМ дихлорметан,
ϋΙΑϋ диизопропилазодикарбоксилат,
ϋΙΡΕΑ диизопропилэтиламин,
ОМАР 4-диметиламинопиридин,
ϋΜΡ диметилформамид,
- 27 028174 ϋΜδο ϋΡΡΑ
Ε13Ν
ЕЮАс
ЕМОС ч
идти
НС1 нсо2н
ΙΡΑ изо-РгОАс изо-Рг2О
К2СО3
КОН
1_СМЗ ион м
Л4-СРВД
МЭАР
МеСЫ
Ме1
МеОН мин
н.
Ν2 №2СОз №1
ЫаН №ΝΟ2 №(ОАс)зВН №О1Ви
Νθ2δθ4
ΝΒ3
ΝΕΐ3
ΝΜΡ
ΟΤί
ΡΕΡΡδΙ
Ρά/С
Р0С12(РРГ|)з
ΡάΟΙ2(άρρί)
Рс12(с1Ьа)з
Ρό(ΡΡΗ3)4
Ρ(ΟΡή)2(Ο)ΟΗ
ΡΡή3
Κή-кат.
ΚΙ κτ δΡΕ
ΤΒΑΕ
ΤΒΜΕ π2ο
ΤΕΑ
ΤΡΡΤ3
ТМЗС1
ΤΗΕ υρι_ο
Хап1РНо5
Х-РИО5
Υό(ΟΤί)3 диметилсульфоксид, дифенилфосфорилазид, триэтиламин, этилацетат, флуоренилметилоксикарбонил, час(ы), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1 -ил)-Л/,Л/,Л/',Л/'тетраметилурония, соляная кислота, муравьиная кислота, изопропиловый спирт, изопропилацетат, диизопропиловый эфир, карбонат калия, гидроксид калия, жидкостная хроматография-масс-спектрометрия, гидроксид лития, молярная (концентрация), /ие/ла-хлорпероксибензойная кислота, масс-направленная автоматическая препаративная жидкостная хроматография, ацетонитрил, метилиодид, метанол, минута(ы), нормальная (концентрация), азот, карбонат натрия, иодид натрия, гидрид натрия, нитрит натрия, триацетоксиборгидрид натрия, /лре/л-бутилат натрия, сульфат натрия,
Ν-бромсукцинимид, триэтиламин,
Л/-метил-2-пирролидон, трифторметансульфонат, пиридин-улучшенный предкатализатор, препарат стабилизации и инициирования (рупсПпе-еппапсес1 ргеса1а1уз1 ргерагайоп δίθόίϋζθΐίοη апс1 ίηίΐίθΐίοη), палладий на угле, дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П), дихлорид [1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П), трио(дибензилиденацетон)дилалладий(0), тетракио(трифенилфосфин)лалладий(0), дифенилгидрофосфат, трифенилфосфин, родиевый катализатор, время удерживания, комнатная температура, твердофазная экстракция, фторид тетра-н-бутиламмония, /лрет-бутил-метиловый эфир, трифторметансульфоновый ангидрид, трифторуксусная кислота, тринатриевая соль 3,3',3-фосфинидинтрис(бензолсульфоновой кислоты), триметилсилилхлорид, тетрагидрофуран, ультраэффективная жидкостная хроматография,
1,1 '-(9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис[1,1 дифенилфосфин],
2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, трифлат иттербия.
- 28 028174
Методология ЬСМ8
Метод с применением муравьиной кислоты Условия ЬС иРЬС-анализ выполняли на С18-колонке Асцийу иРБС ВЕН (50 ммх2,1 мм, вн. диам., диаметр упакованных частиц 1,7 мкм) при 40°С. Использовали следующие растворители: А = 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в воде; В = 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле. Использовали следующий градиент:
Время (мин) Скорость потока (мл/мин) %А %В
0 1 97 3
1,5 1 0 100
1,9 1 0 100
2,0 1 97 3
Детекция в УФ (ультрафиолет) относится к суммарному сигналу в диапазоне длин волн от 210 нм до 350 нм. Условия Μδ
Μδ : ΖΟ от \Л/а1егз
Способ ионизации : Чередование сканирования в режиме электрораспыления положительных и отрицательных ионов
Диапазон сканирования : 100-1000 ΑΜΙΙ (атомные единицы массы)
Продолжительность : 0,27 с сканирования
Внутренняя задержка при : 0,10 с сканировании
Метод с использованием высоких значений рН (НрН) Условия ЬС иРЬС-анализ выполняли на С18-колонке Асцийу иРБС ВЕН (50 ммх2,1 мм, вн. диам., диаметр упакованных частиц 1,7 мкм) при 40°С.
Использовали следующие растворители:
А = 10 мМ гидрокарбонат аммония в воде с рН, подведенным до 10 с использованием раствора аммиака;
В = ацетонитрил.
Использовали следующий градиент:
Время (мин) Скорость потока (мл/мин) %А %В
0 1 99 1
1,5 1 3 97
1,9 1 3 97
2,0 1 0 100
Детекция в УФ относится к суммарному сигналу в диапазоне длин волн от 210 нм до 350 нм. Условия Μδ
Μδ : ΖΘ от \Л/а1ег5
Способ ионизации : Чередование сканирования в режиме электрораспыления положительных и отрицательных ионов
Диапазон сканирования : 100-1000 ΑΜΙΙ Продолжительность : 0,27 с сканирования
Внутренняя задержка при : 0,10 с сканировании
ЯМР: Спектры снимали на приборе для ЯМР на 400 МГц либо при 302 К, либо для спектров VТ при 392-393 К.
Промежуточное соединение 1. (Е)-Бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат о
Диизопропилазодикарбоксилат (4,05 мл; 20,85 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин к раствору трифенилфосфина (5,47 г; 20,85 ммоль) в ТНЕ (125 мл) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин и затем по каплям в течение еще 10 мин добавляли (2δ,3К)-2-(((бензилокси)карбонил)-амино)-3гидроксибутановую кислоту (4,8 г; 18,95 ммоль) в ТНЕ (50 мл) при -78°С. Раствор перемешивали в течение 1 ч при -78°С, оставляли нагреваться до кт и перемешивали в течение ночи. Затем растворитель выпаривали в вакууме, остаток вносили в картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали колоночной хроматографией, используя градиент 0-30% этилацетата в циклогексане. Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая продукт в виде белого твердого вещества (3,06 г).
ΓΓΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К = 0,99 мин; [МН]+ не наблюдали.
Промежуточное соединение 2. рац-Бензил-(^^,4К)-6-бром-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
- 29 028174
В атмосфере азота к раствору ацетальдегида (0,027 мл; 0,475 ммоль) в безводном 1)СМ (3 мл) добавляли 4-броманилин (82 мг; 0,475 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч и затем охлаждали до 0°С. Добавляли растворы дифенилгидрофосфата (12 мг; 0,048 ммоль) в безводном ОСМ (1,5 мл) и (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамата (для получения см. промежуточное соединение 1; 100 мг; 0,523 ммоль) в безводном 1)СМ (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и оставляли стоять при кт в течение ночи. Затем растворитель выпаривали в вакууме. Остаток вносили в картридж с диоксидом кремния (25 г) и очищали колоночной хроматографией, используя градиент 030% этилацетата в циклогексане. Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая продукт в виде белого твердого вещества (129 мг). БСМ5 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,23 мин; [МН]+ = 389; 391.
Промежуточное соединение 3. рац-Бензил-((25,3К,4К)-1-ацетил-6-бром-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат о
рац-Бензил-((25,35,4К)-6-бром-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 2; 284 мг; 0,728 ммоль) переносили в безводный дихлорметан (1)СМ) (5 мл) в атмосфере азота при кт. Добавляли пиридин (0,177 мл; 2,185 ммоль), затем ацетилхлорид (0,078 мл; 1,092 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (40 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органический слой экстрагировали, промывали водой (30 мл) и рассолом (30 мл), затем сушили через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт переносили в минимальный объем 1)СМ, вводили в картридж с диоксидом кремния (100 г) и элюировали градиентом 0-100% этилацетата в циклогексане. Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая продукт в виде белого твердого вещества (286 мг).
БСМ5 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,13 мин; [МН]+ = 431; 433.
Промежуточное соединение 4. рац-Бензил-((25,35,4К)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) карбамат
В атмосфере азота к раствору ацетальдегида (1,35 мл; 24,0 ммоль) в безводном 1)СМ (130 мл) добавляли анилин (2,19 мл; 24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч и затем охлаждали до 0°С. Добавляли растворы дифенилгидрофосфата (0,60 г; 2,40 ммоль) в безводном 1)СМ (60 мл) и (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамата (для получения см. промежуточное соединение 1; 5,05 г; 26,4 ммоль) в безводном ОСМ (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч и при кт в течение 1 ч. Затем добавляли ацетальдегид (1,347 мл; 24,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Далее добавляли ацетальдегид (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Далее добавляли ацетальдегид (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Затем растворитель выпаривали в вакууме, остаток вносили в два картриджа с диоксидом кремния (100 г) и очищали колоночной хроматографией, используя градиент 0-30% этилацетата в циклогексане. Желаемые фракции после обеих очисток объединяли и упаривали в вакууме, получая продукт в виде белого твердого вещества (3,65 г).
БСМ5 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,08 мин; [МН]+ = 311.
Промежуточное соединение 5. рац-Бензил-((25,3К,4К)-1-ацетил-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат о
Раствор рац-бензил-((25,35,4К)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 4; 3,22 г; 10,37 ммоль) в безводном дихлорметане (ОСМ) (75 мл) обрабатывали пиридином (2,51 мл; 31,1 ммоль) и ацетилхлоридом (1,11 мл; 15,56 ммоль). Раствор пере- 30 028174 мешивали при кт в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь переносили в делительную воронку, затем промывали 2 М водн. раствором НС1 (50 мл), после чего насыщ. водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой сушили через гидрофобную фритту и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде бежевого твердого вещества (3,61 г; 10,24 ммоль, 99% выход).
ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,01 мин; [МН]+ = 353.
Промежуточное соединение 6. рац-1-((28,3К,4К)-4-Амино-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)ил)этанон
рац-Бензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 5; 3,55 г; 10,07 ммоль) растворяли в метаноле (100 мл) и затем пропускали через 10% Рй/С-картридж на реакторе Н-сиЪе (кт, режим полной подачи Н2), получая бесцветный фильтрат. Этот фильтрат концентрировали в вакууме, получая продукт в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось с течением времени, превращаясь в бежевое твердое вещество (2,27 г).
ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,38 мин; [МН]+ = 219.
Промежуточное соединение 7. рац-трет-Бутил-4-(3-(((28,3К,4К)-1-ацетил-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)пиперазин-1 -карбоксилат
В пробирку добавляли рац-1-((28,3К,4К)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 100 мг; 0,458 ммоль), трет-бутил-4-(3-бромфенил) пиперазин-1-карбоксилат (0,127 мл; 0,550 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (20,97 мг; 0,023 ммоль), БауеРИоз (18,03 мг; 0,046 ммоль), трет-бутилат натрия (66,0 мг; 0,687 ммоль) и 1,4-диоксан (4 мл). Затем реакционную смесь нагревали и перемешивали при 100°С в реакторе ОгеепНоизе в течение 1 ч. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали Е!ОАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали МГ)АР хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая продукт в виде белого твердого вещества (183,6 мг).
ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,23 мин; [МН]+ = 479.
Промежуточное соединение 8: рац-Бензил-((28,3К,4К)-6-бром-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат о
В атмосфере азота к раствору 4-броманилина (5 г; 29,1 ммоль) в безводном дихлорметане (БСМ) (80 мл) добавляли пропиональдегид (2,31 мл; 32,0 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч, затем охлаждали до 0°С. К раствору добавляли дифенилгидрофосфат (0,727 г; 2,91 ммоль) в безводном дихлорметане (Г)СМ) (30 мл), затем (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 6,1 г; 31,9 ммоль) в безводном дихлорметане (БСМ) (30 мл). Раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до кт с перемешиванием в течение выходных. Реакционную смесь промывали насыщ. водн. раствором №НСХ)3 (100 мл) и водный слой экстрагировали □СМ (100 мл). Объединенные органические экстракты сушили через гидрофобную фритту и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая неочищенный продукт. Очистку выполняли колоночной флэш-хроматографией. Неочищенное вещество наносили на колонку с диоксидом кремния (340 г) и элюировали, используя градиентную систему растворителей 0-30% этилацетата в циклогексане. После объединения и упаривания желаемых фракций получали продукт в виде беловатого твердого вещества (10 г). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,29 мин; [МН]+ = 403; 405.
Промежуточное соединение 9. рац-Бензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-6-бром-2-этил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат о
ны
- 31 028174
К раствору рац-бензил-((25,35,4К)-6-бром-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 8; 1,21 г; 3,0 ммоль) в безводном дихлорметане (ЭСМ) (30 мл) добавляли пиридин (0,726 мл; 9,0 ммоль), затем ацетилхлорид (0,321 мл; 4,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в атмосфере азота в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и проводили распределение реакционной смеси. Водный слой экстрагировали ЭСМ (2x50 мл). Органические слои объединяли, сушили и упаривали в вакууме. Твердое вещество растворяли в ЭСМ, вносили в картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали, используя градиент 050% этилацетата в циклогексане. Нужные фракции объединяли, упаривали в вакууме и сушили в вакуумном сушильном шкафу, получая необходимый продукт в виде желтого/белого твердого вещества (1,15 г; 2,59 ммоль; 86%). БСМ5 (2 мин, муравьиная кислота): КГ = 1,17 мин; [МН]+= 445, 447.
Промежуточное соединение 10. Гидробромид рац-1-((25,3К,4К)-4-амино-2-этил-3-метил-3,4дигидрохинолин-1 (ЖЕил^танона ун2
рац-Бензил-((25,3К,4К)-1-ацетил-6-бром-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 9; 550 мг; 1,235 ммоль) переносили в этанол (10 мл), обрабатывали 10%-ным Ρά/С (50 мг; 0,235 ммоль) и оставляли перемешиваться в атмосфере водорода в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через целит и промывали дополнительным количеством ΕΐΟΗ, фильтрат концентрировали и сушили, получая продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (369 мг).
БСМ5 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,47 мин; [МН]+ = 216 (потеря ΝΗ2 -).
Промежуточное соединение 11. рац-1-((25,3К,4К)-2-Этил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1 ^^^л^танои
НН
2-Бром-6-метилпиридин (0,36 мл; 3,10 ммоль), гидробромид рац-1-((25,3К,4К)-4-амино-2-этил-3метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 10; 360 мг; 1,55 ммоль), ЭауеРЕоз (45,2 мг; 0,115 ммоль), РП2(ПЬа)3 (63,1 мг; 0,069 ммоль), трет-бутилат натрия (155 мг; 1,609 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл) помещали в круглодонную колбу и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С в течение еще 18 ч, затем обрабатывали дополнительным количеством Рй2(йЬа)3 (63,1 мг; 0,069 ммоль) и ЭауеРЕоз (45,2 мг; 0,115 ммоль) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 24 ч. Проводили распределение реакционной смеси между водой и ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до получения коричневого твердого вещества. Это твердое вещество очищали, используя колонку с диоксидом кремния (25 г) и элюируя градиентом 0-50% ЕЮАс: циклогексан. Элюировали один основной пик, но он содержал плечо; не относящиеся к плечу фракции объединяли и концентрировали, получая продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (167 мг). БСМ5 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,66 мин; [МН]+ = 324.
Промежуточное соединение 12. рац-Бензил-((25,35,4К)-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
В атмосфере азота к раствору 4-броманилина (4,03 г; 23,43 ммоль) в безводном дихлорметане (ЭСМ) (60 мл) добавляли циклопропанкарбальдегид (1,75 мл; 23,42 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч, затем охлаждали до 0°С. К раствору добавляли дифенилгидрофосфат (0,586 г; 2,343 ммоль) в безводном дихлорметане (ЭСМ) (30 мл), затем (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 4,9 г; 25,6 ммоль) в безводном дихлорметане (ЭСМ) (30 мл). Раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до кт с перемешиванием в течение выходных. Реакционную смесь промывали 2 М водн. раствором ΝπΟΙ I (60 мл), затем водой (60 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе. Остаток переносили в СЖ13 (25 мл) и очищали на картридже с диоксидом кремния (330 г), используя градиент 0-40% ЕЮАс в циклогексане. Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде беловатого твердого вещества (8,17 г; 19,67 ммоль; 84%). БСМ5 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,30 мин; [МН]+ =
- 32 028174
415; 417.
Промежуточное соединение 13. рац-Бензил-((2δ,3δ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
рац-Бензил-((2δ,3δ,4Κ)-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 12; 8,17 г; 19,67 ммоль) и пиридин (4,77 мл; 59,0 ммоль) в безводном дихлорметане (ЭСМ) (120 мл) обрабатывали ацетилхлоридом (2,1 мл; 29,5 ммоль). Смесь перемешивали при кт в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Реакционную смесь переносили в делительную воронку, затем промывали 2 М водн. раствором НС1 (50 мл), далее насыщ. водн. раствором №НСО3 (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде беловатого твердого вещества (9,03 г; 19,74 ммоль, 100%). БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): ΚΊ = 1,18 мин; [МН]+ = 457; 459.
Промежуточное соединение 14. рац-1-((2δ,3δ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
ЫН3
рац-Бензил-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) карбамат (для получения см. промежуточное соединение 13; 2,51 г; 5,49 ммоль), 10%-ный Рб/С (400 мг; 3,76 ммоль) и формиат аммония (3,46 г; 54,9 ммоль) добавляли в колбу в атмосфере азота. В колбу добавляли этанол (50 мл) и этилацетат (15 мл), формируя суспензию исходного вещества и катализатора. Суспензию перемешивали при температуре дефлегмации в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь пропускали через картридж с целитом (10 г), промывая этанолом, затем этилацетатом, и смесь собирали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, получая белое порошкообразное твердое вещество (1,79 г). Это твердое вещество растворяли в метаноле, вносили в 8СХ-2 картридж для 8РЕ (50 г), промывали МеОН (4 СТ) и продукт элюировали 2 М метанольным аммиаком (4 СТ). Соответствующие фракции собирали и упаривали в вакууме, получая прозрачное бледно-желтое масло. Масло выдерживали под высоким вакуумом в течение ночи, получая белое кристаллическое вещество (1,2003 г; 4,91 ммоль, 90%).
БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): ΚΊ = 0,51 мин; [МН]+ = 245.
Промежуточное соединение 15. Циклобутанкарбальдегид
К раствору циклобутилметанола (1,0 г; 11,61 ммоль) в безводном ЭСМ (10 мл) добавляли 24%-ный раствор КВг в воде (0,63 мл; 11,61 ммоль). К этой смеси добавляли насыщ. раствор NаНСΟ3 (водн.) (1,5 мл; 11,61 ммоль) и смесь охлаждали до 0°С. К этой смеси добавляли ТЕМРО (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил) (18 мг; 0,115 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 мин. К этой смеси медленно добавляли примерно 5%-ный раствор гипохлорита натрия (1,9 мл; 30,8 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли 8,25%-ный раствор КН2РО4 в воде (4,0 мл; 11,61 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 30 мин, нагревая при этом до кт. Слои оставляли разделяться, органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и затем сушили над М§8О4. Органический слой разделяли на 2 порции приблизительно по 5 мл. Одну порцию осторожно упаривали под вакуумом в бане с ледяной водой для удаления большей части растворителя. Полученное желтое смолообразное вещество (приблизительно 0,5 г), которое содержало исходный спирт, представляло собой основной компонент с 10% желаемого альдегида. К этому смолообразному веществу добавляли вторую отдельную порцию (5 мл) раствора в ЭСМ, получая раствор, содержащий продукт. БСМ8: никакого пика/молекулярного иона не наблюдали.
Промежуточное соединение 16. рац-Бензил-((2δ,3δ,4Κ)-2-циклобутил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат о
К раствору циклобутанкарбальдегида (для получения см. промежуточное соединение 15; 100 мг; 1,19 ммоль) в безводном ЭСМ (5 мл)* в атмосфере азота добавляли анилин (100 мкл; 1,095 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч, затем охлаждали до 0°С. К раствору добавляли дифенилгид- 33 028174 рофосфат (27 мг; 0,110 ммоль) в безводном ЭСМ (2,0 мл), затем (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (209 мг; 1,095 ммоль) в безводном ЭСМ (1,0 мл). Смесь перемешивали при 0°С в атмосфере азота в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до кт в течение 20 ч. Реакционную смесь промывали насыщ. раствором ХаНСО3 (водн.) (10 мл), затем водой (10 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли под вакуумом. Смолообразное вещество переносили в СНС13 (5 мл) и очищали колоночной хроматографией на картридже с диоксидом кремния (100 г), используя градиент 040% ЕЮАс в циклогексане. Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде белого твердого вещества (264 мг; 0,753 ммоль; 69%).
ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,28 мин; [МН]+ = 351.
*неочищенная смесь циклобутанкарбальдегида (приблизительно 10%) и циклобутилметанола в ЭСМ (5 мл). Массу циклобутанкарбальдегида в Опй оценивали, исходя из данных ЯМР для соединения N24241-62-100, содержащегося в неочищенной смеси.
Промежуточное соединение 17. рац-Бензил-((2З,3К,4К)-1-ацетил-2-циклобутил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
К перемешиваемому раствору рац-бензил-((2З,3З,4К)-2-циклобутил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 16; 259 мг; 0,739 ммоль) в ЭСМ (3 мл) и пиридине (0,179 мл; 2,217 ммоль) в атмосфере азота при 0°С добавляли ацетилхлорид (0,079 мл; 1,11 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С, затем оставляли нагреваться до кт в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (5 мл) и последовательно промывали 0,5 М водным раствором НС1 (10 мл), насыщенным водным раствором NаНСОз (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой отделяли и сушили, пропуская через гидрофобную фритту. Растворитель удаляли при пониженном давлении, твердое вещество переносили в СНС13 (3 мл) и очищали колоночной хроматографией на картридже с диоксидом кремния (50 г), используя градиент 0-10% МеОН в ЭСМ. Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде белого твердого вещества (253 мг; 0,645 ммоль; 87%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,15 мин; [МН]+ = 393.
Промежуточное соединение 18. рац-1-((2З,3К,4К)-4-Амино-2-циклобутил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Раствор рац-бензил-((2З,3К,4К)-1-ацетил-2-циклобутил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) карбамата (для получения см. промежуточное соединение 17; 248 мг; 0,632 ммоль) в метаноле (12 мл) гидрировали, используя проточный реактор Н-сиЬе (кт, режим полной подачи Н2, скорость потока 1 мл/мин) и 10% Ρά/С СаЮаЦ 30 в качестве катализатора. Элюат упаривали под вакуумом, получая продукт в виде бесцветного масла (159 мг; 0,615 ммоль; 97%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,55 мин, [М]+ = 228 (потеря ΝΧ).
Промежуточное соединение 19. рац-Бензил-((2З,3К,4К)-2-изопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат .К ох г
К раствору изобутиральдегида (0,147 мл; 1,611 ммоль) в безводном ЭСМ (3,0 мл) в атмосфере азота добавляли анилин (0,147 мл; 1,611 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 30 мин, затем охлаждали до -45°С (баня ацетонитрил/сухой лед). К раствору добавляли дифенилгидрофосфат (40 мг; 0,160 ммоль) в безводном ЭСМ (0,5 мл), затем (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 308 мг; 1,61 ммоль) в безводном ЭСМ (0,5 мл). Смесь перемешивали при -45°С в атмосфере азота в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до кт в течение 20 ч. Суспензию фильтровали. Твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу, получая продукт в виде беловатого твердого вещества (286 мг; 0,845 ммоль; 53%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,27 мин; [МН]+ = 339.
Промежуточное соединение 20. рац-Бензил-((2З,3К,4К)-1-ацетил-2-изопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
- 34 028174
К перемешиваемому раствору рац-бензил-((2З,3З,4К)-2-изопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 19; 274 мг; 0,81 ммоль) в ЭСМ (3,0 мл) и пиридине (0,20 мл; 2,473 ммоль) добавляли ацетилхлорид (0,09 мл; 1,261 ммоль) и смесь перемешивали в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (2 мл) и последовательно промывали 0,5 М водным раствором НС1 (5 мл), насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (5 мл) и водой (5 мл). Органический слой отделяли и сушили, пропуская через гидрофобную фритту. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток переносили в ЭСМ (3 мл) и очищали колоночной хроматографией на картридже с диоксидом кремния (25 г), используя градиент 0-15% МеОН в ЭСМ. Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе. Смолообразное вещество очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде белых кристаллов (120 мг; 0,413 ммоль; 47%).
ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,12 мин; [МН]+ = 381.
Промежуточное соединение 21. рац-1-((2З,3К,4К)-4-Амино-2-изопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон νη2
Раствор рац-бензил-((2З,3К,4К)-1-ацетил-2-изопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) карбамата (для получения см. промежуточное соединение 20; 195 мг; 0,513 ммоль) в метаноле (10 мл) гидрировали, используя проточный реактор Н-сиЬе (кт, режим полной подачи Н2, скорость потока 1 мл/мин) и 10% Рд/С Са!СаП 30 в качестве катализатора. Элюат упаривали в вакууме, получая продукт в виде желтого масла (125 мг; 0,507 ммоль; 99%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К = 0,50 мин; [МН]+ = 247.
Промежуточное соединение 22. рац-Бензил-((2З,3К,4К)-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат о
и Л Л
Сфэ?
К раствору 3,3,3-трифторпропаналя (360 мг; 3,21 ммоль) в безводном ЭСМ (5,0 мл) в атмосфере азота добавляли анилин (0,29 мл; 3,22 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч, затем охлаждали до 0°С. К раствору добавляли дифенилгидрофосфат (81 мг; 0,322 ммоль) в безводном ЭСМ (2,0 мл), затем (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 615 мг; 3,22 ммоль) в безводном ЭСМ (1,0 мл). Смесь перемешивали при 0°С в атмосфере азота в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до кт в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (12 мл) и промывали насыщ. раствором ЫаНСО3 (водн.) (20 мл), затем водой (20 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли под вакуумом. Полученное смолообразное вещество вносили в СНС13 (5 мл) в картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали колоночной хроматографией, используя градиент 0-30% ЕЮАс в циклогексане. Желаемые фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт (400 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К = 1,22 мин; [МН]+ = 379.
Промежуточное соединение 23. рац-Бензил-((2З,3К,4К)-1-ацетил-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат о
К перемешиваемому раствору рац-бензил-((2З,3З,4К)-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 22; 330 мг; 0,872 ммоль) в ЭСМ (3 мл) и пиридине (0,21 мл; 2,62 ммоль) в атмосфере азота при 0°С добавляли ацетилхлорид (0,093 мл; 1,308 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С, затем оставляли нагреваться до кт в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (7 мл), последовательно промывали 0,5 М водным раствором НС1 (15 мл), насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (15 мл) и водой (15 мл). Органический слой отделяли и сушили, пропуская через гидрофобную фритту. Растворитель удаляли при пониженном
- 35 028174 давлении и полученное твердое вещество очищали МБАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде беловатого твердого вещества (143 мг; 0,340 ммоль; 39%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,10 мин; [МН]+ = 421.
Промежуточное соединение 24. рац-1-((2З,3К,4К)-4-Амино-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Раствор рац-бензил-((2З,3К,4К)-1-ацетил-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 23; 135 мг; 0,321 ммоль) в метаноле (6 мл) гидрировали, используя проточный реактор Н-сиЬе (кт, режим полной подачи Н2, скорость потока 1 мл/мин) и 10% Рб/С Са!СаЛ 30 в качестве катализатора. Элюат упаривали под вакуумом, получая продукт в виде бесцветного масла (92 мг; 0,321 ммоль; 100%).
ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,79 мин; [МН]+ = 270 (потеря МН2 -).
Промежуточное соединение 25. рац-Бензил-((2К,3К,4К)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
К раствору 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)ацетальдегида (382 мг; 2,191 ммоль) в безводном □СМ (3 мл) добавляли анилин (0,2 мл; 2,191 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота при кт в течение 30 мин, затем охлаждали до 0°С. К раствору добавляли дифенилгидрофосфат (60 мг; 0,240 ммоль) в безводном БСМ (0,5 мл), затем (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 419 мг; 2,191 ммоль) в безводном БСМ (0,5 мл). Смесь перемешивали при 0°С в атмосфере азота в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до кт в течение 21 ч. Реакционную смесь разбавляли БСМ (6 мл), промывали насыщенным водным раствором КаНСО3 (10 мл), далее водой (10 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и упаривали в вакууме. Остаток, растворенный в БСМ (5 мл), вносили в картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали, используя градиент 0-100% БСМ в циклогексане. Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде белого твердого вещества (571 мг; 1,30 ммоль; 59%).
ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,53 мин; [МН]+ = 441.
Промежуточное соединение 26. рац-Бензил-((2Κ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
К перемешиваемому раствору рац-бензил-((2Κ,3Κ,4Κ)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 25; 565 мг; 1,28 ммоль) в БСМ (8 мл) и пиридине (0,311 мл; 3,85 ммоль) в атмосфере азота при 0°С добавляли ацетилхлорид (0,137 мл; 1,923 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С, затем оставляли нагреваться до кт в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли БСМ (7 мл), последовательно промывали 0,5 М водным раствором НС1 (15 мл), насыщенным водным раствором КаНСО3 (15 мл) и водой (15 мл). Органический слой отделяли и сушили, пропуская через гидрофобную фритту. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток переносили в СНС13 (7 мл) и очищали на картридже с диоксидом кремния (100 г), используя градиент 0-75% ЕЮАс в циклогексане. Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде белого твердого вещества (457 мг; 0,947 ммоль, 74%).
ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,40 мин; [МН]+ = 483.
Промежуточное соединение 27. рац-1-((2Κ,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3 -метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
ΝΗ;
- 36 028174
Раствор рац-бензил-((2К,3К,4К)-1-ацетил-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 26; 450 мг; 0,932 ммоль) в метаноле (19 мл) гидрировали, используя проточный реактор Н-сиЬе (кт, режим полной подачи Н2, скорость потока 1 мл/мин) и 10% РД/С Са1Саг1 30 в качестве катализатора. Элюат упаривали под вакуумом, получая продукт в виде бесцветного масла (320 мг; 0,918 ммоль; 98%).
^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К = 1,23 мин; [МН]+ = 332 (потеря ИН/).
Промежуточное соединение 28. рац-1-((2К,3К,4К)-2-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-3метил-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
В сосуд емкостью 0,5-2 мл для микроволнового реактора загружали стержень для магнитной мешалки, трет-бутилат натрия (130 мг; 1,356 ммоль), РД2(ДЬа)3 (41,4 мг; 0,045 ммоль), ^аνеРЬοз (36 мг; 0,090 ммоль), рац-1-((2К,3К,4К)-4-амино-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 27; 315 мг; 0,904 ммоль), бромбензол (0,095 мл; 0,904 ммоль) и безводный 1,4-диоксан (4,5 мл). Сосуд герметично закрывали и через реакционную смесь в течение 5 мин барботировали азот. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали Е1ОАс (10 мл) и фильтрат упаривали под вакуумом. Остаток вносили в СНС13 (5 мл) и очищали на картридже с диоксидом кремния (100 г), используя градиент 0-75% Е1ОАс в циклогексане. Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде бесцветного смолообразного вещества (165 мг; 0,389 ммоль; 43%). ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К = 1,48 мин; [МН]+ = 425.
Промежуточное соединение 29. рац-1-((2К,3К,4К)-2-(Гидроксиметил)-3-метил-4-(фениламино)-3,4дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
К раствору рац-1-((2К,3К,4К)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3-метил-4-(фениламино)3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 28; 151 мг; 0,356 ммоль) в безводном ТНЕ (3 мл) добавляли ТВАЕ (1 М раствор в ТНЕ) (0,373 мл; 0,373 ммоль) и смесь перемешивали в герметично закрытом сосуде при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (5 мл) и экстрагировали Е1ОАс (2х5 мл). Органический экстракты объединяли, сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток переносили в СНС13 (3 мл) и очищали на картридже с диоксидом кремния (100 г), используя градиент 0-15% МеОН в ЭСМ. Все собранные фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая приблизительно 150 мг желтого смолообразного вещества. Его растворяли в смеси 1:1 ^ΜδО:ΜеОН (2 мл) и очищали МЭАР хроматографией (НрН) (2 прогона по 1 мл). Соответствующие фракции с обоих прогонов объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде беловатого твердого вещества (75 мг; 0,242 ммоль, 68%).
^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К = 0,94 мин; [МН] = 311.
Промежуточное соединение 30. рац-Бензил-((2δ,3К,4К)-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
К перемешиваемому раствору рац-бензил-((2δ,3δ,4К)-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 12; 411 мг; 0,99 ммоль) в безводном дихлорметане (ЭСМ) (6 мл) в атмосфере азота добавляли пиридин (0,24 мл; 2,97 ммоль), затем пропионилхлорид (0,125 мл; 1,486 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в атмосфере азота в течение 17 ч. Реакционную смесь вносили непосредственно в картридж с диоксидом кремния (25 г) и очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-40% этилацетата в циклогексане. Нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде белой ломкой пены (401 мг; 0,85 ммоль; 86%). ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К = 1,26 мин; [МН]+ = 471; 473.
Промежуточное соединение 31. рац-1-((2δ,3К,4К)-4-Амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидро- 37 028174 хинолин-1(2Н)-ил)пропан-1-он
ΝΗ3
рац-Бензил-((2§,3К,4К)-2-циклопропил-3 -метил-1 -пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (90 мг; 0,229 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл). Добавляли формиат аммония (145 мг; 2,293 ммоль) и 10%-ный Рб/С (20 мг; 0,188 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации. Реакционную смесь охлаждали до кт и фильтровали через картридж с целитом. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и вносили в §СХ-картридж (2 г, предварительно обработанный МеОН). Элюировали МеОН (35 мл), затем 2 М раствором N4, в МеОН (35 мл). Аммиачные фракции объединяли и концентрировали, получая продукт (58 мг; 0,224 ммоль; 98%) в виде бледно-желтого масла.
ЬСМ§ (2 мин, муравьиная кислота): К = 0,57 мин; [М]+ = 242 (потеря NΗ2 -).
Промежуточное соединение 32. ^Аллил^-метиланилин
К суспензии Ν-метиланилина (1,01 мл; 9,33 ммоль) и гидроксида калия (1,05 г; 18,66 ммоль) в ацетонитриле (34,7 мл), перемешиваемой в атмосфере азота при кт, добавляли 3-бромпроп-1-ен (1,62 мл; 18,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 7 ч. Реакционную смесь гасили водой, распределяли между этилацетатом (25 мл) и водой (50 мл). Водный слой промывали этилацетатом (50 мл), объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде желтого масла. Этот неочищенный продукт добавляли в колонку с силикагелем и элюировали смесью 0-3% ЕЮАс/циклогексан. Фракции, содержащие чистый продукт, упаривали, получая ^аллил-^метиланилин (80 мг; 0,53 ммоль; 5,7%) в виде бесцветного масла. Фракции, содержащие примеси, упаривали, получая вторую партию ^аллил-^метиланилина (730 мг; 4,46 ммоль; 48%) в виде желтого масла (чистота 90%). ЬСМ§ (2 мин, НрН): К = 1,22 мин; [МН]+=148.
Промежуточное соединение 33. (Е)-^Метил-^(проп-1-ен-1-ил)анилин I
Раствор ^аллил-^метиланилина (для получения см. промежуточное соединение 32; 300 мг; 2,04 ммоль) и карбонилгидрида триДтрифенилфосфиЩродияО) (46,8 мг; 0,05 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (ТНР) (1,56 мл) перемешивали при 60°С в герметично закрытом сосуде в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакция прошла не до конца, поэтому добавляли дополнительное количество карбонилгидрида триДтрифенилфосфиЩродияО) (46,8 мг; 0,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт и добавляли триэтиламин (0,01 мл; 0,07 ммоль). Добавляли пентан (5 мл) и смесь охлаждали до -70°С. Примеси, содержащие родий и фосфин, выпадали в осадок, и смесь фильтровали. Растворитель удаляли под вакуумом, получая желтое масло (280 мг; 1,62 ммоль; 79%). Его использовали непосредственно без очистки. ЬСМ§ (2 мин, НрН): К = 1,31 мин; [МН]+ не наблюдали.
Промежуточное соединение 34. рац-(2§,3§,4К)-2-Циклопропил-^3-диметил-^фенил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-амин
В атмосфере азота к раствору анилина (147 мкл; 1,62 ммоль) и молекулярных сит 3А в безводном дихлорметане (ЭСМ) (5 мл) в высушенной при высокой температуре колбе добавляли циклопропанкарбальдегид (133 мкл; 1,78 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, затем охлаждали до -78°С. К раствору добавляли дифенилгидрофосфат (40,4 мг; 0,162 ммоль) в безводном дихлорметане (ЭСМ) (1,5 мл), затем (Е)-^метил-^(проп-1-ен-1-ил)анилин (для получения см. промежуточное соединение 33; 280 мг; 1,617 ммоль) в безводном дихлорметане (ЭСМ) (1,5 мл). Раствор перемешивали при -78°С в течение 3 ч, затем нагревали до кт и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и разбавляли ЭСМ (5 мл) и NаΗСΟз (10 мл). Водные слои промывали ЭСМ (2x20 мл), объединенные органические экстракты сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе. Неочищенное вещество очищали на картридже с диоксидом кремния (100 г), используя градиент 0-20% ЕЮАс в циклогексане. Фракции упаривали досуха и остаток растирали с МеОН, получая необходимый продукт (115 мг; 0,39 ммоль; 24%) в виде белого твердого вещества.
ЬСМ§ (2 мин, муравьиная кислота): К = 1,49 мин; [М]+ = 186 (потеря РЬNМе-).
Промежуточное соединение 35. рац-Бензил-((2§,3§,4К)-6-метокси-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидро- 38 028174 хинолин-4-ил)карбамат
К раствору ацетальдегида (1,4 мл; 24,95 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (100 мл) добавляли 4метоксианилин (3,00 г; 24,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в атмосфере азота в течение 30 мин, затем добавляли дифенилгидрофосфат (0,61 г; 2,438 ммоль) и смесь охлаждали до 0°С (ледяная баня). К смеси добавляли раствор (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамата (для получения см. промежуточное соединение 1; 5,15 г; 26,9 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в атмосфере азота в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до кт и перемешивали в течение еще 18 ч. Смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 4 ч. Смесь еще раз охлаждали до 0°С (ледяная баня) и добавляли ацетальдегид (14,0 мл; 249 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч охлаждающую баню удаляли, реакционную смесь оставляли нагреваться до кт и перемешивали в течение еще 24 ч, после чего ее оставляли стоять в течение 12,5 суток. Летучие вещества выпаривали в вакууме, остаток перерастворяли в дихлорметане (приблизительно 20 мл) и вносили в картридж для 8ΡΕ с диоксидом кремния (100 г). Картридж промывали градиентом 0-50% этилацетата в циклогексане, нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт, который далее очищали на картридже для 8ΡΕ с диоксидом кремния (50 г), элюируя градиентом 0-10% этилацетата в дихлорметане. Нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде коричневого твердого вещества (903 мг; 2,65 ммоль; 11%).
БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,85 мин; [МН]+ = 341.
Промежуточное соединение 36. рац-Бензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-6-метокси-2,3-диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
К перемешиваемому раствору рац-бензил-((28,38,4К)-6-метокси-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 35; 0,903 г; 2,65 ммоль) в безводном дихлорметане (ОСМ) (20 мл) в атмосфере азота добавляли пиридин (0,64 мл; 7,96 ммоль), затем ацетилхлорид (0,28 мл; 3,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при кт в течение 2,5 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и проводили разделение фаз. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (2x50 мл). Органические фазы объединяли, сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель выпаривали в вакууме, получая темно-пурпурное масло. Остаток растворяли в дихлорметане (приблизительно 8 мл) и очищали колоночной флэш-хроматографией (картридж с диоксидом кремния (50 г)), элюируя градиентом 0-60% этилацетата в циклогексане. Нужные фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде светло-коричневого смолообразного вещества (911,9 мг; 2,384 ммоль; 90%). БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,01 мин; [МН]+ = 383.
Промежуточное соединение 37. рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-4-Амино-6-метокси-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон хс
Перемешиваемую смесь рац-бензил-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-метокси-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 36; 907 мг; 2,372 ммоль) и 10 мас.%-ного (на сухое вещество) палладия на активированном угле (влажный, ^едиδδа ίуре Е101 ΝΕ/^) (196 мг; 1,841 ммоль) в этаноле (25 мл) гидрировали с энергичным перемешиванием в атмосфере водорода при кт и давлении в течение 3,25 ч. Смесь фильтровали в атмосфере азота через фильтровальное устройство с набивкой целита и осадок на фильтре промывали этанолом (3x5 мл). Объединенный фильтрат упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде светло-коричневого смолообразного вещества (521 мг; 2,1 ммоль; 89%).
БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,44 мин; [МН]+ = 249.
Промежуточное соединение 38. рац-Бензил-((2δ,3δ,4Κ)-2-этил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
- 39 028174
К раствору пропиональдегида (0,304 мл; 4,18 ммоль) в безводном дихлорметане (ЭСМ) (10 мл) добавляли 4-фторанилин (0,40 мл; 4,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Добавляли дифенилгидрофосфат (105 мг; 0,418 ммоль) в безводном дихлорметане (ЭСМ) (5 мл) и затем (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 14; 800 мг; 4,18 ммоль) в безводном дихлорметане (ЭСМ) (5 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 18 ч при кт. Смесь разбавляли Г)СМ (15 мл), промывали раствором НаНСО3 (35 мл), затем водой (35 мл) и органический и водный слои разделяли. Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме, получая 1,503 г неочищенного коричневого тердого вещества. Его очищали хроматографией на силикагеле (50 г), элюируя смесью этилацетат/циклогексан (0-40%). Объединяли только фракции, содержащие продукт, и концентрировали в вакууме, получая продукт (627 мг; 1,83 ммоль; 44%) в виде беловатого твердого вещества. ЬСМ5 (2 мин, муравьиная кислота): Κ1 = 1,20 мин; [МН]+ = 343.
Промежуточное соединение 39. рац-Бензил-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-этил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат о
В реакционный сосуд, содержащий рац-бензил-((2δ,3δ,4Κ)-2-этил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 38; 0,54 мл; 1,831 ммоль) и ЭГРЕА (0,96 мл; 5,49 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (20 мл), добавляли ацетилхлорид (0,16 мл; 2,197 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Добавляли еще одну порцию ацетилхлорида (0,16 мл; 2,197 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Добавляли еще одну порцию ацетилхлорида (0,05 мл; 0,703 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме, получая 1,85 г неочищенного коричневого твердого вещества. Его очищали хроматографией на силикагеле (25 г), элюируя смесью 0-40% этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (611 мг; 1,59 ммоль; 87%) в виде желтого твердого вещества.
^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): Κ1 = 1,08 мин; [МН]+ = 385.
Промежуточное соединение 40. рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-этил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
К раствору рац-бензил-((2δ,3Κ,4Κ)-1 -ацетил-2-этил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 39; 611 мг; 1,59 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляли 10%-ный Ρά/С (85 мг; 0,795 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере водорода в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, получая продукт (442 мг) в виде желтого твердого вещества. ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): Κ1 = 0,47 мин; [МН]+ = 251.
Промежуточное соединение 41. рац-Бензил-((2δ,3δ,4Κ)-2-циклопропил-7-фтор-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат о
К раствору 3-фторанилина (0,91 мл; 9,00 ммоль) в безводном дихлорметане (ЭСМ) (11 мл) добавляли циклопропанкарбальдегид (0,67 мл; 9,00 ммоль). Смесь перемешивали при кт в атмосфере азота в течение 60 мин, затем охлаждали до 0°С (ледяная баня). К смеси добавляли сначала дифенилгидрофосфат (22,8 г; 91 ммоль) в безводном дихлорметане (ЭСМ) (13 мл), затем (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 187,3 г; 979 ммоль) в безводном дихлорметане (ЭСМ) (13 мл). Перемешивание продолжали при 0°С и реакционную смесь оставляли нагреваться до кт в течение ночи. Реакционную смесь промывали 2 М водным раствором гидроксида натрия (30 мл), затем водой (30 мл). Органический слой сушили, пропуская его через гидрофобную фритту, и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток перерастворяли в дихлорметане (приблизительно 10 мл) и очищали колоночной
- 40 028174 флэш-хроматографией, внося в картридж с диоксидом кремния (100 г) и элюируя градиентом 0-40% этилацетата в циклогексане. Нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт (191 мг; 0,54 ммоль; 6%).
ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,29 мин; [МН]+ = 355.
Промежуточное соединение 42. рац-Бензил-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-7-фтор-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат о
К перемешиваемому раствору рац-бензил-((2δ,3δ,4Κ)-2-циклопропил-7-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 41; 190 мг; 0,536 ммоль) в безводном дихлорметане (БСМ) (15 мл) в атмосфере азота добавляли пиридин (130 мкл; 1,61 ммоль), затем ацетилхлорид (57 мкл; 0,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при кт в течение 90 мин. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и проводили разделение фаз. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (3x15 мл). Органические фазы объединяли, сушили, пропуская через картридж, оснащенный гидрофобной фриттой, и растворитель выпаривали в вакууме, получая бледно-коричневый остаток. Остаток растворяли в дихлорметане (приблизительно 8 мл) и очищали колоночной флэш-хроматографией (картридж с диоксидом кремния (50 г)), элюируя градиентом 0-60% этилацетата в циклогексане. Нужные фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде бледножелтого твердого вещества (201 мг; 0,51 ммоль; 95%). БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,13 мин; [МН]+ = 397.
Промежуточное соединение 43. рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-7-фтор-3-метил-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Перемешиваемую смесь рац-бензил-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-7-фтор-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 42; 201 мг; 0,51 ммоль) и 10 мас.%-ного (на сухое вещество) палладия на активированном угле (влажный, Бедизза ΐуре Е101 (48,6 мг; 0,457 ммоль) в этаноле (10 мл) гидрировали с энергичным перемешиванием под давлением водорода 1 атмосфера (98,066 кПа) при кт в течение 4,33 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде смолообразного вещества (146 мг). БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,53 мин; [М]+ = 246 (потеря Ν^-).
Промежуточное соединение 44. рац-Бензил-((2δ,3δ,4Κ)-2-циклопропил-7-метокси-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
К раствору 3-метоксианилина (0,91 мл; 8,12 ммоль) в безводном дихлорметане (БСМ) (11 мл) добавляли циклопропанкарбальдегид (0,61 мл; 8,12 ммоль). Смесь перемешивали при кт в атмосфере азота в течение 60 мин, затем охлаждали до 0°С (ледяная баня). К смеси добавляли сначала дифенилгидрофосфат (0,202 г; 0,808 ммоль) в безводном дихлорметане (БСМ) (13 мл), затем (Е)-бензил-проп-1-ен-1илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 1,7 г; 8,87 ммоль) в безводном дихлорметане (БСМ) (13 мл). Перемешивание продолжали при 0°С и смесь оставляли нагреваться до кт в течение ночи. Реакционную смесь промывали 2 М водным раствором гидроксида натрия (30 мл), затем водой (30 мл). Органический слой сушили, пропуская через картридж, оснащенный гидрофобной фриттой, и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток перерастворяли в дихлорметане (приблизительно 10 мл) и очищали колоночной флэш-хроматографией, внося в картридж с диоксидом кремния (100 г) и элюируя градиентом 0-40% этилацетата в циклогексане. Нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде белого пенообразного твердого вещества (2,254 г; 6,15 ммоль; 76%). БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,19 мин; [МН]+ = 367.
Промежуточное соединение 45. рац-Бензил-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-7-метокси-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
- 41 028174
К перемешиваемому раствору рац-бензил-((28,38,4К)-2-циклопропил-7-метокси-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 41; 2,25 г; 6,15 ммоль) в безводном дихлорметане (Г)СМ) (42 мл) в атмосфере азота добавляли пиридин (1,49 мл; 18,45 ммоль), затем ацетилхлорид (0,66 мл; 9,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в атмосфере азота в течение 2,25 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и проводили разделение фаз. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (3x50 мл). Органические фазы объединяли, сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель выпаривали в вакууме, получая темно-пурпурное масло. Остаток растворяли в дихлорметане (приблизительно 8 мл) и очищали колоночной флэш-хроматографией (картридж с диоксидом кремния (100 г)), элюируя градиентом 0-60% этилацетата в циклогексане. Нужные фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде белого твердого вещества (2,07 г; 5,08 ммоль; 83%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,10 мин; [МН]+ = 409.
Промежуточное соединение 46. рац-1-((23,3К,4К)-4-Амино-2-циклопропил-7-метокси-3-метил-3,4дигидрохинолин-1 О^-га^танон νη2
Перемешиваемую смесь рац-бензил-((23,3К,4К)-1 -ацетил-2-циклопропил-7 -метокси-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 45; 2,07 г; 5,08 ммоль) и 10 мас.%-ного (на сухое вещество) палладия на активированном угле (влажный, Оедизза ίуре Е101 ΝΕ/Ψ) (508 мг; 4,77 ммоль) в этаноле (65 мл) гидрировали с энергичным перемешиванием под давлением водорода 1 атмосфера (98,066 кПа) при кт в течение 2,25 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат переносили во флакон и упаривали в токе азота, получая желаемый продукт в виде смолообразного вещества. Остаток растворяли в дихлорметане (приблизительно 8 мл) и очищали колоночной флэш-хроматографией (картридж с диоксидом кремния (50 г)), элюируя градиентом 0-60% этилацетата в циклогексане. Нужные фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (0,87 г; 3,19 ммоль; 63%). ЕСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,47 мин; [М]+ = 258 (потеря ΝΗ2 -).
Промежуточное соединение 47. рац-Бензил-((2З,3З,4Κ)-6-циано-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
4-Аминобензонитрил (434 мг; 3,67 ммоль) переносили в ПСМ (8 мл), обрабатывали циклопропанкарбальдегидом (0,288 мл; 3,86 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали раствором (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамата (для получения см. промежуточное соединение 1; 773 мг; 4,04 ммоль) в ПСМ (2 мл), затем дифенилфосфатом (92 мг; 0,367 ммоль); реакционную смесь оставляли нагреваться до кт и затем перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и далее суспендировали в горячем 1РА. После охлаждения до кт образовывался белый осадок, который извлекали фильтрованием и сушили, получая продукт (674 мг) в виде белого твердого вещества. Его использовали в таком виде в последующей реакции.
ЕСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,15 мин; [МН]+ = 362.
Промежуточное соединение 48. рац-бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-циано-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат о
N
рац-Бензил-((2З,3З,4Κ)-6-циано-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 47; 674 мг; 1,865 ммоль) переносили в дихлорметан (ПСМ) (30 мл), обрабатывали Г)1РЕА (0,65 мл; 3,73 ммоль) и ацетилхлоридом (0,4 мл; 5,59 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 3 суток. Реакционную смесь концентрировали и очищали, используя колоночную хроматографию (диоксид кремния (10 г), 0-50% ЕЮАс:циклогексан). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая продукт (524 мг) в виде белого твердого вещества.
ЕСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,05 мин; [МН]+ = 404.
Промежуточное соединение 49. рац-(2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбонитрил
- 42 028174
ΝΗ,
Ά;
рац-Бензил-((25,3К,4К)-1-ацетил-6-циано-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 48; 524 мг; 1,30 ммоль) суспендировали в этаноле (10 мл) и гидрировали, используя проточный реактор Н-сиЪе (25°С; 1 бар (100 кПа); скорость потока 1 мл/мин) и 10% Ρά/С Са1Саг1 30 в качестве катализатора. Реакционную смесь концентрировали и сушили, получая продукт в виде бесцветного смолообразного вещества (315 мг). ЬСМ5 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,49 мин; [МН]+ = 270.
Промежуточное соединение 50. рац-Бензил-((25,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-6-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
Смесь Рй2(йЪа)3 (30 мг; 0,033 ммоль), ХаЫРйоз (40 мг; 0,069 ммоль), рац-бензил-((25,3К,4К)-1ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 13; 300 мг; 0,656 ммоль) и метантиолата натрия (92 мг; 1,312 ммоль) в сосуде емкостью 2-5 мл для микроволнового реактора разбавляли безводным 1,4-диоксаном (2,0 мл). Сосуд герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли 2 М раствором №252О3 (водн.) (3,0 мл) и 2 М раствором ХаНСО3 (водн.) (0,5 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x2 мл), органические экстракты объединяли и сушили, пропуская через гидрофобную фритту. Растворитель удаляли в токе азота и остаток разбавляли хлороформом (4 мл). Раствор охлаждали до 0°С, обрабатывали 3-хлорпербензойной кислотой (340 мг; 1,968 ммоль) и перемешивали в закрытом сосуде в течение 10 мин. Смесь оставляли нагреваться до кт в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали 10%-ным (мас./об.) раствором Ха2СО3 (водн.) (2x5 мл), затем водой (5 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель выпаривали в токе азота, получая продукт (80 мг). ЬСМ5 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,98 мин; [МН]+ = 457.
Промежуточное соединение 51. рац-1-((25,3К,4К)-4-Амино-2-циклопропил-3-метил-6-(метилсульфонил)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
рац-Бензил-((25,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-6-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 50; 80 мг; 0,175 ммоль) в метаноле (3,5 мл) гидрировали, используя проточный реактор Н-сиЪе (кт, режим полной подачи Н2, скорость потока 1 мл/мин) и 10%-ный Ρά/С в качестве катализатора. Растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт (51 мг; 0,159 ммоль; выход 91%). ЬСМ5 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,47 мин; [М]+ = 306 (потеря ΝΗ2 -).
Промежуточное соединение 52. рац-Бензил-((25,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-6-(изопропилсульфонил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат о
Смесь РЦ2(ЦЪа)3 (30 мг; 0,033 ммоль), ХаЫРйоз (40 мг; 0,069 ммоль) и рац-бензил-((25,3К,4К)-1ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 13; 300 мг; 0,656 ммоль) в сосуде емкостью 0,5-2 мл для микроволнового реактора разбавляли безводным 1,4-диоксаном (2 мл) и обрабатывали ΏΙΡΕΑ (0,230 мл; 1,317 ммоль), затем пропан-2-тиолом (0,120 мл; 1,292 ммоль). Сосуд герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли 2 М Ν252Ο3 (водн.) (3 мл) и 2 М Ν;ιΙ 1СО3 (водн.) (0,5 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x2 мл), органические экстракты объединяли и сушили, пропуская через гидрофобную фритту. Растворитель удаляли в токе азота и остаток разбавляли хлороформом (2 мл). Раствор обрабатывали 3-хлорпербензойной кислотой (170 мг; 0,985 ммоль) и оставляли стоять в закрытом сосуде при кт в течение 1,5 ч. Добавляли дополнительное количество 3хлорпербензойной кислоты (215 мг; 1,246 ммоль) и реакционную смесь оставляли стоять при кт в тече- 43 028174 ние 16 ч, за это время смесь отвердевала. Реакционную смесь разбавляли СНС13 (3 мл) и промывали 10%ным (мас./об.) раствором №2СО3 (водн.) (2x5 мл), затем водой (5 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель выпаривали в токе азота. Остаток переносили в 1)С\1 (5 мл) и очищали на картридже с диоксидом кремния (50 г), используя градиент 0-100% Е!ОАс в циклогексане. Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде светло-желтого смолообразного вещества (293 мг; 0,605 ммоль; 92%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,06 мин; [МН]+ = 484.
Промежуточное соединение 53. рац-1-((28,3К,4К)-4-Амино-2-циклопропил-6-(изопропилсульфонил)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
ЧУ ΝΗ,
ТОТ
Λ*ν
Раствор рац-бензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-6-(изопропилсульфонил)-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 52; 288 мг; 0,594 ммоль) в метаноле (12 мл) гидрировали, используя проточный реактор Н-сиЪе (кт, режим полной подачи Н2, скорость потока 1 мл/мин) и 10% Рй/С Са!Саг! 30 в качестве катализатора. Элюат концентрировали в вакууме до объема приблизительно 12 мл и пропускали через проточный реактор Н-сиЪе, используя второй раз те же условия. Элюат концентрировали в вакууме до объема приблизительно 12 мл и пропускали через проточный реактор Н-СиЪе, используя те же условия, но со свежим Са!Саг!. Элюат упаривали в вакууме, получая продукт в виде светло-желтого смолообразного вещества (169 мг; 0,482 ммоль; 81%). ЬСМ8 (2 мин, НрН): К! = 0,80 мин; [М]+ = 334 (потеря NН2').
Промежуточное соединение 54. рац-трет-Бутил-4-((28,3К,4К)-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1 - карбоксилат
К раствору трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (73,8 мг; 0,396 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли рац-бензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 3; 142,4 мг; 0,330 ммоль), ПауеРНоз (12,99 мг; 0,033 ммоль), Рй2(йЪа)3 (15,12 мг; 0,017 ммоль) и трет-бутилат натрия (47,6 мг; 0,495 ммоль). Реакционную смесь облучали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали Е!ОАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-100% этилацетата в циклогексане. После этого колонку быстро промывали 10%-ным метанолом в ПСМ. получая неочищенный продукт, который дополнительно очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-10% метанола в ПСМ, получая продукт (55 мг; 41%) в виде желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,66 мин; [М]+ = 386 (потеря Ν^-).
Промежуточное соединение 55. рац-трет-Бутил-4-((28,3К,4К)-1-ацетил-2,3-диметил-4-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1 -карбоксилат
В атмосфере азота к раствору бромбензола (0,020 мл; 0,191 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли рац-трет-бутил-4-((28,3К,4К)-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 54; 64 мг; 0,159 ммоль), ПауеРНоз (6,26 мг; 0,016 ммоль), Рй2(йЪа)3 (7,28 мг; 7,95 мкмоль) и трет-бутилат натрия (22,92 мг; 0,238 ммоль). Реакционную смесь облучали микроволнами при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством Рй2(йЪа)3 (7,28 мг; 7,95 мкмоль), ПауеРНоз (6,26 мг; 0,016 ммоль) и трет-бутилата натрия (22,92 мг; 0,238 ммоль) и облучали микроволнами при 110°С в течение 30 мин. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали Е!ОАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме и очищали ХЮАР хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (24 мг; 32%) в виде желтого твердого вещества. 1.СМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,26 мин; [МН] = 479.
Промежуточное соединение 56. рац-1-((28,3К,4К)-4-Амино-2,3-диметил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
- 44 028174
К раствору морфолина (0,034 мл; 0,389 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли рац-бензил((23,3К,4К)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 3; 139,7 мг; 0,324 ммоль), ПауеРИоз (12,75 мг; 0,032 ммоль), Рб2(бЬа)3 (14,83 мг; 0,016 ммоль) и трет-бутилат натрия (46,7 мг; 0,486 ммоль). Реакционную смесь облучали микроволнами при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали ЕЮАс). Затем фильтрат упаривали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-10% метанола в Г)СМ, получая продукт (33 мг; 33%) в виде белого твердого вещества.
1.СМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,44 мин; [МН]+ = 304.
Промежуточное соединение 57. трет-Бутил-4-((рац-23,3К,4К)-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
В пробирку реактора ОгеепНоизе добавляли рац-бензил-((23,3К,4К)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 3; 101 мг; 0,234 ммоль), трет-бутилат натрия (65 мг; 0,676 ммоль), БауеРйоз (18,1 мг; 0,046 ммоль), Рб2(бЬа)3 (21,9 мг; 0,024 ммоль) и 1,4-диоксан (2 мл). Затем добавляли трет-бутил-2-метилпиперазин-1карбоксилат (0,070 мл; 0,351 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч 45 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем фильтровали через набивку целита и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и очищали МГ)АР хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (14,1 мг; 0,034 ммоль; 14,46%) в виде бледно-желтого смолообразного вещества. Оно представляло собой рацемическую смесь диастереоизомеров. 1.СМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,77 мин; [МН]+ = 417.
Промежуточное соединение 58. трет-Бутил-4-((рац-23,3К,4К)-1-ацетил-2,3-диметил-4-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
В пробирку реактора ОгеепНоизе добавляли трет-бутилат-4-((рац-23,3К,4К)-1-ацетил-4-амино-2,3диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 57; 14,1 мг; 0,034 ммоль), бромбензол (5 мкл; 0,047 ммоль), Рб2(бЬа)3 (2,2 мг; 2,402 мкмоль), БауеРйоз (1,6 мг; 4,07 мкмоль), трет-бутилат натрия (5,1 мг; 0,053 ммоль) и 1,4-диоксан (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем вносили в картридж с целитом (2,5 г), элюировали этилацетатом, далее упаривали в токе азота. К остатку добавляли 1,4-диоксан (0,5 мл), ЭауеРйоз (1,8 мг; 4,57 мкмоль), Рб2(бЬа)3 (2,1 мг; 2,293 мкмоль), трет-бутилат натрия (5,7 мг; 0,059 ммоль) и бромбензол (5 мкл; 0,047 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение еще 4 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем вносили в картридж с целитом (2,5 г), элюировали этилацетатом, далее концентрировали и очищали МГ)АР хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (7,4 мг; 0,015 ммоль; 44,4%) в виде желтого смолообразного вещества. Оно представляло собой рацемическую смесь диастереоизомеров. 1.СМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,32 мин; [МН]+ = 493.
Промежуточное соединение 59. рац-трет-Бутил-(1-((23,3К,4К)-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил) амино)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-4-ил)карбамат
К раствору рац-бензил-((23,3К,4К)-1-ацетил-6-бром-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) карбамата (для получения см. промежуточное соединение 3; 148,7 мг; 0,345 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл)
- 45 028174 добавляли трет-бутил-пиперидин-4-илкарбамат (83 мг; 0,414 ммоль), Рб2(бЬа)3 (15,78 мг; 0,017 ммоль), ЭауеРйоз (13,57 мг; 0,034 ммоль) и трет-бутилат натрия (49,7 мг; 0,517 ммоль). Реакционную смесь облучали микроволнами при 110°С в течение 30 мин. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали ЕЮАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-100% этилацетата в циклогексане, получая продукт (29,2 мг; 15%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К1 = 1,09 мин; [МН]+ = 551.
Промежуточное соединение 60. рац-трет-Бутил-(1-((28,3К,4К)-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-4-ил)карбамат
N рац-трет-Бутил-( 1 -((28,3К,4К)-1 -ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2,3-диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 59; 29,2 мг; 0,053 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и затем пропускали через 10% Рб/С-картридж на проточном реакторе Н-сиЬе (кт, режим полной подачи Н2), получая бесцветный фильтрат. Этот фильтрат концентрировали в вакууме, получая продукт (15 мг) в виде бесцветного твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К1 = 0,70 мин; [М]+ = 400 (потеря ΝΗ2 -).
Промежуточное соединение 61. рац-трет-Бутил-(1-((28,3К,4К)-1-ацетил-2,3-диметил-4-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-4-ил)карбамат
В атмосфере азота к раствору бромбензола (4,63 мкл; 0,043 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли рац-трет-бутил-( 1 -((28,3К,4К)-1 -ацетил-4-амино-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 60; 15,1 мг; 0,036 ммоль), ЭауеРйоз (1,427 мг; 3,62 мкмоль), Рб2(бЬа)3 (1,660 мг; 1,812 мкмоль) и трет-бутилат натрия (5,23 мг; 0,054 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 10 мин и облучали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством бромбензола (4,63 мкл; 0,043 ммоль), Рб2(бЬа)3 (1,660 мг; 1,812 мкмоль), ЭауеРйоз (1,427 мг; 3,62 мкмоль) и трет-бутилата натрия (5,23 мг; 0,054 ммоль) и облучали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали ЕЮАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-100% этилацетата в циклогексане, получая продукт (6,8 мг; 38%) в виде бесцветного твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К1 = 1,14 мин; [МН]+ = 493.
Промежуточное соединение 62. рац-трет-Бутил-4-(((28,3К,4К)-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил) амино)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат и
К раствору трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата (84 мг; 0,417 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли рац-бензил-((28,3К,4К)-1 -ацетил-6-бром-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) карбамат (150 мг; 0,348 ммоль), ЭауеРйоз (13,69 мг; 0,035 ммоль), Рб2(бЬа)3 (15,92 мг; 0,017 ммоль) и трет-бутилат натрия (50,1 мг; 0,522 ммоль). Реакционную смесь облучали микроволнами при 110°С в течение 30 мин. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали ЕЮАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-100% этилацетата в циклогексане, получая продукт (19 мг; 10%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К1 = 1,16 мин; [МН]+ = 495.
Промежуточное соединение 63: рац-трет-Бутил-4-(((28,3К,4К)-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат
- 46 028174 рац-трет-Бутил-4-(((25,3К,4К)-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)-амино)-2,3-диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 62; 19 мг; 0,035 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и затем пропускали через 10% Рй/С-картридж на проточном реакторе Н-сиЪе (кт, режим полной подачи Н2), получая бесцветный фильтрат. Этот фильтрат концентрировали в вакууме, получая продукт (12 мг; 86%) в виде бесцветного твердого вещества.
ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,74 мин; [М]+ = 400 (потеря Ν^-).
Промежуточное соединение 64: рац-трет-бутил-4-(((25,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-4-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)амино)пиперидин-1 -карбоксилат
В атмосфере азота к раствору бромбензола (3,77 мкл; 0,035 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли рац-трет-бутил-4-(((25,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)амино) пиперидин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 63; 12,3 мг; 0,030 ммоль), ОауеРйоз (1,162 мг; 2,95 мкмоль), Рй2(йЪа)3 (1,352 мг; 1,476 мкмоль) и трет-бутилат натрия (4,26 мг; 0,044 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 10 мин и облучали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством бромбензола (3,77 мкл; 0,035 ммоль), Рй2(йЪа)3 (1,352 мг; 1,476 мкмоль), ОауеРйоз (1,162 мг; 2,95 мкмоль) и трет-бутилата натрия (4,26 мг; 0,044 ммоль) и облучали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали ЕЮАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-100% этилацетата в циклогексане, получая продукт (11 мг; 74%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,13 мин; [МН]+ = 493.
Промежуточное соединение 65. 1-((рац-2З,3Κ,4Κ)-4-Амино-2,3-диметил-6-(2-метилморфолино)-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
В пробирку добавляли 2-метилморфолин (23,0 мг; 0,227 ммоль), рац-бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6бром-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 3; 62,6 мг; 0,145 ммоль), трет-бутилат натрия (42,6 мг; 0,443 ммоль), ОауеРйоз (12,0 мг; 0,030 ммоль, Рй2(йЪа)3 (13,0 мг; 0,014 ммоль) и 1,4-диоксан (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 19 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем вносили в картридж с целитом (2,5 г), элюировали этилацетатом, далее упаривали в токе азота. Остаток очищали МЮАР хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (5,9 мг; 0,019 ммоль; 12,81%) в виде бледно-желтого смолообразного вещества. Оно представляло собой рацемическую смесь диастереоизомеров.
ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,52 мин; [МН]+ = 318.
Промежуточное соединение 66. трет-Бутил-5-((рац-2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
К смеси рац-бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 3; 73,5 мг; 0,170 ммоль), трет-бутил-2,5диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата (43,8 мг; 0,206 ммоль), трет-бутилата натрия (49,4 мг; 0,514 ммоль), ОауеРйоз (13,6 мг; 0,035 ммоль) и Рй2(йЪа)3 (15,5 мг; 0,017 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и нагревали с перемешиванием в атмосфере азота при 100°С. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и фильтровали через картридж с целитом, который быстро промывали этилацетатом, фильтрат концентрировали и очищали \11)АР хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (12,9 мг; 0,030 ммоль; 17,66%) в виде кремового твердого вещества. Оно представляло собой рацемическую смесь диастереоизомеров.
ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,77 мин; [МН]+ = 429.
Промежуточное соединение 67. трет-Бутил-5-((рац-2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-4-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
- 47 028174
К раствору трет-бутил-5-((рац-2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин6-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 66; 12,9 мг; 0,030 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли бромбензол (5 мкл; 0,047 ммоль), Рб2(бЬа)3 (1,4 мг; 1,529 мкмоль), ПагеРНоз (1,2 мг; 3,05 мкмоль) и трет-бутилат натрия (4,2 мг; 0,044 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем вносили в картридж с целитом (2,5 г), элюировали этилацетатом, далее упаривали в токе азота. К остатку добавляли 1,4-диоксан (0,5 мл), бромбензол (10 мкл; 0,094 ммоль), Рб2(бЬа)3 (2,1 мг; 2,293 мкмоль), ОауеРЬоз (2,3 мг; 5,84 мкмоль) и трет-бутилат натрия (4,6 мг; 0,048 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение еще 21 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем вносили в картридж с целитом (2,5 г), элюировали этилацетатом, далее упаривали в токе азота. К остатку добавляли 1,4-диоксан (0,5 мл), бромбензол (10 мкл; 0,094 ммоль), Рб2(бЬа)3 (2,0 мг; 2,184 мкмоль), □юеРНоз (2,2 мг; 5,59 мкмоль) и трет-бутилат натрия (4,4 мг; 0,046 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение еще 6 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем вносили в картридж с целитом (2,5 г), элюировали этилацетатом, далее упаривали в токе азота. Остаток очищали \П)АР хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (4,7 мг; 9,31 мкмоль; 30,9%). Он представлял собой рацемическую смесь диастереоизомеров. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,30 мин; [МН]+ = 505.
Промежуточное соединение 68. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-Амино-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3ил)-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
К смеси рац-бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 3; 75,3 мг; 0,175 ммоль), гидрохлорида (1Р,5З)-8окса-3-азабицикло[3.2.1]октана (32,3 мг; 0,216 ммоль), трет-бутилата натрия (68,4 мг; 0,712 ммоль), ПагеРНоз (14,6 мг; 0,037 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (17,1 мг; 0,019 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и нагревали с перемешиванием в атмосфере азота при 100°С в течение 23 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и фильтровали через картридж с целитом, который быстро промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрировали и очищали \-П)АР хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (5,6 мг; 0,017 ммоль; 9,74%) в виде бледно-желтого смолообразного вещества.
ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,54 мин; [МН]+ = 330.
Промежуточное соединение 69. 1-((рац-2З,3Κ,4Κ)-4-Амино-2,3-диметил-6-(3-метилпирролидин-1ил)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
В пробирку реактора ОгеепНоизе добавляли рац-бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2,3-диметил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 3; 102,7 мг; 0,238 ммоль), трет-бутилат натрия (86,1 мг; 0,896 ммоль), ПагеРНоз (18,1 мг; 0,046 ммоль), Рб2(бЬа)3 (21,7 мг; 0,024 ммоль) и 1,4-диоксан (2 мл). Затем добавляли гидрохлорид 3-метилпирролидина (42,3 мг; 0,348 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 20 ч 45 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и затем фильтровали через набивку целита и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и очищали \-П)АР хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (25,7 мг; 0,085 ммоль; 35,8%) в виде желтого смолообразного вещества. Оно представляло собой рацемическую смесь диастереоизомеров. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,68 мин; [МН]+ = 302.
Промежуточное соединение 70. 1-((рац-2З,3Κ,4Κ)-4-Амино-2,3-диметил-6-(2-метилпирролидин-1ил)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
В пробирку реактора ОгеепНоизе добавляли рац-бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2,3-диметил- 48 028174
1.2.3.4- тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 3; 103,2 мг; 0,239 ммоль), трет-бутилат натрия (66,1 мг; 0,688 ммоль), ^аνеΡЬοδ (19,1 мг; 0,049 ммоль), Ρά2(йЬа)3 (21,2 мг; 0,023 ммоль) и 1,4-диоксан (2 мл). Затем добавляли 2-метилпирролидин (0,037 мл; 0,359 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 20 ч 45 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и затем фильтровали через набивку целита и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и очищали М/ϋΑΡ хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (17,5 мг; 0,058 ммоль; 24,26%) в виде желтого смолообразного вещества. Оно представляло собой рацемическую смесь диастереоизомеров. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,63 мин; [МН] = 302.
Промежуточное соединение 71. рац-трет-Бутил-3-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил1.2.3.4- тетрагидрохинолин-6-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
К смеси рац-бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 3; 74,8 мг; 0,173 ммоль), трет-бутил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (43,1 мг; 0,203 ммоль), трет-бутилата натрия (50,8 мг; 0,529 ммоль), ^аνеΡЬοδ (14,0 мг; 0,036 ммоль) и Ρά2(йЬа)3 (16,3 мг; 0,018 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и нагревали с перемешиванием в атмосфере азота при 100°С в течение 23 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и фильтровали через картридж с целитом, который быстро промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и очищали М/ϋΑΡ хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (5,5 мг; 0,013 ммоль; 7,40%) в виде желтого смолообразного вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,80 мин; [МН]+ = 429.
Промежуточное соединение 72. рац-трет-Бутил-3-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-4-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Аэ
К раствору рац-трет-бутил-3-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин6-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 71; 5,5 мг; 0,013 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли бромбензол (5 мкл; 0,047 ммоль), Ρά2(йЬа)3 (1,4 мг; 1,529 мкмоль), ^аνеΡЬοδ (1,2 мг; 3,05 мкмоль) и трет-бутилат натрия (3,1 мг; 0,032 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч.
Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем вносили в картридж с целитом (2,5 г), элюировали этилацетатом, далее упаривали в токе азота. К остатку добавляли 1,4-диоксан (0,5 мл), бромбензол (10 мкл; 0,094 ммоль), Ρά2(йЬа)3 (2,1 мг; 2,293 мкмоль), ^аνеΡЬοδ (1,8 мг; 4,57 мкмоль) и трет-бутилат натрия (3,1 мг; 0,032 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение следующего 21 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем вносили в картридж с целитом (2,5 г), элюировали этилацетатом, далее упаривали в токе азота. Остаток очищали М/ϋΑΡ хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (3,3 мг; 6,54 мкмоль; 51,0%).
ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,33 мин; [МН]+ = 505.
Промежуточное соединение 73. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-этил-3-метил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
ΌΧ
Λ
К раствору рац-бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 9; 499 мг; 1,120 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли трет-бутилат натрия (324,7 мг; 3,38 ммоль), ^аνеΡЬοδ (88,1 мг; 0,224 ммоль), Ρά2(йЬа)3 (102,1 мг; 0,111 ммоль) и морфолин (0,146 мл; 1,687 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем фильтровали через набивку целита и промывали этилацетатом и метанолом. Фильтрат упаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-5% метанолПСМ, получая желтое смолообразное вещество, которое далее очищали М/ϋΑΡ хроматографией (НрН), получая продукт (130 мг; 0,410 ммоль; 36,6%) в виде желтого смолообразного вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,50 мин; [МН]+ = 318.
Промежуточное соединение 74. (Е)-трет-Бутил-проп-1-ен-1-илкарбамат
- 49 028174 трет-Бутил-аллилкарбамат (4,3 г; 27,4 ммоль) помещали во флакон для микроволнового реактора вместе с карбонилгидридом трис(трифенилфосфин)родия(!) (0,628 г; 0,684 ммоль) и тетрагидрофураном (ТНЕ) (15 мл); через смесь барботировали азот, флакон герметично закрывали и облучали микроволнами в микроволновом реакторе Вю1а§е при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывали триэтиламином (0,191 мл; 1,368 ммоль) и охлаждали до -70°С; реакционную смесь фильтровали при этой температуре и затем концентрировали в вакууме, получая коричневое масло. Это масло очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-5% Е1ОАс:циклогексан, получая продукт (2,875 г; 67%) в виде желтого твердого вещества (2,875 г).
I .СХ-Ιδ (2 мин, муравьиная кислота): К = 0,95 мин; [МН]+ не наблюдали.
Промежуточное соединение 75. рац-трет-Бутил-((2δ,3δ,4К)-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
4-Броманилин (750 мг; 4,36 ммоль) переносили в ПСМ (8 мл), обрабатывали циклопропанкарбальдегидом (321 мг; 4,58 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали раствором (Е)-трет-бутил-проп-1-ен-1-илкарбамата (для получения см. промежуточное соединение 74; 754 мг; 4,80 ммоль) в ПСМ (2 мл), затем дифенилфосфатом (109 мг; 0,436 ммоль); реакционную смесь оставляли нагреваться до кт и перемешивали при кт в течение 3 суток. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-50% Е1ОАс:циклогексан, получая продукт (487 мг; 29%) в виде беловатого твердого вещества.
^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К = 1,32 мин; [МН]+ = 381; 383.
Промежуточное соединение 76. рац-трет-Бутил-((2δ,3К,4К)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
рац-трет-Бутил-((2δ,3δ,4К)-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 75; 567 мг; 1,487 ммоль) переносили в дихлорметан (1)С\[) (10 мл), обрабатывали ПИША (0,519 мл; 2,97 ммоль) и ацетилхлоридом (0,211 мл; 2,97 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 3 суток. Добавляли дополнительное количество ацетилхлорида (0,211 мл; 2,97 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали до смолообразного вещества и очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-25% ЕЮАс:циклогексан, получая продукт (589 мг; 93%) в виде белого твердого вещества. ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К = 1,20 мин; [МН]+ = 423; 425.
Промежуточное соединение 77. рац-трет-Бутил-((2δ,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
2-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (59,5 мг; 0,283 ммоль), рацтрет-бутил-((2δ,3δ,4К)-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 76; 80 мг; 0,189 ммоль) и карбонат цезия (185 мг; 0,567 ммоль) суспендировали в смеси 1,4-диоксана (10 мл) и воды (1 мл) и обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (21,84 мг; 0,019 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 80°С в условиях дефлегмации в течение 5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и распределяли между ЕЮАс и водой, органический слой промывали рассолом, сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-50% Е1ОАс:циклогексан, получая продукт (42 мг; 52%) в виде бесцветного смолообразного вещества. ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К = 1,10 мин; [МН] = 427.
Промежуточное соединение 78. рац-1-((2δ,3К,4К)-4-Амино-2-циклопропил-6-(3,6-дигидро-2Нпиран-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
- 50 028174
рац-трет-Бутил-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 77; 98 мг; 0,230 ммоль) переносили в дихлорметан (ЭСМ) (5 мл), обрабатывали ТЕА (0,177 мл; 2,298 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и пропускали через N112картридж для δΡЕ (1 г), элюируя МеОН. Фракцию в МеОН концентрировали и сушили, получая продукт (56 мг; 75%) в виде бесцветного смолообразного вещества. ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,59 мин; [МН]+ = 327.
Промежуточное соединение 79. трет-Бутил-4-((рац-2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксилат
Во флакон для микроволнового реактора добавляли трет-бутил-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (0,158 мл; 0,787 ммоль), рац-бензил-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 13; 300 мг; 0,656 ммоль), трет-бутилат натрия (126 мг; 1,312 ммоль), Ρά2(άЬа)з (30,0 мг; 0,033 ммоль) и ОауеРйоз (25,8 мг; 0,066 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл). Сосуд герметично закрывали и нагревали до 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл) и фильтровали через целит. Целит промывали этилацетатом и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме до краснокоричневого масла. Это масло очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-40% этилацетат/циклогексан. Затем элюировали смесью 0-8% 2М аммиак в смеси метанол:дихлорметан, получая продукт (92 мг; 0,208 ммоль; 31,7%). Он представлял собой рацемическую смесь диастереоизомеров. ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,84 мин; [МН]+ = 443.
Промежуточное соединение 80. трет-Бутил-4-((рац-2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксилат
В реакционный сосуд добавляли трет-бутил-4-((рац-2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 79; 119 мг; 0,269 ммоль), 2-бром-6-метилпиридин (0,061 мл; 0,538 ммоль), третбутилат натрия (64,6 мг; 0,672 ммоль), Ρά2(άЬа)з (24,62 мг; 0,027 ммоль) и ОауеРйоз (15,87 мг; 0,040 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 100°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством Ρά2(άЬа)з (25 мг; 0,027 ммоль), трет-бутилата натрия (65 мг; 0,676 ммоль), ОауеРйоз (20 мг; 0,051 ммоль) и 2-бром-6метилпиридина (0,06 мл; 0,527 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 3,5 ч при 100°С. Добавляли дополнительное количество трет-бутилата натрия (63 мг; 0,656 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1,5 ч при 100°С. Добавляли дополнительное количество трет-бутилата натрия (25,8 мг; 0,269 ммоль) и 2-бром-6-метилпиридина (0,08 мл; 0,703 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 24 ч при 100°С. Охлажденную реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-75% этилацетат/циклогексан, получая неочищенный продукт. Его очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-60% этилацетат/циклогексан, получая продукт (34 мг; 23,69%) в виде желтого смолообразного вещества. Оно представляло собой рацемическую смесь диастереоизомеров. ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,05 мин; [МН]+ = 534.
Промежуточное соединение 81. рац-трет-Бутил-4-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат трет-Бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбокси- 51 028174 лат (287 мг; 0,928 ммоль), рац-1-((2К,3К,4К)-4-амино-6-бром-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 126; 200 мг; 0,619 ммоль) и карбонат цезия (605 мг; 1,856 ммоль) суспендировали в смеси 1,4-диоксана (10 мл) и воды (1 мл) и обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (71,5 мг; 0,062 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 80°С в течение 16 ч. Проводили распределение реакционной смеси между водой и ЕЮАс, водный слой экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до оранжевого масла. Это масло очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-100% ЕЮАс: циклогексан и затем смесью 0-10% МеОНЮСМ, получая продукт (128 мг; 49%) в виде желтого масла. ЛСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,82 мин; [МН]+ = 426.
Промежуточное соединение 82. рац-трет-Бутил-4-((28,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
2-Хлор-6-метилпиридин (77 мг; 0,602 ммоль), рац-трет-бутил-4-((28,3К,4К)-1-ацетил-4-амино-2циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 81; 128 мг; 0,301 ммоль), ОауеРНоз (11,84 мг; 0,030 ммоль), Рб2(бЬа)3 (41,3 мг; 0,045 ммоль), трет-бутилат натрия (87 мг; 0,902 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл) помещали в круглодонную колбу и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 16 ч. Проводили распределение реакционной смеси между водой и ЕЮАс, водный слой экстрагировали дополнительным количеством ЕЮАс, объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до коричневого смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-50% ЕЮАс:циклогексан, получая продукт (104 мг; 67%) в виде желтого твердого вещества. ЛСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,99 мин; [МН]+ = 517.
Промежуточное соединение 83. рац-1-((28,3К,4К)-4-Амино-2-циклопропил-3-метил-6-морфолино3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Во флакон для микроволнового реактора добавляли морфолин (0,229 мл; 2,62 ммоль), рац-бензил((28,3К,4К)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 13; 1 г; 2,186 ммоль), Рб2(бЬа)3 (0,100 г; 0,109 ммоль), третбутилат натрия (0,420 г; 4,37 ммоль) и ОауеРЬоз (0,1 г; 0,254 ммоль) в 1,4-диоксане (18 мл). Сосуд герметично закрывали и нагревали до 100°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-5% (2 М метанольный аммиак):дихлорметан, получая продукт (244 мг; 0,741 ммоль; 33,9%) в виде коричневого смолообразного вещества. ЛСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,54 мин; [МН]+ = 330.
Промежуточное соединение 84. рац-трет-бутил-4-((28,3К,4К)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат
АЛ
V
В сосуде для микроволнового реактора растворяли рац-бензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-6-бром-2циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 13; 300 мг; 0,656 ммоль), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (147 мг; 0,787 ммоль), третбутилат натрия (126 мг; 1,312 ммоль), Рб2(бЬа)3 (30,0 мг; 0,033 ммоль) и ОауеРЬоз (25,8 мг; 0,066 ммоль) в 1,4-диоксане. Реакционную смесь облучали микроволнами при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и затем фильтровали через целит, промывая дополнительным количеством
1,4-диоксана. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-5% (2 М метанольный аммиак):дихлорметан, получая продукт (110 мг; 39%) в виде желтого масла. ЛСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,77 мин; [МН]+ = 412.
Промежуточное соединение 85. рац-трет-Бутил-4-((28,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4- 52 028174 (фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1 -карбоксилат
В сосуде емкостью 2,0-5,0 мл для микроволнового реактора растворяли рац-трет-бутил-4((2З,3К,4К)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 84; 110 мг; 0,257 ммоль), бромбензол (0,032 мл; 0,308 ммоль) трет-бутилат натрия (49,3 мг; 0,513 ммоль), Рб2(бЬа)3 (11,75 мг; 0,013 ммоль) и БауеРй08 (10,10 мг; 0,026 ммоль) в 1,4-диоксане. Реакционную смесь облучали микроволнами при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и затем фильтровали через целит, промывая дополнительным количеством 1,4-диоксана. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали, используя хроматографию на силикагеле с элюированием смесью 0-5% 2 М метанольного аммиака в дихлорметане, получая продукт (43 мг; 33%) в виде желтого масла. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К = 1,32 мин; [МН]+ = 505.
Промежуточное соединение 86. рац-Бензил-((2З,3З,4К)-2-циклопропил-3-метил-6-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат □
4-Броманилин (750 мг; 4,36 ммоль) переносили в БСМ (8 мл), обрабатывали циклопропанкарбальдегидом (0,071 мл; 0,951 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали раствором (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамата (для получения см. промежуточное соединение 1; 190 мг; 0,996 ммоль) в БСМ (2 мл), затем дифенилфосфатом (109 мг; 0,436 ммоль); реакционную смесь оставляли нагреваться до кт и перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до оранжевого твердого вещества и очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-50% ЕЮАс:циклогексан, получая продукт (198 мг; 50%) в виде светло-коричневого смолообразного вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К = 1,06 мин; [МН]+ = 437.
Промежуточное соединение 87. рац-Бензил-((2З,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат рац-Бензил-((2З,3З,4К)-2-циклопропил-3-метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 86; 198 мг; 0,454 ммоль) переносили в дихлорметан (БСМ) (10 мл), обрабатывали БТРЕА (0,158 мл; 0,907 ммоль) и ацетилхлоридом (0,097 мл; 1,361 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 3 суток.
Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-50% ЕЮАс:циклогексан, получая продукт (148 мг; 68%) в виде бледно-желтого смолообразного вещества.
ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К = 1,80 мин; [МН]+ = 479.
Промежуточное соединение 88. рац-1-((2З,3К,4К)-4-Амино-2-циклопропил-3-метил-6-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)окси)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
рац-Бензил-((2З,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 87; 148 мг; 0,339 ммоль) переносили в этанол (5 мл) и реакционную смесь гидрировали, используя проточный реактор Н-сиЬе (настройки: 25°С, 1 бар (100 кПа), скорость потока 1 мл/мин) и 10% Рд/С СаЮаП 30 в качестве катализатора. Реакционную смесь концентрировали и сушили, получая продукт (78 мг; 67%) в виде бесцветного смолообразного вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К = 0,58 мин; [МН]+ = 345.
Промежуточное соединение 89. рац-Бензил-((2З,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-6-(1-этил-1Нпиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
- 53 028174
Смесь (1-этил-1Н-пиразол-4-ил)бороновой кислоты (54,7 мг; 0,391 ммоль), рац-бензил-((2З,3Κ,4Κ)1 -ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 13; 149 мг; 0,326 ммоль), Рб2(бЪа)3 (14,92 мг; 0,016 ммоль), фосфата калия (144 мг; 0,678 ммоль) и ХРйоз (15,4 мг; 0,032 ммоль) в 1-бутаноле (2 мл) нагревали с перемешиванием в герметично закрытом флаконе в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 130°С. Смесь фильтровали, используя картридж с целитом, и промывали этилацетатом, раствор упаривали в токе азота. Желтый/ коричневый смолообразный остаток очищали МЭАР хроматографией (НрН), получая продукт (58,1 мг; 0,123 ммоль; 37,7%) в виде бледно-серого стеклообразного вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,11 мин; [МН]+ = 473.
Промежуточное соединение 90. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-6-(1-этил-1Н-пиразол-4ил)-3 -метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Перемешиваемую смесь рац-бензил-((2δ,3Κ,4Κ)-1 -ацетил-2-циклопропил-6-( 1 -этил-1 Н-пиразол-4ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 89; 58 мг; 0,123 ммоль) и 10 мас.%-ного (на сухое вещество) палладия на активированном угле (влажный, Эедизза ΐуре Е101 NΕ/^) (12,2 мг; 0,115 ммоль) в этаноле (5 мл) гидрировали с энергичным перемешиванием под давлением водорода 1 атмосфера (98,066 кПа) при кт в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали и сушили, получая продукт (39 мг; 94%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,60 мин; [М]+ = 322 (потеря МН2 -).
Промежуточное соединение 91. рац-Бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-6-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
Смесь (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновой кислоты (49,1 мг; 0,390 ммоль), рац-бензил((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 13; 148,6 мг; 0,325 ммоль), Рб2(бЪа)3 (15,8 мг; 0,017 ммоль), фосфата калия (67 мг; 0,316 ммоль) и Х-Рйоз (156,4 мг; 0,328 ммоль) в 1-бутаноле (2 мл) нагревали с перемешиванием в герметично закрытом флаконе в микроволновом реакторе в течение 1 ч при 100°С. Смесь фильтровали через картридж с целитом и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и очищали МЭАР хроматографией (НрН), получая продукт (58 мг; 0,126 ммоль; 38,9%).
БСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,05 мин; [МН]+ = 459.
Промежуточное соединение 92. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-3-метил-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
Перемешиваемую смесь рац-бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 91; 58 мг; 0,126 ммоль) и 10 мас.%-ного (на сухое вещество) палладия на активированном угле (влажный, Эедизза ΐуре Е101 NΕ/^) (12,4 мг; 0,117 ммоль) в этаноле (5 мл) гидрировали с энергичным перемешиванием под давлением водорода 1 атмосфера (98,066 кПа) при кт в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали, получая продукт (39 мг; 97%) в виде серого смолообразного вещества. БСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,56 мин; [МН]+ = 308 (потеря Ν^-).
Промежуточное соединение 93. рац-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)бензойная кислота
- 54 028174
Смесь рац-бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 13; 159,8 мг; 0,349 ммоль), 4боробензойной кислоты (98,4 мг; 0,593 ммоль), фосфата калия (154,3 мг; 0,727 ммоль), Х-РЬоз (16,0 мг; 0,034 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (15,6 мг; 0,017 ммоль) в 1-бутаноле (2 мл) облучали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин и затем при 120°С в течение 30 мин. Смесь оставляли охлаждаться до кт и фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), промывая этилацетатом. Объедииеииый фильтрат концентрировали и очищали МЮАР хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (55,8 мг; 0,112 ммоль; 32,0%) в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,05 мин; [МН]+ = 499.
Промежуточное соединение 94. рац-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)бензойная кислота
Перемешиваемую смесь ρ;ιιι.-4-((28.3Κ.4Κ)-1 -ацетил-4-(((бензилокси)-карбонил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)бензойной кислоты (для получения см. промежуточное соединение 93; 55,8 мг; 0,112 ммоль) и 10 мас.%-ного (на сухое вещество) палладия на активированном угле (влажный, Оедизза 1уре Е101 ΝΞ/Χ) (17,1 мг; 0,161 ммоль) в этаноле (5 мл) гидрировали с энергичным перемешиванием под давлением водорода 1 атмосфера (98,066 кПа) при кт в течение 3,5 ч. Смесь фильтровали в атмосфере азота через картридж с целитом (2,5 г) и осадок на фильтре промывали этанолом. Объединенные фильтраты упаривали в вакууме и сушили, получая желаемый продукт (28,4 мг; 0,078 ммоль; 69,6%) в виде кремового твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,63 мин; [М]+ = 348 (потеря ΝΗ2 -).
Промежуточное соединение 95. рац-Бензил-((2З,3З,4Κ)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-1,5-нафтиридин-4-ил)карбамат о
В атмосфере азота к раствору ацетальдегида (0,056 мл; 0,99 ммоль) в хлороформе (5 мл) добавляли пиридин-3-амин (93 мг; 0,990 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин и затем охлаждали до 0°С. Добавляли растворы дифенилгидрофосфата (24,77 мг; 0,099 ммоль) в хлороформе (2,5 мл) и (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамата (для получения см. промежуточное соединение 1; 207 мг; 1,082 ммоль) в хлороформе (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем ее нагревали при 60°С и перемешивали в течение 3 ч. Затем добавляли ацетальдегид (0,056 мл; 0,99 ммоль) и пиридин-3-амин (93 мг; 0,990 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение выходных. Затем добавляли ацетальдегид (0,056 мл; 0,99 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривали под вакуумом, остаток вносили в картридж с диоксидом кремния (25 г) и очищали колоночной хроматографией, используя градиент 0-100% этилацетата в циклогексане. Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая продукт в виде желтого твердого вещества (115,6 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,71 мин; [МН]+ = 312.
Промежуточное соединение 96. рац-Бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидро1,5-нафтиридин-4-ил)карбамат о
рац-Бензил-((2З,3З,4Κ)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-1,5-нафтиридин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 95; 149,7 мг; 0,481 ммоль) переносили в безводный ОСМ (5 мл) в атмосфере азота при кт. Добавляли пиридин (0,117 мл; 1,442 ммоль), затем ацетилхлорид (0,051 мл; 0,721 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при кт. Добавляли ацетилхлорид (1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Проводили распределение реакционной смеси между этилацетатом (30 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (15 мл). Органический слой экстрагировали, промывали водой (20 мл) и рассолом (20 мл) и затем сушили над гидрофобной фриттой, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт переносили в минимальный объем 1)С\1, вводили в картридж с диоксидом кремния (25 г) и элюировали градиентом 0-100% этилацетата в циклогексане. Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая продукт в виде бесцветного твердого вещества (141,5 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,90 мин; [МН]+ = 354.
Промежуточное соединение 97. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-Амино-2,3-диметил-3,4-дигидро-1,5-нафти- 55 028174 ридин-1 (2Н)-ил)этанон
раЦ'БензиЛ'((28,3Κ,4Κ)'1'ацетиЛ'2,3'ДиметиЛ'1,2,3,4'ΤетрагидрΟ'1,5'ΗафтиридиΗ'4'Ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 96; 141,5 мг; 0,400 ммоль) растворяли в МеОН (7 мл) и затем пропускали через 10% Рй/С-картридж на проточном реакторе Н-сиЪе (кт, режим полной подачи Н2), получая бесцветный фильтрат. Этот фильтрат концентрировали в вакууме, получая продукт в виде белого твердого вещества (79 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,34 мин; [МН]+ = 220.
Промежуточное соединение 98. раЦ'БензиЛ'((28,38,4Κ)'2'ЦиклопропиЛ'6'ΜетоксИ'3'ΜетиЛ'1,2,3,4' тетрагидро-1 ,5-нафтиридин-4-ил)карбамат
ΗΝ
А, ха
Ρν
К раствору циклопропанкарбальдегида (1,2 мл; 16,06 ммоль) в безводном 1ЭСМ (20 мл) добавляли 6'метоксипиридин'3'амин (1,59 г; 12,81 ммоль). Суспензию перемешивали при кт в атмосфере азота в течение 1 ч, затем охлаждали до 0°С. К раствору добавляли дифенилгидрофосфат (0,42 г; 1,679 ммоль) в безводном ОСМ (5 мл), затем (Е)'бензиЛ'ΠроΠ'1'еΗ'1'Илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 2,48 г; 12,97 ммоль) в безводном 1ЭСМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до кт в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали насыщ. водн. раствором №НСО3 (25 мл), затем водой (25 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде розового твердого вещества (3,89 г; 10,59 ммоль; 83%). БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,11 мин; [МН]+ = 368.
Промежуточное соединение 99. раЦ'БензиЛ'((28,3Κ,4Κ)'1'ацетиЛ'2'ЦиклопропиЛ'6'ΜетоксИ'3' метил-1,2,3,4'тетрагидро' 1 ,5-нафтиридин-4-ил)карбамат
К перемешиваемому раствору раЦ'бензиЛ'((28,3Κ,4Κ)'2'ЦиклопропиЛ'6'ΜетоксИ'3'ΜетиЛ'1,2,3,4' тетрагидро-1,5-нафтиридин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 98; 3,88 г; 10,56 ммоль) в 1ЭСМ (40 мл) и пиридине (2,56 мл; 31,7 ммоль) в атмосфере азота при 0°С добавляли ацетилхлорид (1,130 мл; 15,84 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем оставляли нагреваться до кт в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ОСМ (40 мл), затем промывали 0,5 М раствором НС1 (50 мл), насыщенным раствором №НСО3 (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали под вакуумом, получая продукт (4,5882 г). БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,12 мин; [МН]+ = 410.
Промежуточное соединение 100. раЦ'1'((28,3Κ,4Κ)'4'АминΟ'2'ЦиклопропиЛ'6'ΜетоксИ'3'ΜетиЛ'3,4' дигидро-1,5-нафтиридин-1 (2Н)-ил)этанон
10%-ный Рй/С (11,20 ммоль) добавляли к раствору рац-бензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-2циклопропил'6'метокси'3'метил'1,2,3,4'тетрагидро'1,5'нафтиридин'4'ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 99; 4,5882 г; 11,20 ммоль) в этилацетате (100 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере Н2 в течение 72 ч, затем фильтровали через целит, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме, получая продукт (2,8506 г; 10,35 ммоль; 92%).
БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,47 мин; [МН]+ = 276.
Промежуточное соединение 101. рац-1-((28,3К,4К)-2-Циклопропил-6-метокси-3-метил-4-(фениламино)-3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-1 (2Н)-ил)этанон
ОХ.
Смесь рац-1-((28,3К,4К)-4-амино-2-циклопропил-6-метокси-3-метил-3,4-дигидро-1,5-нафтиридин- 56 028174
1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 100; 1,3421 г; 4,87 ммоль), бромбензола (0,521 мл; 4,95 ммоль), трет-бутилата натрия (0,703 г; 7,31 ммоль), Рб2(бЬа)3 (0,223 г; 0,244 ммоль) и БауеРйоз (0,194 г; 0,492 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (12 мл) перемешивали и нагревали в атмосфере азота до 100°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Фильтрат затем концентрировали в вакууме, получая коричневое смолообразное вещество. Неочищенное вещество растворяли в БСМ, вносили в картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали, используя градиент 075% циклогексан/этилацетат. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (1,2842 г; 3,65 ммоль; 75%) в виде желтого смолообразного вещества.
ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,21 мин; [МН]+ = 352.
Промежуточное соединение 102. рац-(63,7К,8К)-5-Ацетил-6-циклопропил-7-метил-8-(фениламино)5,6,7,8-тетрагидро-1,5-нафтиридин-2-ил-трифторметансульфонат
Смесь рац-(63,7К,8К)-5-ацетил-6-циклопропил-7-метил-8-(фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-1,5-нафтиридин-2(1Н)-она (для получения см. пример 101, 1086 мг; 3,22 ммоль), 2-К,К-бис(трифторметилсульфонил)амино)-5-хлорпиридина (1517 мг; 3,86 ммоль), ΝΕΐ3 (0,897 мл; 6,44 ммоль) и ОМАР (39,3 мг; 0,322 ммоль) перемешивали при кт в закрытом сосуде в течение 72 ч.
Реакционную смесь разбавляли ОСМ (25 мл) и промывали 0,5 М раствором НС1 (50 мл) и водой (50 мл), затем сушили, пропуская через гидрофобную фритту. Растворитель выпаривали в вакууме, получая коричневое твердое вещество (1,4607 г). Неочищенное вещество растворяли в ОСМ и очищали на картридже с диоксидом кремния (100 г), используя градиент 0-2,6% БСМ/МеОН (10 Ον). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (1,078 г; 2,296 ммоль; 71%) в виде желтого смолообразного вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,31 мин; [МН]+ = 470.
Промежуточное соединение 103. трет-Бутил-4-((рац-63,7Κ,8Κ)-5-ацетил-6-циклопропил-7-метил-8(фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-1,5-нафтиридин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Через смесь трет-бутил-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (0,077 мл; 0,383 ммоль), рац-(63,7Κ,8Κ)5-ацетил-6-циклопропил-7-метил-8-(фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-1,5-нафтиридин-2-ил-трифторметансульфоната (для получения см. промежуточное соединение 102; 90 мг; 0,192 ммоль) и карбоната цезия (187 мг; 0,575 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) барботировали азот в течение 10 мин. Добавляли ВШАР (23,87 мг; 0,038 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (17,55 мг; 0,019 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем фильтровали через целит, промывали этилацетатом и концентрировали в токе азота. Образец растворяли в смеси 1: 1 МеОНЮМЗО (2x1 мл) и очищали МБАР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Образец растворяли в смеси ОМЗО:МеОН (1:1; 1 мл) и очищали МБАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (11 мг; 0,021 ммоль; 11,04%) в виде желтого смолообразного вещества. Оно представляло собой рацемическую смесь диастереоизомеров. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,40 мин; [МН]+ = 520.
Промежуточное соединение 104.: рац-трет-Бутил-4-((63,7Κ,8Κ)-5-ацетил-6-циклопропил-7-метил-8(фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-1,5-нафтиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Через смесь рац-(63,7Κ,8Κ)-5-ацетил-6-циклопропил-7-метил-8-(фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро1,5-нафтиридин-2-ил-трифторметан-сульфоната (для получения см. промежуточное соединение 102; 30 мг; 0,064 ммоль), Сз2СО3 (62,5 мг; 0,192 ммоль) и 1-Вос-пиперазина (23,80 мг; 0,128 ммоль) в толуоле (5 мл) барботировали азот в течение 10 мин. К этому раствору добавляли ВШАР (7,96 мг; 0,013 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (5,85 мг; 6,39 мкмоль) и смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, затем фильтровали через целит, промывали этилацетатом и концентрировали в токе азота. Образец растворяли в смеси 1:1 МеОНЮМЗО (1 мл) и очищали МБАР хро- 57 028174 матографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Образец растворяли в минимальном количестве МеОН и наносили на КН2-колонку (1 г), предварительно уравновешенную МеОН (5 мл). Колонку быстро промывали, используя МеОН (5 мл), соответствующую фракцию концентрировали в вакууме, получая продукт (17 мг; 0,034 ммоль; 52,6%) в виде коричневого/желтого смолообразного вещества. ЬСМ8 (2 мин, НрН): К! = 1,42 мин; [МН]+ = 506.
Промежуточное соединение 105. рац-трет-Бутил-(1-((68,7К,8К)-5-ацетил-6-циклопропил-7-метил-8(фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-1,5 -нафтиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамат
Через раствор трет-бутил-пиперидин-4-илкарбамата (66,5 мг; 0,332 ммоль), рац-(68,7К,8К)-5ацетил-6-циклопропил-7-метил-8-(фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-1,5-нафтиридин-2-ил-трифторметансульфоната (для получения см. промежуточное соединение 102; 78 мг; 0,166 ммоль) и карбоната цезия (162 мг; 0,498 ммоль) в толуоле (7 мл) барботировали азот в течение 10 мин. Затем к смеси добавляли Рб2(бЬа)3 (15,21 мг; 0,017 ммоль) и ВШАР (20,69 мг; 0,033 ммоль) и перемешивали при 90°С в течение 3 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом и концентрировали в токе азота, получая коричневое смолообразное вещество. Образец растворяли в смеси 1:1 МеОН:ЭМ8О (2x1 мл) и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Образец растворяли в смеси БМ8О:МеОН (1:1; 1 мл) и дважды очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (12 мг; 0,023 ммоль; 14%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,18 мин; [МН]+ = 520.
Промежуточное соединение 106. рац-Бензил-((28,38,4К)-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидро-1,5-нафтиридин-4-ил)карбамат о
К раствору циклопропанкарбальдегида (1,296 мл; 17,34 ммоль) в безводном ВСМ (17,5 мл) добавляли 6-бромпиридин-3-амин (3 г; 17,34 ммоль) и перемешивали при кт в закрытом сосуде в течение 1 ч. Добавляли раствор дифенилгидрофосфата (0,429 г; 1,717 ммоль) в безводном ВСМ (8,75 мл), затем раствор (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамата (для получения см. промежуточное соединение 1; 3,32 г; 17,34 ммоль) в безводном ВСМ (8,75 мл). Смесь перемешивали при кт в закрытом сосуде в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ВСМ (30 мл), затем промывали насыщ. раствором NаΗСО3 (водн.) (30 мл), далее водой (30 мл). Органический слой сушили над гидрофобной фриттой и растворитель выпаривали под вакуумом. Образец переносили в ВСМ и очищали на диоксиде кремния (330 г), используя смесь 010% (МеОНМН3)/ОСМ (12 СУ). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (1,9804 г; 4,76 ммоль; 27%).
БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,21 мин; [МН]+ = 416; 418.
Промежуточное соединение 107. рац-бензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидро-1,5-нафтиридин-4-ил)карбамат о
К охлажденному перемешиваемому раствору рац-бензил-((28,38,4К)-6-бром-2-циклопропил-3метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,5-нафтиридин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 106; 1,9804 г; 4,76 ммоль) в ВСМ (25 мл) и пиридине (0,577 мл; 7,14 ммоль) добавляли ацетилхлорид (0,424 мл; 5,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч в атмосфере азота. Добавляли дополнительное количество пиридина (0,577 мл; 7,14 ммоль) и ацетилхлорида (0,424 мл; 5,95 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ч в атмосфере азота. Добавляли ацетилхлорид (4 мл) и ОМАР (0,581 г; 4,76 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 22 ч при кт в атмосфере азота. Образец помещали в ВСМ и очищали на диоксиде кремния (330 г), используя смесь 0-75% этилацетат/циклогексан (12 СУ). Фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (596 мг; 27%). БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,15 мин; [МН]+ = 458; 460.
Промежуточное соединение 108. рац-Бензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-6- 58 028174 морфолино-1,2,3,4-тетрагидро-1,5-нафтиридин-4-ил)карбамат
Смесь рац-бензил-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,5-нафтиридин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 107; 596 мг; 1,300 ммоль), морфолина (0,136 мл; 1,560 ммоль), Ρά2άЬа3 (59,5 мг; 0,065 ммоль), трет-бутилата натрия (250 мг; 2,60 ммоль) и БауеРНоз (51,2 мг; 0,130 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь переносили в БСМ и очищали на картридже с диоксидом кремния (100 г), используя градиент 07,5% БСМ/МеОН (12 СУ). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желтое смолообразное вещество. Образец растворяли в смеси 1:1 ΜеΟН:^ΜδΟ (3x1 мл) и очищали МБАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт (98,4 мг). ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,08 мин; [МН]+ = 465.
Промежуточное соединение 109. рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-3-метил-6-морфолино3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-1 (2Н)-ил)этанон
рац-Бензил-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-6-морфолино-1,2,3,4-тетрагидро-1,5-нафтиридин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 108; 96,4 мг; 0,208 ммоль) в МеОН (4 мл) гидрировали, используя проточный реактор Н-сиЬе (настройки: кт, режим полной подачи Н2, скорость потока 1 мл/мин) и 10%-ный Ρά/С в качестве катализатора. Растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт (62,3 мг; 0,189 ммоль; 91%) в виде прозрачного смолообразного вещества. ^СΜδ (2 мин, высокое значение рН): Κΐ = 0,76 мин; [МН]+ = 331.
Промежуточное соединение 110. рац-(6δ,7Κ,8Κ)-5-Ацетил-6-циклопропил-7-метил-8-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-5,6,7,8-тетрагидро-1,5-нафтиридин-2-ил-трифторметансульфонат
Раствор рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-6-гидрокси-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. пример 112; 400 мг; 1,135 ммоль), НЕЦ (0,316 мл; 2,270 ммоль), ОМАР (13,87 мг; 0,113 ммоль) и 2-(Н,Н-бис(трифторметилсульфонил)амино)-5хлорпиридина (535 мг; 1,362 ммоль) в БСМ (10 мл) перемешивали при кт в закрытом сосуде в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли БСМ (10 мл), затем промывали 0,5 М раствором НС1 (20 мл) и водой (20 мл). Слой в БСМ сушили, пропуская через гидрофобную фритту, затем концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество растворяли в БСМ, вносили в картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали, используя градиент 0-20% БСМ/МеОН (10 СУ). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. Образец растворяли в смеси 1:1 ΜеΟН:^ΜδΟ (2x3 мл) и очищали МБАР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (440 мг; 0,908 ммоль; 80%).
^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,78 мин; [МН]+ = 485.
Промежуточное соединение 111. рац-Бензил-((2δ,3δ,4Κ)-2,3-диметил-8-оксо-1,2,3,4,7,8-гексагидро1,7-нафтиридин-4-ил)карбамат
В атмосфере азота к раствору ацетальдегида (0,134 мл; 2,38 ммоль) в хлороформе (10 мл) добавляли 3-аминопиридин-2(1Н)-он (262 мг; 2,380 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч и затем охлаждали до 0°С. Добавляли растворы дифенилгидрофосфата (59,5 мг; 0,238 ммоль) в хлороформе (7,5 мл) и (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамата (для получения см. промежуточное соединение 1; 501 мг; 2,62 ммоль) в хлороформе (7,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Затем добавляли ацетальдегид (0,134 мл; 2,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Затем добавляли ацетальдегид (0,134 мл; 2,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при
- 59 028174
60°С в течение ночи. Далее растворитель выпаривали в вакууме, остаток вносили в картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали колоночной хроматографией, используя градиент 0-20% 2 М аммиак/МеОН в ОСМ. Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая продукт в виде белого твердого вещества (224 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,86 мин; [МН]+ = 328.
Промежуточное соединение 112. рац-Бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-8-оксо-1,2,3,4,7,8гексагидро-1,7-нафтиридин-4-ил)карбамат о
рац-Бензил-((2З,3З,4Κ)-2,3-диметил-8-оксо-1,2,3,4,7,8-гексагидро-1,7-нафтиридин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 111; 196 мг; 0,599 ммоль) переносили в безводный 1)С\1 (7 мл) в атмосфере азота при кт. Добавляли пиридин (0,145 мл; 1,796 ммоль), затем ацетилхлорид (0,064 мл; 0,898 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при кт. Добавляли ацетилхлорид (0,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Проводили распределение реакционной смеси между этилацетатом (40 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органический слой экстрагировали, промывали водой (30 мл) и рассолом (30 мл) и затем сушили над гидрофобной фриттой, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая зеленый остаток. Остаток затем растворяли в воде с небольшим количеством МеОН для облегчения растворения. Затем добавляли карбонат калия (83 мг; 0,599 ммоль) и раствор перемешивали при кт в течение 1 ч. Водный слой затем экстрагировали два раза этилацетатом, объединенные органические слои сушили над гидрофобной фриттой и упаривали в вакууме, получая зеленый остаток. Неочищенный продукт переносили в минимальный объем ОСМ, вводили в картридж с диоксидом кремния (25 г) и элюировали градиентом 0-10% МеОН в ОСМ. Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая продукт в виде бесцветного твердого вещества (128,2 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,74 мин; [МН]+ = 370.
Промежуточное соединение 113. рац-(2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2,3диметил-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин-8-ил-трифторметансульфонат
К раствору рац-бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-8-оксо-1,2,3,4,7,8-гексагидро-1,7-нафтиридин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 112; 128,2 мг; 0,347 ммоль) в пиридине (4 мл) при 0°С быстро добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,076 мл; 0,451 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,030 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Раствор затем выливали в делительную воронку, содержащую воду (25 мл). Смесь экстрагировали 1)С\1 (3x20 мл), объединенные органические слои сушили над гидрофобной фриттой и концентрировали под вакуумом, получая оранжевое масло. Это масло вносили в картридж с диоксидом кремния (25 г) и очищали колоночной хроматографией, используя градиент 0-50% этилацетата в циклогексане. Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая продукт в виде оранжевого твердого вещества (154,3 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,16 мин; [МН]+ = 502.
Промежуточное соединение 114. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-Амино-2,3-диметил-3,4-дигидро-1,7-нафтиридин-1 (2Н)-ил)этанон
рац-(2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-1,7нафтиридин-8-ил-трифторметансульфонат (для получения см. промежуточное соединение 113; 154,3 мг; 0,308 ммоль) растворяли в МеОН (6 мл) и затем пропускали через 10% Рб/С-картридж на проточном реакторе Н-сиЬе (50°С, режим полной подачи Н2), получая бесцветный фильтрат. Этот фильтрат концентрировали в вакууме, получая продукт в виде бесцветного твердого вещества (108,5 мг). ЬСМЗ (2 мин, высокое значение рН): Κΐ = 0,49 мин; [МН]+ = 220.
Промежуточное соединение 115. рац-Бензил-((2З,3З,4Κ)-2-циклопропил-3-метил-8-оксо-1,2,3,4,7,8гексагидро-1,7-нафтиридин-4-ил)карбамат
- 60 028174 о
ΗΝΛ О ΖχΖί>·'
В атмосфере азота к раствору циклопропанкарбальдегида (0,221 мл; 2,48 ммоль) в безводном ЭСМ (12 мл) добавляли 3-аминопиридин-2(1Н)-он (282 мг; 2,480 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч и затем охлаждали до 0°С. Добавляли растворы дифенилгидрофосфата (62,0 мг; 0,248 ммоль) в безводном ЭСМ (6 мл) и (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамата (для получения см. промежуточное соединение 1; 520 мг; 2,72 ммоль) в безводном ЭСМ (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и перемешивали в течение ночи при кт. Добавляли циклопропанкарбальдегид (0,221 мл; 2,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревали при 40°С и перемешивали в течение ночи. Затем добавляли циклопропанкарбальдегид (0,221 мл; 2,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Далее добавляли циклопропанкарбальдегид (0,221 мл; 2,48 ммоль) и 3-аминопиридин-2(1Н)-он (282 мг; 2,480 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1,5 ч. Затем добавляли циклопропанкарбальдегид (0,221 мл; 2,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2,5 ч. Затем добавляли циклопропанкарбальдегид (0,221 мл; 2,48 ммоль) и реакционную смесь оставляли стоять при кт в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток вносили в картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали колоночной хроматографией, используя градиент 0-10% (2 М аммиака в МеОН) в ЭСМ. Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая продукт в виде белого/зеленого твердого вещества (238,4 мг).
ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,94 мин; [МН]+ = 354.
Промежуточное соединение 116. рац-Бензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-8-оксо1,2,3,4,7,8-гексагидро-1,7-нафтиридин-4-ил)карбамат о
рац-Бензил-((28,38,4К)-2-циклопропил-3-метил-8-оксо-1,2,3,4,7,8-гексагидро-1,7-нафтиридин-4-ил) карбамат (для получения см. промежуточное соединение 115; 238,4 мг; 0,675 ммоль) переносили в безводный ЭСМ (7 мл) в атмосфере азота при кт. Добавляли пиридин (0,177 мл; 2,188 ммоль), затем ацетилхлорид (0,058 мл; 0,809 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при кт. Добавляли ацетилхлорид (0,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч. Добавляли ацетилхлорид (0,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 40 мин. Добавляли ацетилхлорид (0,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Проводили распределение реакционной смеси между этилацетатом (40 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органический слой экстрагировали, промывали водой (30 мл) и рассолом (30 мл) и затем сушили над гидрофобной фриттой и концентрировали под вакуумом. Остаток затем растворяли в воде (20 мл) с небольшим количеством МеОН для облегчения растворения. Затем добавляли карбонат калия (93 мг; 0,675 ммоль) и раствор перемешивали при кт в течение 3 ч. Водный слой затем экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), объединенные органические слои сушили над гидрофобной фриттой и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт переносили в минимальное количество ЭСМ, вводили в картридж с диоксидом кремния (25 г) и элюировали градиентом 0-10% МеОН в ЭСМ. Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая продукт в виде бесцветного твердого вещества (140 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,80 мин; [МН]+ = 396.
Промежуточное соединение 117. рац-(23,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин-8-ил-трифторметансульфонат о
К раствору рац-бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-8-оксо-1,2,3,4,7,8-гексагидро1,7-нафтиридин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 116; 140 мг; 0,354 ммоль) в пиридине (4 мл) при 0°С быстро добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,078 мл; 0,460 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 75 мин. Добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,078 мл; 0,460 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Раствор затем выливали в делительную воронку, содержащую воду (25 мл). Смесь экстрагировали ЭСМ (3x20 мл), объединенные органические слои сушили над гидрофобной фриттой и концентрировали под вакуу- 61 028174 мом, получая оранжевое масло. Это масло вносили в картридж с диоксидом кремния (25 г) и очищали колоночной хроматографией, используя градиент 0-50% этилацетата в циклогексане. Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая продукт в виде бесцветного твердого вещества (185,7 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,22 мин; [МН]+ = 528.
Промежуточное соединение 118. рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидро1,7-нафтиридин-1 (2Н)-ил)этанон
рац-(2δ,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин-8-ил-трифторметан-сульфонат (для получения см. промежуточное соединение 117; 151,7 мг; 0,288 ммоль) растворяли в МеОН (6 мл) и затем пропускали через 10% Рй/С-картридж на проточном реакторе Н-сиЪе (50°С, режим полной подачи Н2), получая бесцветный фильтрат. Этот фильтрат концентрировали в вакууме, получая продукт в виде бесцветного твердого вещества (100,7 мг).
БСМ8 (2 мин, НрН): Κΐ = 0,59 мин; [МН]+ не наблюдали.
Промежуточное соединение 119. рац-Бензил-((2З,3З,4Κ)-3-метил-8-оксо-2-пропил-1,2,3,4,7,8гексагидро-1,7-нафтиридин-4-ил)карбамат о
о
В атмосфере азота масляный альдегид (0,39 мл; 4,33 ммоль) добавляли к суспензии 3аминопиридин-2(1Н)-она (400 мг; 3,63 ммоль) в безводном ЭСМ (10 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч, затем охлаждали до 0°С. К раствору добавляли дифенилгидрофосфат (90 мг; 0,360 ммоль) в безводном ЭСМ (5 мл), затем (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 770 мг; 4,03 ммоль) в безводном ЭСМ (5 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до кт с перемешиванием в течение 21 ч. Реакционную смесь промывали 2 М водн. ΝαΟΙ I (10 мл) и водный слой экстрагировали ЭСМ (10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (15 мл) и затем сушили, пропуская через гидрофобную фритту. Растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая беловатый остаток. Остаток переносили в СНС13 и очищали на картридже с диоксидом кремния (100 г), используя градиент 0-15% МеОН в ЭСМ (14 СУ). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде белого твердого вещества (691 мг; 1,944 ммоль; 53,5%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,00 мин; [МН]+ = 356.
Промежуточное соединение 120. рац-Бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-3-метил-8-оксо-2-пропил-1,2,3,4,
7,8-гексагидро-1,7-нафтиридин-4-ил)карбамат
Раствор рац-бензил-((2З,3З,4Κ)-3-метил-8-оксо-2-пропил-1,2,3,4,7,8-гексагидро-1,7-нафтиридин-4ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 119; 691 мг; 1,944 ммоль) и пиридина (0,47 мл; 5,81 ммоль) в безводном хлороформе (10 мл) обрабатывали ацетилхлоридом (0,16 мл; 2,250 ммоль). Смесь перемешивали при кт в атмосфере азота. Через 16 ч и через 18 ч в реакционную смесь добавляли ацетилхлорид (0,5 экв.; 80 мкл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение выходных. Через 3 суток в реакционную смесь добавляли ОМАР (0,1 экв.), затем ацетилхлорид (0,5 экв.; 80 мкл). Через 30 ч реакционную смесь нагревали до 60°С в течение ночи. Температуру повышали до 70°С. Через 16 ч добавляли ацетилхлорид (3 экв.; 0,48 мл). Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и добавляли дополнительное количество пиридина (3 экв.; 0,47 мл; 5,81 ммоль) и ацетилхлорида (2 экв.; 0,32 мл). Через 2 ч добавляли дополнительное количество ацетилхлорида (2 экв.; 0,32 мл). Через 5 ч к смеси добавляли дополнительное количество ОМАР (0,1 экв.; 25 мг). Через 6,5 ч реакционную смесь разбавляли ЭСМ (5 мл), затем промывали 2 М водн. раствором НС1 (10 мл), далее насыщ. водн. раствором ΝαΙ 1СО3 (10 мл), затем водой (10 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, остаток (672 мг) переносили в СНС13 и очищали на картридже с диоксидом кремния (100 г), используя градиент 0-15% МеОН в ЭСМ (12 СУ). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде бесцветного масла, которое отвердевало (142 мг; 0,357 ммоль; 18%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,84 мин; [МН]+ = 398.
Промежуточное соединение 121. рац-(2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-3- 62 028174 метил-2-пропил-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин- 8 -ил-трифторметансульфонат
К раствору рац-бензил-(^,3К,4К)-1-ацетил-3-метил-8-оксо-2-пропил-1,2,3,4,7,8-гексагидро-1,7-нафтиридин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 120; 140 мг; 0,352 ммоль) в пиридине (4 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (89 мкл; 0,527 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 5 ч в атмосфере азота. (Добавляли еще по 1 экв. трифторметансульфонового ангидрида (89 мкл; 0,527 ммоль) через 1 ч и 4 ч). Реакционную смесь гасили, добавляя воду (5 мл), и перемешивали в течение 15 мин при кт. Смесь экстрагировали ОСМ (3х 10 мл), и объединенные органические слои сушили, пропуская через гидрофобную фритту. Растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая светло-коричневый остаток, который переносили в ОСМ и очищали на картридже с диоксидом кремния (25 г), используя градиент 0-50% ЕЮАс в циклогексане (14 СУ). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде желтого масла (159 мг; 0,300 ммоль; выход 85%). ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К1 = 1,24 мин; [МН]+ = 530.
Промежуточное соединение 122. рац-1-((2δ,3К,4К)-4-Амино-3-метил-2-пропил-3,4-дигидро-1,7нафтиридин-1 (2Н)-ил)этанон
Раствор рац-(2δ,3К,4К)-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-метил-2-пропил-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин-8-ил-трифторметан-сульфоната (для получения см. промежуточное соединение 121; 156 мг; 0,295 ммоль) в МеОН (5 мл) гидрировали, используя проточный реактор Н-сиЬе (настройки: 50°С, режим полной подачи Н2, скорость потока 1 мл/мин) и 10% РД/С Са1СаП 30 в качестве катализатора (пропуская в общей сложности 4 раза через Н-сиЬе). Элюат затем упаривали в вакууме. Бесцветный остаток суспендировали в ОСМ и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде белого твердого вещества (54 мг; 0,218 ммоль; 74%). ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К = 0,40 мин; [МН]+ = 248.
Промежуточное соединение 123. рац-(2δ,3δ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4 -илацетат
В колбу, содержащую рац-1-((2δ,3К,4К)-4-амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 14; 894 мг; 3,66 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл; 175 ммоль), по каплям с охлаждением в холодной водяной бане добавляли раствор нитрита натрия (808 мг; 11,71 ммоль) в воде (3 мл). Происходило мгновенное изменение окраски с зеленой на желтую. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (20 мл) и водой (20 мл). Слои разделяли и водный слой далее экстрагировали ЕЮАс (2х20 мл). Объединенные органические экстракты сушили и концентрировали в вакууме, получая желтое масло (1,05 г; 3,65 ммоль; 100%), которое также содержало 25% свободных гидроксильных групп. Эту смесь продуктов не очищали и использовали в неочищенном виде в последующей реакции удаления защиты. Продукт представлял собой рацемическую смесь диастереоизомеров. ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К = 1,02 мин; [МН]+ = 288.
Промежуточные соединения 124а и 124Ь. рац-1-((2δ,3δ,4К)-2-Циклопропил-4-гидрокси-3-метил3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (120а) и рац-1-((2δ,3δ,4δ)-2-циклопропил-4-гидрокси-3-метил-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (120Ь)
В колбу, содержащую рац-(2δ,3δ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4илацетат (для получения см. промежуточное соединение 123; 1,05 г; 3,65 ммоль) в этаноле (14 мл), добавляли гидроксид калия (0,267 г; 4,75 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч.
- 63 028174
Проводили распределение реакционной смеси между водой (20 мл) и Г)СМ (20 мл). Слои разделяли и водную фазу промывали дополнительным количеством Г)СМ. Объединенную органическую суспензию сушили (М28О4) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде желтого масла. Его растворяли в Г)СМ и очищали флэш-хроматографией на картридже с диоксидом кремния (10 г). Его элюировали смесью 0-60% ЕЮАс/циклогексан. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме, получая рац-1 -((28,3 8,4Κ)-2 -циклопропил-4 -гидрокси-3 -метил-3,4 - дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (434 мг; 1,769 ммоль; 48%) в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии. БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,79 мин; [МН]+ = 246.
Второй набор элюированных фракций также собирали и концентрировали в вакууме, получая рац1-((28,38,48)-2-циклопропил-4-гидрокси-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н-ил)этанон в виде бледножелтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии (70 мг; 0,285 ммоль; 8%). БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,82 мин; [МН]+ = 246.
Промежуточное соединение 125. Гидробромид рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-цикпопропил-3-метил3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанона
Перемешиваемую смесь рац-бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 13; 3,996 г; 8,74 ммоль) и 10 мас.%-ного (на сухое вещество) палладия на активированном угле (влажный, ^едиδδа ίуре Е101 МЕЖ) (0,828 г; 7,78 ммоль) в этаноле (100 мл) и этилацетате (70 мл) гидрировали с энергичным перемешиванием под давлением водорода 1 атмосфера (98,066 кПа) при кт в течение 3 ч. Смесь фильтровали в атмосфере азота через фильтровальное устройство с набивкой целита и осадок на фильтре промывали этанолом (3x50 мл). Объединенный фильтрат упаривали в вакууме и сушили, получая желаемый продукт (2,488 г; 7,65 ммоль; 88%). БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,49 мин; [М]+ = 228 (потеря
Ν42 -).
Промежуточное соединение дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
126. рац-1 -((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-6-бром-2-циклопропил-3-метил-3,4-
трет-Бутил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) карбамат (для получения см. промежуточное соединение 76; 500 мг; 1,181 ммоль) переносили в дихлорметан (Г)СМ) (20 мл), обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,455 мл; 5,91 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством ТРА (0,182 мл; 2,362 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали и пропускали через МН2-картридж для 8ΡΕ (10 г) с элюированием МеОН; фракцию в МеОН концентрировали и сушили, получая продукт в виде белого твердого вещества (352 мг). БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,59 мин; [М]+ = 306; 308 (потеря ΝΉ+).
Промежуточное соединение 127. рац-трет-Бутил-3-(((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)-бензилкарбамат
В пробирке рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил) этанон (для получения см. промежуточное соединение 14; 141 мг; 0,491 ммоль), трет-бутилат натрия (79 мг; 0,819 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (18,74 мг; 0,020 ммоль) и ^аνеΡЬοδ (16,11 мг; 0,041 ммоль) растворяли в 1,4диоксане (4 мл). Пробирку помещали в реактор СгеепНоше и нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакция прошла не до конца, поэтому добавляли дополнительное количество трет-бутил-3-бромбензилкарбамата (141 мг; 0,491 ммоль), трет-бутилата натрия (79 мг; 0,819 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (18,74 мг; 0,020 ммоль) и ^аνеΡЬοδ (16,11 мг; 0,041 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение еще 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Очистку выполняли колоночной флэш-хроматографией. Неочищенное вещество наносили на колонку с диоксидом кремния (25 г) и элюировали, используя градиентную систему растворителей 0-30% этилацетата в циклогексане. После объединения и упаривания желаемых фракций получали продукт в виде желтого масла (165 мг). Чистота продукта составляла только приблизительно 75%, но его в таком виде использовали в последующей реакции. БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,21 мин; [МН]+ = 450.
- 64 028174
Промежуточное соединение 128. рац-Метил-4-(((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензоат
Рб2(бЪа)3 (107 мг; 0,117 ммоль), ЭауеРйоз (92 мг; 0,233 ммоль) и трет-бутилат натрия (168 мг; 1,750 ммоль) помещали во флакон емкостью 2-5 мл для микроволнового реактора. К смеси добавляли метил-4бромбензоат (251 мг; 1,166 ммоль), затем тонкодисперсную суспензию рац-Щ^ЗДЕДЮ^-амино-?циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 14; 142,5 мг; 0,583 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл). Смесь нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом нагревателе. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали в микроволновом нагревателе в течение еще 20 мин при 140°С. Смесь фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), промывая его этилацетатом, и концентрировали в вакууме, получая желтое кристаллическое вещество. Неочищенное вещество переносили в дихлорметан, наносили на колонку с диоксидом кремния (10 г) для флэш-хроматографии и элюировали смесью 0%-35% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции собирали и упаривали в вакууме, получая желтое кристаллическое вещество (51,2 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,12 мин; [М]' = 228 (потеря МНС6Н4СО2Ме-).
Промежуточное соединение 129. (Е)-трет-бутил-бут-2-ен-1-илкарбамат ^АА (Е)-бут-2-ен-1-Амин (300 мг; 4,22 ммоль) растворяли в дихлорметане (ЭСМ) (7 мл) и охлаждали до 0°С, добавляли триэтиламин (0,882 мл; 6,33 ммоль), затем Вос-ангидрид (1,077 мл; 4,64 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение ночи и оставляли медленно нагреваться до кт по мере плавления льда. Добавляли раствор N4^1 (20 мл) и проводили разделение слоев. Водную фазу далее экстрагировали ЭСМ (2x20 мл), объединенные органические экстракты сушили (№2ЗО4) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде бесцветного масла. Его переносили в ЭСМ и вводили в ЗNΑΡкартридж с диоксидом кремния (25 г). Продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 0-100% ЕЮАе/циклогексан. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде бесцветного масла (706 мг; 4,12 ммоль; 98%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,97 мин; [МН]' не наблюдали.
Промежуточное соединение 130. трет-Бутил-бут-1-ен-1-илкарбамат
(Е)-трет-Бутил-бут-2-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 129; 300 мг; 1,752 ммоль) помещали во флакон для микроволнового реактора вместе с карбонилгидридом трис(трифенилфосфин)-родия(Г) (40,2 мг; 0,044 ммоль) и тетрагидрофураном (ТНР) (15 мл); через смесь барботировали Ν2 и флакон герметично закрывали и облучали в микроволновом реакторе при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывали триэтиламином (0,012 мл; 0,088 ммоль) и охлаждали до 70°С; реакционную смесь фильтровали при этой температуре и затем концентрировали в вакууме, получая коричневое масло. Это масло очищали, используя колонку с диоксидом кремния (25 г) с элюированием смесью 0-20% ЕЮАе:циклогексан. Два элюирующихся в непосредственной близости пика (по данным тонкослойной хроматографии (ТЬС) с визуализацией нингидрином) объединяли вместе и концентрировали в вакууме, получая бесцветное масло (160 мг; 0,934 ммоль; 53,3%). ЬСМЗ: пика молекулярного иона не наблюдали.
Промежуточное соединение 131. рац-трет-бутил-((2З,3З,4Κ)-2,3-диэтил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил)карбамат οςο
К раствору анилина (0,085 мл; 0,934 ммоль) в безводном дихлорметане (ЭСМ) (3 мл) добавляли пропиональдегид (0,074 мл; 1,028 ммоль). Смесь перемешивали при кт в атмосфере азота в течение приблизительно 2 ч, затем охлаждали до 0°С (ледяная баня). К смеси добавляли сначала дифенилгидрофосфат (23,38 мг; 0,093 ммоль), затем трет-бутил-бут-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 130; 160 мг; 0,934 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (0,6 мл). Перемешивание продолжали при 0°С и смесь оставляли нагреваться до кт в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи и реакцию останавливали, добавляя водный раствор NаНСΟ3 (10 мл). Слои разделяли и водный слой далее экстрагировали ЭСМ (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили
- 65 028174 (№2ЗО4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт переносили в ЭСМ и вводили в картридж с диоксидом кремния (25 г). Продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 0-10% ЕЮАс/циклогексан. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде бесцветного масла (66,8 мг; 0,219 ммоль; 23,48%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,26 мин; [МН]+ = 305.
Промежуточное соединение 132. рац-трет-Бутил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диэтил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат о
рац-трет-Бутил-((28,3Κ,4Κ)-2,3-диэтил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 131; 67 мг; 0,220 ммоль) переносили в дихлорметан (ЭСМ) (2 мл), обрабатывали ЭФРЕА (0,081 мл; 0,462 ммоль) и ацетилхлоридом (0,031 мл; 0,440 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали до смолообразного вещества и очищали с использованием колонки с диоксидом кремния (10 г), элюируя смесью 0-35%
ЕЮАс:циклогексан (элюировали в виде одного основного пика); соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая продукт в виде бесцветного масла (76 мг; 0,219 ммоль; 100%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,11 мин; [МН]+ = 347.
Промежуточное соединение 133. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-Амино-2,3-диэтил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)ил)этанон
рац-трет-Бутил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диэтил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 132; 76 мг; 0,219 ммоль) переносили в дихлорметан (ЭСМ) (1 мл), обрабатывали ТРА (250 мкл; 3,24 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, переносили в МеОН и добавляли в ЗСХ-картридж (2,5 г). Промывали МеОН (3 СУ) и продукт затем элюировали 2 М раствором N13 в МеОН (3 СУ). Эти фракции концентрировали, получая желаемый продукт в виде бесцветного масла (44 мг; 0,179 ммоль; 81%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,51 мин; [МН]+ = 230 (потеря Ν^-).
Промежуточное соединение 134. трет-бутил-(2-гидроксиэтил)-(метил)карбамат
2-(Метиламино)этанол (5,32 мл; 66,6 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (ЭСМ) (30 мл). Порциями добавляли Вос2О (17,00 мл; 73,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 при кт. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение следующих 2 суток. Реакционную смесь разбавляли водой, органический слой отделяли и водн. слой далее экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические слои сушили (№2ЗО4) и концентрировали, получая продукт (13,29 г; 76 ммоль; 114%) в виде бесцветного масла. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,66 мин; [МН]+ = 176.
Промежуточное соединение 135. трет-Бутил-метил(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)этил)карбамат
4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (3,964 г; 20,43 ммоль), ШАО (4,42 мл; 22,47 ммоль), трифенилфосфин (5,89 г; 22,47 ммоль) и трет-бутил-(2-гидроксиэтил)(метил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 134; 3,58 г; 20,43 ммоль) растворяли в ТНР при 0°С в атмосфере азота в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали и оранжевое масло растирали с диэтиловым эфиром. Выпавшее в осадок твердое вещество удаляли фильтрованием и промывали дополнительным количеством диэтилового эфира. Фильтрат концентрировали, получая 12,45 г неочищенного густого оранжевого масла. Его очищали хроматографией на диоксиде кремния (картридж 220 г; элюирование смесью 0-100% этилацетат/циклогексан (13 СХ) со сбором всех фракций). Содержащие продукт фракции объединяли, получая продукт (4,29 г; 12,21 ммоль; 59,8%) в виде желтого масла. ЬСМЗ (2 мин,
- 66 028174 муравьиная кислота): К: = 1,07 мин; [МН]+ = 352.
Промежуточное соединение 136. рац-трет-Бутил-(2-(4-((2З,3К,4К)-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)(метил)карбамат
рац-Бензил-((2З,3К,4К)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 13; 542 мг; 1,185 ммоль), трет-бутилметил(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 135; 500 мг; 1,422 ммоль), РдС12(дрр1) (130 мг; 0,178 ммоль) и карбонат калия (491 мг; 3,56 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (1 мл) герметично закрывали во флаконе для микроволнового реактора и нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение еще 20 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между ОСМ и водой. Органический слой отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали БСМ. Объединенные органические слои сушили (Ыа2ЗО4) и концентрировали, получая 1,23 г неочищенного коричневого остатка. Его очищали хроматографией на диоксиде кремния (картридж 50 г; элюирование смесью 0-100% этилацетат/циклогексан (660 мл)), получая продукт (408 мг; 0,678 ммоль; 57,2%) в виде желтого масла. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К = 1,16 мин; [МН]+= 602.
Промежуточное соединение 137. рац-трет-бутил-(2-(4-((2З,3З,4К)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)(метил)карбамат
рац-трет-Бутил-(2-(4-((2К,3З,4З)-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)-амино)-2-циклопропил-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)(метил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 136; 364 мг; 0,605 ммоль) суспендировали в этаноле (4 мл). Добавляли этилацетат (15 мл) и несмотря на то, что реакционная смесь оставалась в основном в виде суспензии, добавляли формиат аммония (381 мг; 6,05 ммоль) и 10%-ный Рд/С (50 мг; 0,470 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч 40 мин. Реакционную смесь охлаждали до кт и фильтровали через картридж с целитом (2,5 г). Реакционную смесь концентрировали и вносили в ЗСХкартридж (5 г), уравновешенный МеОН. Его элюировали МеОН (50 мл), затем 2 М N113 в МеОН (50 мл). Фракции в аммиаке объединяли и концентрировали, получая продукт (209 мг; 0,447 ммоль; 73,9%) в виде коричневого масла. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К = 0,75 мин; [МН]+ = 568.
Промежуточное соединение 138. рац-трет-Бутил-(2-(4-((2З,3К,4К)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)этил)(метил)карбамат
4-Бромбензонитрил (37,7 мг; 0,207 ммоль), БауеРйоз (16,29 мг; 0,041 ммоль), Рд2(дЬа)3 (18,96 мг; 0,021 ммоль) и трет-бутилат натрия (29,8 мг; 0,311 ммоль) добавляли во флакон емкостью 0,5-2 мл для микроволнового реактора. Сюда же добавляли рац-трет-бутил-(2-(4-((2З,3К,4К)-1-ацетил-4-амино-2циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)- 1Н-пиразол-1 -ил)этил)(метил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 137; 48,4 мг; 0,104 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл). Сосуд герметично закрывали и нагревали в микроволновом нагревателе до 120°С в течение 40 мин. Сосуд герметично закрывали и нагревали до 120°С в течение еще 30 мин. Добавляли еще 0,2 экв. Рд2(дЬа)3 и 0,4 экв. БауеРйоз, сосуд герметично закрывали и смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), промывали его этилацетатом, и смесь концентрировали в вакууме, получая темно-оранжевое стеклообразное вещество. Неочищенное вещество переносили в дихлорметан, наносили на колонку с диоксидом кремния (25 г) для флэш-хроматографии и элюировали
- 67 028174 смесью 0%-30% этилацетата в циклогексане. Колонку повторно промывали 10% 2М N13 в дихлорметане (5 СУ). Элюат собирали и упаривали в вакууме. Образцы растворяли в 1 мл смеси 1:1 МеОНЮМЗО и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (11,6 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,12 мин; [МН]+ = 569.
Промежуточное соединение 139. рац-Бензил-((2З,3З,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-6-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
рац-Бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) карбамат (для получения см. промежуточное соединение 13; 500 мг; 1,093 ммоль) переносили в смесь
1,4-диоксана (30 мл) и воды (10 мл) и обрабатывали 1-(2-метоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом (0,367 мл; 2,186 ммоль), РбС12(брр1) (64,0 мг; 0,087 ммоль) и карбонатом калия (332 мг; 2,405 ммоль). Полученный оранжевый раствор оставляли перемешиваться при 85°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления диоксана и распределяли между водой и ОСМ, водный слой экстрагировали ЕЮАс, и объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до коричневого масла. Это масло очищали с использованием колонки с диоксидом кремния (25 г), элюируя смесью 0-50% ЕЮАс:циклогексан. Элюирования соединения не происходило, поэтому колонку элюировали еще раз смесью 50-100% ЕЮАс:циклогексан, при этом элюировался один основной пик. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая продукт (335 мг) в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,03 мин; [МН]+ = 503.
Промежуточное соединение 140. рац-1-((2З,3З,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-6-(1-(2-метоксиэтил)1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
рац-Бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-6-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 139; 335 мг; 0,667 ммоль) переносили в этанол (10 мл) и реакционную смесь гидрировали, используя проточный реактор Н-сиЬе (настройки: 25°С, 1 бар (100 кПа), скорость потока 1 мл/мин) и 10% Рб/С СаЮаЯ 30 в качестве катализатора, пропуская через Н-СиЬе три раза. Реакционную смесь концентрировали и сушили, получая продукт (207 мг) в виде бесцветного смолообразного вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,60 мин; [М]+ = 352 (потеря КН2 -).
Промежуточное соединение 141. рац-Бензил-((2З,3З,4Κ)-6-фтор-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
Раствор 4-фторанилина (1,004 мл; 10,46 ммоль) и ацетальдегида (0,588 мл; 10,46 ммоль) в Г)СМ (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при кт в течение 1 ч. Добавляли дифенилгидрофосфат (0,262 г; 1,046 ммоль) и (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 2 г; 10,46 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли Г)СМ (10 мл), промывали водой (2x20 мл) и сушили, пропуская через гидрофобную фритту. Неочищенное вещество в Г)СМ вносили в ЗКАР-картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали, используя градиент 0-40% циклогексан/этилацетат (12 СУ). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,4 г; 4,26 ммоль; 41%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,09 мин; [МН]+ = 329.
Промежуточное соединение 142. рац-Бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-фтор-2,3-диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
- 68 028174
К раствору рац-бензил-((2δ,3δ,4Κ)-6-фтор-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 141; 1,4 г; 4,26 ммоль) и пиридина (1,034 мл; 12,79 ммоль) в ОСМ (20 мл), перемешиваемому в атмосфере азота при 0°С, добавляли ацетилхлорид (0,455 мл; 6,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем оставляли нагреваться до кт и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали водой (2x20 мл) и органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту. Растворитель выпаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,5 г; 4,05 ммоль; 95%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,04 мин; [МН]+ = 371.
Промежуточное соединение 143. рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-4-Амино-6-фтор-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон ын^
рац-Бензил-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-фтор-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 142; 1,5 г; 4,05 ммоль) в этаноле (40 мл) гидрировали, используя проточный реактор Н-сиЬе (настройки: кт, режим полной подачи Н2, скорость потока 1 мл/мин) и 10%-ный Ρά/С в качестве катализатора. Растворитель выпаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (950 мг; 4,02 ммоль; 99%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,41 мин; [МН]+ = 237.
Промежуточное соединение 144. рац-Бензил-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-6-фтор-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
К раствору циклопропанкарбальдегида (0,222 мл; 2,97 ммоль) в дихлорметане (БСМ) (6 мл) добавляли 4-фторанилин (0,256 мл; 2,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в атмосфере азота в течение 30 мин, затем добавляли раствор дифенилгидрофосфата (67,5 мг; 0,270 ммоль) в дихлорметане (БСМ) (2 мл) и смесь охлаждали до 0°С (ледяная баня). К смеси добавляли раствор (Е)-бензил-проп-1ен-1-илкарбамата (для получения см. промежуточное соединение 1; 516 мг; 2,70 ммоль) в дихлорметане (БСМ) (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в атмосфере азота и оставляли нагреваться до кт в течение еще 17 ч. Смесь переносили непосредственно в картридж с силикагелем (50 г) и элюировали градиентом 0-30% этилацетата в циклогексане. Нужные фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме, получая желаемый продукт (610 мг; 1,721 ммоль; 63,7%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,20 мин; [МН]+ = 355.
Промежуточное соединение 145. рац-Бензил-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-6-фтор-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
Раствор рац-бензил-((2δ,3δ,4Κ)-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) карбамата (для получения см. промежуточное соединение 145; 1,173 г; 3,31 ммоль) и пиридина (0,803 мл; 9,93 ммоль) в безводном дихлорметане (ЮСМ) (20 мл) обрабатывали ацетилхлоридом (0,282 мл; 3,97 ммоль). Смесь перемешивали при кт в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли ОСМ (30 мл) и промывали 1 М водн. раствором НС1 (50 мл), затем насыщ. водн. раствором НаНСО3 (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде твердого вещества (1,29 г). Оно было достаточно чистым для использования на следующей стадии. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,11 мин; [МН]+ = 397.
Промежуточное соединение 146. рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Раствор рац-бензил-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 146; 1,29 г; 3,25 ммоль) в этаноле (30 мл) пропускали через проточный гидрогенизатор Н-сиЬе от ТНа1ез, оснащенный 10% Ρά/С СшСаЛ, со скоростью 1 мл/мин в режиме полной подачи Н2. После 1 пропускания реакция прошла не до конца, по- 69 028174 этому раствор пропускали через реактор второй раз. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (955 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,50 мин; [М]+ = 246 (потеря ΝΗ2 -).
Промежуточное соединение 147. рац-трет-бутил-((2З,3З,4Κ)-6-бром-2,3-диметил-1,2,3,4-теΊрагидрохинолин-4-ил)карбамат
В атмосфере азота 4-броманилин (2 г; 11,63 ммоль) и ацетальдегид (0,975 мл; 17,44 ммоль) растворяли в ЭСМ (40 мл) и перемешивали при кт в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и последовательно добавляли дифенилгидрофосфат (0,291 г; 1,163 ммоль) в ЭСМ (5 мл) и (Е)-трет-бутилпроп-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 74; 2,193 г; 13,95 ммоль) в ЭСМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали и оставляли нагреваться до кт в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. Это неочищенное вещество наносили на колонку с диоксидом кремния (100 г) и элюировали, используя градиентную систему растворителей 0-20% ЕЮАс/циклогексан. После объединения и упаривания желаемых фракций получали продукт в виде желтого твердого вещества (1,32 г). Слегка менее чистые фракции также объединяли и упаривали, получая вторую партию в виде желтого твердого вещества (322 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,23 мин; [МН]+= 355; 357.
Промежуточное соединение 148. рац-трет-Бутил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2,3-диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
рац-трет-Бутил-((2З,3З,4Κ)-6-бром-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 148; 1,642 г; 4,62 ммоль) переносили в дихлорметан (ЭСМ) (40 мл), обрабатывали Э1РЕА (1,695 мл; 9,71 ммоль) и ацетилхлоридом (0,657 мл; 9,24 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали до смолообразного вещества, переносили в ЭСМ, вводили в картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали с использованием флэш-хроматографии, элюируя смесью 0-40% ЕЮАс/циклогексан; элюировали один основной пик, соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (1,05 г; 2,64 ммоль; 57,2%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,13 мин; [МН]+ = 397.
Промежуточное соединение 149. рац-трет-Бутил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-(3,6-дигидро-2Η-пиран-4ил)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
2-(3,6-Дигидро-2Η-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (317 мг; 1,510 ммоль), рацтрет-бутил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 149; 400 мг; 1,01 ммоль) и карбонат цезия (984 мг; 3,02 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (2 мл). Реакционную смесь обрабатывали Рб(РРЬ3)4 (116 мг; 0,101 ммоль), затем перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Проводили распределение реакционной смеси между водой и ЕЮАс, водный слой дополнительно экстрагировали ЕЮАс и объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над №2ЗО4, затем концентрировали в вакууме до темного масла. Это темное масло очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом растворителей 0-80% ЕЮАс/циклогексан, получая желаемый продукт в виде желтой пены (416 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,02 мин; [МН]+ = 401.
Промежуточное соединение 150. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-Амино-6-(3,6-дигидро-2Η-пираи-4-ил)-2,3диметил-3 Д-дигидрохинолин-ЮЮ-илЦтанон
Раствор рац-трет-бутил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-(3,6-дигидро-2Η-пиран-4-ил)-2,3-диметил-1,2,3,4- 70 028174 тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 150; 416 мг; 1,039 ммоль) в ОСМ (10 мл) обрабатывали ТРА (5 мл; 64,9 ммоль) и смесь оставляли стоять в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный коричневый остаток растворяли в метаноле, затем пропускали через колонку для 8РЕ (амино-пропил; 10 г), которую промывали дополнительным количеством метанола. Объединенные метанольные промывки концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый продукт в виде бледно-желтого смолообразного вещества (303 мг; 97%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,55 мин; [М]+ = 284 (потеря Ν^-).
Промежуточное соединение 151. рац-Бензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
рац-Бензил-((28,3К,4К)- 1 -ацетил-6-бром-2,3-диметил- 1 ,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 3; 0,55 г; 1,275 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,402 г; 1,913 ммоль) и карбонат цезия (1,246 г; 3,83 ммоль) перемешивали в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (1,5 мл) и обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (0,147 г; 0,128 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и распределяли между Е!ОАс (50 мл) и водой (50 мл), органический слой промывали рассолом (50 мл), сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали, получая неочищенный продукт. Очистку выполняли колоночной флэш-хроматографией. Неочищенное вещество наносили на колонку с диоксидом кремния (50 г) и элюировали, используя градиентную систему растворителей 0-50% этилацетата в циклогексане. Желаемые фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (450 мг). ЬСМ8 (2 мин, НрН): К! = 1,04 мин; [МН]+ = 435.
Промежуточное соединение 152. рац-1-((28,3К,4К)-4-Амино-2,3-диметил-6-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
Раствор рац-бензил ((28,3К,4К)-1-ацетил-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 152; 450 мг; 1,036 ммоль) в этаноле (10 мл) пропускали через проточный гидрогенизатор Н-сиЪе от Тйа1е8, оснащенный 10% Рй/С Са!Саг!, со скоростью 1 мл/мин в режиме полной подачи Н2. Реакционную смесь дважды пропускали через реактор. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, получая продукт в виде белого твердого вещества (225 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,52 мин; [М]+ = 286 (потеря Ν^-).
Промежуточное соединение 153. рац-Бензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
2-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (163 мг; 0,778 ммоль), рацбензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-6-бром-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 9; 231 мг; 0,519 ммоль), карбонат цезия (507 мг; 1,556 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (1 мл) и обрабатывали Рй(РРй3)4 (30,0 мг; 0,026 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 80°С в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом (35 мл) и водой (35 мл) и проводили разделение слоев, водный слой промывали этилацетатом (35 мл) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл) и пропускали через гидрофобную фритту, затем концентрировали в вакууме, получая 388 мг неочищенного желтого масла. Его очищали хроматографией на диоксиде кремния (25 г; элюирование смесью 0-55% этилацетат/циклогексан). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (172 мг; 0,383 ммоль; 73,9%) в виде белого твердого вещества. БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,08 мин; [МН]+ = 449.
Промежуточное соединение 154. рац-1-((28,3К,4К)-4-Амино-2-этил-3-метил-6-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
- 71 028174 рац-Бензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 154; 170 мг; 0,379 ммоль) переносили в этанол (10 мл). Раствор гидрировали, используя проточный реактор Н-сиЬе (настройки: кт, 1 бар (100 кПа), скорость потока 1 мл/мин) и 10% Рб/С СаЮаг! в качестве катализатора. Раствор оставляли циркулировать через Н-сиЬе с теми же настройками в течение 40 мин. Еще через 1,5 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая 143 мг неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества. Образец помещали в метанол и очищали, используя картридж для 8РЕ на основе сульфокислоты (8СХ) (2 г) и последовательно растворители - метанол, 2 М аммиак/метанол. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая 113 мг беловатого твердого вещества. Его очищали хроматографией на диоксиде кремния (10 г; элюирование смесью 0-5% метанольного аммиака/ОСМ). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (114 мг; 0,360 ммоль; 95%) в виде белого твердого вещества. БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,58 мин; [МН]+ = 300 (потеря N112 -).
Промежуточное соединение 155. рац-трет-Бутил-4-((28,3К,4К)-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил) амино)-2,3 -диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат
Раствор рац-бензил-((28,3К4К)-1-ацетил-6-бром-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 3; 1 г; 2,318 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (1,075 г; 3,48 ммоль), карбоната цезия (2,266 г; 6,96 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (0,268 г; 0,232 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (3 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, перерастворяли в ВСМ (20 мл) и промывали водой (2x20 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, наносили на колонку с диоксидом кремния (100 г) и очищали, используя градиент 0-40% этилацетат/циклогексан (12 СУ). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,12 г; 2,10 ммоль; 91%). БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,24 мин; [МН]+ = 534.
Промежуточное соединение 156. рац-трет-Бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат
рац-трет-Бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)-амино)-2,3-диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 156; 1,1245 г; 2,107 ммоль) в этаноле (40 мл) гидрировали, используя проточный реактор НсиЬе (настройки: кт, режим полной подачи Н2, скорость потока 1 мл/мин) и 10%-ный Рб/С в качестве катализатора. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли 10%-ный Рб/С (1,1245 г; 10,57 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере Н2 в течение 16 ч, затем фильтровали через целит, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (700 мг; 1,743 ммоль; 83%). БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,79 мин; [МН]+ = 402.
Промежуточное соединение 157. рац-трет-Бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-4-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Раствор рац-трет-бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6ил)пиперидин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 157; 60 мг; 0,149 ммоль), ВауеРЬоз (5,88 мг; 0,015 ммоль), 2-бром-5-метилпиразина (25,9 мг; 0,149 ммоль), Рб2(бЬа)3 (6,84 мг; 7,47 мкмоль) и трет-бутилата натрия (28,7 мг; 0,299 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток растворяли в смеси 1:1 МеОН:ВМ8О (2x1 мл) и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (23 мг; 0,047 ммоль; 31%). ЕСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,10 мин; [МН]+ = 494.
- 72 028174
Промежуточное соединение 158. рац-трет-Бутил-4-((23,3Κ,4Κ)-1И-ацетил-4-((5-фторпиридин-2ил)амино)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Раствор рац-трет-бутил-4-((23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6ил)пиперидин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 157; 100 мг; 0,249 ммоль), БауеРйоз (9,80 мг; 0,025 ммоль), 2-бром-5-фторпиридина (43,8 мг; 0,249 ммоль), Рб2(бЬа)3 (11,40 мг; 0,012 ммоль) и трет-бутилата натрия (47,9 мг; 0,498 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме, образцы растворяли в смеси 1:1 МеОНЮМЗО (1 мл) и очищали МГ)АР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (67 мг; 0,135 ммоль; 54,2%). ЕСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,16 мин; [МН]+ = 497.
Промежуточное соединение 159. рац-трет-Бутил-4-((23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1 -карбоксилат
Раствор рац-трет-бутил-4-((23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6ил)пиперидин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 157; 100 мг; 0,249 ммоль), БауеРйоз (9,80 мг; 0,025 ммоль), 2-бром-6-метилпиридина (42,8 мг; 0,249 ммоль), Рб2(бЬа)3 (11,40 мг; 0,012 ммоль) и трет-бутилата натрия (47,9 мг; 0,498 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток растворяли в смеси 1:1 МеОНЮМЗО (2x1 мл) и очищали МБАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (55 мг; 0,112 ммоль; 45%). ЕСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,95 мин; [МН]+ = 493.
Промежуточное соединение 160. рац-трет-Бутил-4-((23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1 -карбоксилат
Раствор рац-трет-бутил-4-((23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6ил)пиперидин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 157; 50 мг; 0,125 ммоль), БауеРйоз (4,90 мг; 0,012 ммоль), 4-бромбензонитрила (27,2 мг; 0,149 ммоль), Рб2(бЬа)3 (5,70 мг; 6,23 мкмоль) и трет-бутилата натрия (23,93 мг; 0,249 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме, после этого остаток растворяли в смеси 1:1 МеОНЮМЗО (2x1 мл) и очищали МГ)АР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (20 мг; 0,040 ммоль; 32,0%). ЕСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,21 мин; [МН]+ = 503.
Промежуточное соединение 161. рац-трет-Бутил-4-((23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((5-цианопиридин-2ил)амино)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Раствор рац-трет-бутил-4-((23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6ил)пиперидин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 157; 65 мг; 0,162 ммоль), 6-фторникотинонитрила (39,5 мг; 0,324 ммоль) и Б1РЕА (0,057 мл; 0,324 ммоль) в Ы-метил-2пирролидоне (ЯМР) (1,5 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 200°С в течение 30 мин. Реакционную смесь очищали непосредственно МГ)АР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие
- 73 028174 фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (21 мг; 0,042 ммоль; выход 25,8%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,15 мин; [МН]+ = 504.
Промежуточное соединение 162. рац-трет-Бутил-4-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-4-((4-(метилкарбамоил)фенил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1 -карбоксилат
Раствор рац-трет-бутил-4-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6ил)пиперидин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 157; 55 мг; 0,137 ммоль), ЭауеРЬоз (5,39 мг; 0,014 ммоль), 4-бром-^метилбензамида (35,2 мг; 0,164 ммоль), Рд2(дЪа)3 (6,27 мг; 6,85 мкмоль) и трет-бутилата натрия (26,3 мг; 0,274 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме, образец растворяли в смеси 1: 1 МеОН:ЭМ8О (2x1 мл) и очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (15 мг; 0,028 ммоль; 20,48%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,06 мин; [МН]+ = 535.
Промежуточное соединение 163. рац-трет-Бутил-4-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-4-((6-метоксипиридин-2-ил)амино)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
В высушенную колбу в атмосфере азота добавляли трет-бутил-4-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 81; 250 мг; 0,587 ммоль), 2-бром-6-метоксипиридин (0,087 мл; 0,705 ммоль), ЭауеРЬоз (88 мг; 0,223 ммоль), Рд2(дЪа)3 (102 мг; 0,112 ммоль) и трет-бутилат натрия (169 мг; 1,762 ммоль). К этой смеси добавляли 1,4-диоксан (5 мл) и раствор продували азотом в течение приблизительно 5 мин. Затем смесь нагревали в течение 2 ч при 90°С в атмосфере азота. Смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), промывая его этилацетатом, и концентрировали в вакууме, получая темно-оранжевое масло. Этот неочищенный продукт переносили в ЭСМ и очищали флэш-хроматографией на картридже с диоксидом кремния (25 г), элюируя смесью 0-50% ЕЮАс/циклогексан. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде беловатой пены (202 мг; 0,379 ммоль; 64,6%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,33 мин; [МН]+ = 533.
Промежуточное соединение 164. рац-трет-Бутил-4-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
В высушенную колбу в атмосфере азота добавляли рац-трет-бутил-4-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 81; 200 мг; 0,470 ммоль), 4-бромбензонитрил (103 мг; 0,564 ммоль), ЭауеРЬоз (74,0 мг; 0,188 ммоль), Рд2(дЪа)3 (86 мг; 0,094 ммоль) и трет-бутилат натрия (135 мг; 1,410 ммоль). К этой смеси добавляли 1,4-диоксан (4 мл) и раствор продували азотом в течение приблизительно 5 мин. Затем смесь нагревали в течение 2 ч при 90°С в атмосфере азота. Нагревание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), промывая его этилацетатом, и концентрировали в вакууме, получая темно-коричневое масло. Неочищенный продукт переносили в ЭСМ и очищали флэш-хроматографией на картридже с диоксидом кремния (25 г), элюируя смесью 0-50% ЕЮАс/циклогексан. Соответствующие фракции (которые содержали некоторое небольшое количество примесей) собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде беловатой пены (93,2 мг; 0,177 ммоль; 37,7%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,27 мин; [МН]+ = 527.
Промежуточное соединение 165. рац-трет-Бутил-4-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4((4-(метилкарбамоил)фенил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидро-1(2Н)-карбоксилат
- 74 028174
В пробирке растворяли рац-трет-бутил-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 81; 200 мг; 0,470 ммоль), 4-бром-Юметилбензамид (121 мг; 0,564 ммоль), третбутилат натрия (90 мг; 0,940 ммоль), Рй2(йЪа)3 (21,52 мг; 0,023 ммоль) и СауеРНоз (18,50 мг; 0,047 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл). Раствор перемешивали и нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и затем фильтровали через целит, промывая дополнительным количеством диоксана. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Очистку выполняли колоночной флэш-хроматографией. Неочищенное вещество наносили на колонку с диоксидом кремния (25 г) и элюировали, используя градиентную систему растворителей 0-5% (2 М метанольного аммиака) в дихлорметане. После объединения и упаривания желаемых фракций получали продукт в виде желтой пены (110 мг). Менее чистые фракции также объединяли и концентрировали, получая продукт. Его очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). После упаривания желаемых фракций получали продукт в виде белого твердого вещества (10 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,13 мин; [МН]+ = 559.
Промежуточное соединение 166. рац-трет-Бутил-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
В пробирке растворяли рац-трет-бутил-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 81; 200 мг; 0,470 ммоль), 2-бром-4-метилпиримидин (98 мг; 0,564 ммоль), третбутилат натрия (90 мг; 0,940 ммоль), Рй2(йЪа)3 (21,52 мг; 0,023 ммоль) и ОауеРНоз (18,50 мг; 0,047 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл). Раствор перемешивали и нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и затем фильтровали через целит, промывая дополнительным количеством диоксана. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Очистку выполняли колоночной флэш-хроматографией. Неочищенное вещество наносили на колонку с диоксидом кремния (25 г) и элюировали, используя градиентную систему растворителей 0-5% (2 М метанольного аммиака) в дихлорметане. После объединения и упаривания желаемых фракций получали продукт в виде желтого масла (10 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,18 мин; [МН]+ = 518.
Промежуточное соединение 167. рац-трет-Бутил-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
рац-трет-Бутил-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 164; 78 мг; 0,15 ммоль) переносили в этанол (10 мл) и реакционную смесь гидрировали, используя проточный реактор Н-сиЪе (настройки: 25°С, 1 бар (100 кПа), скорость потока 1 мл/мин) и 10% Рй/С СакСаП 30 в качестве катализатора. Образец оставляли циркулировать через Н-сиЪе в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,26 мин; [МН]+ = 529.
Промежуточное соединение 168. рац-трет-Бутил-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4((4-(метилкарбамоил)фенил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат
- 75 028174 трет-Бутил-4-(^,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((4-(метилкарбамоил)фенил)амино)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 165; 78 мг; 0,140 ммоль) переносили в этанол (10 мл) и реакционную смесь гидрировали, используя проточный реактор Н-сиЬе (настройки: 25°С, 1 бар (100 кПа), скорость потока 1 мл/мин) и 10% РД/С СаЮаг! 30 в качестве катализатора. Образец оставляли циркулировать через Н-сиЬе в течение 30 мин и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в смеси 1:1 ^ΜδО/ΜеОН и очищали посредством МОАР хроматографии (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт в виде вязкого бесцветного масла (35 мг). ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К1 = 1,12 мин; [МН]+ = 561.
Промежуточное соединение 169. рац-Бензил-(^,3К,4К)-2,3-диметил-6-морфолино-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат о
Перемешиваемый в атмосфере азота раствор (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамата (для получения см. промежуточное соединение 1; 1,18 г; 6,17 ммоль), 4-морфолиноанилина (1,00 г; 5,61 ммоль) и ацетальдегида (0,472 мл; 8,42 ммоль) в ОСМ (45 мл) охлаждали, используя баню с ледяной водой, в течение 15 мин, затем по каплям к реакционной смеси добавляли раствор дифенилгидрофосфата (0,140 г; 0,561 ммоль) в ОСМ (5 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до кт в течение ночи, затем промывали насыщ. №НСО3 (водн., 100 мл) и водный слой экстрагировали ОСМ (100 мл). Объединенный органический слой концентрировали при пониженном давлении, затем очищали на колонке с диоксидом кремния с элюированием градиентом 0-50% ЕЮАс в циклогексане, затем 50%-ным ЕЮАс в циклогексане, получая желаемый продукт в виде белого твердого вещества (1,14 г). ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К = 0,81 мин; [МН]+ = 396.
Промежуточное соединение 170. рац-Бензил-(^,3К,4К)-1-ацетил-2,3-диметил-6-морфолино1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
Раствор рац-бензил-((2δ,3К,4К)-2,3-диметил-6-морфолино-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 169; 1,1 г; 2,78 ммоль) и пиридина (0,675 мл; 8,34 ммоль) в безводном 1)СМ (15 мл) обрабатывали ацетилхлоридом (0,475 мл; 6,68 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 16 ч, затем промывали 1 М НС1 (водн., 20 мл), затем насыщенным раствором №НСО3 (водн., 20 мл) и рассолом (20 мл). Органические слои концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (1,1 г; 90%). ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К = 0,95 мин; [МН]+ = 438.
Промежуточное соединение 171. рац-1-((2δ,3К,4К)-2-Циклопропил-4-((6-метоксипиридин-2-ил) амино)-3 -метил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Раствор рац-1-(^,3К,4К)-4-амино-2-циклопропил-3-метил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 83; 70 мг; 0,212 ммоль), ^аνеРЬοδ (8,36 мг; 0,021 ммоль), РД2(ДЬа)3 (9,73 мг; 10,62 мкмоль), трет-бутилата натрия (0,027 мл; 0,425 ммоль) и 2бром-6-метокси-пиридина (47,9 мг; 0,255 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 8 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (120 мг; 0,275 ммоль; чистота 92%) в виде коричневого смолообразного вещества. ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К = 1,03 мин; [МН]+ = 437.
Промежуточное соединение 172. рац-трет-Бутил-4-(^,3К,4К)-1-ацетил-4-амино-2-этил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1 -карбоксилат
В колбу, содержащую рац-бензил-(^,3К,4К)-1-ацетил-6-бром-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро- 76 028174 хинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 9; 850 мг; 1,909 ммоль), добавляли толуол (25 мл), колбу вакуумировали и заполняли Ν2 (х2). В колбу добавляли трет-бутил-пиперазин1-карбоксилат (0,711 мл; 3,82 ммоль) и трет-бутилат натрия (367 мг; 3,82 ммоль) и затем через полученную суспензию барботировали Ν2 в течение приблизительно 5 мин. Далее добавляли ОауеРНоз (75 мг; 0,191 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (175 мг; 0,191 ммоль) и через реакционную смесь барботировали Ν2 в течение еще приблизительно 5 мин. Затем реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 1,5 ч. После этого реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (40 мл) и фильтровали через целит (10 г). Целит промывали дополнительным количеством ЕЮАс (2x40 мл) и объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт переносили в 1)С\1 и вводили в картридж с диоксидом кремния (100 г). Продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 0-50% (20% (2М ΝΙΙ3 в МеОН)/ОСМ)/ ОСМ. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде коричневой пены (371 мг; 0,891 ммоль; 46,7%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,78 мин; [М]+ = 400 (потеря Ν^-).
Промежуточное соединение 173. рац-трет-Бутил-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-этил-3-метил-4-((5метилпиразин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1 -карбоксилат
Флакон емкостью 0,5-2 мл для микроволнового реактора вакуумировали и заполняли Ν2. Затем добавляли рац-трет-бутил-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил) пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 172; 46 мг; 0,110 ммоль) в 1,4диоксане (1,5 мл). К нему добавляли 2-хлор-5-метилпиразин (28,4 мг; 0,221 ммоль), трет-бутилат натрия (21,23 мг; 0,221 ммоль) и ОауеРНоз (8,69 мг; 0,022 ммоль) и затем через полученную суспензию барботировали Ν2 в течение приблизительно 5 мин. Добавляли Рб2(бЬа)3 (20,22 мг; 0,022 ммоль) и через реакционную смесь барботировали Ν2 в течение еще приблизительно 5 мин. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. После этого реакционную смесь повторно нагревали до 100°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали через целит (2,5 г). Целит промывали дополнительным количеством ЕЮАс (2x10 мл) и полученный раствор концентрировали в вакууме. Его переносили в смесь МеОН/ОМЗО (1:1; 0,9 мл) и очищали \-П)АР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующую фракцию собирали и концентрировали в вакууме, получая оранжевое стеклообразное вещество (21,6 мг; 0,042 ммоль; 38,5%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,07 мин; [МН]+ = 509.
Промежуточное соединение 174. рац-трет-Бутил-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-ил)пиперазин-1 -карбоксилат
Флакон емкостью 0,5-2 мл для микроволнового реактора вакуумировали и заполняли Ν2. Затем добавляли рац-трет-бутил-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил) пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 172; 46 мг; 0,110 ммоль) в 1,4диоксане (1,5 мл). К нему добавляли 4-бромбензонитрил (40,2 мг; 0,221 ммоль), трет-бутилат натрия (21,23 мг; 0,221 ммоль) и ОауеРНоз (8,69 мг; 0,022 ммоль) и затем через полученную суспензию барботировали Ν2 в течение приблизительно 5 мин. Добавляли Рб2(бЬа)3 (20,22 мг; 0,022 ммоль) и через реакционную смесь барботировали Ν2 в течение еще приблизительно 5 мин. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали через целит (2,5 г). Целит промывали дополнительным количеством ЕЮАс (2x10 мл) и полученный раствор концентрировали в вакууме. Его переносили в смесь МеОН/ОМЗО (1:1; 0,9 мл) и очищали МЮАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующую фракцию собирали и концентрировали в вакууме, получая оранжевое стеклообразное вещество (24 мг; 0,046 ммоль; 42,0%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,19 мин; [МН]+ = 518.
Промежуточное соединение 175. рац-трет-Бутил-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-этил-3-метил-4-((4(метилкарбамоил)фенил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат
- 77 028174
Флакон емкостью 0,5-2 мл для микроволнового реактора вакуумировали и заполняли Ν2. Затем добавляли рац-трет-бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил) пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 172; 46 мг; 0,110 ммоль) в 1,4диоксане (1,5 мл). К нему добавляли 4-бром-N-метилбензамид (0,047 мл; 0,221 ммоль), трет-бутилат натрия (21,23 мг; 0,221 ммоль) и ^аνеΡйοδ (8,69 мг; 0,022 ммоль) и затем через полученную суспензию барботировали Ν2 в течение приблизительно 5 мин. Добавляли Ρб2(бЬа)3 (20,22 мг; 0,022 ммоль) и через реакционную смесь барботировали Ν2 в течение еще приблизительно 5 мин. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. После этого реакционную смесь повторно нагревали до 100°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали через целит (2,5 г). Целит промывали дополнительным количеством ЕЮАс (2x10 мл) и полученный раствор концентрировали в вакууме. Его переносили в смесь МеОН/Г)М8О (1:1; 0,9 мл) и очищали Μ^ΑΡ хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующую фракцию собирали и концентрировали в вакууме, получая оранжевое стеклообразное вещество (13 мг; 0,024 ммоль; 21,42%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,04 мин; [МН]+ = 550.
Промежуточное соединение 176. рац-трет-Бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((5-цианопиразин-2-ил) амино)-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Флакон емкостью 0,5-2 мл для микроволнового реактора вакуумировали и заполняли Ν2. Затем добавляли рац-трет-бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил) пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 172; 37 мг; 0,089 ммоль) в Νметил-2-пирролидоне (NΜΡ) (1 мл). К нему добавляли 5-хлорпиразин-2-карбонитрил (24,79 мг; 0,178 ммоль) и О№ЕА (0,047 мл; 0,266 ммоль) и затем полученный раствор нагревали до 150°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь фильтровали через набивку из хлопковой ваты прямо в два флакона для ЬСМ8 и затем очищали, дважды проводя Μ^ΑΡ хроматографию (муравьиная кислота). Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде коричневого смолообразного вещества (26,6 мг; 0,051 ммоль; 57,6%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,11 мин; [МН]+ = 520.
Промежуточное соединение 177. рац-трет-Бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((5-цианопиридин-2-ил) амино)-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат .хг
ТХХ
Флакон емкостью 0,5-2 мл для микроволнового реактора вакуумировали и заполняли Ν2. Затем добавляли рац-трет-бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил) пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 172; 37 мг; 0,089 ммоль) в Νметил-2-пирролидоне (NΜΡ) (1 мл). К нему добавляли 6-фторникотинонитрил (21,69 мг; 0,178 ммоль) и □ПАА (0,047 мл; 0,266 ммоль) и затем полученный раствор нагревали до 150°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. После этого реакционную смесь повторно нагревали до 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через набивку из хлопковой ваты прямо в два флакона для ЬСМ8 и затем очищали, дважды проводя Μ^ΑΡ хроматографию (муравьиная кислота). Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде коричневого смолообразного вещества (16,6 мг; 0,032 ммоль; 36,0%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,12 мин; [МН]+ = 519.
Промежуточное соединение 178. (8)-трет-бутил-4-((рац-28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
- 78 028174
В высушенную колбу в атмосфере азота добавляли (З)-трет-бутил-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (52,3 мг; 0,261 ммоль), рац-бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 13; 99,5 мг; 0,218 ммоль), трет-бутилат натрия (41,8 мг; 0,435 ммоль), Рб2(бЪа)3 (9,96 мг; 10,88 мкмоль) и БауеРйоз (8,56 мг; 0,022 ммоль). К смеси добавляли 1,4-диоксан (2 мл), раствор перемешивали и продували азотом в течение приблизительно 15 мин. Смесь нагревали до 90°С в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), промывая его этилацетатом, и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в дихлорметан, наносили на колонку с диоксидом кремния (25 г) для флэшхроматографии и элюировали смесью 10%-50% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желтое масло (48,4 мг; 0,084 ммоль; 38,6%). Продукт представлял собой смесь диастереоизомеров. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,29 мин; [МН]+ = 577.
Промежуточное соединение 179. (З)-трет-Бутил-4-((рац-2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксилат
В вакуумированную и заполненную азотом колбу для карусельной установки (сагоизе1 йазк) добавляли 10%-ный Рб/С (35,7 мг; 0,034 ммоль). К нему добавляли раствор (З)-трет-бутил-4-((рац-2З,3Κ,4Κ)-1ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 178; 48,4 мг; 0,084 ммоль) в этаноле (3 мл). Содержимое колбы оставляли перемешиваться в атмосфере водорода в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), картридж промывали этанолом и собирали элюат. Элюат упаривали в вакууме, получая светло-серое прозрачное масло (37,7 мг; 0,085 ммоль). Оно представляло собой смесь диастереоизомеров. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,87 мин; [МН]+ = 443.
Промежуточное соединение 180. (З)-трет-Бутил-4-((рац-2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((4-цианофенил) амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
ΛΑВ колбу, содержащую (З)-трет-бутил-4-((рац-2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 179; 37,7 мг; 0,085 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), в атмосфере азота добавляли трет-бутилат натрия (24,56 мг; 0,256 ммоль), 4-бромбензонитрил (18,60 мг; 0,102 ммоль), Рб2(бЪа)3 (15,60 мг; 0,017 ммоль) и БауеРйоз (13,41 мг; 0,034 ммоль). Смесь продували азотом в течение приблизительно 15 мин и затем нагревали до 90°С с перемешиванием в атмосфере азота в течение приблизительно 2 ч, затем нагревали при 45°С в течение приблизительно 64 ч. Смесь фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), промывая его этилацетатом, и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в дихлорметан, наносили на колонку с диоксидом кремния (10 г) для флэш-хроматографии и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0%-25% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая вязкое желтое масло (25,4 мг; 0,021 ммоль; 24,68%). Оно представляло собой смесь диастереоизомеров. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,26 мин; [МН]+ = 544.
Промежуточное соединение 181. (Κ)-трет-Бутил-4-((рац-2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-(((бензилокси) карбонил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксилат
А/Му-чгу/’у* сА
В высушенную колбу в атмосфере азота добавляли (Κ)-трет-бутил-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (51,6 мг; 0,258 ммоль), рац-бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 13; 98,2 мг; 0,215 ммоль), трет-бутилат натрия (41,3 мг; 0,429 ммоль), Рб2(бЪа)3 (9,83 мг; 10,74 мкмоль) и БауеРйоз (8,45 мг; 0,021 ммоль). К смеси добавляли 1,4-диоксан (2 мл), раствор перемешивали и продували азотом в течение приблизительной мин. Смесь нагревали до 90°С в течение 2 ч. Смесь фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), промывая его этилацетатом, и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в дихлорметан, наносили на колонку с диоксидом кремния (25 г) для флэш-хроматографии и очищали хромато- 79 028174 графией на силикагеле, элюируя смесью 5%-40% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желтое масло (22,9 мг; 0,040 ммоль; 18,49%). Оно представляло собой смесь диастереоизомеров. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 1,29 мин; [МН]+ = 577.
Промежуточное соединение 182. (К)-трет-Бутил-4-((рац-2З,3К,4К)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
В вакуумированную и заполненную азотом колбу для карусельной установки добавляли 10%-ный Рд/С (16,90 мг; 0,016 ммоль). К нему добавляли раствор (К)-трет-бутил-4-((рац-2З,3К,4К)-1-ацетил-4(((бензилокси)карбонил)-амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 181; 22,9 мг; 0,040 ммоль) в этаноле (1,2 мл). Содержимое колбы оставляли перемешиваться в атмосфере водорода в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), картридж промывали этанолом и собирали элюат. Элюат упаривали в вакууме, получая светло-серое прозрачное масло (17,9 мг; 0,040 ммоль). Оно представляло собой смесь диастереоизомеров. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 0,84 мин; [М]+ = 426 (потеря ХН2 -).
Промежуточное соединение 183. (К)-трет-Бутил-4-((рац-2З,3К,4К)-1-ацетил-4-((4-цианофенил) амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
В колбу, содержащую (К)-трет-бутил-4-((рац-2З,3К,4К)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 182; 17,9 мг; 0,040 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), в атмосфере азота добавляли 4-бромбензонитрил (8,83 мг; 0,049 ммоль), БауеРйоз (6,37 мг; 0,016 ммоль), Рд2(дЬа)3 (7,41 мг; 8,09 мкмоль) и третбутилат натрия (11,66 мг; 0,121 ммоль). Смесь продували азотом в течение приблизительно 15 мин, затем нагревали до 90°С с перемешиванием в атмосфере азота в течение приблизительно 2 ч и далее нагревали до 90°С с перемешиванием в атмосфере азота в течение приблизительно 2 ч, после чего нагревали при 45°С в течение приблизительно 64 ч. Смесь фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), промывая его этилацетатом, и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в дихлорметан, наносили на колонку с диоксидом кремния (10 г) для флэш-хроматографии и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0%-35% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая продукт (9,1 мг; 0,017 ммоль; 41,4%). Он представлял собой смесь диастереоизомеров. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 1,26 мин; [МН]+ = 544.
Промежуточное соединение 184. (З)-трет-бутил-4-((рац-2З,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Во флакон для микроволнового реактора добавляли (З)-трет-бутил-4-((рац-2З,3К,4К)-1-ацетил-4амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 179; 37,7 мг; 0,085 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл). К нему добавляли 2-хлор-5-метилпиразин (21,90 мг; 0,170 ммоль), Рд2(дЬа)3 (15,60 мг; 0,017 ммоль), трет-бутилат натрия (24,56 мг; 0,256 ммоль) и БауеРйоз (13,41 мг; 0,034 ммоль). Сосуд герметично закрывали и нагревали в микроволновом нагревателе при 120°С в течение 40 мин. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), промывая его этилацетатом, и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси МеОНПМЗО (1:1; 1 мл) и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (5,7 мг; 12,5%). ЬСМЗ: данные отсутствуют.
Промежуточное соединение 185. (З)-трет-бутил-4-((рац-2З,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((4-(метилкарбамоил)фенил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
- 80 028174
В высушенную колбу в атмосфере азота добавляли (З)-трет-бутил-4-((рац-2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 179; 40 мг; 0,090 ммоль), ОауеРйоз (14,23 мг; 0,036 ммоль), 4бром-К-метилбензамид (23,22 мг; 0,108 ммоль), трет-бутилат натрия (26,1 мг; 0,271 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (16,55 мг; 0,018 ммоль). Твердые вещества растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и через смесь барботировали азот. Затем смесь нагревали при 90°С в течение приблизительно 2 ч. Добавляли еще порции Рб2(бЬа)3 (0,2 экв.) и ОауеРйоз (0,4 экв.) и смесь продолжали перемешивать при 90°С. Реакционную смесь охлаждали до кт, фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), промывая его этилацетатом, и концентрировали в вакууме. Образец растворяли в смеси МеО11:Г)МЗО (1:1; 1 мл) и очищали М1МР хроматографией (муравьиная кислота). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (5,6 мг; 11%). Он представлял собой смесь диастереоизомеров. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,12 мин; [МН]+ = 576.
Промежуточное соединение 186. (З)-трет-Бутил-4-((рац-2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((5-цианопиридин-2ил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат ’ .,гг 'ОХ
В сосуд для микроволнового реактора добавляли (З)-трет-бутил-4-((рац-2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 179; 40 мг; 0,090 ммоль) и 6-хлорникотинонитрил (25,04 мг; 0,181 ммоль) в К-метил-2-пирролидоне (КМР) (1 мл). К смеси добавляли ПРЕД (0,047 мл; 0,271 ммоль). Сосуд герметично закрывали и нагревали в микроволновом нагревателе до 150°С в течение 30 мин. Добавляли еще порции 6-хлорникотинонитрила (2 экв.) и ГИРЕ/А (3 экв.), сосуд герметично закрывали и нагревали до 150°С в течение 30 мин. Сосуд герметично закрывали и нагревали до 200°С в течение 30 мин. Реакционную смесь переносили во флакон для ЬСМЗ и очищали МГ)/АР хроматографией (муравьиная кислота). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (7,0 мг; 12,8%). Он представлял собой смесь диастереоизомеров. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,20 мин; [МН]+ = 545.
Промежуточное соединение 187. рац-Бензил-((2З,3Κ,4Κ)-2,3-диметил-6-(метилкарбамоил)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат “ПО
К раствору ацетальдегида (0,292 мл; 5,23 ммоль) в безводном Г)СМ (10 мл) добавляли 4-амино-Кметилбензамид (0,785 г; 5,23 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Добавляли дифенилгидрофосфат (0,131 г; 0,523 ммоль) в безводном ОСМ (5 мл), затем (Е)-бензил-проп-1-ен-1илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 1 г; 5,23 ммоль) в безводном ОСМ (5 мл). Затем смесь оставляли перемешиваться в течение 1,5 ч. Смесь распределяли между 100 мл ОСМ и 25 мл насыщ. раствора КаНСО3. Органический и водный слои объединяли и упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывали 30 мл МеОН и выполняли фильтрование. Фильтрат наносили на колонку с силикагелем (100 г), которую затем сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С. Далее высушенную колонку промывали смесью 0-8% МеОН в ОСМ, получая неочищенный желаемый продукт в виде белого твердого вещества (1,15 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,92 мин; [МН]+ = 368.
Промежуточное соединение 188. рац-Бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-6-(метилкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
К раствору рац-бензил-((2З,3Κ,4Κ)-2,3-диметил-6-(метилкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 187; 1,15 г; 3,13 ммоль) в ОСМ (35 мл) до- 81 028174 бавляли ГЕРЕА (1,64 мл; 9,39 ммоль) и ацетилхлорид (0,245 мл; 3,44 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Добавляли следующую порцию ацетилхлорида (0,668 мл; 9,39 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме, получая коричневый маслянистый остаток. Его очищали хроматографией на силикагеле (колонка 50 г; с элюированием смесью 010% МеОН в ОСМ), получая желаемый продукт (688 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,83 мин; [МН]+ = 410.
Промежуточное соединение 189. рац-(28,3К,4К)-1-Ацетил-4-амино-Н2,3-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
Раствор рац-бензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-2,3-диметил-6-(метилкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 188; 688 мг; 1,68 ммоль) в этаноле (30 мл) пропускали через 10% Рй/С-картридж на проточном реакторе Н-сиЪе (кт, режим полной подачи Н2) при скорости потока 1 мл/мин. Собранный раствор второй раз пропускали через 10% Рй/С-картридж на проточном реакторе Н-сиЪе (кт, режим полной подачи Н2) при скорости потока 1 мл/мин. Проточный реактор Н-сиЪе быстро промывали дополнительно 10 мл Е!ОН, собранные растворы объединяли и растворитель удаляли выпариванием, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (429 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,38 мин; [МН]+ = 276.
Промежуточное соединение 190. рац-Бензил-((28,3К,4К)-2-этил-3-метил-6-(метилкарбамоил)-
К раствору пропиональдегида (0,105 мл; 1,464 ммоль) в безводном Г)СМ (10 мл) добавляли 4аминоЛ-метилбензамид (220 мг; 1,464 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Затем добавляли дифенилгидрофосфат (36,6 мг; 0,146 ммоль) в безводном Г)СМ (5 мл), затем добавляли (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 280 мг; 1,464 ммоль) в безводном Г)СМ (5 мл). Затем реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли Г)СМ (10 мл), промывали раствором №11СО3 (40 мл), затем водой (40 мл) и органический и водный слои разделяли. Органический слой пропускали через гидрофобную фритту и затем концентрировали в вакууме, получая желтое масло, которое очищали хроматографией на силикагеле (колонка 25 г; с элюированием смесью 0-10% МеОН в ОСМ), получая желаемый продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (403 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,00 мин; [МН]+ = 382.
Промежуточное соединение 191. рац-Бензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-2-этил-3-метил-6-(метилкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
К раствору рац-бензил-((28,3К,4К)-2-этил-3-метил-6-(метилкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 190; 403 мг; 1,056 ммоль) в Г)СМ (15 мл) добавляли ГЕРЕА (0,738 мл; 4,23 ммоль) и ацетилхлорид (0,225 мл; 3,17 ммоль) и раствор оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Раствор концентрировали в вакууме, получая коричневый маслянистый остаток, который очищали хроматографией на силикагеле (колонка 25 г; с элюированием смесью 010% МеОН в ОСМ), после этого проводили дополнительную очистку хроматографией на силикагеле (колонка 25 г; с элюированием смесью 80-100% Е!ОАС в циклогексане), получая желаемый продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (317 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,88мин; [МН]+ = 424.
Промежуточное соединение 192. рац-(28,3К,4К)-1-Ацетил-4-амино-2-этил-Н3-диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
Раствор рац-бензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-2-этил-3-метил-6-(метилкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 191; 317 мг; 0,749 ммоль) в этаноле (30 мл) пропускали через 10% Рй/С-картридж на проточном реакторе Н-сиЪе (кт, режим полной пода- 82 028174 чи Η2) при скорости потока 1 мл/мин. Собранный раствор второй раз пропускали через 10% Рб/Скартридж на проточном реакторе Η-сиЬе (кт, режим полной подачи Η2) при скорости потока 1 мл/мин. Проточный реактор Н-сиЬе быстро промывали дополнительно 10 мл этанола, собранные растворы объединяли и растворитель удаляли выпариванием, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (194 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,43 мин; [МН]+ = 290.
Промежуточное соединение 193. рац-(2З,3Κ,4Κ)-этил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат о
К раствору циклопропанкарбальдегида (0,313 мл; 4,18 ммоль) в безводном дихлорметане (ОСМ) (10 мл) добавляли этил-4-аминобензоат (691 мг; 4,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч.
Добавляли дифенилгидрофосфат (105 мг; 0,418 ммоль) в безводном дихлорметане (ОСМ) (5 мл) и затем (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 800 мг; 4,18 ммоль) в безводном дихлорметане (ОСМ) (5 мл). Затем реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ОСМ (10 мл) и промывали раствором NаΗСΟ3 (40 мл), затем водой (40 мл) и органический и водный слои разделяли. Органический слой пропускали через гидрофобную фритту и затем концентрировали в вакууме, получая 1,726 г неочищенного продукта в виде оранжевого масла. Его очищали хроматографией на диоксиде кремния (25 г; элюирование смесью этилацетат/циклогексан 0-40%). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 1,5 г продукта с некоторым количеством примесей. Его очищали хроматографией на диоксиде кремния (50 г; элюирование смесью этилацетат/циклогексан, 0-30%). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 1,391 г продукта в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,23 мин; [МН]+ = 409.
Промежуточное соединение 194. рац-(2З,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоксилат
В реакционный сосуд добавляли рац-(2З,3Κ,4Κ)-этил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 193; 1,391 г; 3,41 ммоль), 01РЕА (1,784 мл; 10,22 ммоль) и ацетилхлорид (0,242 мл; 3,41 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (35 мл). Смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 45 мин. Добавляли следующую порцию ацетилхлорида (0,242 мл; 3,41 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Добавляли ацетилхлорид (0,121 мл; 1,703 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Добавляли ацетилхлорид (0,121 мл; 1,703 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Добавляли ацетилхлорид (0,242 мл; 3,41 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме, получая 3,1 г неочищенного коричневого твердого вещества. Его очищали хроматографией на диоксиде кремния (50 г; элюирование смесью этилацетат/циклогексан, 0-35%). Фракции, содержащие преимущественно чистый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 1,433 г продукта (1,368 г; 3,04 ммоль; 89%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,16 мин; [МН] = 451.
Промежуточное соединение 195. рац-(2З,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
К раствору рац-(2З,3Κ,4Κ)-этил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)-амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 194; 1,1 г; 2,442 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли 10%-ный Рб/С (0,130 г; 1,221 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере водорода в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, получая 798 мг неочищенного продукта. Его объединяли с другим неочищенным образцом, синтезированным так, как приведено ниже.
К раствору рац-(2З,3Κ,4Κ)-этил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)-амино)-2-циклопропил-3-ме- 83 028174 тил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 192; 254 мг; 0,564 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляли 10%-ный Ρά/С (0,1 г; 0,940 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере водорода в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, получая 206 мг неочищенного продукта в виде беловатого твердого вещества.
Объединенные образцы очищали хроматографией на диоксиде кремния (25 г; элюирование смесью 0-50% этилацетат/циклогексан, затем смесью 0-10% ЭСМ/аммиак в метаноле (2 М)). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 950 мг продукта в виде желтого масла. Образец переносили в метанол и очищали, используя картридж для δΡΕ на основе сульфокислоты (8СХ) (50 г) и последовательно растворители - метанол, 2 М аммиак/метанол. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая 747 мг продукта (747 мг; 2,361 ммоль). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,62 мин; [М]+ = 317 (потеря ΝΗ2 -).
Промежуточное соединение 196. рац-(28,3К,4К)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонилхлорид
В реакционный сосуд в атмосфере азота добавляли рац-(28,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-3метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновую кислоту (для получения см. пример 131; 91 мг; 0,240 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (5 мл). Добавляли тионилхлорид (1 мл; 13,70 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 20 мин и затем концентрировали в вакууме, получая 170 мг продукта. Его перерастворяли в толуоле (5 мл) и растворитель выпаривали (х2), получая 113 мг продукта (113 мг; чистота 84%). Его использовали непосредственно в следующей реакции. БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,73 мин; [МН]+ = 394 (ОМе аддукт).
Промежуточное соединение 197. рац-(28,3К,4К)-1-Ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновая кислота
Образец рац-(28,3К,4К)-этил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 194; 4,4907 г; 4,68 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл). К нему медленно добавляли гидроксид лития (0,224 г; 9,37 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение приблизительно 1 ч. После перемешивания в течение ночи добавляли еще 0,5 экв. гидроксида лития (116 мг) и смесь продолжали перемешивать в течение приблизительно 1,5 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 2 М соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Водный слой промывали еще 2 раза этилацетатом и объединенные органические слои концентрировали в вакууме, получая желтое смолообразное вещество. Это твердое вещество растворяли в метаноле и вносили в NΗ2-картридж для δΡΕ (аминопропил; 50 г), предварительно уравновешенный метанолом. Колонку промывали метанолом (3 СУ) и затем продукт элюировали 2 М уксусной кислотой в метаноле (3 СУ). Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая бледножелтое масло (2,6099 г; 3,71 ммоль; 79%). ^СМδ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,94 мин; [МН]+ = 423.
Промежуточное соединение 198. рац-Бензил-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-(хлоркарбонил)-2-циклопропил-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
В реакционный сосуд в атмосфере азота добавляли рац-^,3К,4К)-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновую кислоту (для получения см. промежуточное соединение 197; 2,604 г; 6,16 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (30 мл). Добавляли тионилхлорид (2 мл; 27,4 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение еще 20 мин и добавляли тионилхлорид (0,5 мл; 6,85 ммоль). Реакционный раствор концентрировали в вакууме, получая 2,801 г продукта в виде желтого твердого вещества. Его перерастворяли в 1ЭСМ1 (30 мл) и растворитель выпаривали (х2), получая 2,75 г продукта. Его использовали непосредственно в следующем эксперименте. ΙΧΆΙδ (2 мин, муравьиная
- 84 028174 кислота): Κΐ = 1,09 мин; [МН]+ = 437 (ОМе аддукт).
Промежуточное соединение 199. рац-(2δ,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-амино-2-циклопропил-N,3-диметил-
В реакционный сосуд, содержащий рац-бензил-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-(хлоркарбонил)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 198; 2,8 г; 6,35 ммоль), добавляли 2 М метиламин в ТНЕ (20 мл; 40,0 ммоль) и ГЯРЕА (12 мл; 68,7 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 15 мин при кт в атмосфере Ν2. Раствор концентрировали в вакууме, получая 3,072 г неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества. Его очищали хроматографией на диоксиде кремния (100 г; элюирование смесью 0-100% этилацетатЮСМ; 15 СТ). Фракции, содержащие преимущественно продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (540 мг). Фракции, содержащие продукт и значительное количество примеси, объединяли и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Его очищали хроматографией на диоксиде кремния (100 г; элюирование смесью 0-5% метанол/ЭСМ). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт в виде белого твердого вещества (1,408 г; 3,23 ммоль; 50,9%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,91 мин; [МН]+ = 436.
Промежуточное соединение 200. рац-(2δ,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-амино-2-циклопропил-N,3-диметил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору рац-бензил-((2δ,3Κ,4Κ)-1 -ацетил-2-циклопропил-3-метил-6-(метилкарбамоил)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 199; 1,408 г; 3,23 ммоль) в этаноле (50 мл), добавляли 10%-ный Ρά/С (0,172 г) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере водорода в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, получая 1,204 г неочищенного продукта. Его очищали хроматографией на диоксиде кремния (25 г; элюируя смесью 0-7% (2 М аммиака в метаноле) ЭСМ). Фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт в виде белого твердого вещества (847 мг; 2,81 ммоль; 87%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,45 мин; [М]+ = 285 (потеря Ν42 -).
Промежуточное соединение 201. рац-^^ЛЮ-этил^ЦЦбензилокс^карбонилЦмино^Ц-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
К раствору этил-4-аминобензоата (2,04 г; 12,35 ммоль) в безводном ЭСМ (24 мл) добавляли ацетальдегид (0,7 мл; 12,39 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и к ней добавляли дифенилгидрофосфат (0,309 г; 1,235 ммоль) в безводном ЭСМ (12 мл), затем (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 2,36 г; 12,34 ммоль) в безводном ЭСМ (12 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до кт в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали насыщ. водн. раствором НаНСО3 (50 мл) и водный слой экстрагировали ЭСМ (30 мл). Объединенные органические промывки промывали водой (60 мл), сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Полученное смолообразное вещество растворяли в ЭСМ (10 мл), вносили в картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали, используя градиент 0-60% ЕЮАс в циклогексане (10 СТ). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая 4,2 г твердого вещества. Твердое вещество растворяли в горячем ЕЮАс (10 мл) и оставляли охлаждаться до кт. Полученный осадок отфильтровывали, промывали ЕЮАс (10 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу, получая указанное в заголовке соединение в виде белого аморфного твердого вещества (1,46 г; чистота 56%). ЬСМ8 (2 мин, НрН): Κΐ = 1,20 мин; [МН]+ = 383.
Промежуточное соединение 202. рац-(2δ,3Κ,4Κ)-этил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
- 85 028174
Раствор рац-(2З,3Κ,4Κ)-этил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 201; 1,46 г; 3,82 ммоль) в уксусном ангидриде (10 мл; 106 ммоль) перемешивали в атмосфере азота при 140°С в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и разбавляли ЕЮАс (20 мл). Органический слой энергично перемешивали с 1 М раствором ΝαΟΙ I (водн.) (20 мл), отделяли и процесс повторяли. Органический слой промывали водой (20 мл), сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель выпаривали под вакуумом. Полученное масло растворяли в ЭСМ (8 мл), вносили в картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали, используя градиент 0-80% ЕЮАс в циклогексане (8 СУ). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение в виде беловатой пены (1,39 г; чистота 75%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,11 мин; [МН]+ = 425.
Промежуточное соединение 203. рац-(2З,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
Раствор рац-(2З,3Κ,4Κ)-этил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 202; 1,39 г; 3,27 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли к 10 мас.%-ному палладию на угле (140 мг; 1,316 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали ЕЮН (80 мл). Фильтрат упаривали в вакууме и смолообразное вещество растворяли в МеОН (5 мл). Раствор вносили в ЗСХ-2 картридж (25 г), предварительно обработанный МеОН. Картридж промывали МеОН (40 мл), затем 2 М раствором аммиака в МеОН (40 мл). Основную промывку упаривали под вакуумом и сушили в вакуумном сушильном шкафу, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (943 мг; 3,25 ммоль; 99%; чистота 87%). ЬСМЗ (2 мин, НрН): Κΐ = 0,82 мин; [М]+ = 274 (потеря ΝΠ2 -).
Промежуточное соединение 204. рац-(2З,3З,4Κ)-этил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-этил-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
К раствору этил-4-аминобензоата (2,02 г; 12,23 ммоль) в безводном ОСМ (24 мл) добавляли пропиональдегид (0,91 мл; 12,22 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и к ней добавляли дифенилгидрофосфат (0,306 г; 1,223 ммоль) в безводном ОСМ (12 мл), затем (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 2,34 г; 12,24 ммоль) в безводном ОСМ (12 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до кт в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали насыщ. водн. раствором ΝαΙ 1СО3 (50 мл) и водный слой экстрагировали ОСМ (30 мл). Органические экстракты объединяли, промывали водой (60 мл), сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Твердое вещество растворяли в горячем ЕЮАс (10 мл) и раствор оставляли охлаждаться до кт. Полученный осадок выделяли вакуумной фильтрацией и сушили в вакуумном сушильном шкафу, получая указанное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества (2,22 г; 5,60 ммоль; 46%). ЬСМЗ (2 мин, НрН): Κΐ = 1,26 мин; [МН]+ = 397.
Промежуточное соединение 205. рац-(2З,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
Раствор рац-(2З,3З,4Κ)-этил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 204; 2,10 г; 5,30 ммоль) в уксусном ангидриде (15 мл; 159 ммоль) перемешивали в атмосфере азота при 140°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и разбавляли ЕЮАс (30 мл). Органический слой энергично перемешивали с 1 М раствором ΝαΟΙ I (водн.) (30 мл), отделяли и процесс повторяли. Органический слой промывали водой (30 мл), сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель выпаривали под вакуумом. Полученное масло растворяли в ОСМ (8 мл), вносили в картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали, используя градиент 0-100% ЕЮАс в циклогексане (10 СУ). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая указанное в
- 86 028174 заголовке соединение в виде беловатой пены (2,33 г; 5,31 ммоль; 100%). БСМ8 (2 мин, НрН): Κΐ = 1,18 мин; [МН]+ = 439.
Промежуточное соединение 206. рац-(28,3К,4К)-Этил-1-ацетил-4-амино-2-этил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
К раствору рац-(28,3К,4К)-этил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)-амино)-2-этил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 205; 2,33 г; 5,31 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляли 10 мас.%-ный палладий на угле (233 мг; 2,189 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при кт в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали, используя ΕΐΟΗ (80 мл). Фильтрат упаривали в вакууме и смолообразное вещество растворяли в МеОН (5 мл). Раствор вносили в 8СХ-2 картридж (50 г), предварительно обработанный МеОН. Картридж промывали МеОН (80 мл), затем 2М раствором аммиака в МеОН (80 мл). Основную промывку упаривали под вакуумом и сушили в вакуумном сушильном шкафу, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (1,62 г; 5,32 ммоль; 100%). ЬСМ8 (2 мин, НрН): Κΐ = 0,89 мин; [М]+ = 288 (потеря ΝΗ2 -).
Промежуточное соединение 207. рац-1-((28,3К,4К)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)тиомочевина
рац-1-((28,3К,4К)-4-Амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 14; 75 мг; 0,307 ммоль) и бензоилизотиоцианат (0,041 мл; 0,307 ммоль) в ЭСМ (0,5 мл) перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток перерастворяли в метаноле (0,5 мл), ТНР (0,5 мл) и воде (0,5 мл). Добавляли карбонат калия (212 мг; 1,535 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч. Растворитель выпаривали, остаток распределяли между водой (10 мл) и ЕЮЛс (20 мл) и водный слой экстрагировали ЕЮЛс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния (0-7% (2 М ΝΗ3 в МеОН)/ОСМ), получая продукт (70 мг) в виде прозрачного масла. ЬСМ8 (2 мин, НрН): К_1 = 0,75 мин; [МН]+ = 304.
Промежуточное соединение 208. Бензил-((28,38,4К)-6-бром-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
Раствор 4-броманилина (3 г; 17,44 ммоль) и ацетальдегида (1,468 мл; 26,2 ммоль) в безводном ЭСМ (110 мл) перемешивали в атмосфере азота при кт в течение 1 ч и затем охлаждали до 0°С. Добавляли растворы 4-оксида (11Ь8)-2,6-бис(4-хлорфенил)-4-гидрокси-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидродинафто[2,1й:1',2'-£][1,3,2]диоксафосфепина (для получения см. 1ЛС8, 2011, 133, 14804; 0,101 г; 0,174 ммоль) в безводном ЭСМ (20 мл), затем (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамата (для получения см. промежуточное соединение 1; 3,67 г; 19,18 ммоль) в безводном ОСМ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение ночи. Реакционную смесь нагревали до кт, промывали насыщ. водн. раствором NаΗСΟз (100 мл) и водный слой экстрагировали ОСМ (100 мл). Объединенные органические экстракты сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая неочищенный продукт. Неочищенное вещество наносили на колонку с диоксидом кремния (100 г) и элюировали, используя градиентную систему растворителей 0-30% ЕЮЛс/циклогексан. После объединения и упаривания желаемых фракций получали продукт. Его растворяли в минимальном объеме горячего ЕЮЛс (приблизительно 10 мл) и разбавляли циклогексаном (70 мл). Раствор оставляли охлаждаться и помещали на ночь в холодильник. Полученные белые кристаллы отфильтровывали и промывали холодным 10%-ным ЕЮЛс в циклогексане, затем сушили в вакуумном сушильном шкафу, получая продукт в виде белого кристаллического вещества (2,1 г). Проводили анализ с использованием хиральной НРЕС, применяя колонку (250x4,6 мм) СЫга1рак 1С и элюируя 10%-ным этанолом в гептанах (плюс 0,1% изопропиламина) при скорости потока 1 мл/мин. Пик 1/минорный энантиомер (3,1%) элюировали при 6,4 мин, а пик 2/основной энантиомер (96,9% по данным в УФ) элюировали при 8,1 мин. Это указывало на получение продукта с энантиомерным избытком (ее) 94%. БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,22 мин; [МН]+ = 389; 391.
- 87 028174
Промежуточное соединение 209. Бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
Раствор бензил-((28,3Κ,4Κ)-6-бром-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 208; 2,0 г; 5,14 ммоль) и пиридина (1,25 мл, 15,4 ммоль) в ВСМ (37 мл) обрабатывали ацетилхлоридом (0,88 мл; 12,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали НС1 (1 М; 40 мл), затем насыщенным раствором №11СО3 (водн., 40 мл), органический слой отделяли, затем концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый продукт в виде белого твердого вещества (2,22 г). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,12 мин; [МН]+ = 431; 433.
Промежуточное соединение 210. Бензил-((28,38,4Κ)-2,3-диметил-6-морфолино-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
Раствор ЭауеРйоз (0,091 г; 0,232 ммоль), морфолина (0,404 мл; 4,64 ммоль), рац-бензил((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 209; 1,00 г; 2,32 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (0,212 г; 0,232 ммоль) в толуоле (30 мл) обрабатывали трет-бутилатом натрия (0,446 г; 4,64 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 1 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Вещество суспендировали в ЕЮАс, затем проводили фильтрование через набивку целита, которую промывали ЕЮАс, после чего объединенные промывки в ЕЮАс концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с элюированием градиентом 0-100% ЕЮАс в циклогексане, получая желаемый продукт в виде прозрачного бесцветного смолообразного вещества (360 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,96 мин; [МН]+ = 438.
Промежуточное соединение 211. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2,3-диметил-6-морфолино-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Раствор рац-бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-6-морфолино-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 170; 1,1 г; чистота 90%) и бензил((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-6-морфолино-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 210; 0,36 г; ее 94%) в этаноле (70 мл) пропускали через 10% Рб/Скартридж на проточном реакторе Н-сиЬе (кт, режим полной подачи Н2), затем оставляли циркулировать через устройство в общей сложности в течение 6 ч. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый продукт в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества (1,0 г; чистота 72%; ее приблизительно 25%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,46 мин; [МН]+ = 304.
Промежуточное соединение 212. трет-Бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил) амино)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор ЭауеРйоз (9 мг; 0,023 ммоль), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (0,086 мл; 0,464 ммоль), бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 209; 100 мг; 0,232 ммоль), Рб2(бЬа)3 (21 мг; 0,023 ммоль) и трет-бутилата натрия (45 мг; 0,468 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали при 110°С в атмосфере азота в течение 1 ч. Отдельно обрабатывали раствор ЭауеРйоз (0,091 г; 0,23 ммоль), трет-бутил-пиперазин-1карбоксилата (0,86 мл; 4,64 ммоль), бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2,3-диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (1 г; 2,318 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (0,212 г; 0,232 ммоль) в толуоле (30 мл) трет-бутилатом натрия (0,446 г; 4,64 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 1 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Вещество суспендировали в ЕЮАс, объединяли с
- 88 028174 предыдущей меньшей партией вещества и объединенные партии фильтровали через набивку целита (10 г), которую промывали дополнительным количеством ЕЮАс. Объединенные промывки в ЕЮАс концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с элюированием градиентом 0-100%, получая продукт (360 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,18 мин; [МН]+ = 537.
Промежуточное соединение 213. трет-Бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1 -карбоксилат
Раствор трет-бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)-амино)-2,3-диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 212; 360 мг; 0,671 ммоль) в этаноле (14 мл) пропускали через 10% Рб/С-картридж на проточном реакторе НсиЬе (кт, режим полной подачи Н2), затем оставляли циркулировать через устройство в общей сложности в течение 8 ч. Полученный фильтрат объединяли с предыдущей партией трет-бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1ацетил-4-амино-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата (400 мг), концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый продукт в виде серого/коричневатого аморфного твердого вещества (550 мг; чистота 80%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,71 мин; [МН]+ = 403.
Промежуточное соединение 214. трет-Бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2,3диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1 -карбоксилат
Во флакон для микроволнового реактора загружали трет-бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2,3диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 213; 69 мг; 0,151 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), затем 4-бромбензонитрил (51 мг; 0,280 ммоль), далее трет-бутилат натрия (27 мг; 0,281 ммоль), БауеРНоз (12 мг; 0,030 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (26 мг; 0,028 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 45 мин, используя микроволновой реактор, затем разбавляли ЕЮАс и фильтровали через набивку целита. Набивку целита промывали ЕЮАс (10 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали МБАР хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде белого твердого вещества (22 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,15 мин; [МН]+ =
504.
Промежуточное соединение 215. трет-Бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Во флакон для микроволнового реактора загружали трет-бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2,3диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 213; 69 мг; 0,151 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), затем 2-бром-4-метилпиримидин (49 мг; 0,283 ммоль), далее трет-бутилат натрия (27 мг; 0,281 ммоль), БауеРНоз (12 мг; 0,030 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (26 мг; 0,028 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 45 мин, используя микроволновой реактор, затем разбавляли ЕЮАс и фильтровали через набивку целита. Набивку целита промывали ЕЮАс (10 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали МБАР хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде светло-коричневого смолообразного вещества (14 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,01 мин; [МН]+ = 495.
Промежуточное соединение 216. трет-Бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-4-((4-(метилкарбамоил)фенил)амино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат
- 89 028174
Во флакон для микроволнового реактора загружали трет-бутил-4-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2,3диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 213; 69 мг; 0,151 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), затем 4-бром-^метилбензамид (61 мг; 0,285 ммоль), далее трет-бутилат натрия (27 мг; 0,281 ммоль), БауеРНоз (12 мг; 0,030 ммоль) и Рй2(йЪа)3 (26 мг; 0,028 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 45 мин, используя микроволновой реактор, затем разбавляли ЕЮАс и фильтровали через набивку целита. Набивку целита промывали ЕЮАс (10 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали МБАР хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде светло-коричневого смолообразного вещества (13 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,99 мин; [МН]+ = 536.
Промежуточное соединение 217. трет-Бутил-4-((23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-4-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1 -карбоксилат
Во флакон для микроволнового реактора загружали трет-бутил-4-((23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2,3диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 213; 69 мг; 0,151 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), затем 2-хлор-5-метилпиразин (37 мг; 0,288 ммоль), далее трет-бутилат натрия (27 мг; 0,281 ммоль), БауеРНоз (12 мг; 0,030 ммоль) и Рй2(йЪа)3 (26 мг; 0,028 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 45 мин, используя микроволновой реактор, затем разбавляли ЕЮАс и фильтровали через набивку целита. Набивку целита промывали ЕЮАс (10 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали МБАР хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде светло-коричневого смолообразного вещества (10 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,02 мин; [МН]+ = 495.
Промежуточное соединение 218. Бензил-((23,3Κ,4Κ)-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат о
Раствор 4-броманилина (3 г; 17,44 ммоль) и циклопропанкарбальдегида (1,303 мл; 17,44 ммоль) в безводном ОСМ (60 мл) перемешивали в атмосфере азота при кт в сосуде реактора Ьага емкостью 250 мл для крупномасштабного синтеза в течение 90 мин и затем охлаждали до 0°С. Добавляли растворы 4оксида (11ЪЗ)-2,6-бис(4-хлорфенил)-4-гидрокси-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидродинафто[2,1-й:1',2'-1] [1,3,2]диоксафосфепина (для получения см. 1АСЗ, 2011, 133, 14804; 0,101 г; 0,174 ммоль) в безводном □СМ (20 мл), затем (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамата (для получения см. промежуточное соединение 1; 3,67 г; 19,18 ммоль) в безводном ОСМ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 40 ч. Реакционную смесь нагревали до кт, промывали насыщ. водн. раствором NаΗСΟ3 (150 мл) и водный слой экстрагировали 1)СМ (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт перекристаллизовывали (растворяли приблизительно в 50 мл ЕЮАс при температуре дефлегмации, добавляли 50 мл циклогексана и охлаждали, затем полученные кристаллы промывали холодным циклогексаном), получая продукт (4,89 г; 11,77 ммоль; 67,5%) в виде белых игольчатых кристаллов. Проводили анализ с использованием хиральной НРЬС, применяя колонку СЙ1га1рак 1С (250x4,6 мм) и элюируя 10%-ным этанолом в гептанах при скорости потока 1 мл/мин. Пик 1/минорный энантиомер (меньше 0,5% по данным в УФ) элюировали при 6,5 мин, а пик 2/основной энантиомер (больше 99,5% по данным в УФ) элюировали при 11,5 мин. Это указывало на получение продукта с ее 99%. ЬСМЗ (2 мин, НрН): Κί = 1,32 мин; [МН]+ = 415; 417.
Промежуточное соединение 219. Бензил-((23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
Раствор бензил-((23,3Κ,4Κ)-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 218; 4,8 г; 11,56 ммоль) и пиридина (2,80 мл; 34,7 ммоль) в безводном дихлорметане (БСМ) (75 мл) обрабатывали ацетилхлоридом (0,986 мл; 13,87 ммоль).
- 90 028174
Смесь перемешивали при кт в атмосфере азота в течение ночи. Реакция прошла не до конца, поэтому добавляли дополнительное количество ацетилхлорида (0,986 мл; 13,87 ммоль). Реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали 1 М водн. НС1 (75 мл), затем насыщ. водн. раствором №11СО3 (75 мл) и рассолом (75 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая неочищенный продукт в виде белого твердого вещества (5,2 г). Оно было достаточно чистым для применения на следующей стадии. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,19 мин; [МН]+ = 457; 459.
Промежуточное соединение 220. (З)-трет-Бутил-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксилат
В высушенную колбу в атмосфере азота добавляли (З)-трет-бутил-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (0,531 г; 2,65 ммоль), бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 219; 1,01 г; 2,208 ммоль), третбутилат натрия (0,424 г; 4,42 ммоль), Рб2(бЬа)3 (115 мг; 0,126 ммоль) и ЭауеРйоз (0,149 г; 0,378 ммоль). Твердые вещества полностью растворялись в 1,4-диоксане (10 мл), и смесь продували азотом в течение приблизительно 15 мин. Затем смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, пропускали через картридж с целитом (10 г), промывая его этилацетатом, и концентрировали в вакууме, получая оранжевое масло. Остаток растворяли в метаноле и вносили в ЗСХ-2 картридж для ЗРЕ (50 г), который предварительно уравновешивали метанолом. Продукт из колонки элюировали метанолом (180 мл) и затем 2 М раствором метанольного аммиака (180 мл). Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток переносили в дихлорметан, наносили на колонку с диоксидом кремния (50 г) для флэш-хроматографии и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 4-8% (2 М Ν^/МеОН) в дихлорметане. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желтое кристаллическое вещество (158,4 мг; 0,358 ммоль; 16,21%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,84 мин; [МН]+ = 443.
Промежуточное соединение 221. (З)-трет-Бутил-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
В высушенную колбу в атмосфере азота добавляли ОауеРНоз (40,0 мг; 0,102 ммоль), (З)-трет-бутил4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 220; 75 мг; 0,169 ммоль), 2-бром-5фторпиридин (35,8 мг; 0,203 ммоль), Рб2(бЬа)3 (31,0 мг; 0,034 ммоль) и трет-бутилат натрия (48,9 мг; 0,508 ммоль). Реагенты растворяли в 1,4-диоксане (3 мл) и раствор нагревали в атмосфере азота при 90°С в течение 90 мин. Смесь продолжали перемешивать при 45°С в течение ночи. Добавляли следующую порцию 2-бром-5-фторпиридина (1,2 экв.) и смесь перемешивали при 45°С в течение приблизительно 1 ч. Добавляли следующую порцию Рб2(бЬа)3 (0,2 экв.) и ЭауеРНоз (0,6 экв.) и смесь перемешивали при 90°С в течение приблизительно 1 ч. Добавляли следующую порцию 2-бром-5-фторпиридина (1,0 экв.) и смесь продолжали перемешивать при 90°С в течение приблизительно 30 мин. Затем реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), промывая его этилацетатом, и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в дихлорметан и наносили на колонку с диоксидом кремния (25 г) для флэшхроматографии и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10-30% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт (33,6 мг; 0,062 ммоль; 36,9%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,23 мин; [МН]+ = 538.
Промежуточное соединение 222. (З)-трет-Бутил-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-4-((6метоксипиридин-2-ил)амино)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
В высушенную колбу в атмосфере азота добавляли ОауеРНоз (40,0 мг; 0,102 ммоль), (З)-трет-бутил4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 220; 75 мг; 0,169 ммоль), 2-бром-6метоксипиридин (0,025 мл; 0,203 ммоль), Рб2(бЬа)3 (31,0 мг; 0,034 ммоль) и трет-бутилат натрия (48,9 мг;
- 91 028174
0,508 ммоль). Реагенты растворяли в 1,4-диоксане (3 мл) и раствор нагревали в атмосфере азота при 90°С в течение 90 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, фильтровали через картридж с целитом (2,5 г) и промывали его этилацетатом. Раствор концентрировали в вакууме, получая темно-коричневое масло. Этот неочищенный остаток растворяли в дихлорметане, вносили в картридж с диоксидом кремния (10 г) для флэш-хроматографии и очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 030% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желтое масло (62,8 мг; 0,114 ммоль; 67,4%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 1,32 мин; [МН]+ = 550.
Промежуточное соединение 223. (2З,3К,4К)-этил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-циклопропил3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат о
К раствору циклопропанкарбальдегида (1,357 мл; 18,16 ммоль) в безводном дихлорметане (ОСМ) (35,6 мл) добавляли этил-4-аминобензоат (3 г; 18,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли 4-оксид (11ЬЗ)-2,6-бис(4-хлорфенил)-4гидрокси-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидродинафто[2,1-д:1',2'-£][1,3,2]диоксафосфепина (для получения см. 1АСЗ, 2011, 133, 14804; 0,105 г; 0,182 ммоль) в безводном дихлорметане (БСМ) (17,82 мл) и затем (Е)бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 3,47 г; 18,16 ммоль) в безводном дихлорметане (ОСМ) (17,82 мл). Затем реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 18 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь промывали насыщ. раствором ХаНСО3 (60 мл) и водный слой экстрагировали ОСМ (3x60 мл). Объединенные органические экстракты сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из смеси Е:ОАс/циклогексан, получая продукт (5,13 г) в виде белых кристаллов. Проводили анализ с использованием хиральной НРЬС, применяя колонку СЙ1га1рак ГС (250x4,6 мм) и элюируя 30%-ным этанолом в гептане при скорости потока 1 мл/мин. Пик 1/минорный энантиомер (меньше 0,5%) элюировали при 5,9 мин, а пик 2/основной энантиомер (больше 99,5% по данным в УФ) элюировали при 11,8 мин. Это указывало на получение продукта с ее выше 99%. ЬСМЗ (2 мин, НрН): К: = 1,27 мин; [МН]+ = 409.
Промежуточное соединение 224. (2З,3К,4К)-Этил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
Раствор (2З,3К,4К)-этил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 223; 5,08 г; 12,44 ммоль) и пиридина (3,02 мл; 37,3 ммоль) в дихлорметане (БСМ) (100 мл) обрабатывали ацетилхлоридом (1,061 мл; 14,92 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере Ν2 при кт в течение 18 ч. Ввиду неполного превращения в продукт, добавляли 300 мкл ацетилхлорида и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали 1М водн. НС1 (50 мл), затем насыщ. водн. раствором ХаНСО3 (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли в вакууме, получая продукт (5,55 г) в виде желтого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, НрН): К: = 1,19 мин; [МН]+ = 451.
Промежуточное соединение 225. ((2З,3К,4К)-Этил- 1 -ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4 -тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
Раствор (2З,3К,4К)-этил-1 -ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 224; 5,52 г; 12,25 ммоль) в этаноле (245 мл) пропускали через проточный гидрогенизатор Н-сиЬе от Тйа1ез, оснащенный 10% Рд/С Са:Саг:, в режиме полной подачи Н2 со скоростью 1 мл/мин. Растворитель выпаривали, получая продукт (3,945 г; 11,85 ммоль; 97%) в виде желтого масла. ЬСМЗ (2 мин, НрН): К: = 0,91 мин; [МН]+ = 300.
Промежуточное соединение 226. (2З,3К,4К)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновая кислота
- 92 028174
К раствору (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. пример 247; 100 мг; 0,264 ммоль) и НАТИ (120 мг; 0,316 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (БМР) (3 мл) добавляли трет-бутил-(2-аминоэтил)(метил)карбамат (0,057 мл; 0,316 ммоль) и БШЕА (0,184 мл; 1,054 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Проводили распределение реакционной смеси между эфиром (25 мл) и водой (50 мл) и водный слой экстрагировали эфиром (3x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме, получая продукт (132 мг). ЬСМ8 (2 мин, НрН): Κί = 1,11 мин; [МН]+ = 536.
Промежуточное соединение 227. (28,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
Раствор 2-хлор-4-метилпиримидина (12,96 г; 101 ммоль), фторида калия (7,99 г; 137 ммоль), (28,3Κ,4Κ)-этил-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 225; 29 г; 92 ммоль), 18-краун-6 (12,11 г; 45,8 ммоль) и БШЕА (27,2 мл; 156 ммоль) в диметилсульфоксиде (БМ8О) (145 мл) добавляли в колбу и нагревали до 140°С в течение 22 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и затем распределяли между водой (300 мл) и этилацетатом (300 мл). Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (2x300 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (4x300 мл), сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку выполняли колоночной флэшхроматографией. Неочищенное вещество наносили на колонку с диоксидом кремния (340 г) и элюировали, используя градиентную систему растворителей 0-100% этилацетата в циклогексане. Желаемые фракции объединяли и концентрировали, получая продукт в виде бледно-желтой пены (29 г). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,99 мин; [МН]+ = 409.
Промежуточное соединение 228. 2-Бром-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин
К раствору (6-бромпиридин-2-ил)метанола (250 мг; 1,330 ммоль) и имидазола (362 мг; 5,32 ммоль) в безводном БМР (1,2 мл) добавляли ТВ1)М8О (трет-бутилхлордиметилсилан) (240 мг; 1,596 ммоль) и смесь перемешивали в закрытом сосуде при кт в течение 45 мин. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали эфиром (2x10 мл). Органические экстракты объединяли и промывали 10%-ным ЫС1 (водн.) (2x10 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в циклогексан (4 мл) и очищали на картридже с диоксидом кремния (50 г), используя градиент 0-100% БСМ в циклогексане (10 СУ). Соответствующие фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маловязкого масла (349 мг; 1,16 ммоль; 87%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,48 мин; [МН]+ = 302/304.
Промежуточное соединение 229. Бензил-((28,3Κ,4Κ)-6-циано-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат „А по
К перемешиваемому раствору 4-аминобензонитрила (5 г; 42,3 ммоль) в безводном дихлорметане (150 мл) добавляли циклопропанкарбальдегид (4,74 мл; 63,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждали в ледяной бане, добавляли 4оксид (11Ь8)-2,6-бис(4-хлорфенил)-4-гидрокси-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидродинафто[2,1-б:1',2'-£] [1,3,2]диоксафосфепина (0,489 г; 0,846 ммоль) и (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 8,90 г; 46,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную суспензию фильтровали и полученное кремовое твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу, получая указанное в заголовке соединение (10,24 г; 60%). Проводили анализ с использованием хиральной IΙΡΙΧλ применяя колонку СЫга1рак ГА (250x4,6 мм) и элюируя 40%- 93 028174 ным этанолом в гептане при скорости потока 1 мл/мин. Пик 1/основной энантиомер (больше 99,5%) элюировали при 4,7 мин, а пик 2/минорный энантиомер (меньше 0,5% по данным в УФ) элюировали при 10,0 мин. Это указывало на получение продукта с ее больше 99%. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,16 мин; [МН]+ = 362.
Промежуточное соединение 230. Бензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-6-циано-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат о
К перемешиваемой суспензии бензил-((28,3К,4К)-6-циано-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 229; 10,24 г; 28,3 ммоль) в безводном дихлорметане (200 мл) добавляли пиридин (6,87 мл; 85 ммоль). Реакционную суспензию перемешивали в атмосфере азота и охлаждали в ледяной бане. К реакционной суспензии добавляли ацетилхлорид (2,417 мл; 34,0 ммоль). Реакционную суспензию перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли пиридин (2,291 мл; 28,3 ммоль). Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и добавляли ацетилхлорид (2,417 мл; 34,0 ммоль). Реакционную суспензию перемешивали в атмосфере азота в течение 3,5 ч. Реакционную смесь оставляли на ночь без перемешивания в атмосфере азота. Реакционную смесь промывали 2М НС1 (один раз), водой (один раз) и раствором гидрокарбоната натрия (один раз). Органический слой сушили, концентрировали в вакууме, растворяли в ОСМ, вносили в 8NΑΡ-картридж с диоксидом кремния (340 г; Вю!аде) и элюировали смесью циклогексан/ этилацетат (12%-50%). Соответствующие фракции концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белой пены (8,7 г; 69%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,06 мин; [МН]+ = 404.
Промежуточное соединение 231. (28,3К,4К)-1-Ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбонитрил
Бензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-6-циано-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 230; 13,96 г; 34,6 ммоль) переносили в 1 М ТВАР в ТНР (173 мл; 173 ммоль) и оставляли перемешиваться при 65°С в атмосфере Ν2 в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали и затем распределяли между насыщ. водн. раствором ЖНСО3 (100 мл) и ОСМ (100 мл). Водный слой экстрагировали дополнительным количеством ОСМ (100 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл), затем пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество растворяли в минимальном количестве МеОН и разделяли на 3 порции равного объема. Каждый объем вносили в 8СX-картридж (70 г), который предварительно обрабатывали МеОН (70 мл). Картриджи промывали МеОН (100 мл) и 2 М ΝΙ13 в МеОН (100 мл). Промывки аммиаком после первых двух очисток объединяли и концентрировали в вакууме, получая партию 1 указанного в заголовке соединения (5,1 г; 55%). В промывке аммиаком после третьей очистки оказалось неочищенное соединение, поэтому ее концентрировали в вакууме и процесс с использованием 8СX-картриджа повторяли, получая партию 2 указанного в заголовке соединения (1,6 г; 17%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,47 мин; | М-ΝΙ 12|' = 253.
Промежуточное соединение 232. (28,3К,4К)-1-Ацетил-4-((6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-2-ил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил ,ατθΒ мс <χς ίΑ
Смесь (28,3К,4К)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (для получения см. промежуточное соединение 231; 150 мг; 0,557 ммоль), трет-бутилата натрия (107 мг; 1,114 ммоль), Рй(РРЬо§)2 (бис(1,2,3,4,5-пентафенил-1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен)палладий(О)) (24 мг; 0,016 ммоль) и 2-бром-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридина (для получения см. промежуточное соединение 228; 253 мг; 0,835 ммоль) в безводном толуоле (1 мл) вакуумировали, продували азотом (х3) и перемешивали в атмосфере азота при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом (2,5 г) и картридж затем промывали Е!ОАс (25 мл). Фильтрат упаривали в вакууме, и полученное смолообразное вещество растворяли в ВСМ (1 мл). Раствор вносили в картридж с диоксидом кремния (50 г) и очищали, используя градиент 0-100% Е!ОАс в циклогексане (10 □V). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испа- 94 028174 рителе, получая указанное в заголовке соединение в виде беловатой пены (186 мг; 0,379 ммоль; 68%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,24 мин; [МН]+= 491.
Промежуточное соединение 233. трет-Бутил-4-((6-бромпиридин-2-ил)метил)пиперазин-1карбоксилат
К раствору трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (225 мг; 1,210 ммоль) и 6-бромпиколинальдегида (150 мг; 0,806 ммоль) в дихлорметане (5 мл), который перемешивали в течение 45 мин, добавляли триацетоксиборгидрид натрия (256 мг; 1,210 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 17 ч. К смеси добавляли дополнительное количество трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (150 мг; 0,806 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (171 мг; 0,806 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Поскольку не происходило дальнейшего развития реакции, добавляли некоторое количество уксусной кислоты (4,62 мкл; 0,081 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме, получая белое смолообразное вещество (661 мг). Полученный неочищенный продукт гасили насыщ. раствором NаΗСΟ3. Водную фазу экстрагировали ПСМ (х3). Органические слои объединяли, фильтровали через гидрофобную фритту и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая желтое смолообразное вещество (399,8 мг). Неочищенный продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, используя Вкладе 1зо1ега. Продукт вносили в ЗЫАР-картридж с диоксидом кремния (50 г) и элюировали смесью 5-25% ЕЮАс в циклогексане (20 СУ). Соответствующие фракции объединяли и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного смолообразного вещества (139,4 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,66 мин; [МН]+ = 356/358.
Промежуточное соединение 234. трет-Бутил-4-((6-(((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-циано-2-циклопропил-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
В круглодонную (ΚΒ) колбу емкостью 50 мл добавляли (2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил (для получения см. промежуточное соединение 231; 50,5 мг; 0,187 ммоль), трет-бутил-4-((6-бромпиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 233; 62,2 мг; 0,175 ммоль), Рб2бЬа3 (24,1 мг; 0,026 ммоль), третбутилат натрия (39,3 мг; 0,409 ммоль) и лиганд РРЬоз (17 мг; 0,024 ммоль) в толуоле (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере азота в течение ночи. Добавляли дополнительное количество Рб2бЬа3 (17,17 мг; 0,019 ммоль), трет-бутилата натрия (9,01 мг; 0,094 ммоль) и лиганда РРЬоз (13,36 мг; 0,019 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в тех же условиях в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и оставляли стоять в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом и распределяли между водой и ЕЮАс. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (х3). Органические слои объединяли и промывали рассолом, сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали через гидрофобную фритту и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде оранжевого смолообразного вещества (161,3 мг). Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, используя Вкладе' 1зо1ега. Продукт вносили в ЗЫАР-картридж с диоксидом кремния (25 г) и элюировали смесью 1-5% (2 М ΝΗ3 в МеОН) в ПСМ (20 СУ). Соответствующие фракции объединяли и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого смолообразного вещества (88,8 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,88 мин; [МН]+ = 546.
Промежуточное соединение 235. 4-((6-Бромпиридин-2-ил)метил)морфолин
В раствор 6-бромпиколинальдегида (2,9368 г; 15,79 ммоль) и морфолина (1,376 мл; 15,79 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (2-МеТΗΡ) (30 мл) в атмосфере азота добавляли триацетоксиборгидрид натрия (5,3635 г; 25,3 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение 2 ч при 20°С. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органический слой выделяли и сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и затем концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт наносили на колонку с диоксидом кремния (100 г), которую элюировали смесью ^х/ЕЮАс (0-100%; продолжительность процесса 80 мин). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая прозрачное масло, которое по данным ЯМР все еще содержало примеси. В отдельном сосуде к раствору 6-бромпиколинальдегида (2,9967 г; 16,11 ммоль) и морфолина (1,400 мл; 16,07 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (2-МеТ1П;) (50
- 95 028174 мл) в атмосфере азота добавляли триацетоксиборгидрид натрия (4,6139 г; 21,77 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение 14 ч при 20°С. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органический слой выделяли и сушили, пропуская через гидрофобную фритту, затем концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали на колонке с диоксидом кремния (100 г), элюируя смесью Нех/ЕЮАс (0-100%; продолжительность процесса 60 мин). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая прозрачное масло. Эти два прозрачных масла из обеих реакций объединяли и пропускали через картридж для ЗРЕ (аминопропил), который промывали 70 мл МеОН. Этот раствор концентрировали в вакууме и сушили под высоким вакуумом в течение 30 мин, получая указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (3,9456 г). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,33 мин; [МН]+ = 257/259.
Промежуточное соединение 236. 1-(6-Бромпиридин-2-ил)-\,\-диметилметанамин
Раствор гидрохлорида диметиламина (477 мг; 5,85 ммоль) и 6-бромпиколинальдегида (439 мг; 2,360 ммоль) в дихлорметане (10 мл) оставляли перемешиваться в течение 2 ч над активированными молекулярными ситами. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (750 мг; 3,54 ммоль) и смесь перемешивали при кт в течение приблизительно 18 ч. Смесь концентрировали в вакууме, получая белое/желтое смолообразное вещество (1,0647 г). Полученный неочищенный продукт гасили насыщ. раствором ΝαΙΙ('Ό3. Водную фазу экстрагировали ОСМ (х3). Органические слои объединяли, фильтровали через гидрофобную фритту и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого смолообразного вещества (328 мг), которое использовали в неочищенном виде в следующей реакции. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,34 мин; [МН]+ = 215/217.
Промежуточное соединение 237. 2-Хлор-5-метокси-4-метилпиримидин Ν^γ,ΟΜ«
К раствору 2,4-дихлор-5-метоксипиримидина (1 г; 5,59 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (32,2 мл)Ж-метил-2-пирролидона (2,424 мл) добавляли ацетилацетонат трехвалентного железа (0,197 г; 0,559 ммоль) и смесь охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Затем по каплям добавляли бромид метилмагния (2,62 мл; 8,38 ммоль; 3,2 М в МеТНР). Смесь перемешивали в течение 30 мин в атмосфере азота при 0°С. Реакцию гасили насыщенным водным раствором Ν Ι./Ί (10 мл) и смесь оставляли нагреваться до кт. Добавляли диэтиловый эфир, проводили разделение слоев и водный слой дополнительно экстрагировали диэтиловым эфиром (4х15 мл). Объединенные органические экстракты сушили над гидрофобной фриттой и концентрировали в вакууме, получая оранжевое масло. Неочищенный продукт переносили в дихлорметан (3 мл) и очищали на картридже с диоксидом кремния (25 г), используя градиент 0-30% циклогексан/АсΟЕΐ (10 СУ). Соответствующие фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт в виде белого твердого вещества (475 мг; 3,00 ммоль; 54%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,64 мин; [МН]+ = 159.
Промежуточное соединение 238. ((3-Бромбензил)окси)(трет-бутил)диметилсилан
К раствору (3-бромфенил)метанола (0,321 мл; 2,67 ммоль) и имидазола (728 мг; 10,69 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) добавляли ТВОМЗС1 (484 мг; 3,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали эфиром (2х50 мл). Органические экстракты затем объединяли и промывали 1 аС1 (2х20 мл). Экстракты сушили над гидрофобной фриттой и концентрировали в вакууме, получая продукт ((3бромбензил)окси)(трет-бутил)диметилсилан (236,9 мг; 0,786 ммоль; 29%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,63 мин; [МН]+ не наблюдали.
Промежуточное соединение 239. (2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил
ΟΤΒΞ
МС
X -ν
О
К раствору (2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (для получения см. промежуточное соединение 231; 100 мг; 0,371 ммоль), ((3-бромбензил)окси)(трет-бутил)диметилсилана (для получения см. промежуточное соединение 238; 179 мг; 0,594 ммоль), □пуеРНоз (29,2 мг; 0,074 ммоль) и Ρй2йЪа3 (34,0 мг; 0,037 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли трет-бутилат натрия (107 мг; 1,114 ммоль) и реакционную смесь дегазировали. Затем реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе до 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильт- 96 028174 ровали через колонку с целитом (2,5 г) и промывали Е(ОАс. Затем фильтрат концентрировали. Образец в дихлорметане вносили в картридж с диоксидом кремния (10 г) и очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 0-40% этилацетат-циклогексан (15 СУ). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая (2δ,3К,4К)-1-ацетил-4-((3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенил)амино)-2циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил (66,1 мг; 0,135 ммоль; 36%) в виде беловатого твердого вещества. ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К1 = 1,51 мин; [МН]+= 490.
Промежуточное соединение 240. 2-Бром-6-(метоксиметил)пиридин
(6-Бромпиридин-2-ил)метанол (400 мг; 2,127 ммоль) переносили в Ν,Ν-диметилформамид (5 мл) и оставляли перемешиваться при 0°С в течение 5 мин. Затем добавляли гидрид натрия (128 мг; 3,19 ммоль; 60%-ную суспензию в минеральном масле), происходило небольшое выделение газа, и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 10 мин. Затем добавляли метилиодид (0,266 мл; 4,25 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до кт с перемешиванием в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали Е1ОАс (х2). Объединенные органические экстракты промывали 10%-ным раствором ЫС1 (водн.), сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до желтого масла. Это масло очищали, используя колонку с диоксидом кремния (25 г) и применяя флэшхроматографию с элюированием смесью 0-100% Е1ОАс:циклогексан. Элюировали один основной пик, соответствующую фракцию концентрировали и сушили, получая продукт (335 мг; 1,658 ммоль; 78%) в виде бесцветного масла. ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К1 = 0,78 мин; [МН]+ = 202/204.
Промежуточное соединение 241. 1-Бром-2-(метоксиметил)бензол ““ТО
Раствор (2-бромфенил)метанола (1 г; 5,35 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (7,5 мл) охлаждали до 0°С и порциями в течение 10 мин добавляли КаН (0,321 г; 8,02 ммоль; 60%-ную суспензию в минеральном масле). Затем добавляли Ме1 (1,672 мл; 26,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили хлоридом аммония (40 мл) и экстрагировали Е1ОАс (2х75 мл). Органические слои объединяли и промывали 10%-ным раствором ЫС1 (40 мл). Экстракты сушили над гидрофобной фриттой и концентрировали в вакууме, получая продукт (1,0386 г; 5,17 ммоль; 97%) в виде оранжевой жидкости. ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К1 = 1,10 мин; |М№1|' = 224.
Промежуточное соединение 242. Метил-2-(((2δ,3К,4К)-1-ацетил-6-циано-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)никотинат о
Раствор (2δ,3К,4К)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (для получения см. промежуточное соединение 231; 200 мг; 0,743 ммоль), метил-2фторникотината (0,192 мл; 1,485 ммоль) и Εΐ3N (0,207 мл; 1,485 ммоль) в №метил-2-пирролидоне (4 мл) перемешивали в закрытом сосуде в микроволновом реакторе при 200°С в течение 75 мин. Раствор очищали непосредственно МОАР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (70 мг; 0,173 ммоль; 23%). ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К1 = 1,15 мин; [МН]+= 405.
Промежуточное соединение 243. 6-(((2δ,3δ,4К)-6-Циано-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)пиколиновая кислота
В реакционный сосуд добавляли (2δ,3К,4К)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбонитрил (для получения см. промежуточное соединение 231; 1,29 г; 4,79 ммоль) и трет-бутилат натрия (1,841 г; 19,16 ммоль) в толуоле (20 мл). Раствор продували Ν2 и обрабатывали РД2(ДЬа)3 (0,439 г; 0,479 ммоль), О-Р1ю5 (0,341 г; 0,479 ммоль) и этил-6-бромпиколинатом (1,137 мл; 7,18 ммоль). Раствор перемешивали и нагревали до 60°С в течение 16 ч в атмосфере Ν2. Результаты ^СΜδ показали, что реакция прошла с образованием деацетилированной кислоты. Реакционную смесь фильтровали через целит и разбавляли смесью вода/№ОН(водн.) (50: 50; 250 мл). Все это экстрагировали ЭСМ (2х200 мл) и проводили разделение слоев. Водный слой подкисляли 2 М НС1 (водн.) (150 мл) и экстрагировали 10%-ным метанолом в ЭСМ (3х 100 мл). Слои разделяли, органические слои объединяли и сушили, пропуская через гидрофобную фритту, затем концентрировали в вакууме, получая неочищен- 97 028174 ный продукт (2,116 г) в виде оранжевого/белого твердого вещества. Его переносили в метанол и очищали на ИН2-колонке для 8РЕ (20 г), последовательно используя растворители (метанол, затем 2М НС1 в диоксане). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая две партии продукта. Партия 1: оранжевое/коричневое твердое вещество (331 мг). Партия 2: продукт в виде красного твердого вещества, содержащий значительное количество примесей (1,5 г). Партию 2 переносили в метанол и очищали на ИН2-колонке для 8РЕ (70 г), последовательно используя растворители (метанол, затем 2 М уксусную кислоту в метаноле). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде оранжевого/коричневого твердого вещества (1,218 г). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,73 мин; [МН]+ = 349.
Промежуточное соединение 244. 6-(((28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-6-циано-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)амино)пиколиновая кислота
ЩНВос
В реакционный флакон добавляли 6-(((28,3Κ,4Κ)-6-циано-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)пиколиновую кислоту (для получения см. промежуточное соединение 243; 1,161 г; 3,33 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли ацетилхлорид (0,948 мл; 13,33 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч при кт в атмосфере Ν2. Добавляли ацетилхлорид (0,948 мл; 13,33 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество ацетилхлорида (1,185 мл; 16,66 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество ацетилхлорида (0,5 мл; 7,03 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 39°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь оставляли перемешиваться при 40°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем повторно переносили в смесь РСМ:толуол (1:3; 150 мл) и концентрировали в вакууме (х4), получая желаемый продукт (930 мг) в виде коричневого/белого твердого вещества. Продукт использовали в неочищенном виде в следующей реакции. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,69 мин; [МН]+ = 391.
Промежуточное соединение 245. трет-Бутил-(2-((6-бромпиридин-2-ил)окси)этил)карбамат
А
Раствор трет-бутил-(2-гидроксиэтил)карбамата (0,327 мл; 2,111 ммоль) в безводном ТНР (10 мл) в атмосфере азота охлаждали в бане с ледяной водой и добавляли 60%-ный гидрид натрия в минеральном масле (211 мг; 5,28 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин; ледяную баню удаляли и смесь оставляли нагреваться до кт в течение 30 мин; затем добавляли раствор 2,6-дибромпиридина (500 мг; 2,111 ммоль; поставляемый, например, 81§та-А1бпсЬ) в безводном ТНР (5 мл). Смесь перемешивали в атмосфере азота при кт в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Органические экстракты объединяли и сушили, пропуская через гидрофобную фритту. Остаток загружали в РСМ (4 мл) и очищали на картридже с диоксидом кремния (50 г), используя градиент 050% ЕЮАс в циклогексане (10 СУ). Соответствующие фракции объединяли, растворитель удаляли в вакууме и масло сушили в вакуумном сушильном шкафу, получая указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического вещества (120 мг; 0,378 ммоль; 18%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,12 мин; [МН]+ = 317/319.
Промежуточное соединение 246. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((2-нитрофенил) амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил
ΏΟ
Ύύς
Раствор 1-фтор-2-нитробензола (0,078 мл; 0,743 ммоль), (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (для получения см. промежуточное соединение 231; 200 мг; 0,743 ммоль) и Р1РЕА (0,220 мл; 1,262 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) добавляли в колбу и нагревали до 160°С в микроволновом реакторе в течение 4 ч. Проводили распределение реакционной смеси между водой (20 мл) и ЕГ2О (20 мл). Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали ЕГ2О (2x20 мл). Объединенные органические экстракты повторно экстрагировали водой (2x20 мл), сушили (№25О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт переносили в РСМ, вводили в картридж с диоксидом кремния (25 г) и очищали флэш-хроматографией с элюированием смесью 0-60% ЕЮАс/циклогексан. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде желтого масла (216 мг; 0,553 ммоль; 75%). ЬСМ8 (2 мин, НрН): Κί
- 98 028174 = 1,19 мин; [М-Н]- = 389.
Промежуточное соединение 247. 2-(3-Бромфенокси)этанол
К смеси 3-бромфенола (2,0 г; 11,56 ммоль) и карбоната цезия (4,71 г; 14,45 ммоль) в безводном ЭМЕ (5 мл) добавляли 2-бромэтанол (1,632 мл; 23,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 50°С в течение 20 ч. Добавляли дополнительное количество 2-бромэтанола (1,632 мл; 23,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 50°С в течение 8 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и фильтровали. Фильтрат разбавляли ЕЮАс (20 мл) и последовательно промывали 10%-ным водным раствором №2СО3 (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли в вакууме. Полученное масло переносили в 1)СМ (8 мл) и очищали на картридже с диоксидом кремния (100 г), используя градиент 0100% ЕЮАс в циклогексане (10 СТ). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,10 г; 5,07 ммоль; 44%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,83 мин; [МН]+ не наблюдали.
Промежуточное соединение 248. (2-(3-Бромфенокси)этокси)(трет-бутил)диметилсилан
К раствору 2-(3-бромфенокси)этанола (для получения см. промежуточное соединение 247; 1,10 г; 5,07 ммоль) и имидазола (0,690 г; 10,14 ммоль) в 1)СМ (8 мл) добавляли ТБЭМ^СТ (0,917 г; 6,08 ммоль) и смесь перемешивали в закрытом сосуде при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали водой (10 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли в вакууме. Полученное масло переносили в 1)СМ (4 мл) и очищали на картридже с диоксидом кремния (50 г), используя градиент 0-25% ЕЮАс в циклогексане (10 СТ). Соответствующие фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,37 г; 4,13 ммоль; 82%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,60 мин; [МН]+ не наблюдали.
Промежуточное соединение 249. (2δ,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси) этокси)фенил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 232 из (2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (для получения см. промежуточное соединение 231; 197 мг; 0,731 ммоль) и (2-(3бромфенокси)этокси)(трет-бутил)диметилсилана (для получения см. промежуточное соединение 248; 363 мг; 1,097 ммоль), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-розового смолообразного соединения (235 мг; 0,452 ммоль; 62%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,48 мин; [МН]+ = 520.
Промежуточное соединение 250. трет-Бутил-(2-(3-бромфенокси)этил)карбамат ,ΝΗΒοο
Вг О
К смеси 3-бромфенола (1,0 г; 5,78 ммоль), карбоната калия (2,4 г; 17,37 ммоль) и иодида калия (1,0 г; 6,02 ммоль) в безводном ЭМЕ (8 мл) добавляли трет-бутил-(2-бромэтил)карбамат (2,6 г; 11,60 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 16 ч при 60°С. Реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат разбавляли ЕЮАс (20 мл) и последовательно промывали раствором НаОН (10 мл; 0,5 М) и водой (2x10 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло переносили в 1)СМ (5 мл) и очищали на картридже с диоксидом кремния (50 г), используя градиент 0-50% ЕЮАс в циклогексане (10 СТ). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,69 г; 5,34 ммоль; 92%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,20 мин; [МН]+ = 316/318.
Промежуточное соединение 251. трет-Бутил-(2-(3-(((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-циано-2-циклопропил-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенокси)этил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточ- 99 028174 ного соединения 232, из (2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (для получения см. промежуточное соединение 231; 197 мг; 0,731 ммоль) и третбутил-(2-(3-бромфенокси)этил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 250; 347 мг; 1,097 ммоль), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-розового смолообразного соединения (123 мг; 0,244 ммоль; 33%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,19 мин; [МН]+ = 505.
Промежуточное соединение 252. (2-Хлорпиримидин-4-ил)метанол
Метил-2-хлорпиримидин-4-карбоксилат (300 мг; 1,738 ммоль) переносили в дихлорметан (5 мл) и оставляли перемешиваться при 0°С в течение 5 мин. Затем по каплям добавляли гидрид диизобутилалюминия (3,48 мл; 3,48 ммоль; 1 М раствор в ТНР) и реакционную смесь оставляли нагреваться до кт с перемешиванием в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывали 10%-ным раствором лимонной кислотой (водн.) и оставляли перемешиваться при кт в течение 30 мин. Затем реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (х2), объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали, получая продукт в виде желтого твердого вещества (138 мг; 0,955 ммоль; 55%). Его использовали в неочищенном виде (с чистотой приблизительно 33%) в следующей реакции. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,39 мин; [МН]+ = 145.
Промежуточное соединение 253. 4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-хлорпиримидин
(2-Хлорпиримидин-4-ил)метанол (для получения см. промежуточное соединение 252; 135 мг; 0,934 ммоль) и имидазол (127 мг; 1,868 ммоль) переносили в Ν,Ν-диметилформамид (5 мл), обрабатывали ТБЭМЗО (141 мг; 0,934 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЭСМ (х2), объединенные органические экстракты промывали 10%ным раствором ЫС1 (водн.), сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до желтого масла. Это масло очищали, применяя флэш-хроматографию на диоксиде кремния с использованием колонки с диоксидом кремния (10 г) и с элюированием смесью 0-50% ЭСМ:циклогексан. Элюировали один широкий пик, соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая продукт (63 мг; 0,243 ммоль; 26%) в виде бесцветного масла. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,38 мин; [МН]+= 259.
Промежуточное соединение 254. (2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиримидин-2-ил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 239, из (2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (для получения см. промежуточное соединение 231; 50 мг; 0,186 ммоль) и 4-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)-2-хлорпиримидина (для получения см. промежуточное соединение 253; 57,7 мг; 0,223 ммоль), получая продукт (30 мг; 0,061 ммоль; 33%) в виде желтого масла. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,42 мин; [МН]+= 492.
Промежуточное соединение 255. Этил-6-бром-3-хлорпиколинат
Гг'С1
Β,Α-γ™· о
6-Бром-3-хлорпиколиновую кислоту (560 мг; 2,368 ммоль) переносили в этанол (5 мл), обрабатывали серной кислотой (0,126 мл; 2,368 ммоль) и оставляли перемешиваться при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и элюировали через КН2-картридж для ЗРЕ (5 г), промывая МеОН, элюат концентрировали и сушили, получая продукт (600 мг; 2,268 ммоль; 96%) в виде бесцветного масла. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,02 мин; [МН]+ = 264/266.
Промежуточное соединение 256. (6-Бром-3-хлорпиридин-2-ил)метанол
Этил-6-бром-3-хлорпиколинат (для получения см. промежуточное соединение 255; 690 мг; 2,61 ммоль) переносили в дихлорметан (5 мл) и оставляли перемешиваться при 0°С в течение 5 мин. Затем по каплям добавляли гидрид диизобутилалюминия (5,22 мл; 5,22 ммоль; 1 М раствор в ТНР) и реакционную смесь оставляли нагреваться до кт с перемешиванием в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством гидрида диизобутилалюминия (185 мг; 1,304 ммоль; 1 М раствор в ТНР), оставляли перемешиваться при кт в течение 4 ч и затем оставляли стоять при кт в течение 4 суток. Реак- 100 028174 ционную смесь обрабатывали 20%-ным раствором лимонной кислоты (водн.) и оставляли перемешиваться при кт в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (х2), объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до зеленого масла. Это масло очищали флэш-хроматографией с использованием кремниевой колонки (δΐ, 10 г), элюируя смесью 0-50% ЕЮАс:циклогексан. Элюировали один основной пик, соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая продукт (376 мг; 1,690 ммоль; 65%) в виде желтого масла. ^СМδ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,68 мин; [МН]+ = 222/224.
Промежуточное соединение 257. 6-Бром -2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3-хлорпиридин
(6-Бром-3-хлорпиридин-2-ил)метанол (для получения см. промежуточное соединение 256; 376 мг; 1,690 ммоль) и имидазол (230 мг; 3,38 ммоль) переносили в Ν,Ν-диметилформамид (20 мл), обрабатывали ΤΒ^МδСI (280 мг; 1,859 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ОСМ (х2), объединенные органические экстракты промывали 10%-ным раствором ЫС1 (водн.), сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до бесцветного масла. Это масло очищали флэш-хроматографией (10 г), элюируя смесью 0-25% БСМ:циклогексан. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая продукт (435 мг; 1,292 ммоль; 76%) в виде бесцветного масла. ^СМδ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,58 мин; [МН]+ = 336/338.
Промежуточное соединение 258. (2δ,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-хлорпиридин-2-ил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил
К раствору (2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (для получения см. промежуточное соединение 231; 70 мг; 0,260 ммоль) и 6-бром-2-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)-3-хлорпиридина (для получения см. промежуточное соединение 257; 140 мг; 0,416 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) добавляли Рй2(йЬа)3 (23,80 мг; 0,026 ммоль), трет-бутилат натрия (74,9 мг; 0,780 ммоль) и БауеРйоз (20,46 мг; 0,052 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и нагревали, облучая микроволнами в микроволновом реакторе, до 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через колонку с целитом (2,5 г) и промывали ЕЮАс. Образец концентрировали, затем переносили в дихлорметан и очищали флэш-хроматографией на δΡ4-картридже с диоксидом кремния (δΐ; 25 г), используя смесь 10-65% этилацетат-циклогексан (15 СУ). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая продукт (59,7 мг; 0,114 ммоль; 44%) в виде беловатого твердого вещества.
^СМδ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,54 мин; [МН]+ = 525.
Промежуточное соединение 259. (2δ,3δ,4Κ)-Этил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-этил-3-метил-
Этил-4-аминобензоат (5,2 г; 31,5 ммоль) переносили в дихлорметан (БСМ) (300 мл) в атмосфере азота. Добавляли пропиональдегид (3,41 мл; 47,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и добавляли (Е)бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 6,62 г; 34,6 ммоль) в □СМ (100 мл), затем 4-оксид ^)-2,6-бис(4-хлорфенил)-4-гидрокси-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидродинафто[2,1-й:1',2'-1][1,3,2]диоксафосфепина (для получения см. ΙΑΟδ, 2011, 133, 14804; 0,545 г; 0,944 ммоль; 0,182 г; 0,315 ммоль) в виде одной порции. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в ледяной бане. Через 90 мин реакционную смесь разбавляли ОСМ (200 мл) и промывали насыщ. раствором Νίί 1СС)3 (500 мл). Объединенные органические экстракты сушили с использованием Να2δΟ4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая продукт (12,8 г). Его переносили в минимальное количество горячего ЕЮАс и затем добавляли циклогексан, пока не начиналось выпадение осадка. Быстро образовывалось большое количество твердого вещества. Смесь снова нагревали до момента образования прозрачного раствора (добавляли дополнительное количество ЕЮАс), затем оставляли охлаждаться до кт, после чего помещали в ледяную баню. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали циклогексаном (приблизительно 100 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу, получая продукт (10,503 г; 25,2 ммоль; 80%) в виде белого твердого вещества. Проводили анализ с использованием хиральной НРЬС, применяя колонку СЫга1рак 1С (250x4,6 мм) и элюируя 25%-ным этанолом в гептане при скоро- 101 028174 сти потока 1 мл/мин. Пик 1/минорный энантиомер (меньше 0,5%) элюировали при 6,3 мин, а пик 2/основной энантиомер (больше 99,5% по данным в УФ) элюировали при 9,2 мин. Это указывало на получение продукта с ее выше 99%. ЬСМ8 (2 мин, НрН): Κΐ = 1,22 мин; [МН]+ = 397.
Промежуточное соединение 260. (28,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
Раствор (28,3Κ,4Κ)-этил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 259; 9,2 г; 23,20 ммоль) и пиридина (5,63 мл; 69,6 ммоль) в безводном дихлорметане (ЭСМ) (800 мл) охлаждали в ледяной бане в атмосфере азота, затем обрабатывали ацетилхлоридом (1,980 мл; 27,8 ммоль), который добавляли по каплям в течение 10 мин. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до кт и перемешивали в течение еще 3 ч. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали 1 М НС1 (500 мл), водой (500 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл), сушили и упаривали в вакууме, получая продукт (10,2 г; 23,26 ммоль; 100%) в виде бесцветного твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, НрН): Κΐ = 1,17 мин; [М-ЯН2]+ = 439.
Промежуточное соединение 261. (28,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-4-амино-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
В коническую колбу загружали (28,3Κ,4Κ)-этил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-этил3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 260; 10 г; 22,80 ммоль), этанол (100 мл) и палладий на угле (0,243 г; 2,280 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение приблизительно 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и элюировали этанолом (2x50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, получая желтое масло (6,918 г; 22,73 ммоль; 100%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,57 мин; [М-УЩД = 288.
Промежуточное соединение 262. (28,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-4-((4-циано-3-метилфенил)амино)-2циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоксилат
(28,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 225; 162 мг; 0,512 ммоль), 4-бром-2метилбензонитрил (181 мг; 0,922 ммоль), Рб2(бЬа)3 (47 мг; 0,051 ммоль), О-Рйоз (38 мг; 0,053 ммоль) и Сз2СО3 (334 мг; 1,024 ммоль) объединяли в безводном толуоле (3 мл). Реакционную смесь дегазировали и затем нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакцию останавливали, реакционную смесь охлаждали до кт и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и водный слой далее экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (Уа28О4) и концентрировали, получая приблизительно 403 мг неочищенного оранжевого остатка. Его очищали хроматографией на 8Ю2 (25 г) с элюированием смесью 0-50% этилацетат/циклогексан (330 мл), получая продукт (208 мг; 0,482 ммоль; 94%) в виде оранжевого масла. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,16 мин; [МН]+ = 432.
Промежуточное соединение 263. (28,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-2-этил-3-метил-4-((4-метилпиримидин2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
Раствор 2-хлор-4-метилпиримидина (950 мг; 7,39 ммоль), фторида калия (644 мг; 11,09 ммоль) и 18краун-6 (977 мг; 3,70 ммоль) в диметилсульфоксиде (ЭМ8О) (14 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 60 мин. Нагревание продолжали в течение еще 30 мин при 160°С. Добавляли (28,3Κ,4Κ)-этил-1-ацетил-4-амино-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 261; 750 мг; 2,464 ммоль) в диметилсульфоксиде (ЭМ8О) (3 мл) и Э1РЕА (2,152 мл; 12,32 ммоль), флакон герметично закрывали и нагревали до 160°С в течение 3,5 ч. Ре- 102 028174 акционную смесь разбавляли Е12О (100 мл), добавляли воду (100 мл) и проводили разделение слоев. Водный слой далее экстрагировали Е^О (2x60 мл) и объединенные органические экстракты затем повторно экстрагировали водой (2x60 мл). Органический слой сушили (№2ЗО4) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде оранжево-коричневого масла. Неочищенный продукт переносили в ЭСМ и вводили в картридж с диоксидом кремния (100 г). Проводили очистку флэш-хроматографией, элюируя смесью 25%-100% ЕЮАс/циклогексан. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде желтой пены (504 мг; 1,271 ммоль; 52%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,95 мин; [МН]+ = 397.
Промежуточное соединение 264. (2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-4-((5-фторпиридин-2ил)амино)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил
В круглодонную колбу загружали (2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбонитрил (для получения см. промежуточное соединение 231; 150 мг; 0,557 ммоль), 2-бром-5-фторпиридин (147 мг; 0,835 ммоль), трет-бутилат натрия (123 мг; 1,281 ммоль), толуол (4 мл) и Рб(ОРйоз)2 (85 мг; 0,056 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и перемешивали при 50°С в течение 3 ч, реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием градиентом смеси циклогексан/этилацетат (9%-35%), получая указанное в заголовке соединение в виде красного смолообразного вещества (188 мг; 83%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,98 мин; [МН]+ = 365.
Промежуточное соединение 265. ^З^ЗЛ^-Этил^-^бензилокснАарбонил^мино^З-диметил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
Этил-4-аминобензоат (15,6 г; 94 ммоль) и ацетальдегид (8,00 мл; 142 ммоль) переносили в ЭСМ (300 мл) и оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали (Е)-бензнл-проп-1-ен-1-нлкарбаматом (для получения см. промежуточное соединение 1; 19,86 г; 104 ммоль) и 4-оксидом (11ЪЗ)-2,6-бис(4-хлорфенил)-4-гидрокси-8,9,10,11,12,13,14,15-октагндродннафто[2,1-б:1',2'-ΐ][1,3,2]днокса-фосфепнна (для получения см. 1АСЗ, 2011, 133, 14804; 0,545 г; 0,944 ммоль), реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли ЭСМ (300 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (600 мл), получая густую эмульсию, от которой отделяли слой в органическом растворителе после выжидания в течение получ. Оставшуюся водную эмульсию экстрагировали ЭСМ (200 мл), затем разбавляли насыщенным рассолом (300 мл) и еще раз экстрагировали ЭСМ (200 мл). Эту смесь оставляли стоять в течение ночи, в результате чего происходило образование хорошего прозрачного слоя в органическом растворителе, а в водном слое происходила агрегация эмульсии в комки белого твердого вещества. Объединенные органические экстракты сушили и упаривали в вакууме, получая бесцветное твердое вещество. Неочищенный продукт перекрнсталлнзовывалн из смеси ЕЮАс (300 мл)/циклогексан, получая указанное в заголовке соединение (23,3 г; 60,9 ммоль; 65%) в виде бесцветного твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, НрН): Κΐ = 1,20 мин; [МН]+ = 383.
Промежуточное соединение 266. (2З,3Κ,4Κ)-Этнл-1-ацетнл-4-(((бензнлоксн)карбоннл)амнно)-2,3диметил-1,2,3,4-тетрагндрохннолнн-6-карбокснлат
0^
Раствор (2З,3Κ,4Κ)-этнл-4-(((бензнлоксн)карбоннл)амнно)-2,3-днметнл-1,2,3,4-тетрагндрохннолнн6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 265; 29,5 г; 77 ммоль) и пиридина (18,72 мл; 231 ммоль) в безводном ЭСМ (800 мл) охлаждали в ледяной бане в атмосфере азота, затем обрабатывали ацетилхлоридом (6,58 мл; 93 ммоль), добавляя его по каплям в течение 10 мин. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 3 ч. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали 1 М НС1 (500 мл), водой (500 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл), сушили и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт (33,5 г). ЬСМЗ (2 мин, НрН): Κΐ = 1,13 мин; [МН]+ = 425.
Промежуточное соединение 267. (2З,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
- 103 028174
В коническую колбу загружали (28,3К,4К)-этил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2,3диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 266; 9,98 г; 23,51 ммоль), этанол (100 мл) и палладий на угле (0,250 г; 2,351 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение приблизительно 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и его промывали этанолом (2x50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт (6,85 г; 23,59 ммоль; 100%) в виде желтого масла. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,51 мин; [М-ΝΗ^ = 274.
Промежуточное соединение 268. (28,3К,4К)-1-Ацетил-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-2,3-диметил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновая кислота
(28,3К,4К)-Этил-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 267; 718 мг; 2,473 ммоль), 2-бром-5-фторпиридин (653 мг; 3,71 ммоль), Рй2(йЬа)з (226 мг; 0,247 ммоль), ОагеРНо^ (195 мг; 0,495 ммоль) и трет-бутилат натрия (713 мг; 7,42 ммоль) объединяли в безводном 1,4-диоксане (20 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 при 90°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 90°С в течение 3,5 ч. К реакционной смеси добавляли ΕΐΟΗ (118 мг; 4,95 ммоль) в воде (4 мл) и реакционную смесь продолжали нагревать при 90°С. Реакционную смесь охлаждали до кт, разбавляли этилацетатом (20 мл) и фильтровали через целит (10 г). Фильтрат концентрировали в вакууме, получая неочищенное коричневое твердое вещество. Это твердое вещество очищали МЮЛР хроматографией (ТРА), получая продукт желтого цвета. ЬСМ8 (2 мин, ТРА): Κΐ = 0,58 мин; [МН]+ = 358.
Промежуточное соединение 269. 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-хлорбензонитрил
4-Бром-2-гидроксибензонитрил (500 мг; 2,53 ммоль) и имидазол (344 мг; 5,05 ммоль) переносили в Ν,Ν-диметилформамид (ОМР) (20 мл), обрабатывали ТВОМ8С1 (419 мг; 2,78 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ΙΧΑ1 (х2), объединенные органические экстракты промывали 10%-ным раствором 1чС1 (водн.), сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до бесцветного масла. Это масло очищали, используя хроматографию на колонке с силикагелем с элюированием градиентом 0-25% ОСМ:циклогексан, получая продукт (248 мг; 0,794 ммоль; 32%) в виде бесцветного масла. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,52 мин; [МН]+ = молекулярного иона не наблюдали.
Промежуточное соединение 270. (28,3К,4К)-Этил-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиридин-2иламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
В круглодонную колбу добавляли (28,3К,4К)-этил-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 225; 157,4 мг; 0,497 ммоль), 2-бромпиридин (0,071 мл; 0,746 ммоль), трет-бутилат натрия (107,5 мг; 1,119 ммоль) и Рй(РРЬо§)2 (76,6 мг; 0,050 ммоль) в толуоле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 50°С в течение 5,5 ч. Добавляли Рй(РРЬо§)2 (38,0 мг; 0,025 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 50°С в течение 20 ч. Добавляли Рй(РРЬо§)2 (38,0 мг; 0,025 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 50°С в течение 16 ч. Проводили распределение реакционной смеси между водой и ЕЮАс. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли и промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали через гидрофобный картридж и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая красное смолообразное вещество. Это смолообразное вещество очищали хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием градиентом 0-3% 2 М ΝΗ3 в \1еО11, получая указанное в заголовке соединение в виде красного смолообразного вещества (206 мг; 0,420 ммоль; 84%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,73 мин; [МН]+ = 394.
Промежуточное соединение 271. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиридин-2- 104 028174 иламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновая кислота
(2δ,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиридин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 270; 206,7 мг; 0,525 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (110 мг; 2,63 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (ТНР) (3 мл) и воде (3,00 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и промывали ЕЮАс. Водный слой затем подкисляли 1 М НС1 (рН 1) и экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили, пропуская через гидрофобный картридж, и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде красного смолообразного вещества (22 мг; 0,061 ммоль; 12%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,60 мин; [МН]+ = 366.
Промежуточное соединение 272. рац-(23,3И,4И)-Этил-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
Раствор рац-(23,3Κ,4Κ)-этил-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 225; 200 мг; 0,632 ммоль), 2фторпиримидина (124 мг; 1,264 ммоль) и П1РЕА (0,442 мл; 2,53 ммоль) в ^метил-2-пирролидоне ^МР) (3 мл) перемешивали в закрытом сосуде с облучением микроволнами при 180°С в течение 1,5 ч. Раствор разбавляли водой и промывали ПСМ. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали \П)АР хроматографией (НрН), получая продукт (142 мг; 0,360 ммоль; 57%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,96 мин; [МН]+ = 395.
Промежуточное соединение 273. рац-(23,3И,4И)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновая кислота
Раствор рац-(2δ,3Κ,4Κ)-этил-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 264; 140 мг; 0,355 ммоль) и ЬЮН (25,5 мг; 1,065 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (1 мл) и воде (1,000 мл) перемешивали в закрытом сосуде при кт в течение 72 ч. Раствор разбавляли 0,5 М НС1 (3 мл) и промывали ОСМ (3x5 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, получая продукт (110 мг; 0,300 ммоль; 85%). РСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,73 мин; [МН]+ = 367.
Промежуточное соединение 274. (2δ,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновая кислота
(2δ,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-2тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 224; 3 г; 6,66 ммоль) и гидроксид лития (0,797 г; 33,3 ммоль) переносили в смесь тетрагидрофурана (ТНР) (20 мл) и воды (20 мл) и оставляли перемешиваться при кт в течение 2 суток. Реакционную смесь концентрировали для удаления ТНР и подкисляли до рН 2, используя 2н. НС1. Образовывался белый осадок, который извлекали фильтрованием и сушили, получая продукт (2,765 г; 6,54 ммоль; 98%) в виде белого твердого вещества. РСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,94 мин; [МН]+ = 423.
Промежуточное соединение 275. Бензил-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-карбамоил-2-циклопропил-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
- 105 028174 (2З,3К,4К)-1-Ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновую кислоту (для получения см. промежуточное соединение 274; 2,76 г; 6,53 ммоль) переносили в дихлорметан (ЭСМ) (50 мл), обрабатывали тионилхлоридом (2,384 мл; 32,7 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и азеотропно отгоняли с толуолом (х2), получая оранжевое смолообразное вещество. Это смолообразное вещество переносили в ацетонитрил (40 мл) и обрабатывали ОГРЕА (3,42 мл; 19,60 ммоль), затем аммиаком с плотностью 0,88 (0,126 мл; 6,53 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью 0-100% Е:ОАс:циклогексан, получая продукт (2,012 г; 4,77 ммоль; 73%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 0,87 мин; [МН]+ = 422.
Промежуточное соединение 276. (2З,3К,4К)-1-Ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
Раствор бензил-((2З,3К,4К)-1-ацетил-6-карбамоил-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 275; 2,02 г; 4,79 ммоль) в этаноле (100 мл) пропускали через проточный гидрогенизатор Н-сиЬе от Тйа1ез, оснащенный 10% Рд/С Са:Саг:, в режиме полной подачи Н2 при скорости 1 мл/мин.
Растворитель выпаривали, получая продукт (1,2 г; 4,18 ммоль; 87%) в виде белой пены/белого масла. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 0,60 мин; [М-ХН2]+ = 271.
Промежуточное соединение 277. 2-Хлор-4,5-диметилпиримидин
ЛС
К раствору 2,4-дихлор-5-метилпиримидина (0,769 мл; 6,13 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (ТНР) (34,6 мл) и Х-метил-2-пирролидона (ХМР) (2,61 мл) добавляли ацетилацетонат трехвалентного железа (0,217 г; 0,613 ммоль) и смесь охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Затем по каплям добавляли бромид метилмагния (3,2 М в Ме-ТНР) (2,88 мл; 9,20 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин в атмосфере азота при 0°С. Затем реакцию гасили насыщенным водным раствором ХН4С1 (10 мл). Добавляли диэтиловый эфир (10 мл) и проводили разделение слоев. Водный слой дополнительно экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты сушили над гидрофобной фриттой и концентрировали в вакууме, получая оранжевое масло. Это масло очищали хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью циклогексан/Е:ОАс (0-30%), получая продукт (575 мг; 4,03 ммоль; 66%) в виде прозрачной жидкости. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 0,64 мин; [МН] = 143.
Промежуточное соединение 278. 2-Хлор-4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин
В круглодонную колбу загружали ацетат палладия (111 мг; 0,493 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (173 мг; 0,493 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан (1036 мг; 4,93 ммоль), 2,4-дихлорпиримидин (735 мг; 4,93 ммоль), фторид калия (860 мг; 14,80 ммоль) и тетрагидрофуран (ТНР) (15 мл). Раствор перемешивали при 70°С в атмосфере азота в течение 24 ч. К смеси добавляли насыщенный раствор ХаНСО3 (10 мл), затем смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2x15 мл). Органическую фазу сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и упаривали в вакууме. Образец очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием градиентом 10-50% этилацетата в циклогексане, получая указанное в заголовке соединение (212,7 мг; 22%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 0,72 мин; [МН]+ = 197.
Промежуточное соединение 279. (2З,3З,4К)-2-Циклопропил-3-метил-4-((1-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрил
В круглодонную колбу загружали (2З,3К,4К)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбонитрил (для получения см. промежуточное соединение 231; 200 мг; 0,743 ммоль), 3-бром-1-метилпиридин-2(1Н)-он (209 мг; 1,114 ммоль), трет-бутилат натрия (164 мг; 1,708 ммоль), Рд2(дЬа)3 (68,0 мг; 0,074 ммоль), ОРНоз (52,8 мг; 0,074 ммоль) и толуол (4 мл). Реакционную смесь дегазировали и перемешивали в атмосфере азота в течение 4 ч 20 мин. К реакционной смеси до- 106 028174 бавляли Рб2(бЬа)3 (68,0 мг; 0,074 ммоль), трет-бутилат натрия (164 мг; 1,708 ммоль) и РРЬоз (52,8 мг; 0,074 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере азота в течение 2 ч 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и промывали водой. Органический слой сушили, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью циклогексан/этилацетат (12%-50%), получая указанное в заголовке соединение (124 мг; 90%) в виде кремового твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,00 мин; [МН]+ = 335.
Промежуточное соединение 280. (2З,3З,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((1-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К (2З,3З,4Κ)-2-циклопропил-3-метил-4-((1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбонитрилу (для получения см. промежуточное соединение 279; 124 мг; 0,371 ммоль) в круглодонной колбе добавляли перекись водорода (0,319 мл; 3,71 ммоль), карбонат калия (102 мг; 0,742 ммоль) и диметилсульфоксид (ЭМЗО) (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли перекись водорода (0,319 мл; 3,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при кт, разбавляли ЬСМ и промывали водой. Органический слой сушили, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью ЭСМ/метанол (1,9%-7,6%), получая указанное в заголовке соединение в виде зеленого твердого вещества (15 мг; 77%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,82 мин; [МН]+ = 353.
Промежуточное соединение 281. Метил-2-(((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-циано-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4 -тетрагидрохинолин-4 -ил)амино)никотинат о
Раствор (2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (для получения см. промежуточное соединение 231; 2 г; 7,43 ммоль), метил-2-фторникотината (1,850 мл; 14,85 ммоль) и NЕΐ3 (2,070 мл; 14,85 ммоль) в диметилсульфоксиде (БМЗО) (9,41 мл) перемешивали в закрытом сосуде с облучением микроволнами при 160°С в течение 1 ч. Раствор разбавляли 0,5 М водным раствором №О11 (30 мл) и промывали ЬСМ (3x30 мл). Органические слои объединяли, сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение. Это неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием градиентом 0-70% этилацетата в БСМ, получая продукт (950 мг; 2,349 ммоль; 32%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,15 мин; [МН]+ = 405.
Промежуточное соединение 282. (2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-4-((3-(гидроксиметил) пиридин-2-ил)амино)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил
Раствор метил-2-(((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-циано-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил)амино)никотината (для получения см. промежуточное соединение 281; 400 мг; 0,989 ммоль), хлорида кальция (220 мг; 1,978 ммоль) и №В11.) (748 мг; 19,78 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (5 мл) и этаноле (2,5 мл) перемешивали в атмосфере азота при 65°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой дополнительно промывали водой и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали МОАР хроматографией (НрН), получая продукт (89 мг; 0,236 ммоль; 24%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,61 мин; [МН]+ = 377.
Промежуточное соединение 283. 3-(((трет-Бутилдиметилсилил)-окси)метил)-2-хлор-6-метилпиридин (2-Хлор-6-метилпиридин-3-ил)метанол (500 мг; 3,17 ммоль) переносили в Ν,Ν-диметилформамид
- 107 028174 (ЭМР) (5 мл), обрабатывали имидазолом (432 мг; 6,35 ммоль) и ТВЭМ8С[ (478 мг; 3,17 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством ТВГ)М8С! (239 мг; 1,586 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЭСМ (ж2), объединенные органические экстракты промывали 10%-ным ЬЮ1 (водн.), сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали, используя колоночную хроматографию. Элюент: смесь 0-50% ЭСМщиклогексан; элюировали один широкий пик. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая продукт (754 мг; 2,77 ммоль; 87%) в виде бесцветного масла. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,53 мин; [МН]+ = 272.
Промежуточное соединение 284. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-метилпиридин-2-ил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил
(28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил (для получения см. промежуточное соединение 231; 100 мг; 0,371 ммоль), 3-(((трет-бутилдиметилсилил) окси)метил)-2-хлор-6-метилпиридин (для получения см. промежуточное соединение 283; 121 мг; 0,446 ммоль), трет-бутилат натрия (107 мг; 1,114 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (34,0 мг; 0,037 ммоль), ^аνеΡЬοδ (29,2 мг; 0,074 ммоль) и 1,4-диоксан (2 мл) помещали во флакон для микроволнового реактора и облучали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывая его ЕЮАс, фильтрат концентрировали до коричневого смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали, используя колоночную хроматографию с элюированием смесью 0-50% ЕЮАс:циклогексан; элюировали один основной пик, соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая продукт (33 мг; 0,065 ммоль; 18%) в виде желтого смолообразного вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,31 мин; [МН]+ = 505.
Промежуточное соединение 285. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-4-((3-(гидроксиметил)-6метилпиридин-2-ил)амино)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил
(28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-метилпиридин-2-ил)амино)-2циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил (для получения см. промежуточное соединение 284; 53 мг; 0,105 ммоль) переносили в смесь 1 М ТВАР/ТНР (1 мл; 1,00 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали, используя колоночную хроматографию с элюированием смесью 0-10% (2 М НЩ/МеОНфОСМ; элюировали один основной пик, соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая продукт (75 мг; 0,192 ммоль) в виде коричневого твердого вещества. Этот продукт не был чистым, но его переносили в таком виде на следующую стадию. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,67 мин; [МН]+ = 391.
Промежуточное соединение 286. Бензил-((28,3Κ,4Κ)-6-циано-2-циклопропил-1-изобутирил-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат о
К суспензии бензил-((28,38,4Κ)-6-циано-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) карбамата (для получения см. промежуточное соединение 229; 200 мг; 0,553 ммоль) и ЭШЕА (0,145 мл; 0,830 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (5 мл) добавляли изобутирилхлорид (0,087 мл; 0,830 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере азота в течение 1 ч. Добавляли следующую порцию изобутирилхлорида (0,087 мл; 0,830 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (5 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Еще раз добавляли изобутирилхлорид (0,580 мл; 5,53 ммоль) и ацетонитрил (5,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и распределяли между ЖНСО3 и ЭСМ. Органический слой удаляли и водный слой повторно экстрагировали ЭСМ. Органические экстракты объединяли и промывали водой, сушили над гидрофобной фриттой и концентрировали в вакууме. Образец очищали хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием градиентом 5-25% этилацетата в циклогексане, получая продукт (92,1 мг;
- 108 028174
0,213 ммоль; 39%) в виде бледно-желтого масла. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,19 мин; [МН]+ = 432.
Промежуточное соединение 287. (28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-1-изобутирил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбонитрил
К раствору бензил-((28,3Κ,4Κ)-6-циано-2-циклопропил-1-изобутирил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 286; 92 мг; 0,213 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (1,36 мл) добавляли ТВАР (1 М раствор в ТНР) (0,640 мл; 0,640 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере азота при 60°С в течение 26 ч. Реакционную смесь концентрировали, затем распределяли между 1 М НС1 и ЭСМ и водный слой повторно экстрагировали ЭСМ. Водный слой подщелачивали с использованием ХаНСО3 и дважды экстрагировали ЭСМ. Эти два органических слоя объединяли и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием градиентом 20-100% этилацетата в циклогексане, получая продукт (38,9 мг; 0,131 ммоль; 61%) в виде беловатого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,65 мин; [МН]+ = 298.
Промежуточное соединение 288. (28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-1-изобутирил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил
К раствору (28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-1-изобутирил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6карбонитрила (для получения см. промежуточное соединение 287; 38,7 мг; 0,130 ммоль) в диметилсульфоксиде (ЭМ8О) (3 мл) добавляли 18-краун-6 (17,20 мг; 0,065 ммоль), фторид калия (11,34 мг; 0,195 ммоль) и ЭГРЕА (0,039 мл; 0,221 ммоль) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 140°С в течение 6 ч. Добавляли следующую порцию 2-хлор-4-метилпиримидина (18,40 мг; 0,143 ммоль), 18-краун-6 (17,20 мг; 0,065 ммоль), фторида калия (11,34 мг; 0,195 ммоль) и ЭРРЕА (0,039 мл; 0,221 ммоль) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 160°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили над гидрофобной фриттой и концентрировали в вакууме. Остаток очищали, используя хроматографию на колонке с силикагелем с элюированием градиентом 0-20% метанола в ЭСМ. Остаток далее очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (5 мг; 0,013 ммоль; 10%) в виде беловатого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,06 мин; [МН]+ = 390.
Промежуточное соединение 289. (28,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-4-((5-цианотиофен-2-ил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
Смесь (28,3Κ,4Κ)-этил-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 225; 303 мг; 0,957 ммоль), 5-бромтиофен-2карбонитрила (150 мг; 0,798 ммоль), карбоната цезия (520 мг; 1,595 ммоль), Рб-РЕРР8Р-РРеП (изопентил) (43,4 мг; 0,064 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (ЭМЕ) (10 мл) помещали в сосуд для микроволнового реактора. Сосуд герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 3 ч. Смесь растворяли в этилацетате (10 мл) и пропускали через картридж с целитом (10 г). Промывку упаривали и очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота), получая указанное в заголовке соединение (31,9 мг; 9%) в виде желтого твердого вещества. РСМ8 (2 мин, НрН): Κΐ = 1,16 мин; [МН]+ = 424.
Промежуточное соединение 290. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((5-цианотиофен-2-ил)амино)-2-циклопропил-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновая кислота
- 109 028174
Раствор гидроксида лития (9,02 мг; 0,377 ммоль) в воде (1,0 мл) добавляли к раствору (28,3Κ,4Κ)этил-1-ацетил-4-((5-цианотиофен-2-ил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 289; 31,9 мг; 0,075 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (1 мл) и смесь перемешивали при кт в герметично закрытой круглодонной колбе в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли НС1 (0,5 М) (0,753 мл; 0,377 ммоль), затем воду (5 мл). Смесь экстрагировали 10%-ным МеОН в ВСМ (3x5 мл), органическую фазу сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (21,1 мг; 71%) в виде зеленого масла. ЬСМ8 (2 мин, НрН): Κί = 0,68 мин; [МН]+ = 396.
Промежуточное соединение 291. (28,3Κ,4Κ)-1-Аацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2,3-
(28,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 266; 2 г; 4,71 ммоль) и гидроксид лития (0,564 г; 23,56 ммоль) переносили в смесь ТНР (20 мл) и воды (20 мл) и оставляли перемешиваться при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь подкисляли до рН 2, используя 2н. НС1, образовывался белый осадок, который извлекали фильтрованием и сушили, получая желаемый продукт (1,851 г; 4,67 ммоль; 99%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,87 мин; [МН]+ = 397.
Промежуточное соединение 292. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-этил-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновая кислота
(28,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 260; 2 г; 4,56 ммоль) и гидроксид лития (0,546 г; 22,80 ммоль) переносили в смесь ТНР (20 мл) и воды (20 мл) и оставляли перемешиваться при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь подкисляли до рН 2, используя 2н. НС1, и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали, получая желаемый продукт (1,89 г; 4,6 ммоль) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,92 мин; [МН]+ = 411.
Промежуточное соединение 293. 2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)этанамин
К перемешиваемому раствору этаноламина (1,980 мл; 32,7 ммоль), БМАР (0,040 г; 0,327 ммоль) и триэтиламина (6,85 мл; 49,1 ммоль) в БСМ (50 мл) добавляли ТВБМ8С1 (5,68 г; 37,7 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 16 ч. Реакцию гасили раствором ΝΙΐχΊ (водн.) и реакционную смесь экстрагировали БСМ, органическую фазу промывали водой, сушили, используя гидрофобную фритту, концентрировали и сушили, получая продукт (3,607 г; 20,57 ммоль; 63%) в виде желтого масла. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): не наблюдали.
Промежуточное соединение 294. Бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-((2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)карбамоил)-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
О (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин6-карбоновую кислоту (для получения см. промежуточное соединение 292; 1,89 г; 4,60 ммоль) переносили в БСМ (50 мл), обрабатывали тионилхлоридом (1,680 мл; 23,02 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и азеотропно отгоняли с толуолом (/2), получая оранжевое смолообразное вещество. Это смолообразное вещество переносили в ацетонитрил (40 мл) и обрабатывали Б1РЕА (2,413 мл; 13,81 ммоль), затем 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этанамином (1,050 г; 5,99 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали, используя колонку (8ΐ; 25 г) с элюированием смесью 0-50% ЕЮАс:циклогексан. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая желаемый продукт (2,383 г; 4,20 ммоль; 91%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,30 мин; [МН]+ = 568.
Следующие далее промежуточные соединения получали способом, аналогичным описанному для
- 110 028174 промежуточного соединения 294, используя тионилхлорид для сочетания промежуточного соединения
274 (2-сРг (2-циклопропил)) или 291 (2-Ме) с промежуточным соединением 293.
№ пром. соед. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]* Κί (мин), метод 1 СМ5
295 бензил-(25,ЗЯ,4Я)-1- ацетил-6-((2-((трет- бутилдиметил- силил)окси)этил)- карбамоил)-2- циклопропил-3-метил- 1,2,3,4- тетрагидрохинолин-4- ил)карбамат 944 79 580 1,32 (2 мин, мурав. к-та)
296 бензил-(25,ЗЯ,4Я)-1ацетил-6-((2-((л7ре/г7бутилдиметилсилил)окси)этил)карбамоил)-2,3диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4ил)карбамат ίί 1 А 2057 80 554 1,27 (2 мин, мурав. к-та)
Промежуточное соединение 297. (2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-амино-N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
Бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-((2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-этил)карбамоил)-2-этил-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 294; 2,383 г; 4,20 ммоль) переносили в этанол (30 мл), обрабатывали 10%-ным Рб/С (200 мг; 1,879 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в атмосфере водорода в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали и сушили, получая желаемый продукт (1,350 г; 3,11 ммоль; 96%) в виде беловатого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,90 мин; [МН]+ = 434.
Следующие далее промежуточные соединения получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 297, используя 10%-ный Рб/С и Н2 для удаления защиты с промежуточного соединения 295 (2-сРг) или 296 (2-Ме).
№ пром. соед. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]* Κί (мин), метод 1 СМ5
298 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил-4амино-Л/-(2-((/пре/пбутил-диметилсилил)окси)этил)-2циклопропил-3-метил1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6- карбоксамид О МНЬ 685 94 446 1,32 (2 мин, мурав. к-та)
299 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил-4амино-Л/-(2-((/пре/пбутил-диметилсилил)окси)этил)-2,3диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6карбоксамид о нн^ 1126 95 420 1,27 (2 мин, мурав. к-та)
Промежуточное соединение 300. (2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)2-этил-4-((5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)амино)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
В реакционный сосуд добавляли (2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид (для получения см. промежуточное соединение 297; 100 мг; 0,231 ммоль), трет-бутилат натрия (89 мг; 0,922 ммоль), Рб2(бЬа)3 (31,7 мг; 0,035 ммоль), ЭауеРНоз (27,2 мг; 0,069 ммоль) и 2-хлор-5-фтор-4-метилпиримидин (50,7 мг; 0,346 ммоль) в 1,4диоксане (6 мл). Раствор продували Ν2 и оставляли перемешиваться при 100°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. Добавляли Рб2(бЬа)3 (32 мг; 0,035 ммоль) и ЭауеРНоз (28 мг; 0,071 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Добавляли 2-хлор-5-фтор-4метилпиримидин (50,7 мг; 0,346 ммоль), Рб2(бЬа)3 (32 мг; 0,035 ммоль) и ЭауеРНоз (28 мг; 0,071 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С в течение еще 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и фильтровали через целит. Целит промывали этилацетатом (20 мл) и объединенные фильтраты промывали насыщ. водн. солевым раствором (2x30 мл). Слои разделяли, органическую фазу суши- 111 028174 ли, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме, получая 340 мг неочищенного продукта в виде коричневого смолообразного вещества. Его очищали хроматографией на ЗЮ2 (25 г; элюирование смесью 0-100% этилацетат/циклогексан). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 37 мг продукта в виде оранжевого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,27 мин; [МН]+ = 544.
Следующие далее промежуточные соединения получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 300, используя Рб2(бЬа)3, ОауеРЬоз и NаОΐΒи для сочетания соответствующего арилгалогенида с промежуточным соединением 297 (2-Е^, 298 (2-сРг) или 299 (2-Ме).
№ пром. соед. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ (мин), метод ЬСМЗ
301 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил-Л/-(2- ((/пре/п-бутилдиметил- силил)окси)этил)-2- циклопропил-4-((5-фтор- 4-метил-пиримидин-2- ил)амино-3-метил- 1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6- карбоксамид Ν3ίνΓ ηνΆ 25 20 556 1,29 (2 мин, мурав. к-та)
302 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил-/7-(2((/пре/п-бутилдиметилсилил)окси)этил)-4-((5фтор-4- метилпиримидин-2- ил)амино)-2,3-диметил- 1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6- карбоксамид ΎΗ ' XX 20 16 530 1,23 (2 мин, мурав. к-та)
303 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил-Л/-(2- ((/пре/п-бутилдиметил- силил)окси)этил)-2-этил- 4-((5-фтор-6- метилпиридин-2- ил)амино)-3-метил- 1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6- карбоксамид , 5 „АХ ••ί*-·. 131 84 543 1,23 (2 мин, мурав. к-та)
304 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил-Л/-(2- ((/пре/п-бутилдиметил- силил)окси)этил)-2- цикпопропил-4-((5-фтор- 6-метилпиридин-2- ил)амино)-3-метил- 1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6- карбоксамид ХХ ГА 25 40 555 1,27 (2 мин, мурав. к-та)
305 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил-Л/-(2- ((/пре/п-бутилдиметил- силил)окси)этил)-4-((5- фтор-6-метилпиридин-2- ил)амино)-2,3-диметил- 1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6- карбоксамид , О нмХХь ''' Н 'ΑΧ 36 29 529 1,18 (2 мин, мурав. к-та)
306 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил-Л/-(2- ((/пре/п-бутилдиметилсилил)окси)этил)-2-этил3-метил-4-((4метилпиридин-2ил)амино)-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6- карбоксамид X : О ΗνΆ А--'·' о**'- 66 55 525 1,00 (2 мин, мурав. к-та)
307 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил-Я-(2- ((/пре/п-бутилдиметилсилил)окси)этил)-2циклопропил-З-метил-4((4-метилпиридин-2ил)амино)-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6- карбоксамид № η I α ΗΝ N м н ХА 39 32 537 1,00 (2 мин, мурав. к-та)
308 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил-Я-(2- ((/пре/п-бутилдиметилсилил)окси)этил)-2,3диметил-4-((4метилпиридин-2ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6карбоксамид № , „А А- 66 54 511 0,97 (2 мин, мурав. к-та)
309 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил-Я-(2- ((/пре/п-бутилдиметил- силил)окси)этил)-4-((4- циано-2- фторфенил)амино)-2- циклопропил-3-метил- 1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6- карбоксамид о Ж ' ХА 36 14 565 1,32 (2 мин, мурав. к-та)
- 112 028174
Промежуточное соединение 310. (2δ,3К,4К)-1-Ацетил-2-циклопропил-N-(рац-2-гидроксипропил)-3метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору (2δ,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. пример 247; 70 мг; 0,184 ммоль) и НАТИ (84 мг; 0,221 ммоль) в БМЕ (2 мл) добавляли 1-аминопропан-2-ол (0,017 мл; 0,221 ммоль) и Б1РЕА (0,129 мл; 0,738 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Проводили распределение реакционной смеси между эфиром (25 мл) и водой (50 мл) и водный слой экстрагировали эфиром (3х25 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт (50 мг; 0,103 ммоль; 56%) в виде желтого масла. ^СΜδ (2 мин, НрН): К! = 0,87 мин; [МН]+ = 437.
Промежуточное соединение 311. Бензил-((2δ,3δ,4К)-6-(этилкарбамоил)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
4-Амино-№-этилбензамид (550 мг; 3,35 ммоль) и ацетальдегид (0,284 мл; 5,02 ммоль) переносили в дихлорметан (БСМ) (50 мл) и оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбаматом (для получения см. промежуточное соединение 1; 705 мг; 3,68 ммоль) и 4-оксидом 2,6-бис(4-хлорфенил)-4-гидрокси-8,9,10,11,12, 13,14,15-октагидродинафто[2,1-Д:1',2'-£][1,3,2]диоксафосфепина (для получения см. ^ΑСδ, 2011, 133, 14804; 19,34 мг; 0,033 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 16 ч, что приводило к образованию осадка. Осадок выделяли фильтрованием и сушили, получая продукт (981 мг; 2,57 ммоль; 77%) в виде белого твердого вещества. Проводили анализ с использованием хиральной НРЬС, применяя колонку СЫга1се1 О1Э-11 (250x4,6 мм) и элюируя 15%-ным этанолом в гептане при скорости потока 1 мл/мин. Пик 1/основной энантиомер (96% по данным в УФ) элюировали при 10,2 мин, а пик 2/минорный энантиомер (4% по данным в УФ) элюировали при 13,4 мин. Это указывало на получение продукта с ее 92%. ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,98 мин; [МН]+ = 382.
Промежуточное соединение 312. Бензил-((2δ,3К,4К)-1-ацетил-6-(этилкарбамоил)-2,3-диметил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
Бензил-((2δ,3К,4К)-6-(этилкарбамоил)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 311; 500 мг; 1,311 ммоль) обрабатывали уксусным ангидридом (5 мл; 53,0 ммоль) и оставляли перемешиваться при 140°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс, промывали 1 н. раствором №О11 (водн.) и сушили с использованием гидрофобной фритты, получая желтое твердое вещество. Это твердое вещество очищали, используя колонку (δΐ; 25 г) и элюируя смесью 0-100% Е!ОАс:циклогексан. Соответствующие фракции объединяли, концентрировали и сушили, получая продукт (395 мг; 0,933 ммоль; 71%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,89 мин; [МН]+ = 424.
Промежуточное соединение 313. (2δ,3К,4К)-1-Ацетил-4-амино-N-этил-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
Бензил-((2δ,3К,4К)-1-ацетил-6-(этилкарбамоил)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 312; 395 мг; 0,933 ммоль) переносили в этанол (10 мл) и реакционную смесь гидрировали, используя проточный реактор Н-сиЬе (настройки: 25°С, 1 бар (100 кПа), скорость потока 1 мл/мин) и 10% РД/С Са!Саг! 30 в качестве катализатора. Реакционную смесь концентрировали и сушили, получая продукт (255 мг; 0,881 ммоль; 94%) в виде белого твердого вещества. ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,43 мин; [МН]+ = 290.
- 113 028174
Промежуточное соединение 314. (28,3К,4К)-Этил-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
Раствор (28,3К,4К)-этил-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 225; 300 мг; 0,948 ммоль), 4-хлор-2метилпиримидина (244 мг; 1,896 ммоль) и 1)1РНА (0,331 мл; 1,896 ммоль) в ^метил-2-пирролидоне (ЛА1Р) (10 мл) нагревали в микроволновом реакторе в герметично закрытом сосуде при 200°С в течение 3,5 ч. Раствор разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (2x20 мл). Органический слой пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме. Поскольку обнаружили, что NМΡ все еще присутствует, то раствор разбавляли этилацетатом (20 мл) и еще раз промывали водой (2x20 мл). Растворитель выпаривали в вакууме, получая 350 мг неочищенного продукта в виде оранжевого смолообразного вещества. Неочищенный продукт растворяли в ОСМ, вносили в картридж для флэшхроматографии с диоксидом кремния (50 г) и очищали, используя градиент 0-50% этилацетата в циклогексане (12 СУ). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (150 мг; 0,367 ммоль; 39%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,73 мин; [МН]+ = 409.
Промежуточное соединение 315. (28,3К,4К)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновая кислота
Раствор (28,3К,4К)-этил-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)-1,2,
3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 314; 60 мг; 0,147 ммоль) и НОН (10,55 мг; 0,441 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (1 мл) и воде (1,0 мл) перемешивали в закрытом сосуде при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли 1)С'\1 и промывали водой. Водный слой подкисляли до рН 1 и промывали ОСМ. Продукт оставался в водном слое. Слои объединяли и концентрировали в вакууме. Затем неочищенный продукт растворяли в смеси 1:1 МеОН:ОМ8О (1 мл) и очищали МПАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (37 мг; 0,097 ммоль; 66%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,58 мин; [МН]+ = 381.
Промежуточное соединение 316. (28,3К,4К)-1-Ацетил-^(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)2-этил-3-метил-4-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
Во флакон для микроволнового реактора добавляли (28,3К,4К)-1-ацетил-4-амино-^(2-((третбутилдиметилсилил)окси)этил)-2-этил-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид (для получения см. промежуточное соединение 297; 100 мг; 0,231 ммоль), 4-хлор-2-метилпиримидин (59,3 мг; 0,461 ммоль) и 1)1РНА (0,121 мл; 0,692 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 200°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 200°С в микроволновом реакторе в течение еще 1 ч. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 200°С в микроволновом реакторе в течение еще 1 ч. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 200°С в микроволновом реакторе в течение еще 1 ч. Проводили распределение реакционной смеси между водой (10 мл) и диэтиловым эфиром (15 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (15 мл) еще два раза. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде оранжевого масла. Его очищали хроматографией на 8Ю2 (10 г; элюирование смесью 040% этилацетат/циклогексан); было обнаружено, что продукт оставался в колонке, поэтому его еще раз элюировали, используя смесь 40-100% этилацетат/циклогексан. Было обнаружено, что продукт оставался в колонке, поэтому его еще раз элюировали, используя смесь 0-20% метанол/ОСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (35 мг; 0,067 ммоль; 29%) в виде оранжевого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,96 мин; [МН]+ = 526.
Промежуточное соединение 317. (28,3К,4К)-Этил-1-ацетил-2-этил-3-метил-4-((4-метилпиримидин2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
- 114 028174
Раствор 2-хлор-4-метилпиримидина (950 мг; 7,39 ммоль), фторида калия (644 мг; 11,09 ммоль) и 18краун-6 (977 мг; 3,70 ммоль) в ЭМ8О (15 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 180°С в течение 90 мин. Добавляли (28,3Κ,4Κ)-этил-1-ацетил-4-амино-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 261; 750 мг; 2,464 ммоль) в ЭМ8О (4 мл) и ЭЕ РЕА (2,152 мл; 12,32 ммоль), флакон герметично закрывали и нагревали при 160°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь дополнительно нагревали при 160°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли Е12О (100 мл), добавляли воду (100 мл) и проводили разделение слоев. Водный слой дополнительно экстрагировали Е12О (2x60 мл) и объединенные органические экстракты затем повторно экстрагировали водой (2x60 мл). Органический слой сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде оранжевого-коричневого масла. Неочищенный продукт переносили в ЭСМ и вводили в картридж с диоксидом кремния (100 г). Продукт очищали флэш-хроматографией (8Р4), элюируя смесью 30-100% ЕЮАс/циклогексан. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде желтой пены (439 мг; 1,107 ммоль; 45%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,94 мин; [МН]+ = 397.
Промежуточное соединение 318. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-этил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновая кислота
(28,3Κ,4Κ)-Этил-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 317; 439 мг; 1,107 ммоль) переносили в ТНЕ (5 мл) и воду (5,00 мл), добавляли гидроксид лития (66,3 мг; 2,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 1 ч при кт. Перемешивание продолжали в течение еще 1 ч. Добавляли 2 М НС1 (водн.) (1,384 мл; 2,77 ммоль), затем 10%-ный МеОН в ЭСМ (40 мл) и воду (30 мл). Двухфазную смесь перемешивали в течение 5 мин и далее проводили разделение слоев. Водный слой дополнительно экстрагировали 10%-ным МеОН в ЭСМ (2x30 мл). После трех промывок водный слой анализировали и обнаружили, что он содержал следовые количества продукта, поэтому водный слой дополнительно экстрагировали 10%-ным МеОН в ЭСМ (20 мл) и ЭСМ (2x20 мл). Объединенные органические экстракты собирали, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (375,2 мг; 1,018 ммоль; 92%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,70 мин; [МН]+ = 369.
Промежуточное соединение 319. (28,3Κ,4Κ)-Этил-1-цетил-2,3-диметил-4-((4-метилпиримидин-2-ил) амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
Последовательно одну за другой проводили две реакции в одинаковых условиях масштабирования, при этом условия для каждого флакона были такие, как приведено ниже: во флакон емкостью 10-20 мл для микроволнового реактора добавляли 2-хлор-4-метилпиримидин (996 мг; 7,75 ммоль), фторид калия (675 мг; 11,62 ммоль) и 18-краун-6 (1024 мг; 3,87 ммоль). Добавляли (28,3Κ,4Κ)-этил-1-ацетил-4-амино2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 261; 730 мг; 2,51 ммоль) в диметилсульфоксиде (ЭМ8О) (17 мл) и ЭШЕА (2,255 мл; 12,91 ммоль), флакон герметично закрывали и нагревали до 160°С в течение 4 ч. Содержимое флаконов объединяли, реакционную смесь разбавляли Е12О (100 мл), добавляли воду (100 мл) и проводили разделение слоев. Водный слой еще раз экстрагировали Е12О (2x100 мл) и объединенные органические экстракты затем повторно экстрагировали водой (2x60 мл). Органический слой сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде оранжевого масла. Неочищенный продукт переносили в ЭСМ и вводили в картридж с диоксидом кремния (100 г). Продукт очищали флэш-хроматографией с элюированием смесью 25%-100% ЕЮАс/циклогексан. Продукт повторно очищали на колонке для флэшхроматографии с элюированием смесью 25%-100% ЕЮАс/циклогексан. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде оранжевой пены (861 мг; 2,251 ммоль; 45%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,88 мин; [МН]+ = 383.
Промежуточное соединение 320. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2,3-диметил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)
- 115 028174 амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновая кислота
(2З,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-2,3-диметил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 319; 861 мг; 2,251 ммоль) переносили в ТНР (9,7 мл) и воду (9,70 мл). Добавляли гидроксид лития (135 мг; 5,63 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 1 ч при кт. Перемешивание продолжали в течение еще 1 ч. Добавляли 2 М НС1 (водн.) (2,81 мл; 5,63 ммоль), затем 10%-ный МеОН в 1Х'М (40 мл) и воду (30 мл). Двухфазную смесь перемешивали в течение 5 мин и далее проводили разделение слоев. Водный слой дополнительно экстрагировали 10%-ным МеОН в ОСМ (3x30 мл) и 1Х'М (30 мл). Объединенные органические экстракты собирали, сушили (№2ЗО4) и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (824 мг; 2,093 ммоль; 93%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,64 мин; [МН]+ = 355.
Промежуточное соединение 321. (2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-2,3-диметил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновая кислота, соль ТРА
(2З,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (718 мг; 2,473 ммоль), 2-бром-5-фторпиридин (653 мг; 3,71 ммоль), Рб2(бЪа)3 (226 мг; 0,247 ммоль), ОауеРйоз (195 мг; 0,495 ммоль) и трет-бутилат натрия (713 мг; 7,42 ммоль) объединяли в безводном 1,4-диоксане (20 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 при 90°С в течение 3,5 ч. К реакционной смеси добавляли ИОН (118 мг; 4,95 ммоль) в воде (4 мл) и реакционную смесь продолжали нагревать при 90°С в течение еще 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт, разбавляли этилацетатом (20 мл) и фильтровали через целит (10 г). Фильтрат концентрировали в вакууме, получая приблизительно 980 мг неочищенного коричневого твердого вещества. Его очищали, проводя 4 крупномасштабные МОАР хроматографии (ТРА). Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали в вакууме, получая продукт (119 мг; 0,252 ммоль; 10%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, ТРА): Κΐ = 0,58 мин; [МН]+ = 358.
Промежуточное соединение 322. (2З,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-2,3-диметил-4-(пиримидин-2-иламино)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
Раствор (2З,3Κ,4Κ)-этил-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 267; 500 мг; 1,722 ммоль), 2-фторпиримидина (203 мг; 2,066 ммоль) и О1РЕА (0,602 мл; 3,44 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (ОМЗО) (2,5 мл) нагревали при 140°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл), промывали водой (2x50 мл) и рассолом (2x50 мл), затем сушили, пропуская через гидрофобную фритту. Фильтрат упаривали, получая неочищенный продукт. Очистку выполняли колоночной флэш-хроматографией. Неочищенное вещество наносили на колонку с диоксидом кремния (50 г) и элюировали, используя градиентную систему растворителей 0-100% этилацетата в циклогексане. После объединения и упаривания желаемых фракций получали продукт в виде желтого масла (620 мг; 1,683 ммоль; 98%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,87 мин; [МН]+ = 369.
Промежуточное соединение 323. (2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2,3-диметил-4-(пиримидин-2-иламино)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновая кислота
(2З,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-2,3-диметил-4-(пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 322; 620 мг; 1,683 ммоль) переносили в тетрагидрофуран (ТНР) (4 мл) и воду (4,00 мл). Добавляли гидроксид лития (101 мг; 4,21 ммоль) и реакци- 116 028174 онную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли 2 М НС1 (водн.) (2 мл; 4,00 ммоль), 10%ный МеОН в ОСМ (30 мл) и воду (30 мл). Двухфазную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем проводили разделение слоев. Водный слой далее экстрагировали 10%-ным МеОН в ОСМ (2x200 мл), объединенные органические экстракты сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали, получая продукт в виде бледно-желтой пены (160 мг; 0,47 ммоль; 28%). Водный слой концентрировали, остаток растворяли в МеОН (приблизительно 10 мл), сушили (М^О4), фильтровали и концентрировали, получая дополнительное количество продукта в виде желтого твердого вещества (300 мг; 0,88 ммоль; 52%). ^СМδ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,63 мин; [МН]+ = 341.
Промежуточное соединение 324. (2δ,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
(2δ,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 225; 800 мг; 2,53 ммоль), 4-бромбензонитрил (828 мг; 4,55 ммоль), Рй2(йЬа)з (232 мг; 0,253 ммоль), Ρά(0-ΡΗοδ)2 (180 мг; 0,253 ммоль) и Сз2СОз (1,6 г; 4,91 ммоль) объединяли в безводном толуоле (12 мл). Реакционную смесь дегазировали и затем нагревали при 80°С в атмосфере Ν2. Через 4 ч добавляли дополнительные порции Ρά2(άΜ)3 (232 мг; 0,253 ммоль), Ρά(0-ΡΗοδ)2 (180 мг; 0,253 ммоль) и Сз2СО3 (1,6 г; 4,91 ммоль) и нагревание реакционной смеси продолжали при 80°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь оставляли нагреваться при 80°С в течение ночи в атмосфере Ν2. Реакционную смесь охлаждали до кт и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (Nа2δΟ4) и концентрировали, получая приблизительно 2,3 г неочищенного оранжевого остатка. Его очищали хроматографией на διΟ2 (картридж 100 г; элюирование смесью 0-50% этилацетат/циклогексан (1320 мл)), получая 615 мг продукта в виде темно-оранжевого пенообразного твердого вещества. ^СМδ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,12 мин; [М-Н]- = 416.
Промежуточное соединение 325. (2δ,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2-циклопропил-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновая кислота
(2δ,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 324; 599 мг; 1,435 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (4 мл). Добавляли воду (4,0 мл), затем ЫОН (68,7 мг; 2,87 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт. Через 3,5 ч диоксан удаляли в вакууме и добавляли уксусную кислоту (0,164 мл; 2,87 ммоль). Проводили распределение реакционной смеси между ОСМ и водой. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ОСМ (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили (Nа2δΟ4) и концентрировали, получая продукт (536 мг; 1,376 ммоль; 96%) в виде красного твердого вещества. ^СМδ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,92 мин; [М-КНАт]+ = 272.
Промежуточное соединение 326. трет-Бутил-(2-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамидо)этил)карбамат
(2δ,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин6-карбоновую кислоту (для получения см. промежуточное соединение 325; 100 мг; 0,257 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (ОМР) (2 мл) и добавляли НАТи (146 мг; 0,385 ммоль), затем трет-бутил(2-аминоэтил)карбамат (0,051 мл; 0,325 ммоль) и ОП’НА (0,135 мл; 0,770 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 при кт в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая 396 мг неочищенного оранжевого масла. Его очищали хроматографией на διΟ2 (картридж 25 г; элюирование смесью 0-6% МеОН/ОСМ (330 мл)), получая продукт (136 мг; 0,256 ммоль; 100%) в виде оранжевого масла. ^СМδ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,02 мин; [МН]+ = 532.
Промежуточное соединение 327. Бензил-((2δ,3δ,4Κ)-6-фтор-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
- 117 028174
4-Фторанилин (3 г; 27,0 ммоль) и ацетальдегид (2,287 мл; 40,5 ммоль) переносили в 1)С\1 (120 мл) и оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбаматом (для получения см. промежуточное соединение 1; 5,68 г; 29,7 ммоль) и 4-оксидом 2,6-бис(4-хлорфенил)-4-гидрокси-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидродинафто[2,1й:1',2'-£][1,3,2]диоксафосфепина (для получения см. 1АСЗ, 2011, 133, 14804; 0,156 г; 0,270 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 3 ч, затем раствор декантировали в делительную воронку. Смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл), получая густую эмульсию, из которой выделяли органический слой после получого стояния, а водный слой экстрагировали ОСМ (2х50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, получая бесцветное твердое вещество. Его растворяли в горячем ЕЮАс (30 мл), затем добавляли циклогексан (примерно 50 мл), получая суспензию. Ее нагревали до температуры дефлегмации, получая прозрачный бесцветный раствор, который затем оставляли стоять и охлаждаться до комнатной температуры, затем дополнительно охлаждали в ледяной бане и полученную суспензию фильтровали, получая желаемый продукт в виде бесцветного твердого вещества (3,85 г; 11,72 ммоль; 43%). Проводили анализ с использованием хиральной НРЬС, применяя колонку СЫпйрпк 1С (250x4,6 мм) и элюируя 5%-ным этанолом в гептане (содержащем 0,1% изопропиламина) при скорости потока 1 мл/мин. Пик 1/минорный энантиомер (2,7% по данным в УФ) элюировали при 10,3 мин, а пик 2/основной энантиомер (97,3% по данным в УФ) элюировали при 11,4 мин. Это указывало на получение продукта с ее выше 94%. ЬСМЗ (2 мин, НрН): Κΐ = 1,17 мин; [МН]+ = 329.
Промежуточное соединение 328. Бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-фтор-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат иЮо'Х’
Бензил-((2З,3Κ,4Κ)-6-фтор-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 327; 3,8 г; 11,57 ммоль) растворяли в 1)С\-1 (50 мл) и добавляли пиридин (2,81 мл; 34,7 ммоль). Раствор охлаждали в ледяной бане и по каплям в течение 5 мин добавляли ацетилхлорид (0,987 мл; 13,89 ммоль); затем смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь промывали 1 М НС1 (50 мл), водой (50 мл) и раствором бикарбоната натрия (50 мл), сушили и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде розового твердого вещества (4,1 г; 11,07 ммоль; 96%). ЬСМЗ (2 мин, НрН): Κΐ = 1,08 мин; [МН]+ = 371.
Промежуточное соединение 329. 1-((2З,3Κ,4Κ)-4-Амино-6-фтор-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин1 (2Н)-ил)этанон
Г1Н;
К раствору бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1 -ацетил-6-фтор-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 328; 4,02 г; 10,85 ммоль) в ЕЮН (50 мл) добавляли 10 мас.%-ный палладий на угле (402 мг; 3,78 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали ЕЮН (80 мл). Фильтрат упаривали в вакууме и сушили в вакуумном сушильном шкафу, получая желаемый продукт в виде желтого масла (2,36 г; 9,99 ммоль; 92%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,41 мин; наблюдали [МН]+ = 237 и | \-1-\Н2|' = 220.
Промежуточное соединение 330. Бензил-((2З,3З,4Κ)-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
4-Фторанилин (7 г; 63,0 ммоль) и циклопропанкарбальдегид (7,05 мл; 94 ммоль) переносили в ОСМ (200 мл) и оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбаматом (для получения см. промежуточное соединение 1; 13,25 г; 69,3 ммоль) и 4-оксидом 2,6-бис(4-хлорфенил)-4-гидрокси-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидродинафто[2,1-й:Г,2'-£][1,3,2]диокса-фосфепина (для получения см. 1АСЗ, 2011, 133, 14804; 0,364 г; 0,630
- 118 028174 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 20 ч. Реакционную смесь промывали раствором NаΗСΟ3 (водн.), водную фазу промывали ЕЮАс, объединенные органические экстракты сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали, получая желтое/оранжевое твердое вещество. Это твердое вещество перекристаллизовывали дважды из смеси ЕЮАс:циклогексан, получая желаемый продукт в виде белого твердого вещества (6,123 г; 17,28 ммоль; 27%). Проводили анализ с использованием хиральной ИРЬС, применяя колонку СЫга1се1 О1 (250x4,6 мм) и элюируя 25%-ным этанолом в гептане при скорости потока 1 мл/мин. Пик 1/минорный энантиомер (5,5% по данным в УФ) элюировали при 11,9 мин, а пик 2/основной энантиомер (94,5% по данным в УФ) элюировали при 14,8 мин. Это указывало на получение продукта с ее 89%. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,19 мин; [МН]+ = 355.
Промежуточное соединение 331.
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
Бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-
Бензил-((28,38,4Κ)-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 330; 6,12 г; 17,27 ммоль) переносили в ЭСМ (200 мл) и обрабатывали ЭГРЕА (6,03 мл; 34,5 ммоль) и ацетилхлоридом (2,456 мл; 34,5 ммоль); полученный желтый раствор оставляли перемешиваться при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали растворами NаΗСΟ3 (водн.) и ΝΗ4ίΊ (водн.), сушили, используя гидрофобную фритту, концентрировали и сушили, получая бледно-желтое твердое вещество. Это твердое вещество суспендировали в Е12О, обрабатывали ультразвуком и полученную кремовую суспензию выделяли фильтрованием и сушили, получая желаемый продукт (5,865 г; 14,79 ммоль; 86%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,11 мин; [МН]+ = 397.
Промежуточное соединение 332. 1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 ^ИрилЩанон
Раствор бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 331; 5 г; 12,61 ммоль) и 10%-ного Рй/С (0,9 г; 8,46 ммоль) в этилацетате (100 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывая его этилацетатом, и смесь концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт (2,8 г; 10,67 ммоль; выход 85%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,51 мин; наблюдали [МН]+ = 263 (слабый сигнал) и [(М - ΝΗ4)+] = 246.
Промежуточное соединение 333. 1-((28,3Κ,4Κ)-6-Фтор-4-((2-метоксипиримидин-4-ил)амино)-2,3диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
В пробирке растворяли 1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-6-фтор-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил) этанон (для получения см. промежуточное соединение 329; 20 мг; 0,085 ммоль), 4-бром-2-метоксипиримидин (19,20 мг; 0,102 ммоль), трет-бутилат натрия (16,27 мг; 0,169 ммоль), Рй2(йЬа)3 (3,88 мг; 4,23 мкмоль) и ЭауеРйоз (3,33 мг; 8,46 мкмоль) в 1,4-диоксане (1 мл). Используя реактор О^еп^ше, раствор перемешивали и нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и затем фильтровали через целит, промывая его дополнительным количеством 1,4-диоксана. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Очистку выполняли с использованием МЭАР хроматографии (муравьиная кислота). После упаривания желаемых фракций получали желаемый продукт в виде белого твердого вещества (10 мг; 0,029 ммоль; 34%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,60 мин; [МН]+ = 345.
Промежуточное соединение 334. 1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-фтор-4-((2-метоксипиримидин-4ил)амино)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанон
- 119 028174
Раствор 1-((2З,3К,4К)-4-амино-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 332; 75 мг; 0,286 ммоль), 4-бром-2-метоксипиримидина (64,8 мг; 0,343 ммоль), ЬауеРНоз (11,25 мг; 0,029 ммоль), Рд2(дЬа)3 (13,09 мг; 0,014 ммоль) и трет-бутилата натрия (27,5 мг; 0,286 ммоль) перемешивали в атмосфере азота в течение 8 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме и добавляли следующую порцию 4-бром-2метоксипиримидина (64,8 мг; 0,343 ммоль), ЬауеРНоз (11,25 мг; 0,029 ммоль), Рд2(дЬа)3 (13,09 мг; 0,014 ммоль) и трет-бутилата натрия (27,5 мг; 0,286 ммоль). Добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и раствор снова перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 72 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. После удаления растворителя в вакууме образец растворяли в 1 мл смеси 1:1 МеОПЭМЗО и очищали МЭАР хроматографией (НрН), получая желаемый продукт (26 мг; 0,070 ммоль; 25%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 0,70 мин; [МН]+ = 371.
Промежуточное соединение 335. 1-((2З,3К,4К)-2-Циклопропил-6-фтор-4-((2-метоксипиридин-3-ил) амино)-3 -метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Раствор 1-((2З,3К,4К)-4-амино-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 332; 75 мг; 0,286 ммоль), 3-бром-2метоксипиридина (0,041 мл; 0,343 ммоль), ОамеРНоз (11,25 мг; 0,029 ммоль), Рд2(дЬа)3 (13,09 мг; 0,014 ммоль) и трет-бутилата натрия (27,5 мг; 0,286 ммоль) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 8 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме и добавляли следующую порцию 3бром-2-метоксипиридина (0,041 мл; 0,343 ммоль), ОамеРНоз (11,25 мг; 0,029 ммоль), Рд2(дЬа)3 (13,09 мг; 0,014 ммоль) и трет-бутилата натрия (27,5 мг; 0,286 ммоль). Добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и раствор снова перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 72 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. После удаления растворителя в вакууме образец растворяли в ОСМ, вносили в картридж с диоксидом кремния (25 г) и очищали, используя градиент 0-100% этилацетата в циклогексане (12 СУ). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт (49 мг; 0,133 ммоль; 46%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 1,14 мин; [МН]+ = 370.
Промежуточное соединение 336. 1-((2З,3К,4К)-2-Циклопропил-6-фтор-4-((3-метоксипиридин-2-ил) амино)-3 -метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Раствор 1-((2З,3К,4К)-4-амино-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 332; 75 мг; 0,286 ммоль), 2-бром-3метоксипиридина (64,5 мг; 0,343 ммоль), ОамеРНоз (11,25 мг; 0,029 ммоль), Рд2(дЬа)3 (13,09 мг; 0,014 ммоль) и трет-бутилата натрия (27,5 мг; 0,286 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 8 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме и добавляли следующую порцию 2бром-3-метоксипиридина (64,5 мг; 0,343 ммоль), ОамеРНоз (11,25 мг; 0,029 ммоль), Рд2(дЬа)3 (13,09 мг; 0,014 ммоль) и трет-бутилата натрия (27,5 мг; 0,286 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл). Раствор снова перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 72 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. После удаления растворителя в вакууме образец растворяли в ОСМ, вносили в картридж с диоксидом кремния (25 г) и очищали, используя градиент 0-100% этилацетата в циклогексане (12 СУ). Соответствующие фракции объединяли и
- 120 028174 концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт (87 мг; 0,235 ммоль; 82%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,74 мин; [МН]+ = 370.
Промежуточное соединение 337. 6-(((28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)амино)никотинонитрил
Раствор 1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 332; 150 мг; 0,572 ммоль), 6-фторникотинонитрила (140 мг; 1,144 ммоль) и триэтиламина (0,159 мл; 1,144 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (РМР) (3 мл) перемешивали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь очищали непосредственно (3 введения по 1 мл РМР) МРАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (96 мг; 0,263 ммоль; 46%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,00 мин; [МН] = 364.
Промежуточное соединение 338. 6-(((28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)амино)пиколинонитрил
А ны ν ем
Όσ
ΑВ колбу добавляли 1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 332; 150 мг; 0,572 ммоль), 6бромпиколинонитрил (157 мг; 0,858 ммоль), трет-бутилат натрия (110 мг; 1,144 ммоль) и РЗ(РРНоз)2 (87 мг; 0,057 ммоль) в толуоле (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 50°С в течение 3 ч. Добавляли следующую порцию РЗ(РРНоз)2 (43,7 мг; 0,029 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 50°С на мешалке в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая 561,9 мг красного смолообразного неочищенного вещества. Полученное неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (колонка 25 г; градиент 0-3% (2 М N113 в МеОН) в РСМ (15 объемов колонки)). Соответствующие фракции объединяли и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая 177 мг красного смолообразного вещества. Это соединение повторно очищали хроматографией на силикагеле (колонка 25 г; 15-75% ЕЮАс в циклогексане (20 СУ)). Соответствующие фракции объединяли и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая желаемый продукт в виде бледно-красного смолообразного вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки (143 мг; 0,392 ммоль; 69%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,05 мин; [МН]+ = 365.
Промежуточное соединение 339. 2-(((28,3Κ,4Κ)-Ацетил-6-фтор-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)-6-метилникотинонитрил
Смесь 1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-6-фтор-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 329; 150 мг; 0,635 ммоль), трет-бутилата натрия (122 мг; 1,270 ммоль), Р0(РРЬоз)2 (24 мг; 0,016 ммоль) и 2-хлор-6-метилникотинонитрила (145 мг; 0,952 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) вакуумировали, продували азотом (ж3) и перемешивали в атмосфере азота при 50°С в течение 17 ч. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом (2,5 г) и картридж затем промывали ЕЮАс (25 мл). Фильтрат упаривали в вакууме и смолообразное вещество растворяли в РСМ (1 мл). Раствор очищали хроматографией на колонке с силикагелем (колонка 25 г; 0-100% ЕЮАс в РСМ (10 СУ)). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая желаемый продукт в виде беловатого твердого вещества (20 мг; 0,057 ммоль; 9%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,06 мин; [МН]+ = 353.
Промежуточное соединение 340. Метил-4-(((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-6-фтор-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензоат
- 121 028174
В круглодонную колбу (100 мл) добавляли 1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-6-фтор-3-метил3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 332; 1006,2 мг; 3,84 ммоль), метил-4-бромбензоат (1262 мг; 5,87 ммоль), карбонат цезия (2496 мг; 7,66 ммоль) и Рб%РЬоз)2 (584 мг; 0,382 ммоль) в циклопентилметиловом эфире (10 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 20 мин и перемешивали при 80°С в течение 3,5 ч. Добавляли следующую порцию Рб%РЬоз)2 (293 мг; 0,192 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться при той же температуре 80°С в течение ночи. Проводили распределение реакционной смеси между водой и ЕЮАс. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (/3). Органические слои объединяли и промывали рассолом, сушили над Nа2ЗΟ4, фильтровали через гидрофобный картридж и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая 2,7 г темно-красного смолообразного вещества. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (колонка 100 г; градиент 0-4% (2 М ΝΙ13 в МеОН) в ΙΧ'ΎΙ (15 ίΎ)). Соответствующие фракции объединяли и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая желаемый продукт в виде красного порошка (1,82 г; 3,07 ммоль; 80%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,12 мин; [МН]+ = 397.
Промежуточное соединение 341. 4-(((2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)амино)-бензойная кислота о
ΗΝ
Метил-4-(((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) амино)бензоат (для получения см. промежуточное соединение 341; 1822 мг; 4,60 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (964 мг; 22,98 ммоль) растворяли в ТНР (10 мл) и воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 15 ч. Добавляли следующую порцию моногидрата гидроксида лития (964 мг; 22,98 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 3 ч. Добавляли гидроксид натрия (919 мг; 22,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 30 мин. Добавляли моногидрат гидроксида лития (964 мг; 22,98 ммоль) и гидроксид натрия (919 мг; 22,98 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 60°С в течение 4,5 суток. Реакционную смесь охлаждали до кт. Смесь разбавляли водой и промывали ЕЮАс. Водный слой затем подкисляли 1 М НС1 (до рН 4) и фильтровали, получая желаемый продукт в виде коричневого твердого вещества (1,3632 г; 3,588 ммоль; 78%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,96 мин; [МН]+ = 383.
Промежуточное соединение 342. трет-Бутил-4-((6-(((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-6-фтор-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
В ΚΒ колбу емкостью 50 мл добавляли 1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-3,4дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 332; 48,9 мг; 0,186 ммоль), трет-бутил-4-((6-бромпиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 233; 64,4 мг; 0,181 ммоль), Рб2(бЬа)3 (21,7 мг; 0,024 ммоль), трет-бутилат натрия (38,2 мг; 0,397 ммоль) и РРЬоз (16,7 мг; 0,023 ммоль) в толуоле (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере азота в течение ночи. Добавляли следующую порцию Рб2(бЬа)3 (17,07 мг; 0,019 ммоль), трет-бутилата натрия (8,96 мг; 0,093 ммоль) и РРЬоз (13,29 мг; 0,019 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в тех же условиях в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться при кт в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом и распределяли между водой и ЕЮАс. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (/3). Органические слои объединяли и промывали рассолом, сушили над №2ЗО4, фильтровали через гидрофобный картридж и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая 155,1 мг оранжевого смолообразного вещества. Этот полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (колонка 25 г; градиент 1-5% (2 М ΝΠ3 в МеОН) в ЬСМ (20 СV)). Соответствующие фракции объединяли и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая желаемый продукт в виде желтого смолообразного вещества (87,4 мг; 0,157 ммоль; 87%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,92 мин; [МН]+ = 538.
- 122 028174
Промежуточное соединение 343. (8)-трет-Бутил-4-((рац-28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1карбоксилат
Во флакон для микроволнового реактора добавляли (8)-трет-бутил-4-((рац-28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4амино-2-циклопропил-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 179; 50 мг; 0,113 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл). К нему добавляли 2-бром-4-метилпиримидин (39,1 мг; 0,226 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (20,69 мг; 0,023 ммоль), третбутилат натрия (32,6 мг; 0,339 ммоль) и ^аνеΡЬοз (26,7 мг; 0,068 ммоль). Сосуд герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 40 мин. Добавляли еще 2 экв. 2-бром-4метилпиримидина (39,1 мг; 0,226 ммоль), сосуд герметично закрывали и реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), промывали его этилацетатом и смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 1 мл смеси 1:1 МеОН:ЭМ8О и очищали МОАГ хроматографией (муравьиная кислота). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (18 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,17 мин; [МН]+ = 535.
Промежуточное соединение 344. гидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-6-бром-2-циклопропил-3-метил-3,4-ди-
Образец бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 219; 2,5 г; 5,47 ммоль) и гидроксида калия (3,07 г; 54,7 ммоль) добавляли в колбу и туда добавляли воду (50 мл) и этанол (50 мл) с образованием суспензии. Реакционный сосуд нагревали до 80°С в течение 16 ч. По прошествии этого времени образовывался желтый раствор. Добавляли следующую порцию КОН (307 мг; 5,47 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение еще 4 ч и затем до 90°С с перемешиванием в течение еще 1,5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и добавляли воду (150 мл) и ЭСМ (150 мл). Слои разделяли и водный слой далее экстрагировали ЭСМ (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Nа28Ο4) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде желтого масла. Неочищенный продукт переносили в ЭСМ и вводили в 8NΑΡ-картридж с диоксидом кремния (100 г). Продукт очищали флэш-хроматографией с элюированием градиентом 0-20% (20% (2 М Ν+ в МеОН)/ОСМ)/ ЭСМ. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде белого кристаллического вещества (1,27 г; 3,93 ммоль; 72%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,57 мин; [М-КН^ = 323; 325.
Промежуточное соединение 345. 1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
2-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (390 мг; 1,856 ммоль), 1((28,3Κ,4Κ)-4-амино-6-бром-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 344; 400 мг; 1,238 ммоль) и карбонат цезия (1210 мг; 3,71 ммоль) суспендировали в смеси 1,4-диоксана (15 мл) и воды (1,5 мл) и обрабатывали Ρά(ΡΡΗ3)4 (143 мг; 0,124 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 80°С в течение 16 ч. Проводили распределение реакционной смеси между водой и ЕЮАс, водный слой экстрагировали ЕЮАс, и объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (Nа28Ο4) и концентрировали в вакууме до темного масла. Это масло очищали флэш-хроматографией, используя 8NΑΡ-колонку (8ί; 100 г) с элюированием смесью 0-25% (20% (2 М Ν+ в МеОН) в ОСМ)/ОСМ. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая неочищенный продукт. По этой причине проводили повторное элюирование из колонки градиентом 25%-50% (20% (2 М Ν+ в МеОН) в ОСМ)/ОСМ. Соответствующую фракцию собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде желтого масла (213 мг; 0,653 ммоль; 53%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,60 мин; [М-№Н2]+ = 310.
Промежуточное соединение 346. Бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)
- 123 028174 этокси)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
В реакционный сосуд добавляли 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этанол (0,433 мл; 2,186 ммоль), бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 219; 500 мг; 1,093 ммоль), 5-(ди(адамантан-1ил)фосфино)-1',3',5'-трифенил-1Ή-1,4'-бипиразол (145 мг; 0,219 ммоль), Рб(ОАс)2 (49,1 мг; 0,219 ммоль) и Сз2СО3 (712 мг; 2,186 ммоль) в толуоле (10 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч при 90°С. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и затем фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой (2x35 мл) и проводили разделение слоев. Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме, получая 774 мг неочищенного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Его очищали хроматографией на 8Ю2 (50 г) с элюированием смесью 0-30% этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 335 мг неочищенного продукта в виде беловатого твердого вещества. Образец растворяли в 6 мл смеси 1: 1 МеОН:ЭМ8О и очищали, проводя 2 МЭАР хроматографии (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая 190 мг продукта (190 мг; 0,344 ммоль; 31%) в виде беловатого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,48 мин; [МН]+ = 553.
Промежуточное соединение 347. 1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-6-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси) этокси)-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
Бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-этокси)-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 346; 190 мг; 0,344 ммоль) переносили в этанол (10 мл). Раствор гидрировали, используя проточный реактор Н-сиЬе (настройки: кт, 1 бар (100 кПа), скорость потока 1 мл/мин) и 10% Рб/С Са!Саг! в качестве катализатора. Раствор оставляли циркулировать через Н-сиЬе в течение еще 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт (130 мг; 0,311 ммоль; 90%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,01 мин; [М-№Н2]+ = 402.
Промежуточное соединение 348. 1-((28,3Κ,4Κ)-6-(2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)этокси)-2циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
В реакционный сосуд добавляли 1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-6-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси) этокси)-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 347; 125 мг; 0,299 ммоль), 2-бром-4-метилпиримидин (77 мг; 0,448 ммоль) и трет-бутилат натрия (143 мг; 1,493 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл). Этот раствор обрабатывали Рб2(бЬа)3 (41,0 мг; 0,045 ммоль) и ОауеРНоз (24 мг; 0,061 ммоль) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали водой (2x25 мл). Проводили разделение слоев и органическую фазу сушили, пропуская через гидрофобную фритту. Органическую фазу затем концентрировали в вакууме, получая 178 мг неочищенного продукта в виде оранжевого смолообразного вещества. Его очищали хроматографией на колонке с 8Ю2 (10 г), элюируя смесью 0-100% этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 43 мг продукта в виде оранжевого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,37 мин; [МН]+ = 511.
Промежуточное соединение 349. Бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-6-(1-(2-метоксиэтил)1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
- 124 028174 «ΰγΑΟ'Ό
1-(2-Метоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (551 мг; 2,186 ммоль), бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) карбамат (для получения см. промежуточное соединение 219; 500 мг; 1,093 ммоль), РйС12(йрр1) (64,0 мг; 0,087 ммоль) и карбонат калия (332 мг; 2,405 ммоль) переносили в смесь воды (10 мл) и 1,4-диоксана (30 мл) и оставляли перемешиваться при 85°С в течение 2 ч. Реакционную смесь еще раз обрабатывали РйС12(йрр1) (80 мг; 0,109 ммоль) и оставляли перемешиваться при 85°С в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, концентрировали для удаления 1,4-диоксана и распределяли между водой и ЕЮАс, водный слой еще раз экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до оранжевого смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали, используя колонку (8ί; 25 г), с элюированием смесью 0-100% ЕЮАс:циклогексан. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая продукт (433 мг; 0,862 ммоль; 79%) в виде оранжевого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,03 мин; [М-НН2]+ = 503.
Промежуточное соединение 350. 1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-6-(1-(2-метоксиэтил)-1Нпиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
Бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-6-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 349; 433 мг; 0,862 ммоль) переносили в этанол (10 мл). Реакционную смесь гидрировали, используя проточный реактор Н-сиЬе (настройки: 25°С, 1 бар (100 кПа), скорость потока 1 мл/мин) и 10% Ρά/С СаЮаП 30 в качестве катализатора. Раствор оставляли циркулировать через устройство в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая продукт (408 мг) в виде желтого масла, которое содержало некоторое количество растворителя и небольшое количество примесей, но его использовали в таком виде на следующей стадии. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,58 мин; [М-НН2]+ = 369.
Промежуточное соединение 351. 2-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1ил)этанол
Раствор 1,3-диоксолан-2-она (1,902 мл; 28,5 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразола (5,0239 г; 25,9 ммоль) и гидроксида натрия (0,0998 г; 2,495 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (ЭМЕ) (20 мл) нагревали до 140°С в течение ночи. Смесь охлаждали до кт, затем добавляли активированный уголь (200 мг) и перемешивали в течение 4 ч, далее фильтровали через картридж с целитом (10 г). Смесь промывали ЕЮАс (50 мл) и ЕЮН (50 мл), и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, получая 7,53 г коричневого масла. Его использовали неочищенным в следующей реакции. ЬСМ8: не регистрировали.
Промежуточное соединение 352. 1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Нпиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон ни
1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-6-бром-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 344; 860 мг; 2,66 ммоль), 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанол (для получения см. промежуточное соединение 351; 950 мг; 3,99 ммоль), карбонат калия (1103 мг; 7,98 ммоль) и Рй(РРН3)2С12 (374 мг; 0,532 ммоль) объединяли в
- 125 028174 смеси 1,4-диоксана (12 мл) и воды (4 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой и объединяли с реакционной смесью для той же реакции, проведенной с использованием 200 мг исходного ТНЦ. Органический слой отделяли, сушили и упаривали в вакууме, получая приблизительно 2,3 г неочищенного оранжевого масла. Его растворяли в минимальном количестве МеОН (приблизительно 5 мл) и вносили в δСX-картридж (50 г; предварительно обработанный МеОН). Далее его элюировали МеОН (200 мл), затем 2 М раствором ΝΙ13 в МеОН (300 мл). Аммиачные фракции, содержащие по данным ТЬС желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 1,29 г желтого масла. Его дополнительно очищали хроматографией на δ^О2 (картридж 100 г; элюирование смесью 0-20% метанол/ОСМ,1300 мл), получая продукт (645 мг; 1,820 ммоль; 68%) в виде бледно-желтого пенообразного твердого вещества. ΡΕΗδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,51 мин; [М-ЫН2]+ = 338.
Промежуточное соединение 353. 1 -(2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-пиразол
УΡΪ-
К раствору 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанола (для получения см. промежуточное соединение 351; 1,057 г; 4,44 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ОМЕ) (5 мл) добавляли имидазол (3 г; 44,1 ммоль) и ТВ^ΜδСI (3,35 г; 22,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт. Через 2 ч добавляли каталитическое количество ОМАР и реакционную смесь продолжали перемешивать при кт в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительными порциями диэтилового эфира (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили (Nа2δО4) и концентрировали, получая 2,82 г неочищенного бледно-желтого масла. Его дополнительно очищали хроматографией на δ^О2 (картридж 100 г; элюирование смесью 0-100% этилацетат/циклогексан, 1320 мл, со сбором всех фракций и с визуализацией посредством КМпО4), получая продукт (712 мг; 2,021 ммоль; 46%) в виде бесцветного масла Ε-ΕΗδ: (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,40 мин; [МН] = 353.
Промежуточное соединение 354. 1-((2δ,3К,4К)-4-Амино-6-(1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси) этил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
1-((2δ,3К,4К)-4-Амино-6-бром-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 344; 200 мг; 0,619 ммоль), 1-(2-((трет-бутилдиметилсилил) окси)-этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (для получения см. промежуточное соединение 353; 436 мг; 1,238 ммоль), карбонат калия (257 мг; 1,856 ммоль) и РД(РРй3)2С12 (87 мг; 0,124 ммоль) объединяли в смеси 1,4-диоксана (3 мл) и воды (1,0 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс (50 мл) и водой (50 мл), органический слой отделяли, сушили и упаривали в вакууме, получая неочищенный продукт. Очистку выполняли колоночной флэш-хроматографией. Неочищенное вещество наносили на колонку с диоксидом кремния (25 г) и элюировали, используя градиентную систему растворителей 0-10% 2 М раствора метанольного аммиака в дихлорметане. После объединения и упаривания желаемых фракций получали продукт в виде желтого масла (190 мг). ΙΑ’ΥΙδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,89 мин; [М-ХН2]+ = 452.
Промежуточное соединение 355. 1-((2δ,3К,4К)-6-(1-(2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)этил)-1Нпиразол-4-ил)-2-циклопропил-3-метил-4-(пиридин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
- 126 028174
1-((2З,3Κ,4Κ)-4-Амино-6-(1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-2циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 354; 190 мг; 0,405 ммоль), 2-бромпиридин (0,058 мл; 0,608 ммоль), трет-бутилат натрия (78 мг; 0,811 ммоль), Рб2(бЪа)3 (18,56 мг; 0,020 ммоль) и Ц-РИоз (28,9 мг; 0,041 ммоль) объединяли в безводном толуоле (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Реакция прошла не до конца, поэтому еще раз добавляли 2-бромпиридин (0,058 мл; 0,608 ммоль), трет-бутилат натрия (78 мг; 0,811 ммоль), Рб2(бЪа)3 (18,56 мг; 0,020 ммоль) и О-Рйоз (28,9 мг; 0,041 ммоль) и нагревание продолжали в течение 5 ч. Проводили распределение реакционной смеси между ЕЮАс (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли и пропускали через гидрофобную фритту. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Очистку выполняли колоночной флэш-хроматографией. Неочищенное вещество наносили на колонку с диоксидом кремния (25 г) и элюировали, используя градиентную систему растворителей 0-75% ЕЮАс в циклогексане. После объединения и упаривания желаемых фракций получали продукт в виде красного масла (70 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,99 мин; [МН] = 546.
Промежуточное соединение 356. 1-((2З,3Κ,4Κ)-4-Амино-6-бром-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин1 (2Н)-ил)этанон
Образец бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 209; 3,0268 г; 7,02 ммоль) растворяли в этаноле (64 мл) и к нему добавляли воду (64 мл) с образованием суспензии. К суспензии добавляли гидроксид калия (3,985 г; 71,0 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Температуру реакционной смеси повышали до 90°С и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, разбавляли водой и промывали дихлорметаном (75 мл). Проводили разление слоев и водный слой еще дважды промывали дихлорметаном (2x75 мл). Органические слои пропускали через гидрофобную фритту, объединяли и концентрировали в вакууме, получая желтое масло. Это масло растворяли в метаноле и вносили в ЗСХ-2 картридж для ЗРЕ (50 г), предварительно уравновешенный метанолом. Колонку быстро промывали метанолом (4 СУ) и затем 2 М раствором аммиака в метаноле (4 СУ). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая бесцветное масло (1,17 г; 3,94 ммоль; 56%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,83 мин; [МН]+ = 297; 299.
Промежуточное соединение 357. трет-Бутил-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат
Образец 1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-6-бром-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанона (1,17 г; 3,94 ммоль) растворяли в смеси 1,4-диоксана (40 мл) и воды (4,00 мл) в атмосфере азота. К этому перемешиваемому раствору добавляли трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 356; 1,357 г; 4,39 ммоль), карбонат цезия (1,283 г; 3,94 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,455 г; 0,394 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение приблизительно 3,5 ч. Еще раз добавляли порцию карбоната цезия (2,57 г; 7,87 ммоль) и смесь оставляли охлаждаться до кт в течение 4 суток. Еще раз добавляли порцию тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,455 г; 0,394 ммоль) и реакционную смесь еще раз перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и водой и водный слой еще дважды промывали этилацетатом. Органические слои объединяли, пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме с образованием оранжевого масла. Масло растворяли в дихлорметане, наносили на колонку для флэш-хроматографии с диоксидом кремния (100 г) и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя для элюирования смесь 0%-10% метанола в дихлорметане. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая продукт (502,7 мг; 1,258 ммоль; 32%).
ЬС’МЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,81 мин; [МН]+ = 383.
Промежуточное соединение 358. трет-Бутил-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-4-((4метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
- 127 028174
Во флакон емкостью 10-20 мл для микроволнового реактора добавляли 2-хлор-4-метилпиримидин (421 мг; 3,27 ммоль), фторид калия (285 мг; 4,91 ммоль) и 18-краун-6 (432 мг; 1,636 ммоль), затем раствор трет-бутил-4-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 357; 435,7 мг; 1,091 ммоль) в диметилсульфоксиде (^МδΟ) (12 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 160°С в течение приблизительно 40 мин. Добавляли некоторое количество Э1РЕА (0,952 мл; 5,45 ммоль), сосуд герметично закрывали и нагревали при 160°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, промывали водой и проводили разделение слоев. Водный слой экстрагировали еще дважды диэтиловым эфиром. Органические слои объединяли и еще 2 раза промывали обратным потоком воды (Ьаск-'тзЬей). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в дихлорметан, наносили на колонку для флэш-хроматографии с диоксидом кремния (100 г) и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 55%-75% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желтое масло (27%). ЬСМ5 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,10 мин; [МН]+ = 492.
Промежуточное соединение 359. 1-((2δ,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-6(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
ΗΝΛОбразец трет-бутил-4-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 358; 60,4 мг; 0,123 ммоль) помещали в колбу в атмосфере азота и растворяли в дихлорметане (ЭСМ) (2 мл). Раствор перемешивали и к нему добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл; 6,49 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле и наносили на δСX-2 колонку для δΡΕ (2 г), предварительно уравновешенную метанолом. Колонку быстро промывали метанолом (4 СУ) и затем продукт элюировали, используя 2 М Ν! в метаноле (3 СУ). Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желтое стеклообразное вещество (44,5 мг; 0,097 ммоль; 79%). ЬСМ5 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,57 мин; [МН] = 392.
Промежуточное соединение 360. рац-4-((Тетрагидрофуран-3-ил)окси)анилин
О
XX.
ЮОксо-№-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)гидроксиламмоний (1,063 г; 5,06 ммоль) переносили в уксусную кислоту (15 мл) и оставляли перемешиваться при 0°С; порциями добавляли цинк (3,31 г; 50,6 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до кт в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и пропускали через NΗ2-картридж для δΡΕ (5 г), используя МеОН для элюирования; раствор в МеОН концентрировали в вакууме, получая 1,163 г желаемого продукта (1,163 г; 4,69 ммоль; 93%) в виде коричневого твердого вещества.
ΡΟ^δ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,35 мин; [МН]+ = 180.
Промежуточное соединение 361. Бензил-((2δ,3δ,4Κ)-2,3-диметил-рац-6-((тетрагидрофуран-3ил)окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
К раствору ацетальдегида (0,524 мл; 11,16 ммоль) в безводном дихлорметане (ЭСМ) (20 мл) добавляли рац-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)анилин (для получения см. промежуточное соединение 360; 400 мг; 2,232 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 4-оксид Ю-2,6-бис(4-хлорфенил)-4-гидрокси-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидродинафто[2,1-0:1',2'-Г][1,3,2]диоксафосфепина (для получения см. 1АС8, 2011, 133, 14804; 129 мг; 0,223 ммоль) и затем (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 750 мг; 3,92 ммоль) (здесь добавляли 500 мг). Затем реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение
- 128 028174 ч в атмосфере азота и оставляли нагреваться до кт. Добавляли ацетальдегид (0,252 мл; 4,46 ммоль) и (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (750 мг; 3,92 ммоль) (250 мг) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 72 ч. Раствор разбавляли РСМ (5 мл) и промывали водн. раствором №НСО3 (30 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали ССМ (3x25 мл). Органические экстракты объединяли, сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме, получая 451 мг желаемого продукта (451 мг; 1,138 ммоль; 51%) в виде желтого/коричневого твердого вещества. Проводили анализ с использованием хиральной НРЬС, применяя колонку СЫга1рак ГО (250x4,6 мм) и элюируя 20%-ным изопропанолом в гептане при скорости потока 1 мл/мин. Пики 1/основные изомеры (96% по данным в УФ) элюировали при 26,5 и 39,8 мин, а пики 2/минорные изомеры (4% по данным в УФ) элюировали при 67,8 и 73,4 мин. Это указывало на получение продукта с ее 92% (относительно положений 2, 3 и 4). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,87 мин; [МАНД' = 397.
Промежуточное соединение 362. Бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-рац-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
В реакционную смесь добавляли бензил-((28,38,4Κ)-2,3-диметил-рац-6-((тетрагидрофуран-3ил)окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 361; 450 мг; 1,135 ммоль) и РГРЕА (0,595 мл; 3,40 ммоль) в дихлорметане (ЛСМ) (20 мл). Добавляли ацетилхлорид (0,161 мл; 2,270 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч при кт в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая 1,003 г неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества. Его очищали хроматографией на 8ГО2 (50 г) с элюированием смесью 0-100% этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 439 мг желаемого продукта (439 мг; 1,001 ммоль; 88%) в виде бледно-желтого смолообразного вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,98 мин; [МН+] = 439.
Промежуточное соединение 363. 1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2,3-диметил-рац-6-((тетрагидрофуран-3ил)окси)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-рац-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 362; 439 мг; 1,001 ммоль) переносили в этанол (10 мл). Раствор гидрировали, используя проточный реактор Н-сиЬе (настройки: кт, 1 бар (100 кПа), скорость потока 1 мл/мин) и 10% Рб/С С’щСаП в качестве катализатора. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая 300 мг желаемого продукта (300 мг; 0,986 ммоль; 98%) в виде желтого масла. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,48 мин; [М-ХН2]' = 288.
Промежуточное соединение 364. Бензил-((28,38,4Κ)-2-циклопропил-3-метил-рац-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
К раствору циклопропанкарбальдегида (0,334 мл; 4,46 ммоль) в безводном дихлорметане (ЛСМ) (30 мл) добавляли 4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)анилин (для получения см. промежуточное соединение 360; 400 мг; 2,232 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 4-оксид (8)-2,6-бис(4-хлорфенил)-4-гидрокси-8,9,10,11,12,13,14,15октагидродинафто[2,1-б:1',2'-£][1,3,2]диоксафосфепина (для получения см. 1АС8, 2011, 133, 14804; 2,89 мг; 0,022 ммоль) и затем (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 469 мг; 2,455 ммоль). Затем реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 ч в атмосфере азота и оставляли нагреваться до кт. Раствор промывали насыщ. раствором NаΗСО3 (2x20 мл) и проводили разделение слоев. Органическую фазу сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме, получая 1,280 г неочищенного продукта в виде коричневого смолообразного вещества. Его очищали хроматографией на 8Ю2 (50 г) с элюированием смесью 0-40% этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 665 мг желаемого продукта (665 мг; 1,574 ммоль; 71%) в виде белого твердого вещества. Проводили анализ с использованием хиральной НРЬС, применяя колонку СЫга1рак 1С (250x4,6 мм) и элюируя 10%-ным эта- 129 028174 нолом в гептане при скорости потока 1 мл/мин. Пики 1/минорные изомеры (5% по данным в УФ) элюировали при 18,7 и 20,2 мин, а пики 2/основные изомеры (95% по данным в УФ) элюировали при 46,8 и 58,1 мин. Это указывало на получение продукта с ее 90% (относительно положений 2, 3 и 4). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,02 мин; [МН+] = 423.
Промежуточное соединение 365. Бензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-рац-6((тетрагидрофуран-3-ил)окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
В реакционную смесь добавляли бензил-((28,38,4К)-2-циклопропил-3-метил-рац-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 364; 655 мг; 1,550 ммоль) и ЭГРЕА (0,812 мл; 4,65 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (20 мл). Добавляли ацетилхлорид (0,198 мл; 2,79 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 45 мин при кт в атмосфере азота. Добавляли ацетилхлорид (0,05 мл; 0,703 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч в атмосфере азота при кт. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, получая 1,421 г неочищенного продукта в виде оранжевого/коричневого смолообразного вещества. Его очищали хроматографией на 8Ю2 (50 г) с элюированием смесью 0-75% этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 674 мг желаемого продукта (674 мг; 1,451 ммоль; 94%) в виде желтого смолообразного вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,05 мин; [МН+] = 465.
Промежуточное соединение 366. 1-((28,3К,4К)-4-Амино-2-циклопропил-3-метил-рац-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
Бензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-рац-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 365; 664 мг; 1,429 ммоль) переносили в тетрагидрофуран (ТНР) (10 мл), добавляли 1 М ТВАР в ТНР (2,86 мл; 2,86 ммоль) и раствор перемешивали при температуре дефлегмации в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество 1 М ТВАР в ТНР (1,429 мл; 1,429 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере Ν2 и при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество 1 М ТВАР в ТНР (1,429 мл; 1,429 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере Ν2 и при температуре дефлегмации в течение 45 мин. Добавляли дополнительное количество 1 М ТВАР в ТНР (2,86 мл; 2,86 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере Ν2 и при температуре дефлегмации в течение 45 мин. Добавляли дополнительное количество 1 М ТВАР в ТНР (1,429 мл; 1,429 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 40 мин в атмосфере Ν2 и при температуре дефлегмации. Раствор распределяли между ЭСМ и водн. №НСО3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЭСМ (2x20 мл). Объединенные органические фракции сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме, получая коричневое масло. Образец переносили в метанол и очищали на картридже для 8РЕ на основе сульфокислоты (8СХ, 20 г), последовательно используя растворители: метанол, смесь 2 М аммиак/метанол. Соответствующие фракции объединяли, концентрировали в вакууме, получая 1,486 г неочищенного продукта в виде коричневого масла. Его очищали хроматографией на 8Ю2 (100 г; элюирование смесью 0-7% 2 М аммиак в метаноле/ЭСМ). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (277 мг; 0,838 ммоль; 59%) в виде бесцветного смолообразного вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,56 мин; [М-NН2]+ = 314.
Промежуточное соединение 367. трет-Бутил-4-((28,3К,4К)-1-ацетил-2,3-диметил-4-(пиримидин-2иламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1 -карбоксилат
сА
Раствор 2-фторпиримидина (110 мг; 1,118 ммоль), трет-бутил-4-((28,3К,4К)-1-ацетил-4-амино-2,3диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 213; 150 мг; 0,373 ммоль) и ЭГРЕА (0,260 мл; 1,491 ммоль) в диметилсульфоксиде (ЭМ8О) (2,6 мл) добавляли во флакон для микроволнового реактора, флакон герметично закрывали и нагревали
- 130 028174 до 160°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали непосредственно во флакон небольшим количеством смеси 1:1 ^М8Ο/МеΟΗ и очищали МЭАР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде бежевого масла (119 мг; 0,248 ммоль; 66%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,00 мин; [МН]+ = 481.
Промежуточное соединение 368. трет-Бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((4-(метоксикарбонил)фенил)амино)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат
В колбу емкостью 25 мл добавляли трет-бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 213; 300 мг; 0,745 ммоль), метил-4-бромбензоат (226 мг; 1,051 ммоль), карбонат цезия (456 мг; 1,400 ммоль) и Рй(РРНоз)2 (107 мг; 0,070 ммоль) в СРМЕ (1,8 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 15 мин и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Проводили распределение реакционной смеси между ЕЮАс (20 мл) и водой (20 мл). Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде красного масла. Его переносили в ЭСМ и вводили в картридж с диоксидом кремния (50 г). Его очищали флэш-хроматографией с элюированием градиентом 0-60% ЕЮАс/циклогексан. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде красного масла (308 мг; 0,574 ммоль; 77%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,18 мин; [МН]+ = 537.
Промежуточное соединение 369. 4-(((28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-6-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1ил)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензойная кислота
трет-Бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((4-(метоксикарбонил)фенил)амино)-2,3-диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 368; 300 мг; 0,559 ммоль) и гидроксид лития (66,9 мг; 2,80 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране ^ΗΡ) (2,5 мл) и воде (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч и затем оставляли стоять в течение приблизительно 16 ч при кт. Добавляли гидроксид лития (69,6 мг; 2,91 ммоль) и реакционную смесь энергично перемешивали при кт в течение 4 ч. Добавляли гидроксид натрия (179 мг; 4,47 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 55°С в течение 4,5 ч. Раствор оставляли охлаждаться до кт и растворитель выпаривали в вакууме. Полученное твердое вещество переносили в воду (40 мл) и подкисляли до рН 3, в результате чего происходило выпадение в осадок белого/пурпурного твердого вещества. Его отфильтровывали и сушили в вакууме, получая 164 мг неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества. Фильтрат экстрагировали ЭСМ (2x15 мл) и проводили разделение слоев. Органическую фазу сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме, получая 221 мг неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества. Эти две партии неочищенного вещества объединяли и очищали хроматографией на 8Ю2 (25 г; элюирование смесью 0-100% этилацетат/циклогексан). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 164 мг продукта в виде белого твердого вещества. Колонку элюировали еще раз смесью 20% метанол/ЭСМ, фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 75 мг продукта в виде беловатого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,02 мин; [МН]+ = 523.
Промежуточное соединение 370. трет-Бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((4-карбамоилфенил)амино)2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1 -карбоксилат
К раствору 4-(((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-2,3-диметил-1,2,
3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензойной кислоты (для получения см. промежуточное соединение 369; 50 мг; 0,096 ммоль) и ΗАТυ (43,7 мг; 0,115 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ЭМР) (0,8 мл) добавляли ОГРЕЛ (0,067 мл; 0,383 ммоль) и раствор оставляли перемешиваться в течение 1 мин, затем добав- 131 028174 ляли хлорид аммония (6,14 мг; 0,115 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 30 мин. Этот раствор разбавляли до объема 1 мл метанолом и очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота). Растворитель выпаривали в вакууме, получая 52 мг желаемого продукта в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 0,98 мин; [МН]+ = 522.
Промежуточное соединение 371. 1-((2З,3К,4К)-6-Бром-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2иламино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Раствор 1-((2З,3К,4К)-4-амино-6-бром-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 344; 300 мг; 0,928 ммоль), 2-фторпиримидина (182 мг; 1,856 ммоль) и Э[РЕА (0,324 мл; 1,856 ммоль) в Х-метил-2-пирролидоне ЩМР) (4,5 мл) перемешивали в закрытом сосуде микроволнового реактора при 200°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (3x7 мл). Органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в ЭСМ. вносили в картридж с диоксидом кремния (50 г) и очищали, используя градиент 0-100% этилацетата в циклогексане (12 СУ). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (220 мг; 0,548 ммоль; 59%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 1,00 мин; [МН]+ = 401; 403.
Промежуточное соединение 372. Бензил-((2З,3З,4К)-6-бром-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
Раствор 4-броманилина (5 г; 29,1 ммоль) и пропиональдегида (3,15 мл; 43,6 ммоль) в безводном дихлорметане (ЬСМ) (150 мл) перемешивали в атмосфере азота при кт в течение 1 ч и затем охлаждали до 0°С (ледяная баня). Добавляли 4-оксид (11ЬЗ)-2,6-бис(4-хлорфенил)-4-гидрокси-8,9,10,11,12,13,14,15октагидродинафто[2,1-д:1',2'-£][1,3,2]диоксафосфепина (для получения см. 1АСЗ, 2011, 133, 14804; 0,336 г; 0,581 ммоль), затем (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 5,93 г; 31,0 ммоль) в безводном ЭСМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С (ледяная баня) и оставляли нагреваться до кт в течение ночи (17 ч). Реакционную смесь объединяли со смесью из другой реакции (исходя из 1,6 г анилина), затем промывали насыщ. водн. раствором №НСО3 (140 мл) и водный слой экстрагировали ЭСМ (100 мл). Объединенные органические экстракты сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе. Неочищенный продукт переносили в ЭСМ (10 мл) и очищали хроматографией на силикагеле (340 г; градиент 010% Е:ОАс в циклогексане; 20 СУ). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе. Полученное белое твердое вещество (12,6 г) перекристаллизовывали из смеси Е:ОАс-циклогексан (1:3) и перекристаллизованное вещество выделяли вакуумной фильтрацией, получая (после 2 ч в вакуумном сушильном шкафу) продукт (10,8 г; 26,8 ммоль; 92%) в виде мелких белых кристаллов. Проводили анализ с использованием хиральной НРЬС, применяя колонку СЫга1се1 О1 (250x4,6 мм) и элюируя 25%-ным этанолом в гептане при скорости потока 1 мл/мин. Пик 1/минорные энантиомеры (менее 5% по данным в УФ) элюировали при 9,6 мин, а пик 2/основные энантиомеры (более 99,5% по данным в УФ) элюировали при 13,2 мин. Это указывало на получение продукта с ее более 99%. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 1,28 мин; [МН]+ = 403; 405.
Промежуточное соединение 373. Бензил-((2З,3К,4К)-1-ацетил-6-бром-2-этил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
Л'К перемешиваемому раствору бензил-((2З,3З,4К)-6-бром-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 372; 10,5 г; 26,0 ммоль) и пиридина (6,0 мл; 74,2 ммоль) в безводном дихлорметане (ЬСМ) (252 мл) при 0°С (ледяная баня) по каплям добавляли ацетилхлорид (2,2 мл; 30,9 ммоль) в безводном ЭСМ (18 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до кт. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали 1 М Ю (250 мл), водой (250 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (250 мл), сушили (фазовый сепаратор) и упаривали в вакууме, получая продукт (11 г; 24,70 ммоль; 95%) в виде светло-белого порошка. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 1,17 мин; [МН]+ = 445; 447.
- 132 028174
Промежуточное соединение 374. 1-((2З,3Κ,4Κ)-4-Амино-6-бром-2-этил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон ын,
ХсХ —с,
Образец бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) карбамата (для получения см. промежуточное соединение 373; 2,57 г; 5,77 ммоль) и гидроксида калия (3,22 г; 57,4 ммоль) добавляли в колбу и к нему добавляли воду (40 мл) и этанол (40 мл), создавая суспензию. Реакционный сосуд нагревали до 80°С. Реакционную смесь охлаждали до кт, добавляли воду (50 мл) и □СМ (100 мл). Органический слой отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали ОСМ (2x50 мл). Значение рН водного слоя (приблизительно 11) подводили до рН 9, используя 2 М НС1, и повторно экстрагировали 1)С\1 (2x100 мл). Органические слои при рН 9, содержащие чистый продукт, объединяли, сушили (№2ЗО4) и концентрировали, получая продукт (539 мг; 1,732 ммоль; 30%) в виде белого твердого вещества. Первые экстракты в органическом растворителе при рН 11 объединяли, сушили (№2ЗО4) и концентрировали, получая 1,63 г неочищенного желтого масла. Его очищали хроматографией на ЗЮ2 (100 г) с элюированием смесью 0-20% 2 М ΝΙ13 в МеОЮСМ (1320 мл). Все фракции смешивали, получая из объединенных фракций 1,53 г неочищенного желтого масло. Его повторно очищали хроматографией на ЗЮ2 (50 г) с элюированием смесью 0-100% этилацетат/циклогексан (460 мл). Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали, получая продукт (494 мг; 1,587 ммоль; 28%) в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,57 мин; [МН]+ = 311;313.
Промежуточное соединение 375. 1-((2З,3Κ,4Κ)-6-Бром-2-этил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Раствор 1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-6-бром-2-этил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 374; 530 мг; 1,703 ммоль), 2-фторпиримидина (357 мг; 3,64 ммоль) и 1)1Р1С\ (1,190 мл; 6,81 ммоль) в диметилсульфоксиде (ОМЗО) (5 мл) нагревали во флаконе емкостью 5 мл для микроволнового реактора в течение 4 ч при 160°С. Проводили распределение реакционной смеси между этилацетатом и насыщ. раствором ЫС1. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили (№2ЗО4) и концентрировали, получая 1,05 г неочищенного желтого масла. Его очищали хроматографией на ЗЮ2 (25 г) с элюированием смесью 0-100% этилацетат/циклогексан (330 мл), получая продукт (571 мг; 1,467 ммоль; 86%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,97 мин; [МН]+ = 389; 391.
Промежуточное соединение 376. трет-Бутил-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-этил-3-метил-4-(пиримидин2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат
1-((2З,3Κ,4Κ)-6-Бром-2-этил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 375; 77 мг; 0,198 ммоль), трет-бутил-пиперазин-1карбоксилат (60 мг; 0,322 ммоль), Ρй2(йЪа)3 (30 мг; 0,033 ммоль), ^аνеΡЬоδ (30 мг; 0,076 ммоль) и третбутилат натрия (57,0 мг; 0,593 ммоль) объединяли в безводном 1,4-диоксане (2 мл) во флаконе емкостью 5 мл для микроволнового реактора. Реакционную смесь дегазировали в течение 15 мин и нагревали при 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь охлаждали до кт и фильтровали через целит (картридж 2,5 г), промывая этилацетатом. Смесь концентрировали, получая 210 мг неочищенного оранжевого масла. Его очищали хроматографией на ЗЮ2 (10 г) с элюированием смесью 0-100% этилацетат/циклогексан (120 мл), получая продукт (55 мг; 0,111 ммоль; 56%) в виде желтого масла. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,05 мин; [МН]+ = 495.
Промежуточное соединение 377. трет-Бутил-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-этил-3-метил-4-(пиримидин2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
- 133 028174
1-((28,3Κ,4Κ)-6-бром-2-этил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 375; 346 мг; 0,889 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (412 мг; 1,333 ммоль), карбонат калия (369 мг; 2,67 ммоль) и Р0С12Р(РН3)2 (64 мг; 0,091 ммоль) объединяли в смеси 1,4-диоксана (3 мл) и воды (1 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 40 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили (Ыа28О4) и концентрировали, получая приблизительно 927 мг неочищенного коричневого остатка. Его очищали хроматографией на 8Ю2 (50 г) с элюированием смесью 0-100% этилацетат/циклогексан (660 мл), получая продукт (352 мг; 0,716 ммоль; 81%) в виде бледно-желтого масла. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,13 мин; [МН]+ = 492.
Промежуточное соединение 378. трет-Бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4(пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
В колбу в атмосфере азота добавляли образец 1-((28,3Κ,4Κ)-6-бром-2-циклопропил-3-метил-4(пиримидин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 371; 250 мг; 0,623 ммоль). Данный образец растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (1,0 мл) и затем к этому раствору добавляли при перемешивании карбонат цезия (609 мг; 1,869 ммоль), трет-бутил4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (289 мг; 0,934 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (72,0 мг; 0,062 ммоль). Смесь нагревали с перемешиванием при 80°С в атмосфере азота в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 80°С в общей сложности в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и разбавляли этилацетатом и водой. Проводили разделение слоев и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Органические слои объединяли и дважды промывали рассолом. Органический слой затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая темно-коричневое масло. Это масло переносили в дихлорметан, наносили на колонку для флэшхроматографии с диоксидом кремния (50 г) и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя продукт в смеси 60%-80% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая очищенный продукт (295,2 мг; 0,498 ммоль; 80%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,16 мин; [МН]+ = 504.
Промежуточное соединение 379. трет-Бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4(пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат
Раствор 1 -((28,3Κ,4Κ)-6-бром-2-циклопропил-3 -метил-4-(пиримидин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 371; 100 мг; 0,249 ммоль), третбутил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (49,9 мг; 0,249 ммоль), ЦЕДЩ-ЫХ^-диметилциклогексан- 1,2диамина (3,85 мкл; 0,025 ммоль), иодида меди(1) (4,75 мг; 0,025 ммоль) и К2СО3 (68,9 мг; 0,498 ммоль) в
1,4-диоксане (4 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Раствор концентрировали в вакууме, неочищенный продукт растворяли в смеси 1:1 МеОН:РМ8О (2x1 мл) и очищали МРАР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (40 мг; 0,077 ммоль; 31%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,92 мин; [МН]+ = 521.
Промежуточное соединение 380. трет-Бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4(пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат сЛ'Во флакон емкостью 2-5 мл для микроволнового реактора добавляли образцы Р02(ЗЪа)3 (22,82 мг; 0,025 ммоль), РауеРНоз (29,4 мг; 0,075 ммоль), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (46,4 мг; 0,249 ммоль) и трет-бутилата натрия (35,9 мг; 0,374 ммоль). Затем в него добавляли образец 1-((28,3Κ,4Κ)-6бром-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 371; 50 мг; 0,125 ммоль), растворенный в 1,4-диоксане (2 мл).
- 134 028174
Сосуд герметично закрывали и раствор продували азотом в течение приблизительно 15 мин. Затем флакон помещали в микроволновой реактор и нагревали при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через картридж с целитом (2,5 г) и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в дихлорметан, наносили на колонку с диоксидом кремния (10 г) для флэшхроматографии и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя продукт смесью 45%-100% этилацетат/циклогексан. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая желтое стеклообразное вещество (16,1 мг; 0,022 ммоль; 18%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,10 мин; [МН]+ = 507.
Промежуточное соединение 381. Бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-(1-бензил-1Η-пиразол-4-ил)-2-циклопропил-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-4-ил)карбамат
В реакционный сосуд добавляли бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 219; 2,036 г; 4,45 ммоль), 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (1,15 г; 4,05 ммоль) и карбонат цезия (3,96 г; 12,14 ммоль) в смеси 1,4-диоксан (60 мл)/вода (6 мл). Раствор продували азотом и обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)-палладием(0) (0,468 г; 0,405 ммоль), после чего снова продували азотом и затем оставляли перемешиваться при 80°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционный раствор распределяли между водой (80 мл) и этилацетатом (80 мл) и проводили разделение слоев. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл) и объединенные органические экстракты промывали рассолом (80 мл), после чего концентрировали в вакууме, получая 3,413 г неочищенного продукта в виде желтой пены. Ее очищали хроматографией на ЗЮ2 (100 г) с элюированием смесью 0-65% этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 1,643 г желаемого продукта в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,17 мин; [М-^Н2]+ = 535.
Промежуточное соединение 382. 1-((2З,3Κ,4Κ)-4-Амино-6-(1-бензил-1Η-пиразол-4-ил)-2-циклопропил-3 -метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-(1-бензил-1Η-пиразол-4-ил)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 381; 1,643 г; 3,07 ммоль) переносили в тетрагидрофуран (ТНР) (25 мл), добавляли 1 М ТВАР в ТНР (9,4 мл; 9,40 ммоль) и раствор перемешивали с обратным холодильником в течение 5 ч. Добавляли 1 М ТВАР в ТНР (3,07 мл; 3,07 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться с обратным холодильником в течение 72 ч. Реакционный раствор распределяли между насыщ. водн. раствором NаΗСΟ3 (80 мл) и ЬСМ (80 мл), водную фазу экстрагировали дополнительно, используя 80 мл ЬСМ, органические экстракты объединяли и сушили, пропуская через гидрофобную фритту, затем концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде оранжевой/коричневой смеси. Ее очищали хроматографией на ЗЮ2 (50 г) с элюированием смесью 0-4% (2 М аммиак в метаноле)/ЭСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 1,241 г желаемого продукта. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,74 мин; ^-Ν^Π = 384.
Промежуточное соединение 383. 1-((2З,3Κ,4Κ)-6-(1-Бензил-1Н-пиразол-4-ил)-2-циклопропил-3метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
Во флакон емкостью 2-5 мл для микроволнового реактора добавляли 2-хлор-4-метилпиримидин (69,3 мг; 0,539 ммоль), фторид калия (39,2 мг; 0,674 ммоль) и 18-краун-6 (59,4 мг; 0,225 ммоль), затем раствор 1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-6-(1-бензил-1Η-пиразол-4-ил)-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 382; 180 мг; 0,449 ммоль) и ЫРЕА (0,133 мл; 0,764 ммоль) в диметилсульфоксиде (ЭМЗО) (5 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 160°С в течение 4 ч. Добавляли фторид калия (39,2 мг; 0,674 ммоль), 18-краун6 (59,4 мг; 0,225 ммоль) и 2-хлор-4-метилпиримидин (46,2 мг; 0,360 ммоль) и реакционную смесь нагревали облучением микроволнами до 160°С в течение 2 ч. Реакционный раствор распределяли между ди- 135 028174 этиловым эфиром (40 мл) и водой (40 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2x40 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде оранжевого масла. Его очищали хроматографией на 81О2 (25 г) с элюированием смесью 0-100% этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 133 мг желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,05 мин; [МН]+ = 493.
Промежуточное соединение 384. Бензил-((28,38,4Κ)-2-циклопропил-6-метокси-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат о
нЛо+Л]
А
4-Метоксианилин (200 мг; 1,624 ммоль) переносили в 1)СМ (7 мл) в атмосфере азота и добавляли циклопропанкарбальдегид (0,182 мл; 2,436 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч с молекулярными ситами (25 г). Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане в течение 10 мин, затем добавляли (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 342 мг; 1,786 ммоль) в 1)СМ (3 мл). Затем в виде одной порции добавляли 4-оксид (11Ь8)-2,6-бис(4-хлорфенил)4-гидрокси-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидродинафто[2,1 -ά: 1 ',2'-ί] [ 1,3,2]диокса-фосфепина (для получения см. .1АС8, 2011, 133, 14804; 9,38 мг; 0,016 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ОСМ (10 мл), затем промывали насыщ. раствором NаНСΟ3 (10 мл). Органическую фазу фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме, получая белое твердое вещество. Образец переносили в дихлорметан (1 мл) и очищали на картридже с силикагелем (25 г), используя смесь 0-50% этилацетат-циклогексан (10 СУ). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая необходимый продукт (287,6 мг) в виде белого твердого вещества. Проводили анализ с использованием хиральной НΡ^С, применяя колонку СЫга1се1 О.1 (250 ж4,6 мм) и элюируя 25%-ным этанолом в гептане при скорости потока 1 мл/мин. Пик 1/минорный энантиомер (3% по данным в УФ) элюировали при 9,6 мин, а пик 2/основной энантиомер (97% по данным в УФ) элюировали при 15,9 мин. Это указывало на получение продукта с ее выше 94%. ЬСМ8 (2 мин, НрН): Κί = 1,21 мин; [МН]+= 367.
Промежуточное соединение 385: бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-6-метокси-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
В круглодонной колбе суспендировали бензил-((28,38,4Κ)-2-циклопропил-6-метокси-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 384; 279,5 мг; 0,763 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (2-МеТНР) (2 мл) в атмосфере азота. К смеси добавляли ацетилхлорид (0,163 мл; 2,288 ммоль) и перемешивали при кт в атмосфере азота в течение 5 ч. Затем добавляли ОППА (0,400 мл; 2,288 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь растворяли в этилацетате (5 мл) и далее добавляли насыщенный раствор NаНСΟ3 (10 мл). Проводили разделение фаз; водную фазу экстрагировали этилацетатом (5 мл). Органические фазы объединяли и еще раз промывали насыщ. раствором УЩО (10 мл). Органическую фазу фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме, получая продукт (216 мг; 0,529 ммоль; 69%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,12 мин; [МН]+ = 409.
Промежуточное соединение 386. 1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-6-метокси-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Ы1 I;
Раствор бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-6-метокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 385; 216 мг; 0,529 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли к 10 мас.%-ному (на сухое вещество) палладию на активированном угле (влажный, Оедизза ίуре Е101 ΝΒ/^) (700 мг; 6,58 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом (2 г), предварительно обработанный ЕЮН, и картридж промывали ЕЮН (10 мл). Фильтрат упаривали в вакууме и сушили в вакуумном сушильном шкафу, получая продукт (122 мг; 0,445 ммоль; 84%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,53 мин; [М^Щ^ = 258.
Промежуточное соединение 387. 1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохино- 136 028174 лин-1(2Н)-ил)этанон ына
Бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 344; 2 г; 4,37 ммоль) растворяли в этаноле (25 мл) и добавляли 10%-ный Рб/С (50% влаги; 0,2 г; 1,879 ммоль). Реакционную смесь гидрировали в течение 25 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит (10 г) и промывали дополнительным количеством этанола (50 мл). Фракции концентрировали в вакууме, получая желтое твердое вещество (589 мг). БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,49 мин; [МН]+ = 245.
Промежуточное соединение 388. 1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2И)-ил)этанон
1-((28,3Κ,4Κ)-6-Бром-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 371; 2,5474 г; 6,35 ммоль) растворяли в безводном диметилсульфоксиде (ЭМ8О) (20 мл). Добавляли бис(пинаколато)дибор (3,22 г; 12,70 ммоль), РбС12(бррГ) (0,464 г; 0,635 ммоль) и ацетат калия (1,246 г; 12,70 ммоль) и реакционную смесь продували Ν2. Затем реакционную смесь нагревали при 80°С и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт и распределяли между этилацетатом и водой. Двухфазную смесь пропускали через картридж с целитом. Органический и водный слои разделяли и водный слой еще раз экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органические фракции объединяли, сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали, получая 7,1 г неочищенного коричневого остатка. Его очищали хроматографией (картридж 100 г, элюирование смесью 10-70% этилацетат/циклогексан (10 СЮ)· Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли в вакууме, получая продукт (2,98 г) в виде коричневой стеклообразной пены. БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,13 мин; [МН] = 449.
Промежуточное соединение 389. рац-(28,38,4Κ)-Метил-2-циклопропил-4-(фениламино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-3-карбоксилат
Раствор анилина (1138 мкл; 11,24 ммоль) и метилпропиолата (500 мкл; 5,62 ммоль) в этаноле (12 мл) перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли циклопропанкарбальдегид (420 мкл; 5,62 ммоль) и гидрат 4-метилбензолсульфоновой кислоты (267 мг; 1,405 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение еще 6 ч. Осадок образовывался незамедлительно. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, осадок отфильтровывали и промывали холодным этанолом, получая продукт в виде белого твердого вещества (945 мг; 2,93 ммоль; 52%). БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,21 мин; [М-№НРН]+ = 230.
Промежуточное соединение 390. рац-((28,38,4Κ)-2-Циклопропил-4-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил)метанол
н V рац-(28,38,4Κ)-Метил-2-циклопропил-4-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-3-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 389; 736 мг; 2,283 ммоль) растворяли в дихлорметане (ЭСМ) (20 мл) и охлаждали в бане со смесью сухой лед/ацетон в атмосфере азота. По каплям добавляли 25%-ный раствор (мас./об.) ЭРВАБ-Н (диизобутилалюминий-гидрид) в толуоле (2662 мг; 4,68 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. Еще раз добавляли в виде одной порции 25%-ный раствор (мас./об.) ЭРВАБ-Н в толуоле (2662 мг; 4,68 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь нагревали до кт и добавляли ТВМЕ (20 мл). Добавляли воду (0,4 мл), затем 15%ный водн. раствор ЫаОН (0,4 мл) и очередную порцию воды (0,94 мл) и реакционную смесь энергично перемешивали при 20°С в течение 15 мин. Добавляли избыточное количество Мд8О4, суспензию перемешивали в течение 30 мин и оставляли стоять в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали и
- 137 028174 отфильтрованное твердое вещество промывали ЭС.’М. Фильтрат упаривали до получения бледно-желтого твердого вещества и перерастворяли в минимальном количестве ЭС.’М. Раствор наносили на ЗNΑΡколонку с диоксидом кремния (25 г) и элюировали градиентом циклогексан:ЕЮАс (5-25%). Фракции, содержащие продукт, упаривали до бледно-коричневого смолообразного вещества, перерастворяли в ТВМЕ и циклогексане и упаривали в вакууме до белого твердого вещества (591 мг). ЬСМЗ (2 мин, НрН): Κΐ = 1,12 мин; [М-Н]+ = 293.
Промежуточное соединение 391. рац-(2З,3З,4Κ)-Метил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-циклопропил-7-метокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
В сухую колбу добавляли молекулярные сита 3А (1 г), колбу вакуумировали и нагревали под вакуумом для активации молекулярных сит. Колбу заполняли азотом и оставляли охлаждаться. В реакционный сосуд добавляли в атмосфере азота раствор метил-4-амино-2-метоксибензоата (1 г; 5,52 ммоль) в безводном ЭС.’М (37 мл), затем циклопропанкарбальдегид (0,619 мл; 8,28 ммоль), полученную суспензию перемешивали при кт в течение 1 ч и затем охлаждали до 0°С. Добавляли растворы дифенилгидрофосфата (0,069 г; 0,276 ммоль), затем (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамата (для получения см. промежуточное соединение 1; 1,548 г; 6,07 ммоль) в безводном ЭС.’М (2x7,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч и затем оставляли нагреваться до кт в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, остаток промывали МеОН (2x50 мл) и ЕЮАс (25 мл) в другую колбу отдельно от исходного фильтрата. Фильтрат в ЭС.’М концентрировали в вакууме, получая продукт в виде желтого твердого вещества (2,44 г; 2,87 ммоль; 52%; чистота только приблизительно 50%). Промывки МеОН и ЕЮАс также концентрировали в вакууме, получая продукт в виде белого твердого вещества (239 мг; 0,563 ммоль; 10%). Также собирали твердый остаток и получали дополнительное количество продукта в виде бежевого твердого вещества (1,44 г; 3,39 ммоль; 62%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,13 мин; [МН]+ = 425.
Промежуточное соединение 392. рац-(2З,3Κ,4Κ)-Метил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)2-циклопропил-7-метокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
рац-(2З,3З,4Κ)-Метил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-циклопропил-7-метокси-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 391; 2,44 г; 2,87 ммоль) переносили в дихлорметан ЩСМ) (25 мл), обрабатывали Э1РЕА (2,008 мл; 11,50 ммоль) и ацетилхлоридом (1,022 мл; 14,37 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Добавляли воду (30 мл) и дополнительное количество ЭС.’М (20 мл) и проводили разделение слоев. Водный слой далее экстрагировали ЭС.’М (2x40 мл) и органические экстракты объединяли. Их сушили Ща2ЗО4) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде желтого масла. Его переносили в ЭС.’М. вводили в картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 20%100% ЕЮАс/циклогексан. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде белой пены (1,27 г; 2,72 ммоль; 95%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,05 мин; [МН]+ = 467.
Промежуточное соединение 393. рац-(2З,3Κ,4Κ)-Метил-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-7-метокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
В коническую колбу загружали рац-(2З,3Κ,4Κ)-метил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2циклопропил-7-метокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 392; 1,27 г; 2,72 ммоль), этанол (53 мл) и 10%-ный палладий на угле (0,116 г; 1,089 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение приблизительно 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и элюировали этанолом (2x20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, получая желтое масло. Его переносили в ЭСМ, наносили на колонку с диоксидом кремния (100 г) и очищали флэш-хроматографией с элюированием смесью 0%-20% (20% (2 М ΝΠ3 в МеОН)/ОС.’М)/ЭС.’М. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (628 мг; 1,889 ммоль; 69%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,50 мин; |МАН2|' = 316.
Промежуточное соединение 394. рац-(2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-7-метокси-3-метил-4-((4- 138 028174 метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновая кислота
рац-(2δ,3К,4К)-Метил-1-ацетил-2-циклопропил-7-метокси-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил) амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 393; 85 мг; 0,200 ммоль) переносили в тетрагидрофуран (ТНЕ) (870 мкл) и воду (870 мкл). Добавляли гидроксид лития (11,99 мг; 0,501 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при кт. Добавляли 2 М НС1 (водн.) (250 мкл; 0,501 ммоль), затем 10%-ный МеОН в ЭСМ (20 мл) и воду (20 мл). Двухфазную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем слои разделяли. Водный слой далее экстрагировали 10%ным МеОН в ЭСМ (2x20 мл). Объединенные органические экстракты собирали, сушили Ща^О4) и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (82 мг; 0,200 ммоль; 100%). ^^δ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,70 мин; [МН]+ = 411.
Промежуточное соединение 395. (2δ,3δ,4К)-Метил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-циклопропил-5-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат и (2δ,3δ,4К)-метил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-циклопропил-7-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (приблизительно 1:1)
Раствор метил-4-амино-2-фторбензоата (1 г; 5,91 ммоль) и циклопропанкарбальдегида (0,663 мл; 8,87 ммоль) в безводном ЭСМ (37 мл) перемешивали в реакционном сосуде в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 ч и затем охлаждали до 0°С. Добавляли растворы 4-оксида (1^δ)-2,6бис(4-хлорфенил)-4-гидрокси-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидродинафто[2,1-Д:1 ',2'-£] [ 1,3,2]диоксафосфепина (для получения см. ^ΑСδ, 2011, 133, 14804; 0,034 г; 0,059 ммоль), затем (Е)-бензил-проп-1-ен-1илкарбамата (для получения см. промежуточное соединение 1; 1,244 г; 6,50 ммоль) в безводном ЭСМ (2x7,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч и затем оставляли нагреваться до кт в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде бежевого твердого вещества (1,059 г; 1,284 ммоль; выход 43,4%). Остаток также собирали, получая дополнительное количество продукта в виде белого твердого вещества (1,456 г; 1,765 ммоль; 60%). ^^δ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,18 мин; [МН]+ = 413.
Промежуточное соединение 396. (2δ,3К,4К)-Метил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2циклопропил-7-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
Соединение (2δ,3δ,4К)-метил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-циклопропил-5-фтор-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат и (2δ,3δ,4К)-метил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-циклопропил-7-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (приблизительно 1:1) (для получения см. промежуточное соединение 395; 403 мг; 0,489 ммоль) переносили в дихлорметан (ЭСМ) (10 мл), обрабатывали ацетилхлоридом (0,139 мл; 1,954 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 58 ч. Еще раз добавляли ацетилхлорид (0,139 мл; 1,954 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение приблизительно 3 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (20 мл) и 2 М раствором НС1 (водн.) (20 мл) и проводили разделение слоев. Водный слой промывали дополнительным количеством ЭСМ (2x20 мл), затем объединенные органические экстракты промывали раствором №НСО3 (водн.) (20 мл), сушили Ща^О4) и концентрировали в вакууме. Так как продукт по-прежнему содержал значительное количество примесей, неочищенный продукт дополнительно очищали МОАР хроматографией (НрН) для получения продукта (116 мг; 0,255 ммоль; 26%). ^^δ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,10 мин; [МН]+ = 455.
Промежуточное соединение 397. (2δ,3К,4К)-Метил-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-7-фтор-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат
В коническую колбу загружали (2δ,3К,4К)-метил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2- 139 028174 циклопропил-7-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 396; 235 мг; 0,517 ммоль), этанол (10 мл) и 10%-ный палладий на угле (22,01 мг; 0,207 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и элюировали этанолом (2x20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, получая желтое масло, которое очищали МЭАР хроматографией (НрН), получая продукт (40 мг; 0,125 ммоль; 24%) в виде бесцветного смолообразного вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,57 мин; |М-М1;|' = 304.
Промежуточное соединение 398. (28,3Κ,4Κ)-Метил-1-ацетил-2-циклопропил-7-фтор-3-метил-4-((4метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат с „ЛА
ШАЛ
Раствор 2-хлор-4-метилпиримидина (48,2 мг; 0,375 ммоль), фторида калия (32,6 мг; 0,562 ммоль), (28,3Κ,4Κ)-метил-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-7-фтор-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 397; 40 мг; 0,125 ммоль), 18-краун-6 (49,5 мг; 0,187 ммоль) и О1РЕА (0,109 мл; 0,624 ммоль) в диметилсульфоксиде ЩМ8О) (0,7 мл) добавляли во флакон для микроволнового реактора, флакон герметично закрывали и нагревали до 160°С в течение 2 ч. Проводили распределение реакционной смеси между водой и Еΐ2Ο. Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали Еΐ2Ο. Объединенные органические экстракты повторно экстрагировали водой, сушили (На28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием градиентом 25-100% ЕЮАс/циклогексан, получая продукт (21,9 мг; 0,053 ммоль; 43%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,92 мин; [МН]+ = 413.
Промежуточное соединение 399. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-7-фтор-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновая кислота
(28,3Κ,4Κ)-Метил-1-ацетил-2-циклопропил-7-фтор-3 -метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 398; 21,9 мг; 0,053 ммоль) переносили в тетрагидрофуран (ТНЕ) (1 мл) и воду (1000 мкл). Добавляли гидроксид лития (6,36 мг; 0,265 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 1 ч при кт. Добавляли 2 М НС1 (водн.) (150 мкл; 0,300 ммоль), затем 10%-ный МеОН в ОСМ и воду. Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали смесью 10% МеОН/ОСМ и ОСМ. Объединенные органические экстракты сушили (На28О4) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде желтого масла (19,7 мг; 0,049 ммоль; 93%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,75 мин; [МН]+ =
399.
Промежуточное соединение 400. рац-Бензил-((28,38,4Κ)-6-бром-2-циклопропил-8-метокси-3-метил1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин-4-ил)карбамат
К раствору 6-бром-2-метоксипиридин-3-амина (3,10 г; 15,27 ммоль) в 2-Ме ТНЕ (30 мл) добавляли циклопропанкарбальдегид (2,30 мл; 30,8 ммоль). Смесь перемешивали в закрытом сосуде при кт в течение 1 ч. К раствору добавляли трифлат иттербия(Ш) (9,50 г; 15,32 ммоль), затем (Е)-бензил-проп-1-ен-1илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 3,10 г; 16,21 ммоль) и смесь перемешивали при кт в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривали под вакуумом и пенообразное/смолообразное вещество частично растворяли в ОСМ (100 мл) и промывали водой (3x100 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (6,80 г; 15,24 ммоль; 100%; чистота 76%). 1.СМ8 (2 мин, НрН): Κΐ = 1,37 мин; [МН]+ = 446; 448.
Промежуточное соединение 401. рац-Бензил-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-8метокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин-4-ил)карбамат
- 140 028174
Раствор рац-бензил-((28,38,4К)-6-бром-2-циклопропил-8-метокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,7нафтиридин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 400; 6,80 г; 15,24 ммоль) в уксусном ангидриде (50 мл; 530 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 20 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и разбавляли ЕЮАс (50 мл). Органический слой энергично перемешивали с 1 М раствором №ОН (водн.) (50 мл), отделяли и дважды проводили повторную обработку. Органический слой промывали водой (50 мл), сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в ЭСМ (20 мл), вносили в картридж с диоксидом кремния (340 г) и очищали, используя градиент 0-100% ЕЮАс в циклогексане (8 СУ). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде светло-коричневой пены (4,77 г; 9,77 ммоль; 64%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,19 мин; [МН]+ = 488; 490.
Промежуточное соединение 402. рац-Бензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-8-метокси-3метил-6-морфолино-1,2,3,4-тетрагидро- 1,7-нафтиридин-4-ил)карбамат
К смеси трет-бутилата натрия (0,550 г; 5,72 ммоль), Рй2(йЪа)3 (0,200 г; 0,218 ммоль), ЭауеРИоз (0,160 г; 0,407 ммоль), рац-бензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-8-метокси-3-метил1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 401; 2,15 г; 4,40 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (25 мл) добавляли морфолин (0,42 мл; 4,82 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали ЕЮАс (50 мл). Фильтрат упаривали под вакуумом и остаток растворяли в ЭСМ (5 мл). Раствор вносили в картридж с диоксидом кремния и очищали, используя градиент 0-60% ЕЮАс в ЭСМ (10 СУ). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде светло-коричневой пены (1,09 г; 2,204 ммоль; 50%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,10 мин; [МН] = 495.
Промежуточное соединение 403. рац-1-((28,3К,4К)-4-Амино-2-циклопропил-8-метокси-3-метил-6морфолино-3,4-дигидро- 1,7-нафтиридин-1 (2Н)-ил)этанон
Раствор рац-бензил-((28,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-8-метокси-3-метил-6-морфолино-1,2,3,4тетрагидро-1,7-нафтиридин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 402; 1,05 г; 2,123 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли к 10 мас.%-ному (на сухое вещество) палладию на активированном угле (влажный, Оедизза !уре Е101 ΝΒ/^) (110 мг; 1,034 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали ЕЮН (80 мл). Фильтрат упаривали в вакууме и остаток сушили в высоковакуумном сушильном шкафу, получая продукт в виде желтого твердого вещества (746 мг; 2,070 ммоль; 97%). ЬСМ8 (2 мин, НрН): К! = 0,86 мин; [МН]+ = 361.
Промежуточное соединение 404. рац-1-((28,3К,4К)-2-Циклопропил-8-метокси-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6-морфолино-3,4-дигидро- 1,7-нафтиридин-1 (2Н)-ил)этанон
Смесь трет-бутилата натрия (144 мг; 1,494 ммоль), Рй2(йЪа)3 (45,6 мг; 0,050 ммоль), ЭауеРИоз (39,2 мг; 0,100 ммоль) и рац-1-((28,3К,4К)-4-амино-2-циклопропил-8-метокси-3-метил-6-морфолино-3,4дигидро-1,7-нафтиридин-1 (2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 403; 359 мг; 0,996 ммоль) разбавляли безводным 1,4-диоксаном (5 мл) и обрабатывали 2-бром-6-метилпиридином (0,136 мл; 1,195 ммоль). Сосуд вакуумировали, продували азотом и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на
- 141 028174 фильтре промывали ЕЮАс (40 мл). Фильтрат упаривали под вакуумом и остаток растворяли в МеОН (5 мл). Раствор вносили в 8СХ-2 картридж (20 г) и картридж промывали МеОН (120 мл), затем 2 М раствором ΝΗ3 в МеОН (120 мл). Основную промывку упаривали в вакууме, остаток переносили в ЭСМ (4 мл) и очищали на картридже с диоксидом кремния (100 г), используя градиент 0-100% ЕЮАс (+1% NΕΐ3) в ЭСМ (+1% NΕΐ3) (10 СУ). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт (445 мг) в виде оранжевого смолообразного вещества. Соединение не было полностью чистым, но его использовали в таком виде в последующих химических реакциях. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,71 мин; [МН] = 452.
Промежуточное соединение 405. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-8-гидрокси-3-метил-4-((6метилпиридин-2-ил)амино)-6-морфолино-3,4-дигидро- 1,7-нафтиридин-1 (2И)-ил)этанон
Смесь рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-8-метокси-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6морфолино-3,4-дигидро-1,7-нафтиридин-1(2Η)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 404; 358 мг; 0,793 ммоль) и иодида натрия (713 мг; 4,76 ммоль) разбавляли ацетонитрилом (1 мл) и добавляли ТМ8С1 (0,608 мл; 4,76 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота при 55°С в течение 3 ч. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до кт и упаривали под вакуумом. Остаток суспендировали в ЕЮАс (25 мл) и последовательно промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (2x25 мл) и водой (25 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток переносили в ЭСМ (5 мл) и очищали на картридже с диоксидом кремния (100 г), используя градиент 0-15% МеОН в ЭСМ (10 СУ). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде темно-коричневого стеклообразного вещества (84 мг; 0,192 ммоль; 24%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,48 мин; [МН]+ = 438.
Промежуточное соединение 406. рац-(28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6метилпиридин-2-ил)амино)-6-морфолино-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин-8-ил-трифторметансульфонат
□ о
Раствор рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-8-гидрокси-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6морфолино-3,4-дигидро-1,7-нафтиридин-1(2Η)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 405; 84 мг; 0,192 ммоль) в ЭСМ (1 мл) обрабатывали триэтиламином (0,054 мл; 0,384 ммоль), ЭМАР (2 мг; 0,016 ммоль) и ^(5-хлорпиридин-2-ил)-1,1,1-трифтор^-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамидом (94 мг; 0,240 ммоль). Смесь перемешивали при кт в закрытом сосуде в течение 64 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (4 мл) и промывали водой (3x5 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Коричневое смолообразное вещество переносили в ЭСМ (2 мл) и очищали на картридже с диоксидом кремния (25 г), используя градиент 0-15% (2 М NΗ3/МеΟΗ) в ЭСМ (10 СУ). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе. Смолообразное вещество очищали МЭАР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде пурпурной пены (52 мг; 0,091 ммоль; 48%). ЬСМ8 (2 мин, НрН): Κΐ = 1,27 мин;
[МН]+ = 570.
Промежуточное соединение 407. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2ил)амино)-6-морфолино-3,4-дигидро-1,7-нафтиридин-1(2П)-ил)этанон
Смесь рац-(28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6-морфолино-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин-8-ил-трифторметансульфоната (для получения см. промежуточное соединение 406; 50 мг; 0,088 ммоль) и Рй(йрр£)С12 (10 мг; 0,012 ммоль) в безводном ЭМР (1 мл) обрабатывали триэтиламином (50 мкл; 0,359 ммоль) и муравьиной кислотой (10 мкл; 0,261 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 60°С в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество Рй(йрр£)С12 (10 мг; 0,012 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 60°С в течение 15 ч. До- 142 028174 бавляли дополнительное количество муравьиной кислоты (20 мкл; 0,522 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 5 ч. Добавляли дополнительное количество муравьиной кислоты (20 мкл; 0,522 ммоль) и Рб(брр£)С12 (10 мг; 0,012 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 15 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и вносили непосредственно в 8СХ-2 картридж (2 г), предварительно обработанный МеОН. Картридж промывали МеОН (10 мл), затем 2 М раствором ΝΑ в МеОН (10 мл). Основную промывку концентрировали под вакуумом и остаток очищали МОАР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт в виде беловатого твердого вещества (22 мг; 0,052 ммоль; 60%). ЬСМ8 (2 мин, НрН): Κί = 1,00 мин; [МН]+ = 422.
Промежуточное соединение 408. рац-(28,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)2-циклопропил-8-метокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин-6-карбоксилат
X Λ Λ
О ни
Раствор бензил-рац-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-бром-2-циклопропил-8-метокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 401; 4,96 г; 10,16 ммоль), Еί3N (14,16 мл; 102 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (2,93 г; 2,54 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и этаноле (50 мл) готовили в 3-горлой круглодонной колбе в атмосфере азота и колбу продували окисью углерода в течение 1 ч при 80°С. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере окиси углерода (используя баллон, заполненный окисью углерода) при 80°С. Через 6,5 ч баллон повторно заполняли и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 17 ч. Через этот раствор в течение 1 ч при 80°С барботировали окись углерода. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток распределяли между РСМ (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (9,8 г) вносили в 2 картриджа с диоксидом кремния (100 г), очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью 10-40% ЕЮАс в циклогексане (20 СУ). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении, получая 2 партии желаемого продукта (1,94 г; 4,03 ммоль; 40%) в виде бесцветного масла; и (2,06 г; 4,28 ммоль; 42%) в виде коричневого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, НрН): Κί = 1,14 мин; [МН]+ = 482.
Промежуточное соединение 409. рац-(28,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)2-циклопропил-8-гидрокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин-6-карбоксилат
ν
ТМ8С1 (0,256 мл; 2,014 ммоль) и иодид натрия (0,302 г; 2,014 ммоль) добавляли к раствору рац(28,3Κ,4Κ)-этил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)-амино)-2-циклопропил-8-метокси-3-метил-1,2,3,4тетрагидро-1,7-нафтиридин-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 408; 1,94 г; 4,03 ммоль) в ацетонитриле (50 мл). После перемешивания при кт в течение 6 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в ЕЮАс (100 мл), гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Объединенный органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (2,05 г) вносили в картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью 0-10% МеОН в РСМ (20 СУ). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении, получая необходимый продукт (1,6 г) в виде бесцветного масла. ЬСМ8 (2 мин, НрН): Κί = 0,93 мин; [МН]+ = 468.
Промежуточное соединение 410. рац-(28,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)2-циклопропил-3-метил-8-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин-6карбоксилат ΰ
А о ну о
ΧΟζΧ А с с·
Раствор рац-(28,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-циклопропил-8-гидрокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 409; 1,6 г; 3,42 ммоль) в РСМ (50 мл) охлаждали, используя ледяную баню. Добавляли триэтиламин (0,954 мл; 6,84 ммоль), РМАР (0,084 г; 0,684 ммоль) и А-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,1,1-трифторА(трифторметил)сульфонил)метансульфон-амид (1,680 г; 4,28 ммоль). Смесь перемешивали при кт в ат-
- 143 028174 мосфере азота в течение 18 ч. Добавляли триэтиламин (0,954 мл; 6,84 ммоль), ОМАР (0,084 г; 0,684 ммоль) и Х-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,1,1-трифтор-Х-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (1,680 г; 4,28 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь разбавляли ОСМ (50 мл) и промывали водой (2x100 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в ОСМ, вводили в картридж с диоксидом кремния (100 г) и элюировали, используя градиент 10-60% Е:ОАс в циклогексане (15 СУ). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении, получая необходимый продукт (1,69 г) в виде желтого масла. ЬСМЗ (2 мин, НрН): К: = 1,30 мин; | МН]' = 600.
Промежуточное соединение 411. рац-(2З,3К,4К)-Этил-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин-6-карбоксилат
Раствор рац-(2З,3К,4К)-этил-1-ацетил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-циклопропил-3-метил-8(((трифторметил)сульфонил)окси)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 410; 600 мг; 1,001 ммоль) и Рд/С (368 мг; 3,46 ммоль) в этаноле (30 мл) гидрировали при кт. После 20 ч перемешивания при кт реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (474 мг) наносили на колонку с диоксидом кремния (50 г) в смеси МеОН/ОСМ (1:3), полученную смесь затем сушили в вакуумном сушильном шкафу в течение 20 мин. Очистку осуществляли, проводя колоночную хроматографию с элюированием смесью 05% метанольного аммиака (2 М) в ОСМ (15 СУ). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении, получая необходимый продукт (153 мг) в виде желтого масла. ЬСМЗ (2 мин, НрН): К: = 0,70 мин; [МН]+ = 318.
Промежуточное соединение 412. рац-(2З,3К,4К)-Этил-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4(пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин-6-карбоксилат
Э[РЕА (0,080 мл; 0,457 ммоль) и 2-фторпиримидин (49,3 мг; 0,503 ммоль) добавляли к раствору рац-(2З,3К,4К)-этил-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 411; 145 мг; 0,457 ммоль) в диметилсульфоксиде (ЭМЗО) (0,2 мл) в сосуде для микроволнового реактора. Сосуд герметично закрывали и нагревали при 120°С в течение 19 ч. Проводили распределение реакционной смеси между Е:ОАс (40 мл) и водой (40 мл). Органический слой далее промывали водой (40 мл) и рассолом (2x40 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (164 мг) наносили на колонку с диоксидом кремния (25 г) и очищали колоночной хроматографией, элюируя градиентом 0-8%-ного МеОН в ОСМ (15 СУ). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая необходимый продукт (124 мг) в виде желтого масла. ЬСМЗ (2 мин, НрН): К: = 0,84 мин; [МН]+ = 396.
Промежуточное соединение 413. рац-(2З,3К,4К)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин-6-карбоновая кислота
Гидроксид лития-Н2О (26 мг; 0,620 ммоль) добавляли к раствору рац-(2З,3К,4К)-этил-1-ацетил-2циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 412; 120 мг; 0,303 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (ТНР) (3 мл) и воды (1 мл). После перемешивания при кт в течение 5 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в воду (20 мл), охлаждали на ледяной бане и подкисляли водным НС1 (0,310 мл; 0,620 ммоль). Водный раствор экстрагировали Е:ОАс (2x20 мл) и 20%-ным МеОН в ОСМ (2x50 мл). Органические слои объединяли, сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали при пониженном давлении, получая необходимый продукт (97 мг) в виде желтого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 0,61 мин; [ МН]' = 368.
Промежуточное соединение 414. рац-Бензил-((2З,3З,4К)-2-циклопропил-5-метокси-3-метил-1,2,3,4тетрагидро-1,6-нафтиридин-4-ил)карбамат и бензил-((2З,3З,4К)-2-циклопропил-7 -метокси-3 -метил1,2,3,4-тетрагидро-1,6-нафтиридин-4-ил)карбамат (приблизительно 1:1)
- 144 028174 о о
2-Метоксипиридин-4-амин (1 г; 8,06 ммоль) переносили в тетрагидрофуран (ТНР) (10 мл), обрабатывали циклопропанкарбальдегидом (0,721 мл; 9,67 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Добавляли (Е)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 1; 1,694 г; 8,86 ммоль) и трифторметансульфонат иттербия(Ш) (2,498 г; 4,03 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 65°С в течение приблизительно 24 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, концентрировали и распределяли между водой и ЕЮАс, органический слой промывали раствором NаΗСΟ3 (водн.), сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали, используя колонку (100 г) с элюированием смесью 050% ЕЮАс:циклогексан; соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая то, что предположительно представляло собой смесь указанных в заголовке соединений(1,855 г; 2,52 ммоль; 31%) в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,81; 0,83 мин; [МН]+ = 368.
Промежуточное соединение 415. рац-Бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-5-метокси-3метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,6-нафтиридин-4-ил)карбамат и бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил7-метокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,6-нафтиридин-4-ил)карбамат (приблизительно 1:1)
рац-Бензил-((2З,3З,4Κ)-2-циклопропил-5-метокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,6-нафтиридин-4ил)карбамат и бензил-((2З,3З,4Κ)-2-циклопропил-7-метокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,6-нафтиридин4-ил)карбамат (приблизительно 1:1) (для получения см. промежуточное соединение 414; 1,855 г; 2,52 ммоль) переносили в уксусный ангидрид (20 мл; 212 ммоль) и оставляли перемешиваться при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 120°С в течение 6 ч. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 80°С в течение ночи и затем при 110°С в течение 5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, концентрировали и очищали, используя колонку с диоксидом кремния (50 г) с элюированием смесью 0-50% ЕЮАс:циклогексан. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая то, что предположительно представляло собой смесь указанных в заголовке соединений(1,512 г; 1,846 ммоль; 73%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,06 мин; [МН]+ = 410.
Промежуточное соединение 416. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-5-метокси-3-метил-3,4дигидро-1,6-нафтиридин-1(2Н)-ил)этанон и 1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-7-метокси-3-метил3,4-дигидро-1,6-нафтиридин-1(2Н)-ил)этанон (приблизительно 1:1)
ЬН О УН;
рац-Бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-5-метокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,6-нафтиридин-4-ил)карбамат и бензил-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-7-метокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,6-нафтиридин-4-ил)карбамат (приблизительно 1:1) (для получения см. промежуточное соединение 415; 1,5 г; 1,832 ммоль) переносили в этанол (20 мл), обрабатывали 10%-ным Рб/С (150 мг; 1,410 ммоль) и оставляли перемешиваться в атмосфере водорода в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит для удаления катализатора и концентрировали до желтого смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали, используя колонку с диоксидом кремния (50 г) с элюированием смесью 0-10% (2 М NΗ3/МеΟΗ):^СМ; соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая то, что предположительно представляло собой смесь указанных в заголовке соединений (685 мг; 1,244 ммоль; 68%) в виде желтого смолообразного вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,47 и 0,57 мин; [МН]+= 276.
Промежуточное соединение 417. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-5-метокси-3-метил-4-((4метилпиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1,6-нафтиридин-1(2Н)-ил)этанон и 1-((2З,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-7-метокси-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1,6-нафтиридин-1(2Н)-ил) этанон (приблизительно 1:1)
- 145 028174
рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-5-метокси-3-метил-3,4-дигидро-1,6-нафтиридин-1 (2Н)ил)этанон и 1 -((2δ,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-7-метокси-3 -метил-3,4-дигидро-1,6-нафтиридин1(2Н)-ил)этанон (приблизительно 1:1) (для получения см. промежуточное соединение 416; 675 мг; 1,226 ммоль), 2-хлор-4-метилпиримидин (189 мг; 1,471 ммоль), 18-краун-6 (162 мг; 0,613 ммоль), фторид калия (107 мг; 1,839 ммоль), □ПЮА (0,364 мл; 2,084 ммоль) и диметилсульфоксид (^МδΟ) (20 мл) помещали во флакон для микроволнового реактора и облучали микроволнами при 160°С в течение 4 ч. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством 2-хлор-4-метилпиримидина (60 мг; 0,467 ммоль) и облучали микроволнами при 160°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (х2); объединенные органические экстракты промывали 10%-ным раствором ЬЮ1 (водн.), сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали, используя колонку с диоксидом кремния (25 г) и элюируя смесью 0-100% ЕЮАс:циклогексан; соответствующие фракции объединяли, концентрировали и сушили, получая то, что предположительно представляло собой смесь указанных в заголовке соединений (420 мг; 0,572 ммоль; 47%), в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Ρί^'Ι^δ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,77 и 0,80 мин; [МН]+ = 368.
Промежуточное соединение 418. рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-5-гидрокси-3-метил-4-((4метилпиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1,6-нафтиридин-1 (2Н)-ил)этанон и 1 -((2δ,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-7-гидрокси-3 -метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1,6-нафтиридин-1 (2Н)ил)этанон (приблизительно 1:1)
рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-5-метокси-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-3,4дигидро-1,6-нафтиридин-1 (2Н)-ил)этанон и 1 -((2δ,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-7-метокси-3-метил-4-((4метилпиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1,6-нафтиридин-1 (2Н)-ил)этанон (приблизительно 1:1) (для получения см. промежуточное соединение 417; 420 мг; 0,572 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (5 мл) и обрабатывали иодидом натрия (514 мг; 3,43 ммоль), затем ТМδСI (0,438 мл; 3,43 ммоль); полученную суспензию оставляли перемешиваться при 55°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между водой и ЕЮАс, органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством ЕЮАс, объединенные органические экстракты промывали раствором №НСО3 (водн.), сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до желтого твердого вещества. Это твердое вещество очищали, используя колонку с диоксидом кремния (25 г) с элюированием смесью 0-15% МеОНЮСМ. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая то, что предположительно представляло собой смесь указанных в заголовке соединений (213 мг; 0,301 ммоль; 53%) в виде оранжевого стеклообразного вещества. ^СМδ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,58 и 0,59 мин; [МН]+ = 354.
Промежуточное соединение 419. рац-(2δ,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,6-нафтиридин-5-ил-трифторметансульфонат и (2δ,3Κ,4Κ)1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидронафтиридин-7ил-трифторметансульфонат (приблизительно 1:1)
рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-5-гидрокси-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино-3,4дигидро-1,6-нафтиридин-1(2Н)-ил)этанон и 1-((2δ,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-7-гидрокси-3-метил-4-((4метилпиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1,6-нафтиридин-1 (2Н)-ил)этанон (приблизительно 1:1) (для получения см. промежуточное соединение 418; 210 мг; 0,297 ммоль) переносили в дихлорметан (ЭСМ) (5 мл) и обрабатывали триэтиламином (0,083 мл; 0,594 ммоль), ^МΑΡ (3,63 мг; 0,030 ммоль) и N-(5хлорпиридин-2-ил)-1,1,1-трифтор-Ы-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамидом (152 мг; 0,386 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в атмосфере азота в течение 20 ч. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством Ю(5-хлорпиридин-2-ил)-'1,'1,'1-трифтор-Ю((трифторметил)
- 146 028174 сульфонил)метансульфонамида (58,3 мг; 0,149 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 24 ч. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством Ю(5-хлорпиридин-2-ил)-'1,'1,'1трифтор-Ю((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (58,3 мг; 0,149 ммоль) и триэтиламина (0,041 мл; 0,297 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли ОСМ и промывали водой, органическую фазу сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали до смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали, используя колонку с диоксидом кремния (25 г) и элюируя смесью 0-100% ЕЮАс:циклогексан; соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая 271 мг желтого твердого вещества. Далее его очищали МОАР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли, концентрировали и сушили, получая то, что предположительно представляло собой смесь указанных в заголовке соединений (133 мг; 0,137 ммоль; 46%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,11 и 1,13 мин; [МН]+= 486.
Промежуточное соединение гидрохинолин-4-ил)карбамат
420. рац-Бензил-((2З,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетраСО 'V
Циклопропанкарбоксальдегид (0,080 мл; 1,074 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору анилина (0,098 мл; 1,074 ммоль) в толуоле (8 мл) в атмосфере Ν2 над молекулярными ситами 3А (1,0 г) при кт в течение 3 ч и охлаждали в бане со смесью циклогексана и сухого льда. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и охлаждали в бане со смесью ацетона и сухого льда. Добавляли (7)-бензил-проп-1-ен-1-илкарбамат (для получения см. 1АСЗ, 2013, 135, 16010; 0,246 г; 1,289 ммоль), растворенный в толуоле (1 мл), затем ВЕ3-ОЕЦ (0,136 мл; 1,074 ммоль) и охлаждающую баню удаляли. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Проводили распределение реакционной смеси между ОСМ и водой. Органический слой отставляли, водную часть экстрагировали ОСМ, органические части объединяли, сушили над МдЗО4 и упаривали в вакууме до коричневого масла. Остаток растворяли в ОСМ (10 мл) и добавляли циклогексан (10 мл). Полученную суспензию наносили на колонку с диоксидом кремния (25 г) и элюировали смесью циклогексан:ПСМ (25-100%). Элюированные первыми фракции содержали неочищенный желаемый продукт. Следующие далее фракции содержали рац-(2З,3З,4Е.)-изомер (47 мг). Конечный элюированный продукт представлял собой неочищенный рац-(2З,3Κ,4З)-изомер (45 мг). Неочищенное желаемое вещество очищали МОАР хроматографией (ТЕА). После упаривания желаемых фракций получали продукт в виде бледно-зеленого твердого вещества (150 мг). ЬСМЗ (2 мин, ТЕА): Κΐ = 1,03 мин; [МН]+ = 337.
Промежуточное соединение 421. рац-Бензил-((2З,3З,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат
СО
Ацетилхлорид (0,063 мл; 0,892 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пиридина (0,108 мл; 1,338 ммоль) и рац-бензил-((2З,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 420; 150 мг; 0,446 ммоль) в дихлорметане ЩСМ) (5 мл) в атмосфере Ν2. Полученный раствор перемешивали в течение 2,5 ч. Проводили распределение реакционной смеси между ЕЮАс и водн. насыщ. раствором №НСО3. Водный слой удаляли, органический слой промывали (1 раз водн. насыщ. раствором №НСО3, 1 раз рассолом), сушили над МдЗО4 и упаривали в вакууме до зеленого смолообразного вещества. Остаток растворяли в ОСМ, наносили на колонку с диоксидом кремния (10 г) и элюировали смесью циклогексан:ЕЮАс (5-33%). Фракции, содержащие продукт, упаривали в вакууме до бесцветного смолообразного вещества (95 мг). ЬСМЗ (2 мин, ТЕА): Κΐ = 1,11 мин; [МН]+ = 379.
Промежуточное соединение 422. рац-1-((2З,3З,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
ЫНз
СО оА ν
Суспензию рац-бензил-((2З,3З,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 421; 95 мг; 0,251 ммоль) и 10%-ного Рй/С (26,7 мг; 0,025 ммоль) перемешивали в этаноле (6 мл) в атмосфере водорода в течение 5 ч. Полученную суспензию фильтровали через целит и упаривали в вакууме до бесцветного масла (58 мг). ЬСМЗ (2 мин,
- 147 028174
ТРА): Κΐ = 0,56 мин; [М-МЩ^ = 228.
Пример 1. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
В атмосфере азота к раствору бромбензола (0,04 мл; 0,380 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 69 мг; 0,317 ммоль), ЭауеРНоз (12 мг; 0,032 ммоль), трис(дибензилиденацетон) дипалладий(0) (14 мг; 0,016 ммоль) и трет-бутилат натрия (46 мг; 0,475 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 10 мин. Используя микроволновой реактор, раствор перемешивали и облучали микроволнами, чтобы поддерживать температуру 110°С в течение 30 мин. Раствор с помощью шприца переносили в другой флакон емкостью 2-5 мл для микроволнового реактора, добавляли бромбензол (0,04 мл; 0,380 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (14 мг; 0,016 ммоль), ЭауеРНоз (12 мг; 0,032 ммоль) и трет-бутилат натрия (46 мг; 0,475 ммоль), реакционную смесь продували азотом в течение 10 мин; затем перемешивали и облучали микроволнами, чтобы поддерживать температуру 110°С в течение 30 мин. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали ЕЮАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме. Остаток вносили в картридж с диоксидом кремния (25 г) и очищали колоночной хроматографией, используя градиент 0-40% этилацетата в циклогексане. Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая продукт в виде желтого твердого вещества (26 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,11 мин; [МН]+ = 295.
Пример 2. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон
В пробирку добавляли рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 44 мг; 0,20 ммоль), 2-хлор-6-метилпиридин (0,02 мл; 0,24 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (9 мг; 9,99 мкмоль), трет-бутилат натрия (29 мг; 0,30 ммоль), ЭауеРНоз (8 мг; 0,02 ммоль) и 1,4-диоксан (2,5 мл). Затем реакционную смесь нагревали с перемешиванием при 100°С в реакторе ОгеепНоизе в течение 3 ч. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали ЕЮАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали под вакуумом, получая бесцветное твердое вещество. Это твердое вещество было недостаточно чистым, поэтому его повторно очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали под вакуумом, получая продукт в виде бесцветного твердого вещества (38 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,59 мин; [МН]+ = 310.
Пример 3. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-((6-Метоксипиридин-2-ил)амино)-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон
В пробирку реактора ОгеепНоизе добавляли рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 52,0 мг; 0,238 ммоль), Рб2(бЬа)3 (21,8 мг; 0,024 ммоль), ЭауеРНоз (5,6 мг; 0,014 ммоль), трет-бутилат натрия (67,4 мг; 0,701 ммоль), 1,4диоксан (2 мл) и 2-бром-6-метоксипиридин (0,028 мл; 0,228 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем фильтровали через картридж с целитом, промывая этилацетатом. Фильтрат упаривали в токе азота и остаток растворяли в метаноле (1 мл). Растворенное вещество очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота). Нужные фракции упаривали в токе азота, получая необходимый продукт в виде бежевого твердого вещества (22,8 мг; 0,070 ммоль; 29,4%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,99 мин; МН+ = 326.
Пример 4. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-(Имидазо[1,2-а]пиридин-8-иламино)-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
- 148 028174
Во флакон емкостью 0,5-2 мл для микроволнового реактора добавляли рац-1-(2δ,3К,4К)-4-амино2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 40 мг; 0,183 ммоль), ОауеРЬоз (7 мг; 0,018 ммоль), РД2(ДЬа)з (17 мг; 0,019 ммоль), трет-бутилат натрия (26,4 мг; 0,275 ммоль) и 8-бромимидазо[1,2-а]пиридин (46 мг; 0,233 ммоль). Смесь суспендировали в безводном 1,4-диоксане (1 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и флакон вакуумировали, затем дважды заполняли азотом. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывая Е!ОАс. Растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе и остаток растворяли в безводном 1,4-диоксане (1 мл), затем переносили во флакон емкостью 0,5-2 мл для микроволнового реактора, содержащий смесь ОауеРЬоз (7 мг; 0,018 ммоль), РД2(ДЬа)3 (17 мг; 0,019 ммоль), трет-бутилата натрия (26,4 мг; 0,275 ммоль) и 8бромимидазо[1,2-а]пиридина (46 мг; 0,233 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали и раствор барботировали азотом в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом, промывая Е!ОАс. Растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе и остаток очищали МЮАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая желаемый продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (5 мг; 0,015 ммоль; 8,16%). ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,62 мин; [МН]+ = 335.
Пример 5. рац-1-((2δ,3К,4К)-4-((3-Метоксифенил)амино)-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)ил)этанон
В пробирку добавляли рац-1-(^,3К,4К)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 35 мг; 0,160 ммоль), ОауеРНоз (7 мг; 0,018 ммоль), РД2(ДЬа)3 (17 мг; 0,019 ммоль) и трет-бутилат натрия (25 мг; 0,260 ммоль). Смесь суспендировали в безводном 1,4-диоксане (2 мл) и к суспензии добавляли 1-бром-3-метоксибензол (24 мкл; 0,190 ммоль). Реакционную смесь нагревали в реакторе ОгеепНоизе при 100°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, затем фильтровали через картридж с целитом, промывая его Е!ОАс. Растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, остаток растворяли в смеси 1)\ШО:\1еО11 (1:1) и очищали МПАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая желаемый продукт в виде светложелтой пены (30 мг; 0,092 ммоль; 57,7%). ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,08 мин; [МН]+ = 325.
Пример 6. 1(2Н)-ил)этанон рац-1-((2δ,3К,4К)-2,3-Диметил-4-((3-морфолинофенил)-амино)-3,4-дигидрохинолин-
В пробирку добавляли рац-1-((2δ,3К,4К)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 51 мг; 0,234 ммоль), 4-(3-бромфенил)морфолин (67,9 мг; 0,280 ммоль), РД2(ДЬа)3 (10,70 мг; 0,012 ммоль), трет-бутилат натрия (33,7 мг; 0,350 ммоль), ВгейРЬоз (12,54 мг; 0,023 ммоль) и 1,4-диоксан (2,5 мл). Затем реакционную смесь нагревали с перемешиванием при 100°С в реакторе ОгеепНоизе в течение 1 ч. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали Е!ОАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали МЮАР хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде коричневого твердого вещества (42,5 мг). ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,97 мин; [МН]+ = 380,5.
Пример 7. рац-1-(^,3К,4К)-2,3-Диметил-4-(хинолин-5-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил) этанон, соль муравьиной кислоты
- 149 028174
Во флакон емкостью 0,5-2 мл для микроволнового реактора добавляли рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 40 мг; 0,183 ммоль), ОауеРйоз (7 мг; 0,018 ммоль), Рб2(бЪа)3 (17 мг; 0,019 ммоль), трет-бутилат натрия (26 мг; 0,271 ммоль) и 5-бромхинолин (46 мг; 0,221 ммоль). Смесь суспендировали в безводном 1,4-диоксане (1 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и раствор барботировали азотом в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом, промывая ЕЮАс. Растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая остаток, который впоследствии растворяли в смеси Г)МЗО:МеОН (1:1), затем очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе. Оставалось 10% примесей, и поэтому остаток (32 мг) растворяли в смеси ОМЗО:МеОН (1:1), затем снова очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая желаемый продукт в виде оранжевого твердого вещества (23 мг; 0,059 ммоль; 32,1%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,66 мин; [МН]+ = 346.
Пример 8. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-4-((3-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон, соль муравьиной кислоты
К рац-трет-бутил-4-(3-(((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино) фенил)пиперазин-1-карбоксилату (для получения см. промежуточное соединение 7; 183,6 мг; 0,384 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли НС1 (0,959 мл; 3,84 ммоль; 4М в 1,4-диоксане). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч. Раствор затем упаривали в вакууме и остаток очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (127,2 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,72 мин; [МН]+ = 379.
Пример 9. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-((4-Хлор-2-метоксифенил)амино)-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон
В пробирку реактора ОгеепНоизе добавляли рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 39,0 мг; 0,179 ммоль), 1бром-4-хлор-2-метоксибензол (47,5 мг; 0,214 ммоль), Рб2(бЪа)3 (17,4 мг; 0,019 ммоль), ОауеРйоз (7,4 мг; 0,019 ммоль), трет-бутилат натрия (26,1 мг; 0,272 ммоль) и 1,4-диоксан (2 мл). Реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 100°С, используя реактор ОгеепНоизе, в течение 1 ч 30 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и фильтровали через картридж с целитом, промывая его этилацетатом. Фильтрат упаривали в вакууме, остаток растворяли в смеси метанол:ЭМЗО (2 мл; 1:1) и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме. При проведении МОАР хроматографии вводили не весь образец, поэтому остатки объединяли, разбавляли в метаноле (1 мл) и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Нужную фракцию добавляли к предыдущим фракциям и упаривали в вакууме, получая необходимый продукт в виде желтого твердого вещества (30,9 мг; 0,086 ммоль; выход 48,2%). Этот продукт был неочищенным, поэтому его растворяли в ОСМ (1 мл) и очищали на картридже с диоксидом кремния (5 г) с элюированием 20%-ным этилацетатом в циклогексане. Нужные фракции объединяли и упаривали в токе азота, получая необходимый продукт в виде желтого твердого вещества (20 мг; 0,056 ммоль; 31,2%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,26 мин; [МН]+ = 359.
Пример 10. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2.3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино) пиридин-2(1Н)-он
- 150 028174
В пробирку реактора ОгеепНоизе добавляли рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 41,2 мг; 0,189 ммоль), 4бромпиридин-2(1Н)-он (37,4 мг; 0,215 ммоль), Рб2(бЪа)3 (17,5 мг; 0,019 ммоль), ЭауеРНоз (7,5 мг; 0,019 ммоль), трет-бутилат натрия (27,2 мг; 0,283 ммоль) и 1,4-диоксан (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 17 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и фильтровали через картридж с целитом, промывая его этилацетатом. Фильтрат упаривали в вакууме и остаток растворяли в метаноле (1 мл). Растворенное вещество очищали МЭАР хроматографией (НрН). Нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желтое твердое вещество. Этот продукт был неочищенным, и поэтому его растворяли в метаноле и повторно очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота). Нужную фракцию упаривали в токе азота, получая необходимый продукт в виде желтого смолообразного вещества (8,6 мг; 0,028 ммоль; 14,63%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,64 мин; [МН]+ = 312.
Пример 11. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-4-(пиридин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)ил)этанон
В пробирку добавляли рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил) этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 47,3 мг; 0,217 ммоль), 2-хлорпиридин (0,025 мл; 0,260 ммоль), Рб2(бЪа)3 (9,92 мг; 10,83 мкмоль), трет-бутилат натрия (31,2 мг; 0,325 ммоль), ЭауеРНоз (8,53 мг; 0,022 ммоль) и 1,4-диоксан (2,5 мл). Затем реакционную смесь нагревали с перемешиванием при 100°С в реакторе ОгеепНоизе в течение 3 ч. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали ЕЮАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде бесцветного твердого вещества (47,9 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,54 мин; [МН]+ = 296.
Пример 12. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-4-(тиофен-3-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)ил)этанон
Во флакон для микроволнового реактора добавляли рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-3,4дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 50 мг; 0,229 ммоль), 3-бромтиофен (0,021 мл; 0,229 ммоль), порошок меди (1,6 мг; 0,025 ммоль), ацетат цезия (88,6 мг; 0,462 ммоль) и диметилсульфоксид (ЛМ8О) (0,5 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и смесь нагревали в масляной бане при 90°С в течение 68 ч. Реакционную смесь разбавляли до 2 мл метанолом и очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота) (2 пробы по 1 мл). Нужные фракции объединяли и упаривали в токе азота, получая коричневое смолообразное вещество (5,3 мг). С использованием ЬСМ8 было показано, что этот продукт содержал некоторое количество примесей, и поэтому его растворяли в ЭСМ (1 мл), вносили в картридж с диоксидом кремния (2 г) и элюировали 50%-ным этилацетатом в циклогексане. Соответствующую фракцию упаривали в токе азота, получая желаемый продукт в виде желтого смолообразного вещества (1,8 мг; 5,99 мкмоль; 2,62%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,07 мин; [МН]+ = 301,0.
Пример 13. рац-1 -((28,3Κ,4Κ)-4-((4-Хлорфенил)амино)-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил) этанон
В пробирку реактора ОгеепНоизе добавляли рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 39,2 мг; 0,180 ммоль), 1-бром- 151 028174
4-хлорбензол (41,2 мг; 0,215 ммоль), Ρά2^Η)3 (17,6 мг; 0,019 ммоль), ОауеРйоз (7,4 мг; 0,019 ммоль), шреш-бутилат натрия (26,3 мг; 0,274 ммоль), затем 1,4-диоксан (2 мл). Реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 100°С, используя реактор ОгеепНоизе, в течение 1,5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться в течение ночи, затем фильтровали через картридж с целитом, промывая его этилацетатом. Фильтрат упаривали в вакууме, остаток растворяли в смеси метанол:ЭМ8О (1 мл; 1:1) и очищали МЭАР хроматографией (НрН). Нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая необходимый продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (28,6 мг; 0,087 ммоль; 48,4%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,19 мин; [М]+ = 202 (потеря Ρ1ιΝΙΙ2 -).
Пример 14. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-4-((3-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон
В пробирку добавляли рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 47,3 мг; 0,217 ммоль), 2-хлор-3-метилпиридин (0,029 мл; 0,260 ммоль), Ρά2^Η)3 (9,92 мг; 10,83 мкмоль), трет-бутилат натрия (31,2 мг; 0,325 ммоль), ОауеРйоз (8,53 мг; 0,022 ммоль) и 1,4-диоксан (2,5 мл). Затем реакционную смесь нагревали с перемешиванием при 100°С в реакторе ОгеепНоизе в течение 3 ч. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали ЕЮАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде белого твердого вещества (37,7 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,58 мин; [МН]+ = 310.
Пример 15. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-((4-Метоксифенил)амино)-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)ил)этанон
X
В пробирку добавляли рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 35 мг; 0,160 ммоль), ЭауеРЬоз (7 мг; 0,018 ммоль), Ρά2^Η)3 (17 мг; 0,019 ммоль) и трет-бутилат натрия (25 мг; 0,260 ммоль). Смесь суспендировали в безводном 1,4-диоксане (2 мл) и к суспензии добавляли 4-броманизол (0,024 мл; 0,192 ммоль). Реакционную смесь нагревали в реакторе ОгеепНоизе при 100°С в течение ночи (16 ч) в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом, промывая его ЕЮАс. Растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе и остаток растворяли в смеси 1)М8О:МеОН (1:1), затем очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая желаемый продукт в виде коричневого твердого вещества (17 мг; 0,052 ммоль; 32,7%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,07 мин; [МН]+ = 325.
Пример 16. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-4-(м-толиламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
В пробирку реактора ОгеепНоизе добавляли рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 38,8 мг; 0,178 ммоль), 1-бром3-метилбензол (40,1 мг; 0,234 ммоль), Ρά2^Η)3 (16,6 мг; 0,018 ммоль), ОауеРйоз (7,4 мг; 0,019 ммоль), трет-бутилат натрия (27,2 мг; 0,283 ммоль), затем 1,4-диоксан (2 мл). Реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 100°С, используя реактор ОгеепНоизе, в течение 1 ч 30 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться в течение ночи и затем фильтровали через картридж с целитом, промывая этилацетатом. Фильтрат упаривали в вакууме, остаток растворяли в смеси метанол:ЭМ8О (1 мл; 1:1) и очищали МЭАР хроматографией (НрН). Нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая необходимый продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (33,5 мг; 0,109 ммоль; 61,1%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,17 мин; [МН]+ = 309.
Пример 17. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-4-((5-метилпиридин-3-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон
- 152 028174
В пробирку добавляли рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 53 мг; 0,243 ммоль), З-бром-5-метилпиридин (0,034 мл; 0,291 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (11,12 мг; 0,012 ммоль), трет-бутилат натрия (35,0 мг; 0,364 ммоль), 0η\ΌΡ1ΐ03 (9,56 мг; 0,024 ммоль) и 1,4-диоксан (2,5 мл). Затем реакционную смесь нагревали с перемешиванием при 100°С в реакторе СгеепНоизе в течение 2 ч. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали ЕЮАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали Μ^ΑΡ хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде бежевого твердого вещества (49,8 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,60 мин; [МН]+ = 310,3.
Пример 18. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-4-(пиримидин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)ил)этанон
В пробирку добавляли рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 40,5 мг; 0,186 ммоль), 2-хлорпиримидин (26,0 мг; 0,223 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (8,49 мг; 9,28 мкмоль), трет-бутилат натрия (26,7 мг; 0,278 ммоль), ^аνеΡЬοз (7,30 мг; 0,019 ммоль) и 1,4-диоксан (2,5 мл). Затем реакционную смесь нагревали с перемешиванием при 100°С в реакторе СгеепНоизе в течение ночи. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали ЕЮАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали Μ^ΑΡ хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде коричневого твердого вещества (3 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,74 мин; [МН]+ = 297.
Пример 19. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-4-((4-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон
В пробирку добавляли рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 41,8 мг; 0,191 ммоль), 2-бром-4-метилпиридин (0,026 мл; 0,230 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (8,77 мг; 9,57 мкмоль), трет-бутилат натрия (27,6 мг; 0,287 ммоль), ^аνеΡЬοз (7,54 мг; 0,019 ммоль) и 1,4-диоксан (2,5 мл). Затем реакционную смесь нагревали с перемешиванием при 100°С в реакторе СгеепНоизе в течение 3 ч. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали ЕЮАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали Μ^ΑΡ хроматографией (муравьиная кислота). Чистые фракции упаривали в вакууме, получая продукт в виде бесцветного твердого вещества (18,4 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,61 мин; [МН]+ = 310.
Пример 20. рац-1 -((28,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-4-(п-толиламино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
В пробирку реактора СгеепНоизе добавляли рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 38,0 мг; 0,174 ммоль), 1-бром4-метилбензол (42,2 мг; 0,247 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (16,8 мг; 0,018 ммоль), ΩηνΌΡΙκ^ (7,3 мг; 0,019 ммоль), трет-бутилат натрия (26,1 мг; 0,272 ммоль), затем 1,4-диоксан (2 мл). Реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 100°С, используя реактор СгеепНоизе, в течение 1 ч 30 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться в течение ночи и затем фильтровали через картридж с целитом, промывая этилацетатом. Фильтрат упаривали в вакууме, остаток растворяли в смеси метанол:ЭМ8О (1 мл; 1:1) и очищали Μ^ΑΡ хроматографией (НрН). Нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая не- 153 028174 обходимый продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (29,3 мг; 0,095 ммоль; 54,6%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,19 мин; [МН]+ = 309.
Пример 21. рац-1-((28,3К,4К)-2,3-Диметил-4-((5-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон
В пробирку добавляли рац-1-((28,3К,4К)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил) этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 40,4 мг; 0,185 ммоль), 2-хлор-5-метилпиридин (0,026 мл; 0,222 ммоль), Рй2(йЪа)3 (8,47 мг; 9,25 мкмоль), трет-бутилат натрия (26,7 мг; 0,278 ммоль), ЭауеРНоз (7,28 мг; 0,019 ммоль) и 1,4-диоксан (2,5 мл). Затем реакционную смесь нагревали с перемешиванием при 100°С в реакторе ОгееиНоизе в течение 5 ч. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали ЕЮАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая продукт в виде розового твердого вещества (37,5 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,60 мин; [МН]+ = 310.
Пример 22. рац-1-((28,3К,4К)-4-((5-Хлорпиридин-3-ил)амино)-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон
В пробирку реактора ОгеепНоизе добавляли рац-1-((28,3К,4К)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 39,9 мг; 0,183 ммоль), 3бром-5-хлорпиридин (43,2 мг; 0,224 ммоль), Рй2(йЪа)3 (16,8 мг; 0,018 ммоль), ЭауеРНоз (7,6 мг; 0,019 ммоль), трет-бутилат натрия (26,6 мг; 0,277 ммоль) и 1,4-диоксан (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 17 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и фильтровали через картридж с целитом, промывая этилацетатом. Фильтрат упаривали в вакууме и остаток растворяли в метаноле (1 мл). Растворенное вещество очищали МОАР хроматографией (НрН). Нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желтое твердое вещество. Продукт был неочищенным, поэтому его растворяли в метаноле и повторно очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Нужные фракции объединяли и упаривали в токе азота, получая необходимый продукт в виде бежевого твердого вещества (21,3 мг; 0,065 ммоль; 35,3%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,87 мин; [МН]+ = 330.
Пример 23. рац-1-((28,3К,4К)-2,3-Диметил-4-((2-метилпиридин-4-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон
В пробирку реактора ОгеепНоизе добавляли рац-1-((28,3К,4К)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 51,0 мг; 0,234 ммоль), Рй2(йЪа)3 (21,5 мг; 0,023 ммоль), ЭауеРНоз (5,2 мг; 0,013 ммоль), трет-бутилат натрия (67,2 мг; 0,699 ммоль), 1,4-диоксан (2 мл) и 4-бром-2-метилпиридин (0,033 мл; 0,280 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем фильтровали через картридж с целитом, промывая его тилацетатом. Фильтрат упаривали в токе азота и остаток растворяли в метаноле (1 мл). Растворенное вещество очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая необходимый продукт в виде белого твердого вещества (61,0 мг; 0,197 ммоль; 84%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,59 мин; МН+ = 310.
Пример 24. рац-1-((28,3К,4К)-2,3-Диметил-4-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон
- 154 028174
В пробирку добавляли рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 55 мг; 0,252 ммоль), 2-бром-5-метилпиразин (52,3 мг; 0,302 ммоль), Рй2(йЬа)3 (11,54 мг; 0,013 ммоль), ОауеРНоз (9,92 мг; 0,025 ммоль) и 1,4-диоксан (2,5 мл). Затем реакционную смесь нагревали с перемешиванием при 100°С в реакторе ОгеепИоизе в течение 1 ч 30 мин. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали ЕЮАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая продукт в виде желтого твердого вещества (54,1 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,79 мин; [МН]+ = 311.
Примеры 25а и 25Ь. 1-((2δ,3Κ,4Κ)-2-Этил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Я)-ил)этанон (Ν26052-57-Ά2) и 1-((2Κ,3δ,4δ)-2-этил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)3,4-дигидрохинолин-1 (2Я)-ил)этанон
25а
рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-2-Этил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил) этанон (для получения см. промежуточное соединение 11; 167 мг) подвергали хиральному разделению на его энантиомеры (А и В), используя колонку СЫга1рак 1С (250x30 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептане при скорости потока 42,5 мл/мин. Фракции пика 1/энантиомера А собирали в интервале между 8 и 9,5 мин. Фракции пика 2/энантиомера В собирали в интервале между 10,5 и 11,5 мин. Растворы фракций объединяли, затем упаривали досуха, получая энантиомер А (61 мг) и энантиомер В (66 мг) в виде белых твердых веществ.
Абсолютные конфигурации определяли сравнительным методом колебательного кругового дихроизма (УСЭ), используя для интерпретации эталонный спектр УСЭ (Арр1. Зресйозс, 65 (7), 699 (2011)). Концентрации -эквимолярные растворы (0,2 М) в ЭСМ; кювета - герметичная кювета пропускания/окна из кристаллов ВаР2/длина оптического пути 100 мкм; спектрометр - спектрометр для УСЭ с преобразованием Фурье (РТ-УСЭ) СЫгаИИ^Х™ (ВюТоо1з, 1пс.); параметры сканирования - 2200-800 см-1 при разрешении 4 см-1.
Энантиомер А, пример 25Ь.
Аналитическая хиральная ПРЕС на колонке СЫга1рак 1С (250x4,6 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин: Κΐ = 9,5 мин; ее более 99% по данным в УФ. Установлена абсолютная конфигурация (2Κ,3δ,4δ) по данным УСЭ с границей доверительного интервала более 99% (на основании границы доверительного интервала, установленной для эталона).
Энантиомер В, пример 25а.
Аналитическая хиральная 11РРС на колонке СЫга1рак 1С (250x4,6 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин: Κΐ = 10,3 мин; ее более 95% по данным в УФ. Установлена абсолютная конфигурация (28,3Κ,4Κ) по данным УСЭ с границей доверительного интервала больше 99% (на основании границы доверительного интервала, установленной для эталона).
Пример 26. рац-1 -((2δ,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Η)ил)этанон
Смесь гидробромида рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 125; 408 мг; 1,25 ммоль), бромбензола (0,26 мл; 2,51 ммоль), ОауеРНоз (49,6 мг; 0,126 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (Рй2(йЬа)3) (173 мг; 0,189 ммоль) и трет-бутилата натрия (318 мг; 3,31 ммоль) в 1,4-диоксане (8,5 мл) нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение 30 мин, медленно охлаждали до кт и перемешивали в течение 19 ч. Смесь фильтровали через картридж с целитом (10 г), промывая этилацетатом (3x20 мл). Объединенный фильтрат упаривали в вакууме, остаток дихлорметане (приблизительно 10 мл) вносили в картридж с диоксидом кремния (25 г) и очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 050% этилацетата в дихлорметане. Нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая корчневый смолообразный остаток, который перерастворяли в метаноле (3 мл) и очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота) (3 пробы по 1 мл). Нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт (255 мг; 0,80 ммоль; 64%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,18 мин; [МН]+ = 321.
Примеры 27а и 27Ь. 1-((2δ,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин- 155 028174
1(2Н)-ил)этанон и 1-((2К,3З,4З)-2-циклопропил-3-метил-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил) этанон
рац-1-((2З,3К,4К)-2-Циклопропил-3-метил-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. пример 26; приблизительно 200 мг) подвергали хиральному разделению на его энантиомеры (А и В), используя колонку СЫга1рак АЭ-Н (250x30 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептане при скорости потока 20 мл/мин. Фракции пика 1/энантиомера А собирали в интервале между 11 и 13 мин. Фракции пика 2/энантиомера В собирали в интервале между 16 и 20 мин. Растворы фракций объединяли, затем упаривали досуха, получая энантиомер А (85 мг) и энантиомер В (63 мг) в виде белых твердых веществ.
Абсолютные конфигурации определяли неэмпирическим (аЬ шШо) методом колебательного кругового дихроизма (УСЭ), представляющим собой форму дифференциальной колебательной спектроскопии, которая объединяет экспериментальные и расчетные данные УСЭ для определения абсолютной стереохимии (Арр1. Зрес:гозс, 65 (7), 699 (2011)). Концентрации - эквимолярные растворы (0,2 М) в ЭСМ; кювета - герметичная кювета пропускания/окна из кристаллов ВаР2/длина оптического пути 100 мкм; спектрометр - спектрометр для РТ-УСЭ СЫга11К-2Х™ (ВюТоо1з, Шс); параметры сканирования - 2200800 см-1 при разрешении 4 см-1. Вычислительные операции: конформационный поиск - стохастический с использованием ММРР94х; химическое моделирование (вибрационные свойства) - В31,УР!Х.т1)/УР с использованием модели поляризационного континуума (РСМ; Ро!ап/аЬ1е Сопйпииш Моде1) для растворителя; спектральный синтез - статистика Больцмана; количественный анализ - СотрагеУОА™ (ВюТоо1з, Шс.).
Энантиомер А, пример 27 а.
Аналитическая хиральная НРЬС на колонке СЫга1рак А1)-Н (250x4,6 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин; К: = 6,0 мин; ее более 95% по данным в УФ. Установлена абсолютная конфигурация (2З,3К,4К) по данным УСЭ с границей доверительного интервала больше 99% (на основании границы доверительного интервала, установленной для эталона).
Энантиомер В, пример 27Ь.
Аналитическая хиральная НРЬС на колонке СЫга1рак А1)-Н (250x4,6 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин; К: = 8,6 мин; ее более 99% по данным в УФ. Установлена абсолютная конфигурация (2К,3З,4З) по данным УСЭ с границей доверительного интервала больше 99% (на основании границы доверительного интервала, установленной для эталона).
Пример 28. рац-1-((2З,3К,4К)-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Смесь гидробромида рац-1-((2З,3К,4К)-4-амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 125; 407,5 мг; 1,253 ммоль), 2-бром-6метилпиридина (0,286 мл; 2,51 ммоль), ЭауеРЬоз (49,6 мг; 0,126 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (Рд2(дЬа)3) (177,0 мг; 0,193 ммоль) и трет-бутилата натрия (313,5 мг; 3,26 ммоль) в 1,4диоксане (8,5 мл) нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение 2 ч. Смесь оставляли охлаждаться до кт и фильтровали через картридж с целитом (10 г), промывая этилацетатом (3x20 мл). Объединенный фильтрат упаривали в вакууме, остаток в дихлорметане (приблизительно 10 мл) вносили в картридж с диоксидом кремния (25 г) и очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-50% этилацетата в дихлорметане. Нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая оранжевый смолообразный остаток, который перерастворяли в метаноле (3 мл) и очищали МЭАР хроматографией (НрН) (3 пробы по 1 мл). Нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде белой ломкой пены (186,0 мг; 0,554 ммоль; 44%). ЬСМЗ (2 мин, НрН): К: = 1,12 мин; [МН]+ = 336.
Примеры 29а и 29Ь. 1-((2З,3К,4К)-2-Циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон и 1 -((2К,3З,4З)-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
- 156 028174
рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон (для получения см. пример 28; приблизительно 170 мг) подвергали хиральному разделению на его энантиомеры (А и В), используя колонку СЫга1се1 ОБ-Н (250x30 мм) с элюированием 10%ным этанолом в гептане при скорости потока 20 мл/мин. Фракции пика 1/энантиомера А собирали в интервале между 17 и 19 мин. Фракции пика 2/энантиомера В собирали в интервале между 21,5 и 25 мин. Растворы фракций объединяли, затем упаривали досуха, получая энантиомер А (78 мг) и энантиомер В (86 мг) в виде белых твердых веществ.
Энантиомер А, пример 29Ь.
Аналитическая хиральная НРЬС на колонке СЫга1се1 ОБ-Н (250x4,6 мм) с элюированием 5%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин; Κΐ = 7,0 мин; ее более 99% по данным в УФ.
Энантиомер В, пример 29а.
Аналитическая хиральная НРЬС на колонке СЫга1се1 ОБ-Н (250x4,6 мм) с элюированием 5%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин; Κΐ = 8,6 мин; ее более 95% по данным в УФ.
Пример 30. рац-4-(((2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) амино)бензонитрил
Рб2(бЬа)3 (72,7 мг; 0,079 ммоль), БауеРНоз (62,5 мг; 0,159 ммоль) и трет-бутилат натрия (114 мг; 1,191 ммоль) помещали во флакон емкостью 0,5-2 мл для микроволнового реактора. К смеси добавляли 4-бромбензонитрил (148,2 мг; 0,814 ммоль), затем рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3-метил3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 14; 97 мг; 0,397 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл). Смесь нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом реакторе. Смесь фильтровали через картридж с целитом (2,5 г) и концентрировали в вакууме, получая темнокоричневое масло. Его переносили в этилацетат и очищали колоночной флэш-хроматографией на картридже с диоксидом кремния (25 г), элюируя смесью 10-50% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме в виде двух партий, получая желаемый продукт в виде желтого стеклообразного вещества (38,9 мг) и в форме партии с меньшей чистотой по желаемому продукту, также в виде желтого стеклообразного вещества (30 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,06 мин; [М-Н]- = 344.
Пример 31. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-(о-толиламино)-3,4-дигидрохинолин1 (2Н)-ил)этанон
Рб2(бЬа)3 (67,7 мг; 0,074 ммоль), ОауеРНоз (58,2 мг; 0,148 ммоль) и трет-бутилат натрия (107 мг; 1,109 ммоль) помещали во флакон емкостью 2 мл для микроволнового реактора. К смеси добавляли 1бром-2-метилбензол (0,089 мл; 0,739 ммоль), затем рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3-метил3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 14; 90,3 мг; 0,370 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл). Смесь нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь пропускали через картридж с целитом (2,5 г), промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Смесь переносили в этилацетат и очищали колоночной флэш-хроматографией на картридже с диоксидом кремния (25 г), элюируя смесью 5-30% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая оранжево-коричневое кристаллическое вещество (54,3 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,25 мин; [МН]+ = 335.
Пример 32. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-4-((4-фторфенил)амино)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
- 157 028174
Рб2(бЬа)3 (42,6 мг; 0,046 ммоль), ОауеРНоз (36,6 мг; 0,093 ммоль) и трет-бутилат натрия (67,0 мг; 0,697 ммоль) помещали во флакон емкостью 2 мл для микроволнового реактора. К смеси добавляли 1бром-4-фторбензол (0,051 мл; 0,465 ммоль), затем рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3-метил3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 14; 56,8 мг; 0,232 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл). Смесь нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом нагревателе. Реакционную смесь пропускали через картридж с целитом (2,5 г) и промывали этилацетатом. Затем раствор концентрировали в вакууме, переносили в этилацетат и очищали колоночной флэшхроматографией на картридже с диоксидом кремния (25 г), элюируя смесью 0%-30% этилацета в циклогексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая желтое масло (40 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,18 мин; [М]+ = 228 (потеря NНС6Н4Р-).
Пример 33. рац-3-(((28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) амино)бензонитрил
Рб2(бЬа)3 (34,9 мг; 0,038 ммоль), ОауеРНоз (30,0 мг; 0,076 ммоль) и трет-бутилат натрия (55,0 мг; 0,572 ммоль) помещали во флакон емкостью 2 мл для микроволнового реактора. К смеси добавляли 3бромбензонитрил (69,4 мг; 0,381 ммоль), затем рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3-метил-3,4дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 14; 46,6 мг; 0,191 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл). Затем смесь нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом нагревателе. Реакционную смесь пропускали через картридж с целитом (2,5 г), используя этилацетат, и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт переносили в дихлорметан и очищали колоночной флэш-хроматографией на картридже с диоксидом кремния (10 г), элюируя смесью 5-45% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции собирали и упаривали в вакууме, получая желтое твердое вещество (21,5 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,12 мин; [М]+ = 228 (потеря NНС6Н4СN-).
Пример 34. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-4-((3-циклопропилфенил)амино)-3-метил-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Смесь гидробромида рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 125; 50,3 мг; 0,155 ммоль), 1-бром-3циклопропилбензола (0,041 мл; 0,309 ммоль), ОауеРНоз (6,9 мг; 0,018 ммоль), Рб2(бЬа)3 (23,3 мг; 0,025 ммоль) и трет-бутилата натрия (38,1 мг; 0,396 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение 100 мин. Смесь оставляли охлаждаться до кт и фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), промывая его этилацетатом (3x5 мл). Объединенный фильтрат упаривали в токе азота, остаток перерастворяли в смеси метанол/ОМ8О (1 мл; 9:1) и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Нужные фракцию упаривали в токе азота, получая желаемый продукт в виде оранжевого/коричневого смолообразного вещества (29,7 мг; 0,082 ммоль; 53,3%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,29 мин; [МН]+ = 361.
Пример 35. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-4-((3-фторфенил)амино)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Рб2(бЬа)3 (35,7 мг; 0,039 ммоль), ОауеРНоз (30,7 мг; 0,078 ммоль) и трет-бутилат натрия (56,2 мг; 0,584 ммоль) помещали во флакон емкостью 2 мл для микроволнового реактора. К смеси добавляли 1бром-3-фторбензол (0,043 мл; 0,390 ммоль), затем рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3-метил- 158 028174
3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 14; 47,6 мг; 0,195 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл). Затем смесь нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом нагревателе. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество переносили в дихлорметан и очищали колоночной флэш-хроматографией на картридже с диоксидом кремния (10 г), элюируя смесью 5-40% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции собирали и упаривали в вакууме, получая желтое стеклообразное вещество. Образец растворяли в смеси МеОН:ЭМ8О (1 мл; 1:1) и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (7,7 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,20 мин; [М]+ = 228 (потеря ЫНС6Н4Р-) = 228.
Пример 36. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-4-((6-метоксипиридин-2-ил)амино)-3-метил-3,4дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
Рб2(бЪа)3 (37,1 мг; 0,041 ммоль), ЭауеРНоз (31,9 мг; 0,081 ммоль) и трет-бутилат натрия (58,4 мг; 0,608 ммоль) помещали во флакон емкостью 2 мл для микроволнового реактора. К смеси добавляли 2бром-6-метоксипиридин (0,050 мл; 0,405 ммоль), затем рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 14; 49,5 мг; 0,203 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл). Смесь продували азотом в течение приблизительно 15 мин и затем нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом нагревателе. Реакционную смесь пропускали через картридж с целитом (2,5 г), промывая его дополнительным количеством 1,4-диоксана. Смесь концентрировали в вакууме и неочищенное вещество растворяли в дихлорметане. Это неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на картридже с диоксидом кремния (10 г), элюируя смесью 0%-50% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая желтое стеклообразное вещество (46,9 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,10 мин; [МН]+ = 352.
Пример 37. рац-2-(((28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетраги,дрохинолин-4ил)амино)бензонитрил от
Рб2(бЪа)3 (35,0 мг; 0,038 ммоль), ЭауеРНоз (30,1 мг; 0,076 ммоль) и трет-бутилат натрия (55,1 мг; 0,573 ммоль) помещали во флакон емкостью 2 мл для микроволнового реактора. К смеси добавляли 2бромбензонитрил (69,6 мг; 0,382 ммоль), затем рац-1-(28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3-метил-3,4дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 14; 46,7 мг; 0,191 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл). Затем смесь нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом нагревателе. Сосуд герметично закрывали и нагревали до 120°С в течение 40 мин в микроволновом нагревателе. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), промывая его этилацетатом, собирали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт переносили в дихлорметан и очищали колоночной флэш-хроматографией на картридже с диоксидом кремния (10 г), элюируя смесью 5%-45% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желтое кристаллическое вещество (8,6 мг). Образец растворяли в смеси МеОН:ЭМ8О (1 мл; 1:1) и очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (5,0 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,16 мин; [М]+ = 228 (потеря МШИМ.
Пример 38. рац-1-(((28,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
О
-^ΝΛΝΗ
Рб2(бЪа)3 (34,0 мг; 0,037 ммоль), ЭауеРНоз (29,3 мг; 0,074 ммоль) и трет-бутилат натрия (53,6 мг; 0,557 ммоль) помещали во флакон емкостью 2 мл для микроволнового реактора. К смеси добавляли 2бром-4-метилпиримидин (73,9 мг; 0,427 ммоль), затем рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 14; 45,4 мг; 0,186 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл). Смесь нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом на- 159 028174 гревателе. Добавляли следующую порцию 2-бром-4-метилпиримидина (42,5 мг), сосуд герметично закрывали и реакционную смесь нагревали в микроволновом нагревателе в течение 20 мин при 130°С. Смесь пропускали через картридж с целитом (2,5 г) и промывали его этилацетатом. Собранный раствор упаривали в вакууме, получая темно-коричневое масло. Неочищенный продукт переносили в дихлорметан и очищали колоночной флэш-хроматографией на картридже с диоксидом кремния (10 г), элюируя смесью 40%-80% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желтое твердое вещество (16 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,85 мин; [МН]+ = 337.
Пример 39. рац-1-(((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-4-((3-метоксипиридин-2-ил)амино)-3-метил-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Рб2(бЬа)3 (75 мг; 0,082 ммоль), ОауеРйок (64,6 мг; 0,164 ммоль) и трет-бутилат натрия (118 мг; 1,230 ммоль) помещали во флакон емкостью 2 мл для микроволнового реактора. К смеси добавляли 2-бром-3метоксипиридин (159,3 мг; 0,847 ммоль), затем рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3-метил-3,4дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 14; 100,2 мг; 0,410 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл). Смесь нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом нагревателе. Смесь пропускали через картридж с целитом (2,5 г), промывая его дополнительным количеством 1,4диоксана, и концентрировали в вакууме, получая темно-коричневое масло. Это неочищенное вещество растворяли в дихлорметане и очищали на картридже с диоксидом кремния (10 г) колоночной флэшхроматографией, элюируя смесью 10%-50% этилацетата в циклогексане. Желаемые фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде желтого стеклообразного вещества (126,1 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,70 мин; М[Н]+ = 352.
Пример 40. рац-1-(((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-4-((6-фторпиридин-2-ил)амино)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 14; 45 мг; 0,184 ммоль), 2-бром-6-фторпиридин (64,8 мг; 0,368 ммоль), ОауеР1ю5 (29,0 мг; 0,074 ммоль), Рб2(бЬа)3 (33,7 мг; 0,037 ммоль) и трет-бутилат натрия (53,1 мг; 0,553 ммоль) объединяли в безводном 1,4-диоксане (2 мл) во флаконе емкостью 2 мл для микроволнового реактора. Реакционную смесь дегазировали в течение 15 мин и затем нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали, получая неочищенное оранжевое масло (178 мг). Его очищали колоночной флэш-хроматографией на картридже с диоксидом кремния (10 г) с элюированием смесью 0-100% этилацетат/циклогексан, получая желаемый продукт в виде оранжевого масла (36 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,09 мин; [МН]+ = 340.
Пример 41. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 14; 48 мг; 0,196 ммоль), 2-бром-5-фторпиридин (69,1 мг; 0,393 ммоль), ОауеРйок (30,9 мг; 0,079 ммоль), Рб2(бЬа)3 (36,0 мг; 0,039 ммоль) и трет-бутилат натрия (56,6 мг; 0,589 ммоль) объединяли в безводном 1,4-диоксане (2 мл) во флаконе емкостью 2 мл для микроволнового реактора. Реакционную смесь дегазировали в течение 15 мин и затем нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом реакторе. Добавляли следующие порции 2-бром-5-фторпиридина (69,1 мг; 0,393 ммоль), ОауеР1ю5 (30,9 мг; 0,079 ммоль), Рб2(бЬа)3 (36,0 мг; 0,039 ммоль) и трет-бутилата натрия (56,6 мг; 0,589 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение еще 40 мин при 120°С. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали, получая неочищенное коричневое масло (314 мг). Его
- 160 028174 очищали колоночной флэш-хроматографией на ЗЫАР-картридже (Вкладе) с диоксидом кремния (10 г) с элюированием смесью 0-100% этилацетат/циклогексан, получая продукт в виде оранжевого масла (49 мг). Его очищали далее путем растворения неочищенного образца в смеси МеОН:ЭМЗО (0,9 мл; 1:1) и проведения МОАР хроматографии (муравьиная кислота). Фракции, содержащие продукт, распределяли между ОСМ и насыщ. ЫаНСО3 (водн. раствором). Органический слой отделяли, сушили (Ыа2ЗО4) и концентрировали, получая продукт (22 мг; 0,065 ммоль; 33,0%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,94 мин; [МН]+ = 340.
Пример 42. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-4-((6-изопропоксипиридин-2-ил)амино)-3-метил-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Рб2(бЪа)3 (39,7 мг; 0,043 ммоль), ОауеРйоз (34,1 мг; 0,087 ммоль) и трет-бутилат натрия (62,4 мг; 0,650 ммоль) помещали во флакон емкостью 2 мл для микроволнового реактора. К смеси добавляли 2бром-6-изопропоксипиридин (94 мг; 0,433 ммоль), затем рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 14; 52,9 мг; 0,217 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл). Смесь продували азотом в течение приблизительно 45 мин и затем нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом нагревателе. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), используя 1,4-диоксан, и собранный раствор концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество растворяли в дихлорметане и очищали колоночной флэш-хроматографией на картридже с диоксидом кремния (10 г), элюируя смесью 0%-50% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции собирали и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде бледно-желтого стеклообразного вещества (60,1 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,23 мин; [МН]+ = 380.
Пример 43. (2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-4-((4-циклопропилфенил)амино)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Смесь гидробромида рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 125; 50,5 мг; 0,155 ммоль), 1-бром-4циклопропилбензола (0,042 мл; 0,311 ммоль), ОауеРйоз (6,2 мг; 0,016 ммоль), Рб2(бЪа)3 (24,2 мг; 0,026 ммоль) и трет-бутилата натрия (38,9 мг; 0,405 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение 100 мин. Смесь оставляли охлаждаться до кт и фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), промывая этилацетатом (3x5 мл). Объединенный фильтрат упаривали в токе азота, остаток перерастворяли в смеси метанол/ОМЗО (1 мл; 9:1) и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Необходимую фракцию упаривали в токе азота, получая желаемый продукт в виде оранжевого/коричневого смолообразного вещества (21,8 мг; 0,060 ммоль; 38,9%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,31 мин; [МН]+ = 361.
Пример 44. рац-4-(((2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) амино)-Ы-метилбензамид
Рб2(бЪа)3 (27,5 мг; 0,030 ммоль), ОауеРйоз (23,65 мг; 0,060 ммоль) и трет-бутилат натрия (43,3 мг; 0,451 ммоль) помещали во флакон емкостью 2-5 мл для микроволнового реактора. К смеси добавляли 4бром-Ы-метилбензамид (64,3 мг; 0,300 ммоль), затем тонкодисперсную суспензию рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 14; 36,7 мг; 0,150 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл). Смесь нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом нагревателе. Смесь фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме, получая вязкую оранжевую жидкость. Это неочищенное вещество переносили в дихлорметан и очищали колоночной флэш-хроматографией на картридже с диоксидом кремния (10 г), элюируя смесью 25%-100% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции собирали и упаривали в вакууме, получая желтое стеклообразное вещество. Образец растворяли в смеси
- 161 028174
МеОН:ЭМ8О (1 мл; 1:1) и очищали Μ^ΑΡ хроматографией (муравьиная кислота). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (5,8 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,89 мин; [МН]+ = 378.
Пример 45. рац-6-(((28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)амино)никотинонитрил
рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 14; 41 мг; 0,168 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (ЭМ8О) (0,9 мл). Добавляли 6-хлорникотинонитрил (46,5 мг; 0,336 ммоль) и ЭЩЕА (0,088 мл; 0,503 ммоль) и реакционную смесь нагревали во флаконе для микроволнового реактора при 200°С в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь растворяли в смеси МеОН:ЭМ8О (0,9 мл; 1:1) и очищали Μ^ΑΡ хроматографией (муравьиная кислота). Фракции, содержащие продукт, распределяли между ЭСМ и насыщ. NаНСΟ3 (водн. раствором). Органический слой отделяли, сушили (ШгЗОд) и концентрировали, получая продукт (15 мг; 0,043 ммоль; 25,8%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,98 мин; [МН]+ = 347.
Пример 46. рац-Метил-4-(((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил)амино)бензоат
Ρά2(άЬа)3 (107 мг; 0,117 ммоль), ^аνеΡΗοз (92 мг; 0,233 ммоль) и трет-бутилат натрия (168 мг; 1,750 ммоль) помещали во флакон емкостью 2-5 мл для микроволнового реактора. К смеси добавляли метил-4бромбензоат (251 мг; 1,166 ммоль), затем тонкодисперсную суспензию рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 14; 142,5 мг; 0,583 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл). Смесь нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом нагревателе. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали в микроволновом нагревателе в течение еще 20 мин при 140°С. Смесь фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме, получая желтое кристаллическое вещество. Неочищенное вещество переносили в дихлорметан и очищали колоночной флэш-хроматографией на картридже с диоксидом кремния (10 г), элюируя смесью 0%-35% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции собирали и упаривали в вакууме, получая желтое кристаллическое вещество (51,2 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,12 мин; [М]+ = 228 (потеря NНС6Н4СΟ2СН3 -).
Пример 47. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-4-((6-гидроксипиридин-2-ил)амино)-3-метил-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Перемешиваемый раствор иодида натрия (104 мг; 0,693 ммоль) и рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-циклопропил4-((6-метоксипиридин-2-ил)амино)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. пример 36; 48,7 мг; 0,139 ммоль) в ацетонитриле (1,2 мл) обрабатывали ТМ8СЛ (0,176 мл; 0,139 ммоль; 10% об./об. в ацетонитриле). Смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение приблизительно 16 ч. Добавляли еще 1,0 экв. 10%-ного (об./об.) раствора ТМ8СЛ в ацетонитриле и реакционную смесь продолжали перемешивать при температуре дефлегмации в течение еще 2 ч. Смесь оставляли охлаждаться и затем гасили метанолом (10 мл). Смесь оставляли перемешиваться при кт в течение приблизительно 90 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме, растворяли в этилацетате и проводили разделение, используя воду. Органический слой промывали водой (3x50 мл) и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток переносили в дихлорметан и очищали колоночной флэш-хроматографией на картридже с диоксидом кремния (10 г), элюируя смесью 0-5% метанола в дихлорметане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая белое кристаллическое вещество (18,5 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,76 мин; [МН]+ = 338.
Пример 48. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиразин-2-ил)амино)-3,4-дигид- 162 028174 рохинолин-1(2Н)-ил)этанон
РД2(ДЬа)3 (38,4 мг; 0,042 ммоль), ЭауеРНоз (33,0 мг; 0,084 ммоль) и трет-бутилат натрия (60,4 мг; 0,629 ммоль) помещали во флакон емкостью 2 мл для микроволнового реактора. К смеси добавляли 2бром-6-метилпиразин (81 мг; 0,469 ммоль), затем рац-1-((2δ,3К,4К)-4-амино-2-циклопропил-3-метил-3,4дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 14; 51,2 мг; 0,210 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл). Смесь нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом нагревателе. Реакционную смесь пропускали через картридж с целитом (2,5 г) и промывали этилацетатом в объеме 3 СУ. Раствор упаривали в вакууме, получая темное оранжевое масло. Неочищенный продукт переносили в дихлорметан и очищали колоночной флэш-хроматографией на картридже с диоксидом кремния (25 г), элюируя смесью 30%-70% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желтое твердое вещество (40,6 мг). ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,91 мин; [МН]+ = 337.
Пример 49. рац-1-(^,3К,4К)-2-Циклопропил-4-((3-гидроксипиридин-2-ил)амино)-3-метил-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
К перемешиваемому раствору рац-1-((2δ,3К,4К)-2-циклопропил-4-((3-метоксипиридин-2-ил)амино)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. пример 39; 47 мг; 0,134 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (1 мл), охлажденному до 0°С, в атмосфере азота добавляли трибромид бора (0,655 мл; 0,655 ммоль; 1 М в ЭСМ). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь оставляли нагреваться до кт в течение 40 мин и перемешивали в течение еще 55 мин при кт. Реакцию гасили метанолом (приблизительно 6 мл) при 0°С и реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая коричневую жидкость. Концентрированную смесь переносили в метанол и очищали колоночной флэш-хроматографией на картридже с диоксидом кремния (10 г), элюируя смесью 0-10% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали в вакууме. Образец растворяли в смеси МеОН:Э1^О (1 мл; 1:1) и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (2,9 мг). ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,65 мин; [МН]+ = 338.
Пример 50. рац-6-((^,3К,4К)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)амино)пиколинонитрил „Л -··· рац-1 -(((2δ,3К,4К)-1 -Амино-2-циклопропил-3 -метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 14; 48 мг; 0,196 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (Э1^О) (0,9 мл). Добавляли 6-хлорпиколинонитрил (54,4 мг; 0,393 ммоль) и Э1РЕА (0,103 мл; 0,589 ммоль) и реакционную смесь нагревали во флаконе для микроволнового реактора при 200°С в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь растворяли в смеси ΜеОН:^ΜδО (0,9 мл; 1:1) и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Фракции, содержащие продукт, распределяли между ЭСМ и насыщ. NаНСО3 (водн. раствором). Органический слой отделяли, сушили (№2δΘ4) и концентрировали, получая продукт (5,5 мг; 0,016 ммоль; 8,08%) в виде бледно-желтого масла. ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,04мин; [МН]+ = 347.
Пример 51. рац-1-(^,3К,4К)-2-Циклобутил-3-метил-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)ил)этанон
- 163 028174
В сосуд емкостью 0,5-2 мл для микроволнового реактора помещали стержень для перемешивания на магнитной мешалке, трет-бутилат натрия (45 мг; 0,468 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (14 мг; 0,015 ммоль), Ο;·ι\όΡ1γ оз (12 мг; 0,030 ммоль), рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклобутил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 18; 80 мг; 0,31 ммоль), бромбензол (0,035 мл; 0,332 ммоль) и безводный 1,4-диоксан (1,0 мл). Сосуд герметично закрывали и через реакционную смесь барботировали азот в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали с использованием микроволнового реактора при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали ЕЮАс (8 мл). Фильтрат упаривали под вакуумом и остаток очищали М^ΑΡ хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт в виде беловатого твердого вещества (32 мг; 0,096 ммоль; 31%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,24 мин; [МН]+ = 335.
Пример 52. рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-2-Изопропил-3-метил-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил) этанон
а. са
В сосуд емкостью 0,5-2 мл для микроволнового реактора помещали стержень для перемешивания на магнитной мешалке, трет-бутилат натрия (70 мг; 0,728 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (23 мг; 0,025 ммоль), Ο;·ι\όΡ1γ оз (19 мг; 0,048 ммоль), рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-4-амино-2-изопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 21; 120 мг; 0,487 ммоль), бромбензол (0,051 мл; 0,487 ммоль) и безводный 1,4-диоксан (4 мл). Сосуд герметично закрывали и через реакционную смесь барботировали азот в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали ЕЮАс (10 мл). Фильтрат упаривали под вакуумом и остаток очищали М^ΑΡ хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде беловатого твердого вещества (80 мг; 0,248 ммоль; 51%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,21 мин; [МН]+ = 323.
Пример 53. рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-3-Метил-4-(фениламино)-2-(2,2,2-трифторэтил)-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон
В сосуд емкостью 0,5-2 мл для микроволнового реактора помещали стержень для перемешивания на магнитной мешалке, трет-бутилат натрия (45 мг; 0,468 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (14 мг; 0,015 ммоль), Ο;·ι\όΡ1γ оз (12 мг; 0,030 ммоль), рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-4-амино-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 24; 90 мг; 0,314 ммоль), бромбензол (0,035 мл; 0,332 ммоль) и безводный 1,4-диоксан (1,25 мл). Сосуд герметично закрывали и через реакционную смесь барботировали азот в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали ЕЮАс (8 мл). Фильтрат упаривали под вакуумом и остаток очищали М^ΑΡ хроматографией (муравьиная кислота). Желаемый продукт направляли в слив и соответственно этот слив упаривали под вакуумом. Остаток очищали М^ΑΡ хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт в виде светло-коричневой пены (53 мг; 0,146 ммоль; 47%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,18 мин; [МН]+ = 363.
Пример 54. рац-1-((2Κ,3Κ,4Κ)-2-(Метоксиметил)-3-метил-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон
К раствору рац-1-((2Κ,3Κ,4Κ)-2-(гидроксиметил)-3-метил-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 29; 36 мг; 0,116 ммоль) в безводном ТНР (1 мл) добавляли гидрид натрия (60%-ный в минеральном масле) (6 мг; 0,150 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 0°С в течение 15 мин. Добавляли метилиодид (7,5 мкл; 0,120 ммоль) и смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (3 мл) и смесь
- 164 028174 экстрагировали ЕЮАс (3 мл). Органический экстракт промывали водой (3 мл) и сушили, пропуская через гидрофобную фритту. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде бесцветного смолообразного вещества (11 мг; 0,034 ммоль; 29%). 1.СМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,07 мин; [МН]+ = 325.
Пример 55. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-3-метил-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)ил)пропан-1-он
Смесь гидробромида рац-1 -((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3 -метил-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)пропан-1-она (для получения см. промежуточное соединение 31; 80 мг; 0,236 ммоль), бромбензола (0,05 мл; 0,471 ммоль), Оа/еРНоз (10 мг; 0,025 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (33 мг; 0,036 ммоль) и третбутилата натрия (60 мг; 0,62 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение 90 мин. Смесь оставляли охлаждаться до кт и фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), промывая этилацетатом (3x5 мл). Объединенный фильтрат упаривали в токе азота, остаток перерастворяли в смеси 9:1 метанол/ОМ8О (1 мл) и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота) (проба объемом 1 мл). Поскольку вводили не весь образец, то выполняли следующую очистку, используя оставшийся неочищенный раствор (проба объемом 1 мл; муравьиная кислота). Нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде бледно-желтой ломкой пены (65 мг; 0,196 ммоль; 83%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,26 мин; [МН]+ = 335.
Пример 56. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)пропан- 1-он
рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)пропан-1-он (для получения см. промежуточное соединение 31; 58 мг; 0,224 ммоль), 2-бром-6-метилпиридин (77 мг; 0,45 ммоль), Оа/еРНоз (35 мг; 0,09 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (41 мг; 0,045 ммоль) и трет-бутилат натрия (65 мг; 0,673 ммоль) объединяли в безводном 1,4-диоксане (2 мл) во флаконе емкостью 2 мл для микроволнового реактора. Реакционную смесь дегазировали в течение 15 мин и затем нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом реакторе.
Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали, получая 180 мг неочищенного коричневого масла. Его очищали хроматографией на силикагеле (10 г) с элюированием смесью 0-50% этилацетат/циклогексан в объеме 120 мл, получая продукт (60 мг; 0,172 ммоль; 76%) в виде желтого масла. РСМ18 (2 мин, НрН): Κΐ = 0,77 мин; [МН]+ = 350.
Пример 57. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-(метил(фенил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
К раствору рац-(28,3 8,4Κ)-2-циклопропил-N,3-диметил-N-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4амина (для получения см. промежуточное соединение 34; 70 мг; 0,239 ммоль) и пиридина (0,077 мл; 0,96 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (1,04 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, по каплям добавляли ацетилхлорид (0,026 мл; 0,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Проводили распределение реакционной смеси между дихлорметаном (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Водный слой экстрагировали ЭСМ (10 мл), объединенные органические экстракты сушили, используя фазовый сепаратор, и упаривали досуха. Неочищенный продукт наносили на колонку с силикагелем (25 г) и элюировали смесью 10-30% ЕЮАс/циклогексан. Собранные фракции упаривали, получая продукт (50 мг; 0,147 ммоль; 61%). Также собирали вторую партию (10 мг) менее чистого вещества (90%). РСМ'18 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,36 мин; [МН]+ = 335.
Пример 58. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-6-Метокси-2,3-диметил-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)- 165 028174 ил)этанон
Смесь рац-1-((28,3К,4К)-4-амино-6-метокси-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 37; 521 мг; 2,10 ммоль), бромбензола (0,287 мл; 2,73 ммоль), ОауеРНоз (82 мг; 0,209 ммоль), Рй2(йЪа)3 (188,7 мг; 0,206 ммоль) и трет-бутилата натрия (334 мг; 3,48 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение 1,5 ч. После стояния в течение 17 ч при кт добавляли дополнительное количество бромбензола (0,144 мл; 1,367 ммоль) и перемешиваемую смесь нагревали в течение еще 3 ч при 100°С. После охлаждения добавляли дополнительно трис(дибензилиденацетон)-дипалладий(0) (Рй2(йЪа)3) (90 мг; 0,099 ммоль) и нагревание при 100°С продолжали в течение еще 3,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом (10 г), который после этого элюировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенный фильтрат упаривали в вакууме, остаток переносили в дихлорметан (приблизительно 10 мл), вводили в картридж с диоксидом кремния (50 г) и очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-50% этилацетата в дихлорметане. Нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде оранжевой ломкой пены (268 мг; 0,825 ммоль; 39%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,09 мин; [МН]+ = 325.
Пример 59. рац-1-((28,3К,4К)-6-Гидрокси-2,3-диметил-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)ил)этанон
К перемешиваемому раствору рац-1-((28,3К,4К)-6-метокси-2,3-диметил-4-(фениламино)-3,4дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. пример 58; 265 мг; 0,816 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (10 мл), охлажденному до 0°С (ледяная баня), в атмосфере азота добавляли трибромид бора (1 М раствор в дихлорметане) (4,0 мл; 4,00 ммоль). Через 90 мин охлаждающую баню удаляли и смесь оставляли нагреваться до кт. После перемешивания при кт в течение 1 ч к смеси осторожно добавляли 2 М соляную кислоту (5 мл) и перемешивание продолжали в течение 5 мин. Проводили разделение фаз, к водной фазе добавляли воду (5 мл) и ее экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические фазы (в дихлорметане и этилацетате) сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали, получая остаток, который переносили в смесь 10:1 дихлорметан/метанол (приблизительно 10 мл), вводили в картридж с диоксидом кремния (25 г) и очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-80% этилацетата в дихлорметане. Нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде желтого кристаллического вещества (122 мг; 0,393 ммоль; 48%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,91 мин; [МН]+ = 311.
Пример 60. рац-(28,3К,4К)-1-Ацетил-2,3-диметил-4-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илтрифторметансульфонат
К перемешиваемому раствору рац-1-((28,3К,4К)-6-гидрокси-2,3-диметил-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. пример 59; 119 мг; 0,382 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (ТНР) (3 мл), охлажденному до 0°С (ледяная баня) и перемешиваемому в атмосфере азота, добавляли трет-бутилат натрия (43 мг; 0,45 ммоль). Через 5 мин добавляли 1,1,1-трифторЛ-фенилЛ((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (152 мг; 0,424 ммоль) и перемешивание продолжали. Через 3 ч к смеси еще раз добавляли 1,1,1-трифторЛ-фенилЛ-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (41 мг; 0,115 ммоль) и перемешивание продолжали в течение еще 15 мин. По окончании перемешивания при 0°С в целом в течение 4 ч смесь оставляли нагреваться до кт и проводили распределение между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (3x5 мл). Объединенные органические фазы фильтровали через картридж, оснащенный гидрофобной фриттой, и упаривали в токе азота. Остаток переносили в дихлорметан (приблизительно 2 мл), вводили в картридж с диоксидом кремния (10 г) и очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-60% этилацетата в
- 166 028174 дихлорметане. Нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (133 мг; 0,301 ммоль; 79%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,25 мин; [МН]+ = 443.
Пример 61. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Этил-6-фтор-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
В реакционный сосуд добавляли рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2-этил-6-фтор-3-метил-3,4дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 40; 50 мг; 0,20 ммоль), ^аνеΡЬо8 (12 мг; 0,03 ммоль), Ρй2(йЪа)з (27 мг; 0,03 ммоль) и трет-бутилат натрия (65 мг; 0,676 ммоль) в
1,4-диоксане (5 мл). Добавляли 2-бром-6-метилпиридин (0,034 мл; 0,30 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные фильтраты промывали водой (2x25 мл) и проводили разделение слоев. Органический слой пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме, получая оранжевое твердое вещество. Его очищали хроматографией на силикагеле (10 г), элюируя смесью 0-75% этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие только продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (22 мг; 0,064 ммоль; 32%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,69 мин; [МН]+ = 342.
Пример 62. рац-4-(((2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-этил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) амино)бензонитрил
В реакционный сосуд добавляли рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2-этил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 40; 171 мг; 0,68 ммоль), ^аνеΡЬо8 (54 мг; 0,137 ммоль), трет-бутилат натрия (250 мг; 2,60 ммоль) и Ρй2(йЪа)з (100 мг; 0,109 ммоль) в 1,4диоксане (5 мл). Добавляли 4-бромбензонитрил (187 мг; 1,03 ммоль) и содержимое сосуда нагревали до 100°С в течение 3 ч при перемешивании. Реакционную смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные фильтраты промывали водой (2x30 мл) и проводили разделение. Органический слой пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме, получая 450 мг коричневого смолообразного вещества. Его очищали хроматографией на силикагеле (25 г), элюируя смесью 0-35% этилацетат/циклогексан. Никакого продукта не выделяли, поэтому через колонку еще раз пропускали 0-10% ОСМ/метанол и фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 64 мг продукта в виде желтого твердого вещества. Фракции, содержащие неочищенный продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 161 мг неочищенного коричневого смолообразного вещества. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (10 г), элюируя смесью циклогексан/этилацетат (0-50%). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая желтое твердое вещество. Его объединяли с полученным ранее веществом, получая продукт (74 мг) в виде желтого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,10 мин; [МН]+ = 352.
Пример 63. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-7-фтор-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Смесь 2-бром-6-метилпиридина (0,13 мл; 1,115 ммоль), рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил7-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 43; 146 мг; 0,56 ммоль), ^аνеΡЬо8 (22 мг; 0,056 ммоль), Ρй2(йЪа)з (74 мг; 0,081 ммоль), трет-бутилата натрия (90 мг; 0,93 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) нагревали до 100°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом, промывали этилацетатом и растворитель выпаривали в токе азота, получая темно-красный смолообразный остаток. Остаток перерастворяли в метаноле (3 мл) и очищали МОАР хроматографией (НрН). Вводили третью пробу образца, оставшегося после
- 167 028174 первых двух МЭАР хроматографических прогонов, соответствующие фракции объединяли и упаривали в токе азота, получая продукт (45 мг). Этот образец перерастворяли в метаноле (1 мл) и еще раз очищали МЭАР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в токе азота, получая конечный продукт (38 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,17 мин; [МН]+ = 354.
Пример 64. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-7-метокси-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон, соль муравьиной кислоты
Смесь 2-бром-6-метилпиридина (0,17 мл; 1,46 ммоль), ОауеРИоз (29 мг; 0,073 ммоль), Рб2(бЬа)3 (101 мг; 0,11 ммоль) и трет-бутилата натрия (111 мг; 1,16 ммоль) добавляли к рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2циклопропил-7-метокси-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанону (для получения см. промежуточное соединение 46; 200 мг; 0,73 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и нагревали до 100°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом, промывали этилацетатом и растворитель выпаривали в токе азота, получая темно-красный смолообразный остаток. Остаток перерастворяли в метаноле (3 мл) и очищали МЮАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции собирали и упаривали в токе азота, получая желаемый продукт (146 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,68 мин; [МН]+ = 366.
Пример 65. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-7-гидрокси-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
К перемешиваемому раствору рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-7-метокси-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона, соли муравьиной кислоты (для получения см. пример 64; 100 мг; 0,243 ммоль) в дихлорметане ЩСМ) (3 мл), охлажденному до 0°С, в атмосфере азота добавляли трибромид бора (0,115 мл; 1,215 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин. Реакционную смесь удаляли из ледяной бани и постепенно нагревали до 20°С, при этом перемешивание продолжали в течение 60 мин. Осторожно добавляли соляную кислоту (2 М; 1 мл) и перемешивание продолжали в течение 5 мин. Проводили разделение фаз, к водной фазе добавляли воду (1 мл) и ее экстрагировали этилацетатом (2x3 мл). Органические фазы объединяли, пропускали через гидрофобную фритту и растворитель выпаривали в токе азота. Желтый остаток перерастворяли в метаноле (1 мл), очищали \ЮАР хроматографией (НрН), соответствующие фракции объединяли и собирали. Растворитель выпаривали в токе азота. Ввиду большого процентного содержания примесей очистку МЮАР хроматографией (муравьиная кислота) повторяли дважды по описанной выше методике, получая продукт в виде бесцветного стеклообразного вещества (3 мг; 8,54 мкмоль; 4%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,59 мин; [МН]+ = 352.
Пример 66. рац-(2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,
3,4-тетр агидр охинолин-6-кар бонитр ил
2-Бром-6-метилпиридин (0,043 мл; 0,371 ммоль), рац-(2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил (для получения см. промежуточное соединение 49; 50 мг; 0,186 ммоль), ОауеРИоз (7 мг; 0,02 ммоль), Рб2(бЬа)3 (26 мг; 0,028 ммоль), трет-бутилат натрия (54 мг; 0,557 ммоль) и 1,4-диоксан (8 мл) помещали в круглодонную колбу и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством ОауеРИоз (7 мг; 0,019 ммоль), трет-бутилата натрия (54 мг; 0,557 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (26 мг; 0,028 ммоль), реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и распределяли между водой и ЕЮАс, органическую фазу промывали рассолом, сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до смолообразного вещества. Это смолообразное вещество
- 168 028174 очищали, используя колоночную хроматографию (10 г диоксида кремния) с элюированием смесью 050% ЕЮАс:циклогексан. Относящиеся к продукту фракции объединяли и концентрировали, получая продукт (16 мг) в виде оранжевого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,69 мин; [МН]+ = 361.
Пример 67. рац-1-((23,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6-(метилсульфонил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанон
рац-1-((23,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-3-метил-6-(метилсульфонил)-3,4-дигидрохинолин1(2Η)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 51; 40 мг; 0,124 ммоль), Г)а\'еР1ю£ (5,9 мг; 0,015 ммоль), 2-бром-6-метилпиридин (0,017 мл; 0,149 ммоль), Рб2(бЬа)3 (6,8 мг; 7,44 мкмоль) и третбутилат натрия (26 мг; 0,273 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом, затем концентрировали в вакууме для извлечения исходного вещества. Все реагенты добавляли снова и реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере азота при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель выпаривали, получая 150 мг неочищенного вещества в виде оранжевого смолообразного вещества. Образец растворяли в смеси 1:1 МеО11:Г)МЗО (2x1 мл) и очищали МГ)АР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Продукт растворяли в метаноле, затем вносили в ΝΙ Р-картридж (5 г), предварительно уравновешенный метанолом (5 мл). Колонку быстро промывали метанолом (5 мл) и фракцию концентрировали в токе азота. Продукт растворяли в смеси 1:1 МеОйОМЗО (1 мл) и очищали МГ)АР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (8 мг; 0,019 ммоль; 16%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,60 мин; [МН]+ = 414.
Пример 68. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-6-(изопропилсульфонил)-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Смесь трет-бутилата натрия (50 мг; 0,520 ммоль), Рб2(бЬа)3 (12 мг; 0,013 ммоль), Г)а\'еР1ю£ (11 мг; 0,028 ммоль) и рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-6-(изопропилсульфонил)-3-метил-3,4-дигидрохинолинНО^-ка^танона (для получения см. промежуточное соединение 53; 83 мг; 0,237 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (2 мл) обрабатывали 2-бром-6-метилпиридином (0,032 мл; 0,284 ммоль) и перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и фильтровали через хлопковую вату. Фильтрат вносили в ЗСХ-2 картридж (2 г), предварительно обработанный МеОН, который затем промывали МеОН (10 мл), после чего смесью 2 М аммиак/МеОН (10 мл). Основную промывку упаривали под вакуумом и остаток очищали МГ)АР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде беловатого порошка (18 мг; 0,041 ммоль; 17%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,70 мин; [МН]+ = 442.
Пример 69. рац-1-((23,3Κ,4Κ)-2,3 -Диметил-4-(фениламино)-6-(пиперазин-1 -ил) -3,4 -дигидрохинолин- 1 (2Η)-ил)этанон
К рац-трет-бутил-4-((23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-4-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6ил)пиперазин-1-карбоксилату (для получения см. промежуточное соединение 55; 24,3 мг; 0,051 ммоль) в метаноле (0,5 мл) добавляли 11С1 в диоксане (0,127 мл; 0,508 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Затем реакционную смесь упаривали в вакууме и очищали МГ)АР хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (13 мг; 67%) в виде черного твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,67 мин; [МН]+ = 379.
- 169 028174
Пример 70. рац-1 -((28,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-6-морфолино-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон
В атмосфере азота к раствору бромбензола (0,063 мл; 0,593 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 56; 150 мг; 0,494 ммоль), ЭауеРБоз (19,46 мг; 0,049 ммоль), Рб2(бЬа)3 (22,64 мг; 0,025 ммоль) и трет-бутилат натрия (71,3 мг; 0,742 ммоль). Реакционную смесь облучали микроволнами при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством Рб2(бЬа)3 (22,64 мг; 0,025 ммоль), ЭауеРБоз (19,46 мг; 0,049 ммоль), трет-бутилата натрия (71,3 мг; 0,742 ммоль) и бромбензола (0,063 мл; 0,593 ммоль) и облучали микроволнами при 110°С в течение 30 мин. Это повторяли еще раз, однако по окончании этих 30 мин обнаружили в микроволновом реакторе разбитый флакон. Большую часть реакционной смеси удалось собрать с использованием метанола, полученный раствор упаривали в вакууме и остаток переносили во флакон емкостью 2 мл для микроволнового реактора. Добавляли Рб2(бЬа)3 (22,64 мг; 0,025 ммоль), ЭауеРБоз (19,46 мг; 0,049 ммоль), трет-бутилат натрия (71,3 мг; 0,742 ммоль) и бромбензол (0,063 мл; 0,593 ммоль) и реакционную смесь облучали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Это повторяли еще два раза, поскольку исходное вещество все еще присутствовало. По окончании этой последней реакции снова обнаружили в реакторе разбитый флакон. Как и ранее, реакционную смесь удалось собрать с использованием метанола и полученный раствор упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-60% этилацетата в циклогексане, получая неочищенный продукт, который далее очищали с использованием М1)АР хроматографии (муравьиная кислота), получая продукт (29 мг; 15%) в виде оранжевого твердого вещества. БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,03 мин; [МН]+ = 380.
Пример 71а и 71Ь. 1-((28,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-6-морфолино-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон (71а) и 1-((2Κ,38,48)-2,3-диметил-6-морфолино-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон (71Ь)
1-((28,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-6-морфолино-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. пример 70; 29 мг) подвергали хиральному разделению на его энантиомеры (А и В), используя колонку СЫга1рак АЭ-Н (250x30 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептане при скорости потока 45 мл/мин. Пики 1 и 2 собирали по отдельности и затем упаривали досуха, получая энантиомер А (12 мг) и энантиомер В (12 мг) в виде белых твердых веществ.
Энантиомер А, пример 71Ь.
Аналитическая хиральная НРЬС на колонке СЫга1рак АЭ-Н (250x4,6 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин; Κΐ = 9,5 мин; ее более 99% по данным в УФ.
Энантиомер В, пример 71а.
Аналитическая хиральная НРЬС на колонке СЫга1рак АЭ-Н (250x4,6 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин; Κΐ = 13,0 мин; ее более 99% по данным в УФ.
Пример 72. 1-((рац-28,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-6-(3-метилпиперазин-1-ил)-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон, формиатная соль
К раствору трет-бутил-4-((рац-28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-4-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 58; 7,4 мг; 0,015 ммоль) в метаноле (0,5 мл) добавляли НС1 (4М в 1,4-диоксане) (150 мкл; 0,600 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 23 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали МП АР хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (4,1 мг; 8,81 мкмоль; 58,6%). Он представлял собой рацемическую смесь диастереоизомеров. БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,69 мин; [МН]+ = 393.
Пример 73. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-6-морфолино-4-(пиридин-3-иламино)-3,4-дигидро- 170 028174 хинолин-1 (2Н)-ил)этанон
В атмосфере азота к раствору 3-бромпиридина (0,016 мл; 0,164 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 56; 41,4 мг; 0,136 ммоль), ЭауеРйоз (5,37 мг; 0,014 ммоль), Рб2(бЪа)3 (6,25 мг; 6,82 мкмоль) и трет-бутилат натрия (19,67 мг; 0,205 ммоль). Реакционную смесь облучали микроволнами при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством 3-бромпиридина (0,016 мл; 0,164 ммоль), Рб2(бЪа)3 (6,25 мг; 6,82 мкмоль), ЭауеРйоз (5,37 мг; 0,014 ммоль) и трет-бутилата натрия (19,67 мг; 0,205 ммоль) и облучали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Этот процесс повторяли еще раз. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали ЕЮАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-10% метанола в ЭСМ, получая неочищенный продукт, который далее очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (10 мг; 20%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,56 мин; [МН]+ = 381.
Пример 74. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-6-(4-Аминопиперидин-1-ил)-2,3-диметил-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон, гидрохлорид
К рац-трет-бутил-(1-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-4-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин6-ил)пиперидин-4-ил)карбамату (для получения см. промежуточное соединение 61; 12,5 мг; 0,025 ммоль) в метаноле (0,2 мл) добавляли 4 М НС1 в 1,4-диоксане (0,063 мл; 0,254 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч. Затем раствор упаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-20% метанола в ЭСМ, получая продукт (7 мг; 62%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,71 мин; [МН]+ = 393.
Пример 75. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6-морфолино-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
В пробирку добавляли рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 56; 53,2 мг; 0,175 ммоль), 2-хлор-6метилпиридин (0,021 мл; 0,269 ммоль), Рб2(бЪа)3 (9,95 мг; 10,87 мкмоль), трет-бутилат натрия (31,4 мг; 0,327 ммоль), ЭауеРйоз (8,54 мг; 0,022 ммоль) и 1,4-диоксан (2,5 мл). Затем реакционную смесь нагревали с перемешиванием при 100°С в течение 4 ч. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали ЕЮАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (29 мг; 42%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,59 мин; [МН]+ = 395.
Пример 76. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-4-(фениламино)-6-(пиперидин-4-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
К рац-трет-бутил-4-(((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-4-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин6-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (для получения см. промежуточное соединение 64; 10,8 мг; 0,022 ммоль) в метаноле (0,2 мл) добавляли 4М НС1 в 1,4-диоксане (0,055 мл; 0,219 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 6 ч. Затем раствор упаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-20% (2 М аммиак в метаноле) в ЭСМ, получая продукт (1,7 мг; 20%) в виде желтого твердого вещества.
- 171 028174
ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,68 мин; [МН]+ = 300 (потеря N11РИ-).
Пример 77. 1-((рац-28,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-6-(2-метилморфолино)-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
К раствору 1 -((рац-28,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-6-(2-метилморфолино)-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 65; 5,9 мг; 0,019 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли бромбензол (5 мкл; 0,047 ммоль), Рб2(бЬа)3 (1,1 мг; 1,201 мкмоль), БауеРйоз (0,9 мг; 2,287 мкмоль) и трет-бутилат натрия (3,2 мг; 0,033 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем вносили в картридж с целитом (2,5 г), элюировали этилацетатом, затем концентрировали. К остатку добавляли 1,4-диоксан (0,5 мл), третбутилат натрия (3,4 мг; 0,035 ммоль), БауеРйоз (2 мг; 5,08 мкмоль), Рб2(бЬа)3 (2 мг; 2,184 мкмоль) и бромбензол (10 мкл; 0,094 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение еще 21 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем вносили в картридж с целитом (2,5 г), элюировали этилацетатом, фильтрат концентрировали и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (6,4 мг; 0,016 ммоль; 87%). Он представлял собой рацемическую смесь диастереоизомеров. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,10 мин; [МН]+ = 394.
Пример 78. 1-((рац-28,3Κ,4Κ)-6-((1Κ,4Κ)-2.5-Диазабицикло[2,2,2]октан-2-ил)-2,3-диметил-4(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон, дигидрохлорид
К раствору трет-бутил-5-((рац-28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-4-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 67; 4,7 мг; 9,31 мкмоль) в метаноле (0,2 мл) добавляли НС1 (4М В 1,4-диоксане) (0,093 мл; 0,373 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в атмосфере азота в течение 70,5 ч. Растворитель выпаривали в токе азота, получая продукт (4,5 мг; 8,48 мкмоль; 91%). Он представлял собой рацемическую смесь диастереоизомеров. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,73 мин; [МН]+ = 405.
Пример 79. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2,3-диметил-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
К раствору рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-6-((1Κ,58)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 68; 5,6 мг; 0,017 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли бромбензол (5 мкл; 0,047 ммоль), Рб2(бЬа)3 (2,1 мг; 2,293 мкмоль), ЭауеРйоз (2,1 мг; 5,34 мкмоль) и трет-бутилат натрия (3,6 мг; 0,037 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем вносили в картридж с целитом (2,5 г), элюировали этилацетатом, далее упаривали в токе азота. К остатку добавляли 1,4-диоксан (0,5 мл), бромбензол (10 мкл; 0,094 ммоль), Рб2(бЬа)3 (2,1 мг; 2,293 мкмоль), ЭауеРйоз (2,1 мг; 5,34 мкмоль) и трет-бутилат натрия (3,4 мг; 0,035 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение еще 21 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем вносили в картридж с целитом (2,5 г), элюировали этилацетатом, далее упаривали в токе азота. К остатку добавляли
1,4-диоксан (0,5 мл), бромбензол (10 мкл; 0,094 ммоль), Рб2(бЬа)3 (1,9 мг; 2,075 мкмоль), ЭауеРйоз (2,2 мг; 5,59 мкмоль) и трет-бутилат натрия (3,7 мг; 0,039 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 6 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем вносили в картридж с целитом (2,5 г), элюировали этилацетатом, далее упаривали в токе азота. Остаток очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (2,3 мг; 5,67 мкмоль; 33,4%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,12 мин; [МН]+ = 406.
Пример 80. 1-((рац-28,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-6-(3-метилпирролидин-1-ил)-4-(фениламино)-3,4дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
- 172 028174
В пробирку добавляли 1-((рац-28,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-6-(3-метилпирролидин-1-ил)-3,4дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 69; 25,7 мг; 0,085 ммоль), бромбензол (11 мкл; 0,103 ммоль), Рй2(йЬа)3 (4,6 мг; 5,02 мкмоль), БауеРЬоз (3,8 мг; 9,66 мкмоль), трет-бутилат натрия (11,1 мг; 0,116 ммоль) и 1,4-диоксан (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем вносили в картридж с целитом (2,5 г), элюировали этилацетатом, далее упаривали в токе азота. К остатку добавляли 1,4-диоксан (1 мл), БауеРЬоз (3,8 мг; 9,66 мкмоль), Рй2(йЬа)3 (4,1 мг; 4,48 мкмоль), третбутилат натрия (11,8 мг; 0,123 ммоль) и бромбензол (11 мкл; 0,103 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение еще 4 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем вносили в картридж с целитом (2,5 г), элюировали этилацетатом, далее упаривали в токе азота. Остаток очищали МБАР хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (18,9 мг; 0,050 ммоль; 58,7%) в виде желтого/оранжевого смолообразного вещества. Оно представляло собой рацемическую смесь диастереоизомеров. 1.СМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,32 мин; [МН]+ = 378.
Пример 81. 1-((рац-28,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-6-(2-метилпирролидин-1-ил)-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1 (Ж^кфтанон
В пробирку реактора О^ееηΗоиδе добавляли 1-((рац-28,3Κ,4Κ)-4-амино-2,2-диметил-6-(2метилпирролидин-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1 ^Щ-ил^танон (для получения см. промежуточное соединение 70; 7,5 мг; 0,058 ммоль), бромбензол (7,5 мкл; 0,070 ммоль), Рй2(йЬа)3 (3,1 мг; 3,39 мкмоль), ЭауеРЬоз (2,7 мг; 6,86 мкмоль), трет-бутилат натрия (8,1 мг; 0,084 ммоль) и 1,4-диоксан (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем вносили в картридж с целитом (2,5 г), элюировали этилацетатом, далее упаривали в токе азота. К остатку добавляли 1,4-диоксан (1 мл), БауеРЬоз (2,7 мг; 6,86 мкмоль), Рй2(йЬа)3 (3,1 мг; 3,39 мкмоль), трет-бутилат натрия (8,4 мг; 0,087 ммоль) и бромбензол (7,5 мкл; 0,070 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение еще 4 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем вносили в картридж с целитом (2,5 г), элюировали этилацетатом, далее упаривали в токе азота. Остаток очищали МБАР хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (11,0 мг; 0,029 ммоль; 50,2%) в виде желтого смолообразного вещества. Оно представляло собой рацемическую смесь диастереоизомеров. 1.СМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,23 мин; [МН]+ = 378.
Пример 82. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-6-(3,8-Диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2,3-диметил-4-(фениламино)3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанон, дигидрохлорид
К раствору рац-(1Κ,58)-трет-бутил-3-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-4-(фениламино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 72; 3,3 мг; 6,54 мкмоль) в метаноле (0,2 мл) добавляли 11С1 (4 Мв 1,4-диоксане) (0,065 мл; 0,262 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в атмосфере азота в течение 70,5 ч. Растворитель выпаривали в токе азота, получая продукт (2,6 мг; 4,90 мкмоль; 74,9%). 1.СМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,75 мин; [МН]+ = 405.
Пример 83. рац-6-(((28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2,3-диметил-6-морфолино-1,2,3,4-тетрагидрохинолин 4ил)амино)никотинонитрил
К раствору рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил) этанона (для получения см. промежуточное соединение 56; 16,2 мг; 0,053 ммоль) в Ы-метил-2пирролидоне (ЫМР) (0,5 мл) добавляли 6-хлорникотинонитрил (14,80 мг; 0,107 ммоль) и Г)!РЕА (0,028
- 173 028174 мл; 0,160 ммоль). Используя микроволновой реактор, раствор перемешивали и облучали микроволнами, чтобы поддерживать температуру 200°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали Μ^ΑΡ хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая продукт в виде бежевого твердого вещества (1,7 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,83 мин; [МН]+ = 406.
Пример 84. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-этил-3-метил-6-морфолино-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин1 (2Н)-ил)этанон
В круглодонную колбу емкостью 10 мл добавляли Ρά2(άЬа)3 (6,5 мг; 7,10 мкмоль), ^аνеΡйοз (5,6 мг; 0,014 ммоль), трет-бутилат натрия (20,2 мг; 0,210 ммоль), рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-этил-3-метил-6морфолино-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 73; 46,2 мг; 0,146 ммоль) и 1,4-диоксан (2 мл). Затем добавляли бромбензол (18 мкл; 0,169 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в атмосфере азота в течение 45 мин. Еще раз добавляли бромбензол (18 мкл; 0,169 ммоль) и перемешивание продолжали в течение еще 16 ч при 100°С. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, затем еще раз добавляли Ρά2(άЬа)3 (6,9 мг; 7,54 мкмоль) и ^аνеΡйοз (5,9 мг; 0,015 ммоль) и перемешивание продолжали в течение еще 3 ч. Еще раз добавляли бромбензол (19 мкл; 0,179 ммоль) и перемешивание продолжали в течение еще 19 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт. Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом и промывали этилацетатом. Остаток очищали Μ^ΑΡ хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (13,2 мг; 0,034 ммоль; 23,05%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,09 мин; [МН]+ = 394.
Пример 85. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон, соль муравьиной кислоты
2-Хлор-6-метилпиридин (61,0 мг; 0,478 ммоль), рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-6-(3,6дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 78; 78 мг; 0,239 ммоль), ^аνеΡйοз (9,40 мг; 0,024 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (32,8 мг; 0,036 ммоль), трет-бутилат натрия (68,9 мг; 0,717 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл) помещали в круглодонную колбу и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 18 ч. Проводили распределение реакционной смеси между водой и ЕЮАс, водный слой экстрагировали дополнительным количеством ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до желтого смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-50% ЕЮАс:циклогексан, получая продукт (76 мг; 68%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,75 мин; [МН]+ = 418.
Пример 86. 1 -((рац-28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-6-(3-метилпиперазин-1-ил)-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
В реакционный сосуд добавляли трет-бутил-4-((рац-28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 80; 34 мг; 0,064 ммоль) и ТРА (0,2 мл; 2,60 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (5 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 17,5 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с использованием NН2-картриджа для 8ΡΕ (2 г; аминопропил) с элюированием метанолом, получая неочищенный продукт, который очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-4% (2 М аммиак в метаноле)/дихлорметан, получая продукт (10 мг; 36%). Он представлял собой рацемическую смесь диастереоизомеров. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,57 мин; [МН]+ = 434.
Пример 87. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
- 174 028174
рац-трет-Бутил-4-((2З,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 82; 104 мг; 0,201 ммоль) переносили в дихлорметан (БСМ) (10 мл) и обрабатывали ТРА (0,078 мл; 1,006 ммоль); полученный раствор оставляли перемешиваться при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и пропускали через ЗСХ-картридж для ЗРЕ (2 г) с элюированием МеОН и 2 М NН3/ΜеΟН, аммиачную фракцию концентрировали и сушили, получая коричневое смолообразное вещество, часть которого очищали далее МБАР хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (3 мг; 4%) в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 0,52 мин; [МН]+ = 417.
Пример 88. рац-1-((2З,3К,4К)-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6-(пиперидин-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
рац-1-((2З,3К,4К)-2-Циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. пример 87; 50 мг; 0,120 ммоль) переносили в этанол (10 мл), обрабатывали 10%-ным Рд/С (128 мг; 0,120 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в атмосфере водорода в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через целит, промывая Е:ОН. Фильтрат концентрировали и очищали МБАР хроматографией (НрН), получая продукт (9 мг; 18%) в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 0,99 мин; [МН]+ =
419.
Пример 89. рац-1-((2З,3К,4К)-2-Циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
В реакционный сосуд добавляли БауеРйоз (16 мг; 0,041 ммоль), Рд2(дЬа)3 (51 мг; 0,056 ммоль), трет-бутилат натрия (93 мг; 0,968 ммоль), 2-бром-6-метилпиридин (0,104 мл; 0,692 ммоль) и рац-1((2З,3К,4К)-4-амино-2-циклопропил-3-метил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 83; 114 мг; 0,346 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 20-80% этилацетат:дихлорметан, получая продукт (28 мг; 0,067 ммоль; 19,24%) в виде бежевого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 0,68 мин; [МН]+ =
421.
Пример 90. рац-1-((2З,3К,4К)-2-Циклопропил-3-метил-6-морфолино-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
В пробирке растворяли рац-1-((2З,3К,4К)-4-амино-2-циклопропил-3-метил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 83; 90 мг; 0,273 ммоль), бромбензол (0,035 мл; 0,328 ммоль), трет-бутилат натрия (52,5 мг; 0,546 ммоль), Рд2(дЬа)3 (12,51 мг; 0,014 ммоль) и БауеРйоз (10,75 мг; 0,027 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл). Пробирку помещали в реактор ОгеепНоизе и нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита и промывали избытком 1,4-диоксана. Фильтрат упаривали, получая неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-50% этилацетат:циклогексан, получая продукт (60 мг; 54%) в виде беловатого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 1,11 мин; [МН]+ = 406.
Пример 91а и 91Ь. 1-((2З,3К,4К)-2-Циклопропил-3-метил-6-морфолино-4-(фениламино)-3,4- 175 028174 дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (91а) и 1 -((2Κ,38,48)-2-циклопропил-3-метил-6-морфолино-4-(фенил-
рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-6-морфолино-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон (для получения см. пример 90; 60 мг) подвергали хиральному разделению на его энантиомеры (А и В), используя колонку СЫга1рак 1С (250x20 мм) с элюированием смесью 10% этанола и 90% гептана (плюс 0,2% изопропиламина) при скорости потока 20 мл/мин. Фракции пика 1/энантиомера А собирали в интервале между 15 и 17 мин. Фракции пика 2/энантиомера В собирали в интервале между 18,5 и 21 мин. Растворы фракций объединяли, затем упаривали досуха, получая энантиомер А (24 мг) и энантиомер В (23 мг) в виде белых твердых веществ.
Энантиомер А, пример 91Ъ.
Аналитическая хиральная НРЬС на колонке СЫга1рак 1С (250x4,6 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептанах (плюс 0,2% изопропиламина) при скорости 1 мл/мин; Κί = 15,5 мин; ее более 99% по данным в УФ.
Энантиомер В, пример 91а.
Аналитическая хиральная НРЬС на колонке СЫга1рак 1С (250x4,6 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептанах (плюс 0,2% изопропиламина) при скорости 1 мл/мин; Κί = 18,2 мин; ее более 99% по данным в УФ.
Пример 92. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-(3,6-дигидро-2Η-пиран-4-ил)-3-метил-4-(пиридин-
2-Бромпиридин (78 мг; 0,496 ммоль), рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-6-(3,6-дигидро-2Ηпиран-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 78; 81 мг; 0,248 ммоль), ЭауеРНоз (9,77 мг; 0,025 ммоль), РО2(ОЪа)3 (34,1 мг; 0,037 ммоль), третбутилат натрия (71,5 мг; 0,744 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл) помещали в круглодонную колбу и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 3 суток. Проводили распределение реакционной смеси между водой и ЕЮАс, органический слой промывали рассолом, сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-50% ЕЮАс:циклогексан, получая продукт (32 мг; 32%) в виде оранжевого твердого вещества. БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,72 мин; [МН]+ = 404.
Пример 93. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4 -ил)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-(3,6-дигидро-2Η-пиран-4-ил)-3-метил-4-((6-метилпиридин-2ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон, соль муравьиной кислоты (для получения см. пример 85; 56 мг; 0,134 ммоль) переносили в этанол (10 мл) и реакционную смесь гидрировали, используя проточный реактор Н-сиЪе (настройки: 25°С, 1 бар (100 кПа), скорость потока 1 мл/мин) и 10% РО/С СаЮаЛ 30 в качестве катализатора. Образец оставляли циркулировать через Н-сиЪе в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали, сушили и очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (12 мг; 21%) в виде белого твердого вещества. БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,74 мин; [МН]+ = 420.
Пример 94. рац-1 -((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3 -метил-4-(фениламино)-6-(пиперазин-1 -ил)-3,4дигидрохинолин- 1 (2Н)-ил)этанон, гидрохлорид
- 176 028174 рац-трет-Бутил-4-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 85; 43 мг; 0,085 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл) и обрабатывали 4 М соляной кислотой (0,021 мл; 0,085 ммоль) в 1,4-диоксане. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем растворитель и избыток НС1 удаляли при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищали М^ΑΡ хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт, но он включал в себя примеси Ν-формилсодержащего побочного продукта. Его растворяли в МеОН (0,5 мл) и обрабатывали основанием К2СО3 (100 мг). Раствор перемешивали в течение ночи, затем его разбавляли Г)СМ (0,5 мл) и обрабатывали 1 м НС1 в Εΐ2Ο (0,1 мл). Полученное твердое вещество растирали и растворитель осторожно отбирали с помощью пипетки. Полученное твердое вещество сушили, получая продукт (25 мг; 66%) в виде рыжеватокоричневого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,75 мин; [МН]+ = 405.
Пример 95. рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
2-Бром-6-метилпиридин (0,052 мл; 0,453 ммоль), рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 88; 78 мг; 0,226 ммоль), ^аνеΡ1οз (8,91 мг; 0,023 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (31,1 мг; 0,034 ммоль), трет-бутилат натрия (65,3 мг; 0,679 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл) помещали в круглодонную колбу и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 16 ч. Проводили распределение реакционной смеси между водой и ЕЮАс, водный слой дополнительно экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 5-60% ЕЮАс:циклогексан, получая продукт (51 мг; 52%) в виде оранжевого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,73 мин; [МН]+ = 436.
Пример 96. рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-6-морфолино-4-(пиридин-2-иламино)-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
В реакционный сосуд добавляли ^аνеΡ1οз (15 мг; 0,038 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (53 мг; 0,058 ммоль), трет-бутилат натрия (100 мг; 1,041 ммоль), 2-бромпиридин (0,091 мл; 0,692 ммоль) и рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-4амино-2-циклопропил-3-метил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 83; 114 мг; 0,346 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С. Реакционную смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме до неочищенного коричневого смолообразного вещества. Его очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 20-80% этилацетата в дихлорметане, получая продукт (12 мг; 8%) в виде бежевого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,65 мин; [МН]+ = 407.
Пример 97. рац-1 -((2δ,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-( 1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -метил-4-(фениламино)3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Смесь бромбензола (0,020 мл; 0,190 ммоль), ^аνеΡ1οз (4,4 мг; 0,011 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (12,4 мг; 0,014 ммоль) и трет-бутилата натрия (18,4 мг; 0,191 ммоль) добавляли к рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-4-амино-2циклопропил-6-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанону (для получения см. промежуточное соединение 90; 39,1 мг; 0,116 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и нагревали до 100°С в течение 15,5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали, используя картридж с целитом, промывали этилацетатом и растворитель выпаривали. Остаток очищали М^ΑΡ хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (17 мг; 48%) в виде светло-коричневого смолообразного вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,13 мин; [МН]+ = 415.
Пример 98. рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
- 177 028174
Смесь рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 92; 39,8 мг; 0,123 ммоль), бромбензола (0,021 мл; 0,199 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (12,8 мг; 0,014 ммоль), ОауеРйоз (4,5 мг; 0,011 ммоль) и трет-бутилата натрия (20 мг; 0,208 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревали до 100°С в течение 15,5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали, используя картридж с целитом, промывали этилацетатом, затем растворитель выпаривали и смесь очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (8 мг; 15%) в виде светло-коричневого смолообразного вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,07 мин; [МН]+ = 308.
Пример 99. рац-4-((28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)бензойная кислота
Смесь рац-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6ил)бензойной кислоты (для получения см. промежуточное соединение 94; 28,4 мг; 0,078 ммоль), бромбензола (0,016 мл; 0,156 ммоль), ОауеРйоз (3,6 мг; 9,15 мкмоль), Ρά2(άЬа)3 (11,7 мг; 0,013 ммоль) и третбутилата натрия (13,2 мг; 0,137 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение 1,75 ч, добавляли дополнительное количество трет-бутилата натрия (9,6 мг; 0,100 ммоль) и нагревание продолжали в течение еще 1,5 ч. После охлаждения и выдерживания в течение 15,75 ч при кт добавляли дополнительное количество бромбензола (0,032 мл; 0,304 ммоль) и нагревание при 100°С продолжали в течение еще 4,5 ч. Смесь оставляли охлаждаться до кт и фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), промывая этилацетатом и метанолом. Объединенные фильтраты упаривали в токе азота. Остаток перерастворяли в 1,4-диоксане (1 мл) и добавляли свежие реагенты, как приведено ниже: бромбензол (0,025 мл; 0,234 ммоль), ЭауеРйоз (4,0 мг; 10,16 мкмоль), Ρά2(άЬа)3 (11,2 мг; 0,012 ммоль), третбутилат натрия (20,2 мг; 0,210 ммоль) и 1,4-диоксан (1 мл). Смесь опять нагревали при 100°С в атмосфере азота в течение 2,75 ч, после чего еще раз добавляли ЭауеРйоз (16,7 мг; 0,042 ммоль) и Ρά2(άЬа)3 (55,9 мг; 0,061 ммоль) и нагревание при 100°С продолжали в течение еще 45 мин. После охлаждения смесь распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (4 мл) и дихлорметаном (5 мл). Фазы разделяли и водную фазу далее экстрагировали дихлорметаном (2x5 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота), получая продукт (4,4 мг; 9,99 мкмоль; 12,82%) в виде кремового твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,12 мин; [М-Н]- = 439.
Пример 100. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2.3-Диметил-4-(фениламино)-3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-1(2Н)-ил) этанон
В атмосфере азота к раствору бромбензола (0,058 мл; 0,540 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли рац-1 -((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-1 (2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 97; 79 мг; 0,360 ммоль), ВгеИРйоз (19,34 мг; 0,036 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (16,50 мг; 0,018 ммоль) и трет-бутилат натрия (51,9 мг; 0,540 ммоль). Используя микроволновой реактор, раствор перемешивали и облучали микроволнами, чтобы поддерживать температуру 110°С в течение 30 мин. С помощью шприца этот раствор переносили в другой флакон емкостью 2-5 мл для микроволнового реактора. Добавляли бромбензол (0,058 мл; 0,540 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (16,50 мг; 0,018 ммоль), ВгейРНоз (19,34 мг; 0,036 ммоль) и трет-бутилат натрия (51,9 мг; 0,540 ммоль), реакционную смесь перемешивали и облучали микроволнами, чтобы поддерживать температуру 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали ЕЮАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме. Остаток вносили в 8НАР-картридж (25 г) и очищали колоночной хроматографией, используя градиент 0-10% МеОН в ЭСМ. Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желтое твердое вещество. Этот остаток очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желтое твердое вещество. Это твердое вещество растворяли в ЭСМ, вносили в 8НАР-картридж (10 г) и очищали колоночной хроматографией, используя градиент 0-100% этил- 178 028174 ацетата в циклогексане. Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая белое твердое вещество. Это твердое вещество очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая продукт в виде бежевого твердого вещества (7 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,80 мин; [МН]+ = 296.
Пример 101. рац-(6З,7Κ,8Κ)-5-Ацетил-6-циклопропил-7-метил-8-(фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро1,5-нафтиридин-2(1Н)-он
Смесь рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-6-метокси-3-метил-4-(фениламино)-3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 101; 458 мг; 1,303 ммоль) и иодида натрия (1172 мг; 7,82 ммоль) разбавляли ацетонитрилом (8 мл) и добавляли ТМЗС1 (0,999 мл; 7,82 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота при 55°С в течение 3 ч. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до кт и упаривали под вакуумом. Остаток распределяли между водой (10 мл) и ЕЮАс (10 мл). Органический слой отделяли и экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл). Органические экстракты объединяли, сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток переносили в СНС13 (8 мл) и очищали на картридже с диоксидом кремния (100 г), используя градиент 0-10% МеОН в 1)С\1 в объеме 12 СУ. Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт (312 мг; 0,925 ммоль; 71%) в виде темно-коричневого смолообразного вещества, которое использовали в качестве промежуточного соединения в синтезе соединений следующих далее примеров. 30 мг промежуточного соединения очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Объединяли соответствующие фракции и растворитель выпаривали в токе азота, получая продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (13 мг; 0,039 ммоль). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,82 мин; [МН]+ = 338.
Пример 102а и 102Ь. 1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-(фениламино)-3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-1(2Н)-ил)этанон (102а) и 1 -((2З,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-3-метил-4-(фениламино)-3,4-дигидро-1,5нафтиридин-1(2Н)-ил)этанон (102Ь)
Смесь рац-(6З,7Κ,8Κ)-5-ацетил-6-циклопропил-7-метил-8-(фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-1,5-нафтиридин-2-ил-трифторметансульфоната (для получения см. промежуточное соединение 102; 300 мг; 0,639 ммоль), триэтиламина (0,534 мл; 3,83 ммоль), Рй(йррТ)С12 (354 мг; 0,432 ммоль) и муравьиной кислоты (0,123 мл; 3,20 ммоль) в ОМЕ (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при 60°С в течение 1 ч. Раствор наносили непосредственно на ЗСХ-колонку для ЗРЕ (Екзй; 20 г), предварительно уравновешенную МеОН (30 мл). Колонку быстро промывали МеОН (30 мл), затем смесью МеОНЖН3 (2 М; 30 мл). Все фракции объединяли и концентрировали в вакууме и метод с использованием ЗСХ повторяли. Фракции в смеси МеОНЖН3 объединяли и упаривали. Образцы растворяли в смеси 1:1 МеОНЮМЗО (3x1 мл) и очищали МОАР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции концентрировали в вакууме, получая рацемический продукт (92 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,95 мин; [МН]+ = 322.
рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-(фениламино)-3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-1(2Н)-ил) этанон (92 мг) подвергали хиральному разделению на его энантиомеры (А и В), используя колонку СЫГсНрик 1А (250x30 мм) с элюированием 25%-ным этанолом в гептане при скорости потока 30 мл/мин.
Фракции пика 1/энантиомера А собирали в интервале между 5,5 и 6,5 мин. Фракции пика 2/энантиомера В собирали в интервале между 10 и 14 мин. Растворы фракций объединяли, затем упаривали досуха, получая энантиомер А (40 мг) и энантиомер В (40 мг) в виде белых твердых веществ.
Энантиомер А, пример 102а.
Аналитическая хиральная ПРЕС на колонке СИга^к 1С (250x4,6 мм) с элюированием 25%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин; Κΐ = 4,8 мин; ее более 99% по данным в УФ.
Энантиомер В, пример 102Ь.
Аналитическая хиральная НРЬС на колонке Скисйрнк 1С (250x4,6 мм) с элюированием 25%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин; Κΐ = 7,2 мин; ее более 99% по данным в УФ.
Пример 103. рац-4-((6З,7Κ,8Κ)-5-Ацетил-6-циклопропил-7-метил-8-(фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-1,5-нафтиридин-2-ил)Хметилбензамид
- 179 028174
Смесь рац-^,7К,8К)-5-ацетил-6-циклопропил-7-метил-8-(фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-1,5-нафтиридин-2-ил-трифторметансульфоната (для получения см. промежуточное соединение 102; 75 мг; 0,160 ммоль), №метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида (50,1 мг; 0,192 ммоль), РДС12(Дрр£) (17,53 мг; 0,024 ммоль) и карбоната калия (66,2 мг; 0,479 ммоль) в 1,4-диоксане (1,4 мл) и воде (0,350 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли БСМ, затем промывали водой (3x10 мл) и сушили, используя гидрофобную фритту. Раствор наносили на δСX-колонку для δРΕ (Р1азй; 5 г), предварительно уравновешенную МеОН (20 мл). Колонку быстро промывали МеОН (20 мл), затем смесью МеОНЖН3 (2 М; 20 мл). Фракцию в МеОНЖН2 собирали и растворитель выпаривали, получая неочищенное коричневое смолообразное вещество (72 мг). Образец растворяли в смеси 1:1 ΜеОН:^ΜδО (1 мл) и очищали МБАР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (15 мг; 0,033 ммоль; 21%) в виде желтого смолообразного вещества. ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,07 мин; [МН]+ = 455.
Пример 104. рац-5-(^,7К,8К)-5-Ацетил-6-циклопропил-7-метил-8-(фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-1,5-нафтиридин-2-ил)-№-метилпиколинамид
Смесь рац-(6δ,7К,8К)-5-ацетил-6-циклопропил-7-метил-8-(фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-1,5нафтиридин-2-ил-трифторметансульфоната (для получения см. промежуточное соединение 102; 75 мг; 0,160 ммоль), карбоната калия (66,2 мг; 0,479 ммоль), РДС12(ДррР) (17,53 мг; 0,024 ммоль) и Ν-метил^(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинамида (50,2 мг; 0,192 ммоль) в 1,4-диоксане (1,400 мл) и воде (0,35 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем растворяли в БСМ. Этот раствор промывали водой (3x10 мл), сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме, получая темно-красное смолообразное вещество. Образцы растворяли в смеси 1:1 ΜеОН:^ΜδО (2x1 мл) и очищали МБАР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме. Образец растворяли в МеОН (2 мл) и наносили на δСX-колонку для δРΕ (Р1азН; 2 г), предварительно уравновешенную МеОН (10 мл). Колонку быстро промывали МеОН (10 мл), затем смесью МеОНЖН3 (2 М; 10 мл). Фракцию в МеОНЖН3 собирали и растворитель выпаривали, получая продукт (14 мг; 0,031 ммоль; 19%) в виде желтого смолообразного вещества. ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,09 мин; [МН]+ = 456.
Пример 105. рац-1-(^,3К,4К)-2-Циклопропил-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-4-(фениламино)-3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-1 (2Н)-ил)этанон
Смесь рац-(6δ,7К,8К)-5-ацетил-6-циклопропил-7-метил-8-(фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-1,5нафтиридин-2-ил-трифторметансульфоната (для получения см. промежуточное соединение 102; 75 мг; 0,160 ммоль), 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (45,1 мг; 0,192 ммоль), РДС12(ДррР) (17,53 мг; 0,024 ммоль) и карбоната калия (66,2 мг; 0,479 ммоль) в 1,4-диоксане (1,4 мл) и воде (0,35 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, затем концентрировали в вакууме. Образец разбавляли БСМ (7 мл), промывали водой (3x10 мл) и сушили, пропуская через гидрофобную фритту. Раствор наносили на δСX-колонку для δРΕ (Р1азР; 5 г), предварительно уравновешенную МеОН. Колонку быстро промывали МеОН, затем смесью МеОНЖН3 (2 М). Фракцию в МеОНЖН3 собирали и растворитель выпаривали, получая коричневое смолообразное вещество. Образец растворяли в смеси 1:1 ΜеОН:^ΜδО (1 мл) и очищали МБАР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт (25,1 мг; 0,059 ммоль; 37%) в виде прозрачного смолообразного вещества. ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,27 мин; [МН]+ = 429.
Пример 106. рац-1-((2δ,3К,4К)-2-Циклопропил-6-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-4-(фениламино)-3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-1(2Н)-ил)этанон
- 180 028174
Раствор рац-(68,7К,8К)-5-ацетил-6-циклопропил-7-метил-8-(фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-1,5нафтиридин-2-ил-трифторметан-сульфоната (для получения см. промежуточное соединение 102; 55 мг; 0,117 ммоль), 1 -этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (31 мг; 0,140 ммоль), РйС12(йрр1) (13 мг; 0,018 ммоль) и карбоната калия (49 мг; 0,355 ммоль) в воде (0,250 мл) и 1,4-диоксане (1 мл) нагревали в течение 1 ч при 100°С. Смесь концентрировали в вакууме и проводили разделение смеси между ОСМ (10 мл) и водой (10 мл). Водную фазу экстрагировали ОСМ (2x10 мл), объединенные органические фазы промывали водой (2x10 мл), сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Образец растворяли в смеси ОМ8О:МеОН (1:1; 1 мл) и дважды очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (5,6 мг; 12%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,14 мин; [МН]+ = 416.
Пример 107. 1-((рац-28,3К,4К)-2-Циклопропил-3-метил-6-(3-метилпиперазин-1-ил)-4-(фениламино)-3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-1(2Н)-ил)этанон „-О χύς
К раствору трет-бутил-4-((рац-68,7К,8К)-5-ацетил-6-циклопропил-7-метил-8-(фениламино)-5,6,7,8тетрагидро-1,5-нафтиридин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 103; 11 мг; 0,021 ммоль) в 1,4-диоксане (0,1 мл) добавляли 4 М НС1 в 1,4-диоксане (0,212 мл; 0,847 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в закрытом сосуде в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в токе азота, затем растворяли в МеОН (1 мл). Раствор наносили непосредственно на 8СХ-колонку для 8РЕ (Р1азР; 2 г), предварительно уравновешенную МеОН. Колонку быстро промывали МеОН (6 мл), затем смесью МеО11/ΝΙ Р (2 М; 6 мл). Фракцию в МеО11/ΝΙ Р концентрировали в токе азота, получая продукт (7,1 мг; 0,017 ммоль; 80%) в виде желтого смолообразного вещества. Оно представляло собой рацемическую смесь диастереоизомеров. РСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,78 мин; [МН]+ = 420.
Пример 108. рац-1-((28,3К,4К)-2-Циклопропил-3-метил-4-(фениламино)-6-(пиперазин-1-ил)-3,4дигидро-1,5-нафтиридин-1 (2Н)-ил)этанон
Раствор рац-трет-бутил-4-((68,7К,8К)-5-ацетил-6-циклопропил-7-метил-8-(фениламино)-5,6,7,8тетрагидро-1,5-нафтиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 104; 12 мг; 0,024 ммоль) и 4 М НС1 в 1,4-диоксане (250 мкл; 1,000 ммоль) в 1,4-диоксане (0,1 мл) перемешивали в закрытом сосуде при кт в течение 1 ч. Образец концентрировали в токе азота, затем растворяли в смеси 1:1 МеОН:ОМ8О (1 мл) и очищали МОАР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт (5,4 мг; 0,013 ммоль; 56%) в виде прозрачного смолообразного вещества. РСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,70 мин; [МН]+ = 406.
Пример 109. рац-1-((28,3К,4К)-6-(4-Аминопиперидин-1-ил)-2-циклопропил-3-метил-4-(фениламино)-3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-1(2Н)-ил)этанон
Смесь рац-трет-бутил-(1-((68,7К,8К)-5-ацетил-6-циклопропил-7-метил-8-(фениламино)-5,6,7,8тетрагидро-1,5-нафтиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 105; 8 мг; 0,015 ммоль) и 4 М НС1 в 1,4-диоксане (0,2 мл; 0,800 ммоль) в 1,4-диоксане (0,1 мл) перемешивали при кт в закрытом сосуде в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в токе азота, затем растворяли в МеОН (1 мл). Раствор наносили непосредственно на 8СХ-колонку для 8РЕ (Р1азР; 2 г), предварительно уравновешенную МеОН. Колонку быстро промывали МеОН (6 мл), затем смесью МеОН/ΝΙ Р (2 М; 6 мл). Фракцию в МеОН/ΝΙ Р концентрировали в токе азота, получая продукт (2,1 мг; 5,01 мкмоль; 33%). РСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,66 мин; [МН]+ = 420.
- 181 028174
Пример 110. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-6-морфолино-4-(фениламино)-3,4-дигидро1,5-нафтиридин-1 (2Н)-ил)этанон
Смесь рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3-метил-6-морфолино-3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 109; 63,4 мг; 0,192 ммоль), Рб2(бЬа)3 (8,79 мг; 9,59 мкмоль), трет-бутилата натрия (27,7 мг; 0,288 ммоль), ЭауеРЬоз (7,55 мг; 0,019 ммоль) и бромбензола (0,021 мл; 0,195 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) нагревали до 100°С в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом, затем концентрировали в вакууме. Образец растворяли в смеси ЭМЗО:МеОН (1:1; 2x1 мл) и дважды очищали М1)АР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Образец очищали на колонке /огЬах ЗВ-РИепу1 (150 ммx21,2 мм; 7,0 мкм) при скорости потока 20 мл/мин. Градиентное элюирование осуществляли при температуре окружающей среды, используя в качестве подвижной фазы (А): воду, содержащую 0,1% (об./об.) ТРА, и (В): ацетонитрил. Детекция в УФ представляла собой суммарный сигнал в диапазоне длин волн от 210 нм до 400 нм. Соответствующие фракции сушили в токе азота и объединяли, получая продукт (19,3 мг; 25%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,15 мин; [МН]+ = 407.
Пример 111. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-метокси-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1,5 -нафтиридин-1 (2Н)-ил)этанон
Смесь рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-6-метокси-3-метил-3,4-дигидро-1,5-нафтиридин1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 100; 500 мг; 1,816 ммоль), 2-бром-6метилпиридина (0,248 мл; 2,179 ммоль), ОауеРИоз (71,5 мг; 0,182 ммоль), Рб2(бЬа)3 (83 мг; 0,091 ммоль) и трет-бутилата натрия (262 мг; 2,72 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) нагревали при 100°С в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Затем растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенное вещество растворяли в ОСМ, вносили в картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали, используя градиент 0-75% циклогексан/(1% NЕΐ3/этилацетат) (10 С^. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме, получая продукт (445 мг; 1,214 ммоль; 66,9%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,66 мин; [МН]+ = 367.
Пример 112. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-гидрокси-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил) амино)-3,4-дигидро-1,5 -нафтиридин-1 (2Н)-ил)этанон
Смесь рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-6-метокси-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4дигидро-1,5-нафтиридин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. пример 111; 455 мг; 1,242 ммоль), иодида натрия (1117 мг; 7,45 ммоль) и ТМЗС1 (0,952 мл; 7,45 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при 45°С в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и концентрировали в вакууме. Затем образец растворяли в МеОН и наносили непосредственно на ЗСХ-колонку для ЗРЕ (Р1азИ; 20 г), предварительно уравновешенную МеОН (20 мл). Колонку быстро промывали МеОН (20 мл), затем смесью МеО11/ΝΙ13 (2 М; 20 мл). Фракцию в МеО11/ΝΙ13 концентрировали в токе азота, получая продукт (400 мг; 1,135 ммоль; 91%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,51 мин; [МН]+ = 353.
Пример 113. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидро- 1,5-нафтиридин-1 (2Н)-ил)этанон
- 182 028174
Смесь рац-(6З,7Κ,8Κ)-5-ацетил-6-циклопропил-7-метил-8-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-5,6,7,8тетрагидро-1,5-нафтиридин-2-ил-трифторметансульфоната (188,5 мг; 0,389 ммоль), Рб(брр1)С12 (216 мг; 0,264 ммоль), муравьиной кислоты (0,075 мл; 1,945 ммоль) и триэтиламина (0,325 мл; 2,334 ммоль) в 1)М1' (7 мл) перемешивали при 60°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и наносили непосредственно на ЗСХ-колонку для ЗРЕ (Р1азй; 20 г), предварительно уравновешенную МеОН (20 мл). Колонку быстро промывали МеОН, затем смесью МеОН/ЫН3 (2 М; 20 мл). Фракции в МеОН/ЫН3 (20 мл) объединяли и концентрировали под вакуумом. Образец растворяли в смеси 1:1 МеОНЮМЗО (2x1 мл) и очищали МОАР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (86,3 мг; 0,257 ммоль; 65,9%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,57 мин; [МН]+ = 337.
Примеры 114а и 114Ъ. 1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4дигидро-1,5-нафтиридин-1(2Н)-ил)этанон (114а) и 1-((2Κ,3З,4З)-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидро- 1,5-нафтиридин-1 (2Н)-ил)этанон (114Ъ)
рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. пример 113; 86 мг) подвергали хиральному разделению на его энантиомеры (А и В), используя колонку СЫга1рак 1А (250x30 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептанах (плюс 0,2% изопропиламина) при скорости потока 35 мл/мин. Фракции пика 1/энантиомера А собирали в интервале между 7,5 и 8,5 мин. Фракции пика 2/энантиомера В собирали в интервале между 11,5 и 14 мин. Растворы фракций объединяли, затем упаривали досуха, получая энантиомер А (35 мг) и энантиомер В (43 мг) в виде белых твердых веществ.
Энантиомер А, пример 114а.
Аналитическая хиральная НРЬС на колонке СЫга1рак 1А (250x4,6 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептане (плюс 0,2% изопропанола) при скорости 1 мл/мин; Κΐ = 7,0 мин; ее более 99% по данным в УФ.
Энантиомер В, пример 114Ъ.
Аналитическая хиральная НРЬС на колонке СЫга1рак 1А (250x4,6 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептане (плюс 0,2% изопропанола) при скорости 1 мл/мин; Κΐ = 9,5 мин; ее более 99% по данным в УФ.
Пример 115. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-4-(фениламино)-3,4-дигидро-1,7-нафтиридин-1(2Н)ил)этанон, формиат
В атмосфере азота к раствору бромбензола (0,047 мл; 0,445 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидро-1,7-нафтиридин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 114; 108,5 мг; 0,297 ммоль), ВгейРЬоз (15,94 мг; 0,030 ммоль), Рб2(бЪа)3 (13,59 мг; 0,015 ммоль) и трет-бутилат натрия (42,8 мг; 0,445 ммоль). С использованием микроволнового реактора раствор перемешивали и облучали микроволнами, чтобы поддерживать температуру 110°С в течение 30 мин. Раствор переносили в другой флакон емкостью 2 мл для микроволнового реактора, используя шприц, добавляли бромбензол (0,047 мл; 0,445 ммоль), Рб2(бЪа)3 (13,59 мг; 0,015 ммоль), ВгейРйоз (15,94 мг; 0,030 ммоль) и трет-бутилат натрия (42,8 мг; 0,445 ммоль), реакционную смесь перемешивали и облучали микроволнами, чтобы поддерживать температуру 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали ЕЮАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме. Остаток вносили в ЗЫАР-картридж (25 г) и очищали колоночной хроматографией, используя градиент 0100% этилацета в циклогексане (10 СУ), затем 100%-ный этилацетат (10 СУ). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желтый остаток. Этот остаток очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая продукт в виде коричневого твердого вещества (4,2 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,74 мин; [МН]+ = 296.
Пример 116. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-(фениламино)-3,4-дигидро-1,7-нафтиридин-1(2Н)-ил)этанон
- 183 028174
В пробирку добавляли рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидро-1,7-нафтиридин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 118; 46,3 мг; 0,189 ммоль), бромбензол (0,030 мл; 0,226 ммоль), Рб2(бЬа)3 (8,64 мг; 9,44 мкмоль), трет-бутилат натрия (27,2 мг; 0,283 ммоль), ОауеРЬоз (7,43 мг; 0,019 ммоль) и 1,4-диоксан (2,5 мл). Затем реакционную смесь нагревали с перемешиванием при 100°С в течение 4 ч. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали ЕЮАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали МОАР хроматографией (НрН). Желаемые фракции объединяли и упаривали под вакуумом, получая белое твердое вещество. Это твердое вещество растворяли в ОСМ, вносили в 8NΑΡ-картридж (10 г) и очищали колоночной хроматографией, используя градиент 0-100% этилацетата в циклогексане. Желаемые фракции объединяли и упаривали под вакуумом, получая продукт в виде бесцветного твердого вещества (1,7 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,85 мин; [МН]+ = 322.
Пример 117. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидро- 1,7-нафтиридин-1 (2Н)-ил)этанон
В пробирку добавляли рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидро-1,7-нафтиридин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 118; 56,4 мг; 0,230 ммоль), 2хлор-6-метилпиридин (0,022 мл; 0,276 ммоль), Рб2(бЬа)3 (10,53 мг; 0,011 ммоль), трет-бутилат натрия (33,1 мг; 0,345 ммоль), ОауеРЬоз (9,05 мг; 0,023 ммоль) и 1,4-диоксан (2,5 мл). Затем реакционную смесь нагревали с перемешиванием при 100°С в течение 4 ч. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали ЕЮАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали МОАР хроматографией (НрН). Желаемые фракции объединяли и упаривали под вакуумом, получая продукт в виде белого твердого вещества (5,9 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,50 мин; [МН]+ = 337.
Пример 118. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-3-Метил-4-(фениламино)-2-пропил-3,4-дигидро-1,7-нафтиридин-1 (2Н)-ил)этанон
Во флакон емкостью 0,5-2 мл, содержащий суспензию рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-3-метил-2пропил-3,4-дигидро-1,7-нафтиридин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 122; 50 мг; 0,202 ммоль), ОауеРЬоз (9 мг; 0,023 ммоль), Рб2бЬа3 (10 мг; 10,92 мкмоль) и трет-бутилата натрия (20 мг; 0,208 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (1,5 мл), добавляли бромбензол (26 мкл; 0,247 ммоль). Флакон герметично закрывали и раствор барботировали азотом в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе, используя такие настройки, чтобы поддерживать температуру 110°С в течение 45 мин. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывая ЕЮАс. Растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая желтый остаток, который очищали МОАР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая продукт в виде бесцветного масла, которое отвердевало (4,8 мг; 0,015 ммоль; 7%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,89 мин; [МН]+ = 324.
Пример 119. рац-1-((28,38,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил) этанон
В колбу, содержащую рац-1-((28,38,48)-2-циклопропил-4-гидрокси-3-метил-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 124а; 35 мг; 0,143 ммоль) в тетрагидро- 184 028174 фуране (ΤΗΡ) (1 мл), добавляли фенол (13,70 мг; 0,146 ммоль) и трифенилфосфин (37,4 мг; 0,143 ммоль) при кт. Добавляли О1АЭ (0,03 мл; 0,143 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при кт. Добавляли дополнительное количество фенола (13,7 мг; 0,146 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 1,5 ч и затем оставляли стоять в течение ночи. Добавляли дополнительное количество фенола (13,7 мг; 0,146 ммоль), затем трифенилфосфина (23 мг) и О1АЭ (14 мкл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1,5 ч. Проводили распределение реакционной смеси между водой (20 мл) и ЕЮАс (20 мл). Слои разделяли и водную фазу промывали дополнительным количеством ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили (№2ЗО4) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде желтого масла. Его растворяли в ЭСМ и очищали флэшхроматографией на картридже с диоксидом кремния (10 г). Продукт элюировали смесью 0-60% ЕЮАс/циклогексан. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде бледно-желтого масла. Его переносили в смесь ЭМЗО/МеОИ (1:1) и далее очищали МОАР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде бесцветного масла (7 мг; 0,023 ммоль; 16%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,29 мин; МН+ = 322.
Пример 120. рац-1-((23,33,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)окси)-3,4-дигидрохинолин-1 ЦЩ-илитанон
рац-1 -((23,33,4Κ)-2-Циклопропил-4-гидрокси-3 -метил-3,4-дигидрохинолин-1 ЦЩ-илитанон (для получения см. промежуточное соединение 124Ь; 50 мг; 0,204 ммоль) растворяли в Ν,Νдиметилформамиде (ЭМЕ) (1 мл) при кт. Затем добавляли гидрид натрия (20 мг; 0,51 ммоль) в виде 1 порции и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 10 мин. По каплям добавляли 2-фтор-6метилпиридин (68 мг; 0,611 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение приблизительно 2 ч. Реакцию гасили, добавляя И2О (10 мл). Органические слои экстрагировали в П2О (20 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали Е12О (2x20 мл). Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительным количеством Н2О (2x20 мл), сушили (№2ЗО4) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде бесцветного масла. Его переносили в ЭСМ и вводили в картридж с диоксидом кремния (10 г). Продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 0-50% ЕЮАс/циклогексан. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде белого твердого вещества (18 мг; 0,054 ммоль; 27%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,34 мин; [МН]+ = 336.
Пример 121. рац-1-((23,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-4-(пиридин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)ил)этанон
В пробирку добавляли рац-1-((23,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 6; 47,3 мг; 0,217 ммоль), 2-бромпиридин (0,025 мл; 0,260 ммоль), Рб2(бЬа)3 (9,92 мг; 10,83 мкмоль), трет-бутилат натрия (31,2 мг; 0,325 ммоль), ЭауеРНох (8,53 мг; 0,022 ммоль) и 1,4-диоксан (2,5 мл). Затем реакционную смесь нагревали с перемешиванием при 100°С в реакторе СгеепИоп^е в течение 3 ч. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали через набивку целита (промывали ЕЮАс). Затем фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде бесцветного твердого вещества (47,9 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,54 мин; [МН]+ = 296.
Пример 122. рац-1-((23,3Κ,4Κ)-2-Этил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Η)-ил)этаион
2-Бром-6-метилпиридин (0,355 мл; 3,10 ммоль), рац-1-((23,3Κ,4Κ)-4-амино-2-этил-3-метил-3,4дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этаион (для получения см. промежуточное соединение 10; 360 мг; 1,550
- 185 028174 ммоль), ЭауеРйоз (60,9 мг; 0,155 ммоль), Рб2(бЬа)3 (85 мг; 0,093 ммоль), трет-бутилат натрия (208 мг; 2,169 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл) помещали в круглодонную колбу и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С в течение еще 18 ч, затем еще раз обрабатывали Рб2(бЬа)3 (85 мг; 0,093 ммоль) и ЭауеРйоз (60,9 мг; 0,155 ммоль) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 24 ч. Проводили распределение реакционной смеси между водой и ЕЮАс, органический слой промывали рассолом, сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до коричневого твердого вещества. Это твердое вещество очищали, используя колонку с диоксидом кремния (25 г) с элюированием смесью 0-50% ЕЮАс:циклогексан. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали, получая продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (167 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,66 мин; [МН]+ = 324.
Пример 123. рац-1 -((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((4-метилоксазол-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
К раствору бромциана (21,68 мг; 0,205 ммоль) и карбоната натрия (43,4 мг; 0,409 ммоль) в ТНР (2 мл) при -20°С добавляли рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение; 50 мг; 0,205 ммоль). Смесь перемешивали при -20°С в течение 2 ч, затем оставляли нагреваться до кт, добавляли дополнительное количество бромциана (21,68 мг; 0,205 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали. К фильтрату добавляли воду (2 мл), 1-гидроксипропан-2-он (0,028 мл; 0,41 ммоль) и 1 М №О11 (0,2 мл) и реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 3 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и упаривали, получая неочищенный продукт. Образцы очищали МОАР хроматографией (НрН), получая продукт (7 мг) в виде прозрачного масла. ЬСМ8 (2 мин, НрН): Κί = 0,94 мин; [МН]+ = 326.
Пример 124. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-((3-(Аминометил)фенил)амино)-2-циклопропил-3-метил-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон, гидрохлорид
рац-трет-Бутил-3-(((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) амино)бензилкарбамат (для получения см. промежуточное соединение 127; 165 мг; 0,367 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл) и обрабатывали 4 М соляной кислотой (3 мл; 12,00 ммоль) в 1,4-диоксане. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Растворитель и избыток НС1 удаляли при пониженном давлении. Остаток вносили в 8СХ-картридж (5 г) и промывали ЭСМ и затем МеОН. Продукт элюировали 2 М раствором ΝΙ13 в МеОН и этот основный фильтрат концентрировали, получая неочищенный продукт. Очистку выполняли, используя МОАР хроматографию (муравьиная кислота). После упаривания собранных фракций получали продукт. Его растворяли в ЭСМ (0,5 мл) и обрабатывали 1 М НС1 в РАО (0,1 мл). Полученное твердое вещество растирали и растворитель осторожно удаляли с помощью пипетки. Полученное твердое вещество сушили в в вакуумном сушильном шкафу, получая соль НС1 продукта в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (28 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,73 мин; [МН]+ = 350.
Пример 125. рац-4-(((28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) амино)Ш^-диметилбензамид
Рб2(бЬа)3 (37,6 мг; 0,041 ммоль), ОауеРйоз (32,3 мг; 0,082 ммоль), трет-бутилат натрия (59,2 мг; 0,616 ммоль) и 4-бромШ^-диметилбензамид (94 мг; 0,411 ммоль) добавляли во флакон емкостью 0,5-2,0 мл для микроволнового реактора. К смеси добавляли рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3-метил3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 14; 50,2 мг; 0,205 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл). Сосуд герметично закрывали и после перемешивания реакционной смеси ее нагревали в микроволновом нагревателе при 120°С в течение 40 мин. Реакционную смесь фильтрова- 186 028174 ли через картридж с целитом (2,5 г), промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме, получая темно-желтое масло. Неочищенный остаток переносили в дихлорметан, вводили на колонку с диоксидом кремния (25 г) для флэш-хроматографии и элюировали смесью 60-100% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая бледно-желтый кристаллический порошок (59,1 мг; 66,1%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,96 мин; [МН]+ = 392.
Пример 126. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-((5-Хлорпиридин-2-ил)амино)-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 14; 205 мг; 0,839 ммоль) добавляли в реакционный сосуд в безводном 1,4-диоксане (5 мл). Добавляли 2-бром-5-хлорпиридин (242 мг; 1,259 ммоль), ^аνеΡΗοз (66,0 мг; 0,168 ммоль), трет-бутилат натрия (242 мг; 2,52 ммоль) и Ρά2(άЬа)3 (115 мг; 0,126 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С в течение 1 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные фильтраты промывали водой (2x40 мл) и проводили разделение слоев. Органическую фазу сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме, получая 665 мг неочищенного оранжевого/коричневого твердого вещества. Его очищали хроматографией на диоксиде кремния (25 г; элюируя смесью 0-2,5% метанольный аммиак ЭСМ). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 256 мг продукта в виде оранжевого твердого вещества. Чистота его все еще оставалась недостаточной, поэтому его очищали хроматографией на диоксиде кремния (10 г; элюируя смесью 0-25% этилацетат/циклогексан). Фракции, главным образом содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 160 мг продукта (160 мг; 0,450 ммоль; 53,6%) в виде оранжевого твердого вещества. Фракции, содержащие продукт вместе со значительным количеством примесей, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 139 мг неочищенного продукта (139 мг; 0,391 ммоль; 46,6%) в виде оранжевого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,06 мин; [МН]+ = 356.
Пример 127. рац-4-(((28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) амино)бензойная кислота
Образец рац-метил-4-(((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)амино)бензоата (для получения см. промежуточное соединение 128; 66 мг; 0,174 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1 мл) и к нему добавляли гидроксид натрия (2 М) (0,5 мл; 1,0 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 90 мин. Смесь продолжали перемешивать при 60°С в течение 2 ч 30 мин. Смесь продолжали перемешивать при 60°С в течение еще 68 ч. Смесь продолжали перемешивать при 60°С, добавляли 0,25 мл гидроксида натрия (2 М) и смесь продолжали перемешивать при 60°С. Дальнейшего протекания реакции не происходило. Добавляли еще 0,75 мл гидроксида натрия (2 М) и 0,25 мл ацетонитрила и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь оставляли охлаждаться до кт, нейтрализовали 2 М соляной кислотой и экстрагировали в этилацетат. Водный слой промывали еще 2 раза этилацетатом, органические слои объединяли и концентрировали в вакууме, получая темно-желтое масло. Остаток переносили в смесь 1:1 МеОН:БМ8О (1 мл) и очищали МЭА15 хроматографией (муравьиная кислота). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (10,6 мг).
ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,94 мин; [М-Н]- = 363.
Пример 128. рац-6-(((28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) амино)-2-метилникотинонитрил
В высушенную колбу в атмосфере азота добавляли рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 14; 50 мг; 0,205 ммоль), 6-бром-2-метилникотинонитрил (48,4 мг; 0,246 ммоль), ^аνеΡΗοз (32,2 мг; 0,082 ммоль),
- 187 028174
Рд2(дЬа)3 (37,5 мг; 0,041 ммоль) и трет-бутилат натрия (59,0 мг; 0,614 ммоль). К смеси добавляли 1,4диоксан (4 мл) и раствор продували азотом в течение приблизительно 15 мин. Затем смесь нагревали в течение 2 ч при 90°С в атмосфере азота. Добавляли дополнительно 33,0 мг 6-бром-2-метилникотинонитрила и смесь продолжали перемешивать при 90°С в течение еще 2 ч в атмосфере азота. Смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через картридж с целитом (2,5 г), промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме, получая темно-оранжевое масло. Остаток переносили в дихлорметан, вводили на колонку с диоксидом кремния (25 г) для флэш-хроматографии и элюировали хроматографией на силикагеле с использованием 5%-40% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желтое масло (26,1 мг; 0,072 ммоль; 35,4%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 1,05 мин; [МН]+ = 361.
Пример 129. рац-2-(((2З,3К,4К)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)амино)пиримидин-5-карбонитрил
рац-1-((2З,3К,4К)-4-Амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 14; 48 мг; 0,196 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (ЭМЗО) (1,5 мл) и переносили в сосуд емкостью 0,5-2,0 мл для микроволнового реактора. В сосуд добавляли 2-хлорпиримидин-5-карбонитрил (54,8 мг; 0,393 ммоль) и ГХРНА (0,103 мл; 0,589 ммоль). Сосуд герметично закрывали и реакционную смесь нагревали в микроволновом нагревателе до 200°С в течение 1 ч. Реакционную смесь растворяли в смеси 1:1 МеОН:ЭМЗО (1 мл) и очищали МГ)АР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (19,8 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 0,93 мин; [МН]+ = 348.
Пример 130. рац-1-((2З,3К,4К)-2.3-Диэтил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон
Во флакон для микроволнового реактора, содержащий раствор рац-1-((2З,3К,4К)-4-амино-2,3диэтил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 133; 42 мг; 0,170 ммоль), добавляли 2-бром-6-метилпиридин (0,039 мл; 0,341 ммоль) и трет-бутилат натрия (49,2 мг; 0,511 ммоль), флакон вакуумировали и заполняли Ν2 (х2). К смеси добавляли ЭауеРйоз (26,8 мг; 0,068 ммоль) и Рд2(дЬа)3 (31,2 мг; 0,034 ммоль) и затем реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом нагревателе. Реакционную смесь пропускали через картридж с целитом (2,5 г) и промывали Е:ОАс (30 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенное вещество растворяли в дихлорметане. Это неочищенное вещество наносили на колонку с диоксидом кремния (10 г) для флэшхроматографии и очищали флэш-хроматографией с элюированием смесью 0%-40% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт в виде желтого масла (57 мг; 0,169 ммоль; 99%). Образец массой 7,4 мг сохраняли на случай неудачи дальнейшей очистки. Остальную часть переносили в 0,9 мл смеси ОМЗО/МеОН (1:1) и очищали МГ)АР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде бесцветного масла (31 мг; 0,092 ммоль; 53,9%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 0,72 мин; [МН]+ = 338.
Пример 131. рац-(2З,3К,4К)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновая кислота
В реакционный сосуд добавляли трет-бутилат натрия (838 мг; 8,72 ммоль), Рд2(дЬа)3 (300 мг; 0,327 ммоль), ОауеРйоз (172 мг; 0,436 ммоль) и рац-(2З,3К,4К)-этил-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 195; 690 мг; 2,181 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл). Добавляли 2-бром-6-метилпиридин (0,372 мл; 3,27 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2,5 ч в атмосфере азота при 100°С. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом
- 188 028174 (2x30 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, получая 1,109 г неочищенного продукта. Его очищали хроматографией на диоксиде кремния (50 г; элюируя смесью 2 М аммиак в метаноле/ОСМ, 0-20%). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 303 мг продукта в виде желтого/коричневого твердого вещества. 30 мг этого продукта растворяли в смеси 1:1 МеΟΗ:^М8Ο (1 мл) и очищали МГ)АР хроматографией (муравьиная кислота). Растворитель выпаривали в вакууме, получая 4 мг продукта. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,62 мин; [МН]+ = 380.
Пример 132. рац-(28,3Κ,4Κ)-1 -ацетил-2-циклопропил-^^3-триметил-4-((6-метилпиридин-2-ил) амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
В реакционный сосуд добавляли рац-(28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонилхлорид (для получения см. промежуточное соединение 196; 117 мг; 0,294 ммоль) в безводном ацетонитриле (3 мл). Сосуд помещали в атмосферу инертного газа (Ν2) и раствор оставляли перемешиваться. Добавляли гидрохлорид диметиламина (620 мг; 7,60 ммоль), растворенный в ацетонитриле (12 мл), и О1РЕА (2,260 мл; 12,94 ммоль), этот раствор медленно добавляли к перемешиваемому раствору. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Раствор концентрировали в вакууме и повторно переносили в ОСМ (15 мл), промывали водой (2x15 мл) и проводили разделение слоев. Органический слой сушили и концентрировали в вакууме, получая 117 мг оранжевого/коричневого твердого вещества. Его очищали хроматографией на диоксиде кремния (10 г; элюирование смесью 0-8% метанола в ОСМ, 15 СУ). Фракции, главным образом содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 23 мг продукта. Фракции, содержащие продукт с некоторым количеством примесей, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 58 мг менее чистого продукта. Эту вторую партию растворяли в 1 мл смеси 1:1 МеΟΗ:^М8Ο и очищали МГ)АР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая 27 мг продукта. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,61 мин; [МН]+ = 406.
Пример 133. рац-(28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-
В реакционный сосуд, содержащий рац-(28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонилхлорид (для получения см. промежуточное соединение 196; 93 мг; 0,234 ммоль), добавляли 0,5 М аммиак в 1,4-диоксане (10 мл; 5,00 ммоль) и О1РЕА (0,898 мл; 5,14 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 15 мин при кт в атмосфере Ν2. Ее очищали хроматографией на диоксиде кремния (25 г; с элюированием смесью 0-5% метанола/ОСМ). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 13 мг продукта в виде беловатого твердого вещества. Оно было недостаточно чистым, поэтому его снова прогоняли через колонку, элюируя смесью метанол/ОСМ (0-7%). Фракции, содержащие исходное вещество (кислоту), объединяли и концентрировали в вакууме, получая 49 мг восстановленного исходного вещества. Фракции, содержащие продукт, растворяли в 1 мл смеси 1:1 МеΟΗ:^М8Ο и очищали МГ)АР хроматографией (муравьиная кислота). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 4 мг продукта (4 мг; 10,57 мкмоль; 4,52%) в виде беловатого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,56 мин; [МН]+ = 379.
Пример 134. рац-4-(((28,3Κ,4Κ)-1 -Ацетил-2-циклопропил-3-метил-6-( 1 -(2-(метиламино)этил)-1Ηпиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензонитрил
рац-трет-Бутил-(2-(4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Η-пиразол-1-ил)этил)(метил)карбамат (для получения см. промежуточное соединение 138; 11,6 мг; 0,020 ммоль) растворяли в дихлорметане (ОСМ) (1 мл) в колбе и герме- 189 028174 тично закрывали. К нему осторожно добавляли трифторуксусную кислоту (250 мкл; 3,24 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч при кт. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и упаривали в вакууме. Остаток переносили в метанол и вводили в 8СХ-картридж (2 г), который предварительно смачивали метанолом. Для элюирования с колонки использовали 3 СУ метанола, затем еще 3 СУ 2 М ЫН3 в метаноле. Метанольно-аммиачную фракцию концентрировали в вакууме, получая бесцветное стеклообразное вещество (10,9 мг; 0,020 ммоль; 100%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,80 мин; [МН]+ = 469.
Пример 135. рац-1 -((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-( 1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-метил-4((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-6-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 140; 70 мг; 0,190 ммоль) вносили в круглодонную колбу и обрабатывали ОауеРНоз (7,48 мг; 0,019 ммоль), РО2(ОЪа)3 (26,1 мг; 0,028 ммоль), трет-бутилатом натрия (54,8 мг; 0,570 ммоль), 1,4-диоксаном (12 мл) и 2-бром-6метилпиридином (0,044 мл; 0,380 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и распределяли между водой и ОСМ, водный слой еще раз экстрагировали ОСМ и объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до смолообразного вещества. Его очищали, используя колонку с диоксидом кремния (10 г) с элюированием смесью 0-50% ЕЮАс:циклогексан. Продукт не элюировался, поэтому через колонку снова пропускали 0-5% МеОНГОСМ, элюировали один основной пик, соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая продукт, он все еще был неочищенным. Поэтому его очищали далее, используя колонку с диоксидом кремния (10 г) с элюированием смесью 0-5% МеОНГОСМ. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая продукт (48 мг) в виде желтого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,70 мин; [МН]+ = 460.
Пример 136а и 136Ъ. 1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-(1-(2-метоксиэтил)-1Η-пиразол-4-ил)-3-метил4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (136а) и 1-((2Κ,38,48)-2циклопропил-6-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (13 6Ъ)
рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-(1-(2-метоксиэтил)-1Η-пиразол-4-ил)-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. пример 135; приблизительно 40 мг) подвергали хиральному разделению на его энантиомеры (А и В), используя колонку СЫга1рак 1А (250x 20 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептане при скорости потока 20 мл/мин. Фракции пика 1/энантиомера А собирали в интервале между 21 и 26 мин, а фракции пика 2/энантиомера В собирали в интервале между 32 и 39 мин. Растворы фракций объединяли и затем упаривали досуха, получая энантиомер А (12 мг) и энантиомер В (14 мг) в виде белых твердых веществ.
Энантиомер А, пример 136а.
Аналитическая хиральная НРЬС на колонке СЫга1рак 1А (250x4,6 мм) с элюированием 15%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин; Κί = 17,5 мин; ее более 99% по данным в УФ.
Энантиомер В, пример 136Ъ.
Аналитическая хиральная НРЬС на колонке СЫга1рак 1А (250x4,6 мм) с элюированием 15%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин; Κί = 23,5 мин; ее более 99% по данным в УФ.
Пример 137. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-(1 -(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-4((5-метилпиразин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
- 190 028174 рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-6-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 140; 70 мг; 0,190 ммоль) вносили в круглодонную колбу и обрабатывали ^аνеΡйοз (7,48 мг; 0,019 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (26,1 мг; 0,028 ммоль), трет-бутилатом натрия (54,8 мг; 0,570 ммоль), 1,4-диоксаном (12 мл) и 2-бром-5метилпиразином (65,7 мг; 0,380 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С в течение 16 ч. Добавляли дополнительно 2-бром-5-метилпиразин (65,7 мг; 0,380 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и распределяли между водой и БСМ, водный слой еще раз экстрагировали БСМ и объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до смолообразного вещества. Его очищали, используя колонку с диоксидом кремния (10 г) с элюированием смесью 0-50% ЕЮАс:циклогексан. Продукт не элюировался, поэтому через колонку снова пропускали 0-5% МеОНГОСМ; элюировали один основной пик, соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая продукт, но он все еще был неочищенным. Поэтому его очищали далее, используя колонку с диоксидом кремния (10 г) с элюированием смесью 0-5% (2М NΗ3/МеΟΗ):^СМ. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая продукт (36 мг) в виде желтого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,86 мин; [МН]+ = 461.
Пример 138а и 138Ь. 1-((2δ,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-(1-(2-метоксиэтил)-1Η-пиразол-4-ил)-3-метил4-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (138а) и 1 -((2Κ,3δ,4δ)-2-циклопропил-6-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-4-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (13 8Ь)
рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-(1-(2-метоксиэтил)-1Η-пиразол-4-ил)-3-метил-4-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. пример 137; 38 мг) подвергали хиральному разделению на его энантиомеры (А и В), используя колонку СЫга1рак АБ-Н (250x30 мм) с элюированием 50%-ным этанолом в гептане при скорости потока 30 мл/мин. Фракции пика 1/энантиомера А собирали в интервале между 9 и 12 мин, а фракции пика 2/энантиомера В собирали в интервале между 24 и 34 мин. Растворы фракций объединяли и затем упаривали досуха, получая энантиомер А (13 мг) и энантиомер В (9 мг) в виде белых твердых веществ.
Энантиомер А, пример 138а.
Аналитическая хиральная IΙΡΙ-С на колонке СЫга1рак АБ-Н (250x4,6 мм) с элюированием 50%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин; Κΐ = 7,0 мин; ее более 99% по данным в УФ. Он содержал приблизительно 10% примесей, поэтому его очищали далее посредством ΙΙΡΙ-С на колонке Айапйз Т3 ОБО (150x19 мм; 5 мкм), используя градиентную систему растворителей 10-99% МеСN в 0,1%-ном растворе (об./об.) муравьиной кислоты в воде при скорости потока 20 мл/мин. Продукт элюировали на 13,4 мин. Желаемые фракции объединяли и концентрировали, получая продукт (3,9 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,86 мин; [МН]+ = 461.
Энантиомер В, пример 138Ь.
Аналитическая хиральная ΙΙΡΙ-С на колонке СЫга1рак АБ-Н (250x4,6 мм) с элюированием 50%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин; Κΐ = 16,5 мин; ее более 99% по данным в УФ.
Пример 139. рац-4-(((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-фтор-2.3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) амино)бензонитрил
Раствор рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-4-амино-6-фтор-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 143; 82 мг; 0,347 ммоль), ΙΧ^ΡΙκ^ (13,66 мг; 0,035 ммоль), 4бромбензонитрила (76 мг; 0,416 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (15,89 мг; 0,017 ммоль) и трет-бутилата натрия (66,7 мг; 0,694 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток затем растворяли в смеси 1:1 МеΟΗ:^МδΟ (2x1 мл) и очищали М^ΑΡ хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (50 мг; 0,148 ммоль; 43%). ЬСМЗ (2 мин, му- 191 028174 равьиная кислота): Κΐ = 1,01 мин; [МН]+ = 338.
Пример 140. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-6-фтор-2.3-диметил-4-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Раствор рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-6-фтор-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 143; 97 мг; 0,411 ммоль), ОауеРЕоз (16,16 мг; 0,041 ммоль), 2бром-5-метилпиразина (71,0 мг; 0,411 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (18,80 мг; 0,021 ммоль) и трет-бутилата натрия (79 мг; 0,821 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток растворяли в смеси 1:1 МеОН:ЭМ8О и очищали МОАР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (20 мг; 0,061 ммоль; 15%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,83 мин; [МН]+ = 329.
Пример 141. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-6-Фтор-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Раствор рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-6-фтор-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 143; 93 мг; 0,394 ммоль), ОауеРЕоз (15,49 мг; 0,039 ммоль), 2бром-5-фторпиридина (69,3 мг; 0,394 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (18,02 мг; 0,020 ммоль) и трет-бутилата натрия (76 мг; 0,787 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме, образцы растворяли в смеси 1:1 МеОН:ЭМ8О (1 мл) и очищали МОАР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (32 мг; 0,097 ммоль; 25%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,90 мин; [МН]+ = 332.
Пример 142. рац-5-(((28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-6-фтор-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) амино)пиразин-2-карбонитрил
Раствор рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-6-фтор-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 143; 86 мг; 0,364 ммоль), 5-хлорпиразин-2-карбонитрила (102 мг; 0,728 ммоль) и Э1РЕА (0,127 мл; 0,728 ммоль) в ХМР (1,5 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 200°С в течение 1 ч. Раствор непосредственно очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (30 мг; 0,088 ммоль; 24%). ЕСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,88 мин; [МН]+ = 340.
Пример 143. рац-6-(((28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-6-фтор-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) амино)никотинонитрил
Раствор рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-6-фтор-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 143; 90 мг; 0,381 ммоль), 6-фторникотинонитрила (93 мг; 0,762 ммоль) и Э1РЕА (0,133 мл; 0,762 ммоль) в ХМР (1 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 200°С в течение 30 мин. Раствор непосредственно очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (41 мг; 0,121 ммоль; 32%). ЕСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,91 мин; [МН]+ = 339.
Пример 144. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-6-фтор-2.3-диметил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-3,4-ди- 192 028174 гидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Раствор рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-6-фтор-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 143; 85 мг; 0,360 ммоль), 2-хлор-4-метилпиримидина (92 мг; 0,719 ммоль) и ОГРЕЛ (0,126 мл; 0,719 ммоль) в NМΡ (1,5 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 200°С в течение 1 ч. Раствор непосредственно очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (50 мг; 0,152 ммоль; 42%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,79 мин; [МН]+ = 329.
Пример 145. рац-4-(((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-фтор-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино) -Ν-метилбенз амид
Раствор рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-6-фтор-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 143; 80 мг; 0,339 ммоль), ОауеРйоз (13,32 мг; 0,034 ммоль), 4бром-№метилбензамида (87 мг; 0,406 ммоль), трет-бутилата натрия (65,1 мг; 0,677 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (15,50 мг; 0,017 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме, образец растворяли в смеси 1:1 МеОНЮМЗО (1 мл) и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (20 мг; 0,054 ммоль; 16%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,82 мин; [МН]+ = 370.
Пример 146а и 146Ь. 1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Этил-6-фтор-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (146а) и 1-((2Κ,3З,4З)-2-этил-6-фтор-3-метил-4-((6-метилпиридин-2ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (146Ь)
рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Этил-6-фтор-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон (для получения см. пример 61; приблизительно 130 мг) подвергали хиральному разделению на его энантиомеры (А и В), используя колонку СЫга1рак АО-Н (250x30 мм) с элюированием 5%ным этанолом в гептане при скорости потока 30 мл/мин. Фракции пика 1/энантиомера А собирали в интервале между 7 и 9 мин, а фракции пика 2/энантиомера В собирали в интервале между 10,5 и 12,5 мин. Растворы фракций объединяли и затем упаривали досуха, получая энантиомер А (63 мг) и энантиомер В (60 мг) в виде белых твердых веществ.
Энантиомер А, пример 146а.
Аналитическая хиральная НРБС на колонке СЫга1рак АО-Н (250x4,6 мм) с элюированием 5%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин; Κΐ = 7,0 мин; ее более 99% по данным в УФ.
Энантиомер В, пример 146Ь.
Аналитическая хиральная НРБС на колонке СЫга1рак АО-Н (250x4,6 мм) с элюированием 5%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин; Κΐ = 10,3 мин; ее более 99% по данным в УФ.
Пример 147а и 147Ь. 4-(((2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-этил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)амино)бензонитрил (147а) и 4-(((2Κ,3З,4З)-1-ацетил-2-этил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)-бензонитрил (147Ь)
рац-4-(((2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-этил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензо- 193 028174 нитрил (для получения см. пример 62; приблизительно 70 мг) подвергали хиральному разделению на его энантиомеры (А и В), используя колонку СЫга1рак ОБ-Н (250x30 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептане при скорости потока 30 мл/мин. Фракции пика 1/энантиомера А собирали в интервале между 12 и 14 мин, а фракции пика 2/энантиомера В собирали в интервале между 15,5 и 17,5 мин.
Растворы фракций объединяли и затем упаривали досуха, получая энантиомер А (29 мг) и энантиомер В (29 мг) в виде белых твердых веществ.
Энантиомер А, пример 147Ь.
Аналитическая хиральная НРЬС на колонке СЫга1се1 ОБ-Н (250x4,6 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин; Κΐ = 10 мин; ее более 99% по данным в УФ.
Энантиомер В, пример 147а.
Аналитическая хиральная НРЬС на колонке СЫга1се1 ОБ-Н (250x4,6 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин; Κΐ = 12 мин; ее более 96% по данным в УФ.
Пример 148. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Этил-6-фтор-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
В реакционный сосуд добавляли 2-бром-4-метилпиримидин (159 мг; 0,919 ммоль), рац-1-((28,3Κ, 4Κ)-4-амино-2-этил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 40; 115 мг; 0,459 ммоль), трет-бутилат натрия (132 мг; 1,378 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл). Раствор обрабатывали Рб2(бЬа)3 (63,1 мг; 0,069 ммоль) и БауеРНоз (36,2 мг; 0,092 ммоль) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 16 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные фильтраты промывали водой (2x35 мл + в каждую промывку добавляли 10 мл рассола) и пропускали через гидрофобную фритту, затем концентрировали в вакууме, получая 615 мг неочищенного оранжевого смолообразного вещества. Его очищали хроматографией на диоксиде кремния (25 г; с элюированием смесью 0-100% этилацетат/циклогексан). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 41 мг продукта в виде оранжевого твердого вещества. Образец растворяли в смеси 1:1 МеОН:БМ8О (1 мл) и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Растворитель выпаривали в вакууме, получая 18 мг продукта (18 мг; 0,053 ммоль; 11,44%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,86 мин; [МН]+ = 343.
Пример 149. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Этил-6-фтор-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-этил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 40; 100 мг; 0,400 ммоль), 2-бром-5-фторпиридин (105 мг; 0,599 ммоль), Рб2(бЬа)3 (54,9 мг; 0,060 ммоль), трет-бутилат натрия (115 мг; 1,199 ммоль) и БауеРНоз (15,72 мг; 0,040 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали до получения масла, это масло очищали с использованием МОАР хроматографии (муравьиная кислота), получая твердое вещество, которое элюировали через КН2-картридж для 8РЕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали и сушили, получая продукт (58 мг; 0,168 ммоль; 42,0%) в виде оранжевого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,97 мин; [МН]+ = 346.
Пример 150. рац-4-(((28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-этил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) амино)бензонитрил
рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-этил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 40; 100 мг; 0,400 ммоль), 4-бромбензонитрил (109 мг; 0,599 ммоль), Рб2(бЬа)3 (54,9 мг; 0,060 ммоль), трет-бутилат натрия (115 мг; 1,199 ммоль) и БауеРНоз (15,72 мг;
- 194 028174
0,040 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали до получения масла, это масло очищали с использованием МВАИ хроматографии (НрН), получая твердое вещество, которое элюировали через ИН^-картридж для 8ΡΕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали и сушили, получая продукт (50 мг; 0,142 ммоль; 35,6%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,06 мин; [МН]+ = 352.
Пример 151. рац-4-(((28,3Κ,4Κ)-Ацетил-2-этил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) амино)-N-метилбензамид
рац-1 -((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-этил-6-фтор-3 -метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 40; 100 мг; 0,400 ммоль), 4-бром-N-метилбензамид (128 мг; 0,599 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (54,9 мг; 0,060 ммоль), трет-бутилат натрия (115 мг; 1,199 ммоль) и ^аνеΡΗοз (15,72 мг; 0,040 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 16 ч; реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством Ρά2(άЬа)3 (54,9 мг; 0,060 ммоль) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение еще 5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и концентрировали до смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали с использованием МВАИ хроматографии (муравьиная кислота), получая твердое вещество; это твердое вещество элюировали через Ν^-картридж для 8ΡΕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали и сушили, получая продукт (28 мг; 0,073 ммоль; 18,28%) в виде беловатого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,88 мин; [МН]+ = 384.
Пример 152. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Этил-6-фтор-4-((6-метоксипиридин-2-ил)амино)-3-метил-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-этил-6-фтор (для получения см. промежуточное соединение 40; 100 мг; 0,400 ммоль), 2-бром-6-метоксипиридин (113 мг; 0,599 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (54,9 мг; 0,060 ммоль), третбутилат натрия (115 мг; 1,199 ммоль) и ^аνеΡкοз (15,72 мг; 0,040 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и концентрировали до смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали с использованием МВАИ хроматографии (муравьиная кислота), получая твердое вещество; это твердое вещество элюировали через Ν^-картридж для 8ΡΕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали и сушили до получения продукта (49 мг; 0,137 ммоль; 34,3%) в виде беловатого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,11 мин; [МН]+ = 358.
Пример 153. рац-6-(((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-этил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) амино)никотинонитрил
рац-1 -((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-этил-6-фтор-3 -метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 40; 100 мг; 0,400 ммоль), 6-фторникотинонитрил (98 мг; 0,799 ммоль), Э^ЕА (0,140 мл; 0,799 ммоль) и N-метил-2-пирролидон (NΜΡ) (2 мл) помещали во флакон для микроволнового реактора и облучали микроволнами при 200°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь очищали непосредственно с использованием МВАИ хроматографии (муравьиная кислота), получая твердое вещество; это твердое вещество элюировали через Ν^-картридж для 8ΡΕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали и сушили, получая продукт (29 мг; 0,082 ммоль; 20,60%) в виде беловатого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,96 мин; [МН]+ = 353.
Пример 154. рац-5-(((28,3Κ,4Κ)-Ацетил-2-этил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) амино)пиразин-2-карбонитрил
- 195 028174 рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-этил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 40; 100 мг; 0,400 ммоль), 5-хлорпиразин-2-карбонитрил (111 мг; 0,799 ммоль), О1РЕА (0,140 мл; 0,799 ммоль) и ^метил-2-пирролидон ^МР) (2 мл) помещали во флакон для микроволнового реактора и облучали микроволнами при 200°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь очищали непосредственно с использованием М1)АР хроматографии (муравьиная кислота), получая твердое вещество; это твердое вещество элюировали через Ν^-картридж для ЗРЕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали и сушили, получая продукт (77 мг; 0,218 ммоль; 54,5%) в виде оранжевого твердого вещества. ЕСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,93 мин; [МН]+ = 354.
Пример 155. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-этил-6-фтор-3-метил-4-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-этил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 40; 100 мг; 0,400 ммоль), 2-хлор-5-метилпиразин (77 мг; 0,599 ммоль), Рб2(бЬа)3 (54,9 мг; 0,060 ммоль), трет-бутилат натрия (115 мг; 1,199 ммоль) и ОауеРИоз (15,72 мг; 0,040 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и концентрировали до смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали с использованием М1)АР хроматографии (муравьиная кислота), получая твердое вещество; это твердое вещество элюировали через Ν^картридж для ЗРЕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали и сушили, получая продукт (50 мг; 0,146 ммоль; 36,6%) в виде беловатого твердого вещества. ЕСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,89 мин; [МН]+ = 343.
Пример 156. рац-6-(((2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)никотинонитрил
рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 146; 100 мг; 0,381 ммоль), 6-фторникотинонитрил (93 мг; 0,762 ммоль), О1РЕА (0,133 мл; 0,762 ммоль) и ^метил-2-пирролидон ^МР) (2 мл) облучали в микроволновом реакторе при 200°С в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали непосредственно с использованием М1)АР хроматографии (муравьиная кислота), получая твердое вещество. Это твердое вещество элюировали через Ν^-картридж для ЗРЕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали и сушили, получая продукт (73 мг; 0,200 ммоль; 52,5%) в виде беловатого твердого вещества. ЕСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,00 мин; [МН]+ = 365.
Пример 157. рац-5-(((2З,3Κ,4Κ)-Ацетил-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил) амино)пиразин-2 -карбонитрил
рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 146; 100 мг; 0,381 ммоль), 5-хлорпиразин-2-карбонитрил (106 мг; 0,762 ммоль) Н1РЕА (0,133 мл; 0,762 ммоль) и ^метил-2-пирролидон ^МР) (2 мл) облучали в микроволновом реакторе при 200°С в течение 30 мин; реакционную смесь очищали непосредственно с использованием М1)АР хроматографии (муравьиная кислота), получая твердое вещество. Это твердое вещество элюировали через ЯН2-картридж для ЗРЕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали и сушили, получая продукт (72 мг; 0,197 ммоль; 51,7%) в виде коричневого твердого вещества. ЕСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,96 мин; [МН]+ = 366.
Пример 158. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-фтор-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
- 196 028174 рац-1 -((2δ,3К,4К)-4-Амино-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 146; 100 мг; 0,381 ммоль), 2-хлор-4-метилпиримидин (98 мг; 0,762 ммоль), О1РЕА (0,133 мл; 0,762 ммоль) и №метил-2-пирролидон (№МР) (2 мл) облучали в микроволновом реакторе при 200°С в течение 2,5 ч, реакционную смесь очищали непосредственно с использованием МГ)АР хроматографии (муравьиная кислота), получая твердое вещество. Это твердое вещество элюировали через NН2-картридж для δРΕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали и сушили, получая продукт (13 мг; 0,037 ммоль; 9,62%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,90 мин; [МН]+ = 355.
Пример 159. рац-1 -((2δ,3К,4К)-2-Циклопропил-6-фтор-3-метил-4-((5-метилпиразин-2-ил)амино)3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
рац-1 -((2δ,3К,4К)-4-Амино-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 146; 100 мг; 0,381 ммоль), 2-бром-5-метилпиразин (99 мг; 0,572 ммоль), РД2(ДЬа)3 (52,4 мг; 0,057 ммоль), трет-бутилат натрия (110 мг; 1,144 ммоль) и ОауеРНоз (15,00 мг; 0,038 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали до масла. Это масло очищали с использованием МГ)АР хроматографии (муравьиная кислота), получая твердое вещество, которое элюировали через NН2-картридж для δРΕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали и сушили, получая продукт (26 мг; 0,073 ммоль; 19,24%) в виде желтого твердого вещества. ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,92 мин; [МН]+ = 355.
Пример 160. рац-1 -(^,3К,4К)-2-Циклопропил-6-фтор-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-3-метил-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
рац-1 -((2δ,3К,4К)-4-Амино-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 146; 100 мг; 0,381 ммоль), 2-бром-5-фторпиридин (101 мг; 0,572 ммоль), РД2(ДЬа)3 (52,4 мг; 0,057 ммоль), трет-бутилат натрия (110 мг; 1,144 ммоль) и ОауеРНоз (15,00 мг; 0,038 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали до масла. Это масло очищали с использованием МГ)АР хроматографии (муравьиная кислота), получая твердое вещество, которое элюировали через NН2-картридж для δРΕ (5 г) с использованием МеОН, элюат в МеОН концентрировали и сушили, получая продукт (6 мг; 0,017 ммоль; 4,40%). ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,00 мин; [МН]+ = 358.
Пример 161. рац-4-(((2δ,3К,4К)-Ацетил-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил)амино)бензонитрил
рац-1 -((2δ,3К,4К)-4-Амино-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 146; 100 мг; 0,381 ммоль), 4-бромбензонитрил (104 мг; 0,572 ммоль), РД2(ДЬа)3 (52,4 мг; 0,057 ммоль), трет-бутилат натрия (110 мг; 1,144 ммоль) и ОауеРНоз (15,00 мг; 0,038 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали до масла. Это масло очищали с использованием МГ)АР хроматографии (муравьиная кислота), получая твердое вещество, которое элюировали через NН2-картридж для δРΕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали и сушили, получая продукт (30 мг; 0,083 ммоль; 21,65%) в виде белого твердого вещества. ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 1,09 мин; [МН]+ = 364.
Пример 162. рац-1 -((2δ,3К,4К)-2-Циклопропил-6-фтор-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
- 197 028174
рац-1-((23,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 146; 100 мг; 0,381 ммоль), 2-бром-6-метилпиридин (98 мг; 0,572 ммоль), Рб2(бЬа)3 (52,4 мг; 0,057 ммоль), трет-бутилат натрия (110 мг; 1,144 ммоль) и ОауеРНоз (15,00 мг; 0,038 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и концентрировали до смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали с использованием МГ)АР хроматографии (муравьиная кислота), получая твердое вещество, которое элюировали через ΝΙ 1:-картридж для ЗРЕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали и сушили, получая продукт (36 мг; 0,102 ммоль; 26,7%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,73 мин; [МН]+ = 354.
Пример 163. рац-4-(((23,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)-К-метилбензамид
рац-1-((23,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 146; 100 мг; 0,381 ммоль), 4-бром-К-метилбензамид (122 мг; 0,572 ммоль), Рб2(бЬа)3 (52,4 мг; 0,057 ммоль), трет-бутилат натрия (110 мг; 1,144 ммоль) и ОауеРНоз (15,00 мг; 0,038 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и концентрировали до смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали с использованием МГ)АР хроматографии (муравьиная кислота), получая твердое вещество, которое элюировали через ΝΗ^-картридж для ЗРЕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали и сушили, получая продукт (9 мг; 0,023 ммоль; 5,97%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,91 мин; [МН]+ = 396.
Пример 164. рац-1-((23,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-6-фтор-4-((6-метоксипиридин-2-ил)амино)-3-метил3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
рац-1-((23,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 146; 100 мг; 0,381 ммоль), 2-бром-6-метоксипиридин (108 мг; 0,572 ммоль), Рб2(бЬа)3 (52,4 мг; 0,057 ммоль), трет-бутилат натрия (110 мг; 1,144 ммоль) и ОауеРНоз (15,00 мг; 0,038 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и концентрировали до смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали с использованием МГ)АР хроматографии (муравьиная кислота), получая твердое вещество, которое элюировали через ΝΙ Р-картридж для ЗРЕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали и сушили, получая продукт (69 мг; 0,187 ммоль; 49,0%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,14 мин; [МН]+ = 370.
Пример 165. рац-1 -((23,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-фтор-4-((6-гидроксипиридин-2-ил)амино)-3метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
рац-1-((23,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-фтор-4-((6-метоксипиридин-2-ил)амино)-3-метил-3,4дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанон (для получения см. пример 164; 63 мг; 0,171 ммоль) и иодид натрия (128 мг; 0,853 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (10 мл), порциями добавляли ТМЗС1 (0,044 мл; 0,341 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 60°С в условиях дефлегмации в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и концентрировали до твердого вещества; это твердое вещество распределяли между 1 М раствором NаΟΗ и ОСМ, органический слой промывали
- 198 028174
10%-ным раствором №282О3 (водн.), сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до коричневого твердого вещества. Это твердое вещество очищали с использованием МОАР хроматографии (муравьиная кислота), получая желтое твердое вещество; это твердое вещество элюировали через NН2-картридж для 8РЕ (1 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали и сушили, получая продукт (8 мг; 0,023 ммоль; 13,20%) в виде бледно-красного твердого вещества. БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,78 мин; [МН]+ = 356.
Пример 166. рац-5-(((28,3К,4К)-1 -Ацетил-6-(3.6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)пиразин-2-карбонитрил
Флакон емкостью 0,5-2 мл для микроволнового реактора вакуумировали и заполняли Ν2. Затем добавляли рац-1-((28,3К,4К)-4-амино-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 150; 23,3 мг; 0,078 ммоль) в Лметил-2пирролидоне ^МР) (0,7 мл). К этой смеси добавляли 5-хлорпиразин-2-карбонитрил (21,65 мг; 0,155 ммоль) и Г)1РЕА (0,041 мл; 0,233 ммоль) и полученный раствор затем нагревали до 150°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь фильтровали через набивку из хлопковой ваты непосредственно во флакон для БСМ8 и затем очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующую фракцию собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде желтого смолообразного вещества, которое все еще оставалось неочищенным. Поэтому неочищенный продукт переносили в ОСМ и вводили в картридж с диоксидом кремния (10 г). Продукт очищали флэшхроматографией с элюированием смесью 0-100% ЕЮАс/циклогексан. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде бесцветного масла (6,3 мг; 0,016 ммоль; 20,13%). БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,90 мин; [МН]+ = 404.
Пример 167. рац-1 -((28,3К,4К)-6-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3-диметил-4-((5-метилпиразин-2ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Флакон емкостью 0,5-2 мл для микроволнового реактора вакуумировали и заполняли Ν2. Затем добавляли 1 -((28,3К,4К)-4-амино-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 150; 23 мг; 0,077 ммоль) в 1,4-диоксане (0,75 мл). К этой смеси добавляли 2-бром-5-метилпиразин (0,017 мл; 0,153 ммоль), трет-бутилат натрия (14,72 мг; 0,153 ммоль) и ОауеРйоз (6,03 мг; 0,015 ммоль) и затем через полученную суспензию барботировали Ν2 в течение приблизительно 5 мин. Добавляли Рй2(йЪа)3 (14,02 мг; 0,015 ммоль) и через реакционную смесь барботировали Ν2 в течение еще приблизительно 5 мин. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. После этого реакционную смесь повторно нагревали до 100°С в течение еще 30 мин. Далее реакционную смесь разбавляли Е!ОАс и фильтровали через целит (2,5 г). Целит промывали дополнительным количеством Е!ОАс (2x10 мл) и полученный раствор концентрировали в вакууме. Продукт переносили в МеОН/ОМ8О (1:1; 0,9 мл) и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующую фракцию собирали и концентрировали в вакууме, получая бесцветное смолообразное вещество (3,3 мг; 8,41 мкмоль; 10,98%). БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,85 мин; [МН]+ = 393.
Пример 168. рац-1 -((28,3К,4К)-6-(3.6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3-диметил-4-((4-метилпиримидин2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Флакон емкостью 0,5-2 мл для микроволнового реактора вакуумировали и заполняли Ν2. Затем добавляли рац-1-((28,3К,4К)-4-амино-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 150; 100 мг; 0,333 ммоль) в Лметил-2пирролидоне ^МР) (1,6 мл). К этой смеси добавляли 2-хлор-4-метилпиримидин (86 мг; 0,666 ммоль) и Г)1РЕА (0,174 мл; 0,999 ммоль) и полученный раствор затем нагревали до 200°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. После этого реакционную смесь нагревали до 200°С в микроволновом реакторе в течение еще 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через набивку из хлопковой ваты непосредственно
- 199 028174 в два флакона для ЬСМЗ и затем дважды очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде желтого масла (7,8 мг; 0,020 ммоль; 5,97%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,82 мин; [МН]+ = 393.
Пример 169. рац-6-(((2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-6-(3.6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)никотинонитрил
Раствор рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 150; 101 мг; 0,336 ммоль) в ЫМР (1 мл) обрабатывали Э1РЕА (0,061 мл; 0,350 ммоль) и 6-фторникотинонитрилом (43 мг; 0,352 ммоль), затем нагревали при 150°С в течение 1 ч, используя микроволновой реактор. Неочищенный продукт очищали непосредственно МОАР хроматографией (НрН), соответствующие фракции объединяли, затем концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый продукт в виде белого пенообразного твердого вещества (70 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,93 мин; [МН]+ = 403.
Пример 170. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
В реакционный сосуд добавляли 2-бром-6-метилпиридин (0,028 мл; 0,248 ммоль), рац-1((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 152; 37,5 мг; 0,124 ммоль), трет-бутилат натрия (35,8 мг; 0,372 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл). Раствор обрабатывали Рб2(бЪа)3 (17,03 мг; 0,019 ммоль) и ЭауеРйоз (9,76 мг; 0,025 ммоль) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 2 ч в атмосфере Ы2. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, получая неочищенное оранжевое/коричневое смолообразное вещество. Это смолообразное вещество очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота), получая беловатое твердое вещество. Это твердое вещество элюировали через ЫН2-картридж для ЗРЕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали, получая продукт (18 мг; 0,046 ммоль; 36,9%) в виде беловатого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,69 мин; [МН]+ = 394.
Пример 171. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-6-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
В реакционный сосуд добавляли 2-бром-4-метилпиримидин (42,9 мг; 0,248 ммоль), рац-1((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 152; 37,5 мг; 0,124 ммоль), трет-бутилат натрия (35,8 мг; 0,372 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл). Раствор обрабатывали Рб2(бЪа)3 (17,03 мг; 0,019 ммоль) и ЭауеРйоз (9,76 мг; 0,025 ммоль) и оставляли перемешиваться при 75°С в течение 72 ч в атмосфере Ы2. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством трет-бутилата натрия (37 мг; 0,385 ммоль), добавляли ЭауеРйоз (10 мг; 0,025 ммоль), Рб2(бЪа)3 (18 мг; 0,020 ммоль) и 2-бром-4-метилпиримидин (21,4 мг; 0,124 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, получая неочищенное оранжевое/коричневое смолообразное вещество. Это смолообразное вещество очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота), получая беловатое твердое вещество. Это твердое вещество элюировали через ЫН2-картридж для ЗРЕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали, получая продукт (6 мг; 0,015 ммоль; 12,26%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,80 мин; [МН]+ = 395.
Пример 172. рац-4-(((2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2,3-диметил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)амино)-Ы-метилбензамид
- 200 028174
В реакционный сосуд добавляли 4-бромШ-метилбензамид (53,1 мг; 0,248 ммоль), рац-1((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-6-(тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 152; 37,5 мг; 0,124 ммоль), трет-бутилат натрия (35,8 мг; 0,372 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл). Раствор обрабатывали Рб2(бЬа)3 (17,03 мг; 0,019 ммоль) и БауеРЕоз (9,76 мг; 0,025 ммоль) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 2 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме до неочищенного оранжевого/коричневого смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота), получая твердое вещество. Это твердое вещество элюировали через Ν^-картридж для 8РЕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали, получая продукт (17 мг; 0,039 ммоль; 31,5%) в виде беловатого твердого вещества. БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,83 мин; [МН]+ = 436.
Пример 173. рац-5-(((28,3Κ,4Κ)-Ацетил-2,3-диметил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)пиразин-2-карбонитрил
Во флакон для микроволнового реактора добавляли 5-хлорпиразин-2-карбонитрил (34,6 мг; 0,248 ммоль), рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-6-(тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 152; 37,5 мг; 0,124 ммоль) и Б1РЕА (0,065 мл; 0,372 ммоль) и реакционную смесь облучали в микроволновом реакторе при 200°С в течение 30 мин. Реакционную смесь очищали непосредственно МОАР хроматографией (муравьиная кислота), получая бледно-желтое твердое вещество. Это твердое вещество элюировали через ΝΙ Р-картридж для 8РЕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали, получая продукт (22 мг; 0,054 ммоль; 43,8%) в виде оранжевого/красного твердого вещества. БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,89 мин; [МН]+ = 406.
Пример 174. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-4-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-6-(тетрагидро-2Ηпиран-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
В реакционный сосуд добавляли 2-хлор-5-метилпиразин (31,9 мг; 0,248 ммоль), рац-1-((28,3Κ,4Κ)4-амино-2,3-диметил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 152; 37,5 мг; 0,124 ммоль), трет-бутилат натрия (35,8 мг; 0,372 ммоль) в
1,4-диоксане (5 мл). Раствор обрабатывали Рб2(бЬа)3 (17,03 мг; 0,019 ммоль) и БауеРЕоз (9,76 мг; 0,025 ммоль) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 72 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, получая неочищенное оранжевое/коричневое смолообразное вещество. Это смолообразное вещество очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Его растворяли в метаноле (15 мл), пропускали через предварительно уравновешенную Ν^-колонку (5 г) и колонку промывали метанолом (2x15 мл). Полученный раствор упаривали, получая 28 мг продукта в виде беловатого твердого вещества. БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,82 мин; [МН]+ = 395.
Пример 175. рац-(28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-N,3-диметил-4-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
В реакционный сосуд добавляли 2-бром-4-метилпиримидин (120 мг; 0,695 ммоль), рац-1((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-этил-3-метил-6-(тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанон
- 201 028174 (для получения см. промежуточное соединение 154; 110 мг; 0,348 ммоль), трет-бутилат натрия (100 мг; 1,043 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл). Раствор обрабатывали Рй2(йЬа)3 (47,7 мг; 0,052 ммоль) и ОауеРНоз (27,4 мг; 0,070 ммоль) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 2 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством трет-бутилата натрия (50 мг; 0,520 ммоль), добавляли Рй2(йЬа)3 (25 мг; 0,027 ммоль), 2-бром-4-метилпиримидин (45,7 мг; 0,264 ммоль) и БауеРНоз (19,56 мг; 0,050 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение еще 67 ч при 100°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством трет-бутилата натрия (45 мг; 0,468 ммоль), БауеРНоз (19 мг; 0,048 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (30 мг; 0,033 ммоль) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 4 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные фильтраты промывали рассолом (45 мл), органическую фазу сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме, получая неочищенное коричневое смолообразное вещество. Его очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-100% этилацетат/циклогексан, получая желтое твердое вещество. Это твердое вещество очищали МБАР хроматографией (муравьиная кислота), но чистота продукта по-прежнему оставалась недостаточной, поэтому его снова очищали МБАР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт (9 мг; 0,022 ммоль; 6,34%) в виде бесцветного смолообразного вещества. БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,86 мин; [МН]+ = 409.
Пример 176. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-6-(3.6-дигидро-2Η-пиран-4-ил)-4-((6-метоксипиридин-2-ил)амино)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанон
2-Бром-6-метоксипиридин (0,200 мл; 1,593 ммоль), рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-6(3,6-дигидро-2Η-пиран-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 78; 260 мг; 0,796 ммоль), Рй2(йЬа)3 (109 мг; 0,119 ммоль), трет-бутилат натрия (230 мг; 2,389 ммоль) и ОауеРНоз (31,3 мг; 0,080 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между водой и ЕЮАс, органический слой промывали рассолом, сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали, используя колонку с диоксидом кремния (25 г) и элюируя смесью 0-50% ЕЮАс:циклогексан; элюировали один основной пик, соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая продукт (242 мг; 0,558 ммоль; 70,1%) в виде желтого твердого вещества. БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,12 мин; [МН]+ = 434.
Пример 177: рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-6-(3,6-дигидро-2Η-пиран-4-ил)-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанон, соль муравьиной кислоты
рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-6-(3,6-дигидро-2Η-пиран-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(211)-ил)7ганон (для получения см. промежуточное соединение 78; 117 мг; 0,358 ммоль), 2хлорпиримидин (82 мг; 0,717 ммоль) и ОГРЕА (0,188 мл; 1,075 ммоль) переводили в Ν-\ισπτΊ-2пирролидон (^МР) (5 мл), помещали во флакон для микроволнового реактора и облучали микроволнами при 150°С в течение 1 ч. Реакционную смесь облучали в течение еще 1 ч при 200°С и затем в течение 2 ч при 200°С Проводили распределение реакционной смеси между водой и ЕЮАс, органический слой промывали 10%-ным ЫС1 (водн.), сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до оранжевого масла. Это масло очищали с использованием М1МР хроматографии (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая продукт (21 мг; 0,047 ммоль; 13,0%) в виде оранжевого твердого вещества. БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,91 мин; [МН]+ = 405.
Пример 178. рац-4-(((28,3Κ,4Κ)-1 -Ацетил-2-циклопропил-6-(3.6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)-^метилбензамид
рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-6-(3,6-дигидро-2Η-пиран-4-ил)-3-метил-3,4дигидрохинолин-^Щ-ил^танон (для получения см. промежуточное соединение 78; 200 мг; 0,613
- 202 028174 ммоль), Рд2(дЬа)3 (84 мг; 0,092 ммоль), трет-бутилат натрия (177 мг; 1,838 ммоль), ЭауеРйоз (24,11 мг; 0,061 ммоль) и 4-бром-^метилбензамид (262 мг; 1,225 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и распределяли между водой и Е:ОАс, органическую фазу промывали рассолом, сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле с элюированием смесью 0-100% Е:ОАс:циклогексан и затем смесью 0-10% МеОН:ЭСМ, получая неочищенное твердое вещество, которое далее очищали М1)АР хроматографией (муравьиная кислота), получая твердое вещество, которое элюировали МеОН через NН2-картридж для ЗРЕ (1 г), элюат концентрировали и сушили, получая продукт (45 мг; 0,098 ммоль; 15,98%) в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 0,92 мин; [М-Н]- = 458.
Пример 179. рац-1-((2З,3К,4К)-2-Циклопропил-6-(3.6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-4-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
2-Хлор-5-метилпиразин (0,053 мл; 0,613 ммоль), рац-1-((2З,3К,4К)-4-амино-2-циклопропил-6-(3,6дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 78; 100 мг; 0,306 ммоль), Рд2(дЬа)3 (42,1 мг; 0,046 ммоль), трет-бутилат натрия (88 мг; 0,919 ммоль) и ЭауеРйоз (12,06 мг; 0,031 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и распределяли между водой и Е:ОАс, органический слой промывали рассолом, сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-50% Е:ОАс:циклогексан и затем смесью 0-10% МеОН:ЭСМ, получая неочищенное смолообразное вещество. Это смолообразное вещество далее очищали с использованием М1)АР (муравьиная кислота), получая белое твердое вещество, которое элюировали через NН2-картридж для ЗРЕ (2 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали и сушили, получая продукт (46 мг; 0,110 ммоль; 35,9%) в виде беловатого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 0,93 мин; [МН]+ = 419.
Пример 180. рац-5-(((2З,3К,4К)-1-Ацетил-2-циклопропил-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)пиразин-2-карбонитрил
5-Хлорпиразин-2-карбонитрил (0,034 мл; 0,368 ммоль), рац-1-((2З,3К,4К)-4-амино-2-циклопропил6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 78; 60 мг; 0,184 ммоль), Э1РЕА (0,096 мл; 0,551 ммоль) и ^метил-2-пирролидон СТМР) (2 мл) облучали в микроволновом реакторе при 200°С в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали непосредственно с использованием М1)АР хроматографии (муравьиная кислота), получая коричневое твердое вещество. Это твердое вещество элюировали через NН2-картридж для ЗРЕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали и сушили, получая продукт (34 мг; 0,079 ммоль; 43,1%) в виде коричневого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 0,98 мин; [МН]+ = 430.
Пример 181. рац-6-(((2З,3К,4К)-1-Ацетил-2-циклопропил-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)-никотинонитрил
6-Фторникотинонитрил (0,030 мл; 0,368 ммоль), рац-1-((2З,3К,4К)-4-амино-2-циклопропил-6-(3,6дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 78; 60 мг; 0,184 ммоль), 6-фторникотинонитрил (0,030 мл; 0,368 ммоль), Э1РЕА (0,096 мл; 0,551 ммоль) и ^метил-2-пирролидон ^МР) (2 мл) облучали в микроволновом реакторе при 200°С в течение 30 мин. Реакционную смесь очищали непосредственно с использованием М1)АР хроматографии (муравьиная кислота), получая коричневое твердое вещество. Это твердое вещество элюировали через Ν^-картридж для ЗРЕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали и сушили, получая
- 203 028174 продукт (43 мг; 0,100 ммоль; 54,6%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,01 мин; [МН]+ = 429.
Пример 182. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-(3.6-дигидро-2Η-пиран-4-ил)-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-Амино-2-циклопропил-6-(3,6-дигидро-2Η-пиран-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 78; 200 мг; 0,613 ммоль), РО2(ОЪа)3 (84 мг; 0,092 ммоль), трет-бутилат натрия (177 мг; 1,838 ммоль), БауеРНоз (24,11 мг; 0,061 ммоль) и 2-бром-4-метилпиримидин (212 мг; 1,225 ммоль) суспендировали в 1,4 диоксане (10 мл) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством РО2(ОЪа)3 (84 мг; 0,092 ммоль) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение еще 24 ч. Реакционную смесь переносили во флакон для микроволнового реактора и облучали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и распределяли между водой и ЕЮАс, органическую фазу промывали рассолом, сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-10% МеОНЮСМ, получая неочищенное масло. Это масло очищали, используя МБАР хроматографию (муравьиная кислота), и соответствующие фракции концентрировали с получением масла, которое элюировали МеОН через МН2-картридж для 8РЕ (1 г), промывая дополнительным количеством МеОН. Элюат концентрировали, получая продукт (10 мг; 0,024 ммоль; 3,90%) в виде желтого масла. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,90 мин; [МН]+ = 419.
Пример 183. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-4-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-6-(пиперидин-4-ил)3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон, гидрохлорид
Раствор рац-трет-бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-4-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-1,2,
3.4- тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 157; 23 мг; 0,047 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (1 мл; 4,00 ммоль) и перемешивали в закрытом сосуде при кт в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (18 мг; 0,042 ммоль; 90%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,58 мин; [МН]+ = 394.
Пример 184. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-((5-Фторпиридин-2-ил)амино)-2,3-диметил-6-(пиперидин-4-ил)3.4- дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон, дигидрохлорид
Раствор рац-трет-бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-2,3-диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 158; 67 мг; 0,135 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (1 мл; 4,00 ммоль) и перемешивали в закрытом сосуде при кт в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (60 мг; 0,128 ммоль; 95%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,59 мин; [МН]+ = 397.
Пример 185. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6-(пиперидин-4-ил)3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон, дигидрохлорид
Раствор рац-трет-бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,
3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 159; 55 мг; 0,112 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) обрабатывали 4 М НС1 в 1,4-диоксане (1 мл; 4,00 ммоль) и
- 204 028174 перемешивали в закрытом сосуде при кт в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (50 мг; 0,107 ммоль; 96%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,47 мин; [МН]+ = 393.
Пример 186. рац-4-(((28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2,3-диметил-6-(пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензонитрил
Раствор трет-бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 160; 15 мг; 0,030 ммоль) и 4 М НС1 в диоксане (1 мл; 4,00 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали в закрытом сосуде при кт в течение 1 ч. Растворитель концентрировали в вакууме, образец растворяли в смеси 1:1 МеОН:ЭМ8О (1 мл) и очищали МОАР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (6,2 мг; 0,015 ммоль; 51,6%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,68 мин; [МН]+ = 403.
Пример 187. рац-6-(((28,3Κ,4Κ)-1 -Ацетил-2,3-диметил-6-(пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)никотинонитрил
Раствор рац-трет-бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-2,3-диметил-1,2,
3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 161; 21 мг; 0,042 ммоль) и 4 М НС1 в диоксане (1,042 мл; 4,17 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали при кт в течение 1 ч в закрытом сосуде. Растворитель выпаривали в вакууме и образец растворяли в смеси 1:1 МеОН:ЭМ8О (1 мл) и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (6,1 мг; 0,015 ммоль; 36,3%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,64 мин; [МН]+ = 404.
Пример 188. рац-4-(((28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2,3-диметил-6-(пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)-П-метилбензамид
Раствор рац-трет-бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-4-((4-(метилкарбамоил)фенил)амино)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 162; 15 мг; 0,028 ммоль) и 4 М НС1 в диоксане (1 мл; 4,00 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали в закрытом сосуде при кт в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и образец растворяли в смеси 1:1 МеОН:ЭМ8О (1 мл) и очищали МОАР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (5,3 мг; 0,012 ммоль; 43,5%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,59 мин; [МН]+ = 435.
Пример 189а и 189Ь. 1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (189а) и 1 -((2Κ,38,48)-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3,4дигидрохинолин-12Н)-ил)этанон (189Ь)
рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. пример 87; 70 мг) подвергали хиральному разделению на его энантиомеры (А и В) на колонке СЫга1рак АЭ-Н (250x30 мм) с элюированием смесью 92,5:7,5 (плюс 0,2% изопропиламина) при скорости потока 42,5 мл/мин. Фракции пика 1/энантиомера А собирали в интервале между 13 и 15 мин, а фракции пика 2/энантиомера В собирали в интервале между 22,5 и 26 мин. Растворы фракций объединяли и затем упаривали досуха, получая энан- 205 028174 тиомер А (30 мг) и энантиомер В (30 мг) в виде белых твердых веществ.
Энантиомер А, пример 189а.
Аналитическая хиральная ΙΙΡΙ-С на колонке СЫга1рак АО-Н (250x4,6 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептанах (плюс 0,2% изопропиламина) при скорости 1 мл/мин; Κΐ = 8,5 мин; ее более 99% по данным в УФ.
Энантиомер В, пример 189Ь.
Аналитическая хиральная ΙΙΡΙ-С на колонке СЫга1рак АО-Н (250x4,6 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептанах (плюс 0,2% изопропиламина) при скорости 1 мл/мин; Κΐ = 11,5 мин; ее более 99% по данным в УФ.
Пример 190. рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-4-((6-гидроксипиридин-2-ил)амино)-3-метил-6(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
рац-трет-Бутил-4-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-4-((6-метоксипиридин-2-ил)амино)-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 163; 20 мг; 0,038 ммоль), ТМЗС1 (0,029 мл; 0,225 ммоль) и иодид натрия (33,8 мг; 0,225 ммоль) перемешивали в ацетонитриле (0,05 мл) и нагревали при 55°С в течение 2 суток. Реакционную смесь фильтровали через набивку из хлопковой ваты и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с использованием М^ΑΡ хроматографии (муравьиная кислота). После упаривания желаемых фракций получали продукт в виде белого твердого вещества (8 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,58 мин; [МН]+ = 419.
Пример 191. рац-1-((2δ,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-4-((6-метоксипиридин-2-ил)амино)-3-метил-6(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
рац-трет-Бутил-4-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-4-((6-метоксипиридин-2-ил)амино)-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 163; 10 мг; 0,019 ммоль) растворяли в 4 М соляной кислоте (0,5 мл; 2,0 ммоль) в 1,4диоксане. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Растворитель и избыток НС1 удаляли при пониженном давлении, получая продукт в форме соли НС1 в виде желтого твердого вещества. Очистку выполняли, используя М^ΑΡ хроматографию (муравьиная кислота). Собранные фракции упаривали, получая продукт в виде белого твердого вещества (5 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,75 мин; [МН]+ = 433.
Пример 192. рац-4-(((2δ,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензонитрил
рац-трет-Бутил-4-((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 164; 10 мг; 0,019 ммоль) растворяли в 4 М соляной кислоте (0,5 мл; 2,0 ммоль) в 1,4диоксане. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Растворитель и избыток НС1 удаляли при пониженном давлении, получая продукт в форме соли НС1. Очистку выполняли, используя М^ΑΡ хроматографию (НрН). Собранные фракции упаривали, получая продукт в виде белого твердого вещества (5 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,76 мин; [МН]+ = 427.
Пример 193. рац-4-(((2δ,3Κ,4Κ)-1 -Ацетил-2-циклопропил-3-метил-6-( 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)-№метилбензамид
- 206 028174 рац-трет-Бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((4-(метилкарбамоил)фенил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 165; 10 мг; 0,018 ммоль) растворяли в 4 М соляной кислоте (0,5 мл; 2,0 ммоль) в
1,4-диоксане. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Растворитель и избыток НС1 удаляли при пониженном давлении, получая продукт в форме соли НС1. Очистку выполняли, используя МОАР хроматографию (НрН). Собранные фракции упаривали, получая продукт в виде белого твердого вещества (7 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,65 мин; [МН]+ = 459.
Пример 194. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-6-(1,2, 3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
рац-трет-Бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 166; 10 мг; 0,019 ммоль) растворяли в 4 М соляной кислоте (0,5 мл; 2,0 ммоль) в 1,4диоксане. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Растворитель и избыток НС1 удаляли при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Очистку выполняли, используя МОАР хроматографию (НрН). Собранные фракции упаривали, получая продукт в виде белого твердого вещества (8 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,62 мин; [МН]+ = 418.
Пример 195. рац-4-(((28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-6-(пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензонитрил, соль муравьиной кислоты
К раствору рац-трет-бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2-циклопропил-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 167; 80 мг; 0,152 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 4 М НС1 в 1,4-диоксане (2,00 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, после чего ее концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в смеси 1:1 ЭМ8О/МеОН и очищали посредствоим МОАР хроматографии (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт в виде белого твердого вещества (11 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,77 мин; [МН]+ = 429. Пример 196: рац-4-(((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-6-(пиперидин4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)-П-метилбензамид, соль муравьиной кислоты
К раствору рац-трет-бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1 -ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((4-(метилкарбамоил) фенил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 168; 29 мг; 0,052 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 4 М НС1 в 1,4-диоксане (2,00 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, после чего ее концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в смеси 1:1 ЭМ8О/МеОН и очищали посредством МОАР хроматографии (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт в виде беловатого твердого вещества (12 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,65 мин; [МН]+ = 461.
Пример 197. 4-(((28,3Κ,4Κ)-1 -Ацетил-2,3-диметил-6-морфолино-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) амино)бензонитрил
Во флакон для микроволнового реактора загружали 1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-6морфолино-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 211; 125 мг; чистота 72%; 0,297 ммоль; ее приблизительно 25%) в 1,4-диоксане (2 мл), после этого 4- 207 028174 бромбензонитрил (108 мг; 0,593 ммоль), затем трет-бутилат натрия (57 мг; 0,593 ммоль), ОауеРйоз (24 мг; 0,061 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (54 мг; 0,059 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 45 мин, используя микроволновой реактор, затем разбавляли ЕЮАс и фильтровали через набивку целита. Набивку целита промывали ЕЮАс (10 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, остаток растворяли в метаноле, затем пропускали через колонку для ЗРЕ (аминопропил), которую промывали дополнительным количеством метанола. Промывки метанолом объединяли, затем концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде белого твердого вещества (13 мг; ее приблизительно 25%). БСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,93 мин; [МН]+ = 405.
Пример 198. 1-((2З,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-6-морфолино-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Во флакон для микроволнового реактора загружали 1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 211; 125 мг; чистота 72%; 0,297 ммоль; ее приблизительно 25%) в 1,4-диоксане (2 мл), после этого 2-бром-4метилпиримидин (103 мг; 0,593 ммоль), затем трет-бутилат натрия (57 мг; 0,593 ммоль), ОауеРйоз (24 мг; 0,061 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (54 мг; 0,059 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 45 мин, используя микроволновой реактор, затем разбавляли ЕЮАс и фильтровали через набивку целита. Набивку целита промывали ЕЮАс (10 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, остаток растворяли в метаноле, затем пропускали через колонку для ЗРЕ (аминопропил), которую промывали дополнительным количеством метанола. Промывки метанолом объединяли, затем концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде белого твердого вещества (17 мг; ее приблизительно 25%). БСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,71 мин; [МН]+ = 396.
Пример 199. рац-4-(((2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2,3-диметил-6-морфолино-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)амино)-^метилбензамид
Во флакон для микроволнового реактора загружали 1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 211; 125 мг; чистота 72%; 0,297 ммоль; ее приблизительно 25%) в 1,4-диоксане (2 мл), после этого 4-бромХметилбензамид (127 мг; 0,593 ммоль), затем трет-бутилат натрия (57 мг; 0,593 ммоль), ОауеРйоз (24 мг; 0,061 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (54 мг; 0,059 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 45 мин, используя микроволновой реактор, затем разбавляли ЕЮАс и фильтровали через набивку целита. Набивку целита промывали ЕЮАс (10 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, остаток растворяли в метаноле, затем пропускали через колонку для ЗРЕ (аминопропил), которую промывали дополнительным количеством метанола. Промывки метанолом объединяли, затем концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде белого твердого вещества (8 мг; ее приблизительно 25%). БСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,76 мин; [МН]+ = 437.
Пример 200. 1-((2З,3Κ,4Κ)-2.3-Диметил-4-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
А
Во флакон для микроволнового реактора загружали 1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 211; 125 мг; чистота 72%; 0;297 ммоль; ее приблизительно 25%) в 1,4-диоксане (2 мл), после этого 2-хлор-5метилпиразин (76 мг; 0,593 ммоль), затем трет-бутилат натрия (57 мг; 0,593 ммоль), ОауеРйоз (24 мг; 0,061 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (54 мг; 0,059 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 45 мин, используя микроволновой реактор, затем разбавляли ЕЮАс и фильтровали через набивку целита. Набивку целита промывали ЕЮАс (10 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток
- 208 028174 очищали Μ^ΑΡ хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, остаток растворяли в метаноле, затем пропускали через колонку для 8ΡΕ (аминопропил), которую промывали дополнительным количеством метанола. Промывки метанолом объединяли, затем концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде белого твердого вещества (9 мг; ее приблизительно 25%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,75 мин; [МН]+ = 396.
Пример 201. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Этил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-6-морфолино3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
К раствору рац-1 -((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-этил-3-метил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил) этанона (для получения см. промежуточное соединение 73; 40 мг; 0,126 ммоль) в N-метил-2-пирролидоне (1,6 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,066 мл; 0,378 ммоль) и 2-бром-4-метилпиримидин (43,6 мг; 0,252 ммоль). Реакционную смесь нагревали в условиях облучения микроволнами, используя начальные настройки для высокого поглощения, до 200°С в течение 30 мин. Добавляли N-метил-2-пирролидон (0,3 мл) и раствор очищали Μ^ΑΡ хроматографией (НрН). Растворитель убирали в токе азота, получая коричневое смолообразное вещество. Образец растворяли в ЭМ8О (1 мл) и очищали Μ^ΑΡ хроматографией (муравьиная кислота). Растворитель убирали в токе азота, получая необходимый продукт (9 мг) в виде беловатого смолообразного вещества. ЬСМ8 (2 мин, НрН): Κί = 0,90 мин; [МН]+ = 410.
Пример 202. рац-6-(((28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-этил-3-метил-6-морфолино-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил)амино)никотинонитрил
К раствору рац-1 -((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-этил-3-метил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил) этанона (для получения см. промежуточное соединение 73; 40 мг; 0,126 ммоль) в N-метил-2-пирролидоне (1,6 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,066 мл; 0,378 ммоль) и 6-фторникотинонитрил (30,8 мг; 0,252 ммоль). Реакционную смесь нагревали в условиях облучения микроволнами, используя начальные настройки для высокого поглощения, до 200°С в течение 30 мин. Добавляли N-метил-2-пирролидон (0,3 мл) и раствор очищали Μ^ΑΡ хроматографией (НрН). Растворитель убирали в токе азота, получая темно-коричневое смолообразное вещество. Образец переносили в метанол и очищали, используя 8ΡΕ (аминопропил; 1 г) с элюированием метанолом. Соответствующие фракции объединяли и продували током азота, получая необходимый продукт (23 мг) в виде желтого смолообразного вещества. ЬСМ8 (2 мин, НрН): ΚΙ = 0,94 мин; [МН]+ = 420.
Пример 203. рац-1 -((28,3Κ,4Κ)-2-Этил-3-метил-4-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-6-морфолино-3,4дигидрохинолин- 1 (2Н)-ил)этанон
К раствору рац-1 -((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-этил-3-метил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил) этанона (для получения см. промежуточное соединение 73; 50 мг; 0,158 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (28,8 мг; 0,032 ммоль), ^аνеΡΗοз (12,40 мг; 0,032 ммоль), трет-бутилат натрия (30,3 мг; 0,315 ммоль) и 2-хлор-5-метилпиразин (40,5 мг; 0,315 ммоль). Реакционную смесь нагревали в условиях облучения микроволнами, используя начальные настройки для среднего поглощения, до 120°С в течение 30 мин. Образец разбавляли этилацетатом (5 мл) и вносили в картридж с целитом (2,5 г). Картридж промывали дополнительным количеством этилацетата (2x10 мл) и объединенные фракции сушили в токе азота. Образец растворяли в ЭМ8О (2x1 мл) и очищали Μ^ΑΡ хроматографией (НрН). Растворитель убирали в токе азота, получая необходимый продукт (14 мг) в виде желтого смолообразного вещества. ЬСМ8 (2 мин, НрН): Κί = 0,87 мин; [МН]+ = 410.
Пример 204. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Этил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6-морфолино-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
- 209 028174
К раствору рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2-этил-3-метил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил) этанона (для получения см. промежуточное соединение 73; 50 мг; 0,158 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляли 2-бром-6-метилпиридин (0,036 мл; 0,315 ммоль), Рб2(бЬа)3 (28,8 мг; 0,032 ммоль), ЭауеРЬоз (12,40 мг; 0,032 ммоль) и трет-бутилат натрия (30,3 мг; 0,315 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали в условиях облучения микроволнами, используя начальные настройки для среднего поглощения, до 120°С в течение 30 мин. Образец разбавляли этилацетатом (5 мл) и вносили в картридж с целитом (2,5 г). Картридж промывали дополнительным количеством этилацетата (2x10 мл) и объединенные фракции сушили в токе азота. Остаток растворяли в ЭМЗО (2x1 мл) и очищали М1)АР хроматографией (НрН). Продукт первого из двух М1)АР хроматографических прогонов направляли в сливной сосуд. Соответственно, слив упаривали при пониженном давлении, получая желтое смолообразное вещество. Этот образец растворяли в ОМЗО (1 мл) и повторно очищали М1)АР хроматографией (НрН). Растворитель убирали в токе азота, получая желтое смолообразное вещество (14 мг). Продукт второго из двух М1)АР хроматографических прогонов собирали должным образом, растворитель убирали в токе азота, получая желтое смолообразное вещество (13 мг). Оба образца объединяли, растворяли в ОМЗО (0,5 мл) и очищали М1)АР хроматографией (муравьиная кислота). Продукт направляли в сливной сосуд. Соответственно, слив упаривали при пониженном давлении, получая желтое смолообразное вещество. Этот остаток растворяли в ОМЗО (1 мл) и очищали М1)АР хроматографией (муравьиная кислота). Растворитель убирали в токе азота, получая необходимый продукт (14 мг) в виде бесцветного смолообразного вещества. ЬСМЗ (2 мин, НрН): Κΐ = 1,03 мин; [МН]+ = 409.
Пример 205. рац-4-(((2З,3Κ,4Κ)-1 -Ацетил-2-этил-3 -метил-6-морфолино-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4 -ил) амино) бензонитрил
К раствору рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2-этил-3-метил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил) этанона (для получения см. промежуточное соединение 73; 50 мг; 0,158 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляли 4-бромбензонитрил (57,3 мг; 0,315 ммоль), Рб2(бЬа)3 (28,8 мг; 0,032 ммоль), ОауеРЬоз (12,40 мг; 0,032 ммоль) и трет-бутилат натрия (30,3 мг; 0,315 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали в условиях облучения микроволнами, используя начальные настройки для среднего поглощения, до 120°С в течение 30 мин. Образец разбавляли этилацетатом (5 мл) и вносили в картридж с целитом (2,5 г). Картридж промывали дополнительным количеством этилацетата (2x10 мл) и объединенные фракции сушили в токе азота. Остаток растворяли в ОМЗО (2x1 мл) и очищали М1)АР хроматографией (НрН). Продукт только одного из двух прогонов собирали должным образом. Растворитель в случае этого прогона убирали в токе азота, получая необходимый продукт (11 мг) в виде желтого смолообразного вещества. ЬСМЗ (2 мин, НрН): Κΐ = 1,03 мин; [МН]+ = 419.
Пример 206. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Этил-4-((6-метоксипиридин-2-ил)амино)-3-метил-6-морфолино3,4-дигидрохинолин-1 -ил)этанон
К раствору рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2-этил-3-метил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил) этанона (для получения см. промежуточное соединение 73; 100 мг; 0,315 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 2-бром-6-метоксипиридин (0,077 мл; 0,630 ммоль), Рб2(бЬа)3 (57,7 мг; 0,063 ммоль), ОауеРЬоз (24,80 мг; 0,063 ммоль) и трет-бутилат натрия (60,6 мг; 0,630 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали в условиях облучения микроволнами, используя начальные настройки для среднего поглощения, до 120°С в течение 30 мин. Образец разбавляли этилацетатом (10 мл) и вносили в картридж с целитом (2,5 г). Картридж промывали дополнительным количеством этилацетата (2x20 мл) и объединенные фракции сушили в токе азота. Остаток растворяли в ОМЗО (3x1 мл) и очищали М1)АР хроматографией (НрН). Растворитель убирали в токе азота, получая необходимый продукт (83 мг) в виде беловатого смолообразного вещества. ЬСМЗ (2 мин, НрН): Κΐ = 1,08 мин; [МН]+ = 425.
Пример 207. рац-1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Этил-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-3-метил-6-морфолино-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
- 210 028174
К раствору рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-этил-3-метил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил) этанона (для получения см. промежуточное соединение 73; 50 мг; 0,158 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляли 2-бром-5-фторпиридин (55,4 мг; 0,315 ммоль), Рб2(бЬа)3 (28,8 мг; 0,032 ммоль), ОауеРНоз (12,40 мг; 0,032 ммоль) и трет-бутилат натрия (30,3 мг; 0,315 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали в условиях облучения микроволнами, используя начальные настройки для среднего поглощения, до 120°С в течение 30 мин. Образец разбавляли этилацетатом (5 мл) и вносили в картридж с целитом (2,5 г). Картридж промывали дополнительным количеством этилацетата (2x10 мл) и объединенные фракции сушили в токе азота. Остаток растворяли в ЭМ8О (2x1 мл) и очищали МОАР хроматографией (НрН). Растворитель убирали в токе азота, получая беловатое смолообразное вещество (12 мг). Образец растворяли в ЭМ8О (0,5 мл) и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Растворитель убирали в токе азота, получая необходимый продукт (11 мг) в виде беловатого смолообразного вещества. ЬСМ8 (2 мин, НрН): Κί = 1,00 мин; [МН]+ = 413.
Пример 208. рац-4-(((28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-6-морфолино-1,2,3,4-тетрагидро-
Раствор рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3-метил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 60 мг; 0,182 ммоль), ЭауеРНоз (7,17 мг; 0,018 ммоль), Рб2(бЬа)3 (8,34 мг; 9,11 мкмоль), трет-бутилата натрия (35,0 мг; 0,364 ммоль) и 4-бром-№ метилбензамида (46,8 мг; 0,219 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 6 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме, получая 120 мг неочищенного продукта в виде оранжевого смолообразного вещества. Этот неочищенный продукт растворяли в смеси 1:1 МеОН:ЭМ8О (2x1 мл) и очищали МОАР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (20 мг; 0,043 ммоль; 23,74%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,84 мин; [МН]+ = 463.
Пример 209. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон, соль муравьиной кислоты
Раствор рац-1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3-метил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 83; 60 мг; 0,182 ммоль), ЭауеРНоз (7,17 мг; 0,018 ммоль), 2-бром-4-метилпиримидина (37,8 мг; 0,219 ммоль), трет-бутилата натрия (35,0 мг; 0,364 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (8,34 мг; 9,11 мкмоль) в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 72 ч. Все реагенты снова добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 7 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме, затем добавляли раствор ЭауеРНоз (7,17 мг; 0,018 ммоль), 2-бром-4-метилпиримидина (37,8 мг; 0,219 ммоль), третбутилата натрия (35,0 мг; 0,364 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (8,34 мг; 9,11 мкмоль) в 1,4-диоксане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме, затем образец растворяли в смеси 1:1 МеОН:ЭМ8О (3x1 мл) и очищали МОАР хроматографией (3x5 муравьиная кислота). Продукт собирали только после 3-его прогона. Соответствующую фракцию концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (10 мг; 0,021 ммоль; 11,74%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,81 мин; [МН]+ = 422.
Пример 210. рац-1 -((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-4-((6-гидроксипиридин-2-ил)амино)-3 -метил-6морфолино-3,4-дигидрохинолин-1 -ил)этанон
Раствор рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-4-((6-метоксипиридин-2-ил)амино)-3-метил-6-морфолино-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 171; 120 мг;
- 211 028174
0,275 ммоль), иодида натрия (247 мг; 1,649 ммоль) и ТМЗС1 (0,211 мл; 1,649 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивали в атмосфере азота при 55°С в течение 16 ч. Добавляли ТМЗС1 (0,211 мл; 1,649 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 55°С в течение 4 ч. Температуру повышали до 75°С и реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем растворяли в ЭСМ (10 мл). Органический раствор промывали 0,5 М NаΟΗ (2x10 мл), фильтровали через гидрофобную фритту, затем концентрировали в вакууме, получая 40 мг неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в смеси 1:1 МеО11:ОМЗО (1 мл) и очищали МОАР хроматографией(муравьиная кислота). Соответствующую фракцию концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (8 мг; 0,019 ммоль; 7%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,75 мин; [МН]+ = 423.
Пример 211. рац-1-((23,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((5-метилпиразии-2-ил)амиио)-6-морфолино-3 Д-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Раствор рац-1-((23,3Κ,4Κ)-4-амиио-2-циклопропил-3-метил-6-морфолиио-3,4-дигидрохииолии1(2Η)-ил)этаиоиа (для получения см. промежуточное соединение 83; 100 мг; 0,304 ммоль), ЭауеРЕоз (11,95 мг; 0,030 ммоль), 2-хлор-5-метилпиразина (46,8 мг; 0,364 ммоль), Рб2(бЬа)3 (13,90 мг; 0,015 ммоль) и трет-бутилата натрия (58,3 мг; 0,607 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме, затем образец растворяли в смеси 1:1 МеО11:ОМЗО (1 мл) и очищали МОАР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (36 мг; 0,085 ммоль; 28%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,84 мин; [МН]+ = 422.
Пример 212. рац-6-(((23,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-6-морфолиио-1,2,3,4-тетрагидрохииолии-4-ил)иикотииоиитрил
Раствор рац-1-((23,3Κ,4Κ)-4-амиио-2-циклопропил-3-метил-6-морфолиио-3,4-дигидрохииолии1(2Η)-ил)этаиоиа (для получения см. промежуточное соединение 83; 128 мг; 0,389 ммоль), ЭауеРЕоз (15,29 мг; 0,039 ммоль), 6-бромиикотииоиитрила (85 мг; 0,466 ммоль), Рб2(бЬа)3 (17,79 мг; 0,019 ммоль) и трет-бутилата натрия (74,7 мг; 0,777 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 7 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме, затем образец растворяли в смеси 1:1 МеО1 РОМЗО (1 мл) и очищали МОАР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (61 мг; 0,141 ммоль; 36%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,92 мин; [МН]+ = 432.
Пример 213. 5-(((23,3Κ,4Κ)-1 -Ацетил-2,3-диметил-6-(пиперазин-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидрохииолии-4ил)амино)пиразин-2-карбонитрил
Раствор трет-бутил-4-((23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амиио-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохииолии-6-ил) пиперазин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 213; 69 мг; 0,151 ммоль) в КМР (1,5 мл) обрабатывали 5-хлорпиразии-2-карбоиитрилом (22 мг; 0,158 ммоль) и О1РЕА (0,079 мл; 0,453 ммоль), затем смесь нагревали при 200°С в течение 30 мин, используя микроволновой реактор. Остаток очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Желаемые фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде белого твердого вещества (17 мг). ЕСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,82 мин; [МН]+ = 407.
Пример 214. 4-(((23,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2,3-диметил-6-(пиперазии-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохииолии-4ил)амино)бензонитрил
- 212 028174 трет-Бутил-4-(^,3К,4К)-1 -ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2,3 -диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 214; 22 мг; 0,044 ммоль) растворяли в ЭСМ (2 мл), затем добавляли ТЕА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем концентрировали в токе азота. Полученный остаток растворяли в метаноле, затем пропускали через колонку для δРΕ (аминопропил), которую промывали дополнительным количеством метанола. Метанольные промывки объединяли, затем концентрировали в токе азота, получая желаемый продукт в виде светло-коричневого смолообразного вещества (17 мг). ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,67 мин; [МН]+ = 404.
Пример 215. 1-(^,3К,4К)-2,3-Диметил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-6-(пиперазин-1-ил)-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
трет-Бутил-4-(^,3К,4К)-1 -ацетил-2,3 -диметил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 215; 14 мг; 0,028 ммоль) растворяли в ЭСМ (2 мл), затем добавляли ТЕА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем концентрировали в токе азота. Полученный остаток растворяли в метаноле, затем пропускали через колонку для δРΕ (аминопропил), которую промывали дополнительным количеством метанола. Метанольные промывки объединяли, затем концентрировали в токе азота, получая желаемый продукт в виде светло-коричневого смолообразного вещества (12 мг). ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,53 мин; [МН]+ = 395.
Пример 216. 4-((( 2δ,3Ι<,4Ι<)-1 -Ацетил-2,3-диметил-6-(пиперазин-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)амино)-Л-метилбензамид
трет-Бутил-4-(^,3К,4К)-1 -ацетил-2,3 -диметил-4-((4-(метилкарбамоил)-фенил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 216; 13 мг; 0,024 ммоль) растворяли в ЭСМ (2 мл), затем добавляли ТЕА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем концентрировали в токе азота. Полученный остаток растворяли в метаноле, затем пропускали через колонку для δРΕ (аминопропил), которую промывали дополнительным количеством метанола. Метанольные промывки объединяли, затем концентрировали в токе азота, получая желаемый продукт в виде светло-коричневого смолообразного вещества (8 мг). ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,56 мин; [МН]+ = 436.
Пример 217. 1-(^,3К,4К)-2.3-Диметил-4-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-6-(пиперазин-1-ил)-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
трет-Бутил-4-(^,3К,4К)-1 -ацетил-2,3 -диметил-4-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 217; 10 мг; 0,020 ммоль) растворяли в ЭСМ (2 мл), затем добавляли ТЕА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем концентрировали в токе азота. Полученный остаток растворяли в метаноле, затем пропускали через колонку для δРΕ (аминопропил), которую промывали дополнительным количеством метанола. Метанольные промывки объединяли, затем концентрировали в токе азота, получая желаемый продукт в виде светло-коричневого смолообразного вещества (9 мг). ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,56 мин; [МН]+ = 395.
Пример 218. рац-1 -(^,3К,4К)-2-Этил-3 -метил-4-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-6-(пиперазин-1 ил)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
В колбу, содержащую рац-трет-бутил-4-(^,3К,4К)-1-ацетил-2-этил-3-метил-4-((5-метилпиразин-2- 213 028174 ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 173; 21,6 мг; 0,042 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (1 мл), добавляли ТРА (250 мкл; 3,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая коричневое масло. Его растворяли в метаноле и вносили в ЗСХ-картридж (5 г). Картридж промывали метанолом (3 СУ) и продукт элюировали в форме его свободного основания, используя 2 М раствор аммиака в метаноле. Фильтрат аммиачных фракций концентрировали в вакууме, получая бесцветное смолообразное вещество (16,6 мг; 0,041 ммоль; 96%). БСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,60 мин; [МН]+ = 409.
Пример 219. рац-4-(((2З,3Κ,4Κ)-1 -ацетил-2-этил-3 -метил-6-(пиперазин-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензонитрил
В колбу, содержащую рац-трет-бутил-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2-этил-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 174; 24 мг; 0,046 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (1 мл), добавляли ТРА (250 мкл; 3,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая коричневое масло. Его растворяли в метаноле и вносили в ЗСХ-картридж (5 г). Картридж промывали метанолом (3 СУ) и продукт элюировали в форме его свободного основания, используя 2 М раствор аммиака в метаноле. Фильтрат аммиачных фракций концентрировали в вакууме, получая бесцветное смолообразное вещество (18,9 мг; 0,045 ммоль; 98%). БСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,72 мин; [МН]+ = 418.
Пример 220. рац-4-(((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-этил-3-метил-6-(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-
В колбу, содержащую рац-трет-бутил-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-этил-3-метил-4-((4-(метилкарбамоил)фенил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 175; 13 мг; 0,024 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (1 мл), добавляли ТРА (250 мкл; 3,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая коричневое масло. Его растворяли в метаноле и вносили в ЗСХ-картридж (5 г). Картридж промывали метанолом (3 СУ) и продукт элюировали в форме его свободного основания, используя 2 М раствор аммиака в метаноле. Фильтрат аммиачных фракций концентрировали в вакууме, получая бесцветное смолообразное вещество (10,1 мг; 0,022 ммоль; 95%). БСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,61 мин; [МН]+ = 450.
Пример 221. рац-5-(((2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-этил-3-метил-6-(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)пиразин-2-карбонитрил
В колбу, содержащую рац-трет-бутил-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((5-цианопиразин-2-ил)амино)-2этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 176; 26,6 мг; 0,051 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (1 мл), добавляли ТРА (250 мкл; 3,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая коричневое масло. Его растворяли в метаноле и вносили в ЗСХ-картридж (5 г). Картридж промывали метанолом (3 СУ) и продукт элюировали в форме его свободного основания, используя 2 М раствор аммиака в метаноле. Фильтрат аммиачных фракций концентрировали в вакууме, получая желтое смолообразное вещество, которое все еще оставалось неочищенным. Поэтому неочищенный продукт очищали дальше. Его переносили в ОСМ и вводили в картридж с диоксидом кремния (10 г). Его очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 0-10% (2 М ЫН3 в МеОН)ЮСМ. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (15,6 мг; 0,037 ммоль; 72,6%). БСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,63 мин; [МН]+ = 420.
Пример 222. рац-6-(((2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-этил-3-метил-6-(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро- 214 028174 хинолин-4 -ил) амино)никотинонитрил
0^
В колбу, содержащую рац-трет-бутил-4-((28,3К,4К)-1-ацетил-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-2этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 177; 16,6 мг; 0,032 ммоль) в дихлорметане (БСМ) (1 мл), добавляли ТРА (250 мкл; 3,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч.
Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая коричневое масло. Его растворяли в метаноле и вносили в 8СХ-картридж (5 г). Картридж промывали метанолом (3 СУ) и продукт элюировали в форме его свободного основания, используя 2 М раствор аммиака в метаноле. Фильтрат аммиачных фракций концентрировали в вакууме, получая бесцветное смолообразное вещество (13,3 мг; 0,032 ммоль; 99%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,66 мин; [МН]+ = 419.
Пример 223. 4-(((рац-28,3К,4К)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-6-((8)-3-метилпиперазин-1-ил)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензонитрил
К перемешиваемому раствору (8)-трет-бутил-4-((рац-28,3К,4К)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 180; 22 мг; 0,018 ммоль) в дихлорметане (БСМ) (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,140 мл; 1,821 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Раствор концентрировали в вакууме. Образец растворяли в смеси 1:1 МеОН/БМ8О (1 мл) и очищали МОАР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (4,2 мг). Он представлял собой смесь диастереоизомеров. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,78 мин; [МН]+ =
444.
Пример 224. 4-(((рац-28,3К,4К)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-6-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензонитрил
К перемешиваему раствору (К)-трет-бутил-4-((рац-28,3К,4К)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 183; 9,1 мг; 0,017 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (0,5 мл) в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (0,129 мл; 1,674 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение приблизительно 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Образец растворяли в смеси 1:1 МеОН/БМ8О (1 мл) и очищали МОАР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (5,2 мг). Он представлял собой смесь диастереоизомеров. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,78 мин; [МН]+ = 444.
Пример 225. 1-((28,3К,4К)-2-Циклопропил-4-((6-метоксипиридин-2-ил)амино)-3-метил-6-((8)-3метилпиперазин-1 -ил)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
(8)-трет-Бутил-4-((28,3К,4К)-1-ацетил-2-циклопропил-4-((6-метоксипиридин-2-ил)амино)-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 222; 68 мг; 0,124 ммоль) растворяли в ацетонитриле (0,5 мл) в высушенной колбе. Туда добавляли ТМ8С1 (0,095 мл; 0,742 ммоль) и иодид натрия (111 мг; 0,742 ммоль). Смесь нагревали до 55°С в атмосфере азота в течение приблизительно 2 ч. Смесь разбавляли дополнительным количеством ацетонитрила, фильтровали через набивку из хлопковой ваты и концентрировали в вакууме. Образцы растворяли в смеси МеОН:БМ8О (1:1; 1 мл) и очищали МОАР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (21,5 мг; 38,7%). ЬСМ8 (2 мин, НрН): К! = 0,99 мин; [МН]+ = 450.
- 215 028174
Пример 226. 1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-3-метил-6-((8)-3-метилпиперазин-1 -ил)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
К перемешиваемому раствору (8)-трет-бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 221; 33,7 мг; 0,063 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (1,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,483 мл; 6,27 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение приблизительно 1 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (ЭСМ) и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле и вносили в 8СХ-картридж для 8РЕ (2 г), предварительно обработанный метанолом. Колонку промывали метанолом (4 СУ) и далее элюировали продукт, используя 6 СУ 2 М раствора ЫН3 в метаноле. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая продукт (9,1 мг). Этот образец растворяли в смеси МеОН:ЭМ8О (1:1; 1 мл) и очищали МЭАР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (3,7 мг; 13,5%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,68 мин; [МН]+ = 438.
Пример 227. 1-((рац-28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-6-((8)-3-метилпиперазин-1-ил)-4-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
К перемешиваемому раствору (8)-трет-бутил-4-((рац-28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4((5-метилпиразин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 184; 5,7 мг; 10,66 мкмоль) в дихлорметане (ЭСМ) (1 мл) в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (0,25 мл; 3,24 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 45 мин. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение еще 15 мин при кт. Добавляли еще 100 мкл трифторуксусной кислоты и смесь оставляли перемешиваться при кт в течение еще 20 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в метаноле. Этот раствор вносили в 8СХ-картридж для 8РЕ (1 г), предварительно уравновешенный метанолом. Колонку промывали 3 СУ метанола и затем образец элюировали, используя 3 СУ 2 М раствора МН3 в метаноле. Соответствующую фракцию концентрировали в вакууме, получая продукт (2,4 мг; 5,52 мкмоль; 51,8%). Он представлял собой смесь диастереоизомеров. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,65 мин; [МН]+ = 436.
Пример 228. 4-(((рац-28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-6-((8)-3-метилпиперазин-1-ил)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)-Ы-метилбензамид
К перемешиваемому раствору (8)-трет-бутил-4-((рац-28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4((4-(метилкарбамоил)фенил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 185; 5,6 мг; 9,73 мкмоль) в дихлорметане (ЭСМ) (1 мл) в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (0,25 мл; 3,24 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 45 мин. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение еще 15 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток затем растворяли в метаноле и вносили в 8СХ-картридж для 8РЕ (1 г), предварительно уравновешенный метанолом. Колонку промывали метанолом и затем проводили элюирование, используя 2 М раствор МН3 в метаноле. Соответствующую фракцию собирали и концентрировали в вакууме, получая продукт (4,4 мг; 9,25 мкмоль; 95%). Он представлял собой смесь диастереоизомеров. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,66 мин; [МН]+ = 476.
Пример 229. 6-(((рац-28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-6-((8)-3-метилпиперазин-1-ил)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)никотинонитрил
К перемешиваемому раствору (8)-трет-бутил-4-((рац-28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((5-цианопиридин-2-ил) амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (для
- 216 028174 получения см. промежуточное соединение 186; 7,0 мг; 0,013 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (1 мл) в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (0,25 мл; 3,24 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле и вносили в 8СХ-картридж для 8РЕ (1 г), предварительно уравновешенный метанолом. Колонку промывали метанолом, собирая все в виде одной фракции, и далее продукт элюировали 2 М раствором ЫН3 в метаноле, собирая его в виде отдельной фракции. Соответствующую фракцию концентрировали в вакууме, получая продукт (2,3 мг; 5,17 мкмоль; 40,3%). Он представлял собой смесь диастереоизомеров. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,71 мин; [МН]+ = 445.
Пример 230. рац-(28,3Κ,4Κ)-1 -ацетил-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-Ы,2,3-триметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
Раствор 6-хлорникотинонитрила (25,4 мг; 0,183 ммоль), БауеРйоз (6,00 мг; 0,015 ммоль), Рб2(дЬа)3 (7 мг; 7,64 мкмоль), трет-бутилата натрия (29,3 мг; 0,305 ммоль) и рац-(28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-аминоЫ,2,3-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида (для получения см. промежуточное соединение 189; 42 мг; 0,153 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 64 ч. Добавляли следующую порцию Рб2(дЬа)3 (7 мг; 7,64 мкмоль) и смесь перемешивали при 90°С в течение еще 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, разбавляли 5 мл МеОН, фильтровали через набивку из хлопковой ваты и упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота), получая желаемый продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (3,6 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,71 мин; [МН]+ = 378.
Пример 231. рац-(28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-N,2,3-триметил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
Раствор 2-бром-6-метилпиридина (31,5 мг; 0,183 ммоль), БауеРйоз (6,00 мг; 0,015 ммоль), Рб2(дЬа)3 (7 мг; 7,64 мкмоль), трет-бутилата натрия (29,3 мг; 0,305 ммоль) и рац-(28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-аминоЫ,2,3-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида (для получения см. промежуточное соединение 189; 42 мг; 0,153 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 64 ч. Добавляли следующую порцию Рб2(дЬа)3 (7 мг; 7,64 мкмоль) и смесь перемешивали при 90°С в течение еще 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, разбавляли 5 мл МеОН, фильтровали через набивку из хлопковой ваты и упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота), получая желаемый продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (4,4 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,51 мин; [МН]+ = 367.
Пример 232: рац-(28,3Κ,4Κ)-1 -ацетил-4-((5-цианопиразин-2-ил)амино)-Ы,2,3-триметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору рац-(28,3Κ,4Κ)-1 -ацетил-4-амино-Ы,2,3-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида (для получения см. промежуточное соединение 189; 37 мг; 0,134 ммоль) в NΜΡ (1 мл) добавляли 5-хлорпиразин-2-карбонитрил (37,5 мг; 0,269 ммоль) и О1РЕА (0,070 мл; 0,403 ммоль) и полученный раствор нагревали до 150°С в течение 30 мин с облучением микроволнами. Реакционную смесь непосредственно очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота), получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (11 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,69 мин; [М-Н]- = 377.
Пример 233. рац-(28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-этил-N,3-диметил-4-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
- 217 028174
Раствор 2-бром-5-метилпиразина (27,3 мг; 0,158 ммоль), ЭауеРйоз (5,2 мг; 0,013 ммоль), Рд2(дЬа)3 (7 мг; 7,64 мкмоль), трет-бутилата натрия (25,2 мг; 0,263 ммоль) и рац-(2З,3К,4К)-1-ацетил-4-амино-2этил-Н3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида (для получения см. промежуточное соединение 192; 38 мг; 0,131 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 5 мл МеОН и фильтровали через набивку из хлопковой ваты. Растворитель удаляли выпариванием с получением остатка, который очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота), получая желаемый продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (5,4 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 0,68 мин; [МН]+ = 382.
Пример 234. рац-(2З,3К,4К)-Ацетил-2-этил-^3-диметил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,
3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
Раствор 2-бром-4-метилпиримидина (27,3 мг; 0,158 ммоль), ОауеРйоз (5,2 мг; 0,013 ммоль), Рд2(дЬа)3 (7 мг; 7,64 мкмоль), трет-бутилата натрия (25,2 мг; 0,263 ммоль) и рац-(2З,3К,4К)-1-ацетил-4амино-2-этил-^3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида (для получения см. промежуточное соединение 192; 38 мг; 0,131 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 5 мл МеОН и фильтровали через набивку из хлопковой ваты. Растворитель удаляли выпариванием с получением остатка, который очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота), получая желаемый продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (3,0 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 0,64 мин; [МН]+ = 382.
Пример 235. рац-(2З,3К,4К)-1-Ацетил-2-этил-Н3-диметил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
Раствор 2-бром-6-метилпиридина (27,1 мг; 0,158 ммоль), ОауеРйоз (5,2 мг; 0,013 ммоль), Рд2(дЬа)3 (7 мг; 7,64 мкмоль), трет-бутилата натрия (25,2 мг; 0,263 ммоль) и рац-(2З,3К,4К)-1-ацетил-4-амино-2этил-^3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида (для получения см. промежуточное соединение 192; 38 мг; 0,131 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 5 мл МеОН и фильтровали через набивку из хлопковой ваты. Растворитель удаляли выпариванием с получением остатка, который очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота), получая желаемый продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (7,8 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 0,55 мин; [МН]+ = 381.
Пример 236. рац-(2З,3К,4К)-1-ацетил-4-((5-цианопиразин-2-ил)амино)-2-этил-Н3-диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
А
К раствору рац-(2З,3К,4К)-1-ацетил-4-амино-2-этил-^3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6карбоксамида (для получения см. промежуточное соединение 192; 37 мг; 0,128 ммоль) в NΜΡ (1 мл) добавляли 5-хлорпиразин-2-карбонитрил (35,7 мг; 0,256 ммоль) и Э1РЕА (0,067 мл; 0,384 ммоль) и полученный раствор затем нагревали до 150°С в течение 30 мин с облучением микроволнами. Реакционную смесь непосредственно очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота), получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (24,1 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): К: = 0,75 мин; [МН]+ = 393.
Пример 237. рац-(2З,3К,4К)-1-ацетил-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-2-этил-Н3-диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
- 218 028174
К раствору рац-(2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-этил-N,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6 карбоксамида (для получения см. промежуточное соединение 192; 37 мг; 0,128 ммоль) в NМΡ (1 мл) добавляли 6-хлорникотинонитрил (35,4 мг; 0,256 ммоль) и ОШЕА (0,067 мл; 0,384 ммоль) и полученный раствор затем нагревали до 150°С в течение 3 ч 30 мин с облучением микроволнами. Реакционную смесь непосредственно очищали М^ΑΡ хроматографией (муравьиная кислота), получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (4,8 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,76 мин; [МН]+ = 392.
Пример 238. рац-(2δ,3Κ,4Κ)-Ацетил-2-циклопропил-N,3-диметил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
В реакционный сосуд, содержащий рац-(2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонилхлорид (для получения см. промежуточное соединение 196; 93 мг; 0,234 ммоль) добавляли 2 М метиламин в ТНР (5 мл; 10,00 ммоль) и ОШЕА (1,225 мл; 7,01 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 15 мин при кт в атмосфере Ν2. Раствор концентрировали в вакууме и переносили в ОСМ (15 мл), промывали водой (2x15 мл) и проводили разделение слоев. Органический слой сушили и концентрировали в вакууме, получая 100 мг оранжевого/коричневого твердого вещества. Его очищали хроматографией на диоксиде кремния (10 г; элюирование смесью 0-8% метанола в ОСМ в объеме 15 СУ). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 78 мг продукта. Он был недостаточно чистым, поэтому его очищали хроматографией на диоксиде кремния (10 г; элюирование смесью 0-100% ЕЮАс/ОСМ). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 40 мг продукта. Фракции, содержащие продукт с некоторым количеством примесей, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 34 мг неочищенного продукта. Его растворяли в 1 мл смеси 1:1 МеΟΗ:^МδΟ и очищали М^ΑΡ хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая 8 мг продукта (8 мг; 0,020 ммоль; 8,72%) в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,61 мин; [МН]+ = 393.
Пример 239а и 239Ь. (2δ,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-N,3-диметил-4-((6-метилпиридин-2-ил) амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид (239а) и (2Κ,3δ,4δ)-1-ацетил-2-циклопропил-N,3диметил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид (239Ь)
рац-(2δ,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-N,3-диметил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксамид (для получения см. пример 238; приблизительно 32 мг) подвергали хиральному разделению на его энантиомеры (А и В), используя колонку СЫга1рак 1А (250x20 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептане при скорости потока 20 мл/мин. Фракции пика 1/энантиомера А собирали в интервале между 8 и 9,5 мин, а фракции пика 2/энантиомера В собирали в интервале между 11,5 и 13,5 мин. Растворы фракций объединяли и затем упаривали досуха, получая энантиомер А (13 мг) и энантиомер В (14 мг) в виде белых твердых веществ.
Энантиомер А, пример 239а.
Аналитическая хиральная ΙΙΡΙ-С на колонке СЫга1рак 1А (250x4,6 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин; Κΐ = 15 мин; ее более 99% по данным в УФ.
Энантиомер В, пример 239Ь.
Аналитическая хиральная ΙΙΡΙ-С на колонке СЫга1рак 1А (250x4,6 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин; Κΐ = 21,5 мин; ее более 99% по данным в УФ.
Пример 240. рац-(2δ,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-N,3-диметил-4-((4-метилпиримидин-2-ил) амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
В реакционный сосуд добавляли 2-бром-4-метилпиримидин (88 мг; 0,509 ммоль), рац-(2δ,3Κ,4Κ)-1ацетил-4-амино-2-циклопропил-^3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид (для получения
- 219 028174 см. промежуточное соединение 200; 80 мг; 0,265 ммоль), трет-бутилат натрия (77 мг; 0,796 ммоль) в 1,4диоксане (5 мл). Раствор обрабатывали Рй2(йЬа)3 (36,5 мг; 0,040 ммоль) и ЭауеРйоз (20,89 мг; 0,053 ммоль) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 16 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты промывали водой, органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме, получая неочищенное твердое вещество. Это твердое вещество очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота) с получением твердого вещества, которое элюировали через NΗ2-картридж для 8РЕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали, получая продукт (14 мг; 0,036 ммоль; 13,40%) в виде белого твердого вещества. БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,68 мин; [МН]+ = 394.
Пример 241. рац-(2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-2-циклопропил-N,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
В реакционный сосуд добавляли 6-фторникотинонитрил (64,8 мг; 0,531 ммоль), рац-(2δ,3Κ,4Κ)-1ацетил-4-амино-2-циклопропил-Н3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид (для получения см. промежуточное соединение 200; 80 мг; 0,265 ммоль) и Э1РЕА (0,139 мл; 0,796 ммоль) и реакционную смесь облучали в микроволновом реакторе при 200°С в течение 30 мин. Реакционную смесь очищали непосредственно МЭАР хроматографией (муравьиная кислота), получая неочищенное твердое вещество. Это твердое вещество очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота) с получением твердого вещества, которое элюировали через NΗ2-картридж для 8РЕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали, получая продукт (47 мг; 0,116 ммоль; 43,9%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,80 мин; [МН]+ = 404.
Пример 242. рац-(2δ,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((5-цианопиразин-2-ил)амино)-2-циклопропил-N,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
Во флакон для микроволнового реактора добавляли 5-хлорпиразин-2-карбонитрил (74,1 мг; 0,531 ммоль), рац-(2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-N,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид (для получения см. промежуточное соединение 200; 80 мг; 0,265 ммоль) и Э1РЕА (0,139 мл; 0,796 ммоль) и реакционную смесь облучали при 200°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь очищали непосредственно с использованием МЭАР хроматографии (муравьиная кислота), получая бежевое твердое вещество. Это твердое вещество элюировали через NΗ2-картридж для 8РЕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали, получая продукт (63 мг; 0,156 ммоль; 58,7%) в виде бежевого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,78 мин; [МН]+ = 405.
Пример 243. рац-(2δ,3Κ,4Κ)-1 -Ацетил-4-((4-цианофенил)амиио)-2-циклопропил-Н3-диметил-
В реакционный сосуд добавляли 4-бромбеизоиитрил (88 мг; 0,483 ммоль), рац-(2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил4-амиио-2-циклопропил-N,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохииолии-6-карбоксамид (для получения см. промежуточное соединение 200; 80 мг; 0,265 ммоль), трет-бутилат натрия (77 мг; 0,796 ммоль) в 1,4диоксане (5 мл). Раствор обрабатывали Рй2(йЬа)3 (36,5 мг; 0,040 ммоль) и ЭауеРйоз (20,89 мг; 0,053 ммоль) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 3 ч в атмосфере Ν2. Смесь оставляли охлаждаться до кт, затем фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты промывали рассолом, органическую фазу сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали, получая оранжевое смолообразное вещество. Это смолообразное вещество очищали с использованием МЭАР хроматографии (муравьиная кислота), получая белое твердое вещество. Это твердое вещество элюировали через NΗ2-картридж для 8РЕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали, получая продукт (5 мг; 0,012 ммоль; 4,68%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,87 мин; [МН]+ = 403.
Пример 244. рац-(2δ,3Κ,4Κ)-Ацетил-2-циклопропил-4-((5-фторпиридии-2-ил)амиио)-N,3-диметил1,2,3,4-тетрагидрохииолии-6-карбоксамид
- 220 028174
В реакционный сосуд добавляли 2-бром-5-фторпиридин (90 мг; 0,511 ммоль), рац-(28,3Κ,4Κ)-1ацетил-4-амино-2-циклопропил-К,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид (для получения см. промежуточное соединение 200; 80 мг; 0,265 ммоль), трет-бутилат натрия (77 мг; 0,796 ммоль) в 1,4диоксане (5 мл). Раствор обрабатывали Рб2(бЬа)3 (36,5 мг; 0,040 ммоль) и ЭауеРйоз (20,89 мг; 0,053 ммоль) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 3 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством 2-бром-5-фторпиридина (80 мг; 0,455 ммоль), ЭауеРйоз (14 мг; 0,036 ммоль), Рб2(бЬа)3 (18 мг; 0,020 ммоль) и трет-бутилата натрия (50 мг; 0,520 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С в течение 16 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты промывали рассолом, органическую фазу сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали, получая неочищенное коричневое смолообразное вещество (333 мг). Это смолообразное вещество очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота), получая белое твердое вещество. Это твердое вещество элюировали через КН2-картридж для 8РЕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали и сушили, получая продукт (34 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,74 мин; [МН]+ = 397.
Пример 245. рац-(28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-4-((6-метоксипиридин-2-ил)амино)-N,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
В реакционный сосуд добавляли 2-бром-6-метоксипиридин (0,06 мл; 0,488 ммоль), рац-(28,3Κ,4Κ)1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-К,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид (для получения см. промежуточное соединение 200; 80 мг; 0,265 ммоль), трет-бутилат натрия (77 мг; 0,796 ммоль) в 1,4диоксане (5 мл). Раствор обрабатывали Рб2(бЬа)3 (36,5 мг; 0,040 ммоль) и ЭауеРйоз (20,89 мг; 0,053 ммоль) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 3 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты промывали рассолом, органическую фазу сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме, получая неочищенное коричневое смолообразное вещество. Его очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-100% этилацетат/циклогексан, получая продукт в виде оранжевого смолообразного вещества (49 мг; чистота 86% ). Это смолообразное вещество удалось очистить МОАР хроматографией (муравьиная кислота) с получением твердого вещества. Это твердое вещество элюировали через КН2-картридж для 8РЕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали, получая продукт (7 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,85 мин; [МН]+ = 409.
Пример 246. рац-(28,3Κ,4Κ)-ацетил-2-циклопропил-N,3-диметил-4-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-
В реакционный сосуд добавляли 2-хлор-5-метилпиразин (81 мг; 0,630 ммоль), рац-(28,3Κ,4Κ)-1ацетил-4-амино-2-циклопропил-К,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид (для получения см. промежуточное соединение 200; 80 мг; 0,265 ммоль), трет-бутилат натрия (77 мг; 0,796 ммоль) в 1,4диоксане (5 мл). Раствор обрабатывали Рб2(бЬа)3 (36,5 мг; 0,040 ммоль) и ЭауеРйоз (20,89 мг; 0,053 ммоль) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 2 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, затем фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, получая неочищенное оранжевое/коричневое смолообразное вещество. Это смолообразное вещество очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота), получая твердое вещество; это твердое вещество элюировали через КН2-картридж для 8РЕ (5 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали, получая продукт (59 мг; 0,150 ммоль; 56,5%) в виде бежевого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,70 мин; [МН]+ = 394.
Пример 247. (28,3Κ,4Κ)-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоновая кислота
- 221 028174
трет-Бутилат натрия (1,968 г; 20,48 ммоль), Ρά2(άΡα)3 (0,313 г; 0,341 ммоль), ^аνеΡΗοз (0,269 г; 0,683 ммоль) и (28,3Κ,4Κ)-этил-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 225; 2,16 г; 6,83 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (136 мл). Добавляли 2-бром-6-метилпиридин (0,932 мл; 8,19 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч в атмосфере Ν2 при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до кт, фильтровали через целит (промывали ЕЮАс), и фильтраты концентрировали в вакууме. Остаток переносили в ЕЮАс (75 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл), органический слой отбрасывали. Водный слой подкисляли до рН 1, используя 2 М соляную кислоту (250 мл), и многократно экстрагировали ЕЮАс, ЭСМ и хлороформ.
Объединенные органические экстракты сушили, используя гидрофобную фритту, и упаривали в вакууме, получая продукт (555 мг) в виде желтого твердого вещества. Водные экстракты упаривали досуха, переносили в МеОН (50 мл), фильтровали и упаривали, получая неочищенный продукт, который наносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью 10-20% (2 М ΝΙР3 в метаноле)/ЭСМ. Фракции, содержащие продукт, упаривали, получая продукт (450 мг) в виде желтого масла. БСМ8 (2 мин, НрН): Κί = 0,68 мин; [МН]+ = 380.
Пример 248. (28,3Κ,4Κ)-1 -Ацетил-2-циклопропил-N-этил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. пример 247; 50 мг; 0,132 ммоль) и НАТИ (90 мг; 0,198 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ЭМР) (1 мл) добавляли этиламин (2 М раствор в ТНР; 80 мкл; 0,158 ммоль), затем ВИДА (0,097 мл; 0,553 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 90 мин, затем очищали непосредственно Μ^ΑΡ хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт (15 мг). БСМ8 (2 мин, НрН): Κί = 0,96 мин; [МН]+ = 407.
Пример 249. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-N-пропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил) амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. пример 247; 50 мг; 0,132 ммоль) и НАТИ (90 мг; 0,198 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ЭМР) (1 мл) добавляли пропиламин (14 мкл; 0,158 ммоль), затем ВИДА (0,097 мл; 0,553 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 90 мин, затем очищали непосредственно Μ^ΑΡ хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт (29 мг). БСМ8 (2 мин, НрН): Κί = 1,03 мин; [МН]+ = 421.
Пример 250. 1 -((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
К раствору (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. пример 247; 50 мг; 0,132 ммоль) и НАТИ (90 мг; 0,198 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ЭМР) (1 мл) добавляли пирролидин (13 мкл; 0,158 ммоль), затем ВИДА (0,097 мл; 0,553 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 90 мин, затем очищали непосредственно Μ^ΑΡ хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакуу- 222 028174 ме, получая продукт (14 мг). ЬСМЗ (2 мин, НрН): Κΐ = 1,00 мин; [МН]+ = 433.
Пример 251. 1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6-(морфолин4-карбонил)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
К раствору ^^Κ^Κ)-1 -ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. пример 247; 50 мг; 0,132 ммоль) и НАТИ (90 мг; 0,198 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ОМЕ) (1 мл) добавляли пирролидин (13 мкл; 0,158 ммоль), затем О1РЕА (0,097 мл; 0,553 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 90 мин, затем очищали непосредственно МОАР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт (32 мг). БСМЗ (2 мин, НрН): Κΐ = 0,92 мин; [МН]+ = 449.
Пример 252. 1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6-(морфолин4-карбонил)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
К раствору ^^Κ^Κ)-1 -ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. пример 247; 50 мг; 0,132 ммоль) и НАТИ (90 мг; 0,198 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ОМЕ) (1 мл) добавляли тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (16 мкл; 0,158 ммоль), затем О1РЕА (0,097 мл; 0,553 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 90 мин, затем очищали непосредственно МОАР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт (38 мг). БСМЗ (2 мин, НрН): Κΐ = 0,94 мин; [МН]+ = 463.
Пример 253. (2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-N(пиридин-3-илметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору ^^Κ^Κ)-1 -ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. пример 247; 50 мг; 0,132 ммоль) и НАТИ (90 мг; 0,198 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ОМЕ) (1 мл) добавляли пиридин-3-илметанамин (16 мкл; 0,158 ммоль), затем О1РЕА (0,097 мл; 0,553 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 90 мин, затем очищали непосредственно МОАР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт (37 мг). БСМЗ (2 мин, НрН): Κΐ = 0,93 мин; [МН]+ = 470.
Пример 254. (2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-N-(1Нпиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору ^^Κ^Κ)-1 -ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. пример 247; 50 мг; 0,132 ммоль) и НАТИ (90 мг; 0,198 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ОМЕ) (1 мл) добавляли 1Н-пиразол-4-амин (13 мг; 0,158 ммоль), затем О1РЕА (0,097 мл; 0,553 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 90 мин, затем очищали непосредственно МОАР хроматографикй (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт (8 мг). БСМЗ (2 мин, высокое значение рН): Κΐ = 0,88 мин; [МН]+ = 445.
Пример 255. (2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-N-(2морфолиноэтил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
- 223 028174
К раствору (2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. пример 247; 50 мг; 0,132 ммоль) и НАТИ (90 мг; 0,198 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ОМЕ) (1 мл) добавляли 2-морфолиноэтанамин (21 мкл; 0,158 ммоль), затем О1РЕА (0,097 мл; 0,553 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 90 мин, затем очищали непосредственно М1)АР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт (48 мг). БСМЗ (2 мин, НрН): Κΐ = 0,90 мин; [МН]+= 492.
Пример 256. (2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-N-(2-метоксиэтил)-3-метил-4-((6-метилпиридин2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору (2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. пример 247; 50 мг; 0,132 ммоль) и НАТИ (90 мг; 0,198 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ОМР) (1 мл) добавляли 2-метоксиэтанамин (14 мкл; 0,158 ммоль), затем О1РЕА (0,097 мл; 0,553 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 90 мин, затем очищали непосредственно М1)АР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт (32 мг). БСМЗ (2 мин, НрН): Κΐ = 0,94 мин; [МН]+ = 437.
Пример 257. (2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-N-(2-метоксиэтил)-3-метил-4-((6-метилпиридин2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору (2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. пример 247; 50 мг; 0,132 ммоль) и НАТИ (90 мг; 0,198 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ОМР) (1 мл) добавляли 2-аминоэтанол (10 мкл; 0,158 ммоль), затем О1РЕА (0,097 мл; 0,553 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 90 мин, затем очищали непосредственно М1)АР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт (39 мг). БСМЗ (2 мин, НрН): Κΐ = 0,84 мин; [МН]+ = 423.
Пример 258. ^^Κ^Κ)-1 -Ацетил-2-циклопропил-^( 1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору (2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. пример 247; 50 мг; 0,132 ммоль) и НАТИ (90 мг; 0,198 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ОМР) (1 мл) добавляли гидрохлорид 4-аминотетрагидро2Н-тиопиран-1,1-диоксида (30 мг; 0,158 ммоль), затем О1РЕА (0,097 мл; 0,553 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 90 мин, затем очищали непосредственно М1)АР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт (45 мг). БСМЗ (2 мин, НрН): Κΐ = 0,91 мин; [МН]+ = 511.
Пример 259. ^^Κ^Κ)-1 -Ацетил-2-циклопропил-^( 1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
Суспензию трет-бутил-(2-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил) амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамидо)этил)(метил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 226; 117 мг; 0,218 ммоль) в НС1 (4М в 1,4-диоксане) (5 мл; 20,00 ммоль) перемешивали при кт в течение 18 ч. Растворитель и избыток НС1 удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали М1)АР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт (17 мг). БСМЗ (2 мин, НрН): Κΐ = 0,85 мин; [МН]+ = 436.
Пример 260. (2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-N-((З)- 224 028174 тетрагидрофуран-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. пример 247; 25 мг; 0,066 ммоль) и НАТИ (38 мг; 0,99 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (БМР) (1 мл) добавляли гидрохлорид (8)тетрагидрофуран-3-амина (10 мг; 0,08 ммоль), затем Б1РЕА (0,055 мл; 0,316 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 90 мин, затем очищали непосредственно МБАР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт (18 мг). ЬСМ8 (2 мин, НрН): Κί = 0,93 мин; [МН]+ = 449.
Пример 261. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-N-((Κ)тетрагидрофуран-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. пример 247; 25 мг; 0,066 ммоль) и НАТИ (38 мг; 0,99 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (БМР) (1 мл) добавляли (Κ)-тетрагидрофуран-3-амин-4метилбензолсульфонат (21 мг; 0,08 ммоль), затем Б1РЕА (0,055 мл; 0,316 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 90 мин, затем очищали непосредственно МБАР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт (14 мг). ЬСМ8 (2 мин, НрН): Κί = 0,93 мин; [МН]+ = 449.
Пример 262. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-N-(2(метилсульфонил )этил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. пример 247; 25 мг; 0,066 ммоль) и НАТИ (38 мг; 0,99 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (БМР) (1 мл) добавляли гидрохлорид 2-(метилсульфонил) этанамина (13 мг; 0,08 ммоль), затем Б1РЕА (0,055 мл; 0,316 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 90 мин, затем очищали непосредственно МБАР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт (13 мг). ЬСМ8 (2 мин, НрН): Κί = 0,89 мин; [МН]+ = 485.
Пример 263. (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-N-(2-гидроксипропил)-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин -6-карбоксамид
К раствору (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. пример 247; 705 мг; 0,184 ммоль) и НАТИ (84 мг; 0,221 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (БМР) (2 мл) добавляли 1-аминопропан-2-ол (0,017 мл; 0,221 ммоль) и Б1РЕА (0,129 мл; 0,738 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 60 мин, затем проводили распределение между эфиром (25 мл) и водой (50 мл) и водный слой экстрагировали эфиром (3x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили (Мд8О4) и упаривали в вакууме, получая продукт (50 мг). Он представлял собой смесь диастереоизомеров. ЬСМ8 (2 мин, НрН): Κί = 0,87 мин; [МН]+ = 437.
Пример 264. рац-(28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2.3-диметил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновая кислота, соль ТРА
- 225 028174
К смеси рац-(2З,3Κ,4Κ)-этил-1-ацетил-4-амино-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 203; 934 мг; 3,22 ммоль), трет-бутилата натрия (930 мг; 9,68 ммоль), Рб2(бЪа)3 (150 мг; 0,164 ммоль) и ОауеРйоз (130 мг; 0,330 ммоль) добавляли безводный
1,4-диоксан (15 мл) и 2-бром-6-метилпиридин (0,40 мл; 3,52 ммоль). Смесь вакуумировали, 3 раза продували азотом и перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали ЕЮАс (60 мл). Растворитель концентрировали в вакууме и смолообразное вещество растворяли в МеОН (5 мл). Раствор вносили в ЗСХ-2 картридж (20 г), предварительно обработанный МеОН, который далее промывали МеОН (60 мл), затем 2 М раствором аммиака в МеОН (60 мл). Основную промывку упаривали в вакууме и коричневое смолообразное вещество очищали МОАР хроматографией (ТРА). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого смолообразного вещества (496 мг; 1,061 ммоль; 33%). ЬСМЗ (2 мин, НрН): Κΐ = 0,62 мин; [МН]+ = 354.
Примеры 265-276. Список амидов рац-(2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-4-((6-метилпиридин-2-ил) амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты, соли ТРА (пример 264)
Мономеры
№ пр. Название реагента Структура мм Масса реагента (г) Объем реагента (мл) ммоль
265 2-аминоэтанол Η?Ν—ν '—он 61,08 - 0,012 0,198
266 этанамин χ^ΝΗ2 45,08 - 0,099 0,198
267 трет-бутил-4- аминопиперидин-1- карбоксилат АЛ- 200,28 0,040 - 0,200
268 трет-бутил-(2- аминоэтил)- (метил)карбамат О \ Г 174,24 - 0,035 0,195
269 2-метоксиэтанамин Η?Ν ч О \ 75,11 - 0,017 0,200
270 3-аминопропан- нитрил ΑΝη2 70,09 0,014 - 0,200
271 2-морфолино- этанамин νη2 У 0 130,19 - 0,026 0,200
272 пропан-2-амин 59,11 - 0,017 0,203
273 тетрагид ро-2/7пиран-4-амин νη2 0 101,15 - 0,020 0,198
274 гидрохлорид 4-амино-тетрагидро- 2/7-тиопиран-1,1- диоксида ολ о 5 φ Ϊη, НС| 183,05 0,036 - 0,194
275 морфолин Жнн 87,12 - 0,017 0,195
276 трет-бутил-3- аминопирролидин-1- карбоксилат 186,25 - 0,036 0,199
Смесь рац-(2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты, соли трифторуксусной кислоты (для получения см. пример 264; 444 мг; 0,95 ммоль), и НАТи (900 мг; 2,37 ммоль) суспендировали в безводном ОМР (6,0 мл) и обрабатывали О1РЕА (0,420 мл; 3,24 ммоль). Смесь оставляли стоять в закрытом сосуде при кт в течение 10 мин, затем равномерно распределяли (приблизительно по 0,54 мл) в раствор каждого из аминов. (Примечание: в реакционную смесь примера 274 добавляли дополнительное количество О1РЕА (0,035 мл; 0,198 ммоль)). Смеси оставляли стоять в закрытых сосудах при кт в течение 15 ч. Реакционные смеси разбавляли МеОН (0,25 мл) и очищали на С18-колонке СЗН от \\’а1егз (150x30 мм; диаметр упакованных частиц 5 мкм) при
- 226 028174 скорости потока 40 мл/мин. Градиентное элюирование осуществляли с использованием ацетонитрила в подвижных фазах, таких как (А): 10 мМ раствор бикарбоната аммония в воде с рН, подведенным до 10 раствором 0,88 аммиака, и (В): ацетонитрил. Детекция в УФ представляла собой суммарный сигнал в диапазоне длин волн от 210 нм до 400 нм. Соответствующие фракции объединяли и упаривали. Образцы из реакционных смесей примеров 267, 268 и 276 растворяли в ЭСМ (0,4 мл), обрабатывали ТРА (0,2 мл) и растворы оставляли стоять в закрытых сосудах при кт в течение 30 мин. Реакционные смеси упаривали в токе азота и остатки растворяли в МеОН (0,4 мл). Растворы вносили в 8СХ-2 картриджи (0,5 г), предварительно обработанные МеОН, которые далее промывали МеОН (3 мл), затем 2 М раствором аммиака в МеОН (3 мл). Основные промывки упаривали в токе азота, получая конечные соединения с удаленными защитными группами.
Примеры
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ К1 (мин)*
265 рац-(25,ЗЯ,4Я)-1ацетил-/7-(2гидроксиэтил)-2,3диметил-4-((6метилпиридин-2ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6карбоксамид о им Αι-Ά <А 23 73 397 0,76
266 рац-(25,ЗЯ,4Я)-1ацети л -/7-этил -2,3диметил-4-((6метилпиридин-2ил )амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6карбоксамид “ДД оА 24 80 381 0,88
267 рац-(23, ЗЯ,4Я)-1 ацетил-2,3-диметил-4((6-метилпиридин-2- ил)амино)-/7- (пиперидин-4-ил)- 1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6- карбоксамид XX «М^ о ΗΝ Ν^- <А 20 58 436 0,77
268 рац-(23, ЗЯ,4Я)-1 ацетил -2,3-ди м ети л -Ν(2-(метиламино)этил)-4- ((6-метилпиридин-2ил )амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6карбоксамид о А 21 65 410 0,77
269 рац-(23, ЗЯ,4Я)-1 ацетил-/7-(2метоксиэтил)-2,3диметил-4-((6метилпиридин-2ил )амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6карбоксамид 'Ύχχ оА 27 83 411 0,85
270 рац-(25,ЗЯ,4Я)-1ацетил -/7-(2цианоэтил)-2,3диметил-4-((6метилпиридин-2ил )амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6карбоксамид хдА' АХ 14 44 406 0,84
271 рац-(25,ЗЯ,4Я)-1- ацетил-2,3-диметил-4- ((6-метилпиридин-2- ил)амино)-/7-(2- морфолиноэтил)- 1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6- карбоксамид о -иЛЛ сА 31 84 466 0,83
272 рац-(25,ЗЯ,4Я)-1ацетил-/7-изопропил2,3-диметил-4-((6метилпиридин-2ил )амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6карбоксамид XX I О НК N йЛОХ оА 26 83 395 0,94
273 рац-(25,ЗЯ,4Я)-1ацетил-2,3-диметил-4((6-метилпиридин-2ил)амино)-/7(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6карбоксамид ОЧ. О НИ-ζΧ ахах <А 29 84 437 0,86
- 227 028174
274 рац-(25,ЗЯ,4Я)-1- ацетил-/7-(1,1- диоксидотетрагидро- 2Н-тиопиран-4-ил)-2,3- диметил-4-((6- метилпиридин-2ил )амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6карбоксамид ° XI 0=.8-^- О А 29 76 485 0,83
275 рац-1 -((25, ЗЯ,4Я)-2,3диметил-4-((6метилпиридин-2ил)амино)-6(морфолин-4карбонил)-3,4дигидрохинолин-1 (2Я)ил)этанон УХ О ΗΝ м сУА 25 75 423 0,84
276 (рац-25,ЗЯ,4Я)-1- ацетил-2,3-диметил-4- ((6-метилпиридин-2- ил)амино)-/7- (пирролидин-3-ил)- 1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6карбоксамид; рацемическая смесь диастереоизомеров. XX Эху 20 60 422 0,76
* Все ЬСМЗ проводили, используя режим 2 мин, НрН.
Пример 277. рац-(23,3Κ,3Κ)-1 -ацетил-2-этил-3 -метил-4-((6-метилпиридии-2-ил)амиио)-1,2,3,4тетрагидрохииолии-6-карбоксамид, соль ТЕА
К смеси рац-(23,3Κ,4Κ)-этил-1 -ацетил-4-амино-2-этил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохииолии-6-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 206; 1,62 г; 5,32 ммоль), трет-бутилата натрия (1,534 г; 15,97 ммоль), Рб2(бЬа)3 (0,244 г; 0,266 ммоль) и ЭауеРНоз (0,210 г; 0,534 ммоль) добавляли безводный 1,4-диоксан (20 мл) и 2-бром-6-метилпиридин (0,727 мл; 6,39 ммоль). Смесь вакуумировали, 3 раза продували азотом и перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали Е1ОАс (80 мл). Растворитель концентрировали в вакууме и смолообразное вещество растворяли в МеОН (5 мл). Раствор вносили в ЗСХ-2 картридж (50 г), предварительно обработанный МеОН, который далее промывали МеОН (100 мл), затем 2 М раствором аммиака в МеОН (100 мл). Основную промывку упаривали в вакууме, получая коричневое смолообразное вещество. Это смолообразное вещество очищали МОАР хроматографией (ТЕА). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого смолообразного вещества (1,01 г; 2,098 ммоль; 39%). ЬСМЗ (2 мин, НрН): ΚΙ = 0,65 мин; [МН]+ = 368.
Примеры 278-289. Список амидов рац-(23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-этил-3-метил-4-((6-метилпиридии-2ил)амиио)-1,2,3,4-тетрагидрохииолии-6-карбоиовой кислоты, соли ТЕА (пример 277)
Мономеры
№ пр. Название реагента Структура мм Масса реагента (г) Объем реагента (мл) ммоль
278 2-аминоэтанол ^ОН 61,08 0,015 0,246
279 этанамин 45,08 - 0,126 0,252
280 тре/п-бутил-4- аминопиперидин-1- карбоксилат -'- 'θ' Ή-'-- 200,28 0,050 - 0,250
281 трет-бутил-(2- аминоэтил)- (метил)карбамат Ч /- 174,24 - 0,045 0,253
282 2-метоксиэтанамин Η?Ν χ О \ 75,11 - 0,022 0,253
283 3-аминопропан- нитрил 70,09 0,018 - 0,257
284 2-морфолино- этанамин νη2 0 130,19 - 0,033 0,253
285 пропан-2-амин 59,11 - 0,021 0,254
286 тетрагидро-2Н-пиран- 4-амин νη2 0 101,15 - 0,026 0,247
- 228 028174
287 гидрохлорид 4-амино-тетрагидро- 2Н-тиопиран-1,1- диоксида V φ инс| 183,05 0,046 - 0,251
288 морфолин О 87,12 - 0,022 0,253
289 трет-бутил-3- аминопирролидин-1- карбоксилат А О- 186,25 - 0,046 0,252
Смесь рац-(28,3Κ,4Κ)-1 -ацетил-2-этил-3 -метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты, соли ТРА (для получения см. пример 277; 444 мг; 0,922 ммоль), и НАТи (1,15 г; 3,03 ммоль) суспендировали в безводном ЭМР (6,0 мл) и обрабатывали Э1РЕА (0,528 мл; 4,09 ммоль). Смесь оставляли стоять в закрытом сосуде при кт в течение 10 мин, затем равномерно распределяли (приблизительно по 0,54 мл) в раствор каждого из аминов. (Примечание: в реакционную смесь добавляли дополнительное количество Э1РЕА (0,044 мл; 0,254 ммоль)). Смеси оставляли стоять в закрытых сосудах при кт в течение 15 ч. Реакционные смеси разбавляли МеОН (0,25 мл) и очищали на 08колонке С8Н от ^а!егз (150 ммк 30 мм; диаметр упакованных частиц 5 мкм) при скорости потока 40 мл/мин. Градиентное элюирование осуществляли с использованием ацетонитрила в подвижных фазах, таких как (А): 10 мМ раствор бикарбоната аммония в воде с рН, подведенным до 10 раствором 0,88 аммиака, и (В): ацетонитрил. Детекция в УФ представляла собой суммарный сигнал в диапазоне длин волн от 210 нм до 400 нм. Соответствующие фракции объединяли и упаривали. Образцы из реакционных смесей примеров 280, 281 и 289 растворяли в ЭСМ (0,4 мл), обрабатывали ТРА (0,2 мл) и растворы оставляли стоять в закрытых сосудах при кт в течение 30 мин. Реакционные смеси упаривали в токе азота и остатки растворяли в МеОН (0,4 мл). Растворы вносили в 8СХ-2 картриджи (0,5 г), предварительно обработанные МеОН, которые далее промывали МеОН (3 мл), затем 2 М раствором аммиака в МеОН (3 мл). Основные промывки упаривали в токе азота, получая конечные соединения с удаленными защитными группами.
Также получали следующие далее соединения формулы (I):
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ (мин)*
278 рад-(25,3/?,4/?)-1ацетил-2-этил-Л/-(2гидроксиэтил)-3метил-4-((6метилпиридин-2ил )амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид XX α ΗΝ Ν^· 28 89 411 0,81
279 рад-(25,3/?,4/?)-1ацетил-Λ/, 2-диэтил -3метил-4-((6- метилпиридин-2ил )амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид Ο ΉΧΟ о-Х 25 82 395 0,93
280 рад-(25,3/?,4/?)-1- ацетил-2-этил-З- метил-4-((6- метилпиридин-2- ил)амино)-/7- (пиперидин-4-ил)- 1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид η нм'д и нгСТи'4' ΑΛχχ 25 72 450 0,83
281 рад-(25,3/?,4/?)-1ацетил-2-этил-Зметил-/7-(2(метиламино)этил)-4((6-метилпиридин-2ил )амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид ! о ΜΝ-ζΧ 24 73 424 0,82
282 рад-(25,3/?,4/?)-1ацетил-2-этил-/7-(2метоксиэтил)-3метил-4-((6метилпиридин-2ил )амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид XI I о нмА ' Стах 23 70 425 0,90
283 рад-(25,3/?,4/?)-1- ацетил-/7-(2- цианоэтил)-2-этил-3- метил-4-((6- метилпиридин-2ил )амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид ы о Αχχχ, 13 40 420 0,90
- 229 028174
284 рац-(25,ЗЯ,4Я)-1- ацетил-2-этил-З- метил-4-((6- метилпиридин-2- ил)амино)-Л/-(2- морфолиноэтил)- 1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид η о нн СгАщАх 28 76 480 0,87
285 рац-(25,ЗЯ,4Я)-1ацети л -2-эти л -Νизопропил-3-метил4-((6-метилпиридин2-ил )амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид XX , 0 Ухе оА 23 73 409 0,99
286 рац-(25,ЗЯ,4Я)-1ацетил-2-этил-Зметил-4-((6метилпиридин-2ил)амино)-Л/(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид Л иЛосс 28 81 451 0,91
287 рац-(25,ЗЯ,4Я)-1ацетил-ЛЕ(1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиоп иран -4ил)-2-этил-3-метил-4((6-метилпиридин-2ил )амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид д- 0 .«XX 30 78 499 0,87
288 рац-1-((25,ЗЯ,4Я)-2- этил-3-метил-4-((6- метилпиридин-2- ил)амино)-6- (морфолин-4- карбонил)-3,4- дигидрохинолин- 1(2Я)-ил)этанон XX О О+ХС СХ’-'- 20 60 437 0,89
289 (рад-25,ЗЯ,4Я)-1- ацетил-2-этил-З- метил-4-((6- метилпиридин-2- ил)амино)-Л/- (пирролидин-3-ил)- 1,2,3,4- тетрагидрохинолин6-карбоксамид; рацемическая смесь диастерео-изомеров. о. ΗΗ-η о ΗΝ^ίΖ^· 23 69 436 0,81
*Все ЬСМ8 проводили, используя режим 2 мин, НрН.
Пример 290. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((4-метилтиазол-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
К раствору рац-1-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) тиомочевины (для получения см. промежуточное соединение 207; 65 мг; 0,214 ммоль) и конц. НС1 (0,325 мкл; 10,71 мкмоль) в этаноле (3 мл), перемешиваемому при кт, добавляли 1-хлорпропан-2-он (0,020 мл; 0,257 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч, затем упаривали и остаток перерастворяли в ЕЮАс (10 мл) и насыщ. водн. №НСО3 (10 мл). Водный слой промывали ЕЮАс (10 мл) и объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и упаривали. После очистки хроматографией на диоксиде кремния (40-60% ЕЮАс/циклогексан) получали продукт (65 мг) в виде прозрачного масла. ЬСМ8 (2 мин, НрН): Κΐ = 1,02 мин; [МН]+ = 342.
Пример 291. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-
К раствору (28,3Κ,4Κ)-1 -ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,
- 230 028174
3.4- тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. пример 292; 1,036 г; 2,72 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ЭМЕ) (20 мл) добавляли НАТи (1,056 г; 2,78 ммоль), затем Э1РЕА (0,951 мл; 5,45 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 15 мин. Затем добавляли хлорид аммония (0,291 г; 5,45 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь гасили рассолом (30 мл) и затем добавляли этилацетат (30 мл). Добавляли небольшое количество воды (10 мл), чтобы повторно растворить любые неорганические вещества, и полученную двухфазную смесь оставляли стоять в течение ночи. Проводили разделение слоев и водный слой далее экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические экстракты снова экстрагировали, используя насыщ. водн. раствор ЫС1 (3x20 мл). Было обнаружено, что продукт перешел в водный слой. Ввиду этого, водный слой разбавляли рассолом (30 мл) и добавляли ЭСМ (30 мл). Проводили разделение слоев и водный слой дополнительно экстрагировали ЭСМ (2x30 мл). Объединенные слои в ЭСМ объединяли с полученными ранее Е!ОАс-промывками, органические слои сушили (Ыа^О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт переносили в ЭСМ, вводили в картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0%40% ацетон/этилацетат. Фракции, содержащие чистый продукт, собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде кремовой пены (732 мг; 1,929 ммоль; 70,8%). ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,63 мин; [МН]+ = 380.
Пример 292. ДО,3К,4К)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,
3.4- тетрагидрохинолин-6-карбоновая кислота
ДО,3К,4К)-Этил-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 227; 29 г; 71,0 ммоль) переносили в тетрагидрофуран (ТНЕ) (175 мл) и воду (175 мл). Добавляли гидроксид лития (4,25 г; 177 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 2 М НС1 (водн.) (89 мл; 177 ммоль), затем 10%-ный МеОН в ЭСМ (200 мл) и воду (200 мл). Двухфазную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем проводили разделение слоев. Водный слой далее экстрагировали 10%-ным МеОН в ЭСМ (2x200 мл) и объединенные органические экстракты сушили (М^О4), фильтровали и концентрировали, получая продукт в виде бледно-желтой пены (26,5 г). ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,73 мин; [МН]+ = 381.
Соединения следующих далее примеров получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 232, используя РД(РРТоз)2 и №О!Ви для сочетания соответствующего арилгалогенида с промежуточным соединением 231.
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ (мин) (метод ЬСМЗ)
293 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил-2циклопропил-4-((3метоксипиридин-2ил)амино)-3-метил1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6- карбонитрил “•'°п НМ М χός сА 181 78 377 0,71 (2 мин, мурав. к-та)
294 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил-2циклопропил-3-метил4-((4-метилпиридин-2ил )амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6карбонитрил Ма <А 117 53 361 0,68 (2 мин, мурав. к-та)
295 (25,3/?,4/?)-1-ацетил-2циклопропил-3-метил4-((5-метилпиридин-2ил )амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6карбонитрил ГТ' (А 26 14 361 0,66 (2 мин, мурав. к-та)
296 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил-2циклопропил-3-метил4-((3-метилпиридин-2ил )амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6карбонитрил сА 15 8 361 0,66 (2 мин, мурав. к-та)
Соединения следующих далее примеров получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 234, используя РД2(ДЬа)3, РРТоз и №О!Ви для сочетания соответствующего арилгалогенида с промежуточным соединением 231.
- 231 028174
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ (мин) (метод ЬСМЗ)
297 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-циклопропил-Зметил-4-((6- (морфолинометил)пиридин-2ил )амино)-1,2,3,4- тетрагид рохи НОЛин6-карбонитрил ПО НН ГГ-' χχχν 26 21 447 0,71 (2 мин, мурав. к-та)
298 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-циклопропил-4((6- ((диметиламино)- метил)пиридин-2- ил)амино)-3-метил- 1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбонитрил Ά I Нл? г'А 210 93 405 0,71 (2 мин, мурав. к-та)
299 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-циклопропил-4((5-метокси-4- метилпиримидин-2ил)амино)-3-метил1,2,3,4- тетрагид рохи НОЛ ин6-карбонитрил нАА Αχν сА 79 27 392 1,02 (2 мин, НрН)
300 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил4-((5-хлор-4метилпиримидин-2ил)амино)-2циклопропил-3метил-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин 6-карбонитрил нА+А 40 14 396 1,15 (2 мин, НрН)
301 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-циклопропил-4((З-фторпиридин-2ил)амино)-3-метил1,2,3,4- тетрагид рохи НОЛ ин6-карбонитрил ΗΝ Ν ν 7 5 365 1,08 (2 мин, НрН)
Соединения следующих далее примеров получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 239, используя Рд2(дЬа)3, ЭауеРйоз, ΝοΌίΒιι и соответствующий арилгалогенид в
1,4-диоксане.
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ (мин) (метод ЬСМЗ)
302 (25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2циклопропил-4-((4фторфенил)амино)-3метил-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин -6карбонитрил X А 55 33 364 1,13 (2 мин, мурав. к-та)
303 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил-4((4-хпорфенил)амино)2-цикпопропил-Зметил-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин -6карбонитрил ГГ ΗΝ кА 13 18 380 1,22 (2 мин, мурав. к-та)
304 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил-4((З-хлорфенил)амино)2-цикпопропил-Зметил-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин -6карбонитрил ц.,Х7а Ах Λ ν 24 33 380 1,22 (2 мин, мурав. к-та)
305 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил-2циклопропил-4-((6(метоксиметил)пиридин-2-ил)амино)-3метил-1,2,3,4- тетрагидрохи нол ин -6карбонитрил □А 38 26 391 0,75 (2 мин, мурав. к-та)
306 (25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2цикпопропил -4-((2(метоксиметил)фенил)амино)-3-метил1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6- карбонитрил ηνΑΧ χ <А 67 46 390 1,20 (2 мин, мурав. к-та)
307 (25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2цикпопропил-4-((3фторфенил)амино)-3метил-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин -6карбонитрил Ύυς 51 54 364 1,14 (2 мин, мурав. к-та)
- 232 028174
308 25,3/?,4/?)-1 -ацетил-2циклопропил-4-((4метоксифенил)-амино)3-м етил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6карбонитрил I V 45 65 376 1,11 (2 мин, мурав. к-та)
309 25,3/?,4/?)-1 -ацетил-2циклопропил-4-((3этоксифенил)-амино)-3метил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6- карбонитрил „Γν 36 50 390 1,19 (2 мин, мурав. к-та)
Соединения следующих далее примеров получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 161, используя реакцию ароматического нуклеофильного замещения (8пАг) с применением Э1РЕА для сочетания соответствующего арилфторида с промежуточным соединением 231.
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [ΜΗ]* Κΐ (мин) (метод 1 СМЗ)
310 (25,ЗЯ,4Я)-1-ацетил-2циклопропил-3-метил4-(пиримидин-2ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6карбонитрил ΗΝ'Ί'Γ ΐ ν 102 61 348 0,84 (2 мин, мурав. к-та)
311 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил-4((З-цианопиридин-2ил)амино)-2- циклопропил-3-метил- 1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6- карбонитрил ΊΩ ΗΝ Ν Ъ-А ο^· 109 61 365 1,01 (2 мин, мурав. к-та)
Пример 312. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-4-((6-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)амино)-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил
Раствор (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)-метил)пиридин-2-ил)амино)-2циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (для получения см. промежуточное соединение 232; 50 мг; 0,102 ммоль) в безводном ТНЕ (0,5 мл) обрабатывали ТВАЕ (0,5 мл; 0,500 ммоль; 1 М раствор в ТНЕ) и смесь оставляли стоять при кт в течение 1,5 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток очищали МОАР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая неочищенный продукт в виде белого твердого вещества. Его переносили в ЭСМ (2 мл) и очищали флэш-хроматографией на картридже с диоксидом кремния (25 г), используя градиент 0-15% МеОН в ЭСМ (10 СУ). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (51 мг; 0,135 ммоль; 98%). ЕСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,62 мин; [МН]+ = 377.
Пример 313. 2-(((28,3Κ,4Κ)-1 -Ацетил-6-циано-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил)амино)никотиновая кислота
Раствор метил-2-(((28,3Κ,4Κ)-1 -ацетил-6-циано-2-циклопропил-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил)амино)никотината (для получения см. промежуточное соединение 242; 65 мг; 0,161 ммоль) и ЕЮН (11,55 мг; 0,482 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и воде (1 мл) перемешивали в закрытом сосуде при кт в течение 16 ч. Этот раствор разбавляли раствором НС1 (5 мл; 0,5 М) и промывали ЭСМ (3x5 мл). Органические слои объединяли и концентрировали в вакууме, получая 2-(((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-циано-2циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)никотиновую кислоту (59 мг; 0,151 ммоль; выход 94%). ЕСМ8 (2 мин, НрН): Κΐ = 0,65 мин; [МН]+= 391.
Пример 314. 2-(((28,3Κ,4Κ)-1 -Ацетил-6-циано-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил)амино)никотинамид
- 233 028174
Раствор 2-(((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-циано-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) амино)никотиновой кислоты (для получения см. пример 313; 50 мг; 0,128 ммоль), НАТИ (63,3 мг; 0,166 ммоль), ВИЛА (0,089 мл; 0,512 ммоль) и хлорида аммония (20,55 мг; 0,384 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (1 мл) перемешивали в закрытом сосуде при кт в течение 20 мин. Растворитель выпаривали в токе азота, остаток затем растворяли в смеси 1:1 МеΟΗ:^МδΟ (1 мл) и очищали М^ΑΡ хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (29,2 мг; 0,075 ммоль; 59%). ЬСМЗ (2 мин, НрН): Κΐ = 0,88 мин; [МН]+ = 390.
Пример 315. (2δ,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил
Οί '''МН
В круглодонной колбе емкостью 50 мл добавляли 4 М раствор НС1 в 1,4-диоксане (0,335 мл; 1,338 ммоль) к перемешиваемому раствору трет-бутил-4-((6-(((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-циано-2-циклопропил-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 234; 24,3 мг; 0,045 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл). Полученный раствор оставляли перемешиваться в течение 1 ч при кт. Добавляли дополнительное количество 4 М раствора НС1 в 1,4-диоксане (0,167 мл; 0,669 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде желтого смолообразного вещества (30,5 мг). Полученный неочищенный продукт растворяли в МеОН и вносили в ЗСХ-^ртридж (5 г), который промывали метанолом (3 СУ) и затем быстро промывали смесью МеО11/ΝΙ13 (2 М; 3 СУ). Аммиачные фракции объединяли и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого смолообразного вещества (23,4 мг). Для дальнейшей очистки соединения осуществляли М^ΑΡ хроматографию. Соответственно, образец растворяли в МеОН (0,9 мл) и очищали М^ΑΡ хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (12,3 мг). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,55 мин; [МН]+ = 445.
Пример 316. 6-(((2δ,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-6-циано-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил)амино)пиколинамид
В реакционный сосуд переносили 6-(((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-циано-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)амино)пиколиновую кислоту (для получения см. промежуточное соединение 244; 200 мг; 0,512 ммоль) и НАТИ (390 мг; 1,024 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл). Добавляли □ПАА (0,358 мл; 2,049 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 мин при кт. Затем добавляли хлорид аммония (41,1 мг; 0,768 ммоль), реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 45 мин и оставляли стоять в течение 16 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (35 мл) и промывали 10%-ным Ь1С1 (водн., 2x40 мл), после чего сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде коричневого твердого вещества. Его очищали флэш-хроматографией, используя δNΑΡ-картридж с диоксидом кремния (Вю1аце\ 10 г) с элюированием смесью 0-3,5% метанола в ОСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт (109 мг). Он все еще оставался неочищенным, поэтому его перерастворяли в смеси 1:1 МеΟΗ:^МδΟ (1 мл) и очищали М^ΑΡ хроматографией (муравьиная кислота). Растворитель выпаривали в вакууме, получая желаемый продукт в виде беловатого твердого вещества. Его повторно переносили в метанол и элюировали через предварительно уравновешенную Ν^-колонку для δΡΕ (2 г), затем раствор концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт (36 мг) в виде беловатого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,85 мин; [МН]+ = 390.
Пример 317. (2δ,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-4-((3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)амино)-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил
Раствор метил-2-(((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-циано-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил)амино)никотината (для получения см. промежуточное соединение 242; 400 мг; 0,989 ммоль), хлори- 234 028174 да кальция (220 мг; 1,978 ммоль) и №В11.| (748 мг; 19,78 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и этаноле (2,5 мл) перемешивали в атмосфере азота при 65°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом (8 мл) и водой (8 мл). Органический слой далее промывали водой (2x8 мл) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт (400 мг). Неочищенный продукт растворяли в смеси 1: 1 МеΟΗ:^М8Ο (2x3 мл) и очищали М1МР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (89 мг; 0,236 ммоль; 24%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,62 мин; [МН]+ = 377.
Пример 318. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((6-(2-аминоэтокси)пиридин-2-ил)амино)-2-циклопропил-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил нм
Смесь (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (для получения см. промежуточное соединение 231; 80 мг; 0,296 ммоль), трет-бутилата натрия (59,8 мг; 0,622 ммоль), РТ2(ТЬа)3) (27,1 мг; 0,030 ммоль), рРНоз (21,12 мг; 0,030 ммоль) и трет-бутил-(2-((6бромпиридин-2-ил)окси)этил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 245; 94 мг; 0,296 ммоль) в безводном толуоле (1 мл) перемешивали в атмосфере азота при 70°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (5 мл) и фильтровали через картридж с целитом. Картридж промывали ЕЮАс (15 мл) и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН (2 мл) и вносили в 8СХ-2 картридж (2 г), предварительно уравновешенный МеОН. Картридж промывали МеОН (12 мл), затем 2 М раствором ΝΗ3 в МеОН (12 мл). Основную промывку упаривали в вакууме и остаток растворяли в безводном 1,4-диоксане (0,5 мл). Раствор обрабатывали 4 М Ж1 в 1,4-диоксане (0,5 мл; 16,46 ммоль) и оставляли стоять в закрытом сосуде в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток очищали М1)АР хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение в виде светлокоричневого твердого вещества (46 мг; 0,113 ммоль; 38%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,72 мин; [МН]+ = 406.
Пример 319. N-(2-((6-(((28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-6-циано-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)окси)этил)ацетамид
К (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((6-(2-аминоэтокси)пиридин-2-ил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбонитрилу (для получения см. пример 318; 30 мг; 0,074 ммоль) и пиридину (12 мкл; 0,148 ммоль) в ОСМ (0,25 мл) добавляли ацетилхлорид (0,023 мл; 0,327 ммоль) и смесь перемешивали в закрытом сосуде при кт в течение 1,5 ч. Добавляли дополнительное количество ацетилхлорида (4 мкл) и смесь перемешивали в закрытом сосуде при кт в течение 1,5 ч. Реакционную смесь упаривали в токе азота и остаток очищали М1МР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества (22 мг; 0,049 ммоль; 66%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,91 мин; [МН]+ = 448.
Пример 320. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-4-((3-(гидроксиметил)фенил)амино)-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил
ΗΝ' .он
К раствору (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((3-(((трет-бутилдиметилсилил)-окси)метил)фенил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (для получения см. промежуточное соединение 239; 66,1 мг; 0,135 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли 1 М ТВАР в ТИР (0,675 мл; 0,675 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, образец перерастворяли в смеси 1:1 МеΟΗ:^М8Ο (1 мл) и очищали М1МР хроматографией (муравьиная кислота). Растворитель концентрировали, получая необходимый продукт (25,2 мг; 0,067 ммоль; 50%) в виде бесцветного масла. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,96 мин; [МН]+ = 376.
Пример 321. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((2-аминофенил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбонитрил
- 235 028174
К суспензии (28,3Κ,4Κ)-1 -ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((2-нитрофенил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (для получения см. промежуточное соединение 246; 90 мг; 0,231 ммоль) в изопропаноле (11 мл) в атмосфере азота добавляли порошок железа (154 мг; 2,77 ммоль) и хлорид аммония (1,233 мг; 0,023 ммоль). Колбу нагревали до 100°С и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество хлорида аммония (1,233 мг; 0,023 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 115°С в течение 2 ч. Температуру реакционной смеси снижали до 105°С и реакционную смесь оставляли перемешиваться при этой температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли МеОН и фильтровали. Остаток промывали дополнительным количеством МеОН (2x20 мл) и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, получая коричневый остаток. Его переносили в ЭСМ, вводили в 8NΑΡкартридж с диоксидом кремния (10 г) и очищали флэш-хроматографией на Вкладе 8Ρ4, элюируя градиентом 0-60% ЕЮАс/циклогексан. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде бежевого твердого вещества (69 мг; 0,191 ммоль; 83%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 1,04 мин; [МН]+ = 361.
Пример 322. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-4-((3-(2-гидроксиэтокси)фенил)амино)-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил
Раствор (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)фенил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (для получения см. промежуточное соединение 249; 231 мг; 0,444 ммоль) в безводном ТНР (1 мл) обрабатывали ТВАР (1 М раствором в ТНР) (2,0 мл; 2,000 ммоль) и смесь оставляли стоять при кт в течение 45 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток очищали Μ^ΑΡ хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая желаемый продукт, который все еще оставался неочищенным. Его переносили в ЭСМ (1 мл) и очищали на картридже с диоксидом кремния (25 г), используя градиент 0-15% МеОН в ЭСМ (10 СУ). Соответствующие фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме, получая желаемый продукт, который все еще оставался неочищенным. Его очищали далее МВ/М5 хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение в виде белой пены (91 мг; 0,224 ммоль; 51%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,95 мин; [МН]+ = 406.
Пример 323. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((3-(2-аминоэтокси)фенил)амино)-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил
Раствор трет-бутил-(2-(3-(((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-циано-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенокси)этил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 251; 123 мг; 0,244 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) обрабатывали 4 М НС1 в 1,4-диоксане (1 мл; 4,00 ммоль) и смесь оставляли стоять в закрытом сосуде в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и смолообразное вещество очищали МОАБ хроматографией (НрН). Соответствующие фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (49 мг; 0,121 ммоль; 50%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,74 мин; [МН]+ = 405.
Пример 324. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-4-((4-(гидроксиметил)пиримидин-2-ил)амино)-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил
(28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-пиримидин-2-ил)амино)-2- 236 028174 циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил (для получения см. промежуточное соединение 254; 30 мг; 0,061 ммоль) переносили в 1 М раствор ТВАЕ в ТНЕ (1 мл; 1,00 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали, используя ЗNЛΡколонку с диоксидом кремния (ЗР4; 10 г) с элюированием смесью 0-100% ЕЮАс:циклогексан: ничего, поглощающего в УФ, не собирали. Колонку еще раз промывали, элюируя смесью 0-10% (2 М NН3/МеΟН):^СМ: ничего, поглощающего в УФ, не собирали. Направленный в слив элюат с колонки концентрировали до оранжевого смолообразного вещества, которое очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Собирали одну фракцию, которую концентрировали и сушили, получая продукт (2 мг; 5,30 мкмоль; 9%) в виде бесцветного смолообразного вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,75 мин; [МН]+ = 378.
Пример 325. (2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-4-((5-изопропилпиримидин-2-ил)амино)-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил
Смесь (2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (для получения см. промежуточное соединение 231; 80 мг; 0,297 ммоль), 18-краун-6 (38 мг; 0,144 ммоль), фторида калия (26 мг; 0,448 ммоль) и 2-хлор-5-изопропилпиримидина (52 мг; 0,332 ммоль) суспендировали в безводном ОМЗО (5 мл) и обрабатывали ОГРЕА (0,086 мл; 0,495 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота при 140°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции упаривали в токе азота, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,05 мин; [МН]+ = 390.
Пример 326. (2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((5-хлор-6-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил
К раствору (2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-хлорпиридин-2-ил) амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (для получения см. промежуточное соединение 258; 60 мг; 0,114 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли ТВАЕ (0,571 мл; 0,571 ммоль; 1М в ТНЕ) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере азота при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между ЕЮАс и водой.
Водный слой далее экстрагировали ЕЮАс, органические слои объединяли, промывали водой и сушили над гидрофобной фриттой. Образец концентрировали, переносили в дихлорметан и очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния (ЗР4; 10 г), используя смесь 10-50% ЕЮАс/дихлорметан (10 СУ). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая продукт (36 мг; 0,088 ммоль; 77%) в виде бесцветного масла. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,00 мин; [МН]+ = 411.
Пример 327. (2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-3-метил-1,2,3,4-
Раствор (2З,3Κ,4Κ)-этил-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 225; 515 мг; 1,628 ммоль), ОауеРНоз (64,1 мг; 0,163 ммоль), 2-бром-5-фторпиридина (344 мг; 1,953 ммоль), Рй2(йЬа)3 (74,5 мг; 0,081 ммоль) и третбутилата натрия (469 мг; 4,88 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт, затем фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом (50 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и переносили в ЕЮАс (75 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл). Продукт переходил в водный слой, и органический слой отбрасывали. Водный слой подкисляли до рН 2, используя 2 М соляную кислоту (10 мл), и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт наносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью 0-20% (2 М ΝΙΙ3 в метаноле)ЮСМ. Желаемые фракции объединяли и концентрировали, получая продукт (45 мг; 0,117 ммоль; 7%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,80 мин; [МН]+ = 384.
Соединение следующего далее примера получали способом, аналогичным описанному для примера
- 237 028174
327, используя Рб2(бЬа)3, БауеРЕоз, NаОίΒи для сочетания соответствующего арилгалогенида с промежуточным соединением 261.
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ Κί (мин) (метод 1 СМ5)
328 (2 5,3/?,4/?)-1 -ацетил2-этил-4-((5фторпиридин-2- ил)амино)-3-метил- 1,2,3,4- тетрагидрохинолин6-карбоновая кислота, соль ТРА Г/ о нуАг 310 37 372 0,64 (2 мин, ТРА)
Пример 329. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((4-циано-3-метилфенил)амино)-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновая кислота
(28,3Κ,4Κ)-Этил-1 -ацетил-4-((4-циано-3 -метилфенил)амино)-2-циклопропил-3 -метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 262; 200 мг; 0,463 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл). Добавляли воду (2,0 мл), затем ЕЮН (22,20 мг; 0,927 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение приблизительно 3 ч. Диоксан удаляли в вакууме и добавляли уксусную кислоту (0,053 мл; 0,927 ммоль). Проводили распределение реакционной смеси между БСМ и водой. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали БСМ (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили (№28О4) и концентрировали, получая продукт (153 мг; 0,379 ммоль; 82%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества. БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,96 мин; [МН]+ = 404.
Соединения следующих далее примеров получали способом, аналогичным описанному для примера 329, используя Рй2(йЬа)3, ^РЕоз и Сз2СО3 для сочетания соответствующего арилгалогенида с промежуточным соединением 225 (2-сРг) или 263 (2-βί); с последующим гидролизом в присутствии БЮН.
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ (мин) (метод 1.СМ5)
330 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил4-((4-циано-3фторфенил)амино)2-циклопропил-Зметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоновая кислота . ж ЖсХ 105 96 406 ([МН] ’) 0,95 (2 мин, мурав. к-та)
331 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил- 4-((4-цианофенил)амино)-2-этил-3метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоновая кислота Жу™ О А 92 92 378 0,89 (2 мин, мурав. к-та)
332 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-циклопропил-Зметил-4-((4(метилсульфонил)фенил)амино)-1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоновая кислота χΑ о о/У 54 92 441 0,63 (2 мин, НрН)
333 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил4-((4-хлорпиридин-2ил)амино)-2циклопропил-3метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоновая кислота οι ή О ΗΝ N Λοσν 49 79 400 0,82 (2 мин, мурав. к-та)
334 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил4-((4-циано-2метоксифенил)амино)-2циклопропил-3метил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоновая кислота хг 0 Άς 43 100 420 0,99 (2 мин, мурав. к-та)
- 238 028174
Пример 335. (28,3Κ,4Κ)-1 -Ацетил-2-этил-3 -метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновая кислота
(2З,3Κ,4Κ)-Этил-1-ацетил-2-этил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 263; 439 мг; 1,107 ммоль) переносили в тетрагидрофуран (ТНР) (5 мл) и воду (5,00 мл). Добавляли гидроксид лития (66,3 мг; 2,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 2 ч при кт. Добавляли 2 М НС1 (водн.) (1,384 мл; 2,77 ммоль), затем 10%-ный МеОН в ЭСМ и воду. Двухфазную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем проводили разделение слоев. Водный слой дополнительно экстрагировали 10%ным МеОН в ЭСМ. После четырех промывок собирали объединенные органические экстракты, сушили (№2ЗО4) и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (375,2 мг; 1,018 ммоль; 92%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,70 мин; [МН]+.
Соединение следующего далее примера получали способом, аналогичным описанному для примера 335, используя КР, 18-краун-6 и Э1РЕА для сочетания соответствующего арилгалогенида с промежуточным соединением 225; с последующим гидролизом в присутствии ЫОН.
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ (мин) (метод ЬСМЗ)
336 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-циклопропил-Зм етил-4(пиримидин-2иламино)-1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоновая кислота А О ИрГ V 775 100 367 0,74 (2 мин, мурав. к-та)
Пример 337. (2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-4-((3-(гидроксиметил)фенил)амино)-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору (28,3Κ,4Κ)-1 -ацетил-2-циклопропил-4-((3 -(гидроксиметил)фенил)амино)-3 -метил-1,2,
3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (для получения см. пример 320; 20,2 мг; 0,054 ммоль) и карбоната калия (14,87 мг; 0,108 ммоль) в диметилсульфоксиде (ЭМЗО) (3 мл) добавляли перекись водорода (0,047 мл; 0,538 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакцию гасили 10%-ным раствором тиосульфата натрия (40 мл) и реакционную смесь экстрагировали ЭСМ (2x40 мл). Органические экстракты объединяли и промывали водой. Затем экстракты сушили над гидрофобной фриттой и концентрировали в вакууме. Образец переносили в дихлорметан и очищали хроматографией на диоксиде кремния (10 г), используя смесь 0-10% метанол-дихлорметан (25 СУ). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая необходимый продукт (19,8 мг; 0,050 ммоль; 94%) в виде беловатого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,76 мин; [МН]+ = 394.
Соединения следующих далее примеров получали способом, аналогичным описанному для примера 337, путем гидролиза соединений примеров 300, 323 и 322 с использованием Н2О2.
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ (мин) (метод ЬСМЗ)
338 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил4-((5-хлор-4метилпиримидин-2ил)амино)-2циклопропил-3метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид . XX Αχς сА 12 40 414 0,91 (2 мин, НрН)
339 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил- 4-((3-(2-аминоэтокси)фенил)амино)-2циклопропил-3метил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид ΗίΝΎΧΤ оА 22 62 423 0,76 (2 мин, НрН)
- 239 028174
340 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-циклопропил-4-((3(2-гидроксиэтокси)фенил)амино)-3метил-1,2,3,4- 50 74 424 0,78 (2 мин, НрН)
тетрагидрохинолин- о*’*4*
6-карбоксамид
Пример 341. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрилу (для получения см. промежуточное соединение 264; 188 мг; 0,516 ммоль) в круглодонной колбе добавляли перекись водорода (0,444 мл; 5,16 ммоль), карбонат калия (143 мг; 1,032 ммоль) и диметилсульфоксид (ЭМ8О) (3,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч и гасили тиосульфатом натрия, разбавляли ЭСМ и промывали водой. Органический слой сушили, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием градиентом циклогексана в этилацетате (20%-85%). Затем картридж быстро промывали 90%-ным этилацетатом в циклогексане, получая указанное в заголовке соединение (137 мг; 63%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,69 мин; [МН]+ = 383.
Соединения следующих далее примеров получали способом, аналогичным описанному для примера 341, используя Ρά(ΡΡΗοδ)2 и NаΟίВи или Сз2СО3 для сочетания соответствующего арилгалогенида с промежуточным соединением 231; с последующим гидролизом с использованием Н2О2
- 240 028174
Соединения следующих далее примеров (350-352) получали способом, аналогичным описанному для примера 341, используя Рй(РРйоз)2 и NаΟΐВи или Сз2СО3 для сочетания соответствующего арилгалогенида с промежуточным соединением 231; с последующим гидролизом с использованием Н2О2; с последующей стадией удаления защиты, как подробно описано ниже.
Пример 350. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-4-((6-(гидроксиметил)пиридии-2-ил)амиио)-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохииолии-6-карбоксамид
Раствор (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридии-2-ил)амиио)-2циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохииолии-6-карбоксамида (102 мг; 0,201 ммоль) в безводном ΤΗΓ (0,5 мл) обрабатывали ТВАР (1 М раствором в ΤΗΡ) (1,0 мл; 1,0 ммоль) и смесь оставляли стоять при кт в течение 45 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток очищали МБАР хроматографией (НрН), получая неочищенное указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в МеОН и вносили в 8СХ-2 картридж (1 г), предварительно обработанный МеОН. Картридж промывали МеОН (6 мл), затем 2 М раствором ΝΗ3 в МеОН и основную промывку упаривали в токе азота, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (39 мг; 0,099 ммоль; 49%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,51 мин; [МН]+ = 395.
Пример 351. (28,3Κ,4Κ)-1 -Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-(пиперазии-1 -илметил^иридин^ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохииолии-6-карбоксамид
В круглодонной колбе емкостью 50 мл добавляли 4 М раствор 11С1 в 1,4-диоксане (0,533 мл; 2,133 ммоль) к перемешиваемому раствору трет-бутил-4-((6-(((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-карбамоил-2-циклопропил-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохииолии-4-ил)амиио)пиридии-2-ил)метил)пиперазии-1 -карбоксилата (40 мг; 0,071 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл). Полученный раствор оставляли перемешиваться в течение 1,5 ч при кт. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая желтое смолообразное вещество. Это смолообразное вещество растворяли в МеОН и вносили в 8СХ-картридж (5 г), промывали метанолом (3 СУ) и быстро промывали смесью МеОΗ/NИ3 (2 М; 3СУ). Аммиачные фракции объединяли и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая 27,8 мг желтого смолообразного вещества. Соединение очищали МБАР хроматографией (муравьиная кислота). Соединение не было собрано, фракцию слива фильтровали через 8СХ-картридж и элюировали 2 М раствором ΝΗ3 в МеОН. Соответствующую фракцию упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (31,7 мг; 0,069 ммоль; 96%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,47 мин; [МН]+ = 463.
Пример 352. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((3-(пиперазии-1-ил)феиил)амиио)1,2,3,4-тетрагидрохииолии-6-карбоксамид
Трифторуксусную кислоту (0,5 мл; 6,49 ммоль) добавляли к трет-бутил-4-(3-(((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил6-карбамоил-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохииолии-4-ил)амиио)феиил)пиперазии-1-карбоксилату (41 мг; 0,075 ммоль) и перемешивали при кт в течение 0,5 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, получая бесцветный остаток. Остаток переносили в метанол и очищали, используя 8РЕ (сульфоновая кислота (8СХ); 2 г), последовательно применяя растворители: МеОН, раствор ΝΗ3 в МеОН (2 М). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая необходимый продукт в виде бесцветного масла (31 мг). Образец растворяли в смеси 1:1 МеОΗ:^М8О (1 мл) и очищали МБАР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (11,2 мг). РСМ8 (2 мин, НрН): Κΐ = 0,74 мин; [МН]+ = 448.
Пример 353. (28,3Κ,4Κ)-1 -Ацетил-2-циклопропил-4-((4-фторфеиил)амиио)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохииолии-6-карбоксамид
- 241 028174
К раствору (28,3Κ,4Κ)-1 -ацетил-2-циклопропил-4-((4-фторфенил)амино)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (для получения см. пример 302; 54 мг; 0,149 ммоль) в диметилсульфоксиде (ЭМЗО) (2 мл) добавляли перекись водорода (0,130 мл; 1,486 ммоль) и карбонат калия (41,1 мг; 0,297 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором тиосульфата натрия и распределяли между ЭСМ и водой. Органический слой отделяли и водн. слой повторно экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические слои сушили (Ж2ЗО4) и концентрировали, получая неочищенное желтое масло. Его очищали хроматографией на колонке с силикагелем (ЗЮ2) с элюированием смесью 0-100% этилацетат/циклогексан, получая продукт (50 мг; 0,131 ммоль; 88%) в виде бесцветного масла. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,92 мин; [МН]+ = 382. Соединения следующих далее примеров получали способом, аналогичным описанному для примера 353, используя Рй2(йЬа)3, ОауеРНоз и NаΟΐВи для сочетания соответствующего арилгалогенида с промежуточным соединением 231; с последующим гидролизом с использованием Н2О2.
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ Βΐ (мин) (метод ЬСМЗ)
354 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-циклопропил-4((3,4-дифторфенил)амино)-3-метил1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид о Χ'ν 47 53 271 ([М- ΝΗΑγ]+ ) 0,95 (2 мин, мурав. к-та)
355 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-циклопропил-4((2,4-дифторфенил)амино)-3-метил1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид γγ О АсХ οχν 7 99 400 0,96 (2 мин, мурав. к-та)
356 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил4-((4- хлорфенил)амино)-2циклопропил-3метил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид гг О ΗϊΝ Λ'ν 63 68 398 1,00 (2 мин, мурав. к-та)
357 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил4-((3- хлорфенил)амино)-2циклопропил-3метил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид А О ΗΝ сА 18 85 271 ([М- ΝΗΑγ]+ ) 0,99 (2 мин, мурав. к-та)
358 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-циклопропил-4-((6(метоксиметил)пиридин-2ил)амино)-3-метил1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид 12 33 409 0,59 (2 мин, мурав. к-та)
359 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-циклопропил-4-((3фторфенил)амино)З-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид η О НГГЕ ·,Λα% Ш ν 38 85 382 0,93 (2 мин, мурав. к-та)
- 242 028174
360 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-циклопропил-4-((3метоксифенил)амино)-3-метил1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид дн о кт ---''кТ Λ'ν 73 56 394 0,89 (2 мин, мурав. к-та)
361 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-циклопропил-4-((4метоксифенил)амино)-3-метил1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид О ' Ο**- 23 55 394 0,88 (2 мин, мурав. к-та)
362 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил4-((3-хлор-4цианофенил)-амино)2-циклопропил-Зметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид Ο ΗΝ-^^ΟΙ “Ύχς 7 31 423 0,91 (2 мин, мурав. к-та)
363 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил4-((4-хлор-3метоксифенил)амино)-2циклопропил-3метил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид ΓΤ ''Άμ 35 15 428 0,97 (2 мин, мурав. к-та)
364 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-циклопропил-4-((2метоксифенил)амино)-3-метил1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид Ο ΗΝ ^ НгыЛССГ Λ ν 18 57 394 0,95 (2 мин, мурав. к-та)
365 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил4-((4-хлор-2метоксифенил)амино)-2циклопропил-3метил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид 0 22 90 428 1,04 (2 мин, мурав. к-та)
Соединения следующих далее примеров (366-369) получали способом, аналогичным описанному для примера 352, используя Ρά2(άЬа)3, ^аνеΡйοз и NаΟΐΒи или Сз2СО3 для сочетания соответствующего защищенного арилгалогенида с промежуточным соединением 231; с последующим гидролизом с использованием Н2О2; с последующим удалением защиты, как подробно описано ниже.
Пример 366. (2δ,3Κ,4Κ)-1 -Ацетил-2-циклопропил-3 -метил-4-((4-(пиперазин-1 -ил)фенил)амино)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
Раствор 4 М хлористого водорода в диоксане (1,014 мл; 4,05 ммоль) добавляли к трет-бутил-4-(4(((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-карбамоил-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)пиперазин-1-карбоксилату (69,4 мг; 0,101 ммоль) и перемешивали при кт в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме, получая оранжевый остаток. Остаток очищали М^ΑΡ хроматографией (НрН), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (18 мг; 40%). йСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,60 мин; [МН]+ = 448.
Пример 367. (2δ,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-4-((6-(рац-1-гидроксиэтил)пиридин-2-ил)амино)3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору (2δ,3Κ,4Κ)-1 -ацетил-4-((6-( 1 -((трет-бутилдиметилсилил)-окси)этил)пиридин-2-ил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида (94 мг; 0,180 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (1,5 мл) добавляли ТВАР (1М в ТНР) (0,899 мл; 0,899 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, распределяли между ЕЮАс и водой, и водный слой далее экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили над гидрофобной фриттой и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией с элюированием градиентом 10-50% метанола в дихлорметане, получая продукт (59,8 мг; 0,146 ммоль; 81%) в виде бесцветного масла. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,54 мин; [МН]+ = 409.
- 243 028174
Пример 368а и 368Ъ. (2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-4-((6-(З-1-гидроксиэтил)пиридин-2ил)амино)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид (386а) и (2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2циклопропил-4-((6-(Κ-1-гидроксиэтил)пиридин-2-ил)амино)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6карбоксамид (368Ъ)
(2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-4-((6-(рац-1-гидроксиэтил)пиридин-2-ил)амино)-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид (для получения см. пример 367; приблизительно 45 мг) подвергали хиральному разделению на его энантиомеры (А и В), используя колонку Сййа1рак АЭ-Н (300x20 мм) с элюированием 15%-ным этанолом в 80%-ном гексане при скорости потока 20 мл/мин. Фракции пика 1/энантиомера А собирали в интервале между 20 и 23,5 мин. Фракции пика 2/энантиомера В фракции собирали в интервале между 25,5 и 30 мин. Растворы фракций объединяли, затем упаривали досуха, получая энантиомер А (22 мг) и энантиомер В (25 мг) в виде белых твердых веществ.
Энантиомер А.
Аналитическая хиральная НРЬС на колонке Сйпа1рак АЭ-Н (250x4,6 мм) с элюированием 15%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин; Κΐ = 11 мин; ее более 99% по данным УФ.
Энантиомер В.
Аналитическая хиральная НРЬС на колонке Сйпа1рак АЭ-Н (250x4,6 мм) с элюированием 15%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин; Κΐ = 13 мин; ее более 94% по данным УФ.
Пример 369. (2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((2-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-
Хлористый водород (1,186 мл; 4,74 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли к трет-бутил-4-(2(((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-карбамоил-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)пиперазин-1-карбоксилату (81,2 мг; 0,119 ммоль) и перемешивали при кт в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, получая желтый остаток. Остаток очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Образец переносили в метанол и очищали посредством ЗРЕ (сульфоновая кислота (ЗСХ); 1 г), последовательно применяя растворители: метанол, 2 М раствор аммиака в метаноле. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая неочищенное желтое масло. Это неочищенное вещество далее очищали МОАР хроматографией (НрН), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (8 мг; 14%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,65 мин; [МН]+ = 448.
Пример 370. (2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору (2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. промежуточное соединение 268; 64 мг; 0,179 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ОМР) (1 мл) добавляли НАТИ (102 мг; 0,269 ммоль), затем хлорид аммония (20 мг; 0,374 ммоль) и Э1РЕА (0,125 мл; 0,716 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при кт в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь очищали непосредственно с использованием МОАР хроматографии (ТРА) Фракции, содержащие продукт, экстрагировали ОСМ.
Значение рН водного слоя подводили до приблизительно рН 9. Затем водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои сушили (Ыа2ЗО4) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (23 мг; 27%). ЬСМЗ (2 мин ТРА): Κΐ = 0,53 мин; [МН]+ = 357.
Соединения следующих далее примеров получали аналогично примеру 370, используя Рб2(бЪа)3, ОауеРйоз и NаΟΐВи или Сз2СО3 для сочетания соответствующего арилгалогенида с промежуточным со- 244 028174 единением 225 (2-сРг) или 261 (2-Е^ с последующим образованием амида с использованием ΗАΤυ, ΏΙРЕА и ΝΗ4Ο1.
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ (мин) (метод Ι ΟΜδ)
371 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил-2циклопропил-3метил-4-((6метилпиридин-2ил )амино)-1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид О Н[< ЭЕ '''· ζλ'ν 26 43 379 0,55 (2 мин, НрН)
372 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил-2этил-4-((5фторпиридин-2-ил)амино)-3-метил1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид ХУ О ΗΝ N οΛ 11 14 371 0,56 (2 мин, ТРА)
373 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил-4((4-циано-2фторфенил)амино)-2циклопропил-3метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид Ж О □λ ν 11 16 407 0,88 (2 мин, мурав. к-та)
374 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил-4((4-циано-Зметоксифенил)амино)-2циклопропил-3метил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид О НГ^ 'сЛ 20 34 419 0,85 (2 мин, мурав. к-та)
375 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил-4((4-циано-Згидроксифенил)амино)-2циклопропил-3метил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид О НгУ^^ОН Χχς 0¾ 9 18 403 0,76 (2 мин, мурав. к-та)
Пример 376. (28,3Κ,4Κ)-1 -Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиридии-2-иламиио)-1,2,3,4-тетрагидрохииолии-6-карбоксамид
К раствору (2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиридии-2-иламиио)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин^-карбоновой кислоты (для получения см. промежуточное соединение 271; 22 мг; 0,060 ммоль) и ΗАΤυ (27,5 мг; 0,072 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли хлорид аммония (6,44 мг; 0,120 ммоль), затем О1РЕА (0,042 мл; 0,241 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали М1)АР хроматографией (муравьиная кислота), получая указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (11 мг; 0,030 ммоль; 50%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,52 мин; [МН]+ = 365.
Соединения следующих далее примеров получали аналогично примеру 376, используя РТ^РНоз)2 и NаОΐВи или Сз2СО3 для сочетания соответствующего арилгалогенида с промежуточным соединением 225 (2-сРг), 261 (2-Е^ или 267 (2-Ме); затем осуществляли гидролиз в присутствии ΕΐΟΗ с последующим образованием амида с использованием ΗАΤυ, ОГРЕА и ΝΗ4Ο.
- 245 028174
- 246 028174
390 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил-4((4-циано-2метоксифенил)амино)-2циклопропил-3метил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид χτ о Ύ 29 67 419 0,90 (2 мин, мурав. к-та)
391 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил-4((5-хлор-6цианопиридин-3ил)амино)-2циклопропил-3метил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид 1 .Ν о 24 75 422 0,88 (2 мин, мурав. к-та)
392 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил-4((2-циано-4метоксифенил)амино)-2циклопропил-3метил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид V Ο α ν 6 63 419 0,91 (2 мин, мурав. к-та)
393 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил-2циклопропил-4-((6метоксипиридин-2ил)амино)-3-метил1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид Αΐ ο ητΥΌΎΌ 57 85 423 1,17 (2 мин, мурав. к-та)
394 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2,3-диметил-4-((6метилпиридин-2ил )амино)-1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид XI ο ηιΑιΑ 2 10 353 0,46 (2 мин, мурав. к-та)
Пример 395. (2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-этил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору (23,3Κ,4Κ)-1 -ацетил-2-этил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. пример 335; 75 мг; 0,204 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (ОМР) (2 мл) добавляли НАТи (116 мг; 0,305 ммоль), затем О1РЕА (0,107 мл; 0,611 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при кт в атмосфере Ν2 в течение 15 мин. Затем добавляли хлорид аммония (10,89 мг; 0,204 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды. Добавляли ЕЕО и проводили разделение слоев. Водный слой дополнительно экстрагировали ЕЕО. Затем объединенные органические экстракты экстрагировали повторно с ипользованием Н2О. Водный слой дополнительно экстрагировали ОСМ, объединенные органические экстракты в ЕеО/ОСМ сушили (гидрофобная фритта) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт переносили в ОСМ и очищали хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью 0-40% (20% МеОН/ОСМ), получая продукт (51,8 мг; 0,141 ммоль; 69%) в виде бесцветного смолообразного вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,61 мин; [МН]+ = 368.
Соединения следующих далее примеров получали аналогично примеру 395, используя КР, 18краун-6 и О1РЕА для сочетания соответствующего арилгалогенида с промежуточным соединением 225 (2-сРг) или 267 (2-Ме); затем осуществляли гидролиз в присутствии ЬЮН с последующим образованием амида с использованием НАТи, О1РЕА и Ν^Ο.
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]* Κΐ (мин) (метод ЬСМ5)
396 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2,3-диметил-4-((4метилпиримидин-2ил )амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид о НМЧА -Ύα оА 40 80 354 0,56 (2 мин, мурав. к-та)
397 (2/?,35,45)-1 -ацетил2-циклопропил-Зметил-4-((4- метилпиримидин-2ил )амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид* А 1 0 ΗΝ Ν ' Α'Λζ 20 14 380 0,65 (2 мин, мурав. к-та)
- 247 028174 *После разделения рацемата посредством хиральной I ПЧ.С с использованием колонки СЫга1се1 ОЭ-Н (250x30 мм) и элюирования 15%-ным этанолом в гептане. Этот (элюирующийся 2-ым) изомер элюировали в момент времени 112,5-16 мин.
Пример 398. рац-(28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
Раствор (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. промежуточное соединение 273; 110 мг; 0,300 ммоль), хлорида аммония (48,2 мг; 0,901 ммоль), НАТИ (148 мг; 0,390 ммоль) и ВПАА (0,210 мл; 1,201 ммоль) перемешивали в закрытом сосуде при кт в течение 45 мин. Раствор очищали, непосредственно с использованием Μ^ΑΡ хроматографии (НрН), получая продукт (65 мг; 0,178 ммоль; 59%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,65 мин; [МН]+ = 366.
Соединения следующих далее примеров получали аналогично примеру 398, используя КР, 18краун-6 и ВПАА для сочетания соответствующего арилгалогенида с промежуточным соединением 225; затем осуществляли гидролиз в присутствии ЫОН с последующим образованием амида с использованием НАТИ, ЭЩЕА и Ν^Π.
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ К1 (мин) (метод 1.СМ5)
399 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-циклопропил-Зметил-4(пиримидин-2иламино)-1,2,3,4- тетрагид рохиНОЛин6-карбоксамид о ην'Άγ ζΌ 852 49 366 0,65 (2 мин, мурав. к-та)
400 (25,3/?,4Я)-1 -ацетил4-((5-цианопиридин2-ил)амино)-2цикпопропил-3метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин 6-карбоксамид О Η8 Ν вв 86 56 390 0,77 (2 мин, мурав. к-та)
Пример 401. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((4-(трифторметил)пиримидин-2-ил) амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
2-Хлор-4-(трифторметил)пиримидин (191 мг; 1,044 ммоль), фторид калия (91 мг; 1,566 ммоль) и 18краун-6 (138 мг; 0,522 ммоль) в ЭМ8О (1 мл) добавляли во флакон емкостью 2 мл для микроволнового реактора. Добавляли (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6карбоксамид (для получения см. промежуточное соединение 276; 100 мг; 0,348 ммоль) и ЭЩЕА (0,304 мл; 1,740 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 160°С в течение 4 ч. Проводили распределение реакционной смеси между этилацетатом и насыщ. раствором ЫС1. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили (ЦагЗОд) и концентрировали, получая неочищенный коричневый остаток. Его очищали хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью 0-10% метанол/ЭСМ, получая продукт (134 мг; 0,309 ммоль; 89%) в виде коричневого масла. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,85 мин; [МН]+ = 434.
Соединения следующих далее примеров получали аналогично примеру 401, используя КР, 18краун-6 и ΒΙΡ1Ά для сочетания соответствующего арилгалогенида с промежуточным соединением 276.
- 248 028174
409 (25,ЗЯ,4/?)-1 -ацетил-4((5-циано-6метилпиридин-2ил)амино)-2цикпопропил-3метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид /ОС о нмАА аса Α ν 158 56 404 0,83 (2 мин, мурав. к-та)
410 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил-2циклопропил-4-((5фтор-4- метилпиримидин-2- ил)амино)-3-метил- 1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид Ν*νΓ Λ 1 0 ΗΝ Ν^· 100 48 398 0,80 (2 мин, мурав. к-та)
411 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил-2циклопропил-4-((4изопропилпиримидин-2ил)амино)-3-метил1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид мП ο ηνΑ/Αχ Νχς 67 32 408 0,80 (2 мин, мурав. к-та)
412 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил-4((5-циано-4метилпиримидин-2ил)амино)-2циклопропил-3метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид αΤϊΓ 0 ΗΝ Ν^· Η2Ν ιΎΎ Α 46 22 405 0,77 (2 мин, мурав. к-та)
413 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил-2циклопропил-4-((4(3,6-дигидро-2Нпиран-4- ил)пиримидин-2- ил)амино)-3-метил- 1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид ο ηνΆά 15 6 448 0,79 (2 мин, мурав. к-та)
- 249 028174
Пример 414. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((3-цианопиридин-2-ил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
Раствор (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-амино-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида (для получения см. промежуточное соединение 276; 60 мг; 0,209 ммоль), 2-фторникотинонитрила (51,0 мг; 0,418 ммоль) и триэтиламина (0,058 мл; 0,418 ммоль) в N-метил-2-пирролидоне (ИМР) (2 мл) перемешивали в закрытом сосуде в микроволновом реакторе при 200°С в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали непосредственно МОАР хроматографией (муравьиная кислота), получая соль при частичной нейтрализации муравьиной кислотой, поэтому данное вещество растворяли в МеОН и вносили в NН2-картридж (2 г), который предварительно уравновешивали МеОН (2 мл). Картридж промывали МеОН (2 мл) и этот раствор концентрировали в вакууме, получая продукт (25 мг; 0,064 ммоль; выход 31%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,79 мин; [МН]+ = 390.
Соединение следующего далее примера получали аналогично примеру 414, используя ΝΞΐ3 в NΜΡ для сочетания соответствующего арилгалогенида с промежуточным соединением 276.
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ (мин) (метод 1 СМ8)
415 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил4-((5- цианопиримидин-2ил)амино)-2циклопропил-3метил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин 6-карбоксамид Λ О ΗΝ N 100 74 391 0,74 (2 мин, мурав. к-та)
Пример 416. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К (28,38,4Κ)-2-циклопропил-3 -метил-4-(( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксамиду (для получения см. промежуточное соединение 280; 72 мг; 0,204 ммоль) в круглодонной колбе добавляли пиридин (0,049 мл; 0,613 ммоль), ацетилхлорид (0,029 мл; 0,409 ммоль) и безводный дихлорметан (БСМ) (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в атмосфере азота в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли пиридин (0,050 мл; 0,613 ммоль), ацетилхлорид (0,029 мл; 0,409 ммоль) и хлороформ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере азота в течение 1 ч 30 мин. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали в вакууме и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (6 мг; 6%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,70 мин; [МН]+ = 395.
Пример 417. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-4-((3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)амино)-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К перемешиваемой смеси (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-4-((3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил) амино)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (для получения см. промежуточное соединение 282; 83 мг; 0,220 ммоль) и карбоната калия (60,9 мг; 0,441 ммоль) в БМ8О (0,75 мл) добавляли перекись водорода (35 мас.% в воде) (0,045 мл; 0,514 ммоль). Смесь перемешивали в закрытом сосуде при кт в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали БСМ. Органические экстракты объединяли и сушили, пропуская через гидрофобную фритту. Остаток очищали МОАР хроматографией (НрН), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (49 мг; 0,124 ммоль; 56%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,51 мин; [МН]+ = 395.
Пример 418. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((3-карбамоилпиридин-2-ил)амино)-2-циклопропил-3-метил- 250 028174
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К перемешиваемой смеси ^,3К,4К)-1-ацетил-4-((3-цианопиридин-2-ил)амино)-2-циклопропил-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (для получения см. пример 311; 81 мг; 0,218 ммоль) и карбоната калия (121 мг; 0,872 ммоль) в ^ΜδΘ (0,75 мл) добавляли перекись водорода (35 мас.% в воде) (0,057 мл; 0,654 ммоль). Реакционную смесь разбавляли водой (2 мл), и происходило образование осадка. Твердое вещество выделяли вакуумной фильтрацией, промывали водой (10 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (68 мг; 0,167 ммоль; 77%). ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,60 мин; [МН]+ = 408.
Пример 419. (2δ,3К,4К)-1-Ацетил-2-циклопропил-N-гидрокси-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
Раствор (2δ,3 К,4К)-1 -ацетил-2-циклопропил-3 -метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. пример 357; 50 мг; 0,131 ммоль), НАТи (60,0 мг; 0,158 ммоль) и Э1РЕА (0,092 мл; 0,526 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ЭМЕ) (1 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин. Добавляли гидрохлорид гидроксиламина (18,27 мг; 0,263 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали МЭАР хроматографией (НрН), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (2 мг; 4%) ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,61 мин; [МН]+ =
396.
Пример 420. ^,3К,4К)-1-Ацетил-2-циклопропил-4-((3-(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)амино-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
(2δ,3К,4К)-1-Ацетил-2-циклопропил-4-((3-(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)амино)-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил (для получения см. промежуточное соединение 285; 75 мг; 0,192 ммоль) переводили в диметилсульфоксид (^ΜδΘ) (2 мл), обрабатывали карбонатом калия (53,1 мг; 0,384 ммоль) и перекисью водорода (0,168 мл; 1,921 ммоль) и оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество перекиси водорода (0,168 мл; 1,921 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли раствором (водн.) тиосульфата натрия и экстрагировали Е!ОАс, органическую фазу сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до получения масла. Это масло очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота), соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая продукт (11 мг; 0,027 ммоль; 14%) в виде белого твердого вещества. ^СΜδ (2 мин, муравьиная кислота): К! = 0,55 мин; [МН]+ = 409.
Соединение следующего далее примера получали аналогично примеру 420, используя NΕ!3 в NΜР для сочетания промежуточного соединения 228 с промежуточным соединением 231; затем осуществляли удаление защиты с использованием ТВАЕ; после чего проводили гидролиз с использованием Н2О2.
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ (мин) (метод ЬСМЗ)
421 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил4-((5-хлор-6(гидроксиметил)пиридин-2ил)амино)-2циклопропил-3метил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин 6-карбоксамид ΗίΝ ιΓΧΤ* 19 72 429 0,74 (2 мин, мурав. к-та)
Пример 422. (2δ,3К,4К)-2-Циклопропил-1-изобутирил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
- 251 028174
К раствору (2З,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-1-изобутирил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (для получения см. промежуточное соединение 288; 5 мг; 0,013 ммоль) в диметилсульфоксиде (ЭМЗО) (2 мл) добавляли перекись водорода (11,24 мкл; 0,128 ммоль) и карбонат калия (3,55 мг; 0,026 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 3 ч. Добавляли следующую порцию перекиси водорода (11,24 мкл; 0,128 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Еще раз добавляли перекись водорода (100 мкл; 1,142 ммоль) и карбонат калия (35,5 мг; 0,257 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Реакционную смесь гасили 10%-ным раствором тиосульфата натрия и дважды экстрагировали ЭСМ. Органические экстракты объединяли, промывали водой, сушили над гидрофобной фриттой и концентрировали в вакууме, получая продукт (3 мг; 7,36 мкмоль; 57%) в виде бледно-желтого масла. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,82 мин; [МН]+ = 408.
Соединение следующего далее примера получали аналогично примеру 422, используя пропионилхлорид для ацилирования промежуточного соединения 229, затем осуществляли удаление защиты с использованием ТВАР; после этого использовали КР, 18-краун-6 и ПЕРЕА для сочетания с соответствующим арилгалогенидом; затем проводили гидролиз с использованием Н2О2.
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ (мин) (метод ЬСМЗ)
423 (25,3/?,4/?)-2циклопропил-3метил-4-((4метилпиримидин-2ил)амино)-1пропионил-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид о ..А 9 86 394 0,73 (2 мин, мурав. к-та)
Пример 424. (2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((4-циано-2-гидроксифенил)-амино)-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
(2З,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((4-циано-2-метоксифенил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид (для получения см. пример 390; 98 мг; 0,234 ммоль) суспендировали в дихлорметане (ЭСМ) (2 мл) и охлаждали до 0°С в ледяной бане. По каплям добавляли ВВг3 (1М в ЭСМ) (2,342 мл; 2,342 ммоль) с образованием оранжевой суспензии и реакционную смесь перемешивали при кт в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Реакционную смесь осторожно выливали в ледяную воду и экстрагировали ЭСМ. Органический слой сушили (№2ЗО4) и концентрировали, получая 59 мг неочищенного оранжевого маслянистого твердого вещества. Его очищали МПАР хроматографией (муравьиная кислота). Фракции, содержащие желаемый продукт, распределяли между насыщ. №11СО3 и ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (№2ЗО4) и концентрировали, получая продукт (11 мг; 0,027 ммоль; 12%) в виде белого твердого вещества. Остаток после обработки, который не растворялся в ЭСМ, растворяли в МеОН и концентрировали, получая 35 мг неочищенного оранжевого маслянистого твердого вещества. Его очищали непосредственно МПАР хроматографией (муравьиная кислота), получая еще одну партию продукта (13 мг; 0,032 ммоль; 14%) в виде слегка беловатого твердого вещества. Эти два твердых вещества объединяли, получая конечный продукт (20 мг; 0,049 ммоль; 21%) в виде оранжевого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,80 мин; [МН]+ = 271.
Следующие соединения получали аналогичным образом, используя ВВг3 для деметилирования соединений примеров 363 и 365, соответственно.
- 252 028174
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ (мин) (метод ЬСМЗ)
425 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил4-((4-хлор-3гидроксифенил)амино)-2циклопропил-3метил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин 6-карбоксамид о Ж Аа Α ν 28 44 414 0,85 (2 мин, мурав. к-та)
426 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил4-((4-хлор-2гидроксифенил)амино)-2циклопропил-3метил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин 6-карбоксамид „ А 11 8 414 0,91 (2 мин, мурав. к-та)
Пример 427. (23,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((5-цианотиофен-2-ил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
Смесь (23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((5-цианотиофен-2-ил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. промежуточное соединение 290; 21,1 мг; 0,053 ммоль) и ΗΑΤυ (24,34 мг; 0,064 ммоль) в безводном ОМЕ (1 мл) обрабатывали 1)1РЕА (0,037 мл; 0,213 ммоль) и перемешивали в герметично закрытом флаконе при кт в течение 15 мин. Добавляли хлорид аммония (8,56 мг; 0,160 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при кт. Смесь очищали непосредственно МОАР хромтаографией (НрН), получая неочищенный продукт (15 мг) в виде зеленого твердого вещества. Образец очищали далее с использованием МОАР хроматографии (муравьиная кислота), получая указанное в заголовке соединение (5 мг; 24%) в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, НрН): Κί = 0,86 мин; [МН]+ = 395.
Пример 428. (23,3Κ,4Κ)-Ацетил-2-этил-4-((5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)амино)-N-(2-гидроксиэтил)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
В реакционный сосуд добавляли (23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-2этил-4-((5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)амино)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид (для получения см. промежуточное соединение 300; 37 мг; 0,068 ммоль) в ΊΉΡ (3 мл). Раствор охлаждали до 0°С, добавляли ТВАЕ (1М в ТБЕ) (0,272 мл; 0,272 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться и нагреваться до комнатной температуры в течение 60 мин. Реакционный раствор выливали в воду (10 мл) и водную фазу экстрагировали БСМ (3x10 мл). Органические экстракты объединяли, промывали рассолом (25 мл) и сушили, пропуская через гидрофобную фритту. Полученный раствор концентрировали в вакууме, получая 54 мг неочищенного продукта в виде оранжевого/коричневого твердого вещества. Его очищали хроматографией на ЗЮ2 (10 г; с элюированием смесью 20-13% метанол/ОСМ). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 44 мг неочищенного продукта в виде оранжевого твердого вещества. Его очищали хроматографией на ЗЮ2 (ВЫаде ЗКАР; 10 г, с элюированием смесью 0-7% метанола в БСМ). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде оранжевого твердого вещества (24 мг; 0,056 ммоль; 82%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,76 мин; [МН]+ = 430.
Соединения следующих далее примеров получали аналогично примеру 428, используя ТВАЕ для удаления защиты с промежуточных соединений 301-309.
- 253 028174
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ (мин) (метод 1.СМ5)
429 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил-2цикпопропил-4-((5фтор-4- метилпиримидин-2ил)амино)-Л/-(2гидроксиэтил)-3метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид УУ 0 ΗΝ N Ме '’+Аху Λ'ν 11 55 442 0,79 (2 мин, мурав. к-та)
430 (25,3/?,4/?)-1-ацетил-4((5-фтор-4метилпиримидин-2ил)амино)-Л/-(2гидроксиэтил)-2,3диметил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид О ΗΝ+ίΑε! А 12 77 416 0,71 (2 мин, мурав. к-та)
431 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил-2этил-4-((5-фтор-6метилпиридин-2ил)амино)-Л/-(2гидроксиэтил)-3метил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид ГУ О ΗΝ N Ме Η+ί\γγ 66 64 429 0,63 (2 мин, мурав. к-та)
432 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил-2циклопропил-4-((5фтор-6- метилпиридин-2ил)амино)-Л/-(2гидроксиэтил)-3метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид уу 0 ΗΝ Ν'Άθ 16 81 441 0,67 (2 мин, мурав. к-та)
433 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил-4((5-фтор-6метилпиридин-2ил)амино)-Л/-(2гидроксиэтил)-2,3диметил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид ГУ 0 ΗΝ N Ме сА- 21 74 415 0,58 (2 мин, мурав. к-та)
434 (25,3/?,4/?)-1-ацетил-2этил-Л/-(2гидроксиэтил)-3метил-4-((4метилпиридин-2ил )амино)-1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид Ме Λ 0 ΗΝ N Άχγ 13 25 411 0,54 (2 мин, мурав. к-та)
435 (25,3/?,4/?)-1-ацетил-2циклопропил-Л/-(2гидроксиэтил)-3метил-4-((4метилпиридин-2ил )амино)-1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид „ У н ίΑΑ 29 94 423 0,57 (2 мин, мурав. к-та)
436 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил/7-(2-гидроксиэтил)2,3-диметил-4-((4метилпиридин-2ил )амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид Ме О ΗΝ-ύ 30 59 397 0,49 (2 мин, мурав. к-та)
437 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил-4((4-циано-2фторфенил)амино)-2циклопропил-/7-(2гидроксиэтил)-3метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид с У4 , :о •-Άγ Ч- ν 13,5 47 451 0,87 (2 мин, мурав. к-та)
Пример 438. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-N-(рац-2-метоксипропил)-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-N-(2-гидроксипропил)-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида (для получения см. промежуточное соединение 310; 42 мг; 0,096 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (3 мл) добавляли гидрид натрия (4,23 мг; 0,106 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, затем по каплям добавляли раствор
- 254 028174 подметана (6,59 мкл; 0,106 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (1,000 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество гидрида натрия (4,23 мг; 0,106 ммоль) и подметана (6,59 мкл; 0,106 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесью гасили водой, распределяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (10 мл); сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали МБАР хроматографией (НрН), получая смесь моно- и диметилированных продуктов. После дополнительной очистки с использованием МБАР хроматографии (муравьиная кислота) получали указанное в заголовке соединение (5 мг; 0,011 ммоль; 12%) в виде прозрачного масла. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,62 мин; [МН]+ = 451.
Пример 439. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-N-этил-2,3-диметил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
(28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-амино-N-этил-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид (для получения см. промежуточное соединение 313; 85 мг; 0,294 ммоль) обрабатывали Рб2(бЬа)3 (40,3 мг; 0,044 ммоль), трет-бутилатом натрия (85 мг; 0,881 ммоль), БауеРЕоз (11,56 мг; 0,029 ммоль) и 2-бром-6-метилпиридином (76 мг; 0,441 ммоль) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством Рб2(бЬа)3 (26,9 мг; 0,029 ммоль) и трет-бутилата натрия (56,5 мг; 0,587 ммоль) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и фильтровали через целит, промывая его ЕЮАс. Элюат концентрировали и очищали МБАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая желтое смолообразное вещество. Его элюировали с помощью МеОН через ЫН2-картридж для 8РЕ (5 г), элюат концентрировали и сушили, получая указанное в заголовке соединение (5 мг; 0,013 ммоль; 4%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,57 мин; [МН]+ = 381.
Соединение следующего далее примера получали аналогично примеру 439, используя Рб2(бЬа)3, БауеРЕоз и NаОίΒи для сочетания соответствующего арилгалогенида с промежуточным соединением 313.
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ Κί (мин) (метод 1 СМ5)
440 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил Л/-этил-2,3-диметил4-((5-метилпиразин2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид ХУ о НН N Άί 49 41 382 0,69 (2 мин, мурав. к-та)
Пример 441. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-N-(2-гидроксиэтил)-3-метил-4-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
Раствор (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. промежуточное соединение 315; 35 мг; 0,092 ммоль), 2-аминоэтанола (6,66 мкл; 0,110 ммоль), Б1РЕА (0,064 мл; 0,368 ммоль) и НАТИ (42,0 мг; 0,110 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (БМР) (1 мл) перемешивали в закрытом сосуде при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь очищали непосредственно МБАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (12 мг; 0,028 ммоль; 31%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,53 мин; [МН]+ = 424.
Пример 442. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-этил-N-(2-гидроксиэтил)-3-метил-4-((2-метилпиримидин-4ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
- 255 028174
В реакционный сосуд добавляли (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-2этил-3-метил-4-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид (для получения см. промежуточное соединение 316; 35 мг; 0,067 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНЕ) (3 мл). Раствор охлаждали до 0°С, добавляли ТВАЕ (1М в ТНЕ) (0,266 мл; 0,266 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться и нагреваться до комнатной температуры в течение 60 минут. Реакционный раствор выливали в воду (10 мл) и водную фазу экстрагировали ЭСМ (3x10 мл). Органические экстракты объединяли, промывали рассолом (25 мл) и сушили, пропуская через гидрофобную фритту. Полученный раствор концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде желтого твердого вещества. Его очищали хроматографией на 8Ю2 (10 г; с элюированием смесью 0-10% метанол/ЭСМ). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 9 мг желаемого продукта в виде бесцветного смолообразного вещества. Образец растворяли в смеси 1:1 МеОН:ЭМ8О (1 мл) и очищали МЭАР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая 5 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,50 мин; [МН]+ = 412.
Пример 443. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-N-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2-этил-3-метил-4((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору (28,3Κ,4Κ)-1 -ацетил-2-этил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. промежуточное соединение 318; 50 мг; 0,136 ммоль) и НАТИ (61,9 мг; 0,163 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ЭМЕ) (0,8 мл) добавляли 4аминотетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксид (24,30 мг; 0,163 ммоль) и О1РЕА (0,095 мл; 0,543 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли до объема 1 мл метанолом и очищали МОАР хроматографией (НрН). Растворитель концентрировали в вакууме, получая продукт (32 мг; 0,064 ммоль; 47%) в виде беловатого твердого вещества. ЕСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,69 мин; [МН]+ = 500. Соединения следующих далее примеров получали аналогично примеру 443, используя НАТИ и О1РЕА для сочетания соответствующего амина с соединением из примера 357 (2-сРг) или с промежуточным соединением 318 (2-Κΐ) либо 320 (2-Ме).
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]* Κΐ (мин) (метод 1 СМ8)
444 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-циклопропил-Зметил-4-((4- метилпиримидин-2ил)амино)-/7(оксетан-3-ил)1,2,3,4- тетрагид рохи нол ин6-карбоксамид О ΗΝ N Ме • .λ ν 15 52 436 0,80 (2 мин, НрН)
- 256 028174
445 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил 2-циклопропил-Л/-(2метоксиэтил)-3метил-4-((4метилпиримидин-2ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин 6-карбоксамид η ϋ ΗΝ N Ме Α ν 19 66 438 0,83 (2 мин, НрН)
(25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-цикпопропил-М,3- П
446 диметил-4-((4- метилпиримидин-2- ил)амино)-1,2,3,4- Ο ΗΝ Ν Ме '-Ίός 20 77 394 0,80 (2 мин, НрН)
тетрагидрохи нол ин - Α ν
6-карбоксамид
(25,3/?,4/?)-1 -ацетил-
2-циклопропил-З-
447 метил-4-((4метилпиримидин-2ил)амино)-Л/(тетрагидро-2Нпиран-4-ил )-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин - X χ Ο'Ά 0 ΗΝ Ν Ме Λ ν 22 72 464 0,84 (2 мин, НрН)
6-карбоксамид
(25,3/?,4/?)-1 -ацетил - 2-цикпопропил-Л/- этил-3-метил-4-((4- ΑΪ ύ ΗΝ^Ν Ив 0,86
448 метилпиримидин-2- 18 67 408 (2 мин,
ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин - НрН)
6-карбоксамид
(25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-цикпопропил-Л/-(2- η Ο ΗΝ Ν МС
гидроксиэтил)-3- 0 74
449 метил-4-((4- метилпиримидин-2- ил)амино)-1,2,3,4- Η0^κΛαΧν 38 68 424 (2 мин, НрН)
тетрагидрохи нол ин -
6-карбоксамид
(25,3/?,4/?)-1 -ацетил - 2-циклопропил-М- (1,1 -диоксидотетра- ο ΐ | Ο ΗΝ''·'Η“Μ6 α«χχ
450 гидро-2Н-тиопиран4-ил)-3-м етил-4-((4метилпиримидин-2- 28 42 512 0,81 (2 мин, НрН)
ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин - %--- ν
6-карбоксамид
(25,3/?,4/?)-1 -ацетил-
2-этил-/7-(2- гидроксиэтил)-3- ΧΊ 0,61
451 метил-4-((4- 60 71 412 (2 мин,
метилпиримидин-2- н Τ Д ΊΓ мурав.
ил)амино)-1,2,3,4- к-та)
тетрагидрохи нол ин 6-карбоксамид (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-этил-3-метил-4-((4метилпиримидин-2- ο 0,71
452 ил)амино)-А/- (тетрагидро-2Н- 27 44 452 (2 мин, мурав.
пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин 6-карбоксамид (25,3/?,4/?)-1 -ацетил- Α к-та)
2-этил-/7-(2- гидроксиэтил)-3- ΧΊ о НиЛ'АМе 0,61
453 метил-4-((4- метилпиримидин-2- ил)амино)-1,2,3,4- Άχο X 23 41 412 (2 мин, мурав. к-та)
тетрагидрохи нол ин 6-карбоксамид (25,3/?,4/?)-1 -ацетил-
2-этил-/7-(2- метоксиэтил)-3- Π 0,80 (2 мин, НрН)
454 метил-4-((4- метилпиримидин-2- ил)амино)-1,2,3,4- 21 36 426
тетрагидрохи нол ин -
6-карбоксамид (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-этил-3-метил-4-((4- π
455 метилпиримидин-2- ил)амино)-/7- Ά· 0 ΗΝ Ν Ме 45 78 424 0,77 (2 мин,
(оксетан-3-ил)- 1,2,3,4- Η НрН)
тетрагидрохи нол ин - Ο^
6-карбоксамид
(25,3/?,4/?)-1 -ацетил- κιΆ'χ,
/7,2-диэтил-З-метил- Λλ
4-((4- 0 ΗΝ Ν Ма 0,82
456 метилпиримидин-2- ил)амино)-1,2,3,4- -'Άχ 40 75 396 (2 мин, НрН)
тетрагидрохи нол ин - Α
6-карбоксамид
- 257 028174
457 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил/7-(2-цианоэтил)-2этил-3-метил-4-((4метилпиримидин-2ил )амино)-1,2,3,4- тетрагидрохинолин 6-карбоксамид г 1 „ о нгАгАме 47 82 421 0,80 (2 мин, НрН)
458 (25,3/?,4/?)-1 -ацетилЛ/-(2-гидроксиэтил)2,3-диметил-4-((4метилпиримидин-2ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин 6-карбоксамид А О ΗΝ N Ме 45 80 398 0,56 (2 мин, мурав. к-та)
459 (25,3/?,4/?)-1 -ацетилN-(1,1- диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран4-ил)-2,3-диметил-4((4- метилпиримидин-2ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин 6-карбоксамид о А -'ЛХ 32 47 486 0,63 (2 мин, мурав. к-та)
460 (25,3/?,4/?)-1 -ацетилМ-(2-цианоэтил)-2,3диметил-4-((4метилпиримидин-2ил )амино)-1,2,3,4тетрагид рохинолин6-карбоксамид А м 0 ΗΜΆ Ме 43 75 407 0,74 (2 мин, НрН)
461 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2,3-диметил-4-((4метилпиримидин-2ил)амино)-Л/(тетрагидро-2Япиран-4-ил )-1,2,3,4тетрагидрохинолин 6-карбоксамид А оА 0 ΗΝ N Ме 'Χςχ 42 68 438 0,76 (2 мин, НрН)
462 (25,3/?,4/?)-1 -ацетилΝ-этил-2,3-диметил^Н- метилпиримидин-2ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин 6-карбоксамид о О нЛ.Л 37 69 382 0,77 (2 мин, НрН)
463 (25,3/?,4/?)-1 -ацетилМ,2,3-триметил-4-((4метилпиримидин-2ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин 6-карбоксамид χΠ «А 38 73 368 0,71 (2 мин, НрН)
464 (25,3/?,4/?)-1 -ацетилN-(3- метоксипропил)-2,3диметил-4-((4метилпиримидин-2ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин 6-карбоксамид с нкА □А 48 80 426 0,79 (2 мин, НрН)
465 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2,3-диметил-4-((4метилпиримидин-2ил)амино)-/7(оксетан-4-ил)1,2,3,4- тетрагидрохи нол ин 6-карбоксамид А 0^1 О ΗΝ N Ма А 45 78 410 0,72 (2 мин, НрН)
466 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил/7-изопропил-2,3диметил-4-((4- метилпиримидин-2ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин 6-карбоксамид А Ме О ΗΝ N Ме •А'ТХХ <А 41 74 396 0,84 (2 мин, НрН)
467 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил- М-(2-метоксиэтил)2,3-диметил-4-((4метилпиримидин-2ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин 6-карбоксамид А О Ап ι,'θ ''Άχχ л 40 69 412 0,75 (2 мин, НрН)
468 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-циклопропил-Л/этил-3-метил-4-((5метилпиразин-2ил)амино)-1,2,3,4- тетрагидрохи нол ин 6-карбоксамид ХА ХУ О ΗΝ N άΧύϋ 0^ 20 30 408 0,77 (2 мин, мурав. к-та)
Пример 469. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-3-метил-N(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. пример 327; 35 мг; 0,070 ммоль) и НАТИ
- 258 028174 (32,1 мг; 0,084 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ОМЕ) (0,6 мл) добавляли тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (8,74 мкл; 0,084 ммоль), затем Б1РЕА (0,049 мл; 0,281 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали МБАР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт (17 мг; 0,036 ммоль; 52%) в виде белого твердого вещества. ^СΜδ (2 мин, высокое значение рН): К! = 0,91 мин; [МН]+ = 467.
Соединения следующих далее примеров получали аналогично примеру 404, используя НАТИ и ΌΙРЕА для сочетания соответствующего амина с соединением примера 327 (2-сРг) или 328 (2-Е!) или с промежуточным соединением 321 (2-Ме).
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ (мин) (метод ЬСМЗ)
470 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-циклопропил -4-((5фторпиридин-2ил)амино)-3-метил/У-(оксетан-З-ил)1,2,3,4- тетрагид рохи нол ин6-карбоксамид 0-г О ΗΝ N н !ι 2 ] ΑΧ'ν 22 96 439 0,87 (2 мин, НрН)
471 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-циклопропил -4-((5фторпиридин-2ил)амино)-Л/-(2метоксиэтил)-3метил-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин 6-карбоксамид гг О НМ N Ме''°'^Л*М Н О' 15 83 441 0,91 (2 мин, НрН)
472 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-циклопропил-4-((5фторпиридин-2ил)амино)-/7-(2гидроксиэтил)-3метил-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин 6-карбоксамид /у □ них/ 8 36 425 0,82 (2 мин, НрН)
473 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-циклопропил-Л/(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран4-ил)-4-((5фторпиридин-2ил)амино)-3-метил1,2,3,4- тетрагид рохи НОЛ ИН6-карбоксамид οΤϊ Ϊ Г'”'1 11 41 515 0,89 (2 мин, НрН)
474 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-циклопропил-/7этил-4-((5фторпиридин-2ил)амино)-3-метил1,2,3,4- тетрагидрохи нол ин 6-карбоксамид гу О ΗΝ N о*< 17 79 411 0,94 (2 мин, НрН)
475 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-этил-4-((5фторпиридин-2ил)амино)-/7-(2гидроксиэтил)-3метил-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин 6-карбоксамид „ „л/ °^Λσχ (У’4'' 25 27 415 0,55 (2 мин, ТРА)
476 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил/7,2-диэтил-4-((5фторпиридин-2- ил)амино)-3-метил1,2,3,4- тетрагид рохи НОЛ ин6-карбоксамид . ХЕ ·Χχ% сА 31 51 399 0,77 (2 мин, мурав. к-та)
477 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-этил-4-((5фторпиридин-2ил)амино)-3-метилМ-(тетрагидро-2Япиран-4-ил )-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин 6-карбоксамид ГУ О ΗΝ N нХатх <А 57 82 455 0,76 (2 мин, мурав. к-та)
- 259 028174
478 (25,3/?,4/?)-1 -ацетил2-этил-4-((5фторпиридин-2- ил)амино)-3-метилМ-(оксетан-З-ил)1,2,3,4- тетрагид рохи нолин6-карбоксамид /У О ¥ ДхАу 33 51 427 0,70 (2 мин, мурав. к-та)
479 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил4-((5-фторпиридин2-ил)амино)-Л/-(2гидроксиэтил)-2,3диметил-1,2,3,4тетрагид рохинолин6-карбоксамид ГГР 0 ну А/ 0^ 18 29 401 0,53 (2 мин, ТРА)
Пример 480. (23,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-N-(3-метоксипропил)-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору (23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. пример 247; 25 мг; 0,066 ммоль) и ΗΑΤυ (30,1 мг; 0,079 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ЭМЕ) (0,6 мл) добавляли 3-метоксипропан-1-амин (8,32 мкл; 0,079 ммоль) и Э1РЕА (46 мкл; 0,263 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали непосредственно МОАР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт (17 мг; 0,038 ммоль; 57%) в виде белого твердого вещества. БСМЗ (2 мин, высокое значение рН): Κί = 0,97 мин; [МН]+ = 451.
Соединение следующего далее примера получали аналогично примеру 415, используя ΗΑΤυ и ΌΙРЕА для сочетания соответствующего амина с соединением примера 247.
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ (мин) (метод ЬСМЗ)
481 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил 2-цикпопропил-Зметил-4-((6метилпиридин-2ил)амино)-Л/(оксетан-3-ил)1,2,3,4- тетрагид рохи нол ин6-карбоксамид XI О ΗΝ N Ме •Ας 26 91 435 0,57 (2 мин, мурав. к-та)
Пример 482. (23,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-N-изопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-
К (23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоте (для получения см. пример 336; 91 мг; 0,248 ммоль) добавляли ΗΑΤυ (113 мг; 0,298 ммоль), О1РЕА (0,174 мл; 0,993 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (ОМЕ) (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли пропан-2-амин (0,064 мл; 0,745 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч 45 мин. Проводили распределение реакционной смеси между ОСМ и водой. Органический слой сушили и концентрировали в вакууме, растворяли в ОСМ, загружали на картридж с 10 г ЗЮ2 и элюировали смесью циклогексан/этилацетат (1875%). Нужные фракции концентрировали в вакууме, получая оранжевое твердое вещество, содержащее ОМЕ. Твердое вещество растворяли в этилацетате и промывали 10%-ным раствором БЮ в воде (дважды). Органический слой сушили, концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде кремового твердого вещества. БСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,80 мин; [МН]+ = 408.
Соединения следующих далее примеров получали аналогично примеру 417, используя ΗΑΤυ и ΌΙРЕА для сочетания соответствующего амина с соединением примера 336 (2-сРг) или с промежуточным соединением 323 (2-Ме).
- 260 028174
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ Κΐ (мин) (метод 1.СМ5)
483 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил-2циклопропил-Л/-(1,3дигидроксипропан-2ил)-3-метил-4(пиримидин-2иламино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид о нАг? н°^ ΑρΑγ. 29 24 440 0,61 (2 мин, мурав. к-та)
484 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил-2циклопропил-3метил-4-(пиримидин2-иламино)-ЛЕ (тетрагидро-2Япиран-4-ил )-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид л О НЮ?'/ нХхх I V сА 76 56 450 0,73 (2 мин, мурав. к-та)
485 1-((25,ЗЯ,4Я)-2,3ди метил-4(пиримидин-2иламино)-6(пиррол идин-1 карбонил)-3,4- дигидрохинолин- 1(2Я)-ил)этанон „ ..А сАХС сА 11 19 394 0,69 (2 мин, мурав. к-та)
486 1-((25,ЗЯ,4Я)-2,3- диметил-6- (морфолин-4- карбонил)-4- (пиримидин-2- иламино)-3,4- дигидрохинолин- 1(2Я)-ил)этанон Λ > О ΗΝ Μ ОАХХ сА 19 32 410 0,62 (2 мин, мурав. к-та)
487 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил-2циклопропил-Л/-(2гидрокси-2метилпропил)-3- метил-4-(пиримидин2-иламино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид Г) м О ΗΝ N ΊΛΛχΥ ОА ν 53 63 438 0,70 (2 мин, мурав. к-та)
488 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил-2циклопропил-3метил-ЛЕ(оксетан-3ил)-4-(пиримидин-2иламино)-1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид Л О-Λ θ Υ Ν Λ ν 53 66 422 0,69 (2 мин, мурав. к-та)
489 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил-2циклопропил-ЛЕ(2метоксиэтил)-3- метил-4-(пиримидин2-иламино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид л О НГуЛ'А 52 64 424 0,71 (2 мин, мурав. к-та)
490 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил-2циклопропил-Л/-(2гидроксипропил)-3- метил-4-(пиримидин2-иламино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин6-карбоксамид ο ηνΧ χΛχχ Λ 70 87 424 0,66 (2 мин, мурав. к-та)
491 (25,ЗЯ,4Я)-1 -ацетил-2циклопропил-ЛЕ(1 гидроксипропан-2ил)-3-метил-4(пиримидин-2иламино)-1,2,3,4- тетрагидрохинолин- 6-карбоксамид Л Ме 0 ΗΝ^ΓΨ 49 61 424 0,67 (2 мин, мурав. к-та)
Пример 492. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2-циклопропил-N-(2-гидроксиэтил)-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
(28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин6-карбоновую кислоту (для получения см. промежуточное соединение 325; 60 мг; 0,154 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (ЭМЕ) (2 мл) и добавляли НАТи (88 мг; 0,231 ммоль), затем 2аминоэтанол (12 мг; 0,196 ммоль) и ЭГРЕА (0,09 мл; 0,515 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в
- 261 028174 атмосфере Ν2 при кт в течение 1,5 суток. Реакционную смесь концентрировали для удаления БМР и распределяли между этилацетатом и насыщ. №НСО3 (водн.). Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали, получая приблизительно 153 мг неочищенного розового масла. Его очищали хроматографией на 8ΐΘ2 (картридж 25 г, с элюированием смесью 0-5% МеОН/БСМ (330 мл)), получая продукт (40 мг; 0,092 ммоль; 60%) в виде беловатого твердого вещества. БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,83 мин; [МН]+ = 433.
Соединения следующих далее примеров получали аналогично примеру 492, используя НАТИ и Б1РЕА для сочетания соответствующего амина с промежуточным соединением 325.
Пример 499. (28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-N-(2-аминоэтил)-4-((4-цианофенил)амино)-2-циклопропил-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору трет-бутил-(2-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2-циклопропил-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамидо)этил)карбамата (для получения см. промежуточное соединение 326; 123 мг; 0,231 ммоль) в дихлорметане (БСМ) (5 мл) добавляли ТРА (1 мл; 12,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в атмосфере Ν2 в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, вносили в 8СХ-картридж (2 г) (предварительно обработанный МеОН) и элюировали МеОН (30 мл), затем 2 М раствором ΝΙΕ в МеОН (30 мл). Аммиачные фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, получая продукт (71 мг; 0,165 ммоль; 71%) в виде беловатого твердого вещества. БСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,73 мин; [МН]+ = 432.
Соединения следующих далее примеров (500-505) получали аналогично примеру 181, используя Б1РЕА для сочетания соответствующего гетероарилфторида с промежуточным соединением 332 (2-сРг)
- 262 028174 или 329 (2-Ме).
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [ΜΗ]+ Βί (мин) (метод 1 СМ8)
500 1-((25,ЗЯ,4Я)-6-фтор- 2,3-диметил-4-((4- метилпиримидин-2- ил)амино)-3,4- дигидрохинолин- 1(2Н)-ил)этанон нА 14 14 329 0,79 (2 мин, мурав. к-та)
501 1-((25,ЗЯ,4Я)-6-фтор- 2,3-диметил-4- (пиримидин-2- ил)амино)-3,4- дигидрохинолин- 1(2Н)-ил)этанон „X χσ οΛ 9 10 315 0,78 (2 мин, мурав. к-та)
502 2-(((25,ЗЯ,4Я)-1ацетил-2цикпопропил-6фтор-3-метил1,2,3,4- тетрагидрохи нол ин 4-ил)амино)никотинонитрил X ΗΝ Ν χός Α 137 66 365 1,05 (2 мин, мурав. к-та)
503 3-(((25,ЗЯ,4Я)-1ацетил-2цикпопропил-6фтор-3-метил1,2,3,4- тетрагидрохи нол ин 4-ил)амино)пиколинонитрил χίς Α ν 32 18 365 1,01 (2 мин, мурав. к-та)
504 2-(((25, ЗЯ, 4Я)-1 ацетил-6-фтор-2,3диметил-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин 4-ил)амино)никотинонитрил „X ΧΫ Α 54 36 339 0,96 (2 мин, мурав. к-та)
505 2-(((25, ЗЯ, 4Я)-1 ацетил-2цикпопропил-6фтор-3-метил1,2,3,4- тетрагидрохи нол ин 4-ил)амино)пиримидин-4карбонитрил Λ 1 ну эхух Χ'ν 180 64 366 1,01 (2 мин, мурав. к-та)
Соединения следующих далее примеров (506-510) получали аналогично примеру 161, используя Рб2(бЬа)3, ЭауеРНоз и NаΟΐВи для сочетания соответствующего арил- или гетероарилгалогенида с промежуточным соединением 329.
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ Βί (мин) (метод 1 СМ8)
506 4-(((25, ЗЯ, 4Я)-1 ацетил -6-фтор-2,3диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин4-ил)амино)-/7метилбензамид ггА та 81 40 370 0,82 (2 мин, мурав. к-та)
507 6-(((25, ЗЯ, 4Я)-1 ацетил -6-фтор-2,3диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин4-ил)амино)никотинамид О нгс лХ 'Ш 1 3,3 357 0,61 (2 мин, мурав. к-та)
508 1-((25,ЗЯ,4Я)-6-фтор- 4-((3- метоксипиридин-2- ил)амино)-2,3- диметил-3,4- дигидрохинолин- 1(2Я)-ил)этанон IX 28 96 344 0,65 (2 мин, мурав. к-та)
- 263 028174
509 1-((25,ЗЯ,4Я)-6-фтор- 4-((2- метоксипиридин-3- ил)амино)-2,3- диметил-3,4- дигидрохинолин- 1(2Я)-ил)этанон сА 22 76 344 1,05 (2 мин, мурав. к-та)
510 1-((25,ЗЯ,4Я)-6-фтор- 4-((4- метоксипиридин-2- ил)амино)-2,3- диметил-3,4- дигидрохинолин- 1(2Я)-ил)этанон хо 2) ΗΝ Ν .А 62 85 344 0,62 (2 мин, мурав. к-та)
Пример 511. 1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-фтор-4-((3-метоксипиразин-2-ил)амино)-3-метил-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Во флакон емкостью 2-5 мл для микроволнового реактора переносили 1 -((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2циклопропил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 332; 50 мг; 0,191 ммоль) и трет-бутилат натрия (73,3 мг; 0,762 ммоль) в толуоле (3 мл). Растворы продували Ν2 и эти растворы обрабатывали Рй2(йЬа)3 (17,45 мг; 0,019 ммоль) и Р-РНоз (13,58 мг; 0,019 ммоль). Добавляли 2-хлор-3-метоксипиразин (41,3 мг; 0,286 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе до 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные фильтраты промывали смесью 50:50 насыщ. водный раствор рассола:вода (2x30 мл) и проводили разделение слоев. Органическую фазу сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме, получая 155 мг неочищенного продукта в виде оранжевого/красного твердого вещества. Его очищали хроматографией на колонке с 10 г силикагеля, элюируя смесью 0-40% этилацетат/циклогексан. Соответствующие фракции объединяли, концентрировали в вакууме и сушили под высоким вакуумом, получая желаемый продукт в виде оранжевого твердого вещества (67 мг; 0,181 ммоль; 95%) ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,05 мин; [МН]+ = 371.
Соединения следующих далее примеров получали аналогично примеру 511, используя Рй2(йЬа)3, РРНоз и NаΟΐВи для сочетания соответствующего арилгалогенида с промежуточным соединением 332.
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ К1 (мин) (метод ЬСМЗ)
512 1-((25,ЗЯ,4Я)-2- цикпопропил-6- фтор-4-((6- метоксипиридин-3- ил)амино)-3-метил- 3,4-дигидрохинолин- 1(2Я)-ил)этанон ГА ЧХУ оА 4 1,6 370 0,99 (2 мин, мурав. к-та)
513 1-((25,ЗЯ,4Я)-2цикпопропил-6фтор-3-метил-4-((6(морфолинометил)пиридин-2- ил)амино)-3,4- дигидрохинолин- 1(2Я)-ил)этанон А А? Ά 26 48 439 0,74 (2 мин, мурав. к-та)
514 1-((25,ЗЯ,4Я)-2- циклопропил-6- фтор-4-((2- метоксипиридин-4- ил)амино)-3-метил- 3,4-дигидрохинолин- 1(2Я)-ил)этанон X Όχ оА ν 15 5,8 370 0,69 (2 мин, мурав. к-та)
515 1-((25,ЗЯ,4Я)-2- цикпопропил-6- фтор-4-((4- метоксипиридин-2- ил)амино)-3-метил- 3,4-дигидрохинолин- 1(2Я)-ил)этанон А ΗΝ N Ж 8 3,1 370 0,70 (2 мин, мурав. к-та)
- 264 028174
1-((25,ЗЯ,4Я)-2- циклопропил-4-((6- ((диметиламино)- I 0,75
516 метил)пиридин-2- ил)амино)-6-фтор-3- метил-3,4- тХХ Αν 104 63 397 (2 мин, мурав. к-та)
дигидрохинолин-
1(2Я)-ил)этанон
Соединения следующих далее примеров (517-521) получали аналогично примеру 165, используя №1 и ТМЗС1 для деметилирования промежуточных соединений 333, 334, 335 или соединений из примеров 509, 511.
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [ΜΗ]+ ΚΙ (мин) (метод ЬСМЗ)
517 1-((25,ЗЯ,4Я)-6-фтор- 4-((2- гидроксипиримидин- 4-ил)амино)-2,3- диметил-3,4- дигидрохинолин- 1(2Я)-ил)этанон XX А к ΗΝ N ОН Ах оА 5 52 331 0,56 (2 мин, мурав. к-та)
518 1-((25,ЗЯ,4Я)-6-фтор- 4-((2- гидроксипиридин-3- ил)амино)-2,3- диметил-3,4- дигидрохинолин- 1(2Я)-ил)этанон ΗΝ^ 'Ш оА 32 61 330 0,76 (2 мин, мурав. к-та)
519 1-((25,ЗЯ,4Я)-2- циклопропил-6-фтор- 4-((2- гидроксипиримидин- 4-ил)амино)-3-метил- 3,4-дигидрохинолин- 1(2Я)-ил)этанон хх А л ΗΝ N ОН рпА •А 1,5 5,5 357 0,66 (2 мин, мурав. к-та)
520 1-((25,ЗЯ,4Я)-2- циклопропил-6-фтор- 4-((2- гидроксипиридин-3- ил)амино)-3-метил- 3,4-дигидрохинолин- 1(2Я)-ил)этанон χΑ Α ν 4,3 18 356 0,85 (2 мин, мурав. к-та)
521 1-((25,ЗЯ,4Я)-2- циклопропил-6-фтор- 4-((3- гидроксипиразин-2- ил)амино)-3-метил- 3,4-дигидрохинолин- 1(2Я)-ил)этанон АА ΗΝ Ν χΑ ολν 50 91 357 0,75 (2 мин, мурав. к-та)
Соединения следующих далее примеров (522-529) получали аналогично примеру 320, используя Н2О2 для осуществления гидролиза соединений примеров 502-505, 538 или промежуточных соединений 337-339.
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [ΜΗ]+ ΚΙ (мин) (метод ЬСМ5)
522 6-(((25,ЗЯ,4Я)-1ацетил-2- циклопропил-6-фторЗ-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин4-ил)амино)никотинамид о хухн2 ИМХО 4,5 5 383 0,72 (2 мин, мурав. к-та)
523 2- (((25,ЗЯ,4Я)-1- ацетил-2- циклопропил-6-фтор- 3- метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин- 4-ил)амино)- никотинамид О Η2νΛΠ нргАА XX Α ν 101 78 383 0,82 (2 мин, мурав. к-та)
524 3-(((25,ЗЯ,4Я)-1ацетил-2- циклопропил-6-фторЗ-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин4-ил)амино)пиколинамид Η2νΑ% ΗνΆΑ XX 12 41 383 1,00 (2 мин, мурав. к-та)
525 3-(((25,ЗЯ,4Я)-1ацетил-2- циклопропил-6-фторЗ-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин4-ил)амино)пиразин2-карбоксамид X) ΗΝ Ν XX* 15 24 384 0,95 (2 мин, мурав. к-та)
- 265 028174
526 6-(((25,3/?,4/?)-1ацетил-2- циклопропил-6-фторЗ-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин4-ил)амино)пиколинамид тХЦ-'*2 ° А? СТ'·' 110 80 383 0,89 (2 мин, мурав. к-та)
527 2-(((25,3/?, 4Я)-1 ацетил-6-фтор-2,3диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин4-ил)амино)никотинамид 33 60 357 0,83 (2 мин, НрН)
528 2-(((25,ЗЯ, 4Я)-1 ацетил-6-фтор-2,3диметил-1,2,3,4тетрагидрохинолин4-ил)амино)-6метилникотинамид о Ά Ах А 13 65 371 0,93 (2 мин, НрН)
529 2- (((25,ЗЯ,4Я)-1- ацетил-2- циклопропил-6-фтор- 3- метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин- 4-ил)амино)- пиримидин-4- карбоксамид ни-'О-у'*2 ° 65 52 384 0,83 (2 мин, мурав. к-та)
Пример 530. 1-((2δ,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-фтор-4-((3-гидроксипиридин-2-ил)амино)-3-метил-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Раствор 1-((2δ,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-6-фтор-4-((3-метоксипиридин-2-ил)амино)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 336; 50 мг; 0,135 ммоль) и иодида лития (362 мг; 2,71 ммоль) в NМΡ (2 мл) перемешивали с облучением микроволнами в закрытом сосуде при 200°С в течение 30 мин. Затем очищали 1 мл оставшегося раствора, используя М^ΑΡ хроматографию (высокое значение рН). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт (4,4 мг; 0,012 ммоль; 9%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,67 мин; [МН]+ = 356. Соединения следующих далее примеров получали аналогично примеру 530, используя Ы1 для деметилирования соединений примеров 512, 514 или 515.
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ ГС1 (мин) (метод 1 СМ5)
531 1-((25,ЗЯ,4Я)-2- цикпопропил-6- фтор-4-((2- гидроксипиридин-4- ил)амино)-3-метил- 3,4-дигидрохинолин- 1(2Я)-ил)этанон ОН ί^Ν нА ртЛ ολν 11 15 356 0,73 (2 мин, мурав. к-та)
532 1-((25,ЗЯ,4Я)-2- циклопропил-6- фтор-4-((4- гидроксипиридин-2- ил)амино)-3-метил- 3,4-дигидрохинолин- 1(2Я)-ил)этанон ОН ,0 ΗΝ Ν ΆΧν ν 15 21 356 0,65 (2 мин, мурав. к-та)
533 1 -((25,ЗЯ,4Я)-2цикпопропил-6фтор-4-((6гидроксипиридин-3ил)амино)-3-метил3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон А χός -А 4 8,7 356 0,77 (2 мин, мурав. к-та)
Соединения следующих далее примеров (534-537) получали аналогично примеру 249, используя НАТи и ЭШЕА для сочетания соответствующего амина с промежуточным соединением 341.
- 266 028174
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ К1 (мин) (метод ЬСМ5)
534 4-(((25,3/?,4/?)-1ацетил-2- циклопропил-6-фторЗ-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин4-ил )ам ино)бензам ид О ..ХА' 'Όάν 23 48 382 0,88 (2 мин, мурав. к-та)
535 4-(((25,ЗЯ,4Я)-1ацетил-2- циклопропил-6-фтор- 3- метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин- 4- ил)амино)-Л/метилбензамид X УХУ □У ν 24 49 396 0,92 (2 мин, мурав. к-та)
536 4-(((25,ЗЯ,4Я)-1ацетил-2- циклопропил-6-фтор- 3- метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин- 4- ил)амино)-Л/,Л/диметилбензамид о ггХ ж 31 62 410 1,00 (2 мин, мурав. к-та)
537 4-(((25,ЗЯ,4Я)-1ацетил-2- циклопропил-6-фтор- 3- метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин- 4- ил)амино)-Л/изопропилбензамид Хх УХУ Λ ν 32 61 424 1,03 (2 мин, мурав. к-та)
Пример 538. 3-(((28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)амино)пиразин-2-карбонитрил
Раствор 1 -((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-6-фтор-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Щ-ил) этанона (для получения см. промежуточное соединение 332; 100 мг; 0,381 ммоль), З-хлорпиразин-2карбонитрила (106 мг; 0,762 ммоль) и триэтиламина (0,106 мл; 0,762 ммоль) в ^метил-2-пирролидоне (2 мл) перемешивали в закрытом сосуде в микроволновом реакторе при 200°С в течение 1,5 ч. Раствор разбавляли этилацетатом (4 мл) и промывали водой (3x4 мл). Органический слой концентрировали в вакууме, получая 270 мг неочищенного вещества. Это вещество растворяли в смеси 1:1 МеО11:1)М8О (3x1 мл) и очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота). Фракции с первого прогона объединяли и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт (22 мг; 0,060 ммоль; 16%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 1,02 мин; [МН]+ = 366.
Пример 539. 1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-фтор-3-метил-4-((6-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Η)-ил)этанон
В колбе емкостью 50 мл добавляли 4 М раствор ΗΟ в 1,4-диоксане (1,07 мл; 4,28 ммоль) к перемешиваемому раствору трет-бутил-4-((6-(((28,3Κ,4Κ)-1 -ацетил-2-циклопропил-6-фтор-3 -метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 342; 76,7 мг; 0,143 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл). Полученный раствор оставляли перемешиваться в течение 1 ч при кт. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая 95,8 мг желтого смолообразного вещества. Это полученное неочищенное смолообразное вещество растворяли в МеОН и вносили в 8СХ-картридж (5 г), промывали метанолом (3 СУ) и быстро промывали смесью МеΟΗ/NΗ3 (2 М) (3 СУ). Соответствующие аммиачные фракции объединяли и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая 61,9 мг желтого смолообразного вещества. Это смолообразное вещество очищали МЭАР хроматографией (муравьиная кислота), получая желаемый продукт (40,7 мг; 0,093 ммоль; 65%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,56 мин; [МН]+ = 438.
Пример 540. рац-4-(((28,3Κ,4Κ)-1 -Ацетил-6-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)-2-этил-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензонитрил
- 267 028174
В высушенную колбу в атмосфере азота добавляли раствор рац-4-(((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-этил-3метил-6-(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензонитрила (для получения см. пример 219; 10,1 мг; 0,019 ммоль) в дихлорметане (БСМ) (1 мл), затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,034 мл; 0,194 ммоль) и ацетилхлорид (6,88 мкл; 0,097 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 2 М раствором НС1 (2x20 мл) и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме, получая прозрачный желтый твердый продукт (7,8 мг; 0,016 ммоль; 83%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,89 мин; [МН]+ = 460.
Соединения следующих далее примеров (541-544) получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 358, используя КР, 18-краун-6 и Б1РЕА для сочетания соответствующего арилгалогенида с промежуточным соединением 81 или 357; затем выполняли удаление защиты с использованием ТРА, как описано для соединения примера 87.
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ Κί (мин) (метод ЬСМЗ)
541 рац-5-(((25,ЗЯ,4Я)-1- ацетил-2,3-диметил- 6-(1,2,3,6- тетрагидропиридин4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин 4-ил)амино)пиразин-2карбонитрил нм А нмжм''1 Χχχ ж 10 53 403 0,63 (2 мин, мурав. к-та)
542 рац-6-(((25,ЗЯ,4Я)-1- ацетил-2,3-диметил- 6-(1,2,3,6- тетрагидропиридин4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин 4-ил)амино)никотинонитрил ХА нм А нг-еж Χχχ 7 48 402 0,64 (2 мин, мурав. к-та)
543 рац-6-(((25,ЗЯ,4Я)-1- ацетил-2- циклопропил-3- метил-6-(1,2,3,6- тетрагидропиридин4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин 4-ил)амино)никотинонитрил 54 42 428 0,71 (2 мин, мурав. к-та)
544 рац-5-(((25,ЗЯ,4Я)-1- ацетил-2- циклопропил-3- метил-6-(1,2,3,6- тетрагидропиридин4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохи нол ин 4-ил)амино)пиразин-2карбонитрил ж 69 53 429 0,68 (2 мин, мурав. к-та)
Соединения следующих далее примеров (545-550) получали аналогично примеру 81, используя Р02(4Ьа)3, БауеРЕоз и NаОίΒи для сочетания соответствующего арилгалогенида с промежуточным соединением 81 или 357; затем выполняли удаление защиты с использованием ТРА, как описано для соединения примера 87.
- 268 028174
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ Ж (мин) (метод ЬСМ5)
545 рац-4-(((25,ЗЯ,4Я)-1- ацетил-2,3-диметил- 6-(1,2,3,6- тетрагидропиридин4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохинолин4-ил)амино)бензонитрил АА АА А 5 44 401 0,72 (2 мин, мурав. к-та)
546 рац-Ί -((25, ЗЯ,4Я)-2,3диметил-4-((6метилпиридин-2- ил)амино)-6-(1,2,3,6тетрагидропиридин4-ил)-3,4дигидрохинолин1(2Я)-ил)этанон XX ΕΒΙ'η ΗΝ ГТ’' □А 14 90 391 0,90 (2 мин, НрН)
547 рацА -((25, ЗЯ,4Я)-2,3диметил-4-((4метилпиримидин-2ил )амино)-6-(1,2,3,6тетрагидропиридин4-ил)-3,4дигидрохинолин1(2Я)-ил)этанон _ XX ΗΝ ' ДЙ 0А 5 52 392 0,79 (2 мин, НрН)
548 рацА -((25, ЗЯ,4Я)-2,3диметил-4-((5метилпиразин-2- ил )амино)-6-(1,2,3,6тетрагидропиридин4-ил)-3,4дигидрохинолин1(2Я)-ил)этанонкарбоксамид /X ΗΝΑ ΗΝ кХ XX 6 48 392 0,77 (2 мин, НрН)
549 рац-1 -((25, ЗЯ,4Я)-2циклопропил-3метил-4-((5метилпиразин-2- ил )амино)-6-(1,2,3,6тетрагидропиридин4-ил)-3,4дигидрохинолин1(2Я)-ил)этанон /Г оА 50 40 418 0,66 (2 мин, мурав. к-та)
550 рац-1-((25,ЗЯ,4Я)-2- циклопропил-4-((5- фторпиридин-2- ил)амино)-3-метил- 6-(1,2,3,6- тетрагидропиридин- 4-ил)-3,4- дигидрохинолин- 1(2Я)-ил)этанон ηνΛ ηνΆ/ Α ν 59 46 421 0,68 (2 мин, мурав. к-та)
Примеры 551а и 551Ъ. 4-(((2К,38,48)-1-Ацетил-2-циклопропил-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)-^метилбензамид (551а) и 4-(((28,3К,4К)-1-ацетил-2циклопропил-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)-№метилбензамид (551Ъ)
рац-4-(((28,3К,4К)-1-Ацетил-2-циклопропил-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)-№метилбензамид (для получения см. пример 178; 90; приблизительно 40 мг) подвергали хиральному разделению на его энантиомеры (А и В), используя колонку СЫга1рак 1С (250x 20 мм) с элюированием смесью 50% этанола в 50% гептана при скорости потока 17,5 мл/мин. Фракции пика 1/энантиомера А собирали в интервале между 9 и 13 мин. Фракции пика 2/энантиомера В собирали в интервале между 16 и 20 мин. Растворы фракций объединяли, затем упаривали досуха, получая энантиомер А (19,5 мг) и энантиомер В (22,4 мг) в виде белых твердых веществ.
Энантиомер А, пример 551а.
Аналитическая хиральная НРЬС на колонке СЫга1рак 1С (250x4,6 мм) с элюированием 50%-ным этанолом в гептанах при скорости 1 мл/мин; К! = 8,9 мин; ее более 99% по данным УФ.
Энантиомер В, пример 551Ъ.
Аналитическая хиральная НРЬС на колонке СЫга1рак 1С (250x4,6 мм) с элюированием 10%-ным этанолом в гептане (плюс 0,2% изопропиламина) при скорости 1 мл/мин; К! = 13,0 мин; ее более 99% по
- 269 028174 данным УФ.
Пример 552. рац-6-(((23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-6-(тетрагидро-2Η-пираи-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохииолии-4-ил)амиио)иикотииоиитрил
Во флакон для микроволнового реактора добавляли 6-фториикотииоиитрил (30,3 мг; 0,248 ммоль), рац-1-((23,3Κ,4Κ)-4-амиио-2,3-диметил-6-(тетрагидро-2Η-пираи-4-ил)-3,4-дигидрохииолии-1(2Η)-ил) этанон (для получения см. промежуточное соединение 152; 37,5 мг; 0,124 ммоль) и О1РЕА (0,065 мл; 0,372 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 200°С в микроволновом реакторе в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли до 2 мл метанолом и очищали двумя порциями, используя МОАР хроматографию (муравьиная кислота). Фракции от обоих прогонов, содержащие чистый продукт, объединяли и растворитель выпаривали в вакууме, получая 21 мг продукта в виде желтого твердого вещества. Его растворяли в метаноле и пропускали через предварительно уравновешенную КШ-колонку (5 г) для образования свободного основания. Метанол упаривали в вакууме, получая 17 мг продукта. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,91 мин; [МН]+ = 405.
Пример 553. рац-1-((23,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-3-метил-4-((5-метилпиразии-2-ил)амиио)-6-(тетрагидро-2Η-пираи-4-ил)-3 Д-дигидрохинолин-1 (2Η)-ил)этаиои
рац-1-((23,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-(3,6-дигидро-2Η-пираи-4-ил)-3-метил-4-((5-метилпиразии-2-ил) амиио)-3,4-дигидрохииолии-1(2Η)-ил)этаиои (для получения см. пример 179; 46 мг; 0,110 ммоль) переводили в этанол (5 мл) и реакционную смесь гидрировали, используя проточный реактор Η-сиЬе (настройки: 25°С, 1 бар (100 кПа), скорость потока 1 мл/мин) и 10% Рб/С СаЮаП 30 в качестве катализатора. Реакционную смесь концентрировали и сушили, получая продукт. Его далее очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующую фракцию концентрировали, получая продукт (5 мг; 0,012 ммоль; 11%) в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,92 мин; [МН]+ = 421.
Пример 554. 1-((рац-23,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-6-((3)-3-метилпиперазии-1-ил)-4-((4-метилпиримидии-2-ил)амиио)-3,4-дигидрохииолии-1 (2Η)-ил)этаиои
К перемешиваемому раствору (3)-трет-бутил-4-((рац-23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 343; 18 мг; 0,034 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (1 мл) в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (0,25 мл; 3,24 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле и вносили в ЗСХ-картридж (1 г) для ЗРЕ, который предварительно уравновешивали метанолом. Колонку сначала элюировали метанолом, собирая все в одну фракцию, а затем продукт элюировали в отдельную фракцию, используя 2 М ΝΗ3 в метаноле. Соответствующую фракцию концентрировали в вакууме, получая продукт. Образец растворяли в смеси 1:1 МеО11:1)МЗО (1 мл) и очищали МОАР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (1,5 мг). ЬСМЗ (2 мин, НрН): Κί = 0,83 мин; [МН]+ = 435.
Пример 555. 1 -((23,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-(3,6-дигидро-2Η-пираи-4-ил)-3-метил-4-(пиримидии2-иламино)-3 Д-дигидрохинолин-1 (2Η)-ил)этаиои
Флакон емкостью 0,5-2 мл для микроволнового реактора вакуумировали и заполняли азотом. Затем
- 270 028174 добавляли 1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 345; 95 мг; 0,291 ммоль) в Νметил-2-пирролидоне (КМР) (1,6 мл). К смеси добавляли 2-фторпиримидин (57,1 мг; 0,582 ммоль) и ΏΙРЕА (0,152 мл; 0,873 ммоль) и затем полученный раствор нагревали в микроволновом реакторе до 150°С в течение 30 мин; затем в течение 45 мин; далее в течение 30 мин и окончательно в течение 30 мин при 170°С. Реакционную смесь фильтровали через набивку из хлопковой ваты непосредственно в два флакона для ЬСМЗ и затем дважды очищали МПАР хроматографией (муравьиная кислота). В устройство вводили не весь неочищенный образец, поэтому выполняли еще два прогона с использованием МПАР хроматографии (муравьиная кислота). Все соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде беловатого кристаллического вещества (57 мг; 0,141 ммоль; 48%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,91 мин; [МН]+ = 405.
Пример 556. 1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-(2-гидроксиэтокси)-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
В реакционный сосуд добавляли 1-((2З,3Κ,4Κ)-6-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-2циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 348; 43 мг; 0,084 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (9 мл). Раствор охлаждали до 0°С, добавляли ТВАР (1 М в ТНР) (0,337 мл; 0,337 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться и нагреваться до кт в течение 60 минут. Реакционный раствор выливали в воду (10 мл) и водную фазу экстрагировали ОСМ (3x10 мл). Органические экстракты объединяли, промывали рассолом (25 мл) и сушили, пропуская через гидрофобную фритту. Полученный раствор концентрировали в вакууме, получая 53 мг неочищенного продукта в виде оранжевого смолообразного вещества. Образец растворяли в смеси 1:1 ОМЗО:метанол (1,5 мл) и очищали МПАР хроматографией (муравьиная кислота). Растворитель выпаривали в вакууме, получая продукт (12 мг; 0,030 ммоль; 36%) в виде беловатого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,74 мин; [МН]+ = 397.
Пример 557. 1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-4-((4метилпиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
2-Хлор-4-метилпиримидин (200 мг; 1,556 ммоль), 18-краун-6 (586 мг; 1,556 ммоль) и фторид калия (108 мг; 1,867 ммоль) суспендировали в К-метил-2-пирролидоне (КМР) (5 мл) и облучали в микроволновом реакторе при 200°С в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали 1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2циклопропил-6-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этаноном (для получения см. промежуточное соединение 350; 85 мг; 0,231 ммоль) и О1РЕА (0,136 мл; 0,778 ммоль) и облучали в микроволновом реакторе при 180°С в течение 30 мин. Проводили распределение реакционной смеси между 10%-ным (водн.) раствором ЫС1 и ЕЮАс, органический слой сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали до смолообразного вещества; это смолообразное вещество очищали МПАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующую фракцию концентрировали и элюировали через КН2-картридж для ЗРЕ (1 г) с использованием МеОН, элюат концентрировали и сушили, получая продукт (5 мг; 10,86 мкмоль; 1%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,83 мин; [МН]+ = 461.
Соединения следующих далее примеров получали аналогично примеру 557, используя Рб2(бЬа)3, ОауеРйоз и ΝаОΐВи для сочетания соответствующего арилгалогенида с промежуточным соединением 352.
- 271 028174
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ Щ (мин) (метод ЬСМЗ)
558 4-(((25,ЗЯ,4Я)-1ацетил-2- циклопропил-6-(1 -(2гидроксиэтил)-1 Нпиразол-4-ил)-3метил-1,2,3,4- тетрагидрохи нол ин 4-ил)амино)пиридин-2(1Я)-он 4 6 448 0,65 (2 мин, НрН)
559 1-((25,ЗЯ,4Я)-2циклопропил-6-(1 -(2гидроксиэтил)-1 Нпиразол-4-ил)-3м ети л-4- (пиримидин-2- иламино)-3,4- дигидрохинолин- 1(2Я)-ил)этанон Г) Αχς 55 64 433 0,72 (2 мин, мурав. к-та)
560 1-((25,ЗЯ,4Я)-2циклопропил-4-((5фторпиридин-2ил)амино)-6-(1-(2гидроксиэтил)-1 Нпиразол-4-ил)-3метил-3,4дигидрохинолин- 1(2Я)-ил)этанон ггр 5 8 450 0,77 (2 мин, мурав. к-та)
561 1-((25,ЗЯ,4Я)-2- циклопропил-4-((5- фтор-6- метилпиридин-2ил)амино)-6-(1-(2гидроксиэтил)-1 Нпиразол-4-ил)-3метил-3,4дигидрохинолин1(2Я)-ил)этанон Κ)-γ_Ν.Ν·η ннХХ~ ολ'ν 6 8 464 0,78 (2 мин, мурав. к-та)
562 1-((25,ЗЯ,4Я)-2циклопропил-6-(1 -(2гидроксиэтил )-1 Нпиразол-4-ил)-3метил-4-((4метилпиримидин-2- ил)амино)-3,4- дигидрохинолин- 1(2Я)-ил)этанон хХ НО-\_ Α ΗΝ ϋΝ А 25 45 447 0,73 (2 мин, мурав. к-та)
563 1-((25,ЗЯ,4Я)-2циклопропил-6-(1 -(2гидроксиэтил)-1 Нпиразол-4-ил)-3метил-4-((6метилпиридин-2- ил)амино)-3,4- дигидрохинолин- 1(2Я)-ил)этанон 8 8 446 0,65 (2 мин, мурав. к-та)
Пример 564. 1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-4(пиридин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
В реакционный сосуд добавляли 1-((2З,3Κ,4Κ)-6-(1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1Нпиразол-4-ил)-2-циклопропил-3 -метил-4-(пиридин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 355; 70 мг; 0,128 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (3 мл). Раствор охлаждали до 0°С, добавляли ТВАР (1М в ТНР) (0,513 мл; 0,513 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться и нагреваться до кт в атмосфере К2 в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и ОСМ (10 мл). Органический слой отделяли и водный слой далее экстрагировали ОСМ (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Ка2ЗО4) и концентрировали, получая приблизительно 79 мг неочищенного розового остатка. Его очищали хроматографией на картридже с ЗЮ2 (25 г; с элюированием смесью 0-10% метанол/ОСМ (330 мл); затем смесью 10-20% метанол/ОСМ (170 мл)), получая продукт (46 мг; 0,107 ммоль; 83%) в виде бесцветного масла. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,61 мин; [МН]+ = 432.
Пример 565. 1-((2З,3Κ,4Κ)-6-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2,3-диметил-4-((4-метил- 272 028174 пиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанон
Образец 1 -(^ΔΚ^Κ)^^ -диметил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-6-( 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 359; 22,3 мг; 0,046 ммоль) растворяли в дихлорметане (ЭСМ) (1 мл) и помещали в высушенную колбу в атмосфере азота. Туда добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,080 мл; 0,456 ммоль), затем ацетилхлорид (0,016 мл; 0,228 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 90 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 2 М водным Η^ (2x20 мл), затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2x20 мл). Органический слой затем пропускали через гидрофобную фритту, собирали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в смеси 1:1 МеО11:1)МЗО (1 мл) и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (4,8 мг; 9,96 мкмоль; 22%). ЕСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,69 мин; [МН]+ = 434.
Пример 566. 1-((23,3Κ,4Κ)-6-(1-(2-Гидроксиэтил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2,3-диметил-4((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-3.4-дигидрохинолин-1 ДЩ-илЦтанон
В высушенную колбу в атмосфере азота загружали образец 1-((23,3Κ,4Κ)-2,3-диметил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-6-( 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1 ДЩ-илЦтанона (для получения см. промежуточное соединение 359; 34,2 мг; 0,087 ммоль), который затем растворяли в дихлорметане (ОСМ) (1 мл). К этому перемешиваемому раствору добавляли 2-бромэтанол (0,015 мл; 0,218 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, переносили в дихлорметан, наносили на колонку с диоксидом кремния (10 г) для флэшхроматографии и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 6%-10% (2 М NΗ3/МеΟΗ) в дихлорметане. Фракции, содержащие наиболее чистый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая бледно-желтое стеклообразное вещество (11,1 мг; 0,024 ммоль; 28%). ЕСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,57 мин; [МН]+ = 436.
Пример 567. 1-((23,3Κ,4Κ)-2,3-Диметил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-рац-6-((тетрагидрофуран-3 -ил)окси)-3,4-дигидрохинолин-1 ДЩ-илЦтанон
Во флакон емкостью 10-20 мл для микроволнового реактора добавляли 2-хлор-4-метилпиримидин (127 мг; 0,986 ммоль), фторид калия (86 мг; 1,478 ммоль) и 18-краун-6 (130 мг; 0,493 ммоль), затем раствор 1-((23,3Κ,4Κ)-4-амино-2,3-диметил-рац-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 363; 100 мг; 0,329 ммоль) и О1РЕА (0,287 мл; 1,643 ммоль) в диметилсульфоксиде (ОМЗО) (5 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 160°С в течение 4 ч. Проводили распределение реакционной смеси между диэтиловым эфиром (25 мл) и водой (25 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2x25 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме, получая 189 мг неочищенного продукта в виде оранжевого масла. Его очищали хроматографией на ЗЮ2 (10 г), элюируя смесью 50-100% этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 46 мг желаемого продукта (46 мг; 0,116 ммоль; 35%) в виде желтого твердого вещества. БСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,75 мин; [МН]+ = 397.
Пример 568. 1-((23,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-рац-6((тетрагидрофуран-3-ил)окси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанон
В реакционный сосуд добавляли 1-((23,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3-метил-рац-6-((тетрагидро- 273 028174 фуран-3-ил)окси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 366; 184 мг; 0,557 ммоль), 2-бром-4-метилпиримидин (193 мг; 1,114 ммоль) и трет-бутилат натрия (268 мг; 2,78 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл). Этот раствор обрабатывали Рб2(бЪа)3 (76 мг; 0,084 ммоль) и ОауеРйоз (43,8 мг; 0,111 ммоль) и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 3 ч. Добавляли дополнительные количества 2-бром-4-метилпиримидина (150 мг; 0,867 ммоль), ОауеРйоз (43 мг; 0,109 ммоль) и Рб2(бЪа)3 (78 мг; 0,085 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Добавляли Рб2(бЪа)3 (670 мг; 0,732 ммоль) и ОауеРйоз (40 мг; 0,102 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С в течение 19 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом (15 мл). Объединенные фильтраты промывали насыщ. водн. NаНСΟ3 (2x25 мл) и проводили разделение слоев. Органическую фазу сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме, получая 592 мг неочищенного продукта в виде коричневого смолообразного вещества. Его очищали хроматографией на ЗЮ2 (25 г; элюирование смесью 0-100% этилацетата в циклогексане). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 90 мг продукта в виде коричневого смолообразного вещества. Образец растворяли в смеси 1:1 МеОНЮМЗО (1 мл) и очищали, получая продукт (47 мг; 0,111 ммоль; 20%) в виде беловатого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, НрН): Κΐ = 0,95 мин; [МН]+ = 423.
Пример 569. 1 -((2З,3Κ,4Κ)-2.3 -Диметил-6-(пиперазин-1 -ил)-4-(пиримидин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон, гидрохлорид
оА
В колбу, содержащую трет-бутил-4-((2З,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2,3-диметил-4-(пиримидин-2-иламино)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 367; 119 мг; 0,248 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (1 мл), добавляли ТРА (300 мкл; 3,89 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая коричневое масло. Его растворяли в метаноле и вносили в ЗСХ-картридж (5 г). Картридж промывали метанолом (3 СУ) и, используя 2 М раствор аммиака в метаноле, элюировали продукт в форме свободного основания. Фильтрат аммиачных фракций концентрировали в вакууме, получая желтое масло. Его переносили в смесь БМЗО/МеОН (1:1; 1,8 мл) и очищали МОАР хроматографией (НрН). Фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде бледно-желтого стеклообразного вещества (75 мг; 0,197 ммоль; 80%). 45 мг образца использовали в последующих химических реакциях, другие 30 мг переносили во флакон с дихлорметаном (ОСМ) (1,0 мл). Добавляли НС1 (1М в ЕЬО) (79 мкл; 0,079 ммоль), образец обрабатывали ультразвуком в течение 2 мин и оставляли стоять в течение 15 мин, после чего растворители удаляли в токе азота и образец далее сушили в вакууме, получая желаемую соль НС1 (35,2 мг; 0,084 ммоль; 34%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,53 мин; [МН]+ = 381.
Пример 570. 1 -((23,3Κ,4Κ)-6-(4-(2-Γ идроксиэтил)пиперазин-1 -ил)-2.3 -диметил-4-(пиримидин-2иламино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
О
ОГ
В высушенную колбу в атмосфере азота загружали образец 1-((23,3Κ,4Κ)-2,3-диметил-6-(пиперазин-1-ил)-4-(пиримидин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. пример 569; 20 мг; 0,053 ммоль), который затем растворяли в дихлорметане (ОСМ) (2 мл). К этому перемешиваемому раствору добавляли 2-бромэтанол (0,019 мл; 0,263 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 72 ч. Добавляли дополнительное количество 2-бромэтанола (0,019 мл; 0,263 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 5 ч. Добавляли триэтиламин (0,073 мл; 0,526 ммоль) (раствор становился желтым) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь наносили непосредственно на колонку с диоксидом кремния (10 г) для флэш-хроматографии и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0%-50% (20% (2 М ЫН3/МеОН) в дихлорметане) в ОСМ. Соответствующие фракции собирали и объединяли, получая продукт в виде белого твердого вещества (42 мг). Его переносили в смесь 1:1 МеОН/ОМЗО (0,9 мл) и очищали МОАР хроматографией (НрН). Соответствующую фракцию собирали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде бесцветного масла (14,7 мг; 0,035 ммоль; 66%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,52 мин; [МН]+ = 425.
Пример 571. 4-(((23,3Κ,4Κ)-1 -Ацетил-2,3-диметил-6-(пиперазин-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)амино)бензамид
- 274 028174
трет-Бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((4-карбамоилфеиил)амиио)-2,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохииолии-6-ил)пиперазии-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 370; 52 мг; 0,100 ммоль) переносили в БСМ (5 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (0,1 мл; 1,298 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при кт. Добавляли дополнительное количество трифторуксусной кислоты (0,1 мл; 1,298 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 ч при кт. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, затем снова переносили в БСМ (5 мл) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде бесцветного масла. Его снова переносили в метанол и очищали, используя картридж для 8РЕ на основе сульфоновой кислоты (8СХ) (5 г) и последовательно растворители: метанол, 2 М раствор аммиака в метаноле. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая 35 мг желаемого продукта в виде беловатого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,54 мин; [МН]+ = 422.
Пример 572. 4-((28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидии-2-иламиио)-1,2,3,4тетрагидрохииолии-6-ил)-1-метилпиперазии-2-ои
Раствор 1-((28,3Κ,4Κ)-6-бром-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидии-2-иламиио)-3,4-дигидрохииолии-1(2Η)-ил)этаиоиа (для получения см. промежуточное соединение 37; 165 мг; 0,411 ммоль), гидрохлорида 1-метилпиперазии-2-оиа (124 мг; 0,822 ммоль), БалеРйоз (16,18 мг; 0,041 ммоль), Рб2(бЬа)3 (18,83 мг; 0,021 ммоль) и трет-бутилата натрия (158 мг; 1,645 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме и оставшуюся смесь растворяли в 1,4-диоксане (5 мл). Добавляли гидрохлорид 1-метилпиперазин-2-она (124 мг; 0,822 ммоль), БауеРйоз (16,18 мг; 0,041 ммоль), Рб2(бЬа)3 (18,83 мг; 0,021 ммоль) и трет-бутилат натрия (158 мг; 1,645 ммоль) и реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 90°С в течение еще 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт перерастворяли в БСМ. Этот раствор вносили в картридж с диоксидом кремния (50 г) и очищали, используя градиент 0-50% этилацетата в циклогексане (12 СУ). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (34 мг; 0,078 ммоль; 19%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,72 мин; [МН]+ = 435.
Пример 573. 1-((28,3Κ,4Κ)-2-Этил-3-метил-6-(пиперазии-1-ил)-4-(пиримидии-2-иламиио)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Η)-ил)этаиои
К раствору трет-бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-этил-3-метил-4-(пиримидии-2-иламиио)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1 -карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 376; 51 мг; 0,103 ммоль) в дихлорметане (1)СМ) (4 мл) добавляли ТРА (1 мл; 12,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при кт. Реакционную смесь концентрировали, вносили в 8СХкартридж (2 г; предварительно обработанный МеОН) и элюировали МеОН (30 мл), затем 2 М раствором ΝΗ3 в МеОН (30 мл). Аммиачные фракции объединяли и концентрировали, получая продукт (39 мг; 0,099 ммоль; 96%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,56 мин; [МН]+ = 395.
Пример 574. 1-((28,3Κ,4Κ)-2-Этил-3-метил-4-(пиримидии-2-иламиио)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридии-4-ил)-3,4-дигидрохииолии-1(2Η)-ил)этаиои
К раствору трет-бутил-4-((28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-этил-3-метил-4-(пиримидии-2-иламиио)-1,2,3,4тетрагидрохииолии-6-ил)-5,6-дигидропиридии-1(2Η)-карбоксилата (для получения см. промежуточное
- 275 028174 соединение 377; 346 мг; 0,704 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (4 мл) добавляли ТЕА (1 мл; 12,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в атмосфере азота. Реакционная смесь становилась темнооранжевой после добавления ТЕА. Реакционную смесь концентрировали, вносили в ЗСХ-картридж (2 г; предварительно обработанный МеОН) и элюировали МеОН (30 мл), затем 2 М раствором ΝΗ3 в МеОН (30 мл). Аммиачные фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, получая продукт (219 мг; 0,559 ммоль; 79%) в виде бледно-желтого пенообразного твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,59 мин; [МН]+ = 392.
Пример 575. 1-((23,3Κ,4Κ)-2-Этил-6-(1-(2-гидроксиэтил)-1,2,3,6-тетрагидропиридии-4-ил)-3-метил4-(пиримидии-2-иламиио)-3 Д-дигидрохинолин-1 (2Η)-ил)этаиои
К раствору 1-((23,3Κ,4Κ)-2-этил-3-метил-4-(пиримидии-2-иламиио)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридии4-ил)-3,4-дигидрохииолии-1(2Η)-ил)этаиоиа (для получения см. пример 574; 66 мг; 0,169 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (2 мл) по каплям добавляли 2-бромэтанол (0,036 мл; 0,506 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая приблизительно 150 мг неочищенного желтого остатка. Его очищали хроматографией на ЗЮ2 (10 г) с элюированием смесью 0-20% метанола в ОСМ в объеме 120 мл, получая продукт (31 мг; 0,071 ммоль; выход 42%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,59 мин; [МН]+ = 436.
Пример 576. 1-((23,3Κ,4Κ)-6-(1-Ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридии-4-ил)-2-этил-3-метил-4-(пиримидии-2-иламиио)-3 .4-д игидрохинолин-1 (2Η)-ил)этаиои
К раствору 1-((23,3Κ,4Κ)-2-этил-3-метил-4-(пиримидии-2-иламиио)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридии4-ил)-3,4-дигидрохииолии-1(2Η)-ил)этаиоиа (для получения см. пример 574; 30 мг; 0,077 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (2 мл) добавляли О1РЕА (0,027 мл; 0,153 ммоль), затем ацетилхлорид (6,54 мкл; 0,092 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при кт. Реакционную смесь разбавляли ОСМ и Н2О. Добавляли 2 М водн. ΗΟ и органический слой отделяли. Органический слой затем промывали насыщ. раствором ХаИССЕ сушили (ШгЗОд) и концентрировали, получая 45 мг неочищенного остатка. Его очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Фракции, содержащие продукт, распределяли между насыщ. раствором NаΗСΟ3 (10 мл) и ОСМ (30 мл). Органический слой отделяли, сушили (Nа23Ο4) и концентрировали, получая продукт (18мг; 0,042 ммоль; 54%) в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,78 мин; [МН]+ = 434.
Пример 577. 1-((23,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-(пиримидии-2-иламиио)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридии-4-ил)-3,4-дигидрохииолии-1(2Н)-ил)этаиои
В колбу в атмосфере азота загружали образец трет-бутил-4-((23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3метил-4-(пиримидии-2-иламиио)-1,2,3,4-тетрагидрохииолии-6-ил)-5,6-дигидропиридии-1(2Η)-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 378; 295,2 мг; 0,586 ммоль). Вещество растворяли в дихлорметане (ОСМ) (12 мл) и к этому раствору добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл; 38,9 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при кт в течение приблизительно 20 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток переносили в метанол и вводили в ЗСХ-2 картридж для ЗРЕ (10 г), который предварительно смачивали метанолом. Колонку промывали, используя 2 СУ метанола, и продукт затем элюировали, используя 2 СУ 2 М раствора метанольного аммиака. Фракции анализировали с использованием ТСЬ и соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая прозрачное желтое стеклообразное вещество (179,4 мг; 0,422 ммоль; 72%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,62 мин; [МН]+ = 404.
Пример 578. 1-((23,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-(1-(2-гидроксиэтил)-1,2,3,6-тетрагидропиридии-4-ил)3 -метил-4-(пиримидии-2-иламиио)-3 Д-дигидрохинолин-1 (2Η)-ил)этаиои
- 276 028174
В колбу в атмосфере азота добавляли образец 1-((23,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин2-иламино)-6-( 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанона (для получения см. пример 577; 50 мг; 0,124 ммоль), растворенный в дихлорметане (ОСМ) (1 мл). Раствор перемешивали и к нему добавляли 2-бромэтанол (0,018 мл; 0,248 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток переносили в дихлорметан, вводили на колонку с диоксидом кремния (10 г) и смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле; продукт элюировали в смеси 7,5%-12,5% (2 М метанольный аммиак)/дихлорметан. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая бесцветное стеклообразное вещество. Оставалось некоторое количество исходного вещества, поэтому образец растворяли в дихлорметане (ОСМ) (1 мл) и затем к этому раствору добавляли О1РЕА (0,043 мл; 0,248 ммоль), после чего 2-бромэтанол (0,018 мл; 0,248 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при кт в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 1 мл смеси 1:1 МеОНЮМЗО и очищали МОАР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (14,3 мг; 0,030 ммоль; 25%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,61 мин; [МН]+ = 448.
Пример 579. 1-((23,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-
Раствор трет-бутил-4-((23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-1,2,
3.4- тетрагидрохинолин-6-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (для получения см. промежуточное соединение 379; 40 мг; 0,077 ммоль) и 4 М НС1 в диоксане (1 мл; 4,00 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали в закрытом сосуде при кт в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали в токе азота и полученное вещество растворяли в МеОН (2 мл). Этот раствор вносили в ЗСХ-картридж (2 г), предварительно уравновешенный МеОН (2 мл). Картридж промывали МеОН (4 мл) и раствором ΝΙЬ в МеОН (2 М; 4 мл). Аммиачную промывку концентрировали в вакууме, получая продукт (23 мг; 0,055 ммоль; 71%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,54 мин; [МН]+ = 421.
Пример 580. 1-((23,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-6-(пиперазин-1-ил)-4-(пиримидин-2-иламино)3.4- дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Колбу, содержащую трет-бутил-4-((23,3Κ,4Κ)-1 -ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2иламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (для получения см. промежуточное соединение 380; 16,1 мг; 0,032 ммоль) вакуумировали и наполняли азотом. Образец растворяли в дихлорметане (ОСМ) (1 мл) и затем к этому раствору добавляли трифторуксусную кислоту (0,25 мл; 3,24 ммоль). Смесь перемешивали при кт в атмосфере азота в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток переносили в метанол и вводили в ЗСХ-2 картридж для ЗРЕ (2 г), который предварительно смачивали метанолом. Колонку промывали метанолом и затем продукт элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле. Соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 1 мл смеси 1:1 МеОНЮМЗО и очищали МОАР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (8,1 мг). ЬСМЗ (2 мин, НрН): Κΐ = 0,73 мин; [МН]+ = 407.
Пример 581. 1-((23,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-4-(пиримидин-2-иламино)3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
1-((23,3Κ,4Κ)-6-Бром-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 371; 106 мг; 0,264 ммоль), трет-бутил-4- 277 028174 (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат, карбонат калия (110 мг; 0,792 ммоль) и РйС12Р(РН3)2 (37 мг; 0,053 ммоль) объединяли в смеси 1,4-диоксана (3 мл) и воды (1 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 40 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили (№2ЗО4) и концентрировали, получая приблизительно 159 мг неочищенного желтого остатка. Его очищали хроматографией на ЗЮ2 (25 г) с элюированием смесью 0-10% метанол/ОСМ в объеме 330 мл, получая смесь продуктов. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли, получая 126 мг неочищенного желтого масла. Его повторно очищали хроматографией на ЗЮ2 (25 г) с элюированием смесью 0-100% этилацетат/циклогексан в объеме 330 мл, затем, чтобы элюировать желаемый продукт, 100%-ным этилацетатом, получая продукт (36 мг; 0,093 ммоль; 35%) в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,75 мин; [МН]+ = 389.
Пример 582. 1-((2З,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
1-((2З,3Κ,4Κ)-6-(1-Бензил-1Н-пиразол-4-ил)-2-циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 383; 133 мг; 0,270 ммоль) переводили в этанол (10 мл), обрабатывали 10%-ным Рй/С (13 мг; 0,012 ммоль) и оставляли перемешиваться в атмосфере водорода в течение 17 ч: никакой реакции не происходило. Реакционную смесь фильтровали через целит для удаления катализатора и фильтрат концентрировали, получая бесцветное масло. Это масло переносили в ЕЮН (5 мл) и гидрировали, используя проточный реактор НсиЬе (настройки: 50°С, 20 бар (2 МПа), скорость потока 1 мл/мин) и 10% Рй/С СаЮаП 30 в качестве катализатора. Соединение оставляли циркулировать через Н-сиЬе в течение 3 ч: никакой реакции не происходило. Реакционную смесь концентрировали до смолообразного вещества. Это смолообразное вещество перерастворяли в этаноле (10 мл), обрабатывали муравьиной кислотой (1 мл; 26,1 ммоль) и 10%-ным Рй/С (13 мг; 0,012 ммоль) и оставляли перемешиваться при 80°С в течение 4 суток. Реакционную смесь фильтровали через целит для удаления катализатора, фильтрат концентрировали и сушили, получая желтое масло. Это масло очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая продукт (13 мг; 0,032 ммоль; 12%) в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,75 мин; [МН]+ = 403.
Пример 583. 1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-метокси-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Смесь 1-((2З,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-6-метокси-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил) этанона (для получения см. промежуточное соединение 386; 122 мг; 0,445 ммоль), 18-краун-6 (58,6 мг; 0,222 ммоль), фторида калия (38,6 мг; 0,665 ммоль), 2-фторпиримидина (48,0 мг; 0,489 ммоль) и ЭГРЕА (0,132 мл; 0,756 ммоль) суспендировали в безводном ЭМЗО (1 мл).
Смесь перемешивали в атмосфере азота при 140°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом (5 мл) и сушили над гидрофобной фриттой. Растворитель выпаривали в вакууме, получая коричневое твердое вещество. Образец растворяли в смеси 1:1 МеОНЮМЗО (1 мл) и очищали МОАР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (5 мг) в виде коричневого твердого вещества. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,86 мин; [МН]+ = 353.
Пример 584. 1-((2З,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-гидрокси-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон
Раствор 1-((2З,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-6-метокси-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (для получения см. пример 583; 210,4 мг; 0,597 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (5
- 278 028174 мл) охлаждали до 0°С и помещали в атмосферу азота. К смеси добавляли трибромид бора (1М в ЭСМ) (0,071 мл; 0,746 ммоль) и реакционную смесь оставляли при кт в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество трибромида бора (1 М раствора в ЭСМ) (0,566 мл; 5,99 ммоль) при 0°С и смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 16 ч. Добавляли лед и этилацетат (20 мл) и раствор промывали водой (15 мл) и насыщ. раствором Ыа2СО3 (15 мл). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и упаривали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде коричневого масла. Образец растворяли в 1 мл смеси 1:1 МеΟΗ:^М8Ο и очищали МГ)АР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (54,3 мг) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,70 мин; [МН]+ = 339.
Пример 585. 1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-(2-гидроксиэтокси)-3-метил-4-(пиримидин-2-илами-
1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-гидрокси-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин1(2Η)-ил)этанон (для получения см. пример 584; 20 мг; 0,059 ммоль) растворяли в Ν,Νдиметилформамиде (ЭМР) (0,6 мл) и обрабатывали 2-бромэтанолом (4,54 мкл; 0,064 ммоль) и карбонатом калия (10 мг; 0,072 ммоль). Эту гетерогенную смесь перемешивали при 100°С в течение 2,5 суток. Реакция прошла не до конца, поэтому добавляли дополнительное количество 2-бромэтанола (4,54 мкл; 0,064 ммоль) и нагревание продолжали в течение еще 5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси 1: 1 ^М8Ο/МеСN и выполняли очистку, используя МГ)АР хроматографию (муравьиная кислота). Собранные фракции концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде белого твердого вещества (15 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,69 мин; [МН]+ = 383.
Пример 586. 1-((28,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин1 (2Η)-ил)этанон
Раствор 1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 387; 100 мг; 0,409 ммоль), 2-фторпиримидина (48,2 мг; 0,491 ммоль) и ЭГРЕА (0,143 мл; 0,819 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (ЭМ8О) (2 мл) нагревали при 140°С в течение 19 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (10 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл), после чего сушили с использованием безводного №:8О.1. Фильтрат упаривали в вакууме, получая неочищенный продукт (141 мг) в виде оранжевого масла. Остаток вносили в 8NΆР-картридж (25 г) с диоксидом кремния в ЭСМ, очищали колоночной хроматографией с элюированием смесью 0-100% ЕЮАс в циклогексане (10 СУ). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая необходимый продукт в виде желтого масла (69 мг). Образец растворяли в 1 мл смеси 1: 1 МеΟΗ:^М8Ο и очищали МГ)АР хроматографией (муравьиная кислота). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (39 мг). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,85 мин; [МН]+ = 323.
Пример 587. 1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Η)-ил)этанон
Смесь 1-((28,3Κ,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 387; 0,3 г; 1,228 ммоль), 2-бром-6-метилпиридина (0,280 мл; 2,456 ммоль), ЭауеРНоз (0,048 г; 0,123 ммоль), Рд2(дЬа)3 (0,112 г; 0,123 ммоль) и трет-бутилата натрия (0,236 г; 2,456 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали через 80 мин и реакционную смесь оставляли на выходные. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 4 ч. Далее добавляли дополнительные количества 2-бром-6метилпиридина (0,280 мл; 2,456 ммоль), ЭауеРНоз (0,048 г; 0,123 ммоль), Рд2(дЬа)3 (0,169 г; 0,184 ммоль) и трет-бутилата натрия (0,307 г; 3,19 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С с перемешиванием в атмосфере азота в течение 30 ч. Смесь оставляли охлаждаться до кт и фильтровали через картридж с
- 279 028174 целитом (10 г), промывая его этилацетатом (3x20 мл). Объединенный фильтрат (темнокоричневый/красный) упаривали в вакууме и остаток вносили в картридж с диоксидом кремния (25 г) в ЭСМ, очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью 0-50% ЕЮАс/ЭСМ (10 СУ). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде оранжевого остатка (140 мг). Образец растворяли в смеси 1:1 МеОНЮМЗО (3 пробы по 1 мл) и очищали МОАР хроматографией (муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт в виде соли муравьиной кислоты (111 мг). Образец переносили в метанол и очищали, используя картридж для ЗРЕ на основе сульфоновой кислоты (ЗСХ) (2 г) и последовательно растворители: метанол, 2 М раствор аммиака в метаноле. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая необходимый продукт в форме свободного основания в виде бесцветного масла. Масло перерастворяли в МеОН и затем упаривали в продувочном устройстве, после чего далее сушили в вакуумном сушильном шкафу. Этот продукт подвергали сублимационной сушке, получая желаемый продукт (68 мг; 0,203 ммоль; 17%). ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,66 мин; [МН]+ = 336.
Пример 588. 1-((23,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-6-(1Н-имидазол-2-ил)-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
1-((23,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 388; 51 мг; 0,114 ммоль), 2-бром-1Н-имидазол (33,4 мг; 0,227 ммоль), карбонат калия (47,2 мг; 0,341 ммоль) и РбС12(РРй3)2 (15,97 мг; 0,023 ммоль) объединяли в смеси 1,4-диоксана (2 мл) и воды (0,667 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (25 мл) и водой (25 мл). Смесь пропускали через картридж с целитом (2,5 г) и проводили разделение слоев. Водную фазу промывали ЕЮАс (2x25 мл). Органические экстракты сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и растворитель выпаривали в вакууме, получая неочищенный продукт (86 мг). Очистку выполняли с использованием колоночной флэш-хроматографии. Неочищенное вещество наносили на колонку с диоксидом кремния (10 г) и элюировали, используя градиентную систему растворителей 015% метанола в ОСМ. Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли в вакууме, получая продукт (15,5 мг) в виде прозрачного масла. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,56 мин; [МН]+ = 389.
Соединения следующих далее примеров получали аналогично примеру 588, используя РбС12(РРй3)2 и К2СО3 для сочетания соответствующего гетероарилгалогенида с промежуточным соединением 388.
№ пр. Название Структура Масса (мг) Выход (%) [МН]+ К1 (мин) (метод ЬСМ5)
589 1-((25,3/?,4/?)-2циклопропил-3метил-6-(5-метил1,3,4-оксадиазол-2ил)-4-(пиримидин-2иламино)-3,4дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон Ν-Ν ныА/ 5ΎΧΤ <А 24 50 405 0,78 (2 мин, мурав. к-та)
590 1-((25,ЗЯ,4Я)-2циклопропил-3метил-6-(5-метил1,3,4-тиадиазол-2ил)-4-(пиримидин-2иламино)-3,4дигидрохинолин1(2Н)-ил)этанон Аху у? сА 31 65 421 0,82 (2 мин, мурав. к-та)
Пример 591. рац-((23,3Κ,4Κ)-Ацетил-2-циклопропил-4-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3ил)метилацетат
Ацетилхлорид (0,300 мл; 4,22 ммоль) по каплям добавляли к раствору рац-((23,33,4Κ)-2циклопропил-4-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил)метанола (для получения см. промежуточное соединение 390; 591 мг; 2,008 ммоль) и О1РЕА (1,052 мл; 6,02 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме до желтого масла. Остаток растворяли в ОСМ, наносили на колонку с диоксидом кремния (25 г) и элюировали
- 280 028174 смесью циклогексан : ЕЮАс (5-25%). Фракции, содержащие продукт, упаривали в вакууме до белого твердого вещества (549 мг). ЬСМЗ (2 мин ТЕА): Κί = 1,12 мин; [МН]+ = 379.
Пример 592. рац-1 -((23,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3 -(гидроксиметил)-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин- 1 ^Щ-илЦтанон
Карбонат калия (203 мг; 1,468 ммоль) добавляли к раствору рац-((23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-4-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил)метилацетата (для получения см. пример 591; 505 мг; 1,334 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (ТОТ) (5 мл), метанола (10 мл) и воды (1 мл) при 60°С. Полученную суспензию перемешивали в течение 3 ч и оставляли стоять в течение выходных. Проводили распределение реакционной смеси между ЕЮАс и водой. Водный слой удаляли и органический слой промывали (1 x рассолом), сушили над М§ЗО4 и упаривали в вакууме до бесцветного масла. Остаток растворяли в ОСМ, наносили на колонку с диоксидом кремния (25 г) и элюировали смесью циклогексан : ЕЮАс (5-50%). Фракции, содержащие продукт, упаривали, получая продукт в виде белого твердого вещества (203 мг). БСМЗ (2 мин, ТЕА): Κί = 1,03 мин; [МН]+ = 337.
Пример 5 93. рац-(23,3Κ,4Κ)-1 -Ацетил-2-циклопропил-7-метокси-3 -метил-4-((4-метилпиримидин-2ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору рац-(23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-7-метокси-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. промежуточное соединение 394; 82 мг; 0,200 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ОМЕ) (1,5 мл) добавляли ΗΑΤυ (84 мг; 0,220 ммоль), затем О1РЕА (0,070 мл; 0,400 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при кт в атмосфере Ν2 в течение 15 мин. Затем добавляли хлорид аммония (21,37 мг; 0,400 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь разбавляли до 1,8 мл и распределяли поровну на 2 флакона. Содержимое флаконов очищали МОАР хроматографией (НрН), собирали соответствующие фракции и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде кремового стеклообразного вещества (64 мг; 0,156 ммоль; 78%). БСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,67 мин; [МН]+ = 410.
Пример 594. рац-(23,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-7-гидрокси-3-метил-4-((4-метилпиримидин2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
К раствору рац-(23,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-7-метокси-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида (для получения см. пример 593; 20 мг; 0,049 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (1 мл) при 0°С добавляли трибромид бора (1 М раствор в дихлорметане) (0,488 мл; 0,488 ммоль). Незамедлительно образовывалась суспензия. Полученную реакционную смесь перемешивали при кт в атмосфере Ν2 в течение 74 ч, за это время растворитель испарялся. Реакционную смесь разбавляли ОСМ и метанолом (0,198 мл; 4,88 ммоль) и полученный раствор концентрировали в вакууме. Добавляли дополнительное количество метанола (0,198 мл; 4,88 ммоль) и образец еще раз упаривали в вакууме. Полученное твердое вещество переносили в ОСМ, содержащий небольшое количество МеОН, вводили в колонку с диоксидом кремния (10 г) и очищали на колонке для флэш-хроматографии, элюируя градиентом 0-25% (20% МеОЮСМ)/ОСМ. Наблюдали наличие близко элюирующейся примеси, поэтому собирали фракции, содержащие наиболее чистый продукт, и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде белого смолообразного вещества (6,1 мг; 0,015 ммоль; 32%). БСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,70 мин; [МН]+ = 396.
Пример 595. (23,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-7-фтор-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил) амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
- 281 028174
К раствору (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-7-фтор-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты (для получения см. промежуточное соединение 399; 19,7 мг; 0,049 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ЭМР) (0,7 мл) добавляли НАТи (28,2 мг; 0,074 ммоль), затем Э1РЕА (0,026 мл; 0,148 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при кт в атмосфере Ν2 в течение 15 мин, затем добавляли хлорид аммония (7,93 мг; 0,148 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь очищали непосредственно МЭАР хроматографией (НрН), получая бесцветное масло (15,2 мг; 0,038 ммоль; 77%). ЬСМ8 (2 мин, муравьиная кислота): Κί = 0,75 мин; [МН]+ = 399.
Примеры 596а и 596Ь. 1-((2Κ,38,48)-2-Этил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (596а) и 1-((28,3Κ,4Κ)-2-этил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанон (596Ь)
рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Этил-3-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)ил)этанон (для получения см. промежуточное соединение 407; приблизительно 18 мг) подвергали хиральному разделения на его энантиомеры (А и В), используя колонку СЕиа1рак А8 (250x20 мм) с элюированием смесью 20% этанола и 80% гептана при скорости потока 20 мл/мин. Фракции пика 1/энантиомера А собирали в интервале между 4 и 6 мин. Фракции пика 2/энантиомера В фракции собирали в интервале между 6 и 10 мин. Растворы фракций объединяли, затем упаривали досуха, получая энантиомер А (11 мг) и энантиомер В (11 мг) в виде белых твердых веществ.
Энантиомер А, пример 596а.
Аналитическая хиральная НРЬС на колонке СЕиа1рак А8 (250x4,6 мм) с элюированием 20%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин; Κί = 4,6 мин; ее 97% по данным УФ.
Энантиомер В, пример 596Ь.
Аналитическая хиральная НРЬС на колонке СЕиа1рак 1С (250x4,6 мм) с элюированием 20%-ным этанолом в гептане при скорости 1 мл/мин; Κί = 7,6 мин; ее более 99% по данным УФ.
Пример 597. рац-(28,3Κ,4Κ)-1-Ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4тетрагидро-1,7-нафтиридин-6-карбоксамид
НАТи (118 мг; 0,310 ммоль), О1РЕА (0,226 мл; 1,293 ммоль) и хлорид аммония (41,5 мг; 0,776 ммоль) добавляли к раствору рац-(28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин-6-карбоновой кислоты (для получения см. промежуточное соединение 413; 95 мг; 0,259 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ОМР) (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая зеленый остаток (285 мг). Остаток вносили в картридж с диоксидом кремния (25 г), очищали колоночной хроматографией с элюированием смесью 0-8% ΝΙ13 (2 М раствора в МеОН) в 1)СУ1 (20 СУ). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт (128 мг). Остаток переносили в смесь 1:1 МеОН:ОМ8О (2x1 мл) и очищали МОАР хроматографией (НрН). Растворитель выпаривали в вакууме, получая необходимый продукт (55 мг) в виде желто-белого твердого вещества. ЬСМ8 (2 мин, НрН): Κί = 0,71 мин; [МН]+ = 367.
Пример 598а и 598Ь. рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил) амино)-3,4-дигидро-1,6-нафтиридин-1(2Н)-ил)этанон (598а) и рац-1-((2,3,4 с неизвестной стереохимией)-2циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-3,4-дигидро-1,6-нафтиридин-1(2Н)-ил)этанон (598Ь)
Соединение рац-(28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино) 1,2,3,4-тетрагидро-1,6-нафтиридин-5-ил-трифторметансульфонат вместе с (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,6-нафтиридин-7-ил-трифторметансульфонатом (1:1) (для получения см. промежуточное соединение 419; 130 мг; 0,134 ммоль) пере- 282 028174 носили в Ν,Ν-диметилформамид (ИМР) (5 мл) и обрабатывали РбС12(брр£) (19,59 мг; 0,027 ммоль), триэтиламином (0,075 мл; 0,536 ммоль) и муравьиной кислотой (0,021 мл; 0,536 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 60°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством РбС12(брр£) (19,59 мг; 0,027 ммоль) и муравьиной кислоты (0,021 мл; 0,536 ммоль) и оставляли перемешиваться при 60°С в атмосфере азота в течение 3 суток. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и вносили непосредственно в предварительно обработанный (МеОН) ЗСХкартридж для ЗРЕ (5 г), элюируя МеОН и 2 М NΗ3/МеΟΗ; аммиачную фракцию концентрировали до коричневого масла. Это масло очищали с использованием МИАР хроматографии (НрН). Собирали два основных пика; соответствующие фракции объединяли и концентрировали, получая предположительно желаемый продукт (пример 598а, 1-й элюирующийся изомер) (11 мг) и второй продукт (пример 598Ь, 2-й элюирующийся изомер), который характеризовался неизвестной, но альтернативной относительной стереохимией (16 мг).
Изомер 1. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,60 мин, [МН]+ = 338.
Изомер 2. ЬСМЗ (2 мин, муравьиная кислота): Κΐ = 0,62 мин, [МН]+ = 338.
Пример 599. рац-1-((2З,3З,4Κ)-2-Циклопропил-3-метил-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Η)ил)этанон
Бромбензол (0,037 мл; 0,356 ммоль) и трет-бутилат натрия (52,5 мг; 0,546 ммоль) добавляли к раствору рац-1 -((2З,3З,4Κ)-4-амино-2-циклопропил-3 -метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанона (для получения см. промежуточное соединение 422; 58 мг; 0,237 ммоль) в толуоле (3 мл). Полученный раствор дегазировали под вакуумом, продували Ν2, к нему добавляли Рб%РНоз)2 (18,13 мг; 0,012 ммоль); реакционную смесь дегазировали под вакуумом, продували Ν2 и нагревали до 50°С в атмосфере Ν2 в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт, наносили непосредственно на колонку с диоксидом кремния (10 г) и элюировали смесью циклогексан : ЕЮАс (0-25%). Фракции, содержащие продукт, упаривали в вакууме до бледно-коричневого твердого вещества (48 мг). ЬСМЗ (2 мин ТРА): Κΐ = 1,19 мин; [МН]+ = 321.
Методы биологического тестирования
Соединения формулы (I) могут быть протестированы в одном или более из приведенных ниже анализов.
Анализ резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (ТК-ГКЕТ)
Связывание оценивали, используя анализ резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением. В этом анализе применяемая при очистке гистидиновая метка 6Шз на Ν-конце белков используется в качестве эпитопа для антитела к 6Шз, меченного хелатом европия (РетктЫшет А1)0111), обеспечивающим связывание европия с белками, который действует в качестве донорного флуорофора. В небольшую молекулу, высокоаффинное вещество, связывающее бромодомены ВЕИ2, ВЕИ3, ВЕИ4 и ВЕИТ, вводили метку А1еха Р1иог647 (соединение сравнения X), и оно действует в качестве акцептора в паре при РЕЕТ.
Соединение сравнения X. 4-((2)-3-(6-((5-(2-((4З)-6-(4-хлорфенил)-8-метокси-1-метил-4Н-бензо[1] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-4-ил)ацетамидо)пентил)амино)-6-оксогексил)-2-((2Е,4Е)-5-(3,3-диметил-5-сульфо-1-(4-сульфобутил)-3Н-индол-1-ий-2-ил)пента-2,4-диен-1-илиден)-3-метил-5-сульфоиндолин-1 -ил)бутан-1 -сульфонат)
К раствору М(5-аминопентил)-2-((4З)-6-(4-\лорфенил)-8-метокси-1-метил-411-бензо[Г][1,-,4| триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-4-ил)ацетамида (для получения см. соединение сравнения б, А'О201Ь 054848А1; 1,7 мг; 3,53 мкмоль) в ИМР (40 мкл) добавляли раствор А1ехаР1иот647-О№и (2,16 мг; 1,966 мкмоль), также в ИМР (100 мкл). Смесь подщелачивали, используя И1РЕА (1 мкл; 5,73 мкмоль), и перемешивали в течение ночи на смесителе вортекс.
Реакционную смесь упаривали досуха. Твердое вещество растворяли в смеси ацетонитрил/вода/уксусная кислота (5/4/1, меньше 1 мл), фильтровали, наносили на препаративную колонку .1ирПег С18 от
- 283 028174
РНепошепех и элюировали следующим градиентом (А = 0,1%-ная трифторуксусная кислота в воде, В = смесь 0,1% ТЕА/90% ацетонитрила/10% воды): скорость потока 10 мл/мин, Аи (единицы оптической плотности) = 20/10 (214 нм): 5-35%, ΐ = 0 мин: В = 5%; ΐ = 10 мин: В = 5%; ΐ = 100 мин: В = 35%; ΐ = 115 мин: В = 100% (разделяющий градиент: 0,33%/мин).
Основной компонент элюировали в диапазоне 26-28% В, но он выглядел как состоящий из двух пиков. Среднюю фракцию (Е1.26), которая должна содержать оба компонента, анализировали с помощью аналитической НРБС (8рНепзогЬ ОЭ82, от 1 до 35% в течение 60 мин): с элюированием при 28% В одного компонента.
Фракции Е1.25/26 и 27 объединяли и упаривали досуха. Переносили в ЭМР, упаривали досуха, растирали с безводным эфиром и голубое твердое вещество сушили в течение ночи при давлении меньше 0,2 мбар (20 Па), получая 1,54 мг продукта.
Аналитическая НРБС (8рНегз1зогЬ ОЭ82, от 1 до 35% В в течение 60 мин): М8М10520-1: [М+Н]+ (обнаружено): 661,8 - соответствует [М-29]. Это эквивалентно [(М+2Н)/2]+ для рассчитанной массы 1320,984, которая соответствует [М-29]. Это является типичным для красителя А1ехаЕ1иог647 и представляет собой теоретическую потерю двух метиленовых групп в условиях масс-спектрометра.
Принцип анализа: в отсутствие конкурирующего соединения, возбуждение европия вызывает эмиссию донора при λ 618 нм, что приводит к возбуждению А1еха-меченного бромодомен-связывающего соединения, вызывая усиленный перенос энергии, который измеряют при λ 647 нм. В присутствии соединения в достаточной концентрации, которое может связываться с этими белками, взаимодействие нарушается, что приводит к количественному уменьшению резонансного переноса энергии флуоресценции.
Связывание соединений формулы (I) с бромодоменами ΒΚΌ2, ΒΚΌ3, ΒΚΌ4 и ВНОТ оценивали, используя белки с мутациями для детекции дифференцированного связывания или со связывающим доменом 1 (ΒΏ1), или со связывающим доменом 2 (ΒΏ2) на бромодомене. Эти мутации по одному остатку в ацетиллизин-связывающем кармане значительно снижают аффинность флуоресцирующего лиганда (соединения сравнения X) к домену с мутацией (селективность в отношении домена без мутации выше более чем в 1000 раз). Поэтому в окончательных условиях анализа невозможно обнаружить связывание флуоресцирующего лиганда с имеющим мутацию доменом и, следовательно, данный анализ подходит для определения связывания соединений с единственным, не содержащим мутации бромодоменом.
Получение белков: рекомбинантные бромодомены человека [(ΒΚΌ2 (1-473) (Υ113Α) и (Υ386Α), ΒΚΌ3 (1-435) (Υ73Α) и (У348А), ΒΚΌ4 (1-477) (У97А) и (У390А) и НИЮТ (1-397) (У66А) и (У309а)] экспрессировали в клетках Е. соН (в векторе рЕТ15Ь для ΒΚΌ2/3/4 и в векторе рЕТ28а для Β^ϋΜ с меткой 6-Из на Ν-конце. Осадок после центрифугирования, содержащий Шз-меченный бромодомен, ресуспендировали в смеси следующего состава: 50 мМ НЕРЕ8 (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота) (рН 7,5), 300 мМ ЫаС1, 10 мМ имидазол и коктейль ингибиторов протеаз (1 мкл/мл), экстрагировали из клеток Е. соН, используя разрушение ультразвуком, и очищали на колонке никель-сефарозы для высокоэффективной хроматографии, белки промывали и затем выполняли элюирование линейным градиентом концентрации имидазола 0-500 мМ, используя буфер, содержащий 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,5), 150 мМ ЫаС1, 500 мМ имидазол (20 объемов колонки). Конечную очистку выполняли на препаративной колонке для гельфильтрации марки 8ирегбех 200. Очищенный белок хранили при -80°С в 20 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, и 100 мМ ЫаС1. Идентичность белков подтверждали методом идентификации белков по отпечаткам пептидных масс и предсказанное значение молекулярной массы подтверждали с использованием масс-спектрометрии.
Протокол для анализов бромодоменов ΒΚΌ2, 3, 4 и Т, ΒΏ1 + ΒΏ2, содержащих мутации: все используемые в анализе компоненты растворяли в буфере следующего состава: 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 50 мМ ЫаС1, 5% глицерина, 1 мМ дитиотреит (ОТТ) и 1 мМ СНАР8 (3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат). Конечная концентрация бромодоменовых белков составляла 10 нМ, а А1ехаЕ1иог647-меченный лиганд использовали при Кб. Сначала эти компоненты смешивали и по 5 мкл этой реакционной смеси добавляли во все лунки 384-луночных черных титрационных микропланшетов Огетег с лунками малого объема, содержащие по 50 нл тестируемого соединения в различных концентрациях или разбавитель ОМ8О (конечная концентрация ОМ8О 0,5%), и инкубировали в темноте в течение 30 минут при кт. Во все лунки добавляли по 5 мкл смеси для детекции, содержащей антитело к 6Из, меченное хелатом европия, в конечной концентрации 1,5 нМ, и далее проводили инкубацию по меньшей мере в течение 30 минут в темноте. Затем планшеты прочитывали на планшетном ридере ЕпИзюп (Аех = 317 нм, λет для донора = 615 нм; λет для акцептора = 665 нм; дихроичный двойной БАЫСЕ). Измерения интенсивности флуоресценции с временным разрешением проводили на обеих длинах волн ипускания, рассчитывали соотношение акцептор/донор и использовали для анализа данных. Все данные относили к среднему значению из 16 контрольных лунок с высоким значением (контроль с ингибитором пример 11 из ЛО 2011/054846А1) и 16 контрольных лунок с низким значением (ОМ8О) на каждом планшете. Затем применяли четырехпараметрическую аппроксимацию кривых следующей формы:
- 284 028174 где а равен минимуму, Ь означает наклон Хилла, с равен р1С50 и Д равен максимуму.
Все соединения (примеры 1-599), за исключением соединений примеров 122, 135 и 137, тестировали в ТК-ЕКЕТ-анализах ВКИ4 131)1 и ВКИ4 ВИ2, описанных выше.
Было обнаружено, что все протестированные соединения имеют р1С50 не ниже 4,0 по меньшей мере в одном анализе.
Было обнаружено, что соединения примеров 23, 25Ь, 27Ь, 29Ь, 48, 49, 50, 53, 54, 65, 67, 68, 71а, 91Ь, 102Ь, 107-113, 114Ь, 127, 138Ь, 146Ь, 147а, 183, 187, 188, 189Ь, 210, 211, 218, 220, 221, 227, 228, 239Ь, 298, 316, 332, 348, 387, 391, 397, 408, 422, 441, 503, 517, 519, 522, 531, 532, 533, 551а, 591, 592, 593, 596Ь и 598Ь имеют значение р1С50, равное или больше 4,0, но меньше 6,0, в ВКИ4 ВИ2-анализе.
Было обнаружено, что все другие протестированные соединения имеют р1С50, равное или больше 6,0 в ВКИ4 ВИ2-анализе.
Было обнаружено, что соединения примеров 1-9, 12, 13, 15, 16, 20, 22, 25а, 27а, 29а, 30, 32, 57-60, 62, 69, 70, 71Ь, 72, 74, 77, 80, 81, 85, 87, 91а, 92, 94, 97-99, 115, 119, 124, 134, 136а, 138а, 139, 141, 143, 146а, 147Ь, 150, 161, 166-169, 177, 181, 189а, 192, 197, 214, 230, 231, 235, 237, 239а, 240, 243, 248, 249, 252-254, 256, 261, 262, 265-267, 269-274, 279, 283, 285, 291, 300-304, 306- 311, 314, 318, 320-323, 331, 337341, 350, 352-357, 359, 360, 362-365, 367-375, 378, 379, 381-384, 390, 392, 394-396, 399, 400, 403, 407, 411, 413, 418, 424-426, 430, 433, 436-440, 443-448, 451Ь, 452-467, 469, 471, 473-476, 479, 480, 484, 488, 489, 492, 493, 495-498, 501, 504, 506, 509, 518, 523, 527, 528, 540-542, 545-548, 555, 557, 559-566, 571, 575-578, 581, 582, 588 и 590 имеют р1С50, равное или больше 7,0, в ВКИ4 ВИ2-анализе.
Расчет селективности в отношении ВКБ4 131)2 по сравнению с ВКИ4 ВИ1.
Селективность в отношении ВКИ4 131)2 по сравнению с ВКБ4 131)1 рассчитывали так, как приведено ниже:
селективность = ВКБ4 131)2 р1С50-ВКБ4 131)1 р1С50.
Значения р1С50 выражают в виде 1од10 единиц.
Было обнаружено, что за исключением соединений примеров 23, 24, 25Ь, 27Ь, 29Ь, 71а, 83, 91Ь, 102Ь, 112, 114Ь, 127, 138Ь, 140, 142, 143, 147а, 154, 166, 167, 169, 173, 174, 180, 183, 189Ь, 200, 202, 213, 217, 221, 230, 232, 233, 236, 237, 239Ь, 242, 332, 348, 397, 404, 412, 415, 422, 430, 440, 442, 460, 462, 466, 517, 532, 533, 541, 542, 544, 548, 551а, 552, 554, 591, 596Ь и 598Ь, все протестированные соединения имеют значение селективности, равное или больше 1 1од единицы в отношении ВКБ4 131)1 по сравнению с ВКИ4 ВГ)2 по меньшей мере в одном из ТК-ЕКЕТ анализов, описанных выше, следовательно, они являются по меньшей мере в 10 раз более селективными в отношении ВКБ4 131)2 по сравнению с ВКИ4 131)1.
Было обнаружено, что соединения примеров 3, 25а, 26, 27а, 28, 29а, 30-37, 55-57, 61, 63, 64, 66, 8590, 91а, 92-96, 102а, 116, 117, 119, 124, 133, 136а, 146а, 152, 158, 161, 162, 164, 189а, 191, 192, 204, 207, 223, 224, 235, 238, 243, 245, 248-251-263, 279, 280, 281, 286, 287, 289, 290, 296, 297, 301-309, 312, 315, 318323, 326, 337, 339, 340, 350-353, 357-360, 363, 364, 367, 368а, 368Ь, 371, 374, 375, 378, 382, 390, 392, 393, 416, 419, 421, 424-426, 432, 438, 480, 481, 492-496, 499, 512, 513, 516, 520, 523, 524, 539, 586 и 587 имеют значение селективности, равное или больше 2 1од единицы в отношении ВКИ4 131)1 по сравнению с ВКИ4 131)2 по меньшей мере в одном из ТК-ЕКЕТ анализов, описанных выше, следовательно, они являются по меньшей мере в 100 раз более селективными в отношении ВКИ4 ВГ)2 по сравнению с ВКИ4 ВЫ.

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его соль, где
    К1 представляет собой С1-4алкил;
    К2 представляет собой С1-4алкил, С3-7циклоалкил, -СН2СЕ3, -СН2ОСН3 или гетероциклил;
    К3 представляет собой С1-4алкил, -СН2Е, -СН2ОН или -СН2ОС(О)СН3;
    Кд, когда присутствует, представляет собой Н, гидрокси, галоген, циано, -СО2Н, -СОИН2, -ОδО2СЕ3, -С(ОЖК8)СмалкиленОН, -С^Ж^СмалкиленОСЩ, -С(ОЖК8)Смалкилен ИКК, -С^ВДОСм алкилен δО2СН3, -С(ОЖК8)С1-4алкилен СН, -С(О)ИНОН, -С(О)ИНСН(СН2ОН)2, -ОСН2СН2ОН, -В-С1-6 алкил, -В-С3-7циклоалкил, -В-фенил, -В-гетероциклил или -В-гетероароматическое кольцо, где С3-7циклоалкил, фенил, гетероциклил или гетероароматическое кольцо возможно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из =О, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогена, -ИН2, -СО2Н, -С(О)С1-6алкила, -С(О)КНС1-6алкила, циано, -СН2СН2КНСН3, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОСН3, С3-7циклоалкила, фенила, гетероциклила и
    - 285 028174 гетероароматического кольца;
    Κ5, когда присутствует, представляет собой Н, галоген, гидрокси или С1-6алкокси;
    А представляет собой -ΝΙ I- или -О-;
    В представляет собой связь, -О-, -Ν(Κ8)-, -δ-, -ЗО-, -ЗО2-, ^О^^)-, -СН2-, -С(О)-, -СО2-, ЖВДСО-, -φ)Ν(Κ)-, -С^ЖВДСН^ или -С^Ж^С^СНа
    У представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, имидазопиридинил, хинолинил, тиенил, тиазолил, оксазолил и пиразинил, каждый из которых может быть возможно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, фтора, хлора, -ОСН3, -ОСН(СН3)2, гидрокси, циклопропила, циано, -СН^Н2, -С(О^НСН3, -СО2СН3, пиперазинила и морфолинила;
    Κ6, Κ7 и Κ8, каждый независимо, выбраны из Н и С1-4алкила; представляет собой СН или Ν;
    X представляет собой С или Ν;
    Υ представляет собой С или Ν; и
    Ζ представляет собой СН или Ν;
    при условии, что не более чем 2 из X, Υ и Ζ представляют собой Ν и что соединение формулы (I) не является 1-(2-этил-3-метил-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этаноном или 1-(2-этил3-метил-4-(фениламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)пропан-1-оном, и где в каждом случае термин гетероциклил относится к циклической группе, содержащей 4-10 атомов в кольце, включая 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы; где указанная циклическая группа является насыщенной или ненасыщенной, но не ароматической; и термин гетероароматическое кольцо относится к ароматической циклической группе, содержащей 5-10 атомов в кольце, включая 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы.
  2. 2. Соединение или его соль по п.1, представляющее собой рацемическую смесь соединения формулы (1а) или его соли.
  3. 3. Соединение или его соль по п.2, представляющее собой энантиомер формулы (1аа) или его соль.
  4. 4. Соединение или его соль по любому из пп.1-3, где Κ1 представляет собой метил.
  5. 5. Соединение или его соль по любому из пп.1-4, где Κ2 представляет собой циклопропил.
  6. 6. Соединение или его соль по любому из пп.1-5, где Κ3 представляет собой метил.
  7. 7. Соединение или его соль по любому из пп.1-6, где Ед представляет собой -С(О)КН2.
  8. 8. Соединение или его соль по любому из пп.1-7, где Κ5 представляет собой Н.
  9. 9. Соединение или его соль по любому из пп.1-8, где А представляет собой -ΝΙ-.
  10. 10. Соединение или его соль по любому из пп.1-9, где У представляет собой ,< N
  11. 11. Соединение или его соль по любому из пп.1-10, где представляет собой СН; X представляет собой С; Υ представляет собой С; и Ζ представляет собой СН.
  12. 12. Соединение, выбранное из (2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин6-карбонитрила;
    (2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-4-((6-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)амино)-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбонитрила;
    2-(((2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-6-циано-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино) никотинамида;
    (2δ,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((3-(2-аминоэтокси)фенил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагид- 286 028174 рохинолин-6-карбонитрила;
    (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((4-циано-2-фторфенил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
    (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2-циклопропил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин6-карбоксамида;
    (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2-этил-3-метил-1,2,3,4-теΊрагидрохинолин-6-карбоксамида;
    (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин6-карбоксамида;
    (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-N-(1,1-диоксидотеΊрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2-этил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
    (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-N-(оксетан-3-ил)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
    (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-N-(2-метоксиэтил)-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
    (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-N,3-диметил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
    (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-N-(тетрагидро-2Нпиран-4 -ил) -1,2,3,4 -тетрагидрохинолин-6 -карбо ксамида;
    (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-N-этил-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
    (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-N-(2-гидроксиэтил)-3-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
    (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-3-метил-N-(оксетан-3-ил)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
    (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-4-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-N-(2-метоксиэтил)-3-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
    (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
    (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил-N-(оксетан-3-ил)-4-(пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
    (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-N-(2-метоксиэтил)-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
    (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-N-(2-гидроксипропил)-3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
    (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-4-((4-цианофенил)амино)-2-циклопропил-N-(2-метоксиэтил)-3-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-карбоксамида;
    рац-4-(((28,3Κ,4Κ)-1 -ацетил-6-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)-2-этил-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил)амино)бензонитрила;
    рац-1-((28,3Κ,4Κ)-2,3-диметил-4-((6-метилпиридин-2-ил)амино)-6-(1,2,3,6-теΊрагидропиридин-4ил)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанона;
    1-((28,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-4-((6-метилпиридин2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанона;
    1-((28,3Κ,4Κ)-2-циклопропил-6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метил-4-(пиридин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)этанона;
    1-((28,3Κ,4Κ)-2-этил-3-метил-6-(пиперазин-1-ил)-4-(пиримидин-2-иламино)-3,4-дигидрохинолин1 (2Н)-ил)этанона;
    или его соль.
  13. 13. Соединение или его соль, представляющее собой (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновую кислоту или ее соль.
  14. 14. Соединение или его соль, представляющее собой (28,3Κ,4Κ)-1-ацетил-2-циклопропил-3-метил4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид или его соль.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по п.15 и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
  17. 17. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по п.15 вместе с одним или более чем одним другим терапевтически активным агентом.
  18. 18. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.15 в терапии.
  19. 19. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.15 в ле- 287 028174 чении заболеваний или состояний, при которых показан ингибитор бромодомена.
  20. 20. Применение по п.19, где заболевание или состояние представляет собой острое или хроническое аутоиммунное и/или воспалительное состояние.
  21. 21. Применение по п.20, где острое или хроническое аутоиммунное и/или воспалительное состояние выбрано из псориаза, атопического дерматита и витилиго.
  22. 22. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.15 в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, при которых показан ингибитор бромодомена.
  23. 23. Способ лечения заболеваний или состояний, при которых показан ингибитор бромодомена, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.15.
  24. 24. Способ лечения по п.23, где заболевание или состояние представляет собой острое или хроническое аутоиммунное и/или воспалительное состояние.
EA201591429A 2013-03-14 2014-03-12 2,3-дизамещенные производные 1-ацил-4-амино-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов и их применение в качестве ингибиторов бромодомена EA028174B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361781583P 2013-03-14 2013-03-14
US201361882798P 2013-09-26 2013-09-26
PCT/EP2014/054795 WO2014140076A1 (en) 2013-03-14 2014-03-12 2,3-disubstituted 1 -acyl-4-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives and their use as bromodomain inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591429A1 EA201591429A1 (ru) 2016-03-31
EA028174B1 true EA028174B1 (ru) 2017-10-31

Family

ID=50390051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591429A EA028174B1 (ru) 2013-03-14 2014-03-12 2,3-дизамещенные производные 1-ацил-4-амино-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов и их применение в качестве ингибиторов бромодомена

Country Status (32)

Country Link
US (5) US9637456B2 (ru)
EP (2) EP2970127B1 (ru)
JP (2) JP6093046B2 (ru)
KR (1) KR101780784B1 (ru)
CN (1) CN105189461B (ru)
AU (1) AU2014230815B2 (ru)
CA (1) CA2901537C (ru)
CL (1) CL2015002658A1 (ru)
CR (1) CR20150489A (ru)
CY (1) CY1121095T1 (ru)
DK (1) DK2970127T3 (ru)
DO (1) DOP2015000239A (ru)
EA (1) EA028174B1 (ru)
ES (2) ES2704048T3 (ru)
HK (1) HK1219954A1 (ru)
HR (1) HRP20182179T1 (ru)
HU (1) HUE043568T2 (ru)
IL (2) IL240463B (ru)
LT (1) LT2970127T (ru)
MX (1) MX369324B (ru)
MY (1) MY187479A (ru)
NZ (1) NZ710765A (ru)
PE (1) PE20151596A1 (ru)
PH (1) PH12015502038B1 (ru)
PL (1) PL2970127T3 (ru)
PT (1) PT2970127T (ru)
RS (1) RS58264B1 (ru)
SG (1) SG11201506245QA (ru)
SI (1) SI2970127T1 (ru)
UA (1) UA118549C2 (ru)
WO (1) WO2014140076A1 (ru)
ZA (1) ZA201505877B (ru)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
CN105073744B (zh) 2012-12-21 2019-11-08 齐尼思表观遗传学有限公司 作为溴结构域抑制剂的新型杂环化合物
ES2689526T3 (es) 2013-03-14 2018-11-14 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de P2X7
TWI627174B (zh) 2013-03-14 2018-06-21 比利時商健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調控劑
JO3773B1 (ar) 2013-03-14 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
ES2704048T3 (es) 2013-03-14 2019-03-14 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Derivados de 1-acil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-2,3-disustituida y su uso como inhibidores de bromodominio
ES2666155T3 (es) 2013-03-14 2018-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de P2X7
EP3581576B1 (en) 2013-03-15 2022-01-26 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors for use in the treatment of a proliferative disease in combination with a janus kinase inhibitor
KR102307566B1 (ko) 2013-06-21 2021-10-05 제니쓰 에피제네틱스 리미티드 신규한 바이사이클릭 브로모도메인 억제제
CN105492439B (zh) 2013-06-21 2019-11-22 齐尼思表观遗传学有限公司 作为溴结构域抑制剂的取代的双环化合物
WO2015006193A1 (en) 2013-07-08 2015-01-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
EP3027604B1 (en) 2013-07-31 2019-02-20 Zenith Epigenetics Ltd. Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors
US9315501B2 (en) 2013-11-26 2016-04-19 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors
WO2015081203A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
CA2946731C (en) 2014-04-23 2022-06-07 Incyte Corporation 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-ones as inhibitors of bet proteins
PL3191476T3 (pl) * 2014-09-12 2019-04-30 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Pochodne tetrahydrochinoliny jako inhibitory bromodomen
ES2714048T3 (es) 2014-09-12 2019-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de P2X7
EP3194406B8 (en) 2014-09-15 2021-03-31 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles for use as bet protein inhibitors
EP3227280B1 (en) 2014-12-01 2019-04-24 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
US10710992B2 (en) 2014-12-01 2020-07-14 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
WO2016092375A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Zenith Epigenetics Corp. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
EP3233846A4 (en) 2014-12-17 2018-07-18 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
TW201711999A (zh) 2015-09-03 2017-04-01 佛瑪治療公司 ﹝６，６﹞稠合雙環組蛋白脫乙醯基酶８（ｈｄａｃ８）抑制劑
CN108137541B (zh) 2015-09-22 2021-07-06 葛兰素史克知识产权第二有限公司 用于用作溴结构域抑制剂的吡啶酮二甲酰胺
WO2017075377A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Incyte Corporation Amorphous solid form of a bet protein inhibitor
US10654818B2 (en) 2015-12-03 2020-05-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Furane derivatives as inhibitors of ATAD2
EP3464270B1 (en) * 2016-05-24 2022-02-23 Genentech, Inc. Heterocyclic inhibitors of cbp/ep300 and their use in the treatment of cancer
SG10201912398PA (en) 2016-06-20 2020-02-27 Incyte Corp Crystalline solid forms of a bet inhibitor
WO2018075908A1 (en) * 2016-10-21 2018-04-26 University Of Miami Materials and methods for treating ophthalmic inflammation
WO2019029507A1 (zh) * 2017-08-08 2019-02-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种咪唑并异吲哚类衍生物的制备方法
CN110041253B (zh) * 2018-01-17 2022-03-29 上海翰森生物医药科技有限公司 吡啶类n-氧化衍生物及其制备方法和应用
TWI825085B (zh) 2018-03-30 2023-12-11 日商協和麒麟股份有限公司 具有抗癌活性之化合物
CN113164458B (zh) 2018-09-28 2024-09-13 詹森药业有限公司 单酰基甘油脂肪酶调节剂
CN113164459B (zh) 2018-09-28 2024-09-03 詹森药业有限公司 单酰基甘油脂肪酶调节剂
US11192900B2 (en) 2018-10-30 2021-12-07 Nuvation Bio Inc. Substituted 1,6-dihydropyridinones and 1,2-dihydroisoquinolinones as bet inhibitors
CN109836385B (zh) * 2019-04-04 2021-12-17 上海翰森生物医药科技有限公司 四氢喹啉类n-氧化衍生物及其制备方法和应用
KR102677015B1 (ko) 2019-07-02 2024-06-19 누베이션 바이오 인크. Bet 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물
EP4039333A4 (en) 2019-09-30 2024-02-14 Kyowa Kirin Co., Ltd. BET DEGRADATION AGENT
KR20220075386A (ko) 2019-09-30 2022-06-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. 방사성 표지된 mgl pet 리간드
KR20220157999A (ko) 2020-03-26 2022-11-29 얀센 파마슈티카 엔.브이. 모노아실글리세롤 리파아제 조절제
TWI783480B (zh) * 2020-05-27 2022-11-11 美商美國禮來大藥廠 用於抑制cdk7之化合物
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP4095128A1 (en) 2021-05-25 2022-11-30 Centre national de la recherche scientifique Tetrahydroquinoline (thq) coumpounds
WO2023274418A1 (zh) * 2021-07-02 2023-01-05 南京明德新药研发有限公司 蛋白降解靶向嵌合体类化合物
WO2023196512A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Plexium, Inc. Propargyl compounds and pharmaceutical compositions that modulate brd4
WO2024073072A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Bp Asset Iii, Inc. Topical pharmaceutical formulations for bd2-preferential bromodomain and extra terminal inhibitor

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004052863A1 (ja) * 2002-12-06 2004-06-24 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗炎症剤
WO2005007094A2 (en) * 2003-07-09 2005-01-27 Tularik Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
WO2011054848A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Thetrahydroquinolines derivatives as bromodomain inhibitors
EP2412710A1 (en) * 2009-03-27 2012-02-01 Kowa Company, Ltd. Fused piperidine compound and pharmaceutical agent comprising same
EP2415764A1 (en) * 2009-03-31 2012-02-08 Kowa Company, Ltd. Prophylactic and/or therapeutic agent for anemia comprising tetrahydroquinoline compound as active ingredient

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SE0101161D0 (sv) 2001-03-30 2001-03-30 Astrazeneca Ab New compounds
US20050228016A1 (en) 2002-06-13 2005-10-13 Enrique Michelotti Tetrahydroquinolines for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex
PL376156A1 (en) * 2002-10-04 2005-12-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
WO2004072042A2 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Carex S.A. Quinoline derivative and their use for modulation of lxr activity
EP1699512B1 (en) 2003-11-03 2012-06-20 Glaxo Group Limited A fluid dispensing device
GB0919431D0 (en) * 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
GB201106750D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106743D0 (en) * 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201107325D0 (en) 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2013027168A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
ES2704048T3 (es) * 2013-03-14 2019-03-14 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Derivados de 1-acil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-2,3-disustituida y su uso como inhibidores de bromodominio

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004052863A1 (ja) * 2002-12-06 2004-06-24 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗炎症剤
WO2005007094A2 (en) * 2003-07-09 2005-01-27 Tularik Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
EP2412710A1 (en) * 2009-03-27 2012-02-01 Kowa Company, Ltd. Fused piperidine compound and pharmaceutical agent comprising same
EP2415764A1 (en) * 2009-03-31 2012-02-08 Kowa Company, Ltd. Prophylactic and/or therapeutic agent for anemia comprising tetrahydroquinoline compound as active ingredient
WO2011054848A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Thetrahydroquinolines derivatives as bromodomain inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE WPI Week 200447, 24 June 2004 Derwent World Patents Index; XP002723955, IKEMURA T; KOTERA O; MANABE H; MIMURA H; MIYAJI H; NONAKA H; OSHIMA E; SAWADA M; UENO K: "Agent for preventing and treating inflammations e.g. arthritis, bronchitis, allergic rhinitis, dermatitis and gastritis, contains 4-aminotetrahydro quinoline derivative or its salt as active ingredient" *

Also Published As

Publication number Publication date
IL263354B (en) 2021-09-30
WO2014140076A1 (en) 2014-09-18
MX2015012815A (es) 2016-02-03
UA118549C2 (uk) 2019-02-11
JP2017125025A (ja) 2017-07-20
US20180303831A1 (en) 2018-10-25
IL240463B (en) 2018-12-31
RS58264B1 (sr) 2019-03-29
BR112015022426A2 (pt) 2017-07-18
IL263354A (en) 2018-12-31
CA2901537C (en) 2021-09-07
ZA201505877B (en) 2021-09-29
IL240463A0 (en) 2015-09-24
NZ710765A (en) 2020-05-29
HRP20182179T1 (hr) 2019-02-22
EP2970127B1 (en) 2018-10-24
EA201591429A1 (ru) 2016-03-31
US10583139B2 (en) 2020-03-10
PE20151596A1 (es) 2015-11-24
KR101780784B1 (ko) 2017-09-21
HK1219954A1 (zh) 2017-04-21
US20210046073A1 (en) 2021-02-18
SI2970127T1 (sl) 2019-02-28
CY1121095T1 (el) 2019-12-11
DOP2015000239A (es) 2015-12-15
CR20150489A (es) 2015-11-20
US9637456B2 (en) 2017-05-02
KR20150132455A (ko) 2015-11-25
MX369324B (es) 2019-11-05
MY187479A (en) 2021-09-23
US11478478B2 (en) 2022-10-25
SG11201506245QA (en) 2015-09-29
PH12015502038A1 (en) 2016-01-18
CL2015002658A1 (es) 2016-08-19
JP2016510782A (ja) 2016-04-11
JP6530773B2 (ja) 2019-06-12
AU2014230815A1 (en) 2015-10-01
US20170189401A1 (en) 2017-07-06
CA2901537A1 (en) 2014-09-18
HUE043568T2 (hu) 2019-08-28
EP3511323B1 (en) 2022-03-02
US20160016908A1 (en) 2016-01-21
ES2915658T3 (es) 2022-06-24
AU2014230815B2 (en) 2016-12-08
EP3511323A1 (en) 2019-07-17
CN105189461B (zh) 2018-05-15
EP2970127A1 (en) 2016-01-20
JP6093046B2 (ja) 2017-03-08
US10034881B2 (en) 2018-07-31
LT2970127T (lt) 2019-02-11
PH12015502038B1 (en) 2016-01-18
CN105189461A (zh) 2015-12-23
US20230040299A1 (en) 2023-02-09
ES2704048T3 (es) 2019-03-14
PT2970127T (pt) 2019-01-16
PL2970127T3 (pl) 2019-05-31
DK2970127T3 (en) 2019-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028174B1 (ru) 2,3-дизамещенные производные 1-ацил-4-амино-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов и их применение в качестве ингибиторов бромодомена
JP6903790B2 (ja) Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
JP5905075B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤として有用なテトラヒドロキノリン誘導体
TW201726623A (zh) 作為免疫調節劑之雜環化合物
TW200406390A (en) Substituted quinazolin-4-ylamine analogues
US11130751B2 (en) Quinoxaline and pyridopyrazine derivatives as PI3K-beta inhibitors
BR112015022426B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, combinação, e, uso de um composto

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM