EA028075B1 - Pharmaceutical composition - Google Patents
Pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- EA028075B1 EA028075B1 EA201590666A EA201590666A EA028075B1 EA 028075 B1 EA028075 B1 EA 028075B1 EA 201590666 A EA201590666 A EA 201590666A EA 201590666 A EA201590666 A EA 201590666A EA 028075 B1 EA028075 B1 EA 028075B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- paracetamol
- solution
- pharmaceutical composition
- patients
- osmolarity
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Техническое решение относится к такому разделу медицины, как лекарственные средства, в частности к фармацевтическим средствам, которые по АТС классификации относятся к анальгетикам.The technical solution relates to such a section of medicine as medicines, in particular pharmaceuticals, which according to the ATC classification are analgesics.
Парацетамол для внутривенного введения в форме растворов для инфузий одобрен для лечения боли различной степени более чем в 80 странах мира. В Европейском Союзе он был одобрен в 2002 г. и по состоянию на сегодняшний день является наиболее часто назначаемым инъекционным анальгетиком.Paracetamol for intravenous administration in the form of infusion solutions has been approved for the treatment of pain of varying degrees in more than 80 countries. It was approved in the European Union in 2002 and is by far the most commonly prescribed injectable analgesic.
Парацетамол считается одним из самых безопасных анальгетиков. Так, в Великобритании инструкция для внутривенного введения парацетамола позволяет применять парацетамол внутривенно у новорожденных и младенцев в возрасте <1 года. Парацетамол отличается от нестероидных противовоспалительных средств и наркотических анальгетиков тем, что редко вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Парацетамол в виде растворов для инфузий при внутривенном введении хорошо переносится, почти не вызывает побочных эффектов, не вступает во взаимодействие с другими препаратами, не дает выраженного влияния на агрегацию тромбоцитов. Поэтому он считается одним из лучших анальгетиков ненаркотического типа при операциях с хирургическим кровотечением и эффективным обезболивающим фармацевтическим средством первого выбора при лечении послеоперационной боли в случаях, когда назначение пероральных средств невозможно или когда требуется быстрый отклик терапевтического эффекта от применения анальгетиков.Paracetamol is considered one of the safest analgesics. So, in the UK, instructions for intravenous administration of paracetamol allow the use of paracetamol intravenously in newborns and infants <1 year old. Paracetamol differs from non-steroidal anti-inflammatory drugs and narcotic analgesics in that it rarely causes side effects from the gastrointestinal tract and cardiovascular system. Paracetamol in the form of solutions for infusion with intravenous administration is well tolerated, almost does not cause side effects, does not interact with other drugs, does not give a pronounced effect on platelet aggregation. Therefore, it is considered one of the best analgesics of the non-narcotic type in operations with surgical bleeding and an effective analgesic pharmaceutical of the first choice in the treatment of postoperative pain in cases where the appointment of oral agents is impossible or when a quick response of the therapeutic effect from the use of analgesics is required.
К инфузионным растворам выдвигается ряд определенных требований:There are a number of specific requirements for infusion solutions:
инфузионные растворы должны быть стабильны в течение некоторого времени;infusion solutions should be stable for some time;
прозрачные инфузионные растворы не должны окрашиваться или иметь окраску меньшую определенной;transparent infusion solutions should not be stained or have a color less than certain;
инфузионные растворы не должны содержать осадок - такие растворы не разрешается использовать для введения в кровеносные сосуды;infusion solutions should not contain sediment - such solutions are not allowed to be used for injection into blood vessels;
инфузионные растворы должны быть безопасными или давать как можно меньше нежелательных побочных эффектов при применении, особенно в случае интенсивной терапии;infusion solutions should be safe or give as few undesirable side effects as possible, especially in the case of intensive care;
инфузионные растворы должны иметь определенный показатель осмолярности в случае, когда нормативными документами указаны показатели осмолярности инфузионных растворов в зависимости от их назначения.infusion solutions should have a certain osmolarity indicator when normative documents indicate the osmolarity of infusion solutions, depending on their purpose.
Известный препарат Перфалган (веб-страница с адресом ЬНр://№№№.уМа1.ги/ро18к_ргерага1оу/регГа1дап.Ыт), содержащий парацетамол, воду и такие вспомогательные вещества, как манит, цистеин гидрохлорид моногидрат, динатрий фосфат дигидрат, натрий гидроксид, соляная кислота. Содержание парацетамола в препарате Перфалган составляет 10 мг/мл. Препарат Перфалган предназначен для инфузионного введения и применяется при болевом синдроме умеренной интенсивности, особенно после хирургических вмешательств и при лихорадочном синдроме на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний.The well-known drug Perfalgan (web page with the address LHP: //№№№.uMa1.gi/ro18k_geraga1ou/regGa1ap.yt), containing paracetamol, water and such auxiliary substances as attracts, cysteine hydrochloride monohydrate, disodium phosphate dihydrate, sodium hydroxide hydrochloric acid. The content of paracetamol in the drug Perfalgan is 10 mg / ml. The drug Perfalgan is intended for infusion administration and is used for moderate intensity pain, especially after surgical interventions and for febrile syndrome against the background of infectious and inflammatory diseases.
Недостатком препарата Перфалган является его нестабильность во времени, что проявляется в таком явлении, как появление окраски препарата и появление осадка при сроках хранения больше года, которое особенно проявляется при хранении продукта при температурах выше 25°С. Еще одним недостатком препарата Перфалган является риск возникновения нежелательных побочных эффектов в случае его применения при интенсивной терапии пациентов и невозможность применения препарата для пациентов с почечной недостаточностью.The disadvantage of Perfalgan is its instability over time, which manifests itself in such a phenomenon as the appearance of the color of the drug and the appearance of sediment at storage periods of more than a year, which is especially evident when the product is stored at temperatures above 25 ° C. Another disadvantage of Perfalgan is the risk of unwanted side effects if it is used in intensive care of patients and the inability to use the drug for patients with renal failure.
Давно известно, что существует проблема получения стабильных растворов парацетамола в воде. Это связано с тем, что парацетамол имеет небольшую растворимость в воде, и его растворы в воде нестабильны в присутствии кислорода и света. Парацетамол разлагается в воде несколькими путями, которые исследованы и описаны в литературе. Окраска растворов парацетамола в воде является проявлением разложения парацетамола и накопления в этом растворе продуктов разложения парацетамола. Некоторые из продуктов разложения парацетамола (например, бензохинонимины) являются гепатотоксичными для организма человека.It has long been known that there is a problem of obtaining stable solutions of paracetamol in water. This is due to the fact that paracetamol has a slight solubility in water, and its solutions in water are unstable in the presence of oxygen and light. Paracetamol decomposes in water in several ways, which are investigated and described in the literature. Coloring solutions of paracetamol in water is a manifestation of the decomposition of paracetamol and the accumulation of paracetamol decomposition products in this solution. Some of the decomposition products of paracetamol (for example, benzoquinonimines) are hepatotoxic to the human body.
Разложение парацетамола в растворе происходит через процессы окисления парацетамола и процессы гидролиза парацетамола, которые происходят в растворах. Окисление парацетамола включает несколько процессов, которые происходят параллельно. В литературе отмечается, что реакции окисления и гидролиза парацетамола в растворе имеют радикальные механизмы. Для повышения стабильности растворов парацетамола применяют такие методы, как регулирование рН растворов и добавление в растворы таких компонентов, как антирадикальные агенты.The decomposition of paracetamol in solution occurs through the processes of paracetamol oxidation and the hydrolysis of paracetamol that occur in solutions. The oxidation of paracetamol involves several processes that occur in parallel. In the literature, it is noted that the oxidation and hydrolysis of paracetamol in solution have radical mechanisms. To increase the stability of paracetamol solutions, methods are used such as regulating the pH of the solutions and adding components such as antiradical agents to the solutions.
В литературе отмечается, что парацетамол в воде подвергается гидролизу как в случае сильно кислой среды, так и в случае щелочной среды. Наименьшая скорость реакции гидролиза парацетамола отмечается при условии рН среды в пределах 5-6. Показатель рН препарата Перфалган составляет примерно 5,5, и этот показатель регулируется с помощью таких компонентов, как соляная кислота, гидроксид натрия и динатрий фосфат дигидрат. Показатель рН препарата Перфалган регулируется соотношением между такими компонентами, как соляная кислота и натрия гидроксид, а динатрий фосфат дигидрат выполняет функцию буферного компонента, который стабилизирует показатель рН препарата Перфалган.It is noted in the literature that paracetamol in water undergoes hydrolysis both in the case of a strongly acidic medium and in the case of an alkaline medium. The lowest rate of paracetamol hydrolysis reaction is observed under the condition of pH 5-6. Perfalgan has a pH of approximately 5.5, and is regulated using components such as hydrochloric acid, sodium hydroxide and disodium phosphate dihydrate. The pH of Perfalgan is regulated by the ratio between components such as hydrochloric acid and sodium hydroxide, and disodium phosphate dihydrate serves as a buffer component that stabilizes the pH of Perfalgan.
Однако использование в препарате Перфалган динатрия фосфат дигидрата обусловливает определенные ограничения по применению препарата Перфалган. Как отмечается в книге Интенсивная тера- 1 028075 пия. Реанимация. Первая помощь/Под ред. В.Д. Малышева. - М.: Медицина. - 2000. - 464с, применение инфузионных растворов с фосфатами противопоказано в случае почечной недостаточности у пациентов. Кроме того, отмечается, что в случае введения в организм человека избыточного количества фосфатов с инфузионными растворами, у человека могут возникнуть такие нежелательные побочные эффекты, как гипокальциемия и гипомагниемия. Введение в организм человека избыточного количества фосфатов с инфузионными растворами возможно в случае применения препарата Перфалган для проведения интенсивной терапии пациентов. Таким образом, применение препарата Перфалган при интенсивной терапии пациентов несет в себе риск возникновения нежелательных побочных эффектов.However, the use of disodium phosphate dihydrate in the Perfalgan preparation causes certain restrictions on the use of Perfalgan. As noted in the book Intensive Therapy - 1 028075 pium. Resuscitation. First Aid / Ed. V.D. Malysheva. - M.: Medicine. - 2000. - 464s, the use of phosphate infusion solutions is contraindicated in case of renal failure in patients. In addition, it is noted that if an excessive amount of phosphates with infusion solutions is introduced into the human body, such undesirable side effects as hypocalcemia and hypomagnesemia may occur in humans. The introduction into the human body of an excessive amount of phosphates with infusion solutions is possible if Perfalgan is used for intensive care of patients. Thus, the use of Perfalgan in intensive care of patients carries the risk of unwanted side effects.
Причиной появления осадка в препарате Перфалган является такой компонент, как цистеин гидрохлорид моногидрат. Цистеин применяется в препарате Перфалган как ингибитор реакций окисления и гидролиза парацетамола в растворе, так как он является антирадикальным агентом - он поглощает свободные радикалы, образующиеся при реакциях разложения парацетамола в растворах. Из литературы известно о нестабильности растворов цистеина в воде - цистеин в растворе легко окисляется с образованием цистина, который является нерастворимым в воде и выпадает в осадок.The reason for the appearance of a precipitate in Perfalgan is such a component as cysteine hydrochloride monohydrate. Cysteine is used in the Perfalgan preparation as an inhibitor of the reactions of oxidation and hydrolysis of paracetamol in solution, since it is an antiradical agent - it absorbs free radicals formed during the decomposition of paracetamol in solutions. From the literature it is known about the instability of solutions of cysteine in water - cysteine in solution is easily oxidized with the formation of cystine, which is insoluble in water and precipitates.
Еще одной проблемой препаратов парацетамола в форме инфузионных растворов является проблема получения стабильных растворов для инфузий с более высоким содержанием парацетамола. Это связано с тем, что парацетамол имеет показатель растворимости в воде 12 мг/мл при температуре 20°С и 8 мг/мл при температуре 4°С. При интенсивной терапии пациентов целесообразно было бы использовать инфузионные растворы с более высоким содержанием парацетамола - это позволило бы повысить эффективность действия препаратов и соответственно повысить эффективность интенсивной терапии пациентов при уменьшении количества инфузионных растворов, которые вводятся в организм человека.Another problem with paracetamol preparations in the form of infusion solutions is the problem of obtaining stable solutions for infusions with a higher paracetamol content. This is due to the fact that paracetamol has a solubility index in water of 12 mg / ml at a temperature of 20 ° C and 8 mg / ml at a temperature of 4 ° C. In intensive care of patients, it would be advisable to use infusion solutions with a higher paracetamol content - this would increase the effectiveness of the drugs and, accordingly, increase the effectiveness of intensive care of patients with a decrease in the number of infusion solutions that are injected into the human body.
Для повышения растворимости химических соединений используют такой метод, как добавление в растворы солюбилизаторов. Солюбилизаторы повышают показатель растворимости химических соединений, и соответственно снижают точку температуры, при которой в растворе начинается образование кристаллов химических соединений. Так, в международной заявке νθ 03/033026 описан инфузионный раствор, который содержит парацетамол, такой солюбилизатор, как пропиленгликоль, цитратный буфер и воду. Цитратный буфер состоит из лимонной кислоты и моногидрофосфата натрия и обеспечивает поддержание рН раствора в пределах от 5 до 6. Пропиленгликоль - это двухатомный спирт, который достаточно широко используется в фармацевтических препаратах и косметике, так как считается безопасным для человека.To increase the solubility of chemical compounds, a method such as the addition of solubilizers to solutions is used. Solubilizers increase the solubility of chemical compounds, and accordingly lower the temperature point at which the formation of crystals of chemical compounds begins in the solution. So, in international application νθ 03/033026 an infusion solution is described that contains paracetamol, a solubilizer such as propylene glycol, citrate buffer and water. The citrate buffer consists of citric acid and sodium monohydrogen phosphate and maintains the pH of the solution in the range from 5 to 6. Propylene glycol is a dihydric alcohol that is widely used in pharmaceuticals and cosmetics, as it is considered safe for humans.
Описанные инфузионные растворы могут содержать более высокое содержание парацетамола больше чем 12 мг/мл при температуре 20°С. Хотя в документе (международная заявка νθ 03/033026) отмечается, что описанные инфузионные растворы имеют достаточную стабильность, но при сроках хранения больше года тоже появляется окраска раствора, т.е. инфузионные растворы имеют недостаточную стабильность. Кроме того, наличие в этих инфузионных растворах такого компонента, как моногидрофосфат натрия (который относится к такому классу химических соединений, как фосфаты), приводит аналогично препарат Перфалган к тому, что появляется риск возникновения нежелательных побочных эффектов в случае применения при интенсивной терапии пациентов и невозможности применения этих инфузионных растворов для терапии пациентов с почечной недостаточностью. Также еще одним фактором риска от применения описанных инфузионных растворов является наличие такого компонента, как пропиленгликоль в достаточно большом количестве. Пропиленгликоль при определенных количествах в крови может давать такой нежелательный побочный эффект, как повышение кислотности крови, и поэтому применение описанных инфузионных растворов является не совсем безопасным в случае применения при интенсивной терапии пациента.The described infusion solutions may contain a higher paracetamol content of more than 12 mg / ml at a temperature of 20 ° C. Although the document (international application νθ 03/033026) notes that the described infusion solutions have sufficient stability, but with a shelf life of more than a year, the color of the solution also appears, i.e. infusion solutions have insufficient stability. In addition, the presence in such infusion solutions of a component such as sodium monohydrogen phosphate (which belongs to a class of chemical compounds such as phosphates), similarly leads to the risk of unwanted side effects when used in intensive care patients and the impossibility the use of these infusion solutions for the treatment of patients with renal failure. Also, another risk factor from the use of the described infusion solutions is the presence of such a component as propylene glycol in a sufficiently large amount. Propylene glycol at certain amounts in the blood can give an undesirable side effect such as an increase in blood acidity, and therefore the use of the described infusion solutions is not entirely safe if used in intensive care of the patient.
При этом, в дополнение к вышеизложенному, необходимо также учитывать еще такое требование к инфузионным растворам, как осмолярность. Инфузионные растворы с парацетамолом не предназначены для корректировки водно-солевого и кислотно-щелочного баланса крови и должны иметь осмолярность, близкую к показателю осмолярности плазмы крови - осмолярность плазмы крови составляет приблизительно 300 мосм/л. Осмолярность инфузионных растворов, описанных в международной заявке νθ 03/033026, тоже имеет показатель, близкий к 300 мосм/л.Moreover, in addition to the above, it is also necessary to take into account such a requirement for infusion solutions as osmolarity. Infusion solutions with paracetamol are not intended to correct the water-salt and acid-base balance of the blood and must have an osmolarity close to that of blood plasma osmolarity - the osmolarity of blood plasma is approximately 300 mosm / l. The osmolarity of the infusion solutions described in the international application νθ 03/033026, also has an indicator close to 300 mosm / l.
Задачей технического решения является расширение ассортимента лекарственных средств, повышение стабильности инфузионного раствора парацетамола и уменьшение степени его окрашивания при хранении в течение значительного времени, приближение осмолярности водного раствора парацетамола к осмолярности плазмы крови, увеличение содержания парацетамола в растворе, увеличение безопасности применения при интенсивной терапии пациентов и для пациентов с почечной недостаточностью.The objective of the technical solution is to expand the range of drugs, increase the stability of the paracetamol infusion solution and decrease its staining during storage for a considerable time, approximate the osmolarity of the aqueous paracetamol solution to the osmolarity of blood plasma, increase the paracetamol content in the solution, increase the safety of use during intensive care of patients and for patients with renal failure.
- 2 028075- 2 028075
Задача решается оптимально подобранным новым составом компонентов, который увеличивает безопасность применения инфузионного раствора с большим содержанием парацетамола для людей с почечной недостаточностью и при интенсивной терапии, так как не содержит фосфатов и пропиленгликоля, которые оказывают вредное влияние на организм. Также имеет осмолярность, близкую к осмолярности плазмы крови, не окрашивается и остается стабильным при хранении в течение значительного времени, содержит оптимально подобранный состав компонентов при следующем соотношении, мг/мл:The problem is solved by optimally selected new composition of components, which increases the safety of the use of an infusion solution with a high content of paracetamol for people with kidney failure and intensive care, since it does not contain phosphates and propylene glycol, which have a harmful effect on the body. It also has an osmolarity close to the osmolarity of blood plasma, does not stain and remains stable during storage for a considerable time, contains an optimally selected composition of components in the following ratio, mg / ml:
Сорбит (сорбитол) - это шестиатомный спирт, используемый в инфузионных растворах как энергетический компонент. Сорбит используется для получения инфузионных растворов, которые применяют тогда, когда нет необходимости в коррекции водно-солевого и кислотно-щелочного баланса крови. Сорбит хорошо переносится организмом человека, он включается в энергетический метаболизм организма.Sorbitol (sorbitol) is a six-atom alcohol used in infusion solutions as an energy component. Sorbitol is used to obtain infusion solutions, which are used when there is no need to correct the water-salt and acid-base balance of the blood. Sorbitol is well tolerated by the human body, it is included in the energy metabolism of the body.
Как показали исследования автора, сорбит является хорошим солюбилизатором для парацетамола, при количестве сорбита в растворе 30 мг/мл показатель растворимости парацетамола в растворе составляет 19 мг/мл при температуре 20°С, при количестве сорбита в растворе 55 мг/мл показатель растворимости парацетамола в растворе составляет 26 мг/мл. Исследования показали, что количество сорбита в фармацевтической композиции меньше чем 10 мг/мл является неэффективным, так как такое количество сорбита не дает эффект по повышению растворимости указанного количества парацетамола и снижения точки температуры, при которой в растворе начинается образование кристаллов парацетамола, а превышение количества сорбита в фармацевтической композиции более 55 мг/мл нецелесообразно, так как приводит к повышению показателя осмолярности полученного инфузионного раствора. В пределах количества сорбита в фармацевтической композиции от 10 до 50 мг показатель осмолярности инфузионных растворов составляет в пределах от приблизительно 280 до примерно 330 мосм/л - такие значения осмолярности инфузионных растворов можно считать удовлетворительно близкими к значению осмолярности плазмы крови. При верхней границе количества сорбита в фармацевтической композиции (это значение 55 мг/мл) получают инфузионные растворы с показателем осмолярности примерно 340 мосм/л - такое значение осмолярности инфузионных растворов можно считать условно близким к значению осмолярности плазмы крови.As the author’s studies have shown, sorbitol is a good solubilizer for paracetamol, when the amount of sorbitol in solution is 30 mg / ml, the solubility index of paracetamol in solution is 19 mg / ml at a temperature of 20 ° C, and when the amount of sorbitol in solution is 55 mg / ml, the solubility index of paracetamol the solution is 26 mg / ml. Studies have shown that an amount of sorbitol in a pharmaceutical composition of less than 10 mg / ml is ineffective, since such an amount of sorbitol does not have an effect on increasing the solubility of the indicated amount of paracetamol and lowering the temperature point at which the formation of paracetamol crystals begins in the solution, and the excess amount of sorbitol in a pharmaceutical composition, more than 55 mg / ml is impractical, since it leads to an increase in the osmolarity of the resulting infusion solution. Within the range of sorbitol in the pharmaceutical composition from 10 to 50 mg, the osmolarity of the infusion solutions is in the range from about 280 to about 330 mosm / l - such osmolarity of the infusion solutions can be considered satisfactorily close to the osmolarity of blood plasma. At the upper limit of the amount of sorbitol in the pharmaceutical composition (this value is 55 mg / ml), infusion solutions with an osmolality index of about 340 mosm / l are obtained - this osmolarity of the infusion solutions can be considered relatively close to the osmolarity of blood plasma.
Сульфиты щелочных металлов применяют в инфузионных растворах, предназначенных для коррекции водно-солевого и кислотно-щелочного баланса в крови.Alkali metal sulfites are used in infusion solutions designed to correct the water-salt and acid-base balance in the blood.
Лабораторные исследования показали, что натрия сульфит проявляет свойство, антирадикальное агенту, - добавление натрия сульфита к фармацевтической композиции повышает ее стабильность. Сравнение показателей фармацевтической композиции по различным вариантам выполнения состава - без натрия сульфита в составе и с добавлением натрия сульфита в составе - дает основание сделать вывод, что натрия сульфит ингибирует часть процессов, происходящих при разложении парацетамола в растворе. Исследования показали, что заявленное количество натрия сульфита в фармацевтической композиции является оптимальным по количеству парацетамола в фармацевтической композиции - количество меньшее чем 0,1 мг/мл не дает эффект по ингибированию процессов разложения парацетамола при его количестве 4 мг/мл в растворе, а количество натрия сульфита более чем 10 мг/мл является нецелесообразным, так как не приводит к дальнейшему повышению эффекта ингибирования процессов разложения парацетамола при его количестве 16 мг/мл в растворе. Кроме того, количество натрия сульфита в фармацевтической композиции связано с количеством лимонной кислоты моногидрата и натрия цитрата.Laboratory studies have shown that sodium sulfite exhibits an antiradical agent property — adding sodium sulfite to a pharmaceutical composition increases its stability. Comparison of the indicators of the pharmaceutical composition for various variants of the composition — without sodium sulfite in the composition and with the addition of sodium sulfite in the composition — suggests that sodium sulfite inhibits some of the processes that occur during the decomposition of paracetamol in solution. Studies have shown that the declared amount of sodium sulfite in the pharmaceutical composition is optimal in terms of the amount of paracetamol in the pharmaceutical composition - an amount less than 0.1 mg / ml does not have an effect on the inhibition of the decomposition of paracetamol when it is 4 mg / ml in solution, and the amount of sodium sulfite of more than 10 mg / ml is impractical, since it does not further increase the effect of inhibiting the decomposition of paracetamol with its amount of 16 mg / ml in solution. In addition, the amount of sodium sulfite in the pharmaceutical composition is related to the amount of citric acid monohydrate and sodium citrate.
Такие компоненты фармацевтической композиции, как лимонная кислота моногидрат и натрия цитрат вместе образуют буферную систему, которая при определенном соотношении между лимонной кислотой моногидратом и натрия цитратом позволяет поддерживать показатель рН фармацевтической композиции в пределах от 5 до 6. Количество лимонной кислоты моногидрата, натрия цитрата и натрия сульфита подобрано таким образом, чтобы, во-первых, обеспечить необходимый показатель рН фармацевтической композиции в пределах от 5 до 6, а во-вторых, создать необходимый уровень ионов натрия в фармацевтической композиции - при заявленных количествах натрия цитрата и натрия сульфита уровень ионов натрия в фармацевтической композиции будет сбалансированным при одновременном достаточном ингибировании процессов разложения парацетамола в растворе.Components of the pharmaceutical composition, such as citric acid monohydrate and sodium citrate, together form a buffer system, which, with a certain ratio between citric acid monohydrate and sodium citrate, allows the pH of the pharmaceutical composition to be maintained between 5 and 6. The amount of citric acid monohydrate, sodium citrate and sodium sulfite is selected in such a way that, firstly, to provide the required pH of the pharmaceutical composition in the range from 5 to 6, and secondly, it is necessary to create the level of sodium ions in the pharmaceutical composition - with the declared amounts of sodium citrate and sodium sulfite, the level of sodium ions in the pharmaceutical composition will be balanced while there is sufficient inhibition of the decomposition of paracetamol in solution.
Все заявленные компоненты фармацевтической композиции не образуют осадка при хранении фармацевтической композиции в течение значительного времени.All of the claimed components of the pharmaceutical composition do not precipitate during storage of the pharmaceutical composition for a considerable time.
Возможность изготовления фармацевтической композиции в соответствии с техническим решением показано далее в примерах 1-6.The possibility of manufacturing a pharmaceutical composition in accordance with the technical solution is shown further in examples 1-6.
- 3 028075- 3 028075
Пример 1.Example 1
При изготовлении порции фармацевтической композиции необходимого объема выполняют последовательно следующие основные действия:In the manufacture of a portion of the pharmaceutical composition of the required volume, the following main steps are performed sequentially:
растворение лимонной кислоты моногидрата путем добавления к порции воды с температурой 25-40°С, которая имеет объем меньше необходимого объема порции фармацевтической композиции, и перемешивание до полного растворения лимонной кислоты моногидрата;dissolving the citric acid monohydrate by adding to a portion of water with a temperature of 25-40 ° C, which has a volume less than the required volume of a serving of the pharmaceutical composition, and stirring until the citric acid monohydrate is completely dissolved;
растворение в полученном в предыдущем действии растворе натрия цитрата путем добавления в растворе натрия цитратаи перемешивание до полного растворения натрия цитрата;dissolving sodium citrate in the solution obtained in the previous step by adding sodium citrate in the solution and stirring until sodium citrate is completely dissolved;
растворение в полученном в предыдущем действии растворе сорбита путем добавления в раствор сорбита, и перемешивание до полного растворения сорбита;dissolving in the sorbitol solution obtained in the previous step by adding sorbitol to the solution, and stirring until the sorbitol is completely dissolved;
растворение в полученном в предыдущем действии растворе натрия сульфита путем добавления в раствор натрия сульфита и перемешивание до полного растворения натрия сульфита;dissolving in the sodium sulfite solution obtained in the previous step by adding sulfite to the sodium solution and mixing until sodium sulfite is completely dissolved;
растворение в полученном в предыдущем действии растворе парацетамола путем добавления в раствор парацетамола и перемешивание до полного растворения парацетамола;dissolving in the solution of paracetamol obtained in the previous step by adding paracetamol to the solution and mixing until paracetamol is completely dissolved;
охлаждение полученного в предыдущем действии раствора до температуры 20°С;cooling the solution obtained in the previous action to a temperature of 20 ° C;
получение раствора фармацевтической композиции путем добавления порции воды к полученному в предыдущем действии раствору с доведением объема раствора до необходимого объема фармацевтической композиции, и фильтрование через фильтрационную установку с набором фильтров с размером пор от 1 до 0,22 мкм.obtaining a solution of the pharmaceutical composition by adding a portion of water to the solution obtained in the previous step, bringing the volume of the solution to the required volume of the pharmaceutical composition, and filtering through a filtration unit with a set of filters with pore sizes from 1 to 0.22 μm.
Для изготовления 1 мл фармацевтической композиции к порции воды объемом 0,4 мл и температурой 25°С добавляют 0,1 мг лимонной кислоты моногидрата, перемешивают до полного растворения лимонной кислоты моногидрата.To prepare 1 ml of the pharmaceutical composition, 0.1 mg of citric acid monohydrate is added to a 0.4 ml portion of water and a temperature of 25 ° C, and stirred until the citric acid monohydrate is completely dissolved.
К раствору добавляют 10 мг натрия цитрата, перемешивают до полного растворения натрия цитрата.10 mg of sodium citrate is added to the solution, stirred until sodium citrate is completely dissolved.
К раствору добавляют 10 мг сорбита, перемешивают до полного растворения сорбита.To the solution add 10 mg of sorbitol, mix until complete dissolution of sorbitol.
К раствору добавляют 0,1 мг натрия сульфита, перемешивают до полного растворения натрия сульфита.0.1 mg of sodium sulfite is added to the solution, stirred until sodium sulfite is completely dissolved.
К раствору добавляют 4 мг парацетамола, перемешивают до полного растворения парацетамола.4 mg of paracetamol is added to the solution, mixed until paracetamol is completely dissolved.
Раствор охлаждают до температуры 20°С, добавляют порцию воды с доведением объема раствора до объема 1 мл. Фильтруют через фильтрационную установку с набором фильтров с размером пор от 1 до 0,22 мкм. Полученная фармацевтическая композиция является прозрачным бесцветным раствором, который имеет среднюю величину показателя рН 5,9. Осмолярность фармацевтической композиции имеет среднюю величину 278 мосм/л.The solution is cooled to a temperature of 20 ° C, a portion of water is added to bring the volume of the solution to a volume of 1 ml. Filter through a filtration unit with a set of filters with a pore size of 1 to 0.22 μm. The resulting pharmaceutical composition is a clear, colorless solution that has an average pH of 5.9. The osmolarity of the pharmaceutical composition has an average of 278 mosm / l.
Пример 2.Example 2
При изготовлении порции фармацевтической композиции необходимого объема выполняют основные действия, описанные в целом в примере 1.In the manufacture of a portion of the pharmaceutical composition of the required volume, the basic actions are performed, which are described as a whole in example 1.
Для изготовления 1 мл фармацевтической композиции к порции воды объемом 0,45 мл и температурой 30°С добавляют 1 мг лимонной кислоты моногидрата, перемешивают до полного растворения лимонной кислоты моногидрата.To prepare 1 ml of the pharmaceutical composition, 1 mg of citric acid monohydrate is added to a portion of water with a volume of 0.45 ml and a temperature of 30 ° C, and stirred until the citric acid monohydrate is completely dissolved.
К раствору добавляют 8 мг натрия цитрата, перемешивают до полного растворения натрия цитрата.8 mg of sodium citrate is added to the solution, stirred until sodium citrate is completely dissolved.
К раствору добавляют 20 мг сорбита, перемешивают до полного растворения сорбита.To the solution add 20 mg of sorbitol, mix until complete dissolution of sorbitol.
К раствору добавляют 1 мг натрия сульфита, перемешивают до полного растворения натрия сульфита.1 mg of sodium sulfite is added to the solution, stirred until sodium sulfite is completely dissolved.
К раствору добавляют 6 мг парацетамола, перемешивают до полного растворения парацетамола.6 mg of paracetamol is added to the solution, stirred until paracetamol is completely dissolved.
Раствор охлаждают до температуры 20°С, добавляют порцию воды с доведением объема раствора до объема 1 мл, затем фильтруют через фильтрационную установку с набором фильтров с размером пор от 1 до 0,22 мкм. Полученная фармацевтическая композиция является прозрачным бесцветным раствором, который имеет среднюю величину показателя рН 5,8. Осмолярность фармацевтической композиции имеет среднюю величину 286 мосм/л.The solution is cooled to a temperature of 20 ° C, a portion of water is added to bring the solution volume to a volume of 1 ml, then it is filtered through a filtration unit with a set of filters with a pore size of 1 to 0.22 μm. The resulting pharmaceutical composition is a clear, colorless solution that has an average pH of 5.8. The osmolarity of the pharmaceutical composition has an average value of 286 mosm / l.
Пример 3.Example 3
При изготовлении порции фармацевтической композиции необходимого объема выполняют основные действия, описанные в целом в примере 1.In the manufacture of a portion of the pharmaceutical composition of the required volume, the basic actions are performed, which are described as a whole in example 1.
Для изготовления 1 мл фармацевтической композиции к порции воды объемом 0,5 мл и температурой 30°С добавляют 3 мг лимонной кислоты моногидрата, перемешивают до полного растворения лимонной кислоты моногидрата.To prepare 1 ml of the pharmaceutical composition, 3 mg of citric acid monohydrate is added to a portion of water with a volume of 0.5 ml and a temperature of 30 ° C, and stirred until the citric acid monohydrate is completely dissolved.
К раствору добавляют 6 мг натрия цитрата, перемешивают до полного растворения натрия цитрата.6 mg of sodium citrate is added to the solution, stirred until sodium citrate is completely dissolved.
К раствору добавляют 30 мг сорбита, перемешивают до полного растворения сорбита.To the solution add 30 mg of sorbitol, mix until complete dissolution of sorbitol.
К раствору добавляют 3 мг натрия сульфита, перемешивают до полного растворения натрия сульфита.3 mg of sodium sulfite is added to the solution, stirred until sodium sulfite is completely dissolved.
К раствору добавляют 10 мг парацетамола, перемешивают до полного растворения парацетамола.10 mg of paracetamol is added to the solution, stirred until paracetamol is completely dissolved.
Раствор охлаждают до температуры 20°С, добавляют порцию воды с доведением объема раствора до объема 1 мл, затем фильтруют через фильтрационную установку с набором фильтров с размером порThe solution is cooled to a temperature of 20 ° C, a portion of water is added to bring the volume of the solution to a volume of 1 ml, then filtered through a filtration unit with a set of filters with pore size
- 4 028075 от 1 до 0,22 мкм. Полученная фармацевтическая композиция является прозрачным бесцветным раствором, который имеет среднюю величину показателя рН 5,7. Осмолярность фармацевтической композиции имеет среднюю величину 302 мосм/л.- 4 028075 from 1 to 0.22 microns. The resulting pharmaceutical composition is a clear, colorless solution that has an average pH of 5.7. The osmolarity of the pharmaceutical composition has an average of 302 mosm / l.
Пример 4.Example 4
При изготовлении порции фармацевтической композиции необходимого объема выполняют действия, описанные в примере 1.In the manufacture of a portion of the pharmaceutical composition of the required volume, the actions described in example 1 are performed.
Для изготовления 1 мл фармацевтической композиции к порции воды объемом 0,55 мл и температурой 35°С добавляют 5 мг лимонной кислоты моногидрата, перемешивают до полного растворения лимонной кислоты моногидрата.To prepare 1 ml of the pharmaceutical composition, 5 mg of citric acid monohydrate is added to a portion of water with a volume of 0.55 ml and a temperature of 35 ° C, and stirred until the citric acid monohydrate is completely dissolved.
К раствору добавляют 4 мг натрия цитрата, перемешивают до полного растворения натрия цитрата.4 mg of sodium citrate is added to the solution, stirred until sodium citrate is completely dissolved.
К раствору добавляют 40 мг сорбита, перемешивают до полного растворения сорбита.To the solution add 40 mg of sorbitol, mix until complete dissolution of sorbitol.
К раствору добавляют 6 мг натрия сульфита, перемешивают до полного растворения натрия сульфита.6 mg of sodium sulfite is added to the solution, stirred until sodium sulfite is completely dissolved.
К раствору добавляют 12 мг парацетамола, перемешивают до полного растворения парацетамола.12 mg of paracetamol is added to the solution, stirred until paracetamol is completely dissolved.
Раствор охлаждают до температуры 20°С, добавляют порцию воды с доведением объема раствора до объема 1 мл, затем фильтруют через фильтрационную установку с набором фильтров с размером пор от 1 до 0,22 мкм. Полученная фармацевтическая композиция является прозрачным раствором со слегка желтоватым цветом, имеет среднюю величину показателя рН 5,5. Осмолярность фармацевтической композиции имеет среднюю величину 318 мосм/л.The solution is cooled to a temperature of 20 ° C, a portion of water is added to bring the solution volume to a volume of 1 ml, then it is filtered through a filtration unit with a set of filters with a pore size of 1 to 0.22 μm. The resulting pharmaceutical composition is a clear solution with a slightly yellowish color, has an average pH of 5.5. The osmolarity of the pharmaceutical composition has an average of 318 mosm / l.
Пример 5.Example 5
При изготовлении порции фармацевтической композиции необходимого объема выполняют действия, описанные в примере 1.In the manufacture of a portion of the pharmaceutical composition of the required volume, the actions described in example 1 are performed.
Для изготовления 1 мл фармацевтической композиции к порции воды объемом 0,6 мл и температурой 40°С добавляют 7 мг лимонной кислоты моногидрата, перемешивают до полного растворения лимонной кислоты моногидрата.To prepare 1 ml of the pharmaceutical composition, 7 mg of citric acid monohydrate is added to a 0.6 ml portion of water and a temperature of 40 ° C, and stirred until the citric acid monohydrate is completely dissolved.
К раствору добавляют 1 мг натрия цитрата, перемешивают до полного растворения натрия цитрата.1 mg of sodium citrate is added to the solution, stirred until sodium citrate is completely dissolved.
К раствору добавляют 50 мг сорбита, перемешивают до полного растворения сорбита.To the solution add 50 mg of sorbitol, mix until complete dissolution of sorbitol.
К раствору добавляют 8 мг натрия сульфита, перемешивают до полного растворения натрия сульфита.8 mg of sodium sulfite is added to the solution, mixed until sodium sulfite is completely dissolved.
К раствору добавляют 14 мг парацетамола, перемешивают до полного растворения парацетамола.14 mg of paracetamol is added to the solution, stirred until paracetamol is completely dissolved.
Раствор охлаждают до температуры 20°С, добавляют порцию воды с доведением объема раствора до объема 1 мл, затем фильтруют через фильтрационную установку с набором фильтров с размером пор от 1 до 0,22 мкм. Полученная фармацевтическая композиция является прозрачным раствором со слегка желтоватым цветом, имеет среднюю величину показателя рН 5,3. Осмолярность фармацевтической композиции имеет среднюю величину 332 мосм/л.The solution is cooled to a temperature of 20 ° C, a portion of water is added to bring the solution volume to a volume of 1 ml, then it is filtered through a filtration unit with a set of filters with a pore size of 1 to 0.22 μm. The resulting pharmaceutical composition is a clear solution with a slightly yellowish color, has an average pH of 5.3. The osmolarity of the pharmaceutical composition has an average value of 332 mosm / l.
Пример 6.Example 6
Для изготовления 1 мл фармацевтической композиции к порции воды объемом 0,65 мл и температурой 45°С добавляют 10 мг лимонной кислоты моногидрата, перемешивают до полного растворения лимонной кислоты моногидрата.To prepare 1 ml of the pharmaceutical composition, 10 mg of citric acid monohydrate is added to a portion of water with a volume of 0.65 ml and a temperature of 45 ° C, and stirred until the citric acid monohydrate is completely dissolved.
К раствору добавляют 0,1 мг натрия цитрата, перемешивают до полного растворения натрия цитрата.0.1 mg of sodium citrate is added to the solution, stirred until sodium citrate is completely dissolved.
К раствору добавляют 55 мг сорбита, перемешивают до полного растворения сорбита.To the solution add 55 mg of sorbitol, mix until complete dissolution of sorbitol.
К раствору добавляют 10 мг натрия сульфита, перемешивают до полного растворения натрия сульфита.To the solution add 10 mg of sodium sulfite, mix until complete dissolution of sodium sulfite.
К раствору добавляют 16 мг парацетамола, перемешивают до полного растворения парацетамола.16 mg of paracetamol is added to the solution, stirred until paracetamol is completely dissolved.
Раствор охлаждают до температуры 20°С, добавляют порцию воды с доведением объема раствора до объема 1 мл, затем фильтруют через фильтрационную установку с набором фильтров с размером пор от 1 до 0,22 мкм. Полученная фармацевтическая композиция является прозрачным раствором со слегка желтоватым цветом, имеет среднюю величину показателя рН 5,1. Осмолярность фармацевтической композиции имеет среднюю величину 343 мосм/л.The solution is cooled to a temperature of 20 ° C, a portion of water is added to bring the solution volume to a volume of 1 ml, then it is filtered through a filtration unit with a set of filters with a pore size of 1 to 0.22 μm. The resulting pharmaceutical composition is a clear solution with a slightly yellowish color, has an average pH of 5.1. The osmolarity of the pharmaceutical composition has an average of 343 mosm / l.
Были выполнены сравнительные тесты фармацевтических композиций, полученных по примерам 16, и препарата Перфалган, которые позволяют сделать оценку стабильности полученных фармацевтических композиций по сравнению с препаратом Перфулган. В этих тестах осуществлялось определение внешнего вида (цвета);Comparative tests of the pharmaceutical compositions obtained in Examples 16 and the Perfalgan preparation were performed, which make it possible to assess the stability of the obtained pharmaceutical compositions in comparison with the Perfulgan preparation. In these tests, the appearance (color) was determined;
измерение уровня поглощения света при 320 и 500 нм (поглощение света при 320 и 500 нм связано с наличием в растворах определенных продуктов разложения парацетамола);measuring the level of light absorption at 320 and 500 nm (light absorption at 320 and 500 nm is associated with the presence of certain decomposition products of paracetamol in solutions);
измерение общего количества примесей в растворах с помощью метода жидкостной хроматографии.measuring the total amount of impurities in solutions using liquid chromatography.
Все растворы были подвергнуты термической обработке в течение 16 и 24 ч при 100°С.All solutions were subjected to heat treatment for 16 and 24 hours at 100 ° C.
Стабильность раствора при комнатной температуре хранения (20°С) может быть предусмотрена путем измерения характеристик растворов по данным этих термических обработок в течение разного времени, потому что кинетика разложения парацетамола следует закону Аррениуса по температурно- 5 028075 временной зависимости химических процессов.The stability of the solution at room temperature (20 ° C) can be provided by measuring the characteristics of the solutions according to these heat treatments for different times, because the kinetics of decomposition of paracetamol follows the Arrhenius law in terms of temperature and time dependence of chemical processes.
Эти три изученные характеристики, внешний вид, поглощение света при различных длинах волн и содержание примесей, связаны друг с другом. Поглощение при 350 нм (желтый цвет) вызвано такими продуктами разложения парацетамола, как п-аминофенолы, и их полимеризацией, поглощения при 500 нм (розово-коричневый цвет) вызвано такими продуктами разложения парацетамола, как бензохинонимины, и их полимеризацией.These three studied characteristics, appearance, light absorption at different wavelengths and the content of impurities, are related to each other. Absorption at 350 nm (yellow) is caused by paracetamol decomposition products such as p-aminophenols and their polymerization, absorption at 500 nm (pink-brown color) is caused by paracetamol decomposition products such as benzoquinoneimines and their polymerization.
Результаты тестов для термической обработки при температуре 16°С показаны в табл. 1, результаты тестов для термической обработки при температуре 24°С показаны в табл. 2.The test results for heat treatment at a temperature of 16 ° C are shown in table. 1, the test results for heat treatment at a temperature of 24 ° C are shown in table. 2.
Как видно из данных, приведенных в табл. 1 и 2, растворы фармацевтических композиций, полученных по примерам 1-6, имели все показатели лучше показателей препарата Перфалган, и эти показатели соответствуют требованиям к инфузионным растворам.As can be seen from the data given in table. 1 and 2, solutions of the pharmaceutical compositions obtained according to examples 1-6 had all the indicators better than the performance of Perfalgan, and these indicators correspond to the requirements for infusion solutions.
Таблица 1Table 1
Для сравнения показателей фармацевтической композиции по различным вариантам выполнения состава - без натрия сульфита в составе и с добавлением натрия сульфита в состав - в табл. 3 показаны показатели фармацевтических композиций, полученных по примерам 1-6, но у которых в составе нет натрия сульфита и которые были подвергнуты термической обработке в течение 16 ч при 100°С. Как видно из данных таблицы, показатели фармацевтической композиции по варианту выполнения состава без натрия сульфита в составе являются хуже, чем в фармацевтической композиции с натрием сульфата в составе, что подтверждает то, что натрия сульфит ингибирует процессы разложения парацетамола в растворе.To compare the performance of the pharmaceutical composition for various options for the composition - without sodium sulfite in the composition and with the addition of sodium sulfite in the composition - in table. 3 shows the performance of the pharmaceutical compositions obtained in examples 1-6, but which do not contain sodium sulfite and which were subjected to heat treatment for 16 hours at 100 ° C. As can be seen from the table, the indicators of the pharmaceutical composition according to the embodiment of the composition without sodium sulfite in the composition are worse than in the pharmaceutical composition with sodium sulfate in the composition, which confirms that sodium sulfite inhibits the decomposition of paracetamol in solution.
Таблица 2table 2
Таблица 3Table 3
- 6 028075- 6 028075
Для определения безопасности применения фармацевтической композиции при терапии пациентов с почечной недостаточностью была проведена терапия у 17 пациентов с почечной недостаточностью, которым вводили инфузионные растворы по примерам 3-6.To determine the safety of the use of the pharmaceutical composition in the treatment of patients with renal insufficiency, therapy was carried out in 17 patients with renal insufficiency who were given infusion solutions according to examples 3-6.
Перед началом терапии 17 пациентов с различными стадиями почечной недостаточности были разделены на 4 группы. В каждой группе была определена скорость клубочковой фильтрации (СКФ) каждого пациента по формуле СКИ-ΕΡΙ (2009 г, модификация 2011 г) и получены средние данные СКФ (табл. 4).Before starting therapy, 17 patients with various stages of renal failure were divided into 4 groups. In each group, the glomerular filtration rate (GFR) of each patient was determined using the SKI-форм formula (2009, modification 2011) and average GFR data were obtained (Table 4).
Таблица 4Table 4
По данным таблицы видно, что после терапии у пациентов СКФ не изменилась, это говорит о том, что фармацевтические композиции по примерам 3-6 не влияют на почечную недостаточность. Анализ состояния указанных пациентов после проведения терапии показал, что после терапии у пациентов не выявлено нежелательных побочных эффектов от применения фармацевтической композиции, пациенты после терапии чувствуют себя удовлетворительно. Можно сделать вывод, что заявленная фармацевтическая композиция безопасна для применения при терапии пациентов с почечной недостаточностью.According to the table, it is clear that after therapy in patients with GFR has not changed, this suggests that the pharmaceutical compositions of examples 3-6 do not affect renal failure. An analysis of the condition of these patients after therapy showed that after treatment, patients did not reveal undesirable side effects from the use of the pharmaceutical composition, patients after therapy feel satisfactory. It can be concluded that the claimed pharmaceutical composition is safe for use in the treatment of patients with renal failure.
Для определения безопасности применения фармацевтической композиции при интенсивной терапии пациентов, была проведена интенсивная терапия у 36 пациентов, которым вводили инфузионные растворы по примерам 3-6. Было проанализировано изменение показателей рН крови пациентов (табл. 5).To determine the safety of the use of the pharmaceutical composition in intensive care of patients, intensive therapy was conducted in 36 patients who were administered infusion solutions according to examples 3-6. The change in blood pH values of patients was analyzed (Table 5).
Таблица 5Table 5
Как видно из таблицы, показатели рН крови пациентов были в пределах нормы и во время проведения терапии не изменялись, следовательно, заявленная фармацевтическая композиция не влияет на рН крови. Анализ состояния указанных пациентов после проведения интенсивной терапии с введением значительного количества инфузионных растворов показал, что после терапии у пациентов не выявлено нежелательных побочных эффектов от применения фармацевтической композиции, переносимость пациентов в интенсивной терапии фармацевтическими композициями была удовлетворительной. Можно сделать вывод, что заявленная фармацевтическая композиция безопасна для применения при интенсивной терапии пациентов.As can be seen from the table, the pH values of the blood of patients were within normal limits and did not change during therapy, therefore, the claimed pharmaceutical composition does not affect the pH of the blood. An analysis of the condition of these patients after intensive therapy with the introduction of a significant amount of infusion solutions showed that after treatment, patients did not reveal undesirable side effects from the use of the pharmaceutical composition, patient tolerance in intensive therapy with pharmaceutical compositions was satisfactory. It can be concluded that the claimed pharmaceutical composition is safe for use in intensive care of patients.
Таким образом, можно сделать вывод, что представленное техническое решение расширяет ассортимент лекарственных средств, фармацевтическая композиция в соответствии с техническим решением обладает высокой стабильностью и не окрашивается при хранении в течение значительного времени, имеет показатель осмолярности, близкий к осмолярности плазмы крови, позволяет получать инфузионные растворы с более высоким содержанием парацетамола, является безопасной в применении при интенсивной терапии пациентов и пациентов с почечной недостаточностью.Thus, we can conclude that the presented technical solution expands the range of drugs, the pharmaceutical composition in accordance with the technical solution has high stability and does not stain during storage for a considerable time, has an osmolarity index close to the osmolarity of blood plasma, allows you to get infusion solutions with a higher content of paracetamol, is safe to use in intensive care of patients and patients with renal failure tew.
Приведенные примеры выполнения технического решения лишь иллюстрируют, но никак его не ограничивают.The given examples of the technical solution only illustrate, but in no way limit it.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201404626 | 2014-04-29 | ||
| UA201404626 | 2014-04-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201590666A2 EA201590666A2 (en) | 2015-10-30 |
| EA201590666A3 EA201590666A3 (en) | 2015-11-30 |
| EA028075B1 true EA028075B1 (en) | 2017-10-31 |
Family
ID=54344727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201590666A EA028075B1 (en) | 2014-04-29 | 2015-04-28 | Pharmaceutical composition |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA028075B1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116172945A (en) * | 2022-07-26 | 2023-05-30 | 华润三九（南昌）药业有限公司 | Preparation method of acetaminophen oral solution |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002072080A2 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Fresenius Kabi De Gmbh | Paracetamol solutions which are stable in storage and ready for infusion |
| WO2003033026A1 (en) * | 2001-10-16 | 2003-04-24 | Bioren S.A. | Ready-to-use paracetamol injection solutions containing propylene glycol as the only cosolvent |
| RU2212890C2 (en) * | 2001-12-24 | 2003-09-27 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Infusion solution "bravinton" for improvement of cerebral circulation |
| US20120035267A1 (en) * | 2009-04-22 | 2012-02-09 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Paracetamol for parenteral adminstration |
-
2015
- 2015-04-28 EA EA201590666A patent/EA028075B1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002072080A2 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Fresenius Kabi De Gmbh | Paracetamol solutions which are stable in storage and ready for infusion |
| WO2003033026A1 (en) * | 2001-10-16 | 2003-04-24 | Bioren S.A. | Ready-to-use paracetamol injection solutions containing propylene glycol as the only cosolvent |
| RU2212890C2 (en) * | 2001-12-24 | 2003-09-27 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Infusion solution "bravinton" for improvement of cerebral circulation |
| US20120035267A1 (en) * | 2009-04-22 | 2012-02-09 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Paracetamol for parenteral adminstration |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201590666A3 (en) | 2015-11-30 |
| EA201590666A2 (en) | 2015-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1973552B1 (en) | Parenteral nutrition composition containing iron | |
| RU2419421C2 (en) | Injectable liquid paracetamol composition | |
| EA028075B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| Lee et al. | Pediatric perioperative fluid management | |
| ODAIRA | The influence of some neutral salt solutions, intravenously administered, on the reserve alkali of the blood | |
| Singh et al. | Comparison of normal saline and balanced salt solution as a maintenance fluid on acids-base and electrolyte status in traumatic brain injury patients; a prospective randomized double-blind study | |
| Hendrickx et al. | Introducing TOPMAST, the first double-blind randomized clinical trial specifically dedicated to perioperative maintenance fluid therapy in adults | |
| Christensen et al. | Increased hemolysis after administering intravenous immunoglobulin to a neonate with erythroblastosis fetalis due to Rh hemolytic disease. | |
| TW201813639A (en) | Uses of niclosamide and derivatives thereof | |
| Bennetts et al. | Effects of ubiquinol with fluid resuscitation following haemorrhagic shock on rat lungs, diaphragm, heart and kidneys | |
| JP2015189739A (en) | Ascorbic acid-containing liquid drug | |
| JP6925148B2 (en) | Iron-containing infusion | |
| Mouse | Exogenous H | |
| Rieger | Blood volume and plasma protein | |
| JP2012211130A (en) | IN VIVO MAILLARD REACTION INHIBITOR OR AGEs GENERATION INHIBITOR | |
| CN107281196A (en) | A kind of low calcium lactate peritoneal dialysat pharmaceutical composition containing Azulene sulfonic acid and its salt | |
| Banerjee | Crystalloids | |
| Hendrickx et al. | Introducing TOPMAST, the first double-blind randomized clinical trial specifically dedicated to perioperative maintenance fluid therapy in adults | |
| CN106389326A (en) | Gastrodin injection and preparation method and application thereof | |
| CN107281197A (en) | A kind of lactate peritoneal dialysat pharmaceutical composition containing Azulene sulfonic acid and its salt | |
| RU2219958C1 (en) | Method for infusion administration of medicinal agent solutions in blood loss | |
| RU2185173C2 (en) | Preparation of hemodynamic action with the function for normalization of acid-base balance and electrolyte one | |
| Alden et al. | Lupus erythematosus: a modification of therapy with gold compounds | |
| RU2466722C2 (en) | Antituberculous drug | |
| RU2358742C2 (en) | Tuberculous agent as solution for injection |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |