EA027869B1

EA027869B1 - Стабилизированная композиция такролимуса

Info

Publication number: EA027869B1
Application number: EA201390412A
Authority: EA
Inventors: Николай Скак; Лиселотте Хансен
Original assignee: Велоксис Фармасьютикалз А/С
Priority date: 2010-02-17
Filing date: 2011-02-17
Publication date: 2017-09-29
Also published as: RS55118B1; WO2011100975A2; PL2575769T3; EP2575769B1; EA201390412A1; SI2575769T1; US11419823B2; PT2575769T; US20190282504A1; HUE028847T2; US20110201639A1; US10166190B2; TWI510238B; US9549918B2; US20140038998A9; LT2575769T; WO2011100975A3; TW201143770A; EP2575769A2; DK2575769T3

Abstract

Изобретение относится к устойчивой фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию такролимуса в носителе, дополнительно содержащей стабилизирующее средство, способное обеспечить рН композиции ниже 7, по данным измерения после редиспергирования в воде, и предотвращать или уменьшать образование при хранении основных продуктов распада такролимуса, в частности 8-эпитакролимуса.

Description

Настоящее изобретение относится к стабилизированным фармацевтическим композициям, содержащим такролимус. Композиции такролимуса по изобретению содержат стабилизирующее средство, используемое для предотвращения или уменьшения образования продуктов распада такролимуса при хранении. Настоящее изобретение также относится к способу получения устойчивой фармацевтической композиции такролимуса.

Предпосылки изобретения

Такролимус представляет собой макролидный лактон, также известный как РК506, фугимицин или цукуба-энолид, который представляет собой фармацевтически активное соединение, т.е. лекарственное вещество. В продаже имеется ряд препаративных форм такролимуса, например, под торговыми названиями РгодгаГ®, АбуадгаГ®' и РгоЮрю®, и они используются в качестве иммуносуппрессивных средств для профилактики отторжения аллотрансплантатов, т.е. отторжения трансплантированных органов. Препаративные формы такролимуса могут также применяться топически при ряде состояний.

Такролимус продуцируется бактерией ЫгерЮтусев 15икиЬаеп515, и это название представляет собой акроним, который, по имеющимся сведениям, происходит из 'ТвикиЬа (!в=тс=ц) макролид иммуносуппрессант. Такролимус относится к классу происходящих из Ь-пипеколевой кислоты макролидов, продуцируемых видами §1гер1отусев, также включающих, например, рапамицин (сиролимус), аскомицин и меридамицин, которые могут иметь ценные фармакологические свойства.

Такролимус (нумерация трикозина по Фармакопее США)

В 2009 г. Фармакопея США издала проект монографии по такролимусу моногидрату (РЬагтасоре1а1 Рогит 35(2) [Маг-Арг 2009], рр.310-314, И8Р РЬагтасоре1а1 Сопуепбоп 1пс.) с использованием систематического названия для такролимуса не на основании соглашения ГОРАС (Международного Союза чистой и прикладной химии)/октакоза-структуры, а соглашения по натуральным продуктам, в котором за основную структуру принимается трикозин (трехчленный макроцикл). Это отличается от номенклатуры типа ГОРАС, используемой в патенте США № 4894366 для структуры такролимуса на основе 28-членного кольца (октакоза-), пронумерованного по часовой стрелке, от атома углерода в кольце тетрагидропирана.

Такролимус оказывает свое действие связыванием с иммунофилином РКВР12 для получения комплекса, который ингибирует кальциневрин, кальцийзависимую фосфатазу, участвующую в трансдукции сигналов, что ведет к транскрипции гена лимфокина.

Присутствие продуктов распада в фармацевтической препаративной форме, включая фармацевтическую композицию, содержащую такролимус в качестве активного фармацевтического ингредиента, крайне нежелательно. Поскольку это создает повышенный риск для пациентов.

Кроме того, существуют очень жесткие нормативные ограничения относительно примесей, присутствующих в фармацевтической препаративной форме, как во вновь полученной препаративной форме, так и в препаративных формах при хранении, т.е. в течение периода их хранения. Соответственно необходимо контролировать и документировать образование любого продукта распада, исходящего из самой препаративной формы, в частности, любого продукта распада, возникающего из активного ингредиента, и или контролировать количество продукта распада, присутствующего в препаративной форме во время хранения, или предотвращать или снижать образование продукта распада во время изготовления или хранения препаративной формы, в зависимости от природы каждого продукта распада, который может присутствовать в продукте фармацевтической препаративной формы.

Такролимус представляет собой слаборастворимое вещество. Которое при введении в кристаллической форме, вероятно, будет иметь очень низкую биодоступность вследствие относительно низкого количества жидкости, доступной для солюбилизации в желудочно-кишечном тракте, в частности, в нижней части кишечника, включая ободочную кишку. Соответственно было предпринято несколько попыток получения твердого раствора предпочтительно в форме твердых дисперсий, как также описано в начале разработки препаративных форм такролимуса в публикации Нопе е1 а1., Тгапвр1ап1абоп Ргосеебтдв, Уо1. XIX, № 5, §ирр1 6 (ОсЮЬег), 1987: рр 17-22, в которой описаны твердые дисперсии с различными соста- 1 027869 вами. В публикации ЕДаЫЫипсШ оГ пс\у ргерагаОоп теЛой Гог 5оПй άίδρβΓδίοη Γοπηιιίαΐίοη оГ 1асго11ти8 (Разработка нового способа получения препаративной формы такролимуса в форме твердой дисперсии) ΥΆΜΛδΗΙΤΛ Ка/ипап е1 а1., 1п1егпа1юпа1 1оигпа1 оГ РЬагтасеиНсз 2003, уо1. 267, по 1-2, рр. 79-91 описан способ применения усовершенствованного растворителя для предотвращения использования дихлорметана.

Растворители в целом нежелательны при изготовлении фармацевтических средств, их потенциальные следовые количества требуют тщательного мониторинга, и способ производства, включающий растворители, связан с затратами. Таким образом, для многих фармацевтических компаний крайне желательна возможность получения твердых дисперсий без использования растворителей с тем, чтобы можно было выйти на рынок лекарственных средств с официально разрешенными продуктами, имеющими достаточную способность всасывания, несмотря на низкую растворимость активного ингредиента. Однако оборотной стороной таких твердых дисперсий является подвижность и увеличенное воздействие на молекулы в препаративной форме, что повышает риск химического разложения, по сравнению с обычными кристаллическими препаративными формами. Идентификация и предотвращение продуктов распада составляет значительную часть затрат во время разработки новых фармацевтических композиций или препаративных форм, и, в конечном счете, усовершенствованные в иных аспектах препаративные формы могут не поступить на рынок, если невозможно достичь контроля над распадом в предпочтительных носителях молекулярной дисперсии активного ингредиента, т.е. лекарственного вещества.

В международных заявках АО 2005/020993, АО 2005/020994, АО 2008/0145143 и АО 2010/005980 описаны содержащие такролимус фармацевтические композиции с улучшенной биодоступностью и сниженным коэффициентом Т/Р (отношение остаточного уровня препарата в конце периода между введениями к пиковому уровню), по сравнению с имеющимися в продаже продуктами такролимуса, в частности композиций такролимуса, содержащих твердую дисперсию такролимуса в полиэтиленгликоле (ПЭГ).

Для содержащих такролимус препаративных форм, в частности, препаративных форм, содержащих ингредиенты, которые могут в качестве исходных материалов в способе получения содержать следы металлов или соединения металлов, окислители и другие нежелательные, но неизбежные загрязнители, существует потребность в предотвращении образования продуктов распада из такролимуса или, по меньшей мере, для поддержания приемлемой, низкой концентрации таких продуктов распада в течение всего периода хранения препаративной формы, которая обычно представляет собой препаративную форму в стандартной лекарственной форме, такой как капсула (мягкая или твердая), таблетка или гранулы в пакетике, или в виде жидкости для инъекций, или в виде топического продукта.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение направлено на стабилизированные фармацевтические композиции. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения, фармацевтическая композиция содержит такролимус или аналог такролимуса, растворенный или диспергированный в носителе, содержащий смесь полиэтиленгликоля и полоксамера, и стабилизирующее средство. Стабилизирующее средство может представлять собой регулирующий фармацевтический эксципиент. Предпочтительно стабилизирующее средство способно обеспечить рН в композиции, по данным измерения после редиспергирования композиции в воде, в диапазоне от 3 до 3,5. В одном предпочтительном варианте осуществления, стабилизирующее средство представляет собой винную кислоту.

Композиция предпочтительно включает стабилизирующее эффективное количество стабилизирующего средства (например, количество, эффективное для предотвращения или уменьшения частоты образования продуктов распада такролимуса).

В одном варианте осуществления количество стабилизирующего средства находится в диапазоне от примерно 0,05% мас./мас. до примерно 5% мас./мас. на основании общей массы такролимуса, носителя и стабилизирующего средства. Композиция может содержать по меньшей мере 0,05% мас./мас., по меньшей мере 0,1% мас./мас. или по меньшей мере 0,2% мас./мас. и менее чем 3% мас./мас., менее чем 2% мас./мас, менее чем 1% мас./мас., менее чем 0,8% мас./мас. или не более чем 0,6% мас./мас. стабилизирующего средства.

Подходящие носители включают гидрофильные, амфофильные или смешиваемые с водой полимеры. Предпочтительным носителем является смесь полиэтиленгликоля и полоксамера.

Композиция может содержать менее чем 0,5% мас./мас. 8-эпитакролимуса, основного продукта распада такролимуса при хранении. Также, композиция может по существу не содержать (например, содержать менее чем 1, 0,5, 0,2, 0,1 или 0,05% мас./мас.) органического растворителя или остатков органического растворителя.

Изобретение дополнительно относится к любой пероральной лекарственной форме, включая без ограничения таблетки, капсулы и саше, где образование продуктов распада такролимуса, описанные в настоящей заявке (8-эпитакролимус, диен, С4-эпимер, регио-изомер А), в частности 8-эпитакролимус, уменьшено присутствием стабилизирующего средства или эксципиента, такого как органическая кислота. Предпочтительной органической кислотой является винная кислота.

С помощью настоящего изобретения можно предотвратить или снизить образование возможного

- 2 027869 продукта распада в фармацевтической препаративной форме, в частности любого продукта распада такролимуса, и, посредством этого, или регулировать максимально допустимое количество продукта распада, присутствующего в препаративной форме во время хранения, или предотвратить или снизить образование продукта распада во время производства или хранения препаративной формы, в зависимости от природы продукта распада, который может присутствовать, или в продукте в виде фармацевтической препаративной формы.

Подробное описание изобретение

Настоящее изобретение основано на данных о том, что очень важный, т.е. основной продукт распада такролимуса, представляет собой до настоящего времени не раскрытый С8-эпимер такролимуса, также именуемый 8-эпитакролимусом, имеющий формулу

С8-эпимер (8-эпитакролимус) (ранее именовавшийся С2-эпимером)

Структура 8-эпитакролимуса была определена дифракцией рентгеновских лучей одиночными кристаллами с использованием графитно-монохроматированного Мо Κα излучения (λ=0,71073Α) на дифрактометре КарраССЭ и сбором данных с использованием программного обеспечения СОЬЬЕСТ и сжатия данных с использованием Еуа1ССО (публикация 8куйс, Ό.Μ. с1 а1.: 8уп1кс818 и скагасТсп/акоп о£ ап ср1шсг о£ 1асгокши8, ап иптипотррге-Ж'С бгид ίη ί. Ыа1. Ргоб., 2010 Арг 23; 73(4) : 776-9, которая включена в настоящее описание путем ссылки).

Это 88-эпимерное (изомерное) соединение было полностью охарактеризовано спектроскопическими методиками

8-эпитакролимус (38, 4К, 58, 88, 9Е, 128, 148, 15К, 168, 18К, 19К, 26а8)-5,19-дигидрокси-14,16диметокси-15,19-эпокси-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26а-дексадекагидро-3-[(1Е)-2[(1К,3К,4К)-4-гидрокси-3-метоксициклогексил]-1-метилэтенил]-8-(2-пропен-1-ил)-4,10,12,18-тетраметил3Н-пиридо[2,1-с] [1,4]оксаазациклотрикозин-1,7,20,21(4Н, 23Н)-тетрон: Бесцветные призмы, точка плавления 179-182°С [СН₃СХ-Н₂О (60:40)]; [α]²⁵η-1,2 (с 0,725, СНС1₃); УФ (СНзСЫ) λ^ (ε) 202 нм (9500); СО (СНзСЫ) λ™* ([Θ]) 231 (-18 300), 297 ( + 23 400); ΙΚ (КВг) λ^ 3580, 3431, 2934, 1753, 1724, 1704, 1633, 1452, 1193, 1170, 1091, 1050 см^-1.

Было обнаружено, что образование 8-эпитакролимуса происходит в относительно мягких условиях, обычно в слабоосновных условиях. Однако предусматривается, что образование может также происходить в слабокислотных условиях. Соответственно, этот 88-эпимер (изомер такролимуса) может образовываться во время манипуляций с такролимусом, например, во время его выделения из ферментационных бульонов, очистки или производства фармацевтических препаративных форм, и, возможно также ίη У1уо в виде метаболита такролимуса. Поскольку также известно, что даже небольшие структурные модификации такролимуса приводят к значительным изменениям фармакологических профилей (как в случае аскомицина (Ысгга-Рагсбсх с1 а1., ΕΝ8 №иго8С1. Тксг. 2008, уо1. 14, р. 36-46), аналога такролимуса, где (8К)-пропенильная группа замещена (8К)-этильной группой), то поэтому оценка биологической активности 8-эпитакролимуса представляет значительный интерес.

Другие до настоящего времени не раскрытые продукты распада такролимуса были также идентифицированы ВЭЖХ в смеси, содержащей такролимус

- 3 027869

Регио-изомер (ранее именовавшийся таутомером с 2 обратными пиками)

Используемый в настоящем описании термин активный ингредиент или активный фармацевтический ингредиент означает любой компонент, который предназначен для обеспечения фармакологической активности или другого прямого эффекта при диагностике, излечении, облегчении, лечении или профилактике заболевания или для воздействия на структуру или любую функцию организма человека или других животных. Термин включает те компоненты, которые могут подвергаться химическому изменению при производстве лекарственного продукта, и присутствуют в лекарственном продукте в модифицированной форме, предназначенной для обеспечения определенной активности или эффекта.

В настоящем контексте термины стабилизирующее соединение, стабилизирующее вещество и стабилизирующее средство используются взаимозаменяемо.

В настоящем контексте термин гидрофильные описывает, что нечто хорошо сочетается с водой, т.е. гидрофильная молекула или часть молекулы представляет собой ту, которая обычно электрически поляризуется и способна образовывать водородные связи с молекулами воды, позволяя ей легче растворяться в воде, чем в масле или других неполярных растворителях.

В настоящем контексте термин амфифильная описывает молекулу (как поверхностно-активного

- 4 027869 вещества), имеющую полярную растворимую в воде группу, прикрепленную к нерастворимой в воде углеводородной цепи. Таким образом, один конец молекулы является гидрофильным (полярным), а другой является гидрофобным (неполярным).

В настоящем контексте термин гидрофобное означает соединение, имеющее тенденцию быть электрически нейтральным и неполярным и, таким образом, предпочитающим другие нейтральные и неполярные растворители или молекулярные среды.

Используемый в настоящем описании термин носитель включает без ограничения любой растворитель или носитель (например, жидкий носитель) в фармацевтическом продукте, который не выполняет фармакологическую роль. Например, вода представляет собой носитель для ксилокаина, а пропиленгликоль является носителем для многих антибиотиков.

Используемый в настоящем описании термин твердая дисперсия обозначает лекарственное вещество или активный ингредиент, диспергированный или растворенный в инертном носителе, носителе, разбавителе или матрице в твердом состоянии. Лекарственное вещество или активный ингредиент может быть представлено в форме частиц, часто материала в форме очень мелких частиц, или отдельных молекул. Соответственно термин твердая дисперсия включает то, что иногда именуется твердым раствором.

Используемый в настоящем описании термин аналог означает химическое соединение, которое структурно подобно другому.

Термин лекарственное средство означает соединение, предназначенное для использования при диагностике, излечении, облегчении, лечении или профилактике заболевания у человека или других животных.

В настоящем контексте термин лекарственная форма означает форму, в которой лекарственное средство доставляется пациенту. Она может представлять собой препарат для парентерального введения, топического применения, таблетку, препарат для перорального применения (жидкий или в форме растворенного порошка), суппозиторий, ингаляционный препарат, препарат для трансдермального введения и т.д.

Используемый в настоящем описании термин биодоступность обозначает степень, в которой лекарственное средство или другое вещество становится доступным для ткани-мишени после введения.

Используемый в настоящем описании термин биоэквивалентность обозначает научную основу, на которой генерические и брендовые лекарственные средства сравниваются друг с другом. Например, лекарственные средства являются биоэквивалентными, если они поступают в циркуляцию с одинаковой скоростью при введении в одинаковых дозах в одинаковых условиях. Параметры, часто используемые в исследованиях биоэквивалентности, представляют собой 1_тах (время до достижения максимальной концентрации препарата в крови), с_тах (максимальная концентрация препарата в крови), АиС_{0-1пТт11у} (общая площадь под кривой концентрация препарата в крови как функции времени от 0 до бесконечности), АиС_0-| (площадь под кривой концентрации препарата в крови как функции времени от 0 до точки времени ΐ). Другие релевантные параметры могут представлять собой \ν₅₀, \У-₅ и/или МКТ. Соответственно по меньшей мере один из этих параметров может применяться при определении того, имеет ли место биоэквивалентность. Кроме того, в настоящем контексте, две композиции рассматриваются как биоэквивалентные, если величина используемого параметра находится в пределах 80-125% параметра Програф® (например, №ν Эгид АррНсаИоп (Применение новых препаратов) № 050708 в Администрации пищевых продуктов и лекарственных средств для препарата Програф (такролимуса)) или аналогичного имеющегося в продаже содержащего такролимус продукта, используемого в тесте.

В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция по изобретению содержит твердую дисперсию такролимуса в дисперсионной среде, содержащей носитель и стабилизирующее соединение (также именуемое стабилизирующим средством).

Предпочтительно рН композиции составляет менее 7 (по данным измерения редиспергированием композиции в воде), предпочтительнее рН находится в диапазоне 2,5-5,0, предпочтительнее от 2,5 до 4,5, еще предпочтительнее от 2,5 до 4, еще предпочтительнее от 3 до 4, в частности от 3,0 до 3,6. рН может обеспечиваться стабилизирующим средством и/или регулироваться неорганической или органической кислотой или их смесью.

Подходящие стабилизирующие соединения и стабилизирующие средства для использования в композиции по изобретению включают без ограничения неорганические кислоты, неорганические основания, неорганические соли, органические кислоты, органические основания и их фармацевтически приемлемые соли.

Органическая кислота представляет собой предпочтительно моно-, ди-, олиго- или поликарбоновую кислоту. Не ограничивающими примерами полезных органических кислот являются уксусная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, винная кислота, акриловая кислота, бензойная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота и сорбиновая кислота и их смеси. Предпочтительные органические кислоты выбираются из группы, состоящей из щавелевой кислоты, винной кислоты и лимонной кислоты.

Фармацевтически приемлемая соль органической кислоты или неорганической кислоты представляет собой предпочтительно соль щелочного металла или соль щелочноземельного металла. Предпочти- 5 027869 тельными примерами таких солей являются фосфат натрия, дигидрофосфат натрия, динатрия гидрофосфат, фосфат калия, дигидрофосфат калия, гидрофосфат калия, фосфат кальция, дикальция фосфат, сульфат натрия, сульфат калия, сульфат кальция, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, карбонат кальция, карбонат магния, ацетат натрия, ацетат калия, ацетат кальция, сукцинат натрия, сукцинат калия, сукцинат кальция, цитрат натрия, цитрат калия, цитрат кальция, тартрат натрия, тартрат калия, тартрат кальция, глюконат цинка и сульфат цинка.

Подходящие неорганические соли включают без ограничения хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция и хлорид магния.

Когда композиция по настоящему изобретению содержит органическую кислоту в качестве стабилизирующего средства, то органическая кислота обычно присутствует в концентрации менее чем 5% масс./мас., или менее чем 3% мас./мас., или менее чем 2% мас./мас., или менее чем 1% мас./мас., или менее чем 0,8% мас./мас., или менее чем 0,6% мас./мас., или по меньшей мере 0,05% мас./мас., или по меньшей мере 0,1% мас./мас., или по меньшей мере 0,2% мас./мас., на основании общего количества такролимуса, носителя и стабилизирующего средства.

Было обнаружено, что образование основного продукта распада 8-эпитакролимуса уменьшается в присутствии в композиции металлохелатирующего агента. Соответственно стабилизирующее средство, используемое в композиции по настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой металлохелатирующий агент, т.е. способный связываться с ионом металла.

Металлохелатирующий агент может представлять собой органическую кислоту, предпочтительно лимонную кислоту, винную кислоту, щавелевую кислоту или смесь любых из этих кислот. Например, было продемонстрировано, что использование 0,5% мас./мас., лимонной кислоты вместо 0,05% мас./мас. заметно повышало устойчивость такролимуса.

Также, как продемонстрировано в примере 3 в настоящем описании, было обнаружено, что композиция в соответствии с настоящим изобретением с использованием в качестве стабилизирующего средства органической кислоты, такой как винная кислота, в концентрации в диапазоне примерно от 0,05 до 0,60% мас./мас., балансирует образование основного продукта распада 8-эпитакролимус с образованием трех других продуктов распада, которые могут также образовываться при хранении в композиции. Использование винной кислоты в диапазоне концентрации от 0,10 до 0,50% мас./мас., еще предпочтительнее в таком как диапазон от 0,10 до 0,30% мас./мас., или от 0,10 до 0,20% мас./мас., такой как примерно 0,15% мас./мас., на основании общей массы такролимуса, носителя и стабилизирующего средства.

Таким образом, в другом варианте осуществления изобретения, стабилизирующее средство в композиции такролимуса представляет собой винную кислоту. Например, композиция может включать от примерно 0,01% до примерно 5% мас./мас., винной кислоты, на основании общей массы такролимуса, носителя и стабилизирующего средства. Композиция может включать по меньшей мере 0,01% мас./мас. винной кислоты, по меньшей мере 0,05% мас./мас. винной кислоты, по меньшей мере 0,1% мас./мас. винной кислоты, по меньшей мере 0,15% мас./мас. винной кислоты, по меньшей мере 0,2% мас./мас. винной кислоты, по меньшей мере 0,4% мас./мас. винной кислоты, по меньшей мере 0,5% мас./мас. винной кислоты, по меньшей мере 0,6% мас./мас. винной кислоты, не более чем 0,75% мас./мас. винной кислоты, не более чем 0,8% мас./мас. винной кислоты, не более чем 1% мас./мас. винной кислоты, не более чем 2% мас./мас. винной кислоты, не более чем 3% мас./мас. винной кислоты или не более чем 5% мас./мас. винной кислоты. В предпочтительном варианте осуществления композиция такролимуса содержит 0,15% мас./мас. винной кислоты на основании общей массы такролимуса, носителя и стабилизирующего средства.

Также, как показано в примерах в настоящем описании, винная кислота и щавелевая кислота оказывали улучшенный стабилизирующий эффект, по сравнению с лимонной кислотой, при присутствии в композиции такролимуса по изобретению в количестве 0,5% мас./мас.

Желательны стабилизирующие соединения, предотвращающие распад активного вещества, а также определенные эксципиенты, менее склонные к взаимодействию с такролимусом, или их аналогами или продуктами распада. Однако предотвращение образования продуктов распада дополнительно осложняется тем, что один эксципиент, добавленный для предотвращения первого распада, может сам вызвать образование второго продукта распада, что может потребовать добавления дополнительного стабилизирующего эксципиента. К тому же, предотвращение распада не всегда происходит в соответствии с простым линейным эффектом, но могут существовать окна оптимального эффекта.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит 8эпитакролимус в количестве менее чем 0,5% мас./мас., таком как менее чем 0,2% мас./мас., на основании общей массы композиции (такролимуса, носителя, стабилизирующего средства).

Как продемонстрировано в примерах, композиция по настоящему изобретению устойчива и содержит менее чем 0,5% 8-эпитакролимуса после 12 недель, а также 10 месяцев хранения при 25°С при относительной влажности 60%.

В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит твердую дисперсию такролимуса в смеси носителя и стабилизирующего средства, где компо- 6 027869 зиция содержит (а) не более чем на 0,5% больше 8-эпитакролимуса после хранения при 40°С при относительной влажности 75% в течение 5 недель, по сравнению с фармацевтической композицией перед хранением, или (Ь) не более чем на 0,2% больше 8-эпитакролимуса после хранения при 25°С при относительной влажности 60% в течение 5 недель, по сравнению с фармацевтической композицией перед хранением, или не более чем на 0,5% больше 8-эпитакролимуса после хранения при 25°С при относительной влажности 60% в течение 1 года по сравнению с фармацевтической композицией перед хранением.

Предел содержания продуктов распада, изложенный в примечаниях к инструкции по содержанию примесей в новых лекарственных продуктах, принятой на Международной конференции по гармонизации (1СН) (1СН Τορίε 3 О В (К.2): ΝοΙο £ог Ошбапсе оп 1шригЙ1е8 ίη Νον Эгид РгобисК СРМР/1СН/2738/99, .Типе 2006; \у\у\у.ета.еи.пИ). зависит от количества лекарственного средства, которое предстоит вводить ежедневно. Диапазон дневной дозировки имеющегося в продаже продукта Програф® для взрослых реципиентов почечного трансплантата (в комбинации с азотиоприном) составляет 0,2 мг/кг/день (капсулы такролимуса Програф®; А81е11а8 РЬагта И8 1пс.; этикетка продукта, 09Н011-РКС^Р1, исправлено в августе 2009 г.). Принимая среднюю массу взрослых людей за 70 кг, можно рассчитать, что исходная дневная дозировка Прографа® составит 14 мг. Для максимальной дневной дозы в диапазоне от 10 до 100 мг, предел 1СН составляет 0,5% для одного продукта распада.

Количество такролимуса в композиции по изобретению может составлять любое количество, полезное в качестве лекарственного средства, или при получении твердой лекарственной формы (например, фармацевтически эффективное количество). Обычно композиция содержит от примерно 0,01 до примерно 10% мас./мас. такролимуса на основании общей массы композиции, такое количество как от примерно 0,1 до примерно 10% мас./мас. такролимуса или от примерно 0,5 до примерно 5% такролимуса, или от примерно 1 до примерно 4% мас./мас. такролимуса.

В еще одном варианте осуществления изобретения носитель представляет собой гидрофильный, амфифильный или смешиваемый с водой носитель, предпочтительно имеющий температуру плавления (точку замерзания или температуру потери текучести) по меньшей мере 20°С, предпочтительнее по меньшей мере 30°С, предпочтительнее по меньшей мере 40°С, предпочтительнее по меньшей мере 50°С, еще предпочтительнее по меньшей мере 52°С, еще предпочтительнее по меньшей мере 55°С, еще предпочтительнее по меньшей мере 59°С, в частности по меньшей мере 61°С, в частности по меньшей мере 65°С. Предпочтительно носитель представляет собой полимер.

Примерами полезных гидрофильных или смешиваемых с водой носителей являются вещества, выбранные из группы, состоящей из полиэтиленгликолей, полиоксиэтиленоксидов, полоксамеров, полиоксиэтиленстеаратов, полиэпсилонкапролактона, полигликолизированных глицеридов, таких как Ое1ис1ге®, и их смесей. Однако могут также использоваться определенные амфифильные носители, включая носители, описанные в настоящей заявке, которые могут быть амфифильными в дополнение к способности смешиваться с водой.

Предпочтительным носителем является полиэтиленгликоль (ПЭГ), в частности ПЭГ, имеющий среднюю молекулярную массу по меньшей мере 1500, предпочтительно по меньшей мере 3000, предпочтительнее по меньшей мере 4000, в частности, по меньшей мере 6000. Например, ПЭГ может иметь среднюю молекулярную массу в диапазоне от 1500 до 35000, от 3000 до 35000, от 3000 до 20000, от 4000 до 20000, от 3000 до 10000 или от 4000 до 10000. Полиэтиленгликоль может быть преимущественно смешан с одним или более других гидрофильных или смешиваемых с водой носителей, например, полоксамером, предпочтительно в пропорции (на основании мас./мас.) от 1:3 до 10:1, предпочтительно от 1:1 до 5:1, предпочтительнее от 3:2 до 4:1, в частности от 2:1 до 3:1, в частности примерно 7:3. Определенным примером полезной смеси является смесь ПЭГ6000 и полоксамера 188 в соотношении 7:3.

Для полиэтиленгликолей (ПЭГ), температура плавления (точка замерзания или температура потери текучести) увеличивается по мере увеличения средней молекулярной массы, например, для ПЭГ 400 она находится в диапазоне 4-8°С, для ПЭГ 600 - в диапазоне 20-25°С, для ПЭГ1500 - в диапазоне 44-48°С, для ПЭГ2000 она составляет примерно 52°С, для ПЭГ 4000 - примерно 59°С, для ПЭГ 6000 - примерно 65°С и для ПЭГ 8000 - примерно 61°С.

Полезные полоксамеры (также именуемые полиоксипропилен-полиоксиэтилен блок-сополимерами) представляют собой, например, полоксамер 188 (имеющий среднюю молекулярную массу примерно 8400 и температуру плавления примерно 50-54°С), полоксамер 237, полоксамер 338 или полоксамер 407 или другие блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, такие как серии Плюроник® и/или Тетроник®. Подходящие блок-сополимеры из серии Плюроник® включают полимеры, имеющие молекулярную массу примерно 3000 или более, такую как, например, от примерно 4000 до примерно 20000 и/или вязкость (по Брукфильду) от примерно 200 до примерно 4000 сП, такую как, например, от примерно 250 до примерно 3000 сП. Подходящие примеры включают плюроник® Р38, Р65, Р68ЬР, Р75, Р77, Р84, Р85, Р87, Р88, Р98, Р103, Р104, Р105, Р108, Р123, Р123, Р127, 10К8, 17К8, 25К5, 25К8 и т.д. Подходящие блок сополимеры серии Тетроник® включают полимеры, имеющие молекулярную массу примерно 8000 или более, такую как, например, от примерно 9000 до примерно 35000 и/или вязкость (по Брукфильду) от

- 7 027869 примерно 500 до примерно 45000 сП, такую как, например, от примерно 600 до примерно 40000. Представленные выше величины вязкости определяются при 60°С для веществ, которые представляют собой пасты при комнатной температуре, и при 77°С для веществ, которые представляют собой твердые вещества при комнатной температуре.

Другие полезные гидрофильные или смешиваемые с водой носители могут представлять собой поливинилпирролидоны, сополимеры поливинила с поливинилацетатом (РУР-РУА), поливиниловый спирт (РУА), полимат-акриловые полимеры (эудрагит КБ; эудрагит КЬ, эудрагит ΝΕ, эудрагит Е), производные целлюлозы, включая гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксиэтилцеллюлозу, пектины, циклодекстрины, галактоманнаны, альгинаты, каррагенаты, ксантановые смолы и их смеси.

Термин полигликолизированные глицериды обозначает смесь моно-, ди- и триглицеридов и монои ди(сложных) эфиров полиэтиленгликоля, предпочтительно с молекулярной массой от 200 до 600, где уместно, смеси свободного глицерина и свободного ПЭГ, чья величина НЬВ регулируется длиной цепи ПЭГ, и точка плавления которой регулируется длиной цепей жирных кислот, ПЭГ и степенью насыщения жирных кислот, и, следовательно, исходного масла; примерами таких смесей являются Се1ис1те®. Композиции Се1ис1те® представляют собой инертные, полутвердые, воскообразные материалы, которые являются амфифильными по характеру и доступны с различными физическими характеристиками. Они являются поверхностно-активными по природе и диспергируются или солюбилизируются в водной среде, образуя мицеллы, микроскопические глобулы или пузырьки. Они идентифицируются их температурой плавления/величиной НЬВ. Точка плавления выражается в градусах Цельсия, а НЬВ (гидрофильнолипофильный баланс) представляет собой цифровую шкалу, простирающуюся от 0 до приблизительно

20. Нижние величины НЬВ обозначают более липофильные и гидрофобные вещества, а более высокие величины обозначают более гидрофильные и липофобные вещества. Определяется сродство соединения к воде или к масляным веществам, и величина НЬВ устанавливается экспериментально. Для достижений желательных характеристик точки плавления и/или величины НЬВ, может быть выбран один или смесь носителей Ое1ис1те® разных сортов. Они представляют собой смеси сложных моноэфиров, диэфиров и/или триэфиров глицеридов длинноцепочечных (Οι₂-Οι₈) жирных кислот, и сложные эфиры ПЭГ (монои/или ди-) эфиры длинноцепочечных (Οι₂-Οι₈) жирных кислот, и могут включать свободный ПЭГ. Композиции Ое1ис1те® в целом описываются как сложные эфиры жирных кислот глицерина и сложные эфиры ПЭГ или как полигликолизированные глицериды. Композиции Ое1ис1те® характеризуются широким диапазоном точек плавления от примерно 33 °С до примерно 64°С, а чаще всего - от примерно 35°С до примерно 55°С, и разнообразными величинами НЬВ от примерно 1 до примерно 14, чаще всего - от примерно 7 до примерно 14. Например, Ое1ис1те® 50/13 обозначает точку плавления приблизительно 50°С и величину НЬВ примерно 13 для этого сорта Ое1ис1те®.

Дополнительными примерами веществ, используемых в качестве носителей, являются: ί) полиэтоксилированные жирные кислоты, такие как, например, сложные моно- или диэфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля или их смеси, такие как, например, сложные моно- или диэфиры лауриновой кислоты, олеиновой кислоты, стеариновой кислоты, миристиновой кислоты, рицинолеиновой кислоты и полиэтиленгликоля, и полиэтиленгликоль может быть выбран из ПЭГ 4, ПЭГ 5, ПЭГ б, ПЭГ 7, ПЭГ 8, ПЭГ 9, ПЭГ 10, ПЭГ 12, ПЭГ 15, ПЭГ 20, ПЭГ 25, ПЭГ 30, ПЭГ 32, ПЭГ 40, ПЭГ 45, ПЭГ 50, ПЭГ 55, ПЭГ 100, ПЭГ 200, ПЭГ 400, ПЭГ 600, ПЭГ 800, ПЭГ 1000, ПЭГ 2000, ПЭГ 3000, ПЭГ 4000, ПЭГ 5000, ПЭГ 6000, ПЭГ 7000, ПЭГ 8000, ПЭГ 9000, ПЭГ 1000, ПЭГ 10000, ПЭГ 15000, ПЭГ 20000, ПЭГ 35000, ίί) глицериновые сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля, т.е. сложные эфиры, подобные указанным выше, но в форме сложных глицериловых эфиров отдельных жирных кислот;

ш) глицерин, пропиленгликоль, этиленгликоль, сложные эфиры ПЭГ или сорбита, например, с растительными маслами, например, гидрированным касторовым маслом, миндальным маслом, пальмовым косточковым маслом, касторовым маслом, абрикосовым косточковым маслом, оливковым маслом, арахисовым маслом, гидрированным пальмовым косточковым маслом и тому подобные, ίν) полиглицеризированные жирные кислоты, как, например, полиглицерол стеарат, полиглицерол олеат, полиглицерол рицинолеат, полиглицерол линолеат,

ν) сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, такие как, например, пропиленгликоль монолаурат, пропиленгликоль рицинолеат и тому подобные, νί) моно- и диглецериды, как, например, глицерил моноолеат, глицерил диолеат, глицерил монои/или диолеат, глицерил каприлат, глицерил капрат и т.д.;

νίί) стерин и производные стерина;

νίίί) сложные эфиры сорбитана и пропиленгликоля с жирными кислотами (сложные эфиры ПЭГсорбитана с жирными кислотами), такие как сложные эфиры ПЭГ с различными молекулярными массами, указанными выше, и различными сериями Твина®;

ίχ) простые алкиловые эфиры пропиленгликоля, такие как, например, простой олеиловый эфир ПЭГ и простой лауриловый эфир ПЭГ;

- 8 027869

х) сложные эфиры сахаров, как, например, монопальмитат сахарозы и монолаурат сахарозы; χί) пэгилированные алкилфенолы. как, например, ТгПоп® серий X или Ν;

χίί) блок-сополимеры полиокиэтилена и полиоксипропилена, такие как, например, серии Плюроник®, серии Синпероник®, Эмкаликс®, Лутрол®, Супроник® и т.д. Генерическим термином для этих полимеров является полоксамеры, и релевантными примерами в настоящем контексте являются Полоксамер 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 и 407;

χίίί) сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, такие как серия §раи® или серия Апасе1®. такие как, например, сорбитан монолаурат, сорбитан монопальмитат, сорбитан моноолеат, сорбитан моностеарат и т.д.;

χίν) сложные эфиры на основе низших спиртов и жирных кислот, например, олеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат и т.д.;

χν) ионные поверхностно-активные вещества, включая катионные, анионные и цвиттерионные поверхностно-активные вещества, такие как, например, соли жирных кислот, желчные соли, фосфолипиды, сложные эфиры фосфорной кислоты, карбоксилаты, сульфаты и сульфонаты и т.д.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения устойчивой фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию такролимуса в смеси носителей и стабилизирующего средства, где рН композиции составляет от 2,5 до 7, по данным измерения после редисперсии в воде, причем способ включает стадии ί) растворения стабилизирующего средства в носителе и ίί) добавления или растворения такролимуса к смеси носителя и ίίί) необязательно, регулирования рН композиции.

В Международном патенте \УО 2005/020993 раскрыты препаративные формы такролимуса, которые могут применяться в комбинации со стабилизирующим(и) средством (средствами), описанными в настоящей заявке, для получения стабилизированной композиции такролимуса. Фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые могут быть оптимизированы для обеспечения устойчивой композиции в соответствии с изобретением, также иллюстрируются в примерах 1-16 патента \УО 2005/020993, который включен в настоящее описание путем ссылки. Эти иллюстрируемые препаративные формы и композиции могут дополнительно оптимизироваться добавлением стабилизирующих эксципиентов в соответствии с настоящим изобретением, и, как описано в настоящей заявке, для предотвращения образования продуктов распада, как описано в настоящей заявке.

Изобретение дополнительно относится к пероральной лекарственной форме такролимуса, где образование продукта распада 8-эпитакролимус уменьшено присутствием стабилизирующего средства. Стабилизирующее средство представляет собой предпочтительно органическую кислоту. Предпочтительной органической кислотой является винная кислота. Пероральная лекарственная форма представляет собой предпочтительно твердую лекарственную форму, такую как таблетки, капсулы, саше и другие лекарственные формы, обычно применяемые для введения лекарственных средств нуждающимся в них пациентов.

Пока в настоящем описании нет других указаний или иных ясных противоречий с контекстом, изобретение охватывает любую комбинацию описанных выше элементов во всех возможных его вариантах.

Перечень вариантов осуществления

1. Фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию такролимуса в смеси носителя и стабилизирующего средства, способного обеспечить в композиции рН ниже 7.

2. Композиция в соответствии с вариантом осуществления 1, где рН находится в диапазоне 2,5-4,0.

3. Композиция в соответствии с вариантом осуществления 1, где рН находится в диапазоне 3,0-3,5.

4. Композиция в соответствии с вариантом осуществления 1, где стабилизирующее средство выбрано из группы, состоящей из неорганических кислот, неорганических оснований, неорганических солей, органических кислот, органических оснований и их фармацевтически приемлемых солей.

5. Композиция в соответствии с вариантом осуществления 1, где стабилизирующее средство представляет собой хелатирующее соединение.

6. Композиция в соответствии с вариантом осуществления 1, где стабилизирующее средство представляет собой органическую кислоту, выбранную из моно-, ди-, олиго- и поликарбоновых кислот.

7. Композиция в соответствии с вариантом осуществления 3, где органическая кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, акриловой кислоты, бензойной кислоты, яблочной кислоты, малеиновой кислоты и сорбиновой кислоты.

8. Композиция в соответствии с вариантом осуществления 7, где органическая кислота выбрана из группы, состоящей из щавелевой кислоты, винной кислоты и лимонной кислоты.

9. Композиция в соответствии с вариантом осуществления 8, где винная кислота присутствует в концентрации менее чем 5% мас. /мас., или менее чем 3% мас./мас., или менее чем 2% мас./мас., или менее чем 1% мас./мас., или менее чем 0,8% мас./мас., или менее чем 0,6% мас./мас., или по меньшей мере 0,05% мас./мас., или по меньшей мере 0,1% мас./мас., или по меньшей мере 0,2% мас./мас., на основании общего количества такролимуса и носителя и стабилизирующего средства.

- 9 027869

10. Композиция в соответствии с вариантом осуществления 1, где носитель содержит гидрофильный, амфифильный или смешиваемый с водой полимер.

11. Композиция в соответствии с вариантом осуществления 1, где носитель представляет собой смесь полиэтиленгликоля и полоксамера.

12. Пероральная лекарственная форма, содержащая фармацевтическую композицию по любому из предыдущих вариантов осуществления.

13. Пероральная лекарственная форма по варианту осуществления 12, которая содержит 8эпитакролимус в количестве менее чем 0,5% мас./мас.

14. Пероральная лекарственная форма по варианту осуществления 12, которая содержит ангидратный продукт распада такролимуса в количестве менее чем 0,5% мас./мас.

15. Способ снижения концентрации продуктов распада такролимуса в фармацевтической композиции, содержащей такролимус в качестве активного ингредиента, где стабилизирующее средство включено в композицию.

16. Фармацевтическая композиция, содержащая дисперсию такролимуса в носителе, где носитель включает винную кислоту.

17. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 16, где композиция содержит от примерно 0,5 до примерно 5% такролимуса, на основании 100% общей массы композиции.

18. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 16, где композиция содержит от примерно 1 до примерно 4% такролимуса, на основании 100% общей массы композиции.

19. Фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию такролимуса в смеси носителя и стабилизирующего средства, способного обеспечить рН композиции ниже 7, где фармацевтическая композиция содержит 8-эпитакролимус, и 8-эпитакролимус присутствует в концентрации ниже 0,2 мас.%.

20. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 19, где твердая дисперсия по существу не содержит органический растворитель.

21. Фармацевтическая композиция, содержащая дисперсию такролимуса, где композиция содержит менее чем 0,5% 8-эпитакролимуса после 12 недель хранения при 25°С при относительной влажности 60%.

22. Фармацевтическая композиция, содержащая дисперсию такролимуса, где композиция содержит менее чем 0,5% 8-эпитакролимуса после 10 месяцев хранения при 25°С при относительной влажности 60%.

23. Фармацевтическая композиция, содержащая дисперсию такролимуса, где композиция содержит менее чем 0,5% 8-эпитакролимуса после 3 недель хранения при 40°С при относительной влажности 75%.

24. Фармацевтическая композиция, содержащая дисперсию такролимуса, где композиция содержит менее чем 0,5% 8-эпитакролимуса после 19 недель хранения при 40°С при относительной влажности 75%.

25. Фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию такролимуса в смеси носителя и стабилизирующего средства, где композиция содержит (а) не более чем 0,5% 8-эпитакролимуса после хранения при 40°С при относительной влажности 75% в течение 5 недель, по сравнению с фармацевтической композицией перед хранением, или (Ь) не более чем 0,2% 8-эпитакролимуса после хранения при 25°С при относительной влажности 60% в течение 5 недель, по сравнению с фармацевтической композицией перед хранением.

26. Стабилизированная фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию такролимуса, где композиция содержит (а) не более чем 0,5% 8-эпитакролимуса, (Ь) не более чем 0,5% Диена такролимуса, (с) не более чем 0,5% С4-эпимердиена такролимуса и/или (ά) не более чем 0,5% Региоизомера А такролимуса после хранения при 25°С при относительной влажности 60% в течение 5 недель.

27. Стабилизированная фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию такролимуса, где композиция содержит (а) не более чем 0,5% 8-эпитакролимуса, (Ь) не более чем 0,5% Диена такролимуса, (с) не более чем 0,5% С4-эпимердиена такролимуса и/или (ά) не более чем 0,5% Региоизомера А такролимуса после хранения при 40°С при относительной влажности 75% в течение 5 недель.

28. Фармацевтическая композиция, содержащая такролимус и от примерно 0,05 до примерно 0,6% масс, винной кислоты.

29. Фармацевтическая композиция, содержащая такролимус и винную кислоту в массовом отношении от примерно 19:0,5 до примерно 20:6.

Материалы и методы

Материалы

Такролимус (поставляемый компанией ЕигоЕабс)

Моногидрат лактозы 200 меш (от компании ΌΜν)

Полиэтиленгликоль 6000, Плюракол® Е6000 (от компании ΒΑδΡ)

Полоксамер 188, Плюроник® Ρ-68 (от компании ΒΑδΡ)

Стеарат магния

- 10 027869

Кроскармеллоза натрия, Ас-Οί-δοΙ® (от компании РМС)

Микротальк

НРМС, т.е. гипромеллоза, продаваемая компанией 8ЫпЕ15и под торговым названием Метолоза 908Н (тип 2910, 2208), Метолоза 608Н (тип 2910) в различных степенях полимеризации (вязкость 3100000 сП).

Гранулированная смола, АО 501 Х8 20-50 сорта, полученного биотехнологией ячеистых структур

Таблетки, капсулы или гранулы могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием из различных типов полимеров, таких как ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (Ацоа1), ацетатфталат целлюлозы САР, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы НРМСР или сополимеры метакриловой кислоты, такие как Эудрагит Д-30О. Эудрагит 100/8, Эудрагит 100/Ь.

Твердые желатиновые капсулы Програф©, выпускаемые компанией Рирката 1ге1апб Ыб, составлены из

Ингредиенты	мг
Такролимус, безводн.	1,0
Желатин	б, 9
Гипромеллоза	1,0
Моногидрат лактозы	24,7
Стеарат магния	0,3
Шеллак	Сколько требуется
Соевый лецитин	Сколько требуется
Оксид железа красный (Е172)	Сколько требуется
Диоксид титана (Е171)	Сколько требуется
Диметикон (ЕЭОО)	Сколько требуется

Методы

Тесты растворения ίη νίίτο и измерение рН

Следующие способы применяли при тестировании композиций и лекарственных форм по настоящему изобретению.

Тест 1 - растворение:

тест растворения ίη νίίτο, в соответствии со способом А по Фармакопее США, изделия отсроченного высвобождения (лопаточный способ по Фармакопее США; скорость вращения: 50 об/мин; 37°С; через 2 ч в кислотной среде, среду заменяют на фосфатный буфер рН 6,8).

Тест 2 - растворение:

тест растворения ίη νίίτο в водной среде растворения с доведением рН 4,5 (900 мл воды с 0,005% НРС (гидроксипропилцеллюлозой) с доведением рН до 4,5; 37°С; лопаточный способ по Фармакопее США; скорость вращения: 50 об/мин).

Измерение рН

300 мг композиции такролимуса по изобретению диспергируют в 5 мл воды. Для измерения рН в дисперсии используют обычный измеритель рН.

Следующие примеры служат цели иллюстрации изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Пример 1

Композиции такролимуса

А. Композиция А такролимуса (таблетки такролимуса) (раскрыто в примере 2 международных патентов АО 2005/020993 и АО 2005/020994)

Ингредиенты	%	мг
Такролимус моногидрат	1,98	2, 00
Моногидрат лактозы	40, 50	40,91
Полиэтиленгликоль 6000 (ПЭГ 6000)	33,26	33, 60
Полоксамер 188	14,40	14,40
Стеарат магния	0,50	0, 51
Тальк	4,50	4,55
Кроскармеллоза натрия	5, 00	5, 05
Всего	100,0	101,01

Такролимус растворяли в ПЭГ 6000 при температуре выше 80°С. Добавляли Полоксамер 188 и раствор нагревали до температуры выше 80°С. Используя узел подачи РЬак! Р81.7, раствор распыляли на 200 г моногидрата лактозы в псевдосжиженном слое РЬай РВ100. Полученный гранулят пропускали через ^ωί11, сито № 1397, 4500 об/мин и перемешивали с кроскармеллозой натрия в течение 3 мин в смесителе ТитЬи1а.

- 11 027869

Стеарат магния и тальк просеивали через сито № 300 и смешивали в смесителе ТитЬи1а в течение 3 мин. Гранулят смешивали со смесью стеарата магния:талька (1:9) в течение 0,5 мин в смесителе ТигЬи1а.

Полученную смесь прессовали чашечным формовочным шаблоном в таблетки диаметром 6 мм, содержащие 2 мг активного ингредиента (таблетки по 100 мг).

Среднее время разрушения: 7 мин. Твердость: 65 Ньютон.

В. Композиция В такролимуса (таблетки такролимуса длительного высвобождения)

Ингредиенты	МГ
Такролимус моногидрат	2, 04
Моногидрат лактозы	41,70
Полиэтиленгликоль 6000 (ПЭГ 6000)	34,30

НРМС (типа 2208; 15000 сП)	63, 00
Полоксамер 188	14,70
Стеарат магния	1,58

Такролимус растворяли в ПЭГ 6000 и полоксамере 188 при температуре выше 75°С. Используя узел подачи РНаЧ Р81.7, раствор распыляли на 200 г моногидрата лактозы в псевдосжиженный слой РЬак! РВ100. Полученный гранулят просеивали через сито 710 меш и перемешивали с НРМС в течение 3 мин в смесителе ТигЬи1а с последующим смешиванием со стеаратом магния в течение 0,5 мин в смесителе ТигЬи1а.

Полученную смесь прессовали в таблетки (таблетки по 157 мг) чашечным формовочным шаблоном, в каждой таблетке по 2 мг активного ингредиента. Твердость: 65 Н.

Пример 2

Устойчивость композиции такролимуса А примера 1

Композицию такролимуса А примера 1 (таблетки такролимуса по 2 мг) хранили при 30°С/65% КИ (относительной влажности). В определенные точки времени (начало; 1; 2; 3; 6 мес) композицию в форме таблеток по 2 мг подергали тесту устойчивости, т.е. количественно анализировали обычным способом анализа с использованием ВЭЖХ содержание такролимуса и основного продукта его распада С8эпимера (8-эпитакролимуса). Результаты, показанные ниже в таблице, демонстрируют выраженный распад такролимуса с течением времени и значительное присутствие С8-эпимерного продукта распада, измеренное в виде процентной доли общей площади пика (ВЭЖХ).

	Точка времени (месяцы) для теста устойчивости
0 мес.	1 мес.	2 мес.	3	мес.	6 мес.
Такролимус (мг)	2,13	1, 97	2, 02	1,82	1,48
С8-эпимер (% общей площади пика)	4,8	8,5	11,1	11,6	13, 0

Пример 3

Композиции такролимуса, включающие стабилизирующее средство (металлохелатирующий агент)

Композицию такролимуса В примера 1 модифицировали добавлением стабилизирующего средства.

Носителем композиции В является смесь ПЭГ 6000 и полоксамера 188.

Полезные стабилизирующие средства идентифицировали и оценивали тестированием их способности диссоциироваться и растворяться в расплавленном носителе композиции такролимуса В примера 1, т.е. 0,5% мас./мас., каждого вещества (агента), рассчитанные по массе, смешивали с ПЭГ/Полоксамером при 80°С, см. следующую таблицу:

- 12 027869

Стабилизирующее средство (вещество)	Физическое состояние в носителе
Ό-Глюкуроновая кислота	Нерастворенная
Этилендиаминтетрауксусная кислота (ΕϋΤΑ)	Нерастворенная
ΕΌΤΑ, Ыа₃	Нерастворенная
ΕϋΤΑ, Ка₄, 2Н₂О	Нерастворенная
ΕΌΤΑ, ЫН₄, Н₂О	Нерастворенная
ΕΌΤΑ, Са, Ка₂	Нерастворенная
Винная кислота	Растворенная
Винная кислота, К	Нерастворенная
Винная кислота, К₂, ЧН₂О	Нерастворенная
Винная кислота, (ΝΗ₄)₂	Нерастворенная
Лимонная кислота, Н₂О	Растворенная
Лимонная кислота, Па	Нерастворенная
Лимонная кислота, Паз	Нерастворенная
Лимонная кислота, (ΝΗ2)₂	Нерастворенная
Лимонная кислота, (ΝΕιΗ	Нерастворенная
Щавелевая кислота, 2Н₂О	Растворенная
Щавелевая кислота, Са, хН₂О	Нерастворенная
Триэтиленаминпентауксусная кислота, Са, Иа₃, Н₂О	Нерастворенная
8-гидроксихинолин 0, 005%, ЧЗО^, ЧН₂О	Нерастворенная

Из тестированных стабилизирующих средств, только лимонная кислота, винная кислота и щавелевая кислота растворялись в смеси носителя. Следует отметить, что, несмотря на способность растворяться в использованной смеси носителя, все эти стабилизирующие средства (хелаторы) полностью или частично перекристаллизуются при включении в композицию В (добавленные к носителю во время получения композиции В в соответствии с примером 1).

В первом эксперименте использование лимонной кислоты в качестве стабилизирующего средства исследовали получением двух образцов композиций (Лимонная № 1 и Лимонная № 2) в соответствии с примером 1 (композиция В) и растворением 0,05% мас./мас. и 0,5% мас./мас. лимонной кислоты соответственно в расплавленном носителе. Образцы композиции хранили при 40°С, 75% КН (относительной влажности), и образцы анализировали на содержание продукта распада С8-эпимера (8-эпитакролимуса) с использованием стандартной количественной ВЭЖХ через 0,5 и 16 недель, см. результаты в таблице ниже.

Образец композиции	8-эпитакролимус (процентная доля общей площади пика)
0 недель	8 недель	16 недель
Лимонная №1 (0,05% масс./масс.)	5,30	8,77	11,64
Лимонная №2 (0,5% масс./масс.)	2,20	3, 14	3, 85

Из представленных результатов очевидно, что образование продукта распада 8-эпитакролимуса значительно выше в композиции, содержащей низкое количество (0,05% мас./мас.) лимонной кислоты.

Во втором эксперименте исследовали использование соответственно лимонной кислоты, винной кислоты и щавелевой кислоты в качестве стабилизирующего средства в композиции В примера 1. Три образца композиций (Лимонной № 3, Щавелевой № 4, Винной № 5) получали в соответствии с примером 1 (композиция В) и растворением 0,5% мас./мас., стабилизирующего средства в расплавленном носителе. Образцы композиции хранили при 25°С/60%КН, а также при 40°С/75%КН, и образцы анализировали на содержание продукта распада С8-эпимера (8-эпитакролимус), используя количественную ВЭЖХ через 0,5 и 12 недель, см. результаты в таблице ниже.

В качестве сравнения, т.е. для исследования того, увеличивает ли деионизация смеси носителя перед получением композиции В устойчивость композиции, образец композиции (Деионизированная № 6) без стабилизирующего средства, но с использованием деионизированного носителя получали в соответствии с примером 1 (композиция В). При получении носителей в них неизбежно попадут следовые количества, например, ионов металлов вследствие использования оборудования и эксципиентов, содержащих ионы металлов.

Носитель деионизировали следующим образом: 5 г смешанной гранулированной смолы отвешива- 13 027869 ли для каждых 100 г носителя. ПЭГ 6000 и полоксамер 188 расплавляли при 70°С при перемешивании. Затем смолу добавляли к носителю и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Для удаления смолы носитель фильтровали через сито 710 меш и деионизированный носитель был готов для использования. Образец композиции Деионизированную № 6 подвергали таким же тестам устойчивости, как образцы композиций № 3, № 4 и № 5.

Образец	композиции №	8-э пи такролимус (процентная доля всей площади пика)
			0 недель	5 недель	12 недель
Лимонная №3	(0,5%	25°С/60%ЕН	0,04	0,51	0, 98
масс./масс.)		40°С/752ЕН	0,04	1, 67	2, 56
Щавелевая №4	(0, 5%	25°С/бО%ЕН	0,10	0,22	не опред.
масс./масс.)		40°С/75%ЕН	0,10	0, 45	1, 01
Винная №5	(0,5%	25°С/60»ЕН	0,02	0, 10	0, 23
масс./масс.)		40°С/75%ЕН	0,02	0, 42	0, 80
Деионизированная №6	25°С/60%ЕН	0,85	6,76	10,36
(сравн.)		40°С/75₃ЕН	0,85	11, 43	16, 35

Эти результаты показывают, что во всех препаративных формах распад больше выражен при повышенной температуре/относительной влажности. Также распад в композиции сравнительного образца № 6 без стабилизирующего средства значительно выше, чем в образцах композиций, включающих стабилизирующее средство.

В заключение было продемонстрировано, что использование 0,5% мас./мас. лимонной кислоты в композиции такролимуса В примера заметно повышает устойчивость такролимуса в композиции при использовании меньшего количество лимонной кислоты (0,05% мас./мас.). Однако удивительно лучший стабилизирующий эффект получен стабилизирующими средствами винной кислотой и щавелевой кислотой (оба являются хелаторами металлов), каждой в концентрации 0,5% мас./мас.

Дополнительные эксперименты, проводимые таким же образом, к удивлению продемонстрировали, что использование винной кислоты в концентрации в диапазоне от 0,10 до 0,60% мас./мас. эффективно уменьшало образование 8-эпитакролимуса, так что распад был больше выражен, когда использовались более низкие и более высокие концентрации, соответственно. Однако количественное образование другого продукта распада со временем удерживания 21,5 мин линейно увеличивалось с увеличением концентрации винной кислоты и с видимой пороговой величиной, соответствующей процентному содержанию винной кислоты от 0,10 до 0,20% мас./мас. Дополнительно наблюдался еще один продукт распада со временем удерживания 4,4 мин, в частности, при низкой (0,01% мас./мас.) и высокой (0,60% мас./мас.) концентрациях винной кислоты.

Пример 4

Добавление стабилизирующего средства в процессе получения

Получали два образца композиций № 1 и № 2, причем различие состояло в стадии способа, на которой осуществляется включение стабилизирующего средства, т.е. до или после добавления такролимуса к носителю: образец композиции № 1 (добавление винной кислоты и затем такролимуса): 14 г ПЭГ 6000 и 6 г полоксамера 188 расплавляли, перемешивали, переносили в чашку Петри, охлаждали и измельчали (смесь носителя). 4 г смеси носителя смешивали с 6 мг винной кислоты, полученную смесь нагревали при 75°С при перемешивании в течение 15 мин. После этого добавляли 160 мг такролимуса и перемешивание продолжали в течение 2 ч при 75°С. Количество С8-эпимера (8-эпитакролимуса) в образце композиции № 1 анализировали, используя стандартную количественную ВЭЖХ в день получения (нулевой день), и оно составило до 0,04% всей площади пика.

Образец композиции № 2 (добавление такролимуса и затем винной кислоты) получали таким же образом как образец композиции № 1, кроме добавления винной кислоты, которую добавляли после добавления 160 мг такролимуса (очередность стадий добавления меняли на обратную). Количество С8эпимера (8-эпитакролимуса) в образце композиции № 1 анализировали, используя стандартную количественную ВЭЖХ в день получения (нулевой день), и оно составило до 1,33% общей площади пика.

В заключение продемонстрировано, что важно стабилизировать композицию такролимуса винной кислотой (являющейся хелатором, а также кислотой) также на стадиях способа получения.

Пример 5

Стабилизирующие средства для использования в композициях такролимуса

Целью этого эксперимента было исследование использования органических и неорганических кислот в качестве стабилизирующих средств в композициях такролимуса, диспергированного в носителе из ПЭГ 6000/полоксамера.

образца композиций (№ 1, № 2, № 3 и № 4) получали расплавлением вместе 14 г ПЭГ 6000 и 6 г полоксамера 188, перемешиванием, переносом смеси в чашку Петри, охлаждением и измельчением. 4 г смеси носителя смешивали с некоторым количеством стабилизирующего средства в соответствии с

- 14 027869 представленной ниже таблицей, смесь нагревали и перемешивали при 75°С в течение 15 мин. Затем добавляли 160 мг такролимуса при перемешивании, которое продолжалось в течение 2 ч при 75°С. Измеряли рН образца композиции. Образцы композиции хранили при 40°С.'/75%КЯ. и образцы анализировали для выявления продукта распада С8-эпимера (8-эпитакролимус), используя стандартную количественную ВЭЖХ через 0 и 7 дней, см. результаты в представленной ниже таблице.

Образец	Стабилизирующее средство	рН	С8-эпимер
композиции №			0 дней	7 дней
№1	Нет	7,0	2,57	3,20
№2	Винная кислота, 6 мг	3,5	0, 04	0,06

№3	Уксусная кислота, 150 мкл	3,2	1,02	1,70
№4	1% Н2304/2-пропанол, 300 мкл	3, 0	3,18	3,53

Результаты ясно демонстрируют преимущество винной кислоты при рН 3,5 в качестве стабилизирующего средства, по сравнению с тестированными неорганическими кислотами. В отличие от неорганических кислот, винная кислота оказывает хелатирующий эффект. Предусматривается, что хелатирующее стабилизирующее средство предпочтительно для предотвращения или уменьшения образования С8эпимерного продукта распада такролимуса. Из полученных данных очевидно, что поддержание низкого рН как таковое не оказывает стабилизирующий эффект; необходимо стабилизирующее средство, предпочтительно с хелатирующим эффектом.

Пример 6

Стабилизирующие средства для использования в композициях такролимуса - использование одинаковой молярной концентрации

Использование органических кислот с хелатирующим эффектом в качестве стабилизирующих средств в композиции по изобретению исследовали, используя кислоты в одинаковой молярной концентрации

	рКа:	Молекулярная масса г/моль
Винная кислота	2,98	150,09
Лимонная кислота	3, 13	210,14	Моногидрат
Щавелевая кислота	1,27/4,28	126, 07	Дигидрат

Четыре образца композиций (№ 1 Сравнения, № 2 Винная, № 3 Лимонная, № 4 Щавелевая) получали таким же образом, как описано в примере 5. Образцы композиций хранили при 40°С/75%РИ, и образцы анализировали для выявления продукта распада С8-эпимера (8-эпитакролимуса) с использованием стандартной количественной ВЭЖХ через 0, 10 и 30 дней, результаты см. ниже в таблице.

	С8-зпимер
(8	всего пика)
Образец композиции №	Стабилизирующее средство	рН	0 дней	10 30 дней дней
№1 Сравнения	Нет	7,0	2,06	11,94 23,74

№2 Винная	Винная кислота, б мг	3,5	0,05	0, 62	1, 55
№3 Лимонная	Лимонная кислота, 8,4 мг	3,2	0,05	0,56	1,23
№4 Щавелевая	Щавелевая кислота, 5,04 мг	3,4	0,04	0, 45	0,60

Этот эксперимент показывает, что стабилизирующие эффекты лимонной кислоты (рН 3,2) и щавелевой кислоты (рН 3,4) превосходили винную кислоту (рН 3,5). Однако щавелевая кислота обычно меньше используется в фармацевтических композициях по нормативным причинам.

Пример 7

Винная кислота в качестве стабилизирующего средства в композициях такролимуса - эффект рН

Воздействие рН на эффект стабилизации и хелатирования винной кислоты в композиции такролимуса по изобретению исследовали получением семи образцов композиций, содержащих одинаковое количество винной кислоты (хелатирующий эффект), но с доведением рН до различных уровней муравьиной кислотой или трометамолом.

образцов композиций §еуеи 8атр1е сотрокйюик (№ 1 рН 3,6, № 2 рН 2,2, № 3 рН 4,9, № 4 рН 5,8, № 5 рН 7,1, № 6 рН 7,6 и № 7 рН 8,0) получали таким же образом как описано в примере 5. К каждому образцу композиции, кроме № 2, добавляли 150 мкл раствора, содержащего 300 мг винной кислоты в 10 мл 2-пропанола и некоторый объем раствора 120,49 мг трометамола в 10 мл метанола, как указано в таблице ниже. К образцу № 2 добавляли 6,012 мг винной кислоты и 400 мкл муравьиной кислоты. Образцы композиции хранили при 40°С/75%РН, и образцы анализировали на содержание продукта распада С8эпимера (8-эпитакролимуса) с использованием стандартной количественной ВЭЖХ через 0 и 14 дней,

- 15 027869 результаты см. в таблице ниже.

Образец	Стабилизующее	Доведение рН	С8-эпимер
композиции	средство	добавленное	(% всего пика)
№		количество
		трометамола (мкл)	0 дней	14 дней
№1 рН 3,6	Винная кислота	Нет	0, 05	0,38
№3 рН 4,9	Винная кислота	500	0,25	2,77
№4 рН 5,8	Винная кислота	580	0, 44	3,75

№5 рН 7,1	Винная кислота	670	0,70	5, 16
№б рН 7,6	Винная кислота	750	0,89	5,99
№7 рН 8,0	Винная кислота	830	1,18	6, 77

Образцы композиций № 1 и № 2 анализировали на содержание такролимуса, используя стандартную количественную ВЭЖХ через 0, 11 и 30 дней, см. результаты в таблице ниже.

Образец композиции №	Стабилизующее средство	Доведение рН добавленное количество муравьиной кислоты (мкл)	С8-эпимер (% всего пика)
0 дней	11 дней	30 дней
№1 рН 3,6	Винная кислота	Нет	97, 83	93,70	92,03
№2 рН 2,2	Винная кислота	400	83, 32	22, 59	10,25

Эти результаты демонстрируют, что рН имеет значение: при рН 2,2 в композиции такролимуса происходит немедленный распад такролимуса, и через 30 дней почти весь такролимус разрушился. Продемонстрировано, что при рН от 4,9 до 8,0 даже небольшое увеличение рН оказывает значительный эффект на устойчивость такролимуса.

Пример 8

Винная кислота в качестве стабилизирующего средства в композициях такролимуса - оптимум концентрации образцов композиции получали, как описано в примере 3, используя композицию такролимуса В примера 1 (композиция в виде таблетки, содержащей 2 мг такролимуса) и с добавлением винной кислоты в качестве стабилизирующего средства в количестве, указанном ниже в таблице (в % мас./мас., рассчитанном по массе всего количества носителя). Образцы композиции хранили во флаконах из ΗΌΡΕ (полиэтилена высокой плотности) с осушителем из силикагеля при 25°С/60%КН в течение периода до 10 месяцев, и образцы анализировали на содержание продукта распада С8-эпимера (8-эпитакролимуса), используя стандартную количественную ВЭЖХ после периода времени, указанного ниже в таблице.

Концентра- ция

С8-эпимер (¾ всего пика) измеренное после хранения в течение (времени в месяцах)

ствуют о том, что, в частности, диапазон концентрации от 0,10 до 0,20% мас./мас. винной кислоты оказывает самый высокий стабилизирующий эффект на композицию такролимуса.

Пример 9

Винная кислота в качестве стабилизирующего средства для композиций такролимуса при использовании различных носителей

В этом эксперименте исследовали использование стабилизирующего средства (0,5% мас./мас. винной кислоты, рассчитанное по массе всего носителя композиции) в композиции 5% мас./мас., такролимуса в носителе, как указано ниже в таблице.

- 16 027869

Использовали 11 различных систем носителей и для каждой системы носителя получали образец композиции 5% мас./мас. такролимуса, диспергированного или растворенного в системе носителя (эталонная композиция), и образец композиции 5% мас./мас. такролимуса, диспергированного или растворенного в системе носителя, включающей 0,5% мас./мас. винной кислоты в качестве стабилизирующего средства (композиция по изобретению). Каждый образец композиции хранили при 40°С/75%КН и образцы анализировали на содержание продукта распада С8-эпимера (8-эпитакролимуса), используя стандартную количественную ВЭЖХ через 7 дней в пересчете на процентную долю всего пика. Для каждой системы носителя, результат в таблице ниже представлен в виде количества С8-эпимера в эталонной композиции относительно количества С8-эпимера в композиция по изобретению.

Носитель (торговое название)	Название(я) носителя[ей)	Относительное количество С8-эпимера
Ассопоп МС-8	Ка пр ил о ка про ил ма кр о гол гл ицериды ПЭГ-8 Каприловые/каприновые глицериды	2,94
Ассопоп 5-35	Сложные эфиры этоксилированного соевого масла с глицерином Соевые глицериды ПЭГ-35	9,50
Вг1^ 700 Р	Простой стеариловый эфир полиоксиэтилена 100 Простой стеариловый эфир ПЭГ-100	510,04
Сарйех 200	Дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля	4,53
Кремофор А 25	Простой цетастеариловый эфир макрогола	320,33
Кремофор ЕЪР	Касторовое масло полиоксил 35, Макрогол глицерол рицинолеат	12, 21
Сг1паСес1 РСМЗ 3Ρν	Сложный эфир пропиленгликоля	5,70
Лабрафил М 1944 С5	Олеоил макроголглицериды, Олеолил полиоксиглицериды	7,60
ЫроРЕС 6000 ϋΞ	ПЭГ-150 дистеарат	35, 72
МетоксиПЭГ 5000	Метоксиполиэтиленгликоль 5000	54, 90
ПЭГ-диметилэфир	ПЭГ-диметилэфир	2,09

Эти результаты демонстрируют способность винной кислоты увеличивать устойчивость композиции такролимуса, диспергированного или растворенного в широком разнообразии носителей и полимеров-наполнителей.

Все публикации, патенты и патентные заявки, приведенные в настоящем описании, включены в него путем ссылки.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию такролимуса в смеси из носителя, содержащего смесь полиэтиленгликоля и полоксамера, и стабилизирующего средства, обеспечивающего рН композиции в диапазоне 3,0-3,6, где стабилизирующее средство представляет собой винную кислоту.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция содержит от примерно 0,5 до примерно 5% такролимуса от общей массы композиции.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где композиция содержит менее чем 0,5 мас.% 8эпитакролимуса после 12 недель хранения при 25°С и 60% относительной влажности.
4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где композиция содержит менее чем 0,5 мас.% 8эпитакролимуса после 10 недель хранения при 25°С и 60% относительной влажности.
5. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где композиция содержит менее чем 0,5 мас.% 8эпитакролимуса после 3 недель хранения при 40°С и 75% относительной влажности.
6. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, содержащая винную кислоту в концентрации по меньшей мере 0,05% мас./мас. и менее чем 5% мас./мас., или менее чем 3% мас./мас., или менее чем 2% мас./мас., или менее чем 1% мас./мас., или менее чем 0,8% мас./мас. от общего количества такролимуса и носителя и винной кислоты.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от примерно 0,05 до примерно 0,6 мас.% винной кислоты.

- 17 027869
8. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, содержащая от 0,1 до 0,3% или от 0,1 до 0,2 мас.% винной кислоты.
9. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, содержащая приблизительно 0,015 мас.% винной кислоты.
10. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где смесь полиэтиленгликоля и полоксамера представлена в соотношении на основании мас./мас. в пропорции от 2:1 до 3:1.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, где композиция содержит менее чем 0,2% мас./мас. органического растворителя.
12. Пероральная лекарственная форма, содержащая фармацевтическую композицию по любому из пп.1-11.
13. Лекарственная форма по п.12, где указанная лекарственная форма содержит 8-эпитакролимус в количестве менее чем 0,5% мас./мас. после 3 недель хранения при 40°С при относительной влажности 75%.
14. Лекарственная форма по п.12 в форме таблетки или капсулы.