[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA027780B1 - Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов каннабиноидного рецептора 2 - Google Patents

Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов каннабиноидного рецептора 2 Download PDF

Info

Publication number
EA027780B1
EA027780B1 EA201591008A EA201591008A EA027780B1 EA 027780 B1 EA027780 B1 EA 027780B1 EA 201591008 A EA201591008 A EA 201591008A EA 201591008 A EA201591008 A EA 201591008A EA 027780 B1 EA027780 B1 EA 027780B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyclopropyl
methyl
carboxamide
trifluoroethoxy
pyridine
Prior art date
Application number
EA201591008A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591008A1 (ru
Inventor
Уве Гретер
Ацуси Кимбара
Маттиас Неттекофен
Фабьенн Риклен
Штефан Рёфер
Марк Роджерс-Эванс
Дидье Ромбах
Танья Шульц-Гаш
Маттиас Вестфаль
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201591008A1 publication Critical patent/EA201591008A1/ru
Publication of EA027780B1 publication Critical patent/EA027780B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R-Rявляются такими, как определено в описании и в формуле изобретения. Соединение формулы (I) является агонистом СВ2 и его можно применять в качестве активного ингредиента в лекарственном средстве.

Description

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для терапии и/или профилактики млекопитающего, и, в частности, к соединениям, являющимся преимущественными агонистами каннабиноидного рецептора 2.
Изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I)
О
где К1 представляет собой атом галогена, С3-С8-циклоалкил-С1-С8-алкокси, галогенфенил-СгС8алкил, оксетанилокси, галоген-С1-С8-алкокси, галогенфенил-С1-С8-алкокси или С1-С8-алкилоксетанил-С1С8-алкокси;
К2 представляет собой атом галогена, С3-С8-циклоалкил, галогеназетидинил, галогенпирролидинил, С3-С8-циклоалкенил, галоген-С3-С8-циклоалкил или галогеноксетанил;
один из К3 и К4 представляет собой атом водорода или С1-С8-алкил, а другой представляет собой -(СК5К6)-(СК7К8)п-К9 или К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-оксо5-азаспиро[3.4]октил, галогеназетидинил или галогенпирролидинил;
К5 и К6 независимо выбраны из атома водорода, С1-С8-алкила, С3-С8-циклоалкил-С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, С3-С8-циклоалкила, С1-С8-алкилсульфонил-С1-С8-алкила, фенил-С1-С8-алкокси-С1С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, галогеназетидинил-С1-С8-алкила, галогеназетидинилкарбонила, 2окса-6-азаспиро[3,3]гептанилкарбонила, С1-С8-алкиламинокарбонила, ди-С1-С8-алкиламинокарбонила, аминокарбонила, азетидинилкарбонила, оксетанил-С1-С8-алкила и С1-С8-алкилоксетанила или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С8-циклоалкил, оксетанил, оксанил или диоксотиетанил;
К7 и К8 независимо выбраны из атома водорода, С1-С8-алкила и С3-С8-циклоалкила или К7 и К8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С8-циклоалкил;
К9 представляет собой С1-С8-алкил, С1-С8-алкоксикарбонил, гидроксил, гидрокси-С1-С8-алкил, аминокарбонил, циано, пиридинил, С1-С8-алкиламинокарбонил, тиазол-2-ил, оксазол-2-ил, 5-(С1-С8-алкил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил, С1-С8-алкилтетразолил, С1-С8-алкилтиазол-2-ил, 1Н-тетразолил, 5-амино[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-(С1-С8-алкил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил, азетидинилкарбонил, галогеназетидинилкарбонил, 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептанил, 5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил или галоген-С1-С8алкиламинокарбонил;
п равно 0 или 1;
при условии, что, когда К3 и К4 оба одновременно представляют собой С1-С8-алкил, К1 и К2 оба одновременно не представляют собой атом галогена;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединение формулы (I), в частности, полезно при лечении или профилактике, например, боли, атеросклероза, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии сетчатки, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, повреждения в результате ишемии - реперфузии, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легкого, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофированных рубцов, келоидов, лихорадочного гингивита, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, удара, транзиторной ишемической атаки или увеита.
Соединение формулы (I), в частности, полезно при лечении или профилактике диабетической ретинопатии, окклюзии вены сетчатки или увеита.
Каннабиноидные рецепторы представляют собой класс рецепторов клеточной мембраны, принадлежащих к надсемейству рецепторов, сопряженных с О-белком. В настоящее время известно два подтипа, называемых каннабиноидным рецептором 1 (СВ1; от англ. СаппаЬшок! гесер!ог) и каннабиноидным рецептором 2 (СВ2). Рецептор СВ1 экспрессируется в основном в центральной (то есть в миндалевидном теле мозжечка, гиппокампе) и в меньшей степени в периферической нервной системе. СВ2, кодируемый геном С\К2, экспрессируется в основном на периферии, на клетках иммунной системы, таких как макрофаги и Т-клетки (Азй!оп, РС. е! а1. Сигг \еигорйагшасо1 2007, 5(2), 73-80; МШег, А.М. е! а1. Вг I. Рйагтасо1 2008, 153(2), 299-308; СепЮп/е, Ό., е! а1. Сигг Рйагш Иез 2008, 14(23), 2370-42), и в желудочнокишечной системе (Αϊίμΐιΐ, К.Ь. е! а1. Вг I. Рйагшасо1 2008, 153(2), 263-70). Рецептор СВ2 также широко распространен в головном мозге, где он находится в основном на микроглии, а не на нейронах (СаЬга1, О.А. е! а1. Вг I. Рйагшасо1 2008, 153(2): 240-51).
В течение последнего десятилетия интерес к агонистам СВ2 постоянно возрастает (в настоящее
- 1 027780 время 30-40 заявок на патенты в год) благодаря тому факту, что показано, что несколько из ранних соединений обладает полезными эффектами в доклинических моделях ряда заболеваний человека, включающих хроническую боль (ВеНтато, Μ. Μίηί Кеу Меб СЬет 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (МасЬ, Р. с1 а1. 1. №итоепбосгто1 2008, 20 8ирр1 1, 53-7), регуляцию костной массы (ВаЬ, I. е! а1. Вг 1 РЬагтасо1 2008, 153(2), 182-8), нейровоспаление (СаЬга1, С.Л. е! а1. 1. Ьеикос Вю1 2005, 78(6), 1192-7), повреждение в результате ишемии/реперфузии (РасЬег, Р. е! а1. Вг 1. РЬагтасо1 2008, 153(2), 252-62), системный фиброз (ЛкЬтеЫипа. А. е! а1. ЛпЬгПк КЬеит 2009, 60(4), 1129-36; Сагаа-Соп/а1е/. Е. е! а1. КЬеита!о1оду (ОхГогб) 2009, 48(9), 1050-6), фиброз печени (1иЪеп, В. е! а1. Са81тоеп!его1оду 2005, 128(3), 742-55; Мипо/Ьидие, 1. е! а1. 1. РЬагтасо1 Ехр ТЬег 2008, 324(2), 475-83).
Повреждение в результате ишемии/реперфузии (Ι/К; от англ. ЕсЬепиа/герегГтюп щиту) является основной причиной повреждения ткани, встречающегося при таких состояниях, как удар, инфаркт миокарда, сердечно-легочное шунтирование и другие операции на кровеносных сосудах и трансплантация органа, а также основным механизмом повреждения органов-мишеней, осложняющим течение циркуляторного шока различных этиологий. Все эти состояния характеризуются прерыванием нормального кровоснабжения, приводящим в результате к недостаточному снабжению ткани кислородом. Восстановление насыщения кислородом, например реперфузия, является окончательным результатом лечения для восстановления нормального снабжения ткани кислородом. Тем не менее, отсутствие кислорода и питательных веществ из крови создает состояние, при котором восстановление кровообращения приводит в результате к дальнейшему повреждению ткани. Вред реперфузионного повреждения отчасти связан с воспалительным ответом поврежденных тканей. Лейкоциты, переносимые в эту область вновь возвращающейся кровью, высвобождают огромное количество воспалительных факторов, таких как интерлейкины, а также свободных радикалов, в ответ на повреждение ткани. Восстановленный кровоток повторно вводит внутрь клеток кислород, который повреждает клеточные белки, ДНК и плазматическую мембрану.
Дистанционное ишемическое прекондиционирование (К1РС; от англ. гето!е ксЬепис ртесопбйюпшд) представляет собой стратегию для приспосабливания эндогенных защитных способностей организма против повреждения, которое влечет за собой ишемия и реперфузия. Этот термин описывает интригующий феномен, при котором транзиторная нелетальная ишемия и реперфузия одного органа или ткани придает устойчивость к последующему эпизоду летального ишемического реперфузионного повреждения в удаленном органе или ткани. Действительный механизм, посредством которого транзиторная ишемия и реперфузия органа или ткани придает защиту, в настоящее время неизвестен, хотя предложено несколько гипотез.
Гуморальная гипотеза предполагает, что эндогенное вещество (такое как аденозин, брадикинин, опиоиды, ген-кальцитониновый пептид (ССКР; от англ. Са1сйотп Сепе Ке1а!еб Рерббе), эндоканнабиноиды, ангиотензин I или какой-либо другой, еще не идентифицированный гуморальный фактор), образующееся в удаленном органе или ткани, поступает в кровоток и активирует его соответствующий рецептор в ткани-мишени, и посредством этого рекрутирует различные внутриклеточные биохимические пути кардиопротекции, вовлеченные в ишемическое прекондиционирование.
Недавно полученные данные указывают на то, что эндоканнабиноиды и их рецепторы, в частности СВ2, могут быть вовлечены в прекондиционирование и вносят вклад в предупреждение реперфузионного повреждения посредством понижающей регуляции воспалительного ответа (РасЬег, Р. е! а1. Вг 1. РЬагтасо1 2008, 153(2), 252-62). В частности, недавние исследования, в которых использовали экспериментальные агонисты СВ2, продемонстрировали эффективность данной концепции для уменьшения Ι/К повреждения в сердце ШеГет N. е! а1. РакеЬ 1. 2009, 23(7), 2120-30), головном мозге (2Ьапд, М. е! а1. 1. СегеЬ В1ооб Р1оте Ме!аЬ 2007, 27(7), 1387-96), печени (Вабхац 8. е! а1. РакеЬ 1. 2007, 21(8), 1788-800) и почке (Ре1/т А. е! а1. Ехр Тохюо1 Ра!Ьо1 2008, 60(4-5), 405-10).
Кроме того, за последние несколько лет растущий объем литературы показывает, что СВ2 может также представлять интерес в субхронических и хронических условиях. Показано, что специфичная повышающая регуляция СВ1 и СВ2 в моделях хронических заболеваний, связанных с фиброзом, на животных (Сатс1а-Соп7а1е7, Е. е! а1. КЬеита!о1оду (ОхГогб) 2009, 48(9), 1050-6; Уапд, Υ. Υ. е! а1. Ыует Ιη! 2009, 29(5), 678-85) связана с релевантной экспрессией СВ2 в миофибробластах, являющихся клетками, ответственными за прогрессирование фиброза.
Показано, что активация рецептора СВ2 селективным агонистом СВ2 действительно проявляет антифибротический эффект при диффузном системном склерозе (Сатиа-Со^ак/, Е. е! а1. КЬеита!о1оду (ОхГогб) 2009, 48(9), 1050-6), и рецептор СВ2 выявлен в качестве критической мишени при экспериментальном кожном фиброзе (АкЬте!8Ыпа, А. е! а1. АйЬтШк КЬеит 2009, 60(4), 1129-36) и в патофизиологии печени, включая фиброгенез, связанный с хроническими заболеваниями печени (ко1ег5/1ацт 8. е! а1. Са8!гоеп!его1 СЬп Вю1 2007, 31(3), 255-8; Ма11а!, А. е! а1. Ехрег! Орт ТЬег Тагдей 2007, 11(3), 403-9; Ьо!ег5/1а)и 8. е! а1. Вг 1. РЬагтасо1 2008, 153(2), 286-9).
Соединения по изобретению связываются с рецептором СВ2 и модулируют этот рецептор, а также обладают более низкой активностью в отношении рецептора СВ1.
В настоящем описании термин алкил, отдельно или в комбинации, обозначает прямоцепочечную
- 2 027780 или разветвленную алкильную группу с атомами углерода в количестве от 1 до 8, в частности прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу с атомами углерода в количестве от 1 до 6, и более конкретно прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу с атомами углерода в количестве от 1 до 4. Примерами прямоцепочечных и разветвленных С1-С8 алкильных групп являются следующие группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, в частности метил, этил, пропил, бутил и пентил. Конкретными примерами алкила являются метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил и неопентил.
Термин циклоалкил, отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкильное кольцо с атомами углерода в количестве от 3 до 8 и, в частности, циклоалкильное кольцо с атомами углерода в количестве от 3 до 6. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, циклогептил и циклооктил. Конкретным примером циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин циклоалкенил, отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкенильное кольцо с атомами углерода в количестве от 3 до 8 и, в частности, циклоалкенильное кольцо с атомами углерода в количестве от 3 до 6. Конкретным примером циклоалкенила является циклобутенил.
Термин алкокси, отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы алкил-О-, в которой термин алкил имеет приведенное выше значение, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Конкретные алкокси представляют собой метокси и этокси, в частности метокси.
Термин окси, отдельно или в комбинации, обозначает группу -О-.
Термины атом галогена или галоген, отдельно или в комбинации, обозначают атом фтора, хлора, брома или иода, и, в частности, атом фтора, хлора или брома, более конкретно атом фтора и хлора. Термин галоген в комбинации с другой группой обозначает замещение этой группы по меньшей мере одним атомом галогена, в частности замещение атомами галогена в количестве от одного до пяти, в частности атомами галогена в количестве от одного до четырех, то есть одним, двумя, тремя или четырьмя атомами галогена.
Термин галогеналкил, отдельно или в комбинации, означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним атомом галогена, в частности замещенную атомами галогена в количестве от одного до пяти, в частности атомами галогена в количестве от одного до трех. Конкретный галогеналкил представляет собой трифторметил и трифторэтил, в частности трифторметил.
Термин галогеналкокси, отдельно или в комбинации, означает алкоксигруппу, замещенную по меньшей мере одним атомом галогена, в частности замещенную атомами галогена в количестве от одного до пяти, в частности атомами галогена в количестве от одного до трех. Конкретные галогеналкокси представляют собой трифторэтилокси, трифторпропилокси, фторэтилокси, дифторэтилокси и фторпропилокси. Более конкретные галогеналкокси представляют собой трифторэтокси и трифторпропилокси.
Термины гидроксил и гидрокси, отдельно или в комбинации, обозначают группу -ОН.
Термин карбонил, отдельно или в комбинации, обозначает группу -С(О)-. Термин амино, отдельно или в комбинации, обозначает первичную аминогруппу (-ΝΗ2), вторичную аминогруппу (-ΝΗ-) или третичную аминогруппу (-Ν-).
Термин аминокарбонил, отдельно или в комбинации, обозначает группу -ί'.'(Ό)-ΝΗ2.
Термин сульфонил, отдельно или в комбинации, означает группу -§О2.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, сохраняющим биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, и не являющимся ни биологически, ни иначе нежелательными. Зги соли образуют с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности соляная кислота, и с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, Ν-ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены путем присоединения неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, образованные из неорганического основания, включают, но не ограничены ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, образованные из органических оснований, включают, но не ограничены ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, например изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, лизина, аргинина, Ν-этилпиперидина, пиперидина, полииминных смол. Соединение формулы (I) может быть также представлено в форме цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.
Фармацевтически приемлемые сложные эфиры означают, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы при функциональных группах с получением производных, способных к об- 3 027780 ратному преобразованию в исходные соединения ίη νίνο. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные сложноэфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Кроме того, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), подобные метаболически лабильным сложным эфирам, способные образовывать исходное соединение общей формулы (I) ίη νίνο, находятся в пределах объема данного изобретения.
Если одно из исходных веществ или соединений формулы (I) содержит одну или более функциональных групп, являющихся нестабильными или реакционноспособными в условиях реакции одной или более стадий реакции, подходящие защитные группы (как описано, например, в кн. РгоЮсбуе Огоирк ίη Отдашс СЬепиДгу Ьу Т.^. Огеепе апб Р.О.М. \УШ5. 31'1 Еб., 1999, \УПсу. Кет Уотк) можно вводить перед критической стадией, применяя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза, используя стандартные способы, описанные в литературе. Примерами защитных групп являются следующие группы: трет-бутоксикарбонил (Вос), 9-флуоренилметилкарбамат (Ртос), 2-триметилсилилэтилкарбамат (Теос), карбобензилокси (СЬ/) и пара-метоксибензилоксикарбонил (Μοζ).
Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметрических центров и может находиться в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
Термин асимметрический атом углерода означает атом углерода с четырьмя различными заместителями. Согласно Правилу Кана-Ингольда-Прелога асимметрический атом углерода может иметь К- или 8-конфигурацию.
Изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I), где
К1 представляет собой атом галогена, С3-С8-циклоалкил-С1-С8-алкокси, галогенфенил-С1-С8-алкил, оксетанилокси, галоген-С1-С8-алкокси, галогенфенил-С1-С8-алкокси;
К2 представляет собой атом галогена, С3-С8-циклоалкил, галогеназетидинил или галогенпирролидинил;
один из К3 и К4 представляет собой атом водорода или С1-С8-алкил, а другой представляет собой -(СК5К6)-(СК7К8)п-К9 или К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-оксо5-азаспиро[3.4]октил или галогеназетидинил;
К5 и К6 независимо выбраны из атома водорода, С1-С8-алкила, С3-С8-циклоалкил-С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, С3-С8-циклоалкила, С1-С8-алкилсульфонил-С1-С8-алкила или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С8-циклоалкил или оксетанил;
К7 и К8 независимо выбраны из атома водорода, С1-С8-алкила и С3-С8-циклоалкила или К7 и К8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С8-циклоалкил;
К9 представляет собой С1-С8-алкил, С1-С8-алкоксикарбонил, гидроксил, гидрокси-С1-С8-алкил, аминокарбонил, циано, пиридинил, С1-С8-алкиламинокарбонил, тиазол-2-ил, оксазол-2-ил или 5-(С1-С8алкил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил;
η равно 0 или 1;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В определении К3 и К4 конкретный галогеназетидинил представляет собой дифторазетидинил.
В определении К5 и К6, образующих кольцо вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, конкретный С3-С8-циклоалкил представляет собой циклопентил и циклогексил.
В определении К7 и К8, образующих кольцо вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, конкретный С3-С8-циклоалкил представляет собой циклопентил и циклогексил.
Изобретение относится, в частности, к следующим соединениям.
Соединение формулы (I), где К1 представляет собой галоген-С1-С8-алкокси;
Соединение формулы (I), где К1 представляет собой трифторэтокси, трифторпропилокси, дифторэтилокси, фторэтилокси или фторпропилокси;
Соединение формулы (I), где К1 представляет собой трифторэтокси или трифторпропилокси;
Соединение формулы (I), где К1 представляет собой атом иода, хлорфенил, циклопропилметилокси, циклобутилметилокси, фторфенилметил, оксетанилокси, трифторэтокси, фторфенилметокси или трифторпропилокси;
Соединение формулы (I), где К2 представляет собой С3-С8-циклоалкил или галогеназетидинил;
Соединение формулы (I), где К2 представляет собой циклопропил, циклобутил или дифторазетидинил;
Соединение формулы (I), где К2 представляет собой атом хлора, атом брома, циклопропил, циклобутил, дифторазетидинил или дифторпирролидинил;
Соединение формулы (I), где один из К3 и К4 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой -(СК5К6)-(СК7К8)п-К9;
Соединение формулы (I), где К5 и К6 независимо выбраны из С1-С8-алкила, С3-С8-циклоалкил-С1С8-алкила, С1-С8-алкилсульфонил-С1-С8-алкила и С3-С8-циклоалкила, или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют диоксотиетанил;
- 4 027780
Соединение формулы (I), где К5 и К6 независимо выбраны из метила, циклопропилметила, метилсульфонилметила и циклопропила, или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют диоксотиетанил;
Соединение формулы (I), где К5 и К6 независимо выбраны из Сх-С8-алкила, С3-С8-циклоалкил-СхС8-алкила и Сх-С8-алкилсульфонил-Сх-С8-алкила;
Соединение формулы (I), где один из К5 и К6 представляет собой Сх-С8-алкил, а другой представляет собой С3-С8-циклоалкил-Сх-С8-алкил или С1-С8-алкилсульфонил-С1-С8-алкил;
Соединение формулы (I), где К5 и К6 независимо выбраны из метила, циклопропилметила и метилсульфонилметила;
Соединение формулы (I), где один из К5 и К6 представляет собой метил, а другой представляет собой циклопропилметил или метилсульфонилметил;
Соединение формулы (I), где К5 и К6 независимо выбраны из атома водорода, метила, этила, пропила, бутила, пентила, в частности неопентила, циклопропила, циклопропилметила, трифторметила или метилсульфонилметила;
Соединение формулы (I), где К7 и К8 независимо выбраны из атома водорода, метила и этила, или К7 и К8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил или циклогексил;
Соединение формулы (I), где К7 и К8 оба одновременно представляют собой атом водорода;
Соединение формулы (I), где К9 представляет собой 5-(Сх-С8-алкил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил или аминокарбонил;
Соединение формулы (I) где К9 представляет собой 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил или аминокарбонил;
Соединение формулы (I), где К9 представляет собой 5-(Сх-С8-алкил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил;
Соединение формулы (I), где К9 представляет собой 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил; и
Соединение формулы (I) где η равно 0.
Изобретение также относится, в частности, к соединению формулы (I), выбранному из следующих соединений:
2-[(5-хлор-4-иодпирадин-2-карбонил)-амино]-2-метилпропионовой кислоты метиловый эфир;
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой карбамоил-2-циклолропилэтил)-амцд;
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-гадроксициклогексил метил )-амид;
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой гидроксиметалциклолентип)-амид;
5-хло-р-4-циклопропилмвтоксипйрвдин-2-карбоновой гидроксиметил-3-матилбутил)-амид;
5-хлор-4-ци!<лолропилм©токсипиридин-2-карбоновой (цианодиметилметил)-амид;
5~бром-4-цмкп0пропилмет0кеипиридин-2~карб0нов0й карбамоил-3-метилбутил)-амид;
5-хлор-4-цйклопропилметоксипиридмн-2-карбоновой гвдроксиметил-1,2-д иметилпропил)-амид;
5-хлор-4-циклопропйлметоксипиридиН2-карбоновой гидроксиметил-2-метиппропил)-амид;
5-хлор-4-циклобутилметоксипиридин-2-карбоновой гидроксмметил-1,2-диметилпропил)-амид;
кислоты кнслоты кислоты кислоты кислоты
КИСЛОТЫ кислоты (1((3)-1киелоты «КМ(¢8)-1((Р>1- 5 027780 кислоты кислоты
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((В)-1гидроксиметилбутил)-амид;
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((В)-1гидроксиметил-1,2-диметилпропил)-амид;
5-хлор-4-(4-фторбензил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((В)-1гидроксиметил-1,2-диметилпропил)-амид;
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((В)-2,2,2трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)-амид;
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (З-гидрокси-2,2диметилпропил)-амид;
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой гидроксиэтил)-2-метилпропил]-амид;
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой циклопропилЗ-гидроксипропил)-амид;
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой гидроксиметилциклопентилметил)-амид;
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой гидроксиметилпропил)-амид;
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой трифтор-1-пиридин-3-ил-этил)-амид;
5-хлор-4-(оксетан-3-илокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-2,2-диметил1-метилкарбамоил-пропил)-амид;
5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-2,2диметил-1-метилкарбамоилпропил)-амид;
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1гидроксиметил-1,3-диметилбутил)-амид;
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1гидроксиметил-1-метилпропил)-амид;
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-1гидроксиметил-1,3-диметилбутил)-амид;
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((В)-1гидроксиметил-1,3-диметилбутил)-амид;
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((В)-1гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-амид;
кислоты [1-(2(1(1КИСЛОТЫ (1-ЭТИЛ-1кислоты ((5)-2,2,2- 6 027780
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((Е)-1гидроксиметил-1-метилпропил)-амид;
метил-3-({[5-хлор-4-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2,3диметилбутаноат;
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (З-тиазол-2-илоксетан-3-ил)-амид;
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой гидроксиметил-1 -метилбутил)-амид;
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой диметил-2-метилкарбамоилпропил)-амид;
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой диметил-2-метилкарбамоилпропил)-амид;
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (З-оксазол-2-илоксетан-3-ил)-амид;
5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1гидроксиметил-1-метилбутил)-амид;
5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2-диметил1-тиазол-2-илпропил)-амид;
5-хлор-4-(оксетан-3-илокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2-диметил-1тиазол-2-илпропил)-амид;
5-хлор-4-(4-фторбензилокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-2,2,2трифтор-1-пиридин-3-ил-этил)-амид;
5-хлор-4-(4-фторбензил)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2,2,2-трифтор-1пиридин-3-илэтил)-амид;
5-циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (3тиазол-2-ил-оксетан-3-ил)-амид;
5-циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2,2диметил-1-тиазол-2-илпропил)-амид;
5-циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил1-метилкарбамоилпропил)-амид;
5-циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2трифтор-1-пиридин-2-илэтил)-амид;
кислоты (1кислоты ((8)-1,1кислоты ((К)-1,1- 7 027780 кислоты
5-циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-1карбамоил-3-метилбутил)-амид;
5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((5)2,2-диметил-1-метилкарбамоилпропил)-амид;
5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2диметил-1-тиазол-2-илпропил)-амид;
5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2трифтор-1-пиридин-2-илэтил)-амид;
5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-1карбамоил-3-метилбутил)-амид;
4- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1-гидроксиметилциклопропил)-амид;
5- циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1этил-1-гидроксиметилпропил)-амид;
5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1гидроксиметилциклогексил)-амид;
5-циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой гидроксициклопентилметил)-амид;
5-циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой гидрокси-циклогексилметил)-амид;
5-циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой гидрокси-бутил)-амид;
5-циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой гидрокси-2-метилпропил)-амид;
5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2гидрокси-2-метилпропил)-амид;
5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(5)-1циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклопропил-4-((К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (З-карбамоилметилоксетан-З-ил)-амид;
(1(1(2(2кислоты кислоты кислоты
- 8 027780
5-циклопропил-4-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (З-карбамоилметилоксетан-З-ил)-амид;
5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты ((Р)-1карбамоилметил-3-метилбутил)-амид;
5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(Е)-2циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(5)-2циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклопропил-4-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклопропил-4-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты третбутиламид;
[5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-ил]-(2-окса-5-азаспиро[3.4]окт-5-ил)-метанон;
5-циклопропил-4-((ГС)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклопропил-4-((Ц)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(Е)-1циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(5)-1циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
[5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-ил]-(3,3-дифторазетидин1-ил)-метанон;
5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1карбамоил-1-метилпропил)-амид;
5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
- 9 027780
5-циклопропил-4-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1карбамоил-1,3-диметилбутил)-амид;
5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1,3,3триметил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бутил]-амид;
5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (3диметилкарбамоилметилоксетан-3-ил)-амид;
5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(Е)-1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(5)-1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(Е)-2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(5)-2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(К)-2циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-((3)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-пиридин-2карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1,3,3триметил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бутил]-амид;
5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(3)-2метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
- 10 027780
5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(Е)-2метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклопропил-4-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклопропил-4-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-пиридин-2карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]-амид;
5-циклопропил-4-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(Е)1,3,3-триметил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бутил]-амид;
5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(5)1,3,3-триметил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бутил]-амид;
5-циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты третбутилэтиламид;
5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты третбутилэтиламид;
5-циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклобутил-4-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклобутил-4-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклопропил-Ы-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-фенилметоксипропан2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[1-гидрокси-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
(25)-1-[5-циклопропил-4-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбонил]-4,4дифторпирролидин-2-карбоксамид;
кислоты [2[2кислоты
- 11 027780 (25)-1-[5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]-4,4дифторпирролидин-2-карбоксамид;
5-циклобутил-Ы-[(2П)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклобутил-1\1-[(25)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклобутил-Ы-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан·
2-ил]-4-[(25)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклобутил-Ы-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан·
2- ил]-4-[(25)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклобутил-1\1-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2ил]-4-[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклобутил-1\1-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2ил]-4-[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
(2П)-1-[5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]-4,4дифторпирролидин-2-карбоксамид;
Ы-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-5-(3гидроксиоксетан-3-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклобутил-Ы-[(28)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1метилсульфонилпропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклобутил-1\1-[(2П)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1метилсульфонилпропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-(1-гидроксициклобутил)-1\1-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1метилсульфонилпропан-2-ил]-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2карбоксамид;
5-(циклобутен-1-ил)-Ы-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1метилсульфонилпропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-1\1-[1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол3- ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-(1-гидроксициклобутил)-Ы-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1метилсульфонилпропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-(1-фторциклобутил)-Ы-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1метилсульфонилпропан-2-ил]-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2карбоксамид;
- 12 027780
Ы-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-5-(3фтороксетан-3-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-(3-фтороксетан-3-ил)-Ы-[(28)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1метилсульфонилпропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-(3-фтороксетан-3-ил)-Ы-[(2К)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1метилсульфонилпропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-(1-амино-2-метил-3-метилсульфонил-1-оксопропан-2-ил)-5-циклопропил-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[(2К)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-5-(3фтороксетан-3-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[(28)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-5-(3фтороксетан-3-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-(1-фторциклобутил)-Ы-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1метилсульфонилпропан-2-ил]-4-[(25)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2карбоксамид;
5-(1-фторциклобутил)-Ы-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1метилсульфонилпропан-2-ил]-4-[(25)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2карбоксамид;
Ы-[1-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]-5-(3-фтороксетан-3ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[(28)-1-гидрокси-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[(2К)-1-гидрокси-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2· ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-5-(3фтороксетан-3-ил)-4-[(25)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
Ы-(2-циано-1-циклопропилпропан-2-ил)-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
Ы-[1-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]-5-(3-фтороксетан-3ил)-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2ил]-4-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2ил]-4-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
- 13 027780
5-циклопропил-Ы-[1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол3-ил)-1-оксопропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-(2-окса-6азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-1-оксопропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[1-(метиламино)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1оксопропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[1-циклопропил-2-(2-метилтетразол-5-ил)пропан-2-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[1-циклопропил-2-(1-метилтетразол-5-ил)пропан-2-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[4-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)оксан-4-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[4-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)оксан-4-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[(2В)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)пропан-2-ил]-4-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-1\1-[(25)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)пропан-2-ил]-4-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[(2В)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)пропан-2-ил]-4-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-1\1-[(28)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)пропан-2-ил]-4-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[1-циклопропил-2-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)пропан-2-ил]-4· (2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-1\1-[1-циклопропил-2-(1Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-1\1-[2,2-диметил-1-(1Н-тетразол-5-ил)пропил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
- 14 027780
5-циклопропил-1\1-[2,2-диметил-1-(2-метилтетразол-5-ил)пропил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[2,2-диметил-1-(1-метилтетразол-5-ил)пропил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[2-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-циклопропилпропан-2-ил]-5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[(1Б)-1-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]-5-(3фтороксетан-3-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[(18)-1-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]-5-(3фтороксетан-3-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
1\1-[1-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]-5-(3-фтороксетан-3ил)-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
1\1-[1-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]-5-(3-фтороксетан-3ил)-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
Ы-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-5-(3фтороксетан-3-ил)-4-[(25)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
Ы-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-5-(3фтороксетан-3-ил)-4-[(23)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
Ы-[(25)-3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-5-(3-фтороксетан-3ил)-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-1\1-[2,2-диметил-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[2,2-диметил-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил]-5-(3-фтороксетан-3ил)-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
Ы-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]-5-(3фтороксетан-3-ил)-4-[(25)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)пропан-2-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[(1Б)-2,2-диметил-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)пропил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-1\1-[(15)-2,2-диметил-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил]·
4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
- 15 027780
Ы-[1-амино-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил]-5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[1-(диметиламино)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1оксопропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
1Ч-[1-(азетидин-1-ил)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил]-5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-(3-фтороксетан-3-ил)-1\1-[1-(метиламино)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)·
1- оксопропан-2-ил]-4-[(25)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-1\1-[(2П)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-1\1-[(25)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-(1-амино-3-циклопропил-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-5-циклопропил-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-1\1-[(25)-1-(метиламино)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1оксопропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[(2П)-1-(метиламино)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1оксопропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[3-циклопропил-2-метил-1-(метиламино)-1-оксопропан-2ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-1\1-[2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(оксетан-3-ил)пропан2- ил]-4-[(23)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-1\1-[2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(оксетан-3-ил)пропан2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[1-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилпропил]-5-цикпопропил-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-(3-амино-1-циклопропил-3-оксопропил)-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
N-(1 -амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[1-(диметиламино)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
1\1-[1-(азетидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
- 16 027780
5-циклопропил-Ы-[1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-1\1-[3,3-диметил-1-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил)-1оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
N-(1 -амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-[(25)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-4-[(28)1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[1-(диметиламино)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-4-[(28)1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
Ы-[1-(азетидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-[(28)1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2ил]-4-[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[3,3-диметил-1-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил)-1оксобутан-2-ил]-4-[(25)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[(1К)-2,2-диметил-1-(1-метилтетразол-5-ил)пропил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[(18)-2,2-диметил-1-(1-метилтетразол-5-ил)пропил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[(2К)-2-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-циклопропилпропан-2-ил]-5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[(28)-2-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-циклопропилпропан-2-ил]-5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[(1К)-2,2-диметил-1-(2-метилтетразол-5-ил)пропил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[(18)-2,2-диметил-1-(2-метилтетразол-5-ил)пропил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[(1К)-2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)пропил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[(18)-2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропил]·
4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[1-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилпропил]-5-циклопропил-4[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
- 17 027780
5-циклопропил-Ы-[2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропил]-4[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-4-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-1\1-[2-(5-фенил-1,3,4оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-1\1-[2,2-диметил-1-(2-метилтетразол-5-ил)пропил]-4-[(28)-1,1,1 трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-1\1-[2,2-диметил-1-(1-метилтетразол-5-ил)пропил]-4-[(28)-1,1,1 трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
Ы-[1-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилпропил]-5-цикпопропил-4[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
Ы-[1-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилпропил]-5-цикпопропил-4[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропил]-4[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропил]-4[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
Ы-[3-(2-амино-2-оксоэтил)оксетан-3-ил]-4-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[3-(2-амино-2-оксоэтил)оксетан-3-ил]-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[(23)-3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-1\1-[(2К)-3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
1\1-[(Ш)-1-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилпропил]-5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[(18)-1-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилпропил]-5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[(2К)-1-циклопропил-2-(1-метилтетразол-5-ил)пропан-2-ил]·
4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[2-цикпопропил-4-(метиламино)-4-оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
- 18 027780
5-циклопропил-Ы-[3-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]оксетан-3-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-1\1-[3-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]оксетан-3-ил]-4-[(25)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-Ы-[3-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]оксетан-3-ил]4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-1\1-[3-(3-фторпропилкарбамоил)пентан-3-ил]-4-[(3метилоксетан-3-ил)метокси]пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[3-[[3-хлор-2-фторпропил]карбамоил]пентан-3-ил]-5-циклопропил-4-[(3метилоксетан-3-ил)метокси]пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[3-гидрокси-3-метил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[3-фтор-3-метил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[3-гидрокси-3-метил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-4[(25)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
N-(1 -амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-[(25)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
N-(1 -амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-[(25)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[(25)-2-циклопропил-4-(метиламино)-4-оксобутан-2-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[(2Е)-2-циклопропил-4-(метиламино)-4-оксобутан-2-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[(25)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[(2Е)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-(3-метилоксетан-3ил)метил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-(3-метилоксетан-3ил)метил]-4-[(25)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[2-циклопропил-4-(метиламино)-4-оксобутан-2-ил]-4-[(25)1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
- 19 027780
Ы-(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-[(25)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[2-циклопропил-4-(метиламино)-4-оксобутан-2-ил]-4-[(25)1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[2-циклопропил-4-(метиламино)-4-оксобутан-2-ил]-4-[(25)1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
Ы-[2-амино-1-(3-метилоксетан-3-ил)-2-оксоэтил]-5-циклопропил-4-[(25)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[3-гидрокси-3-метил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-4[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[3-гидрокси-3-метил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-4[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-(3-метилоксетан-3ил)метил]-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-(3-метилоксетан-3ил)метил]-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
N-(1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
N-(1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
Ы-(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
Ы-[(2К)-1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-4-(циклопропилметокси)-5(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[(28)-1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-4-(циклопропилметокси)-5(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[(2К)-1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)·
4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[(28)-1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
1\1-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
- 20 027780
Ы-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4[(25)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
Ы-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-4-[(25)-1,1,1 трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
Ы-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-4-(циклопропилметокси)-5(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[(1В)-2-амино-1-(3-метилоксетан-3-ил)-2-оксоэтил]-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
1\1-[(15)-2-амино-1-(3-метилоксетан-3-ил)-2-оксоэтил]-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[(25)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2фторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[(2В)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2фторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
1\1-[(25)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2,2дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
1\1-[(2В)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2,2дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-4-(2,2дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
1\1-[(25)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[(2В)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4-[(25)1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
Ы-(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4-[(25)1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-4-(2-фторэтокси)-Ы-[(2В)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1метилсульфонилпропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-4-(2-фторэтокси)-Ы-[(25)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1метилсульфонилпропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-4-(2фторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
- 21 027780
5-циклопропил-Ы-[3-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-1,1-диоксотиетан-3-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
(5)-5-циклопропил-4-(2,2-дифторэтокси)-1\1-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)·
1-(метилсульфонил)пропан-2-ил)пиколинамид;
(Р)-5-циклопропил-4-(2,2-дифторэтокси)-Ы-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)-1-(метилсульфонил)пропан-2-ил)пиколинамид;
5-(1-фторциклобутил)-Ы-[3-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-1,1-диоксотиетан-3ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-(1-фторциклобутил)-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-((Р)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)пропан-2-ил)-4-((5)-1-фторпропан-2-илокси)пиколинамид;
5-циклопропил-1\1-((5)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)пропан-2-ил)-4-((5)-1-фторпропан-2-илокси)пиколинамид;
5-циклопропил-Ы-((Р)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)пропан-2-ил)-4-((Р)-1-фторпропан-2-илокси)пиколинамид;
5-циклопропил-1\1-((5)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)пропан-2-ил)-4-((Р)-1-фторпропан-2-илокси)пиколинамид;
Ы-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-4-[(25)-1фторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
Ы-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-4-[(2Р)-1фторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
Ы-(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-((5)-1фторпропан-2-илокси)пиколинамид;
Ы-(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-((Р)-1фторпропан-2-илокси)пиколинамид;
5-циклопропил-4-((5)-1-фторпропан-2-илокси)-Ы-((5)-2-(5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-1-(метилсульфонил)пропан-2-ил)пиколинамид;
5-циклопропил-4-((5)-1-фторпропан-2-илокси)-Ы-((Р)-2-(5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-1-(метилсульфонил)пропан-2-ил)пиколинамид;
5-циклопропил-4-((Р)-1-фторпропан-2-илокси)-Ы-((5)-2-(5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-1-(метилсульфонил)пропан-2-ил)пиколинамид;
5-циклопропил-4-((Р)-1-фторпропан-2-илокси)-Ы-((Р)-2-(5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-1-(метилсульфонил)пропан-2-ил)пиколинамид;
- 22 027780
Ы-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклобутил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-(1-фторциклобутил)-4-(2,2,2трифторэтокси)пиколинамид;
Ы-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-(1-фторциклобутил)-4[(25)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипирид ин-2-карбоксамид;
Ы-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-4-(2,2-дифторэтокси)-5-(1фторциклобутил)пиридин-2-карбоксамид;
(5)-Ы-(1-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил)-5-(1фторциклобутил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамид;
(Κ)-Ν-(1-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил)-5-(1фторциклобутил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамид;
Ы-((5)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-цикпопропил-4-((5)-1фторпропан-2-илокси)пиколинамид;
Ы-((К)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-((5)-1фторпропан-2-илокси)пиколинамид;
Ы-((5)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-((Е)-1фторпропан-2-илокси)пиколинамид;
Ы-((Е)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-((Е)-1фторпропан-2-илокси)пиколинамид;
Ы-[(25)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-(1-фторциклобутил)-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид; и
Ы-[(2Е)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-(1-фторциклобутил)-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид.
Изобретение также относится, в частности, к соединению формулы (I), выбранному из следующих соединений:
5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [(Е)-2циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклопропил-4-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-пиридин-2карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]-амид;
5-циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклобутил-4-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид;
5-циклобутил-4-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид.
- 23 027780
Изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I), выбранному из следующих соединений:
5-циклопропил-Ы-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2ил]-4-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2ил]-4-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-1\1-[(25)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)пропан-2-ил]-4-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-1\1-[(25)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)пропан-2-ил]-4-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-Ы-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-1\1-[(25)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
1\1-(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-[(25)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
1\1-(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-[(25)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
Ы-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-4-[(25)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
Ы-[(2Е)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2фторэтокси)пиридин-2-карбоксамид; и
Ы-[(2ГС)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2,2дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид.
Соединение, представляющее собой (-)-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2карбоновой кислоты [2-циклопропил-1 -метил-1 -(5-метил- [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил] амид, является конкретным объектом изобретения.
Соединение, представляющее собой (+)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-((8)-2,2,2-трифтор-1метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3ил)этил]амид, является другим конкретным объектом изобретения.
Соединение, представляющее собой ^-(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид, также является конкретным объектом изобретения.
Соединение, представляющее собой ^-(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид, является следующим конкретным объектом изобретения.
Соединение, представляющее собой \-|3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5циклопропил-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид, является другим конкретным объектом изобретения.
Соединение, представляющее собой (-)-^~-[4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5циклопропил-4-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоксамид, также является конкретным объектом изобретения.
Соединение, представляющее собой ^~-[(2К)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5циклопропил-4-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид, является следующим конкретным объектом изобретения.
Соединение, представляющее собой 5-циклопропил-4-((8)-1-фторпропан-2-илокси)-Ы~-((8)-2-(5метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-(метилсульфонил)пропан-2-ил)пиколинамид, является другим конкретным объектом изобретения.
- 24 027780
Соединения формулы (I) могут быть получены способом, включающим сочетание соединения фор-
данной области техники, как, например, с помощью агента амидного сочетания в основных условиях, и при желании преобразование полученного в результате соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.
Соединения формулы III или II могут содержать функциональные группы, которые препятствовали бы ходу реакций сочетания, описанных для стадии амидного сочетания (Н^). В данном случае понятно, что соединение III или II необходимо соответствующим образом защищать способами, известными в данной области техники, перед проведением реакции амидного сочетания, и после стадии сочетания необходимо удалять защиту способами, известными в данной области техники, с получением соединений формулы (I).
Агенты сочетания для взаимодействия соединений формулы II с аминами формулы III представляют собой, например, Ν,Ν-карбонилдиимидазол (СБ^, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (БСС), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (ΗΙΧ.Ί), 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (НАТИ), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-НН^,№тетраметилурония тетрафторборат (ТВТИ) или О-бензотриазолΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония гексафторфосфат (НВТИ). Конкретные агенты сочетания представляют собой ТВТИ и НАТИ. Подходящие основания включают триэтиламин, Ν-метилморфолин и, в частности, диизопропил-этиламин. Альтернативные способы, известные в данной области техники, можно инициировать путем получения хлорангидрида из соединения II и сочетания с амином формулы III в присутствии подходящего основания.
В приведенных ниже схемах и их описании К/-К4 имеют, если не указано иное, значение К1-К4, как определено выше.
Синтез соединений общей структуры (I) может быть, например, выполнен в соответствии с приведенными ниже схемами.
Следуя методу в соответствии со схемой 1, соединение АА (5-хлор-4-иод-2-пиридинкарбоновую кислоту, САN 120643-06-3) можно использовать в качестве исходного вещества для подгруппы соединений, где К2 = С1. Соединение АА может быть синтезировано специалистом в данной области техники, как описано в литературе.
Соединение II (К2 = С1) может быть получено из соединения АА путем взаимодействия соответствующим образом защищенных соединений арила, гетероарила или алкенила с металлом формулы АВ, в частности арилбороновой кислоты или сложного эфира арилбороновой кислоты, в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и более конкретно смесей ацетата палладия(П)/трифенилфосфина или комплексов хлорид палладия(П)-брр£ (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен), и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия,
- 25 027780 в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Необязательно алкенилсодержащие остатки К1 могут быть преобразованы в соответствующие родственные алкильные соединения II, используя условия, описанные в литературе, например, путем реакции гидрогенизации с использованием газа водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на углероде, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, в частности, при температуре окружающей среды.
Соединения II (К2 = С1; К1 = К11-О-; К11 = С3-С8-циклоалкил-С1-С8-алкил, С1-С8-алкокси-С1-С8алкил, С3-С8-циклоалкил, оксетанил, галогенфенил-С1-С8-алкил или галоген-С1-С8-алкил) могут быть получены из соединений АА путем взаимодействия с соответствующим образом замещенным первичным или вторичным спиртом АС в присутствии основания, например трет-бутоксида калия, в инертном растворителе, например в диметилформамиде или в тетрагидрофуране, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры образования флегмы растворителя, в частности, при повышенной температуре, такой как, например, 80°С.
Соединения формулы (I) могут быть получены из соединений II и соответствующего амина формулы III путем подходящих реакций образования амидной связи. Эти реакции известны в данной области техники. Например, для воздействия на такое преобразование можно использовать агенты сочетания, такие как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (СОЦ, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ОСС), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (НОС!), 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (ΗΑΤϋ), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-НН№,№-тетраметилурония тетрафторборат (ΤΒΤϋ) и О-бензотриазолΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония гексафторфосфат (ΗΒΤϋ). Удобный способ состоит в использовании, например, ΗΒΤυ и основания, например диизопропил-этиламина (ОША) в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при комнатной температуре.
Амины III имеются в продаже, описаны в литературе, либо могут быть синтезированы специалистом в данной области техники или получены, как описано в экспериментальном разделе.
Если одно из исходных веществ, соединений формулы АА, АС или III, содержит одну или более функциональных групп, являющихся нестабильными или реакционноспособными в условиях реакции одной или более стадий реакции, перед критической стадией можно вводить подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в кн. Τ.^. Огеепе е! а1., Рго1еейуе Огоирз ΐη Огдаше Сйеш1§1гу, 1ойп νίίον апб 8оп§ Ше. №υ Уогк 1999, 3м ебйюп), применяя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза, используя стандартные способы, известные в данной области техники.
Если одно или более соединений формул АА-АС, II или III содержит хиральные центры, соединения формулы (I) могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделить способами, хорошо известными в данной области техники, например (хиральной) высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) или кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделить на их антиподы посредством диастереомерных солей путем кристаллизации или путем разделения антиподов определенными хроматографическими способами, используя либо хиральные адсорбенты, либо хиральный элюент.
Соединения II (К2 = С1; К1 = К11-О-; К11 = С3-С8-циклоалкил-С1-С8-алкил, оксетанил-С1-С8-алкил, галоген-С1-С8-алкил) могут быть альтернативно получены, следуя методу в соответствии со схемой 2, где в качестве исходного вещества можно использовать соединение ВА (2,5-дихлор-4-пиридинол, СΑN 847664-65-7). ВА имеется в продаже или может быть синтезировано специалистом в данной области техники, как описано в литературе.
Соединение ВС может быть получено из ВА путем взаимодействия с соответствующим образом замещенным С1-С8-алкилгалогенидом или с соответствующим образом замещенным С1-С8алкилтрифлатом ВВ (X = трифлат или атом галогена) в присутствии основания, например трет-бутоксида
- 26 027780 калия, в инертном растворителе, например в тетрагидрофуране, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры образования флегмы растворителя, в частности, при температуре образования флегмы.
Соединения общей формулы ΒΌ могут быть получены из соединений общей формулы ВС путем карбонилирования, катализируемого палладием(П), в частности, [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием, в присутствии подходящего основания, такого как третичное аминное основание, в частности триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как спирт, в частности метанол.
В результате омыления сложного эфира общей формулы ΒΌ способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, используя, например, водный раствор ΕΐΘΗ, ΝαΟΙ I или КОН в смеси тетрагидрофуран/этанол, или в другом подходящем растворителе при температурах от 0°С до температуры образования флегмы применяемого растворителя, получают кислоту общей формулы II, которую можно подвергать дальнейшей обработке с получением соединений общей формулы (I), как уже описано на схеме 1.
Соединения общей формулы ВЕ могут быть получены из соединения общей формулы ВС путем цианирования, катализируемого палладием(П), в частности [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием, в присутствии подходящего цианидного реагента, такого как цианид цинка(П), в подходящем растворителе, таком как диметилформамид.
В результате омыления нитрила общей формулы ВЕ способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, используя, например, водный раствор ЕЮН, ΝαΟΙ I или КОН в спиртовом растворителе, таком как этанол, при температуре образования флегмы используемого растворителя, или используя водный раствор НС1 при температуре образования флегмы, получают кислоту общей формулы II, которую можно подвергать дальнейшей обработке с получением соединения общей формулы (I), как уже описано на схеме 1.
Если соединения формулы ВВ содержат одну или более функциональных групп, являющихся нестабильными или реакционноспособными в условиях реакции одной или более стадий реакции, перед критической стадией можно вводить подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в кн. Т.^. Огеепе е! а1., Рго1есИуе Огоирз ΐη Огдашс СЕеш181гу, 1оЬп АНеу апб 8оп§ Шс. Νι'ν Уогк 1999, 3м еШΐΐοη), применяя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза, используя стандартные способы, известные в данной области техники.
Если соединения формулы ВВ содержат хиральные центры, соединения формулы (I) могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделить способами, хорошо известными в данной области техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделить на их антиподы посредством диастереомерных солей путем кристаллизации или путем разделения антиподов определенными хроматографическими способами, используя либо хиральные адсорбенты, либо хиральный элюент.
Соединения II, где К2 = С1 и К1 представляет собой арилметильный остаток, могут быть получены, следуя методу согласно схеме 3, где в качестве исходного вещества можно использовать соединение ВА (2,5-дихлор-4-пиридинол, САN 847664-65-7). Соединение ВА имеется в продаже или может быть синтезировано специалистом в данной области техники, как описано в литературе.
Соединение СВ может быть получено из ВА с тетрабромметаном и трифенилфосфином в инертном растворителе, например в дихлорметане, при температурах в диапазоне от 0°С до температуры образования флегмы растворителя, в частности, при 0°С.
Соединения общей формулы СО могут быть получены из СВ путем сочетания соответствующим образом замещенного соединения арила или гетероарила с металлом формулы СС (К12 = галогенфенил; М =, например, В(ОН)2 или пинаколовый эфир бороновой кислоты), в частности арилбороновой кислоты или сложного эфира арилбороновой кислоты, в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и более конкретно смесей ацетат палладия(П)/трифенилфосфин или комплексов
- 27 027780 хлорид палладия(П)-брр£ (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен), и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан.
Соединения общей формулы СЕ могут быть получены из соединений общей формулы СИ путем карбонилирования, катализируемого палладием(П), в частности [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием, в присутствии подходящего основания, такого как третичное аминное основание, в частности триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как спирт, в частности метанол.
В результате омыления сложного эфира общей формулы СЕ способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, используя, например, водный раствор ЫОН, ИаОН или КОН в смеси тетрагидрофуран/этанол, или в другом подходящем растворителе при температурах от 0°С до температуры образования флегмы применяемого растворителя, получают кислоту общей формулы II, которую можно подвергать дальнейшей обработке с получением соединений общей формулы (I), как уже описано на схеме 1.
Если соединения формулы СС содержат одну или более функциональных групп, являющихся нестабильными или реакционноспособными в условиях реакции одной или более стадий реакции, перед критической стадией можно вводить подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в кн. Т.^. Сгеепе е! а1., Рго!есйуе Сгоирз ίη Огдашс СБеш1з1гу, .Ιοίιη ШПеу апб 8οηδ 1пс. Νο\ν Уогк 1999, 3м ебь ΐίοη), применяя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза, используя стандартные способы, известные в данной области техники.
Если соединения формулы СС содержат хиральные центры, соединения формулы (I) могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделить способами, хорошо известными в данной области техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделить на их антиподы посредством диастереомерных солей путем кристаллизации или путем разделения антиподов определенными хроматографическими способами, используя либо хиральные адсорбенты, либо хиральный элюент.
Таким образом, далее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), включающему взаимодействие соединения формулы (В)
в присутствии ΝΗΚ3Κ4, агента амидного сочетания и основания, где КЗ-К4 являются такими, как определено выше.
При желании полученное в результате соединение формулы (I) может быть преобразовано в его фармацевтически приемлемую соль.
Соединения формулы (В) или ΝΗΚ3Κ4 могут содержать функциональные группы, которые препятствовали бы ходу реакций сочетания, описанных для стадии амидного сочетания. В данном случае понятно, что соединение III или II необходимо соответствующим образом защищать способами, известными в данной области техники, перед проведением реакции амидного сочетания, и после стадии сочетания необходимо удалять защиту способами, известными в данной области техники, с получением соединений формулы (I).
Агенты сочетания для взаимодействия соединений формулы (В) с аминами формулы ΝΗΚ3Κ4 являются, например, такими, как определено выше.
Изобретение также относится, в частности, к следующему:
к применению соединения формулы (I) в качестве агониста каннабиноидного рецептора 2 (СВ2); к применению соединения формулы (I) для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии сетчатки, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, повреждения в результате ишемии - реперфузии, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легкого, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофированных рубцов, келоидов, лихорадочного гингивита, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, удара, транзиторной ишемической атаки или увеита;
к применению соединения согласно формуле (I) для получения лекарственного средства для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии сетчатки, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания
- 28 027780 кишечника, повреждения в результате ишемии - реперфузии, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легкого, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофированных рубцов, келоидов, лихорадочного гингивита, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, удара, транзиторной ишемической атаки или увеита;
к способу лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии сетчатки, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, повреждения в результате ишемии - реперфузии, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легкого, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофированных рубцов, келоидов, лихорадочного гингивита, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, удара, транзиторной ишемической атаки или увеита, где данный способ включает введение эффективного количества соединения формулы (I) пациенту, нуждающемуся в этом.
Изобретение, в частности, относится к применению соединения формулы (I) для лечения или профилактики ишемии, реперфузионного повреждения, фиброза печени или фиброза почки, в частности ишемии или реперфузионного повреждения.
Кроме того, изобретение, в частности, относится к применению соединения формулы (I) для лечения или профилактики диабетической ретинопатии, окклюзии вены сетчатки или увеита.
В другом воплощении изобретения предложена фармацевтическая композиция для модулирования каннабиноидного рецептора 2 (СВ2), содержащая соединение по изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также применение соединений по изобретению для получения такой композиции. В одном примере соединение формулы (I) можно включать в препарат путем смешивания при температуре окружающей среды, при соответствующем рН и при желаемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями, то есть с носителями, нетоксичными для реципиентов при применяемых дозах и концентрациях, с получением галеновой формы введения. Значение рН препарата зависит в основном от конкретного применения и от концентрации соединения, но предпочтительно везде находится в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 8. В одном примере соединение формулы (I) включают в препарат в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении изобретения соединение формулы (I) стерильно. Соединение можно хранить, например, в виде твердого вещества или аморфной композиции, в виде лиофилизированного препарата или в виде водного раствора.
Композиции включают в препарат, дозируют и вводят в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, учитываемые в данном контексте, включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние индивидуального пациента, причину расстройства, сайт доставки агента, способ введения, режим введения и другие факторы, известные специалистам в области медицинской практики.
Соединения по изобретению можно вводить любыми подходящими способами, включая пероральный, местный (включая трансбуккальный и подъязычный), ректальный, вагинальный, трансдермальный, парентеральный, подкожный, интраперитонеальный, внутрилегочный, внутрикожный, подоболочечный и эпидуральный, а также интраназальный, и, если это желательно для локального лечения, внутриочаговое введение. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное или подкожное введение.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной форме введения, например в форме таблеток, порошков, капсул, растворов, дисперсий, суспензий, сиропов, спреев, суппозиториев, гелей, эмульсий, пластырей и т.д. Такие композиции могут содержать компоненты, традиционно применяемые в фармацевтических препаратах, например разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, объемообразующие агенты и дополнительные активные агенты.
Характерный препарат готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя или эксципиента. Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в следующих документах: Апее1, Но\\агб С., е! а1., Апее1'е Рбаттасеибса1 Иоеаде Ротте апб Итид Иебуету §у81ете. Рббабе1рЫа: Ырршсоб, Аббате & Абкте, 2004; Оеппаго, АНопео К., е! а1. КепипдЮп: Тбе §тепсе апб Ртасбсе о£ Рбагтасу. РЫ1абе1рЫа: ЫрртсоП. Аббате & Айкте, 2000; апб Коте, Каутопб С. НапбЬоок о£ Рбаттасеибса1 Ехс1р1еп18. Сбюадо, Рбаттасеибса1 Ргеее, 2005. Препараты могут также включать одно или более из буферов, стабилизирующих агентов, сурфактантов, увлажняющих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, веществ, способствующих скольжению, технологических добавок, красящих веществ, подсластителей, ароматических веществ, корригентов, раз- 29 027780 бавителей и других известных добавок для получения элегантного представления лекарственного средства (то есть соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или помощи при изготовлении фармацевтического препарата (то есть лекарственного средства).
Теперь изобретение проиллюстрировано приведенными ниже примерами, не имеющими ограничивающего характера.
Примеры осуществления изобретения
Сокращения.
МС = масс-спектрометрия; ЭИ = электронная ионизация; ИЭР = ионизация электрораспылением; данные ЯМР приведены в миллионных долях (5) относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана и относятся к дейтериевому запирающему сигналу от растворителя образца (б6-ДМСО, если не указано иное); постоянные взаимодействия (I) приведены в Герц, т. пл. = температура плавления; т. кип. = температура кипения; ДХМ = дихлорметан; Γ)Ι1Ά = Ы-этил-Ы-изопропилпропан-2-амин; ЭВИ = 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; ДМФ = диметилформамид; ДМСО = диметилсульфоксид; άρρ£ = 1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен; НАТи = 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1,1,3,3тетраметилизоурония гексафторфосфат(У); НВТИ = О-бензотриазол-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилурония гексафторфосфат; ВЭЖХ = ЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография; т-СРВА = метахлорпероксибензойная кислота; Κί = время удерживания (от англ. ге!епйоп йте); ТВТИ = О(бензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилурония тетрафторборат; ТЕМРО = 2,2,6,6-тетра-метилпиперидин-1-оксильный радикал; ТБМЭ = метил-трет-бутиловый эфир, ТГФ = тетрагидрофуран; ТФУ = трифторуксусная кислота; ТСХ = тонкослойная хроматография; САЫ = Регистрационный номер в реферативном журнале Кемикал Абстрактс (от англ. СА5 КещзБу ЫитЬег).
Пример 1. 2-[(5-Хлор-4-иодпиридин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты метиловый эфир
К раствору 5-хлор-4-иод-2-пиридинкарбоновой кислоты (САЫ 120643-06-3, 100 мг, 353 мкмоль) в ДМФ (2 мл) добавляли ТВТИ (170 мг, 529 мкмоль) и 2-метилаланина метилового эфира гидрохлорид (59,6 мг, 388 мкмоль) с получением светло-желтой суспензии. Добавляли Э1ЕА (308 мкл, 1,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, градиент гептан/этилацетат) с получением желаемого соединения (40,5 мг, 30%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, т/ζ): 382,9 (МН+).
Пример 4. 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-1-карбамоил-2циклопропил-этил)амид
а) 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
К раствору 5-хлор-4-иодпиридин-2-карбоновой кислоты (САЫ 120643-06-3, 600 мг, 2,12 ммоль) в ТГФ (20 мл) и ДМФ (2 мл) добавляли при перемешивании трет-бутоксид калия (1,0 г, 8,91 ммоль) и циклопропанметанол (1,5 мл, 18,8 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение 25 ч, охлаждали, подкисляли соляной кислотой (25 мл, 1н.) и переводили в этилацетат. Органические части объединяли, высушивали над Ыа25О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Сетш1 ΝΧ, градиент ацетонитрил/вода) с получением соединения, указанного в заголовке (276 мг, 57%), в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 228,4 (МН+).
Ь) 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-4циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и (З)-а-аминоциклопропанпропанамид (САЫ 156077-93-9) в качестве исходных веществ, и выделили (18 мг, 53%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 338,3 (МН+).
- 30 027780
Пример 5. 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-гидроксициклогексилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-4циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и 1-(аминометил)циклогексанол (ΌΑΝ 4000-72-0) в качестве исходных веществ, и выделили (19,2 мг, 57%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 339,1 (МН+).
Пример 6. 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-гидроксиметилциклопентил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-4циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновую кислоту и 1-аминоциклопентанметанол (ΌΑΝ 10316-79-7) в качестве исходных веществ, и выделили (40 мг, количественно) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 325,1 (МН+).
Пример 7. 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-гидроксиметил-3метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-4циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и (28)-2-амино-4-метил-1-пентанол (ΌΑΝ 7533-406) в качестве исходных веществ, и выделили (19,4 мг, 59%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 327,1 (МН+).
Пример 8. 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (цианодиметилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-4циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и 2-амино-2-метилпропаннитрил (ΌΑΝ 19355-69-2) в качестве исходных веществ, и выделили (50 мг, 78%) в виде бесцветного масла; жидкостная хроматография с масс-спектрометрией (ЖХ-МС) (площадь пика УФ, т/ζ) 93,8%, 294,1001 (МН+).
Пример 9. 5-Бром-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3метилбутил)амид
а) 5-Бром-4-(циклопропилметокси)-2-метилпиридин-1-оксид
Порошкообразный ΝαΟΗ (3 г, 75 ммоль) добавляли к суспензии 5-бром-2-метил-4-нитропиридин-1оксида (11,7 г, 50 ммоль; СΑN 62516-08-9) в циклопропилметаноле (89 г, 100 мл, 1,23 моль). Смесь перемешивали в течение 4 ч при 80°С. После выпаривания до сухого состояния добавляли этилацетат (400 мл) и воду (400 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали четыре раза этилацетатом (250 мл). Объединенные экстракты промывали соляным раствором, высушивали над Να2δΟ4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали до объема 100 мл и добавляли по каплям гептан (100 мл) при перемешивании. Осадок собирали, промывали смесью этилацетат/гептан 1/2 (3x20 мл) и высушивали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (10,4 г, 80%) в виде светло-коричневого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь пика УФ, т/ζ) 100%, 258,0125 (МН+).
- 31 027780
Ь) (5-Бром-4-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)метанол
Трифторуксусный ангидрид (24,4 г, 16,2 мл, 116 ммоль) добавляли по каплям в течение периода 10 мин к охлажденному во льду раствору 5-бром-4-(циклопропилметокси)-2-метилпиридин-1-оксида (10,0 г, 38,7 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Ледяную баню удаляли, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 65 ч. При охлаждении добавляли 5,4н. водный раствор \аОН (50 мл), и смесь экстрагировали смесью дихлорметан/метанол 9/1 (3x200 мл). Объединенные экстракты высушивали над \а28О4, фильтровали и фильтрат доводили до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из смеси этилацетат/гептан с получением соединения, указанного в заголовке (9 г, 90%) в виде коричневого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь пика УФ, ш/ζ) 99,5%, 258,0130 (МН+).
с) 5-Бром-4-(циклопропилметокси)пиколиновая кислота
Одный фосфатный буфер (6,7 мл, рН 6,7) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (17 мг, 81 мкмоль) добавляли к раствору (5-бром-4-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)метанола (300 мг, 1,16 ммоль) в ацетонитриле (6 мл). Смесь подогревали до 35°С. Добавляли воду (4,6 мл) и раствор гипохлорита натрия (17 мг, 14 мкл, 23 мкмоль) в воде (2,3 мл) в течение 2 ч. Через 20 ч смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли воду (40 мл) и 2н. водный раствор \аОН (8 мл). Смесь наливали на охлажденный во льду водный раствор \а28О3 (1,6 г \а28О3 в 30 мл воды), подкисляли 2н. водным раствором НС1 и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные экстракты промывали соляным раствором, высушивали над \а28О4 и фильтровали. Фильтрат выпаривали до сухого состояния при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (86 мг, 27%), в виде белого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки; МС (ИЭР, ш/ζ): 271,9 (МН-).
ά) 5-Бром-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3метилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-бром-4(циклопропилметокси)пиколиновую кислоту (28)-2-амино-4-метилпентанамид (СА\ 687-51-4) в качестве исходных веществ, и выделили (16 мг, 47%) в виде желтого масла; МС (ИЭР, ш/ζ): 385,9 (МН+).
Пример 10. 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-гидроксиметил1,2-диметилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-4циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и (28)-2-амино-2,3-диметил-1-бутанол (СА\ 753340-6) в качестве исходных веществ, и выделили (21 мг, 73%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, ш/ζ): 327,2 (МН+).
Пример 11. 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-1-гидроксиметил-2метилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-4циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и (2К)-2-амино-3-метил-1-бутанол (СА\ 4276-09-9) в качестве исходных веществ, и выделили (51 мг, 54%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, ш/ζ): 313,1 (МН+).
Пример 12. 5-Хлор-4-циклобутилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-1-гидроксиметил-1,2диметилпропил)амид
- 32 027780
а) 2,5 -Дихлор-4-циклобутилметоксипиридин
К раствору 2,5-дихлор-4-пиридинола (САК 847664-65-7, 660 мг, 4,02 ммоль) в ТГФ (20 мл) и ДМФ (20 мл) добавляли при перемешивании трет-бутоксид натрия (1,16 г, 12,1 ммоль) и (бромметил)циклобутан (САК 17247-58-4, 2,26 мл, 20,1 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение 20 ч, охлаждали и концентрировали. Остаток распределяли между водой и этилацетатом; органические части объединяли, высушивали над Ка28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, градиент гептан/этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке (466 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (площадь пика УФ, т/ζ) 97,8%, 232,0293 (МН+).
Ь) 5-Хлор-4-циклобутилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
К раствору 2,5-дихлор-4-циклобутилметоксипиридина (480 мг, 2,07 ммоль) в метаноле (6 мл) и ДМФ (20 мл) добавляли при перемешивании комплекс [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия с ДХМ (101 мг, 0,124 ммоль) и триэтиламин (0,435 мл, 3,1 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в атмосфере СО (70 бар) при 100°С в течение 20 ч. Смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией, элюируя градиентом гептан/этилацетат, на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке (446 мг, 84%), в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 256,1 (МН+).
с) 5-Хлор-4-циклобутилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
К раствору 5-хлор-4-циклобутилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (339 мг, 1,33 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (2,65 мл, 1н.). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем подкисляли соляной кислотой (10 мл, 1н.) и наливали в этилацетат (50 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством этилацетата; органические части объединяли, высушивали над Ка28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество (286 мг, 89%) в виде белого твердого вещества было достаточно чистым для использования в следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, т/ζ): 240,1 (М-Н-).
ά) 5-Хлор-4-циклобутилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-1-гидроксиметил-1,2диметилпропил)амид.
К раствору 5-хлор-4-циклобутилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (60 мг, 249 мкмоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли НАТИ (123 мг, 324 мкмоль), (2К)-2-амино-2,3-диметил-1-бутанол (САК 155158-75-1, 32,1 мг, 274 мкмоль) и О1ЕА (217 мкл, 1,25 ммоль). Коричневатую реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, градиент гептан/этилацетат) и, наконец, хиральной хроматографией (СЙ1га1Рак АО, гептан/этанол 9:1) с получением желаемого соединения (27,3 мг, 43%) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР, т/ζ): 341,1 (МН+).
Пример 13. 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-1гидроксиметилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 12ά, используя 5-хлор4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и (2К)-2-амино-1-пентанол (САК 80696-30-6) в качестве исходных веществ, и выделили (72 мг, 77%) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь пика УФ, т/ζ) 100%, 313,1311 (МН+).
Пример 14. 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-1-гидроксиметил1,2-диметилпропил)амид
- 33 027780
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-4циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и (2К)-2-амино-2,3-диметил-1-бутанол (САN 155158-75-1) в качестве исходных веществ, и выделили (19 мг, 19%) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь пика УФ, т/ζ) 98,6%, 327,1464 (МН+).
Пример 15. 5-Хлор-4-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((Р0-1-гидроксиметил-1,2диметилпропил)амид
а) 4-Бромметил-2,5-дихлорпиридин
К суспензии 2,5-дихлор-4-пиридинметанола (САN 866039-42-1, 1,10 г, 6,18 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли при 0°С при перемешивании тетрабромметан (2,05 г, 6,18 ммоль) и раствор трифенилфосфина (1,62 г, 6,18 ммоль) в ДХМ (5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, градиент гептан/этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке (619 мг, 42%), в виде желтого масла. ЖХ-МС (площадь пика УФ, т/ζ) 98%, 241,0 (МН+).
Ь) 2,5-Дихлор-4-(4-фторбензил)пиридин
К раствору 4-бромметил-2,5-дихлорпиридина (500 мг, 2,08 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли при перемешивании комплекс [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия с ДХМ (74 мг, 0,101 ммоль), в-(3-фторфенил)-бороновую кислоту (290 мг, 2,08 ммоль) и карбонат натрия (440 мг, 4,15 ммоль) в воде (2 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч, охлаждали, наливали на воду (20 мл) и распределяли между водой и этилацетатом. Органические части объединяли, высушивали над №28О2, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, градиент гептан/этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке (241 мг, 32%), в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (площадь пика УФ, т/ζ) 70%, 255,0, 257,0 (М+).
с) 5-Хлор-4-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир о
К раствору 2,5-дихлор-4-(4-фторбензил)пиридина (241 мг, 0,94 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли при перемешивании комплекс [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия с ДХМ (46,1 мг, 0,057 ммоль) и триэтиламин (0,198 мл, 1,41 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в атмосфере СО (70 бар) при 100°С в течение 20 ч. Смесь концентрировали и очищали флэшхроматографией, элюируя градиентом гептан/этилацетат, на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке (198 мг, 75%), в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (площадь пика УФ, т/ζ) 78,4%, 280,0539 (МН+).
б) 5-Хлор-4-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновая кислота
К раствору 5-хлор-4-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (190 мг, 0,68 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (1,36 мл, 1н.). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем подкисляли соляной кислотой (15 мл, 1н.) и наливали в этилацетат (50 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством этилацетата; органические части объединяли, высушивали над №28О2, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество (186 мг, количественно) в виде белого твердого вещества было достаточно чистым для использования в следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, т/ζ): 264,0 (М-Н-).
е) 5-Хлор-4-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-1-гидроксиметил-1,2диметилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-4(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту и (2К)-2-амино-2,3-диметил-1-бутанол (САN 155158-751) в качестве исходных веществ, и выделили (29 мг, 25%) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь пика УФ, т/ζ) 100%, 365,1428 (МН+).
- 34 027780
Пример 16. (+)-5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1пиридин-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-4циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и а-(трифторметил)-2-пиридинметанамин (САМ 503173-14-6) в качестве исходных веществ. Рацемат (96 мг, 83%) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1Рак ΆΌ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, выделили в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь пика УФ, т/ζ) 100%, 386,0882 (МН+). [α]ο 20= +22,4 (МеОН).
Пример 17. 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (3-гидрокси-2,2диметилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 12ά, используя 5-хлор4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и 3-амино-2,2-диметил-1-пропанол (САМ 2673409-8) в качестве исходных веществ, и выделили (23 мг, 74%) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь пика УФ, т/ζ) 100%, 313,1315 (МН+).
Пример 18. 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(2-гидрокси-этил)-2метилпропил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 12ά, используя 5-хлор4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и 3-амино-4-метил-1-пентанол (САМ 26734-09-8) в качестве исходных веществ, и выделили (21 мг, 64%) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь пика УФ, т/ζ) 100%, 327,1473 (МН+).
Пример 19. 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-циклопропил-3гидроксипропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 12ά, используя 5-хлор4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и γ-аминоциклопропанпропанол (САМ 68322079-3) в качестве исходных веществ, и выделили (27 мг, 83%) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь пика УФ, т/ζ) 97,6%, 325,1313 (МН+).
Пример 20. 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-гидроксиметилциклопентилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 12ά, используя 5-хлор4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и 1-(аминометил)циклопентанметанол (САМ 2239-31-8) в качестве исходных веществ, и выделили (35 мг, количественно) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь пика УФ, т/ζ) 100%, 339,1470 (МН+).
Пример 21. 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1гидроксиметилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 12ά, используя 5-хлор4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и 2-амино-2-этил-1-бутанол (САМ 19792-52-0) в качестве исходных веществ, и выделили (22 мг, 67% в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь пика УФ, т/ζ) 98%, 327,1470 (МН+).
- 35 027780
Пример 22. 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-2,2,2-трифтор-1пиридин-3-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 12б, используя 5-хлор4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и (а5)-а-(трифторметил)-3-пиридинметанамин (ΌΑΝ 749839-26-7) в качестве исходных веществ, и выделили (21 мг, 54%) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (т/ζ), 386,0870 (МН+).
Пример 23. 5-Хлор-4-(оксетан-3-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-2,2-диметил-1метилкарбамоилпропил)амид
а) 5-Хлор-4-(оксетан-3-илокси)пиридин-2-карбоновая кислота
К раствору 5-хлор-4-иодпиридин-2-карбоновой кислоты (ΌΑΝ 120643-06-3, 360 мг, 1,27 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли при перемешивании оксетан-3-ол (ΌΑΝ 7748-36-9, 104 мг, 1,4 ммоль) и гидрид натрия 60% (107 мг, 2,67 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и при 120°С в течение 25 ч, охлаждали и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали этилацетатом, переносили в делительную воронку и экстрагировали 4,0 мл 0,5М водного раствора соляной кислоты. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния с получением соединения, указанного в заголовке (323 мг, 111%), в виде твердого вещества, которое использовали в неочищенном виде без какой-либо дополнительной очистки. МС (ИЭР, т/ζ): 228,4 (М-Н+).
Ь) 5-Хлор-4-(оксетан-3-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-2,2-диметил-1метилкарбамоилпропил)амид.
К раствору 5-хлор-4-(оксетан-3-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 23а, 35 мг, 152 мкмоль) в ДМФ (1 мл) добавляли НЛТИ (58 мг, 152 мкмоль) и ОНА (66,6 мкл, 381 мкмоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим добавлением (5)-2-амино-Н,3,3-триметилбутанамида ^ΑΝ 89226-12-0, 22 мг, 152 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Неочищенную реакционную смесь непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ с получением желаемого соединения (17,5 мг, 32%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, т/ζ): 356,5 (М+Н+).
Пример 24. 5-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-2,2-диметил-1метилкарбамоилпропил)амид
а) 2,5-Дихлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин
К раствору 2,5-дихлорпиридин-4-ола (САН 847664-65-7, 1,5 г, 9,15 ммоль) в ДМФ (15 мл) во флаконе для микроволнового реактора добавляли карбонат цезия (4,47 г, 13,7 ммоль) и 2,2,2трифторэтилтрифторметансульфонат (3,18 г, 13,7 ммоль). Флакон запаивали и нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали водой. Органическую фазу
- 36 027780 собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэшхроматографией, элюируя градиентом гептан/этилацетат, на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (1,33 г, 59%). МС (ИЭР, т/ζ): 246,2 (М+Н+).
Ь) 5-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонитрил
К раствору 2,5-дихлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина (пример 24а, 1,48 г, 6,02 ммоль) в безводном ДМФ (30 мл) в атмосфере аргона добавляли дицианоцинк (707 мг, 6,02 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (267 мг, 481 мкмоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (275 мг, 301 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч, охлаждали и фильтровали через слой целлита. Фильтрат разбавляли этилацетатом и экстрагировали 1,0 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу собирали и водный раствор подвергали обратной экстракции этилацетатом. Органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (1,04 г, 73%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, т/ζ): 237,3 (М+Н+).
с) 5-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
К раствору 5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонитрила (пример 24Ь, 800 мг, 3,38 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли 4,0 М водный раствор гидроксида калия (4,65 мл, 18,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 90°С при микроволновом облучении. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, наливали в делительную воронку и экстрагировали 1 н. водным раствором соляной кислоты. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния с получением неочищенного продукта (540 мг, 62,5%), который использовали без какой-либо дополнительной очистки. МС (ИЭР, т/ζ): 256,4 (М+Н+).
ά) 5-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2,2-диметил-1метилкарбамоилпропил)амид.
К раствору 5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 24с, 72 мг, 282 мкмоль) в ДМФ (1 мл) добавляли 4-(4,6-диметоксил-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид (6ΛΝ 3945-69-5,82 мг, 296 мкмоль) и ΏΙΕΆ (34.5 мкл, 296 мкмоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим добавлением (8)-2-амино-Л,3,3триметилбутанамида (6ΛΝ 89226-12-0, 43 мг, 296 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Неочищенную реакционную смесь непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ с получением желаемого соединения (65 мг, 60%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 382,4 (М+Н+).
Пример 25. 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-гидроксиметил-1,3диметилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-4циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и 2-амино-2,4-диметил-1-пентанол (6ΛΝ 13893-555) в качестве исходных веществ, и выделили (193 мг, количественно) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь пика УФ, т/ζ) 100%, 341,1623 (МН+).
Пример 26. 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-гидроксиметил-1метилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-4циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и 2-амино-2-метил-1-бутанол (6ΛΝ 10196-30-2) в качестве исходных веществ, и выделили (75 мг, 55%) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь пика
УФ, т/ζ) 100%, 313,1322 (МН+).
- 37 027780
Пример 27. (-)-5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-гидроксиметил1,3-диметилбутил)амид
Рацемат (пример 25) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (КергозП СЫга1 \К, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, выделили в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь пика УФ, ш/ζ)
100%, 341,1632 (МН+). [α]ϋ20 = -3,0 (МеОН).
Пример 28. (+)-5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-гидроксиметил1,3-диметилбутил)амид
Рацемат (пример 25) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (КергозП СЫга1 \К, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, выделили в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь пика УФ, ш/ζ) 100%, 341,1630 (МН+).[а]о 20 = +5,2 (МеОН).
Пример 29. 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-1-гидроксиметил2,2-диметилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-4циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и (2К)-2-амино-3,3-диметил-1-бутанол (СА\ 112245-09-7) в качестве исходных веществ, и выделили (80 мг, 80%) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь пика УФ, ш/ζ) 100%, 327,1476 (МН+).
Пример 30. (-)-5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-гидроксиметил-1метилпропил)амид
Рацемат (пример 26) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1Рак АО. изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, выделили в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, ш/ζ): 313,1 (МН+).
Пример 31. Метил-3-({[5-хлор-4-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2,3диметилбутаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-4циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и 3-амино-2,3-диметилбутановой кислоты метиловый эфир (СА\ 89855-37-8) в качестве исходных веществ, и выделили (126 мг, 81%) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь пика УФ, ш/ζ) 100%, 355,1427 (МН+).
Пример 32. 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан3-ил)амид
- 38 027780
а) 2-Метилпропан-2-сульфиновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан-3-ил)амид
Раствор н-бутиллития в гексанах (1,6 М, 2,5 мл, 3,99 ммоль) добавляли по каплям к раствору тиазола (364 мг, 4,23 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при -78°С. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, после чего раствор 2-метил-п-(оксетан-3-илиден)пропан-2сульфинамида (ΟΑΝ 1158098-73-7, 500 мг, 2,85 ммоль) в тетрагидрофуране (3,5 мл) добавляли по каплям при -78°С. Реакционный раствор перемешивали дополнительно в течение 30 мин при -78°С, после чего подогревали до 22°С, а затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Затем неочищенную реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли. Объединенные слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и промытый раствор высушивали сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (40% этилацетат-гексаны, градиент до 100% этилацетата, затем быстро промывали смесью 10% метанолдихлорметан) с получением соединения, указанного в заголовке (495 мг, 67%). МС (ИЭР, т/ζ): 261,0 (М+Н+).
Ь) 3-(Тиазол-2-ил)оксетан-3-амина гидрохлорид
4,0 М раствор соляной кислоты (117 мкл, 467 мкмоль) в диоксане добавляли к раствору 2метилпропан-2-сульфиновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан-3-ил)амида (пример 32а, 81 мг, 311 мкмоль) в метаноле (0,5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, после чего растворители удаляли при пониженном давлении. Полученное в результате белое твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и отфильтровывали. Твердое вещество дополнительно промывали диэтиловым эфиром и высушивали в высоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (42 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 157,1 (М+Н+).
с) 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан-3-ил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 24б, используя 5-хлор4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 4а) и 3-(тиазол-2-ил)оксетан-3-амина гидрохлорид (пример 32Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (21 мг, 44%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 366,2 (М+Н+).
Пример 33. 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -гидроксиметил-1 метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-4циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и 2-амино-2-метил-1-пентанол (ΟΑΝ 13893-61-3) в качестве исходных веществ, и выделили (21 мг, 71%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 327,2 (МН+).
Пример 34. (-)-5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1,1-диметил-2метилкарбамоилпропил)амид
Рацемат (пример 31) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (КергозП СЫга1 ΝΙ< изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, выделили в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь пика УФ, т/ζ) 100%, 354,1583 (МН+). [α]ο 20 = -7,1 (МеОН).
- 39 027780
Пример 35. (+)-5-Хлор-4-циклопропил метоксипирид ин-2-карбоновой кислоты (1,1-диметил-2метилкарбамоилпропил)амид
Рацемат (пример 31) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (КергозП СЫга1 ΝΚ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, выделили в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь пика УФ, т/ζ) 100%, 354,1578 (МН+). [α]ο20 = +10.4 (МеОН).
Пример 36. 5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (3-оксазол-2-ил-оксетан3-ил)амид
К раствору оксазола (217 мг, 3,14 ммоль) в 8 мл безводного ТГФ в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли ВН3-ТГФ (3,14 мл, 3,14 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, охлаждали до -75°С с последующим медленным добавлением ВиЫ (1,96 мл, 3,14 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при -75°С в течение 30 мин и добавляли раствор 2-метил-Л-(оксетан-3-илиден)пропан-2-сульфинамида ^ΆΝ 1158098-73-7, 0,5 г, 2,85 ммоль) в 4 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при -75°С в течение 30 мин, затем реакционную смесь оставляли подогреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 1 мл водного раствора 7н. хлорида аммония и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь разбавляли этилацетатом, наливали в делительную воронку и экстрагировали водой. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния с получением желтого масла. Неочищенное вещество использовали без какойлибо дополнительной очистки. К раствору полученного ранее неочищенного масла (697 мг, 2,85 ммоль) в метаноле (9 мл), охлажденному до 0°С, добавляли 4,0 М раствор соляной кислоты в диоксане (2,14 мл, 8,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в диэтиловом эфире, и образовался осадок. Суспензию хранили в холодильнике в течение 2 ч, а затем осадок собирали фильтрованием. Собранное твердое вещество высушивали в высоком вакууме в течение 2 ч с получением неочищенного желтого твердого вещества, которое использовали без какой-либо дополнительной очистки. Это неочищенное твердое вещество использовали для синтеза соединения, указанного в заголовке, по аналогии с примером 244, используя 5хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 4а) в качестве исходного вещества, и оно могло быть выделено (15 мг, 39%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 350,5 (М+Н+).
Пример 37. (-)-5-Хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-гидроксиметил-1метилбутил)амид
Рацемат (пример 33) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (КергозП СЫга1 ΝΚ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, выделили в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 327,2 (МН+).
Пример 38. 5-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2-диметил-1-тиазол2-ил-пропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 244, используя 5-хлор4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 24с) и 2,2-диметил-1-тиазол-2-илпропиламин ^ΑΝ 1247122-26-4) в качестве исходных веществ, и выделили (72 мг, 51%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 408,3 (М+Н+).
- 40 027780
Пример 39. 5-Хлор-4-(оксетан-3-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2-диметил-1-тиазол-2ил-пропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 24ά, используя 5-хлор4-(оксетан-3-илокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 23а) и 2,2-диметил-1-тиазол-2-илпропиламин (САЫ 1247122-26-4) в качестве исходных веществ, и выделили (21,6 мг, 37%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 382,3 (М+Н+).
Пример 40. 5-Хлор-4-(4-фторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-2,2,2-трифтор-1пиридин-3 -ил-этил)амид
а) 2,5-Дихлор-4-(4-фторбензилокси)пиридин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 12а, используя 2,5дихлор-4-пиридинол (САЫ 847664-65-7) и 1-(бромметил)-4-фторбензол (САЫ 459-46-1) в качестве исходных веществ, и выделили (1,03 г, 62%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь пика УФ, т/ζ) 98,6%, 272,0040 (МН+).
Ь) 5-Хлор-4-(4-фторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 12Ь, используя 2,5дихлор-4-(4-фторбензилокси)пиридин в качестве исходного вещества, и выделили (0,72 г, 64%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь пика УФ, т/ζ) 100%, 296,0491 (МН+).
с) 5-Хлор-4-(4-фторбензилокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 12с, используя 5-хлор4-(4-фторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир в качестве исходного вещества, и выделили (0,127 г, 67%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 280,1 (М-Н-).
ά) 5-Хлор-4-(4-фторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-3-илэтил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 12ά, используя 5-хлор4-(4-фторбензилокси)пиридин-2-карбоновую кислоту и (а5)-а-(трифторметил)-3-пиридинметанамина гидрохлорид (1:1) (САЫ 749839-26-7) в качестве исходных веществ, и выделили (26 мг, 83%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 440,3 (МН+).
Пример 41. 5-Хлор-4-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((5)-2,2,2-трифтор-1-пиридин3-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 12ά, используя 5-хлор4-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту и (а5)-а-(трифторметил)-3-пиридинметанамина гидрохлорид (1:1) (САЫ 749839-26-7) в качестве исходных веществ, и выделили (23 мг, 71%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 424,2 (МН+).
- 41 027780
Пример 42. 5-Циклопропил-4-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2-илоксетан-3-ил)амид
а) 3-Бром-4-циклопропилметоксипиридин
К раствору 3-бром-4-хлорпиридина (САК 36953-42-1, 5 г, 26,0 ммоль) в безводном ДМФ (60 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли порциями циклопропилметанол (САК 2516-338, 1,97 г, 27,3 ммоль) и гидрид натрия 60% (1,09 г, 27,3 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до прекращения выделения газа. Затем реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили добавлением воды и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате, экстрагировали 1,0 М водным раствором бикарбоната натрия, органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (5,8 г, 98%) в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР, т/ζ): 228,1 (М+Н+).
Ь) 3-Циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин
К раствору 3-бром-4-циклопропилметоксипиридина (пример 42а, 4,1 г, 18,0 ммоль) в смеси толуола (55 мл) и воды (6,5 мл) добавляли циклопропилтрифторборат калия (САК 1065010-87-8, 2,79 г, 18,9 ммоль), ацетат палладия(11) (80,7 мг, 360 мкмоль), бутилди-1-адамантилфосфин (САК 321921-71-5, 193 мг, 539 мкмоль) и карбонат цезия (14,6 г, 44,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 115°С в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целлита. Фильтрат наливали в делительную воронку, разбавляли этилацетатом и экстрагировали водой. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/(3% раствор триэтиламина в этилацетате), с получением соединения, указанного в заголовке (2,67 г, 78,5%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, т/ζ): 190,3 (М+Н+).
с) 5-Циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
К раствору К,К-диметилэтаноламина (САК 108-01-0, 2,372 г, 3,08 мл, 30,6 ммоль) в гексане, охлажденному при -15°С в атмосфере аргона, медленно добавляли ВиЫ 1,6 М в гексане (38,2 мл, 61,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до -78°С, после чего добавляли 3-циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин (пример 42Ь, 2,314 г, 12,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, после чего в смесь добавляли диоксид углерода (2,09 г, 47,6 ммоль) (гранулы из дозатора сухого льда). Образовался белый осадок и реакционную смесь медленно подогревали до -20°С. Реакционную смесь гасили водой, перемешивали в течение 5 мин, и летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток суспендировали в этилацетате и экстрагировали 19 мл 2,0 М водного раствора соляной кислоты. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния с получением желтого масла. Указанное выше масло растворяли в диэтиловом эфире с образованием белого осадка. Суспензию хранили при 0°С в течение 1 ч, и раствор отделяли от белого твердого вещества. Это белое твердое вещество высушивали в высоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (815 мг, 66%). МС (ИЭР, т/ζ): 234,2 (М+Н+).
ά) 5-Циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан-3- 42 027780 ил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 24ά, используя 5циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42с) и 3-(тиазол-2ил)оксетан-3-амина гидрохлорид (пример 32Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (16 мг, 29%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 372,2 (М+Н+).
Пример 43. 5-Циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2,2-диметил-1тиазол-2-ил-пропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 24ά, используя 5циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42с) и 2,2-диметил-1тиазол-2-ил-пропиламин (ΟΑΝ 1247122-26-4) в качестве исходных веществ, и выделили (15 мг, 26%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 386,4 (М+Н+).
Пример 44. 5-Циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1циклопропил-1 -(5-метил- [1,2,4] оксадиазол-3-ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 24ά, используя 5циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42с) и 1-циклопропил-1-(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (ΟΛΝ 1155536-64-3) в качестве исходных веществ, и выделили (13 мг, 23%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 383,6 (М+Н+).
Пример 45. 5-Циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид
а) 2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-этилбутановая кислота
3-Аминопентан-3-карбоновую кислоту (ΟΑΝ 2566-29-2, 2,0 г, 15,3 ммоль) объединяли с диоксаном (100 мл) с получением бесцветной суспензии. Гидроксид натрия (22,7 мл, 22,7 ммоль, 1н.) добавляли по каплям при 0°С в течение 10 мин с получением бесцветного раствора. Добавляли ди-третбутилдикарбонат (ΟΑΝ 24424-99-5, 6,7 г, 30,9 ммоль) тремя порциями. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин с получением бесцветной суспензии. Затем добавляли диоксан (30 мл) (используя меньшее количество растворителя для получения густой суспензии), и смесь перемешивали в течение 17 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до объема 50 мл и наливали в 200 мл воды. Затем смесь промывали этилацетатом (3x80 мл). Водные слои объединяли, добавляли 2н. соляную кислоту для доведения рН до 2, и смесь экстрагировали этилацетатом (3x60 мл). Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением продукта (1,0 г, 28%).
- 43 027780
Ь) трет-Бутил-3-(метилкарбамоил)пентан-3-илкарбамат
Смесь 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-этилбутановой кислоты (пример 45а, 400 мг, 2 ммоль), НВТи (ί'ΛΝ 94790-37-1, 1,3 г, 3 ммоль), триэтиламина (0,7 г, 7 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали в течение 30 мин, затем в смесь добавляли метанамина гидрохлорид (ί'ΛΝ 593-51-1, 260 мг, 6 ммоль), и раствор перемешивали в течение ночи. После этого раствор разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), объединенный органический слой промывали водой (3х 50 мл) и соляным раствором (60 мл), затем выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт (0,18 г, 45%), полученный в виде светло-желтого твердого вещества, использовали для следующей стадии непосредственно без какой-либо очистки.
с) 2-Амино-2-этил-К-метил-бутирамида гидрохлорид
Смесь трет-бутил-3-(метилкарбамоил)пентан-3-илкарбамата (0,18 г, 0,74 ммоль) в 10 мл насыщенного хлорида водорода в этилацетате перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Затем раствор выпаривали до сухого состояния с получением продукта (80 мг, 75%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 145,2 (М+Н+)
б) 5-Циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 24б, используя 5циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42с) и 2-амино-2-этил-Кметил-бутирамида гидрохлорид (пример 45с) в качестве исходных веществ, и выделили (23 мг, 71%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 360,6 (М+Н+).
Пример 46. 5-Циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор1 -пиридин-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 24б, используя 5циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42с) и 2,2,2-трифтор-1пиридин-2-ил-этиламин (ί'ΛΝ 503173-14-6) в качестве исходных веществ, и выделили (17,2 мг, 29%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 392,5 (М+Н+).
Пример 47. 5-Циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3-метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 24б, используя 5циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42с) и (8)-2-амино-4метил-пентановой кислоты амид (ί'ΛΝ 687-51-4) в качестве исходных веществ, и выделяли (10,5 мг, 20%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 346,6 (М+Н+).
- 44 027780
Пример 48. 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2,2диметил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
К раствору 3-бром-4-хлорпиридина (САМ 36953-42-1, 4 г, 20,8 ммоль) в смеси толуола (72 мл) и воды (8,5 мл) в атмосфере аргона добавляли циклопропилтрифторборат калия (3,23 г, 21,8 ммоль), ацетат палладия(11) (93,3 мг, 416 мкмоль), бутилди-1-адамантилфосфин (224 мг, 624 мкмоль) и карбонат цезия (16,9 г, 52,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 115°С, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целлита. Фильтрат наливали в делительную воронку, разбавляли этилацетатом и экстрагировали водным 1,0 М раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/(3% раствор триэтиламина в этилацетате) с получением продукта, указанного в заголовке (2,39 г, 75%) в виде желтой жидкости. МС (ИЭР, т/ζ): 154,0 (М+Н+).
Ь) 4-Хлор-5-циклопропилпиридин-2-карбоновая кислота
К раствору М,М-диметилэтаноламина (САМ 108-01-0, 1,89 г, 2,13 мл, 21,2 ммоль) в безводном гексане (40 мл) в атмосфере аргона при -15°С медленно добавляли ВиЬ1 1,6 М в гексане (26,4 мл, 42,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 15 мин, затем реакционную смесь охлаждали до -78°С с последующим добавлением раствора 4-хлор-3-циклопропилпиридина (пример 48а, 1,3 г, 8,46 ммоль) в безводном толуоле (9 мл). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. В смеси добавляли диоксид углерода (3,72 г, 84,6 ммоль) (гранулы из дозатора сухого льда). Реакционной смеси давали подогреться до -15°С и хранили при -15°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды и перемешивали при комнатной температуре (кт) в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, наливали в делительную воронку и экстрагировали 4,0 М водным раствором соляной кислоты (21,2 мл, 84,6 ммоль). Органическую фазу собирали и водную фазу дважды подвергали обратной экстракции этилацетатом. Все органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния с получением желтого масла. Указанное выше масло растворяли в диэтиловом эфире с получением белой суспензии. Эту суспензию хранили при 0°С в течение нескольких часов. Осадок собирали фильтрованием, высушивали в высоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (886 мг, 53%), в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 196,0 (М-Н+).
с) 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
К раствору 4-хлор-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 48Ь, 680 мг, 3,44 ммоль) порциями добавляли 2,2,2-трифторэтанол (САМ 75-89-8, 1,03 г, 746 мкл, 10,3 ммоль) и гидрид натрия 60% (551 мг, 13,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем перемешивали при 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и наливали в делительную воронку. Смесь экстрагировали 4,0 М водным раствором соляной кислоты (6,88 мл, 27,5 ммоль). Органическую фазу собирали. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан/метанол, с получением соединения, указанного в заголовке (420 мг, 47%) в виде светло-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 260,2 (М-Н+).
- 45 027780
б) 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2,2-диметил-1метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 24б, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и (3)-2-амино-^3,3триметилбутанамид (САN 89226-12-0) в качестве исходных веществ, и выделили (115 мг, 52%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 388,5 (М+Н+).
Пример 49. 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 24б, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и 1-циклопропил-1(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (САN 1155536-64-3) в качестве исходных веществ, и выделили (190 мг, 27%) в виде светло-желтого масла; МС (ИЭР, т/ζ): 411,0 (М+Н+).
Пример 50. 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2-диметил-1тиазол-2-ил-пропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 24б, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и 2,2-диметил-1тиазол-2-ил-пропиламин (САN 1247122-26-4) в качестве исходных веществ, и выделили (15 мг, 32%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 414,5 (М+Н+).
Пример 51. 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор1 -пиридин-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 24б, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и 2,2,2-трифтор-1пиридин-2-ил-этиламин (САN 503173-14-6) в качестве исходных веществ, и выделили (17 мг, 26%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 420,5 (М+Н+).
Пример 52. 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3 -метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 24б, используя 5- 46 027780 циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и (8)-2-амино-4метилпентановой кислоты амид (САN 687-51-4) в качестве исходных веществ, и выделили (13,5 мг, 24%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 374,0 (М+Н+).
Пример 53. 4-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1гидроксиметилциклопропил)амид
о
а) 3 -Бром-4-циклопропилметоксипиридин
ВГ
О.
К раствору 3-бром-4-хлорпиридина (САN 36953-42-1, 8 г, 41,6 ммоль) в безводном ДМФ (100 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли циклопропилметанол (САN 2516-33-8, 3,15 г, 3,45 мл, 43,6 ммоль), и добавляли порциями гидрид натрия 60% (1,75 г, 43,6 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до прекращения образования газа. Затем реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением воды. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали 1,0 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (8,25 г, 87%), в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР, т/ζ): 228,2 (М+Н+).
Ь) 3 -Бром-4-циклопропилметоксипиридин-1 -оксид
К раствору 3-бром-4-циклопропилметоксипиридина (пример 53 а, 1 г, 4,38 ммоль) в дихлорметане добавляли 3-хлорбензолкарбопероксовую кислоту (1,47 г, 6,58 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь наливали в 250 мл дихлорметана и экстрагировали 75 мл 1 М водного раствора бикарбоната натрия. Органические слои собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан/метанол, с получением соединения, указанного в заголовке (954 мг, 89%), в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 244,2 (М+Н+).
с) 5 -Бром-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбонитрил
В грушевидной колбе на 100 мл объединяли 3-бром-4-циклопропилметоксипиридин-1-оксид (пример 53Ь, 954 мг, 3,91 ммоль) с дихлорметаном (15 мл) с получением белой суспензии, и добавляли по каплям триметилсиланкарбонитрил (485 мг, 611 мкл, 4,89 ммоль) с последующим добавлением хлорангидрида диметилкарбаминовой кислоты (525 мг, 448 мкл, 4,89 ммоль). Через 15 мин белая суспензия становилась желтым раствором и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (3 мл) при перемешивании. Смесь наливали в дихлорметан и экстрагировали водой. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (301 мг, 30%), в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 253,0 (М+Н+).
- 47 027780
ά) 4-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонитрил
К раствору 5-бром-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбонитрила (пример 53с, 150 мг, 593 мкмоль) в безводном толуоле (3,95 мл) в атмосфере аргона во флаконе для микроволнового реактора добавляли 3,3-дифторазетидина гидрохлорид (ΟΑΝ 288315-03-7, 84,4 мг, 652 мкмоль), ацетат палладия(11) (13,3 мг, 59,3 мкмоль), ΒΙΝΑΡ (36,9 мг, 59,3 мкмоль) и карбонат цезия (386 мг, 1,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 45 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали 1,0 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (157 мг, 79%), в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 266,2 (М+Н+).
е) 4-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Во флаконе для микроволнового реактора объединяли 4-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонитрил (пример 53ά, 125 мг, 471 мкмоль) с этанолом (1,4 мл) с получением белой суспензии. Добавляли 4,0 М водный раствор гидроксида калия (648 мкл, 2,59 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь наливали в 15 мл этилацетата и экстрагировали 7,0 М водным раствором соляной кислоты (1 мл). Органические слои собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (132 мг, 49%) в виде неочищенного белого твердого вещества, которое использовали без какой-либо дополнительной очистки. МС (ИЭР, т/ζ): 285,2 (М+Н+).
ί) 4-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1гидроксиметилциклопропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 24ά, используя 4циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 53е) и (1аминоциклопропил)метанол (ΟΑΝ 107017-72-1) в качестве исходных веществ, и выделили (85 мг, 51%) в виде воскового твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 354,3 (М+Н+).
Пример 54. 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1гидроксиметилпропил)амид
К раствору 5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 48с, 20 мг, 77 мкмоль) в ДМФ (1,5 мл) добавляли НАТи (32 мг, 84 мкмоль) и ΏΙΡΕΑ (15 мкл, 84 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин с последующим добавлением 2-амино-2-этилбутан-1-ола (ΟΑΝ 19792-52-0, 10 мг, 84 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и наливали в 15 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Раствор экстрагировали три раза 10 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (16 мг, 58%), в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 361,1 (М+Н+).
- 48 027780
Пример 55. 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1гидроксиметилциклогексил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 54, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и (1аминоциклогексил)метанол (6ΆΝ 4313-56-8) в качестве исходных веществ, и выделили (55 мг, 53%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 373,0 (М+Н+).
Пример 56. 5-Циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1гидроксициклопентилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 54, используя 5циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42с) и 1(аминометил)циклопентанола гидрохлорид (6ΆΝ 76066-27-8) в качестве исходных веществ, и выделили (71 мг, 63%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 331,0 (М+Н+).
Пример 57. 5-Циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-гидроксициклогексилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 54, используя 5циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42с) и 1(аминометил)циклогексанола гидрохлорид (6ΆΝ 19968-85-5) в качестве исходных веществ, и выделили (70,5 мг, 58%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 345,1 (М+Н+).
Пример 58. 5-Циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2гидроксибутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 54, используя 5циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42с) и 1-аминобутан-2-ол (ί,ΆΝ 13552-21-1) в качестве исходных веществ, и выделили (65 мг, 32%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 305,5 (М+Н+).
Пример 59. 5-Циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-2метилпропил)амид
- 49 027780
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 54, используя 5циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42с) и 1-амино-2метилпропан-2-ол (СА\ 2854-16-2) в качестве исходных веществ, и выделили (59 мг, 65%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, ш/ζ): 305,5 (М+Н+).
Пример 60. 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-2метилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 24ά, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и 1-амино-2метилпропан-2-ол (СА\ 2854-16-2) в качестве исходных веществ, и выделили (28 мг, 34%) в виде желтого масла; МС (ИЭР, ш/ζ): 333,5 (М+Н+).
Пример 61. 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1циклопропил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (энантиомер А)
Рацемат (пример 49) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО. изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, ш/ζ): 411,1 (М+Н+).
Пример 62. 5-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 24ά, используя 5-хлор4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 24с) и 1-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (СА\ 1155536-64-3) в качестве исходных веществ, и выделили (27,7 мг, 35%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, ш/ζ): 405,0 (М+Н+).
Пример 63. 5-Циклопропил-4-((К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-
В пробирку для микроволнового реактора добавляли этил-2-(3-аминооксетан-3-ил)ацетат (СА\ 1207175-54-9, 400 мг, 2,51 ммоль), а затем толуол (8,0 мл) и 25% гидроксид аммония (7,2 г, 8,0 мл, 51,4 ммоль). Пробирку запаивали и реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре
- 50 027780 в течение 6 суток. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и несколько раз получали азеотропную смесь с 20 мл толуола. Неочищенное твердое вещество высушивали в высоком вакууме при 40°С до сухого состояния с получением соединения, указанного в заголовке (290 мг, 89%), в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 131,1 (М+Н+).
Ь) 4-Хлор-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (3-карбамоилметилоксетан-3-ил)амид
К раствору 4-хлор-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 48Ь, 200 мг, 1,01 ммоль) в ДМФ (4,0 мл) добавляли ТВТИ (357 мг, 1,11 ммоль) и ΌΙΕΆ (654 мг, 866 мкл, 5,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли 2-(3-аминооксетан-3ил)ацетамид (158 мг, 1,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали водой. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом этилацетат/гептан, с получением соединения, указанного в заголовке (80 мг, 26%), в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 310,0 (М+Н+).
с) 5-Циклопропил-4-((К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3карбамоилметилоксетан-3 -ил)амид.
К раствору 4-хлор-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (3-карбамоилметилоксетан-3ил)амида (пример 63Ь, 40 мг, 129 мкмоль) в безводном ДМФ (1,5 мл) во флаконе для микроволнового реактора добавляли (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (ΟΆΝ 17628-73-8, 42,1 мг, 258 мкмоль) и гидрид натрия 60% (15,5 мг, 387 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 30 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ без какой-либо обработки с получением соединения, указанного в заголовке (3,5 мг, 7,0%) в виде серого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 388,0 (М+Н+).
Пример 64. 5-Циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3карбамоилметилоксетан-3-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 63 с, используя 4-хлор5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (3-карбамоилметилоксетан-3-ил)амид (пример 63Ь) и (8)1,1,1-трифторпропан-2-ол (ΟΆΝ 3539-97-7) в качестве исходных веществ, и выделили (9 мг, 18%) в виде светло-коричневого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 388,0 (М+Н+).
Пример 65. 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1карбамоилметил-3-метилбутил)амид (энантиомер А)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 63Ь, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и 3-амино-5метилгексанамида гидрохлорид (ΟΆΝ 93169-29-0) в качестве исходных веществ, с получением рацемической смеси. Рацемат разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΆΌ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 388,0 (М+Н+).
- 51 027780
Пример 66. 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2циклопропил-1 -метил-1 -(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид (энантиомер А)
а) 2-Амино-3 -циклопропил-2-метилпропионитрил
В круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником, добавляли сульфат магния (4,33 г, 35,9 ммоль), цианид натрия (3,52 г, 71,9 ммоль) и хлорид аммония (1,92 г, 35,9 ммоль). Твердые вещества суспендировали в 7,0 М растворе аммиака в метаноле (30,8 мл, 216 ммоль) при комнатной температуре. К полученной в результате суспензии добавляли 1-циклопропилпропан-2-он (ΌΑΝ 4160-75-2, 8,3 г, 71,9 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении. Полученную в результате суспензию неорганических солей и продукта разбавляли трет-бутилметиловым эфиром, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Этот процесс повторяли три раза, после чего полученную в результате суспензию фильтровали, чтобы удалить неорганические соли. Затем фильтрат выпаривали до сухого состояния с получением неочищенного продукта (7,9 г, 89%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, т/ζ): 125,3 (М+Н+).
Ь) (1-Циано-2-циклопропил-1-метилэтил)карбаминовой кислоты бензиловый эфир
К раствору 2-амино-3-циклопропил-2-метилпропионитрила (пример 66а, 5,01 г, 30,9 ммоль) в безводном ТГФ (119 мл) добавляли ΌΓΕΑ (12,1 мл, 67,9 ммоль) и бензилхлорформиат (ΌΑΝ 501-53-1, 5,57 мл, 37,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали 1,0 М водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (6,2, 60%), в виде бесцветного масла. МС (ИЭР, т/ζ): 259,5 (М+Н+).
эфир
с) [2-Циклопропил-1-(N-гидроксикарбамимидоил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты бензиловый
К раствору (1-циано-2-циклопропил-1-метилэтил)карбаминовой кислоты бензилового эфира (пример 66Ь, 795 мг, 3,08 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли триэтиламин (343 мг, 472 мкл, 3,39 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид (214 мг, 3,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали 1,0 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния.
Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (640 мг, 71%), в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 292,5 (М+Н+).
- 52 027780
б) [2-Циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты бензиловый эфир
К раствору уксусной кислоты (139 мг, 132 мкл, 2,31 ммоль) в безводном ДМФ (8 мл) в атмосфере аргона добавляли карбонилдиимидазол (374 мг, 2,31 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляли раствор [2-циклопропил-1-(№ гидроксикарбамимидоил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты бензилового эфира (пример 66с, 0,64 г, 2,2 ммоль) в безводном ДМФ (4 мл), и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь перемешивали при 130°С при микроволновом облучении в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали 1,0 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат с получением соединения, указанного в заголовке (542 мг, 78%), в виде желтого масла. МС (ИЭР, т/ζ): 316,5 (М+Н+).
е) 2-Циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин
К раствору [2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты бензилового эфира (пример 66б, 540 мг, 1,71 ммоль) в этаноле (10 мл) в атмосфере аргона добавляли палладий на угле 10% (54,7 мг, 514 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре при давлении 2,5 бар водорода в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита и фильтрационный кек промывали два раза этанолом. Фильтрат выпаривали до сухого состояния с получением соединения, указанного в заголовке (163 мг, 53%), в виде неочищенного желтого масла, которое использовали без какой-либо очистки. МС (ИЭР, т/ζ): 182,2 (М+Н+).
ί) 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1-метил1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 63Ь, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и 2-циклопропил- 1 метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 66е) в качестве исходных веществ, и рацемат выделили (43 мг, 32%) в виде бесцветного масла. Рацемат разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΌ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 425,5 (М+Н+). Собранный энантиомер проявляет левовращающие свойства в соответствии с наблюдаемой оптической активностью, измеренной во время препаративной хиральной ВЭЖХ.
Пример 67. 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (энантиомер В)
Рацемат (пример 66ί) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 425,6 (М+Н+).
Пример 68. 5-Циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (эпимер А)
а) 5-Циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
К раствору 4-хлор-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 48Ь, 0,87 г, 4,4 ммоль) в безводном ДМФ (12,0 мл) в атмосфере аргона добавляли (8)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (САК 3539-97-7, 1,00 г, 8,8 ммоль) и трет-бутоксид калия (1,48 г, 13,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и перемешивали при 120°С в течение 1 ч при микроволновом облучении. ДМФ удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Раствор экстрагировали 20 мл 2,0 М водным раствором соляной кислоты. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан/(3% раствор муравьиной кислоты в метаноле), с получением соединения, указанного в заголовке (505 мг, 33%), в виде светло-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 276,4 (М+Н+).
Ь) 5-Циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (эпимер А)
Смесь эпимеров синтезировали по аналогии с примером 63Ь, используя 5-циклопропил-4-((8)-2,2,2трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 68а) и 1-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (САК 1155536-64-3) в качестве исходных веществ, и выделили (135 мг, 58%) в виде светло-желтого масла. Смесь эпимеров разделяли на ее эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЙ1га1рак АО, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 425,5 (М+Н+).
Пример 69. 5-Циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (эпимер В)
Смесь эпимеров (пример 68Ь) разделяли на ее эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный эпимер
- 54 027780 и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 425,5 (М+Н+).
Пример 70. 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 63Ь, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и 2-метилпропан-2амин (САЫ 75-64-9) в качестве исходных веществ, и выделили (12,5 мг, 17%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 317,1 (М+Н+).
Пример 71. [5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]-(2-окса-5-азаспиро[3.4]окт-5ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 63Ь, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и 2-окса-5азаспиро[3.4]октана оксалат (САЫ 1380571-82-3) в качестве исходных веществ, и выделили (37,6 мг, 46%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 357,1 (М+Н+).
Пример 72. 5-Циклопропил-4-((К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1циклопропил-1 -(5-метил- [ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (эпимер А)
а) 5-Циклопропил-4-((К)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 68а, используя 4-хлор5-циклопропилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48Ь) и (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (САЫ 17628-73-8) в качестве исходных веществ, и выделили (231 мг, 41%) в виде светло-коричневого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 276,5 (М+Н+).
Ь) 5-Циклопропил-4-((К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1циклопропил-1 -(5-метил- [ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (эпимер А)
Смесь эпимеров синтезировали по аналогии с примером 63Ь, используя 5-циклопропил-4-((К)-2,2,2- 55 027780 трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 73а) и 1-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (ΟΆΝ 1155536-64-3) в качестве исходных веществ, и выделили (135 мг, 70%) в виде светло-желтого масла. Смесь эпимеров разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΆΌ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 425,5 (М+Н+).
Пример 73. 5-Циклопропил-4-((К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (эпимер В)
Смесь эпимеров разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΆΌ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 425,5 (М+Н+).
Пример 74. 5-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (энантиомер А)
Рацемат (пример 62) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΆΌ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 405,3 (М+Н+).
Пример 75. 5-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (энантиомер В)
Рацемат (пример 62) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΆΌ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 405,3 (М+Н+).
Пример 76. [5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]-(3,3-дифторазетидин-1ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 63Ь, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и 3,3дифторазетидина гидрохлорид (£ΑΝ 288315-03-7) в качестве исходных веществ, и выделили (21 мг, 37%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 337,4 (М+Н+).
- 56 027780
Пример 77. 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-карбамоил1 -метилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 63Ь, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и 2-метил-2метиламино-бутирамида гидрохлорид ^ΑΝ 18305-22-1) в качестве исходных веществ, и выделили (19,6 мг, 16%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 360,5 (М+Н+).
Пример 78. 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -циклопропил-1-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
а) 3-Бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 53а, используя 3-бром4-хлорпиридин ^ΑΝ 36953-42-1) и 2,2,2-трифторэтанол ^ΑΝ 75-89-8) в качестве исходных веществ, и выделили (7,4 г, 78%) в виде желтого масла; МС (ИЭР, т/ζ): 256,1 (М+Н+).
Ь) 3-Бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-1 -оксид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 53Ь, используя 3-бром4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин (пример 78а) в качестве исходного вещества, и выделили (5,7 г, 72%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 272,2 (М+Н+).
с) 5-Бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонитрил
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 53с, используя 3-бром4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-1-оксид (пример 78Ь) в качестве исходного вещества, и выделили (587 мг, 28%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 281,0 (М+Н+).
4) 5-Бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Раствор 5-бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонитрила (пример 78с, 1г, 3,56 ммоль) в 97% серной кислоте (5 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч, а затем к нему медленно добавляли 6,0 М водный раствор нитрита натрия (2,08 мл, 12,5 ммоль, экв. 3,5) при кт. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли добавлением 20 г льда, и рН доводили до 1-2 добав- 57 027780 лением гранул гидроксида натрия. Образовался осадок, и этот осадок отфильтровывали, высушивали в высоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (1,02 г, 95%), в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 300,2 (М+Н+).
е) 5-Бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (метилцианоциклопропилметил)амид
К раствору 5-бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 78б, 1,0 г, 3,33 ммоль) в безводном ДМФ (15 мл) добавляли ТВТИ (1,12 г, 3,5 ммоль) и триэтиламин (675 мг, 929 мкл, 6,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим добавлением 2-амино-2-циклопропилпропаннитрила (САN 37024-73-0, 404 мг, 3,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь наливали в делительную воронку, разбавляли этилацетатом и экстрагировали 1,0 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу собирали, и !бе водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (910 мг, 70%), в виде светложелтого масла. МС (ИЭР, т/ζ): 392,3 (М+Н+).
ί) 5-Бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-^гидроксикарбамимидоил)этил]амид
К раствору 5-бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (метилцианоциклопропилметил)амида (пример 78е, 900 мг, 2,29 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли триэтиламин (244 мг, 336 мкл, 2,41 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид (167 мг, 2,41 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 18 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате, который экстрагировали 1,0 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (576 мг, 59%), в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 425,3 (М+Н+).
д) 5-Бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
К раствору 5-бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-^гидроксикарбамимидоил)этил]амида (пример 78ί, 800 мг, 1,88 ммоль) в безводном ДМФ (10 мл) добавляли триэтиламин (190 мг, 262 мкл, 1,88 ммоль) с последующим добавлением уксусного ангидрида (192 мг, 1,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем перемешивали при 125°С в течение 30 мин при микроволновом облучении. ДМФ удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате, который экстрагировали 1,0 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (492 мг, 47%), в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР, т/ζ): 449,3 (М+Н+).
- 58 027780
Н) 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1циклопропил-1-(5 -метил- [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил] амид.
К раствору 5-бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида (пример 78д, 0,05 г, 111 мкмоль) в безводном толуоле (1 мл) в атмосфере аргона добавляли ацетат палладия(П) (3,75 мг, 16,7 мкмоль), ΒΙΝΑΡ (10,4 мг, 16,7 мкмоль), карбонат цезия (90,7 мг, 278 мкмоль) и 3,3-дифторазетидина гидрохлорид (ΟΑΝ 288315-03-7, 15,9 мг, 122 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 45 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали 1,0 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (14,2 мг, 28%), в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 462,4 (М+Н+).
Пример 79. 5-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -циклопропил-1 -(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78Н, используя 5-бром4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -циклопропил-1-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3 ил)этил]амид (пример 78д) и 3,3-дифторпирролидина гидрохлорид (ΟΑΝ 163457-23-6) в качестве исходных веществ, и выделили (17 мг, 32%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 476,4 (М+Н+).
Пример 80. 5-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1метил-1 -(5 -метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил] амид
а) 2-Амино-3-метансульфонил-2-метилпропионитрил
К раствору 1-(метилсульфонил)пропан-2-она (ΟΑΝ 5000-46-4, 15 г, 110 ммоль) в воде (60 мл) и 25% водном растворе аммиака (10 мл) добавляли хлорид аммония (7,07 г, 132 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующим добавлением цианида калия (9,32 г, 143 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь наливали в смесь лед/вода и водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (8,12 г, 45%), в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 163,2 (М+Н+).
Ь) 5-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-циано-2-метансульфонил-1метилэтил)амид
- 59 027780
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78е, используя 5-хлор4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 24с) и 2-амино-3-метансульфонил-2метилпропионитрил (пример 80а) в качестве исходных веществ, и выделили (583 мг, 56%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 400,9 (М+Н+).
с) 5-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(М-гидроксикарбамимидоил)2-метансульфонил-1-метилэтил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78£, используя 5-хлор4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -циано-2-метансульфонил-1 -метилэтил)амид (пример 80й) в качестве исходного вещества, и выделили (332 мг, 53%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 433,3 (М+Н+).
й) 5-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1-метил-1-(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78д, используя 5-хлор4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -(М-гидроксикарбамимидоил)-2-метансульфонил-1-метилэтил]амид (пример 80с) в качестве исходного вещества, и выделили (7,6 мг, 14%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 457,3 (М+Н+).
Пример 81. 5-Циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
а) 5-Циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-циано-2метансульфонил-1-метилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78е, используя 5циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 68а) и 2амино-3-метансульфонил-2-метилпропионитрил (пример 80а) в качестве исходных веществ, и выделили (503 мг, 54%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 420,4 (М+Н+).
Ь) 5-Циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(Мгидроксикарбамимидоил) -2-метансульфонил-1 -метилэтил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78£, используя 5- 60 027780 циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-циано-2метансульфонил-1-метилэтил)амид (пример 81а) в качестве исходного вещества, и выделили (257 мг, 48%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 453,5 (М+Н+).
с) 5-Циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78д, используя 5циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(Νгидроксикарбамимидоил)-2-метансульфонил-1-метилэтил]амид (пример 81Ь) в качестве исходного вещества, и выделили (8,1 мг, 15%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 477,4 (М+Н+).
Пример 82. 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-карбамоил1,3 -диметилбутил)амид
Р
ρ. I .р
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 23Ь, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и 2-амино-2,4диметилпентанамид (ΌΑΝ 113509-60-7) в качестве исходных веществ, и выделили (41 мг, 32%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 388,2 (М+Н+).
Пример 83. 5-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1,3,3-триметил-1-(5-
а) 5-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-циано-1,3,3триметилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78е, используя 5-хлор4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 24с) и 2-амино-2,4,4триметилпентаннитрил (ΌΑΝ 65260-84-6) в качестве исходных веществ, и выделили (643 мг, 87%) в виде желтого масла; МС (ИЭР, т/ζ): 378,4 (М+Н+).
Ь) 5-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-^-гидроксикарбамимидоил)1,3,3 -триметилбутил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78£, используя 5-хлор4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-циано-1,3,3-триметилбутил)амид (пример 83а)
- 61 027780 в качестве исходного вещества, и выделили (375 мг, 53%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, ш/ζ): 411,4 (М+Н+).
ά) 5-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1,3,3-триметил-1-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)бутил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78§, используя 5-хлор4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -(\-гидроксикарбамимидоил)-1,3,3триметилбутил]амид (пример 83Ь) в качестве исходного вещества, и выделили (15,3 мг, 29%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, ш/ζ): 435,5 (М+Н+).
Пример 84. 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
а) 5-Бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-циано-2-метансульфонил-1метилэтил) амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78е, используя 5-бром4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 78ά) и 2-амино-3-метансульфонил-2метилпропионитрил (пример 80а) в качестве исходных веществ, и выделили (570 мг, 77%) в виде желтого масла; МС (ИЭР, ш/ζ): 444,3 (М+Н+).
Ь) 5-Бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(\-гидроксикарбамимидоил)2-метансульфонил-1 -метилэтил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78ί, используя 5-бром4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ( 1 -циано-2-метансульфонил- 1 -метилэтил)амид (пример 84а) в качестве исходного вещества, и выделили (151 мг, 25%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, ш/ζ): 477,3 (М+Н+).
с) 5-Бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1-метил-1-(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78§, используя 5-бром4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(\-гидроксикарбамимидоил)-2метансульфонил-1-метилэтил]амид (пример 84Ь) в качестве исходного вещества, и выделили (132 мг, 72%) в виде желтого масла; МС (ИЭР, ш/ζ): 501,4 (М+Н+).
ά) 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
К раствору 5-бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида (пример 84с, 60 мг, 120 мкмоль) в безводном ТГФ
- 62 027780 (0,5 мл) в атмосфере аргона добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (13,8 мг, 12,0 мкмоль) с последующим добавлением раствора бромида циклопропилцинка(П) 0,5 М в ТГФ (527 мкл, 263 мкмоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 100°С при микроволновом облучении в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате, и раствор экстрагировали 1,0 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (5,9 мг, 11%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 463,4 (М+Н+).
Пример 85. 5-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3диметилкарбамоилметилоксетан-3-ил)амид
а) 2-(3-Аминооксетан-3-ил)-^№диметилацетамид
о
В пробирку для микроволнового реактора добавляли этил-2-(3-аминооксетан-3-ил)ацетат (САN 1207175-54-9, 470 мг, 2,95 ммоль). Добавляли толуол (7,0 мл) и 40% раствор диметиламина в воде (8,9 г, 10,0 мл, 79,0 ммоль). Пробирку запаивали и реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 7 суток. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и несколько раз получали азеотропную смесь с 30 мл толуола. Неочищенное твердое вещество высушивали в высоком вакууме при 40°С в течение 3 ч с получением соединения, указанного в заголовке (405 мг, 87%). МС (ИЭР, т/ζ): 159,1 (М+Н+).
Ь) 5-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3диметилкарбамоилметилоксетан-3-ил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 23Ь, используя 5-хлор4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 24с) и 2-(3-аминооксетан-3-ил)-^^ диметилацетамид в качестве исходных веществ, и выделили (4 мг, 5%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 396,4 (М+Н+).
Пример 87. 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -циклопропил-1 -(5-метил- [ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил] амид (энантиомер А)
Рацемат (пример 78Ь) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 462,4 (М+Н+).
Пример 88. 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -циклопропил-1 -(5-метил- [ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил] амид (энантиомер В)
Рацемат (пример 78Ь) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 462,4 (М+Н+).
- 63 027780
Пример 89. 5-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 23Ь, используя 5-хлор4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 24с) и 2-циклопропил-1-метил-1-(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 66е) в качестве исходных веществ, и выделили (29 мг, 51%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 419,5 (М+Н+).
Пример 90. 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1 -метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
а) 5-Бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1-метил-1-(5-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78е, используя 5-бром4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 78ά) и 2-циклопропил-1-метил-1-(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 66е) в качестве исходных веществ, и выделили (89 мг, 58%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 463,4 (М+Н+).
Ь) 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2циклопропил-1 -метил-1 -(5-метил- [ 1,2,4] оксадиазол-3-ил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78Б, используя 5-бром4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (пример 90а) в качестве исходного вещества, и выделили (30 мг, 33%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 476,5 (М+Н+).
Пример 91. 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1 -метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (энантиомер А)
Рацемат (пример 90) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (КергозП СЫга1 ΝΚ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 476,6 (М+Н+).
- 64 027780
Пример 92. 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1 -метил-1 -(5 -метил- [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил] амид (энантиомер В)
Рацемат (пример 90) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (КергозП СЫга1 ΝΚ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 476,6 (М+Н+).
Пример 93. 5-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (энантиомер А)
Рацемат (пример 89) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (КергозП СЫга1 ΝΚ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 419,4 (М+Н+).
Пример 94. 5-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (энантиомер В)
Рацемат (пример 89) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (КергозП СЫга1 ΝΚ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 419,4 (М+Н+).
Пример 95. 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78й, используя 5-бром4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1 -метил-1 -(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (пример 84с) в качестве исходного вещества, и выделили (8 мг, 10%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 514,4 (М+Н+).
- 65 027780
Пример 96. 5-(3,3 -Дифторазетидин-1 -ил)-4-((8)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)пиридин-2карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (эпимер В)
a) 3 -Бром-4-((8)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)пиридин
Ту' /о
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78а, используя 3-бром4-хлорпиридин ^ΆΝ 36953-42-1) и (8)-1,1,1-трифторпропан-2-ол ^ΆΝ 3539-97-7) в качестве исходных веществ, и выделили (28 г, 82%) в виде желтого масла; МС (ИЭР, т/ζ): 270,4 (М+Н+).
b) 3-Бром-4-((8)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)пиридин-1 -оксид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78Ь, используя 3-бром4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин (пример 96а) в качестве исходного вещества, и выделили (23 г, 70%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 286,3 (М+Н+).
с) 5-Бром-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбонитрил
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78с, используя 3-бром4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-1-оксид (пример 96Ь) в качестве исходного вещества, и выделили (5,4 г, 23%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 295,4 (М+Н+).
ά) 5-Бром-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78ά, используя 5-бром4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбонитрил (пример 96с) в качестве исходного вещества, и выделили (3,24 г, 76%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 312,3 (М-Н+).
е) 5-Бром-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (метилцианоциклопропилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78е, используя 5-бром4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (метилцианоциклопропилметил)амид (пример 96ά) и 2-амино-2-циклопропилпропаннитрил ^ΛΝ 37024-73-0) в качестве исходных веществ, и выделили (650 мг, 84%) в виде оранжевого масла; МС (ИЭР, т/ζ): 406,8 (М+Н+).
- 66 027780
ί) 5-Бром-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(Ыгидроксикарбамимидоил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 781'. используя 5-бром4-((8)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (метилцианоциклопропилметил)амид (пример 96е) в качестве исходного вещества, и выделили (280 мг, 40%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 439,5 (М+Н+).
д) 5-Бром-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид
Г
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78д, используя 5-бром4-((8)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -циклопропил-1 -(Ыгидроксикарбамимидоил)этил]амид (пример 96ί) в качестве исходного вещества, и выделили (230 мг, 79%) в виде желтого масла; МС (ИЭР, т/ζ): 463,5 (М+Н+).
й) 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -циклопропил-1 -(5-метил- [ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид (эпимер В)
Смесь эпимеров синтезировали по аналогии с примером 78й, используя 5-бром-4-((8)-2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -циклопропил-1 -(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3 ил)этил]амид (пример 96д) в качестве исходного вещества, и выделили (230 мг, 79%) в виде желтого масла. Смесь эпимеров разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 476,2 (М+Н+). Собранный эпимер проявляет правовращающие свойства в соответствии с наблюдаемой оптической активностью, измеренной во время препаративной ВЭЖХ.
Пример 97. 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1,3,3триметил- 1 -(5 -метил-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)бутил]амид
- 67 027780
а) 5-Бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-циано-1,3,3триметилбутил) амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78е, используя 5-бром4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 78ά) и 2-амино-2,4,4триметилпентаннитрил (САК 65260-84-6) в качестве исходных веществ, и выделили (643 мг, 87%) в виде желтого масла; МС (ИЭР, т/ζ): 422,3 (М+Н+).
Ь) 5-Бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(К-гидроксикарбамимидоил)1,3,3 -триметилбутил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78£, используя 5-бром4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -циано-1,3,3-триметил-бутил)амид (пример 97а) в качестве исходного вещества, и выделили (375 мг, 53%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 455,1 (М+Н+).
с) 5-Бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(К-гидроксикарбамимидоил)1,3,3 -триметилбутил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78д, используя 5-бром4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(К-гидроксикарбамимидоил)-1,3,3триметилбутил]амид (пример 97Ь) в качестве исходного вещества, и выделили (375 мг, 53%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 479,0 (М+Н+).
ά) 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1,3,3-триметил-1-(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бутил]амид.
К раствору 5-бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(Кгидроксикарбамимидоил)-1,3,3-триметилбутил]амида (пример 97с, 0,175 г, 365 мкмоль) в толуоле (2 мл) в атмосфере аргона добавляли циклопропилтрифторборат калия (108 мг, 730 мкмоль), ацетат палладия(11) (4,1 мг, 18,3 мкмоль), бутилди-1-адамантилфосфин (13,1 мг, 36,5 мкмоль) и карбонат цезия (243 мкл, 730 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 125°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита. Фильтрат разбавляли этилацетатом и экстрагировали 1,0 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (154 мг, 96%) в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР, т/ζ): 441,7 (М+Н+).
- 68 027780
Пример 98. 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2метансульфонил-1 -метил-1-(5 -метил- [ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил] амид (энантиомер А)
Рацемат (пример 844) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (Ьих Се11и1озе, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 463,6 (М+Н+).
Пример 99. 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2метансульфонил-1 -метил-1-(5 -метил- [ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил] амид (энантиомер В)
Рацемат (пример 844) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (Ьих Се11и1озе, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 463,6 (М+Н+).
Пример 100. 5-Циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (эпимер А)
а) 5-Бром-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (метилцианоциклопропилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78е, используя 5-бром4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 964) и 2-амино-2циклопропилпропаннитрил ^ΑΝ 37024-73-0) в качестве исходных веществ, и выделили (607 мг, 65%) в виде желтого масла; МС (ИЭР, т/ζ): 420,4 (М+Н+).
Ь) 5-Бром-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1(Ν-гидроксикарбамимидоил)-1 -метилэтил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78£, используя 5-бром4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (метилцианоциклопропилме- 69 027780 тил)амид (пример 100а) в качестве исходного вещества, и выделили (647 мг, 100%) в виде желтой смолы; МС (ИЭР, т/ζ): 453,4 (М+Н+).
с) 5-Бром-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1метил-1 -(5-метил- [ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78д, используя 5-бром4-((8)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1 -(Ν-гидроксикарбамимидоил)-1-метилэтил]амид (пример 100с) в качестве исходного вещества, и выделили (355 мг, 53%) в виде желтого масла; МС (ИЭР, т/ζ): 477,4 (М+Н+).
б) 5-Циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2циклопропил-1 -метил-1 -(5 -метил- [ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил] амид
К раствору 5-Бром-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида (пример 100с, 160 мг, 0,335 ммоль) в толуоле (4,8 мл) добавляли циклопропилбороновую кислоту (43,2 мг, 0,503 ммоль), комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорид-дихлорметан (12,3 мг, 17 мкмоль) и 2 М водный раствор карбоната натрия (335 мкл, 0,670 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали водой. Органический слой высушивали на сульфате натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением смеси эпимеров (151 мг, 100%). Смесь эпимеров разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΙ). изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 439,7 (М+Н+).
Пример 101. 5-Циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (эпимер В)
Смесь эпимеров (пример 100б) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΙ). изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 439,7 (М+Н+).
Пример 102. 5-(3,3-Дифторазетидин-1 -ил)-4-((8)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)пиридин-2карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (эпимер А)
а) 5-Бром-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (метансульфонилметил-метил-циано-метил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78е, используя 5-бром4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 96ά) и 2-амино-3метансульфонил-2-метилпропионитрил (пример 80а) в качестве исходных веществ, и выделили (690 мг, 50%) в виде желтого масла; МС (ИЭР, т/ζ): 458,3 (М+Н+).
Ь) 5-Бром-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(Νгидроксикарбамимидоил)-2-метансульфонил-1-метилэтил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78£, используя 5-бром4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (метансульфонилметил-метилциано-метил)амид (пример 102а) в качестве исходного вещества, и выделили (512 мг, 70%) в виде желтого масла; МС (ИЭР, т/ζ): 491,6(М+Н+).
с) 5-Бром-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил1 -метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78д, используя 5-бром4-((8)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -(^гидроксикарбамимидоил)-2метансульфонил-1-метилэтил]амид (пример 102Ь) в качестве исходного вещества, и выделили (261 мг, 50%) в виде желтого масла; МС (ИЭР, т/ζ): 515,5 (М+Н+).
ά) 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1 -метил-1 -(5-метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид (эпимер А).
Смесь эпимеров синтезировали по аналогии с примером 78й, используя 5-бром-4-((8)-2,2,2трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (пример 102с) в качестве исходного вещества, и выделили (101 мг, 76%) в виде желтого масла. Смесь эпимеров разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΛΏ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный эпимер и было выделено в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 528,6 (М+Н+).
Пример 103. 5-Циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1 -метил-1 -(5-метил [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид (эпимер А)
- 71 027780
Смесь эпимеров синтезировали по аналогии с примером 100б, используя 5-бром-4-((8)-2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1 -метил-1 -(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (пример 102с) в качестве исходного вещества, и выделили (101 мг, 76%) в виде желтого масла. Смесь эпимеров разделяли на ее эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (Сб1га1рак АВ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный эпимер и было выделено в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 477,6 (М+Н+).
Пример 104. 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1,3,3триметил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бутил]амид (энантиомер А)
Рацемат (пример 97б) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (Сб1га1рак АВ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 441,7 (М+Н+).
Пример 105. 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1,3,3триметил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бутил]амид (энантиомер В)
Рацемат (пример 97б) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (Сб1га1рак АЭ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 441,7 (М+Н+).
Пример 106. 5-Циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты третбутилэтиламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 23Ь, используя 5циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42с) и Ν-7ππ-2метилпропан-2-амин (САN 4432-77-3) в качестве исходных веществ, и выделили (9 мг, 4,5%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 317,6 (М+Н+).
Пример 107. 5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты третбутилэтиламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 23Ь, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и Ν-7ΠΠ-2метилпропан-2-амин (САN 4432-77-3) в качестве исходных веществ, и выделили (50 мг, 47%) в виде светло-желтого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 345,7 (М+Н+).
- 72 027780
Пример 108. 5-Циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2циклопропил-1 -метил-1 -(5-метил- [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид
а) 1 -(4-Хлорпиридин-3-ил)циклобутанол
К раствору 3-бром-4-хлорпиридина ^ΑΝ 36953-42-1, 1 г, 5,2 ммоль) в безводном ТГФ (25,0 мл), охлажденному до -15°С, в атмосфере аргона добавляли комплекс изопропилмагния хлорид-хлорид лития, 1,3 М раствор в ТГФ (4,2 мл, 5,46 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 1 ч. К реакционной смеси при -15°С медленно добавляли циклобутанон ^ΑΝ 1191-95-3, 401 мг, 428 мкл, 5,72 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 2 ч. Затем реакционной смеси давали подогреться до 0°С и перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали 3,0 М водным раствором хлорида аммония. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (832 мг, 78%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, т/ζ): 184,3 (МН+).
Ь) 1-[4-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-3-ил]циклобутанол
К раствору 1-(4-хлорпиридин-3-ил)циклобутанола (пример 108а, 0,83 г, 4,52 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл) в атмосфере аргона добавляли 2,2,2-трифторэтанол ^ΑΝ 75-89-8, 904 мг, 653 мкл, 9,04 ммоль) и трет-бутоксид калия (533 мг, 4,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали 1,0 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/(3% раствор Ε13Ν в этилацетате), с получением соединения, указанного в заголовке (885 мг, 71%), в виде желтого масла. МС (ИЭР, т/ζ): 248,5 (М+Н+).
с) 3-Циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин
К раствору 1-[4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]циклобутанола (пример 108Ь, 3,88 г, 15,7 ммоль) в этаноле (50 мл) в атмосфере аргона добавляли серную кислоту 97% (4,62 г, 2,51 мл, 47,1 ммоль) и палладий(0) на угле 10% (384 мг, 3,61 ммоль). В реакционном сосуде создавали давление водорода до 2,5 бар и перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целлита и фильтрационный кек дважды промывали этанолом. Фильтрат выпаривали до сухого состояния, остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали 2,0 М водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан/метанол, с получением соединения, указанного в заголовке (3,05 г, 84%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, т/ζ): 232,6 (М+Н+).
- 73 027780
б) 3-Циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-1-оксид
К раствору 3-циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина (пример 108с, 3,81 г, 16,5 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (5,54 г, 24,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали 2,0 М водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции дихлорметаном. Органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан/метанол, с получением соединения, указанного в заголовке (3,52 г, 82%), в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 248,5 (М+Н+).
е) 5-Циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонитрил
К раствору 3-циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-1-оксида (пример 108б, 3,5 г, 14,2 ммоль) в дихлорметане (55 мл) в атмосфере аргона добавляли триметилсилилцианид (1,83 г, 2,47 мл, 18,4 ммоль) с последующим добавлением диметилкарбамоилхлорида ^ΑΝ 79-44-7, 2,28 г, 1,95 мл, 21,2 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и экстрагировали 1,0 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (2,95 г, 77%), в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 257,5 (М+Н+).
ί) 5-Циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
5-Циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинонитрил (пример 108е, 2,95 г, 11,5 ммоль) растворяли в 25% водном растворе соляной кислоты (66,0 г, 55 мл, 453 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и избыток соляной кислоты нейтрализовали добавлением гранул гидроксида натрия до получения основного рН. Затем рН раствора доводили до 1-2 добавлением 2,0 М водного раствора соляной кислоты. Образовавшийся осадок выделили фильтрованием с получением соединения, указанного в заголовке (3,05 г, 96%), в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 276.4 (М+Н+).
д) 5-Циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1-метил1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 23Ь, используя 5циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 108ί) и 1-циклопропил-2-(5метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-амин (пример 66б) в качестве исходных веществ, и выделили (57 мг, 45%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 439,6 (М+Н+).
Пример 109. 5-Циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2метансульфонил-1 -метил-1 -(5-метил- [ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
- 74 027780
а) (1-Циано-2-метансульфонил-1-метилэтил)карбаминовой кислоты бензиловый эфир
К раствору 2-амино-3-метансульфонил-2-метилпропионитрила (пример 80а, 5,01 г, 30,9 ммоль) в безводном ТГФ (119 мл) добавляли ΏΙΕΑ (12,1 мл, 67,9 ммоль) и бензилхлорформиат (ΟΑΝ 501-53-1, 5,57 мл, 37,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали 1,0 М водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (8,12 г, 89%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, т/ζ): 297,5 (М+Н+).
Ь) [1-^-Гидроксикарбамимидоил)-2-метансульфонил-1-метилэтил]карбаминовой кислоты бензиловый эфир
К раствору (1-циано-2-метансульфонил-1-метилэтил)карбаминовой кислоты бензилового эфира (пример 109а, 3,07 г, 10,4 ммоль) в безводном этаноле (58 мл) добавляли триэтиламин (2,17 мл, 15,5 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид (936 мг, 13,5 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали 1,0 М водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя градиентом этилацетат/гептан, с получением соединения, указанного в заголовке (2,04 г, 60%), в виде белого порошка. МС (ИЭР, т/ζ): 330,6 (М+Н+).
с) [2-Метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты бензиловый эфир
К раствору [1-^-гидроксикарбамимидоил)-2-метансульфонил-1-метилэтил]карбаминовой кислоты бензилового эфира (пример 109Ь, 2,04 г, 6,19 ммоль) в безводном ДМФ (30 мл) добавляли триэтиламин (1,73 мл, 12,4 ммоль) и ацетилхлорид (572 мкл, 8,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали 1,0 М водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (1,21 г, 55%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, т/ζ): 354,5 (М+Н+).
ά) 2-Метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин
К раствору [2-метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты бензилового эфира (пример 109с, 0,085 г, 241 мкмоль) в безводном СН2С12 (1 мл) в атмосфере аргона, охлажденному при 0°С, медленно добавляли 1,0 М раствор трибромида бора в дихлорметане (265 мкл, 265 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин и перемешивали в тече- 75 027780 ние 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и добавляли 2,0 М водный раствор карбоната натрия. Двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и наливали в делительную воронку и органическую фазу собирали. Водную фазу подвергали обратной экстракции дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан/метанол, с получением соединения, указанного в заголовке (21 мг, 40%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, ш/ζ): 220,3 (М+Н+).
е) 5-Циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1метил-1 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 23Ь, используя 5циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 108ί) и 2-метансульфонил1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 109ά) в качестве исходных веществ, и выделили (62 мг, 45%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, ш/ζ): 477,6 (М+Н+).
Пример 110. 5-Циклобутил-4-((3)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2циклопропил-1 -метил-1 -(5-метил- [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид
а) 1-[4-((3)-2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]циклобутанол
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 108Ь, используя 1-(4хлорпиридин-3-ил)циклобутанол (пример 108а) и (3)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (СА\ 3539-97-7) в качестве исходных веществ, и выделили (3,22 г, 57%) в виде желтого масла; МС (ИЭР, ш/ζ): 262,3 (М+Н+).
Ь) 3-Циклобутил-4-((3)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 108с, используя 1-[4((3)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]циклобутанол (пример 110а) в качестве исходного вещества, и выделили (1,39 г, 82%) в виде желтого масла; МС (ИЭР, ш/ζ): 246,3 (М+Н+).
с) 3-Циклобутил-4-((3)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)пиридин-1 -оксид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 108ά, используя 3циклобутил-4-((3)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин (пример 110Ь) в качестве исходного вещества, и выделили (1,02 г, 64%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, ш/ζ): 262,3 (М+Н+).
ά) 5-Циклобутил-4-((3)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)пиридин-2-карбонитрил
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 108е, используя 3циклобутил-4-((3)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-1-оксид (пример 110с) в качестве исходного вещества, и выделили (641 мг, 62%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, ш/ζ): 271,5 (М+Н+).
- 76 027780
е) 5 -Циклобутил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1081'. используя 5циклобутил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбонитрил (пример 110й) в качестве исходного вещества, и выделили (454 мг, 66%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 290,5 (М+Н+).
ί) 5-Циклобутил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2циклопропил-1 -метил-1 -(5 -метил-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 23Ь, используя 5циклобутил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 110е) и 1циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-амин (пример 66й) в качестве исходных веществ, и выделили (85 мг, 68%) в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 453,6 (М+Н+).
Пример 111. 5-Циклобутил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2метансульфонил-1 -метил-1-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 23Ь, используя 5циклобутил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 110е) и 2метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 109й) в качестве исходных веществ, и выделили (77 мг, 57%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 491,6 (М+Н+).
Пример 112. 5-Циклопропил-М-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-фенилметоксипропан-2-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) М-(2-Бензилокси-1 -циано-1 -метилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид >/ н
К раствору (Е)-М-(1-(бензилокси)пропан-2-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (САМ 39353649-7, 3,1 г, 11,6 ммоль) в безводном ТГФ (55 мл) в атмосфере аргона добавляли фторид цезия (1,94 г, 12,8 ммоль) с последующим добавлением триметилсилилцианида (1,27 г, 1,71 мл, 12,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и наливали в делительную воронку. Органическую фазу экстрагировали 1 М водным раствором бикарбоната натрия и органическую фазу собирали. Водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (2,53 г, 74%); МС (ИЭР, т/ζ): 295,6 (М+Н+).
Ь) 3-Бензилокси-2-(трет-бутилсульфиниламино)-М'-гидрокси-2-метилпропанамидин
- 77 027780
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78Г, используя N-(1(бензилокси)-2-цианопропан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (пример 112а) в качестве исходного вещества, и выделили флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан/метанол (3,22 г, 57%); МС (ИЭР, т/ζ): 328,6 (М+Н+).
с) Ν-12-Бензилокси-1 -метил-1 -(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)этил] -2-метилпропан-2-сульфинамид
К раствору (2)-3-(бензилокси)-2-(1,1-диметилэтилсульфинамидо)-№-гидрокси-2метилпропанимидамида (пример 112Ь, 1,25 г, 3,82 ммоль) в безводном ДМФ (25 мл) добавляли карбонат калия (633 мг, 4,58 ммоль) с последующим добавлением уксусного ангидрида (390 мг, 360 мкл, 3,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем перемешивали при 120°С в течение 2 ч. ДМФ удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате, который экстрагировали 1,0 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (1,20 г, чистота: 80, 72%) в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР, т/ζ): 352,6 (М+Н+).
б) 1-(Бензилокси)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-амин
К раствору ^(1-(бензилокси)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-2-метилпропан-2сульфинамида (пример 112с, 1,2 г, 2,73 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли 4,0 М раствор соляной кислоты в диоксане (2,05 мл, 8,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Органическую фазу экстрагировали 1,0 М водным раствором бикарбоната натрия и органическую фазу собирали. Водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (577 мг, 85%) в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР, т/ζ): 248,6 (М+Н+).
е) 5-Циклопропил-^[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-фенилметоксипропан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
К раствору 5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 48с, 0,58 г, 2,22 ммоль) в безводном ДМФ (10 мл) добавляли триэтиламин (270 мг, 371 мкл, 2,66 ммоль) и ТВТи (713 мг, 2,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим добавлением 1-(бензилокси)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-амина (пример 112б, 577 мг, 2,33 ммоль), а затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ДМФ удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Органическую фазу экстрагировали 2 М водным раствором карбоната натрия и органическую фазу собирали. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (805 мг, 74%), в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР, т/ζ): 491,5 (М+Н+).
Пример 113. 5-Циклопропил-^[1-гидрокси-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
К раствору 5-циклопропил-^[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-фенилметоксипропан-2-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамида (пример 112е, 570 мг, 1,16 ммоль) в безводном дихлорме- 78 027780 тане (6 мл), охлажденному до 0°С, в атмосфере аргона добавляли 1,0 М раствор трибромида бора в дихлорметане (1,28 мл, 1,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, гасили добавлением 2 М водного раствора карбоната натрия, и двухфазную смесь перемешивали в течение 10 мин. Двухфазную смесь наливали в делительную воронку и экстрагировали. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния.
Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (394 мг, 85%). МС (ИЭР, т/ζ): 401,6 (М+Н+).
Пример 114. (28)-1-[5-Циклопропил-4-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбонил]-4,4дифторпирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42с) и (К)-4,4дифторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (ΌΑΝ 719267-96-6) в качестве исходных веществ, и выделили (160 мг, 51%); МС (ИЭР, т/ζ): 366,2 (М+Н+).
Пример 115. (28)-1-[5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]-4,4дифторпирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и (К)-4,4дифторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (ΌΑΝ 719267-96-6) в качестве исходных веществ, и выделили (33 мг, 44%); МС (ИЭР, т/ζ): 394,5 (М+Н+).
Пример 116. 5-Циклобутил-Х-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Рацемат (пример 108д) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 439,6 (М+Н+).
Пример 117. 5-Циклобутил-Х-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Рацемат (пример 108д) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 439,6 (М+Н+).
- 79 027780
Пример 118. 5-Циклобутил-И-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-ил]-4[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер А)
Смесь эпимеров (пример 111) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АБ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 491,6 (М+Н+).
Пример 119. 5-Циклобутил-Щ2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-ил]-4[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер В)
Смесь эпимеров (пример 111) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АБ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 491,6 (М+Н+).
Пример 120. 5-Циклобутил-И-[1 -циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер А)
Смесь эпимеров (пример 110ί) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АБ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 453,6 (М+Н+).
Пример 121. 5-Циклобутил-Щ1 -циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер В)
Смесь эпимеров (пример 110ί) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АБ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 453,6 (М+Н+).
Пример 122. (2К)-1-[5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]-4,4дифторпирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и (К)-4,4дифторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (СΑN 1315304-75-6) в качестве исходных веществ, и выделили (20 мг, 32%); МС (ИЭР, т/ζ): 394,5 (м+Н+).
- 80 027780
Пример 123. ^[1-Циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-5-(3гидроксиоксетан-3-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) 3-(4,6-Дихлор-3-пиридил)оксетан-3-ол
К раствору 5-бром-2,4-дихлорпиридина (ΌΑΝ 849937-96-8, 15 г, 66,1 ммоль) в безводном ТГФ (300 мл), охлажденному до -15°С, в атмосфере аргона добавляли комплекс изопропилмагния хлорид-хлорид лития (53,4 мл, 69,4 ммоль) и смесь перемешивали при -15°С в течение 1 ч. Затем в реакционную смесь добавляли оксетан-3-он (5,24 г, 72,7 ммоль) в чистом виде, охлаждали при -15°С, реакционную смесь перемешивали и давали подогреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением воды и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и переносили в делительную воронку. Органическую фазу экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида аммония и органическую фазу собирали. Водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (10,5 мг, 72%). МС (ИЭР, т/ζ): 220,4 (М+Н+).
Ь) 4-Хлор-5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиридин-2-карбонитрил
К раствору 3-(4,6-дихлорпиридин-3-ил)оксетан-3-ола (пример 123а, 5,0 г, 22,7 ммоль) в безводном ДМФ (100 мл) в атмосфере аргона добавляли дицианоцинк (1,47 г, 12,5 ммоль), ΏΡΡΡ (1,26 г, 2,27 ммоль) и Р02(0Ьа)3 (1,04 г, 1,14 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. ДМФ удаляли в вакууме, и полученный остаток растворяли в этилацетате и наливали в делительную воронку. Органическую фазу экстрагировали насыщенным раствором хлорида аммония (образовались коллоиды, которые удаляли фильтрованием на слое целлита). Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (4,1 г, 86%); МС (ИЭР, т/ζ): 211,1 (М+Н+).
с) 5-(3-Гидроксиоксетан-3-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонитрил
К раствору 4-хлор-5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиридин-2-карбонитрила (пример 123Ь, 1 г, 4,75 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл) в атмосфере аргона, охлажденному до 0°С, добавляли 2,2,2трифторэтанол (570 мг, 412 мкл, 5,7 ммоль) с последующим добавлением трет-бутоксида калия (639 мг, 5,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем перемешивали при 80°С в течение 2 ч. ДМФ удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Органическую фазу экстрагировали 2 М водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (1,2 г, 92%); МС (ИЭР, т/ζ): 275,4 (М+Н+).
- 81 027780
ά) 5-(3-Г идроксиоксетан-3-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
К раствору 5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонитрила (пример 123с, 1,3 г, 4,74 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли 4 М водный раствор гидроксида калия (4,74 мл, 19,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С при микроволновом облучении в течение 60 мин. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток растворяли в ДМСО для непосредственной очистки препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (360 мг, 26%); МС (ИЭР, т/ζ):
294,4 (М+Н+).
е) Ы-[1-Циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(3гидроксиоксетан-3-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 112ά) и 2циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 66е) в качестве исходных веществ, и выделили (37 мг, 47%); МС (ИЭР, т/ζ): 457,5 (М+Н+).
Пример 124. 5-Циклобутил-Ы-[1-метил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилсульфонилэтил]4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
а) Бензил-Ы-[1-метил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилсульфонилэтил]карбамат (энантиомер А)
Рацемат (пример 109с) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1ее1 ΟΌ (ΟΌ-Н), изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 354,5 (М+Н+).
Ь) 2-(5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-амин гидробромид (энантиомер А)
Бензил-Ы-[1 -метил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2-метилсульфонилэтил]карбамат (энантиомер А) (пример 124а, 710 мг, 2,01 ммоль) растворяли в 10 мл 33% бромисто-водородной кислоты в уксусной кислоте и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток растворяли в 1-2 мл этанола. К неочищенному раствору добавляли смесь дихлорметан-гептан, в результате чего получили осадок, который выделили фильтрованием (осадок в высокой степени гигроскопичен) с получением соединения, указанного в заголовке (590 мг, 98%); МС (ИЭР, т/ζ): 220,0 (М+Н+).
- 82 027780
с) 5-Циклобутил-Л-[1-метил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилсульфонилэтил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
К раствору 5-циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 108£, 40 мг, 145 мкмоль) в безводном ДМФ (1,00 мл) добавляли ΌΙΕΑ (76,2 мкл, 436 мкмоль) и ТВТИ (49,0 мг, 153 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли 2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-амин; гидробромид (энантиомер А) (пример 124Ь, 45,8 мг, 153 мкмоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенное вещество непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ без какой-либо обработки с получением соединения, указанного в заголовке (15 мг, 22%); МС (ИЭР, т/ζ):
477,5 (М+Н+).
Пример 125. 5-Циклобутил-Л-[ 1 -метил-1 -(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилсульфонилэтил] 4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
а) Бензил-Л-[1-метил-1 -(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилсульфонилэтил]карбамат (энантиомер В)
Рацемат (пример 109с) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1ее1 ΘΌ (ΘΌ-Η), изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 354,5 (М+Н+).
Ь) 2-(5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-амин гидробромид (энантиомер В)
Бензил-Л-[ 1 -метил-1 -(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилсульфонилэтил] карбамат (энантиомер В) (пример 125а, 605 мг, 1,71 ммоль) растворяли в 12 мл 33% бромисто-водородной кислоты в уксусной кислоте и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток растворяли в 1-2 мл этанола. К неочищенному раствору добавляли смесь дихлорметан-гептан, в результате чего получили осадок, который выделили фильтрованием (осадок в высокой степени гигроскопичен) с получением соединения, указанного в заголовке (466 мг, 91%); МС (ИЭР, т/ζ): 220,0 (М+Н+).
с) 5-Циклобутил-Л-[1-метил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилсульфонилэтил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
- 83 027780
К раствору 5-циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 108£, 40 мг, 145 мкмоль) в безводном ДМФ (1,00 мл) добавляли Э1ЕА (76,2 мкл, 436 мкмоль) и ТВТИ (49,0 мг, 153 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли 2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-амин; гидробромид (энантиомер В) (пример 125Ь, 45,8 мг, 153 мкмоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенное вещество непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ без какой-либо обработки с получением соединения, указанного в заголовке (20 мг, 29%); МС (ИЭР, т/ζ):
477,5 (М+Н+).
Пример 126. 5-(1-Г идроксициклобутил)-К-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1 метилсульфонилпропан-2-ил]-4-[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
а) 1 -(4,6-Дихлор-3-пиридил)циклобутанол
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 123а, используя 5-бром2,4-дихлорпиридин (САК 849937-96-8) и циклобутанон (САК 1191-95-3) в качестве исходных веществ, и выделили (5,1 г, 76%); МС (ИЭР, т/ζ): 218,4 (М+Н+).
Ь) 4-Хлор-5-( 1 -гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонитрил
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 123Ь, используя 1-(4,6дихлор-3-пиридил)циклобутанол (пример 126а) в качестве исходного вещества, и выделили (1,61 г, 33%); МС (ИЭР, т/ζ): 209,2 (М+Н+).
с) 5-(1-Гидроксициклобутил)-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбонитрил
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 123 с, используя 4-хлор5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонитрил (пример 126Ь) и (8)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (САК 3539-97-7) в качестве исходных веществ, и выделили (1,2 г, 92%); МС (ИЭР, т/ζ): 287,5 (М+Н+).
ά) 5-(1 -Г идроксициклобутил)-4-[( 18)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси] пиридин-2-карбоновая кислота
Суспензию 5-(1 -гидроксициклобутил)-4-[( 18)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси]пиридин-2-карбонитрила (пример 126с, 2,7 г, 9,43 ммоль) в 25% водном растворе соляной кислоты (55 мл) перемешивали при 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и рН устанавливали на 10-12 добавлением гранул гидроксида натрия. Значение рН раствора доводили до 1-2 добавлением 25% водного раствора соляной кислоты, и образовавшийся осадок выделили фильтрованием. Твердые вещества снова очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (232 мг, 8%); МС (ИЭР, т/ζ): 306,1 (М+Н+).
- 84 027780
е) 5-(1-Гидроксициклобутил)-№[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-ил]4-[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(1гидроксициклобутил)-4- [(18)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси] пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 126б) и 2-метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 109б) в качестве исходных веществ, и выделили (28 мг, 42%); МС (ИЭР, т/ζ): 507,5 (М+Н+).
Пример 127. 5-(Циклобутен-1 -ил)-№[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1 -метилсульфонилпропан2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) 3-(1-Фторциклобутил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин
К раствору 1-[4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]циклобутанола (пример 108Ь, 1,7 г, 6,88 ммоль) в безводном дихлорметане (25,0 мл) в атмосфере аргона, охлажденному до 0°С, добавляли трифторид диэтиламиносеры (ΌΑ8Τ; от англ. б1е1Ну1атто§и1£иг £г1£1иог1бе) (1,36 мл, 10,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением 2 М водным раствором карбоната натрия и двухфазную смесь перемешивали в течение 20 мин. Двухфазную смесь переносили в делительную воронку и органическую фазу собирали. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния с получением соединения, указанного в заголовке (1,68 г, 98%); МС (ИЭР, т/ζ): 250,4 (М+Н+). Неочищенное вещество использовали без какой-либо дополнительной очистки для следующей стадии.
Ь) 3-(1 -Фторциклобутил)-1 -оксидо-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-1 -ий
К раствору 3-(1-фторциклобутил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина (пример 127а, 1,68 г, 6,74 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли т-СРВА (3,49 г, 10,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали 2 М водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке (1,68 г, 94%), которое использовали без какой-либо дополнительной очистки для следующей стадии; МС (ИЭР, т/ζ): 266,5 (М+Н+).
- 85 027780
с) 5-(1 -Фторциклобутил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонитрил
К раствору 3-(1-фторциклобутил)-1-оксидо-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-1-ия (пример 127Ь, 1,65 г, 6,22 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли триметилсиланкарбонитрил (945 мг, 1,19 мл, 9,33 ммоль) и диметилхлорангидрид карбаминовой кислоты (833 мкл, 8,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь наливали в делительную воронку и экстрагировали 1 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (760 мг, 44%); МС (ИЭР, т/ζ): 275,5 (М+Н+).
ά) 5-(Циклобутен-1 -ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 126ά, используя 5-(1фторциклобутил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонитрил (пример 127с) в качестве исходного вещества, и выделили в качестве побочного продукта (360 мг, 44%); МС (ИЭР, т/ζ): 274,0 (М+Н+).
е) 5-(Циклобутен-1 -ил)^-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1 -метилсульфонилпропан-2-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5(циклобутен-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 127ά) и 2метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 109ά) в качестве исходных веществ, и выделили (25 мг, 14%); МС (ИЭР, т/ζ): 475,5 (М+Н+).
Пример 128. 5-Циклопропил^-[1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) 5-Циклопропил-Х-[1-метил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксо-этил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
К раствору 5-циклопропил-№[1-гидрокси-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамида (пример 113, 0,1 г, 250 мкмоль) в безводном дихлорметане (2 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (111 мг, 262 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и гасили 1,0 М водным раствором бикарбоната натрия с 5% тиосульфатом натрия. Двухфазную смесь перемешивали в
- 86 027780 течение 20 мин, а затем переносили в делительную воронку. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/(3% раствор Εΐ3Ν в этилацетате), с получением соединения, указанного в заголовке (71 мг, 71%). МС (ИЭР, т/ζ): 399,5 (М+Н+).
Ь) 5-Циклопропил-Ы-[1 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
К раствору 5-циклопропил-И-[1 -метил-1 -(5-метил- 1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2-оксо-этил] -4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамида (пример 128а, 0,075 г, 188 мкмоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли 3,3-дифторазетидина гидрохлорид (26,8 мг, 207 мкмоль) и триэтиламин (21,0 мг, 28,9 мкл, 207 мкмоль). Реакционную смесь обрабатывали ультразвуком, чтобы полностью растворить твердые вещества, а затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (59,9 мг, 282 мкмоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и экстрагировали 2 М водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (9,2 мг, 10%). МС (ИЭР, т/ζ): 476,5 (М+Н+).
Пример 129. 5-(1-Гидроксициклобутил)-Ы-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1метилсульфонилпропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) 5-(1-Гидроксициклобутил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонитрил
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 123с, используя 4-хлор5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонитрил (пример 126Ь) и 2,2,2-трифторэтанол (СЛЫ 75-89-8) в качестве исходных веществ, и выделили (609 мг, 71%); МС (ИЭР, т/ζ): 273,4 (М+Н+).
Ь) 5-(1-Гидроксициклобутил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 126ά, используя 5-(1гидроксициклобутил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонитрил (пример 129а) в качестве исходного вещества, и выделили (125 мг, 19%); МС (ИЭР, т/ζ): 292,4 (М+Н+).
с) 5-(1-Гидроксициклобутил)-Н-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-ил]4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(1гидроксициклобутил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 129Ь) и 2метансульфонил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 109ά) в качестве исходных веществ, и выделили (25 мг, 37%); МС (ИЭР, т/ζ): 493,3 (М+Н+).
- 87 027780
Пример 130. 5-(1-Фторциклобутил)-Л-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-ил] -4-[(2 8)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил] оксипиридин-2-карбоксамид
К раствору 5-(1 -гидроксициклобутил)-Л-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1 -метилсульфонилпропан-2-ил]-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамида (пример 126е, 21 мг, 41,5 мкмоль) в безводном дихлорметане (200 мкл) в атмосфере аргона, охлажденному до 0°С, добавляли ΌΑ3Τ (10,0 мг, 8,22 мкл, 62,2 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и гасили добавлением 2 М водного раствора карбоната натрия. Двухфазную смесь перемешивали в течение 15 мин и органическую фазу собирали. Органическую фазу выпаривали до сухого состояния и неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (9,2 мг, 44%). МС (ИЭР, т/ζ): 509,5 (М+Н+).
Пример 131. Ν-[1 -Циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)пропан-2-ил]-5 -(3-фтороксетан-3 ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) 4-Хлор-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбонитрил
К раствору 4-хлор-5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиридин-2-карбонитрила (пример 123Ь, 2,0 г, 9,5 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл) в атмосфере аргона, охлажденному до -75°С, добавляли ΌΑ3Τ (1,61 г, 1,32 мл, 9,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -75°С в течение 15 мин, затем давали ей подогреться до 0°С и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь гасили добавлением 2 М водного раствора карбоната натрия. Двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, наливали в делительную воронку и проводили экстракцию. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (1,81 г, 90%). МС (ИЭР, т/ζ): 213,0 (М+Н+).
Ь) 5-(3-Фтороксетан-3-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота р
К раствору 4-хлор-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбонитрила (пример 131а, 1,15 г, 5,41 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (18 мл, 249 ммоль) добавляли 4 М водный раствор гидроксида калия (4,06 мл, 16,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 60 мин при микроволновом облучении. Летучие вещества удаляли в вакууме и неочищенное вещество непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (345 мг, 22%). МС (ИЭР, т/ζ): 296,4 (М+Н+).
с) Ν-[1 -Циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-5 -(3-фтороксетан-3 -ил)-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(3фтороксетан-3-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 131Ь) и 2циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 66е) в качестве исходных веществ, и выделили (42 мг, 54%); МС (ИЭР, т/ζ): 459,6 (М+Н+).
- 88 027780
Пример 132. 5-(3-Фтороксетан-3-ил)-^[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(3фтороксетан-3-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 131Ь) и 2-(5-метил1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-амин, гидробромид (энантиомер А) (пример 124Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (40 мг, 47%); МС (ИЭР, т/ζ): 497,5 (М+Н+).
Пример 133. 5-(3-Фтороксетан-3-ил)-^[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-ил] -4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(3фтороксетан-3-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 131Ь) и 2-(5-метил1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-амин, гидробромид (энантиомер В) (пример 125Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (35 мг, 42%); МС (ИЭР, т/ζ): 497,6 (М+Н+).
Пример 134. ^(1-Амино-2-метил-3-метилсульфонил-1-оксопропан-2-ил)-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) №(1-Циано-1-метил-2-метилсульфонилэтил)-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и 2-амино-3метансульфонил-2-метилпропионитрил (пример 80а) в качестве исходных веществ, и выделили (1,22 г, 98%); МС (ИЭР, т/ζ): 406,6 (М+Н+).
Ь) ^(1-Амино-2-метил-3-метилсульфонил-1-оксопропан-2-ил)-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 781'. используя Ν-(1циано-1-метил-2-метилсульфонилэтил)-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (пример 134а) в качестве исходного вещества, и выделили в качестве побочного продукта побочной реакции (226 мг, 17%); МС (ИЭР, т/ζ): 424,2 (М+Н+).
- 89 027780
Пример 135. №[1-Циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-5-(3-фтороксетан-3ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Рацемат (пример 131с) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΌ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 459,3 (М+Н+).
Пример 136. №[1-Циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-5-(3-фтороксетан-3ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Рацемат (пример 131с) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΌ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 459,3 (М+Н+).
Пример 137. 5-( 1 -Фторциклобутил)-№[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1 -метилсульфонилпропан-2-ил]-4-[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер А)
а) 5-( 1 -Г идроксициклобутил)-№[ 1 -метил-1 -(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2метилсульфонилэтил]-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоксамид (эпимер А)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(1гидроксициклобутил)-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 126с) и 2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-амин;гидробромид (энантиомер А) (пример 124Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (24 мг, 63%); МС (ИЭР, т/ζ): 507,5 (М+Н+).
Ь) 5-(1-Фторциклобутил)-№[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-ил]-4[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер А)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 130, используя 5-(1гидроксициклобутил)-^[1-метил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилсульфонилэтил]-4-[(18)2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоксамид (эпимер А) (пример 137а) в качестве исходного вещества, и выделили (13 мг, 65%); МС (ИЭР, т/ζ): 509,5 (М+Н+).
- 90 027780
Пример 138. 5-(1-Фторциклобутил)-М-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-ил]-4-[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер В)
а) 5-(1 -Г идроксициклобутил)-И-[1 -метил-1 -(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилсульфонилэтил]-4-[(15)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоксамид (эпимер В)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(1гидроксициклобутил)-4-[(15)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 126с) и 2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-амин, гидробромид (энантиомер В) (пример 125Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (13 мг, 40%); МС (ИЭР, т/ζ): 507,5 (М+Н+).
с) 5-(1-Фторциклобутил)-Щ2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-ил]-4[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер В)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 130, используя 5-(1гидроксициклобутил)-И-[ 1 -метил-1 -(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2-метилсульфонилэтил] -4-[( 18)2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоксамид (эпимер В) (пример 138а) в качестве исходного вещества, и выделили (3,1 мг, 24%); МС (ИЭР, т/ζ): 509,5 (М+Н+).
Пример 139. Ν-[1 -Циклопропил-1 -(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(3фтороксетан-3-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 131Ь) и 1циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (ΌΑΝ 1155536-64-3) в качестве исходных веществ, и выделили (45 мг, 39%); МС (ИЭР, т/ζ): 445,5 (М+Н+).
Пример 140. 5-Циклопропил-Щ1-гидрокси-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Рацемат (пример 113) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (КергозП СЫга1 ΝΗ. изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 401,5 (М+Н+).
- 91 027780
Пример 141. 5-Циклопропил-^[1-гидрокси-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Рацемат (пример 113) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (Кергозй СЫга1 ΝΚ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 401,5 (М+Н+).
Пример 142. ^[1-Циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-5-(3-фтороксетан-3ил)-4- [(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил] оксипиридин-2-карбоксамид
а) 5-(3-Фтороксетан-3-ил)-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбонитрил
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 123с, используя 4-хлор5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбонитрил (пример 131а) и (8)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (ΌΑΝ 3539-97-7) в качестве исходных веществ, и выделили (1,66 г, 61%); МС (ИЭР, т/ζ): 291,4 (М+Н+).
Ь) 5-(3-Фтороксетан-3-ил)-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 123ά, используя 5-(3фтороксетан-3-ил)-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбонитрил (пример 142а) в качестве исходного вещества, и выделили (1,8 г, 70%); МС (ИЭР, т/ζ): 310,4 (М+Н+).
с) ^[1-Циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(3фтороксетан-3-ил)-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 142Ь) и 2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 66е) в качестве исходных веществ, и выделили (31 мг, 26%); МС (ИЭР, т/ζ): 473,5 (М+Н+).
Пример 143. ^(2-Циано-1-циклопропилпропан-2-ил)-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(3фтороксетан-3-ил)-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 142Ь) и 2-амино-3-циклопропил-2-метилпропионитрил (пример 66а) в качестве исходных веществ, и выделили
- 92 027780 (27,5 мг, 26%); МС (ИЭР, т/ζ): 416,5 (М+Н+).
Пример 144. Ы-[1-Циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(3фтороксетан-3-ил)-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 142Ь) и 1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (САЫ 1155536-64-3) в качестве исходных веществ, и выделили (32,6 мг, 37%); МС (ИЭР, т/ζ): 459,5 (М+Н+).
Пример 145. 5-Циклопропил-Ы-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 48а, используя 5-бром2,4-дихлорпиридин (САЫ 849937-96-8) в качестве исходного вещества, и выделили (7,4 г, 41%); МС (ИЭР, т/ζ): 188,2 (М+Н+).
Ь) 4-Хлор-5 -циклопропилпиридин-2-карбонитрил
Перемешанный раствор 2,4-дихлор-5-циклопропилпиридина (пример 145а, 2,2 г, 11,76 ммоль) в ДМФ (10 мл) продували аргоном в течение 10 мин. К этой реакционной смеси добавляли дицианоцинк (926 мг, 7,65 ммоль) с последующим добавлением ΌΡΡΕ (520 мг, 1,02 ммоль) и Рб2бЬа3 (535 мг, 0,58 ммоль) при 25°С и реакционную смесь снова продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали, и раствор разбавляли этилацетатом. Органическую фазу наливали в делительную воронку и экстрагировали соляным раствором. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (1 г, 50%). МС (ИЭР, т/ζ): 179,2 (М+Н+).
с) 5 -Циклопропил-4-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбонитрил
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 123 с, используя 4-хлор5-циклопропилпиридин-2-карбонитрил (пример 145Ь), 2,2-дифторэтанол (САЫ 359-13-7) в качестве исходных веществ и гидрид натрия в качестве реагента. Соединение, указанное в заголовке, выделили (508 мг, 81%) в виде желтого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 225,2 (М+Н+).
ά) 5-Циклопропил-4-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота, гидрохлорид
- 93 027780
5-Циклопропил-4-(2,2-дифторэтокси)пиколинонитрил (3,77 г, 16,8 ммоль) растворяли в 25% водном растворе соляной кислоты (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 14 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Избыток соляной кислоты нейтрализовали добавлением гранул гидроксида натрия до получения рН 12-13. рН снова доводили до 1-2 добавлением 2 М водного раствора соляной кислоты, и образовался осадок, который выделили фильтрованием. Собранный осадок высушивали в высоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (4,12 г, 88%); МС (ИЭР, т/ζ): 244,3 (М+Н+).
е) 5-Циклопропил-№[1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1454) и 2-циклопропил-1метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 66е) в качестве исходных веществ, и выделили (66 мг, 72%); МС (ИЭР, т/ζ): 407,6 (М+Н+).
Пример 146. 5-Циклопропил-Х-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) 5-Циклопропил-4-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбонитрил
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 123 с, используя 4-хлор5-циклопропилпиридин-2-карбонитрил (пример 145Ь), 2-фторэтанол ^ΑΝ 371-62-0) в качестве исходных веществ, и гидрид натрия в качестве реагента. Соединение, указанное в заголовке, выделили (267 мг, 68%) в виде желтого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 207,1 (М+Н+).
Ь) 5-Циклопропил-4-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота, гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1454, используя 5циклопропил-4-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбонитрил (пример 146а) в качестве исходного вещества, и выделили (160 мг, 56%); МС (ИЭР, т/ζ): 226,1 (М+Н+).
с) 5-Циклопропил-Х-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4-(2фторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5- 94 027780 циклопропил-4-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 146Ь) и 2-циклопропил-1-метил1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 66е) в качестве исходных веществ, и выделили (90 мг, 93%); МС (ИЭР, т/ζ): 389,6 (М+Н+).
Пример 147. 5-Цикло пропил-№[1 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1 оксопропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) Этил-2-амино-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропаноат
о
К раствору 2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-пропионовой кислоты этилового эфира (САN 168704-76-5, 0,5 г, 2,71 ммоль) в смеси безводного ТГФ (15 мл)/безводного ДМФ (4 мл), охлажденному до 0°С в атмосфере аргона, медленно добавляли Ь1НМП8, 1,0 М раствор в ТГФ (2,85 мл, 2,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин с последующим добавлением О(дифенилфосфорил)гидроксиламина (696 мг, 2,99 ммоль). Полученной в результате суспензии давали подогреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (образовалась белая суспензия). Реакционную смесь фильтровали через слой целлита и фильтрационный кек дважды промывали ТГФ. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Органическую фазу экстрагировали 5 мл 2 М водного раствора №:СО3. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан/метанол, с получением соединения, указанного в заголовке (450 мг, 83%). МС (ИЭР, т/ζ): 200,2 (М+Н+).
Ь) Этил-2-[[5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]-2-(5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил)пропаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и этил-2-амино-2-(5метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропаноат (пример 147а) в качестве исходных веществ, и выделили (508 мг, 86%); МС (ИЭР, т/ζ): 443,5 (м+Н+).
с) 2-[[5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]-2-(5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил)пропановая кислота
К раствору этил-2-[[5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]-2-(5метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропаноата (пример 147Ь, 0,295 г, 667 мкмоль) в смеси ТГФ (4 мл)/вода (2 мл) добавляли моногидрат ЬЮН (83,9 мг, 2,00 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали ультразвуком в течение нескольких минут для растворения твердых веществ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный остаток растворяли в этилацетате. Органическую фазу экстрагировали 0,1 М водным раствором соляной кислоты. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния с получением соединения, указанного в заголовке (280 мг, 100%), в виде неочищенного желтого масла, которое использовали без какой-либо дополнительной очистки. МС (ИЭР, т/ζ): 415,5 (М+Н+).
- 95 027780
ά) 5-Циклопропил-К-[ 1 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1 -оксопропан2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 2-[[5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропановую кислоту (пример 147с) и 3,3-дифторазетидин; гидрохлорид (САК 288315-03-7) в качестве исходных веществ, и выделили (18 мг, 24%); МС (ИЭР, т/ζ): 490,5 (М+Н+).
Пример 148. 5-Циклопропил-К-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан6-ил)-1-оксопропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 2-[[5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропановую кислоту (пример 147с) и 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана оксалат (2:1) (САК 1045709-32-7) в качестве исходных веществ, и выделили (8 мг, 10%); МС (ИЭР, т/ζ): 496,5 (М+Н+).
Пример 149. 5-Циклопропил-К-[1 -(метиламино)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1 -оксопропан-2ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 2-[[5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропановую кислоту (пример 147с) и метиламин; гидрохлорид в качестве исходных веществ и выделили (5,9 мг, 16%); МС (ИЭР, т/ζ): 428,4 (М+Н+).
Пример 150. 5-Циклопропил-К-[1-циклопропил-2-(2-метилтетразол-5-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) К-(1-Циано-2-циклопропил-1-метилэтил)-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и 2-амино-3циклопропил-2-метилпропионитрил (пример 66а) в качестве исходных веществ, и выделили (376 мг, 67%); МС (ИЭР, т/ζ): 368,6 (М+Н+).
- 96 027780
Ь) 5-Циклопропил-Ы-[2-циклопропил-1 -метил-1 -(2Н-тетразол-5-ил)этил] -4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
К раствору Ν-( 1 -циано-2-циклопропил-1 -метилэтил)-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамида (пример 150а, 300 мг, 817 мкмоль) в ДМФ (4 мл) в атмосфере аргона добавляли хлорид аммония (218 мг, 4,08 ммоль), азид натрия (265 мг, 4,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С при микроволновом облучении в течение 45 мин. После охлаждения реакционную смесь наливали в смесь лед/вода (12 мл) и этилацетат (4 мл). К двухфазной смеси добавляли нитрит натрия (231 мг, 3,35 ммоль) (для разложения избытка азида натрия) с последующим медленным добавлением 4 М водного раствора соляной кислоты (до рН 2) при охлаждении во льду. Затем двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем разбавляли дополнительным количеством этилацетата и наливали в делительную воронку. После экстракции органическую фазу собирали и промывали водой и соляным раствором. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния с получением соединения, указанного в заголовке (239 мг, 71%), в виде неочищенного твердого вещества, которое использовали без какой-либо дополнительной очистки. МС (ИЭР, ш/ζ): 411,5 (М+Н+).
с) 5-Циклопропил-№[2-циклопропил-1-метил-1-(2-метилтетразол-5-ил)этил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
К раствору 5-циклопропил-№[2-циклопропил-1 -метил-1 -(2Н-тетразол-5-ил)этил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамида (пример 150Ь, 100 мг, 0,244 ммоль) в безводном ДМФ (1,2 мл) добавляли карбонат калия (43,8 мг, 0,317 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин с последующим добавлением иодметана (30,5 мкл, 0,487 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали водой и соляным раствором. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (40 мг, 39%), а также второго побочного продукта в виде региоизомера (11 мг, 10,6%). МС (ИЭР, ш/ζ): 425,5 (М+Н+).
Пример 151. 5-Циклопропил-№[1-циклопропил-2-(1-метилтетразол-5-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
К раствору 5-циклопропил-Щ2-циклопропил-1 -метил-1 -(2Н-тетразол-5-ил)этил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамида (пример 150Ь, 100 мг, 0,244 ммоль) в безводном ДМФ (1,2 мл) добавляли карбонат калия (43,8 мг, 0,317 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин с последующим добавлением иодметана (30,5 мкл, 0,487 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали водой и соляным раствором. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (11 мг, 11%), а также второго побочного продукта в качестве региоизомера (40 мг, 39%). МС (ИЭР, ш/ζ): 425,5 (М+Н+).
- 97 027780
Пример 152. 5-Циклопропил-М-[4-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)оксан-4-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) 2-Метил-М-[4-(4-метилтиазол-2-ил)тетрагидропиран-4-ил]пропан-2-сульфинамид
2,0 М раствор диизопропиламида лития в ТГФ (492 мкл, 984 мкмоль) добавляли по каплям к раствору 4-метилтиазола (97,5 мг, 984 мкмоль) в безводном ТГФ (0,3 мл), охлажденному до -78°С, и, как только добавление было завершено, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С с последующим добавлением безводного толуола (0,6 мл). К раствору 2-метил-М-(2Н-пиран-4(3Н,5Н,6Н)илиден)пропан-2-сульфинамида (САМ 861857-62-7, 100 мг, 492 мкмоль) в безводном толуоле (1 мл) добавляли 2,0 М раствор триметилалюминия в гептане (271 мкл, 541 мкмоль). Затем указанный выше раствор добавляли к реакционной смеси, охлажденной при -78°С. Реакционной смеси давали подогреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония, а затем разбавляли этилацетатом. Двухфазную смесь наливали в делительную воронку и экстрагировали. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан/метанол, с получением соединения, указанного в заголовке (102 мг, 69%). МС (ИЭР, т/ζ): 303,5 (М+Н+).
Ь) 5-Циклопропил-М-[4-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)оксан-4-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2карбоксамид
2-Метил-М-(4-(4-метилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропан-2-сульфинамид (пример 152а, 100 мг, 331 мкмоль) растворяли в диоксане (1,5 мл) при комнатной температуре и добавляли 4 М раствор соляной кислоты в диоксане (496 мкл, 992 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органическую фазу экстрагировали 2 М водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния с получением неочищенного аминного продукта, который использовали без какой-либо дополнительной очистки для синтеза соединения, указанного в заголовке, по аналогии с примером 112е, используя 5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) в качестве исходного вещества. Соединение, указанное в заголовке, выделили (83 мг, 51%) путем очистки препаративной ВЭЖХ; МС (ИЭР, т/ζ): 442,4 (М+Н+).
Пример 153. 5-Циклопропил-М-[4-(5 -метил-1,3-тиазол-2-ил)оксан-4-ил] -4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) 2-Метил-М-[4-(5-метилтиазол-2-ил)тетрагидропиран-4-ил]пропан-2-сульфинамид
2,0 М раствор диизопропиламида лития в ТГФ (492 мкл, 984 мкмоль) добавляли по каплям к раствору 5-метилтиазола (97,5 мг, 984 мкмоль) в безводном ТГФ (0,3 мл), охлажденному до -78°С, и, как только добавление было завершено, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С с последующим добавлением безводного толуола (0,6 мл). К раствору 2-метил-М-(2Н-пиран-4(3Н,5Н,6Н)илиден)пропан-2-сульфинамида (САМ 861857-62-7, 100 мг, 492 мкмоль) в безводном толуоле (1 мл) добавляли 2,0 М раствор триметилалюминия в гептане (271 мкл, 541 мкмоль). Затем указанный выше рас- 98 027780 твор добавляли к реакционной смеси, охлажденной при -78°С. Реакционной смеси давали подогреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония, а затем разбавляли этилацетатом. Двухфазную смесь наливали в делительную воронку и экстрагировали. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан-метанол, с получением соединения, указанного в заголовке (102 мг, 69%). МС (ИЭР, т/ζ): 303,5 (М+Н+).
Ь) 5-Циклопропил-N-[4-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)оксан-4-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2карбоксамид
2-Метил-N-[4-(5-метилтиазол-2-ил)тетрагидропиран-4-ил]пропан-2-сульфинамид (пример 153а, 100 мг, 331 мкмоль) растворяли в диоксане (1,5 мл) при комнатной температуре и добавляли 4 М раствор соляной кислоты в диоксане (496 мкл, 992 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органическую фазу экстрагировали 2 М водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния с получением неочищенного аминного продукта, который использовали без какой-либо дополнительной очистки для синтеза соединения, указанного в заголовке, по аналогии с примером 112е, используя 5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) в качестве исходного вещества. Соединение, указанное в заголовке, выделили (68 мг, 52%) путем очистки препаративной ВЭЖХ; МС (ИЭР, т/ζ): 442,4 (М+Н+).
Пример 154. 5-Циклопропил-N-[1 -циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Рацемат (пример 145е) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (Кергозй СЙ1га1 ΝΚ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 407,6 (М+Н+).
Пример 155. 5-Циклопропил-N-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Рацемат (пример 145е) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (Кергозй СЙ1га1 ΝΚ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 407,6 (М+Н+).
Пример 156. 5-Циклопропил-N-[1 -циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Рацемат (пример 146с) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (Кергозй СЙ1га1 ΝΚ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 389,6 (М+Н+).
- 99 027780
Пример 157. 5-Циклопропил-Л-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Рацемат (пример 146с) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (КергозП СЫга1 ΝΗ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 389,6 (М+Н+).
Пример 158. 5-Циклопропил-Л-[1-циклопропил-2-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
2,0 М раствор диизопропиламида лития в ТГФ (745 мкл, 1,49 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4-метилтиазола (148 мг, 1,49 ммоль) в безводном ТГФ (0,5 мл), охлажденному до -78°С, и, как только добавление было завершено, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С с последующим добавлением безводного толуола (1,5 мл). К раствору (ПЕ)-Л-(2-циклопропил-1метилэтилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (ΟΑΝ 1426426-70-1, 150 мг, 745 мкмоль) в безводном толуоле (1,5 мл) добавляли 2,0 М раствор триметилалюминия в гептане (410 мкл, 820 мкмоль). Затем этот раствор добавляли к реакционной смеси, охлажденной при -78°С. Реакционной смеси давали подогреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония, а затем разбавляли этилацетатом. Двухфазную смесь наливали в делительную воронку и экстрагировали. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния с получением неочищенного продукта (198 мг), который растворяли в диоксане (2 мл) и обрабатывали 4 М раствором соляной кислоты в диоксане (948 мкл, 1,9 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органическую фазу экстрагировали 2 М водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния с получением неочищенного аминного продукта, который использовали без какой-либо дополнительной очистки для синтеза соединения, указанного в заголовке, по аналогии с примером 112е, используя 5-циклопропил-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) в качестве исходного вещества. Соединение, указанное в заголовке, выделили (74 мг, 24%) путем очистки препаративной ВЭЖХ; МС (ИЭР, т/ζ): 440,5 (М+Н+).
Пример 159. 5-Циклопропил-Л-[1-циклопропил-2-(1Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 150Ь, используя Ν-(1циано-2-циклопропил-1-метилэтил)-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (пример 150а) в качестве исходного вещества, и выделили (239 мг, 71%); МС (ИЭР, т/ζ): 411,6 (М+Н+).
Пример 160. №[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
- 100 027780
а) Этил-2-[3-(бензиламино)тиетан-3-ил]ацетат
Смесь тиетан-3-илиден-уксусной кислоты этилового эфира (ΌΑΝ 1223573-30-5, 1,8 г, 11,4 ммоль) и фенилметанамина (ΌΑΝ 100-46-9, 1,22 г, 1,24 мл, 11,4 ммоль) перемешивали в течение 14 ч при температуре окружающей среды. Неочищенный продукт непосредственно очищали без какого-либо протокола обработки. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан-этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (2,4 г, 80%). МС (ИЭР, т/ζ): 266,5 (М+Н+).
Ь) Этил-2-[3-(бензиламино)-1,1 -диоксотиетан-3-ил]аиетат
К раствору этил-2-(3-(бензиламино)тиетан-3-ил)ацетата (пример 160а, 3,6 г, 13,6 ммоль) в дихлорметане (360 мл) добавляли изопропоксид титана(1У) (3,85 г, 3,97 мл, 13,6 ммоль), и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли 35% водный раствор пероксида водорода (2,63 г, 2,63 мл, 27,1 ммоль), и образовались ярко-желтые твердые вещества. Смесь энергично перемешивали в течение 30 мин при 0°С, затем смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Осадок фильтровали и промывали дихлорметаном. Фильтрат наливали в делительную воронку и экстрагировали ледяной водой. Органическую фазу собирали и водную фазу дважды подвергали обратной экстракции дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (102 мг, 69%). МС (ИЭР, т/ζ): 298,2 (М+Н+).
с) Этил-2-(3-амино-1,1-диоксотиетан-3-ил)ацетат
К раствору этил-2-[3-(бензиламино)-1,1-диоксотиетан-3-ил]ацетата (пример 160Ь, 0,5 г, 1,68 ммоль) в ΕΐΟΗ (12,5 мл) в атмосфере аргона добавляли палладий на угле 10% (мас./мас. 10%) (50,0 мг, 470 мкмоль). Реакционную колбу помещали в условия давления 2,5 бар Н2, а затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Палладиевый катализатор удаляли фильтрованием через слой целлита и фильтрационный кек дважды промывали этанолом. Фильтрат выпаривали до сухого состояния с получением соединения, указанного в заголовке (350 мг, 100%), в виде неочищенного продукта, который использовали без какой-либо дополнительной очистки. МС (ИЭР, т/ζ): 208,1 (М+Н+).
ά) 2-(3-Амино-1,1 -диоксотиетан-3-ил)ацетамид
Η2Ι% /^/ΝΗ2
Этил-2-(3-амино-1,1-диоксотиетан-3-ил)ацетат (пример 160с, 550 мг, 2,65 ммоль) растворяли в аммиаке, 7,0 М в метаноле (9 мл, 63,0 ммоль) и реакционную колбу герметично закрывали (размер колбы был выбран таким образом, чтобы свести к минимуму объем на расширение газа с целью сведения к минимуму испарения аммиака). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 2 суток. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением неочищенного вещества (523 мг), содержащего амид : метиловый эфир в отношении 4:1. Неочищенное вещество использовали без какой-либо дополнительной очистки; МС (ИЭР, т/ζ): 179,1 (М+Н+).
е) ^[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и 2-(3-амино-1,1диоксотиетан-3-ил)ацетамид (пример 160ά) в качестве исходных веществ, и выделили (130 мг, 43%); МС (ИЭР, т/ζ): 422,2 (М+Н+).
- 101 027780
Пример 161. 5-Циклопропил-Л-[2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) ^(1-Циано-2,2-диметилпропил)-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и 2-амино-3,3диметил-бутиронитрил ^ΆΝ 77425-86-6) в качестве исходных веществ, и выделили (782 мг, 90%); МС (ИЭР, т/ζ): 356,2 (М+Н+).
Ь) 5-Циклопропил-^[1-[(7)-№-гидроксикарбамимидоил]-2,2-диметилпропил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78£, используя N-(1циано-2,2-диметилпропил)-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (пример 161а) в качестве исходного вещества, и выделили (487 мг, 58%); МС (ИЭР, т/ζ): 389,2 (М+Н+).
с) 5-Циклопропил-^[2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78д, используя 5циклопропил-^[1-[(7)-№-гидроксикарбамимидоил]-2,2-диметилпропил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (пример 161Ь) в качестве исходного вещества, и выделили (53 мг, 50%); МС (ИЭР, т/ζ): 413,6 (М+Н+).
Пример 162. 5-Циклопропил-^[2,2-диметил-1-(1Н-тетразол-5-ил)пропил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 150Ь, используя Ν-(1циано-2,2-диметилпропил)-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (пример 161а) в качестве исходного вещества, и выделили (143 мг, 71%); МС (ИЭР, т/ζ): 399,6 (М+Н+).
- 102 027780
Пример 163. 5-Циклопропил-Л-[2,2-диметил-1 -(2-метилтетразол-5-ил)пропил] -4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 150с, используя 5Циклопропил-Л-[2,2-диметил-1-(1Н-тетразол-5-ил)пропил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (пример 162) в качестве исходного вещества, и выделили (58 мг, 43%); МС (ИЭР, т/ζ): 413,6 (М+Н+).
Пример 164. 5-Циклопропил-Л-[2,2-диметил-1-(1 -метилтетразол-5-ил)пропил] -4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 150с, используя 5циклопропил-Л-[2,2-диметил-1-(1Н-тетразол-5-ил)пропил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (пример 162) в качестве исходного вещества, и выделили (30 мг, 22%); МС (ИЭР, т/ζ): 413,6 (М+Н+).
Пример 165. Ν/2/5-Амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1 -циклопропилпропан-2-ил]-5-циклопропил-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) №[(22)-2-Амино-1-(циклопропилметил)-2-гидроксиимино-1-метилэтил]-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 781'. используя Щ1-циано2-циклопропил-1 -метилэтил)-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (пример 150а) в качестве исходного вещества, и выделили (132 мг, 61%); МС (ИЭР, т/ζ): 401,6 (М+Н+).
Ь) №[2-(5-Амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-циклопропилпропан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Смесь №[(22)-2-амино-1-(циклопропилметил)-2-гидроксиимино-1-метилэтил]-5-циклопропил-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамида (пример 165а, 30 мг, 74,9 мкмоль) в пиперидин-1карбонитриле (130 мг, 130 мкл, 1,18 ммоль) нагревали при 130°С в запаянной трубке в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (21 мг, 67%). МС (ИЭР, т/ζ): 426,6 (М+Н+).
- 103 027780
Пример 166. К-[1-Циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4-
Рацемат (пример 139) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΆΌ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 445,5 (М+Н+).
Пример 167. К-[1-Циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Рацемат (пример 139) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АЭ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 445,5 (М+Н+).
Пример 168. К-[1-Циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер А)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(3фтороксетан-3-ил)-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 142Ь) и 1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (САИ 1155536-64-3) в качестве исходных веществ, и выделили смесь эпимеров (72 мг, 40%). Смесь эпимеров разделяли на ее эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АЭ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 459,5 (М+Н+).
Пример 169. К-[1-Циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер В)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(3фтороксетан-3-ил)-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 142Ь) и 1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (САК 1155536-64-3) в качестве исходных веществ, и выделили рацемат (72 мг, 40%). Рацемат разделяли на его эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 459,5 (М+Н+).
Пример 170. К-[1-Циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-5-(3-фтороксетан-3ил)-4-[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер А)
Смесь эпимеров (пример 142с) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 473,5 (М+Н+).
- 104 027780
Пример 171. М-[1-Циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-5-(3-фтороксетан-3ил)-4-[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер В)
Смесь эпимеров (пример 142с) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АЭ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 473,5 (М+Н+).
Пример 172. М-[(28)-3,3-Диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4[(2 8)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил] оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(3фтороксетан-3-ил)-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 142Ь) и (8)-2-амино-3,3,М-триметил-бутирамид (САМ 89226-12-0) в качестве исходных веществ, и выделили (40 мг, 57%); МС (ИЭР, т/ζ): 436,6 (М+Н+).
Пример 173. 5-Циклопропил-М-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-кар боксамид
а) М-[2-Циклопропил-1-метил-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамид
К раствору 2-бром-5-метил-1,3,4-оксадиазола (САМ 864750-58-3, 0,5 г, 3,07 ммоль) в безводном ТГФ (8 мл), охлажденному до -15°С в атмосфере аргона, добавляли комплекс изопропилмагния хлоридхлорид лития (2,36 мл, 3,07 ммоль). (В процессе добавления температуру поддерживали ниже -12°С). Затем реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 30 мин с последующим медленным добавлением раствора (2)-М-(1-циклопропилпропан-2-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (САМ 142642670-1, 618 мг, 3,07 ммоль) и 2 М раствора триметилалюминия в гептане (1,53 мл, 3,07 ммоль) в безводном толуоле (8 мл). Реакционной смеси давали подогреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением воды (медленное добавление, поскольку реакционная смесь в высокой степени экзотермична). Реакционную среду разбавляли этилацетатом и органическую фазу экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан/метанол, с получением соединения, указанного в заголовке (521 мг, чистота: 90, 54%). МС (ИЭР, т/ζ): 286,5 (М+Н+).
Ь) 1-Циклопропил-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-амин
К раствору М-[2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил]-2-метилпропан-2сульфинамида (пример 173а, 520 мг, 1,46 ммоль) в МеОН (8 мл) добавляли 4 М раствор соляной кислоты в диоксане (729 мкл, 2,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением карбоната калия и перемешивали в течение 15 мин. Нерастворимые вещества удаляли фильтрованием и фильтрат выпаривали до сухого состояния. Неочищен- 105 027780 ное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан-метанол, с получением соединения, указанного в заголовке (130 мг, 50%). МС (ИЭР, т/ζ): 182,2 (М+Н+).
с) 5-Циклопропил-Х-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и 1-циклопропил-2(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-амин (пример 173Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (99 мг, 76%); МС (ИЭР, т/ζ): 425,6 (М+Н+).
Пример 174. 5-Циклопропил-Х-[2,2-диметил-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) №[2,2-Диметил-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил]-2-метилпропан-2-сульфинамид
К раствору 2-бром-5-метил-1,3,4-оксадиазола ^ΑΝ 864750-58-3, 0,473 г, 2,91 ммоль) в безводном ТГФ (8 мл), охлажденному до -15°С в атмосфере аргона, добавляли комплекс изопропилмагния хлоридхлорид лития (2,23 мл, 2,91 ммоль). (В процессе добавления температуру поддерживали ниже -12°С). Затем реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 30 мин с последующим медленным добавлением раствора (NΕ)-N-(2,2-диметилпропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида ^ΑΝ 917104-90-6, 500 мг, 2,64 ммоль) в безводном толуоле (8 мл). Реакционной смеси давали подогреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением воды. Реакционную среду разбавляли этилацетатом и органическую фазу экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан/метанол, с получением соединения, указанного в заголовке (462 мг, 64%). МС (ИЭР, т/ζ): 274,5 (М+Н+).
Ь) 2,2-Диметил-1 -(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-1 -амин
К раствору ^[2,2-диметил-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил]-2-метилпропан-2сульфинамида (пример 174а, 462 мг, 1,69 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 4 М раствор соляной кислоты в диоксане (845 мкл, 3,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Органическую фазу экстрагировали 2 М водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан/метанол, с получением соединения, указанного в заголовке (165 мг, 58%). МС (ИЭР, т/ζ): 170,5 (М+Н+).
с) 5-Циклопропил-Х-[2,2-диметил-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5- 106 027780 циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и 2,2-диметил-1-(5метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-1-амин (пример 174Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (128 мг, 81%); МС (ИЭР, т/ζ): 413,6 (М+Н+).
Пример 175. Ы-[2,2-Диметил-1 -(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил]-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(3фтороксетан-3-ил)-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 142Ь) и 2,2-диметил-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-1-амин (пример 174Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (70 мг, 47%); МС (ИЭР, т/ζ): 461,5 (М+Н+).
Пример 176. Ы-[1-Циклопропил-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]-5-(3-фтороксетан-3ил)-4- [(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(3фтороксетан-3-ил)-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 142Ь) и 1-циклопропил-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-амин (пример 173Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (70 мг, 46%); МС (ИЭР, т/ζ): 473,5 (М+Н+).
Пример 177. 5-Циклопропил-Ы-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) Ы-[2-Циклопропил-1-метил-1-(5-метилтиазол-2-ил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамид
2,0 М раствор диизопропиламида лития в ТГФ (745 мкл, 1,49 ммоль) добавляли по каплям к раствору 5-метилтиазола (148 мг, 1,49 ммоль) в безводном ТГФ (0,5 мл), охлажденному до -78°С, и, как только добавление было завершено, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С с последующим добавлением безводного толуола (1,5 мл). К раствору (ЫЕ)-Ы-(2-циклопропил-1метилэтилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (САЫ 1426426-70-1, 150 мг, 745 мкмоль) в безводном толуоле (1,5 мл) добавляли 2,0 М раствор триметилалюминия в гептане (410 мкл, 820 мкмоль). Затем указанный выше раствор добавляли к реакционной смеси, охлажденной при -78°С. Реакционной смеси давали подогреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония, а затем разбавляли этилацетатом. Двухфазную смесь наливали в делительную воронку и экстрагировали. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (123 мг, 55%). МС (ИЭР, т/ζ): 301,4 (М+Н+).
Ь) 5-Циклопропил-Ы-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
- 107 027780
К раствору ^[2-циклопропил-1-метил-1-(5-метилтиазол-2-ил)этил]-2-метилпропан-2сульфинамида (пример 177а, 118 мг, 0,393 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 4 М раствор соляной кислоты в диоксане (2 мл, 4,0 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органическую фазу экстрагировали 2 М водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния с получением неочищенного аминного продукта, который использовали без какой-либо дополнительной очистки для синтеза соединения, указанного в заголовке, по аналогии с примером 112е, используя 5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) в качестве исходных веществ. Соединение, указанное в заголовке, выделили (73 мг, 42%) путем очистки препаративной ВЭЖХ; МС (ИЭР, т/ζ): 440,5 (М+Н+).
Пример 178. 5-Циклопропил-Х-[2,2-диметил-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Рацемат (пример 174с) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АЭ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 413,6 (М+Н+).
Пример 179. 5-Циклопропил-Х-[2,2-диметил-1 -(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Рацемат (пример 174с) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АЭ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 413,6 (М+Н+).
Пример 180. ^[1-Амино-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил]-5-циклопропил-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Раствор этил-2-[[5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]-2-(5-метил1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропаноата (пример 147Ь, 0,05 г, 113 мкмоль) в аммиаке 7н. в МеОН (1,00 мл, 7,01 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляли в вакууме и неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ без какого-либо протокола обработки с получением соединения, указанного в заголовке (32 мг, 69%). МС (ИЭР, т/ζ): 414,5 (М+Н+).
Пример 181. 5-Циклопропил-Х-[1-(диметиламино)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-оксопропан2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 2-[[5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропановую кислоту (пример 147с) и диметиламина гидрохлорид в качестве исходных веществ, и выделили (23 мг, 51%); МС (ИЭР, т/ζ): 442,5 (М+Н+).
- 108 027780
Пример 182. Ν-[1 -(Азетидин-1 -ил)-2-(5 -метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-1 -оксопропан-2-ил] -5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 2-[[5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропановую кислоту (пример 147с) и азетидин (СΑN 503-29-7) в качестве исходных веществ, и выделили (23 мг, 51%); МС (ИЭР, т/ζ): 454,5 (М+Н+).
Пример 183. 5 -(3-Фтороксетан-3 -ил)-^-[ 1 -(метиламино)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1 оксопропан-2-ил]-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
а) Этил-2-[[5-(3-фтороксетан-3-ил)-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбонил]амино]-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(3фтороксетан-3-ил)-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 142Ь) и этил-2-амино-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропаноат (пример 147а) в качестве исходных веществ, и выделили (283 мг, чистота: 86, 57%); МС (ИЭР, т/ζ): 491,5 (М+Н+).
Ь) 2-[[5-(3-Фтороксетан-3-ил)-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбонил]амино]-2(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропановая кислота
К раствору этил-2-[[5-(3-фтороксетан-3-ил)-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2карбонил]амино]-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропаноата (пример 183а, 150 мг, 306 мкмоль) в смеси ТГФ (2 мл)/вода (1 мл) добавляли моногидрат ЬЮН (25,7 мг, 612 мкмоль). Реакционную смесь обрабатывали ультразвуком, чтобы растворить твердые вещества. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали 1 мл 2 М водного раствора трифторуксусной кислоты. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество растворяли в толуоле и выпаривали до сухого состояния с получением соединения, указанного в заголовке (180 мг, 100%), в виде неочищенного твердого вещества, которое использовали без какой-либо дополнительной очистки. МС (ИЭР, т/ζ): 463,5 (М+Н+).
- 109 027780
с) 5-(3-Фтороксетан-3-ил)-№[1 -(метиламино)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1 -оксопропан-2ил]-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 2-[[5(3-фтороксетан-3-ил)-4-[( 18)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси]пиридин-2-карбонил]амино]-2-(5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил)пропановую кислоту (пример 183Ь) и метамина гидрохлорид в качестве исходных веществ, и выделили (42 мг, 57%); МС (ИЭР, т/ζ): 476,5 (М+Н+).
Пример 184. 5-Циклопропил-^[1-циклопропил-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Рацемат (пример 173с) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (Сбйа1рак АБ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 425,6 (М+Н+).
Пример 185. 5-Циклопропил-^[1-циклопропил-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Рацемат (пример 173с) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (Сбйа1рак АБ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 425,6 (М+Н+).
Пример 186. Ν-( 1 -Амино-3-циклопропил-2-метил-1 -оксопропан-2-ил)-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) трет-Бутил-2-[(Е)-(4-хлорфенил)метиленамино]-3-циклопропил-2-метилпропаноат
В круглодонную колбу (100 мл) в атмосфере аргона добавляли трет-бутил-2-[(Е)-(4хлорфенил)метиленамино]пропаноат (САN 208927-33-7, 1,6 г, 5,97 ммоль), 1-бромметилциклопропан (САN 7051-34-5, 4,5 мл, 51,43 ммоль) и тетрабутиламмония хлорид (0,166 г, 0,6 ммоль). Смесь гидроксид калия (1,67 г, 29,85 ммоль)/карбонат калия (4,12 г, 29,85 ммоль) тонко измельчали, используя ступку, и добавляли в реакционную смесь. Полученную в результате смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли дихлорметан и реакционную смесь фильтровали, чтобы удалить нерастворимые вещества. Эти твердые вещества дважды промывали 40 мл дихлорметана и фильтрат выпаривали до сухого состояния на роторном испарителе. Остаток растворяли в эфире (80 мл) и органический раствор дважды промывали 80 мл воды. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (2,08 г), в виде неочищенного желтого масла, которое использовали без какой-либо дополнительной очистки; МС (ИЭР, т/ζ): 322,3 (М+Н+).
- 110 027780
Ь) тр ет-Бутил-2 - амино- 3 -циклопропил-2-метилпр опаноат
В круглодонной колбе на 250 мл трет-бутил-2-[(Е)-(4-хлорфенил)метиленамино]-3-циклопропил-2метилпропаноат (пример 186а, 1,7 г, 5,28 ммоль) и лимонную кислоту (1,8 г, 9,37 ммоль) объединяли с ТГФ (30 мл) и водой (5 мл) с получением желтого раствора. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь наливали в 200 мл этилацетата и экстрагировали ледяным 1 М водным раствором гидроксида натрия и соляным раствором. Водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (452 мг, 43%). МС (ИЭР, т/ζ): 200,1 (М+Н+).
с) трет-Бутил-3-циклопропил-2-[[5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино] -2-метилпропаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и трет-бутил-2амино-3-циклопропил-2-метилпропаноат (пример 186Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (105 мг, 31%); МС (ИЭР, т/ζ): 443,6 (М+Н+).
б) 3-Циклопропил-2-[[5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]-2метилпропановая кислота
К раствору трет-бутил-3-циклопропил-2-[[5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2карбонил]амино]-2-метилпропаноата (пример 186с, 103 мг, 233 мкмоль) в дихлорметане (0,5 мл) добавляли ТФУ (159 мг, 108 мкл, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток растворяли в смеси дихлорметана и толуола с последующим выпариванием до сухого состояния. Эту операцию повторяли дважды до образования осадка. Этот осадок высушивали в высоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (95 мг), в виде неочищенного твердого вещества, которое использовали без какой-либо дополнительной очистки. МС (ИЭР, т/ζ): 387,5 (М+Н+).
е) ^(1-Амино-3-циклопропил-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 3циклопропил-2-[[5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]-2метилпропановую кислоту (пример 186б) и хлорид аммония в качестве исходных веществ, и выделили (16 мг, 32%); МС (ИЭР, т/ζ): 386,6 (М+Н+).
Пример 187. 5-Циклопропил-^[1-(метиламино)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-оксопропан-2ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Рацемат (пример 149) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΌ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энан- 111 027780 тиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 428,6 (М+Н+).
Пример 188. 5-Циклопропил-^[1-(метиламино)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-оксопропан-2ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Рацемат (пример 149) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΌ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 428,6 (М+Н+).
Пример 189. 5-Циклопропил-Ы-[3-циклопропил-2-метил-1 -(метиламино)-1 -оксопропан-2-ил] -4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 3циклопропил-2-[[5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]-2-метилпропановую кислоту (пример 186ά) и метамина гидрохлорид в качестве исходных веществ, и выделили (18 мг, 35%); МС (ИЭР, т/ζ): 400,6 (М+Н+).
Пример 190. 5 -Циклопропил-Ν -[2-(5 -метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1 -(оксетан-3 -ил)пропан-2 -ил] -4 [(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
а) ^Е)-2-Метил-Ы-[1-метил-2-(оксетан-3-ил)этилиден]пропан-2-сульфинамид
Г
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112а, используя 1оксетан-3-ил-пропан-2-он (ΌΑΝ 1207175-39-0) в качестве исходного вещества, и выделили (860 мг, 57%); МС (ИЭР, т/ζ): 218,5 (М+Н+).
Ь) 2-Метил-Ы-[1-метил-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(оксетан-3-ил)этил]пропан-2сульфинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 173а, используя (ΝΕ)-2метил-^[1-метил-2-(оксетан-3-ил)этилиден]пропан-2-сульфинамид (пример 190а) в качестве исходного вещества, и выделили (246 мг, 36%); МС (ИЭР, т/ζ): 302,5 (М+Н+).
с) 2-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(оксетан-3-ил)пропан-2-амин
К раствору 2-метил-^[1-метил-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(оксетан-3-ил)этил]пропан-2сульфинамида (пример 190с, 250 мг, 829 мкмоль) в метаноле (8 мл) добавляли 4 М раствор соляной кислоты в диоксане (415 мкл, 1,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали 2 М водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу собирали и водную фазу дважды подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до
- 112 027780 сухого состояния с получением соединения, указанного в заголовке (168 мг), в виде неочищенного масла, которое использовали без какой-либо дополнительной очистки. МС (ИЭР, ш/ζ): 198,3 (М+Н+).
ά) 5-Циклопропил-Щ2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1 -(оксетан-3-ил)пропан-2-ил]-4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 68а) и 2-(5метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(оксетан-3-ил)пропан-2-амин (пример 190с) в качестве исходных веществ, и выделили (36 мг, 22%); МС (ИЭР, ш/ζ): 441,5 (М+Н+).
Пример 191. 5-Циклопропил-^[2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1 -(оксетан-3 -ил)пропан-2-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и 2-(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-1-(оксетан-3-ил)пропан-2-амин (пример 190с) в качестве исходных веществ, и выделили (35 мг, 21%); МС (ИЭР, ш/ζ): 441,5 (М+Н+).
Пример 192. №[1-(5-Амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилпропил]-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 165Ь, используя 5циклопропил-^[1-[(2)-Н-гидроксикарбамимидоил]-2,2-диметилпропил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (пример 161Ь) в качестве исходного вещества, и выделили (17 мг, 19%); МС (ИЭР, ш/ζ): 414,5 (М+Н+).
Пример 193. №(3-Амино-1-циклопропил-3-оксопропил)-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и 3-амино-3циклопропилпропанамида гидрохлорид (САN 1354953-76-6) в качестве исходных веществ, и выделили (50 мг, 35%); МС (ИЭР, ш/ζ): 372,5 (М+Н+).
Пример 194. Ν-( 1 - Амино-3,3 -диметил-1 -оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) трет-Бутил-2-[[5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]-3,3диметилбутаноат
- 113 027780
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и 2-амино-3,3диметилмасляной кислоты трет-бутиловый эфир (ΟΑΝ 99285-38-8) в качестве исходных веществ, и выделили (490 мг, 92%); МС (ИЭР, т/ζ):431,6(Μ+Η+).
Ь) 2-[[5-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]-3,3-диметилбутановая кислота
К раствору трет-бутил-2-[[5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]-3,3диметилбутаноата (пример 194а, 0,47 г, 1,09 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,73 г, 2,52 мл, 32,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток растворяли в толуоле с последующим выпариванием до сухого состояния. Эту операцию повторяли дважды с получением соединения, указанного в заголовке (432 мг), в виде неочищенного твердого вещества, которое использовали без какой-либо дополнительной очистки. МС (ИЭР, т/ζ): 373,5 (М-Н+).
с) Ν-(1 - Амино-3,3-диметил-1 -оксобутан-2-ил)-5 -циклопропил-4-(2,2,2 -трифторэтокси)пиридин-2 карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 2-[[5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]-3,3-диметилбутановую кислоту (пример 194Ь) и хлорид аммония в качестве исходных веществ, и выделили (490 мг, 92%); МС (ИЭР, т/ζ): 374,5 (М+Н+).
Пример 195. 5-Циклопропил-Л-[1-(диметиламино)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 2-[[5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]-3,3-диметилбутановую кислоту (пример 194Ь) и диметиламина гидрохлорид в качестве исходных веществ, и выделили (24 мг, 46%); МС (ИЭР, т/ζ): 402,6 (М+Н+).
Пример 196. Ш[1-(Азетидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 2-[[5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]-3,3-диметилбутановую кислоту (пример 194Ь) и азетидин (ΟΑΝ 503-29-7) в качестве исходных веществ, и выделили (29 мг, 54%); МС (ИЭР, т/ζ): 414,6 (М+Н+).
Пример 197. 5-Циклопропил-Л-[1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 2-[[5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]-3,3-диметилбутановую кислоту (пример 194Ь) и 3,3-дифторазетидина гидрохлорид (ΟΑΝ 288315-03-7) в качестве исходных веществ, и выделили (31 мг, 53%); МС (ИЭР, т/ζ): 450,5 (М+Н+).
- 114 027780
Пример 198. 5-Циклопропил-Х-[3,3-диметил-1-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил)-1-оксобутан-2ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 2-[[5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]-3,3-диметилбутановую кислоту (пример 194Ь) и 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептана оксалат (1:2) (€ΑΝ 1380571-72-1) в качестве исходных веществ, и выделили (27 мг, 46%); МС (ИЭР, т/ζ): 456,6 (М+Н+).
Пример 199. Ν-(1 -Амино-3,3-диметил-1 -оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
а) трет-Бутил-2-[[5-циклопропил-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбонил]амино]3,3 -диметилбутаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 68а) и 2амино-3,3-диметилмасляной кислоты трет-бутиловый эфир (€ΑΝ 99285-38-8) в качестве исходных веществ, и выделили (526 мг, 87%); МС (ИЭР, т/ζ): 445,6 (М+Н+).
Ь) 2-[[5-Циклопропил-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбонил]амино]-3,3диметилбутановая кислота
К раствору трет-бутил-2 -[[5 -циклопропил-4 -[(18)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси] пиридин-2карбонил]амино]-3,3-диметилбутаноата (пример 199а, 0,485 г, 1,09 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,73 г, 2,52 мл, 32,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток растворяли в толуоле с последующим выпариванием до сухого состояния. Эту операцию повторяли дважды с получением соединения, указанного в заголовке (446 мг), в виде неочищенного твердого вещества, которое использовали без какой-либо дополнительной очистки. МС (ИЭР, т/ζ): 387,5 (М-Н+).
с) Ν-(1 -Амино-3,3-диметил-1 -оксобутан-2-ил)-5 -циклопропил-4-[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2ил]оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 2-[[5циклопропил-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбонил]амино]-3,3-диметилбутановую кислоту (пример 199Ь) и хлорид аммония в качестве исходных веществ, и выделили (105 мг, 88%); МС (ИЭР, т/ζ): 388,6 (М+Н+).
Пример 200. 5-Циклопропил-^[3,3-диметил-1 -(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
- 115 027780
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 2-[[5циклопропил-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбонил]амино]-3,3-диметилбутановую кислоту (пример 199Ь) и метанамина гидрохлорид в качестве исходных веществ, и выделили (28 мг, 54%); МС (ИЭР, т/ζ): 402,6 (М+Н+).
Пример 201. 5-Циклопропил-К-[1-(диметиламино)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 2-[[5циклопропил-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбонил]амино]-3,3-диметилбутановую кислоту (пример 199Ь) и диметиламина гидрохлорид в качестве исходных веществ, и выделили (31 мг, 57%); МС (ИЭР, т/ζ): 416,6 (М+Н+).
Пример 202. К-[1-(Азетидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 2-[[5циклопропил-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбонил]амино]-3,3-диметилбутановую кислоту (пример 199Ь) и азетидин (САК 503-29-7) в качестве исходных веществ, и выделили (23 мг, 41%); МС (ИЭР, т/ζ): 428,6 (М+Н+).
Пример 203. 5-Циклопропил-К-[1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-4[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 2-[[5циклопропил-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбонил]амино]-3,3-диметилбутановую кислоту (пример 199Ь) и 3,3-дифторазетидина гидрохлорид (САК 288315-03-7) в качестве исходных веществ, и выделили (35 мг, 58%); МС (ИЭР, т/ζ): 464,6 (М+Н+).
Пример 204. 5-Циклопропил-К-[3,3-диметил-1-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил)-1-оксобутан-2ил]-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 2-[[5циклопропил-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбонил]амино]-3,3-диметилбутановую кислоту (пример 199Ь) и 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан, оксалат (1:2) (САК 1380571-72-1) в качестве исходных веществ, и выделили (23 мг, 38%); МС (ИЭР, т/ζ): 470,6 (М+Н+).
Пример 205. 5-Циклопропил-К-[2,2-диметил-1-(1-метилтетразол-5-ил)пропил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Рацемат (пример 164) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 413,6 (М+Н+).
- 116 027780
Пример 206. 5-Циклопропил^-[2,2-диметил-1-(1-метилтетразол-5-ил)пропил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Рацемат (пример 164) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΌ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 413,6 (М+Н+).
Пример 207. ^[2-(5-Амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-циклопропилпропан-2-ил]-5-циклопропил-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Рацемат (пример 165Ь) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (СЫга1рак ΑΌ-Η, 20% метанол+0,2% диэтиламин), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 426,5 (М+Н+).
Пример 208. ^[2-(5-Амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-циклопропилпропан-2-ил]-5-циклопропил-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Рацемат (пример 165Ь) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (СЫга1рак ΑΌ-Η, 20% метанол+0,2% диэтиламин), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 426,5 (М+Н+).
Пример 209. 5-Циклопропил^-[2,2-диметил-1-(2-метилтетразол-5-ил)пропил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Рацемат (пример 163) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΌ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 413,6 (М+Н+).
Пример 210. 5-Циклопропил^-[2,2-диметил-1-(2-метилтетразол-5-ил)пропил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Р
Рацемат (пример 163) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΌ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 413,6 (М+Н+).
Пример 211. 5-Циклопропил-^[2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
- 117 027780
Рацемат (пример 161с) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АЭ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 413,6 (М+Н+).
Пример 212. 5-Циклопропил-Ы-[2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Рацемат (пример 161с) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АГ). изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 413,6 (М+Н+).
Пример 213. Ы-[1-(5-Амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилпропил]-5-циклопропил-4-[(28)1,1,1 -трифторпропан-2-ил] оксипиридин-2-карбоксамид
а) Ы-(1-Циано-2,2-диметилпропил)-5-циклопропил-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 68а) и 2амино-3,3-диметил-бутиронитрил (САЫ 77425-86-6) в качестве исходных веществ, и выделили (2 г, 99%); МС (ИЭР, т/ζ): 370,6 (М+Н+).
Ь) 5-Циклопропил-Ы-[1-[(2)-Ы'-гидроксикарбамимидоил]-2,2-диметилпропил]-4-[(18)-2,2,2трифтор-1 -метилэтокси]пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78ί, используя Ы-(1циано-2,2-диметилпропил)-5-циклопропил-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоксамид (пример 213а) в качестве исходного вещества, и выделили (1,16 г, 89%); МС (ИЭР, т/ζ): 403,5 (М+Н+).
с) Ы-[1-(5-Амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилпропил]-5-циклопропил-4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 165Ь, используя 5циклопропил-Ы-[1-[(2)-Ы'-гидроксикарбамимидоил]-2,2-диметилпропил]-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоксамид (пример 213Ь) в качестве исходного вещества, и выделили (163 мг, 28%); МС (ИЭР, т/ζ): 428,6 (М+Н+).
- 118 027780
Пример 214. 5-Циклопропил-N-[2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропил]-4-[(28)1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 78д, используя 5циклопропил-N-[1-[(Ζ)-N'-гидроксикарбамимидоил]-2,2-диметилпропил]-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоксамид (пример 213Ь) в качестве исходного вещества, и выделили (340 мг, 55%); МС (ИЭР, т/ζ): 427,6 (М+Н+).
Пример 215. 5-Циклопропил-4-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]- Ы-[2-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2ил)пропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид
а) 2,4-Дихлор-5-циклопропилпиридин
Смесь 5-бром-2,4-дихлорпиридина (СΑN 849937-4, 4 г, 17,63 ммоль), трехосновного фосфата калия (11,21 г, 52,89 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (5,2 г, 35,84 ммоль) в толуоле (45 мл) и воде (5 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. К этой реакционной смеси добавляли ацетат палладия(П) (80 мг, 0,35 ммоль) и трициклогексилфосфин (0,487 г, 1,74 ммоль) при 25°С и реакционную смесь снова продували аргоном в течение 5 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, и катализатор отфильтровывали через слой целлита, и фильтрующий слой промывали этилацетатом (3x50 мл). Фильтрат промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептана и этилацетата, с получением соединения, указанного в заголовке (2 г, 61%), в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР, т/ζ): 188,2 (М+Н+).
Ь) 4-Хлор-5-циклопропилпиридин-2-карбонитрил
Перемешанный раствор 2,4-дихлор-5-циклопропилпиридина (пример 215а, 2,2 г, 11,76 ммоль) в ДМФ (10 мл) продували аргоном в течение 10 мин. К этой реакционной смеси добавляли дицианоцинк (926 мг, 7,65 ммоль) с последующим добавлением ΌΡΡΡ (520 мг, 1,02 ммоль) и Рб2бЬа3 (535 мг, 0,58 ммоль). Реакционную смесь снова продували аргоном в течение 10 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали на слое целлита и фильтрат разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Полученное неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептана и этилацетата с получением соединения, указанного в заголовке (1 г, 50%), в виде беловатого кристаллического твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 179,2 (М+Н+).
с) 5-Циклопропил-4-[(3 -метилоксетан-3 -ил)метокси] пиридин-2-карбонитрил
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 123с, используя 4-хлор5-циклопропилпиридин-2-карбонитрил (пример 215Ь), (3-метилоксетан-3-ил)метанол (СΑN 3143-02-0) в качестве исходных веществ, и выделили (1,73 г, 83%); МС (ИЭР, т/ζ): 245,5 (М+Н+).
- 119 027780
й) 5 -Циклопропил-4-[(3 -метилоксетан-3 -ил)метокси] пиридин-2-карбоновая кислота
К раствору 5-циклопропил-4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)пиколинонитрила (1,73 г, 7,08 ммоль) в этаноле (20 мл) во флаконе для микроволнового реактора добавляли 4,0 М водный раствор гидроксида калия (6,2 мл, 24,8 ммоль). Флакон герметично закрывали, и смесь перемешивали при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С с последующим добавлением муравьиной кислоты (1,14 г, 951 мкл, 24,8 ммоль) для подкисления реакционной смеси. Затем неочищенный раствор выпаривали до сухого состояния и неочищенное вещество непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (1,34 г, 72%), в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, т/ζ): 264,5 (М+Н+).
е) 5-Циклопропил-4-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-М-[2-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан2-ил]пиридин-2-карбоксамид
К раствору 5-циклопропил-4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)пиколиновой кислоты (20 мг, 76,0 мкмоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли О1РЕА (24,5 мг, 33,2 мкл, 190 мкмоль) и 4-(4,6-диметокси1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолин-4-ия хлорид (23,1 мг, 83,6 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре с последующим добавлением 2-(5-фенил-1,3,4оксадиазол-2-ил)пропан-2-амина (САМ 68176-04-5, 15,4 мг, 76,0 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (5 мл) и промывали 0,2 М водным раствором соляной кислоты (3x10 мл) и соляным раствором (15 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом магния и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептана и этилацетата, с получением соединения, указанного в заголовке (24,3 мг, 71%). МС (ИЭР, т/ζ): 449,7 (М+Н+).
Пример 216. 5-Циклопропил-М-[2,2-диметил-1-(2-метилтетразол-5-ил)пропил]-4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
а) 5-Циклопропил-М-[2,2-диметил-1-(2Н-тетразол-5-ил)пропил]-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси] пиридин-2 -карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 150Ь, используя М-(1циано-2,2-диметилпропил)-5-циклопропил-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоксамид (пример 213а) в качестве исходного вещества, и выделили (835 мг, 93%); МС (ИЭР, т/ζ): 413,5 (М+Н+).
- 120 027780
Ь) 5-Циклопропил-Х-[2,2-диметил-1-(2-метилтетразол-5-ил)пропил]-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2ил]оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 150с, используя 5циклопропил-Х-[2,2-диметил-1-(2Н-тетразол-5-ил)пропил]-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоксамид (пример 216а) в качестве исходного вещества, и выделили (351 мг, 46%); МС (ИЭР, т/ζ): 427,6 (М+Н+).
Пример 217. 5-Циклопропил-Ν- [2,2-диметил-1-(1 -метилтетразол-5-ил)пропил] -4-[(28)-1,1,1 трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 150с, используя 5циклопропил-Х-[2,2-диметил-1-(2Н-тетразол-5-ил)пропил]-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоксамид (пример 216а) в качестве исходного вещества, и выделили (143 мг, 19%); МС (ИЭР, т/ζ): 427,6 (М+Н+).
Пример 218. Х-[1-(5-Амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилпропил]-5-циклопропил-4-[(28)1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер А)
Смесь эпимеров (пример 213с) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (КергозП СЫга1 ΝΚ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 428,6 (М+Н+).
Пример 219. Х-[1-(5-Амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилпропил]-5-циклопропил-4-[(28)1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер В)
Смесь эпимеров (пример 213с) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (КергозП СЫга1 ΝΚ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 428,6 (М+Н+).
Пример 220. 5-Циклопропил-Х-[2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропил]-4-[(28)1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер А)
Смесь эпимеров (пример 214) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΌ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 427,6 (М+Н+).
- 121 027780
Пример 221. 5-Циклопропил-^[2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропил]-4-[(28)1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер В)
Смесь эпимеров (пример 214) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΛΏ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 427,6 (М+Н+).
Пример 222. №[3-(2-Амино-2-оксоэтил)оксетан-3-ил]-4-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 4Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 53е) и 2-(3аминооксетан-3-ил)ацетамид (0ΑΝ 1417638-25-5) в качестве исходного вещества, и выделили (31 мг, 36%); МС (ИЭР, т/ζ): 397,6 (М+Н+).
Пример 223. №[3-(2-Амино-2-оксоэтил)оксетан-3-ил]-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонитрил
К раствору 5-бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонитрила (пример 78с, 587 мг, 2,09 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) в сосуде Шленка добавляли 3,3-дифторазетидина гидрохлорид (298 мг, 2,3 ммоль), карбонат цезия (1,36 г, 4,18 ммоль), диацетат палладия (46,9 мг, 209 мкмоль) и ΒΣΝΑΡ (130 мг, 209 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита и фильтрат разбавляли этилацетатом. Органическую фазу экстрагировали 1 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (480 мг, 78%). МС (ИЭР, т/ζ): 294,2 (М+Н+).
Ь) 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
К раствору 5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонитрила (пример 223а, 680 мг, 2,32 ммоль) в ΕΐΟΗ (8 мл) в сосуде Шленка добавляли 4 М водный раствор гидроксида калия (651 мг, 11,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и наливали в делительную воронку. Органическую фазу экстрагировали 1 М водным раствором соляной кислоты. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния с получением соединения, указанного в заголовке (397 мг, 55%), в виде неочищенного твердого вещества, которое использовали без какой-либо дополнительной очистки.
- 122 027780
МС (ИЭР, т/ζ): 311,2 (М-Н+).
с) ^[3-(2-Амино-2-оксоэтил)оксетан-3-ил]-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(3,3дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 223Ь) и 2-(3аминооксетан-3-ил)ацетамид (САN 1417638-25-5) в качестве исходных веществ, и выделили (42 мг, 31%); МС (ИЭР, т/ζ): 425,5 (М+Н+).
Пример 224. 5-Циклопропил-^[3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
а) 5-Циклопропил-№-[2,2-диметил-1 -(метилкарбамоил)пропил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 2-[[5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]-3,3-диметилбутановую кислоту (пример 194Ь) и метанамина гидрохлорид в качестве исходных веществ, и выделили (114 мг, 96%) в виде рацемата; МС (ИЭР, т/ζ): 388,6 (М+Н+).
Ь) 5-Циклопропил-^[3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Рацемат (пример 224а) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (Кергозй СЙ1га1 ΝΚ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 388,6 (М+Н+).
Пример 225. 5-Циклопропил-^[3,3-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Рацемат (пример 224а) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (Кергозй СЙ1га1 ΝΚ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 388,6 (М+Н+).
Пример 226. ^[1-(5-Амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилпропил]-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
- 123 027780
Рацемат (пример 192) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (Рергозй СЫга1 ΝΡ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 414,6 (М+Н+).
Пример 227. ^[1-(5-Амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилпропил]-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Рацемат (пример 192) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (Рергозй СЫга1 ΝΡ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 414,6 (М+Н+).
Пример 228. 5-Циклопропил-Л-[1-циклопропил-2-(1-метилтетразол-5-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Рацемат (пример 151) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΌ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 425,7 (М+Н+).
Пример 229. 5-Циклопропил-Л-[2-циклопропил-4-(метиламино)-4-оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Р
а) трет-Бутил-3-(трет-бутилсульфиниламино)-3-циклопропилбутаноат
К раствору трет-бутилацетата (1,29 г, 1,48 мл, 11,1 ммоль) в ТГФ (20 мл), охлажденному до -78°С, добавляли 2 М раствор диизопропиламида лития в смеси ТГФ/н-гептан (5,55 мл, 11,1 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин при -78°С с последующим добавлением раствора (Е)-Л-(1-циклопропилэтилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (ΌΑΝ 1426425-10-6, 1,6 г, 8,54 ммоль) в ТГФ (5 мл) к реакционной смеси, охлажденной при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 90 мин, а затем давали подогреться до 0°С. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С реакционную смесь гасили добавлением воды. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали соляным раствором. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (1,93 г, 75%). МС (ИЭР, т/ζ): 304,5 (М+Н+).
Ь) трет-Бутил 3-амино-3-циклопропилбутаноат
V0 трет-Бутил-3-(трет-бутилсульфиниламино)-3-циклопропилбутаноат (пример 229а, 1,93 г, 6,36 ммоль) растворяли в 4 М растворе соляной кислоты в диоксане (4,77 мл, 19,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и наливали в делительную воронку. Органическую фазу экстрагировали 2 М водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния с получением соединения, указанного в заголовке (1,08 г, 85%), в виде неочищенного масла, которое использовали без какой-либо дополнительной очистки. МС (ИЭР, т/ζ): 200,3 (М+Н+).
- 124 027780
с) трет-Бутил-3-циклопропил-3-[[5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]бутаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и трет-бутил-3амино-3-циклопропилбутаноат (пример 229Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (890 мг, 88%); МС (ИЭР, т/ζ): 443,6 (М+Н+).
б) 3 -Циклопропил-3 - [[5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил] амино]бутановая кислота
К раствору трет-бутил-3-циклопропил-3-[[5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2карбонил]амино]бутаноата (пример 229с, 0,890 г, 2,01 ммоль) в дихлорметане (11 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (4,59 г, 3,1 мл, 40,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток растворяли в толуоле с последующим выпариванием до сухого состояния. Эту операцию повторяли дважды с получением соединения, указанного в заголовке (1 г), в виде неочищенного твердого вещества, которое использовали без какой-либо дополнительной очистки. МС (ИЭР, т/ζ): 387,5 (М+Н+).
е) 5-Циклопропил-^[2-циклопропил-4-(метиламино)-4-оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 3циклопропил-3-[[5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]бутановую кислоту (пример 229б) и метанамина гидрохлорид в качестве исходных веществ, и выделили (90 мг, 58%); МС (ИЭР, т/ζ): 400,5 (М+Н+).
Пример 230. №(4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 3циклопропил-3-[[5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]амино]бутановую кислоту (пример 229б) и хлорид аммония в качестве исходных веществ, и выделили (72 мг, 48%); МС (ИЭР, т/ζ): 386,6 (М+Н+).
Пример 231. 5-Циклопропил-^[3-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]оксетан-3-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) 2-(3-Аминооксетан-3-ил)-^метилацетамид
Раствор (3-аминооксетан-3-ил)уксусной кислоты этилового эфира (САN 1207175-54-9, 0,3 г, 1,88 ммоль) в 41% водном растворе метанамина (1,86 г, 2,09 мл, 24,5 ммоль) перемешивали в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь выпаривали до сухого состояния и получили соединение, указанное в заголовке (278 мг, 102%), в виде неочищенного твердого вещества, которое использовали без какой-либо
- 125 027780 дополнительной очистки. МС (ИЭР, т/ζ): 145,2 (М+Н+).
Ь) 5-Циклопропил-Ν -[3- [2-(метиламино)-2-оксоэтил] оксетан-3-ил] -4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин2-карбоксамид р
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и 2-(3-аминооксетан3-ил)-№-метилацетамид (пример 231а) в качестве исходных веществ, и выделили (25 мг, 43%); МС (ИЭР, т/ζ): 388,6 (М+Н+).
Пример 232. 5-Циклопропил-Ν -[3-[2 -(метиламино)-2-оксоэтил] оксетан-3 -ил] -4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 68а) и 2-(3аминооксетан-3-ил)-№-метилацетамид (пример 231а) в качестве исходных веществ, и выделили (25 мг, 43%); МС (ИЭР, т/ζ): 402,6 (М+Н+).
Пример 233. 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)<Щ3-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]оксетан-3-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид р
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(3,3дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 223Ь) и 2-(3аминооксетан-3-ил)-№-метилацетамид (пример 231а) в качестве исходных веществ, и выделили (25 мг, 43%); МС (ИЭР, т/ζ): 439,5 (М+Н+).
Пример 234. 5-Циклопропил-Ν -[3-(3- фторпропилкарбамоил)пентан-3 -ил] -4-[(3 -метилоксетан-3 ил)метокси] пиридин-2 -карбоксамид
К раствору 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-этилбутановой кислоты ^ΑΝ 139937-99-8, 150 мг, 649 мкмоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли ^этил-№-изопропилпропан-2-амин (210 мг, 283 мкл, 1,62 ммоль) и 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолин-4-ия хлорид (197 мг, 713 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре с последующим добавлением 3-фторпропан-1-амина гидрохлорида (73,6 мг, 649 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (5 мл) и промывали 0,2 М водным раствором хлорида водорода (3x10 мл) и соляным раствором (15 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом магния и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением белого порошка (128 мг), который растворяли в дихлорметане (1 мл) с последующим добавлением 2,0 М раствора соляной кислоты в диэтиловом эфире (606 мкл, 1,21 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и образовалась белая суспензия. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением неочищенного амина (43 мг) в виде соли гидрохлорид, который использовали без какой-либо дополнительной очистки. К раствору 5-циклопропил-4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)пиколиновой кислоты (пример 215б, 20 мг, 76,0 мкмоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли ^этил-№-изопропилпропан-2-амин (24,5 мг, 33,2 мкл, 190 мкмоль) и 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолин-4-ия хлорид (23,1 мг, 83,6 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре с последующим добавлением указанного выше неочищенного амина (17,2 мг, 76,0 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (5 мл) и промывали 0,2 М водным раствором соляной кислоты (3x10 мл) и соляным рас- 126 027780 твором (15 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом магния и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (9,8 мг, 30%). МС (ИЭР, т/ζ): 436,6 (М+Н+).
Пример 235. №[3-[[3-Хлор-2-фторпропил]карбамоил]пентан-3-ил]-5-циклопропил-4-[(3метилоксетан-3-ил)метокси]пиридин-2-карбоксамид
К раствору 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-этилбутановой кислоты (ΌΑΝ 139937-99-8, 150 мг, 649 мкмоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли №этил-И-изопропилпропан-2-амин (210 мг, 283 мкл, 1,62 ммоль) и 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолин-4-ия хлорид (197 мг, 713 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре с последующим добавлением 3-фторазетидина гидрохлорида (72,3 мг, 649 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (5 мл) и промывали 0,2 М водным раствором хлорида водорода (3x10 мл) и соляным раствором (15 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом магния и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением белого порошка (72 мг), который растворяли в дихлорметане (1 мл) с последующим добавлением 2,0 М раствора соляной кислоты в диэтиловом эфире (999 мкл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением неочищенного амина в виде соли гидрохлорид (71 мг), который использовали без какой-либо дополнительной очистки, и он был загрязнен побочным продуктом, где азетидиновое кольцо было разомкнуто под действием соляной кислоты. К раствору 5-циклопропил-4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)пиколиновой кислоты (пример 215ά, 20 мг, 76,0 мкмоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли №этил<Н-изопропилпропан-2-амин (24,5 мг, 33,2 мкл, 190 мкмоль) и 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолин-4-ия хлорид (23,1 мг, 83,6 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре с последующим добавлением указанного выше неочищенного амина (17,2 мг, 76,0 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (5 мл) и промывали 0,2 М водным раствором соляной кислоты (3x10 мл) и соляным раствором (15 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом магния и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (1,8 мг, 5%), в виде побочного продукта. МС (ИЭР, т/ζ): 470,7 (М+Н+).
Пример 236. 5-Циклопропил-И-[3-гидрокси-3-метил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) трет-Бутил-Ν- [2-гидрокси-2-метил-1 -(метилкарбамоил)пропил] карбамат
но
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 2-третбутоксикарбониламино-3-гидрокси-3-метилмасляную кислоту (ΌΑΝ 105504-72-1) и метанамина гидрохлорид в качестве исходных веществ, и выделили (486 мг, 38%); МС (ИЭР, т/ζ): 247,2 (М+Н+).
Ь) 5-Циклопропил-№[3-гидрокси-3-метил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
- 127 027780
К раствору трет-бутил-Л-[2-гидрокси-2-метил-1-(метилкарбамоил)пропил]карбамата (пример 236а, 760 мг, 1,94 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,00 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали до сухого состояния и неочищенный остаток растворяли в толуоле. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением белого твердого вещества, которое высушивали в высоком вакууме в течение ночи с получением неочищенного амина (680 мг) в виде соли трифторацетат, который использовали без какой-либо дополнительной очистки.
Соль неочищенного амина использовали для синтеза соединения, указанного в заголовке, по аналогии с примером 112е, используя 5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) в качестве исходного вещества, и выделили (25 мг, 25%); МС (ИЭР, т/ζ): 390,6 (М+Н+).
Пример 237. 5-Циклопропил-Л-[3-фтор-3-метил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
К раствору 5-циклопропил-Л-[3-гидрокси-3-метил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамида (пример 236Ь, 75 мг, 193 мкмоль) в безводном дихлорметане (2 мл) в атмосфере аргона добавляли ΌΑ8Τ (38,8 мг, 31,8 мкл, 241 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и экстрагировали 1 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (25 мг, 33%). МС (ИЭР, т/ζ): 392,6 (М+Н+).
Пример 238. 5-Циклопропил-Л-[3-гидрокси-3-метил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-4-[(28)1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
К раствору трет-бутил-Л-[2-гидрокси-2-метил-1-(метилкарбамоил)пропил]карбамата (пример 236а, 760 мг, 1,94 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,00 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали до сухого состояния и неочищенный остаток растворяли в толуоле. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением белого твердого вещества, которое высушивали в высоком вакууме в течение ночи с получением неочищенного амина (680 мг) в виде соли трифторацетата, который использовали без какой-либо дополнительной очистки. Соль неочищенного амина использовали для синтеза соединения, указанного в заголовке, по аналогии с примером 112е, используя 5-циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1метилэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 68а) в качестве исходного вещества, и соединение, указанное в заголовке, выделили (76 мг, 59%); МС (ИЭР, т/ζ): 404,6 (М+Н+).
Пример 239. Ν-( 1 -Амино-3,3-диметил-1 -оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер А)
Смесь эпимеров (пример 199с) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΌ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 388,6 (М+Н+).
- 128 027780
Пример 240. М-( 1 -Амино-3,3-диметил-1 -оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер В)
Смесь эпимеров (пример 199с) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЙ1га1рак АО, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 388,6 (М+Н+).
Пример 241. 5-Циклопропил-М-[2-циклопропил-4-(метиламино)-4-оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Рацемат (пример 229е) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 400,6 (М+Н+).
Пример 242. 5-Циклопропил-М-[2-циклопропил-4-(метиламино)-4-оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Рацемат (пример 229е) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 400,6 (М+Н+).
Пример 243. М-[4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Рацемат (пример 230) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 386,6 (М+Н+).
Пример 244. М-[4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Рацемат (пример 230) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 386,6 (М+Н+).
- 129 027780
Пример 245. 5-Циклопропил-М-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-(3-метилоксетан-3-ил)метил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) 2-Метил-М-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-(3-метилоксетан-3-ил)метил]пропан-2-сульфинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 174а, используя (ΝΕ)-2метил-М-[(3-метилоксетан-3-ил)метилен]пропан-2-сульфинамид (ΌΑΝ 1450658-44-2) в качестве исходного вещества, и выделили (1,23 г, 67%); МС (ИЭР, т/ζ): 288,5 (М+Н+).
Ь) (5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)(3-метилоксетан-3-ил)метанамин
К раствору 2-метил-М-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-(3-метилоксетан-3-ил)метил]пропан-2сульфинамида (пример 245а, 1,23 г, 4,28 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли 4 М раствор соляной кислоты в диоксане (1,61 мл, 6,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Органическую фазу экстрагировали 5 мл 2 М водного раствора карбоната натрия. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан/метанол, с получением соединения, указанного в заголовке (179 мг, 23%). МС (ИЭР, т/ζ): 184,5 (М+Н+).
с) 5-Циклопропил-М-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-(3-метилоксетан-3-ил)метил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и (5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-(3-метилоксетан-3-ил)метанамин (пример 245Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (25 мг, 35%); МС (ИЭР, т/ζ): 427,7 (М+Н+).
Пример 246. 5-Циклопропил-М-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-(3-метилоксетан-3-ил)метил]-4[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 68а) и (5метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-(3-метилоксетан-3-ил)метанамин (пример 245Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (31 мг, 44%); МС (ИЭР, т/ζ): 441,7 (М+Н+).
- 130 027780
Пример 247. 5-Циклопропил-N-[2-циклопропил-4-(метиламино)-4-оксобутан-2-ил]-4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
а) трет-Бутил-3-циклопропил-3-[[5-циклопропил-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2карбонил] амино] бутаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 68а) и третбутил-3-амино-3-циклопропилбутаноат (пример 229Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (467 мг, 56%); МС (ИЭР, т/ζ): 457,6 (М+Н+).
Ь) 3-Циклопропил-3-[[5-Циклопропил-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбонил]амино]бутановая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 2296, используя третбутил-3-циклопропил-3-[[5-циклопропил-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбонил]амино]бутаноат (пример 247а) в качестве исходного вещества, и выделили (424 мг) в виде неочищенного твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 401,2 (М+Н+).
с) 5-Циклопропил-N-[2-циклопропил-4-(метиламино)-4-оксобутан-2-ил]-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 3циклопропил-3 - [ [5-циклопропил-4-[( 18)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси]пиридин-2 -карбонил] амино] бутановую кислоту (пример 247Ь) и метанамина гидрохлорид в качестве исходных веществ, и выделили (180 мг, 83%); МС (ИЭР, т/ζ): 414,2 (М+Н+).
Пример 248. N-(4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-[(2 8)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 3циклопропил-3 - [ [5-циклопропил-4-[( 18)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси]пиридин-2 -карбонил] амино] бутановую кислоту (пример 247Ь) и хлорид аммония в качестве исходных веществ, и выделили (150 мг, 72%); МС (ИЭР, т/ζ): 400,2 (М+Н+).
- 131 027780
Пример 249. 5-Циклопропил-И-[2-циклопропил-4-(метиламино)-4-оксобутан-2-ил]-4-[(23)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер А)
Смесь эпимеров (пример 247с) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, ш/ζ): 414,3 (М+Н+).
Пример 250. 5-Циклопропил-И-[2-циклопропил-4-(метиламино)-4-оксобутан-2-ил]-4-[(23)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер В)
Смесь эпимеров (пример 247с) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, ш/ζ): 414,3 (М+Н+).
Пример 251. ^[2-Амино-1-(3-метилоксетан-3-ил)-2-оксоэтил]-5-циклопропил-4-[(23)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
а) Ν- [Циано-(3-метилоксетан-3 -ил)метил] -2-метилпропан-2-сульфинамид
К раствору (NΕ)-2-метил-N-[(3-метилоксетан-3-ил)метилен]пропан-2-сульфинамида (САN 145065844-2, 1,3 г, 6,39 ммоль) в безводном ТГФ (35 мл) в атмосфере аргона добавляли фторид цезия (1,17 г, 7,67 ммоль) с последующим добавлением триметилсилилцианида (761 мг, 1,03 мл, 7,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с последующим разбавлением этилацетатом. Органическую фазу экстрагировали водой и соляным раствором. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (1,21 г, 82%). МС (ИЭР, ш/ζ): 231,6 (М+Н+).
Ь) 2-Амино-2-(3-метилоксетан-3-ил)ацетонитрил
К раствору №[циано-(3-метилоксетан-3-ил)метил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 251а, 1,5 г, 6,51 ммоль) в метаноле (40 мл), охлажденному при 0°С, добавляли раствор соляной кислоты в диоксане (2,44 мл, 9,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Триэтиламин (1,32 г, 1,82 мл, 13,0 ммоль) добавляли к реакционной смеси, который затем концентрировали в вакууме. Остаток непосредственно очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан/метанол, с получением соединения, указанного в заголовке (854 мг), в виде желтого масла, которое было не полностью очищено и было использовано без какой-либо дополнительной очистки. МС (ИЭР, ш/ζ): 127,1 (М+Н+).
- 132 027780
с) К-[Циано-(3-метилоксетан-3-ил)метил]-5-циклопропил-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 68а) и 2амино-2-(3-метилоксетан-3-ил)ацетонитрил (пример 251Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (180 мг, 83%); МС (ИЭР, т/ζ): 384,6 (М+Н+).
ά) К-[2-Амино-1-(3-метилоксетан-3-ил)-2-оксоэтил]-5-циклопропил-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер В)
К раствору К-[циано-(3-метилоксетан-3-ил)метил]-5-циклопропил-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1метилэтокси]пиридин-2-карбоксамида (пример 251с, 0,17 г, 443 мкмоль) в этаноле (3 мл) добавляли 4 М водный раствор гидроксида натрия (554 мкл, 2,22 ммоль) и 35% водный раствор Н2О2 (215 мг, 190 мкл,
2,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу экстрагировали 1 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан-этилацетат, с получением смеси эпимеров, которую затем разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АЭ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 402,6 (М+Н+).
Пример 252. 5-Циклопропил-К-[3-гидрокси-3-метил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-4-[(28)1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер А)
Смесь эпимеров (пример 238) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АЭ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 404,3 (М+Н+).
Пример 253. 5-Циклопропил-К-[3-гидрокси-3-метил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-4-[(28)1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер В)
Смесь эпимеров (пример 238) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АЭ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 404,3 (М+Н+).
- 133 027780
Пример 254. 5-Циклопропил-Ы-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-(3-метилоксетан-3-ил)метил]-4[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер А)
а) 2-(трет-Бутилсульфиниламино)-Ы'-гидрокси-2-(3-метилоксетан-3-ил)ацетамидин
К раствору Ы-[циано-(3-метилоксетан-3-ил)метил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 251а, 680 мг, 2,95 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли карбонат калия (408 мг, 2,95 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид (226 мг, 3,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим перемешиванием при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этанолом и обрабатывали ультразвуком в течение нескольких минут с последующим удалением нерастворимых веществ фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме до сухого состояния с получением неочищенной желтой смолы соединения, указанного в заголовке (892 мг), которую использовали без какой-либо дополнительной очистки. МС (ИЭР, т/ζ): 264,3 (М+Н+).
Ь) (5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-(3-метилоксетан-3-ил)метанамин
К раствору 2-(трет-бутилсульфиниламино)-Ы'-гидрокси-2-(3-метилоксетан-3-ил)ацетамидина (пример 254а, 0,25 г, 949 мкмоль) в изопропаноле (5,00 мл) добавляли 1,1-диметокси-Ы,Ы-диметилэтанамин (506 мг, 3,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси, охлажденной до 0°С, добавляли раствор 4 М соляной кислоты в диоксане (1,19 мл, 4,75 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали 2 М водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан-метанол, с получением соединения, указанного в заголовке (35 мг, 20%), в виде желтого масла, которое было не полностью очищенным и было использовано без какой-либо дополнительной очистки. МС (ИЭР, т/ζ): 184,1 (М+Н+).
с) 5 -Циклопропил-Ы-[(5 -метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-(3 -метилоксетан-3-ил)метил] -4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 68а) и (5метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-(3-метилоксетан-3-ил)метанамин (пример 254Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (47 мг, 55%); МС (ИЭР, т/ζ): 441,3 (М+Н+).
ά) 5-Циклопропил-Ы-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-(3-метилоксетан-3-ил)метил]-4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер А)
- 134 027780
Смесь эпимеров (пример 254с) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЙ1га1рак ΑΌ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 441,3 (М+Н+).
Пример 255. 5-Циклопропил-Ν- [(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-(3 -метилоксетан-3-ил)метил] -4[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2 -ил] оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер В)
Смесь эпимеров (пример 254с) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЙ1га1рак ΑΌ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 441,3 (М+Н+).
Пример 256. №(1-Амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(3,3дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 223Ь) и 2-амино3,3-диметил-бутирамид; гидрохлорид (ΟΑΝ 113582-42-6) в качестве исходных веществ, и выделили (32 мг, 47%); МС (ИЭР, т/ζ): 425,3 (М+Н+).
Пример 257. ^(1-Амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-4-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 4циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 53е) и 2амино-3,3-диметил-бутирамид, гидрохлорид (ΟΑΝ 113582-42-6) в качестве исходных веществ, и выделили (58 мг, 83%); МС (ИЭР, т/ζ): 397,3 (М+Н+).
Пример 258. №(4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер А)
Смесь эпимеров (пример 248) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка Ьих 5 мкм Лту1о5С-2, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 400,2 (М+Н+).
Пример 259. №(4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (эпимер В)
Смесь эпимеров (пример 248) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка Ьих 5 мкм Αту1оδе-2, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, пред- 135 027780 ставляло собой второй собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 400,2 (М+Н+).
Пример 260. Ν-[1 - Амино-3,3-диметил-1 -оксобутан-2-ил] -4-(циклопропилметокси)-5 -(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Рацемат (пример 257) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (Керго§П СЫга1 ΝΗ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 397,3 (М+Н+).
Пример 261. Ν-[1 - Амино-3,3-диметил-1 -оксобутан-2-ил] -4-(циклопропилметокси)-5 -(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Рацемат (пример 257) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (Керго§П СЫга1 ΝΗ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 397,3 (М+Н+).
Пример 262. №[1-Амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Рацемат (пример 256) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (Керго§П СЫга1 ΝΚ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 425,3 (М+Н+).
Пример 263. Ν-[1 -Амино-3,3-диметил-1 -оксобутан-2-ил]-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Рацемат (пример 256) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (Керго§П СЫга1 ΝΚ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 425,3 (М+Н+).
Пример 264. №[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3-ил]-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(3,3дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 223Ь) и 2-(3амино-1,1-диоксотиетан-3-ил)ацетамид (пример 1604) в качестве исходных веществ, и выделили (20 мг, 27%); МС (ИЭР, т/ζ): 473,3 (М+Н+).
- 136 027780
Пример 265. М-[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4-[(28)-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(3фтороксетан-3-ил)-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 142Ь) и
2-(3-амино-1,1-диоксотиетан-3-ил)ацетамид (пример 160ά) в качестве исходных веществ, и выделили (9,3 мг, 12%); МС (ИЭР, т/ζ): 470,3 (М+Н+).
Пример 266. М-[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-4-[(28)-1,1,1 -
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 68а) и 2-(3амино-1,1-диоксотиетан-3-ил)ацетамид (пример 160ά) в качестве исходных веществ, и выделили (19,3 мг, 28%); МС (ИЭР, т/ζ): 436,3 (М+Н+).
Пример 267. М-[3 -(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3-ил] -4-(циклопропилметокси)-5 -(3,3дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 4циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 53е) и 2-(3амино-1,1-диоксотиетан-3-ил)ацетамид (пример 160й) в качестве исходных веществ, и выделили (35 мг, 42%); МС (ИЭР, т/ζ): 445,3 (М+Н+).
Пример 268. М-[2-Амино-1-(3-метилоксетан-3-ил)-2-оксоэтил]-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
а) М-[Циано-(3-метилоксетан-3-ил)метил]-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и 2-амино-2-(3метилоксетан-3-ил)ацетонитрил (пример 251Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (105 мг, 85%); МС (ИЭР, т/ζ): 370,3 (М+Н+).
- 137 027780
Ь) N-[2 - Амино-1-(3 -метилоксетан-3 -ил)-2-оксо-этил] - 5 -циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2 -карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 251ά, используя Ν[циано-(3-метилоксетан-3-ил)метил]-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (пример 268а) в качестве исходного вещества, и выделили (79 мг, 72%); МС (ИЭР, т/ζ): 388,3 (М+Н+).
с) №[2-Амино-1-(3-метилоксетан-3-ил)-2-оксоэтил]-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Рацемат (пример 268Ь) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (КергозП СЫга1 ΝΚ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 388,6 (М+Н+).
Пример 269. №[2-Амино-1-(3-метилоксетан-3-ил)-2-оксоэтил]-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Рацемат (пример 268Ь) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (КергозП СЫга1 ΝΚ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 388,6 (М+Н+).
Пример 270. №[4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
а) Этил-3-(трет-бутилсульфиниламино)-3-циклопропилбутаноат
В колбу, содержащую цинк (примечание: порошок цинка активировали путем перемешивания 10 г в 20 мл 2,0 М водного раствора НС1 (предупреждение: происходит сильная экзотермия)) (3,49 г, 53,4 ммоль) и хлорид меди(1) (529 мг, 5,34 ммоль), в потоке аргона добавляли безводный ТГФ (10,0 мл), суспензию перемешивали с обратным холодильником в течение 30 мин, затем нагревательную баню удаляли. Медленно добавляли раствор этил-2-бромацетат (1,78 г, 10,7 ммоль, экв. 2,0) в безводном ТГФ (5,00 мл) (предупреждение: реакция экзотермична), после завершения добавления суспензию перемешивали в течение 30 мин при кт, затем 30 мин при 50°С. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, и к реакционной смеси добавляли раствор (Е)-№-(1-циклопропилэтилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1 г, 5,34 ммоль) в безводном ТГФ (5,00 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С и давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита и фильтрующий слой дважды промывали этилацетатом. Фильтрат промывали 0,25 М водным раствором лимонной кислоты, 1 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией
- 138 027780 на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением соединения, указанного в заголовке (1,16 г, 79%), в виде желтого масла; МС (ИЭР, т/ζ): 276,3 (М+Н+).
Ь) 3-(трет-Бутилсульфиниламино)-3-циклопропилбутанамид
Раствор этил-3-циклопропил-3-(1,1-диметилэтилсульфинамидо)бутаноата (1,16 г, 4,21 ммоль) в аммиаке, 7н. в метаноле (20 мл, 140 ммоль) в герметично закрытой пробирке для микроволнового реактора перемешивали при 45°С в течение ночи. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток непосредственно очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан/метанол, с получением соединения, указанного в заголовке (155 мг, 15%); МС (ИЭР, т/ζ): 247,2 (М+Н+).
с) 3-Амино-3-циклопропилбутанамид
К раствору 3-циклопропил-3-(1,1-диметилэтилсульфинамидо)бутанамида (442 мг, 1,79 ммоль) в метаноле (8 мл) добавляли 4,0 М раствор соляной кислоты в диоксане (1,35 мл, 5,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Органическую фазу экстрагировали 2 М водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан/(3% водный раствор ΝΗ3 в метаноле) с получением соединения, указанного в заголовке (213 мг, 83%); МС (ИЭР, т/ζ): 143,1 (М+Н+).
б) Ν-(3-Λ\ιηιю-1 -циклопропил-1 -метил-3-оксопропил)-5-циклопропил-4-(2-фторэтокси)пиридин-2карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 146Ь) и 3-амино-3циклопропилбутанамид (пример 270с) в качестве исходных веществ, и выделили (65 мг, 56%); МС (ИЭР, т/ζ): 350,3 (М+Н+).
е) №[4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2-фторэтокси)пиридин-2карбоксамид (энантиомер А)
Рацемат (пример 270б) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΏ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 350,3 (М+Н+).
Пример 271. №[4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Рацемат (пример 270б) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΏ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 350,3 (М+Н+). Собранный энантиомер проявляет левовращающие свойства в соответствии с наблюдаемой оптической активностью, измеренной в процессе препаративной хиральной ВЭЖХ.
- 139 027780
Пример 272. N-[4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2,2дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
а) N-(3-Амино-1-циклопропил-1-метил-3-оксопропил)-5-циклопропил-4-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1456) и 3-амино-3циклопропилбутанамид (пример 270с) в качестве исходных веществ, и выделили (55 мг, 52%) в виде рацемата; МС (ИЭР, т/ζ): 368,3 (М+Н+).
Ь) N-[4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2карбоксамид (энантиомер А)
Рацемат (пример 272а) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АБ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 368,3 (М+Н+).
Пример 273. N-[4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Рацемат (пример 272Ь) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АБ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 368,3 (М+Н+).
Пример 274. N-[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-4-(2,2дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1456) и 2-(3-амино-1,1диоксотиетан-3-ил)ацетамид (пример 1606) в качестве исходных веществ, и выделили (51 мг, 59%); МС (ИЭР, т/ζ): 404,3 (М+Н+).
- 140 027780
Пример 275. ^[4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
а) №[4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(3,3дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 223Ь) и 3-амино3-циклопропилбутанамид (пример 270с) в качестве исходных веществ, и выделили (70 мг, 63%) в виде рацемата; МС (ИЭР, т/ζ): 437,3 (М+Н+).
Ь) №[4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Рацемат (пример 277а) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 437,4 (М+Н+).
Пример 276. ^[4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Рацемат (пример 277а) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 437,4 (М+Н+).
Пример 277. ^(4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5 -(3 -фтороксетан-3 -ил)-4-[(2 3)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
а) ^(4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4-[(23)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
- 141 027780
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(3фтороксетан-3-ил)-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 142Ь) и 3-амино-3-циклопропилбутанамид (пример 270с) в качестве исходных веществ, и выделили (55 мг, 39%); МС (ИЭР, т/ζ): 434,3 (М+Н+).
Ь) ^(4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Смесь эпимеров (пример 277а) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΏ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 434,3 (М+Н+).
Пример 278. ^(4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5 -(3 -фтороксетан-3-ил)-4-[(2 8)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Смесь эпимеров (пример 277а) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΌ, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 434,3 (М+Н+).
Пример 279. 5-Циклопропил-4-(2-фторэтокси)-№-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1метилсульфонилпропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 146Ь) и 2-(5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-амин; гидробромид (энантиомер В) (пример 125Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (56 мг, 59%); МС (ИЭР, т/ζ): 427,2 (М+Н+).
Пример 280. 5-Циклопропил-4-(2-фторэтокси)-№-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1метилсульфонилпропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 146Ь) и 2-(5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-амин, гидробромид (энантиомер А) (пример 124Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (59 мг, 62%); МС (ИЭР, т/ζ): 427,2 (М+Н+).
- 142 027780
Пример 281. №[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-4-(2фторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 146Ь) и 2-(3-амино-1,1диоксотиетан-3-ил)ацетамид (пример 160б) в качестве исходных веществ, и выделили (30 мг, 34%); МС (ИЭР, т/ζ): 386,2 (М+Н+).
Пример 282. 5-Циклопропил-Ν- [3 - [2-(метиламино)-2-оксоэтил] -1,1 -диоксотиетан-3-ил] -4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) 2-(3-Амино-1,1-диоксотиетан-3-ил)-^метилацетамид
Этил-2-(3-амино-1,1-диоксотиетан-3-ил)ацетат (пример 160с, 548 мг, 2,64 ммоль) растворяли в 2,0 М растворе метиламина в метаноле (19,8 мл, 39,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. В результате удаления летучих веществ в вакууме получили соединение, указанное в заголовке (505 мг, 99%), в виде неочищенного светло-коричневого масла, которое использовали без какойлибо дополнительной очистки; МС (ИЭР, т/ζ): 193,1 (М+Н+).
Ь) 5-Циклопропил-^[3-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-1,1-диоксотиетан-3-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48с) и 2-(3-амино-1,1диоксотиетан-3-ил)-^метилацетамид (пример 282а) в качестве исходных веществ, и выделили (56 мг, 76%); МС (ИЭР, т/ζ): 436,3 (М+Н+).
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту; гидрохлорид (пример 145б) и 2-(5метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-амин, гидробромид (энантиомер А) (пример 124Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (16 мг, 20%); МС (ИЭР, т/ζ): 445,3 (М+Н+).
- 143 027780
Пример 284. 5-Циклопропил-4-(2,2-дифторэтокси)-И-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1(метилсульфонил)пропан-2-ил)пиколинамид (энантиомер В)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту, гидрохлорид (пример 145б) и 2-(5метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-амин, гидробромид (энантиомер В) (пример 125Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (25 мг, 31%); МС (ИЭР, т/ζ): 445,3 (М+Н+).
Пример 285. 5-(1 -Фторциклобутил)-И-[3 - [2-(метиламино)-2-оксоэтил] -1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
а) 5-(1-Фторциклобутил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 123б, используя 5-(1фторциклобутил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонитрил (пример 127с) в качестве исходного вещества, и выделили (661 мг, 53%); МС (ИЭР, т/ζ): 294,2 (М+Н+).
Ь) 5-(1-Фторциклобутил)-И-[3-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-1,1-диоксотиетан-3-ил]-4-(2,2,2-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(1фторциклобутил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 285а) и 2-(3-амино1,1-диоксотиетан-3-ил)-И-метилацетамид (пример 282а) в качестве исходных веществ, и выделили (15 мг, 19%); МС (ИЭР, т/ζ): 468,3 (М+Н+).
Пример 286. ^[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-(1-фторциклобутил)-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(1фторциклобутил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 285а) и 2-(3-амино1,1-диоксотиетан-3-ил)ацетамид (пример 160б) в качестве исходных веществ, и выделили (16 мг, 21%); МС (ИЭР, т/ζ): 454,3 (М+Н+).
- 144 027780
Пример 287. 5-Циклопропил-Л-(1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-4(1-фторпропан-2-илокси)пиколинамид (стереоизомер А)
а) 3-Бром-4-(2-фтор-1-метилэтокси)пиридин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 108Ь, используя 3бром-4-хлорпиридин (ΌΑΝ 36953-42-1), 1-фторпропан-2-ол (€ΑΝ 430-50-2) в качестве исходных веществ и гидрид натрия в качестве реагента. Соединение, указанное в заголовке, выделили (7,55 г, 62%) в виде желтого масла; МС (ИЭР, т/ζ): 235,9 (М+Н+).
Ь) 3 -Циклопропил-4-(2-фтор-1 -метилэтокси)пиридин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 48а, используя 3-бром4-(2-фтор-1-метилэтокси)пиридин (пример 287а) в качестве исходного вещества. Соединение, указанное в заголовке, выделили в виде неочищенного вещества и использовали без какой-либо очистки (6,2 г, 98%) в виде желтого масла; МС (ИЭР, т/ζ): 196,1 (М+Н+).
с) 5-Циклопропил-4-(2-фтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбонитрил
К раствору 3-циклопропил-4-(2-фтор-1-метилэтокси)пиридина (пример 287Ь, 6,26 г, 32,1 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли т-срЬа 77% (10,8 г, 48,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и экстрагировали 1 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное промежуточное соединение пиридин-оксид (6,97 г) использовали без какой-либо дополнительной очистки. К раствору неочищенного пиридиноксида (6,97 г, 33,0 ммоль) в дихлорметане (110 мл) добавляли диметилкарбамоилхлорид (ΌΑΝ 79-44-7, 5,32 г, 4,55 мл, 49,5 ммоль) и триметилсилилцианид (8,18 г, 10,3 мл, 82,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и реакционную смесь гасили добавлением 1 М водного раствора бикарбоната натрия. Двухфазную смесь энергично перемешивали в течение 10 мин, а затем наливали в делительную воронку. Органическую фазу экстрагировали и собирали. Водную фазу подвергали обратной экстракции дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептана и этилацетата, с получением соединения, указанного в заголовке (1,5 г, 21%). МС (ИЭР, т/ζ): 221,6 (М+Н+).
ά) 5-Циклопропил-4-(2-фтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбонитрил (энантиомер А)
Рацемат (пример 287с) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (РергозП СЫга1 ΝΡ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый соб- 145 027780 ранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 221,1 (М+Н+).
е) 5-Циклопропил-4-[2-фтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоновой кислоты (энантиомер А)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 126й, используя 5циклопропил-4-(2-фтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбонитрил (энантиомер А) (пример 287й) в качестве исходного вещества, и выделили (450 мг, 71%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 240,2 (М+Н+).
ί) 5-Циклопропил-М-(1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-4-(1-фторпропан-2-илокси)пиколинамид (стереоизомер А)
К раствору 5-циклопропил-4-(1-фторпропан-2-илокси)пиколиновой кислоты (энантиомер А) (пример 287е, 0,08 г, 334 мкмоль) в безводном ДМФ (2 мл) добавляли ТВТИ (113 мг, 351 мкмоль) и триэтиламин (102 мг, 140 мкл, 1,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим добавлением 1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2амина гидрохлорида (пример 66е, 72,8 мг, 334 мкмоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали 1 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептана и этилацетата, с получением смеси эпимеров. Затем эпимеры разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный эпимер (26 мг, 19%); МС (ИЭР, т/ζ): 403,4 (М+Н+).
Пример 288. 5-Циклопропил-М-(1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-4(1-фторпропан-2-илокси)пиколинамид (стереоизомер В)
К раствору 5-циклопропил-4-(1-фторпропан-2-илокси)пиколиновой кислоты (энантиомер А) (пример 287е, 0,08 г, 334 мкмоль) в безводном ДМФ (2 мл) добавляли ТВТИ (113 мг, 351 мкмоль) и триэтиламин (102 мг, 140 мкл, 1,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим добавлением 1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2амина гидрохлорида (пример 66е, 72,8 мг, 334 мкмоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали 1 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептана и этилацетата, с получением смеси эпимеров. Затем эпимеры разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный эпимер (23 мг, 17%); МС (ИЭР, т/ζ): 403,4 (М+Н+).
- 146 027780
Пример 289. 5-Циклопропил-Ы-(1-Циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-4(1-фторпропан-2-илокси)пиколинамид (стереоизомер С)
а) 5-Циклопропил-4-(2-фтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбонитрил (энантиомер В)
Рацемат (пример 287с) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (КергозП Сй1га1 ЫК, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 221,1 (М+Н+).
Ь) 5-Циклопропил-4-[2-фтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоновой кислоты (энантиомер В)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 126ά, используя 5циклопропил-4-(2-фтор- 1 -метилэтокси)пиридин-2-карбонитрил (энантиомер В) (пример 289а) в качестве исходного вещества, и выделили (385 мг, 54%) в виде белого твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 240,1 (М+Н+).
с) 5-Циклопропил-Ы-(1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-4-(1-фторпропан-2-илокси)пиколинамид (стереоизомер С)
К раствору 5-циклопропил-4-(1-фторпропан-2-илокси)пиколиновой кислоты (энантиомер В) (пример 289Ь, 0,08 г, 334 мкмоль) в безводном ДМФ (2 мл) добавляли ТВТи (113 мг, 351 мкмоль) и триэтиламин (102 мг, 140 мкл, 1,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим добавлением 1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2амина гидрохлорида (пример 66е, 72,8 мг, 334 мкмоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали 1 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептана и этилацетата, с получением смеси эпимеров. Затем эпимеры разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΆΌ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный эпимер (12,5 мг, 9%); МС (ИЭР, т/ζ): 403,4 (М+Н+).
Пример 290. 5-Циклопропил-Ы-(1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-4(1-фторпропан-2-илокси)пиколинамид (стереоизомер Ό)
К раствору 5-циклопропил-4-(1-фторпропан-2-илокси)пиколиновой кислоты (энантиомер В) (пример 289Ь, 0,08 г, 334 мкмоль) в безводном ДМФ (2 мл) добавляли ТВТИ (113 мг, 351 мкмоль) и триэтиламин (102 мг, 140 мкл, 1,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в
- 147 027780 течение 30 мин с последующим добавлением 1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2амина гидрохлорида (пример 66е, 72,8 мг, 334 мкмоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали 1 М водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептана и этилацетата, с получением смеси эпимеров. Затем эпимеры разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный эпимер (12,4 мг, 9%); МС (ИЭР, т/ζ): 403,4 (М+Н+).
Пример 291. Ы-[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3-ил]-5 -циклопропил-4-[ 1 -фторпропан-2ил]оксипиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(1-фторпропан-2-илокси)пиколиновую кислоту (энантиомер А) (пример 287е) и 2-(3амино-1,1-диоксотиетан-3-ил)ацетамид (пример 160ά) в качестве исходных веществ, и выделили (37,5 мг, 56%); МС (ИЭР, т/ζ): 400,3 (М+Н+).
Пример 292. Ы-[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3-ил]-5 -циклопропил-4-[ 1 -фторпропан-2ил]оксипиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(1-фторпропан-2-илокси)пиколиновую кислоту (энантиомер В) (пример 289Ь) и 2-(3амино-1,1-диоксотиетан-3-ил)ацетамид (пример 160ά) в качестве исходных веществ, и выделили (33,8 мг, 51%); МС (ИЭР, т/ζ): 400,3 (М+Н+).
Пример 293. К-(4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-(1-фторпропан-2-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(1-фторпропан-2-илокси)пиколиновую кислоту (энантиомер А) (пример 287е) и 3-амино3-циклопропилбутанамид (пример 270с) в качестве исходных веществ, и выделили (80 мг, 75%); МС (ИЭР, т/ζ): 364,4 (М+Н+).
Пример 294. К-(4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-(1-фторпропан-2илокси)пиколинамид (смесь эпимеров В)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(1-фторпропан-2-илокси)пиколиновую кислоту (энантиомер В) (пример 289Ь) и 3-амино3-циклопропилбутанамид (пример 270с) в качестве исходных веществ, и выделили (85,4 мг, 80%); МС (ИЭР, т/ζ): 364,4 (М+Н+).
- 148 027780
Пример 295. 5-Циклопропил-4-(1-фторпропан-2-илокси)-И-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1(метилсульфонил)пропан-2-ил)пиколинамид (стереоизомер А)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(1-фторпропан-2-илокси)пиколиновую кислоту (энантиомер А) (пример 287е) и 2-(5метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-амин, гидробромид (энантиомер А) (пример 124Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (37,5 мг, 51%); МС (ИЭР, т/ζ): 441,4 (М+Н+).
Пример 296. 5-Циклопропил-4-(1-фторпропан-2-илокси)-И-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1(метилсульфонил)пропан-2-ил)пиколинамид (стереоизомер В)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(1-фторпропан-2-илокси)пиколиновую кислоту (энантиомер А) (пример 287е) и 2-(5метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-амин, гидробромид (энантиомер В) (пример 125Ь) в качестве исходных веществ и выделили (52,6 мг, 71%); МС (ИЭР, т/ζ): 441,4 (М+Н+).
Пример 297. 5-Циклопропил-4-(1-фторпропан-2-илокси)-И-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1(метилсульфонил)пропан-2-ил)пиколинамид (стереоизомер С)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(1-фторпропан-2-илокси)пиколиновую кислоту (энантиомер В) (пример 289Ь) и 2-(5метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-амин, гидробромид (энантиомер А) (пример 124Ь) в качестве исходных веществ и выделили (52,5 мг, 71%); МС (ИЭР, т/ζ): 441,4 (М+Н+).
Пример 298. 5-Циклопропил-4-(1-фторпропан-2-илокси)-И-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1(метилсульфонил)пропан-2-ил)пиколинамид (стереоизомер Ώ)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклопропил-4-(1-фторпропан-2-илокси)пиколиновую кислоту (энантиомер В) (пример 289Ь) и 2-(5метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-амин, гидробромид (энантиомер В) (пример 125Ь) в качестве исходных веществ, и выделили (51,2 мг, 70%); МС (ИЭР, т/ζ): 441,4 (М+Н+).
Пример 299. ^[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклобутил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
- 149 027780
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 108ί) и 2-(3-амино-1,1диоксотиетан-3-ил)ацетамид (пример 160ά) в качестве исходных веществ, и выделили (16,5 мг, 21%); МС (ИЭР, ш/ζ): 436,3 (М+Н+).
Пример 300. ^(4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-(1-фторциклобутил)-4-(2,2,2трифторэтокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(1фторциклобутил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 285а) и 3-амино-3циклопропилбутанамид (пример 270с) в качестве исходных веществ, и выделили (55 мг, 49%); МС (ИЭР, ш/ζ): 418,4 (М+Н+).
Пример 301. ^(4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-(1-фторпропан-2илокси)пиколинамид (стереоизомер А)
Смесь эпимеров (пример 293) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (Ьих Ашу1озе, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, ш/ζ): 364,3 (М+Н+).
Пример 302. ^(4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-(1-фторпропан-2илокси)пиколинамид (стереоизомер В)
Смесь эпимеров (пример 293) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (Ьих Ашу1озе, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, ш/ζ): 364,3 (М+Н+).
Пример 303. ^(4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-(1-фторпропан-2илокси)пиколинамид (стереоизомер С)
Смесь эпимеров (пример 294) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (Ьих Ашу1озе, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, ш/ζ): 364,3 (М+Н+).
Пример 304. ^(4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-(1-фторпропан-2илокси)пиколинамид (стереоизомер Ό)
Смесь эпимеров (пример 294) разделяли на ее индивидуальные эпимеры препаративной хиральной ВЭЖХ (Ьих Ашу1озе, этанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй
- 150 027780 собранный эпимер и было выделено в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 364,3 (М+Н+).
Пример 305. N-[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-(1-фторциклобутил)-4-[(28)1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
а) 4-Хлор-3-( 1 -фторциклобутил)пиридин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 127а, используя 1-(4хлор-3-пиридил)циклобутанол (пример 108а) в качестве исходного вещества, и выделили (7 г, 65%) в виде желтого масла; МС (ИЭР, т/ζ): 186,1 (М+Н+).
Ь) 4-Хлор-3 -(1 -фторциклобутил)-1 -оксидопиридин-1 -ий
о
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1086, используя 4-хлор3-(1-фторциклобутил)пиридин (пример 305а) в качестве исходного вещества, и выделили (7 г, 77%) в виде твердого вещества; МС (ИЭР, т/ζ): 202,3 (М+Н+).
с) 4-Хлор-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонитрил
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 108е, используя 4-хлор3-(1-фторциклобутил)-1-оксидопиридин-1-ий (пример 305Ь) в качестве исходного вещества, и выделили (5 г, 42%); МС (ИЭР, т/ζ): 211,2 (М+Н+).
6) 5-(1 -Фторциклобутил)-4-[( 18)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси]пиридин-2-карбонитрил
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 123с, используя 4-хлор5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонитрил (пример 305с) и (8)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (СΑN 353997-7) в качестве исходных веществ и гидрид натрия в качестве реагента. Соединение, указанное в заголовке (1,23 г, 90%), выделили в виде желтого масла; МС (ИЭР, т/ζ): 289,2 (М+Н+).
е) 5-(1-Фторциклобутил)-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1236, используя 5-(1фторциклобутил)-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбонитрил (пример 3056) в качестве исходного вещества, и выделили (782 мг, 60%); МС (ИЭР, т/ζ): 308,2 (М+Н+).
- 151 027780
ί) Ν-|3-(2-ΛλΐΗΐ ю-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3-ил]-5-(1-фторциклобутил)-4-[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(1фторциклобутил)-4-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 305е) и 2-(3-амино-1,1-диоксотиетан-3-ил)ацетамид (пример 1604) в качестве исходных веществ, и выделили (19 мг, 49%); МС (ИЭР, т/ζ): 468,3 (М+Н+).
Пример 306. ^(1-Циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил)-5-(1-фторциклобутил)-4(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамид (энантиомер А)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(1фторциклобутил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 285а) и 1циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (ΟΑΝ 1155536-64-3) в качестве исходных веществ, и рацемат разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΛΏ, этанол/гептан). Соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер; МС (ИЭР, т/ζ): 443,3 (М+Н+).
Пример 307. ^(1-Циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил)-5-(1-фторциклобутил)-4(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамид (энантиомер В)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 5-(1фторциклобутил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 285а) и 1циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (ΟΑΝ 1155536-64-3) в качестве исходных веществ, и рацемат разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΏ, этанол/гептан). Соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер; МС (ИЭР, т/ζ): 443,3 (М+Н+).
Пример 308. ^(1-Циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил)-5-(1-фторциклобутил)-4(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамид
а) 4-(2,2-Дифторэтокси)-5 -(1 -фторциклобутил)пиридин-2-карбонитрил
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 123с, используя 4-хлор5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонитрил (пример 305с) и 2,2-дифторэтанол (ΟΑΝ 359-13-7) в качестве исходных веществ и гидрид натрия в качестве реагента. Соединение, указанное в заголовке (1 г, 83%), выделили в виде желтого масла; МС (ИЭР, т/ζ): 257,1 (М+Н+).
- 152 027780
Ь) 4-(2,2-Дифторэтокси)-5-( 1 -фторциклобутил)пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 123ά, используя 4-(2,2дифторэтокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонитрил (пример 308а) в качестве исходного вещества, и выделили (600 мг, 55%); МС (ИЭР, т/ζ): 276,1 (М+Н+).
с) К-[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-4-(2,2-дифторэтокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 112е, используя 4-(2,2дифторэтокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 308Ь) и 2-(3-амино-1,1диоксотиетан-3-ил)ацетамид (пример 160ά) в качестве исходных веществ, и выделили (11,5 мг, 14%); МС (ИЭР, т/ζ): 436,3 (М+Н+).
Пример 309. К-[4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-(1-фторциклобутил)-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер А)
Рацемат (пример 300) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΏ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой первый собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 418,3 (М+Н+).
Пример 310. К-[4-Амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-(1-фторциклобутил)-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер В)
Рацемат (пример 300) разделяли на его энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΏ, изопропанол/гептан), и соединение, указанное в заголовке, представляло собой второй собранный энантиомер, выделенный в виде бесцветного масла; МС (ИЭР, т/ζ): 418,3 (М+Н+).
Пример 311. Фармакологические тесты.
Приведенные ниже тесты были выполнены с целью определения активности соединений формулы (I).
Анализ связывания радиоактивного лиганда.
Сродство соединений по изобретению к рецепторам каннабиноида СВ1 определяли, используя рекомендуемые количества мембранных препаратов (РегктЕ1тег) клеток эмбриональных почек человека (НЕК), экспрессирующих рецепторы СКК1 или €'ΝΗ2 человека в сочетании с 1,5 или 2,6 нМ [3Н]-СР55,940 (Регкт Е1тег) в качестве радиоактивного лиганда соответственно. Связывание проводили в связывающем буфере (50 мМ Трис, 5 мМ МдС12, 2,5 мМ ЭДТА и 0,5% (мас./об.) БСА без жирных кислот, рН 7,4 для рецептора СВ1, и 50 мМ Трис, 5 мМ МдС12, 2,5 мМ ЭГТА и 0,1% (мас./об.) бычий сывороточный альбумин (БСА) без жирных кислот, рН 7,4 для рецептора СВ2) в суммарном объеме 0,2 мл в течение 1 ч при 30°С при перемешивании. Реакцию останавливали быстрым фильтрованием через микрофильтрационные планшеты, покрытые 0,5% полиэтиленимином (фильтрационный планшет ишРШег ΘΡ/Β; Раскагд). Для вычисления Κί анализировали связанную радиоактивность, используя анализ нелинейной регрессии (Α^ϊνΐΐγ Вазе, ГО Визтезз 8о1ийоп, Птйед), где значения константы диссоциации (Κά)
- 153 027780 для [3Н]СР55,940 определяли на основании экспериментов по насыщению. Соединения формулы (I) проявляют высокое сродство к рецептору СВ2, где значения сродства составляют ниже 10 мкМ, более конкретно от 1 нМ до 3 мкМ, и наиболее конкретно от 1 до 100 нМ.
Анализ циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).
Клетки СНО, экспрессирующие рецепторы СВ1 или СВ2 человека, высевали за 17-24 ч до эксперимента в количестве 50000 клеток на лунку в черный 96-луночный планшет с прозрачным плоским дном (Согшид Сок1аг #3904) в модифицированной Дульбекко среде Игла (ИМЕМ; от англ. ЭЫЬессо тобШеб Еад1е Мебшт) (1иуйгодеи №. 31331), содержащей 1х гипоксантин-тимидиновую добавку (НТ) и 10% фетальную сыворотку теленка, и инкубировали при 5% СО2 и 37°С в термостате с увлажнением. Ростовую среду заменяли бикарбонатным буфером Кребса-Рингера, содержащим 1 мМ изобутилметилксантин (ИБМК), и инкубировали при 30°С в течение 30 мин. Соединения добавляли до конечного объема анализа 100 мкл и инкубировали в течение 30 мин при 30°С. Используя набор для определения сЛМР-№тоТРЕ (Росйе 01адпок11ск), анализ останавливали добавлением 50 мкл реагента для лизиса (Трис, №С1, 1,5% Тритон Х100, 2,5% ΝΡ40, 10% №Ν3) и 50 мкл растворов для определения (20 мкМ моноклонального антитела ^Αφ Α1еxа700-цАМФ 1:1 и 48 мкМ рутений-2-АНА-цАМФ) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Времяпролетный перенос энергии измеряют с помощью считывающего устройства ТРЕ (Еуо1ес ТесЬио1од1ек СтЬН), оборудованного лазером ΝΏ:ΥΑΟ в качестве источника возбуждения. Планшет измеряют дважды при возбуждении 355 нм и при испускании с задержкой 100 наносекунд (нс) и окном 100 нс, общее время экспозиции 10 с при 730 (ширина полосы 30 нм) или 645 нм (ширина полосы 75 нм) соответственно. Сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции (ЕРЕТ; от англ. йиогексеисе гекоиаисе епегду 1гап8£ег) вычисляют следующим образом: ЕРЕТ = Т730Α1еxа730-Р(Т645-В645), где Р = Ри730-В730/Ри645-В645, где Т730 представляет собой тестируемую лунку, измеренную при 730 нМ, Т645 представляет собой тестируемую лунку, измеренную при 645 нм, В730 и В645 представляют собой контроли буфера при 730 и 645 нм соответственно. Содержание цАМФ определяют из функции стандартной кривой протяженностью от 10 мкМ до 0,13 нМ цАМФ.
Значения ЕС50 определяли, используя анализ на основе активности (ГО Викшекк 8о1и1юп, ЫтИеб). Значения ЕС50 для широкого ряда агонистов каннабиноида, полученные на основании данного анализа, согласовывались со значениями, опубликованными в научной литературе.
Соединения по изобретению являются агонистами рецептора СВ2, имеющими значение ЕС50 ниже 1 мкМ и по меньшей мере 10-кратную селективность по сравнению с СВ1 в соответствующем анализе. Конкретные соединения по изобретению являются агонистами рецептора СВ2, имеющими значение ЕС50 ниже 0,05 мкМ и по меньшей мере 500-кратную селективность по сравнению с СВ1 в соответствующем анализе.
- 154 027780
Например, приведенные ниже соединения показали следующие значения ЕС50 человека в функциональном анализе цАМФ, описанном выше.
Пример СВ2 человека ЕС50 (мкМ) СВ1 человека ЕС50 (мкМ) Пример СВ2 человека ЕС50 (мкМ) СВ1 человека ЕС50 (мкМ)
1 0,0356 >10 157 0,0036 >10
2 0,0963 >10 158 0,0958 >10
3 0,4663 >10 159 0,9346 >10
4 0,1147 >10 160 0,0118 >10
5 0,1069 >10 161 0,0088 >10
6 0,0524 >10 162 0,0717 >10
7 0,0523 >10 163 0,0045 >10
8 0,1588 >10 164 0,0168 >10
9 0,0329 >10 165 0,022 >10
10 0,0119 >10 166 0,3104 >10
11 0,0554 >10 167 0,0281 >10
12 0,0092 >10 168 0,2806 >10
13 0,1458 >10 169 0,0055 >10
14 0,0128 6,98 170 0,0254 >10
15 0,0058 >10 171 0,0149 >10
16 0,0031 0,8146 172 0,0329 >10
17 0,0473 >10 173 0,0544 >10
18 0,1491 >10 174 0,0218 >10
19 0,0615 >10 175 0,0955 >10
20 0,0232 >10 176 0,4425 >10
- 155 027780
21 0,0404 >10 177 0,0124 >10
22 0,0057 >10 178 0,0105 >10
23 0,2045 >10 179 0,0351 >10
24 0,0098 >10 180 0,1493 >10
25 0,0119 >10 181 0,002 >10
26 0,0476 >10 182 0,0054 >10
27 0,0224 >10 183 0,9174 >10
28 0,0263 >10 184 0,0856 >10
29 0,0646 >10 185 0,0302 >10
30 0,0192 >10 186 0,3434 >10
31 0,0095 >10 187 0,4163 >10
32 0,0746 >10 188 0,0206 >10
33 0,0244 >10 189 0,2925 >10
34 0,2678 >10 190 0,5588 >10
35 0,1432 >10 191 0,7072 >10
36 0,0517 >10 192 0,0044 >10
37 0,0167 >10 193 0,1135 >10
38 0,0408 >10 194 0,0151 >10
39 0,1282 >10 195 0,0034 >10
40 0,005 0,0901 196 0,0012 >10
41 0,0033 0,1446 197 0,0076 >10
42 0,0116 >10 198 0,0364 >10
- 156 027780
43 0,0032 >10 199 0,0078 >10
44 0,0007 >10 200 0,0026 >10
45 0,017 >10 201 0,0024 >10
46 0,0067 >10 202 0,0022 >10
47 0,0118 >10 203 0,0051 >10
48 0,001575 0,6607 204 0,0646 >10
49 0,0017 >10 205 0,108 >10
50 0,0058 >10 206 0,0393 >10
51 0,0122 >10 207 0,0083 >10
52 0,0778 >10 208 0,0092 >10
53 0,0726 >10 209 0,0048 >10
54 0,0185 >10 210 0,0042 >10
55 0,0157 >10 211 0,0048 >10
56 0,0181 >10 212 0,005 >10
57 0,013 >10 213 0,0111 >10
58 0,0637 >10 214 0,008 >10
59 0,0816 >10 215 0,0309 >10
60 0,481 >10 216 0,0047 >10
61 0,0276 >10 217 0,0029 >10
62 0,0089 >10 218 0,0068 >10
63 0,2826 >10 219 0,001 >10
64 0,515 >10 220 0,0027 >10
- 157 027780
65 0,027 >10 221 0,0084 >10
66 0,00595 >10 222 0,0467 >10
67 0,0037 5,285 223 0,1655 >10
68 0,00395 >10 224 0,0573 >10
69 0,00025 0,015 225 0,0004 >10
70 0,0104 >10 226 0,0065 >10
71 0,5857 >10 227 0,015 >10
72 0,0027 0,19 228 0,0346 >10
73 0,00025 0,017 229 0,0114 >10
74 0,0133 >10 230 0,0009 >10
75 0,1098 >10 231 0,5473 >10
76 0,1672 >10 232 0,1164 >10
77 0,1368 >10 233 0,915 >10
78 0,0061 >10 234 0,4547 >10
79 0,0065 0,19 235 0,2932 >10
80 0,9691 >10 236 0,0512 >10
81 0,0053 0,19 237 0,017 >10
82 0,0805 >10 238 0,0274 >10
83 0,025 >10 239 0,0015 >10
84 0,0488 >10 240 0,0552 >10
85 0,3618 >10 241 0,0119 >10
86 0,1447 >10 242 0,2369 >10
- 158 027780
87 0,0568 >10 243 0,0005 >10
88 0,0105 1,79 244 0,0284 >10
89 0,0483 >10 245 0,9974 >10
90 0,0177 >10 246 0,1861 >10
91 0,0303 >10 247 0,0193 >10
92 0,0214 >10 248 0,0009 >10
93 0,0651 >10 249 0,001 >10
94 0,0747 >10 250 0,0332 >10
95 0,0554 >10 251 0,0089 >10
96 0,0014 0,11 252 0,3435 >10
97 0,0059 >10 253 0,0019 >10
98 0,07055 >10 254 0,0065 >10
99 0,10375 >10 255 0,0067 >10
100 0,0006 >10 256 0,0132 >10
101 0,0007 0,21 257 0,003 >10
102 0,1158 >10 258 0,013 >10
103 0,0034 0,48 259 0,0005 >10
104 0,0298 >10 260 0,0209 >10
105 0,0023 0,33 261 0,0211 >10
106 0,0095 >10 262 0,2613 >10
107 0,0822 >10 263 0,0338 >10
108 0,0027 0,79 264 0,1784 >10
- 159 027780
109 0,0157 >10 265 0,1016 >10
110 0,0008 0,31 266 0,0016 >10
111 0,003 0,43 267 0,0105 >10
112 0,0436 >10 268 0,2246 >10
113 0,263 >10 269 0,7711 >10
114 1,0013 >10 270 0,0689 >10
115 1,2634 >10 271 0,0015 >10
116 0,0041 >10 272 0,0495 >10
117 0,0024 >10 273 0,0017 >10
118 0,0017 >10 274 0,0101 >10
119 0,0091 >10 275 0,0227 >10
120 0,0008 >10 276 0,1369 >10
121 0,0006 >10 277 0,0431 >10
122 0,3992 >10 278 0,0929 >10
123 0,9976 >10 279 0,1727 >10
124 0,0159 >10 280 0,0786 >10
125 0,011 >10 281 0,0231 >10
126 0,2191 >10 282 0,6592 >10
127 0,0196 >10 283 0,0533 >10
128 0,0653 >10 284 0,0453 >10
129 1,0949 >10 285 1,441 >10
130 0,0234 >10 286 0,0459 >10
- 160 027780
131 0,0263 >10 287 0,0014 >10
132 0,3334 >10 288 0,0008 >10
133 0,5677 >10 289 0,001 >10
134 0,8879 >10 290 0,0006 >10
135 0,1444 >10 291 0,0003 >10
136 0,1246 >10 292 0,0019 >10
137 0,0105 >10 293 0,0013 >10
138 0,0217 >10 294 0,0006 >10
139 0,0006 >10 295 0,0024 >10
140 0,5107 >10 296 0,0422 >10
141 0,0968 >10 297 0,0032 >10
142 0,0041 >10 298 0,0579 >10
143 0,2462 >10 299 0,002 >10
144 0,0141 >10 300 0,0067 >10
145 0,0034 >10 301 0,0304 >10
146 0,0018 >10 302 0,001 0,869
147 0,0454 >10 303 0,0485 >10
148 0,2045 >10 304 0,0021 0,82
149 0,0127 >10 305 0,0051 >10
150 0,109 >10 306 0,0118 >10
151 0,0198 >10 307 0,0034 0,032
152 0,1854 >10 308 0,073 >10
153 0,0407 >10 309 0,002 0,475
154 0,0037 >10 310 0,0154 2,437
155 0,0058 >10
156 0,0047 >10
- 161 027780
Пример А.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие приведенные ниже ингредиенты, могут быть получены традиционным способом.
Ингредиенты На таблетку
Сердцевина:
Соединение формулы (1) 10,0 мг 200,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 23,5 мг 43,5 мг
Лактоза гидрат 60,0 мг 70,0 мг
Повидон КЗО 12,5 мг 15,0 мг
Натрия крахмала гликолят 12,5 мг 17,0 мг
Стеарат магния 1,5 мг 4,5 мг
(Масса сердцевины) 120,0 мг 350,0 мг
Пленочная оболочка:
Г идроксипропилметилцеллюлоза 3,5 мг 7,0 мг
Полиэтиленгликоль 6000 0,8 мг 1,6 мг
Тальк 1,3 мг 2,6 мг
Оксид железа (желтый) 0,8 мг 1,6 мг
Диоксид титана 0,8 мг 1,6 мг
Активный ингредиент просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой и смесь гранулируют с раствором поливинилпирролидона в воде. Затем гранулят смешивают с натрия крахмала гликолятом и стеаратом магния и прессуют с получением сердцевин массой 120 или 350 мг соответственно.
Сердцевины покрывают водным раствором/суспензией упомянутого выше пленочного покрытия.
Пример В.
Капсулы, содержащие приведенные ниже ингредиенты, могут быть получены традиционным способом.
Ингредиенты На капсулу
Соединение формулы (I) 25,0 мг
Лактоза 150,0 мг
Кукурузный крахмал 20,0 мг
Тальк 5,0 мг
Ингредиенты просеивают, смешивают и заполняют в капсулы размера 2. Пример С.
Инъекционные растворы могут иметь следующую композицию.
Соединение формулы (I) 3,0 мг
Полиэтиленгликоль 400 150,0 мг
Уксусная кислота ς.5. до рН 5,0
Вода для инъекционных растворов до 1,0 мл
Активный ингредиент растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). рН доводят до 5,0 добавлением уксусной кислоты. Объем доводят до 1,0 мл добавлением остального количества воды. Раствор фильтруют, заполняют во флаконы, используя соответствующий допустимый избыток, и стерилизуют.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где К1 представляет собой атом галогена, С3-С8-циклоалкил-С1-С8-алкокси, галогенфенил-СгС8алкил, оксетанилокси, галоген-СгС8-алкокси, галогенфенил-СгС8-алкокси или С1-С8-алкилоксетанил-Сг С8-алкокси;
    К2 представляет собой атом галогена, С3-С8-циклоалкил, галогеназетидинил, галогенпирролидинил, С3-С8-циклоалкенил, галоген-С3-С8-циклоалкил или галогеноксетанил;
    один из К3 и К4 представляет собой атом водорода или СгС8-алкил, а другой представляет собой (СК5К6)-(СК7К8)п-К9 или К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-оксо5-азаспиро[3.4]октил, галогеназетидинил или галогенпирролидинил;
    К5 и К6 независимо выбраны из атома водорода, СгС8-алкила, С3-С8-циклоалкил-СгС8-алкила, галоген-СгС8-алкила, С3-С8-циклоалкила, СгС8-алкилсульфонил-С1-С8-алкила, фенил-С1-С8-алкокси-Сг С8-алкила, гидрокси-СгС8-алкила, галогеназетидинил-СгС8-алкила, галогеназетидинилкарбонила,
  2. 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептанилкарбонила, СгС8-алкиламинокарбонила, ди-СгС8-алкиламинокарбонила, аминокарбонила, азетидинилкарбонила, оксетанил-СгС8-алкила и СгС8-алкилоксетанила или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С8-циклоалкил, оксетанил, оксанил или диоксотиетанил;
    К7 и К8 независимо выбраны из атома водорода, С^С8-алкила и С3-С8-циклоалкила или К7 и К8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С8-циклоалкил;
    К9 представляет собой СгС8-алкил, С1-С8-алкоксикарбонил, гидроксил, гидрокси-СгС8-алкил, аминокарбонил, циано, пиридинил, С1-С8-алкиламинокарбонил, тиазол-2-ил, оксазол-2-ил, 5-(С1-С8-алкил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил, С^С8-алкилтетразолил, СгС8-алкилтиазол-2-ил, 1Н-тетразолил, 5-амино[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-(С1-С8-алкил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил, азетидинилкарбонил, галогеназетидинилкарбонил, 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептанил, 5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил или галоген-СгС8алкиламинокарбонил;
    п равно 0 или 1;
    при условии, что, когда К3 и К4 оба одновременно представляют собой С1-С8-алкил, К1 и К2 оба одновременно не представляют собой атом галогена;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой галоген-СгС8-алкокси.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где К1 представляет собой трифторэтокси, трифторпропилокси, дифторэтилокси, фторэтилокси или фторпропилокси.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где К2 представляет собой С3-С8-циклоалкил или галогеназетидинил.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где К2 представляет собой циклопропил, циклобутил или дифторазетидинил.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где один из К3 и К4 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой -(СК5К6)-(СК7К8)п-К9.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где К5 и К6 независимо выбраны из С^С8-алкила, С3-С8циклоалкил-С1-С8-алкила, С1-С8-алкилсульфонил-С1-С8-алкила и С3-С8-циклоалкила или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют диоксотиетанил.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где К5 и К6 независимо выбраны из метила, циклопропилметила, метилсульфонилметила и циклопропила или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют диоксотиетанил.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где К9 представляет собой 5-(С1-С8-алкил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил или аминокарбонил.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где К9 представляет собой 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил или аминокарбонил.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, где К7 и К8 независимо выбраны из атома водорода, метила и этила или К7 и К8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил или циклогексил.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11, где К7 и К8, оба одновременно, представляют собой атом водорода.
  13. 13. Соединение по любому из пп. 1-12, где п равно 0.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-13, выбранное из следующих соединений:
    - 163 027780 кислоты кислоты кислоты кислоты ((К)-1 -карбамоил-3 ((8)-1-гидроксиметил-1,2((К)-1 -гидроксиметил-2((К)-1-гидроксиметил-1,2кислоты (3-гидрокси-2,2-диметилпро[1-(2-гидроксиэтил)-2-метилпро(1-циклопропил-3-гидроксипрокислоты (1-гидроксиметилциклопентилкислоты (1-этил-1-гидроксиметилпро2-[(5-хлор-4-иодпиридин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты метиловый эфир; 5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид;
    5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-гидроксициклогексилметил)амид; 5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-гидроксиметилциклопентил)амид; 5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-гидроксиметил-3метилбутил)амид;
    5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (цианодиметилметил)амид; 5-бром-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой метилбутил)амид;
    5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой диметилпропил)амид;
    5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой метилпропил)амид;
    5-хлор-4-циклобутилметоксипиридин-2-карбоновой диметилпропил)амид;
    5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-1-гидроксиметилбутил)амид; 5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-1-гидроксиметил-1,2диметилпропил)амид;
    5-хлор-4-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-1-гидроксиметил-1,2диметилпропил)амид;
    5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-илэтил)амид;
    5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой пил)амид;
    5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(2-гидроксиэтил)-2-метилпропил]амид;
    5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты пил)амид;
    5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой метил)амид;
    5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой пил)амид;
    5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2,2,2-трифтор-1 -пиридин-3 -илэтил)амид;
    5-хлор-4-(оксетан-3 -илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2,2-диметил-1 -метилкарбамоилпропил)амид;
    5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2,2-диметил-1-метилкарбамоилпропил)амид;
    5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-гидроксиметил-1,3-диметилбутил)амид;
    5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-гидроксиметил-1-метилпропил)амид;
    5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-гидроксиметил-1,3-диметилбутил)амид;
    5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-1-гидроксиметил-1,3-диметилбутил)амид;
    5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амид;
    5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой пропил)амид;
    метил-3-({[5-хлор-4-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2,3-диметилбутаноат; 5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан-3-ил)амид; 5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-гидроксиметил-1-метилбутил)амид;
    5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1,1-диметил-2-метилкарбамоилпропил)амид;
    5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-1,1-диметил-2-метилкарбамоилпропил)амид;
    5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (3-оксазол-2-ил-оксетан-3-ил)амид; 5-хлор-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -гидроксиметил-1 метилбутил)амид;
    кислоты ((К) -1 -гидроксиметил-1 -метил- 164 027780 кислоты (2,2-диметил-1-тиазол-2-ил(2,2-диметил-1-тиазол-2-ил5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой пропил)амид;
    5-хлор-4-(оксетан-3-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты пропил)амид;
    5-хлор-4-(4-фторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2,2,2-трифтор-1 -пиридин-3 -илэтил)амид;
    5-хлор-4-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-3-илэтил)амид;
    5-циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан-3ил)амид;
    5-циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2,2-диметил-1-тиазол-2-илпропил)амид;
    5-циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5-метил[1.2.4] оксадиазол-3-ил)этил]амид;
    5-циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид;
    5-циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-пиридин-2ил-этил)амид;
    5-циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3метилбутил)амид;
    5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2,2-диметил-1метилкарбамоилпропил)амид;
    5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5-метил[1.2.4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2-диметил-1-тиазол-2-илпропил)амид;
    5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-пиридин2-ил-этил)амид;
    5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-3 метилбутил)амид;
    4- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -гидроксиметилциклопропил)амид;
    5- циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-гидроксиметилпропил)амид;
    5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-гидроксиметилциклогексил)амид;
    5-циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-гидроксициклопентилметил)амид;
    5-циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-гидроксициклогексилметил)амид;
    5-циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксибутил)амид; 5-циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-2метилпропил)амид;
    5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-2метилпропил)амид;
    5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-1-циклопропил-1-(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид;
    5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-циклопропил-4-((К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты моилметилоксетан-3 -ил)амид;
    5-циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты моилметилоксетан-3 -ил)амид;
    5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-1 -карбамоилметил-3 метилбутил)амид;
    5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [(К)-2-циклопропил-1 метил-1-(5-метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1 метил-1-(5-метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5 -метил- [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-цикло(3-карба(3-карба- 165 027780 пропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид;
    5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид; [5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]-(2-окса-5-азаспиро[3.4]окт-5-ил)метанон; 5-циклопропил-4-((К)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид;
    5-циклопропил-4-((К)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -циклопропил- 1-(5 -метил-[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [(К)-1-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-1-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    [5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]-(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанон; 5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-карбамоил-1метилпропил)амид;
    5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5 -метил-[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -циклопропил- 1-(5 -метил-[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1-метил-1-(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид;
    5-циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1 -метил-1 -(5 -метил-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид;
    5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -карбамоил-1,3 диметилбутил)амид;
    5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1,3,3-триметил-1-(5-метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амид;
    5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1 метил-1-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-диметилкарбамоилметилоксетан3-ил)амид;
    5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [(К)-1-циклопропил-1-(5 -метил-[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-1 -циклопропил- 1-(5 -метил-[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1 -метил-1-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [(К)-2-циклопропил-1 -метил-1-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1 -метил-1-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [(К)-2-циклопропил-1-метил-1-(5метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-метил-1-(5метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1 -метил-1 -(5 -метил-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид;
    5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -циклопропил-1-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1,3,3-триметил-1 -(5-метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амид;
    5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-метансульфонил-1 метил-1-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил]амид;
    5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [(К)-2-метансульфонил-1 метил-1-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1 -метил-1-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1 -метил-1-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1 -метил-1-(5-метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    - 166 027780
    5-циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1 -метил-1 -(5 -метил-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид;
    5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [(К)-1,3,3-триметил-1-(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бутил]амид;
    5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-1,3,3-триметил-1-(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бутил]амид;
    5-циклопропил-4-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилэтиламид; 5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилэтиламид; 5-циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1-метил-1(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1-метил1-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-циклобутил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил1 -метил-1-(5 -метил-[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-циклобутил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1 -метил-1 -(5 -метил-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид;
    5-циклопропил-Ы-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-1 -фенилметоксипропан-2-ил] -4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Н-[1-гидрокси-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    (28)-1-[5-циклопропил-4-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2карбоксамид;
    (28)-1-[5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2карбоксамид;
    5-циклобутил-Н-[(2К)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклобутил-Н-[(28)-Гциклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклобутил-Ы-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-1 -метилсульфонилпропан-2-ил] -4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    5-циклобутил-Ы-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-1 -метилсульфонилпропан-2-ил] -4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    5-циклобутил-Н-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    5-циклобутил-Н-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    (2К)-1-[5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2карбоксамид;
    Ν-[1 -циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)пропан-2-ил] -5-(3 -гидроксиоксетан-3 -ил)-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклобутил-Н-[(28)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклобутил-Н-[(2К)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-(1-гидроксициклобутил)-Н-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-Гметилсульфонилпропан-2-ил]-4[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил] оксипиридин-2 -карбоксамид;
    5-(циклобутен-1-ил)-Н-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-Гметилсульфонилпропан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Н-[1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-(1-гидроксициклобутил)-Н-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-Гметилсульфонилпропан-2-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-(1-фторциклобутил)-Н-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-Гметилсульфонилпропан-2-ил]-4[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил] оксипиридин-2 -карбоксамид;
    ^[1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-(3 -фтороксетан-3 -ил)-Ы-[(28)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-1-метилсульфонилпропан-2-ил] 4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-(3 -фтороксетан-3 -ил)-Ы-[(2К)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-1 -метилсульфонилпропан-2-ил] 4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    Ν-(1 -амино-2-метил-3 -метилсульфонил-1 -оксопропан-2-ил)-5 -циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    - 167 027780 ^[(2К)-1-циклопропил-2-(5 -метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)пропан-2-ил] -5 -(3 -фтороксетан-3 -ил)-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    ^[(28)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-(1-фторциклобутил)-^[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-ил]-4[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил] оксипиридин-2 -карбоксамид;
    5-(1-фторциклобутил)-^[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-ил]-4[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил] оксипиридин-2 -карбоксамид;
    Ν-[1 -циклопропил-1 -(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)этил] -5-(3 -фтороксетан-3 -ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-^[(28)-1-гидрокси-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-^[(2К)-1-гидрокси-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    Ν-[1 -циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)пропан-2-ил] -5-(3-фтороксетан-3 -ил)-4-[(28)1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    ^(2-циано-1 -циклопропилпропан-2-ил)-5-(3 -фтороксетан-3 -ил)-4-[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    ^[1-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил0-|1 -циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)пропан-2-ил] -4-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-^[1 -циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)пропан-2-ил] -4-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-^[1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-оксопропан-2ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-^[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-Т(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-1-оксопропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-^[1-(метиламино)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-^[1-циклопропил-2-(2-метилтетразол-5-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-^[1-циклопропил-2-(1-метилтетразол-5-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-^[4-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)оксан-4-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2карбоксамид;
    5-циклопропил-^[4-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)оксан-4-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2карбоксамид;
    5-циклопропил-^[(2К)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)пропан-2-ил]-4-(2,2дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-^[(28)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-^[(2К)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)пропан-2-ил]-4-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-^[(28)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-^[1 -циклопропил-2-(4-метил- 1,3-тиазол-2-ил)пропан-2-ил] -4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-^[1-циклопропил-2-(1Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    Ν-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин2-карбоксамид;
    5-циклопропил-^[2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-^[2,2-диметил-1-(1Н-тетразол-5-ил)пропил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2карбоксамид;
    5-циклопропил-^[2,2-диметил-1-(2-метилтетразол-5-ил)пропил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин2-карбоксамид;
    5-циклопропил-^[2,2-диметил-1-(1-метилтетразол-5-ил)пропил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин2-карбоксамид;
    ^[2-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-циклопропилпропан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    - 168 027780 ^[(1К)-1-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    ^[(1§)-1-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    ^[1-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4-[(2§)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    ^[1-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4-[(2§)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    Ν-[1 -циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)пропан-2-ил] -5-(3-фтороксетан-3 -ил)-4-[(2§)1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    Ν-[1 -циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)пропан-2-ил] -5-(3-фтороксетан-3 -ил)-4-[(2§)1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    ^[(2§)-3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4-[(2§)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Н-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Н-[2,2-диметил-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    ^[2,2-диметил-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил]-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4-[(2§)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    ^[1-циклопропил-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4-[(2§)1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Ы-[1 -циклопропил-2-(5-метил- 1,3-тиазол-2-ил)пропан-2-ил] -4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Ы-[(1К)-2,2-диметил-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Н-[(1§)-2,2-диметил-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    ^[1-амино-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Ы-[1-(диметиламино)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    ^[1-(азетидин-1-ил)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил]-5-циклопропил-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-(3 -фтороксетан-3 -ил)-И-[1 -(метиламино)-2-(5 -метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-1-оксопропан-2-ил] -4[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил] оксипиридин-2 -карбоксамид;
    5-циклопропил-Ы-[(2К)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Ы-[(2§)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    ^(1-амино-3-циклопропил-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Ы-[(2§)-1-(метиламино)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Ы-[(2К)-1-(метиламино)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил]-4(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Ы-[3 -циклопропил-2-метил-1 -(метиламино)-1 -оксопропан-2-ил] -4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Ы-[2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(оксетан-3-ил)пропан-2-ил]-4-[(2§)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Ы-[2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(оксетан-3-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    ^[1-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилпропил]-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    Ν-(3 -амино-1 -циклопропил-3 -оксопропил)-5 -циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2карбоксамид;
    ^(1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2карбоксамид;
    5-циклопропил-Ы-[1-(диметиламино)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    ^[1-(азетидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    - 169 027780
    5-циклопропил-Н-[1 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)-3,3-диметил-1 -оксобутан-2-ил] -4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Н-[3,3-диметил-1-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил)-1-оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    ^(1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Н-[3,3-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил] -4-[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Н-[1-(диметиламино)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    ^[1-(азетидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Н-[1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Н-[3,3-диметил-1-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил)-1-оксобутан-2-ил]-4-[(28)1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Н-[(1К)-2,2-диметил-1-(1-метилтетразол-5-ил)пропил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Н-[( 18)-2,2-диметил-1-(1 -метилтетразол-5-ил)пропил] -4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    ^[(2К)-2-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-циклопропилпропан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    ^[(28)-2-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-циклопропилпропан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Н-[(1К)-2,2-диметил-1-(2-метилтетразол-5-ил)пропил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Н-[(18)-2,2-диметил-1-(2-метилтетразол-5-ил)пропил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Н-[(1К)-2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Н-[(18)-2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)проиил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    N-[1-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилпроиил]-5-циклоироиил-4-[(28)-1,1,1-трифторироиан-2-ил]оксиииридин-2-карбоксамид;
    5-циклоироиил-N-[2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)ироиил]-4-[(28)-1,1,1-трифторироиан-2-ил]оксиииридин-2-карбоксамид;
    5-циклоироиил-4-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-N-[2-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)ироиан-2ил]ииридин-2-карбоксамид;
    5-циклоироиил-N-[2,2-диметил-1-(2-метилтетразол-5-ил)ироиил]-4-[(28)-1,1,1-трифторироиан-2ил]оксиииридин-2-карбоксамид;
    5-циклоироиил-N-[2,2-диметил-1-(1-метилтетразол-5-ил)ироиил]-4-[(28)-1,1,1-трифторироиан-2ил]оксиииридин-2-карбоксамид;
    N-[1-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилпроиил]-5-циклоироиил-4-[(28)-1,1,1-трифторпроиан-2-ил]оксиииридин-2-карбоксамид;
    N-[1-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилпроиил]-5-циклоироиил-4-[(28)-1,1,1-трифторпроиан-2-ил]оксиииридин-2-карбоксамид;
    5-циклоироиил-N-[2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)ироиил]-4-[(28)-1,1,1-трифторпроиан-2-ил]оксиииридин-2-карбоксамид;
    5-циклоироиил-N-[2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)ироиил]-4-[(28)-1,1,1-трифторпроиан-2-ил]оксиииридин-2-карбоксамид;
    Ν-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)оксетан-3 -ил] -4-(циклоироиилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоксамид;
    N-[3-(2-амино-2-оксоэтил)оксетан-3-ил]-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)ииридин-2-карбоксамид;
    5-циклоироиил-N-[(28)-3,3-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил] -4-(2,2,2-Ίрифторэтокси)ииридин-2-карбоксамид;
    5-циклоироиил-N-[(2Κ)-3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)ииридин-2-карбоксамид;
    N-[(1Κ)-1-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилироиил]-5-циклоироиил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    N-[(18)-1-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилироиил]-5-циклоироиил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    - 170 027780
    5-циклопропил-М-[(2К)-1-циклопропил-2-(1-метилтетразол-5-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-М-[2-циклопропил-4-(метиламино)-4-оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    М-(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2карбоксамид;
    5-циклопропил-М-[3-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]оксетан-3-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2карбоксамид;
    5-циклопропил-М-[3-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]оксетан-3-ил]-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-М-[3-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]оксетан-3-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5 -циклопропил-М-[3 -(3 -фторпропилкарбамоил)пентан-3 -ил] -4-[(3 -метилоксетан-3 -ил)метокси] пиридин-2-карбоксамид;
    М-[3-[[3-хлор-2-фторпропил]карбамоил]пентан-3-ил]-5-циклопропил-4-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-М-[3-гидрокси-3-метил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-М-[3-фтор-3-метил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-М-[3-гидрокси-3-метил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил]-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    М-(1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    М-(1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-М-[(28)-2-циклопропил-4-(метиламино)-4-оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-М-[(2К)-2-циклопропил-4-(метиламино)-4-оксобутан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    М-[(28)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    М-[(2К)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-М-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-(3-метилоксетан-3-ил)метил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-М-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-(3-метилоксетан-3-ил)метил]-4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-М-[2-циклопропил-4-(метиламино)-4-оксобутан-2-ил]-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    М-(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-М-[2-циклопропил-4-(метиламино)-4-оксобутан-2-ил]-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-М-[2-циклопропил-4-(метиламино)-4-оксобутан-2-ил]-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    М-[2-амино-1 -(3 -метилоксетан-3 -ил)-2-оксоэтил] -5-циклопропил-4-[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    5 -циклопропил-М-[3 -гидрокси-3 -метил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2 -ил] -4-[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    5 -циклопропил-М-[3 -гидрокси-3 -метил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2 -ил] -4-[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-М-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-(3-метилоксетан-3-ил)метил]-4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-М-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-(3-метилоксетан-3-ил)метил]-4-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    М-(1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    М-(1 -амино-3,3-диметил-1 -оксобутан-2-ил)-4-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбоксамид;
    М-(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    - 171 027780 ^(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-[(2§)-1,1,1-трифторпропан-2ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    ^[(2К)-1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-4-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбоксамид;
    ^[(28)-1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-4-(циклопроиилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбоксамид;
    ^[(2К)-1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    ^[(28)-1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    ^[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    ^[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -5-циклоироиил-4-[(2δ)-1,1,1 -трифторироиан-2ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -4-(циклоироиилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин1 -ил^иридин^-карбоксамид;
    N-[(1Κ)-2-амино-1-(3-метилоксетан-3-ил)-2-оксоэтил]-5-циклоироиил-4-(2,2,2-трифторэтокси)ииридин-2-карбоксамид;
    N-[(1δ)-2-амино-1-(3-метилоксетан-3-ил)-2-оксоэтил]-5-циклоироиил-4-(2,2,2-трифторэтокси)ииридин-2-карбоксамид;
    N-[(2δ)-4-амино-2-циклоироиил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклоироиил-4-(2-фторэтокси)ииридин-2карбоксамид;
    N-[(2Κ)-4-амино-2-циклоироиил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклоироиил-4-(2-фторэтокси)ииридин-2карбоксамид;
    N-[(2δ)-4-амино-2-циклоироиил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклоироиил-4-(2,2-дифторэтокси)ииридин-2карбоксамид;
    N-[(2Κ)-4-амино-2-циклоироиил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклоироиил-4-(2,2-дифторэтокси)ииридин-2карбоксамид;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -5-циклоироиил-4-(2,2-дифторэтокси)ииридин-2карбоксамид;
    N-[(2δ)-4-амино-2-циклоироиил-4-оксобутан-2-ил]-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    N-[(2Κ)-4-амино-2-циклоироиил-4-оксобутан-2-ил]-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    N-(4-амино-2-циклоироиил-4-оксобутан-2-ил)-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4-[(2δ)-1,1,1-трифторироиан2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    N-(4-амино-2-циклоироиил-4-оксобутан-2-ил)-5-(3-фтороксетан-3-ил)-4-[(2δ)-1,1,1-трифторироиан2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    5-циклоироиил-4-(2-фторэтокси)-N-[(2Κ)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -илТХ-метилсульфонилпропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклоироиил-4-(2-фторэтокси)-N-[(2δ)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-метилсульфонилпропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -5-циклоироиил-4-(2-фторэтокси)ииридин-2карбоксамид;
    5-циклоироиил-N-[3-[2-(метиламино)-2-оксоэтил] -1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    (δ)-5-циклоироиил-4-(2,2-дифторэтокси)-N-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-1-(метилсульфонил)пропан-2-ил)пиколинамид;
    (Κ)-5-циклоироиил-4-(2,2-дифторэтокси)-N-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-(метилсульфонил)пропан-2-ил)пиколинамид;
    5-(1 -фторциклобутил)-^[3-[2-(метиламино)-2-оксоэтил] -1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -5-( 1 -фторциклобутил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклоироиил-N-((Κ)-1-циклоироиил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)проиан-2-ил)-4-((δ)-1фторпропан-2-илокси)пиколинамид;
    5-циклоироиил-N-((δ)-1-циклоироиил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)проиан-2-ил)-4-((δ)-1фторпропан-2-илокси)пиколинамид;
    5-циклоироиил-N-((Κ)-1-циклоироиил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)проиан-2-ил)-4-((Κ)-1фторпропан-2-илокси)пиколинамид;
    - 172 027780
    5-циклопропил-Ы-((8)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-4-((К)-1фторпропан-2-илокси)пиколинамид;
    ^[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-4-[(28)-1-фторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    Ν-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -5-циклопропил-4-[(2К)-1 -фторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    ^(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-((8)-1-фторпропан-2-илокси)пиколинамид;
    ^(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-((К)-1-фторпропан-2-илокси)пиколинамид;
    5-циклопропил-4-((8)-1-фторпропан-2-илокси)-Ы-((8)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-(метилсульфонил)пропан-2-ил)пиколинамид;
    5-циклопропил-4-((8)-1-фторпропан-2-илокси)-Н-((К)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-(метилсульфонил)пропан-2-ил)пиколинамид;
    5-циклопропил-4-((К)-1-фторпропан-2-илокси)-Н-((8)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-(метилсульфонил)пропан-2-ил)пиколинамид;
    5-циклопропил-4-((К)-1-фторпропан-2-илокси)-Н-((К)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-(метилсульфонил)пропан-2-ил)пиколинамид;
    Ν-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -5-циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин2-карбоксамид;
    ^(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-(1-фторциклобутил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамид;
    Ν-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -5-( 1 -фторциклобутил)-4-[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    Ν-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -4-(2,2-дифторэтокси)-5-( 1 -фторциклобутил)пиридин-2-карбоксамид;
    (8)-И-(1-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил)-5-(1-фторциклобутил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамид;
    (К)-Н-(1-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил)-5-(1-фторциклобутил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамид;
    ^((8)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-((8)-1-фторпропан-2-илокси)пиколинамид;
    ^((К)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-((8)-1-фторпропан-2-илокси)пиколинамид;
    ^((8)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-((К)-1-фторпропан-2-илокси)пиколинамид;
    ^((К)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-((К)-1-фторпропан-2-илокси)пиколинамид;
    ^[(28)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-(1-фторциклобутил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    ^[(2К)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-(1-фторциклобутил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-14, выбранное из следующих соединений:
    5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [(К)-2-циклопропил-1метил-1-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-циклопропил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1 -метил-1 -(5 -метил-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид;
    5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1 -метил-1-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1-метил-1(5 -метил-[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-циклобутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1-метил1-(5 -метил-[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
    5-циклобутил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил1 -метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид;
    5-циклобутил-4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-метансульфонил-1 -метил-1 -(5 -метил-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид;
    - 173 027780
    5-циклопропил-Н-[1 -циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)пропан-2-ил] -4-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Н-[1 -циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)пропан-2-ил] -4-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Н-[(2§)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-Н-[(2§)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-4-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    Ν-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин2-карбоксамид;
    5-циклопропил-П-[1-циклопропил-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-П-[(2§)-1-циклопропил-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
    П-(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2карбоксамид;
    М-(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-[(2§)-1,1,1-трифторпропан-2ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    М-(4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-4-[(2§)-1,1,1-трифторпропан-2ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    Ν-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -5-циклопропил-4-[(2§)-1,1,1 -трифторпропан-2ил]оксипиридин-2-карбоксамид;
    М-[(2К)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2-фторэтокси)пиридин-2карбоксамид;
    М-[(2К)-4-амино-2-циклопропил-4-оксобутан-2-ил]-5-циклопропил-4-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2карбоксамид;
    5-циклопропил-4-((§)-1-фторпропан-2-илокси)-М-((§)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1(метилсульфонил)пропан-2-ил)пиколинамид.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-15 в качестве агониста каннабиноидного рецептора 2 (СВ2).
  17. 17. Фармацевтическая композиция для модулирования каннабиноидного рецептора 2 (СВ2), содержащая соединение по любому из пп.1-15 и терапевтически инертный носитель.
  18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-15 для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии сетчатки, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, повреждения в результате ишемии - реперфузии, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легкого, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофированных рубцов, келоидов, лихорадочного гингивита, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, удара, транзиторной ишемической атаки или увеита.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии сетчатки, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, повреждения в результате ишемии - реперфузии, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легкого, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофированных рубцов, келоидов, лихорадочного гингивита, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, удара, транзиторной ишемической атаки или увеита.
  20. 20. Способ лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии сетчатки, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, повреждения в результате ишемии - реперфузии, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легкого, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофированных рубцов, келоидов,
    - 174 027780 лихорадочного гингивита, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, удара, транзиторной ишемической атаки или увеита, где данный способ включает введение эффективного количества соединения, как определено в любом из пп.1-15, пациенту, нуждающемуся в этом.
EA201591008A 2012-12-07 2013-12-04 Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов каннабиноидного рецептора 2 EA027780B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12196029 2012-12-07
PCT/EP2013/075442 WO2014086805A1 (en) 2012-12-07 2013-12-04 Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591008A1 EA201591008A1 (ru) 2015-08-31
EA027780B1 true EA027780B1 (ru) 2017-08-31

Family

ID=47290807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591008A EA027780B1 (ru) 2012-12-07 2013-12-04 Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов каннабиноидного рецептора 2

Country Status (34)

Country Link
US (1) US9409866B2 (ru)
EP (1) EP2928867B1 (ru)
JP (1) JP6280132B2 (ru)
KR (1) KR20150092232A (ru)
CN (1) CN104837818B (ru)
AR (1) AR093805A1 (ru)
AU (1) AU2013354113B2 (ru)
BR (1) BR112015013124A2 (ru)
CA (1) CA2890353A1 (ru)
CL (1) CL2015001537A1 (ru)
CO (1) CO7350652A2 (ru)
CR (1) CR20150277A (ru)
DK (1) DK2928867T3 (ru)
EA (1) EA027780B1 (ru)
ES (1) ES2643056T3 (ru)
HK (1) HK1210147A1 (ru)
HR (1) HRP20171459T1 (ru)
HU (1) HUE033898T2 (ru)
IL (1) IL239074B (ru)
LT (1) LT2928867T (ru)
MA (1) MA38238B1 (ru)
MX (1) MX2015007156A (ru)
MY (1) MY179412A (ru)
PE (1) PE20151073A1 (ru)
PH (1) PH12015501082A1 (ru)
PL (1) PL2928867T3 (ru)
PT (1) PT2928867T (ru)
RS (1) RS56424B1 (ru)
SG (1) SG11201504475QA (ru)
SI (1) SI2928867T1 (ru)
TW (1) TWI629263B (ru)
UA (1) UA114657C2 (ru)
WO (1) WO2014086805A1 (ru)
ZA (1) ZA201503600B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112015020795B1 (pt) 2013-03-07 2022-08-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de pirazol
KR20150135458A (ko) 2013-03-26 2015-12-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 피리딘 유도체
UA116654C2 (uk) 2013-05-02 2018-04-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні пурину як агоністи канабіноїдного рецептора св2
DK2991988T3 (en) 2013-05-02 2017-08-21 Hoffmann La Roche Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivatives as CB2 receptor agonists
PT3483163T (pt) 2013-09-06 2021-08-24 Hoffmann La Roche Novos derivados de triazolo[4,5-d]pirimidina como antagonistas de receptor cb2
MX2016008688A (es) 2013-12-30 2017-01-12 Lifesci Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos inhibidores.
US9611252B2 (en) 2013-12-30 2017-04-04 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
JP6571077B2 (ja) * 2014-06-13 2019-09-04 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
KR102286305B1 (ko) * 2014-07-16 2021-08-09 라이프에스씨아이 파마슈티컬스, 인크. 치료적 억제 화합물
WO2016009297A1 (en) * 2014-07-18 2016-01-21 Pfizer Inc. Pyridine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
WO2016135070A1 (en) * 2015-02-25 2016-09-01 F. Hoffmann-La Roche Ag New trifluoromethylpropanamide derivatives
WO2017097732A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives as cannabinoid receptor 2 agonists
WO2018011628A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
GB201703282D0 (en) * 2017-03-01 2017-04-12 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Compounds
AR112199A1 (es) * 2017-06-20 2019-10-02 Hoffmann La Roche Derivados de piridina como agonistas inversos del receptor cannabinoide 2
WO2020002270A1 (en) * 2018-06-27 2020-01-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine and pyrazine derivatives as preferential cannabinoid 2 agonists
EP3813888A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 F. Hoffmann-La Roche AG Radiolabeled cannabinoid receptor 2 ligand
CA3096777A1 (en) 2018-06-27 2020-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of cannabinoid receptor 2
JP7433288B2 (ja) 2018-08-01 2024-02-19 バジリア・ファルマスーチカ・インターナショナル・アーゲー，アルシュヴィル イサブコナゾニウム硫酸塩を精製するための方法
US20240067657A1 (en) * 2020-12-29 2024-02-29 Merck Sharp & Dohme Llc Amido-substituted pyridyl compounds and methods of use thereof for the treatment of herpesviruses
CN117800894A (zh) * 2022-09-30 2024-04-02 苏州阿尔脉生物科技有限公司 饱和环类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012032018A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroarylmethyl amides
WO2012168350A1 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridin- 2 -amides useful as cb2 agonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101522644B (zh) 2006-10-04 2013-04-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为cb2受体调节剂的吡嗪-2-羧酰胺衍生物
NZ591111A (en) * 2008-09-25 2013-08-30 Boehringer Ingelheim Int Sulfonyl compounds which selectively modulate the cb2 receptor

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012032018A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroarylmethyl amides
WO2012168350A1 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridin- 2 -amides useful as cb2 agonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TAREK SAMMAKIA, ERIC L. STANGELAND, MARK C. WHITCOMB: "Total Synthesis of Caerulomycin C via the Halogen Dance Reaction", ORGANIC LETTERS, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 4, no. 14, 1 July 2002 (2002-07-01), pages 2385 - 2388, XP055096259, ISSN: 15237060, DOI: 10.1021/ol026135m *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201503600B (en) 2016-01-27
MA38238A1 (fr) 2017-02-28
TW201427952A (zh) 2014-07-16
DK2928867T3 (en) 2017-10-23
CR20150277A (es) 2015-06-30
CL2015001537A1 (es) 2015-10-23
RS56424B1 (sr) 2018-01-31
IL239074A0 (en) 2015-07-30
SG11201504475QA (en) 2015-07-30
PE20151073A1 (es) 2015-07-25
EP2928867B1 (en) 2017-08-09
HRP20171459T1 (hr) 2017-11-03
AR093805A1 (es) 2015-06-24
JP2016502552A (ja) 2016-01-28
CN104837818B (zh) 2017-07-14
US20150344429A1 (en) 2015-12-03
KR20150092232A (ko) 2015-08-12
ES2643056T3 (es) 2017-11-21
MX2015007156A (es) 2015-10-14
PT2928867T (pt) 2017-10-04
EA201591008A1 (ru) 2015-08-31
LT2928867T (lt) 2017-10-25
WO2014086805A1 (en) 2014-06-12
CA2890353A1 (en) 2014-06-12
HUE033898T2 (en) 2018-01-29
HK1210147A1 (en) 2016-04-15
IL239074B (en) 2018-11-29
PH12015501082B1 (en) 2015-08-03
PL2928867T3 (pl) 2017-12-29
MY179412A (en) 2020-11-05
MA38238B1 (fr) 2017-10-31
PH12015501082A1 (en) 2015-08-03
US9409866B2 (en) 2016-08-09
AU2013354113B2 (en) 2018-03-08
TWI629263B (zh) 2018-07-11
CN104837818A (zh) 2015-08-12
AU2013354113A1 (en) 2015-05-14
UA114657C2 (uk) 2017-07-10
JP6280132B2 (ja) 2018-02-14
SI2928867T1 (sl) 2017-11-30
EP2928867A1 (en) 2015-10-14
BR112015013124A2 (pt) 2017-07-11
CO7350652A2 (es) 2015-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027780B1 (ru) Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов каннабиноидного рецептора 2
ES2791315T3 (es) Agonistas triazoles del receptor APJ
KR102564925B1 (ko) 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
KR101910720B1 (ko) 키나제 억제제로서의 아미노헤테로아릴 벤즈아미드
JP6545199B2 (ja) ３−アミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ−４ｈ−インドール−４−オン類
JP4602672B2 (ja) プロスタグランジンｆ受容体のモジュレーターとしてのチアゾリジンカルボキサミド誘導体
CA2927564C (en) Heteroaryl butanoic acid derivatives as lta4h inhibitors
EA027247B1 (ru) Новые производные пиридина
TW200951114A (en) Phenyl or pyridinyl substituted indazoles derivatives
TW202229264A (zh) 新穎cyp11a1抑制劑
JP6356070B2 (ja) 新規なピラジン誘導体
JP5587246B2 (ja) レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体
CA2563639A1 (en) 2, 4, 6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
EA027569B1 (ru) Производные пиридина
EA033758B1 (ru) 1,2-замещенные циклопентаны в качестве антагонистов рецептора орексина
EA030032B1 (ru) 5,6-дизамещенные пиридин-2-карбоксамиды в качестве агонистов каннабиноидных рецепторов
JP4031814B2 (ja) ピペリジニルカルボニル−ピロリジンおよびメラノコルチンアゴニストとしてのそれらの使用
JP4426284B2 (ja) ピロリジン・オキサジアゾール−及びチアジアゾール誘導体
AU2017224343A1 (en) Novel pyrrolidine derivatives
KR20180050408A (ko) 국부 약물 전달용의 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 조절제
JP2024500427A (ja) Ｅｒａｐ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU