EA013864B1 - Способ повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков - Google Patents
Способ повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков Download PDFInfo
- Publication number
- EA013864B1 EA013864B1 EA200801886A EA200801886A EA013864B1 EA 013864 B1 EA013864 B1 EA 013864B1 EA 200801886 A EA200801886 A EA 200801886A EA 200801886 A EA200801886 A EA 200801886A EA 013864 B1 EA013864 B1 EA 013864B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- antibiotics
- cephalosporin antibiotics
- activity
- cephalosporin
- optical
- Prior art date
Links
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 40
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 40
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims abstract description 40
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 230000003377 anti-microbal effect Effects 0.000 title 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 claims description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 32
- 230000008859 change Effects 0.000 abstract description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 8
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 8
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 5
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 5
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 5
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 4
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-O cefepime(1+) Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-O 0.000 description 4
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 4
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 2
- UTRYJAQLHNCEBI-UHFFFAOYSA-N CC1NC[S+]=C1 Chemical compound CC1NC[S+]=C1 UTRYJAQLHNCEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229910010272 inorganic material Chemical class 0.000 description 2
- 239000011147 inorganic material Chemical class 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003317 industrial substance Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 1
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012009 microbiological test Methods 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Заявляемый способ повышения антибактериальной активности цефалоспориновых антибиотиков путем их механической обработки позволяет повысить их антибактериальную активность не менее чем в 2 раза за счет обогащения промышленно выпускаемых антибиотиков биологически активными энантиомерами. Для этого порошкообразную субстанцию цефалоспориновых антибиотиков обрабатывают интенсивными ударно-истирающими воздействиями в шаровых мельницах, контролируя изменения удельного угла оптического вращения, измеряемое по стандартной методике на длине волны 589 нм, которое должно составлять не менее 2°.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к способу повышения базовой антибактериальной активности антибиотиков цефалоспоринового ряда и создания высокоэффективных лекарственных средств.
Антибиотики цефалоспоринового ряда широко применяются в современной медицинской практике для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний.
Цефалоспорины относятся к бета-лактамным антибиотикам, в основе их химического строения лежит 7-аминоцефалоспорановая кислота (7-АЦК) [1] (фиг. 1). В медицине применяют полусинтетические цефалоспориновые антибиотики, отличающиеся природой заместителей В и В'.
СООЫа
Фиг. 1
Со структурно-химической точки зрения цефалоспорины представляют собой довольно сложные большие молекулы, которые могут иметь изомерные формы, различающиеся по биологической активности.
На фиг. 2, приведена структура Δ3 изомера цефемного ядра цефалоспориновых антибиотиков. Однако возможно изменение положения двойной связи (см. фиг. 3). Такие структуры называются Δ2 изоме рами.
Фиг. 2
СООИа
Фиг. 3
Антимикробную активность проявляют именно Δ3 изомеры, в то время как Δ2 изомеры неактивны [2].
Другим видом изомерии цефалоспориновых антибиотиков, оказывающих влияние на их биологическую активность, является геометрическая син- и антиизомерия положения Ν-оксимной группы =Ν-Ο-Β в боковой цепи, присоединенной по положению 7 цефемового ядра. Это показано на примере структур антибиотиков 3-го поколения. Син- конфигурация изображена на фиг. 4, а антиконфигурация на фиг. 5.
Фиг. 4 ко.
N
СООЫа
Фиг. 5
Применительно к наиболее популярным цефалоспориновым антибиотикам такой тип изомерии возможен для цефотаксима, цефуроксима, цефтазидима, цефепима и цефтриаксона. На примере цефотаксима проведено сравнение антибактериальной активности син- и антиизомеров [3-6]. Показано, что активность син- изомера против бета-лактамаз-продуцирующих граммположительных бактерий в 80 раз
- 1 013864 выше, чем антиизомера.
Известен способ изомеризации цефотаксима [7] и цефуроксима [8] путем УФ облучения их водных растворов. В результате облучения образуется определенное фотостационарное соотношение между сини антиизомерами. Тем самым, если исходным состоянием антибиотика является малоактивный изомер (анти-), в результате облучения образуется смесь син-и антиизмеров, обладающая повышенной антимикробной активностью. Эти исследования взаимных переходов между биологически активной и неактивной формами под действием физического фактора - УФ облучения - являются аналогами настоящего изобретения.
Недостатком известного способа является необходимость перевода антибиотиков в жидкую фазу. Учитывая, что в растворе происходит их постепенное разложение [9], для хранения облученных антибиотиков необходимо их выделение в сухом виде. Это значительно усложняет промышленную реализацию описанного способа изомеризации.
Известен способ обогащения биологически активным геометрическим изомером цис-7-амино-3[(Е)-2-(4-метил-5-тиазолин)винил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты, описанный в [10], что также является аналогом нашего изобретения. Он заключается в получении в водном растворе ее аммониевой соли и последующем ее осаждении. При этом цис- и транс-изомеры осаждаются в разной степени и осадок обогащается преимущественно цис-изомером, обладающими повышенной активностью к граммотрицательным бактериям.
Недостаток данного способа связан с переводом исходной субстанции антибиотика в водный раствор с последующим выделением сухого продукта. Кроме того, он применим только для конкретного антибиотика - 7-амино-3-[(Е)-2-(4-метил-5-тиазолин)винил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты и не известен для других цефалоспоринов.
Еще одним видом изомерии является оптическая изомерия, обусловленная диссеметрическим строением молекул цефалоспоринов [11]. Так, независимо от природы заместителей, в самом цефемовом ядре цефалоспоринов имеются два оптически активных центра - ассиметрические четвертичные атомы углерода в положениях 6 и 7, см. фиг. 1. Вследствие этого все цефалоспориновые антибиотики обладают оптической активностью - хиральностью. Введение различных заместителей В и В' усложняет пространственное строение молекул и делает возможным существование дополнительных оптически активных конфигураций. У большинства лекарственных препаратов существует тесная взаимосвязь между пространственной структурой и фармакологической активностью, то есть стереоспецифичность действия. Многие синтетические лекарственные препараты существуют в виде смеси двух, а часто и большего числа пространственных изомеров, отличающихся своим биологическим действием. Ранее теоретических расчетов оптической активности для цефалоспоринов не проводилось, а для большинства цефалоспоринов не установлена абсолютная конфигурация молекул. Это делает невозможным построение правдоподобных молекулярных моделей, которые были бы полезны хотя бы для качественного представления возможных стереохимически/оптически активных конфигураций. В этой ситуации вероятно существование множества оптически изомерных состояний молекул цефалоспоринов - их энантиомерных форм. В литературе отсутствуют данные о биологической/антимикробной активности отдельных энантиомеров цефалоспоринов, а также их смесей.
Общепринятые методы контроля качества субстанций цефалоспоринов основаны на ВЭЖХ [12] с использованием ахиральных фаз и не чувствительны к энантиомерному составу. Единственной характеристикой, чувствительной к соотношению энантиомеров, является показатель удельного оптического вращения [α], измеряемый в растворах исследуемых веществ на специальных приборах - поляриметрах. Однако этот показатель допускает варьирование в довольно широких пределах [12] (например, для цефазолина от -10 до -24°) или вообще не используется в фармакопейных стандартах качества. В то же время для энантиомерно чистых соединений (например, аскорбиновая и винная кислоты, аспартам) точность задания [α] составляет не хуже ±1°. На основе этого можно предположить, что энантиомерный состав промышленных цефалоспориновых антибиотиков является непостоянной величиной и зависит от условий конкретной используемой технологии их синтеза. Это предположение объясняет экспериментально наблюдаемые различия в антимикробной активности субстанций цефалоспоринов от разных производителей [13]. Данные о влиянии оптической изомеризации на антимикробную активность цефалоспориновых антибиотиков отсутствуют.
Однако для органических веществ широко известны процессы оптической изомеризации, проходящие в растворах, под действием различных химических и физических факторов [11]. Недостатком, затрудняющим их промышленное применение, является необходимость перевода веществ в жидкую фазу (растворения) и последующим выделением из раствора в виде сухой стабильной в хранении субстанции.
Наиболее близким техническим решением, выбранным за прототип настоящего изобретения, является описанный в [14] механохимический процесс оптической изомеризации (рацемизации) фенилаланина. Для этого смесь Ό- или Ь-оптических изомеров фенилаланина и порошка неорганического материала (тальк, каолин, окись кремния, алюминия или магния), взятых в весовом соотношении 1:10 в сухом виде подвергают механической обработке в шаровой мельнице. Анализ обработанной смеси свидетельствует
- 2 013864 о рацемизации (изомеризации) исходного фенилаланина. В отсутствии неорганических порошков процесс рацемизации не проходит.
Недостатком данного технического решения является необходимость использования вышеуказанных неорганических добавок, так как для дальнейшего практического применения необходимо выделение чистого органического вещества - применительно к цели настоящего изобретения -антибиотика. Такая очистка возможна только с участием жидкофазных стадий, например растворения, фильтрации/осаждения от неорганических материалов и сушки. Эти неизбежные технологические операции значительно усложняют промышленную реализацию описанного способа изомеризации.
Задачей настоящего изобретения является повышение антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков за счет изменения энантиомерного состава промышленно производимых субстанций.
Поставленная задача решается благодаря тому, что в заявляемом способе повышения антибактериальной активности цефалоспориновых антибиотиков путем оптической изомеризации, сухую лекарственную субстанцию подвергают ударно-истирающему воздействию, при этом процесс обработки проводят до изменения удельного угла оптического вращения антибиотика, измеряемого по стандартной методике на длине волны 589 нм не менее чем на 2° от исходной величины и ударно-истирающее воздействие антибиотика проводят в шаровых мельницах при комнатной температуре.
Стереоизомеризация (переход из одной энантиомерной формы в другую) осуществляется в настоящем изобретении путем механической обработке сухих субстанций цефалоспориновых антибиотиков (без каких-либо добавок) ударно истирающими воздействиями, реализующимися в различного рода мельницах. Степень изменений энантиомерного состава количественно контролируется измерением удельного угла оптического вращения на длине волны 589 нм.
В основу изобретения положено обнаруженное нами явление повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков после обработки их сухих субстанций ударно-истирающими воздействиями, проводимой в шаровых мельницах. При этом изменение антимикробной активности происходит только в том случае, когда изменяется угол удельного оптического вращения антибиотика не менее чем на 2° по сравнению с исходным значением. Остальные показатели качества фармакопейной субстанции остаются в допустимых стандартами качества пределах.
Антимикробная активность исходных, а также механически обработанных цефалоспориновых антибиотиков определялась в специальных микробиологических тестах согласно рекомендациям [15]. Изучали минимальную подавляющую концентрацию антибиотиков методом серийных разведений в агаре (Мие11ег Ηίηΐοη 2 Адаг, Вюшепеих).
Использовались музейные референтные штаммы микроорганизмов: Е. сой АТСС 25922, 8. аигеик АТСС 29213, 8. рпеишошае АТСС 49619 и Р. аетидшока АТТСС 27853, а также микроорганизмы, не обладающие приобретённой резистентностью, выделенные от пациентов Новосибирской областной клинической больницы: 8а1топе11а еШетййй, К1еЬк1е11а рпеишошае и 8. аигеик крр. (СЫ).
Исследовались субстанции следующих антибиотиков-цефалоспоринов: цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефепим (производства нескольких фирм - ВатФаГатша, Италия; Напш1 Еше Сйеш., Ю. Корея; Отсй Сйеш., Индия; НатЬш Рйатш. Отоир, Китай).
Механическая обработка антибиотиков проводилась в шаровых мельницах при комнатной температуре в течение нескольких часов. Изменение содержания основного вещества, определялась с помощью ВЭЖХ по методикам [12] и не превышала 5%. При более длительной и интенсивной обработке в мельницах происходит значительное химическое разложение антибиотиков, что исключает возможность их дальнейшего использования. В качестве аппаратов для механической обработки могут использоваться преимущественно шаровые валковые, планетарные, вибрационные, виброцентробежные и т. д. мельницы, обладающие ударно-истирающим воздействием. Возможно использование мелющих тел, отличных от шаров, например, стрежней. Процесс масштабируется от шаровых лабораторных мельниц с загрузкой в несколько грамм до проточных виброцентробежных мельниц с производительностью до 100 кг/ч и более [16]. Отсутствуют специальные требования к контролю влажности помещений, так как вещества обрабатываются в герметичном внутреннем объеме мельниц. Во всех случаях процесс проводится фактически в одну стадию, не требует участия жидких фаз, дорогостоящего оборудования и прост в реализации. Конкретные параметры технологических процессов зависят от физико-химических и физико-механических свойств используемых компонентов.
Угол удельного оптического вращения измеряется в водных растворах цефалоспориновых антибиотиков при концентрации 2-4 вес.% на стандартных поляриметрах (в нашем случае Ро1ААг 3005, производства Великобритании) на длине волны λ = 589,44 нм. При механической обработке может происходить изменение оптической активности [α] в значительных пределах - по абсолютной величине до 15° (в случае цефепима) и по относительным изменениям - до 66% (в случае цефтазидима). Минимальное изменение [α], при котором наблюдается повышение антибактериальной активности, составляет 2,0° (для цефотаксима). В случае изменений [α] менее 2°, повышения или понижения антимикробной активности цефалоспоринов не наблюдается. Кроме того, такие небольшие изменения [α] находятся в пределах ошибки его определения. Важно, что цефалоспориновые антибиотики разных производителей проявляют
- 3 013864 различную способность к оптической изомеризации и, соответственно, к возможности модификации их антимикробных свойств. Очевидно, это связано с отличиями в энантиомерном составе промышленных субстанций, который определяется используемой технологией производства.
В отношении механизма изменений оптической активности необходимо иметь в виду, что в молекулах цефалоспоринов имеется несколько оптически активных центров. Путем рацемических превращений даже одного из них осуществляются переходы между различными энантиомерами, сопровождающиеся изменением суммарного показателя удельного оптического вращения исследуемых веществ. Именно это явление мы наблюдаем при механохимической обработке ряда цефалоспориновых антибиотиков. Это предположение также согласуется с изменением биологической (антимикробной) активности. Таким образом, наши эксперименты показывают, что механохимическое воздействие «обогащает» промышленно произведенные субстанции цефалоспоринов биологически активными энантиомерами.
Этот факт является неожиданным техническим результатом, не следующим из известного уровня техники. Эффективность способа демонстрируется повышением антимикробной активности субстанций цефалоспориновых антибиотиков, обработанных ударно-истирающими воздействиями в шаровой мельнице.
В прототипе настоящего изобретения [14] описана оптическая изомеризация фенилаланина в условиях механохимических воздействий. Этот процесс проходил в присутствии неорганических наполнителей, активная поверхность которых катализирует стереохимические переходы.
Обнаруженное нами явление изменения удельного угла оптического вращения цефалоспоринов - их оптическая изомеризация - при обработке субстанций ударно-истирающими механическими воздействиями без специальных добавок отвечает критерию новизны для данного конкретного ряда антибиотиков.
Таким образом, разработанный способ оптической изомеризации в промышленно получаемых субстанциях цефалоспоринов путем механической обработки субстанций антибиотиков ударноистирающими воздействиями обеспечивает получение следующих технических результатов:
повышение удельной антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков не менее, чем в 2 раза;
создание низко затратного и безотходного способа производства субстанций повышенной антимикробной активности.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Цефуроксим.
При механической обработке в шаровой мельнице ВМ-1 (объем барабана 0,5 л, загрузка обрабатываемого вещества 20 г, загрузка мелющих тел - 15 стальных шаров диаметром 12 мм) в течение 2 ч, угол удельного вращения поляризации [α] изменяется от 61,2 до 82,2°. Содержание основного вещества, определенное анализом ВЭЖХ после механической обработки составляет 98,6%. Антимикробная активность механически обработанного цефуроксима против Е. соП. 8а1топе11а еп1епбб1к и К1еЬк1е11а рпеитошае увеличивается в 2 раза.
Пример 2. Цефотаксим.
При механической обработке в шаровой мельнице ВМ-1 в течение 3 ч угол удельного вращения поляризации [α] изменяется от 63,2 до 76,2°. Содержание основного вещества, определенное анализом ВЭЖХ после механической обработки составляет 96,4%. Антимикробная активность механически обработанного цефотаксима против 8. аигеик, 8. аигеик крр. (ΟΝ), Е. соП и К1еЬк1е11а рпеитошае увеличивается в 2 раза.
Пример 3. Цефтриаксон.
При механической обработке в шаровой мельнице ВМ-1 в течение 2 ч угол удельного вращения поляризации [α] изменяется от -118,1 до -124,2°. Содержание основного вещества, определенное анализом ВЭЖХ, после механической обработки составляет 98,8%. Антимикробная активность механически обработанного цефтриаксона против 8. аигеик, 8. аигеик крр. (ΟΝ), 8. рпеитошае, Е. со11 и К1еЬк1е11а рпеитошае увеличивается в 2 раза.
Пример 4. Цефтазидим.
При механической обработке в шаровой мельнице ВМ-1 в течение 2 ч угол удельного вращения поляризации [α] изменяется от -17,8° до -6,0°. Содержание основного вещества, определенное анализом ВЭЖХ после механической обработки составляет 95,4%. Антимикробная активность механически обработанного цефтазидима против 8. аигеик, 8. рпеитошае, Р. аегидшока, Е. соП и К1еЬк1е11а рпеитошае увеличивается в 2 раза.
Пример 5. Цефепим.
При механической обработке в шаровой мельнице ВМ-1 в течение 2 ч угол удельного вращения поляризации [α] изменяется от -35,3 до -50,3°. Содержание основного вещества, определенное анализом ВЭЖХ, после механической обработки, составляет 95,6%. Антимикробная активность механически обработанного цефепима против 8. аигеик, 8. аигеик крр. (ΟΝ), Р. аегидшока, Е. со11 и 8а1топе11а еп(ег111П1к увеличивается в 2 раза.
- 4 013864
Таким образом, приведенные примеры подтверждают формулу изобретения.
Литература
1. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг, 1998, том 1, 560 с., том 2, 592 с.
2. Интернет сайт химической энциклопедии Ййр://тетете.хишик.ги/епсук1ореб1а /2/5146.111т1
3. Υ.Α. СкаЬЬей. АТ Ьи1х. АпбтютоЫа1 Адепк апб СйешоШегару. Νον. 1978, 749.
4. Ό. Мйеттап, Υ. №сйатотеЙ2, Апбт1сгоЫа1 Адепк апб СйетоИетару, РеЬ.,1980, 115.
5. Υ.Α. СйаЬЬей, АТ ки!/, №υν Ргекке Меб., 1981 РеЬ 26, 10(8), 541.
6. 6. Ьаитеп!, Р. Питал!, 1-М. Ртете, Ό. К1еш, Тт.бйиукеп, Вюскет.Е, 1984, 218,933.
7. Ьегпег Ό.Α., Воппекопб 6., РаЬге Н., Мапбгои В., 8. бе ВиосйЬегд М., 1. Ркагт 8ск 1988,77(8), 699.
8. М. 1отю, М. №со1е11к Рагтасо (8а), 1986, 41(10), 801.
9. Н. РаЬге, Н. 1Ьгок, Ό. Ьегпег, 1. Ркатт.8а., 1994, 83(4), 553.
10. Патент США, 8ерата!юп ок серка1о§ропп кошеге И8 6,235,897.
.Э. Илиел, С. Вален, М. Дойл. Основы органической стереохимии. Пер. с англ.- М., Бином, 2007, 703 с.
12. Ипйеб 8(а(е Ркаттасорое1а, И8Р 26 - ΝΡ-21, 1апиату 2003 (СЭ^егаюп).
13. Э.Я. Фисталь, В.В. Солошенко, Г.Е. Самойленко, И.И. Сперанский, М.В. Лобачева, Е.Г. Тимошенко, Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака, АМН Украины, г. Донецк, «Сравнение эффективности цефоперазона разных производителей в комплексном лечении ожоговых больных», \\л\лу.11еа1111-иа.огд/агПс1е/11еа1111/2188.1111п1
14. 1КЕКААА А., НАУАКААА 8. МескапоскепиЧгу ок отдашс ор!юа1 котега. //81Ьепап 1. ок Скет18йу. - 1991. - N 5. - Р. 19-24.
15. №1копа1 Соттй!ее ког С1шюа1 ЬаЬога!огу 8!апбатб5, 2003, Αрр^ονеб к!апбагб М7-А6. Ме!кобк ког ббибоп апбт1стоЫа1 киксербЬййу 1ек1к ког Ьас!ейа Ла! дго\х аегоЫса11у. 611' еб. ΝίΧΤΑ Ааупе.
16. А. В. Душкин. Возможности механохимической технологии органического синтеза и получения новых материалов // Химия в интересах устойчивого развития. 2004. Т. 12, №3, с. 251-274.
Claims (2)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ повышения антибактериальной активности цефалоспориновых антибиотиков путем оптической изомеризации, отличающийся тем, что сухую лекарственную субстанцию подвергают ударноистирающему воздействию, при этом процесс обработки проводят до изменения удельного угла оптического вращения антибиотика, измеряемого по стандартной методике на длине волны 589 нм не менее чем на 2° от исходной величины.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что ударно-истирающее воздействие антибиотика проводят в шаровых мельницах при комнатной температуре.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA200801886A EA013864B1 (ru) | 2008-08-29 | 2008-08-29 | Способ повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA200801886A EA013864B1 (ru) | 2008-08-29 | 2008-08-29 | Способ повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200801886A1 EA200801886A1 (ru) | 2010-02-26 |
| EA013864B1 true EA013864B1 (ru) | 2010-08-30 |
Family
ID=42041957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200801886A EA013864B1 (ru) | 2008-08-29 | 2008-08-29 | Способ повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA013864B1 (ru) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012039642A1 (ru) * | 2010-09-20 | 2012-03-29 | Limonov Victor Lvovich | Фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, способ её получения |
| RU2476206C1 (ru) * | 2011-11-22 | 2013-02-27 | Виктор Львович Лимонов | Фармацевтическая композиция для приготовления инфузионных растворов антимикробных препаратов, способ ее получения (варианты) |
| EA021846B1 (ru) * | 2011-05-11 | 2015-09-30 | ЛИМОНОВ, Виктор Львович | Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ ее получения |
| EA021878B1 (ru) * | 2011-05-11 | 2015-09-30 | ЛИМОНОВ, Виктор Львович | Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, способ ее получения |
| EA021879B1 (ru) * | 2011-05-11 | 2015-09-30 | ЛИМОНОВ, Виктор Львович | Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ ее получения |
| EA021847B1 (ru) * | 2011-05-11 | 2015-09-30 | ЛИМОНОВ, Виктор Львович | Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального применения, способ ее получения |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU495841A3 (ru) * | 1968-06-27 | 1975-12-15 | Руссель Уклаф (Фирма) | Способ получени производных цефалоспорина |
| US5616703A (en) * | 1993-11-17 | 1997-04-01 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Separation of cephalosporin isomers |
-
2008
- 2008-08-29 EA EA200801886A patent/EA013864B1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU495841A3 (ru) * | 1968-06-27 | 1975-12-15 | Руссель Уклаф (Фирма) | Способ получени производных цефалоспорина |
| US5616703A (en) * | 1993-11-17 | 1997-04-01 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Separation of cephalosporin isomers |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012039642A1 (ru) * | 2010-09-20 | 2012-03-29 | Limonov Victor Lvovich | Фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, способ её получения |
| CN102811724A (zh) * | 2010-09-20 | 2012-12-05 | 维克托历沃维奇·利莫诺夫 | 供外部施用的抗菌和外伤用药物组合物及其制造方法 |
| EA021875B1 (ru) * | 2010-09-20 | 2015-09-30 | ЛИМОНОВ, Виктор Львович | Фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, способ ее получения |
| EA021846B1 (ru) * | 2011-05-11 | 2015-09-30 | ЛИМОНОВ, Виктор Львович | Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ ее получения |
| EA021878B1 (ru) * | 2011-05-11 | 2015-09-30 | ЛИМОНОВ, Виктор Львович | Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, способ ее получения |
| EA021879B1 (ru) * | 2011-05-11 | 2015-09-30 | ЛИМОНОВ, Виктор Львович | Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ ее получения |
| EA021847B1 (ru) * | 2011-05-11 | 2015-09-30 | ЛИМОНОВ, Виктор Львович | Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального применения, способ ее получения |
| RU2476206C1 (ru) * | 2011-11-22 | 2013-02-27 | Виктор Львович Лимонов | Фармацевтическая композиция для приготовления инфузионных растворов антимикробных препаратов, способ ее получения (варианты) |
| US9844566B2 (en) | 2011-11-22 | 2017-12-19 | Viktor Lvovich Limonov | Pharmaceutical composition for the preparation of infusion solutions of antimicrobial preparations, its production process (variations) |
| US9889158B2 (en) | 2011-11-22 | 2018-02-13 | Viktor Lvovich Limonov | Pharmaceutical composition for the preparation of infusion solutions of antimicrobial preparations, its production process (variations) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200801886A1 (ru) | 2010-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6630391B2 (ja) | 医薬化合物の多形型及び擬多形型 | |
| EA013864B1 (ru) | Способ повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков | |
| CA2912728C (en) | Combination therapy comprising oxazolidinone-quinolones for use in treating bacterial infections | |
| JP2021102652A (ja) | セフトロザン抗生物質組成物 | |
| CA2828114A1 (en) | Cephalosporin derivatives useful as .beta.-lactamase inhibitors and compositions and methods of use thereof | |
| CN103347515B (zh) | 化合物及其用途 | |
| EP1945209A2 (en) | Broad spectrum antibacterial compounds | |
| CN107922411A (zh) | 阿维巴坦钠的晶型c | |
| KR20130064004A (ko) | 기존 세파계 항생제 및 베타 락타마제 저해제로 배합된 내성균주에 기인한 감염증의 치료 및 예방을 위한 복합항생제 | |
| CN102548999A (zh) | 含有取代的含氮稠杂环的头孢菌素衍生物 | |
| Silva et al. | Non-antibiotic compounds: The activity of the NSAID diclofenac on bacteria—A review | |
| Santos et al. | Stability of clavulanic acid under variable pH, ionic strength and temperature conditions. A new kinetic approach | |
| Odžak et al. | Synthesis and antimicrobial profile of N-substituted imidazolium oximes and their monoquaternary salts against multidrug resistant bacteria | |
| Arisoy et al. | Synthesis and antimicrobial activity of novel benzoxazoles | |
| WO2012060788A1 (en) | Formulations of cephalosporins with controlled moisture content | |
| DK163514B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre | |
| Arisoy et al. | Synthesis and Antimicrobial Evaluation of 2-(p-Substituted Phenyl)-5-[(4-substituted piperazin-1-yl) acetamido]-benzoxazoles | |
| JP7101293B2 (ja) | 新規ポリイミノケトアルデヒド | |
| WO2017190116A1 (en) | Synthetic ligands that modulate the activity of the rhlr quorum sensing receptor | |
| CA2869057C (en) | Use of delphinidin against staphylococcus aureus | |
| WO2011060976A1 (en) | Tryptamine-derived compounds as antibacterial agents | |
| JP2024511165A (ja) | バンコマイシンと組み合わせたリファマイシン類似体およびその使用 | |
| JPWO2004066992A1 (ja) | 薬剤耐性黄色ブドウ球菌感染症治療のための医薬組成物 | |
| CN108586434A (zh) | 一种吲哚-2-酮类化合物在抗菌方面的用途 | |
| CN108135957A (zh) | 抗菌的α-螺旋阳离子多肽 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |