EA013820B1

EA013820B1 - Дигидроптеридиноны, способ их получения, промежуточные соединения

Info

Publication number: EA013820B1
Application number: EA200700199A
Authority: EA
Inventors: Гюнтер Линц; Герд Ф. Крэмер; Лудвиг Гутшера; Герт Аше
Original assignee: Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date: 2004-08-14
Filing date: 2005-08-11
Publication date: 2010-08-30
Also published as: BRPI0514361A; PT1778668E; CY1114564T1; MY145652A; US8138373B2; ECSP077248A; SI1778668T1; US20080177066A1; AU2005274338B2; CA2576290C; EP1778668B1; WO2006018220A8; WO2006018220A3; ES2429873T3; MX2007001852A; US20100249412A1; PL1778668T3; US7759485B2; KR20070050966A; TWI355383B

Abstract

В изобретении описан способ получения дигидроптеридинонов общей формулы (I)в которой остатки L и R-Rимеют указанные в формуле изобретения и в описании значения.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения дигидроптеридинонов общей формулы (I)

в которой остатки Ь, К¹, К², К³, К⁴ и К⁵ имеют указанные в формуле изобретения и последующем описании значения.

Предпосылки создания изобретения

Производные птеридинонов известны из уровня техники в качестве действующих веществ с антипролиферативным действием. В АО 03/020722 описано применение производных дигидроптеридинонов для лечения опухолевых (онкологических) заболеваний, а также способ получения этих соединений.

В основу настоящего изобретения была положена задача разработать усовершенствованный способ получения предлагаемых в изобретении дигидроптеридинонов.

Подробное описание изобретения

Указанная выше задача решается с помощью подробно описанного ниже способа синтеза дигидроптеридинонов, который по сравнению с известным из АО 03/020722 способом представляет собой конвергентный способ.

Объектом изобретения является в соответствии с этим способ получения дигидроптеридинонов общей формулы (I)

в которой К¹, К² имеют идентичные или различные значения и обозначают водород или необязательно замещенный С₁-С₆-алкил,

К³ обозначает остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С-С₁₂алкил или необязательно замещенный и/или соединенный мостиком С₃-С₁₂-циклоалкил,

К⁴ обозначает необязательно замещенную С₁-С₅-алкилоксигруппу,

Ь обозначает линкер, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный, необязательно соединенный мостиком С3-С12-циклоалкил, п обозначает 0 или 1, т обозначает 1,

К⁵ обозначает остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, заключающийся в том, что соединение формулы (II)

в которой К^!-К³ имеют указанные выше значения, а А обозначает уходящую группу, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)

в которой К⁴, К⁵, Ь, т и п могут иметь указанные выше значения.

В частном случае описанного выше способа получения дигидроптеридинонов общей формулы (I), в которой К⁵ обозначает морфолинильный или пиперазинильный остаток, который может быть одно- или двузамещен алкильной или циклоалкильной группой, предпочтительно обозначает циклопропилметил или диметил.

В еще одном частном случае предложенного способа получают дигидроптеридиноны общей формулы (I), выбранные из группы, включающей следующие соединения общей формулы (I):

- 1 013820

Пример	г·	к²	1 2 Конфигурация К или К	я³	я⁴	г р 5 ¹⁴ т
27	Н	>Ж/^СНз	Л	х. X	“'СН,	ό 0
102	н	х^сн,	К	X, X НзСГ'СНз	о—о	ό уЖ Μ
103	н	юн,	К	ά	СНз Ч	ό ό
105	н	Ж	К	6		ό •
110	н	Х^СН»	К	X нЖ'СК	ΐ о_ч СН,	ό ό •
115	н	юн₃	К	ό	СНз θ'χ	ό (У
133	н	х^сн,	К	ό	°''сн	ό ό
134	н		К	6	⁰СН;	ϊ ό
234	н		К	χ	°'сн.	ό Λ

при этом в приведенной выше таблице каждое из сокращений Х_ь Х₂, Х₃, Х₄ и Х₅ используется вместо соответствующего остатка Я¹, Я², Я³, Я⁴ и Ь-Я⁵ для обозначения положения, в котором он присоединен к остальной части молекулы, представленной приведенной перед таблицей общей формулой.

Предпочтительным конечным продуктом способа по настоящему изобретению является соединение формулы

Следующими объектами настоящего изобретения являются соединения, используемые в предложенном способе получения дигидроптеридинонов общей формулы (I), а именно следующие ниже соединения.

- 2 013820

Соединение формулы

или его соли.

Соединение формулы

или его соли.

Соединение формулы или его соли.

Соединение формулы

или его соли.

Соединение формулы

- 3 013820

или его соли.

Соединение формулы или его соли.

Соединение формулы

или его соли.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа реакцию проводят в присутствии кислых катализаторов, таких как неорганические и органические кислоты. В еще одном предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа в качестве кислых катализаторов используют органические сульфоновые кислоты, предпочтительно метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту или паратолуолсульфоновую кислоту. В особенно предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа кислый катализатор добавляют в количестве от 0,001 до 2 эквивалентов.

При наличии в соединении формулы (I) одной или нескольких основных групп в остатке В⁵ _т-Ь_п для протонирования и тем самым для блокирования такой основной группы, соответственно таких основных групп в дополнение к каталитическому количеству кислоты добавляют еще один эквивалент кислоты или соответственно несколько эквивалентов кислоты. В этом случае при осуществлении предлагаемого в изобретении способа кислый катализатор наиболее предпочтительно добавлять в количестве, превышающем один эквивалент.

В следующем, особенно предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа реакцию проводят в растворителе, выбранном из группы, включающей амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или Ν-метилпирролидинон, мочевины, такие как 1,3-диметил-3,4,5,6тетрагидро-2(1Н)-пиримидон (ДМПУ или диметилпропилмочевина), сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, сульфоны, такие как сульфолан, первичные спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 1-бутанол или 1-пентанол, вторичные спирты, такие как 2-пропанол или 2-бутанол, изомерные вторичные спирты пентана или гексана, третичные спирты бутана, пентана или гексана, ацетонитрил и 2пропилнитрил. Наиболее предпочтительны вторичные спирты, такие как 2-пропанол, 2-бутанол или 2метил-4-пентанол.

В еще одном особенно предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа реакцию проводят при температуре в интервале от 18 до 180°С, предпочтительно от 100 до 150°С.

Химические превращения можно также проводить под давлением в низкокипящих растворителях или под воздействием СВЧ-излучения в качестве источника энергии.

Последующую переработку реакционных смесей проводят традиционными методами, к которым относятся, например, одно- или многостадийная экстрактивная очистка или процессы осаждения и кристаллизации.

Получаемые предлагаемым в изобретении способом соединения могут быть представлены в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров, диастереомеров или рацематов, в виде таутомеров, а также в виде свободных оснований или соответствующих кислотноаддитивных солей с фармакологически безвредными кислотами, таких, например, как кислотноаддитивные соли с галогенводородными кислотами, например, хлористо- или бромисто-водородной кислотой, или с органическими кислотами, например, щавелевой, фумаровой, дигликолевой или метансульфоновой кислотой.

Под алкильными группами, в том числе алкильными группами, которые являются фрагментом других остатков, подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-12 атомами уг

- 4 013820 лерода, предпочтительно 1-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и додецил. Если не указано иное, то в перечисленные выше понятия пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и додецил включены также все возможные изомерные формы каждого из этих остатков. Так, например, в понятие пропил включены оба изомерных остатка н-пропил и изопропил, в понятие бутил включены н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, а в понятие пентил включены изопентил и неопентил.

В указанных выше алкильных группах один или несколько атомов водорода необязательно могут быть заменены на другие атомы и остатки. Так, например, эти алкильные группы могут быть замещены фтором. В некоторых случаях в алкильной группе могут быть заменены и все ее атомы водорода.

Под алкильным мостиком подразумеваются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-5 атомами углерода, например, метиленовый, этиленовый, пропиленовый, изопропиленовый, н-бутиленовый, изобутиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый и другие мостики. Особенно предпочтительны метиленовый, этиленовый, пропиленовый и бутиленовый мостики. В указанных выше алкильных мостиках 1 или 2 С-атома необязательно могут быть заменены на один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу.

Под алкенильными группами (в том числе и когда они являются фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы с 2-10 атомами углерода, предпочтительно 2-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно 2-3 атомами углерода и по меньшей мере с одной двойной связью. В качестве примера таких групп можно назвать этенил, пропенил, бутенил, пентенил и другие. Если не указано иное, то в перечисленные выше понятия пропенил, бутенил и другие включены также все возможные изомерные формы каждого из этих остатков. Так, например, в понятие бутенил включены 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил и 1-этил-1-этенил.

В указанных выше алкенильных группах один или несколько атомов водорода необязательно могут быть, если не указано иное, заменены на другие атомы и остатки. Так, например, эти алкенильные группы могут быть замещены атомами галогена, в частности фтора. В некоторых случаях в алкенильной группе могут быть заменены и все ее атомы водорода.

Под алкинильными группами (в том числе и когда они являются фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкинильные группы с 2-10 атомами углерода и по меньшей мере с одной тройной связью, например этинил, пропаргил, бутинил, пентинил, гексинил и другие, предпочтительно этинил или пропинил.

В указанных выше алкинильных группах один или несколько атомов водорода необязательно могут быть, если не указано иное, заменены на другие атомы и остатки. Так, например, эти алкинильные группы могут быть замещены атомом фтора. В некоторых случаях в алкинильной группе могут быть заменены и все ее атомы водорода.

Термин арил обозначает ароматическую кольцевую систему с 6-14 атомами углерода, предпочтительно 6 или 10 атомами углерода, предпочтительно фенил, которая, если не указано иное, может нести, например, один или несколько следующих заместителей: ОН, ΝΟ₂, ΟΝ, ОМе, -ОСНР₂, -ОСР₃, -ΝΗ₂, галоген, предпочтительно фтор или хлор, С1-Сю-алкил, предпочтительно С1-С₅-алкил, более предпочтительно С1-С3-алкил, наиболее предпочтительно метил или этил, -О-С1-С3-алкил, предпочтительно -О-метил или -О-этил, -СООН, -СОО-С1-С₄-алкил, предпочтительно -О-метил или -О-этил, -ί.ΌΝΗ₂.

Под гетероарильными остатками, в которых до двух С-атомов заменены на один или два атома азота, подразумеваются, например, пиррол, пиразол, имидазол, триазол, пиридин, пиримидин, при этом каждое из указанных гетероарильных колец необязательно может быть также аннелировано с бензольным кольцом, предпочтительно с бензимидазолом, и эти гетероциклы, если не указано иное, могут нести, например, один или несколько следующих заместителей: Р, С1, Вг, ОН, ОМе, метил, этил, ΟΝ, 0ΌΝΗ₂. ΝΗ₂, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный пиридил.

Под циклоалкильными остатками подразумеваются циклоалкильные остатки с 3-12 атомами углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, предпочтительно циклопропил, циклопентил или циклогексил, при этом каждый из указанных циклоалкильных остатков необязательно может также нести, например, один или несколько следующих заместителей: ОН, ΝΟ₂, ΠΝ, ОМе, -ОСНР₂, -ОСР₃, -ΝΗ₂ или галоген, предпочтительно фтор или хлор, С1-С1₀алкил, более предпочтительно С1-С₅-алкил, особенно предпочтительно С1-С₃-алкил, наиболее предпочтительно метил или этил, -О-С1-С3-алкил, предпочтительно -О-метил или -О-этил, -СООН, -СОО-С1-С4алкил, предпочтительно -СОО-метил или -СОО-этил, -СΟNΗ₂. Наиболее предпочтительными заместителями циклоалкильных остатков являются =О, ОН, ΝΗ₂, метил и Р.

Под циклоалкенильными остатками подразумеваются циклоалкильные остатки с 3-12 атомами углерода и по меньшей мере с одной двойной связью, например циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил, предпочтительно циклопропенил, циклопентенил или циклогексенил, при этом каждый из указанных циклоалкенильных остатков необязательно может также нести

- 5 013820 один или несколько заместителей.

Символ =О обозначает присоединенный через двойную связь атом кислорода.

Под гетероциклоалкильными остатками подразумеваются, если в определении заместителей не указано иное, 3-12-членные, предпочтительно 5-, 6- или 7-членные, насыщенные или ненасыщенные гетероциклы, которые могут содержать в качестве гетероатомов азот, кислород или серу, например тетрагидрофуран, тетрагидрофуранон, γ-бутиролактон, α-пиран, γ-пиран, диоксолан, тетрагидропиран, диоксан, дигидротиофен, тиолан, дитиолан, хлорин, хлоридин, пиразолин, пиразолидин, имидазолин, имидазолидин, тетразол, пиперидин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиперазин, триазин, тетразин, морфолин, тиоморфолин, диазепан, оксазин, тетрагидрооксазинил, изотиазол и пиразолидин, предпочтительно морфолин, хлоридин, пиперидин и пиперазин, при этом гетероцикл необязательно может нести заместители, например С₁-С₄-алкил, предпочтительно метил, этил или пропил.

Под полициклоалкильными остатками подразумеваются необязательно замещенные би-, три-, тетра- или пентациклические циклоалкильные остатки, например пинан, 2.2.2-октан, 2.2.1-гептан или адамантан.

Под полициклоалкенильными остатками подразумеваются необязательно соединенные мостиком и/или замещенные 8-членные би-, три-, тетра- или пентациклические циклоалкенильные, предпочтительно бициклоалкенильные или трициклоалкенильные остатки по меньшей мере с одной двойной связью, например норборнен.

Под спироалкильными остатками подразумеваются необязательно замещенные спироциклические С3-С12-алкильные остатки.

Под галогеном в общем случае подразумевается фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром, наиболее предпочтительно хлор.

Под уходящей группой А подразумевается, например, фтор, хлор, бром, йод, метансульфонил, этансульфонил, трифторметансульфонил или паратолуолсульфонил, предпочтительно хлор.

Промежуточные соединения формул (II) и (III) можно получать известными из литературы методами, например, аналогично описанным в νΟ 03/020722 методам синтеза.

Промежуточное соединение формулы (III) в случае транс-диаминозамещенных циклогексанов можно также получать описанными ниже методами.

Предлагаемым в изобретении и описанным выше способом получают, в частности, представленные ниже в табл. 1 соединения формулы (I).

В приведенной ниже таблице каждое из сокращений Х₁, Х₂, Х₃, Х₄ и Х₅ используется вместо соответствующего остатка К.¹, К², В³, В⁴ и Ь-В⁵ для обозначения положения, в котором он присоединен к остальной части молекулы, представленной приведенной перед таблицей общей формулой.

- 6 013820

5	Η	Уч* сн₃	л	к/Сн, Н_асИ СНз	сн,	А сн,
6	Η	^СН₃	л	к/СН, ней ³ СН,	>с< У^х сн,	ΥΊ У/^ сн,
7	Η	^СН₃	К	V- нрп ^снз	X^х сн,	У^КуСН, сн,
8	Η	Уч, СН,	Л	V- НсУ СН,	н	.А ^н=^с
9	Η	Хч. ^сн₃	Л	V Нр^СН,	°Юн,
10	Η	Уч ^сн₃	Л	Н.С'Т ^э СН,	н	’Τ'ι У/К ό
И	Η	Уч СН,	Л	кхСН, н^Т сн,	н	ΥΊ Ю’ч сн,
12	Η	Уч ЮН,	Л	к/^сА н,с4 СН,	н	! « У^Н^СН, сн,
13	Η	^ч СН,	Л	6	^! 0—0	ό н.с'^'сн,
14	Η	Уч сн,	Л	А	н	ό цс-^сн,

- 7 013820

15	Η	^сн₃	л	ό		ό ό
16	Η	*^сн₃	л	ό	°'''СН₃	ό ό
17	Η		л		у °4	н_гс
18	Η	СН₃	л	ό	Η	ό н,с^
19	Η	^Х/СН₃	л	Λ ν+	0_. υη₃	Λ ό
20	Η	х._ч ^ЧСН₃	л	χ н₃с^сн₃	СН, 1 ³ °4	0' Н₃С^
21	Η	^Х^сн,	л	ό	СН, 1 ³<κ	Λ, ’Н₃С ι СН, ’ ³ СН, ⁴
22	Η	Хг^сн,	тг	6	I^й °4	δ л
23	Η	\^СН₃	л	6	СН, 1 ³<κ	ϊ

- 8 013820

24	Η	^сн₃	я	ό	к г θ’^ΟΗ,	ό 0
25	Η	^ΟΗ₃	я	ό	ΐ <Κ сн₃	5
26	Η		я	X, Λ Η,σ ΌΗ,	X г сц СН₃	ό 0
27	Η		я	А η<οη,	X г °'«ч	ό
28	Η	^Х^/^СН ₃	я	ί н₃с^сн₃	%н₃	Φ 0
29	Η	^сн₃	я	к НзС ^СН,	ί °'сн,	ό ό
30	Η	^ХгЧ ^г>СН,	я	ό	сн, 1 ’ °ч	Н.С ϊ сн₃ СН,
31	Η	СН₃	я	6	н	^с-ДД-сн,
32	Η	Х>>, СН₃	я	Λ Н₃С^Х^’СН₃	Ϊ⁴°ч	Н.С I СН, <4
33	Η	>к сн₃	я	л н,с<сн₃	н	н,е 1 сн, СН,

- 9 013820

34	Η	^сн₃	я	н_ас 'сн,	ί θ^ΟΗ,	έ
35	Η	^сн₃	я	X. Ϊ	<4 СН₃	ό ό
36	Η	^сн₃	я	ό	%Η₃	έ
37	Η	^СН,	я	.5,	.<χ V СН,	Α Н.С
38	Η	СН₅	я	Η,Ο' ΎΜ	χ Γ Ον. СН,	У
39	Η	^СН,	я	).	Η	6 'Ν ) НдС
40	Η	Х?-ч ^СН,	я	ό	%η₃	ί
41	Η	Хх-. сн₃	я	ό	СН, 1 ³°4	0' г €Н_а
42	Η		я	Η,σ^-οι,	СН, ι ³%	ό 1 СН,
43	X,—СН,	сн₃		ЦС-^-СН,	н₃с	έ Ν а СНз

- 10 013820

44	Η		и	7,	Н	7 сн,
45	Η	Х?^СН₃	л		н₃с *,	ό ή ί СНз
46	Η	^/СН₃	в		_ХО.,_ Ц)С Л	ό 1 сн,
47	Η	Χ,χ^-СНз	я	6	Н	7 сЧ
48	Η	ЮН₃	п	ό	н	ό 1 сн,
49	Η	^сн.	к		сн, 1 ³<к >ς	γ δ
50	Η	^*СНз	я	Η Λ ^Н3^С СН,	V 'сн.	£ Н_эС>Г ц₃с η 0
51	Η	Υ7	к	6	х>/ 0—0	^усн, 1 СН,
52	Η		к	у н И 'У' СНз	СН, 1 ³	^=4 сн₃

- 11 013820

53	Х^СН)	>4 СН,		& Ϊ н^с ^сн₃	сн, 1 ³ °ч	^Ь-сн, 1 сн,
54	Η	х^сн₃	к	н₃сг сн.	сн₃°л	ч д
55	Η	*^-сн₃	К	X, ό	сн, 1 ³ ч	НДЦ⁵ъ δ
56	Η	χ,^ СН₃	и	х. X цс-^'сн,	<^з °л ч	δ
57	Η	>%^сн₃	λ	л Н,Г 'СН,	сн₃°л ч	^Ссн, 1_Ν^ 1 сн,
58	Η	х^сн,	л	6	I^й °ч	-!Ч, 1 сн,
59	Η	сн₃	л	ό	н₃с Ч	δ сн.
60	Η	^сн₃	к	ό	СНз °л ч	'лЬ™. к ^СН, N 1 СН,
61	х-сн,	х>\ СН₃		ΐ сн.	н₃с 'Х₄	δ сн.
62	Η	х>^ ^сн.	Л	ό	сн, 1 ³°л ч	Н,С ^НА. 1 Л/ κ/’-νχ.

- 12 013820

63	Η		л	6	СН, 1 ³°х₄	X
64	Η	^сн,	Ά	ό	сн, 1 ³°χ	X⁴
65	Η	ь-х, ЬН,	п	ό	к/ 0—0	СЬ,
66	Η	СН,	л	ό	СН, 1 ³°ч	Сь,
67	Η	^сн,	к	ά	ο—ο	СН. ь\ Н_?< '--X
68	Η		Р	6	Η
69	Η	Х>, СН₃	Л	6	Η
70	Η	^сн₃	к	ό	Η	X
71	Η	χ ^Ч~СН,	к	χ, X Η,Ο-^ΌΗ,	Ж,. н₃с χ,	о
72	Η	^-сн.	к	Λ НзС'^'СН,	η₃οΧ	ч 0
73	Η	V -- сн₃	я	Λ Η₃Ο^ΌΗ₃	Η	Л
74	Η	\ ^СНз	л	χ» X Н₃С^СК	η< 4	и N СН, к СН,

- 13 013820

75	Η	^си,	л	ό	0—0	СН,
76	Η	^сн₃	л	А	ι------------------------------------------------------------------------------------ ! 0—0 ^: У
77	Η	V ^-сн₃	л	Л Н₅С'^СН₃	Н	0
78	Η		к	Л НС^-СН,	Н	0
79	Η	^сн,	л	к ό	Н	''х
80	Η		л	Л \____/	СН, 1 ³% 'М	н,а о X
81	Η	V	л	А	СН, 1 ³°х ч	А СНз
82	Η	V	л	ό	сн₃ Ск ч	4 СН;
83	Η	х^сн.	л	А	НА ч	а,
84	Η	\ сн₃	л	А	СН, 1 ³°х ч	А 1 СН,
85	Η	\ сн₃	Л	А	н	СН,

- 14 013820

86	Η	I ν	к	ό	<^₃ Ο_χ 4	1 СН,
87	Η	χ,χ СН₃	к	ό	сн₃°ч 4	% δ
88	Η		к	ό	Лк нК Λ	ό 1 СНз
89	Η		к		Λ·,. Н,С X,	* Г СИ, к^СК, ν-СН, ί Η,Ο
90	Η		к	δ н,с си.	«% %.	* ρ СН, Α Н,С СН,
91	Η	СНз	к	ό	СН, 1 ⁵ °4	ά Ν 1 сн₃
92	Η	\ СЧ	к	ό	Η	ό Ν 1 Οΐί
93	Η	X	К	ό	Η
94	Η	\ сн₃	К	ό	Н₃С<	ό' сн,
95	Η	\ сн₃	Л	δ	ηζ. ν	δ Ν 1 СН,

- 15 013820

96	Η		к	6	А. н₃с Ч	δ 1 сн.
97	Η	^-СНз	й	ό	н_эс^хС\	έ
98	Η	^сн₃	я	ό	%н₃	ό ό
99	Η		л	Λ Н₃С СН,	θ'ΌΗ,
100	Η	Жн₃	л	ч	<К СН,	ό 0
101	Η	Ж	л	X, X ис'-'сн	°ч	φ, 0
102	Η	х^сн,	Л	X Н₃Х СЦ	СН, 1 ³ X	φ
103	Η	>х ^сн₃	Л	к ό	У О—О

- 16 013820

- 17 013820

112	Η	^сн₃	Я	X. X н₃с сн₃	ΐ °4	ό ό V¹
113	Η		к	X. л Η,Ο СНз	ΐ °’сн₃	ф о N 1 сн_?
114	Η	ΧΗ,	λ	и.с'Чн,	С< сн.	ό А н>с' <4
115	Η	χη₃	я	ό	сн₃°-, ч	δ σ'
116	Η		я	ό	ч	о 0
117	Η	Ж	к	ό	сн, 1 ³ ч
118	Η		я	ό	сн, °+	ф < СН,
119	Η	χ,χ ^сн₃	Й	ό	си, °л. ч	ф Н₅С
120	Η	Чн_з	к	ό	сн₃°х Ч	ό ό

- 18 013820

121	Η	^сн.	к	ό	СН, 1 ³°ч	£ ό ) н,с
122	Η	χ,χ Чн,	к	ό	СПз °ч. ч	£ ό )-сн, А
123	Η	Ж	п	ό	СПз °ч	ό ) н,с
124	Η	^сн,	к	ό	СН, °ч	6 ^—N Г
125	Η	Χ,χ СН₃	к	ό	(X СН,	ф
126	Η	Чн₃	к	ό	X г °'СН₃	ό ό
127	Η	Чн₃	к	ό	θ'Μ
128	Η		к	к ό	ΐ °^хсн₃	ό ό
129	Η	х^сн,	к	X н₃ссн₃	°^хсн₃	ό ό

- 19 013820

130	Η	^СН₃	л	ό	°^си,	ό 0
131	Η		л	ά
132	Η	х^сн₃	тг	А н,с-^хсн₅	°Αη₃	ί
133	Η	Х^сн₃	тг	6	°^хсн₃	δ φ
134	Η		тг	ό	°сн₃	δ
135	Η	>^сн₃	тг	X Н,С; 'СН,	X Γ θ'ΌΗ,	δ ό
136	Η		л	Λ	°^хсн₃	δ
137	Η	он.	л	ό	X Г Οχ сн₃	φ δ

- 20 013820

138	Η		я	X. ό	1 Хн,
139	Η	'“СН,	&	X Η,Ο'^ΟΗ,	Ж н,с^х	ό СН,
140	Η	'--СН,	к	X, X Н₃С'^'СН_Э	Ж н,с' Ж	ύ СН,
141	Η	X, ^-сн,	к	X, X Н₃С-^-СН.	.Ж н,с' Ч	υ
142	Η	'--СН,	к	л н,с^-сн,	-Ж н,с ^Хх₄	\ 0
143	Η	\ ... ----'-'Π,	к	? Н,С-СН,	Н	*Ί 6
144	Η	χ '--сн.	к	X, X Н,С^СН,	н	ό 1 сн₃
145	Η	н,с_ч ч	К	СНз ”4	(X 1	Ж ^Чн,
146	Η	Ж	Я	к ну'-сн.	Ж СН,	ό СН,
147	Η		К	СН, н_)Си ген, X	н	ч Χχ
148	Η		К	Η,Ο-^ΟΗ,	сн, 1 ³X

- 21 013820

149	Η		Я	Н^С'^СНд	СН, 1 ³°ч	л ж. ,сн, У *'' ’
150	Η	^/СН₃	Я	л Η,Ο-'^Η,	н	0
151	Η	х^сн_э	я	к Н,С''СН,	СН, 1 ³°-·, Ч	XI о
152	Η		я	к н_ас^^чсн_э	СН, 1 ³°х ч	о к ЛЧ х сн₃
153	Η	Х^СН,	я	к н,с^лсн_а	СН, θχ Ч	Л А СН, СИ,
154	Η	х^сн₃	я	н,<+'-сн>	н	\ ιΐ СН,
155	Η	\х^сн₃	я	Ц^-СН,	н	о
156	Η	Χ,χ/СН,	я	Η₍<+ ·ΟΗ₃	СН, <к ч	0
157	Η	Х^сн₃	я	к ЦС 'СН,	0—0 / “^х	о
158	Η	Х^СН,	Я	Η,ο 'αι,	СН, 1 ³0. ч	А СП СИ,
159	Η	х^^сн,	Я	7 НэС'^СН,	СН, 1 ³<Х. ч	/Ν. ХГ ^ сн.

- 22 013820

160	Η	х>^сн₃	л	/ Н^ -СН,	СН, ι ³θχ X	Н_аА^СН /х Лк -СН, А- у СН,
161	Χ\|^— сн,	сн_э		н,с'с^	_-Ό_χн₃с 'Λ	7 /Ί СН, СН,
162	х—сн	χ, СН,		й^с <ч	н,с^х χ,	ό 1 СН,
163	Η		л	к ηΥ'4η₃	ο.
164	Η		л	ίι ι-ςο' οι-^	V⁴· °4	1 СН,
165	Η	Х^СНз	л	А	СН, Ο.„, X.	V N СЦ %Н>
166	Η	Х^/СН₃	к	ό	°4	⁰ к/»
167	Η	х?^сн₃	л	5,	СН, 1 ³с< X,	V
168	Η	Хгх/'СНз	л	СС' СН,	сн₃ О.., χ,	γν Н,С СН,
169	Η		л	Н.О- -СН,	ζτ 7^е 0—0	0
170	Η		л	К 7 н.₎С''''тн_а	СН, ( ³ °ч	0

- 23 013820

171	Η	^/^СН3	к	«.с^сн,	СН, 1 ³сч Ч
172	Η		л	Ϊ нх'-сн	<^3 °х ч	ό сн₃
173	Η	>Ч/^СНз	Л	к нх/ са	г· %	£ ,мД^нн,с
174	Η	% СН,	л	У КС- ’СН,	СНз СЦ ч	δ &
175	Η	^сн,	л	к ό	СН, 1 ³ ч	А н,сЧн,
176	Η	Ч^сн,	л	к X н,У'сн₃	0—0	£
177	Η	А^сн,	л	X. ό	ун, °Ч	£ н/УЧн,
178	Η	% сн₃	л	X НС^ 'СН,	СН, 1 ³с< Ч	К ύ
179	Η	сн₃	л	к н,с СН,	СН, Οχ. ч	ό
180	Η	'—СН,	л	ύ	н,с^х Ч	X. ό (У

- 24 013820

- 25 013820

190	Η		я	δ	СН, 1 ³ О.	ύ
191	Η	V	я	х χ нЖсн,	н₃с^ 0, ч	ό I сн>
192	Η	Χ,χ, ^сн,	я	ό	СНз Су ч	£ ^НЧ Ж^сн· 0
193	Η		я	ό	сн₃ О', ч	£ Ж Ж^ш’ 0
194	Η		я	ό	сн₃ °ч	& НэСДУ фЧ С)
195	Η	^сн₃	я	ί 01-¾	СН, 1 ³ °ч	X 0
196	Η	Χ,-Ч^СНз	я	λ	СН, 1 ³°х Ч	£ АЛ ж», 0 N 1 СН,
197	Η			гуА-сн,	СН, 1 ³°ч	£ Н₃сА Жен, 0 I
198	Η		я		Ю-, Ж Ч	ό 1 СН,

- 26 013820

199	Η	Ό	я		н₃Ю	ό 0
200	Η	0	я		СН, ( ³°х Ч	ό 1 сн_а
201	Η	0	я		СНэ °х	δ
202	сн₃Υ			д Η,Ο' ΌΜ,	СН, ί ³°х ч	ά о
203	Η	>κ	Я	2	ΟΙχ л	ό ч
204	Η	Χ,-χ Чн,	Я	ί Ц.СН, сн,	сн> °ч	ό σ¹
205	Η	Χχ Чн₃	я	ί сн₃	δ <ч сн_э	δ ό
206	Η	Χχ ^сн₃	я	и.	х г ^СН,	δ ό Ν Α
207	Η	Χχ, Чн₃	я	Д/СН, Г'СН, сн, ’	°'сн,	*

- 27 013820

208	Η	СН₃	к	и. Ген, сн, ³	X г °сн₃	н А
209	Η	ΧΗ₃	л	X X нУ‘сн₃		ό ф сн.
210	Η	^СН₃	л	ό	°'сн₃	ό ό Μ,
211	X,—СН,	\ СН,		ф нд' сн,	%н₃	ό ό
212	χ,-сн.	СН,		к	%Н₃	ό 4
213	Η	^сн₃	л	01	°х сн₃	ό ό Υ о^сн,
214	Η	х^сн₃	Л	X X Н_ЭС^СН₃	X г °сн₃	к ό φ СН,
215	Хг~ СН₃	\ СН,			°^хСНз	ό ό Ν 1 СН,

- 28 013820

216	Η	СН,	Λ	ό	X ? %н₃	ό ό 1 он,
217	Η	х^сн,	Λ	ό	°'сн,	ό ό Ί4 1 СН,
218	Η	^сн₃	я	н^с^сн,	%н,	ό ό
219	Η	Χν^οη,	я	ф КС' -СН	О-ч СН₃	ό ό
220	Η	χ,χ СН₃	и	X О*. Τ'он, СН, ^Ί	Χι г °'сн₃	δ ό
221	Η	χ,χ ^,>гсн₃	к	7 нА'сн	к сн,	ό С) 'Ν ! сн_л
222	Η	Х^сн,	к	7 н_ас'^х^сн*	к Г о_х СН,	ό φ СН,
223	Η	Χ,χ, СН₃	и	ό	СН,	ό СН,

- 29 013820

224	Η	^сн₃	Л	ОН,	сн₃ о... ч	ό 1 сн_э
225	Η		к	4 СН,	н	ό 1 сн₅
226	Η	юн.	л		н₃с^х Л	ό 1 СНз
227	Η	^сн₃	к		^^нз °х Ч	ч СН, δ
228	Η	^СН_а	к	V Н₃С'^Х^СН_Э	X Г С< сн₃	ό ό
229	Η	^сн, “ -	л	* 0	о—о	..„ V ТЧн, 0
230	Η	^*сн,	л	0	СН, °х ч	0
231	Η	Хг^СН,	л	ό	о-о	& ю>; [ Сн 0
232	Η	^сн_э	л	ό	°'сн,	ό ό Ν
233	Η	^СН,	л	4<^сн* Ьсч сн₃ ’	°юн₃	ό Λ

- 30 013820

234	Н	>К/СН₃	й	х₃χ н₃сГ'сн,		ό Л
235	Н	Χ,-χ ЧНз	Й	X. Ϊ н^с сн,	X Г °^хсн₃	V С· II о
236	н	Хгч СН,	Й	\ н,<Г сн,	ΐ °^хСНз	ό ф 0
237	н	СН₃	й	X КС СН,	0—0 / 6^е	δ
238	н	Χ,χ Чн_з	й	δ	Ϊ· °ч	δ·
239	н	х,^сн₃	й		0—0 У	Ά, 0
240	н	х>^ ^Чн₃	й	ό	сн, 1 ³°х Ч	* Ж Н₅С'^,Ы’СН₃
241	н		й	ф	сн, Ч	Ά 0 I
242 ..	н		й	ф ΐγΧ^ΟΗ.	сн, 1 ³°ч	0
243	н	Хь^/СНз	й	X	сн, 1 ³ Ч	К φ Ν ^Ί I СН,
244	н	Χΐ^/СНз	й	ф Н-С^СН₃	о—о	X

Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, в которых рассмотрены методы синтеза соответствующих соединений и которые лишь иллюстрируют изобретение и не ограничивают его объем. Последовательности синтеза соединений представлены на схемах 1-3.

- 31 013820

Синтез соединения из примера 46 (схема 1).

Схема 1

Суспензию 100 г (0,507 моль) 3-метокси-4-нитробензойной кислоты 2, 163 г (0,508 моль) тетрафторбората О-(бензотриазол-1-ил)-Н.Н.И.И-тетраметилурония и 192 мл (1,1 моль) этилдиизопропиламина в 1,2 л дихлорметана перемешивают в течение часа при 25°С. К полученному раствору добавляют 58 г (0,508 моль) 1-метил-4-аминопиперидина 1 и перемешивают в течение 16 ч при 20°С. Затем раствор упаривают до объема 600 мл и органическую фазу пятикратно промывают 80 мл 1-молярного раствора аммиака. Органическую фазу упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь из дихлорметана, метанола и конц. аммиака (в соотношении 15:1:0,1). Содержащие продукт фракции объединяют, выпаривают растворитель и продукт кристаллизуют из смеси этилацетата и метанола. Таким путем получают 123 г продукта 3.

Вариант 1Б.

4,00 кг (20,3 моль) 3-метокси-4-нитробензойной кислоты 2 добавляют в 54 л толуола. Далее при нормальном давлении отгоняют 16 л толуола. После этого смесь охлаждают до 105°С и добавляют 40 мл диметилформамида в 2 л толуола. При температуре рубашки 120°С в течение 30 мин приливают 2,90 кг

- 32 013820 (24,3 моль) тионилхлорида и промывают 4 л толуола. После этого реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают при нагревании с обратным холодильником. Затем при нормальном давлении отгоняют 12 л толуола. Далее содержимое реактора охлаждают. Затем при 55-65°С приливают раствор 2,55 кг (22,3 моль) 1-метил-4-аминопиперидина 1 в 2 л толуола и 2,46 кг (24,3 моль) триэтиламина в 2 л толуола. После этого промывают 4 л толуола. Суспензию перемешивают в течение 1 ч. Затем приливают 20 л воды и при 35-40°С добавляют 3,08 кг (30,4 моль) конц. соляной кислоты (36%-ной). Далее промывают 2 л воды. При 35-40°С образуются две фазы. Органическую фазу отделяют, а содержащую продукт водную фазу вновь загружают в реактор. После этого промывают 4 л воды. Затем при пониженном давлении и при 50°С отгоняют 3,2 л воды. К оставшемуся раствору при 40°С приливают 4,87 кг (60,9 моль) раствора гидроксида натрия (50%-ного). После этого промывают 4 л воды. Содержащей продукт суспензии дают охладиться до 22°С и затем в течение 30 мин перемешивают при этой температуре. Суспензию фильтруют на нутче и осадок на фильтре промывают 40 л воды. Продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при 40°С. Таким путем получают 5,65 кг продукта.

Получение соединения 4.

Вариант 2А.

Раствор 145 г (0,494 моль) соединения 3 в 2 л метанола гидрируют в присутствии 2 г палладия на угле (10%-ного) при давлении 4 бар. После этого катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Таким путем получают 128 г продукта 4.

Вариант 2Б.

К 5,00 кг (17,0 моль) соединения 3 и 600 г активированного угля (технического) добавляют 25 л деминерализованной воды. После этого добавляют 2,05 кг (34,1 моль) уксусной кислоты. Затем суспензию перемешивают в течение 15 мин при 22-25°С. Далее добавляют 500 г палладия на угле (10%-ного), взмученного в 3 л деминерализованной воды, и затем промывают 2 л деминерализованной воды. После этого содержимое реактора нагревают до 40°С и гидрируют при этой температуре до прекращения поглощения водорода. Затем реакционную смесь фильтруют и осадок на фильтре промывают 10 л деминерализованной воды. Для кристаллизации фильтрат переносят в реактор и транспортировочную емкость затем промывают 5 л деминерализованной воды. Содержимое реактора нагревают до 50°С. Далее добавляют смесь из 5,45 кг (68,2 моль) раствора гидроксида натрия (50%-ного, технического) и 7 л деминерализованной воды. После этого перемешивают в течение 10 мин при 45-50°С. Затем суспензию охлаждают до 20°С и перемешивают при этой температуре в течение 1-1,5 ч. Продукт отфильтровывают на нутче, промывают 30 л деминерализованной воды и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 45°С. Таким путем получают 4,13 кг продукта 4.

Дигидроптеридиноновый фрагмент 9 получают следующим путем.

Получение эфиров аминокислот 6а-6й.

Метиловый эфир 6а, этиловый эфир 6Ь и 2-пропиловый эфир 6с получают известными из литературы методами, например, согласно \¥О 03/020722 А1. трет-Бутиловый эфир 6й получают переэтерификацией трет-бутилового эфира уксусной кислоты в присутствии перхлорной кислоты (I. Мей. Сйет., т. 37, № 20, 1994, с. 3294-3302).

В последующей реакции нуклеофильного замещения аминокислоты можно использовать в виде оснований или гидрохлоридов.

- 33 013820

Получение амидов аминокислот 6е, 6£.

Амид аминокислоты 6е получают путем аминолиза метилового эфира 6а 40%-ным водным раствором метиламина при комнатной температуре. Амид аминокислоты 6£ получают путем образования амида свободной аминокислоты взаимодействием со взятым в пятикратном избытке 2-молярным раствором диметиламина в тетрагидрофуране в присутствии тетрафторбората О-(бензотриазол-1-ил)-Н,Х,Х',Х'тетраметилурония в качестве агента сочетания. Получение соединений 7.

1	а	ь	с	Ц	е	ί
X	о-сн.	о—\	сн, сн₃	СИз	н / N сн₃	сн, / ³ N \ СН₃
\ сн₃	о сн₃ сч₃

Получение метилового эфира 7а.

Суспензию 457 г (2,06 моль) метилового эфира аминокислоты 6а и 693 г (8,25 моль) измельченного в порошок гидрокарбоната натрия в 10 л циклогексана перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 440 г (2,27 моль) 2,4-дихлор-5-нитропиримидина 5 и 1,5 л циклогексана и перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Протекание реакции контролируют с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения. Для перевода выкристаллизовавшегося продукта обратно в раствор к суспензии добавляют 4 л дихлорметана. После добавления 335 г сульфата магния суспензию фильтруют на нутче и неорганический осадок на фильтре затем промывают дихлорметаном. Фильтрат упаривают при пониженном давлении до массы 3,1 кг и полученную суспензию нагревают с обратным холодильником. После этого раствору дают медленно охладиться и затем перемешивают в течение часа при 10-15°С. Суспензию фильтруют на нутче и осадок на фильтре промывают циклогексаном. Продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при 40°С. Таким путем получают 582 г соединения 7а (X обозначает ОСН₃) в виде темно-желтого твердого вещества.

Аналогично этой процедуре получают соединения 7Ь-7£. При превращении амидов аминокислот 7е, 7£ для улучшения растворимости добавляют небольшое количество более полярного растворителя, например этилацетата или дихлорметана.

Получение соединения 8.

Свежеприготовленную суспензию 560 г (1,63 моль) соединения 7а и 185 г никеля Ренея в 2,8 л уксусной кислоты гидрируют при 75°С. По завершении поглощения водорода катализатор отфильтровывают и раствор для гидрирования упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют 4 л деминерализованной воды и 4 л этилацетата. Между фазами образуется осадок, содержащий продукт. Водную фазу отделяют. К органической фазе добавляют 2 л этилацетата и осадок отфильтровывают на нутче. Осадок суспендируют в 600 мл деминерализованной воды, перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, отфильтровывают на нутче и промывают деминерализованной водой. Таким путем получают 110 г влажного продукта А.

- 34 013820

Фильтрат трижды промывают раствором хлорида натрия. Органическую фазу упаривают. Таким путем получают 380 г красновато-коричневого остатка Б, который объединяют с влажным продуктом А. Объединенные сырые продукты А и Б при нагревании с обратным холодильником растворяют в 1,5 л этанола. После этого раствор фильтруют до прозрачного состояния и фильтр затем промывают 150 мл этанола. Далее при нагревании с обратным холодильником к раствору добавляют 550 мл деминерализованной воды. Затем раствору дают охладиться, после чего перемешивают сначала в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем в течение 3 ч при 0-5°С. Осадок отфильтровывают на нутче и промывают сначала смесью из деминерализованной воды и метанола (в соотношении 1:1), а затем деминерализованной водой. Продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Таким путем получают 266 г продукта 8 в виде твердого вещества.

Получение соединения 9.

9

К раствору 264 г (0,94 моль) соединения 8 и 161 г (1,13 моль) метилиодида в 2 л диметилацетамида при 4-10°С порциями в течение часа добавляют 38 г (0,95 моль) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле). Затем охлаждающую баню удаляют и смеси в течение 2 ч дают нагреться до 20°С. После этого охлаждают до 10°С и добавляют еще 0,38 г (9,5 ммоль) гидрида натрия. Далее перемешивают в течение 4 ч при 10-15°С. Затем к реакционному раствору добавляют 100 мл этилацетата и 1 кг льда. Образовавшуюся суспензию разбавляют 3 л деминерализованной воды. После этого суспензию перемешивают в течение 2 ч, осадок отфильтровывают на нутче и осадок на фильтре промывают деминерализованной водой. Продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Таким путем получают 273 г продукта 9 в виде бесцветных кристаллов.

Получение соединения из примера 46 взаимодействием соединения 4 с соединением 9.

9

Суспензию 201 г (1,06 моль) гидрата паратолуолсульфоновой кислоты, 209 г (706 ммоль) соединения 9 и 183 г (695 ммоль) соединения 4 в 800 мл 2-метил-4-пентанола кипятят с обратным холодильником. При этом отгоняют 100 мл растворителя. После этого в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником, добавляют 200 мл 2-метил-4-пентанола и отгоняют 120 мл растворителя. После 2-часового кипячения с обратным холодильником отгоняют еще 280 мл растворителя. Затем реакционному раствору дают охладиться до 100°С и добавляют к нему 1 л деминерализованной воды, а затем 0,5 л этилацетата. Органическую фазу отделяют, а водную фазу еще раз промывают 0,5 л этилацетата. К кислой водной фазе добавляют 1,5 л дихлорметана и 0,5 л этилацетата. Значение рН водной фазы устанавливают на 9,2 добавлением 260 мл 6н. раствора едкого натра. Водную фазу отделяют и органические фазы трижды промывают 1н. водным раствором гидрокарбоната натрия порциями по 1 л. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким путем получают 406 г сырого продукта.

Этот сырой продукт растворяют в 1,5 л этилацетата. Затем при температуре 50-55°С добавляют 2,5 л метил-трет-бутилового эфира. При 45°С добавляют затравку и перемешивают в течение 16 ч при охлаждении до комнатной температуры. Далее суспензию перемешивают в течение 3,5 ч при 0-5°С и осадок отфильтровывают на нутче. Осадок на фильтре после этого промывают смесью метил-третбутилового эфира и этилацетата (в соотношении 2:1), а затем метил-трет-бутиловым эфиром. Продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Таким путем получают 236 г кристаллического соединения из примера 46 в виде ангидрата (I).

Кристаллизация.

46,5 г описанного выше кристаллического ангидрата (I) растворяют в 310 мл 1-пропанола и раствор фильтруют до прозрачного состояния. Далее нагревают до 70°С и добавляют 620 мл деминерализованной воды. Раствору дают охладиться до комнатной температуры, охлаждают до 0-10°С и добавляют затравочные кристаллы. Образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 3 ч при 0-10°С. После этого фильтруют на нутче и промывают холодной смесью из 1-пропанола и деминерализованной воды (в соот

- 35 013820 ношении 1:2), а затем деминерализованной водой. Продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Таким путем получают 40,5 г кристаллического соединения из примера 46 в виде моногидрата.

Сырой продукт, полученный при описанном выше химическом превращении, можно также непосредственно кристаллизовать в виде кристаллического моногидрата из смеси 1-пропанола и деминерализованной воды.

Синтез соединения из примера 27, соединения из примера 110 и соединения из примера 234 (схема 2).

Получение соединения 11.

2 11

260 г (1,32 моль) 3-метокси-4-нитробензойной кислоты 2 добавляют в 1,5 л толуола. После этого отгоняют 300 мл толуола. К остатку добавляют 5 мл диметилформамида и затем по каплям добавляют 123 мл (1,7 моль) тионилхлорида. Далее реакционный раствор в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. Затем растворитель удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Остаток растворяют в 500 мл тетрагидрофурана и по каплям добавляют к суспензии 202 г (1,33 моль) транс-4аминоциклогексанола 10 в 1,5 л тетрагидрофурана и 1,38 л 30%-ного раствора карбоната калия таким образом, чтобы температура оставалась в пределах от 5 до 13°С. Затем перемешивают в течение 1 ч при 20°С и добавляют 5 л деминерализованной воды. Осадок отфильтровывают на нутче и промывают деминерализованной водой. Твердое вещество сушат в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 70°С. Таким путем получают 380 г (98% от теории) продукта 11.

- 36 013820

ТСХ (метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1): К(=0,47. Получение соединения 13.

К 185 г (0,63 моль) соединения 11 и 234 г Ν-оксида Ν-метилморфолина в 1,8 л ацетонитрила добавляют 1 г измельченного в порошок тонкого помола гидрата хлорида рутения(Ш) и в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником. Затем при пониженном давлении выпаривают 1,6 л ацетонитрила. К остатку добавляют 1,5 л деминерализованной воды и суспензию охлаждают до 5°С. Осадок отфильтровывают на нутче и промывают большим количеством деминерализованной воды. Твердое вещество сушат в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 70°С. Таким путем получают 168 г (91% от теории) продукта 12.

ТСХ (метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1): К(=0,64.

Получение соединения 14а.

164 г (0,51 моль) соединения 13 (90%-ного), 80,1 мл (0,65 моль) цис-2,6-диметилморфолина 12 и 60 г ацетата натрия в 1,4 л тетрагидрофурана в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником. Затем охлаждают до 20°С и порциями добавляют 120 г (0,57 моль) триацетоксиборгидрида натрия таким образом, чтобы температура оставалась в пределах от 18 до 22°С. После этого перемешивают в течение 16 ч при 20°С. Далее при пониженном давлении выпаривают растворитель. Остаток растворяют в 2н. соляной кислоте. Затем к раствору добавляют 10 г активированного угля и фильтруют на нутче. К фильтрату добавляют 300 мл диизопропилового эфира, а затем раствор аммиака до получения в водной фазе щелочной реакции. После этого перемешивают в течение часа и суспензию охлаждают до 5°С. Затем суспензию фильтруют на нутче и твердое вещество промывают деминерализованной водой. Сырой продукт кристаллизуют из 1,2 л изопропанола. Отфильтрованный на нутче кристаллический продукт сушат в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 50°С. Таким путем получают 84 г (43% от теории) соединения 14а.

ТСХ (метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1): К(=0,45.

Получение соединения 14Ь.

Суспензию 65,3 г (223 ммоль) соединения 13, 23,6 мл (268 ммоль) морфолина 12Ь и 0,4 мл метансульфоновой кислоты в 600 мл толуола кипятят с обратным холодильником на водоотделителе до полного образования енамина. После этого при пониженном давлении отгоняют растворитель до получения остатка объемом 100 мл. Этот остаток растворяют в 400 мл этанола при 80°С и охлаждают до 0-5°С. При этой температуре порциями добавляют 10,1 г боргидрида натрия и затем перемешивают в течение 16 ч при 20°С. Далее к раствору добавляют лед и добавлением полуконцентрированной соляной кислоты значение рН устанавливают на 8-9. После этого при пониженном давлении выпаривают растворитель. Остаток суспендируют в метиленхлориде и хроматографируют на силикагеле смесью растворителей из метиленхлорида, этанола и аммиака (в соотношении, изменяющемся от 49:1:0,25 до 19:1:0,25). При этом первым элюируется цис-соединение [ТСХ (метиленхлорид/этанол/аммиак в соотношении 19:1:0,25): Я(=0,23]. Фракции, содержащие транс-соединение [ТСХ (метиленхлорид/этанол/аммиак в соотношении 19:1:0,25): К(=0,12], объединяют и упаривают. Остаток при температуре кипения суспендируют в 350 мл метанола. После этого при температуре около 50°С добавляют 2 молярных эквивалента триметилхлорсилана, а затем 500 мл трет-бутилметилового эфира. Суспензию фильтруют на нутче и твердое вещество сушат. Таким путем получают 24 г (27% от теории) соединения 14Ь в виде гидрохлорида.

ТСХ (метиленхлорид/этанол/аммиак в соотношении 19:1:0,25): К(=0,12.

- 37 013820

Получение соединения 14с.

112 г (383 ммоль) соединения 13, 108 г (770 ммоль) Ы-(циклопропилметил)пиперазина 12с и 4,5 мл метансульфоновой кислоты в толуоле в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником на водоотделителе (при этом удаляют около 76 мл воды). Затем при пониженном давлении выпаривают 900 мл толуола и остаток суспендируют в 1,2 л этанола. К полученной суспензии при температуре 15-25°С в течение часа порциями добавляют 15 г боргидрида натрия. После этого перемешивают в течение 3 ч при 20°С и добавляют еще 4 г боргидрида натрия. Затем перемешивают в течение 16 ч при 20°С. Далее при пониженном давлении выпаривают 650 мл этанола. После этого добавляют 2 л очищенной воды и 300 мл циклогексана. Затем суспензию охлаждают до 5°С и фильтруют на нутче. Остаток растворяют в 1н. соляной кислоте. К полученному раствору добавляют 5 г активированного угля и фильтруют на нутче. К фильтрату добавляют 400 мл трет-бутилметилового эфира и подщелачивают раствором аммиака. Затем смесь охлаждают до 4°С, осадок отфильтровывают на нутче и промывают деминерализованной водой. Остаток кипятят с обратным холодильником в 400 мл трет-бутилметилового эфира. После этого смесь охлаждают, твердое вещество отфильтровывают на нутче и промывают трет-бутилметиловым эфиром. После сушки в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 60°С получают 73 г (46% от теории) продукта 14с.

ТСХ (метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1): К.(=0.2.

Получение соединения 15а.

Раствор 108,5 г (277 ммоль) соединения 14а в 900 мл уксусной кислоты гидрируют в присутствии 10 г никеля Ренея при температуре 20°С и давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывают и раствор упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 500 мл изопропанола и подщелачивают добавлением раствора аммиака. Далее добавляют смесь воды со льдом в количестве, необходимом для доведения объема смеси до 1,5 л. После этого осадок отфильтровывают на нутче и промывают 400 мл деминерализованной воды, 160 мл изопропанола и 300 мл третбутилметилового эфира. Твердое вещество сушат в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 50°С. Таким путем получают 92 г (92% от теории) продукта 15а.

ТСХ (метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1): ^(=0,25.

Получение соединения 15Ь.

Раствор 23 г (57,5 ммоль) гидрохлорида соединения 14Ь в 200 мл деминерализованной воды гидрируют в присутствии 5 г палладия на угле (10%-ного) при температуре 20°С и давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывают и значение рН фильтрата устанавливают на 11, медленно добавляя 1н. раствора едкого натра. Затем суспензию перемешивают в течение 2 ч при 20°С, фильтруют на нутче и твердое вещество промывают деминерализованной водой. После сушки в вакуумном сушильном шкафу получают 17,5 г продукта 15Ь.

- 38 013820

Получение соединения 15с.

Раствор 72,5 г (174 ммоль) соединения 14с в 700 мл метанола и 145 мл диметилформамида гидрируют в присутствии 10 г никеля Ренея при температуре 20°С и давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывают и при пониженном давлении выпаривают метанол. К остатку добавляют 500 мл деминерализованной воды и суспензию охлаждают до 5°С. Осадок отфильтровывают на нутче и промывают деминерализованной водой. После сушки в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 60°С получают 60,5 г (90% от теории) продукта 15с.

ТСХ (метиленхлорид/этанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1): К(=0,58. Получение соединения 17а (соответствует соединению из примера 234).

Раствор 20,2 г (55,9 ммоль) соединения 15а, 16,5 г (61,4 ммоль) соединения 16 и 15,9 г (83,6 ммоль) гидрата паратолуолсульфоновой кислоты в 400 мл 2-метил-4-пентанола в течение 9 ч кипятят с обратным холодильником, отгоняя при этом в течение всего указанного периода времени в общей сложности 360 мл растворителя. Затем остатку дают охладиться и затвердевшее масло растворяют в 300 мл деминерализованной воды. Водную фазу трижды промывают этилацетатом. Далее к водной фазе добавляют 400 мл этилацетата, а затем добавляют раствор едкого натра в количестве, необходимом для установления значения рН на 11-12. Органическую фазу дважды промывают деминерализованной водой. Затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и при пониженном давлении выпаривают растворитель. Остаток растворяют в 82 мл диметилацетамида и затем медленно по каплям при интенсивном перемешивании добавляют раствор 60 мл конц. аммиака в 1,4 л деминерализованной воды. После этого перемешивают в течение 4 ч при 20°С, осадок отфильтровывают на нутче и промывают его большим количеством деминерализованной воды. После сушки при 60°С в вакуумном сушильном шкафу в присутствии чешуек гидроксида натрия получают 30,3 г продукта 17а. Полученное таким путем основание можно кристаллизовать из смеси ацетона и 1н. соляной кислоты в виде моногидрохлорида с Т_пл около 320°С (разложение, ДСК: 10 К/мин).

Получение соединения 17Ь (соответствует соединению из примера 27).

Раствор 16,2 г (48,6 ммоль) соединения 15Ь, 14,5 г (54 ммоль) соединения 16 и 13 г (68,3 ммоль) гидрата паратолуолсульфоновой кислоты в 250 мл 2-метил-4-пентанола и 20 мл Ν-метилпирролидинона кипятят с обратным холодильником. При этом в течение часа отгоняют 180 мл растворителя. Затем вновь добавляют 100 мл 2-метил-4-пентанола и раствор в течение 5 ч кипятят с обратным холодильником. Затем раствору дают охладиться до 80°С и добавляют 40 мл метанола и 12 г триметилсилилхлорида. После этого при 60°С приливают 400 мл ацетона. Затем суспензию кипятят с обратным холодильником и охлаждают до 30°С. Осадок отфильтровывают на нутче и промывают смесью ацетона и метанола (в соотношении 85:15), а затем ацетоном. После сушки в вакуумном сушильном шкафу при 50°С получают 22,7 г (78% от теории) продукта 17Ь в виде гидрохлорида.

После растворения этого гидрохлорида в деминерализованной воде и перевода в водный раствор карбоната калия и поваренной соли метиленхлоридом экстрагируют свободное основание. Это основание 17Ь кристаллизуют из смеси ацетона и деминерализованной воды (в соотношении 1:1) (Т_пл 150°С, ДСК: 10 К/мин).

- 39 013820

Получение соединения 17с (соответствует соединению из примера 110).

Раствор 23 г (59,5 ммоль) соединения 15с, 16,8 г (62,5 ммоль) соединения 16 и 28,3 г (149 ммоль) гидрата паратолуолсульфоновой кислоты в 350 мл 2-метил-4-пентанола в течение 22 ч кипятят с обратным холодильником на водоотделителе. После добавления 1 г соединения 16 еще в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. После отгонки 300 мл растворителя вязкотекучему маслу дают охладиться до 60°С. Затем добавляют 300 мл метиленхлорида и 300 мл деминерализованной воды и добавлением примерно 20 мл 10н. раствора едкого натра значение рН повышают до 9. Органическую фазу дважды промывают деминерализованной водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток при 65°С растворяют в 200 мл этилацетата. Полученному раствору дают медленно охладиться до 20°С, осадок отфильтровывают на нутче и промывают его холодным этилацетатом. После сушки в вакуумном сушильном шкафу при 60°С получают 24,4 г продукта 17с (Т_пл 182°С, ДСК: 10 К/мин, перед расплавлением продукта на ДСК-диаграмме наблюдаются дополнительные эндотермические пики).

В другом варианте соединение 14с можно также получать следующим путем (схема 3).

Получение соединения 19.

г (142 ммоль) 4-ацетамидоциклогексанона 18, 39,7 г (283 ммоль) Ν-циклопропилметилпиперазина 12с и 0,71 мл метансульфоновой кислоты в 175 мл толуола кипятят с обратным холодильни- 40 013820 ком на водоотделителе до полного удаления воды. После этого смеси дают охладиться, при 50°С добавляют 175 мл этанола и охлаждают до 20°С. Затем при интенсивном перемешивании порциями добавляют 5,37 г (142 ммоль) боргидрида натрия и перемешивают в течение 16 ч при 20°С. Далее к реакционной смеси по каплям добавляют 200 мл 4н. соляной кислоты. После этого при пониженном давлении выпаривают 200 мл растворителя. К остатку добавляют 100 мл насыщенного раствора карбоната калия и 200 мл метилизобутилкетона. Затем при интенсивном перемешивании двухфазную смесь охлаждают до 5°С. Продукт отфильтровывают на нутче и растворяют при нагревании с обратным холодильником в 90 мл метилизобутилкетона. После добавления активированного угля смесь фильтруют в горячем состоянии. Затем смеси дают охладиться и осадок отфильтровывают на нутче. После сушки получают 16,2 г (41% от теории) транс-соединения 19.

ТСХ (метиленхлорид/этанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1): К=0,39.

Получение соединения 20.

Раствор 44 г (157 ммоль) соединения 19, в 500 мл 24%-ной соляной кислоты в течение 6 ч кипятят с обратным холодильником. После этого растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из 700 мл изопропанола. Осадок отфильтровывают на нутче, промывают третбутилметиловым эфиром и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 60°С.

Таким путем получают 54,7 г продукта 20 в виде тригидрохлорида (содержит 5% воды).

Получение соединения 14с.

г (90,4 ммоль) 3-метокси-4-нитробензойной кислоты 2 суспендируют в 80 мл толуола. Далее добавляют 0,5 мл диметилформамида и 16 г (134 ммоль) тионилхлорида. Затем смесь в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником. После этого раствор упаривают при пониженном давлении и сырой хлорангидрид кислоты растворяют в 50 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор при охлаждении в ледяной бане по каплям добавляют к суспензии 18,7 г (94,9 ммоль, 95%-ной) тригидрохлорида соединения 20 и 49 г (397 ммоль) диизопропилэтиламина в 150 мл тетрагидрофурана. Полноту реакции контролируют с помощью ТСХ. По завершении реакции к суспензии добавляют воду и добавлением раствора едкого натра значение рН устанавливают на 10. Органическую фазу отделяют и промывают насыщенным раствором поваренной соли. Объединенные водные фазы однократно экстрагируют тетрагидрофураном. Объединенные органические фазы упаривают при пониженном давлении. Остаток кипятят с обратным холодильником в 300 мл трет-бутилметилового эфира. Затем смеси дают охладиться до 20°С и осадок отфильтровывают на нутче. После сушки в вакуумном сушильном шкафу при 45°С получают 31,3 г (83% от теории) соединения 14с.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения дигидроптеридинонов общей формулы (I) в которой К¹, К² имеют идентичные или различные значения и обозначают водород или необязательно замещенный С1-С₆-алкил,

К³ обозначает остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₁-С₁₂алкил или необязательно замещенный и/или соединенный мостиком С₃-С₁₂-циклоалкил,

К⁴ обозначает необязательно замещенную С1-С5-алкилоксигруппу,

Ь обозначает линкер, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный, необязательно соединенный мостиком С3-С12-циклоалкил, п обозначает 0 или 1, т обозначает 1,

К⁵ обозначает остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный морфоли- 41 013820 нил, пиперидинил, пиперазинил, отличающийся тем, что соединение формулы (II) в которой КФ-К³ имеют указанные выше значения, а А обозначает уходящую группу, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) в которой К⁴, К⁵, Ь, т и η могут иметь указанные выше значения.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что К⁵ представляет собой Ν-циклопропилметилпиперазинильный остаток.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что дигидроптеридиноны выбраны из группы, включающей следующие соединения общей формулы (I):

Пример К. а² Конфигурация К¹ или К² к³ к⁴ тп 27 н Л Л н,с сн. °'”СН₃ δ ό 102 н Л X! А н.с'-'-сн, СНз О. X. δ Ε 103 н СН, Л ό СН, А ό Ε 105 н х?х Л ώ ΐ °сн₃ ό ό 110 н Хх^сн, Л Υ ί н₃с'сн₃ Ск СН, ό ό А 115 н х>х л ό СН, А δ ο⁴

- 42 013820

133 Н Ж^сн- Я ά ^О'Ж ό ό 134 н Я ό °сн₃ 234 н Я X Н,СГ ΌΗ₃ °‘сн. ό Ж

при этом в приведенной выше таблице каждое из сокращений Х_ь Х₂, Х₃, Х₄ и Х₅ используется вместо соответствующего остатка К¹, В², В³, В⁴ и Ь-В⁵ для обозначения положения, в котором он присоединен к остальной части молекулы, представленной приведенной перед таблицей общей формулой.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве конечного продукта получают соединение формулы
5. Способ по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии кислых ка тализаторов.
6. Способ по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что в качестве кислых катализаторов используют органические сульфоновые кислоты.
7. Способ по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что реакцию проводят в растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид, Ν-метилпирролидинон, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)пиримидон (ДМПУ), диметилсульфоксид, сульфолан, метанол, этанол, 1-пропанол, 1-бутанол, 1пентанол, 2-пропанол, 2-бутанол, изомерный вторичный спирт пентана или гексана, третичный спирт бутана, пентана или гексана, ацетонитрил или 2-пропилнитрил.
8. Способ по одному из пп.1-7, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре в интервале от 18 до 180°С.
9. Соединение формулы
10. Соединение формулы о о
11. Соединение формулы или его соли.
12. Соединение формулы

- 43 013820 или его соли.
13. Соединение формулы или его соли.
14. Соединение формулы или его соли.
15. Соединение формулы или его соли.
16. Соединение формулы или его соли.
17. Соединение формулы или его соли.
18. Соединение формулы