EA012926B1

EA012926B1 - Пирролопиримидиновые соединения, относящиеся к a-селективным антагонистам, их синтез и применение

Info

Publication number: EA012926B1
Application number: EA200400829A
Authority: EA
Inventors: Арлиндо Л. Кастэлано; Брайан МакКиббен; Арно Г. Штайниг
Original assignee: Оси Фармасьютикалз, Инк.
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2002-12-20
Publication date: 2010-02-26
Also published as: KR100960827B1; AU2002366801B8; KR20040068966A; JP4607457B2; BR0215279A; CA2470044A1; WO2003053361A2; EP1467995A4; AU2002366801A1; EP1467995B1; HK1070647A1; MXPA04005861A; WO2003053361A3; AU2002366801B2; CA2470044C; DK1467995T3; EA200400829A1; JP2005525305A; EP1467995A2; ATE468339T1

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям структурыгде Rпредставляет собой замещенный или незамещенный (C-C)алкил, где заместитель представляет собой гидроксил, карбоксил, -C(=O)NRR, -NRR, -NRC(=O)NRR, -NRC(=O)OR, -OC(=O)NRRили -NHC(=O)R; Rпредставляет собой водород или замещенный или незамещенный (C-C)алкил, где заместитель представляет собой гидроксил, карбоксил, -C(=O)NRR, -NRR, -NRC(=O)NRR, -NRC(=O)OR, -ОС(=O)NRRили -NHC(=O)R, где каждый Rи Rнезависимо представляет собой водород или (C-C)алкил; или R, Rи N, вместе, образуют замещенный пиперазин, замещенное азетидиновое кольцо или пирролидиновое кольцо, замещенное -(CH)OH или -CHC(=O)OH; Rпредставляет собой фенил; Rпредставляет собой водород или замещенный или незамещенный (C-C)алкил; Rпредставляет собой -(CH)OR, -CHNOR, -C(=O)NRR, -(CH)C(=O)ORили -(СН)C(=O)NRR; где Rпредставляет собой замещенный или незамещенный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, гетероарил или 4-8-членное гетероциклическое кольцо или замещенный фенил; где заместитель фенильного кольца выбирают из группы, состоящей из -OCH, -CH, -C(=O)OCH, -NHили -NHC(=O)CH; Rпредставляет собой водород или замещенный или незамещенный (C-C)алкил, (C-C)алкиларил; каждый Rи Rнезависимо представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (C-C)алкил, (C-C)алкиларил, (C-C)алкиламиногруппу, (C-C)алкоксигруппу, или 4-8-членное насыщенное или ненасыщенное, моноциклическое или бициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее N или S в качестве гетероатома, или R, N и R, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее N или О в качестве гетероатома; Rпредставляет собой водород, или замещенный или незамещенный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, или арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо; R, N и R, вместе, образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее N или О в качестве гетероатома; m равно 0, 1, 2 или 3 и k равно 1, 2 или 3; или их конкретному энантиомеру, или их конкретному таутомеру, или их фармацевтически приемлемой соли; к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, к применению указанных соединений для производства лекарственного средства для лечения заболевания, ассоциированного с аденозиновым рецептором A.

Description

Аденозин является чрезвычайно широко распространенным модулятором многочисленных физиологических процессов, особенно в пределах сердечно-сосудистой и нервной систем. Эффекты аденозина, по-видимому, опосредованы специфическими рецепторными белками поверхности клеток. Аденозин модулирует различные физиологические функции, включая индукцию седативного эффекта, расширение кровеносных сосудов, уменьшение частоты сердечных сокращений и сократительной способности сердца, ингибирование способности тромбоцитов к агрегации, стимуляцию глюконеогенеза и ингибирование расщепления жира. Было показано, что в дополнение к его эффектам на аденилатциклазу аденозин открывает калиевые каналы, уменьшает ток через кальциевые каналы и ингибирует или стимулирует фосфоинозитидный обмен через рецепторопосредованные механизмы (см., например, С.Е. Ми11ег апб В. 81е1 η Абепокше КесерЮг АпГадошкй: 81глс!лге5 апб Ро!епба1 Тйетарелбс Аррйсабопк, Сиггеп! Рйагтаселбса1 Эейщп. 2: 501 (1996) и С.Е. Ми11ег А₁-Абепой1пе КесерЮг Ап!адошк!5, Ехр. Орт. Тйег. Ра!еп!к, 7 (5): 419 (1997)).

Аденозиновые рецепторы принадлежат к суперсемейству пуриновых рецепторов, которые в настоящее время подразделяются на рецепторы Р₁ (аденозин) и Р₂ (АТФ, АДФ и другие нуклеотиды). До сих пор у различных видов, включая человека, были клонированы четыре подтипа аденозиновых рецепторов. Два подтипа рецепторов (А₁ и А_2а) обладают сродством к аденозину в наномолярных концентрациях, в то время как два других известных подтипа А_2Ь и А₃ являются низкоаффинными рецепторами, обладающими сродством к аденозину в малых микромолярных концентрациях. Активация аденозинового рецептора А! и А₃ может приводить к ингибированию аденилатциклазной активности, в то время как активация А_2а и А_2Ь вызывает стимуляцию аденилатциклазы.

Несколько антагонистов А₁ были разработаны для лечения нарушения познавательной способности, почечной недостаточности и сердечных аритмий. Было высказано предположение, что антагонисты А_2а могут успешно применяться у больных, страдающих МогЬлк Рагкшкоп (болезнью Паркинсона). Особым образом, принимая во внимание возможность их местного нанесения, антагонисты аденозинового рецептора могут быть полезными при лечении аллергического воспаления и астмы. Информация из доступных источников (например, Ыусе & Ме1хдег ОИА апОкепке Тйегару Гог АкГйта т ап Ашта1 Мобе1, Иа!иге (1997), 385: 721-5) указывает на то, что в этом патофизиологическом контексте антагонисты А₁могут блокировать сокращения гладкой мускулатуры, лежащей под дыхательным эпителием, в то время как антагонисты рецептора А_2Ь или А₃ могут блокировать дегрануляцию тучных клеток, уменьшая высвобождение гистамина и других медиаторов воспаления. Рецепторы А_2Ь были обнаружены на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, в особенности в эпителии толстого и тонкого кишечника. Было высказано предположение, что рецепторы А_2Ь опосредуют цАМФ-ответ (81гойте1ег е! а1., 1. Вю1. Сйет. (1995), 270: 2387-94).

Рецепторы А_2Ь также были вовлечены в широкий ряд физиологических процессов, наводя тем самым на мысль, что лечение ассоциированных с ними нарушений может осуществляться путем блокирования рецептора А_2Ь. Например, рецептор А_2Ь играет роль в дегрануляции тучных клеток и, следовательно, в лечении астмы, реперфузионного повреждения миокарда, аллергических реакций, включая без ограничения ринит, реакции, индуцированные ядовитым плющом, крапивницу, склеродермический артрит, других аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний кишечника (Оао, Ζ. е! а1., 1. Вю1. Сйет. (1999), 274 (9): 5972-5980; Ьтбеп, 1. е! а1., Ьйе 8с1епсек (1998), 62 (17-18): 1519-1524 и патент США № 6117878, выданный 12 сентября 2000 г.). Также было показано, что рецепторы А_2Ь: ингибируют рост фибробластов сердца, наводя тем самым на мысль, что они могут предупреждать в сердце изменения, ассоциированные с гипертензией, инфарктом миокарда и постишемической реперфузией миокарда (ЭлЬеу, К.К. е! а1., НурегГепкюп (2001), 37: 716-721); опосредуют роль аденозина в активации лимфоцитов (М1гаЬе1, М. е! а1., 1. Се11. 8сГ (1999), 112 (4): 491-502), регулируют расширение кровеносных сосудов и рост (Ка1еу1с, V. апб Влтк!оск, О., Рйагтасок Неу. (1998), 50 (3): 413-492; Сотке!, V. е! а1., ЫаГиге (2000), 407 (6805): 747-750; и Наупек, 1. 1г. е! а1., Ат. 1. РЬуяок (1999), 276 (6): Н1877-83); принимают участие в нейрорефлекторных ответах в кишечнике человека (С'йпйЮГГ Е.Ь. е! а1., 1. Сотр. №лго1. (2001), 439 (1): 46-64) и регулируют ангиогенез в сетчатке, наводя тем самым на мысль о применении антагонистов А_2Ь для лечения заболеваний, ассоциированных с аберрантной реваскуляризацией, таких как диабетическая ретинопатия и ретинопатия при недоношенности (Стал!, М.В. е! а1., 1пуек!. Ор!йа1то1. νίκ. 8с1. (2001), 42 (9): 2068-2073). Они также вовлечены в модуляцию кишечного тонуса и секреции и в передачу нервного импульса и нейросекрецию (Ееок!1к!оу, I. апб В1аддюш, I., Рйагтасок Неу. (1997), 49 (4): 381-402).

- 1 012926

Рецепторы А_2Ь также сопряжены с Сх/Сц-передачей сигнала, вовлеченной, как было показано, в клеточные трансформации, такие как клеточная инвазия (Гайте. К. е! а1., Мо1еси1аг Р1агтасо1оду (2001), 60: 363-372 и Кедпаи1б, К. е! а1., Опсодепе (2002), 21 (25): 4020-4031), наводя тем самым на мысль о применении антагонистов А_2Ь для лечения злокачественных опухолей.

Наличие аденозиновых рецепторов также было показано в сетчатке различных видов, включая коров, свиней, обезьян, крыс, морских свинок, мышей, кроликов и человека (см. В1ахупхк1 е! а1., ЭйсгеЮ О181г1Ьи(1оп8 о! Абепохше Кесер!огх ίη МашшаНап Кейпа, 1оигпа1 о! №игосйет1хйу, уо1. 54, р. 648-655 (1990); ХУообх е! а1., СйагасЮпхайоп о! Абепохше Л₁-Весер1ог Вшбшд 8йех т Воуше Кейпа1 МетЬгапех, Ехрептеп!а1 Еуе Кехеагсй, уо1. 53, р. 325-331 (1991) и Вгаах е! а1., Епбодепоих абепохше апб абепохше гесерЮгх 1оса1|/еб !о дапдйоп се11х о! !1е гейпа, Ргосеебтдх о! 1йе Ыа!юпа1 Асабету о! 8с1епсе, уо1. 84, р. 3906-3910 (1987)). Недавно ^ййатх сообщалось о наблюдении участков транспорта аденозина в культуре клеток сетчатки человека (ХУййатх е! а1., М.1с1еох1бе Тгапхрой 8йех ш а Си1!игеб Нитап Кейпа1 Се11 Ьте Ех!аЬйхйеб Ву 8У-40 Т Апйдеп Сепе, Сиггеп! Еуе Кехеагсй, уо1. 13, р. 109-118 (1994)).

Соединения, регулирующие потребление аденозина, ранее предлагались в качестве потенциальных терапевтических средств для лечения повреждения сетчатки и диска зрительного нерва. В выданном 81абе патенте США № 5780450 81абе обсуждает применение ингибиторов потребления аденозина для лечения глазных нарушений. 811абе не раскрывает применение конкретных ингибиторов рецептора А₃. Полное содержание патента США № 5780450 включено, таким образом, в этот документ в виде ссылки.

Соединения, специфичные по отношению к рецепторам А₁, А_2а и А₃, и их применения ранее были раскрыты в международных публикациях согласно РСТ № \¥О 99/62518 и \УО 01/39777 А1. Полное содержание международных публикаций согласно РСТ № \¥О 99/62518 и \УО 01/39777 А1 включено, таким образом, в этот документ в виде ссылки.

Дополнительные антагонисты аденозиновых рецепторов необходимы в качестве фармакологических инструментов и представляют значительный интерес в качестве лекарств для лечения упомянутых ранее болезненных состояний и/или состояний.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям структуры

Й4 где К.1 представляет собой замещенный или незамещенный (С₁ -С₆)алкил, где заместитель представляет собой гидроксил, карбоксил, -С(=О)НК_аК_Ь, -№_аК_Ь, -ПК_аС(=О)ПК_аК_Ь, -НК_аС(=О)ОК_а, -ОС(=О)НК_аК_Ьили -ННС(=О)К_а;

К₂ представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С1-С₆)алкил, где заместитель представляет собой гидроксил, карбоксил, -С(=О)ЫК_аК_Ь, -№_аК_Ь, -НК_аС(=О)НК_аК_Ь, -НК_аС(=О)ОК_а, -ОС(=О)НК_аК_Ь или -ННС(=О)К_а, где каждый К_а и К_Ь независимо представляет собой водород или (С1-С₆)алкил; или

К₁, К₂ и Ν, вместе, образуют замещенный пиперазин, замещенное азетидиновое кольцо или пирролидиновое кольцо, замещенное -(СН2)2ОН или -СН2С(=О)ОН;

К3 представляет собой фенил;

К₄ представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (С₁ -С₆)алкил;

К₅ представляет собой -(СН₂)_тОКб, -СНNОК7, -С(=О)NК₈К9, -(СН₂)_тС(=О)ОК_!0 или -(СН2)кС(=ОЖ„К12; где

К6 представляет собой замещенный или незамещенный (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, гетероарил или 4-8-членное гетероциклическое кольцо или замещенный фенил; где заместитель фенильного кольца выбирают из группы, состоящей из -ОСН₃, -СН₃, -С(=О)ОСН₃, -ΝΠ₂ или -NНС(=О)СН₃;

К7 представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С1-С6)алкил, (С₁ -С₆)алкиларил;

каждый К₈ и К₉ независимо представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (С1-С₆)алкил, (С1-С₆)алкиларил, (С1-С₆)алкиламиногруппу, (С1-С₆)алкоксигруппу, или 4-8-членное, насыщенное или ненасыщенное, моноциклическое или бициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν или 8 в качестве гетероатома; или

К8, Ν и К9, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее N или О в качестве гетероатома;

К10 представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (С1-С6)алкил, (С₃-С1₀)циклоалкил, или арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо;

К_п, N и К₁₂, вместе, образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее N или О в каче

- 2 012926 стве гетероатома;

т равно 0, 1, 2 или 3 и к равно 1, 2 или 3;

где заместитель, при наличии, выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, карбонил, (С₁-С₆)алкил с прямой или разветвленной цепью, (С₃-С₁₀)циклоалкил, (С₁-С₆)алкилкарбонилоксигруппу с прямой цепью, (С₁-С₆)алкилкарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С₃-С₁₀)арилкарбонилоксигруппу, (С1-С6)алкоксикарбонилоксигруппу с прямой цепью, (С1-С6)алкоксикарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)арилоксикарбонилоксигруппу, (С3-С6)карбоксилат, (С1-С6)алкилкарбонил с прямой цепью, (С1-С6)алкилкарбонил с разветвленной цепью, (С3-С10)арилкарбонил, (С1-С6)алкоксикарбонил с прямой цепью, (С1-С6)алкоксикарбонил с разветвленной цепью, (С1-С6)аминокарбонил, (С1-С6)алкилтиокарбонил с прямой цепью, (С1-С6)алкилтиокарбонил с разветвленной цепью, (С₁-С₆)алкилсульфонил с прямой цепью, (С₁-С₆)алкилсульфонил с разветвленной цепью, (С₁-С₆)алкоксил с прямой цепью, (С₁-С₆)алкоксил с разветвленной цепью, фосфат, цианогруппу, аминогруппу, (С1-С6)алкиламиногруппу с прямой цепью, (С1-С6)алкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С1-С6)диалкиламиногруппу с прямой цепью, (С1-С6)диалкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)ариламиногруппу, (С3-С10)диариламиногруппу, (С1-С6)алкилариламиногруппу с прямой алкильной цепью, ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, (С₁-С₆)алкилариламиногруппу с разветвленной алкильной цепью, (С3-С6)ациламиногруппу, (С1-С6)алкилкарбониламиногруппу с прямой цепью, (С1-С6)алкилкарбониламиногруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)арилкарбониламиногруппу, (С3-С6)карбамоил, уреидогруппу), амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, (С1-С6)алкилтиогруппу с прямой цепью, (С1-С6)алкилтиогруппу с разветвленной цепью, (С3-С6)арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, сульфонильную группу, бензолсульфонильную группу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, 6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-б] диоксол, 3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран, 4-10-членный гетероциклил, (С1-С6)алкиларил с прямой алкильной цепью, (С1-С6-алкил)арил с разветвленной алкильной цепью, (С1-С6-алкил)гетероарил с прямой алкильной цепью, (С1-С6-алкил)гетероарил с разветвленной алкильной цепью, (С2-С6-алкенил)арил, (С2-С6-алкенил)гетероарил, (С2-С6-алкинил)арил, (С2-С6-алкинил)гетероарил или ароматический или 5-6-членный гетероароматический радикал; и где любая алкильная группа может включать алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные группы, циклоалкильные группы, замещенные алкильными группами, группы, замещенные циклоалкилом, или их конкретному энантиомеру, или их конкретному таутомеру, или их фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединениям структуры

где В₃ представляет собой замещенное или незамещенное 4-10-членное арильное кольцо, (С3-С10)гетероарильное или гетероциклическое кольцо;

В₂₀ представляет собой галоген или -ΝΗ (СНК.₂₀')_ПМНС(=О)СН₃, где К₂₀ представляет собой Н, ОН, (С1-С6)алкил, (С1-С6)гидроксиалкил, (С3-С10)циклоалкил, (С1-С6)гетероалкил или аминогруппу;

В₂₁ представляет собой Н или -С(=О)ОН;

В₂₂ представляет собой Н или §О₂Рй и η равно 2, 3, 4 или 5; где если К.₂₀ представляет собой ^НЕ’НРзИ^НС^ОК’Н,. то В₂₁ представляет собой -С(=О)ОН, где заместитель, если присутствует, выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, карбонил, (С1-С₆)алкил с прямой или разветвленной цепью, (С₃-С1₀)циклоалкил, (С1-С₆)алкилкарбонилоксигруппу с прямой цепью, (С1-С6)алкилкарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С₃-С1₀)арилкарбонилоксигруппу, (С1-С₆)алкоксикарбонилоксигруппу с прямой цепью, (С1-С₆)алкоксикарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)арилоксикарбонилоксигруппу, (С3-С6)карбоксилат, (С₁-С₆)алкилкарбонил с прямой цепью, (С₁-С₆)алкилкарбонил с разветвленной цепью, (С₃-С₁₀)арилкарбонил, (С1-С6)алкоксикарбонил с прямой цепью, (С1-С6)алкоксикарбонил с разветвленной цепью, (С1-С6)аминокарбонил, (С1-С6)алкилтиокарбонил с прямой цепью, (С1-С6)алкилтиокарбонил с разветвленной цепью, (С1-С6)алкилсульфонил с прямой цепью, (С1-С6)алкилсульфонил с разветвленной цепью, (С1-С6)алкоксил с прямой цепью, (С1-С6)алкоксил с разветвленной цепью, фосфат, цианогруппу, аминогруппу, (С₁-С₆)алкиламиногруппу с прямой цепью, (С₁-С₆)алкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С1-С6)диалкиламиногруппу с прямой цепью, (С1-С6)диалкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)ариламиногруппу, (С3-С10)диариламиногруппу, (С1-С6)алкилариламиногруппу с прямой алкиль

- 3 012926 ной цепью, ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, (С1-Сб)алкилариламиногруппу с разветвленной алкильной цепью, (С₃-С₆)ациламиногруппу, (С₁-С₆)алкилкарбониламиногруппу с прямой цепью, (С₁-С₆)алкилкарбониламиногруппу с разветвленной цепью, (С₃-С₁₀)арилкарбониламиногруппу, (С₃-С₆)карбамоил, уреидогруппу), амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, (С₁-С₆)алкилтиогруппу с прямой цепью, (С1-С6)алкилтиогруппу с разветвленной цепью, (С3-С6)арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, сульфонильную группу, бензолсульфонильную группу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, 6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-б]диоксол, 3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран, 4-10-членный гетероциклил, (С₁-С₆)алкиларил с прямой алкильной цепью, (С₁-С₆-алкил)арил с разветвленной алкильной цепью, (С₁-С₆-алкил)гетероарил с прямой алкильной цепью, (С₁-С₆-алкил)гетероарил с разветвленной алкильной цепью, (С2-С6-алкенил)арил, (С2-С6-алкенил)гетероарил, (С2-С6-алкинил)арил, (С2-С6-алкинил)гетероарил или ароматический или 5-6-членный гетероароматический радикал; и где любая алкильная группа может включать алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные группы, циклоалкильные группы, замещенные алкильными группами, группы, замещенные циклоалкилом.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение структуры I и фармацевтически приемлемый носитель, способу ее получения, а также изделию, включающему указанную фармацевтическую композицию, упаковочный материал и инструкции по применению фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений структуры I для производства лекарственного средства для лечения ассоциированного с аденозиновым рецептором А_2| заболевания у нуждающегося в подобном лечении больного, где ассоциированное с аденозиновым рецептором А_2| заболевание представляет собой инфаркт миокарда, постишемическую реперфузию миокарда, диабетическую ретинопатию, ретинопатию при недоношенности или пролиферирующую опухоль.

Подробное описание изобретения

Дд где Κ₁ представляет собой замещенный или незамещенный (С₁ -С₆)алкил, где заместитель представляет собой гидроксил, карбоксил, -С(=О)НК_аК_ь, -ИК_аК_ь, -ΝΒ_ΗΟ(=Θ)ΝΚ_ΗΚ|_:ι. -ИК_аС(=О)ОК_а, -ОС( ОЛ'К_:К или -N11С( ОЖ_:;

К₂ представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил, где заместитель представляет собой гидроксил, карбоксил, -С(=О^К_аК_ь, -НК_аК_ь, -НК_аС(=О)НК_аК_ь, -НК_аС(=О)ОК_а, -ОС(=О)НК._аК_ь или -ННС(=О)К_а, где каждый К_а и К_ь независимо представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил; или

Κι, К₂ и Ν, вместе, образуют замещенный пиперазин, замещенное азетидиновое кольцо или пирролидиновое кольцо, замещенное -(СН₂)₂ОН или -СН₂С(=О)ОН;

К₃ представляет собой фенил;

К₄ представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С₁ -С₆)алкил;

К₅ представляет собой -(СН₂)_тОКб, -СНNОΚ.7, -С(=О)НК₈К₉, -(СН₂)_тС(=О)ОК₁₀ или -(СН2)кС(=О)НН11К12; где

К₆ представляет собой замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, гетероарил или 4-8-членное гетероциклическое кольцо или замещенный фенил; где заместитель фенильного кольца выбирают из группы, состоящей из -ОСН₃, -СН₃, -С(=О)ОСН₃, -ΝΗ₂ или -ЯНС(=О)СН₃;

Κ представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил, (С₁ -С₆)алкиларил;

каждый Κ и К₉ независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкиларил, (С₁-С₆)алкиламиногруппу, (С₁-С₆)алкоксигруппу или 4-8-членное, насыщенное или ненасыщенное, моноциклическое или бициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее N или 8 в качестве гетероатома; или

Κ₈, N и Κ₉, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее N или О в качестве гетероатома;

Κ₁₀ представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₁₀)циклоалкил, или арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо;

Κ₁₁, N и Κ₁₂, вместе, образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее N или О в качестве гетероатома;

- 4 012926 т равно 0, 1, 2 или 3 и к равно 1, 2 или 3, где заместитель, при наличии, выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, карбонил, (С₁-С₆)алкил с прямой или разветвленной цепью, (С₃-С₁₀)циклоалкил, (С₁-С₆)алкилкарбонилоксигруппу с прямой цепью, (С₁-С₆)алкилкарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С₃-С₁₀)арилкарбонилоксигруппу, (С1-С6)алкоксикарбонилоксигруппу с прямой цепью, (С1-С6)алкоксикарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)арилоксикарбонилоксигруппу, (С3-С6)карбоксилат, (С1-С6)алкилкарбонил с прямой цепью, (С1-С6)алкилкарбонил с разветвленной цепью, (С3-С10)арилкарбонил, (С1-С6)алкоксикарбонил с прямой цепью, (С1-С6)алкоксикарбонил с разветвленной цепью, (С1-С6)аминокарбонил, (С1-С6)алкилтиокарбонил с прямой цепью, (С1-С6)алкилтиокарбонил с разветвленной цепью, (С₁-С₆)алкилсульфонил с прямой цепью, (С₁-С₆)алкилсульфонил с разветвленной цепью, (С₁-С₆)алкоксил с прямой цепью, (С₁-С₆)алкоксил с разветвленной цепью, фосфат, цианогруппу, аминогруппу, (С1-С6)алкиламиногруппу с прямой цепью, (С1-С6)алкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С1-С6)диалкиламиногруппу с прямой цепью, (С1-С6)диалкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)ариламиногруппу, (С3-С10)диариламиногруппу, (С1-С6)алкилариламиногруппу с прямой алкильной цепью, ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, (С₁-С₆)алкилариламиногруппу с разветвленной алкильной цепью, (С3-С6)ациламиногруппу, (С1-С6)алкилкарбониламиногруппу с прямой цепью, (С1-С6)алкилкарбониламиногруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)арилкарбониламиногруппу, (С3-С6)карбамоил, уреидогруппу), амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, (С1-С6)алкилтиогруппу с прямой цепью, (С1-С6)алкилтиогруппу с разветвленной цепью, (С3-С6)арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, сульфонильную группу, бензолсульфонильную группу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, 6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-б] диоксол, 3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран, 4-10-членный гетероциклил, (С1-С6)алкиларил с прямой алкильной цепью, (С1-С6-алкил)арил с разветвленной алкильной цепью, (С1-С6-алкил)гетероарил с прямой алкильной цепью, (С1-С6-алкил)гетероарил с разветвленной алкильной цепью, (С2-С6-алкенил)арил, (С2-С6-алкенил)гетероарил, (С2-С6-алкинил)арил, (С2-С6-алкинил)гетероарил, или ароматический или 5-6-членный гетероароматический радикал; и где любая алкильная группа может включать алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные группы, циклоалкильные группы, замещенные алкильными группами, группы, замещенные циклоалкилом, или их конкретному энантиомеру, или их конкретному таутомеру, или их фармацевтически приемлемой соли.

Характерными являются такие соединения, где любое гетероциклическое или гетероарильное кольцо, если имеется, представляет собой пиперазиновое, пиперидиновое, пиразиновое, пиридиновое, пирролидиновое, пиразольное, пиримидиновое, тиофеновое, имидазольное, азетидиновое, пиррольное, бензотиазольное, бензодиоксолановое, дитиолановое, оксатииновое, имидазолидиновое, хинолиновое, изохинолиновое, дигидро-1Н-изохинолиновое, дигидро-2Н-пиридиновое, 1,3,4,9-тетрагидрокарболиновое, 2,8-диазаспиро[4,5]декановое, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое или [1,4]диазепановое кольцо, дигидроизохинолиновое, индольное, изоиндольное, триазаспиро[4,5]декановое, морфолиновое, фурановое или изотиазольное кольцо.

В дополнительном воплощении структуры I настоящее изобретение относится к соединениям структуры

где К1 представляет собой -(СН_;)_;\НС( О)СН_;. -(СНЬОН, -(СН;)_;\11С( О)\11С11_;. -СН2СН(СН₃)ОН, -СН(СН2ОН)СН2СН(СН₃)2, -СН(СН2ОН)2, -СН(СН₃)СН2ОН, -СН(СН2ОН)СН(СН₃)2, -(СН2)₃ОН, -(СН2)2ХН2, -(С11;);\11С( О)\(СН_;), -(СН2)2С(=О)ХН2, -СН2С(=О)ХН2, -СН₃, -СН2СН(ОН)СН2ОН, -СН2С(=О)(ЫС5Н₈[ОСН₃])(С6Н4С1);

В₂ представляет собой водород или метил, или К₁, К.₂ и Ν, вместе, образуют пирролидиновое кольцо, замещенное -(СН2)2ОН или -СН2С(=О)ОН, пиперазиновое кольцо, замещенное -С(=О)СН3, или азетидиновое кольцо, замещенное -ОН или СН2ОН;

- 5 012926

К₄ представляет собой водород или метил; и К₅ представляет собой

-СНИОСН2 (С₆Н₅) , -СН₂О (С₆Н₄ [ОСН₃] ) , -СН₂О(С₆Н₄[СН₃] ) , -СНМОС (СНз) 3, -СН₂О (С₅Н₄И) , -СН₂(ЫС₅Н₄[0] ) , -СН₂О (С₆Н₄ [ΝΗ₂]) , -СН_г0 (С₅Н,И) ЗО₂ (С₆Н₅) , -СН₂0 (С₅Н₉И) ЗО₂СН₂ (С₆Н. -СН₂О(С₅Н₉Ы) (СН₂)р(С₆Н₅), -СН₂О(С₅Н₉М) (СН₂)_Р(С₆Н₄Вг) , -СН₂О(С₅Н₉И) (СН₂)р(С₆Н₄С1), -СН₂О(С₅Н₉Ы) (СН₂)р(С₆Н₄[ОСНз] ) , -СН₂О(С₉Н_ЭИ) (СН₂)₽(С₆Н₃РС1) , -СН₂О(С₅Н₉М) (СН₂)р(С₆Н₄[СЕэ1 ) , -СН₂О(СН₂)₂СН(ОН) (С₆Н₅), -СН_гЫОСН₂(С₆Н₅) , -СНгЫОС (СН₃) 3, -С (=0) (ИС₄Н₃О) , -С (=0) (ИС₄Н₈И) СН₂СНСН (С₆Н₅) ,

-С(=0) (ΝΟ₄Η₃Ν) (СН₂)р(С_еН₅) , -С(=0) (ИС₄Н_еМ) (СН₂)₂О(С₆Н₄С1) , -С(=0) (ΝΟ₅Η₉[ΟΝ]) (С_€Н₅), -С(=О) (ИС₄Н₃И)СН₂С₂{С₆Н5) ,

-С(=0) (ИС₄(СНз)гЮ (СН₂)р(С₆Н₅) , -С (=0) (ЫС₅Н₉) СН (ОН) (С₆Н₄Г) , -С (=0) («С₄ (СНз) ₂ΝΗ) , -С (=0) (ИС₅Н₃ [СНз] ) (С₆Н₅) ,

-С(=0) (ИС₄Н₈И) ССбН_эЫ[СГэ] ) , -С(=0) (ЫС₅Н₃[0СН₃]) (С₆Н₄[С₆Н₄С1] ) , -С(=0) (ЯС₅Н₈[0СН₉] ) (С₆Н₄С1), -(С=О) (МСзНз [ОН] ) (С₆Н₄С1), -С(=0) (МС₅Н₈[ОН] ) (С₆Н₄[С₆Н₄С1] ) , -С (=0) (ЫС₅Н₈[ОСН₃] ) (С₆Н₄Е), -С(-О)ЫН(С₅Н₉И) (СН₂)р(С₆Н₆) , -С(=0) (МС₅Н₉) (СН₂)₽(С₆Н₅) , -С (О) (ИС₅Н₉) (ЫС₄Н₈), -С(=0) (ΝΟ₄Η_βΝ) (СН₂)р(С«Иц) ,

-С(=0) (ИС₄Н₈Ы) (СН₂) рСН (СНз) 2, -С(=0) (ЦС₅Н₉ [ЫСзНю]) , -С(=0) (ΝΟ₄Η₃Ν) (С₅Н₉), -С (О) (ЫС₅Н₉)КН₂,

-С(=0) (ЫС₅Н₈[С(=О)СН₃)) (С_бН₅), -С(=0) (НС5Н₇)С2(С₆Н₅), -С(=0) (КС₅Н₉) (С(СНз)з, -С (=0) (ЙС₄Н₈Н) СН₂С₂ (С₆Н₄ [СЫ] ) , -С(=0) (НС₅Н₈[С(-О)ОСН₃) (С₆Н₅) ,

-С (=0) (ИС₅Н₈[С (=0) О (СН₂) рСНз] ) (С₆Н₅) ,

-С(-О) (Ν0₅Η₈[Ο(=Ο)ΝΗ₂)) (С₆Н₅) , -С(-О) (МС₅Н₈[С)=О)МНСН_;.) ) (С₆Н₅), -С(=0) (ЫС₅Н₈[ННС(=О)СН₃]) (С₆Н₃) , -С(-О) (ЮС₅Н₈ [С (-0) N (СНз) г) ) (С«Н₅), -с(=о) (кс₅н₈[с(=о)ынсн₂(с₆н₅) ]) (с₆н₃), -с(-о) (ыс₅н₈[с(=о)нн(сн₂)рсн₃]) (с₈н₅), -С(=0) (КС₅Н₈[С(=О)И{ (СНг)рСН₃}₂] ) (С₆Н₅) ,

-С(=0) (Ь1С₅Н₈[С(-О) (ИСзНс) ] ) (С₈Н₅) , -С(=0) (НС₅Н₈[С(-О)ОС(СН_Э)₂1) (С₆Н₅) , -С(=0) (ΝΟ₅Η₈[Ο(-Ο)ΝΗ₂] ) (ЫНСН₂СН₃), -С(=0) ЖзНИОСНз] ) (С₆Н₄[ОСНзЗ) , -С(=0) ШСзНе [С (=0) ΝΗ₂] ) (ЫС₄Н₈) , -С(=О) (ИС₅Н₇) (С₆Н₄[ОСН₃] ), -С (=0) (МС₅Н₈ [НН_г] ) (С_ВН₅) , -С (=0) (ЫС₅Н₈ [С (=0) Н) ) (С₆Н₅) ,

-С(=0) (ИС₅Н₈[ОСНз] ) (СН₂)р(С₆Н₅) , -С(=0) (ИСзНИОСНз) ) (С₆Н₄[СН₃]), -С(-О) (ЫС₅Н₈[ (СН₂)рОСН₃] ) (С₆Н₅), -С(=О)НН(С₄Н₇Ы) (СН₂)р(СбН₅) , -С(=0) (ΝΟ₄Η₈Ν) (СН₂)_р(С₈Н₄С1) , -С(=0) (ΝΟ₄Η₈Ν) (СН₂)_р(С₆Н₄[ОСН₃] ) , -Ο(=·Ο)ΝΗ(ΟΗ₂)ρ(Ο₆Η₄[Ο₂Η3Ν₂] , -С (-0) (ИС₄Н₈Ы)С (=0) (СН₂)р(С₆Н₄С1) , -С(=0) (ИСзНэ) (СзйгНз) (С₆Н₄С1) , -С(=0) (ΝΟ₄Η₈Ν) СН₂С (=0) N (СН₃) (С₆Н₅) ,

-С (=0) (Ν0₄Η_βΝ) с (-0) О (СН₂) р (С₆Н₅) , -С (=0) (ИС₅Н₉ [С₂Н₃Н₂О] ) (С₆Н₅) , -С (=0) (Ν0₅Η₉)Ν(ΟΗ₃) (СНг) р (С₆Н₅) , -С(=0) (ΝΟ₅Η₉) ΝΗ (СН₂) _Р (С₆Н₅) , -С(=0) (ΝΟ₅Η₉)ΝΗ(ΟΗ2)ρ(Ο₈Η₄Ο1) , -С(=0) (ЫС_эНа) ΝΗ (СН₂) р (СзЫ^Нз) , -С(=0) (Ν0₅Η9)ΝΗ(0Η2)ρ(0₅Η₄Ν) , -С(=0) (НСзНд) ΝΗ (СН₂) р (СбН₈) ,

-С(=0) (ΝΟ₅Η₈)Ν(ΟΗ3) (СН₂)р(С₆Н₅) , -С(=0) (НС₅Н₉)КНСН(СНз> (С₆Н₅) , -(СНг)рС(=О) (ΝΟ₄Η₈Ν) (СН₂)р(С₆Н₅) , -С(=О)КН(СН₂)р(С₈Н₅) , -С(=О)КНСН[ (СН₂)рОН]_г, -С (-0) ΝΗ (СН₂) р (ОН) (С₆Н₁₀) , -С(-0)НН(СН₂)р(С₆Н₄{0[С₆Н₅] )) , -С(=0) (ΝΟ,Ηι) (СН₂)рЫН(С₆Н₅) , -С (О) (ΝΟ₄Η₈Ν) (СН₂)р(С₆Н₄)СРз, -С(=0) (ЫС₄Н₈Ы) (СН₂)р(С₆Н₄Е), -С(=0) (ΝΟ,ΗδΝ) (СН_г)р(С,О₂Н₅) , -С(=0) (ΝΟ₄Η₈Ν> (СН₂) р (С₆Н₄) СНз, -С(=0) (ΝΟ₄Η₈Ν) (СН₂)р(С₆Н₄Вг) , -С(-О) (ΝΟ₄Η₈Ν) (СН₂) р (С₆Н₃С1₂) , -С(=0) (ЫС₅Н₁₀М) (СН₂)р(С₆Н₅) , -С(=0) (ЫС₄Н₈) (С₈Н₄)МНС(=О)СНз, -С(=0) (ΝΟ₄Η₈Ν) (С₆Н₄[СЫ] ) , -С(-О) (ΝΟ₄Η₈Ν) (С₆Н₄[М(СНз)С(=О)СН₃] ) , -С(=0) (ΝΟ₄Η₈Ν) (С₆Н₃[ (СН₃}₂] } , -С(=0) (ΝΟ₄Η₈Ν) (С₄Н₄С1),

-С(=0) (ΝΟ,ΗβΝ) (С₆Н₃[ (ОСН₃)_г] ) , -С(=0) (ЫС₄Н₈Ы) (С₆Н₃С1 [ (0СН₃) ] ) , -С(=0) (Νσ₅Η₉Ν) (СН₂)рО(С₆Н₄С1) , -С(=0) (ΝΟ₅Η₈Ν) <СН_г) ₽(СвН₅) , -С (=0) (ЫС₅Нэ) (СН₂)рО(С₆Н₅) , -С(=0) (ΝΟ₅Η₅) (СН₂)рО(С₆Н₄[СК1), -С(-О) (ЫС₄Н₈Н) (С₆Н₄[ЫО₂)), -С(=0) (ΝΟ₄Η₈Ν) (С₆Н₄[С(=О)ОСНз) ) , -С(-О) (ЫС₄Н₈И) (С₆Н₄[СН_Э] ) , -С(-О) (ЫС₅Н₉) (СН₂)рО(С₆Н₃С1₂) ,

- 6 012926

-С(=О) (ЫС₅Н₉) (СН₂) рО (С₆Нз 1СЫ] ) , -С(=О) (ЫС₅Н_Э1СЬГ]) (С₆Н₄С1) ,

-С(=О) (ЫС₅Н₈Ы) (С₆Н₄ [С (=0) ЫН₂] ) , -С(=О) (ЫС₅Н_е[СЫ] ) (С₆Н₄[ОСН₃] ) , -С(=О) (ΝΟ₅Η_β[ΟΝ]) (С_бН₄С1), -С(=О) (ЫС₅Н_в [С (=0) (МС₄Не> 1 ) (С_вН₅) , -С(=0) (ЫС₅Н₃[С(=О) (МС₅Ню)]) (С₆н₅),

-С (=0) (ЙС₅Н₈ [С (=0) (ΝΟ₄Η₈Ο) ] ) (С₆Н₅) ,

-С(=0) (МС₅Н₈ [С (=0) ЫНС (СНз) з] ) (С₆Н₅),

-С(=0) (ГГС₅Н_в[С(=О) (ЯСзНб) ] ) (С₆Н₅) , -С(=0) (МС₅Н₉[СН(СНз)2] ) (С₆Н₅) , -С{=0) (ΝΟ₄Η₈Ν) СН₂С₂ (С₄Н₃8}, -С (О) (ЫС₅Н₃[С(=О)ОСН₂(С4Н₇) ] ) (С₆Н₅), -С(-0) (ЙС₅Н₈[ОСНз] ) (С₆Н₄С1), -С(=0) (ЫС₅Н₈[ОСНз] ) (С₆Н₄[СГз1), -С (О) (ЙС₅Н₈[ОСНз] ) (С(СНз)г), -С(-0) (№₄Η₈Ν) (СН₂) р (С₆Н₄ [СЫ]) , -С(-0) (К1С₅Н₈) (С_бН₅)₂, -СН₂О(СН₂)рК(СНз)СН₂СНСН(СбН₅) или

-СН₂О(СН₂)рНН(СН₂)з(С₆Н₅) ;

где р равно 0, 1, 2, 3 или 4;

или их конкретному энантиомеру, или их конкретному таутомеру, или их фармацевтически приемлемой соли.

В дополнительном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям структуры

где В₁, К.₂ и Ν, вместе, образуют замещенное азетидиновое или пиперазиновое кольцо;

В₄ представляет собой Н и

К.₆ представляет собой замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо или замещенный фенил; где заместитель фенильного кольца выбирают из группы, состоящей из -ОСН₃, -СН₃, -С(=О)ОСН₃, -ΝΗ₂ и -ХНС(=О)СН₃.

В одном воплощении В₁, К.₂ и Ν, вместе, образуют замещенное азетидиновое кольцо.

В другом воплощении В₁, К.₂ и Ν, вместе, образуют замещенное пиперазиновое кольцо.

В другом воплощении структуры I настоящее изобретение относится к соединениям структуры

А₄ где К.₆ представляет собой замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо или замещенный фенил; где заместитель фенильного кольца выбирают из группы, состоящей из -ОСН₃, -СН₃, -С(=О)ОСН₃, -ΝΗ₂ и -ЯНС(=О)СН₃; и т равно 0, 1, 2 или 3.

В одном воплощении К₄ представляет собой Н.

В дополнительном воплощении

К.₄ представляет собой (СΗ₂)₂NΗС(=Ο)СΗ₃;

К.₂ представляет собой водород или метил;

В₄ представляет собой водород или метил и

К.₆ представляет собой замещенный или незамещенный пиридин или замещенный фенил.

В дополнительном воплощении К.₂ представляет собой Н.

- 7 012926

N

Кд где К₆ представляет собой замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил или (С₃-Сю)циклоалкил; т равно 0, 1, 2 или 3.

В одном воплощении Кд представляет собой Н.

В дополнительном воплощении

К₁ представляет собой -(ί.Ή₂)₂ΝΗί.’(=ϋ)ί.Ή₃;

К₂ представляет собой водород или метил и

К₆ представляет собой замещенный или незамещенный циклопентил.

В дополнительном воплощении К₂ представляет собой Н.

где К₆ представляет собой замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо; т равно 0, 1, 2 или 3.

В одном воплощении Кд представляет собой Н.

В дополнительном воплощении

К₂ представляет собой водород или метил;

К₄ представляет собой водород или метил и

К₆ представляет собой замещенный или незамещенный пиперидин.

или замещенный или где К7 представляет собой водород незамещенный (С₁-С₆)алкил, (С₁ -С₆)алкиларил.

В одном воплощении Кд представляет собой водород.

- 8 012926 где К.₈. Ν, и Κ₉, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо.

В одном воплощении К.₈, N и К,₉, вместе. образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое. пиперазиновое, пиперидиновое, морфолиновое, азокановое, дигидро-1Низохинолиновое, 1,2,3,6-тетрагидропиридиновое, дигидро-2Н-пиридиновое, 1,3,4,9-тетрагидрокарболиновое, 1,3,8-триазаспиро[4,5]декановое, 2,8-диазаспиро[4,5]декановое, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декановое или [1,4]диазепановое кольцо.

В дополнительном воплощении К.₈, N и К.₉, вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или [1,4]диазепановое кольцо.

В другом воплощении кольцо, образованное К.₈, N и К.₉, замещено одним или несколькими арильными, гетероарильными, (С1-С₃о)алкиларильными, (С1-С₃о)алкилгетероарильными, (С₁-С₃₀)алкениларильными, (С1-С₃₀)алкенилгетероарильными, (С1-С₃₀)алкиниларильными или (С1-С₃₀)алкинилгетероарильными радикалами, которые сами могут быть замещены.

В дополнительном воплощении К4 представляет собой (0Η₂)₂ΝΗΠ(=Θ)0Η₃;

В₂ представляет собой водород или метил и

К.₄ представляет собой водород или метил.

где каждый К.₈ и К,₉ независимо представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (С1-С₆)алкил, (С1-С₆)алкиларил, (С1-С₆)алкиламиногруппу, (С1-С₆)алкоксигруппу или насыщенное или ненасыщенное, моноциклическое или бициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо.

В одном воплощении К.₈ или К,₉ представляет собой (С₁-С₆)алкил, замещенный одной или несколь кими гидроксигруппами, дигидроксигруппами или аминогруппами.

В другом воплощении К.₈ или К,₉. представляет собой замещенное или незамещенное пирролидиновое, пиперидиновое, бицикло [2,2,1]гептановое, 2-оксоазепановое, индановое или циклопропилбензольное кольцо.

где К.₁₀ представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил, (С3-С10)циклоалкил, или арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо.

В одном воплощении К₁₀ представляет собой замещенное или незамещенное пиперидиновое кольцо.

В дополнительном воплощении К.₄ представляет собой водород.

В дополнительном воплощении К.₁ представляет собой -(ί.Ή₂)₂ΝΗί'(=ϋ)ί.Ή₃.

В дополнительном воплощении К.₂ представляет собой водород.

В дополнительном воплощении соединение имеет структуру |\Г

К.

- 9 012926

где Иц, N и К₁₂, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо;

к равно 1, 2 или 3.

В одном воплощении К₁₁, N и К₁₂, вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое, морфолиновое, азокановое, дигидро-1Н-изохинолиновое, 1,2,3,6-тетрагидропиридиновое, дигидро-2Н-пиридиновое, 1,3,4,9-тетрагидрокарболиновое, 1,3,8-триазаспиро[4,5]декановое, 2,8-диазаспиро[4,5]декановое, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декановое или [1,4]диазепановое кольцо.

В дополнительном воплощении К₁₁, N и К₁₂, вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или [1,4]диазепановое кольцо.

В другом воплощении кольцо, образованное К₁₁, N и К₁₂, замещено одним или несколькими (С₃-С₁₀)арильными, (С₃-С₁₀)гетероарильными, (С₁ -С₆)алкиларильными, (С₁ -С₆)алкилгетероарильными, (С₂-С₆)алкениларильными, (С₂-С₆)алкенилгетероарильными, (С₁ -С₃₀)алкиниларильными или (С2-С6)алкинилгетероарильными радикалами, которые сами могут быть замещены.

В дополнительном воплощении К4 представляет собой водород.

В дополнительном воплощении К₁ представляет собой -(СН₂)₂МНС(=О)СН₃.

где К-п, N и К₁₂, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо;

к равно 1, 2 или 3.

В одном воплощении К₁₁, N и К₁₂, вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое, морфолиновое, азокановое, дигидро-1Низохинолиновое, 1,2,3,6-тетрагидропиридиновое, дигидро-2Н-пиридиновое, 1,3,4,9-тетрагидрокарболиновое, 1,3,8-триазаспиро[4,5]декановое, 2,8-диазаспиро[4,5]декановое, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декановое или [1,4]диазепановое кольцо.

В другом воплощении кольцо, образованное К₁₁, N и К₁₂, замещено одним или несколькими арильными, гетероарильными, (С₁-С₆)алкиларильными, (С₁-С₆)алкилгетероарильными, (С₂-С₆)алкениларильными, (С2-С6)алкенилгетероарильными, (С2-С6)алкиниларильными или (С2-С6)алкинилгетероарильными радикалами.

В дополнительном воплощении К₁ представляет собой -(СН₂)₂№НС(=О)СН₃.

- 10 012926

где каждый К₁₃ и К₁₄ независимо представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный (С1-С₆)алкильный или (С₁-С₆)алкиларильный радикал или

Κ₁₃ΝΚ₁₄, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-членное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное 5-членное кольцо или замещенный или незамещенный пиперазин, где 5членное кольцо замещено -СН₂С(=О)ОН;

К₁₅ представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил и

К16 представляет собой -ΌΙΝΚπ, -СН2ОК17, -СН_;СН_;С( ООЬ. (ΊΙ.ΓΙΜ'ΐΟίΝΗ·^ . -ί.’(=Ο)ΝΚ.|_ΧΚ.|₉ или -С(=О)ОК₁₇, где каждый К₁₇, К₁₈ и К₁₉ независимо представляет собой атом водорода, или замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкильный, (С₃-С₁₀)арильный или (С₁-С₆)алкиларильный радикал, или

Κ₁₄ΝΚ₁₅, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, где заместитель, если присутствует, выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, карбонил, (С₁-С₆)алкил с прямой или разветвленной цепью, (С₃-С₁₀)циклоалкил, (С₁-С₆)алкилкарбонилоксигруппу с прямой цепью, (С₁-С₆)алкилкарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)арилкарбонилоксигруппу, (С1-С6)алкоксикарбонилоксигруппу с прямой цепью, (С1-С6)алкоксикарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)арилоксикарбонилоксигруппу, (С3-С6)карбоксилат, (С1-С6)алкилкарбонил с прямой цепью, (С1-С6)алкилкарбонил с разветвленной цепью, (С3-С10)арилкарбонил, (С1-С6)алкоксикарбонил с прямой цепью, (С1-С6)алкоксикарбонил с разветвленной цепью, (С1-С6)аминокарбонил, (С1-С6)алкилтиокарбонил с прямой цепью, (С₁-С₆)алкилтиокарбонил с разветвленной цепью, (С₁-С₆)алкилсульфонил с прямой цепью, (С₁-С₆)алкилсульфонил с разветвленной цепью, (С₁-С₆)алкоксил с прямой цепью, (С₁-С₆)алкоксил с разветвленной цепью, фосфат, цианогруппу, аминогруппу, (С1-С6)алкиламиногруппу с прямой цепью, (С1-С6)алкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С1-С6)диалкиламиногруппу с прямой цепью, (С1-С6)диалкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)ариламиногруппу, (С₃-С₁₀)диариламиногруппу, (С₁-С₆)алкилариламиногруппу с прямой алкильной цепью, ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, (С₁-С₆)алкилариламиногруппу с разветвленной алкильной цепью, (С3-С6)ациламиногруппу, (С1-С6)алкилкарбониламиногруппу с прямой цепью, (С₁-С₆)алкилкарбониламиногруппу с разветвленной цепью, (С₃-С₁₀)арилкарбониламиногруппу, (С3-С6)карбамоил, уреидогруппу), амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, (С1-С6)алкилтиогруппу с прямой цепью, (С1-С6)алкилтиогруппу с разветвленной цепью, (С3-С6)арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, сульфонильную группу, бензолсульфонильную группу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, 6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6] диоксол, 3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран, 4-10-членный гетероциклил, (С1-С6)алкиларил с прямой алкильной цепью, (С1-С6-алкил)арил с разветвленной алкильной цепью, (С1-С6алкил)гетероарил с прямой алкильной цепью, (С1-С6алкил)гетероарил с разветвленной алкильной цепью, (С2-С6-алкенил)арил, (С2-С6-алкенил)гетероарил, (С2-С6-алкинил)арил, (С2-С6-алкинил)гетероарил, или ароматический или 5-6-членный гетероароматический радикал; и где любая алкильная группа может включать алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные группы, циклоалкильные группы, замещенные алкильными группами, группы, замещенные циклоалкилом.

В одном воплощении любой алкил представляет собой (С₁-С₆)алкил с неразветвленной цепью или (С3-С30)алкил с разветвленной цепью.

В дополнительном воплощении любое гетероциклическое кольцо, при наличии, представляет собой замещенное или незамещенное морфолиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое, азокановое, дигидро-1Н-изохинолиновое, дигидро-2Н-пиридиновое, 1,3,4,9-тетрагидрокарболиновое, 1,3,8-триазаспиро[4,5]декановое, 2,8-диазаспиро[4,5]декановое, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое или [1,4]диазепановое кольцо.

В другом воплощении соединение выбирают из группы, состоящей из №{2-[6-(4-метоксифеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

№[2-(2-фенил-6-метатолилоксиметил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида; метилового эфира 3-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-6

- 11 012926 илметокси] бензойной кислоты и Ы-{2-[6-(3-метоксифеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида.

В другом воплощении соединение выбирают из группы, состоящей из Ы-(2-{6-[1-(бензолсульфонил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ы-{2-[6-(1-фенетилпиперидин-4-илоксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

Ы-[2-{6-[1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино } этил] ацетамида;

Ы-(2-{6-[1-(4-бромбензил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ы-[2-(6-{1-[2-(2-хлорфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-[2-(6-{1-[2-(3-хлорфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-(2-{6-[1-(3-хлорбензил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ы-[2-(6-{1-[2-(4-хлорфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-[2-(6-{1-[2-(2-метоксифенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-[2-(6-{1-[2-(3-метоксифенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-[2-(6-{1-[2-(4-метоксифенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-[2-(6-{1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-[2-(6-{1-[2-(2-хлор-4-фторфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4 -иламино )этил] ацетамида; Ы-[2-(6-{1-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-[2-(6-{1-[2-(2-трифторметилфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида и

Ы-[2-(6-{1-[2-(2-бромфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида.

В другом воплощении соединение представляет собой Ы-[2-(6-{2-[метил-(3фенилаллил)амино]этоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид.

В другом воплощении соединение выбирают из группы, состоящей из Ы-(2-{2-фенил-6-[4-(3-фенилаллил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ы-{2-[6-(4-гидрокси-4-изопропилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

Ы-(2-{2-фенил-6-[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ы-{2-[6-(4-фенетилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

2-{2-фенил-6-[4-(3 -фенилпропил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4иламино } ацетамида;

Ы-[2-(6-{4-[2-(4-хлорфенокси)этил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-{2-[6-(4-циано-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

Ы-(2-{2-фенил-6-[4-(3-фенилпроп-2-инил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{6-[цис-3,5-диметил-4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

Ы-{2-[6-(4,4-дифенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

Ы-{2-[6-(3,3-дифенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

- 12 012926

М-{2-[6-(4-метокси-4-дифенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино]этил}ацетамида;

Ы-(2-{6-[транс-2,5-диметил-4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4 -иламино } этил)ацетамида;

Ы-{2-[6-(транс-2,5-диметилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино]этил}ацетамида;

Ы-{2-[6-(4-бензил-цис-3,5-диметилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

Ы-{2-[6-(цис-3,5-диметил-4-фенетилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-иламино]этил}ацетамида;

Ы-{2-[6-(3-метил-3-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

Ы-(2-{2-фенил-6-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(2'-хлорбифенил-2-ил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-иламино]этил)ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(2-хлорфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(2-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(2'-хлорбифенил-2-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(4-фторфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{2-фенил-6-[4-(4-фенилбутил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{2-фенил-6-[4-(3 -фенилпропил)пиперидин-1 -карбонил]-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ы-{2-[2-фенил-6-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1 -карбонил)-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(3-циклогексилпропил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(4-метилпентил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ν-{2-[6-([1,4']бипиперидинил-1'-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№{2-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№{2-[6-(4-аминопиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№{2-[6-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№(2-{6-[4-(2-циклогексилэтил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

№{2-[2-фенил-6-(4-фенилэтинил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбонил)-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

№{2-[6-(4-трет-бутилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№{2-[6-(4-фенетилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№[2-(6-{4-[3-(2-цианофенил)проп-2-инил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

Ν-[2-(6-{4-[3-(3 -цианофенил)проп-2-инил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

№[2-(6-{4-[3-(4-цианофенил)проп-2-инил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

метилового эфира 1 -[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло |2.3-ά| пиримидин-6карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

№(2-{6-[4-(1-гидроксиэтил)-4-фенилпиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамида;

№[2-(6-{4-[3-(4-цианофенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

- 13 012926 этилового эфира 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

амида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбонил]-4фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

метиламида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбонил]-4фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

диметиламида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбонил]4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

бензиламида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбонил]-4фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

этиламида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбонил]-4фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

диэтиламида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбонил]-4фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

Ы-(2-{6-[4-(азетидин-1-карбонил)-4-фенилпиперидин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{2-фенил-6-[4-фенил-4-(пирролидин-1-карбонил)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{2-фенил-6-[4-фенил-4-(пиперидин-1 -карбонил)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-иламино [этил)ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилпиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-иламино }этил)ацетамида;

трет-бутиламида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-6карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

Ы-[2-[6-(4-изопропил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4иламино]этил}ацетамида;

Ы-(2-{2-фенил-6-[4-(3 -тиофен-2-илпроп-2-инил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамида;

циклобутилметилового эфира 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

Ы-(2-{6-[4-(4-хлорфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин4-иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

М-(2-{6-[4-метокси-4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамида;

Ы-{2-[6-(4-изопропил-4-метоксипиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

Ы-{2-[6-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

изопропилового эфира 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

амида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-карбонил]-4этиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты;

Ы-(2-{6-[4-метокси-4-(3 -метоксифенил)пиперидин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамида;

амида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-карбонил]-4пирролидин-1-илпиперидин-4-карбоновой кислоты;

Ы-(2-{6-[4-(2-метоксифенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамида;

Ы-{2-[6-(4-амино-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

Ы-{2-[6-(4-формил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

Ы-(2-[6-(4-бензил-4-метоксипиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

Ы-{2-[6-(4-метокси-4-ортотолилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

Ы-{2-[6-(4-метоксиметил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

Ы-[2-(6-{4-[3-(2-хлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин4-иламино)этил]ацетамида;

- 14 012926

Ы-[2-(6-{4-[3-(3-хлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-[2-(6-{4-[3-(4-хлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-[2-(6-{4-[3-(2-метоксифенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-[2-(6-{4-[3-(3-метоксифенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-[2-(6-{4-[3-(4-метоксифенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-[2-(6-{4-[3-(4-хлорфенил)пропионил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-[2-(6-{4-[3-(3-хлорфенил)пропионил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-[2-(6-{4-[3-(2-хлорфенил)пропионил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-[2-(6-{4-[5-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

2-{4-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбонил]пиперазин-1ил }-Ы-метил-Ы-фенилацетамида;

бензилового эфира 4-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6карбонил]пиперазин-1 -карбоновой кислоты;

Ы-{2-[6-(4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(метилфенетиламино)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ы-{2-[6-(4-фенетиламинопиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

Ы-[2-(6-{4-[2-(4-хлорфенил)этиламино]пиперидин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-[2-(6-{4-[2-(3Н-имидазол-4-ил)этиламино]пиперидин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-(2-{2-фенил-6-[4-(2-пиридин-4-илэтиламино)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{2-фенил-6-[4-(2-пиридин-2-илэтиламино)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамида;

Ы-{2-[6-(4-бензиламинопиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(бензилметиламино)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ы-[2-(2-фенил-6-{4-[(пиридин-4-илметил)амино]пиперидин-1-карбонил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-(2-{2-фенил-6-[4-(2-пиридин-3-илэтиламино)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамида;

Ы-{2-[2-фенил-6-((§)-2-фениламинометилпирролидин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

Ы-[2-(2-фенил-6-{4-[3-(4-трифторметилфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-[2-(6-{4-[3-(4-фторфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(3-бензо[1,3]диоксол-5-илпропил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{2-фенил-6-[4-(3 -пара-толилпропил)пиперазин-1 -карбонил]-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ы-[2-(6-{4-[3-(4-бромфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-[2-(6-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-[2-(6-{4-[3-(2,4-дихлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-{2-[6-(4-бензил[1,4]диазепан-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

- 15 012926 №{2-[6-(4-фенетил[1,4]диазепан-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№(2-{2-фенил-6-[4-(3-фенилпропил)-[1,4]диазепан-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

№(2-{6-[4-(4-ацетиламинофенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

№(2-{6-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

№[2-(6-{4-[4-(ацетилметиламино)фенил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

№(2-{6-[4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

№(2-{6-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

№(2-{6-[4-(2,4-диметоксифенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-0]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

№(2-{6-[4-(5-хлор-2-метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин4-иламино }этил)ацетамида;

№(2-{6-[4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

№{2-[6-(5-бензил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

№{2-[6-(4-феноксиметилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№(2-{6-[4-(4-цианофеноксиметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин4-иламино }этил)ацетамида;

№(2-{6-[4-(3-цианофеноксиметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин4-иламино }этил)ацетамида;

№(2-{6-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

метиловый эфир 2-{4-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6карбонил]пиперазин-1-ил}бензойной кислоты;

№{2-[2-фенил-6-(4-о-толилпиперазин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№(2-{6-[4-(3,4-дихлорфеноксиметил)пиперидин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

№(2-{6-[4-(2-цианофеноксиметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин4-иламино }этил)ацетамида;

№(2-{6-[4-(2-хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

2-{4-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-карбонил]пиперазин-1ил}бензамида;

№(2-{6-[4-циано-4-(2-метоксифенил)пиперидин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамида;

№(2-{6-[4-(3-хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

№(2-{6-[4-циано-4-(3-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамида; и №(2-{6-[4-циано-4-(4-метоксифенил)пиперидин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамида.

В дополнительном воплощении соединение выбирают из группы, состоящей из (3-феноксифенил)амида 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6карбоновой кислоты;

(1 -бензилпиперидин-4-ил)амида 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-6-карбоновой кислоты;

(1 -бензилпирролидин-3-ил)амида 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

4-[1,2,3]тиадиазол-4-илбензиламида 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

бензиламида 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)амида 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά]- 16 012926 пиримидин-6-карбоновой кислоты;

(1 -гидроксициклогексилметил)амида 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты и [2-(4-феноксифенил)этил]амида 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-6-карбоновой кислоты.

В другом воплощении соединение представляет собой №(2-{6-[3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3оксопропил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамид.

где В₃ представляет собой замещенное или незамещенное 4-10-членное арильное кольцо, (С₃-С₁₀)гетероарильное или гетероциклическое кольцо;

В₂₀ представляет собой галоген или -NΗ(СΗΒ_2σ)_ηNΗС(=О)СΗ₃, где В₂₀ представляет собой Н, ОН, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)гидроксиалкил, (С₃-С₁₀)циклоалкил, (С₁-С₆)гетероалкил или аминогруппу;

В21 представляет собой Н или -С(=О)ОН;

В₂₂ представляет собой Н или §О₂Рй и η равно 2, 3, 4 или 5;

где если В₂₀ представляет собой ^Н(СНВ₂₀')^НС(=О)СН₃. то В₂₁ представляет собой -С(=О)ОН, где заместитель, если присутствует, выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, карбонил, (С₁-С₆)алкил с прямой или разветвленной цепью, (С₃-С₁₀)циклоалкил, (С₁-С₆)алкилкарбонилоксигруппу с прямой цепью, С1-С6)алкилкарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С₃-С₁₀)арилкарбонилоксигруппу, (С₁-С₆)алкоксикарбонилоксигруппу с прямой цепью, (С₁-С₆)алкоксикарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)арилоксикарбонилоксигруппу, (С3-С6)карбоксилат, (С₁-С₆)алкилкарбонил с прямой цепью, (С₁-С₆)алкилкарбонил с разветвленной цепью, (С3-С10)арилкарбонил, (С1-С6)алкоксикарбонил с прямой цепью, (С1-С6)алкоксикарбонил с разветвленной цепью, (С1-С6)аминокарбонил, (С1-С6)алкилтиокарбонил с прямой цепью, (С1-С6)алкилтиокарбонил с разветвленной цепью, (С1-С6)алкилсульфонил с прямой цепью, (С1-С6)алкилсульфонил с разветвленной цепью, (С1-С6)алкоксил с прямой цепью, (С1-С6)алкоксил с разветвленной цепью, фосфат, цианогруппу, аминогруппу, (С₁-С₆)алкиламиногруппу с прямой цепью, (С₁-С₆)алкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С1-С6)диалкиламиногруппу с прямой цепью, (С1-С6)диалкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)ариламиногруппу, (С3-С10)диариламиногруппу, (С1-С6)алкилариламиногруппу с прямой алкильной цепью, ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, (С₁-С₆)алкилариламиногруппу с разветвленной алкильной цепью, (С3-С6)ациламиногруппу, (С1-С6)алкилкарбониламиногруппу с прямой цепью, (С1-С6)алкилкарбониламиногруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)арилкарбониламиногруппу, (С3-С6)карбамоил, уреидогруппу), амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, (С1-С6)алкилтиогруппу с прямой цепью, (С1-С6)алкилтиогруппу с разветвленной цепью, (С3-С6)арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, сульфонильную группу, бензолсульфонильную группу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, 6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-б] диоксол, 3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран, 4-10-членный гетероциклил, (С1-С6)алкиларил с прямой алкильной цепью, (С1-С6-алкил)арил с разветвленной алкильной цепью, (С₁-С₆алкил}гетероарил с прямой алкильной цепью, (С₁-С₆-алкил)гетероарил с разветвленной алкильной цепью, (С2-С6-алкенил)арил, (С2-С6-алкенил)гетероарил, (С2-С6-алкинил)арил, (С2-С6-алкинил)гетероарил, или ароматический или 5-6-членный гетероароматический радикал; и где любая алкильная группа может включать алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные группы, циклоалкильные группы, замещенные алкильными группами, группы, замещенные циклоалкилом.

В дополнительном воплощении В₂₀ представляет собой С1.

В дополнительном воплощении В₂₂ представляет собой §О₂Рй.

В дополнительном воплощении В21 представляет собой Н.

В дополнительном воплощении В₂₁ представляет собой -С(=О)ОН.

В другом воплощении В₂₀ представляет собой -NΗ(СΗ₂)_ηNΗС(=О)СΗ₃ и В₂₁ представляет собой -С(=О)ОН.

В дополнительном воплощении В22 представляет собой Н.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

- 17 012926

В одном воплощении фармацевтическую композицию составляют для перорального, местного, парентерального и назального введения.

Настоящее изобретение также относится к способу производства фармацевтической композиции, включающему смешивание соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.

Настоящее изобретение также относится к изделию, включающему упаковочный материал;

указанную выше фармацевтическую композицию и инструкции по применению фармацевтической композиции при лечении заболевания, ассоциированного с аденозиновым рецептором А_2Ь.

Настоящее изобретение также относится к способу производства соединения структуры

где каждый и К₉ независимо представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (С1-С₆)алкил, (С1-С₆)алкиларил, (С1-С₆)алкиламиногруппу, (С1-С₆)алкоксигруппу, или насыщенное или ненасыщенное, моноциклическое или бициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, или К₈, N и К₉, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, включающему:

а) осуществление взаимодействия

(Ь) осуществление взаимодействия продукта со стадии (а) с СО₂ в присутствии диизопропиламида лития (ЬЭЛ) и растворителя с получением

(с) осуществление взаимодействия продукта со стадии (Ь) с

О в присутствии растворителя с получением

- 18 012926

(б) осуществление взаимодействия продукта со стадии (с) с гидроксидным основанием и сшивающим агентом в растворе с получением

(е) осуществление взаимодействия продукта со стадии (б) с ΗΝΚ₇Κ₈ в присутствии основания с получением соединения по настоящему изобретению, где заместитель, если присутствует, выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, карбонил, (С₁-С₆)алкил с прямой или разветвленной цепью, (С₃-С₁₀)циклоалкил, (С₁-С₆)алкилкарбонилоксигруппу с прямой цепью, (С₁-С₆)алкилкарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С₃-С₁₀)арилкарбонилоксигруппу, (С₁-С₆)алкоксикарбонилоксигруппу с прямой цепью, (С₁-С₆)алкоксикарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С₃-С₁₀)арилоксикарбонилоксигруппу, (С3-С6)карбоксилат, (С1-С6)алкилкарбонил с прямой цепью, (С1-С6)алкилкарбонил с разветвленной цепью, (С₃-С₁₀)арилкарбонил, (С₁-С₆)алкоксикарбонил с прямой цепью, (С₁-С₆)алкоксикарбонил с разветвленной цепью, (С₁-С₆)аминокарбонил, (С₁-С₆)алкилтиокарбонил с прямой цепью, (С₁-С₆)алкилтиокарбонил с разветвленной цепью, (С₁-С₆)алкилсульфонил с прямой цепью, (С₁-С₆)алкилсульфонил с разветвленной цепью, (С₁-С₆)алкоксил с прямой цепью, (С₁-С₆)алкоксил с разветвленной цепью, фосфат, цианогруппу, аминогруппу, (С₁-С₆)алкиламиногруппу с прямой цепью, (С₁-С₆)алкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С1-С6)диалкиламиногруппу с прямой цепью, (С1-С6)диалкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С₃-С₁₀)ариламиногруппу, (С₃-С₁₀)диариламиногруппу, (С₁-С₆)алкилариламиногруппу с прямой алкильной цепью, ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, (С₁-С₆)алкилариламиногруппу с разветвленной алкильной цепью, (С3-С6)ациламиногруппу, (С1-С6)алкилкарбониламиногруппу с прямой цепью, (С1-С6)алкилкарбониламиногруппу с разветвленной цепью, (С3С10)арилкарбониламиногруппу, (С3-С6)карбамоил, уреидогруппу), амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, (С1-С6)алкилтиогруппу с прямой цепью, (С1-С6)алкилтиогруппу с разветвленной цепью, (С3-С6)арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, сульфонильную группу, бензолсульфонильную группу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, 6метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-б] диоксол, 3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран, 4-10членный гетероциклил, (С₁-С₆)алкиларил с прямой алкильной цепью, (С₁-С₆-алкил)арил с разветвленной алкильной цепью, (С₁-С₆-алкил)гетероарил с прямой алкильной цепью, (С₁-С₆-алкил)гетероарил с разветвленной алкильной цепью, (С2-С6-алкенил)арил, (С2-С6-алкенил)гетероарил, (С2-С6-алкинил)арил, (С2-С6-алкинил)гетероарил или ароматический или 5-6-членный гетероароматический радикал; и где любая алкильная группа может включать алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные группы, циклоалкильные группы, замещенные алкильными группами, группы, замещенные циклоалкилом.

В одном воплощении указанного выше способа восстановитель на стадии (а) представляет собой ΝαΗ и растворитель представляет собой диметилформамид (ΌΜΡ).

В другом воплощении растворитель на стадии (Ь) представляет собой тетрагидрофуран (ТГФ).

В другом воплощении растворитель на стадии (с) представляет собой диметилсульфоксид (ДМСО).

В другом воплощении гидроксидное основание на стадии (б) представляет собой гидроксид натрия.

В другом воплощении основание на стадии (е) представляет собой триэтиламин, сшивающий агент представляет собой тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (ΤΒΤϋ), гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония, или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (БОС) и Ν-гидроксибензотриазол и растворитель представляет собой ΌΜΡ.

- 19 012926

В другом воплощении последовательность стадий представляет собой (а), (Ь), (с), (е), а затем (ά).

Настоящее изобретение также относится к соединению, полученному в соответствии с указанным способом.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению для производства лекарственного средства, применимого для лечения ассоциированного с аденозиновым рецептором А_2Ь заболевания у больного, где ассоциированное с аденозиновым рецептором А_2Ь заболевание представляет собой астму, крапивницу, склеродермический артрит, инфаркт миокарда, постишемическую реперфузию миокарда, диабетическую ретинопатию, ретинопатию при недоношенности, сахарный диабет, диарею, воспалительное заболевание кишечника, пролиферирующую опухоль или ассоциировано с дегрануляцией тучных клеток, расширением кровеносных сосудов, гипертензией, гиперчувствительностью или высвобождением медиаторов аллергии.

В одном воплощении ассоциированное с аденозиновым рецептором А_2Ь заболевание представляет собой пролиферирующую опухоль.

Настоящее изобретение также относится к конкретным соединениям, которые соответствуют каждой из указанных выше структур. Конкретные соединения описаны в примерах.

Подразумевается, что количество атомов углерода, представленное как «(С₁-С₃₀)» или «(С₃-С₃₀)», означает возрастающее целое число между 1 или 3 и 30, например 1, 2, 3, 4, 5, ... или 30.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые избирательно связываются с аденозиновым рецептором А_2Ь, обеспечивая у больного лечение заболевания, ассоциированного с аденозиновым рецептором А_2Ь, путем введения больному терапевтически эффективного количества таких соединений. Подвергаемые лечению заболевания ассоциированы, например, с астмой, дегрануляцией тучных клеток, реперфузионным повреждением миокарда, аллергическими реакциями, включая без ограничения ринит, реакции, индуцированные ядовитым плющом, крапивницу, склеродермический артрит, аутоиммунными заболеваниями, воспалительными заболеваниями кишечника, гипертензией, инфарктом миокарда, постишемической реперфузией миокарда, активацией лимфоцитов, расширением кровеносных сосудов, ростом, нейрорефлекторными ответами в кишечнике человека, ангиогенезом в сетчатке, аберрантной реваскуляризацией, такой как диабетическая ретинопатия и ретинопатия при недоношенности, модуляцией кишечного тонуса и секреции, и передачей нервного импульса и нейросекрецией.

Рецепторы А_2Ь также вовлечены в гиперчувствительность, сенную лихорадку, сывороточную болезнь, аллергический васкулит, атопический дерматит, дерматит, экзему, идиопатический фиброз легких, эозинофильный холецистит, хроническое воспаление дыхательных путей, гиперэозинофильные синдромы, эозинофильный гастроэнтерит, отек, эозинофильное поражение миокарда, сопровождающиеся эозинофилией приступы ангионевротического отека, язвенный колит, аллергический гранулематоз, карциноматоз, эозинофильную гранулему, семейный гистиоцитоз, опухоли, гипоксию сердца, ишемию головного мозга, диурез, почечную недостаточность, неврологическое нарушение, психическое расстройство, расстройство познавательной способности, ишемию миокарда, бронхостеноз, болезнь Крона, болезнь Грейвса, сахарный диабет, рассеянный склероз, анемию, псориаз, нарушения фертильности, системную красную волчанку, Ьгаш аг1епо1е 41аше1ег, высвобождение медиаторов аллергии, склеродермию, инсульт, тотальную ишемию, нарушение центральной нервной системы, нарушение сердечно-сосудистой системы, почечное нарушение, воспалительное нарушение, нарушение желудочно-кишечного тракта, глазное нарушение, аллергическое нарушение, нарушение дыхания или иммунологическое нарушение.

Настоящее изобретение далее относится к способам лечения ассоциированных с А_2Ь нарушений у млекопитающего путем введения млекопитающему такого терапевтически эффективного количества соединений по настоящему изобретению, при котором у млекопитающего происходит лечение нарушения.

Настоящее изобретение также относится к упакованным фармацевтическим композициям для лечения ассоциированных с А_2Ь нарушений. Упакованная фармацевтическая композиция включает контейнер с терапевтически эффективным количеством по крайней мере одного из соединений по настоящему изобретению и инструкции по применению упомянутых соединений для лечения ассоциированного с А_2Ьзаболевания.

В благоприятном случае соединения по настоящему изобретению могут представлять собой избирательные антагонисты рецептора А2Ь.

В особенно предпочтительном воплощении соединение представляет собой растворимое в воде пролекарство, которое способно к преобразованию в активное лекарство в ходе обмена веществ ίη νίνο, например путем катализируемого эстеразой гидролиза.

В еще одном воплощении настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности аденозинового рецептора (например, А2Ь) в клетке путем обработки клетки соединением по настоящему изобретению (например, предпочтительно антагонистом аденозинового рецептора).

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по настоящему изобретению. Предпочтительно фармацевтический препарат представляет собой состав для применения в офтальмологии (например, состав для периокулярной, ретробульбарной или внутриглазной инъекции, состав для системного применения или раствор для орошения при операции).

- 20 012926

Настоящее изобретение относится к способам лечения ассоциированного с Л₂ь нарушения у млекопитающего. Способы включают введение млекопитающему такого терапевтически эффективного количества описанных ниже соединений по настоящему изобретению, что у млекопитающего происходит лечение ассоциированного с Л_2Ь нарушения.

Выражение «лечение ассоциированного с Л₂ь нарушения» относится к лечению, которое включает значительное ослабление по крайней мере одного симптома или эффекта нарушения, достигаемое посредством применения соединения по настоящему изобретению. Обычно такие нарушения ассоциированы с таким увеличением аденозина в организме, при котором организм часто испытывает физиологические симптомы, включающие без ограничения крапивницу, склеродермический артрит, аллергический ринит, астму, воспалительные заболевания кишечника, гипертензию, диабетическую ретинопатию и ретинопатию при недоношенности (см., например, С.Е. Ми11ег апб В. 81е1п Лбспо51пс Кесер1ог ΛηΙαβοηίδΙδ: 81гис1иге5 апб Ро1епба1 ТЪегареибс АррНсабопк, Сиггеп! Р11аппасеибса1 Оехфп. 2: 501 (1996) и С.Е. Ми11ег Л₁-Лбепо51пе Кесер1ог Апйдошйк, Ехр. Орт. Ткег. Ра1епй 7 (5): 419 (1997) и I. ЕеокИйоуе, К. Ро1о§а, 8.Т. Но1да1е апб I. Вчадфош Абепоыпе Л_2Ь гесерФт: а поуе1 (кегареикс 1агде( т аЧкта? Т1Р8 19; 148 (1998)). Эффекты, обычно ассоциируемые с такими симптомами, включают без ограничения жар, учащение дыхания, тошноту, диарею, слабость, головную боль и даже смерть. В одном воплощении нарушение включает те болезненные состояния, которые опосредованы стимуляцией таких аденозиновых рецепторов, например А₁, А_2а, А₂ь, А₃ и т.д., при которых происходит модуляция содержания кальция в клетках и/или активации РЬС (фосфолипазы С). В предпочтительном воплощении нарушение ассоциировано с аденозиновым рецептором (рецепторами), например соединение по настоящему изобретению действует в качестве его антагониста. Примеры подходящих восприимчивых состояний, которые могут подвергаться лечению соединениями по настоящему изобретению, например подтипы аденозиновых рецепторов, которые опосредуют биологические эффекты, включают эффекты на центральную нервную систему (ЦНС), эффекты на сердечно-сосудистую систему, эффекты на почки, эффекты на дыхательную систему, иммунологические эффекты, эффекты на желудочно-кишечный тракт и метаболические эффекты. Относительное количество аденозина у больного может быть ассоциировано с перечисленными ниже эффектами; т.е. повышенное содержание аденозина может инициировать эффект, например нежелательный физиологический ответ, например приступ астмы.

Влияние на иммунную систему включает дегрануляцию тучных клеток (А₂ь-опосредованную). Терапевтические применения антагонистов включают аллергическое и неаллергическое воспаление, например высвобождение гистамина и других медиаторов воспаления.

Влияние на желудочно-кишечный тракт включает заболевание толстого кишечника и тонкого кишечника и диарею, например диарею, ассоциированную с воспалением тонкого кишечника (А_2Ь-опосредованным).

Подразумевается, что термин «болезненное состояние» включает в себя те состояния, которые обусловлены или ассоциированы с нежелательным содержанием аденозина, активностью аденилилциклазы, повышенной физиологической активностью, ассоциированной с аберрантной стимуляцией и/или увеличением содержания цАМФ. В одном воплощении болезненное состояние представляет собой, например, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, аллергический ринит, бронхит, почечные нарушения, нарушения желудочно-кишечного тракта или глазные нарушения. Дополнительные примеры включают хронический бронхит и муковисцидоз. Подходящие примеры воспалительных заболеваний включают нелимфоцитарный лейкоз, ишемию миокарда, ангину, инфаркт, ишемию сосудов головного мозга, перемежающуюся хромоту, критическую ишемию конечностей, венозную гипертензию, варикозное расширение вен, венозные изъязвления и артериосклероз. Состояния ослабленной реперфузии включают, например, любую травму после хирургического вмешательства, такого как восстановительная хирургия, растворение тромба и ангиопластика.

Настоящее изобретение также относится к сочетанной терапии глаукомы, включающей применение одного из соединений по настоящему изобретению и агониста простагландина, агониста в₂-рецептора антагониста мускаринового рецептора.

Подразумевается, что выражение «лечение ассоциированного с А_2Ь нарушения», или «лечение ассоциированного с А_2Ь заболевания», включает в себя также описанные выше изменения в болезненном состоянии или состоянии, при которых физиологические симптомы у млекопитающего могут быть в значительной степени ослаблены или минимизированы. Выражение также включает регуляцию, предупреждение или ингибирование физиологических симптомов или эффектов, ассоциированных с аберрантным содержанием аденозина. В одном предпочтительном воплощении регуляция болезненного состояния или состояния является такой, что болезненное состояние или состояние устраняется. В другом предпочтительном воплощении регуляция является настолько избирательной, что аберрантная активность аденозинового рецептора регулируется, в то время как на другие физиологические системы и параметры влияния не оказывается.

Выражение «терапевтически эффективное количество» в отношении описанных ниже соединений по настоящему изобретению относится к такому количеству терапевтического соединения, которое является необходимым или достаточным для выполнения предназначенной для него функции в организме

- 21 012926 млекопитающего, например для лечения ассоциированного с А_2| нарушения или заболевания у млекопитающего. Эффективное количество терапевтического соединения может варьировать в зависимости от ряда факторов, таких как количество уже находящегося в организме млекопитающего болезнетворного агента, возраста, пола и веса млекопитающего, и способности терапевтических соединений по настоящему изобретению воздействовать на ассоциированное с А2| нарушение у млекопитающего. Средний специалист в данной области техники должен быть способен оценить вышеупомянутые факторы и определить эффективное количество терапевтического соединения без постановки дополнительных экспериментов. Для определения «эффективного количества» описанных ниже терапевтических соединений могут применяться методы анализа ίη νίΐτο и ίη νίνο. Средний специалист в данной области техники может подобрать подходящее количество терапевтического соединения для применения в вышеупомянутом методе анализа или для терапевтического лечения.

Терапевтически эффективное количество предпочтительно ослабляет по крайней мере один симптом или эффект, ассоциированный с подвергаемым лечению ассоциированным с А_2| нарушением по крайней мере на 20% (более предпочтительно по крайней мере приблизительно на 40%, еще более предпочтительно по крайней мере приблизительно на 60% и еще более предпочтительно по крайней мере приблизительно на 80%) относительно не подвергаемых лечению больных. Для оценки ослабления подобных симптомов и/или эффектов специалистом в данной области техники могут быть разработаны различные методы анализа. Подразумевается, что любой известный из уровня техники метод анализа, способный измерить такие параметры, включен как часть в настоящее изобретение. Например, если подвергаемым лечению состоянием является астма, то у больного при помощи известной из уровня техники методики может быть измерен объем выдыхаемого из легких воздуха до и после лечения с целью оценки увеличения этого объема. Более того, если подвергаемым лечению состоянием является воспаление, то при помощи известной из уровня техники методики может быть измерена область воспаления до и после лечения с целью оценки ее уменьшения.

Термин «клетка» включает и прокариотические, и эукариотические клетки.

Термин «животное» включает любой организм, имеющий аденозиновые рецепторы. Примеры животных включают дрожжи, млекопитающих, пресмыкающихся и птиц. Указанный термин также включает трансгенных животных.

Подразумевается, что известный из уровня техники термин «млекопитающее» включает в себя любое животное, более предпочтительно теплокровное животное, наиболее предпочтительно крупный рогатый скот, овец, свиней, лошадей, собак, кошек, крыс, мышей и людей. Млекопитающие, чувствительные к ассоциированному с А2| нарушениями восприимчивому состоянию, воспалению, эмфиземе, астме, состоянию центральной нервной системы или острому респираторному дистресс-синдрому, включены как часть настоящего изобретения.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам модуляции аденозинового рецептора (рецепторов) у млекопитающего путем введения млекопитающему такого терапевтически эффективного количества соединений по настоящему изобретению, что у млекопитающего происходит модуляция аденозинового рецептора. Подходящие аденозиновые рецепторы включают семейства А₁, А₂ или А₃. В предпочтительном воплощении соединение представляет собой антагонист аденозинового рецептора.

Подразумевается, что выражение «модуляция аденозинового рецептора» включают в себя те отдельные случаи, при которых соединение взаимодействует с аденозиновым рецептором (рецепторами), вызывая повышенную, пониженную или анормальную физиологическую активность, ассоциированную с аденозиновым рецептором, или каскад эффектов, являющийся результатом модуляции аденозинового рецептора. Виды физиологической активности, ассоциированные с аденозиновыми рецепторами, включают индукцию седативного эффекта, расширение кровеносных сосудов, уменьшение частоты сердечных сокращений и сократительной способности сердца, ингибирование способности тромбоцитов к агрегации, стимуляцию глюконеогенеза, ингибирование расщепления жира, открытие калиевых каналов, уменьшение тока через кальциевые каналы и т. д.

Подразумевается, что термины «модулировать», «модулирующий» и «модуляция» включают в себя предупреждение, устранение или ингибирование полученной нежелательной физиологической активности, ассоциированной с анормальной стимуляцией аденозинового рецептора, например, в контексте терапевтических способов по настоящему изобретению. В другом воплощении термин «модулировать» включает антагонистические эффекты, например ослабление активности или продукции медиаторов аллергии и аллергического воспаления, которое является результатом чрезмерной стимуляции аденозинового рецептора (рецепторов). Например, применяемые в терапии деазапурины по настоящему изобретению могут взаимодействовать с аденозиновым рецептором с ингибированием, например аденилатциклазной активности.

Подразумевается, что выражение «состояние, характеризуемое аберрантной активностью аденозинового рецептора» включает в себя те заболевания, нарушения или состояния, ассоциированные с аберрантной стимуляцией аденозинового рецептора, при которых стимуляция рецептора вызывает биохимическую и/или физиологическую цепь событий, которая прямо или опосредованно ассоциирована с заболеванием, нарушением или состоянием. Такая стимуляция аденозинового рецептора необязательно

- 22 012926 должна являться единственной причиной заболевания, нарушения или состояния, и может быть ответственной лишь за некоторые симптомы, обычно ассоциируемые с подвергаемым лечению заболеванием, нарушением или состоянием. Аберрантная стимуляция рецептора может являться единственным фактором или в подвергаемое лечению состояние может быть вовлечен по крайней мере один другой агент. Примеры состояний включают такие перечисленные выше болезненные состояния и такие симптомы, которые проявляются при повышенной активности аденозинового рецептора.

Подразумевается, что выражение «процесс лечения или лечение состояния, характеризуемого аберрантной активностью аденозинового рецептора» включает в себя смягчение или ослабление по крайней мере одного симптома, обычно ассоциируемого с состоянием. Лечение также включает смягчение или ослабление более чем одного симптома. Предпочтительно лечение приводит к излечению, например, по существу, устраняет ассоциированные с состоянием симптомы.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования активности аденозинового рецептора (например, аденозинового рецептора А_2Ь) в клетке путем обработки клетки соединением по настоящему изобретению. Предпочтительно соединение является антагонистом рецептора.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения ассоциированного с А2Ь заболевания у млекопитающего путем введения млекопитающему такого терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, при котором происходит лечение ассоциированного с А_2Ь нарушения. В благоприятном случае болезненное состояние может представлять собой опосредованное аденозином нарушение. Примеры предпочтительных болезненных состояний включают нарушения центральной нервной системы, нарушения сердечно-сосудистой системы, почечные нарушения, воспалительные нарушения, аллергические нарушения, нарушения желудочно-кишечного тракта, глазные нарушения и нарушения дыхательной системы.

Термин «алкил» относится к радикалу насыщенных алифатических групп, включая алкильные группы с неразветвленной цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные (алициклические) группы, замещенные алкилом циклоалкильные группы и замещенные циклоалкилом алкильные группы. В предпочтительных воплощениях алкил с неразветвленной или разветвленной цепью содержит 30 или менее атомов углерода в своем составе (например, С1-С₃₀ для неразветвленной цепи, С₃С₃₀ для разветвленной цепи) и более предпочтительно 20 или менее. Более того, предпочтительные циклоалкилы содержат 4-10 атомов углерода в своей кольцевой структуре и более предпочтительно 5, 6 или 7 атомов углерода с кольцевой структуре.

Термин «замещенные алкилы» относится к алкильным радикалам, содержащим заместители, замещающие один или несколько атомов углерода. Такие заместители могут включать, например, галоген, гидроксил, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонатогруппу, фосфинатогруппу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидогруппу), амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, гетероциклил, алкиларил, или ароматический или гетероароматический радикал. Специалисту в данной области техники следует понимать, что замещающие радикалы в углеводородной цепи сами могут быть подходящим образом замещены. Циклоалкилы могут быть дополнительно замещены, например, описанными выше заместителями.

«Алкиларильный» радикал представляет собой алкил, замещенный арилом (например, фенилметилбензил).

Термин «алкил» также включает ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по своей длине и возможному замещению с описанными выше алкилами, но содержащие по крайней мере одну двойную или тройную связь соответственно.

Используемый в этом документе термин «арил» относится к радикалу арильных групп, включая 5- и 6-членные однокольцевые ароматические группы, которые могут содержать от нуля до четырех гетероатомов, например бензол, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, бензоксазол, бензотиазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и т.п. Арильные группы также включают полициклические конденсированные ароматические группы, такие как нафтинил, хинолил, индолил и т. п. Такие арильные группы, содержащие гетероатомы в кольцевой структуре, могут также называться «арильными гетероциклами», «гетероарилами» или «гетероароматическими соединениями». Ароматическое кольцо может быть замещено в одном или нескольких положениях описанными выше заместителями, например галогеном, гидроксилом, алкоксигруппой, алкилкарбонилоксигруппой, арилкарбонилоксигруппой, алкоксикарбонилоксигруппой, арилоксикарбонилоксигруппой, карбоксилатом, алкилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкилтиокарбонилом, фосфатом, фосфонатогруппой, фосфинатогруппой, цианогруппой, аминогруппой (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу,

- 23 012926 ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппой (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидогруппу), амидиногруппой, иминогруппой, сульфгидрилом, алкилтиогруппой, арилтиогруппой, тиокарбоксилатом, сульфатами, сульфонатогруппой, сульфамоилом, сульфонамидогруппой, нитрогруппой, трифторметилом, азидогруппой, гетероциклилом, алкиларилом, или ароматическим или гетероароматическим радикалом. Арильные группы также могут быть конденсированы или соединены мостиковой связью с не являющимися ароматическими алициклическими или гетероциклическими кольцами, образуя тем самым полицикл (например, тетралин).

Термины «алкенил» и «алкинил» относится к ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным по своей длине и возможному замещению с описанными выше алкилами, но содержащим по крайней мере одну двойную или тройную связь соответственно. Например, настоящее изобретение предусматривает цианогруппу и пропаргил.

Если количество атомов углерода не определено иначе, используемый в этом документе термин «низший алкил» означает определенную выше алкильную группу, но содержащую от одного до десяти атомов углерода, более предпочтительно от одного до шести атомов углерода в своем составе, еще более предпочтительно от одного до трех атомов углерода в своем составе. Более того, «низший алкенил» и «низший алкинил» имеют сходную длину цепи.

Термины «алкоксиалкил», «полиаминоалкил» и «тиоалкоксиалкил» относятся к описанным выше алкильным группам, которые дополнительно содержат атомы кислорода, азота или серы, замещающие один или несколько атомов углерода в углеводородном скелете, например атомы кислорода, азота или серы.

Термины «полициклил» или «полициклический радикал» относятся к радикалу, состоящему из двух или более циклических колец (например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы и/или гетероциклилы), в котором два или более атома являются общими для двух прилегающих колец, например кольца представляют собой «конденсированные кольца». Кольца, которые объединены через неприлегающие атомы, обозначают как «соединенные мостиковой связью» кольца. Каждое из колец полицикла может быть замещено описанными выше заместителями, например галогеном, гидроксилом, алкилкарбонилоксигруппой, арилкарбонилоксигруппой, алкоксикарбонилоксигруппой, арилоксикарбонилоксигруппой, карбоксилатом, алкилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкилтиокарбонилом, алкоксилом, фосфатом, фосфонатогруппой, фосфинатогруппой, цианогруппой, аминогруппой (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппой (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидогруппу), амидиногруппой, иминогруппой, сульфгидрилом, алкилтиогруппой, арилтиогруппой, тиокарбоксилатом, сульфатами, сульфонатогруппой, сульфамоилом, сульфонамидогруппой, нитрогруппой, трифторметилом, азидогруппой, гетероциклилом, алкилом, алкиларилом, или ароматическим или гетероароматическим радикалом.

Используемый в этом документе термин «гетероатом» означает атом или другой элемент, отличный от атома углерода или водорода. Предпочтительные гетероатомы представляют собой атомы азота, кислорода, серы и фосфора.

Подразумевается, что используемый в этом документе термин «гетероцикл» или «гетероциклическая система» обозначает стабильное 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или 7-, 8-, 9-, 10- или 11-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным или частично ненасыщенным.

Термины «карбоциклический» или «гетероциклический» дополнительно включают спиросоединения, которые означают бициклическое соединение, в котором два кольца имеют один общий атом, и этот атом может являться атомом углерода или гетероатомом.

Термин «аминокислоты» включает встречающиеся и не встречающиеся в природе обнаруженные в белках аминокислоты, такие как глицин, аланин, валин, цистеин, лейцин, изолейцин, серии, треонин, метионин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, глутамин, аспарагин, лизин, аргинин, пролин, гистидин, фенилаланин, тирозин и триптофан. Аналоги аминокислот включают аминокислоты с удлиненными или укороченными боковыми цепями или различными боковыми цепями с подходящими функциональными группами. Аминокислоты также включают Ό- и Ь-стереоизомеры аминокислоты, если строение аминокислоты допускает существование стереоизомерных форм.

Термин «дипептид» включает две или более аминокислоты, связанные вместе. Предпочтительно дипептиды представляют собой две аминокислоты, связанные через пептидную связь. Особенно предпочтительные дипептиды включают, например, аланин-аланин и глицин-аланин.

Следует отметить, что строение некоторых соединений по настоящему изобретению включает асимметричные атомы углерода, а потому наблюдается образование рацематов и рацемических смесей, одиночных энантиомеров, диастереоизомерных смесей и индивидуальных диастереоизомеров. Все подобные изомерные формы этих соединений специально включены в настоящее изобретение. Каждый атом углерода, способный образовывать стереоизомеры, может иметь К- или 8-конфигурацию. Соответственно следует понимать, что изомеры, являющиеся результатом такой асимметрии (например, все

- 24 012926 энантиомеры и диастереоизомеры), включены в объем настоящего изобретения, если не определено иначе. Такие изомеры могут быть получены, по существу, в чистой форме путем классических методик разделения и путем стереохимически контролируемого синтеза.

Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям для лечения ассоциированных с Л₂ь нарушений у млекопитающего. Фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый растворитель. Следует понимать, что все описанные ниже соединения предназначены для терапевтического применения. Дополнительно следует понимать, что соединения по настоящему изобретению могут применяться по отдельности, или в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению, или в комбинации с другими применяемыми в терапии соединениями, такими как, например, антибиотики, противовоспалительные средства или противораковые средства.

Подразумевается, что известный из уровня техники термин «антибиотик» включает в себя те продуцируемые растущими организмами вещества и их синтетические производные, которые устраняют или ингибируют рост болезнетворных организмов и обладают избирательной токсичностью в отношении болезнетворного организма, оказывая при этом минимально вредные эффекты в отношении инфицированного организма или не обладая ими. Подходящие примеры антибиотиков включают без ограничения химические классы аминогликозидов, цефалоспоринов, хлорамфениколов, фусцидиновых кислот, макролидов, пенициллинов, полимиксинов, тетрациклинов и стрептомицинов.

Подразумевается, что известный из уровня техники термин «противовоспалительный» включает в себя те средства, которые воздействуют на механизмы организма без прямого антагонистического действия в отношении вызывающего воспаления агента, такие как глюкокортикоиды, аспирин, ибупрофен, нестероидные противовоспалительные препараты, и так далее.

Подразумевается, что известный из уровня техники термин «противораковое средство» включает в себя те средства, которые ослабляют, устраняют или предупреждают рост опухолевых клеток, предпочтительно без побочного нарушения других физиологических функций. Характерные примеры включают цисплатин и циклофосфамид.

Подразумевается, что используемый в этом документе термин «злокачественная опухоль» означает злокачественное клеточное образование, отличительная черта которого - утрата нормальной регуляции приводит к нерегулируемому росту, утрате способности к дифференцировке и способности поражать местные ткани и метастазировать. Злокачественный характер клеток обычно определяется по наличию опухоли. Поражение местных тканей может являться результатом местного давления опухоли на нормальные ткани, что приводит к воспалению, или опухоль может вырабатывать вещества, которые приводят к ферментативной деструкции.

Если соединения по настоящему изобретению вводят людям и млекопитающим в виде фармацевтических препаратов, они могут даваться рег 5С или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно, от 0,5 до 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Используемое в этом документе выражение «фармацевтически приемлемый носитель» означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или материал для заключения в капсулу, который участвует в доставке или транспортировке соединения (соединений) по настоящему изобретению внутри организма или к нему, выполняя, таким образом, предназначенную для него функцию. Обычно такие соединения доставляются или транспортируются от одного органа или части тела к другому органу или части тела. Каждый носитель должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и не являться вредным для организма. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; измельченный трагакант; солод; желатин; тальк; наполнители, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, саффлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; забуферивающие средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатные буферные растворы и другие совместимые нетоксичные вещества, применяемые в фармацевтических составах.

Как представлено выше в конкретных воплощениях настоящего изобретения, соединения могут содержать основную функциональную группу, такую как аминогруппу или алкиламиногруппу, и потому способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. В этом смысле термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к относительно нетоксичным солям добавления неорганических и органических кислот соединений по настоящему изобретению. Эти соли могут быть получены ίη δίΐιι во время окончательного выделения и очистки соединений по настоя

- 25 012926 щему изобретению или путем отдельного осуществления взаимодействия очищенного соединения по настоящему изобретению в его свободной основной форме с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения полученной таким образом соли. Типичные примеры солей включают гидробромиды, гидрохлориды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, валераты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бензоаты, лактаты, фосфаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, нафтилаты, мезилаты, глюкогептилаты, лактобионаты и лаурилсульфонаты и т. п. (см., например, Вегде е! а1. (1977) Ркагтасеи!1са1 8а1!х, 1. Ркагт. 8сг 66: 1-19).

В других случаях соединения по настоящему изобретению могут содержать одну или несколько кислотных функциональных групп и потому способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. В этом смысле термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к относительно нетоксичным солям добавления неорганических и органических оснований соединений по настоящему изобретению. Эти соли могут быть также получены ш хйи во время окончательного выделения и очистки соединений или путем отдельного осуществления взаимодействия очищенного соединения по настоящему изобретению в его свободной кислотной форме с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, с аммиаком или с фармацевтически приемлемым первичным, вторичным или третичным органическим амином. Типичные примеры солей щелочных или щелочно-земельных металлов включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и т.п. Типичные примеры органических аминов, применимых для образования солей добавления оснований, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т. п.

Термин «фармацевтически приемлемые сложные зфиры» относится к относительно нетоксичным продуктам эстерификации соединений по настоящему изобретению. Такие сложные эфиры могут быть получены 1п х1!и во время окончательного выделения и очистки соединений или путем отдельного осуществления взаимодействия очищенного соединения в его свободной кислотной форме или гидроксила с подходящим эстерифицирующим агентом. Карбоновые кислоты могут быть преобразованы в сложные эфиры путем обработки спиртом в присутствии катализатора. Производные, содержащие гидроксил, могут быть преобразованы в сложные эфиры путем обработки эстерифицирующим агентом, таким как алканоилгалогениды. Дополнительно подразумевается, что термин включает в себя низшие углеводородные группы, способные сольватироваться в физиологических условиях, например алкильные сложные эфиры, метиловый, этиловый и пропиловый сложные эфиры (см., например, цитируемую выше работу Вегде е! а1.).

Настоящее изобретение также предполагает применение пролекарств, которые превращаются ш У1уо в терапевтические соединения по настоящему изобретению (см., например, К.В. 811уегтап, 1992, Тке Огдашс Сйет1х1гу о! Эгид Эех1дп апб Эгид Ас!юп, Асабетю Ргехх, Скар!ег 8). Такие пролекарства могут применяться для изменения биораспределения (например, позволяют применять соединения, которые обычно не достигают активного центра протеазы) или фармакокинетики терапевтического соединения. Например, группа карбоновой кислоты может быть эстерифицирована, например, метильной группой или этильной группой с получением сложного эфира. Когда сложный эфир вводят больному, он разрушается, ферментативно или неферментативно, восстановительно или гидролитически, с открытием анионной группы. Анионная группа может быть эстерифицирована радикалами (например, ацилоксиметиловыми сложными эфирами), которые при расщеплении открывают промежуточное соединение, которое впоследствии разрушается с получением активного соединения. В другом воплощении пролекарство представляет собой восстановленную форму сульфата или сульфоната, например тиол, который окисляется ш у1уо до терапевтического соединения. Более того, анионный радикал может быть эстерифицирован до группы, которая активно транспортируется ш у1уо или которая избирательно потребляется органами-мишенями. Сложный эфир может быть отобран для проведения специфического мечения терапевтическим радикалом конкретных сайтов реакции, как описано ниже для радикала носителя.

В композициях также могут содержаться смачивающие вещества, эмульгаторы и смазки, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, антиадгезивные агенты, образующие покрытие агенты, подслащивающие агенты, корригенты и отдушки, консерванты и антиоксиданты.

Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т. п.; жирорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидроскитолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, α-токоферол и т.п.; и средства-хелаторы металлов, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЕЭТА), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.

Составы по настоящему изобретению включают составы для перорального, назального, местного, чрескожного, трансбуккального, подъязычного, ректального, вагинального и/или парентерального введения. Составы могут быть подходящим образом представлены в виде единичных дозированных форм и могут быть приготовлены в соответствии с любыми способами, известными в фармацевтике. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалоносителем для получения разовых дозированных форм, обычно представляет собой количество соединения, оказывающее терапевтический

- 26 012926 эффект. Как правило, почти в ста процентах случаев, это количество активного ингредиента находится в диапазоне приблизительно от 1 до приблизительно 99%, предпочтительно приблизительно от 5 до приблизительно 70%, более предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 30%;

Способы приготовления данных составов или композиций включают этап приведения соединения по настоящему изобретению в контакт с носителем и, необязательно, одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. В общем составы получают путем однообразного и однородного приведения соединения по настоящему изобретению в контакт с жидкими носителями или с мелкодисперсными твердыми носителями, или обоими, а затем, при необходимости, придания продукту формы.

Составы по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут находиться в форме капсул, крахмальных капсул, пилюль, таблеток, лепешек (применяя ароматизированную основу, обычно сахарозу и аравийскую камедь или трагакант), порошков, гранул, или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде эмульсии масла в воде или водомасляной эмульсии, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (применяя инертную основу, такую как желатин и глицерин, или сахарозу и аравийскую камедь), и/или в виде жидкости для полоскания рта и т.п., каждая из которых содержит предопределенное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Соединение по настоящему изобретению могут также вводиться в виде болюса, лекарственной кашки или пасты.

В твердых дозированных формах для перорального введения (капсулах, таблетках, пилюлях, драже, порошках, гранулах и т.п.), активный ингредиент смешивают с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальций фосфат, и/или любыми следующими ингредиентами: наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; увлажнителями, такими как глицерин; разрыхляющими средствами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия; добавками, замедляющими процесс растворения, такими как парафин; ускорителями всасывания, такими как четвертичные аммониевые соединения; смачивающими веществами, такими как, например, ацетиловый спирт или моностеарат глицерина; абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; смазками, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смесями; и окрашивающими веществами. В случае таблеток, капсул и пилюль фармацевтические композиции могут также включать забуферивающие вещества. Твердые композиции сходного типа могут также применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких наполнителей, как лактоза или молочные сахара, а также полиэтиленгликолей с высокой молекулярной массой и т.п.

Таблетки могут быть получены путем сжатия или формования, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Сжатые таблетки могут быть получены с применением связующего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазки, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натрийкрахмалгликолята или поперечно-сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активного или диспергирующего вещества. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в подходящей установке смеси измельченного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.

На таблетки и другие твердые дозированные формы фармацевтических композиций по настоящему изобретению, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, может быть необязательно нанесена бороздка или они могут быть получены с применением покрытий и оболочек, таких как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических состав. Они могут быть также заключены в состав с тем, чтобы обеспечить медленное и контролируемое высвобождение применяемого активного ингредиента, например для обеспечения желаемого профиля высвобождения включают гидроксипропилметилцеллюлозу в различных пропорциях, другие полимерные основы, липосомы и/или микросферы. Они могут быть подвергнуты стерилизации, например путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр или путем включения в состав стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или какой-либо другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением. Эти композиции могут также необязательно содержать вещества, делающие материал непрозрачным, и могут представлять собой композицию, которая высвобождает активный ингредиент(ы) только, или главным образом, определенной порцией в желудочно-кишечном тракте, необязательно, замедленным путем. Примеры имплантируемых композиций, которые могут применяться, содержат полимерные вещества и воски. Активный ингредиент может также находиться в микрокапсулированной форме, если подходит, с одним или несколькими описанными выше наполнителями.

Жидкие дозированные формы для перорального введения соединений по настоящему изобретению включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному ингредиенту жидкие дозированные формы могут содержать обычно применяемые в данной области техники инертные разбавители, такие как, например, вода и другие

- 27 012926 растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (конкретно, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло из жмыха зародыша кукурузы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и жирно-кислые эфиры сорбита и их смеси.

Кроме инертных разбавителей композиции для перорального приема могут также включать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, подслащивающие вещества, корригенты, красители, отдушки и консерванты.

В дополнение к активному ингредиенту суспензии могут содержать суспендирующие вещества, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант и их смеси.

Составы для ректального или вагинального введения, содержащие фармацевтические композиции по настоящему изобретению, могут представлять собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания одного или нескольких соединений по настоящему изобретению с одним или несколькими подходящими не вызывающими раздражения наполнителями или носителями, включая, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиторий или салицилат, и которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и поэтому могут плавиться в просвете прямой кишки или во влагалище и высвобождать активное соединение.

Составы по настоящему изобретению, которые являются пригодными для вагинального введения, также включают пессарии, тампоны, составы в виде кремов, гелей, паст, пен, аэрозолей, содержащие такие известные в данной области техники носители, которые являются подходящими.

Дозированные формы для местного или чрескожного введения соединения по настоящему изобретению включают порошки, аэрозоли, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и летучие препараты. Активное соединение может быть смешано в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферными растворами или пропеллентами, которые могут потребоваться.

Мази, пасты, кремы и гели могут в дополнение к активному соединению по настоящему изобретению содержать наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.

Порошки и аэрозоли могут в дополнение к соединению по настоящему изобретению содержать наполнители, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси этих веществ. Аэрозоли могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие фторхлоруглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.

Пластыри для чрескожного введения обладают дополнительным преимуществом контролируемой доставки соединения по настоящему изобретению в организм. Такие дозированные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Для увеличения тока соединения через кожу также могут применяться усилители всасывания. Скорость такого тока может контролироваться либо путем применения контролирующей скорость тока мембраны, либо путем диспергирования активного соединения в полимерной основе или геле.

Составы для глазного применения, глазные мази, порошки, растворы и т.п. также рассматриваются как подпадающие под объем настоящего изобретения. Предпочтительно фармацевтический препарат представляет собой глазной состав (например, состав для периокулярной, ретробульбарной или внутриглазной инъекции, состав для системного введения или раствор для орошения при операции).

Глазные составы по настоящему изобретению могут включать одно или несколько соединений по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Могут применяться различные типы носителей. Как правило, носители должны быть водными по своей природе. Обычно предпочтительными являются водные растворы, основываясь как на случае применения состава, так и на способности пациента легко вводить такие композиции посредством закапывания одной или двух капель растворов в пораженные глаза. Однако деазапурины по настоящему изобретению могут также легко вводиться в состав других типов композиций, таких как суспензии, вязкие и полувязкие гели, или других типов твердых или полутвердых композиций. Глазные композиции по настоящему изобретению могут также включать различные другие ингредиенты, такие как буферы, консерванты, сорастворители и придающие вязкость вещества.

Подходящая буферная система (например, фосфат натрия, ацетат натрия и борат натрия) может быть добавлена для предотвращения сдвига рН в условиях хранения.

Глазные препараты обычно упакованы в виде формы для многократного применения. Поэтому для предотвращения бактериального загрязнения во время пользования требуется применение консервантов. Подходящие консерванты включают хлорид бензалкония, тимерозал, хлорбутанол, метилпарабен, пропилпарабен, фенилэтиловый спирт, динатрийэдетат, сорбиновая кислота, поликвартений-1 и другие ве

- 28 012926 щества, известные специалисту в данной области техники. Такие консерванты обычно применяются в количестве от 0,001 до 1,0% отношения массы и объема (% мас./об.).

Если соединения по настоящему изобретению вводятся во время внутриглазных хирургических процедур, как, например, путем ретробульбарной или периокулярной инъекции и внутриглазной перфузии или инъекции, наиболее предпочтительным является применение в качестве носителей сбалансированных солевых растворов для орошения. Примерами физиологически сбалансированных солевых растворов для орошения являются В88® 81сг11с 1гг1да11пд 8ο1ιιΙίοη и В88 Р1и8® 81сг11с 1п1гаоси1аг !гг1да(1пд 8ο1ιιΙίοη (А1соп ЬаЬога1ог1е8, 1пс., Еой ХУоПй Техак, И8А). Последний тип раствора описан в патенте США № 4550022 (багаЬеЛаи, е1 а1.), полное содержание которого включено в описание этого документа в качестве ссылки.

Ретробульбарные или периокулярные инъекции хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны в многочисленных публикациях, включая, например, Ор1и11а1пис 8игдегу: Ргшс1р1е§ о£ РгасИсе, Εά., С.Ь. 8рае111. ν.Β. 8аЫег5 Со., РЫ1абе1рЫа, Ра., И.8.А., р. 85-87 (1990).

Как указано выше, применение соединения по настоящему изобретению для предотвращения или ослабления поражения тканей сетчатки и диска зрительного нерва является особенно важным аспектом одного воплощения настоящего изобретения. Относящиеся к офтальмологии состояния, которые могут лечиться, включают без ограничения ретинопатии и поражения, ассоциированные с повреждением глазных тканей, такие как повреждения при ишемической реперфузии. Соединения могут применяться для лечения временных состояний или могут вводиться постоянно, в особенности в случае дегенеративного заболевания. Соединения также могут применяться в целях профилактики, в особенности перед глазной операцией, или неинвазивными глазными процедурами, или другими типами операций.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, включают одно или несколько соединений по настоящему изобретению в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями или стерильными порошками, которые могут быть преобразованы в стерильные инъецируемые растворы или дисперсии непосредственно перед применением, которое могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы, растворенные вещества, которые приводят состав в состояние, изотоничное по отношению к крови имеющего показания реципиента, или суспендирующие агенты, или загустители.

Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые могут применяться в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, путем применения материалов покрытия, таких как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае применения дисперсий и путем применения поверхностно-активных веществ.

Указанные композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгирующие агенты и диспергирующие вещества. Профилактика действия микроорганизмов может быть обеспечена путем применения различных противобактериальных и противогрибковых средств, например парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т.п. Также может быть желательным включение в состав композиции обеспечивающих изотоничность веществ, таких как сахара, хлорид натрия и т. п. В дополнение инъецируемая фармацевтическая форма для пролонгированного всасывания может быть получена путем включения в состав веществ, пролонгирующих всасывание, таких как моностеарат алюминия и глицерин.

В некоторых случаях для пролонгации действия лекарства желательно замедление всасывания лекарства при подкожных и внутримышечных инъекциях. Это может быть достигнуто путем применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. Тогда скорость всасывания лекарства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и формы кристаллов. Альтернативно, замедленное всасывание формы лекарства для парентерального введения может быть достигнуто путем растворения или суспендирования лекарства в связующем масле.

Инъецируемые формы с образованием депо лекарства могут быть получены путем образования микрокапсульных матриц соединений по настоящему изобретению в биологически распадающихся полимерах, таких как полилактид-полигликолид. Скоростью высвобождения можно управлять в зависимости от соотношения количества лекарства и полимера и природы конкретно применяемого полимера. Примеры других биологически распадающихся полимеров включают полиортоэфиры и полиангидриды.

Инъецируемые формы с образованием депо лекарства могут быть также получены путем заключения лекарства в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.

Препараты по настоящему изобретению могут вводиться перорально, парентерально, местно или ректально. Без сомнения, они вводятся в формах, подходящих для каждого пути введения. Например, их вводят в виде таблеток или капсул, путем инъекции, ингаляции, путем применения лосьона для глаз, мази, суппозиториев и т.д., вводят путем инъекции, инфузии или ингаляции; наносят местно при помощи

- 29 012926 лосьона или мази и вводят ректально в виде суппозиториев. Предпочтительным является пероральное введение.

Используемые в этом документе выражения «парентеральное введение» и «вводят парентерально» означают способы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно путем инъекции, и включают без ограничения внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, внутриоболочечную, внутрикапсульную, внутриглазничную, внутрисердечную, интрадермальную, интраперитонеальную, транстрахеальную, подкожную, субэпителиальную, внутрисуставную, субкапсульную, субарахноидальную, интраспинальную и внутригрудинную инъекцию и инфузию.

Используемые в этом документе выражения «системное введение», «вводят системно», «периферическое введение» и «вводят периферически» означают такое введение соединения, лекарства или другого вещества, отличное от введения непосредственно в центральную нервную систему, при котором оно попадает в организм больного и поэтому подвергается метаболизму и другим подобным процессам, например подкожное введение.

Такие соединения могут вводиться для терапии людям и другим животным посредством любого подходящего пути введения, включая введение перорально, назально, как, например, путем применения аэрозоля, ректально, интравагинально, парентерально, внутригрудинно и местно, как путем применения порошков, мазей или капель, включая трансбуккально и сублигвально.

Вне зависимости от выбранного пути введения соединения по настоящему изобретению, которые могут применяться в подходящей гидратированной форме, и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению заключают в состав фармацевтически приемлемых дозированных форм путем общепринятых способов, известных специалистам в данной области техники.

Для того чтобы получить содержание активного ингредиента, при котором эффективно достигается желаемый терапевтический эффект для конкретного пациента, можно варьировать фактическими дозировками активных ингредиентов в фармацевтических композициях по настоящему изобретению композицией и способом введения, не являющимся токсичным для пациента.

Выбранная дозировка будет зависеть от различных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения по настоящему изобретению или его сложного эфира, соли или амида, пути введения, времени введения, скорости выведения конкретного применяемого соединения, продолжительности лечения, других лекарств, соединений и/или веществ, применяемых в комбинации с конкретным применяемым соединением, возраста, пола, вес, состояния, общего состояния здоровья и анамнеза подвергаемого лечению больного, и похожих факторов, хорошо известных в медицине.

Врач или ветеринар, обладающий средней квалификацией в своей области техники, может легко определить и прописать эффективное количество требуемой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начать с дозировки применяемых в фармацевтической композиции соединений по настоящему изобретению, меньшей, чем это требуется для достижения терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозировку до тех пор, пока желаемый эффект не будет достигнут.

Обычно подходящей суточной дозой соединения по настоящему изобретению является то количество соединения, которое представляет собой минимальную дозу, эффективно вызывающую терапевтический эффект. Такая эффективная доза обычно зависит от описанных выше факторов. Как правило, при применении с целью достижения у пациента указанных аналгезирующих эффектов внутривенная и подкожная дозировки соединений по настоящему изобретению варьируют приблизительно от 0,0001 до приблизительно 200 мг/кг массы тела в сутки, более предпочтительно приблизительно от 0,01 до приблизительно 150 мг/кг в сутки и еще более предпочтительно приблизительно от 0,2 до приблизительно 140 мг/кг в сутки.

При желании, эффективная суточная дозировка активного соединения может вводиться в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более субдоз, вводимых в течение суток по отдельности с подходящими интервалами, необязательно, в виде однократных дозированных форм.

Если для соединения по настоящему изобретению возможно его введение без посторонней помощи, то соединение предпочтительно вводить в виде фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение также относится к упакованным фармацевтическим композициям для лечения у млекопитающего ассоциированных с А_2Ь нарушений. Упакованные фармацевтические композиции включают емкость с терапевтически эффективным количеством по крайней мере одного соединения по настоящему изобретению, описанного ниже, и инструкции по применению соединения для лечения у млекопитающего ассоциированного с А2Ь нарушения.

Соединения по настоящему изобретению могут включать растворимые в воде пролекарства, которые описаны в заявке на выдачу патента XVО 99/33815, заявке на выдачу международного патента № РСТ/И898/04595, поданной 9 марта 1998 г. и опубликованной 8 июля 1999 г. Полное содержание заявки VО 99/33815 специально включено в этот документ в виде ссылки. Растворимые в воде пролекарства преобразовываются в ходе метаболизма ίη νίνο в активное лекарство, например, посредством катализируемого эстеразой гидролиза.

- 30 012926

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения повреждения глаза животного (например, человека) путем введения животному эффективного количества соединений по настоящему изобретению. Предпочтительно соединение представляет собой антагонист аденозинового рецептора Л₂ь в клетках животного. Повреждение относится к сетчатке или диску зрительного нерва и может быть острым и хроническим. Повреждение может являться результатом, например, глаукомы, отека, ишемии, гипоксии или травмы.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования активности аденозинового рецептора (например, аденозинового рецептора Л₂ь) в клетке путем обработки клетки соединением по настоящему изобретению. Предпочтительно соединение является антагонистом рецептора.

В другом воплощении изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения у животного ассоциированного с Л₂ь болезненного состояния путем введения млекопитающему такого терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, что у животного происходит лечение нарушения. В благоприятном случае заболевание может представлять собой нарушение, опосредуемое аденозином. Примеры предпочтительных болезненных состояний включают нарушения центральной нервной системы, нарушения сердечно-сосудистой системы, почечные нарушения, воспалительные нарушения, аллергические нарушения, нарушения желудочно-кишечного тракта, глазные нарушения и нарушения дыхательной системы.

Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям для лечения у млекопитающего ассоциированного с Л₂ь болезненного состояния, например, нарушений дыхательной системы (например, астмы, бронхита, хронического обструктивного заболевания легких и аллергического ринита), почечных нарушений, нарушений желудочно-кишечного тракта и глазных нарушений. Фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Следует понимать, что все описанные ниже соединения предназначены для терапевтического лечения. Также следует понимать, что соединения по настоящему изобретению могут применяться по отдельности или в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с дополнительными терапевтическими соединениями, такими как, например, антибиотики, противовоспалительные средства или противораковые средства.

Как указано выше, применение соединений по настоящему изобретению для предупреждения или уменьшения повреждения тканей сетчатки и диска зрительного нерва на клеточном уровне является особенно важным аспектом одного воплощения настоящего изобретения. Состояния в офтальмологии, которые могут подвергаться лечению, включают без ограничения ретинопатии, дегенерацию желтого пятна, ишемию глаза, глаукому и повреждение, ассоциированное с травмой тканей глаза, такой как ишемические реперфузионные травмы, фотохимические травмы и травмы, ассоциированные с хирургией глаза, особенно травмы сетчатки или диска зрительного нерва под воздействием света или хирургических инструментов. Соединения могут также применяться в качестве вспомогательного средства, такого как вводимого после глазной операции путем инъекции в стекловидное тело или путем субконъюнктивной инъекции. Соединения могут также применяться для неотложного лечения, или могут вводиться постоянно, особенно в случае дегенеративного заболевания. Соединения могут также применяться для профилактических целей, особенно перед глазными операциями или неинвазивными глазными процедурами, или другими типами операций.

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано последующими примерами, которые ни в коем случае не должны истолковываться как дополнительно ограничивающие. Содержание всех ссылок, заявок на выдачу патента, находящихся на рассмотрении, и опубликованных заявок на выдачу патента, цитируемых на всем протяжении настоящего описания, включая приведенных в качестве ссылок в описании предпосылок создания настоящего изобретения, включены, таким образом, в этот документ в качестве ссылки. Следует понимать, что модели, применяемые на всем протяжении примеров настоящего изобретения, являются принятыми моделями и что демонстрация эффективности этих моделей предсказывает их эффективность у людей.

Характерные черты и другие детали настоящего изобретения будут далее особенно подробно описаны и указаны в формуле изобретения. Следует понимать, что конкретные воплощения настоящего изобретения представлены с целью иллюстрации, а не в качестве ограничений настоящего изобретения. Принципиальные черты настоящего изобретения могут быть использованы в различных воплощениях без отступления от объема настоящего изобретения.

Настоящее изобретение станет более понятно из последующего раздела «Подробности экспериментов». Однако специалист в данной области техники должен с готовностью принимать во внимание, что определенные обсуждаемые способы и результаты являются просто иллюстрациями настоящего изобретения, как описано более полно в следующей за ними формуле изобретения.

- 31 012926

Подробности экспериментов

Общая информация.

ЖХ/МС-анализ проводили с применением автоматического пробоотборника СПкоп 215 и автоматического дозатора СПкоп 819, подсоединенных к Не^1ей Раскагб НР110.

Масс-спектры получали на масс-спектрометре Мтсготакк Р1а1Гогт II с применением ионизации электрораспылением положительных ионов.

ЖХ-анализ проводили с применением УФ-детектора при 254 нм. Образцы элюировали на колонке РНепотепех Ьипа С18 (2) (5 мкм, 4,6x150 мм) с применением либо линейного градиента 15-99% растворителя А в растворителе В в течение 10 мин (способ А, неполярный), либо 5-100% растворителя А в растворителе В в течение 15 мин (способ В, полярный). Растворителем А служил 100% ацетонитрил, растворителем В служила 0,01% муравьиная кислота, не обладающая заметным эффектом на время удерживания образца, в воде.

ИК-спектры записывали на ГТПК-спектрометре Регкш-Е1тег 8рес!гит 1000 с применением диффузного коэффициента отражения в тонких пленках.

¹Н-ЯМР-спектры и ¹³С-ЯМР-спектры записывали на оборудовании Vа^^аη! (400 или 200 МГц для ¹Н-ЯМР, 100,6 или 50,3 МГц для ¹³С-ЯМР) при температуре окружающей среды, применяя ТМ8 или пик удерживаемого растворителя в качестве внутренних стандартов. Положения линий или мультиплеты представлены в частях на миллион (δ), константы взаимодействия (1) представлены в виде абсолютных значений в герцах, в то время как мультиплетности сигнала обозначены следующим образом: к (синлет), б (дублет), ! (триплет), с.| (квартет), с.|шп1 (квинтет), т (мультиплет), тс (центрированный мультиплет), Ьг (уширенный).

Все точки плавления определены на аппарате Ме1-Тетр II и представлены неисправленными.

Элементный анализ проводили в А!1апйс Мюго1аЬ, Шс., Ыогсгокк, СА.

Коммерчески доступные безводные растворители и растворители ВЭЖХ-чистоты применяли без дополнительной очистки.

Пример 1. Синтез коммерчески недоступных 3,3- и 4,4-дизамещенных пиперидинов 29.

Синтез некоторых 4,4-дизамещенных пиперидинов 29 представлен на схеме 1. Вос-защищенные спирты Вос-29 получали из коммерчески доступных аминоспиртов 29.6-29.8, 29.10 и 29.18 путем осуществления взаимодействия с ди-трет-бутилдикарбонатом или из Ы-Вос-4-пиридона (Вос-29.155) путем добавления реактивов Гриньяра или литийорганических реактивов. Соответствующие метиловые эфиры получали путем метилирования метилйодидом и КНМО8. Путем снятия защиты при помощи НС1/МеОН получали аминогидрохлориды метиловых эфиров и/или в некоторых случаях соответствующие 1,2,3,6-тетрагидропиридины. Путем алкилирования нитрилов 35 защищенным азотистым ипритом 34 с последующим удалением Вос-группы путем добавления НС1 в диоксане получали амины 29.237 и 29.240-29.244.

Схема 1

Синтез коммерчески недоступных 4,4-дизамещенных пиперидинов 29

ЙМдХилпР.1.1

3-СР₃РМ, 2-МеОРй 3-ΜβΟ₽ή,2-ΜβΡίι, 2’-С1-бифенил 5-Ме- пиридин-2-ил

НС1

В дополнение, в стандартных реакциях с 4-ацетил-4-фенилпиперидином 29.76 (восстановление и добавление метиллития) получали пиперидины 29.93 и 29.102 соответственно. 4-Алкил-4-фенилпиперидины 29.108, 29.110 и 29.128 и 3,3-дифенилпиперидин (29.2 6) синтезировали в реакциях Фриделя-Крафтса с применением трихлорида алюминия (см. 1. Меб., СНет. 1998, 41, 53205333) или трифторметансульфоновой кислоты (см. 1. Огд. СНет. 1999, 64, 6702-6705) соответственно.

- 32 012926

Сложные эфиры 29.92, 29.95 и 29.118 получали из кислоты 29.85 с применением спирта в качестве растворителя и Н₂8О₄ в качестве кислотного катализатора.

трет-Бутиловый эфир 4-(2-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (Вос-29.43), способ А (1-Ь1 обмен).

К раствору 2-хлорйодбензола (122 мкл, 0,999 ммоль) в ТГФ (10 мл), охлажденному сухим льдом/ацетоном, добавляли пВиЬ1 (2,5 М в гексане, 0,5 мл, 1,25 ммоль). Через 30 мин добавляли раствор №Вос-4-пиперидона (Вос-29.155) (225 мг, 1,13 ммоль) в ТГФ (1 мл). Через 1,5 ч охлаждающую баню удаляли и еще через 1,5 ч реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора NаНСΟз и воды. Смесь экстрагировали Е1ОАс (4x15 мл), объединенные органические слои промывали 2н. №ОН, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Этот материал растворяли в МеОН (5 мл), добавляли NаВН₄ (19 мг, 0,5 ммоль) и перемешивали раствор при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, добавляли воду и экстрагировали раствор Е1ОАс (4x15 мл). Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал подвергали хроматографии на силикагеле с получением 180 мг смеси Вос-29.43 (49%) и Вос-29.47 (7%).

Вос-29.47: МС (Е8): т/ζ 388,0/390,0 (20/7) [МН⁺], ¹Н ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): большинство пиков перекрывается с таковыми для 2-хлорфенилового соединения, δ 1,45 (с, 9Н), 6,96-7,03 (м, 1Н);

время удерживания (неполярный)=11,0 мин.

Способ В (Ι-Мд обмен).

К раствору 2-хлорйодбензола (145 мкл, 1,19 ммоль) в ТГФ (3 мл), охлажденному до -20^-15°С, добавляли 1РгМдС1 (2 М в ТГФ, 0,6 мл, 1,2 ммоль). Через 30 мин добавляли раствор Ν-ВосЧ-пиперидона (Вос-29.155) (203 мг, 1,02 ммоль) в ТГФ (2 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи, нагревая до температуры окружающей среды. Добавляли насыщенный раствор ΝΉ₄Π и воду и экстрагировали раствор Е1ОАс (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Этот материал растворяли в МеОН (10 мл), добавляли NаВН₄ (38 мг, 1 ммоль) и перемешивали раствор при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали, добавляли воду и экстрагировали раствор Е1ОАс (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал подвергали хроматографии на силикагеле с получением 168 мг Вос-29.43 (0,540 ммоль, 53%). Путем растирания медленно затвердевающего масла в гексане получали 158 мг (0,507 ммоль, 50%)аналитически чистого соединения в виде бесцветных кристаллов,

т.пл.=126-127°С;

МС (Е8): т/ζ 312,0/314,0 (10/3) [МН+].

Ή ЯМР (СБС1з, 200 МГц): δ 1,48 (с, 9Н), 1,98 (ушир.д, 1=14,0 Гц, 2Н), 2,24 (ушир.дт, 1=4,8, 12,8 Гц, 2Н), 2,82 (с, 1Н), 3,16 (ушир.т, 1=12,8 Гц, 2Н), 4,04 (ушир.д, 1=10,8 Гц, 2Н), 7,15-7,29 (м, 2Н), 7,31-7,41 (м, 1Н), 7,50-7,56 (м, 1Н);

время удерживания (неполярный)=9,9 мин.

С1₆Н₂₂СШО₃ (311,81): рассчитано С 61,63, Н 7,11, N 4,49, С1 11,37; обнаружено С 61,75, Н 7,14, N 4,42, С1 11,50.

трет-Бутиловый эфир 4-гидрокси-4-ортотолилпиперидин-1-карбоновой кислоты.

№Вос-4-пиперидон (Вос-29.155) (200 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 5 мл безводного этилового эфира, охлажденного в бане с сухим льдом/ацетоном. По каплям в течение 5 мин добавляли 2-толилмагнийбромид (550 мкл, 2М в этиловом эфире, 1,1 ммоль). Образовывался белый осадок. Через 5 ч баню с сухим льдом/ацетоном удаляли и постепенно повышали температуру до комнатной температуры. Через 2 ч охлаждения на ледяной бане добавляли 8 мл насыщенного №Н₄С1 и 2 мл Н₂О. Органическую фазу разделяли и экстрагировали водный слой 4x10 мл Е1₂О. Объединяли с органической фазой, промывали 8 мл Н₂О и 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над Мд8О₄. Концентрировали и сушили с получением 361 мг бесцветного масла. Разделяли на силикагеле с получением 41 (229,7 мг, выход 79%) в виде бесцветного масла.

Ή ЯМР (СБС1з, 200 МГц): δ 1,47 (с, 9Н), 1,93 (м, 4Н), 2,60 (с, 3Н), 3,27 (т, 2Н, 1=13,0 Гц), 3,96 (д, 2Н, 1=12,2 Гц), 7,15 (м, 3Н), 7,35 (м, 1Н).

трет-Бутиловый эфир 4-метокси-4-тиофен-2-илпиперидин-1-карбоновой кислоты.

К раствору №Вос-4-пиперидона (Вос-29.155) (201 мг, 1,01 ммоль) в ТГФ (5 мл), охлажденному сухим льдом/ацетоном, добавляли 2-тиениллитий (1 М в ТГФ, 1,5 мл, 1,5 ммоль). Через 50 мин охлаждающую баню удаляли; через дополнительный 1 ч добавляли метилйодид (125 мкл, 2,01 ммоль) и перемешивали раствор при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель выпаривали, добавляли воду и экстрагировали смесь Е1ОАс (4x15 мл). Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал (по данным ¹ Н-ЯМР - смесь метилового эфира и спирта в отношении 1:2) метилировали в соот- 33 012926 ветствии с общей методикой с получением 300 мг (1,01 ммоль, выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (СБС1з, 200 МГц): δ 1,46 (с, 9Н), 1,93 (ушир.дт, 1=4,3, 12,6 Гц, 2Н), 2,00 (ушир.д, 1=12,8 Гц, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,16 (ушир.т, 1=11,0 Гц, 2Н), 3,84 (ушир.д, 1=12,2 Гц, 2Н), 6,93-7,00 (м, 2Н), 7,25-7,31 (м, 1Н).

трет-Бутиловый эфир 4-циклогексил-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты получали в соответствии с методикой для Вос-29.43. Получали белое твердое вещество с выходом 37% аналитически чистого материала,

т.пл.=87-89°С;

С₁₆Н₂₉да₃ (283,41): рассчитано С 67,81, Н 10,31, N 4,94; обнаружено С 67,89, Н 10,31, N 4,94. трет-Бутиловый эфир 4-(2-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты получали в соответствии со способом А получения Вос-29.43. Белое твердое вещество с выходом 61% аналитически чистого материала,

т.пл.=109-110°С;

С₁₆Н₂₂рда₃ (295,36): рассчитано С 65,07, Н 7,51, N 4,74; обнаружено С 64,79, Н 7,45, N 4,70. трет-Бутиловый эфир 4-(2-бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты получали в соответствии со способом В получения Вос-29.43.

МС (Е8): т/ζ 356/358 [МН⁺].

трет-Бутиловый эфир 4'-гидрокси-3-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'карбоновой кислоты получали в соответствии со способом В получения Вос-29.43.

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,50 (с, 9Н), 2,22-2,40 (м, 4Н), 2,50 (с, 3Н), 3,33 (ушир.т, 1=12,8 Гц, 2Н), 4,10 (ушир.д, 1=10,8 Гц, 2Н), 7,17 (дд, 1=4,7, 7,7 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=1,2, 7,7 Гц, 1Н), 8,37 (дд, 1=1,2, 4,8 Гц, 1Н).

Общая методика для Вос-защиты аминоспиртов.

К раствору аминоспирта (1,99 ммоль) в СН₂С1₂ (20 мл) добавляли Вос₂О (440 мг, 2,02 ммоль) и ΌΜΑΡ (5 мг, 0,04 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 18 ч, реакционную смесь концентрировали и сушили с получением Вос-защищенного аминоспирта, который обычно сразу использовали на следующей стадии или очищали по методу хроматографии.

трет -Бутиловый эфир 4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-карбоновой кислоты (Вос-29.7) получали в соответствии с общей методикой, выход 100%;

Белое твердое вещество,

т.пл.=120-121°С;

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,48 (с, 9Н), 1,65-1,80 (м, 2Н), 2,00 (ушир.дт, 1=4,7, 13,0 Гц, 2Н), 3,24 (ушир.т, 1=11,7 Гц, 2Н), 4,02 (ушир.д, 1=11,7 Гц, 2Н), 7,21-7,41 (м, 3Н), 7,44-7,52 (м, 2Н).

трет-Бутиловый эфир 4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (Вос-29.18) получали в соответствии с общей методикой, выход 86%;

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,48 (с, 9Н), 1,65-1,80 (м, 2Н), 1,97 (ушир.дт, 1=4,8, 12,4, Гц, 2Н), 3,23 (ушир.т, 1=12,8 Гц, 2Н), 4,03 (ушир.д, 1=12,8 Гц, 2Н), 6,99-7,10 (м, 2Н), 7,40-7,50 (м, 2Н).

Общая методика для метилирования спиртов.

К раствору спирта (0,55 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл), охлажденному льдом/водой, добавляли КНМЭ8 (0,5 М раствор в толуоле, 1,6 мл, 0,80 ммоль). Через 30 мин добавляли метилйодид (50 мкл, 0,80 ммоль). Почти сразу образовывался белый осадок. Затем охлаждающую баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды. Как было подтверждено по методу ТСХ, через 1 ч реакция обычно была завершена; если начальный спирт все еще содержался в смеси, то для завершения реакции добавляли дополнительное количество КНМЭ8 и метилйодида. Для обработки добавляли насыщенный раствор NаΗСО₃ и воду, экстрагировали смесь СН₂С1₂ (4x15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал обычно может быть сразу использован на следующей стадии или очищен по методу хроматографии.

трет-Бутиловый эфир 4-(2-хлорфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (Вос-29.42) и трет-бутиловый эфир 4-(2'-хлорбифенил-2-ил)-4-метоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (Вос-29.46) синтезировали из смеси Вос-29.43 и Вос-29.47 в соответствии с общей методикой, выход 95%;

Вос-29.42: Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,47 (с, 9Н), 1,92 (м_с, 2Н), 2,38 (ушир.д, 1=13,8 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,20 (ушир.т, 1=12,6 Гц, 2Н), 3,99 (ушир.д, 1=10,2 Гц, 2Н), 7,15-7,43 (м, 4Н),

Вос-29.46: 'Н ЯМР (СЭСк 200 МГц): большинство пиков перекрывается с таковыми для 2-хлорфенилового соединения, δ 1,41 (с, 9Н), 3,01 (с, 3Н), 6,96-7,03 (м, 1Н), 7,60-7,65 (м, 1Н).

трет-Бутиловый эфир 4-метокси-4-фенилпиперидин-1-карбоновой кислоты (Вос-29.27) синтезировали в соответствии с общей методикой, выход 100%;

ИК (пленка): ν 3059 см^-1, 2974, 2933, 2874, 1693, 1446, 1422, 1365, 1281, 1246, 1214, 1169, 1130, 1070, 1024, 893, 864, 761, 700.

- 34 012926 ¹Н ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,47 (с, 9Н), 1,85 (ушир.дт, 1=2,2, 12,0 Гц, 2Н), 2,03 (ушир.д, 1=12,6 Гц, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 3,18 (ушир.т, 1=12,3 Гц, 2Н), 3,97 (ушир.д, 1=11,0 Гц, 2Н), 7,26-7,40 (м, 5Н).

трет-Бутиловый эфир 4-(4-фторфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (Вос-29.48): Синтезировали в соответствии с общей методикой с выходом 70%;

¹Н ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,47 (с,9Н), 1,81 (ушир.дт, 1=3,6, 13,2 Гц, 2Н), 2,00 (ушир.д, 1=12,2 Гц, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 3,16 (ушир.т, 1=11,9 Гц, 2Н), 3,97 (ушир.д, 1=10,2 Гц, 2Н), 7,00-7,10 (м, 2Н), 7,30-7,40 (м, 2Н).

Общая методика для удаления Ьос-групп.

Ацетилхлорид (1,5 мл, 21 ммоль) по каплям добавляли в безводный метанол (8 мл) при температуре окружающей среды. Через 10 мин этот раствор добавляли к раствору Вос-защищенного амина (0,9 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды. После полного расхода исходного материала, подтвержденного по методу ТСХ, растворители выпаривали. Остаток (гидрохлорид амина) сразу применяли для получения амида.

4-(2-Хлорфенил)-4-метоксипиперидингидрохлорид (29.42) и 4-(2'-хлорбифенил-2-ил)-4-метоксипиперидингидрохлорид (29.46):

Следовали общей методике с применением материала, полученного из смеси Вос-29.42 и Вос-29.46. Получали бледно-желтую пену, выход 100%;

Вос-29.42 МС (Е8): т/ζ 226,0/228,0 (22/8) [МН⁺], 194,0/196,0 (100/35) [МН⁺-МеОН].

¹Н ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 2,2-2,5 (ушир.с, 2Н), 2,5-2,7 (ушир.с, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,42 (ушир.с, 4Н), 7,25-7,45 (м, 4Н);

время удерживания (неполярный)=3,8 мин.

Вос 29.46: МС (Е8): т/ζ 302,0/304,0 (4/1) [МН⁺], 270,0/272,0 (300/35) [МН⁺-МеОН].

На ¹ Н ЯМР-спектрограмме нет отчетливых пиков;

время удерживания (неполярный)=4,7 мин.

4-(2-Хлорфенил)пиперидин-4-ол (29.43) и 4-(2'-хлорбифенил-2-ил)пиперидин-4-ол (29.47).

Раствор смеси аминов Вос-29.43 и Вос-29.47 (34 мг, 0,11 ммоль) и Н₂8О₄ (20 мг, 0,20 ммоль) в метаноле (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3,5 суток. Добавляли насыщенный раствор NаНСО₃ и экстрагировали смесь СН₂С1₂ (5x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением 12 мг (0,057 ммоль, 52%) 29.43, содержащих ~15% хлорбифенилпиперидина 29.47.

29.43: ^!Н ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,90-2,10 (ушир.м, 2Н), 2,28 (ушир.дт, 1=4,4, 13,6 Гц, 2Н), 2,8-3,1 (ушир.м, 2Н), 3,1-3,3 (ушир.м, 2Н), 7,15-7,45 (м, 3Н), 7,55-7,61 (м, 2Н).

Единственно различимый пик 29.47: ¹Н ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 6,98-7,16 (м, 1 Н).

4-Метокси-4-фенилпиперидинридрохлорид (29.27): Следовали общей методике, получали бежевое твердое вещество, выход 97%;

^!Н ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 2,19 (ушир.д, 1=14,2 Гц, 2Н), 2,24-2,44 (ушир.м, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 3,40 (ушир.с, 4Н), 7,27-7,44 (м, 5Н), 9,6 (ушир.с, 2Н).

4-(4-Фторфенил)-4-метоксипиперидингидрохлорид (29.48).

Следовали общей методике, получали бежевое твердое вещество, выход 99%;

^!Н ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 2,10-2,25 (ушир.м, 2Н), 2,25-2,45 (ушир.м, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 3,39 (ушир.с, 4Н), 7,00-7,15 (м, 2Н), 7,25-7,38 (м, 2Н), 9,6 (ушир.с, 2Н).

Следуя общим методикам для Вос-защиты, метилирования и снятия защиты, получали следующие 7 пиперидинов.

4-(4-Хлорфенил)-4-метоксипиперидингидрохлорид (29.114): выход 44%;

^!Н ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 2,21 (ушир.с, 4Н), 2,97 (с, 3Н), 3,36 (ушир.с, 4Н), 7,35 (м, 4Н). 4-Метокси-4-(3-трифторметилфенил)пиперидингидрохлорид (29.115): выход 49%;

^!Н ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,99 (ушир.с, 4Н), 2,99 (с, 3Н), 3,20 (ушир.с, 2Н), 3,99 (ушир.с, 2Н), 7,55 (м, 4Н).

4-Изопропил-4-метоксипиперидингидрохлорид (29.116): выход 18%;

^!Н ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 0,85 (д, 6Н, 1=6, 6 Гц), 1,54 (ушир.с, 4Н), 1,94 (м, 1Н), 2,96 (ушир.с, 2Н), 3,20 (с, 3Н), 3,87 (ушир.с, 2Н).

4-Метокси-4-(3-метоксифенил)пиперидингидрохлорид (29.121): выход 42%;

^!Н ЯМР (СП₃ОП, 200 МГц): δ 2,25 (м, 4Н), 2,99 (с, 3Н), 3,31 (м, 4Н), 3,80 (с, 3Н), 6,96 (м, 3Н), 7,32 (т, 1Н, 1=7,6 Гц).

4-Бензил-4-метоксипиперидингидрохлорид (29.129): выход 49%;

^!Н ЯМР (СП₃ОП, 200 МГц): δ 1,89 (м, 4Н), 2,86 (с, 2Н), 3,14 (ушир.с, 4Н), 3,34 (ушир.с, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 7,22 (м, 5Н).

4-Метокси-4-ортотолилпиперидингидрохлорид (29.130): выход 38%;

^!Н ЯМР (СП₃ОП, 200 МГц): δ 2,12 (м, 2Н), 2,48 (ушир.с, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н), 3,33 (ушир.с, 4Н), 7,20 (ушир.с, 4Н).

4-Метоксиметил-4-фенилпиперидингидрохлорид (29.131): выход 64%;

- 35 012926 ¹Н ЯМР (СП₃ОЭ, 200 МГц): δ 2,20 (м, 2Н), 2,48 (д, 2Н, 1=15,0 Гц), 2,93 (т, 2Н, 1=11,4 Гц), 3,24 (с, 3Н), 3,31 (м, 4Н), 7,28-7,43 (м, 5Н).

4-Метокси-4-(2-метоксифенил)пиперидин (29.124).

Вос-29.70 растворяли в 30 мл безводного МеОН и затем добавляли 10 капель концентрированной Н₂8О₄. Всю смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере Ν₂ в течение ночи. После нагревания добавляли триэтиламин до значения рН 7-8. Концентрировали и затем растворяли в 6 мл насыщенного NаΗСО₃, экстрагировали 5x12 мл Е1ОЛс, промывали 2x10 мл насыщенного солевого раствора и сушили над Мд§О₄. Фильтровали и концентрировали с получением 5,1 мг (10%) бежевого масла. Это масло применяли для дальнейшей реакции без очистки.

трет-Бутиловый эфир бис-(2-хлорэтил)карбаминовой кислоты (34).

К суспензии 33 (10,05 г, 56,3 ммоль) и Вос₂О (13,6 г, 62,3 ммоль) в СН₂С1₂ (70 мл), охлажденной льдом/водой, добавляли триэтиламин (9,5 мл, 68,2 ммоль). Через 45 мин охлаждающую баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и экстрагировали смесь эфиром/гексанами 1/1 (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2х) и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О₄ и концентрировали с получением бледно-желтой жидкости, которая представляла собой смесь 34/Вос₂О 1/1. Поэтому реакцию с данным материалом повторяли дважды: первый раз - с 5,89 г (33,0 ммоль) 33 и 4,8 мл ΝΕΐ₃ (34 ммоль), а затем - с 2,5 г (14 ммоль) 33 и 2,3 мл ΝΕΐ₃ (17 ммоль). Получали 14,887 г (61,5 ммоль, 99%) известного амина 34 в виде бледно-желтой жидкости, которая являлась чистой, что подтверждено по методам ¹Н-ЯМР и ТСХ.

¹Н ЯМР (СЭС1₃, 200 МГц): δ 1,47 (с, 9Н), 3,55-3,70 (ушир.м, 8Н).

трет-Бутиловый эфир 4-(2-хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты (Вос-29.237).

К суспензии ΝαΗ (60% суспензия в масле, 7,37 г, 184,4 ммоль) в ΌΜΡ (110 мл), охлажденной льдом/водой, добавляли раствор нитрила 35.237 (9,782 г, 64,52 ммоль) в ΌΜΡ (20 мл) в течение 20 мин. Выделялся водород, и реакционная смесь становилась желтой. Через 30 мин добавляли раствор хлорамина 34 (14,88 г, 61,45 ммоль) в ΌΜΡ (15 мл). Через 15 мин охлаждающую баню удаляли и нагревали реакционную смесь до 75°С (температура бани) в течение 5,5 ч. По методу ТСХ показан полный расход исходных материалов. ΌΜΡ выпаривали. После добавления воды и эфира (по 200 мл) твердое вещество разделяли, отфильтровывали, тщательно промывали эфиром и Е1ОЛс и сушили с получением 8,018 г (24,99 ммоль, 41%) Вос-29.237. Слои объединенного фильтрата и промывки разделяли и дополнительно экстрагировали водный слой эфиром (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали 5% НОАс, водой, 1н. №ОН, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Μ^^φ Этот раствор фильтровали через слой силикагеля. После концентрирования в осадок выпадало твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали эфиром и гексанами и сушили с получением 6,138 г (19,13 ммоль, 31%) Вос-29.237. Маточный раствор концентрировали и очищали остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2,885 г (8,99 ммоль, 15%) Вос-29.237. Общий выход составил 17,04 г (53,12 ммоль, 86%),

т.пл.=165-166°С;

Ή ЯМР (СЭС1₃, 200 МГц): δ 1,48 (с, 9Н), 2,00 (ушир.дт, 1=4,2, 13,0 Гц, 2Н), 2,43-2,53 (м, 2Н), 3,28 (ушир.т, 1=12,8 Гц, 2Н), 4,28 (ушир.д, 1=13,2 Гц, 2Н), 7,28-7,50 (м, 4Н).

С1₇Н₂₁СШ₂О₂ (320,82): рассчитано С 63,65, Н 6,60, С1 11,05, Ν 8,73; обнаружено С 63,82, Н 6,61, С1 10,90, Ν 8,72.

4-(2-Хлорфенил)пиперидин-4-карбонитрилгидрохлорид (29.237).

Раствор НС1 в диоксане (4 М, 200 мл, 800 ммоль) добавляли к Вос-защищенному амину Вос-29.237 (18,4 г, 57,4 ммоль). Через 1,5 ч растворитель выпаривали и сушили остаток в вакууме с получением 14,8г (57,4 ммоль, 100%) 29.237 в виде бесцветного твердого вещества,

т.пл.=241-243°С (с разложением);

МС (Е8): 221 [МН+];

время удерживания (способ В)=8,15 мин.

Ή ЯМР (СЭС1₃, 200 МГц): δ 2,5-2,8 (ушир.м, 4Н), 3,4-3,6 (ушир.м, 2Н), 3,6-3,8 (ушир.м, 2Н), 7,337,39 (м, 3Н), 7,48-7,53 (м, 1Н), 10,01 (ушир.с, 2Н).

С1₂Н₁₄С1^₂ (257,16): рассчитано С 56,05, Н 5,49, С1 27,57, Ν 10,89; обнаружено С 55,67, Н 5,48, С1 27,86, Ν 10,61.

Следующие соединения были получены сходным путем.

трет-Бутиловый эфир 4-циано-4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (Вос-26.240); МС (Е8): 217,0 [МН⁺-Вос];

время удерживания (способ А)=9,9 мин.

трет-Бутиловый эфир 4-(3-хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты (Вос-26.241);

МС (Е8): 221,0 [МН⁺-Вос].

трет-Бутиловый эфир 4-циано-4-(3-метоксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (Вос-26.242);

МС (Е8): 217,0 [МН⁺-Вос].

- 36 012926 трет-Бутиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты (Вос-26.243);

МС (Е8): 221,0 [МН⁺-Вос];

время удерживания (способ А)=10,7 мин.

трет-Бутиловый эфир 4-циано-4-(4-метоксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (Вос-26.244).

Ή ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,48 (с, 9Н), 1,90 (ушир.дт, 1=4,3, 12,8 Гц, 2Н), 2,02-2,14 (м, 2Н), 3,19 (ушир.т, 1=12,4 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 4,28 (ушир.д, 1=13,6 Гц, 2Н), 6,93 и 7,38 (АА'ВВ', 4Н).

4-(2-Метоксифенил)пиперидин-4-карбонитрилгидрохлорид (29.240);

МС (Е8): 217,07 [МН⁺];

время удерживания (способ В)=7,70 мин.

4-(3-Хлорфенил)пиперидин-4-карбонитрилгидрохлорид (29.241);

МС (Е8): 220,98 [МН⁺];

время удерживания (способ В)=8,57 мин.

4-(3-Метоксифенил)пиперидин-4-карбонитрилгидрохлорид (29.242);

МС (Е8): 217,02 [МН⁺];

время удерживания (способ В)=7,28 мин.

4-(4-Хлорфенил)пиперидин-4-карбонитрилгидрохлорид (29.243);

МС (Е8): 220,96 [МН⁺];

время удерживания (способ В)=8,83 мин.

4-(4-Метоксифенил)пиперидин-4-карбонитрилгидрохлорид (29.244);

МС (Е8): 217,02 [МН⁺];

время удерживания (способ В)=7,43 мин.

Общая методика для осуществления реакции Фриделя-Крафтса.

4-Изопропилпиперидин-4-ол 29.4 (62,4 мг, 0,436 ммоль) и А1С1₃ (178 мг, 3 экв.) суспендировали в бензоле (15 мл), нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 24 ч. Реакционную смесь вливали в 20 мл смеси воды со льдом, экстрагировали 5x10 мл Е1ОАс, промывали 2x15 мл насыщенного солевого раствора, сушили над Мд8О₄. После удаления растворителя и очистки по методу ТСХ получали коричневое масло 29.110 (25,3 мг, 29%). Соединения 29.128 и Вп-29.108 получали по тому же самому способу.

1-Бензил-4-метил-4-фенилпиперидин (Вп-29.108):

Ή ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,20 (м, 3Н), 1,78 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 2,45 (м, 4Н), 3,45 (с, 2Н), 7,137,32 (м, 10Н).

4-Этил-4-фенилпиперидин (29.128):

Ή ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 0,56 (т, 3Н, 1=7,3 Гц), 1,58 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 3,03 (ушир.с, 2Н), 3,56 (ушир.с, 2Н), 7,10-7,37 (м, 5Н).

4-Изопропил-4-фенилпиперидин (29.110):

Ή ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,12-1,20 (м, 2Н), 1,27 (д, 6Н), 1,41-1,63 (м, 3Н), 2,28 (ушир.с, 1Н), 2,50 (т, 2Н, 1=11,2 Гц), 3,09 (д, 2Н, 1=12,2 Гц, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 7,14-7,31 (м, 5Н).

Метиловый эфир 4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (29.92).

После объединения вместе 29.85 (113 мг, 0,3 ммоль) и метанола (50 мл) к раствору добавляли 2 капли концентрированной Н₂8О₄ и нагревали раствор с обратным холодильником. Через 14 ч растворитель удаляли и добавляли 2н. №ЮН до рН 13-14.

Экстрагировали 3x10 мл СН₂С1₂, промывали 2x10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над Мд8О₄. После удаления растворителя получали соединение 29.92 (20 мг, выход 31%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (С1)_;О1Г 200 МГц): δ 1,92 (м, 2Н), 2,52 (м, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 3,02 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 7,207,42 (м, 5Н).

Соединения 29.95 и 29.118 получали по тому же самому способу, используя в качестве растворителей этанол и изопропанол, соответственно, вместо метанола.

Этиловый эфир 4-фенилпиперидин-4-карболовой кислоты (29.95): выход 25%;

Ή ЯМР (С1)_;О1Г 200 МГц): δ 1,16 (т, 3Н, Σ=7 Гц), 1,91 (м, 2Н), 2,52 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 3,03 (м, 2Н),4,11 (кв., 2Н, 1=11,5 Гц), 7,20-7,41 (м, 5Н).

Изопропиловый эфир 4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (29.118): выход 12%;

Ή ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,17 (д, 6Н, 1=3,1 Гц), 2,23 (ушир.с, 2Н), 2,64 (ушир.с, 2Н), 3,01 (ушир.с, 2Н), 3,39 (ушир.с, 2Н), 5,03 (м, 1Н), 7,27-7,34 (м, 5Н).

- 37 012926

Пример 2. Получение коммерчески недоступных 3- и 4-монозамещенных пиперидинов 29

Схема 2

Получение коммерчески недоступных 3- и 4-монозамещенных пиперидинов 29

Х^н Ψ»·* г) О ВосМ^Д ТГФ, 0-> КТ, 3 6 ^я	ТРА КТ, 15-20 мин.
36 (3-ОН) 37 (4-ОН)		Вос-29.193-ВОС-29 Л 96	30-63% (два этапа)	29.193-29.196 К = Н, С1, оме
	ИаН, ВпВг
ТГФ,КГ20ч~--4 37%	χ'Ύ⁰⁸ ВосЫ^Д	ТРА КТ, Зч*	нО	□Вп
		Вос-29.96	54%	29.96
	Ыан, ВпВг	ВосМ^Д	ТРА
ТГФ, КТ, 20 ч	КТ, Зч
38	47%	Вос-29.84	48%	29.84
⁴—' ОВ		ΙΪΑ1Η- / \	МзС1, ΝΕΙ,	ΒοοΝ у—\ ⁴—⁷ ОМз
	ТГФ, 0°С ^Х—⁷ ОН СН_гС!_г
29.151:Х = Н	\ ВОСгО·	64-94% Вос-29.204	о°с->.кт	39
Вос-29.151: Х = Вос	X 97-98%			Нан. ,	ΟΜΡ. Ν, 0°С->6О’С

Вос-29.220,

Вос-29.225-Вос-29.22 7, Вос-29.235, Вос-29.236 й г Н; пара-хлор мета, пара-дихпор орто, мета, пара-циано

29.220,29.225-29.227,

29.235,29.236 трет-Бутиловый эфир 4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (Вос-29.194).

Раствор О1АЭ (11,4 мл; 55,0 ммоль) в ТГФ (15 мл) в течение 35 мин по каплям добавляли в ледяной раствор трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (10,06 г; 50,0 ммоль), 4-хлорфенола (5,1 мл; 50,4 ммоль) и трифенилфосфина (14,44 г; 55,1 ммоль) в ТГФ (40 мл). Через 2,9 суток растворитель удаляли при комнатной температуре на роторном испарителе с получением вязкой жидкости; добавляли гексаны, затем упаривали с получением твердого вещества. Добавляли эфир (25 мл), затем гексаны (100 мл), твердое вещество фильтровали и промывали гексанами. Фильтрат концентрировали на роторном испарителе с получением золотистой вязкой жидкости (19,6 г). Неочищенный продукт применяли как есть.

Е81МС 311,9/313,8 (25/10) [МН⁺], 296,9/298,8 (100/34) [МН⁺-С4Н9+СН3СЫ], 255,9/257,8 (94/32) [МН⁺-С4Н₉], 212,0/214,0 (13/5) [МН⁺-С₄Н₉-СО₂].

4-(4-Хлорфенокси)пиперидинийхлорид (29.194).

Трифторуксусную кислоту (40 мл) добавляли к неочищенному карбамату Вос-29.194 (18,6 г; 59,7 ммоль), охлажденному на бане со смесью воды и льда. Через 1 мин реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем концентрировали на роторном испарителе. Добавляли эфир (200 мл) и промывали 3 М №1ОН (3x50 мл) и водой (50 мл). Продукт экстрагировали введением в 1 М НС1 (3x50 мл) и подщелачивали водную фазу добавлением 3 М №1ОН (60 мл). Свободное основание экстрагировали введением в ЭСМ (1x50 мл, затем 2x25 мл), сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали до состояния масла. Гидрохлоридную соль осаждали из метанольного (6 мл) раствора свободного основания путем добавления по каплям НС1 в эфире (200 мл НС1-насыщенного эфира+150 мл эфира). Соль собирали путем фильтрации и промывали эфиром (100 мл) с получением не совсем белого твердого вещества (7,97 г; 68% от трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты).

Е81МС (свободное основание) 212,0/113,9 (100/35) [МН⁺].

Соединения 29.193 и 29.195-29.196 получали тем же самым способом.

Общая методика получения бензилового эфира.

Раствор трет-бутилового эфира 4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (114,7 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли в суспензию NаН (13,2 мг, 1,1 экв.) и ТГФ (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν₂. Через 30 мин добавляли раствор бензилбромида (65,4 мкл, 1,1 экв.) в ТГФ

- 38 012926 (2 мл). Через 20 ч удаляли растворитель и вливали в 10 мл Н₂О, экстрагировали 3x10 мл ΕίΘΛο. промывали 10 мл Н₂О и 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над Мд§О₄. После удаления растворителя и очистки на силикагеле получали Вос-29.84 (75.5 мг. выход 47%). В Вос-29.84 добавляли ТРА (1 мл) и перемешивали в течение 3 ч. Избыток ТРА удаляли и нейтрализовали добавлением 2н. ΝαΟΗ до рН 13. растворяли в 8 мл Н₂О. экстрагировали 5x8 мл Е1ОАс. промывали 10 мл насыщенного солевого раствора. сушили над Мд§О₄. Удаляли растворитель с получением 29.84 (24.6 мг. выход 48%).

Соединение 29.96 получали тем же самым путем.

трет-Бутиловый эфир 4-(2-бензилоксиэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (Вос-29.84):

'Н ЯМР (СИС1₃. 200 МГц): δ 1.13 (м. 2Н). 1.45 (с. 9Н). 1.59 (м. 5Н). 2.67 (т. 2Н. 1=12.1 Гц). 3.50 (т. 2Н. 1=6 Гц). 4.09 (д. 2Н. 1=12.8 Гц). 4.49 (с. 2Н). 7.26-7.35 (м. 5Н).

4-(2-Бензилоксиэтил)пиперидин (29.84):

Ή ЯМР (СИС1₃. 200 МГц): δ 1.15 (м. 2Н). 1.58 (м. 5Н). 2.60 (ушир.с. 2Н). 3.04 (ушир.с. 2Н). 3.51 (т. 2Н. 1=5. 6 Гц). 4.49 (с. 2Н). 7.26-7.34 (м. 5Н).

трет-Бутиловый эфир 4-бензилоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (Вос-29.96. выход 37%):

Ή ЯМР (СИС1₃. 200 МГц): δ 1.45 (с. 9Н). 1.90 (м. 2Н). 1.84 (м. 2Н). 3.10 (м. 2Н). 3.56 (м. 1Н). 3.77 (м. 1Н). 4.55 (с. 2Н). 7.25-7.35 (м. 5Н).

4-Бензилоксипиперидин (29.96. выход 54%):

Ή ЯМР (СИС1₃. 200 МГц): δ 1.42 (ушир.с. 2Н). 1.88 (ушир.с. 2Н). 2.56 (ушир.с. 2Н). 3.03 (ушир.с. 2Н). 3.41 (м. 1Н). 4.55 (с. 2Н). 7.25-7.35 (м. 5Н).

Общая методика для арилоксиметилпиперидинов (1. Мей. СРеш. 1997. 40. 50-59).

4-Этиловый эфир 1-трет-бутилового эфира пиперидин-1.4-дикарбоновой кислоты (Вос-29.151).

экв. этилизонипекотата растворяли в этилацетате (безводном) и охлаждали до 0°С в ледяной бане. Затем растворяли 1 экв. Вос-ангидрида в этилацетате и добавляли по каплям к перемешиваемой реакционной смеси. оставляли медленно достигать комнатной температуры и перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду. затем промывали 1 порцией воды. 0.1 М НС1. насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Сушили сульфатом натрия. фильтровали и концентрировали с получением прозрачного/бесцветного масла.

трет-Бутиловый эфир 4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (Вос-29.204).

экв. Вос-29.151 растворяли в ТГФ (безводном) и охлаждали до 0°С в ледяной бане. затем к этому перемешиваемому раствору по каплям добавляли 0.7 экв. Ь1А1Н₄ (1 М в ТГФ) и перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Затем реакционную смесь гасили при 0°С добавлением воды и 2 М гидроксида натрия. фильтровали через воронку с фриттой и промывали твердое вещество этилацетатом. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором. сушили сульфатом натрия. фильтровали и концентрировали.

трет-Бутиловый эфир 4-метансульфонилоксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (39).

экв. Вос-29.204 растворяли в ЭСМ (безводном). к реакционной смеси также добавляли 1.2 экв. ТЕА и охлаждали до 0°С в ледяной бане. к реакционной смеси добавляли 1.1 экв. метансульфонилхлорида и оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между хлороформом и водой и трижды промывали водный слой хлороформом. Промывки хлороформом объединяли. сушили сульфатом натрия. фильтровали и концентрировали с получением светлокоричневого/желтого масла. которое при выдерживании в холодильнике превращалось в светлое желтовато-коричневое твердое вещество.

трет-Бутиловый эфир 4-арилоксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты.

1.1 экв. подходящего фенола растворяли в ΌΜΓ (безводном) и охлаждали до 0°С в ледяной бане. затем добавляли 1.0 экв. ΝαΗ и оставляли перемешиваться при 0°С в течение 1 ч. медленно нагреваяя до комнатной температуры. Мезилат 39 растворяли в минимуме ΌΜΓ (безводного). по каплям добавляли к реакционной смеси и нагревали до 60°С в масляной бане в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. затем распределяли между эфиром и 0.5 М гидроксидом натрия. Эфират дополнительно промывали двумя порциями 0.5 М гидроксида натрия. одной порцией воды и одной порцией насыщенного солевого раствора. сушили сульфатом натрия. фильтровали и концентрировали с получением от не совсем белого до белого твердого вещества.

4-Арилоксиметилпиперидины.

экв. Вос-защищенного арилоксиметилпиперидина растворяли в 25-30 мл 4 М НС1 в диоксане и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. За это время все реакции завершались. Затем реакционные смеси концентрировали и сушили при пониженном давлении.

трет-Бутиловый эфир 4-феноксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты;

МС (Е8).

трет-Бутиловый эфир 4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;

МС (Е8): не ионизирован [МН⁺];

время удерживания (способ А)=12.1 мин.

трет-Бутиловый эфир 4-(4-цианофеноксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;

МС (Е8): не ионизирован [МН⁺];

- 39 012926 время удерживания (способ А)=10,7 мин.

трет-Бутиловый эфир 4-(3,4-дихлорфеноксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;

МС (Е8): не ионизирован [МН⁺];

время удерживания (способ А)=12,7 мин.

трет-Бутиловый эфир 4-(3-цианофеноксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;

МС (Е8): не ионизирован [МН⁺];

время удерживания (способ А)=10,9 мин.

трет-Бутиловый эфир 4-(2-цианофеноксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;

МС (Е8)31б,89 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=10,1 мин.

4-Феноксиметилпиперидингидрохлорид;

МС (Е8): 191,93 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=3,б мин.

4-(4-Хлорфеноксиметил)пиперидингидрохлорид:

нет данных.

4-(3,4-Дихлорфеноксиметил)пиперидингидрохлорид;

МС (Е8): 259,80 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=4,б мин.

4-(Пиперидин-4-илметокси)бензонитрилгидрохлорид;

МС (Е8): 21б,93 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=3,2 мин.

3-(Пиперидин-4-илметокси)бензонитрилгидрохлорид;

МС (Е8): 21б,94 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=3,5 мин.

2-(Пиперидин-4-илметокси)бензонитрилгидрохлорид:

МС (Е8): 217,0 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,3 мин.

Фениловые эфиры синтезировали из Ν-Вос-гидроксипиперидинов 3б и 37 и фенолов путем осуществления реакции Митцунобу и из №Вос-4-гидроксиметилпиперидина (Вос-29.204) путем получения мезилата и замещения фенолятами. Бензиловые эфиры получали путем алкилирования бензилбромидом. Бензилпиперидины 29.28, 29.29. 29.81 и 29.82 получали из соответствующего кетона путем восстановления ТРА/Е1₃81Н (I. Меб. СБет. 1992, 35, 4903-4910).

Пример 3. Получение коммерчески недоступных пиперазинов и гомопиперазинов 29.

Схема 3

Получение коммерчески недоступных пиперазинов и гомопиперазинов 29

85-100%

РИСНО

НОАс. Ν30Η(ΟΑΟ,

КНАС

ЫНАс

- 40 012926

Замещенные фенилпропилпиперазины получали, применяя в качестве исходных материалов коммерчески доступные арилпропионовые кислоты 40, или путем получения хлорида кислоты при помощи тионилхлорида, осуществления взаимодействия с пиперазином и восстановления полученного таким образом амида путем добавления Ь1А1Н₄ с получением амина 29, или путем ЕЭС-сочетания кислоты с монозащищенным пиперазином с последующим снятием защиты и восстановлением до амина 29. Последнюю последовательность также применяют для получения фенилпропилгомопиперазина (29.192). Дополнительные алкиларилпиперазины получали из моно-Вос-защищенных производных путем восстановительного аминирования с подходящим альдегидом с применением NаВН(ОАс)₃ в качестве восстановителя, с последующим снятием защиты путем добавления НС1/МеОН или путем восстановительного аминирования с 26.22 и 26.31. Гомопиперазин 29.189 получали из соединения 41 путем сочетания Бухвальда-Хартвига. Пиперазинилацетамиды 29.200 и 29.206 получали в 4 или 5 стадий соответственно из нитрофенилпиперазина 42.

В дополнение, 1-(2-метансульфинилфенил)пиперазин (29.238) получали из тиометильного соединения 29.228 путем окисления перйодатом натрия. Путем 8\-Лг метил-2-бромбензоата пиперазином получали 2-пиперазинилбензойный эфир 29.232. Осуществляя его взаимодействие с аммиаком, получали 2-пиперазинилбензамид 29.239. Путем алкилирования пиперазина пропаргилбромидом, (3-бромпроп-1инил)бензолом и мезилатом 4-фенил-1-бутанола получали 1-проп-2-инилпиперазин (29.83), 1-(3-фенилпроп-2-инил)пиперазин (29.21) и 1-(4-фенилбутил)пиперазин (29.56) соответственно.

Общая методика для восстановительного аминирования Вос-защищенных пиперазинов и гомопиперазинов альдегидами.

трет-Бутиловый эфир 4-(3-хлорбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (20.24).

К раствору трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (4,00 г, 21,5 ммоль) в безводном дихлорэтане (70 мл) добавляли 3-хлорбензальдегид (2,49 мл, 3,08 г, 21,9 ммоль), НОАс (2,58 мл, 2,71 г, 45,1 ммоль) и NаВН(ОАс)₃ (5,46 г, 2 5,8 ммоль) при температуре окружающей среды. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 3 суток добавляли 2н. №1ОН (40 мл), разделяли слои и экстрагировали водный слой СН₂С1₂ (4x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (80 мл) и сушили над Мд8О₄. Неочищенный материал очищали по методу хроматографии на силикагеле, элюируя смесями гексана/Е1ОАс с получением 5,83 г (18,8 ммоль, 87%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

МС (Е8): 311,0/313,0 (50/18) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=5,0 мин.

трет-Бутиловый эфир 4-бензил-цис-3,5-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (20.16).

Применяли методику для соответствующего 3-хлорбензилпиперазина. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла (выход 34%) после хроматографии на силикагеле.

¹Н ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 7,40-7,18 (м, 5Н), 3,90-3,80 (м, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 2,72-2,50 (м, 4Н), 1,45 (с, 9Н), 1,04 (д, 1=6,0 Гц, 6Н).

1-Бензил-цис-2,6-диметилпиперазиндигидрохлорид (29.32).

Следуя общей методике для удаления Вос-группы путем добавления НС1, указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира 4-бензил-цис-3,5-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты в виде бежевого твердого вещества (колич.).

МС (Е8): 205,1 [МН⁺];

время удерживания (способ В, свободное основание)=5,8 мин.

1-Проп-2-инилпиперазин (29.83).

Пропаргилбромид (1,19 г, 10 ммоль) и пиперазин (8,61 г, 100 ммоль) растворяли в ТГФ (90 мл). Перемешивали в атмосфере N и нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Удаляли растворитель и растворяли в 40 мл Н₂О. Экстрагировали 4x40 мл Е1ОАс, промывали 2x15 мл насыщенного солевого раствора, сушили над Мд8О₄. После удаления растворителя получали коричневатое твердое вещество 29.83 (285 мг, выход 23%).

Ή ЯМР (СБС1з, 200 МГц): δ 2,28 (т, 1Н, 1=2,4 Гц), 2,56 (м, 4Н), 2,92 (м, 4Н), 3,30 (д, 2Н, 1=2,6 Гц).

1-(3 -Фенилпроп-2-инил)пиперазин (29.21).

К раствору пиперазина (862 мг, 10,0 ммоль) в ТГФ (16 мл) добавляли (3-бромпроп-1-инил)бензол (24 5 мг, 1,26 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Выпаривали ТГФ, добавляли воду/№₂СО₃, экстрагировали смесь Е1₂О (6x10 мл), объединенные экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали по методу хроматографии (на силикагеле, элюируя МеОН/СН2С12) с получением 179 мг (0,892 ммоль, 71%) требуемого соединения.

Ή ЯМР (СБС1з, 200 МГц): δ 1,97 (с, 1Н), 2,63 (м, 4Н), 2,97 (м, 4Н), 3,51 (с, 2Н), 7,25-7,35 (м, 3Н), 7,40-7,48 (м, 2Н).

1-[3-(4-Хлорфенил)аллил]пиперазин (29.135):

Ή ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,60 (ушир.с, 1Н), 1,79 (тт, 1=7,6, 7,6 Гц, 2Н), 2,28-2,50 (м, 6Н), 2,60 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,85-2,94 (м, 4Н), 7,08-7,15 (м, 2Н), 7,20-7,27 (м, 2Н).

- 41 012926

Метиловый эфир 2-пиперазин-1-илбензойной кислоты (29.232) (см. 1. Μβά. СНеш. 1978, 21 (12). 1301-1306).

экв. пиперазина, 1 экв. бромида исходного соединения 10 и карбонат калия растворяли в 1,4-диоксане, нагревали с обратным холодильником в течение ночи, затем перемешивали при комнатной температуре в течение следующих суток, затем реакционную смесь обрабатывали. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между 2 М ΝαΟΗ и хлороформом. Водную фракцию трижды промывали хлороформом, органические фракции объединяли, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 8 г белого твердого вещества, которое содержало большое количество исходного пиперазина. Поэтому материал снова промывали водой, нейтрализовали добавлением 1 М НС1 и концентрировали. Эту смесь растирали с хлороформом/метанолом и фильтровали через воронку с фриттой. Фильтрат еще раз промывали водой и четырежды фильтровали водную фазу хлороформом. Хлороформные фракции объединяли, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла (выход 14%) и использовали в виде неочищенного продукта в ходе последующей реакции.

МС (Е8): 221 [МН⁺];

время удерживания (способ В)=3,56 мин.

2-Пиперазин-1-илбензамид (29.239).

экв. соединения 29.232 растворяли в МеОН (безводном) и охлаждали до 0°С в ледяной бане в бомбе Парра, затем смесь барботировали газообразным аммиаком до насыщения. Затем эту смесь нагревали до 50°С в масляной бане в течение ночи. Материал концентрировали и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле, применяя в качестве элюента 20% МеОН в СНС1з, с получением не совсем белого твердого вещества (выход 20%), и регенерировали исходный материал.

МС (Е8): 206 [МН⁺];

время удерживания (способ В)=4,14 мин.

1-(2-Метансульфинилфенил)пиперазин (29.238).

экв. соединения 29.228 растворяли в ацетонитриле/воде и охлаждали до 0°С в ледяной бане. Затем к первой смеси одной порцией добавляли 1,5 экв. перйодата натрия и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между хлороформом и водой, нейтрализовали добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и промывали водную фазу шестью порциями хлороформа. Промывки хлороформом объединяли, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества, которое использовали в виде неочищенного продукта на следующей стадии.

МС (Е8): 225 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=2,07 мин.

трет-Бутиловый эфир 4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (43).

экв. пиперазина 42 растворяли в ЭСМ (безводном), затем добавляли 1,5 экв. ТЕА, охлаждали до 0°С в ледяной бане, затем к реакционной смеси добавляли 1,25 экв. Вос-ангидрида и оставляли перемешиваться в течение одного ч. Реакционную смесь промывали одной порцией воды, одной порцией насыщенного раствора бикарбоната натрия, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества.

МС (Е8): 307,9 [МН⁺].

трет-Бутиловый эфир 4-(4-аминофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (44).

экв. соединения 43 растворяли в метаноле (безводном), в атмосфере водорода добавляли 10% Ρά/С (10%) и оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали с получением синего/фиолетового масла. Масло обрабатывали в ЭСМ, подкисляли добавлением 1 М НС1 и удаляли органическую промывку. Водный слой нейтрализовали добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия, трижды промывали ЭСМ, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением бледно-красного масла, выход 72%;

МС (Е8): 277,8 [МН⁺].

трет-Бутиловый эфир 4-(4-ацетиламинофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (Вос-29.200).

экв. 15 растворяли в ЭСМ (безводном), добавляли к реакционной смеси 1,5 экв. ТЕА и охлаждали до 0°С в ледяной бане. К этой смеси добавляли 1,1 экв. ацетилхлорида, оставляли нагреваться до комнатной температуры и останавливали через 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и распределяли между ЭСМ и водой. Водную фазу трижды промывали ЭСМ, все органические промывки объединяли, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением светлокоричневого/жетовато-коричневого твердого вещества (91%).

МС (Е8): 320,3 [МН⁺].

трет-Бутиловый эфир 4-[4-(ацетилметиламино)фенил]пиперазин-1-карболовой кислоты (Вос29.206).

экв. Вос-29.200 растворяли в ЭМБ (безводном) и охлаждали до 0°С в ледяной бане. Затем к реакционной смеси добавляли 1,5 экв. №1Н и продолжали перемешивание при 0°С в течение 0,5 ч. Затем к

- 42 012926 реакционной смеси добавляли 1,2 экв. метилйодида и дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды, затем водную фазу трижды промывали этилацетатом. Органические фракции объединяли, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением светло-коричневого/жетовато-коричневого твердого вещества (выход 94%).

МС (Е8): 334,2 [МН⁺].

М-Метил-Ы-(4-пиперазин-1-илфенил)ацетамид (29.206).

экв. Вос-29.206 растворяли в 25% растворе ТРА в Ό0Μ, перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Удаляли растворитель, распределяли неочищенную смесь между Ό0Μ и насыщенным раствором бикарбоната натрия и трижды промывали водную фазу Ό0Μ. Органические промывки объединяли, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Водную фазу концентрировали и растирали с ΌΜΟ/МеОН. Органическую фазу объединяли с предыдущими органическими промывками и получали бледно-желтое твердое вещество (выход 71%).

МС (Е8): 234,2 [МН⁺].

Ы-(4-Пиперазин-1-илфенил)ацетамид (29.200).

Следуя методике для 29.206, 29.200, получали из Вос-29.200 с выходом 87% в виде бледно-желтого твердого вещества.

МС (Е8): 220,1 [МН⁺].

Пример 4. Синтез промежуточного продукта 7.

Ключевым промежуточным продуктом для осуществления взаимодействия пирроло [2,3ά] пиримидинов с феноксиметиленовыми, алкоксиметиленовыми или оксимэфирными радикалами в С-6-положении является бромид 7, который получают в 6 стадий из метилцианоацетата и хлорацетона (схема 4). Продукт моноалкилирования 2 подвергают защите в виде 1,3-диоксолана, затем получают пиримидиновое кольцо путем осуществления взаимодействия с бензамидином. При реакции с водным НС1 происходит циклизация пиррольного кольца, а нагревание с обратным холодильником с РОС1₃ приводит к образованию хлорида 5. Вос-защита пиррола с последующим радикальным бромированием при помощи ΝΒ8 приводит к образованию бромида 7.

Схема 4

Синтез бромида 7 о 1) оме, ови, 85 °с

Метиловый эфир 2-циано-4-оксопентановой кислоты (1).

К охлажденному на льду (0°С) раствору этилцианоацетата (6,58 г, 58,1 ммоль) в ΜеОН (20 мл) медленно добавляли раствор NаОΜе (25% мас./об., 58,1 ммоль). Через 10 мин медленно добавляли хлорацетон (5 мл, 62,8 ммоль). Через 4 ч удаляли растворитель. Коричневое масло разбавляли Е1ОАс (100 мл) и промывали Н₂О (100 мл). Органическую фракцию сушили, фильтровали и концентрировали до состояния коричневого масла (7,79 г, 79%). Масло представляло собой смесь метиловых/этиловых эфирных продуктов (9/1) и применялось без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,26 (т, 1=7,1 Гц), 2,44 (с,3Н), 3,02 (дд, 1Н, 1=15,0, 7,0 Гц), 3,42 (дд, 1Н, 1=15,0, 7,1 Гц), 3,62 (с, 3Н), 3,91 (дд, 1Н, 1=1,2, 7,0 Гц), 4,24 (кв., 1=7,2 Гц).

Метиловый эфир 2-циано-3-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)пропионовой кислоты (2).

Применяли методику 8ее1а и Ьирке. Так, путем защиты кетона (1) (5,0 г, 32,2 ммоль) этиленгликолем (4 мл, 64,4 ммоль) в присутствии ТкОН (100 мг) получали соединение 2 в виде масла (5,2 г, 81,0%), все еще содержащего ~5% этилового эфира после проведения флэш-хроматографии (81О₂; 3 /7 ЕЮАс/Нех, 11 0,35):

Ή ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,26 (т, 1=1,1 Гц), 1,35 (с, 3Н), 2,32 (дд, 1Н, 1=15,0, 7,0 Гц), 2,48 (дд, 1Н, 4=15,0, 7,1 Гц), 3,62 (дд, 1Н, 1=7,2, 7,0 Гц), 3,79 (с, 3Н), 3,98 (с, 4Н), 4,24 (кв., 1=7,2 Гц);

МС (Е8): 200,1 (М⁺+1).

- 43 012926 б-Амино-5-(2-метил[1,3]диоксолан-2-илметил)-2-фенилпиримидин-4-ол (3).

Раствор ацеталя (2) (1 г, 5,02 ммоль), бензамидина (78б мг, 5,02 ммоль) и ΌΒυ (1,5 мл, 10,04 ммоль) в безводном ΌΜΡ (15 мл) нагревали до 85°С в течение 15 ч. Смесь разбавляли СНС1₃ (30 мл) и промывали 0,5н. №1ОН (10 мл) и Н₂О (20 мл). Органическую фракцию сушили, фильтровали и концентрировали до состояния коричневого масла. Была предпринята попытка проведения флэш-хроматографии (81О₂; 1/9 Е1ОАс/СН₂С1₂, К_£ 0,35), но материал кристаллизовался на колонке. Силикагель промывали МеОН. Содержащие продукт (3)фракции концентрировали и применяли без дополнительной очистки (783 мг, 54,3%):

Ή ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,38 (с, 3Н), 3,б0-3,15 (м, 2Н), 3,98 (с, 4Н), 5,24 (ушир.с, 2Н), 7,45 (м, 3Н), 8,24 (м, 2Н);

МС (Е8): 288,1 (М⁺+1).

б-Метил-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-олгидрохлорид (4).

Раствор ацеталя 3 (700 мг, 2,44 ммоль) в 1н. НС1 (40 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную взвесь фильтровали с получением НС1-соли соединения 4 в виде желтоватокоричневого твердого вещества (498 мг, 78,0%):

Ή ЯМР (200 МГц, ДМСО-б_б): δ 2,25 (с, 3Н), б,17 (с, 1Н), 7,45 (м, 3Н), 8,05 (м, 2Н), 11,78 (с, 1Н);

МС (Е8): 22б,1 (М⁺+1).

4-Хлор-б-метил-2-фенил-7Н-пиррол [2,3-б]пиримидингидрохлорид (5).

Гетерогенную смесь 4 (4,0 г, 17,7б ммоль) и оксихлорида фосфора (125 мл) нагревали с обратным холодильником. Через 14 ч гомогенный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме с получением черного масла. К маслу добавляли воду и нагревали смесь. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили при комнатной температуре с получением 4,22 г коричневого твердого вещества (97%).

Ή ЯМР (200 МГц, ДМСО-б_б): δ 2,43 (с, 3Н), б,31 (с, 1Н), 7,49 (м, 3Н), 8,34 (м, 2Н).

трет-Бутиловый эфир 4-хлор-б-метил-2-фенилпирроло[2,3-б]пиримидин-7-карбоновой кислоты (б).

Ди-трет-бутилдикарбонат (5,37 г, 24,б ммоль) и диметиламинопиридин (1,13 г, 9,2 ммоль) добавляли к раствору, содержащему (5) (1,50 г, б,15 ммоль) и пиридин (30 мл). Через 20 ч реакционную смесь концентрировали и распределяли остаток между СН2С12 и водой. СН2С12-слой отделяли, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением черного твердого вещества. После проведения флэш-хроматографии (81О₂; 1/9 ЕЮАс/гексаны, К_£ 0,40) получали 1,70 г белого твердого вещества (80%),

т.пл.=175-177°С;

Ή ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,7б (с, 9Н), 2,бб (с, 3Н), б,39 (с, 1Н), 7,45 (м, 3Н), 8,50 (м, 2Н);

МС (Е8): 344,1 (М⁺+1).

трет-Бутиловый эфир б-бромметил-4-хлор-2-фенилпирроло[2,3-б]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7).

Ν-Бромсукцинимид (508 мг, 2,8б ммоль) и ΑΙΒΝ (112 мг, 0,б8 ммоль) добавляли к раствору, содержащему б (935 мг, 2,71 ммоль) и СС14 (50 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества. После проведения флэш-хроматографии (81О₂; 1/1 СН₂С1₂/гексаны, К_£ 0,30) получали 9б0 мг белого твердого вещества (84%),

т.пл.=155-157°С;

Ή ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,79 (с, 9Н), 4,93 (с, 2Н), б,7б (с, 1Н), 7,48 (м, 3Н), 8,52 (м, 2Н);

МС (Е8): 423,9 (М⁺+1).

Пример 5. С-б-феноксиметиленовые производные.

Бензильный бромид в 7 легко замещается феноксидами с получением 8. При нагревании с амидами в ДМСО хлорид в С-4-положении замещается и Вос-группа удаляется с получением антагонистов А_2б9.1-9.51 (схема 5).

Схема 5

Получение С-б-феноксиметиленовых производных 9.1-9.51

Аг = замещенный РЬ, Не1Аг

- 44 012926

Таблица 1

Антагонисты А_2Ь 9.1-9.51

- 45 012926

- 46 012926

трет-Бутиловый эфир 4-хлор-6-феноксиметил-2-фенилпирроло[2,3-б]пиримидин-7-карбоновой кислоты (8.1).

Тригидрат феноксида натрия (173 мг, 1,02 ммоль) добавляли одной порцией к раствору бромида (7) (410 мг, 0,97 ммоль), растворенного в СН₂С1₂ (5 мл) и ΌΜΡ (10 мл). Через 2 ч реакционный раствор распределяли между СН2С12 и водой. Водный слой экстрагировали СН2С12. Объединенные СН2С12-слои промывали водой, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. После проведения флэш-хроматографии (81О₂; 1/6 ЕЮАс/гексаны, В_£ 0,30) получали 210 мг белого твердого вещества (50%).

Ή ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,76 (с, 9Н), 5,45 (с, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 7,03 (м, 3Н), 7,34 (м, 2Н), 7,48 (м, 3Н), 8,53 (м, 2Н);

МС (Е8): 436,2 (М⁺+1).

Общая методика для замещения С-4-хлорида аминами.

№[2-(6-Феноксиметил-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (9.1).

Раствор, содержащий (8.1) (85 мг, 0,20 ммоль), №ацетилендиамин (201 мг, 1,95 ммоль) и ДМСО (3 мл), нагревали до 100°С. Через 1 ч температуру поднимали до 130°С. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между Е1ОАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные ЕЮАс-слои промывали водой, сушили над Мд8О₄, фильтровали и кон

- 47 012926 центрировали. После проведения флэш-хроматографии (81О₂; 1/10 Е!ОН/СНС1₃, К_Г 0,25) получали 73 мг (93%) белого пенящегося твердого вещества,

т.пл.= 196-197°С;

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-б₆): δ 1,79 (с, 3Н), 3,36 (м, 2Н), 3,61 (м, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 6,89-7,09 (м, 3Н), 7,20-7,50 (м, 5Н), 7,57 (ушир.т, 1Н), 8,03 (ушир.т, 1Н), 8,39 (м, 2Н), 11,81 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 402,6 (МН⁺);

время удерживания (способ А)=3,6 мин.

Следующие соединения 9.2-9.51 получали тем же самым способом. 2-{1-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил]пирролидин-2ил}этанол (9.2);

МС (Е8): т/ζ 449,0 (МН⁺+1).

-(8)-[6-(3 -Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-иламино]-1 -фенилэтанол (9.3) :

¹Н ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 8,27 (м, 2Н), 7,35 (м, 8Н), 7,06 (м, 1Н), 6,87 (м, 1Н), 6,51 (м, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 5,67 (м, 1Н), 5,06 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,20-4,00 (м, 1Н), 3,90-3,60 (м, 1Н).

МС (Е8): 471,0 (М⁺+1).

2- (К)-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]-1-фенилэтанол (9.4) :

¹Н ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 8,27 (м, 2Н), 7,32 (м, 8Н), 7,06 (м, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 6,54 (м, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 5,66 (м, 1Н), 5,07 (м, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,20-4,00 (м, 1Н), 3,90-3,70 (м, 1Н).

МС (Е8): 471,0 (М⁺+1).

3- (8)-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]пропан-1,2-диол (9.5) :

¹Н ЯМР (200 МГц, СЭ₃ОО): δ 8,27 (м, 2Н), 7,39 (м, 3Н), 7,22 (дд, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,02 (м, 1Н), 6,966,86 (м, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 3,99-3,86 (м, 1Н), 3,86-3,64 (м, 2Н), 3,56 (д, 2Н, 1=5,2 Гц).

МС (Е8): 425,0 (М⁺+1).

3-(К)-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]пропан-1,2-диол (9.6) :

¹Н ЯМР (200 МГц, СО₃,ОЭ): δ 8,26 (м, 2Н), 7,39 (м, 3Н), 7,22 (дд, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,02 (м, 1Н), 6,966,86 (м, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,00-3,86 (м, 1Н), 3,86-3,65 (м, 2Н), 3,56 (д, 2Н, 1=5,3 Гц).

МС (Е8): 425,0 (М⁺+1).

2-(К)-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]-4-метилпентан-

1-ол (9.7):

¹Н ЯМР (200 МГц, СО₃ОП): δ 8,27 (м, 2Н), 7,38 (м, 3Н), 7,10 (м, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 6,54 (м, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 5,30-5,10 (м, 1Н), 4,71-4,45 (м, 2Н), 4,00-3,85 (м, 1Н), 3,80-3,65 (м, 1Н), 1,89-1,65 (т, 1Н), 1,65-1,50 (м, 1Н), 1,01 (д, 3Н, 1=6,6 Гц), 0,97 (д, 3Н, 1=6,6 Гц).

МС (Е8): 451,0 (М⁺+1).

Метиловый эфир {1-[6-(3-хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил]пирролидин-3-ил}уксусной кислоты (9.8):

¹Н ЯМР (200 МГц, СО₃ОП): δ 8,32 (м, 2Н), 7,39 (м, 3Н), 7,23 (дд, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,02 (м, 1Н), 6,92 (м, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,38 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 2,49 (ушир.д, 2Н, 1=6,2 Гц), 2,18 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н).

МС (Е8): 477,1 (М⁺+1).

{1-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил]пирролидин-3ил}уксусная кислота (9.9):

¹Н ЯМР (200 МГц, СО₃ОП): δ 8,32 (м, 2Н), 7,40 (м, 3Н), 7,25 (дд, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,07 (м, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,25-4,15 (м, 1Н), 4,12-3,99 (м, 1Н), 3,92-3,78 (м, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 2,49 (м, 2Н), 2,18 (м, 1Н), 1 65 (м, 1Н).

МС (Е8): 463,0 (М⁺+1).

2-{1-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил]пирролидин-3ил}ацетамид (9.10):

¹Н ЯМР (200 МГц, СО₃ОП): δ 8,35 (м, 2Н), 7,39 (м, 3Н), 7,25 (дд, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,06 (м, 1Н), 6,96 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,14 (дд, 1Н, 1=10,6 и 7,0 Гц), 4,02 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 3,53 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,42 (д, 2Н, 1=7,4 Гц), 2,26 (м, 1Н), 1,69 (м, 1Н).

МС (Е8): 462,2 (М⁺+1).

Ы-{2-[6-(4-Фторфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.11);

МС (Е8): 420 (М⁺+Н);

время удерживания (способ А)=6,8 мин.

- 48 012926 №{2-[6-(4-Метоксифеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.12);

МС (Е8): 432 (М⁺);

время удерживания (способ А)=6,4 мин.

№{2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.13);

МС (Е8): 436 (М⁺);

время удерживания (способ А)=7,7 мин. №{2-[2-Фенил-6-(пиридин-3-илоксиметил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.14);

МС (Е8): 403 (М⁺+Н);

время удерживания (способ А)=3,8 мин.

{1-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил]азетидин-3-ил } метанол (9.15);

МС (Е8): 421 (М⁺);

время удерживания (способ А)=9,5 мин.

№{2-[6-(2-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.16);

МС (Е8): 436 (М⁺);

время удерживания (способ А)=8,6 мин.

№[2-(2-Фенил-6-метатолилоксиметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (9.17);

МС (Е8): 416 (М⁺);

время удерживания (способ А)=8,6 мин.

№{2-[6-(3-Бромфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.18);

МС (Е8): 480/482 (91/100) [МН⁺];

время удерживания (способ В)=6,0 мин.

Метиловый эфир 3 -[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-6илметокси] бензойной кислоты (9.19): желтое твердое вещество,

т.пл.=80-85°С (с разложением);

МС (Е8): 459,9 (М⁺);

время удерживания (способ А)=6,8 мин.

Этиловый эфир [4-(2-ацетиламиноэтиламино)-6-(3-хлорфеноксиметил)-2-фенилпирроло[2,3-0]пиримидин-7-ил]уксусной кислоты (9.20);

МС (Е8): 522 (М⁺);

время удерживания (способ А)=10,6 мин.

№{2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-7-(6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-0][1,3]диоксол-4илметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.21);

МС (Е8): 622 (М⁺);

время удерживания (способ А)=11,3 мин.

№{2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-7-(3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран-2-илметил)-2-фенил7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.22);

МС (Е8): 582 (М⁺);

время удерживания (способ А)=8,0 мин.

№{2-[6-(2-Оксо-2Н-пиридин-1-илметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.23):

Ή ЯМР (200 МГц, ДМСО-ά.): δ 1,78 (с, 3Н), 3,32 (м, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 6,27 (дд, 1Н, Σ=6,6, 6,6 Гц), 6,34 (с, 1Н), 6,43 (д, 1Н, Σ=8,8 Гц), 7,44 (м, 5Н), 7,76 (д, 1Н, Σ=6,9 Гц), 8,00 (ушир.т, 1Н), 8,38 (м, 2Н);

МС (Е8): 403,1 (М⁺+1).

№{2-[6-(4-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.24) :

Ή ЯМР (200 МГц, ДМСО-ά.): δ 1,79 (с, 3Н), 3,56 (м, 2Н), 3,61 (м, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 7,05 (д, 2Н, 1=9,2 Гц), 7,34 (д, 2Н, Σ=9,2 Гц), 7,60 (м, 3Н), 7,57 (ушир.т, 1Н), 8,03 (ушир.т, 1Н), 8,40 (м, 2Н);

МС (Е8): 436,1 [МН+].

1-Метил-3-[2-(6-феноксиметил-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-иламино)этил]мочевина (9.25) :

Ή ЯМР (200 МГц, СОзОО): δ 2,64 (с, 3Н), 3,51 (т, 2Н, .16,0 Гц), 3,82 (т, 2Н, .16,0 Гц), 5,19 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 6,97 (дд, 1Н, Σ=7,4 Гц), 7,06 (д, 2Н, Σ=7,8 Гц), 7,32 (м, 2Н), 7,44 (м, 3Н), 8,39 (м, 2Н);

МС (Е8): 416,9 (М⁺+1);

- 49 012926 время удерживания (способ А)=6,1 мин.

Х-{2-[6-(3-Метоксифеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.26):

Ή ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,75 (с, 3Н), 3,56 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,87 (м, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 5,80 (ушир.с, 1Н), 6,35 (д, 3Н, 1=6,2 Гц), 6,50 (д, 1Н, 1=6,6 Гц), 7,10 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,40 (м, 3Н), 8,36 (м, 2Н)10,47 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 432,0 (М⁺+1).

Ы-{2-[6-(3-Аминофеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.27):

Ή ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,78 (с, 3Н), 3,57 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,88 (м, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 5,90 (ушир.с, 1Н), 6,20-6,60 (м, 4Н), 7,04 (м, 2Н), 7,44 (м, 3Н), 8,38 (м, 2Н), 9,45 (ушир.с, 1Н).

Ы-{2-[6-(3-Ацетиламинофеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.28):

Ή ЯМР (200 МГц, (ΊλΟΙ)ι: δ 1,83 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 3,50 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,80 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 5,14 (с, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 7,02 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,20 (дд, 1Н, 1=8,0, 8,0 Гц), 7,40 (м, 3Н), 8,37 (м, 2Н).

2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]этанол (9.29):

Ή ЯМР (200 МГц, (ΊλΟΙ)ι: δ 3,15 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 3,55 (т, 2Н, 1=5,4 Гц), 5,17 (с, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 7,00 (м, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 7,26 (дд, 1Н, 1=8,4, 8,4 Гц), 7,42 (м, 3Н), 8,34 (м, 2Н);

МС (Е8): 395,0 (М⁺+1);

время удерживания (способ А)=8,4 мин.

(28)-2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино]-4-метилпентан1-ол (9.30);

МС (Е8): 451,0 (М⁺+1);

время удерживания (способ А)=10,5 мин.

(2К)-1-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]пропан-2-ол (9.31) :

Ή ЯМР (200 МГц, (ΊλΟΙ)ι: δ 1,25 (д, 3Н, 1=6,2 Гц), 3,54-3,79 (м, 2Н), 4,12 (м, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 7,07 (дд, 1Н, 1=7,8, 7,8 Гц), 7,42 (м, 3Н), 8,32 (м, 2Н);

МС (Е8): 409,0 (М⁺+1);

время удерживания (способ А)=8,7 мин.

(28)-1-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]пропан-2-ол (9.32) :

МС (Е8): 409,0 (М⁺+1);

время удерживания (способ А)=8,7 мин.

2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]пропан-1,3-диол (9.33) :

Ή ЯМР (200 МГц, (ΊλΟΙ)ι: δ 3,86 (д, 4Н, 1=5,8 Гц), 4,57 (т, 1Н, 1=5,4 Гц), 5,18 (с, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 7,07 (дд, 1Н, 1=2,2, 2,2 Гц), 8,20 (дд, 1Н, 1=8,2, 8,2 Гц), 7,43 (м, 3Н), 8,32 (м, 2Н);

МС (Е8): 425,0 (М⁺+1);

время удерживания (способ А)=7,7 мин.

1-{2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]этил}-3метилмочевина (9.34):

Ή ЯМР (200 МГц, (Ό(Ί_;): δ 2,57 (д, 3Н, 1=4,8 Гц), 3,55 (м, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 4,85 (с, 2Н), 5,52 (ушир.с, 1Н), 6,00 (ушир.с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 6,64 (м, 1Н), 6,73 (дд, 1Н, 1=1,8, 1,8 Гц), 6,92 (д, 1Н,

1=8,8 Гц), 7,14 (дд, 1Н, 1=8,0, 8,0 Гц), 7,40 (м, 3Н), 8,34 (м, 2Н), 10,64 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 451,0 (М⁺+1);

время удерживания (способ А)=8,0 мин.

Метиламид 2-{[6-(3-хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (9.35):

Ή ЯМР (200 МГц, С^зΟ^+ДМСО-ά₆): δ 1,40-1,70 (м, 6Н), 2,43 (с, 3Н), 3,50-3,90 (м, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 4,45 (м, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 7,10 (дд, 1Н, 1=2,2, 2,2 Гц), 7,29 (дд, 1Н, 1=8,2, 8,2 Гц), 7,44 (м, 3Н), 8,38 (м, 2Н);

МС (Е8): 505,0 (М⁺+1);

время удерживания (способ А)=9,7 мин.

транс-2-{[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]метил}циклогексанол (9.36):

Ή ЯМР (200 МГц, (!)(!;): δ 1,00-2,00 (м, 9Н), 2,93 (м, 1Н), 3,66 (м, 2Н), 4,73 (д, 2Н, 1=2,8 Гц), 4,90 (ушир.с, 1Н), 6,00 (ушир.с, 1Н), 5,41 (ушир.с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 6,57 (ддд, 1Н, 1=1,0, 2,6, 8,2 Гц), 6,66 (дд,

- 50 012926

IH, 1=2,6, 2,6 Гц), 6,93 (ддд, 1 Н, 1=0,8, 1,8, 7,9 Гц), 7,13 (дд, 1 Н, 1=8,0, 8,0 Гц), 7,38 (м, 3Н), 8,23 (м, 2Н),

II, 23 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 463/465 (МН⁺);

время удерживания (способ А)=10,0 мин.

(К)-2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]пропан-1-ол (9.37) :

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,36 (д, 3Н, 1=7 Гц), 1,44 (с, 1Н), 3,71 (дд, 1Н, 1=7,2, 3,8 Гц), 3,90 (дд, 1Н, 1=8,2, 2,8 Гц), 4,44-4,67 (т, 3Н), 5,17-5,35 (м, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 6,42-6,57 (м, 2Н), 6,76-6,94 (м, 2Н), 7,00-7,14 (м, 1Н), 7,29-7,44 (м, 3Н), 8,14-8,32 (м, 2Н);

МС (Е8): 409,0/411,1 (100/35) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,9 мин.

(8)-2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]пропан-1-ол (9.38) :

Ή ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,37 (д,3Н, 1=7 Гц), 1,44 (с, 1Н), 3,72 (дд, 1Н, 1=7,4, 3,6 Гц), 3,90 (дд, 1Н, 1=8,3 Гц), 4,40-4,70 (м, 3Н), 5,28 (ушир.д, 1Н, 1=5,4 Гц), 6,33 (с, 1Н), 6,43-6,60 (м, 2Н), 6,76-6,94 (м, 2Н), 7,02-7,14 (м, 1Н), 7,30-7,45 (м, 3Н), 8,14-8,32 (м, 2Н);

МС (Е8): 409/411 (100/35) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,9 мин.

3-[6-(3 -Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-4-иламино] пропан-1-ол (9.39); МС (Е8): 409/411 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,4 мин.

(К)-2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]-3-метилбутан-1ол (9.40);

МС (Е8): 437/439 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=9,7 мин.

(8)-2-[6-(3 -Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-иламино]-3 -метилбутан-1 ол (9.41);

МС (Е8): 437/439 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=9,7 мин.

(К)-2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]-2-фенилэтанол (9.42);

МС (Е8): 471/473 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=9,8 мин.

(8)-2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]-2-фенилэтанол (9.43);

МС (Е8): 471/473 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=9,8 мин.

{1-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил]пиперидин-3-ил}метанол (9.44):

Ή ЯМР (СОС1з, 200 МГц): δ 1,4-2,00 (м, 5Н), 3,52 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 3,78-3,86 (м, 1Н), 4,02-4,22 (м, 2Н), 4,50 (дд, 2Н, 1=11,6, 3,2 Гц), 6,35-6,50 (м, 2Н), 6,54 (ушир.с, 1Н), 6,83-6,94 (м, 1Н), 7,05 (т, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,28-7,44 (м, 3Н), 8,18-8,31 (м, 2Н);

МС (Е8): 449/451 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=10,3 мин.

№{2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-5-диметиламинометил-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (9.45):

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,61 (с, 3Н), 2,30 (с, 6Н), 3,43-3,60 (м, 4Н), 3,74-3,93 (м, 2Н), 4,53 (ушир.с, 2Н), 6,34-6,50 (м, 2Н), 6,83-6,95 (м, 1Н), 7,07 (т, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,25-7,45 (м, 3Н), 7,53-7,71 (м, 1Н), 8,22-8,40 (м, 2Н), 9,57-9,78 (м, 1Н);

МС (Е8): 493/495 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,2 мин.

2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-5-диметиламинометил-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино] этанол (9.46):

Ή ЯМР (СВС1₃, 200 МГц): δ 2,29 (с, 6Н), 3,50 (с, 2Н), 3,71-3,84 (м, 2Н), 3,85-3,97 (м, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 6,33-6,49 (м, 2Н), 6,83-6,95 (м, 1Н), 7,07 (т, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,20-7,42 (м, 4Н), 8,18-8,31 (м, 2Н), 9,77 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 452/454 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,0 мин.

№[6-(3-Хлорфеноксиметаал)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил]этандиамин (9.47);

МС (Е8): 394/396 [МН⁺].

- 51 012926

3-{2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]этил}-1,1диметилмочевина (9.48).

К раствору 9.47 (20 мг) и ΤΕΑ (100 мг) в Ω0Μ (5 мл) и ΌΜΡ (1 мл) при 0°С при перемешивании по каплям добавляли раствор С1С(О)МСН₃)₃ (100 мг) в Ω0Μ (3 мл). После добавления продолжали перемешивание в течение 2 ч, дважды промывали реакционную смесь насыщенным водным раствором NаΗСО₃, однократно насыщенным солевым раствором, сушили над Μд8О₄ и затем концентрировали. Остаток очищали по методу препаративной ТСХ (силикагель, Е1ОАс/гексан=2/1) с получением не совсем белой пены (7 мг, 31%).

Ή ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 2,70 (с, 6Н), 3,55-3,68 (м, 2Н), 3,82-3,94 (м, 2Н), 4,82 (с, 2Н), 5,40 (т, 1Н, 1=5,2 Гц), 6,30 (ушир.с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 6,55-6,78 (м, 2Н), 6,90-6,95 (т, 1Н), 7,08-7,20 (м, 1Н), 7,187,48 (м, 3Н), 8,28-8,40 (м, 2Н), 10,90 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 465/467 [МН⁺].

1-{4-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}этанон (9.49):

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 2,18 (с, 3Н), 3,61-3,77 (м, 2Н), 3,77-3,90 (м, 2Н), 4,00-4,10 (м, 2Н), 4,104,20 (м, 2Н), 4,62 (ушир.с, 2Н), 6,40-6,54 (м, 3Н), 6,86-6,95 (м, 1Н), 7,08 (т, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,32-7,45 (м, 3Н), 8,25-8,39 (м, 2Н);

МС (Е8): 462/464 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=9,8 мин.

1-[6-(3 -Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-4-ил] азетидин-3-ол (9.50);

МС (Е8): 407/409 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,6 мин.

№(2-{[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил]метиламино}этил)ацетамид (9.51);

МС (Е8): 450/452 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,5 мин.

Пример 6. С-6-алкоксиметиленовые производные.

Алкоксиметиленовые производные подходящим образом получают путем опосредованного серебром замещения бромида 7 спиртами. Ряд сульфонамидов пиперидина 15 получали из промежуточного продукта 10 путем удаления Вос-группы, замещения С-4-хлорида и сульфонилирования (схема 6).

Схема 6

Опосредованное серебром замещение бромида и синтез сульфонамидов 15

»3-95% | С12О_гй, ΝΕΙ, ΙτΓΦ/ΟήΑ 1/1

Общая методика для проведения опосредованного серебром замещения бромида.

трет-Бутиловый эфир 6-(трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илоксиметил)-4-хлор-2-фенилпирроло[2,3-б]пиримидин-7-карбоновой кислоты (10).

Бромид 7 (4,54 г, 10 ммоль) и №Вос-пиперидин-4-ол (13,32 г) растворяли в ЭСМ (120 мл) и обрабатывали АдОТГ (3,55 г) в атмосфере Ν₂ при комнатной температуре в течение 18 ч. Твердое вещество в реакционной смеси удаляли путем фильтрации и промывали ЭСМ (2x20 мл). Фильтрат промывали насыщенным раствором NаΗСО₃ и насыщенным солевым раствором, сушили над Μд8О₄, фильтровали и

- 52 012926 концентрировали. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии (силикагель, Е1ОАс/гексан 1/2) с получением 4,339 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

'|| ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,45 (с, 9Н), 1,50-1,65 (м, 2Н), 1,70-1,98 (м, 11Н), 3,30-3,50 (м, 2Н), 3,70-3,90 (м, 3Н), 4,95 (с, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 7,46-7,49 (м, 3Н), 8,49-8,53 (м, 2Н).

4-Хлор-2-фенил-6-(пиперидин-4-илоксиметил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин (11) получали с выходом 29%, следуя методике синтеза 14.11.

трет-Бутиловый эфир 4-[(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6илметокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (12).

Арилхлорид 10 (1,3 г), ДМСО (20 мл), Ν-ацетилэтилендиамин (3,0 г) и №1НСО₃ (2 г) перемешивали и нагревали до 90°С в атмосфере азота в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (60 мл). Полученную взвесь трижды экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором №1НСО₃ и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением 1,46 г (97%) коричневого твердого вещества.

'|| ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,44 (с, 9Н), 1,50-1,64 (м, 2Н), 1,80 (с, 2Н), 1,82-1,92 (м, 2Н), 2,84-3,08 (м, 3Н), 3,18-3,42 (м, 4Н), 3,45-3,70 (м, 4Н), 3,78-3,95 (м, 3Н), 4,46 (с, 2Н), 5,76 (т, 1Н, 1=5,6 Гц), 6,25 (с, 2Н), 7,19 (т, 1Н, 1=6,2 Гц), 7,38-7,56 (м, 3Н), 8,43-8,46 (м, 2Н), 10,19 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 509,0 [МН⁺].

6-(1-Бензолсульфонилпиперидин-4-илоксиметил)-4-хлор-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин (13.1) .

13.1 получали с выходом 95%, следуя методике синтеза 15.3.

'Н ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,50-1,70 (м, 2Н), 1,70-1,90 (м, 2Н), 2,75-2,90 (м, 2Н), 3,03-3,36 (м, 3Н), 4,45 (с, 2Н), 6,40 (с, 1Н), 7,30-7,70 (м, 6Н), 7,71-7,77 (м, 2Н), 8,01-8,06 (м, 2Н), 10,08 (ушир.с, 1Н).

6-(1-Бензилсульфонилпиперидин-4-илоксиметил)-4-хлор-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин (13.2) .

13.2 получали с выходом 8 3%, следуя методике синтеза 15.3.

'|| ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,50-1,70 (м, 2Н), 1,70-1,90 (м, 2Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 3,15-3,30 (м, 2Н), 3,30-3,45 (м, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 7,30-7,45 (м, 5Н), 7,45-7,53 (м, 3Н), 8,01-8,06 (м, 2Н), 10,08 (ушир.с, 1Н).

Трифторацетат №(2-{2-фенил-6-(пиперидин-4-илоксиметил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамида (14).

Соединение 12 (0,23 г) перемешивали в 5% ТРА/ОСМ (4 мл). После сушки в вакууме с количественным выходом получали белую пену (0,19 г).

'Н ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,63 (с, 3Н), 1,66-2,00 (м, 2Н), 2,78-3,00 (м, 2Н), 3,00-3,20 (м, 2Н), 3,303,48 (м, 2Н), 3,50-3,60 (м, 1Н), 3,63-3,75 (м, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 7,20-7,40 (м, 3Н), 8,13-8,17 (м, 2Н);

МС (Е8): 408,8 [МН⁺].

№(2-{6-[1-(Бензолсульфонил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (15.1).

15.1 получали из 13.1 с выходом 37%, следуя общей методике для замещения С-4-хлорида.

'|| ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,45-3,59 (м, 2Н), 1,67 (с, 3Н), 2,75-2,87 (м, 2Н), 3,03-3,26 (м, 4Н), 3,273,35 (м, 1Н), 3,57-3,62 (м, 2Н), 3,83-3,92 (м, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 5,74 (т, 1Н, 1=5,6 Гц), 6,22 (с, 1Н), 6,96 (т, 1Н, 1=5,6 Гц), 7,40-7,54 (м, 3Н), 7,55-7,62 (м, 3Н), 7,68-7,72 (м, 2Н), 8,37-8,45 (м, 2Н), 10,09 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 546,8 [МН⁺].

№(2-{6-[1-(Бензилсульфонил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (15.2).

15.2 получали из 13.2 с выходом 68%, следуя общей методике для замещения С-4-хлорида.

'|| ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,41-1,51 (м, 2Н), 1,57-1,67 (м, 2Н), 1,84 (с, 3Н), 2,17-2,95 (м, 2Н), 3,113,23 (м, 2Н), 3,27-3,32 (м, 1Н), 3,59-3,64 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 6,18 (ушир.с, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 6,92 (т, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,30-7,40 (м, 5Н), 7,40-7,58 (м, 3Н), 8,40-8,45 (м, 2Н), 10,55 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 562,7 [МН⁺].

№(2-{6-[1-(4-Цианобензолсульфонил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4 -иламино } этил)ацетамид (15.3).

Амин 14 (62 мг) и ΝΕΐ₃ (0,1 мл) перемешивали в ТГФ (6 мл) и ЭСМ (6 мл) и охлаждали до 5°С. По каплям при помощи шприца добавляли 4-цианофенилсульфонилхлорид (30 мг), продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч и затем реакционную смесь концентрировали. Остаток повторно растворяли в ЭСМ. промывали насыщенным раствором NаНСО₃ и насыщенным солевым раствором и сушили над Мд8О₄. После удаления растворителя неочищенный продукт очищали по методу препаративной ТСХ (силикагель, ЭСМ/МеОН=12/1) с получением 16 мг (36%) 15.3 в виде не совсем бе

- 53 012926 лой пены.

^!Н ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,50-1,67 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 2,94-3,20 (м, 4Н), 3,32-3,46 (м, 1Н), 3,503,70 (м, 2Н), 3,80-3,95 (м, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 5,72 (ушир.с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 6,81 (ушир.с, 1Н), 7,20-7,38 (м, 3Н), 7,75-7,90 (м, 4Н), 8,37-8,40 (м, 2Н), 9,37 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 574,1 [МН⁺].

Пример 7. Производные №алкилпиперидина.

Производные №алкилпиперидина 17.1-17.19 получали путем алкилирования 11 и путем восстановительного аминирования 14 с применением NаВН (ОАс)₃ в качестве восстановителя (схема 7).

Схема 7

Синтез производных №алкилпиперидина 17.1-17.19

Общая методика для алкилирования 11 с получением 16.

Соединение 11 (49 мг), алкилбромид и карбонат калия (100 мг) перемешивали в безводном ΌΜΕ в атмосфере N при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем ΌΜΕ удаляли в вакууме. Остаток распределяли между ЭСМ и водой. Водный слой отделяли и дважды экстрагировали ЭСМ. Объединенные ЭСМ-слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над Мд8О₄. После удаления растворителя неочищенный продукт очищали по методу препаративной ТСХ (силикагель, 100% ЕЮАс).

Следующие соединения были получены тем же самым путем:

4-хлор-2-фенил-6-(1-бензилпиперидин-4-илоксиметил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин (16.1): выход 57%;

4-хлор-2-фенил-6-( 1 -фенетилпиперидин-4-илоксиметил)-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин (16.2): выход 31%;

4-хлор-2-фенил-6-[1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-илоксиметил]-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин (16.3) :

выход 55%;

4-хлор-2-фенил-6-[1-(4-бромбензил)пиперидин-4-илоксиметил]-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин (16.4) :

выход 95%.

№{2-[6-(1-Бензилпиперидин-4-илоксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (17.1).

17.1 получали из 16.1 с выходом 5%, следуя общей методике для замещения С-4-хлорида.

^!Н ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,52-1,65 (м, 2Н), 1,74-1,92 (м, 5Н), 2,15-2,25 (м, 2Н), 2,62-2,78 (м, 2Н), 3,20-3,30 (м, 1Н), 3,45 (с, 2Н), 3,56-3,68 (м, 2Н), 3,82-3,95 (м, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 5,67 (т, 1Н, 1=5,4 Гц), 6,25 (с, 1Н), 7,09 (ушир.с, 1Н), 7,20-7,38 (м, 5Н), 7,42-7,48 (м, 3Н), 8,38-8,43 (м, 2Н), 9,34 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 499,2 (М+1).

№{2-[6-(1-Фенетилпиперидин-4-илоксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (17.2).

17.2 получали из 16.2 с выходом 23%, следуя общей методике для замещения С-4-хлорида.

^!Н ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,41-1,58 (м, 2Н), 1,57-1,67 (м, 2Н), 1,77 (с, 3Н), 1,80-2,00 (м, 2Н), 2,162,26 (м, 2Н), 2,53-2,61 (м, 2Н), 2,76-2,84 (м, 4Н), 3,34-3,42 (м, 1Н), 3,57-3,63 (м, 2Н), 3,86-3,94 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 5,57 (т, 1Н, 1=5,8 Гц), 6,25 (с, 1Н), 7,06 (ушир.с, 1Н), 7,20-7,38 (м, 5Н), 7,40-7,58 (м, 3Н), 8,40-8,44 (м, 2Н), 9,15 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 513,0 (М⁺+1).

№[2-{6-[1-(3-Фенилпропил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4иламино} этил] ацетамид (17.3).

17.3 получали из 16.2 с выходом 18%, следуя общей методике для замещения С-4-хлорида.

^!Н ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,57-1,67 (м, 2Н), 1,77 (с, 3Н), 1,80-1,98 (м, 4Н), 2,00-2,18 (м, 2Н), 2,34 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,62 (т, 2Н, 1=8,4 Гц), 2,68-2,84 (м, 2Н), 3,34-3,46 (м, 1Н), 3,57-3,64 (м, 2Н), 3,86-3,94 (м, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 5,53 (т, 1Н, 1=5,4 Гц), 6,24 (с, 1Н), 7,07 (ушир.с, 1Н), 7,20-7,38 (м, 5Н), 7,40-7,58 (м, 3Н), 8,40-8,44 (м, 2Н), 8,97 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 527,2 (М⁺+1).

- 54 012926 №(2-{6-[1-(4-Бромбензил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2.3-й]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (17.4).

17.4 получали из 16.4 с выходом 32%. следуя общей методике для замещения С-4-хлорида.

Ή ЯМР (200 МГц. СОС1₃): δ 1.50-1.65 (м. 2Н). 1.76-1.96 (м. 5Н). 2.05-2.20 (м. 2Н). 2.60-2.75 (м. 2Н). 3.25-3.35 (м. 1Н). 3.43 (с. 2Н). 3.54-3.62 (м. 2Н). 3.85-3.93 (м. 2Н). 4.50 (с. 2Н). 5.67 (т. 1Н. 1=5.4 Гц). 6.25 (с. 1Н). 7.09 (ушир.с. 1Н). 7.21 (д. 2Н. 1=8.4 Гц). 7.40-7.51 (м. 5Н). 8.39-8.44 (м. 2Н). 9.70 (ушир.с. 1Н);

МС (Е8): 576.9 (М⁺+1).

2-[6-( 1 -Бензилпиперидин-4-илоксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло [2.3-й] пиримидин-4-иламино ]ацетамид (17.5).

17.5 получали из 16.1 с выходом 43%. следуя общей методике для замещения С-4-хлорида.

Ή ЯМР (200 МГц. СОС1₃): δ 1.60-1.78 (м. 2Н). 1.80-1.95 (м. 2Н). 2.08-2.16 (м. 2Н). 2.60-2.75 (м. 2Н). 3.28-3.39 (м. 1Н). 3.47 (с. 2Н). 4.38 (д. 2Н. 1=5.4 Гц). 4.57 (с. 2Н). 5.50-5.70 (м. 2Н). 6.25 (с. 1Н). 6.47 (ушир.с. 1Н). 7.20-7.40 (м. 5Н). 7.42-7.48 (м. 3Н). 8.38-8.43 (м. 2Н). 9.34 (ушир.с. 1Н).

№(2-{2-Фенил-6-[1-(3-фенилаллил)пиперидин-4-илоксиметил]-7Н-пирроло[2.3-й]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (17.6).

17.6 получали из 14 с выходом 4%. следуя общей методике алкилирования 11 с получением 16.

Ή ЯМР (200 МГц. СОС1₃): δ 1.57-1.76 (м. 2Н). 1.78 (с. 3Н). 1.82-2.00 (м. 2Н). 2.74-2.92 (м. 2Н). 3.203.38 (м. 2Н). 3.40-3.50 (м. 1Н). 3.52-3.64 (м. 2Н). 3.82-3.94 (м. 2Н). 4.56 (с. 2Н). 5.29 (с. 2Н). 5.69 (ушир.с. 1Н). 6.16-6.34 (м. 2Н). 6.59 (д. 1Н. 1=15.4 Гц). 7.01 (ушир.с. 1Н). 7.30-7.40 (м. 5Н). 7.40-7.50 (м. 3Н). 8.398.44 (м. 2Н). 9.40 (ушир.с. 1Н);

МС (Е8): 525.2 [МН⁺].

№[2-(6-{1-[2-(2-Хлорфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2.3-й]пиримидин-4-иламино)этил] ацетамид (17.7).

17.7 получали с выходом 70%. следуя общей методике для замещения С-4-хлорида.

Ή ЯМР (200 МГц. СОС1₃): δ 1.48-1.67 (м. 2Н). 1.70-1.90 (м. 5Н). 2.23 (т. 2Н. 1=9.2 Гц). 2.50-2.61 (м. 2Н). 2.78-2.94 (м. 4Н). 3.18-3.26 (м. 1Н). 3.54-3.60 (м. 2Н). 3.83-3.91 (м. 2Н). 4.44 (с. 2Н). 5.73 (т. 1Н. 1=6.0 Гц). 6.26 (с. 1Н). 7.11-7.34 (м. 5Н). 7.42-7.51 (м. 3Н). 8.40-8.45 (м. 2Н). 10.30 (ушир.с. 1Н);

МС (Е8): 546.8 (М⁺+1).

Метансульфонат №[2-(6-{1-[2-(2-хлорфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Нпирроло[2.3-й]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида (17.7 МкОН).

17.7 (315 мг) растворяли в метаноле (5 мл) и охлаждали до 5°С. Добавляли метансульфоновую кислоту (57 мг) в метаноле (5 мл). Затем полученный раствор разбавляли изопропиловым эфиром (20 мл) и выдерживали в морозильнике в течение ночи. После фильтрации получали белое твердое вещество (82 мг). Маточный раствор концентрировали в вакууме (температура бани 10°С) с получением слегка коричневатого масла. Полученное масло перемешивали в безводном изопропиловом эфире в течение 1 ч с получением 246 мг слегка коричневатого твердого вещества. Две порции продукта объединяли и перемешивали в безводном изопропиловом эфире с получением 324 мг (выход 88%) слегка коричневатого твердого вещества.

т.пл.=153-156°С;

^!Н-ЯМР (200 МГц. СО₃ОЭ) δ 1.80-2.18 (м. 5Н). 2.20-2.40 (м. 2Н). 2.65-2.90 (м. 5Н). 3.20-3.60 (м. 10Н). 3.70-3.85 (м. 1Н). 4.75 (с. 2Н). 6.80 (ушир.с. 1Н). 7.25-7.40 (м. 2Н). 7.40-7.51 (м. 2Н). 7.60-7.80 (м. 3Н). 8.16-8.35 (м. 2Н);

время удерживания (способ А)-11.15 мин;

МС (Ε8): 546.9 [МН⁺].

Общая методика восстановительного аминирования 14.

Пиперидин 14 (60 мг. 0.15 ммоль). альдегид (45 мг. 0.29 ммоль) и NаВН (ОАс)₃ (67 мг. 0.32 ммоль) перемешивали в МеОН (6 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали. сразу наносили фильтрат на пластинку для ТСХ и проявляли ЭСМ/МеОН=4/1.

В соответствии с этой методикой получали амины 17.8-17.18.

№[2-(6-{1-[2-(3-Хлорфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2.3-й]пиримидин-4-иламино )этил] ацетамид (17.8):

выход 10%;

'Н ЯМР (200 МГц. СОС1₃): δ 1.50-1.72 (м. 2Н). 1.80 (с. 3Н). 1.82-1.96 (м. 2Н). 2.26-2.42 (м. 2Н). 2.552.68 (м. 2Н). 2.70-2.86 (м. 4Н). 3.22-3.40 (м. 1Н). 3.55-3.65 (м. 2Н). 3.83-3.91 (м. 2Н). 4 49 (с. 2Н). 5.75 (т. 1Н. 1=6.0 Гц). 6.26 (с. 1Н). 7.00-7.15 (м. 2Н). 7.15-7.25 (м. 3Н). 7.40-7.55 (м. 3Н). 8.40-8.44 (м. 2Н). 9.98 (ушир.с. 1Н);

МС (Е8): 546.80 (М⁺+1).

№(2-{6-1-(3-Хлорбензил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2.3-й]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (17.9):

выход 33%;

- 55 012926

Ή ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,50-1,65 (м, 2Н), 1,76 (с, 3Н), 2,00-2,20 (м, 2Н), 2,60-2,69 (м, 2Н), 3,283,35 (м, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,49-3,58 (м, 2Н), 3,85-3,93 (м, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 5,59 (т, 1Н, 1=5,8 Гц), 6,23 (с, 1Н), 7,08 (т, 1Н, 1=5,8 Гц), 7,16-7,25 (м, 3Н), 7,30 (с, 1Н), 7,40-7,51 (м, 5Н), 8,38-8,43 (м, 2Н), 9,39 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 532,8 (М⁺+1).

№[2-(6-{1-[2-(4-Хлорфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил] ацетамид (17.10):

выход 10%;

Ή ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,50-1,72 (м, 2Н), 1,78 (с, 3Н), 1,82-1,96 (м, 2Н), 2,16-2,30 (2Н), 2,162,30 (м, 2Н), 2,48-2,60 (м, 2Н), 2,71-2,86 (м, 4Н), 3,22-3,40 (м, 1Н), 3,55-3,65 (м, 2Н), 3,86-3,91 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 5,58 (т, 1Н, 1=5,0 Гц), 6,24 (с, 1Н), 7,03 (т, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,13 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,26 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,43-7,51 (м, 3Н), 8,38-8,43 (м, 2Н), 9,11 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 546,8 (М⁺+1).

№[2-(6-{1-[2-(2-Метоксифенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (17.11):

выход 18%;

Ή ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,50-1,70 (м, 2Н), 1,79 (с, 3Н), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,40-2,62 (м, 2Н), 2,652,75 (м, 2Н), 2,76-2,86 (м, 4Н), 3,27-3,34 (м, 1Н), 3,55-3,61 (м, 2Н), 3,76-3,83 (м, 5Н), 4,22 (с, 2Н), 5,82 (т, 1Н, 1=6,0 Гц), 6,27 (с, 1Н), 6,80-6,92 (м, 2Н), 7,10-7,20 (м, 3Н), 7,43-7,51 (м, 3Н), 8,41-8,45 (м, 2Н), 10,25 (ушир.с, 3Н);

МС (Е8): 542,9 (М⁺+1).

№[2-(6-{1-[2-(3-Метоксифенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (17.12):

выход 7%;

Ή ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,50-1,80 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,90-2,10 (м, 4Н), 2,65-2,75 (м, 2Н), 2,762,96 (м, 4Н), 3,27-3,50 (м, 1Н), 3,55-3,63 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,80-3,93 (м, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 5,78 (ушир.с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 6,74-6,79 (м, 3Н), 6,98 (ушир.с, 1Н), 7,17-7,20 (м, 1Н), 7,45-7,48 (м, 3Н), 8,40-8,45 (м, 2Н), 10,00 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 542,9 (М⁺+1).

№[2-(6-{1-[2-(4-Метоксифенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (17.13):

выход 6%;

Ή ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,54-1,72 (м, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 1,83-1,96 (м, 2Н), 2,71-2,86 (м, 8Н), 3,223,40 (м, 1Н), 3,50-3,65 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,80-3,91 (м, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 6,11 (т, 1Н, 1=5,0, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 6,83 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,14 (т, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,26 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,43-7,46 (м, 3Н), 8,40-8,43 (м, 2Н), 10,90 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 543,0 (М⁺+1).

№[2-(6-{1-[2-(4-Фторфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил] ацетамид (17.14):

выход 14%;

Ή ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,58-1,78 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,82-2,10 (м, 2Н), 2,44-2,60 (м, 2Н), 2,602,80 (м, 2Н), 2,80-2,92 (м, 4Н], 3,38-3,48 (м, 1Н), 3,50-3,65 (м, 2Н), 3,82-3,94 (м, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 5,77 (т, 1Н, 1=5,4 Гц), 6,27 (с, 1Н), 6,90-7,06 (м, 3Н), 7,08-7,20 (м, 2Н), 7,40-7,60 (м, 3Н), 8,38-8,43 (м, 2Н), 9,90 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 530,8 (М⁺+1).

№[2-(6-{1-[2-(2-Хлор-4-фторфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (17.15):

выход 10%;

Ή ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,48-1,70 (м, 2Н), 1,77 (с, 3Н), 1,82-1,90 (м, 2Н), 2,24-2,40 (м, 2Н), 2,462,64 (м, 2Н), 2,74-2,94 (м, 4Н), 3,18-3,24 (м, 1Н), 3,48-3,60 (м, 2Н), 3,83-4,00 (м, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 5,64 (т, 1Н, 1=6,0 Гц), 6,25 (с, 1Н), 6,84-7,20 (м, 4Н), 8,38-8,45 (м, 2Н), 9,40 (ушир.с, 1Н).

№[2-(6-{1-[2-(2-Хлор-6-фторфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (17.16):

выход 13%;

Ή ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,48-1,64 (м, 2Н), 1,77 (с, 3Н), 1,78-1,94 (м, 2Н), 1,95-2,08 (м, 2Н), 2,502,55 (м, 2Н), 2,70-3,01 (м, 6Н), 3,33-3,39 (м, 1Н), 3,54-3,62 (м, 2Н), 3,86-3,94 (м, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 5,59 (т, 1Н, 1=5,8 Гц), 6,25 (с, 1Н), 6,90-7,00 (м, 1Н), 7,04-7,20 (м, 3Н), 7,42-7,52 (м, 3Н), 8,39-8,44 (м, 2Н), 9,55 (ушир.с, 1Н).

- 56 012926 №[2-(6-{1-[2-(2-Трифторметилфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (17.17):

выход 7%;

'|| ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,58-1,76 (м, 2Н), 1,78 (с, 3Н), 1,84-1,90 (м, 2Н), 2,26-2,50 (м, 2Н), 2,612,67 (м, 2Н), 2,78-2,90 (м, 2Н), 2,92-3,10 (м, 2Н), 3,35-3,45 (м, 1Н), 3,57-3,63 (м, 2Н), 3,86-3,91 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 5,64 (т, 1Н, 1=5,2 Гц), 6,26 (с, 1Н), 7,03 (т, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,24-7,40 (м, 2Н), 7,42-7,60 (м, 5Н), 8,398,44 (м, 2Н), 9,50 (ушир.с, 1Н).

№[2-(6-{1-[2-(2-Бромфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино)этил] ацетамид (17.18);

МС (Е8): т/ζ 590,9 (МН⁺+1).

[2-(6-{1-[2-(4-Хлорфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин4-иламино)ацетамид (17.19).

Получали тем же самым путем с применением глицинамида.

МС (Е8): т/ζ 518,8 (МН⁺+1).

Пример 8. Алициклические аналоги пиперидиновых производных 17.

Ряд алициклических аналогов 19.1-19.5 пиперидиновых производных 17 получали из соединения в два этапа (схема 8).

Схема 8

Синтез алициклических Ν-алкильных производных 19.1-19.5

2-77% (два этапа)

Следующие амины 19.1-19.5 получали в соответствии с общими методиками для опосредованного серебром замещения бромида и замещения С-4-хлорида.

№[2-(6-{2-[Метил-(3-фенилаллил)амино]этоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино)этил] ацетамид (19.1):

выход 2%;

'Н ЯМР (200 МГц, СЭС1₃): δ 1,78 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,79 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,38-3,48 (м, 2Н), 3,533,58 (м, 2Н), 3,70 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,82-3,94 (м, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 5,60 (ушир.с, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 6,36-6,47 (м, 1Н), 6,62 (д, 1Н, 1=15,8 Гц), 7,20-7,32 (м, 6Н), 7,38-7,50 (м, 3Н), 8,39-8,44 (м, 2Н), 9,60 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 499,1 (М⁺+1).

Трифторацетат №(2-{2-фенил-6-[2-(3-фенилпропиламино)этоксиметаил]-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамида (19.2):

выход 77%;

'|| ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,78-2,10 (м, 5Н), 2,55-2,60 (м, 2Н), 2,80-3,00 (м, 2Н), 3,55-3,70 (м, 2Н), 3,78-3,95 (м, 2Н), 4,16-4,19 (м, 2Н), 4,28-4,30 (м, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 7,10-7,25 (м, 5Н), 7,45-7,60 (м, 3Н), 7,85 (ушир.с, 3Н), 8,21-8,25 (м, 2Н), 10,13 (ушир.с, 1Н).

№(2-{6-[3-(4-Метоксифенил)пропоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (19.3):

выход 40%;

'Н ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,70-1,90 (м, 5Н), 2,53 (м, 2Н, 1=8,0 Гц), 3,30 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,78 (с, 3Н), 3,88-3,90 (т, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 5,64 (т, 1Н, 1=5,2 Гц), 6,22-(с, 1Н), 6,80 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 6,95-7,20 (м, 3Н), 7,40-7,51 (м, 3Н), 8,40-8,45 (м, 2Н), 10,00 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 474,0 (М⁺+1).

№{2-[6-(3-Гидрокси-3-фенилпропоксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (19.4):

выход 31%;

'|| ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 2,61 (с, 3Н), 3,05-3,18 (м, 2Н), 3,30-3,39 (м, 2Н), 3,60-3,70 (м, 2Н), 3,873,95 (м, 2Н), 5,29 (ушир.с, 1Н), 5,95 (ушир.с, 1Н), 6,05 (ушир.с, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,40-7,60 (м, 8Н), 7,837,88 (м, 1Н), 8,41-8,46 (м, 2Н), 9,30 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 460,0 (М⁺+1).

№[2-(6-Циклопентилоксиметил-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (19.5):

'|| ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,40-1,70 (м, 8Н), 1,76 (с, 3Н), 3,58 (м, 2Н), 3,87 (м, 3Н), 4,44 (с, 2Н), 5,65 (ушир.т, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 7,20 (ушир.с, 1Н), 7,44 (м, 3Н), 8,41 (м, 2Н);

МС (Е8): 393,9 [МН⁺].

- 57 012926

Таблица 2

Антагонисты А_2Ь 15, 17 и 19

- 58 012926

17.16	уу .Я * (ГУ-, А)	-а 565 Л 0	17.17	ух ох	5В0.66
17.18	хА я СТ	-Вт 591.56	17.19	^ΗιΝγχ. Ъ о-ГА	519.05
19.1	V—_г О	498.63	19.2	•Αν о-мУУ	~й	486.62
19.3		473.5В	19.4		он	459.55
19.5	Αγ	393.49

Пример 9. С-6-Оксимэфиры.

Оксимэфиры 22 получали из бромида 7 путем окисления Корнблюма до альдегида 20 с последующим образованием оксимэфира и замещением С-4-хлорида (схема 9).

Схема 9

Синтез оксимэфиров 22

МаН₃РО₄ <?’ ΗΟΙΗ^ΟΠ ?

Ыа_гНРО₄ Ν·\\_ ^П11рИДт г ⁷ ДМСО* ΡΚ'^-Ν^Ν 'о ^СН/^С1г Ν-ОЯ _0М5О °С. 3 4 Вос 20’С, 5ч Вос 80 4:,3-5 4

63% 20 48-58% 21,1-21.2 56-69% 22.1-22.2 трет-Бутиловый эфир 4-хлор-6-формил-2-фенилпирроло[2,3-б]пиримидин-7-карбоновой кислоты (20).

Суспензию бромида 7 (2,00 г, 4,73 ммоль), №ьНРО₄ (806 мг, 5,68 ммоль) и NаН₂РО₄ (227 мг, 1,89 ммоль) в ДМСО (50 мл) нагревали в атмосфере азота до 48°С. Через 1 ч все твердые вещества растворялись, и реакции продолжали в течение 2 ч. Затем раствор вливали в Н₂О (600 мл) и экстрагировали смесь ЕЮАс (2x150 мл). Объединенные ЕЮАс-слои промывали Н₂О (3x400 мл) и насыщенным солевым раствором и сушили над Мд8О₄. После фильтрации и концентрирования получали желтое твердое вещество, которое растирали с ЕЮН с получением 1,06 г (2,97 ммоль, 63%) указанного в заголовке соедине ния в виде желтого твердого вещества.

МС (Е8): т/ζ 304,7/306,7 (33/10) [МН⁺-Вос-Н2О+2МеОН], 272,7/274,7 (100/32) [МН⁺-Вос-Н2О+МеОН];

Ή ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,79 (с, 9Н), 7,44 (с, 1Н), 7,48-7,55 (м, 3Н), 8,51-8,60 (м, 2Н), 10,39 (с, 1Н);

время удерживания (способ А)=10,4 мин.

трет-Бутиловый эфир 6-(бензилоксииминометил)-4-хлор-2-фенилпирроло [2,3-ά] пиримидин-7карбоновой кислоты (21.1).

Раствор альдегида 20 (50 мг, 0,14 ммоль), ортобензилгидроксиламингидрохлорида (26 мг, 0,16 ммоль) и пиридина (12 мг, 0,15 ммоль) в СН2С12 (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч, затем добавляли насыщенный раствор №Н₄С1 и экстрагировали смесь ЕЮАс (3x5 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Мд8О₄. После кристаллизации неочищенного твердого вещества из гексанов получали 31 мг (0,067 ммоль, 48%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, единственного изомера оксима.

- 59 012926

МС (Е8): т/ζ 463,0/465,0 (90/48) [МН⁺], 363,1/365,2 (100/32) [МН⁺-Вос].

трет-Бутиловый эфир 6-(трет-бутоксииминометил)-4-хлор-2-фенилпирроло[2,3^]пиримидин-7карбоновой кислоты (21.2).

Следуя методике для соответствующего бензилоксииминометильного соединения, получали указанное в заголовке соединение с выходом 58% в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ изомер (85%); δ 1,39 (с, 9Н), 1,77 (с, 9Н), 7,06 (с, 1Н), 7,45-7,52 (м, 3Н), 8,48-8,56 (м, 2Н), 8,61 (с, 1Н); (Ζ) изомер (15%): δ 1,45 (с, 9Н), 1,78 (с, 9Н), 7,05 (с, 1Н), 7,45-7,52 (м, 3Н), 8,48-8,56 (м, 2Н), 8,62 (с, 1Н).

№{2-[6-(Бензилоксииминометил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (22.1).

Следуя общей методике для замещений С-4-хлорида, указанное в заголовке соединение получали после очистки по методу препаративной ТСХ в виде желтой пены с выходом 69%, единственный изомер оксима, т.пл.=83-87°С (с разложением);

МС (Е8): т/ζ 429,1 100 [МН⁺];

Ή ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,82 (с, 3Н), 3,53-3,65 (м, 2Н), 3,84-3,96 (м, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 5,94 (ушир.с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,84 (ушир.с, 1Н), 7,31-7,52 (м, 8Н), 8,05 (с, 1Н), 8,37-8,45 (м, 2Н), 9,16 (ушир.с, 1Н);

время удерживания (способ А)=8,7 мин.

№{2-[6-(трет-Бутоксииминометил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (22.2): Следуя общей методике для замещений С-4-хлорида, указанное в заголовке соединение получали после очистки по методу препаративной ТСХ в виде бесцветного масла с выходом 56%;

МС (Е8): т/ζ 395,2 (100) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,5 мин.

Таблица 3

Пример 10. С-6-Амиды.

Ключевым промежуточным продуктом для осуществления взаимодействия пирроло[2,3^]пиримидинов 26 с амидным радикалом в С-6-положении является Ν-бензолсульфонилзащищенный пирролопиримидин 24. Амидный радикал может быть введен прямо путем металлирования с тушением карбамоилхлоридами или изоцианатами с последующим замещением хлорида в С-4-положении аминами и сопутствующим удалением бензолсульфонильной группы (схема 10).

- 60 012926

Схема 10

Пути синтеза С-б-амидов 2б: прямое образование амида

Альтернативно, осуществляли взаимодействие аниона 24 с диоксидом углерода с получением соли лития 27, которую применяли как таковую из-за быстрого декарбоксилирования свободной кислоты. После замещения хлорида аминами в С-4-положении следовало удаление сульфонильной группы и амидное сочетание с применением РуВОР, ТВТи или ЕЭС с получением антагонистов А_2б 2б. Образование амида может быть выполнено очень удобным образом путем осуществления взаимодействия гидроксисукцинимидного эфира 32 (полученного из кислоты 30 с применением ЕЭС и НОВ! для сочетания) с аминами. Последовательность двух последних стадий (т.е. снятие защиты с пиррола и образование амида) может быть обращена (схема 11а). Выбранные амиды могут быть преобразованы в их метансульфонаты.

Схемы 11а-11с. Пути синтеза С-б-амидов 2б: тушение СО2.

- б1 012926

Схема 11а

- б2 012926

Схема 11Ь

- 63 012926

Схема 11с

2б.1б7 получали сходным путем, применяя в качестве исходного материала 5.

Далее получали производные для некоторых амидов 2б (схема 12). С Вос-защищенного 2б.бб снимали защиту с получением 2б.б5 и осуществляли взаимодействие с сульфонилхлоридами с получением 2б.б7-2б.б8. Ацетилен 2б.83 подвергали сочетанию Соногаширы с арилйодидами с получением 2б.89-2б.91. Кислоту 2б.85 сочетали с рядом первичных и вторичных аминов с применением ТВТи в ОМЕ с получением амидов 2б.97-2б.107. С кеталя 2б.87 снимали защиту и осуществляли взаимодействие с рядом первичных и вторичных аминов с применением цианборгидрида на полимерном носителе в качестве восстановителя с выходом 45-95%.

- б4 012926

Схема 12

Получение дополнительных производных С-6-амидов 26

	СН^С^
0	к.т., 17 ч
26.65	11-35%
-0“ ΗΝΕ^, Си)	Н V 0

- 65 012926

Таблица 4

Антагонисты А_2Ь 2б.1-2б.250

- бб 012926

26.19

26.31

435.53 26.32

525.66

- 67 012926

- 68 012926

- 69 012926

510.60 26.74

531.06 26.82

517.68 26.78

512.62 26.76

445.53 26.84

518.02 26.72

504.60 26.80

528.62 26.70

526.60 26.86

528.62

451.53

512.62

524.62

446.51

551.65

547.06

540.57

462.60

- 70 012926

- 71 012926

- 72 012926

- 73 012926

- 74 012926

- 75 012926

- 76 012926

- 77 012926

- 78 012926

- 79 012926

7-Бензолсульфонил-4-хлор-2-фенил-7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин (24).

К суспензии гидрида натрия (780 мг 60% масляной суспензии, 19,5 ммоль) в безводном ЭМР (20 мл), охлажденной в бане со смесью льда и воды, в атмосфере азота добавляли раствор пирролпиримидина 23 (2,00 г, 7,52 ммоль) в ЭМР (10 мл) в течение 5 мин. Через 15 мин добавляли бензолсульфонилхлорид (1,2 мл, 9,40 ммоль), затем удаляли охлаждающую баню. Через 4 ч реакционную смесь вливали в смесь льда и насыщенный раствор ЫаНСОз, выпадающее в осадок твердое вещество отфильтровывали и растирали с ацетоном (3х) и метанолом (2х) с получением 2,37 г бежевого твердого вещества. Это твердое вещество содержит приблизительно 10% ЭМР (основываясь на выходе 83%) и может применяться на следующей стадии; чистый образец может быть получен путем хроматографии на силикагеле с применением ацетона в качестве элюента.

¹Н ЯМР (СОС1₃): δ 6,70 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 7,47-7,68 (м, 6Н), 7,76 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 8,24-8,32 (м, 2Н), 8,48-8,56 (м, 2Н);

ИК (твердое вещество): ν 3146 см^-1, 1585, 1539, 1506, 1450, 1417, 1386, 1370, 1186, 1176, 1154, 1111, 1015, 919, 726, 683, 616, 607;

МС (Е8): 372/370 (МН⁺);

т.пл.=226-227°С;

С1₈Н₁₂С1Ы₃О₂8 (369,83): рассчитано С 58,46, Н 3,27, N 11,36, С1 9,59; обнаружено С 58,17, Н 3,24, N 11,36, С1 9,48.

7-Бензолсульфонил-4-хлор-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-илморфолин-4-илметанон (25.1).

К раствору Ν-сульфонильного соединения 24 (100 мг, 0,270 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл), охлажденному сухим льдом/ацетоном, добавляли БЭА-ТТО (270 мкл, 1,5 М раствор в циклогексане, 0,405 ммоль). Через 60 мин добавляли морфолинкарбамоилхлорид (47 мкл, 0,405 ммоль). Через 1,5 ч реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора ΝΉ₄Ο, смесь экстрагировали Е1ОАс (3x15 мл), объединенные Е1ОАс-слои промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Мд8О₄. Проводили хроматографию на силикагеле с получением 59 г (0,12 ммоль, 45%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества,

- 80 012926

т.пл.=259-260°С;

МС (Е8): т/ζ 483,0/485,0 (100) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=10,8 мин.

(4-Феноксифенил)амид 7-бензолсульфонил-4-хлор-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6карбоновой кислоты (25.2).

Следуя описанной выше методике, 25.2 получали с выходом 37% в виде белого твердого вещества, т.пл.=250-253°С;

МС (Е8): т/ζ 581,0/583,0 (100) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=12,8 мин.

7-Бензолсульфонил-4-хлор-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксилат лития (27).

К раствору Ν-сульфонильного соединения 24 (1,504 г, 4,07 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл), охлажденному сухим льдом/ацетоном, добавляли ЬОА-ТГФ (3,8 мл, 1,5 М раствор в циклогексане, 5,7 ммоль). Через 45 мин раствор барботировали углекислым газом в течение 5 мин, затем охлаждающую баню удаляли. Когда раствор достигал температуры окружающей среды, растворители выпаривали с получением 1,73 г соли 27 (содержащей (1Рг)₂ЫСО₂Ь1) в виде бледно-желтого твердого вещества. Соль применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (б₆-ДМСО): δ 6,44 (с, 1Н), 7,50-7,75 (м, 6Н), 8,33-8,40 (м, 2Н), 8,53 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 2Н).

4-(2-Ацетиламиноэтиламино)-7-бензолсульфонил-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6карбоновая кислота (28а).

Раствор литиевой соли 3 (2,02 г, ~4,8 ммоль) и Ν-ацетилэтилендиамин (4,91 г, 48,1 ммоль) в безводном ДМСО (20 мл) нагревали в атмосфере азота до 80°С в течение 4,5 ч. ДМСО и избыток амина выпаривали, добавляли 2н. №ОН (30 мл) и экстрагировали смесь Е1ОАс (4x30 мл). Водный слой подкисляли до рН 3-4 добавлением водной НС1 (сначала 12н. НС1 до момента преципитации некоторого количества твердого вещества, затем 2н. НС1 до достижения рН 3-4 и отсутствия преципитации твердого вещества). Бежевое твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 1,59 г 28а, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. Данные ЖХ/МС анализа этого материала: 83% 28а, 10% 30а (десульфонилированный материал), 6% дезацетил-28а.

Ή ЯМР (бе-ДМСО): δ 1,78 (с, 3Н), 3,3 (м, 2Н; спрятан под пиком воды), 3,62 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,5-7,6 (м, 3Н), 7,6-7,8 (м, 3Н), 8,0-8,1 (ушир.м, 2Н, ΝΉ), 8,34 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 8,40-8,50 (м, 2Н);

МС (Е8): 480 (МН⁺).

7-Бензолсульфонил-4-(карбамоилметиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновая кислота (28Ь) получали в соответствии с методикой для 28а.

МС (Е8): т/ζ 451,7 (100) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,1 мин.

4-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновая кислота (30а).

Раствор гидроксида натрия в метаноле (65 мл, 5 М, 325 ммоль) добавляли к раствору пирролопиримидина 28а (6,3 г, 13,1 ммоль) в метаноле (35 мл). Через 1,5 ч МеОН выпаривали. Остаток растворяли в 2н. №1ОН (200 мл) и экстрагировали Е1₂О (2x30 мл). Водный слой подкисляли до рН 3-4 добавлением водной НС1 (сначала 12н. НС1 до момента преципитации некоторого количества твердого вещества, затем 2н. НС1 до достижения рН 3-4 и отсутствия преципитации твердого вещества). Бежевое твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 4,345 г (12,8 ммоль, выход 98%) 30а. Данные ЖХ/МС анализа этого материала: 95% - 30а, 3% дезацетил - 30а. Этот материал применяли без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (ДМСО-б₆): δ 1,81 (с, 3Н), 3,3 (м, 2Н; спрятан под пиком воды), 3,62 (м, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,44-7,50 (м, 3Н), 8,0-8,1 (ушир.м, 2Н, ΝΉ), 8,40-8,45 (м, 2Н);

Ή ЯМР (СПС1₃/СП₃ОП, 200 МГц): δ 1,82 (с, 3Н), 3,53 (м_с, 2Н), 3,87 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,44-7,50 (м, 3Н), 8,33-8,40 (м, 2Н);

¹³С ЯМР (б₆-ДМСО, 50,3 МГц, ОЕРТ135): δ 22,66 (+), 38,45 (-), 39,53 (-), 102,22 (С_колич.), 106,11 (Сколич), 124,94 (+), 127,65 (+, 2С), 128,09 (+, 2С), 129,53 (Сколич), 138,98 (+), 152,02 (Сколич), 157,15 (Сколич.), 159,21 (Сколич.), 162,14 (Сколич.), 169,47 (Сколич.);

МС (Е8): т/ζ 339,9 (100) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=5,0 мин.

4-(Карбамоилметиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновая кислота (30Ь) получали в соответствии с методикой для 30а.

МС (Е8): 311,9 (100) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=4,6 мин.

2,5-Диоксопирролидин-1-иловый эфир 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты («Сукцинимид») (32).

Кислоту 30а (3,0 г, 8,84 ммоль), ЕЭС (5,1 г, 26,0 ммоль), гидроксибензотриазолгидрат (1,35 г, 8,84 ммоль) и гидроксисукцинимид (3,1 г, 26 ммоль) растворяли в ОМЕ (70 мл). Добавляли 4-диметиламинопиридин (216 мг, 0,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной темпе

- 81 012926 ратуре. Через 19 ч реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Слои разделяли и снова экстрагировали водный слой ЕЮАс (3х). Объединенные ЕЮАс-слои промывали водой (2х) и насыщенным солевым раствором. сушили над Мд8О₄. фильтровали и концентрировали с получением желтой пены. Твердое вещество растирали дважды. один раз с ЕьО и один раз с ЭСМ. с получением 2.92 г бледножелтого твердого вещества (76%). Образец для анализа получали путем хроматографии на силикагеле. элюируя градиентом от СНС1₃ до 15% 1РгОН в СНС1₃.

т.пл.=230-234°С (с разложением);

С₂1Н₂₍^₆О₅ (436.4): рассчитано С 57.79. Н 4.62. N 19.26; обнаружено С 58.06. Н 4.81. N 18.99;

'Н ЯМР (ДМСО-й₆. 200 МГц): δ 1.78 (с. 3Н). 2.87 (с. 4Н). 3.35 (м. 2Н). 3.60 (м. 2Н). 7.45 (м. 3Н). 7.69 (с. 1Н). 8.03 (ушир.с. 1Н). 8.25 (ушир.с. 1Н). 8.42 (м. 2Н);

МС (Ε8): 436.7 (МН⁺);

время удерживания (способ А)=6.6 мин.

Общая методика синтеза амидов 26 из сукцинимида 32.

Раствор сукцинимида 32 (52 мг. 0.12 ммоль). амина 29 или его гидрохлоридной соли (0.14 ммоль) и триэтиламина (22 мкл. 0.16 ммоль. если применяется свободный амин. или двойное количество. если применяется гидрохлоридная соль) в безводном ЭМР (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24-48 ч. Затем растворитель выпаривали. остаток распределяли между ЕЮАс (15 мл) и водой (10 мл) и дополнительно экстрагировали водный слой ЕЮАс (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали 2н. №ЮН. водой (2х) и насыщенным солевым раствором. сушили над Мд8О₄. фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали по методу хроматографии с последующим растиранием или кристаллизацией.

Общая методика синтеза амидов 26 из кислоты 30а.

ТВТи (48 мг. 0.15 ммоль) добавляли к раствору кислоты 30а (41 мг. 0.12 ммоль) в ЭМР (1.5 мл). охлажденному в смеси льда и воды. Через 30 мин добавляли амин 29 или его гидрохлоридную соль (0.14 ммоль) и триэтиламин (22 мкл. 0.16 ммоль. если применяется свободный амин. или двойное количество. если применяется гидрохлоридная соль). удаляли охлаждающую баню и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды до тех пор. пока анализ по методу ТСХ не свидетельствовал о полном расходе кислоты. Затем ЭМР выпаривали. остаток распределяли между ЕЮАс (15 мл) и водой (10 мл) и снова экстрагировали ЕЮАс (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали 2н. №ЮН. водой (2х) и насыщенным солевым раствором. сушили над Мд8СИ. фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали по методу хроматографии с последующим растиранием или кристаллизацией.

№[2-[6-(Морфолин-4-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2.3-й]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.1)/

Следуя общей методике для замещения С-4-хлорида. 26.1 получали из 25.1 в виде не совсем белого твердого вещества.

т.пл.=250°С;

МС (Е8): т/ζ 409.2 (100). [МН⁺];

Ή ЯМР (СПС1₃. 200 МГц): δ 1.82 (с. 3Н). 3.59 (кв.. 1=5.4 Гц. 2Н). 3.72-3.80 (м. 4Н). 3.83-3.92 (м. 6Н). 6.08 (ушир.с. 1Н). 6.68 (с. 1Н). 6.80 (ушир.с. 1Н). 7.43-7.49 (м. 3Н). 8.38-8.45 (м. 2Н). 9.81 (ушир.с. 1Н);

время удерживания (способ А)=5.2 мин.

(4-Феноксифенил)амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2.3-й]пиримидин-6карбоновой кислоты (26.2).

Следуя общей методике для замещения С-4-хлорида. 26.2 получали из 26.1 в виде белого твердого вещества.

т.пл.=250-257°С (с разложением);

МС (Е8): т/ζ 506.9 (100) [МН⁺];

Ή ЯМР (ДМСО-й₆. 200 МГц): δ 1.79 (с. 3Н). 3.40 (м_с. 2Н). 3.65 (кв.. 1=6.2 Гц. 2Н). 6.89-7.13 (м. 5Н). 7.29-7.48 (м. 6Н). 7.76 (д. 1=9.2 Гц. 2Н). 7.88 (ушир.с. 1Н). 8.04 (ушир.с. 1Н). 8.37-8.44 (м. 2Н). 10.16 (с. 3Н). 12.13 (с. 1 Н);

время удерживания (способ А)=8.5 мин.

№2-{2-Фенил-6-[4-(3-фенилаллил)пиперазин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2.3-й]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.3): не совсем белое твердое вещество.

МС (Е8): т/ζ 524.2 (10) [МН⁺]. 408.2 (100) [МН⁺-РРС₃Н₃];

Ή ЯМР (СПС1₃. 200 МГц): δ 1.81 (с. 3Н). 2.61 (м_с. 4Н). 3.22 (д. 1=6.6 Гц. 2Н). 3.60 (квинт.. 1=5.2 Гц. 2Н). 3.88-3.98 (м. 6Н). 5.87 (ушир.с. 1Н). 6.28 (дт. 1=15.7. 6.6 Гц. 1Н). 6.54 (д. 1=15.7 Гц. 1Н). 6.66 (с. 1Н). 6.80 (ушир.с. 1Н). 7.20-7.50 (м. 8Н). 8.40-8.45 (м. 2Н). 9.45 (ушир.с. 1Н);

время удерживания (способ А)=6.0 мин.

- 82 012926

Ы-{2-[б-(4-Гидрокси-4-изопропилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (2б.4): белое твердое вещество,

т.пл.= 140-145°С (с разложением);

МС (Е8): т/ζ 4б5,2 (100) [МН⁺];

ИК (пленка): ν 3332 см^-1, 29б4, 2877, 1б54, 1590, 1574, 1532, 1438, 1387, 1327, 1278, 1255, 1170, 1071, 102б, 93б, 77б, 750, 70б;

Ή ЯМР (СО₃ОЭ. 200 МГц): δ 0,9б (д, 1=7,0 Гц, бН), 1,55-1,70 (м, 5Н), 1,85 (с, 3Н), 3,40-3,5б (м, 4Н), 3,83 (т, 1=б,0 Гц, 2Н), 4,37 (ушир.д, 1=12,0 Гц, 2Н), б,92 (с, 1Н), 7,40-7,4б (м, 3Н), 8,37-8,45 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=5,8 мин.

Ы-2-{2-Фенил-б-[4-(3 -фенилпропил)пиперазин-1 -карбонил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (2б.5):

т.пл.=198-200°С;

МС (Е8): т/ζ 52б,1 (51) [МН+];

ИК (пленка): ν 3295 см^-1, 30б2, 3024, 2929, 2857, 1б54, 1589, 1573, 1530, 1454, 1432, 1387, 1328, 1297, 1170, 1132, 1027, 1001, 77б, 749, 703;

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,79 (с, 3Н), 1,83 (квинт., 1=7,4 Гц, 2Н), 2,39 (т, 1=7,б Гц, 2Н), 2,47 (м_с, 4Н), 2,б5 (т, 1=7,б Гц, 2Н), 3,52-3,5б (м, 2Н), 3,80-3,90 (м, бН), б,19 (ушир.с, 1Н), б,б7 (с, 1Н), 7,01 (ушир.с, 1Н), 7,1б-7,42 (м, 8Н), 8,37-8,40 (м, 2Н), 10,12 (ушир.с, 1Н);

¹³С ЯМР (СПС1₃/СП₃ОП, 50,3 МГц, дополнительный ОЕРТ135): δ 22,97 (+), 28,31 (-), 33,50 (-), 40,85 (-), 41,19 (-), 41,35 (-), 53,01 (-), 57,бб (-), 101,95 (2С, +, Сколич), 125,85 (+), 12б,35 (Сколич), 127,9б (+), 128,33 (+), 129,91 (+), 138,б4 (Сколич.), 141,84 (Сколич.), 150,95 (С_Колич.), 157,59 (Сколич.), 1б0,07 (С_Колич.), 1б1,49 (Сколич.), 171,42 (Сколич.);

время удерживания (способ А)=4,4 мин;

С₃₀Н₃₅Ы₇О₂ (525,бб): рассчитано С б8,55, Н б,71, N 18,б5; обнаружено С б8,93, Н б,78, N 18,2б. Ы-(2-{б-[4-(4-Хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (2б.б): бледно-желтое твердое вещество.

МС (Е8): т/ζ 533/535 (100/37) [МН+];

ИК (пленка): ν 3354 см^-1, 30б2, 2928, 28б9, 1б53, 1589, 1573, 1529, 1493, 1437, 1388, 1327, 1275, 1208, 1170, 1095, 102б, 1012, 934, 77б, 749, 70б;

Ή ЯМР (С1)_;О1). 200 МГц): δ 1,82 (ушир.д, 1=13,0 Гц, 2Н), 1,85 (с, 3Н), 2,11 (дт, 1=13,0, 3,8 Гц, 2Н),

3,42-3,б2 (м, 4Н), 3,83 (т, 1=б,1 Гц, 2Н), 4,48 (ушир.д, 1=13,б Гц, 2Н), б,97 (с, 1Н), 7 30-7,54 (м, 7Н), 8,388,45 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=7,0 мин.

№{2-[б-(4-Гидрокси-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (2б.7): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.= 158-1б2°С (с разложением);

МС (Е8): т/ζ 499,0 (100) [МН+];

ИК (пленка): ν 3308 см^-1, 30б2, 2948, 2925, 2853, 1б53, 1591, 1575, 1534, 1447, 1385, 1328, 1277, 1172, 1108, 1037, 101б, 950, 802, 77б, 759, 702.

Ή ЯМР (С1)_;О1). 200 МГц): δ 1,82 (ушир.д, 1=13,0 Гц, 2Н), 1,84 (с, 3Н), 2,11 (дт, 1=13,0, 3,8 Гц, 2Н), 3,41-3,б5 (м, 4Н), 3,82 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 4,4б (ушир.д, 1=11,8 Гц, 2Н), б,9б (с, 1Н), 7,18-7,54 (м, 8Н), 8,388,45 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=б,7 мин.

№{2-[б-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (2б.8): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.= 140-145°С (с разложением);

МС (Е8): т/ζ 512,9 (100) [МН+];

ИК (пленка): ν 3281 см^-1, 30б5, 2922, 2852, 1б54, 1589, 1574, 1532, 1432, 1385, 1327, 1272, 1170, 1084, 102б, 992, 951, 803, 77б, 703;

Ή ЯМР (С1)_;О1). 200 МГц): δ 1,50-1,75 (м, 4Н), 1,85 (с, 3Н), 2,80 (с, 2Н), 3,30-3,5б (м, 4Н), 3,82 (т, 1=б,2 Гц, 2Н), 4,30 (ушир.д, 1=13,2 Гц, 2Н), б,89 (с, 1Н), 7,18-7,35 (м, 5Н), 7,35-7,55 (м, 3Н), 8,38-8,45 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=б,9 мин.

2-{б-[4-(4-Хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4иламино} ацетамид (2б.9): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=200-205°С (с разложением);

МС (Е8): т/ζ 504,8/50б,9 (100/37) [МН⁺];

ИК (пленка): ν 3309 см^-1, 2954, 292б, 2853, 1б84, 1б13, 15б9, 1532, 1455, 1445, 1430, 1383, 132б, 12б5, 1203, 1094, 1010, 950, 911, 824, 7б0, 737, 705;

- 83 012926

Ή ЯМР (СО₃ОЭ. 200 МГц): δ 1,80-1,90 (м, 2Н), 2,08-2,21 (м, 2Н), 3,50-3,65 (м, 2Н), 4,29 (с, 2Н),

4.42- 4,55 (м, 2Н), 7,01 (с, 1Н), 7,32-7,43 (м, 3Н), 7,53 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 8,38-8,45 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=7,1 мин. №(2-{6-[4-Гидрокси-4-(3-фторметилфенил)пиперидин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.10): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=145-150°С;

МС (Е8): т/ζ 566,9 (100) [МН⁺];

ИК (пленка) ν 3284 см^-1, 2933, 1654, 1591, 1574, 1533, 1435, 1387, 1329, 1278, 1165, 1124, 1075, 1026, 931, 803, 776, 752, 703;

Ή ЯМР (СНОП. 200 МГц): δ 1,82 (ушир.д, 1=13,0 Гц, 2Н), 1,84 (с, 3Н), 2,15 (дт, 1=13,0, 3,8 Гц, 2Н),

3.42- 3,70 (м, 4Н), 3,82 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,47 (ушир.д, 1=12,8 Гц, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,40-7,50 (м, 3Н), 7,507,60 (м, 2Н), 7,70-7,80 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,37-8,45 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=7,8 мин. №{2-[6-(4-Фенетилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.11): белое твердое вещество,

т.пл.=226-228°С;

МС (Е8): т/ζ 511,8 (15) [МН+], 407,8 (48) ^^№=№2];

ИК (пленка): ν 3295 см^-1, 3066, 3027, 2934, 2809, 1654, 1598, 1574, 1533, 1453, 1432, 1387, 1327, 1297, 1170, 1132, 1029, 1000, 776, 749, 703;

Ή ЯМР (С1)С1_;/С1)_;О1). 200 МГц): δ 1,84 (с, 3Н), 2,52-2,78 (м, 6Н), 2,78-2,90 (м, 2Н), 3,52-3,60 (м, 2Н), 3,80-4,00 (м, 6Н), 6,19 (ушир.с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,16-7,38 (м, 5Н), 7,38-7,50 (м, 3Н), 8,35-8,40 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=4,5 мин.

№(2-{6-[4-(3-Морфолин-4-илпропил)пиперазин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло |2.3-ά| пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.12): белое твердое вещество,

т.пл.=225-230°С (с разложением);

МС (Е8): т/ζ 535,3 (10) [МН⁺], 322,0 (52) [МН⁺-1-(3-морфолин-4-илпропил)пиперазин];

время удерживания (способ В)=5,3 мин. №(2-{6-[4-(4-Хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.13): бежевое твердое вещество,

т.пл.=172-175°С;

МС (Е8): т/ζ 515,2/517,3 (50/20) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,9 мин. №{2-[6-(4-Бензилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.14): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=235-240°С (с разложением);

МС (Е8): т/ζ 497,9 (10) [МН⁺], 407,9 (100) время удерживания (способ А)=4,3 мин.

2-{2-Фенил-6-[4-(3 -фенилпропил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4иламино} ацетамид (26.15): белое твердое вещество,

т.пл.=213-217°С;

МС (Е8): т/ζ 498,0 (100) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=4,3 мин. №[2-(6-{4-[2-4-(Хлорфенокси)этил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин4-иламино)этил]ацетамид (26.16): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=227-228°С;

МС (Е8): т/ζ 561,9/563,9 (50/22) [МН⁺], 321,9 (85) [МН⁺-2-(4-хлорфенокси)этилпиперазин]; время удерживания (способ А)=5,0 мин.

Бицикло[2,2,1]гепт-2-иламид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин6-карбоновой кислоты (26.17): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=280-285°С (с разложением);

МС (Е8): т/ζ 432,9 (100) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,3 мин. №(2-{6-[4-(4-Фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.18): бледно-желтое твердое вещество,

т.пл.=150-153°С;

МС (Е8):/Н/2 516,9 (100) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=6,9 мин.

- 84 012926 №{2-[6-(4-Циано-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.19): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.= 150-155°С (с разложением);

МС (Е8): т/ζ 508,0 (100) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,7 мин.

(3-Феноксифенил)амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6карбоновой кислоты (26.20): бледно-желтое твердое вещество,

т.пл.=140-142°С;

МС (Е8): т/ζ 506,9 (100) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,8 мин.

№(2-{2-Фенил-6-[4-(3-фенилпроп-2-инил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.21): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=213-215°С;

МС (Е8): т/ζ 521,8 (100) [МН⁺], 321,8 (100) [МН⁺-(3-фенилпроп-2-инил)пиперазин].

ИК (пленка): ν 3302 см^-1, 3061, 3022, 2924, 2850, 1654, 1589, 1573, 1531, 1455, 1429, 1386, 1367, 1327, 1298, 1270, 1171, 1135, 1027, 999, 970, 803, 776, 755, 704, 691;

^!Н ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,80 (с, 3Н), 2,73 (м_с, 4Н), 3,50-3,61 (м, 4Н), 3,80-4,00 (м, 6Н), 5,93 (ушир.с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,82 (ушир.с, 1Н), 7,25-7,35 (м, 3Н), 7,35-7,55 (м, 5Н), 8,37-8,47 (м, 2Н), 9,63 (ушир.с, 1Н);

¹³С ЯМР (СОСи 50,3 МГц, ОЕРТ135): δ 23,03 (+), 29,66 (-), 40,60 (-), 41,70 (-), 47,67 (-), 51,93 (-), 83,63 (Сколич.), 85,81 (Сколич.), 101,97 (+), 102,20 (Сколич.), 122,70 (Сколич.), 126,40 (Сколич.), 128,04 (+), 128,28 (+, 4С), 129,81 (+), 131,69 (+, 4С), 138,70 (Сколич.), 151,13 (Сколич.), 157,67 (Сколич.), 159,89 (Сколич.), 161,60 (Сколич.), 171,17 (Сколич.);

время удерживания (способ А)=7,5 мин.

№{2-[6-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.22): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=138-140°С;

МС (Е8): т/ζ 435,8 (100) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=3,1 мин.

(4-Бензилпиперидин-1-ил)-(4-диметиламино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-ил)метанон (26.23): бледно-желтое твердое вещество.

МС (Е8): т/ζ 439,8 (100) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=11,3 мин.

№(2-{6-[цис-3,5-Диметил-4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.24): бледно-желтое твердое вещество,

т.пл.=86-89°С;

МС (Е8): т/ζ 554,0 (18) [МН⁺], 321,9 (48) [МН⁺-цис-3,5-диметил-4-(3-фенилпропил)пиперазин]; время удерживания (способ А)=5,8 мин.

№{2-[6-(4,4-Дифенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.25): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=254-256°С;

МС (Е8): т/ζ 558,9 (100) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,7 мин.

№{2-[6-(3,3-Дифенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.26): белое твердое вещество,

т.пл.= 156-159°С (с разложением);

МС (Е8): т/ζ 558,9 (100) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,8 мин.

№{2-[6-(4-Метокси-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.27): белое твердое вещество,

т.пл.=135-138°С;

МС (Е8): т/ζ 512,9 (100) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,7 мин.

№(2-{6-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.28): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=283-284°С (с разложением);

МС (Е8): т/ζ 515,0 (100) [МН⁺];

ИК (пленка): ν 3286 см^-1, 3059, 2940, 2868, 1649, 1589, 1573, 1531, 1509, 1447, 1432, 1386, 1327, 1299, 1271, 1220, 1168, 1105, 1068, 954, 837, 803, 776, 732, 705;

^!Н ЯМР (СПС1₃/СП₃ОП, 200 МГц): δ 1,20-1,40 (м, 2Н), 1,75-1,90 (м, 3Н), 1,78 (с, 3Н), 2,58 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,99 (ушир.с, 2Н), 3,48-3,55 (м, 2Н), 3,82-3,90 (м, 2Н), 4,57 (ушир.д, 1=12,0 Гц, 2Н), 6,78 (с,

- 85 012926

1Н), 6,94-7,16 (м, 4Н), 7,44-7,52 (м, 3Н), 7,80 (ушир.с, 1Н), 8,30-8,39 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=8,1 мин.

№[2-(6-{4-[4-(Фторфенил)гидроксиметил]пиперидин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.29): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.= 135-145°С (с разложением);

МС (Е8): т/ζ 530,8 (100) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=6,9 мин. №(2-{6-[транс-2,5-Диметил-4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.30): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=98-100°С;

МС (Е8): т/ζ 553,9 (48) [МН⁺], 321,8 (79) [МН⁺-транс-2,5-диметил-4-(3-фенилпропил)пиперазин]; время удерживания (способ А)=5,7 мин.

№(2-{6-[транс-2,5-Диметилпиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.31): желтоватое твердое вещество,

т.пл.=120-125°С;

МС (Е8): т/ζ 436,0 (18) [МН⁺], 321,9 (100) [МН⁺-транс-2,5-диметилпиперазин];

время удерживания (способ В)=8,8 мин.

№(2-{6-[4-Бензил-цис-3,5-1-иметилпиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин4-иламино}этил)ацетамид (26.32): белое твердое вещество,

т.пл.=196-198°С;

МС (Е8): т/ζ 526,0 (29) [МН⁺], 335,9 (100) [МН⁺-РЬСН₂ ⁺];

время удерживания (способ А)=5,1 мин.

№{2-[6-(цис-3,5-Диметил-4-фенетилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-иламино]этил}ацетамид (26.33): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.= 110-115°С (с разложением);

МС (Е8): т/ζ 540,0 (82) [МН⁺], 435,8 (73) [МН⁺-РЬСНСН₂], 321,8 (100) [МН⁺-цис-3,5-диметил-4фенилпиперазин];

время удерживания (способ А)=5,4 мин.

№[2-(6-{4-[4-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбонил]транс-2,5-диметилпиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.34): белое твердое вещество.

МС (Е8): т/ζ 757,1 (10) [МН⁺], 436,0 (9) №{2-[6-(цис-3,5-диметил-4-фенетилпиперазин-1карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло-[2,3-б]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид [Н⁺], 379,1 (100) [МН⁺-Ы{2-[6-(цис-3,5-диметил-4-фенетилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло-[2,3-б]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид];

время удерживания (способ А)=6,6 мин. №{2-[2-Фенил-6-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.35): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=223-226°С (с разложением);

МС (Е8): т/ζ 484,9 (22) [МН⁺], 321,9 (100) [МН⁺-пиридин-2-ил-пиперазин];

время удерживания (способ А)=4,8 мин.

№{2-[6-(3-Метил-3-фенилпиперидин-1 -карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.36):

т.пл.=140-145°С;

МС (Е8): т/ζ 497,0 (100) [МН⁺];

ИК (пленка): ν 3294 см^-1, 3063, 2936, 2861, 1654, 1590, 1573, 1531, 3432, 1386, 1327, 1296, 1271, 1168, 908, 776, 762, 730, 701;

Ή ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,2-1,3 (м, 1Н), 1,31 (с, 3Н), 1,6-1,8 (м, 2Н), 1,79 (с, 3Н), 2,15-2,25 (м, 1Н), 3,5-3,7 (м, 3Н), 3,8-4,1 (м, 5Н), 5,85 (ушир.с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,87 (ушир.с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 10Н), 8,40-8,50 (м, 2Н), 9,40 (с, 1Н);

время удерживания (способ А)=8,1 мин.

№(2-{2-Фенил-6-(4-(3 -трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -карбонил]-7Н-пирроло [2,3б]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.37): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=225-228°С;

МС (Е8): т/ζ 553,0 (100) [МН⁺];

Ή ЯМР (ДМСО-б₆, 400 МГц): δ 1,79 (с, 3Н), 3,26 (м_с, 4Н), 3,30-3,38 (м, 2Н), 3,60-3,67 (м, 2Н), 3,85 (ушир.с, 4Н), 7,00 (с, 1Н), 7,24 (дд, 1=4,8, 7,6 Гц, 1Н), 7,40-7,48 (м, 3Н), 7,83 (ушир.с, 1Н), 8,05 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,11 (дд, 1=1,6, 7,6 Гц, 1Н), 8,38-8,42 (м, 2Н), 8,55 (д, 1=4,8 Гц, 1Н);

время удерживания (способ А)=7,6 мин.

- 86 012926 №(2-{6-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.38):

т.пл.=234°С;

МС (Е8): т/ζ 502,0 (100) [МН⁺], 321,9 (84) [МН⁺-1-(4-фторфенил)пиперазин];

ИК (пленка): ν 3301 см^-1, 3049, 2923, 2861, 1654, 1590, 1574, 1532, 1508, 1430, 1387, 1328, 1277, 1232, 1164, 1027, 916, 828, 816, 776, 731, 706;

Ή ЯМР (С1)С1_;/С1 )1)1), 200 МГц): δ 1,79 (с, 3Н), 3,21 (м_с, 4Н), 3,54 (м, 2Н), 3,86 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,04 (т, 4Н), 6,86 (с, 1Н), 6,9-7,1 (м, 4Н), 7,45-7,55 (м, 3Н), 7,75 (ушир.с, 1Н), 8,30-8,40 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=7,5 мин.

№(2-{2-Фенил-6-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.39): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=270-273°С;

МС (Е8): т/ζ 553,0 (100) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,0 мин.

№(2-{6-[4-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамид (26.40):

МС (Е8): т/ζ 552,9/554,9/556,9 (100/71/14), 321, 9 (83) [МН⁺-пиридинилпиперазин];

ИК (пленка): ν 3282 см^-1, 3080, 2962, 2926, 2854, 1652, 1598, 1574, 1532, 1434, 1383, 1328, 1282, 1241, 1149, 1026, 933, 806, 777, 750, 706;

Ή ЯМР (СПС1₃/СП₃ОП, 200 МГц): δ 1,80 (с, 3Н), 3,45 (м_с, 4Н), 3,54 (м, 2Н), 3,88 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,04 (м, 4Н), 6,82 (с, 1Н), 7,30-7,55 (м, 3Н), 8,30-8,40 (т, 4Н);

время удерживания (способ А)=7,2 мин.

№(2-{6-[4-(2'-Хлорбифенил-2-ил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-4 -иламино } этил)ацетамид (26.41);

МС (Е8): т/ζ 623,0/625,0 (100/38) [МН⁺];

ИК (пленка): ν 3306 см^-1, 3022, 2945, 2924, 1652, 1591, 1574, 1537, 1434, 1384, 1328, 1286, 1243, 1071, 1016, 776, 753, 704.

Ή ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,80 (с, 3Н), 1,8-2,3 (м, 4Н), 3,08 (с, 3Н), 3,3-3,6 (м, 4Н), 3,80-3,90 (м, 2Н), 4,31 (м_с, 2Н), 5,81 (м_с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,88 (ушир.с, 1Н), 7,01-7,10 (м, 1Н), 7,25-7,50 (м, 9Н), 7,64 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,35-8,45 (м, 2Н), 9,47 (ушир.с, 1Н);

время удерживания (способ А)=8,9 мин.

№(2-{6-[4-(2-Хлорфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26,42): белое твердое вещество,

т.пл.=201-202°С;

МС (Е8): т/ζ 547,0/549,0 (100/38) [МН⁺];

ИК (пленка): ν 3312 см^-1, 3034, 2934, 1653, 1599, 1574, 1534, 1433, 1390, 1328, 1286, 1252, 1071, 1016, 776, 754, 705;

Ή ЯМР (СПС1₃/СП₃ОП, 200 МГц): δ 1,78 (с, 3Н), 1,99 (м_с, 2Н), 2,52 (ушир.д, 1=12,8 Гц, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,4-3,6 (м, 4Н), 3,80-3,90 (м, 2Н), 4,51 (ушир.д, 1=11,2 Гц, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 7,25-7,40 (м, 3Н), 7,407,50 (м, 4Н), 8,35-8,45 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=7,2 мин;

С₂₉Н₃₁СШ₆О₃ (547,06): рассчитано С 63,67, Н 5,71, N 15,36, С1 6,48; обнаружено С 63,54, Н 5,74, N 15,40, С1 6,65.

№(2-{6-[4-(2-Хлорфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида метансульфонат (26.42-МеОН).

26.42 (1,570 г, 2,87 ммоль) растворяли в безводном МеОН (25 мл), раствор фильтровали и дополнительно промывали колбу и фильтр МеОН (5 мл). Добавляли метансульфоновую кислоту (290 мг, 3,01 ммоль), 10 мл МеОН выпаривали и добавляли Е!2О до момента образования устойчивого осадка (85 мл). После выдерживания в течение 1 ч при температуре окружающей среды кристаллизацию завершали охлаждением до -20°С в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 1,613 г (2,508 ммоль, 87%) соли в виде белого твердого вещества,

т.пл.=190-191°С;

№(2-{6-[4-(2-Хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамид (26.43);

МС (Е8): т/ζ 533,0/535,0 (100/36) [МН⁺];

ИК (пленка): ν 3312 см^-1, 3054, 2961, 2924, 2857, 1658, 1598, 1574, 1533, 1431, 3388, 1328, 1274, 1170, 1016, 776, 756, 705.

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,78 (с, 3Н), 2,09 (ушир.д, 1=12,8 Гц, 2Н), 2,38 (ушир.дт, 1=3,6, 12,6 Гц, 2Н), 3,4-3,6 (м, 4Н), 3,80-3,90 (м, 2Н), 4,54 (ушир.д, 1=13,2 Гц, 2Н), 6,31 (ушир.с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 7,157,60 (м, 8Н), 8,35-8,45 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=6,5 мин.

- 87 012926

2-{6-[4-(2-Хлорфенил)-4-метоксилиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}-1-[4-(2-хлорфенил)-4-метоксипиперидин-1-ил]этанон (26.44): не совсем белое твердое вещество.

МС (Е8): т/ζ 727,1/729,1/731,1 (100/69/14) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=11,3 мин.

2-{6-[4-(2-Хлорфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино} ацетамид (26.45);

МС (Е8): т/ζ 519,0/521,0 (100/37) [МН⁺];

ИК (пленка): ν 3310 см^-1, 3024, 2960, 2936, 2873, 1673, 1590, 1573, 1532, 1446, 1431, 1389, 1324, 1298, 1285, 1199, 1071, 1016, 776, 754, 705.

'|| ЯМР (СПС1₃/СП₃ОП, 200 МГц): δ 2,05 (м, 2Н), 2,57 (ушир.д, 1=13,6 Гц, 2Н), 3,09 (с, 3Н), 3,45-

3,65 (м, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 4,45-4,60 (м, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 7,25-7,50 (м, 7Н), 8,32-8,40 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=7,5 мин.

2-{6-[4-(2'-Хлорбифенил-2-ил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино}ацетамид (26.46);

МС (Е8): т/ζ 595,0/597,0 (100/38) [МН⁺];

ИК (пленка): ν 3362 см^-1, 3023, 2924, 2850, 1669, 1594, 1573, 1532, 1463, 1438, 1388, 1324, 1284, 1071, 1017, 803, 755, 705.

'|| ЯМР (СПС1₃/СП₃ОП, 200 МГц): δ 1,75-2,25 (м, 4Н), 3,09 (с, 3Н), 3,3-3,6 (м, 2Н), 4,20-4,35 (м, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 7,01-7,10 (м, 1Н), 7,25-7,50 (м, 9Н), 7,64 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 8,35-8,45 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=8,9 мин.

№(2-{6-[4-(2'-Хлорбифенил-2-ил)-4-метоксипиперидин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-иламино }-этил)ацетамид (26.47);

МС (Е8): т/ζ 609,0/611,0 (100/38) [МН⁺];

ИК (пленка): ν 3352 см^-1, 3022, 2924, 1652, 1599, 1575, 1538, 1463,1451, 1382, 1328,1272, 1112, 1015, 754, 705;

'Н ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,79 (с, 3Н), 1,8-2,2 (м, 4Н), 3,3-3,5 (м, 2Н), 3,60 (м_с, 2Н), 3,80-3,90 (м, 2Н), 4,43 (м_с, 2Н), 5,96 (ушир.с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 6,90-7,07 (м, 1Н), 7,25-7,57 (м, 10Н), 8,35-8,45 (м, 2Н), 9,62 (ушир.с, 1Н);

время удерживания (способ А)=7,8 мин. №(2-{6-[4-(4-Фторфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.48): белое твердое вещество,

т.пл.=134-137°С;

МС (Е8): т/ζ 531,0 (100) [МН⁺];

ИК (пленка): ν 3305 см^-1, 3056, 2932, 2824, 1651, 1599, 1574, 1533, 1447, 1432, 1387, 1327, 1280, 1223, 1163, 1071, 1025, 900, 834, 776, 751, 706.

'|| ЯМР (СПС1₃/СП₃ОП, 200 МГц): δ 1,78 (с, 3Н), 1,92 (дт, 1=4,8, 12,8 Гц, 2Н), 2,14 (ушир.д, 1=13,2 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,4-3,6 (м, 4Н), 3,86 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,49 (ушир.д, 1=13,2 Гц, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 7,06 (арр т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,25-7,40 (м, 2Н), 7,40-7,50 (м, 3Н), 8,35-8,45 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=7,4 мин.

№(2-[6-(2-Бензил-1-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино] этил} ацетамид (26.49): белое твердое вещество,

т.пл.= 140°С (с разложением);

МС (Е8): т/ζ 565,9 (100) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=6,9 мин.

2-{6-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино}ацетамид (26.50);

МС (Е8): т/ζ 489,9/491,9 (100/34) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,6 мин.

(2-{6-[4-(2-Хлорфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}этил)амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.51): белое твердое вещество,

т.пл.= 180-185°С (с разложением);

МС (Е8): т/ζ 826,0/828,0 (52/21) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,2 мин.

(2-{6-[4-(2-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино}этил)амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.52): не совсем белое твердое вещество.

МС (Е8): т/ζ 797,0/799,0 (6/3) [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,3 мин.

- 88 012926

Ы-(2-{2-Фенил-6-[4-(3-фенилаллил)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.53):

Ή ЯМР (СВС1₃, 200 МГц): δ 1,79 (м, 7Н), 2,21 (т, 1Н, 1=6,6 Гц), 2,33 (м, 1Н), 3,00 (ушир.с, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,59 (ушир.с, 2Н), 3,90 (ушир.с, 2Н), 4,58 (ушир.с 2Н), 5,99 (ушир.с, 1Н), 6,23 (м, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 6,99 (ушир.с, 1Н), 7,24-7,46 (м, 8Н), 8,40 (м, 2Н), 9,70 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 522,8 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=9,2 мин.

М-{2-[6-(4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.54): белое твердое вещество,

т.пл.=260-261°С;

Ή ЯМР ^С1₃, 200 МГц): δ 1,78 (м, 7Н), 2,54 (д, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,91 (ушир.с, 2Н), 3,56 (ушир.с, 2Н),

3,84 (ушир.с, 2Н), 4,53 (д, 2Н, 1=13,6 Гц), 6,40 (ушир.с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 7,12-7,45 (м, 9Н), 8,40 (кв., 2Н, 1=2,2 Гц), 9,98 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 496,8 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,6 мин;

С₂₉Н₃₂^О₂-0,33Н₂О (502,57): рассчитано С 69,30, Н 6,55, N 16,72; обнаружено С 69,46, Н 6,48, N 16,70.

(1-Бензилпиперидин-4-ил)амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.55):

Ή ЯМР ^С1₃, 200 МГц): δ 1,61-2,05 (м, 7Н), 2,18 (м, 2Н), 2,89 (д, 2Н, 1=12 Гц), 3,56 (с, 2Н), 3,60 (д, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,87 (ушир.с, 2Н), 3,99 (ушир.с, 1Н), 6,22 (ушир.с, 1Н), 6,33 (ушир.с, 1Н), 6,68 (ушир., 1Н), 6,86 (ушир.с, 1Н), 7,26-7,45 (м, 9Н), 8,40 (кв., 2Н, 1=3,2 Гц), 9,64 (ушир.с, 1Н).

МС (Е8): 512,1 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=4,9 мин. №(2-{2-Фенил-6-[4-(4-фенилбутил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.56):

Ή ЯМР ^С1₃, 200 МГц): δ 1,52-1,68 (м, 4Н), 1,78 (с, 3Н), 2,37 (т, 2Н, 1=7 Гц), 2,44 (ушир.с, 4Н), 2,63 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 3,54 (ушир.с, 2Н), 3,81 (ушир.с, 6Н), 6,28 (ушир.с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,12-7,44 (м, 9Н), 8,40 (кв., 2Н, 1=4,2 Гц), 10,40 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 540,1 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=4,9 мин.

№(2-{2-Фенил-6-[4-(3-фенилпропил)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.57):

Ή ЯМР ^С1₃, 200 МГц): δ 1,17-1,38 (м, 5Н), 1,58-1,69 (м, 4Н), 1,79 (с, 3Н), 2,61 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 3,00 (ушир.с, 2Н), 3,55 (кв., 2Н, 1=5,4 Гц), 3,86 (ушир.с, 2Н), 4,53 (д, 2Н, 1=13,2 Гц), 6,05 (ушир.с, 1Н),

6,65 (с, 1Н), 7,03 (ушир.с, 1Н), 7,16-7,32 (м, 5Н), 7,33-7,48 (м, 3Н), 8,40 (кв., 2Н, 1=3,2 Гц), 9,81 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 524,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=9,6 мин.

№{2-[2-Фенил-6-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1 -карбонил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.58):

Ή ЯМР ^С1₃, 200 МГц): δ 1,62-2,00 (м, 7Н), 1,84 (с, 3Н), 2,74 (ушир.с, 4Н), 3,03 (т, 2Н, 1=14 Гц), 3,62 (м, 2Н), 3,91 (ушир.с, 2Н), 4,49 (д, 2Н, 1=13,6 Гц), 6,57 (ушир.с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,33-

7,45 (м, 3Н), 8,42 (кв., 2Н, 1=3,2 Гц), 9,90 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 475,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=3,7 мин.

№(2-{6-[4-(3-Циклогексилпропил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.59):

Ή ЯМР ^С1₃, 200 МГц): δ 0,90 (т, 2Н, 1=10,1 Гц), 1,19 (д, 6Н, 1=7,4 Гц), 1,50 (ушир.с, 2Н), 1,67 (д, 5Н, 1=10,6 Гц), 1,77 (с, 3Н), 2,33 (т, 2Н, 1=7,7 Гц), 2,47 (ушир.с, 4Н), 3,48 (м, 2Н), 3,82 (ушир.с, 6Н), 6,28 (ушир.с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,16 (ушир.с, 1Н), 7,42 (м, 3Н), 8,37 (м, 2Н), 10,44 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 532,0 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=5,1 мин.

№(2-{6-[4-(4-Метилпентил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.60):

Ή ЯМР ^С1₃, 200 МГц): δ 0,87 (д, 6Н, 1=6,6 Гц), 1,20 (м, 2Н), 1,49 (м, 3Н), 1,74 (с, 3Н), 2,33 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,44 (ушир.с, 4Н), 3,47 (ушир.с, 2Н), 3,78 (ушир.с, 6Н), 6,60 (ушир.с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,41 (ушир.с, 4Н), 8,35 (ушир.с, 2Н), 11,11 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 492,3 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=4,5 мин.

- 89 012926 №(2-{6-[4-(4-Бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4 -иламино } этил)ацетамид (26.61):

¹Н ЯМР ((ΊΜΙΙλ 200 МГц): δ 1,80 (ушир.с, 2Н), 1,85 (с, 3Н), 2,11 (м, 2Н), 3,52 (м, 4Н), 3,83 (т, 2Н, 1=6 Гц), 4,51 (д, 2Н, 1=12,4 Гц), 6,97 (с, 1Н), 7,43-7,48 (м, 7Н), 8,42 (м, 2Н);

МС (Е8): 576,5/578,4 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,5 мин.

№{2-[2-Фенил-6-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.62):

¹Н ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,63-1,89 (м, 4Н), 1,71 (с, 3Н), 2,73 (т, 1Н, 1=10,7 Гц), 2,94 (ушир.с, 2Н),

3,46 (ушир.с, 2Н), 3,71 (ушир.с, 2Н), 4,63 (д, 2Н, 1=12,6 Гц), 6,34 (ушир.с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 7,15-7,41 (м, 9Н), 8,37 (ушир.с, 2Н), 11,12 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 483,0 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,7 мин.

№{2-[6-([1,4']Бипиперидинил-1'-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.63):

¹Н ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,44 (ушир.с, 2Н), 1,70 (ушир.с, 6Н), 1,83 (с, 3Н), 1,96 (д, 2Н), 2,63 (ушир.с, 4Н), 2,91 (ушир.с, 3Н), 3,62 (ушир.с, 2Н), 3,91 (ушир.с, 2Н), 4,60 (д, 2Н, 1=11,4 Гц), 6,74 (ушир.с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,42 (м, 4Н), 8,40 (м, 2Н), 10,30 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 489,8 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=3,9 мин.

№{2-[6-(4-Циклопентилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.64):

¹Н ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,51-1,71 (м, 8Н), 1,80 (с, 3Н), 2,56 (ушир.с, 4Н), 3,33 (т, 1Н), 3,59 (м, 6Н), 6,12 (ушир.с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,01 (ушир.с, 1Н), 7,44 (м, 3Н), 8,41 (м, 2Н), 9,98 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 475,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=4,0 мин.

№{2-[6-(4-Аминопиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.65) получали из 26.66 путем перемешивания в ТРА с последующей обработкой основанием;

выход 25%;

¹Н ЯМР ((ΊΜΙΙλ 200 МГц): δ 1,42 (м, 2Н), 1,86 (с, 3Н), 1,97 (ушир.с, 2Н), 3,15 (м, 3Н), 3,53 (т, 2Н, 1=6 Гц), 3,83 (т, 2Н, 1=6 Гц), 4,50 (д, 2Н, 1=13,6 ГЦ), 6,92 (с, 1Н), 7,42 (м, 3Н), 8,40 (м, 2Н), 9,98 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 421,8 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=3,2 мин.

трет-Бутиловый эфир {1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6карбонил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты (26.66):

¹Н ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,46 (с, 9Н), 1,61 (ушир.с, 4Н), 1,82 (с, 3Н), 2,11 (м, 1Н), 3,19 (т, 2Н, 1=11,2 Гц), 3,60 (кв., 2Н, 1=5 Гц), 3,74 (ушир.с, 1Н), 3,91 (м, 2Н), 4,50 (д, 2Н, 1=13,2 Гц), 5,97 (ушир.с, 1Н),

6,65 (с, 1Н), 6,79 (ушир.с, 1Н), 7,45 (м, 3Н), 8,43 (м, 2Н), 9,44 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 522,0 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,2 мин.

№{2-[6-(4-Метансульфониламинопиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.67) получали из 26.65 и метансульфонилхлорида, выход 11%;

¹Н ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,49 (м, 2Н), 1,76 (с, 3Н), 1,97 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 3,25 (ушир.с, 2Н),

3,43 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,50 (м, 1Н), 3,74 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 4,31 (д, 2Н, 1=13,6 Гц), 6,83 (с, 1Н), 7,33-7,38 (м, 3Н), 8,43 (м, 2Н);

МС (Е8): 500,0 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=5,4 мин.

№(2-{2-Фенил-6-[4-(толуол-4-сульфониламино)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.68) получали из 26.65 и тозилхлорида, выход 35%;

¹Н ЯМР ((ΊΜΙΙλ 200 МГц): δ 1,80 (м, 2Н), 1,89 (с, 3Н), 2,35 (с, 1Н), 2,43 (ушир.с, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 3,54 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,89 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,23 (д, 2Н, 1=14,4 Гц), 7,07-7,97 (м, 8Н), 8,21 (м, 2Н);

МС (Е8): 576,1 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,2 мин.

№(2-{6-[4-Гидрокси-4-(3-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.69):

¹Н ЯМР ((ΊΜΙΙλ 200 МГц): δ 1,80 (ушир.с, 1Н), 1,85 (с, 3Н), 1,97 (с, 1Н), 2,14 (м, 2Н), 2,49 (ушир.с, 4Н), 3,80 (с, 3Н), 3,83 (д, 2Н, 1=5,8 Гц), 4,44 (д, 2Н), 1=12,8 Гц), 6,78-6,84 (м, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,05-7,13 (м, 2Н), 7,26 (т, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,42-7,47 (м, 3Н), 8,41 (м, 2Н);

МС (Е8): 529 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,2 мин.

- 90 012926 №(2-{6-[4-Гидрокси-4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.70):

'|| ЯМР (СП₃ОП, 200 МГц): δ 1,74 (д, 1Н, 1=0,8 Гц), 1,81 (ушир.с, 1Н), 1,85 (с, 3Н), 2,56 (м, 2Н), 3,52 (ушир.с, 4Н), 3,80 (д, 2Н, 1=6,6 Гц), 3,85 (с, 3Н), 4,43 (д, 2Н, 1=13,2 Гц), 6,92-7,01 (м, 3Н), 7,25 (м, 1Н), 7,42-7,47 (м, 3Н), 7,53 (м, 1Н), 8,41 (м, 2Н);

МС (Е8): 529,0 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=6,7 мин.

№(2-{6-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.71):

'|| ЯМР (СП₃ОП, 200 МГц): δ 1,86 (с, 3Н), 3,23 (м, 4Н), 3,53 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,84 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,99 (т, 4Н, 1=4,8 Гц), 6,95-6,99 (м, 3Н), 7,20 (д, 2Н, 1=9,2 Гц), 7,42-7,44 (м, 3Н), 8,41 (м, 2Н);

МС (Е8): 517,9/519,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,8 мин;

С₂₇Н₂₈СШ₇О₂ (518,02): рассчитано С 62,60, Н 5,45, N 18,93, С1 6,84; обнаружено С 62,66, Н 5,46, N 18,39, С1 6,49.

№(2-{6-[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.72):

'|| ЯМР (СП₃ОП, 200 МГц): δ 1,86 (с, 3Н), 2,62 (м, 4Н), 3,52 (т, 2Н, 1=6 Гц), 3,71 (т, 2Н, 1=5,6 Гц),

3,85 (м, 4Н), 6,92 (с, 1Н), 7,41-7,44 (м, 3Н), 8,39 (м, 2Н);

МС (Е8): 451,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=3,6 мин.

№{2-[6-(4-Бензоилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.73):

'Н ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,76 (с, 3Н), 1,89 (ушир.с, 3Н), 3,19 (ушир.с, 2Н), 3,49 (ушир.с, 4Н), 3,77 (ушир.с, 2Н), 4,45 (д, 2Н, 1=13,2 Гц), 6,55 (ушир.с, 3Н), 6,74 (с, 1Н), 7,43-7,62 (м, 6Н), 7,90 (д, 2Н, 1=7,4 Гц), 8,38 (ушир.с, 2Н), 10,67 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 510,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,5 мин.

№(2-{6-[4-(2-Метоксифенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.74):

'|| ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,68 (ушир.с, 2Н), 1,78 (с, 3Н), 1,90 (д, 2Н, 1=11,6 Гц), 3,20 (м, 3Н), 3,55 (ушир.с, 2Н), 3,83 (ушир.с, 5Н), 4,77 (ушир.с, 2Н), 6,22 (ушир.с, 1Н), 6,74 (ушир.с, 1Н), 6,89 (кв., 2Н, 1=6,9 Гц), 7,16 (т, 3Н, 1=8,8 Гц), 7,43 (ушир.с, 3Н), 8,40 (ушир.с, 2Н), 10,20 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 512,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,3 мин.

№(2-{6-[4-(Гидроксифенилметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.75):

'|| ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,29 (ушир.с, 3Н), 1,75 (с, 3Н), 1,83-2,08 (м, 2Н), 2,87 (ушир.с, 2Н), 3,53 (ушир.с, 2Н), 3,81 (ушир.с, 2Н), 4,33 (д, 1Н, 1=7 Гц), 4,52 (т, 2Н, 1=15 Гц), 6,43 (ушир.с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,16 (ушир.с, 1Н), 7,26-7,31 (м, 5Н), 7,42 (т, 3Н, 1=2,9 Гц), 8,32 (м, 2Н);

МС (Е8): 512,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=6,8 мин.

№{2-[6-(4-Ацетил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.76):

'|| ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,82 (с, 3Н), 1,96 (с, 3Н), 2,01 (ушир.с, 2Н), 2,45 (ушир.с, 2Н), 3,58 (ушир.с, 4Н), 3,87 (ушир.с, 2Н), 4,20 (ушир.с, 2Н), 6,24 (ушир.с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 7,21-

7,43 (м, 7Н), 8,37 (ушир.с, 2Н), 9,74 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 524,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,6 мин.

№(2-{6-[4-(2-Циклогексилэтил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.77):

'Н ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 0,94 (т, 2Н, 1=10,8 Гц), 1,20-1,44 (м, 7Н), 1,67-1,73 (м, 4Н), 1,77 (с, 3Н),

2,46 (м, 6Н), 3,53 (ушир.с, 2Н), 3,81 (ушир.с, 6Н), 6,31 (ушир.с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,18 (ушир.с, 1Н), 7,40-

7,44 (т, 3Н, 1=3,1 Гц), 8,38 (м, 2Н), 10,56 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 517,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=4,8 мин.

№{2-[6-(4-Этинил-4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.78):

'|| ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,83 (с, 3Н), 1,89 (м, 2Н), 2,04 (м, 2Н), 2,61 (с, 1Н), 3,64 (м, 2Н), 3,74 (м, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 4,20 (м, 2Н), 6,68 (ушир.с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 7,45-7,48 (м, 3Н), 8,42 (м, 2Н);

МС (Е8): 446,8 [МН⁺];

- 91 012926 время удерживания (способ А)=5,5 мин.

№{2-[2-Фенил-6-(4-фенилэтинил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-иламино]этил} ацетамид (26.79):

Ή ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,83 (с, 3Н), 2,50 (ушир.с, 2Н), 3,56 (кв., 2Н, .16 Гц), 3,84 (т, 2Н), 1=5,2 Гц), 4,00 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 4,44 (ушир.с, 2Н), 6,25 (ушир.с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,37-7,45 (м, 10Н), 8,54 (м, 2Н);

МС (Е8): 504,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,7 мин. №(2-{2-Фенил-6-[4-(2-фенилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамид (26.80):

Ή ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,32 (м, 1Н), 1,68 (р, 1Н, 1=4,6 Гц), 1,95 (р, 1Н, 1=3,8 Гц), 2,51 (м, 1Н), 3,56 (ушир.с, 2Н), 3,70 (ушир.с, 4Н), 3,83 (ушир.с, 6Н), 6,47 (ушир.с, 1Н), 6,74 (ушир.с, 1Н), 7,00 (ушир.с, 1Н), 7,12 (д, 2Н, 1=6,6 Гц), 7,21-7,33 (м, 3Н), 7,41 (ушир.с, 3Н), 8,38 (ушир.с, 2Н), 10,39 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 552,2 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,3 мин. №(2-{6-[4-(4-Хлорбензил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.81):

Ή ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,70 (м, 3Н), 1,80 (с, 3Н), 2,07 (д, 2Н, 1=5,2 Гц), 2,52 (д, 2Н, 1=6,2 Гц), 2,94 (ушир.с, 2Н), 3,57 (ушир.с, 2Н), 3,88 (ушир.с, 2Н), 4,54 (д, 2Н, 1=13,8 Гц), 6,07 (ушир.с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,99-7,46 (м, 8Н), 8,41 (кв., 2Н, 1=3,2 Гц), 9,69 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 530,9/532,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=9,1 мин. №[2-(6-{4-[(4-Хлорфенил)гидроксиметил]пиперидин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-иламино)этил] ацетамид (26.82):

Ή ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,43 (ушир.с, 3Н), 1,79 (с, 3Н), 1,86 (м, 2Н), 2,01 (ушир.с, 2Н), 2,93 (ушир.с, 2Н), 3,59 (ушир.с, 2Н), 3,88 (ушир.с, 2Н), 4,39 (д, 1Н, 1=6,8 Гц), 4,61 (т, 2Н, 1=2,9 Гц), 6,03 (ушир.с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,89 (ушир.с, 1Н), 7,21-7,34 (м, 5Н), 7,43 (т, 3Н, 1=6,2 Гц), 8,41 (м, 2Н);

МС (Е8): 547,1/549,0 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,4 мин. №{2-[2-Фенил-6-(4-проп-2-инилпиперазин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.83) получали из 30а с выходом 43%;

Ή ЯМР (СО₃СОСО₃, 200 МГц): δ 1,82 (с, 3Н), 2,62 (т, 4Н, 1=5 Гц), 2,74 (т, 2Н, 1=2,2 Гц), 3,40 (д, 2Н, 1=2,2 Гц), 3,56 (кв., 2Н, 1=3,1 Гц), 3,84 (м, 6Н), 6,95 (с, 1Н), 7,43 (м, 4Н), 8,54 (м, 2Н);

МС (Е8): 445,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=4,5 мин. №(2-{6-[4-(2-Бензилоксиэтил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.84):

Ή ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,20 (м, 3Н), 1,57 (м, 2Н), 1,73 (ушир.с, 2Н), 1,78 (с, 3Н), 2,94 (ушир.с, 2Н), 3,50 (м, 4Н), 3,83 (ушир.с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 4,55 (ушир.с, 2Н), 6,22 (ушир.с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,13 (ушир.с, 1Н), 7,33-7,44 (м, 8Н), 8,40 (м, 2Н), 10,12 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 540,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,5 мин.

1-[4-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-6-карбонил]-4фенилпиперидин-4-карбоновая кислота (26.85):

Ή ЯМР (СО₃СОСО₃, 200 МГц): δ 1,82 (с, 3Н), 2,68 (д, 2Н, 1=13,4 Гц), 3,41 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,84 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 4,50 (д, 2Н, 1=13,6 Гц), 7,00 (с, 1Н), 7,42 (м, 9Н), 8,52 (м, 2Н), 10,82 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 526,8 [МН⁺];

время удерживания (способ В)=6,7 мин.

№{2-[6-(4трет-Бутилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-иламино ]этил}ацетамид (26.86):

Ή ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,33 (м, 3Н), 1,61 (ушир.с, 9Н), 1,81 (с, 3Н), 1,85 (ушир.с, 2Н), 2,96 (ушир.с, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 3,92 (м, 2Н), 4,74 (д, 2Н, 1=12,4 Гц), 5,82 (ушир.с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,85 (ушир.с, 1Н), 7,46 (м, 3Н), 8,44 (м, 2Н), 9,42 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 462,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,6 мин. №{2-[6-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.87):

Ή ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,74 (ушир.с, 7Н), 3,49 (м, 2Н), 3.84 (м, 6Н), 3,96 (с, 4Н), 6,55 (ушир.с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,30 (ушир.с, 1Н), 7,40 (м, 3Н), 8,31 (м, 2Н), 9,42 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 464,8 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=5,9 мин.

- 92 012926 №{2-[6-(4-Фенетилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.88):

Ή ЯМР (СБС1з, 200 МГц): δ 1,63 (ушир.с, 5Н), 1,81 (с, 3Н), 1,85 (м, 2Н), 2,67 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 3,03 (ушир.с, 2Н), 3,61 (ушир.с, 2Н), 3,91 (ушир.с, 2Н), 4,65 (ушир.с, 2Н), 5,90 (ушир.с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,86 (ушир.с, 1Н), 7,17-7,26 (м, 5Н), 7,45 (ушир.с, 3Н), 8,42 (ушир.с, 2Н), 9,58 (ушир.с, 1Н).

МС (Е8): 510,8 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=9,0 мин.

Общая методика для проведения реакции Соногашира с 26.83.

Объединяли ацетилен 26.83 (20 мг, 0,0449 ммоль), 2-йодбензонитрил (12,4 мг, 1,2 экв.) и диэтиламин (1 мл) и перемешивали в атмосфере N при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли Рй(РРй₃)₂С1₂ (1,6 мг, 5% экв.) и Си1 (0,5 мг, 5% экв.). Через 3 ч удаляли растворитель и вливали в 10 мл Н₂О. Экстрагировали 5x8 мл Е1ОАс, промывали 2x10 мл Н₂О и 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над Мд8О₄. Неочищенный материал очищали по методу препаративной ТСХ.

Следующие три соединения 26.89-26.91 синтезировали по этой методике.

№[2-(6-{4-[3-(2-Цианофенил)проп-2-инил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.89):

Ή ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,78 (с, 3Н), 2,87 (ушир.с, 4Н), 3,62 (ушир.с, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 3,93 (ушир.с, 6Н), 6,05 (ушир.с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 7,08 (ушир.с, 1Н), 7,46 (ушир.с, 4Н), 7,56 (м, 2Н), 7,66 (д, 2Н, 1=8 Гц), 8,44 (ушир.с, 2Н), 9,45 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 546,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=6,4 мин.

№[2-(6-{4-[3-(3 -Цианофенил)проп-2-инил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-иламино)этил] ацетамид (26.90):

Ή ЯМР (СБС1з, 200 МГц): δ 1,84 (с, 3Н), 2,74 (ушир.с, 4Н), 3,61 (ушир.с, 4Н), 3,96 (ушир.с, 6Н), 6,70 (с, 1Н), 7,46 (ушир.с, 4Н), 7,58-7,78 (м, 4Н), 8,42 (м, 2Н), 9,40 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 546,8 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=6,3 мин.

№[2-(6-{4-[3-(4-Цианофенил)проп-2-инил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-иламино)этил] ацетамид (26.91):

Ή ЯМР (СБС1з, 200 МГц): δ 1,83 (с, 3Н), 2,73 (ушир.с, 4Н), 3.62 (ушир.с, 4Н), 3,98 (ушир.с, 6Н), 5,93 (ушир.с, 1Н), 6,69 (ушир.с, 2Н), 7,46 (м, 4Н), 7,58 (т, 3Н, 1=9,2 Гц), 8,44 (ушир.с, 2Н), 9,40 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 546,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=6,4 мин.

Метиловый эфир 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (26.92):

Ή ЯМР (СБС1з, 200 МГц): δ 1,80 (с, 3Н), 1,96 (м, 2Н), 2,63 (т, 2Н, 1=6,9 Гц), 3,35 (ушир.с, 2Н), 3,57 (ушир.с, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,86 (ушир.с, 2Н), 4,46 (ушир.с, 2Н), 6,21 (ушир.с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 7,00 (ушир.с, 1Н), 7,34-7,41 (м, 8Н), 8,39 (ушир.с, 2Н), 9,90 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 540,8 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,8 мин.

№(2-{6-[4-(1-Гидроксиэтил)-4-фенилпиперидин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-иламино } этил)ацетамид (26.93):

Ή ЯМР (СБС1з, 200 МГц): δ 0,98 (д, 3Н, 1=6,2 Гц), 1,78 (с, 3Н), 1,86 (ушир.с, 2Н), 2,20 (д, 1Н, 1=10,2 Гц), 2,44 (д, 1Н, 1=12,6 Гц), 3,02 (ушир.с, 2Н), 3,60 (м, 3Н), 3,83 (ушир.с, 2Н), 4,40 (д, 2Н, 1=11 Гц), 6,37 (ушир.с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,12 (ушир.с, 1Н), 7,27-7,39 (м, 8Н), 8,34 (т, 2Н, 1=3,7 Гц), 10,50 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 526,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=6,9 мин.

№[2-(6-{4-[3-(4-Цианофенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.94):

Ή ЯМР (СБС1з, 200 МГц): δ 1,82 (ушир.с, 5Н), 2,39 (т, 2Н, 1=7 Гц), 2,50 (ушир.с, 4Н), 2,72 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 3,60 (ушир.с, 2Н), 3,87 (ушир.с, 6Н), 6,13 (ушир.с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,88 (ушир.с, 1Н), 7,31 (ушир.с, 2Н), 7,44 (ушир.с, 3Н), 7,60 (д, 2Н, 1=8 Гц), 8,40 (м, 2Н), 9,78 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 550,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=5,4 мин.

Этиловый эфир 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (26.95):

Ή ЯМР (СБС1з, 200 МГц): δ 1,21 (т, 3Н, 1=7,6 Гц), 1,81 (с, 3Н), 2,01 (м, 2Н), 2,64 (м, 2Н), 3,40 (ушир.с, 2Н), 3,60 (ушир.с, 2Н), 3,91 (ушир.с, 2Н), 4,20 (кв., 2Н, 1=7,2 Гц), 4,47 (ушир.с, 2Н), 6,03 (ушир.с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 7,34-7,44 (м, 8Н), 8,44 (ушир.с, 2Н), 9,70 (ушир.с, 1Н);

- 93 012926

МС (Е8): 555,0 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,8 мин.

М-{2-[6-(4-Бензилоксипиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.96):

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,22 (м, 1Н), 1,71 (с, 3Н), 1,82 (ушир.с, 2Н), 3,43 (ушир.с, 2Н), 3,66 (м, 6Н), 3,96 (ушир.с, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 6,66 (ушир.с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 7,33-7,44 (м,8Н), 8,36 (м, 2Н), 11,14 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 512,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,5 мин.

Образование амида с 26.85.

Кислоту 26.85 (16 мг, 0,0304 ммоль) и триэтиламин (8,5 мкл, 2 экв.) растворяли в ОМЕ (2 мл) и охлаждали в ледяной бане. Через 5 мин добавляли ТВТИ (11,7 мг, 1,2 экв.). Через 30 мин добавляли пирролидин (3,1 мкл, 1,2 экв.) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционную смесь вливали в 10 мл 5% водного раствора НОАс, экстрагировали 5x8 мл Е1ОАс, промывали 8 мл водного раствора 5% НОАс, 2x8 мл Н₂О и 8 мл насыщенного солевого раствора, сушили над Мд8О₄. Отфильтровывали, удаляли растворитель и очищали по методу ТСХ с получением 12,6 мг 26.104 в виде не совсем белого твердого вещества.

Амиды 26.97-26.107 получали по этому способу.

Амид 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (26.97):

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,80 (с, 3Н), 2,17 (ушир.с, 2Н), 2,48 (ушир.с, 2Н), 3,61 (ушир.с, 2Н), 3,90 (ушир.с, 2Н), 4,11 (ушир.с, 2Н), 5,30 (ушир.с, 1Н), 5,52 (ушир.с, 1Н), 5,99 (ушир.с, 1Н), 6,70 (с, 1Н),

6,86 (ушир.с, 1Н), 7,32-7,46 (м, 8Н), 8,41 (м, 2Н), 9,64 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 525,9 [МН⁺];

время удерживания (способ В)=12,6 мин.

Метиламид 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбонил]-4фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (26.98):

Ή ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,71 (с, 3Н), 2,13 (ушир.с, 2Н), 2,41 (ушир.с, 2Н), 3,66 (д, 3Н, 1=4,8 Гц), 3,48 (ушир.с, 2Н), 3,81 (м, 4Н), 3,93 (ушир.с, 2Н), 5,87 (д, 1Н, 1=4,4 Гц), 6,76 (с, 1Н), 7,29-7,39 (м, 8Н), 7,64 (ушир.с, 1Н), 8,29 (ушир.с, 2Н);

МС (Е8): 539,9 [МН⁺];

время удерживания (способ В)=13,0 мин.

Диметиламид 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбонил]4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (26.99):

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,75 (с, 3Н), 2,41 (д, 2Н, 1=13,2 Гц), 2,50-3,00 (ушир.с, 6Н), 3,35 (ушир.с, 4Н), 3,86 (ушир.с, 4Н), 4,41 (ушир.с, 2Н), 6,38 (т, 1Н, 1=5,2 Гц), 6,74 (с, 1Н), 7,20-7,43 (м, 8Н), 8,41 (м, 2Н), 10,09 (ушир.с, 1Н).

МС (Е8): 553,9 [МН⁺];

время удерживания (способ В)=14,5 мин.

Бензиламид 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбонил]-4фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (26.100):

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,80 (с, 3Н), 2,17 (ушир.с, 2Н), 2,49 (ушир.с, 2Н), 3,59 (ушир.с, 2Н), 3,89 (ушир.с, 4Н), 4,09 (ушир.с, 2Н), 4,36 (ушир.с, 2Н), 5,57 (ушир.с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 7,04 (м, 3Н), 7,237,43 (м, 11Н), 8,40 (ушир.с, 2Н), 9,59 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 615,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,7 мин.

Этиламид 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбонил]-4фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (26.101):

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,00 (т, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,78 (с, 3Н), 2,20 (ушир.с, 2Н), 2,44 (ушир.с, 2Н), 3,21 (д, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,56 (ушир.с, 2Н), 3,85 (ушир.с, 4Н), 4,03 (ушир.с, 2Н), 5,30 (ушир.с, 1Н), 6,21 (ушир.с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 7,04 (ушир.с, 1Н), 7,37-7,40 (м, 8Н), 8,38 (ушир.с, 2Н), 9,97 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 553,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=6,6 мин.

Диэтиламид 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбонил]-4фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (26.102):

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 0,68 (ушир.с, 3Н), 1,23 (ушир.с, 3Н), 1,76 (с, 3Н), 2,39 (д, 2Н), 2,91 (ушир.с, 2Н), 3,33 (ушир.с, 2Н), 3,58 (ушир.с, 4Н), 3,88 (ушир.с, 4Н), 4,40 (ушир.с, 2Н), 6,24 (ушир.с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 7,15 (ушир.с, 1Н), 7,22-7,44 (м, 8Н), 8,42 (м, 2Н), 9,97 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 581,9 [МН⁺];

время удерживания (способ В)=16,5 мин.

- 94 012926 №(2-{6-[4-(Ацетидин-1-карбонил)-4-фенилпиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2.3-й]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.103):

Ή ЯМР (СПС1₃. 200 МГц): δ 1.76 (с. 3Н). 1.80 (ушир.с. 2Н). 2.02 (т. 4Н. 1=7.4 Гц). 2.43 (д. 2Н. 1=12 Гц). 3.57 (ушир.с. 4Н). 3.87 (ушир.с. 2Н). 3.99 (ушир.с. 2Н). 4.38 (ушир.с. 2Н). 6.38 (ушир.с. 1Н). 6.74 (с. 1Н). 7.22-7.40 (м. 9Н). 8.41 (м. 2Н). 10.01 (ушир.с. 1Н);

МС (Е8): 556.0 [МН⁺];

время удерживания (способ В)=14.6 мин. №(2-{2-Фенил-6-[4-фенил-4-(пирролидин-1-карбонил)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло [2.3-й]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.104):

Ή ЯМР (СПС1₃. 200 МГц): δ 1.56 (ушир.с. 4Н). 1.76 (ушир.с. 4Н). 1.78 (с. 3Н). 2.47 (д. 2Н). 2.82 (ушир.с. 2Н). 3.57 (ушир.с. 4Н). 3.89 (ушир.с. 2Н). 4.40 (ушир.с. 2Н). 6.22 (ушир.с. 1Н). 6.74 (с. 1Н). 7.10 (ушир.с. 1Н). 7.22-7.43 (м. 8Н). 8.42 (м. 2Н). 9.80 (ушир.с. 1Н);

МС (Е8): 580.0 [МН⁺];

время удерживания (способ В)=15.6 мин.

№(2-{2-Фенил-6-[4-фенил-4-(пиперидин-1 -карбонил)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло [2.3-й] пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.105):

Ή ЯМР (СПС1₃. 200 МГц): δ 1.48 (ушир.с. 4Н). 1.68 (ушир.с. 4Н). 1.79 (с. 3Н). 2.41 (д. 2Н). 3.32 (ушир.с. 4Н). 3.61 (ушир.с. 4Н). 4.46 (ушир.с. 2Н). 6.06 (ушир.с. 1Н). 6.72 (с. 1Н). 7.04 (ушир.с. 1Н). 7.24-

7.46 (м. 8Н). 8.43 (м. 2Н). 9.66 (ушир.с. 1Н);

МС (Е8): 593.9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7.9 мин.

№(2-{6-[4-(Морфолин-4-карбонил)-4-фенилпиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2.3-й]пиримидин-4-иламино]этил)ацетамид (26.106):

Ή ЯМР (СПС1₃. 200 МГц): δ 1.80 (с. 3Н). 2.38 (д. 2Н). 3.35 (ушир.с. 8Н). 3.61 (ушир.с. 4Н). 3.90 (ушир.с. 4Н). 4.47 (ушир.с. 2Н). 6.05 (ушир.с. 1Н). 6.72 (с. 1Н). 6.96 (ушир.с. 1Н). 7.24-7.44 (м. 8Н). 8.43 (м. 2Н). 9.66 (ушир.с. 1Н);

МС (Е8): 595.9 [МН⁺];

время удерживания (способ В)=14.2 мин.

трет-Бутиламид 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2.3-й]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (26.107):

Ή ЯМР (СПС1₃. 200 МГц): δ 1.24 (с. 9Н). 1.81 (с. 3Н). 2.40 (д. 2Н). 3.61 (ушир.с. 4Н). 3.91 (ушир.с. 4Н). 4.11 (ушир.с. 2Н). 6.01 (ушир.с. 1Н). 6.72 (с. 1Н). 6.91 (ушир.с. 1Н). 7.30-7.45 (м. 8Н). 8.41 (м. 2Н). 9.56 (ушир.с. 1Н);

МС (Е8): 581.9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7.8 мин. №{2-[6-(4-Метил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2.3-й]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.108):

Ή ЯМР (СПС1₃. 200 МГц): δ 1.30 (с. 3Н). 1.77 (м. 5Н). 2.18 (ушир.с. 2Н). 3.54 (ушир.с. 2Н). 3.69 (ушир.с. 2Н). 3.81 (ушир.с. 4Н). 6.20 (ушир.с. 1Н). 6.67 (с. 1Н). 7.09 (ушир.с. 1Н). 7.23-7.42 (м. 8Н). 8.40 (м. 2Н). 10.23 (ушир.с. 1Н);

МС (Е8): 496.9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7.9 мин.

№(2-{6-[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-4-фенилпиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2.3-й]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.109):

Ή ЯМР (СПС1₃. 200 МГц): δ 1.09 (с. 6Н). 1.79 (с. 3Н). 1.97 (т. 2Н. 1=12.8 Гц). 2.41 (д. 2Н. 1=13 Гц).

2.87 (ушир.с. 2Н). 3.57 (ушир.с. 2Н). 3.69 (с. 1Н). 3.85 (ушир.с. 2Н). 4.50 (д. 2Н. 1=9.8 Гц). 6.11 (ушир.с. 1Н). 6.64 (с. 1Н). 7.02 (ушир.с. 1Н). 7.29-7.40 (м. 8Н). 8.37 (ушир.с. 2Н). 10.01 (ушир.с. 1Н);

МС (Е8): 540.9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7.0 мин.

№{2-[6-(4-Изопропил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2.3-й]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.110):

'Н ЯМР (СПС1₃. 200 МГц): δ 1.15 (ушир.с. 2Н). 1.24 (с. 6Н). 1.48 (д. 2Н. 1=11.6 Гц). 1.69 (м. 1Н). 1.75 (с. 3Н). 2.76 (ушир.с. 2Н). 3.51 (ушир.с. 2Н). 3.79 (ушир.с. 2Н). 4.52 (д. 2Н. 1=11 Гц). 6.32 (ушир.с. 1Н). 6.64 (с. 1Н). 7.13-7.42 (м. 9Н). 8.38 (ушир.с. 2Н). 10.41 (ушир.с. 1Н);

МС (Е8): 524.9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8.8 мин.

№(2-{2-Фенил-6-[4-(3 -тиофен-2-илпроп-2-инил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло [2.3-й] пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.111):

Ή ЯМР (СПС1₃. 200 МГц): δ 1.81 (с. 3Н). 2.71 (ушир.с. 4Н). 3.61 (ушир.с. 4Н). 3.94 (ушир.м. 6Н). 5.94 (ушир.с. 1Н). 6.69 (с. 1Н). 6.83 (ушир.с. 1Н). 6.96 (дд. 1Н. 1=5 Гц. 1=3.8 Гц). 7.22 (м. 2Н). 7.45 (ушир.д. 3Н). 8.40 (ушир.д. 2Н). 9.62 (ушир.с. 1Н).

- 95 012926

Циклобутилметиловый эфир 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (26.112):

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 0,89-1,34 (м, 7Н), 1,70 (т, 2Н, 1=10 Гц), 1,78 (с, 3Н), 2,02 (ушир.т, 2Н), 2,53 (д, 2Н, 1=13,6 Гц), 3,42 (ушир.м, 2Н), 3,59 (ушир.с, 2Н), 3,89 (ушир.с, 2Н), 4,39 (д, 2Н, 1=12,4 Гц), 6,04 (ушир.с, 1Н), 6,15 (ушир.с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 7,09 (ушир.с, 1Н), 7,26-7,45 (м, 7Н), 8,42 (м, 2Н).

2-{6-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.113):

Ή ЯМР (СВС1₃, 200 МГц): δ 1,30 (ушир.с, 2Н), 1,75 (с, 3Н), 1,81 (ушир.с, 3Н), 2,55 (м, 2Н), 2,96 (ушир.с, 2Н), 4,42 (д, 2Н, 1=5 Гц), 4,58 (д, 2Н, 1=14,2 Гц), 5,52 (ушир.с, 1Н), 5,89 (ушир.с, 1Н), 6,28 (ушир.с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,95-7,15 (м, 4Н), 7,46 (м, 3Н), 8,41 (м, 2Н).

№(2-{6-[4-(4-Хлорфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамид (26.114):

Ή ЯМР (СВС1₃, 200 МГц): δ 1,77 (с, 3Н), 1,87-2,12 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 3,51 (ушир.с, 4Н), 3,78 (ушир.с, 2Н), 4,40 (д, 2Н, 1=10,6 Гц), 6,47 (ушир.с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 7,23-7,41 (м, 8Н), 8,35 (м, 2Н), 10,83 (ушир. с, 1Н);

МС (Е8): 547,0/549,0 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,6 мин.

№(2-{6-[4-Метокси-4-(3 -трифторметилфенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.115):

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,80 (с, 3Н), 1,90-2,18 (м, 4Н), 3,03 (с, 3Н), 3,59 (ушир.с, 4Н), 3,86 (ушир.с, 2Н), 4,51 (д, 2Н, 1=13,4 Гц), 6,10 (ушир.с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 7,42-7,64 (м, 8Н), 8,38 (м, 2Н), 10,05 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 581 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,8 мин.

№{2-[6-(4-Изопропил-4-метоксипиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.116):

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 0,91 (д, 6Н, 1=6,8 Гц), 1,69 (м,4Н), 1,80 (с,3Н), 1,99 (м, 1Н), 3,19 (с, 3Н), 3,61 (ушир.с, 4Н), 3,89 (ушир.с, 2Н), 4,41 (д, 2Н, 1=12,4 Гц), 6,03 (ушир.с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,96 (ушир.с, 1Н), 7,45 (м, 3Н), 8,39 (м, 2Н), 9,89 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 478,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,0 мин.

№{2-[6-(4-Ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.117):

Ή ЯМР (СОС1₃, 200 МГц): δ 1,65 (с, 3Н), 1,88 (с, 3Н), 2,50 (ушир.с, 6Н), 3,36 (м, 2Н), 3,67 (м, 2Н), 4,26 (д, 2Н, 1=13,2 Гц), 6,76 (с, 1Н), 6,94 (ушир.с, 1Н), 7,05-7,25 (м, 8Н), 7,48 (ушир.с, 1Н), 8,28 (м, 2Н),

10,34 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 540 [МН⁺];

время удерживания (способ В)=13,5 мин.

Изопропиловый эфир 1 -[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-6карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (26.118):

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,19 (д, 6Н, 1=6,2 Гц), 1,77 (с, 3Н), 1,93 (т, 2Н, 1=11 Гц), 2,60 (д, 2Н, 1=12,8 Гц), 3,32 (ушир.с, 2Н), 3,54 (ушир.с, 2Н), 3,82 (ушир.с, 2Н), 4,42 (д, 2Н, 1=13,2 Гц), 5,05 (м, 1Н, 1=6,2 Гц), 6,31 (ушир.с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 7,12 (ушир.с, 1Н), 7,31-7,42 (м, 8Н), 8,35 (м, 2Н), 10,46 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 568,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,4 мин.

Амид 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-карбонил]-4-этиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты (26.119):

Ή ЯМР (СНОП. 200 МГц): δ 1,13 (т, 3Н, 1=7 Гц), 1,74 (м, 2Н), 1,85 (с, 3Н), 2,09 (м, 2Н), 2,55 (кв., 2Н, 1=7,1 Гц), 3,52 (т, 2Н, 1=6 Гц), 3,83 (т, 4Н, 1=6 Гц), 3,94 (м, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 7,41-7,47 (м, 3Н), 8,398,44 (м, 2Н);

МС (Е8): 493,0 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=6,6 мин.

Амид 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-карбонил]-4-фениламинопиперидин-4-карбоновой кислоты (26.120):

Ή ЯМР (СНОП. 200 МГц): δ 1,84 (с, 3Н), 2,13 (м, 4Н), 3,51 (м, 4Н), 3,82 (т, 2Н, 1=6 Гц), 4,24 (д, 2Н, 1=6, 9 Гц), 6,67-6,74 (м, 3Н), 6,92 (с, 1Н), 7,13 (т, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,42 (м, 3Н), 8,41 (м, 2Н);

МС (Е8): 541,0 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=6,3 мин.

- 96 012926 №(2-{б-[4-Метокси-4-(3 -метоксифенил)пиперидин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4 -иламино } этил)ацетамид (2б.121):

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1 75 (с, 3Н), 1,87 (д, 2Н, 1=11,0 Гц), 2,05 (д, 2Н, 1=12,8 Гц), 3,00 (с, 3Н), 3,48 (ушир.с, 2Н), 3,81 (ушир.с, 4Н), 4,41 (д, 2Н, 1=13 Гц), б,39 (ушир.с, 1Н), б,74 (с, 1Н), б,81 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), б,93 (ушир.с, 2Н), 7,24-7,38 (м, 5Н), 8,35 (м, 2Н), 10,б4 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 543,0 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,3 мин.

Амид 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-б-карбонил]-4-пирроидин-1-илпиперидин-4-карбоновой кислоты (2б.122):

Ή ЯМР (С1)_;О1). 200 МГц): δ 1,78 (ушир.с, 4Н), 1,85 (с, 3Н), 1,9б (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 2,75 (ушир.с, 4Н), 3,53 (т, 2Н, 1=б Гц), 3,б8 (ушир.с, 2Н), 3,84 (т, 2Н, 1=б Гц), 4,08 (м, 2Н), б,92 (с, 1Н), 7,42-7,45 (м, 3Н), 8,38-8,42 (м, 2Н);

МС (Е8): 519,0 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=3,4 мин.

№(2-{б-[4-(2-Метоксифенил)-3,б-дигидро-2Н-пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (2б.123):

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,81 (с, 3Н), 2,б9 (ушир.с, 2Н), 3,05 (д, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,б3 (м, 2Н), 3,82 (д, 3Н, 1=3,2 Гц), 3,92 (м, 2Н), 4,52 (ушир.с, 2Н), 5,84 (ушир.с, 1Н), б,75 (с, 1Н), б,94 (м, 3Н), 7,15-7,2б (м, 2Н), 7,45 (м, 3Н), 8,43 (м, 2Н), 9,48 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 511,0 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,7 мин.

№(2-{б-[4-Метокси-4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (2б. 124):

Ή ЯМР (С0С1₃, 200 МГц): δ 1,80 (с, 3Н), 2,31 (м, 4Н), 3,14 (с, 3Н), 3,б2 (ушир.с, 4Н), 3,б3 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,93 (м, 4Н), 4,47 (д, 2Н), 5,90 (ушир.с, 1Н), б,70 (с, 1Н), б,9б (м, 3Н), 7,30 (м, 2Н), 7,45 (м, 3Н), 8,41 (м, 2Н), 9,47 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 543,0 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,1 мин. №{2-[б-(4-Амино-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (2б.125):

Ή ЯМР (С1)_;О1). 200 МГц): δ 1,85 (с, 3Н), 1,94 (ушир.с, 2Н), 2,32 (ушир.с, 2Н), 3,52 (т, 2Н, 1=б,2 Гц), 3,83 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 3,84 (с, 3Н), 3,99 (м, 4Н), 4,47 (д, 2Н), б,94 (с, 1Н), 7,24-7,59 (м, 8Н), 8,42 (м, 2Н);

МС (Е8): 498,0 [МН+];

время удерживания (способ В)=8,4 мин.

№{2-[б-(4-Формил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (2б.12б):

Ή ЯМР (СПС1₃+СП₃ОП, 200 МГц): δ 1,75 (с, 3Н), 2,12 (ушир.с, 2Н), 2,4б (ушир.с, 2Н), 3,4б (ушир.с, 4Н), 3,83 (ушир.с, 2Н), 4,31 (ушир.с, 2Н), б,73 (с, 1Н), 7,25-7,41 (м, 8Н), 8,32 (м, 2Н), 9,45 (с, 1Н);

МС (Е8): 511,0 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=2,9 мин.

№{2-[б-(4-Гидроксиметил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-иламино]этил}ацетамид (2б.127):

Ή ЯМР (С1)С1_;-С1)_;О1). 200 МГц): δ 1,79 (с, 3Н), 2,02 (ушир.с, 2Н), 2,31 (д, 2Н, 1=12,2 Гц), 3,40 (м, 2Н), 3,50 (ушир.с, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 3,87 (м, 2Н), 4,27 (д, 2Н, 1=12,8 Гц), б,77 (с, 1Н), 7,31-7,48 (м, 8Н),

8.34 (м, 2Н);

МС (Е8): 511,0 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=2,9 мин.

№{2-[б-(4-Этил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (2б.128):

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,1б (м, 2Н), 1,24 (д, 3Н, 1=7 Гц), 1,44 (м, 2Н), 1,б2 (м, 2Н), 1,75 (с, 3Н),

2,88 (ушир.с, 2Н), 3,5б (ушир.с, 2Н), 3,85 (ушир.с, 2Н), 4,45 (д, 1Н, 1=13,4 Гц), 4,б0 (д, 1Н, 1=10,4 Гц), 5,99 (ушир.с, 1Н), б,б1 (с, 1Н), б,99 (ушир.с, 1Н), 7,11-7,43 (м, 8Н), 8,38 (м, 2Н)9,87 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 511,0 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,3 мин.

№{2-[б-(4-Бензил-4-метоксипиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (2б.129):

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,48 (т, 2Н, 1=11,1 Гц), 1,7б (м, 5Н), 2,7б (с, 2Н), 3,35 (м, 5Н), 3,52 (ушир.с, 2Н), 3,80 (ушир.с, 2Н), 4,24 (д, 2Н, 1=12,2 Гц), б,25 (ушир.с, 1Н), б,б3 (с, 1Н), 7,10-7,43 (м, 9Н),

8.35 (м, 2Н), 10,41 (ушир.с, 1Н).

МС (Е8): 527,0 [МН⁺];

- 97 012926 время удерживания (способ А)=7,3 мин.

№{2-[6-(4-Метокси-4-ортотолилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.130):

Ή ЯМР (СВС1₃, 200 МГц): δ 1,77 (с, 3Н), 1,88 (т, 2Н, 1=11,8 Гц),2,28 (д, 2Н, 1=14,4 Гц), 2,55 (с, 3Н), 2,98 (с, 3Н), 3,49 (ушир.с, 4Н), 3,79 (ушир.с, 2Н), 4,44 (д, 2Н, 1=12,8 Гц), 6,31 (ушир.с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 7,18 (ушир.с, 5Н), 7,40 (м, 3Н), 8,35 (м, 2Н), 10,60 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 527,0 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,9 мин.

№{2-[6-(4-Метоксиметил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.131):

Ή ЯМР (СВС1₃, 200 МГц): δ 1,75 (с, 3Н), 1,94 (т, 2Н, 1=10,6 Гц), 2,17 (т, 2Н, 1=13,0 Гц), 3,21 (ушир.с, 4Н), 3,30 (с, 3Н), 3,48 (д, 2Н, 1=4,0 Гц), 3,75 (ушир.с, 2Н), 4,15 (д, 2Н, 1=13,2 Гц), 6,43 (ушир.с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,26-7,42 (м, 9Н), 8,32 (м, 2Н), 10,76 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 527,0 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,5 мин.

(1 -Бензилпирролидин-3 -ил)амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карболовой кислоты (26.132):

МС (Е8): 497,7 (М⁺+1);

время удерживания (способ А)=4,4 мин.

№[2-(6-{4-[3-(2-Хлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-иламино)этил] ацетамид (26.133):

МС (Е8): 560,1 (М⁺+1);

время удерживания (способ А)=4,9 мин.

№[2-(6-{4-[3-(3-Хлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-иламино)этил] ацетамид (26.134):

МС (Е8): 560,1 (М⁺+1).

№[2-(6-{4-[3-(4-Хлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-иламино)этил]ацетамид (26.135):

Ή ЯМР (б₆-ДМСО, 200 МГц): δ 1,72 (тт, 1=6,8, 6,8 Гц, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 2,34 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,42 (ушир.с, 4Н), 2,59 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,32-3,45 (м, 2Н), 3,60-3,80 (м, 6Н), 6,95 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,24-7,35 (АА'ВВ', 4Н), 7,40-7,50 (м, 3Н), 7,83 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,07 (т, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,40-8,47 (м, 2Н), 12,00 (д, 1=1,4 Гц, 1Н);

¹³С ЯМР (б₆-ДМСО, 50,3 МГц, ОЕРТ135): δ 22,67 (+), 27,79 (-), 32,07 (-), 38,60 (-), 39,67 (-), 44,63 (-), 52,80 (-), 56,82 (-), 101,54 (С_колич), 102,33 (+), 126,58 (С_колич), 127,55 (+), 128,10 (+), 129,33 (+), 130,15 (+), 130,24 (Сколич.), 139,12 (Сколич.), 140,99 (Сколич.), 151,08 (Сколич.), 156,86 (Сколич.), 158,30 (Сколич.),

161,36 (Сколич.), 169,44 (Сколич.);

МС (Е8): 559,2 (М⁺+1);

время удерживания (способ А)=4,9 мин.

№[2-(6-{4-[3-(4-Хлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-иламино)этил] ацетамида метансульфонат (26.135-МхОН).

Соединение 26.135 (5,37 г, 9,59 ммоль) растворяли в смеси метанола (50 мл) и ТГФ (100 мл) и по каплям добавляли метансульфоновую кислоту (921 мг, 9,59 ммоль). Этот раствор выдерживали в течение 15 мин и затем концентрировали в вакууме. Бледно-желтую пену растворяли в этаноле и концентрировали с получением 6,3 г (100%) бледно-желтого аморфного твердого вещества,

т.пл.=150-156°С;

Ή ЯМР (б₆-ДМСО, 200 МГц): δ 1,79 (с, 3Н), 1,96 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,64 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,12 (м, 4Н), 3,35 (м, 6Н), 3,50-3,70 (м, 4Н), 4,46 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 7,02 (с, 1Н), 7,26 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,36 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,40-7,48 (м, 3Н), 7,87 (ушир.с, 1Н), 8,04 (ушир.с, 1Н), 8,39 (дд, 2Н, 1=2,0, 7,2 Гц), 9,68 (ушир.с, 1Н), 12,09 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 560,0/562,0 (100/33) [МН⁺];

время удерживания (способ В)=10,5 мин.

№(2-{6-[4-(2-Оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3 -б] пиримидин-4-иламино }этил)ацетамид (26.136):

Ή ЯМР (бе-ДМСО, 200 МГц): δ 1,79 (с, 3Н), 1,82 (м, 2Н), 2,36 (м, 2Н), 3,13 (м, 2Н), 3,40 (м, 2Н),

3,62 (м, 2Н), 4,52 (м, 3Н), 6,94 (с, 1Н), 6,97 (м, 3Н), 7,26 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,43 (м, 3Н), 7,85 (ушир.с, 1Н),

8,05 (ушир.с, 1Н), 8,40 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 10,9 (ушир.с, 1Н), 12,0 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 538,9 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=12,9 мин.

- 98 012926 [1 -(4-Хлорбензил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.137):

Ή ЯМР (б₆-ДМСО, 200 МГц): δ 1,79 (с, 3Н), 1,82 (т, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 4,11 (ушир.с, 1Н), 4,91 (т, 1Н, 1=5,4 Гц), 7,09 (с, 1Н), 7,17 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,43 (м, 3Н), 8,01 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 8,38 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 11,92 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 506,9 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=14,5 мин.

4-[1,2,3]-Тиадиазол-4-илбензиламид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.138);

МС (Е8): 512,9 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=14,2 мин.

Х-[2-(6-{4-[3-(2-Метоксифенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.139);

МС (Е8): 555,9 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=11,7 мин.

Х-[2-(6-{4-[3-(3-Метоксифенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.140);

МС (Е8): 556,0 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=11,4 мин.

Х-[2-(6-{4-[3-(4-Метоксифенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.141);

МС (Е8): 555,9 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=11,3 мин.

Ы-(2-{6-[4-(2-Оксо-2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.142);

МС (Е8): 518,9 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=8,7 мин.

Ы-[2-(6-{4-[3-(4-Хлорфенил)пропионил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.143);

МС (Е8): 573,9 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=15,5 мин.

Ы-[2-(6-{4-[3-(3-Хлорфенил)пропионил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.144);

МС (Е8): 573,9 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=15,5 мин.

Ы-[2-(6-{4-[3-(2-Хлорфенил)пропионил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.145);

МС (Е8): 573,8 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=15,2 мин.

Ы-[2-(6-{4-[5-(4-Хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.146);

МС (Е8): 582,9 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=16,4 мин.

2-{4-[4-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбонил]пиперазин1-ил}-Ы-метил-Ы-фенилацетамид (26.147):

МС (Е8): 550,0 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=10,4 мин.

Бензиловый эфир 4-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (26.148):

МС (Е8): 541,9 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=15,3 мин.

Х-{2-[6-(4-Оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.149):

МС (Е8): 552,9 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=13,9 мин.

Х-{2-[6-(4-Бензо[1,3]диоксол-5-илметилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.150):

МС (Е8): 541,9 (М⁺+1);

время удерживания (способ А)=3,8 мин.

- 99 012926

Этиловый эфир 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6карбонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (26.151):

МС (Е8): 479,0 (М⁺+1);

время удерживания (способ А)=6,7 мин.

Этиловый эфир 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6карбонил]пиперидин-3-карбоновой кислоты (26.152):

МС (Е8): 479,0 (М⁺+1);

время удерживания (способ А)=6,9 мин.

(1 -Бензилпирролидин-3 -ил)метиламид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.153):

МС (Е8): 512,0 (М⁺+1);

время удерживания (способ А)=4,3 мин. №{2-[6-(4-Бифенил-4-илпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.154) ^!Н ЯМР (4₆-ДМСО, 200 МГц): δ 1,73 (с, 3Н), 3,60 (м, 2Н), 3,84 (м, 2Н), 7,01 (м, 4Н), 7,20-7,40 (м, 9Н), 7,82 (ушир.с, 1Н), 8,02 (ушир.с, 1Н), 8,40 (м, 2Н), 12,03 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 559,9 (М⁺+1);

время удерживания (способ А)=9,0 мин.

№{2-[6-(4-Оксопиперидин-1 -карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-иламино ]этил}ацетамид (26.155).

Соединение 26.87 (400 мг, 0,86 ммоль) растворяли в 5 мл 12 М НС1 (водн.). Через 45 мин реакционную смесь подщелачивали медленным добавлением холодного NаНСО₃ (нас.). Раствор распределяли между Е1ОАс и водой. Слои разделяли и водный слой снова экстрагировали Е1ОАс (2х). Объединенные ЕЮАс-экстракты сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением 325 мг белого твердого вещества (90%).

^!Н ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,83 (с, 3Н), 2,59 (м, 4Н), 3,60 (м, 2Н), 3,88 (м, 2Н), 4,20 (м, 4Н), 6,17 (ушир.с, 1Н), 6,69 (ушир.с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 7,43 (м, 3Н), 8,42 (м, 2Н), 9,84 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 420,9 (М⁺+1).

Общая методика для восстановительного аминирования 26.155 с применением цианборгидрида на полимерной основе.

Амин (0,14 ммоль) растворяли в 1 мл смеси ЭСМ/АсОН (100:1). Добавляли кетон 26.155 (40 мг, 0,095 ммоль) и полистирилметилтриметиламмонийцианборгидрид (60 мг, загрузка 3-5 ммоль/г) и помещали реакционную смесь в круговой шейкер. Через 17 ч реакционную смесь фильтровали и промывали смолу ЭСМ. Альтернативно, после фильтрации реакционная смесь может быть обработана Е1ОАс и 5% №ьСО₃ (водн.). Полученный однородный раствор концентрировали с получением продуктов с выходом 45-95%.

Следующие 11 аминов 26.156-26.166 были получены по этому способу. №(2-{6-[4-(Метилфенетиламино)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.156):

^!Н ЯМР ^₆-ДМСО, 200 МГц): δ 1,30-1,50 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,87 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,67 (м, 5Н), 2,80-3,10 (м, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 3,61 (м, 2Н), 4,34 (д, 2Н, 1=13,2 Гц), 6,89 (с, 1Н), 7,1-7,3 (6Н, м), 7,42 (м, 3Н), 7,78 (ушир.с, 1Н), 8,02 (ушир.с, 1Н), 8,40 (м, 2Н);

МС (Е8): 539,9 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=11,1 мин. №{2-[6-(4-Фенетиламинопиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.157):

^!Н ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,40-1,60 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 2,00 (м, 2Н), 2,80-2,90 (м, 3Н), 2,94 (д, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,10-3,30 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 3,90 (м, 2Н), 4,44 (д, 2Н, 1=13,8 Гц), 5,98 (ушир.с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,82 (ушир.с, 1Н), 7,17-7,30 (м, 5Н), 7,45 (м, 3Н), 8,40 (д, 1Н, 1=5,6 Гц)8,42 (д, 1Н, 1=7,8 Гц);

МС (Е8): 526,0 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=10,8 мин. №[2-(6-{4-[2-(4-Хлорфенил)этиламино]пиперидин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3Щ]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.158):

^!Н ЯМР (СОСи 200 МГц): δ 1,38-1,55 (м, 2Н), 1,79 (с, 3Н), 1,90-2,10 (м, 2Н), 2,70-2,85 (м, 3Н), 2,90 (д, 2Н, 1=6,6 Гц), 3,10-3,30 (м, 2Н), 3,61 (м, 2Н), 3,90 (м, 2Н), 4,45 (д, 2Н, 1=132 Гц), 5,97 (ушир.с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,81 (ушир.с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,О Гц), 7,27 (д, 2Н, 1=7,4 Гц), 7,45 (м, 3Н), 8,40 (м, 3Н);

МС (Е8): 560,0 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=12,0 мин.

- 100 012926 №[2-(6-{4-[2-(3Н-Имидазол-4-ил)этиламино]пиперидин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.159):

Ή ЯМР (άβ-ДМСО, 200 МГц): δ 1,20-1,30 (м, 2Н), 1,78 (с, 3Н), 1,80-1,90 (м, 2Н), 2,60 (м, 3Н), 2,78 (м, 4Н), 3,34 (м, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 4,20 (м, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,36-7,52 (м, 5Н), 7,79 (ушир.с, 1Н), 8,03 (м, 1Н), 8,39 (м, 2Н);

МС (Е8): 516,0 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=7,2 мин.

№(2-{2-Фенил-6-[4-(2-пиридин-4-илэтиламино)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.160):

Ή ЯМР (άβ-ДМСО, 200 МГц): δ 1,15-1,30 (м, 2Н), 1,78 (с, 3Н), 1,82-1,95 (м, 2Н), 2,60-2,92 (м, 5Н), 3,12 (м, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 3,61 (м, 2Н), 4,20 (м, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 6,90-7,20 (ушир.с, 1Н), 7,24 (д, 1Н, 1=5,6 Гц), 7,42 (м, 3Н), 7,76 (м, 1Н), 8,01 (м, 1Н), 8,40 (м, 3Н);

МС (Е8): 527,0 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=7,6 мин.

№(2-{2-Фенил-6-[4-(2-пиридин-2-илэтиламино)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4 -иламино } этил)ацетамид (26.161):

Ή ЯМР (άβ-ДМСО, 200 МГц): δ 1,15-1,30 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,82-1,95 (м, 2Н), 2,70-3,00 (м, 5Н), 3,15 (м, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 3,63 (м, 2Н), 4,20 (м, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,90-7,20 (ушир.с, 1Н), 7,10-7,30 (м, 2Н), 7,42 (м, 3Н), 7,60-7,80 (м, 2Н), 8,00 (ушир.с, 1Н), 8,40 (м, 2Н);

МС (Е8): 526,9 (МН⁺);

время удерживания (способ В)=9,1 мин.

№{2-[6-(4-Бензиламинопиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.162):

Ή ЯМР (СБС1₃, 200 МГц): δ 1,40-1,60 (м, 2Н), 1,79 (с, 3Н), 2,00 (м, 2Н), 1,90 (ушир.с, 1Н), 3,21 (м, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 3,89 (м, 2Н),4,30 (д, 2Н, 1=13,6 Гц), 5,95 (ушир.с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,85 (ушир.с, 1Н), 7,30 (м, 5Н), 7,43 (м, 3Н), 8,42 (м, 2Н);

МС (Е8): 512,0 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=10,0 мин.

№(2-{6-[4-(Бензилметиламино)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.163):

Ή ЯМР (СБС1з, 200 МГц): δ 1,60-1,80 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,98 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,80 (ушир.с, 1Н), 3,10 (м, 2Н), 3,60 (м, 4Н), 3,90 (м, 2Н), 4,66 (д, 2Н, 1=13,6 Гц), 5,90 (ушир.с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,24-

7,35 (м, 5Н), 7,44 (м, 3Н), 8,42 (м, 2Н);

МС (Е8): 526,0 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=10,2 мин.

№(2-{2-Фенил-6-[4-(1 -фенилэтиламино)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.164):

Ή ЯМР (СБС1з, 200 МГц): δ 1,35 (д, 3Н, 1=5,8 Гц), 1,60-1,80 (м, 2Н), 1,79 (с, 3Н), 2,00-2,15 (м, 2Н), 2,65 (м, 1Н), 2,80 (ушир.с, 1Н), 3,10 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 3,80-4,20 (м, 3Н), 5,92 (ушир.с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,84 (ушир.с, 1Н), 7,32 (с, 5Н), 7,44 (м, 3Н), 8,40 (м, 2Н);

МС (Е8): 526,0 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=10,5 мин.

№[2-(2-Фенил-6-{4-[(пиридин-4-илметил)амино]пиперидин-1-карбонил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.165):

Ή ЯМР (άβ-ДМСО, 200 МГц): δ 1,20-1,40 (м, 2Н), 1,78 (с, 3Н), 1,80-2,00 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 3,36 (м, 2Н), 3,63 (м, 3Н), 3,78 (с, 2Н), 4,12 (м, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 7,42 (м, 6Н), 7,80 (ушир.с, 1Н), 8,05 (ушир.с, 1Н), 8,40 (м, 2Н), 8,47 (м, 2Н);

МС (Е8): 512,9 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=8,4 мин.

№(2-{2-Фенил-6-[4-(2-пиридин-3-илэтиламино)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.166):

Ή ЯМР (бб-ДМСО, 200 МГц): δ 1,20-1,40 (м, 2Н), 1,78 (с, 3Н), 1,80-2,00 (м, 2Н), 2,60-2,90 (м, 6Н), 3,00-3,25 (м, 3Н), 3,62 (м, 2Н), 4,39 (м, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,40 (м, 3Н), 7,63 (м, 1Н), 7,79 (ушир.с, 1Н), 8,02 (м, 1Н), 8,39 (м, 3Н);

МС (Е8): 526,9 (М⁺+1);

время удерживания (способ В)=7,7 мин.

№[2-(6-Метил-{2-оксо-2-[4-(3-фенилаллил)пиперазин-1-ил]этил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.167) получали из 5 путем алкилирования, сходного с получением 47, и замещения С-4-хлорида в соответствии с общей методикой.

МС (Е8): 552 (МН⁺);

время удерживания (способ В)=3,9 мин.

- 101 012926

Метиловый эфир 3-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6ил]пропионовой кислоты (26.168).

После реакции Виттига с 20 восстанавливали двойную связь в условиях для превращения 43 в 44, замещали С-4-хлорид в соответствии с общей методикой, с получением указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 9,95 (с, 1Н), 8,39 (м, 2Н), 7,43 (м, 3Н), 6,05 (м, 1Н), 5,52 (м, 1Н), 3,89 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 3,58 (м, 2Н), 2,90 (т, 2Н), 2,62 (т, 2Н), 1,76 (с, 3Н);

время удерживания (способ В)=5,0 мин.

Ν-(2-{6-[3 -(4-Бензилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.169) получали путем гидролиза метилового эфира 26.128 и образования амида в соответствии с общей методикой для превращения 30а в 26.

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 9,99 (с, 1Н), 8,41 (м, 2Н), 7,42 (м, 3Н), 7,30 (м, 5Н), 6,05 (с, 1Н), 5,45 (м, 1Н), 3,88 (м, 2Н), 3,63 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 2,39 (м, 2Н), 2,34 (м, 2Н), 1,75 (с, 3Н);

время удерживания (способ А)=3,9 мин.

Ы-(2-{7-Метил-2-фенил-6-[4-(3-фенилаллил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-иламино}этил)ацетамид (26.170).

Амид 45 получали путем образования амида 27 с 4-(3-фенилаллил)пиперазином (29.3) в соответствии с общей методикой превращения 30а в 26.

МС (Е8): 598/600 [МН⁺].

Сульфонильную группу удаляли, как описано для 28-30, за исключением того, что значение рН доводили до 7, с получением 46.

МС (Е8): 458/460 [МН⁺].

Проводили алкилирование с метилйодидом и ЫаН в ОМЕ в соответствии с методикой для превращения Вос-29.200 в Вос-26.206, затем замещение С-4-хлорида в соответствии с общей методикой, с получением 26.170.

Ή ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 8,51 (м, 2Н), 7,5-7,25 (ушир.м, 10Н), 7,07 (м, 1Н), 5,43 (д, 1Н, 1=16,0 Гц), 6,48 (с, 1Н), 6,25 (дт, 1Н, 1=16,0, 6,6 Гц), 5,76 (м, 1Н), 3,92 (м, 5Н), 3,79 (м, 4Н), 3,57 (м, 2Н), 3,21 (д, 2Н, 1=6, 6 Гц), 2,56 (м, 4Н), 1,76 (с, 3Н);

МС (Е8): 537 (МН⁺);

время удерживания (способ А)=5,4 мин.

Бензиламид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.171);

МС (Е8): 428 (МН⁺);

время удерживания (способ А)=7,0 мин.

(2-Гидрокси-1-гидроксиметилэтил)амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.172):

МС (Е8): 413 (МН⁺);

время удерживания (способ А)=9,3 мин.

Ы-{2-[6-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.173):

МС (Е8): 454 (МН⁺);

время удерживания (способ А)=7,4 мин.

(1-Гидроксициклогексилметил)амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.174):

МС (Е8): 451 (МН⁺);

время удерживания (способ А)=6,3 мин.

[2-(4-Феноксифенил)этил]амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.175):

МС (Е8): 535 (МН⁺).

Ы-{2-[2-Фенил-6-((8)-2-фениламинометилпирролидин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.176):

МС (Е8): 498 (МН⁺);

время удерживания (способ А)=7,7 мин.

((8)-2-Оксазепан-3-ил)амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6карбоновой кислоты (26.177):

МС (Е8): 450 (МН⁺);

время удерживания (способ А)=5,6 мин.

- 102 012926 №(2-{6-[4-(Г идроксидифенилметил)пиперидин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-иламино }этил)ацетамид (26.178):

МС (Е8): 589 (МН⁺);

время удерживания (способ А)=8,4 мин.

№{2-[6-(4-Метил-[1,4]диазепан-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.179):

МС (Е8): 436 (МН⁺);

время удерживания (способ А)=6,9 мин.

№{2-[2-Фенил-6-(1,3,4,9-тетрагидро-в-карболин-2-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.180):

МС (Е8): 494 (МН⁺);

время удерживания (способ А)=7,7 мин.

№{2-[6-(Азокан-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.181):

МС (Е8): 435 (МН⁺);

время удерживания (способ А)=7,3 мин.

№[2-(2-Фенил-6-{4-[3-(4-трифторметилфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.182);

МС (Е8): 594 (МН⁺);

время удерживания (способ А)=5,1 мин.

№[2-(6-{4-[3-(4-Фторфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-иламино)этил]ацетамид (26.183):

МС (Е8): 544 (МН⁺);

время удерживания (способ А)=4,6 мин.

№(2-{6-[4-(3-Бензо[1,3]диоксол-5-илпропил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.184):

МС (Е8): 570 (МН⁺);

время удерживания (способ А)=4,4 мин.

№(2-{2-Фенил-6-[4-(3 -паратолилпропил)пиперазин-1 -карбонил]-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.185):

МС (Е8): 540 (МН⁺);

время удерживания (способ А)=4,8 мин.

№[2-(6-{4-[3-(4-Бромфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин4-иламино)этил]ацетамид (26.186):

МС (Е8): 606 (МН⁺);

время удерживания (способ А)=5,0 мин.

№[2-(6-{4-[3-(3,4-Дихлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.187):

МС (Е8): 596 (МН⁺);

время удерживания (способ В)=4,4 мин.

№[2-(6-{4-[3-(2,4-Дихлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.188):

МС (Е8): 596 (МН⁺);

время удерживания (способ В)=4,4 мин.

№{2-[2-Фенил-6-(4-фенил-[1,4]диазепан-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.189):

МС (Е8): 498 (МН⁺);

время удерживания (способ В)=15,5 мин.

№{2-[6-(4-Бензил-[1,4]диазепан-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.190):

МС (Е8): 512 (МН⁺);

время удерживания (способ В)=10,3 мин.

№{2-[6-(4-Фенетил-[1,4]диазепан-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.191):

МС (Е8): 527 (МН⁺);

время удерживания (способ В)=11,2 мин.

№(2-{2-Фенил-6-[4-(3-фенилпропил)-[1,4]диазепан-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.192):

МС (Е8): 540 (МН⁺);

время удерживания (способ В)=11,8 мин.

- 103 012926 (К,8)-№{2-[6-(3-Феноксипиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.193):

МС (Е8): 499 (МН⁺);

время удерживания (способ В)=15,6 мин.

№(2-{6-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.194):

МС (Е8): 533 (МН⁺);

время удерживания (способ В)=17,1 мин.

№(2-{6-[4-(4-Метоксифенокси)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.195):

МС (Е8): 529 (МН⁺);

время удерживания (способ В)=15,8 мин.

№{2-[6-(4-Феноксипиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.196):

МС (Е8): 499 (МН⁺);

время удерживания (способ В)=16,3 мин.

[3 -(2-Оксопирролидин-1 -ил)пропил]амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.197):

МС (Е8): 464,08 (МН⁺);

время удерживания (способ А)=5,44 мин.

(2-Фенилциклопропил)амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7№пирроло[2,3^]пиримидин-6карбоновой кислоты (26.198):

МС (Е8): 455,14 (МН⁺);

время удерживания (способ А)=7,74 мин.

№(2-{6-[4-(4-Хлорбензоил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.199):

МС (Е8): 445,0 (МН⁺);

время удерживания (способ А)=8,15 мин.

№(2-{6-[4-(4-Ацетиламинофенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.200):

МС (Е8): 541,11 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=5,83 мин.

Индан-2-иламид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.201):

МС (Е8): 455,03 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,52 мин. №(2-{6-[4-(4-Цианофенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.202):

'Н ЯМР (СПС1₃, 200 МГц): δ 1,81 (с, 3Н), 2,72 (ушир.с, 3Н), 3,42-3,60 (м, 6Н), 3,87 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,97-4,10 (м, 4Н), 6,86 (с, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 7,4-7,6 (м, 6Н), 8,30-8,42 (м, 2Н);

МС (Е8): 509,0 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,22 мин. №(2-{6-[4-(2-Цианофенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.203):

'|| ЯМР (С1)₃О1Х 200 МГц): δ 1,86 (с, 3Н), 3,20-3,35 (м, 4Н), 3,47-3,60 (м, 2Н), 3,84 (ушир.т, 2Н, 1=6,3 Гц), 4,05 (ушир.т, 4Н, 1=4,4 Гц), 6,67 (с, 1Н), 7,08-7,22 (м, 2Н), 7,38-7,50 (м, 3Н), 7,53-7,70 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 8,37-8,48 (м, 2Н);

МС (Е8): 508,95 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,43 мин.

№{2-[6-(4-Гидроксиметилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.204):

'|| ЯМР (СП₃ОП, 200 МГц): δ 1,22-1,40 (м, 2Н), 1,70-1,94 (м, 6Н), 2,9-3,2 (м, 2Н), 3,4-3,6 (м, 4Н), 3,83 (ушир.т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,56 (ушир.д, 2Н, 1=12,2 Гц), 6,90 (с, 1Н), 7,38-7,5 (м, 3Н), 7,90 (с, 1Н), 8,358,47 (м, 2Н);

МС (Е8): 437,11 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=5,19 мин.

[2-(4-Метоксифенил)этил]амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.205):

МС (Е8): 472,93 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,23 мин.

- 104 012926 №[2-(6-{4-[4-(Ацетилметиламино)фенил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,31]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.206):

МС (Е8): 554,9 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=6,20 мин.

№(2-{6-[4-(4-Метоксифенил)-3-метоксипиперазин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-иламино }этил)ацетамид (26.207):

Ή ЯМР (СО₃ОО, 200 МГц): δ 0,90 (д, 6Н, 1=6,2 Гц), 1,77 (с, 3Н), 2,91-3,10 (м, 2Н), 3,2-3,7 (м, 6Н), 3,7-4,5 (м, 7Н), 6,53 (м, 1Н), 6,73-7,00 (м, 6Н), 7,25 (м, 1Н), 7,35-7,50 (м, 2Н), 8,31-8,47 (м, 1Н);

МС (Е8): 528,0 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=6,9 мин.

(4-Феноксиэтил)амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.208):

МС (Е8): 458,94 [МН+];

время удерживания (способ А)=7,3 мин.

№{2-[6-(3-Ацетиламинопирролидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.209):

МС (Е8): 449,95 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=5,1 мин.

№(2-{6-[4-(2,6-Диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.210):

МС (Е8): 511,89 [МН+];

время удерживания (способ А)=9,0 мин.

№(2-{6-[4-(2-Этоксифенил)пиперазин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.211):

Ή ЯМР (СО₃ОО, 200 МГц): δ 1,75 (с, 3Н), 3,09 (ушир.т, 4Н, 1=4,4 Гц), 3,43-3,57 (м, 2Н), 3,70-3,85 (м, 2Н), 3,90-4,05 (м, 4Н), 6,35-6,45 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,8-7,07 (м, 4Н), 7,19-7,3 (м, 1Н), 7,34-7,49 (м, 3Н), 8,31-8,48 (м, 2Н), 10,7 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 527,84 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,91 мин.

№(2-{6-[4-(2-Метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.212):

МС (Е8): 513,87 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,33 мин.

№(2-{6-[4-(2-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.213):

МС (Е8): 517,82 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,28 мин.

№(2-{6-[4-(2-Фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.214):

МС (Е8): 501,88 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,76 мин. №{2-[2-Фенил-6-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.215):

Ή ЯМР (СО₃ОО, 200 МГц): δ 1,86 (с, 3Н), 3,17-3,28 (м, 4Н), 3,47-3,61 (м, 2Н), 3,84 (ушир.т, 2Н, 1=5,8 Гц), 3,98 (ушир.т, 4Н, 1=4,8 Гц), 6,87 (т, 1Н, 1=7,4 Гц), 6,96 (с, 1Н), 6,99 (дд, 2Н, 1=8,9, 1,0 Гц), 7,25 (дд, 2Н, 1=7,6, 1,6 Гц), 7,35-7,52 (м, 3Н), 8,36-8,49 (м, 2Н);

МС (Е8): 483,84 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,50 мин. №(2-{6-[4-(2,4-Дифторфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.216):

Ή ЯМР (СО₃ОО, 200 МГц): δ 1,86 (с, 3Н), 3,10 (ушир.т, 4Н, 1=5,2 Гц), 3,53 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,83 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,99 (ушир.т, 4Н, 1=4,8 Гц), 6,80-7,16 (м, 4Н), 7,36-7,51 (м, 3Н), 8,33-8,49 (м, 2Н);

МС (Е8): 519,81 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,92 мин. №(2-{6-[4-(2-Этилфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.217):

Ή ЯМР (СО₃ОО, 200 МГц): δ 1,28 (т, 3Н, 1=7,4 Гц), 1,85 (с, 1Н), 2,76 (кв., 2Н, 1=1,2 Гц), 2,87-3,10 (м, 4Н), 3,45-3,59 (м, 2Н), 3,83 (ушир.т, 2Н, 1=5,8 Гц), 3,91-4,5 (м, 4Н), 6,95 (с, 1Н), 6,99-7,19 (м, 3Н), 7,207,27 (м, 1Н), 7,37-7,49 (м, 3Н), 8,37-8,48 (м, 2Н);

МС (Е8): 511,86 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,92 мин.

- 105 012926 №(2-{6-[4-(2,4-Диметоксифенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.218):

¹Н ЯМР (СП₃ОП, 200 МГц): δ 1,85 (с, 3Н), 2,93-3,08 (м, 4Н), 3,46-3,59 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,78-3,88 (м, 5Н), 3,90-4,40 (м, 4Н), 6,45 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,6 Гц), 6,56 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 6,90 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,94 (с, 1Н), 7,33-7,52 (м, 3Н), 8,35-8,48 (м, 2Н);

МС (Е8): 543,86 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,00 мин.

№(2-{6-[4-(5-Хлор-2-метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-иламино}этил)ацетамид (26.219):

¹Н ЯМР (б₆-ДМСО, 200 МГц): δ 1,81 (с, 3Н), 3,0-3,12 (м, 4Н), 3,34-3,45 (м, 2Н), 3,59-3,71 (м, 2Н), 3,82 (с, 1Н), 3,83-3,92 (м, 4Н), 6,89 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 6,98-7,40 (м, 3Н), 7,39-7,51 (м, 3Н), 7,76-7,87 (м, 1Н), 8,01-8,11 (м, 1Н), 8,35-8,47 (м, 2Н);

МС (Е8): 547,83 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,11 мин.

№(2-{6-[4-(4-Хлорфеноксиметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.220):

¹Н ЯМР (бб-ДМСО, 200 МГц): δ 1,22-1,50 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,81-1,97 (м, 2Н), 2,91-3,17 (м, 2Н), 3,30-3,44 (м, 2Н), 3,56-3,73 (м, 2Н), 3,85-3,96 (м, 2Н), 4,33-4,54 (м, 2Н), 6,98 (д, 2Н, 1=9,2 Гц), 7,33 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 7,38-7,54 (м, 3Н), 7,80-7,91 (м, 1Н), 8,02-8,13 (м, 1Н), 8,36-8,48 (м, 2Н);

МС (Е8): 546,82 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,96 мин.

№{2-[6-(5-Бензил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.221);

МС (Е8): 509,87 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=4,05 мин.

№(2-{6-[4-(2-Гидроксифенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.222):

¹Н ЯМР (б₆-ДМСО, 200 МГц): δ 1,81 (с, 3Н), 2,95-3,08 (м, 4Н), 3,33-3,45 (м, 2Н), 3,58-3,71 (м, 2Н), 3,80-3,96 (м, 4Н), 6,69-6,96 (м, 4Н), 6,99 (с, 1Н), 7,39-7,53 (м, 3Н), 7,76-7,88 (м, 1Н), 8,00-8,11 (м, 1Н),

8,35-8,48 (м, 2Н);

МС (Е8): 321,81 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=6,86 мин.

№(2-{6-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.223):

¹Н ЯМР (б₆-ДМСО, 200 МГц): δ 1,81 (с,3Н), 3,00-3,15 (м, 4Н), 3,43-3,75 (м, 2Н), 3,80-4,00 (м, 4Н), 7,01 (с, 1Н), 7,18 (м, 1Н, 1=4,6 Гц), 7,30-7,39 (м, 2Н), 7,40-7,53 (м, 3Н), 7,76-7,90 (м, 1Н), 8,00-8,12 (м, 1Н), 8,34-8,48 (м, 1Н);

МС (Е8): 551,73 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,83 мин.

№(2-{6-[5-(4-Хлорфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]-гептан-2-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.224):

МС (Е8): 529,77 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,15 мин.

№{2-[6-(4-Феноксиметилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.225):

¹Н ЯМР (б₆-ДМСО, 200 МГц): δ 1,20-1,50 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,82-2,00 (м, 2Н), 2,10-2,30 (м, 1Н), 2,95-3,18 (м, 2Н), 3 32-3,45 (м, 2Н), 3,57-3,71 (м, 2Н), 3,90 (д, 2Н, 1=5,8 Гц), 4,45 (ушир.д, 2Н, 1=11,8 Гц), 6,86-7,20 (м, 4Н), 7,29 (дд, 2Н, 1=7,0, 1,4 Гц), 7,38-7,53 (м, 3Н), 7,76-7,89 (м, 1Н), 8,00-8,11 (м, 1Н), 8,358,48 (м, 2Н);

МС (Е8): 512,90 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,12 мин.

№(2-{6-[4-(4-Цианофеноксиметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-иламино}этил)ацетамид (26.226):

¹Н ЯМР (б₆-ДМСО, 200 МГц): δ 1,22-1,49 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,82-1,98 (м, 2Н), 2,02-2,24 (м, 1Н),

2,92-3,17 (м, 2Н), 3,32-3,44 (м, 2Н), 3,56-3,74 (м, 2Н), 4,01 (д, 2Н, 1=6,0 Гц), 4,35-4,52 (м, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 7,13 (д, 2Н, 1=9,2 Гц), 7,38-7,52 (м, 3Н), 7,77 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,80-7,88 (м, 1Н), 7,99-8,10 (м, 1Н), 8,338,47 (м, 2Н);

МС (Е8): 537,88 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,61 мин.

- 106 012926 №(2-{6-[4-(3-Цианофеноксиметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-иламино}этил)ацетамид (26.227):

Ή ЯМР (άβ-ДМСО, 200 МГц): δ 1,22-1,48 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,83-1,98 (м, 2Н), 2,03-2,25 (м, 1Н),

2.94- 3,19 (м, 2Н), 3,32-3,45 (м, 2Н), 3,56-3,73 (м, 2Н), 3,98 (д, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,34-4,54 (м, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 7,26-7,36 (м, 1Н), 7,36-7,55 (м, 6Н), 7,78-7,89 (м, 1Н), 8,00-8,12 (м, 1Н), 8,35-8,47 (м, 2Н);

МС (Е8): 537,87 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,80 мин.

№(2-{6-[4-(2-Метоксисульфанилфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамид (26.228):

Ή ЯМР (с1.-Д\1СО. 200 МГц): δ 1,78 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,89-3,03 (м, 4Н), 3,30-3,42 (м, 2Н), 3,553,70 (м, 2Н), 3,77-3,92 (м, 4Н), 6,98 (с, 1Н), 7,06-7,22 (м, 4Н), 7,74-7,87 (м, 1Н), 7,97-8,13 (м, 1Н), 8,32-8,48 (м, 2Н);

МС (Е8): 529,91 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,09 мин.

№(2-{6-[4-(2-Ниотрофенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.229):

Ή ЯМР (άβ-ДМСО, 200 МГц): δ 1,81 (с, 3Н), 3,06-3,19 (м, 4Н), 3,33-3,45 (м, 2Н), 3,58-3,74 (м, 2Н),

3.78- 3,94 (м, 4Н), 7,01 (с, 1Н), 7,20 (дд, 1Н, 1=7,6, 0,8 Гц), 7,34-7,53 (м, 4Н), 7,63 (дд, 1Н, 1=7,7, 1,4 Гц), 7,86 (дд, 1Н, 1=8,0, 1,4 Гц), 8,00-8,11 (м, 1Н), 8,34-8,48 (м, 2Н);

МС (Е8): 528,89 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,49 мин.

№(2-{6-[4-(3-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.230):

Ή ЯМР (άβ-ДМСО, 200 МГц): δ 1,81 (с, 1Н), 3,32-3,45 (м, 6Н), 3,58-3,77 (м, 2Н), 3,80-3,93 (м, 4Н),

6.78- 7,04 (м, 4Н), 7,26 (т, 1Н, 1=8 Гц), 7,40-7,53 (м, 3Н), 7,80-7,93 (м, 1Н), 8,01-8,13 (м, 1Н), 8,37-8,49 (м, 2Н);

МС (Е8): 517,85 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,13 мин.

№(2-{2-Фенил-6-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин4-иламино}этил)ацетамид (26.231):

Ή ЯМР (άβ-ДМСО, 200 МГц): δ 1,81 (с, 3Н), 3,33-3,46 (м, 7Н), 3,59-3,74 (м, 2Н), 3,81-3,94 (м, 4Н), 7,01 (с, 1Н), 7,12 (ушир.д, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,20-7,32 (м, 2Н), 7,40-7,53 (м, 4Н), 7,80-7,91 (м, 1Н), 8,00-8,11 (м, 1Н), 8,36-8,47 (м, 2Н);

МС (Е8): 551,88 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,41 мин.

Метиловый эфир 2-{4-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6карбонил]пиперазин-1-ил}бензойной кислоты (26.232):

Ή ЯМР (άβ-ДМСО, 200 МГц): δ 1,81 (с, 3Н), 2,99-3,12 (м, 4Н), 3,32-3,71 (м, 4Н), 3,80-3,91 (м, 7Н),

6.94- 7,20 (м, 4Н), 7,35-7,57 (м, 3Н), 7,65 (дд, 1Н, 1=6,8, 1,4 Гц), 7,76-7,89 (м, 1Н), 7,99-8,11 (м, 1Н), 8,348,47 (м, 2Н);

МС (Е8): 541,89 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,36 мин.

№{2-[2-Фенил-6-(4-ортотолилпиперазин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино]этил}ацетамид (26.233):

Ή ЯМР (с1.-Д\1СО. 200 МГц): δ 1,81 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,85-3,00 (м, 4Н), 3,33-3,45 (м, 2Н), 3,583,72 (м, 2Н), 3,82-3,93 (м, 4Н), 6,92-7,09 (м, 3Н), 7,18 (ушир.т, 2Н, 1=7,4 Гц), 7,39-7,53 (м, 3Н), 7,76-7,89 (м, 1Н), 8,00-8,12 (м, 1Н), 8,36-8,48 (м, 2Н);

МС (Е8): 497,89 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,15 мин.

№(2-{6-[4-(3-Метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.234):

Ή ЯМР (с1.-Д\1СО. 200 МГц): δ 1,81 (с, 3Н), 3,16-3,45 (м, 6Н), 3,57-3,70 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,803,91 (м, 4Н), 6,36-6,63 (м, 3Н), 7,00 (с,1Н), 7,15 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,38-7,53 (м, 3Н), 7,77-7,91 (м, 1Н), 7,998,12 (м, 1Н), 8,34-8,48 (м, 2Н);

МС (Е8): 513,95 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,37 мин.

№(2-{6-[4-(3,4-Дихлорфеноксиметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3ά] пиримидин-4 -иламино } этил)ацетамид (26.235):

Ή ЯМР (άβ-ДМСО, 200 МГц): δ 1,20-1,45 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,81-1,97 (м, 2Н), 2,20-2,23 (м, 1Н),

2,92-3,17 (м, 2Н), 3,32-3,47 (м, 2Н), 3,58-3,72 (м, 2Н), 3,95 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 4,35-4,53 (м, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 6,99 (дд, 1Н, 1=8,8, 3,0 Гц), 7,27 (д, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,39-7,57 (м, 4Н), 7,76-7,89 (м, 1Н), 7,99-8,12 (м, 1Н),

- 107 012926

8.35- 8,49 (м, 2Н);

МС (Е8): 580,80 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=9,40 мин.

№(2-{6-[4-(2-Цианофеноксиметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин4-иламино}этил)ацетамид (26.236):

'Н ЯМР ^-ДМСО, 200 МГц): δ 1,27-1,48 (м, 2Н), 1,78 (с, 3Н), 1,82-1,99 (м, 2Н), 2,06-2,26 (м, 1Н),

2,93-3,16 (м, 2Н), 3,31-3,42 (м, 2Н), 3,53-3,73 (м, 2Н), 4,06 (ушир.д, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,31-4,53 (м, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 7,07 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,26 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,37-7,50 (м, 3Н), 7,58-7,76 (м, 2Н), 7,77-7,85 (м, 1Н), 7,97-8,08 (м, 1Н), 8,34-8,45 (м, 2Н);

МС (Е8): 538,12 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=6,22 мин.

№(2-{6-[4-(2-Хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.237):

'|| ЯМР (άβ-ДМСО, 200 МГц): δ 1,80 (с, 3Н), 2,02-2,24 (м, 2Н), 2,54-2,70 (м, 2Н), 3,3-3,5 (м, 4Н), 3,56-3,74 (м, 2Н), 4,50-4,70 (м, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 7,40-7,53 (м, 5Н), 7,54-7,65 (м, 2Н), 7,74-7,84 (м, 1Н), 7,99-8,10 (м, 1Н), 8,35-8,48 (м, 2Н);

МС (Е8): 541,99 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=6,5 мин.

№(2-{6-[4-(2-Хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамида метаносульфонат (26.237-МкОН):

^!Н-ЯМР (СП₃ОП, 200 МГц): δ 1,90 (с, 3Н), 2,08-2,32 (м, 2Н), 2,66 (ушир.с, 2Н), 2,72 (ушир.с, 3Н), 3,57 (ушир.т, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,93 (ушир.т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,73 (ушир.д, 2Н, 1=12,8 Гц), 7,18 (ушир.с, 1Н),

7.35- 7,49 (м, 2Н), 7,50-7,74 (м, 5Н), 8,07-8,31 (м, 2Н);

МС (Е8): 541,8 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,7 мин.

№(2-{6-[4-(2-Метансульфинилфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамид (26.238):

^!Н-ЯМР (СП₃ОП, 200 МГц): δ 1,86 (с, 3Н), 2,89 (ушир.с, 5Н), 3,13-3,38 (м, 3Н), 3,46-3,60 (м, 2Н), 3,75-3,90 (м, 2Н), 3,91-4,08 (м, 3Н), 6,95 (с, 1Н), 7,20-7,63 (м, 6Н), 7,70-7,96 (м, 1Н), 8,30-8,59 (м, 2Н);

МС (Е8): 545,85 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=6,12 мин.

2-{4-[4-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-карбонил]пиперазин-

1-ил}бензамид (26.239):

'|| ЯМР (де-ДМСО, 200 МГц): δ 1,78 (с, 3Н), 2,92-3,09 (м, 4Н), 3,31-3,42 (м, 2Н), 3,54-3,70 (м, 2Н), 3,80-3,96 (м, 4Н), 6,98 (с, 1Н), 7,06-7,22 (м, 2Н), 7,35-7,55 (м, 5Н), 7,67 (дд, 1Н, 1=7,6, 1,8 Гц), 7,74-7,86 (м, 1Н), 7,97-8,80 (м, 1Н), 8,32-8,44 (м, 2Н);

МС (Е8): 526,89 [МН⁺];

время удерживания (способ В)=12,60 мин.

№(2-{6-[4-Циано-4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамид (26.240):

^!Н-ЯМР (СП₃ОП, 200 МГц): δ 1,85 (с, 3Н), 1,98-2,22 (м, 2Н), 2,35-2,55 (м, 2Н), 3,40-3,64 (м, 4Н), 3,83 (м, 2Н, 1=5,8 Гц), 3,92 (с, 3Н), 4,70 (ушир.д, 2Н, 1=14,2 Гц), 6,96 (с, 1Н), 6,98-7,14 (м, 2Н), 7,26-7,53 (м, 5Н), 8,31-8,51 (м, 2Н);

МС (Е8): 537,93 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,55 мин.

№(2-{6-[4-(3-Хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.241):

^!Н-ЯМР (СП₃ОП, 200 МГц): δ 1,86 (с, 3Н), 2,03-2,35 (м, 4Н), 3,36-3,63 (м, 4Н), 3,83 (ушир.т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,74 (ушир.д, 2Н, 1=13,8 Гц), 6,98 (с, 1Н), 7,32-7,56 (м, 6Н), 7,57-7,66 (м, 1Н), 8,34-8,52 (м, 2Н);

МС (Е8): 541,91 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8,14 мин. №(2-{6-[4-Циано-4-(3-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамид (26.242):

^!Н-ЯМР (СП₃ОП, 200 МГц): δ 1,85 (с, 3Н), 2,03-2,28 (м, 4Н), 3,36-3,61 (м, 4Н), 3,52-3,61 (м, 5Н), 4,71 (ушир.д, 2Н, 1=14,4 Гц), 6,85-7,01 (м, 2Н), 7,05-7,16 (м, 2Н), 7,28-7,50 (м, 4Н), 8,33-8,50 (м, 2Н);

МС (Е8): 537,93 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7,66 мин.

№(2-{6-[4-(4-Хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино}этил)ацетамид (26.243):

^!Н-ЯМР (СП₃ОП, 200 МГц): δ 1,86 (с, 3Н), 2,00-2,31 (м, 4Н), 3,36-3,62 (м, 4Н), 3,83 (ушир.т, 2Н, 1=6,0 Гц), 4,73 (ушир.д, 2Н, 1=14 Гц), 6,97 (с, 1Н), 7,33-7,49 (м, 5Н), 7,50-7,61 (м, 2Н), 8,34-8,50 (м, 2Н);

- 108 012926

МС (Е8): 541.92 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=8.18 мин.

№(2-{6-[4-Циано-4-(4-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2.3-й]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамид (26.244):

^!Н-ЯМР (С1)_;О1). 200 МГц): δ 1.87 (с. 3Н). 1.97-2.32 (м. 4Н). 3.42-3.60 (м. 4Н). 3.80 (с. 3Н). 3.81-3.89 (м. 2Н). 4.72 (ушир.д. 2Н. 1=14 Гц). 6.88-7.04 (м. 3Н). 7.34-7.53 (м. 5Н). 8.34-8.4 9 (м. 2Н);

МС (Е8): 537.94 [МН⁺];

время удерживания (способ А)=7.57 мин.

(8)-7-Бензолсульфонил-4-(2.3-дигидроксипропиламино)-2-фенил-7Н-пирроло [2.3-й]пиримидин-6карбоновая кислота (28.с).

(126 мг) и дигидроксипропиламин (273 мг) перемешивали в безводном ДМСО (2 мл) при 80°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (10 мл). Полученную смесь подкисляли добавлением 0.5н. НС1 до момента образования белого твердого вещества (рН 3.5-4.0). Твердое вещество собирали путем фильтрации. промывали холодной водой и сушили в вакууме. Белое твердое вещество (131 мг) получали с выходом 93%;

Ή-ЯМР (йе-ДМСО. 200 МГц): δ 3.30-3.33 (м. 2Н). 3.57-3.60 (м. 2Н). 3.65-6.71 (м. 1Н). 3.82-3.97 (м. 2Н). 7.32 (с. 1Н). 7.46-7.50 (м. 3Н). 7.55-7.68 (м. 3Н). 8.38-8.49 (м. 4Н);

МС (Е8): 468.9 (М⁺+1).

(8)-1-[7-Бензолсульфонил-4-(2.3-дигидроксипропиламино)-2-фенил-7Н-пирроло [2.3-й] пиримидин6-карбонил]-4-(2-хлорфенил)пиперидин-4-карбонитрил (31.с).

(8)-7-Бензолсульфонил-4-(2.3-дигидроксипропиламино)-2-фенил-7Н-пирроло [2.3-й]пиримидин-6карбоновую кислоту (28.с) (47 мг). 29.237 (25 мг. 1.1 экв.) и РуВор (100 мг. 2.0 экв.) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 6 ч. ЭМР удаляли в вакууме. Остаток распределяли между ЭСМ и насыщенным водным раствором NаНСΟ₃. Водный слой дважды экстрагировали ЭСМ.

Объединенные ЭСМ-слои промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ₃. насыщенным солевым раствором и сушили над Мд8О₄. После удаления растворителя получали не совсем белое твердое вещество (163 мг). Чистый продукт (63 мг) получали путем очистки по методу ТСХ (силикагель. Е1ОАс/гексан=3/1) с выходом 94%;

Ή-ЯМР (200 МГц. ДМСО-й₆+МеОН-й₄): δ 2.40-2.75 (м. 2Н). 2.78-2.90 (м. 4Н). 3.30-3.50 (м. 1Н). 3.50-3.60 (м. 2Н). 3.60-3.97 (м. 4Н). 6.70 (с. 1Н). 7.20-7.68 (м. 9Н). 8.34-8.37 (м. 4Н).

(8)-4-(2-Хлорфенил)-1-[4-(2.3-дигидроксипропиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2.3-й]пиримидин-6карбонил]пиримидин-4-карбонитрил (26.245).

(8)-1-[7-Бензолсульфонил-4-(2.3-дигидроксипропиламино)-2-фенил-7Н-пирроло [2.3-й] пиримидин6-карбонил]-4-(2-хлорфенил)пиперидин-4-карбонитрил (31.с) (55 мг) перемешивали в МеОН и обрабатывали 1 М водным раствором №1ОН при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. Полученную смесь нейтрализовали добавлением 3 М водным раствором НС1 (до рН 7). Затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в ЭСМ+МеОН и наносили на пластинку для ТСХ. Получали белую пену (29 мг) с выходом 67%;

Ή-ЯМР (200 МГц. СОС1₃+МеОН-й₄): δ 1.95-2.20 (м. 2Н). 2.50-2.70 (м. 2Н). 3.40-3.70 (м. 4Н). 3.783.95 (м. 3Н). 4.65-4.78 (м. 2Н). 6.75 (с. 1Н). 7.25-7.47 (м. 7Н). 8.18-8.23 (м. 4Н);

МС (Е8): 531.0 [МН⁺].

Следующие соединения 26.246-26.250 получали тем же самым путем.

(8)-[4-(2.3-Дигидроксипропиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2.3-й]пиримидин-6-ил]-{4-[3-(4хлорфенил)пропил]пиперазин-1-ил}метанон (26.246):

выход 2%;

Ή-ЯМР (200 МГц. СОС1₃): δ 1.50-1.70 (м. 2Н). 2.38-2.48 (м. 2Н). 2.50-2.60 (м. 4Н). 2.60-2.70 (м. 2Н). 3.60-3.70 (м. 2Н). 3.80-4.02 (м. 8Н). 4.18-4.25 (м. 2Н). 6.63 (с. 1Н). 7.05-7.15 (м. 3Н). 7.40-7.60 (м. 5Н). 8.18-840 (м. 2Н). 9.52 (ушир.с. 1Н);

МС (Е8): 548.9 (М⁺+1).

2- {6-[4-(2-Хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2.3-й]пиримидин-4иламино} ацетамид (26.247):

выход 2%;

Ή-ЯМР (200 МГц. СОС1₃+МеОН-й₄): δ 2.10-2.30 (м. 2Н). 2.60-2.75 (м. 2Н). 3.10-3.25 (м. 2Н). 3.653.75 (м. 2Н). 4.30 (с. 2Н). 7.02 (с. 1Н). 7.38-7.45 (м. 5Н). 7.48-7.60 (м. 2Н). 8.38-8.40 (м. 2Н);

МС (Е8): 513.9 (М⁺+1).

3- (6-{4-[3-(4-Хлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2.3-й]пиримидин-4иламино)ацетамид (26.248):

выход 5%;

Ή-ЯМР (200 МГц. МеОН-й₄): δ 1.80-1.95 (м. 2Н). 2.40-2.50 (м. 2Н). 2.52-2.62 (м. 4Н). 2.62-2.72 (м. 2Н). 3.82-3.95 (м. 4Н). 4.30 (м. 2Н). 6.93 (с. 1Н). 7.18 (д. 2Н. 1=8.4 Гц). 7.23 (д. 2Н. 1=8.4 Гц). 7.55-7.65 (м. 3Н). 8.36-842 (м. 2Н);

- 109 012926

МС (Е8): 532,0 (М⁺+1).

3-{6-[4-(2-Хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино [пропионамид (26.249):

выход 1%;

Ή-ЯМР (200 МГц, СИС1₃): δ 2,00-2,20 (м, 2Н), 2,55-2,80 (м, 4Н), 3,65-3,75 (м, 2Н), 4,00-4,15 (м, 2Н), 4,70-4,85 (м, 2Н), 6,00 (ушир.с, 1Н), 6,20 (ушир.с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 7,20-7,60 (м, 8Н), 8,38-8,48 (м, 2Н), 9,77 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 527,9 (М⁺+1).

3-(6-{4-[3-(4-Хлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил[-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино)пропионамид (26.250): выход 2%;

Ή-ЯМР (200 МГц, СИС1₃): δ 1,35-1,55 (м, 2Н), 1,78-1,95 (м, 2Н), 2,34-2,43 (м, 2Н), 2,45-2,58 (м, 4Н), 2,60-2,70 (м, 2Н), 2,70-3,76 (м, 2Н), 3,80-3,95 (м, 4Н), 4,00-4,18 (м, 2Н), 5,41 (ушир.с, 1Н), 5,67 (ушир.с, 1Н), 5,91 (ушир.с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 7,10 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,27 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,40-7,55 (м, 3Н), 8,388,50 (м, 2Н), 9,40 (ушир.с, 1Н);

МС (Е8): 546,0 (М⁺+1).

Активность соединений.

Биологическая активность соединений по настоящему изобретению проиллюстрирована постановкой метода связывания радиоактивного лиганда. Раскрытые в этом документе выбранные соединения обладают 2-57-кратной избирательностью в отношении аденозинового рецептора А2Ь сравнительно с рецепторами А_ь А_2а и А₃ и активностью в наномолярных концентрациях в методах связывания. Постановка метода связывания описана ниже.

Конкретно, наблюдали следующие значения избирательности в отношении рецептора А_2Ь сравнительно с рецепторами А1, А2а и А3:

соединение 17.7: 26x; соединение 17.7-МкОН: 24x; соединение 26.5: 20x; соединение 26.42: 57x; соединение 26.135: 19ж; соединение 26.135-МкОН: 17ж; соединение 26.237: 57x; соединение 26.237-МкОН: 33x; соединение 26.71 (двойной А1/А_2Ь-антагонист): 82x.

Конкретно, для рецептора А_2Ь наблюдали следующее значение К₁: соединение 17.7: 5 нМ.

Материалы и методы

Материалы.

[³Н]-ИРСРХ (циклопентил-1,3-дипропилксантин, 120 Ки/ммоль) был производства №\ν Епд1апб Шс1еаг (Войоп, МА).

Аденозиндеаминаза и таблетированный полный коктейль ингибиторов протеаз был производства Воекгшдег Маппкечт Согр. (1пб1апаро118, ΙΝ).

Реагенты для культуры клеток были производства ЫГе Тескпо1од1е8 (6га§8 Ыапб, ΝΥ), за исключением сыворотки, которая была производства Нус1опе (Ьодап, ИТ).

Линия клеток.

Для методов связывания радиоактивного лиганда применяли линию клеток НЕК293, стабильно экспрессирующую рецептор А_2Ь человека. Клетки выращивали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла 61и!атах, содержащей 10% фосфатного буферного раствора и 0,2 мг/мл 6418 при 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО₂/95% атм.

Приготовление мембран.

Клетки дважды промывали холодным фосфатным буферным раствором, соскабливали с плашек и центрифугировали при 1000 д в течение 5 мин. Клетки гомогенизировали в ледяном буферном растворе, содержащем 5 мМ Трис, рН 7,4, 5 мМ ЕИТА, 5 мМ Е6ТА, таблетированный коктейль ингибиторов протеаз, и инкубировали в течение 10 мин на льду. Гомогенат центрифугировали при 32000 д в течение 30 мин. Мембраны ресуспендировали в буферном растворе, содержащем 50 мМ Трис, рН 7,4, 0,6 мМ ЕИТА, 5 мМ МдС1₂, и хранили при -80°С перед применением. Концентрацию белка определяли по методам Брэдфорда.

Метод связывания радиоактивного лиганда.

Мембраны гомогенизировали в буферном растворе, содержащем 10 мМ НЕРЕ8-КОН, рН 7,4, 1,0 мМ ЕИТА; 2 ед./мл аденозиндезаминазы и 0,1 мМ бензамидина, и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Константы диссоциации радиоактивного лиганда (значения К_б) и участки максимального связывания (Втах) определяли в экспериментах с насыщающим связыванием. Эксперименты с насыщающим связыванием выполняли в реакционной смеси, содержащей 50 мкл суспензии мембран, 25 мкл 4% ДМСО, 25 мкл возрастающих количеств радиоактивного лиганда, [³Н]-ЭРСРХ (конечная концентрация 1-200 нМ). Эксперименты с конкурентным связыванием выполняли в реакционной смеси, содержащей 50 мкл суспензии мембран (~5 мкг/лунку), 25 мкл [³Н]-ЭРСРХ (конечная концентрация ~22 нМ) и 25 мкл соединений. Неспецифическое связывание измеряли в присутствии 100 мкМ ИЕСА. Соединения растворяли в ДМСО и затем разбавляли 4% ДМСО; максимальная конечная концентрация ДМСО составляла 1%. Инкубацию проводили в трех повторах в течение 1 ч при 23,5°С. Реакцию останавливали путем быстрой фильтрации через 6Е/С-фильтры с применением харвестера. Фильтры

- 110 012926 промывали десять раз 0,4 мл ледяного буферного раствора, содержащего 10 мМ НЕРЕ8-КОН, рН 7,4. Фильтры сушили, покрывали сцинтилляционной жидкостью и обсчитывали на ТорСоип!.

Эквиваленты.

Специалист в данной области техники признает или способен выяснить с применением не более чем обычного экспериментирования множество эквивалентов конкретных воплощений настоящего изобретения, конкретно описанных в этом документе. Подразумевается, что такие эквиваленты заключены в объеме следующей формулы изобретения.

Claims

1. Соединение структуры где К| представляет собой замещенный или незамещенный (С₁ -С₆)алкил, где заместитель представляет собой гидроксил, карбоксил, -С(=О)NК_аК_Ь, -№_аК_Ь, -NК_аС(=О)NК_аК_Ь, -ЫК_аС(=О)ОК_а, -ОС(=О)NК_аК_Ьили -МНС(=О)Ка;

К₂ представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С1-С₆)алкил, где заместитель представляет собой гидроксил, карбоксил, -С(=О^К_аК_Ь, -№_аК_Ь, -NК_аС(=О)NК_аК_Ь, -№_аС(=О)ОК_а, -ОС(=О)NК_аК_Ь или -ЖС(=О)К_а, где каждый К_а и К_Ь независимо представляет собой водород или (С1-С₆)алкил; или

К₁, К₂ и N вместе, образуют замещенный пиперазин, замещенное азетидиновое кольцо или пирролидиновое кольцо, замещенное -(СН₂)₂ОН или -СН₂С(=О)ОН;

К3 представляет собой фенил;

К₄ представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С1-С₆)алкил;

К₅ представляет собой -(СН₂)_тОКб, -СНNОК7, -С(=О)NК₈К₉, -(СН₂)_тС(=О)ОКю или -(ОДкС^ОЖцКп; где

К6 представляет собой замещенный или незамещенный (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, гетероарил или 4-8-членное гетероциклическое кольцо или замещенный фенил; где заместитель фенильного кольца выбирают из группы, состоящей из -ОСН₃, -СН₃, -С(=О)ОСН₃, -Ж₂ или -ЖС(=О)СН₃;

каждый К₈ и К₉ независимо представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (С1-С₆)алкил, (С1-С₆)алкиларил, (С1-С₆)алкиламиногруппу, (С1-С₆)алкоксигруппу, или 4-8-членное, насыщенное или ненасыщенное, моноциклическое или бициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее N или 8 в качестве гетероатома, или

К₈, N и К₉, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее N или О в качестве гетероатома;

Иц, N и К1₂, вместе, образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее N или О в качестве гетероатома;

т равно 0, 1, 2 или 3 и к равно 1, 2 или 3, где заместитель, при наличии, выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, карбонил, (С1-С₆)алкил с прямой цепью или (С₃-С₆)алкил с разветвленной цепью, (С₃-С_!0)циклоалкил, (С1-С6)алкилкарбонилоксигруппу с прямой цепью, (С3-С6)алкилкарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)арилкарбонилоксигруппу, (С1-С6)алкоксикарбонилоксигруппу с прямой цепью, (С3-С6)алкоксикарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)арилоксикарбонилоксигруппу, (С3-С6)карбоксилат, (С1-С6)алкилкарбонил с прямой цепью, (С3-С6)алкилкарбонил с разветвленной цепью, (С3-С10)арилкарбонил, (С1-С6)алкоксикарбонил с прямой цепью, (С3-С6)алкоксикарбонил с разветвленной цепью, (С3-С6)аминокарбонил, (С1-С6)алкилтиокарбонил с прямой цепью, (С3-С6)алкилтиокарбонил с разветвленной цепью, (С1-С6)алкилсульфонил с прямой цепью, (С3-С6)алкилсульфонил с разветвленной цепью, (С1-С6)алкоксил с прямой цепью, (С3-С6)алкоксил с разветвленной цепью, фосфат, цианогруппу, аминогруппу, (С1-С6)алкиламиногруппу с прямой цепью, (С3-С6)алкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С1-С6)диалкиламиногруппу с прямой цепью, (С3-С6)диалкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)ариламиногруппу, (С3-С10)диарил- 111 012926 аминогруппу, (С1-С6)алкилариламиногруппу с прямой алкильной цепью, (С3-С6)алкилариламиногруппу с разветвленной алкильной цепью, (С₃-С₆)ациламиногруппу, (С₁-С₆)алкилкарбониламиногруппу с прямой цепью, (С3-С6)алкилкарбониламиногруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)арилкарбониламиногруппу, (С3-С6)карбамоил, уреидогруппу, амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, (С1-С6)алкилтиогруппу с прямой цепью, (С3-С6)алкилтиогруппу с разветвленной цепью, (С3-С6)арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, сульфонильную группу, бензолсульфонильную группу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, 6-метокси-2,2диметилтетрагидрофуро[3,4^]диоксол, 3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран, 4-10-членный гетероциклил, (С1-С6)алкиларил с прямой алкильной цепью, (С3-С6-алкил)арил с разветвленной алкильной цепью, (С1-С6алкил)гетероарил с прямой алкильной цепью, (С3-С6алкил)гетероарил с разветвленной алкильной цепью, (С2-С6-алкенил)арил, (С2-С6-алкенил)гетероарил, (С2-С6-алкинил)арил, (С2-С6-алкинил)гетероарил или ароматический или 5-6-членный гетероароматический радикал; и где любая алкильная группа может включать алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные группы, циклоалкильные группы, замещенные алкильными группами, группы, замещенные циклоалкилом, или его конкретный энантиомер, или его конкретный таутомер, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где любое гетероциклическое или гетероарильное кольцо, если имеется, представляет собой пиперазиновое, пиперидиновое, пиразиновое, пиридиновое, пирролидиновое, пиразольное, пиримидиновое, тиофеновое, имидазольное, азетидиновое, пиррольное, бензотиазольное, бензодиоксолановое, дитиолановое, оксатииновое, имидазолидиновое, хинолиновое, изохинолиновое, дигидро-1Н-изохинолиновое, дигидро-2Н-пиридиновое, 1,3,4,9-тетрагидро-в-карболиновое,

2,8-диазаспиро[4,5]декановое, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое или [1,4]диазепановое кольцо, дигидроизохинолиновое, индольное, изоиндольное, триазаспиро[4,5]декановое, морфолиновое, фурановое или изотиазольное кольцо.

3. Соединение по п.1 структуры ^в-^^вг где 11 представляет собой -(СН_;)Л'НС( О)С11_;. -(СН_;)_;ОН. -(СН_;)Л'НС( ОЛ'НСИ -СН2СН(СН3)ОН, -СН(СН2ОН)СН2СН (СН3)2, -СН(СН2ОН)2, -СН(СН3)СН2ОН, -СН(СН2ОН)СН(СН3)2, -(СН2)3ОН, -(СНТМЕ. -(СН2)21МНС(=ОМСН3)2, -(СН2)2С(=О^2, -СН_;С(ОЛ'Н_;. -СН3, -СН2СН(ОН)СН2ОН, -СН2С(=О)(^5Н8[ОСН3])(С6Н4С1);

12 представляет собой водород или метил или

11, 1 2 и Ν, вместе, образуют пирролидиновое кольцо, замещенное -(СН2)2ОН или -СН2С(=О)ОН, пиперазиновое кольцо, замещенное -С(=О)СН₃, или азетидиновое кольцо, замещенное -ОН или СН₂ОН;

14 представляет собой водород или метил и

1 представляет собой

-СНИОСНг (С₆Н₅) , -СН₂О (С₆Н₄ [ОСН₃] ) ,

-СН₂О(С₆Н₄[СН₃] ) , -СНИОС (СНз) з, -СН₂О(С₅Н₄Ы) , -СН₂(МС₅Н₄[О] ) ,

-СН₂О (С₆Н₄ [ЙН₂] ) , -СН₂О (С₅Н₅Ю ЗО₂ (С₆Н₅) , -СН₂О (С₅н₉ю ЗО₂СН₂ (С₆Н₅) ,

-СН₂О (С₅Н_ЭЫ) (СН₂) р (С₆Н₅) , -СН₂О (С₅Н₈Ы) (СН₂) р (С₆Н₄Вг) ,

-СН₂О(С₅Н_ЭИ) (СН₂) р(С₆Н₄С1) , -СНгОССбНзЮ (СН₂) _Р (С₆Н₄ [ОСН₃] ) ,

-СН₂О(С₅Н₉Ы) (СН₂) Р (С₆Н₃ЕС1) , -СН₂О(С₅Н₉Н) (СН₂)р(С₆Н₄[СГ₃1 ) ,

-СН₂О(СН₂)₂СН(ОН) (С₆Н₅) , -СН₂ЫОСН₂(С₆Н₅) , -СН₂ЫОС (СН₃) з,

-С (=0) (ЫС₄Н₈О) , -С (=0) (ΝΟ₄Η₈Ν) СН₂СНСН (С_вН₉) ,

-С(=0) (МС₄Н₈М) (СН₂)р(С₆Н₅) , -С(=о) (ЫС₄Н₈И) (СН₂)₂О(С₆Н₄С1) ,

-С(=0) (ЫС₅Н₈[СЫ]) (С₆Н₅), -С(=0) (ЫС₄Н₈Ы)СН₂С₂(СбН₅) ,

- 112 012926

С(=0) (МС₄(СНз)2тСН₂)*_Р(СбН₅) , -С(=0) (МС₅Н₉)СН(ОН) (С₆Н₄Г),

С(=0) (Ν0₄(0Η₃)₂ΝΗ) , -с (=0) (МС₅Н₈[СН₃] ) (С₆Н₅) ,

С (=0} (ЫС₄Н₈Ы) (С₅Н₃Ы [СЕз] ) , -С (=0) (ЫС₅Н₈ [ОСНз] ) (С₆Н₄ [С₆Н₄С1] ) ,

С(=0) (ЫС₅Н₈[ОСН₃] ) (С₆Н₄С1) , - (С=0) (ЫС₅Н₈ [ОН] ) (С₆Н₄С1) ,

С (=0) (ЫС₅Н₈ [ОН] ) (С₆Н₄ [С₆Н₄С1] ) , -с (=0) (ЫС₅Н₈ [ОСН₃] ) (С₆Н₄Г) ,

С (=0) ЫН (С₈Н_ЭЫ) (СН₂)р(С₆Н₅) , -С (=0) (МС₈Н_Э) (СН₂)р(С₆Н₅) ,

С (О) (ЫС₅Н₉) (ЫС₄Н₈), -С(=0) (ЫС₄Н₈Ы) [СН₂)р(С₆Н₁₁] ,

С(=0) (ΝΟ₄Η₈Ν) (СН_г)рСН (СНз)₂, -С(=0) (ИС₅Н₉[ЫС₅Н₁₀] ) ,

С(=0) (ИС₄Н₈Ы) (С₅Н₉), -с (О) (ΝΟ₅Η₉)ΝΗ₂,

С (=0) (ЫС₅Н₈ [С (=0) СН₃] ) (С₆Н₅) , -с (=0) (ЫС₅Н₇) С₂ (С₆Н₅) ,

С (=0) (ЫС₅Н₉) (С (СНз) з, -С (=О) (ЫС₄Н₈Ы) СН₂С₂ (С₆Н₄ [СЫ] ) ,

С(=0) (ЫС₅Н₈ [С(=О)ОСН₃) (С₆Н₅),

С(=0) (НС₅Н₈ [С(=О)О(СН₂)рСН₃] ) (С₆Н₅),

С (=0) (ЫС$Н₈ [С (=0) ΝΗ₂] ) (С₅Н₅) , -с (=0) (ЫС₅Н₈ [С (=0) МНСНз] ) (С₆Н₅) ,

С (=0) (ЫС₅Н₈ [ЫНС(=О)СН₃] ) (С₆Н₅), -С(=0) (МС₆Н₈[С(=О)М(СНз)₂] ) (С₆н₅) ,

С (=0) (ЫС₅Н₈ [С (=О) ЫНСН₂ (С₆Н₅) ] ) (С₆Н₅) ,

С(=0) (ЫС₅Н₈ [С(=О)ЫН(СН₂)рСН₃] ) (С₆н₅),

С(=0) (ЫС₅Н₈ [С(=О)Ы{ (СН₂) рСНз }_г] ) (С₆Н₅) ,

С (=0) (ЫС₅Н₈ [С (=0) (ЫС₃Н₆) ] ) (С₆Н₅) ,

С (=0) (ЫС₃Н₈[С(=О)ОС(СН₃)₂]) (С₆Н₃),

С(=0) (ЫС₆Н₈ [С(=О)ЫН₂] ) (МНСН₂СНз) , -С (=0) (ЫС₅Н₈ [ОСН₃] ) (С₆Н₄[ОСН₃] ),

С (=0) (ЫС₃Н₈ [С(=О)ЫН₂] ) (ЫС₄Н₈), -С(=0) (ЫС₅Н₇) (СбНДОСНз] ) ,

С (=0) (ЫС₅Н₈ [ЫН₂] ) (С₆Н₅) , -С(=0) (НС₅Н₈[С (=0) Н] ) (С₆Н₅) ,

С (=0) (ЫС₅Нв [ОСН₃] ) (СН₂)р(С₆Н₅) , -с (=0) (ЫС₅Н₈[ОСН₃] ) (С₆Н₄[СН₃]),

С(=0) (ЫС₅Н₈ [ (СН₂)_РОСН₃] ) (С₆Н₅) , -С(=О)ЫН(С₄Н₇Ы) (СН₂)₽(С₆Н₅) ,

С(=0) (МС₄Н₈Ы) (СН₂)р(С₆Н₄С1) , -С(=0) (ИС₄Н₈Ы) (СН₂)р(С_йН₄[ОСН₃] ) , 0(=0)ΝΗ(ΟΗ₂)ρ(ε₆Η₄[0₂Η5Ν2] , -С(=0) (ЫС₄Н₈Ы)С(=О) (СНг) р(С₆Н₄С1) ,

С(=0) (ЫС₅Н₉) (С₃Ы₂Н₂) (СбН₄С1), -С(=0) (ЫС₄Н₈Ы)СН₂С(=О)Ы(СНз) (С₆н₅),

С(=0) (ЫС₄Н₈Ы)С(-О)О(СН₂)р(С₆Н₅) , -С(-О) (ЫС₅Н₈[С₂Н₃Ы₂О]) (0₆Η₅),

С(=0) (Νε₅Η₉)Ν(ΟΗ₃) (СН₂)р(С₆Н₅) , -С(=о) (ЫС₅Н₉)ЫН(СН₂)р(С₆Н₅),

С(=0) (ЫС₅Н₉)ЫН(СН₂)р(С₆Н,С1) , -С(=0) (ЫС₈Н_э)ЫН(СН₂)р(С₃Ы₂Н₃) ,

С(=0) (ЫС₅Н₉) ЫН (СН₂) р (С₅Н₄Ы) , -С(=0) (ЫС₅Н₉) ЫН (СН₂) р (С₆Н₅) ,

С(=0) (ЫС₅Н₉)Ы(СН₃) (СН_г)р(С₆Н₅) , -С(=0) (ЫС₅Н₉)ЫНСН(СН₃) (С₆Н₅) , (СН₂)рС(=О) (ЫС₄Н₈Ы) (СН₂) _Р (С₆Н₅) , -С (-0) ЫН (СН₂) _Р (С₆Н₅) ,

С (-О) ЫНСН [ (СНг) рОН] ₂, -С (=0) ΝΗ (СН₂) ₽ (ОН) (С₆Ню) ,

С (=0) ЫН (СН₂) р (С₆Н₄ {О [С₆Н₅ ] ]), -С(=0) (ЫС₄Н₇) (СН₂)рЫН(С₆Н₅) ,

- 113 012926

-С(=О) (ΝΟ₄Η₈Ν) (СН₂) р (С₈Н₄) СГ₃, -С(=0) (ΝΟ₄Η₈Ν) (СН_г) ₽ (С₆Н₄Г) ,

-С(=0) (ЫС₄Н₈Ю (СН₂)р(С₇О₂Н₅), -С(=0) (ΝΟ,ΗβΝ) (СНг) ₽ (С₆Н₄) СН₃,

-С(=О) (ΝΟ₄Η₈Ν) (СН_г)р(С₆Н₄Вг) , -С(=О) (ΝΟ₄Η₈Ν) (СНг) ₽(С₆Н₃С1₂) ,

-С(=О) (Νς₅Η₁₀Ν) (СН₂)р(СбН₅) , -С(=О) (ΝΟ₄Η₈) (С₆Н₄) ЫНС (=0) СН₃,

-С(=0) (ЫС₄Н₈И) <С₆Н₄[СЫ] ) , -С(=0) (ЫС₄Н₈Ы) (С₆Н₄ [Ν (СНз) с (=0) СНз] ) ,

-С (=0) (ΝΟ₄Η₈Ν) (С₆Н₃ [ (СНз) ₂] ) , -С (=0) (ЫС₄Н₈К) (С₆Н₄С1) ,

-С(=0) (ΝΟ₄Η₈Ν) (С₆Нз [ (ОСНз) ₂] ), -С(=0) (ΝΟ₄Η₈Ν) (С₆Н₃С1 [ (ОСНз) ]),

-С(=0) (ΝΟ₅Η₉Ν) (СН₂)_₽О(С₆Н₄С1) , ~С(=0) (ΝΟ₅Η₈Ν) (СН₂) ₽(С₆Н₅) ,

-С(=0) (ЙС₅Н_Э) (СН₂)рО(С₆Н₅) , -С(=0) (ЫС₅Н₉) (СН₂)рО(С₆Н₄[СЫ] ) ,

-С(=0) (ΝΟ₄Η₈Ν) (С₆НДЫО₂] ) , -с (=0) (ΝΟ₄Η₈Ν) (С₆Н₄[С(=О)ОСН₃] ) ,

-С(=0) (ΝΟ₄Η₈Ν) <С₆Щ[СН₃]), -С(=о) (ЫС₅Н₉) (СН₂)рО(С₆Н₃С1₂) ,

-С(=0) (ΝΟ₅Η₉) (СН_г)рО(С₆Нз[СЫ] ) , -С(=0) (НС₅Н_Э[СК] ) (С₆Н₄С1) ,

-С(=0) (ΝΟ₅Η₈Ν) (С₆Н₄[С(=О)МН₂] ) , -С(=0) (НС₅Н₈ [СЫ] ) (С₆Н₄[ОСН₃] ) ,

-С (=0) (ΝΟ₅Η_θ [СР] ) (С₆Н₄С1) , -с (-0) (ЫСбНв [С (=0) (ΝΟ₄Η₈) ] ) (С₆Н₅) ,

-С (=0) (ЫС₅Н₈ [С (=0) (ЫСбНю) ] ) (С₆Н₅) ,

-с (=0) (МС₅Н₈ [С (=0) (Νε₄Η₃0) ]) (с₆н₅),

-С (=0) (ЫС₅Н₈ [С (=0) НПС (СНз) з] ) (С₆н₅) ,

-С (=0) (ЫС₅Н₈ [С (—О) (НСзНб) ] ) (С₆Н₅) , -С (=0) (НС₅Н₈ [СН (СНз) ₂] ) (С₆Н₅) ,

-С(=0) ШС₄Н₃Н)СН₂С₂(С₄НзЗ) , -С(=0) (КС₅Н₃[С(=О)ОСН₂ (С₄Н₇) ] ) (С₆Н₅),

-С(=0) (ЫС₅Н₈[ОСНз] ) (С₆Н₄С1) , -С(=0) (ЫС₅Н₈ [ОСНз] ) (С₆н₄ [СГз] ) ,

-С(=0) (ЫСбНИОСНз] ) (С (СН₃) г) , -С (=0) (НС₄Н₈Ы) (СН₂) ₽ (С₆Н₄ [СЫ] ) ,

-С(=0) (ИС₅Н₈) (С₆Н₅)_2г -СН₂0 (СНг) ρΝ (СН₃) СН_гСНСН (С₆Н₅) или

-СН₂С (СНг) ρΝΗ (СНг) з (С₈Н₅) ;

где р равно 0, 1, 2, 3 или 4, или его конкретный энантиомер, или его конкретный таутомер, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1 структуры где К₁, К₂ и Ν, вместе, образуют замещенное азетидиновое или пиперазиновое кольцо;

К₄ представляет собой Н и

К.₆ представляет собой замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо или замещенный фенил; где заместитель фенильного кольца выбирают из группы, состоящей из -ОСН₃, -СН₃, -С(=О)ОСН₃, -ΝΗ₂ и -ЖС(=0)СН₃.

5. Соединение по п.4, где К₁, К₂ и Ν, вместе, образуют замещенное азетидиновое кольцо.

6. Соединение по п.4, где К₁, К₂ и Ν, вместе, образуют замещенное пиперазиновое кольцо.

7. Соединение по п.1 структуры

- 114 012926 где Κ₆ представляет собой замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо или замещенный фенил; где заместитель фенильного кольца выбирают из группы, состоящей из -ОСН₃, -СН₃, -С(=О)ОСН₃, -№Н₂ и -ХНС(=О)СН₃; и т равно 0, 1, 2 или 3.

8. Соединение по п.7, где К₄ представляет собой Н.

9. Соединение по п.8, где

Κι представляет собой -(СН₂)₂ХНС(=О)СН₃;

К₂ представляет собой водород или метил;

К₄ представляет собой водород или метил и

К₆ представляет собой замещенный или незамещенный пиридин или замещенный фенил.

10. Соединение по п.9, где К₂ представляет собой Н.

11. Соединение по п.1 структуры где К₆ представляет собой замещенный или незамещенный (С1-С₆)алкил или (С₃-С1₀)циклоалкил; т равно 0, 1, 2 или 3.

12. Соединение по п.11, где К₄ представляет собой Н.

13. Соединение по п.12, где

Κι представляет собой -(СН₂)₂ХНС(=О)СН₃;

К₂ представляет собой водород или метил и

14. Соединение по п.13, где К₂ представляет собой Н.

15. Соединение по п.1 структуры где К₆ представляет собой замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и т равно 0, 1, 2 или 3.

16. Соединение по п.15, где К₄ представляет собой Н.

17. Соединение по п.16, где

Κι представляет собой -(СН₂)₂ХНС(=О)СН₃;

К₂ представляет собой водород или метил;

Κ4 представляет собой водород или метил и

Κ6 представляет собой замещенный или незамещенный пиперидин.

18. Соединение по п.17, где К₂ представляет собой водород.

19. Соединение по п.1 структуры

- 115 012926 где К₇ представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С1-С₆)алкил, (С1-С6)алкиларил.

20. Соединение по п.19, где К₄ представляет собой водород.

21. Соединение по п.1 структуры где К₈, N и К₉, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо.

22. Соединение по п.21, где К₈, N и К₉, вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое, морфолиновое, азокановое, дигидро-1Низохинолиновое, 1,2,3,6-тетрагидропиридиновое, дигидро-2Н-пиридиновое, 1,3,4,9-тетрагидрокарболиновое, 1,3,8-триазаспиро[4,5]декановое, 2,8-диазаспиро[4,5]декановое, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декановое или [1,4]диазепановое кольцо.

23. Соединение по п.22, где К₈, N и К₉, вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или [1,4]диазепановое кольцо.

24. Соединение по п.22, где кольцо, образованное К.₈, N и К₉, замещено одним или несколькими арильными, гетероарильными, (С1-С₆)алкиларильными, (С1-С₆)алкилгетероарильными, (С₂-С₆)алкениларильными, (С₂-С₆)алкенилгетероарильными, (С₂-С₆)алкиниларильными или (С₂-С₆)алкинилгетероарильными радикалами, которые сами могут быть замещены.

25. Соединение по п.24, где

Κι представляет собой -(СН₂)₂ХНС(=О)СН₃;

К₂ представляет собой водород или метил и

К₄ представляет собой водород или метил.

26. Соединение по п.1 структуры где каждый К.₈ и К₉ независимо представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (С1-С₆)алкил, (С1-С₆)алкиларил, (С1-С₆)алкиламиногруппу, (С1-С₆)алкоксигруппу, или насыщенное или ненасыщенное, моноциклическое или бициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо.

27. Соединение по п.26, где К.₈ или К₉ представляет собой (С1-С₆)алкил, замещенный одной или несколькими гидроксигруппами, дигидроксигруппами или аминогруппами.

28. Соединение по п.26, где К.₈ или К₉ представляет собой замещенное или незамещенное пирролидиновое, пиперидиновое, бицикло[2,2,1]гептановое, 2-оксоазепановое, индановое или циклопропилбензольное кольцо.

29. Соединение по п.1 структуры

- 116 012926 где К₁₀ представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (С1-С₆)алкил, (С3-С10)циклоалкил, или арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо.

30. Соединение по п.29, где К₁₀ представляет собой замещенное или незамещенное пиперидиновое кольцо.

31. Соединение по п.30, где К₄ представляет собой водород.

32. Соединение по п.31, где Κι представляет собой -(СН₂)₂ХНС(=О)СН₃.

33. Соединение по п.32, где К₂ представляет собой водород.

34. Соединение по п.29 структуры

35. Соединение по п.1 структуры где Кп, N и К₁₂, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и к равно 1, 2 или 3.

36. Соединение по п.35, где Кп, N и Κι₂, вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое, морфолиновое, азокановое, дигидро-1Низохинолиновое, 1,2,3,6-тетрагидропиридиновое, дигидро-2Н-пиридиновое, 1,3,4,9-тетрагидрокарболиновое, 1,3,8-триазаспиро[4,5]декановое, 2,8-диазаспиро[4,5]декановое, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декановое или [1,4]диазепановое кольцо.

37. Соединение по п.36, где Кп, N и Κι₂, вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или [1,4]диазепановое кольцо.

38. Соединение по п.36, где кольцо, образованное Кц, N и К1₂, замещено одним или несколькими (С₃-С1₀)арильными, (С₃-С₁₀)гетероарильными, (С₁ -С₆)алкиларильными, (С₁ -С₆)алкилгетероарильными, (С₂-С₆)алкениларильными, (С₂-С₆)алкенилгетероарильными, (С₂-С₆)алкиниларильными или (С₂-С₆)алкинилгетероарильными радикалами, которые сами могут быть замещены.

39. Соединение по п.38, где К₄ представляет собой водород.

40. Соединение по п.39, где К1 представляет собой -(СН₂)₂ХНС(=О)СН₃.

41. Соединение по п.1 структуры

В;

где Кц, N и К1₂, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и к равно 1, 2 или 3.

42. Соединение по п.41, где К_п, N и К₁₂, вместе, образуют замещенное или незамещенное азетиди- 117 012926 новое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое, морфолиновое, азокановое, дигидро-1Низохинолиновое, 1,2,3,6-тетрагидропиридиновое, дигидро-2Н-пиридиновое, 1,3,4,9-тетрагидрокарболиновое, 1,3,8-триазаспиро[4,5]декановое, 2,8-диазаспиро[4,5]декановое, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декановое или [1,4]диазепановое кольцо.

43. Соединение по п.42, где Яц, N и Κι₂, вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или [1,4]диазепановое кольцо.

44. Соединение по п.42, где кольцо, образованное Иц, N и К.|₂. замещено одним или несколькими арильными, гетероарильными, (С1-С6)алкиларильными, (С1-С6)алкилгетероарильными, (С2-С6)алкениларильными, (С2-С6)алкенилгетероарильными, (С2-С6)алкиниларильными или (С2-С6)алкинилгетероарильными радикалами.

45. Соединение по п.44, где Я₄ представляет собой водород.

46. Соединение по п.45, где Κι представляет собой -(СН₂)₂ХНС(=О)СН₃.

47. Соединение структуры где каждый К,₁₃ и Κι₄ независимо представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный (С1-С6)алкильный или (С1-С6)алкиларильный радикал или

Я₁₃ХЯ₁₄, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-членное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное 5-членное кольцо или замещенный или незамещенный пиперазин, где 5-членное кольцо замещено -СН₂С(=О)ОН;

Я15 представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С1-С₆)алкил и

Κ16 представляет собой -^МЯ^, -СН2ОЯ17, -ОН'НП (УЖ , СН2СН2С(=О)МЯ18Я1₉, -С(=О)ХК₄₈К₄₉ или -С(=О)ОЯ17, где каждый Я₁₇, Κ₁₈ и Я_!9 независимо представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный (С1-С₆)алкильный, (С₃-С1₀)арильный или (С1-С₆)алкиларильный радикал, или

Я1₄ХЯ15, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, где заместитель, если присутствует, выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, карбонил, (С1-С₆)алкил с прямой цепью или (С₃-С₆)алкил с разветвленной цепью, (С₃-С1₀)циклоалкил, (С1-С6)алкилкарбонилоксигруппу с прямой цепью, С3-С6)алкилкарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)арилкарбонилоксигруппу, (С1-С6)алкоксикарбонилоксигруппу с прямой цепью, (С3-С6)алкоксикарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)арилоксикарбонилоксигруппу, (С3-С6)карбоксилат, (С1-С6)алкилкарбонил с прямой цепью, (С3-С6)алкилкарбонил с разветвленной цепью, (С3-С10)арилкарбонил, (С1-С6)алкоксикарбонил с прямой цепью, (С3-С6)алкоксикарбонил с разветвленной цепью, (С3-С6)аминокарбонил, (С1-С6)алкилтиокарбонил с прямой цепью, (С3-С6)алкилтиокарбонил с разветвленной цепью, (С1-С6)алкилсульфонил с прямой цепью, (С3-С6)алкилсульфонил с разветвленной цепью, (С1-С6)алкоксил с прямой цепью, (С3-С6)алкоксил с разветвленной цепью, фосфат, цианогруппу, аминогруппу, (С1-С6)алкиламиногруппу с прямой цепью, (С3-С6)алкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С1-С6)диалкиламиногруппу с прямой цепью, (С3-С6)диалкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)ариламиногруппу, (С3-С10)диариламиногруппу, (С₁-С₆)алкилариламиногруппу с прямой алкильной цепью, (С₃-С₆)алкилариламиногруппу с разветвленной алкильной цепью, (С₃-С₆)ациламиногруппу, (С₁-С₆)алкилкарбониламиногруппу с прямой цепью, (С3-С6)алкилкарбониламиногруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)арилкарбониламиногруппу, (С3-С6)карбамоил, уреидогруппу, амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, (С1-С6)алкилтиогруппу с прямой цепью, (С3-С6)алкилтиогруппу с разветвленной цепью, (С3-С6)арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, сульфонильную группу, бензолсульфонильную группу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, 6-метокси-2,2диметилтетрагидрофуро[3,4-й]диоксол, 3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран, 4-10-членный гетероциклил, (С1-С6)алкиларил с прямой алкильной цепью, (С3-С6-алкил)арил с разветвленной алкильной цепью, (С1-С6алкил)гетероарил с прямой алкильной цепью, (С3-С6алкил)гетероарил с разветвленной алкильной цепью, (С2-С6-алкенил)арил, (С2-С6-алкенил)гетероарил, (С2-С6-алкинил)арил, (С2-С6-алкинил)гетероарил или ароматический или 5-6-членный гетероароматический радикал; и где любая алкильная группа может включать алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные группы, циклоалкильные группы, замещенные алкильными группами, группы, замещенные циклоалкилом.

- 118 012926

48. Соединение по п.47, где любой алкил представляет собой (С1-С6)алкил с неразветвленной цепью или (С₃-С1₀)алкил с разветвленной цепью.

49. Соединение по п.48, где любое гетероциклическое кольцо, при наличии, представляет собой замещенное или незамещенное морфолиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое, азокановое, дигидро-1Н-изохинолиновое, дигидро-2Н-пиридиновое, 1,3,4,9-тетрагидро-в-карболиновое, 1,3,8-триазаспиро[4,5]декановое, 2,8-диазаспиро[4,5]декановое, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое или [1,4]диазепановое кольцо.

50. Соединение по п.7, где соединение выбирают из группы, состоящей из №{2-[6-(4-метоксифеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4- иламино] этил } ацетамида;

№[2-(2-фенил-6-мета-толилоксиметил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида; метилового эфира 3 -[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6илметокси]бензойной кислоты и №{2-[6-(3-метоксифеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида.

51. Соединение по п.15, где соединение выбирают из группы, состоящей из №(2-{6-[1-(бензолсульфонил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4- иламино }этил)ацетамида;

№{2-[6-(1-фенетилпиперидин-4-илоксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№[2-{6-[1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино } этил] ацетамида;

№(2-{6-[1-(4-бромбензил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

№[2-(6-{1-[2-(2-хлорфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-4-иламино)этил] ацетамида;

№[2-(6-{1-[2-(3-хлорфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-4-иламино)этил] ацетамида;

№(2-{6-[1-(3-хлорбензил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

№[2-(6-{1-[2-(4-хлорфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-4-иламино)этил] ацетамида;

№[2-(6-{1-[2-(2-метоксифенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-4-иламино)этил] ацетамида;

№[2-(6-{1-[2-(3-метоксифенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-4 -иламино )этил] ацетамида;

№[2-(6-{1-[2-(4-метоксифенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-4-иламино)этил] ацетамида;

№[2-(6-{1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-4-иламино)этил] ацетамида;

№[2-(6-{1-[2-(2-хлор-4-фторфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-4-иламино)этил] ацетамида;

№[2-(6-{1-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-4-иламино)этил] ацетамида;

№[2-(6-{1-[2-(2-трифторметилфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-4-иламино)этил] ацетамида и №[2-(6-{1-[2-(2-бромфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-4-иламино)этил] ацетамида.

52. Соединение по п.11, где соединение представляет собой №[2-(6-{2-[метил-(3фенилаллил)амино]этоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид.

53. Соединение по п.21, где соединение выбирают из группы, состоящей из №(2-{2-фенил-6-[4-(3-фенилаллил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4- иламино }этил)ацетамида;

№{2-[6-(4-гидрокси-4-изопропилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№(2-{2-фенил-6-[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

№{2-[6-(4-фенетилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

2-{2-фенил-6-[4-(3 -фенилпропил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4иламино } ацетамида;

№[2-(6-{4-[2-(4-хлорфенокси)этил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин- 119 012926

4-иламино)этил]ацетамида;

№{2-[6-(4-циано-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№(2-{2-фенил-6-[4-(3-фенилпроп-2-инил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

№(2-{6-[цис-3,5-диметил-4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

№{2-[6-(4,4-дифенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№{2-[6-(3,3-дифенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№{2-[6-(4-метокси-4-дифенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№(2-{6-[транс-2,5-диметил-4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

№{2-[6-(транс-2,5-диметилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№{2-[6-(4-бензил-цис-3,5-диметилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№{2-[6-(цис-3,5-диметил-4-фенетилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-иламино]этил}ацетамида; №{2-[6-(3-метил-3-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№(2-{2-фенил-6-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -карбонил]-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

№(2-{6-[4-(2'-хлорбифенил-2-ил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

№(2-{6-[4-(2-хлорфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-иламино }этил)ацетамида; №(2-{6-[4-(2-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

№(2-{6-[4-(2'-хлорбифенил-2-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

№(2-{6-[4-(4-фторфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-иламино }этил)ацетамида; №(2-{2-фенил-6-[4-(4-фенилбутил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

№(2-{2-фенил-6-[4-(3 -фенилпропил)пиперидин-1 -карбонил]-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

№{2-[2-фенил-6-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1 -карбонил)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№(2-{6-[4-(3-циклогексилпропил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

№(2-{6-[4-(4-метилпентил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

№{2-[6-([1,4']бипиперидинил-1'-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№{2-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№{2-[6-(4-аминопиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№{2-[6-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№(2-{6-[4-(2-циклогексилэтил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

№{2-[2-фенил-6-(4-фенилэтинил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбонил)-7Н-пирроло [2,3ά] пиримидин-4 -иламино ] этил } ацетамида;

№{2-[6-(4-трет-бутилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№{2-[6-(4-фенетилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№[2-(6-{4-[3-(2-цианофенил)проп-2-инил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3- 120 012926

ά] пиримидин-4 -иламино )этил] ацетамида;

№[2-(6-{4-[3-(3-цианофенил)проп-2-инил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4 -иламино )этил] ацетамида;

№[2-(6-{4-[3-(4-цианофенил)проп-2-инил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4 -иламино )этил] ацетамида;

№(2-{6-[4-(1-гидроксиэтил)-4-фенилпиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

№[2-(6-{4-[3-(4-цианофенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-иламино)этил] ацетамида;

этилового эфира 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

амида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-карбонил]-4фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

метиламида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-карбонил]-4фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

диметиламида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-карбонил]4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

бензиламида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-карбонил]-4фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

этиламида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-карбонил]-4фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

диэтиламида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-карбонил]-4фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

№(2-{6-[4-(азетидин-1-карбонил)-4-фенилпиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

№(2-{2-фенил-6-[4-фенил-4-(пирролидин-1-карбонил)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

№(2-{2-фенил-6-[4-фенил-4-(пиперидин-1 -карбонил)пиперидин-1 -карбонил]-7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

№(2-{6-[4-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилпиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

трет-бутиламида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

№{2-[6-(4-изопропил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№(2-{2-фенил-6-[4-(3 -тиофен-2-илпроп-2-инил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

циклобутилметилового эфира 1 -[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

№(2-{6-[4-(4-хлорфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин4-иламино }этил)ацетамида;

№(2-{6-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

№(2-{6-[4-метокси-4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

№{2-[6-(4-изопропил-4-метоксипиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№{2-[6-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№(2-{6-[4-метокси-4-(3 -метоксифенил)пиперидин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

№(2-{6-[4-(2-метоксифенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

№{2-[6-(4-амино-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4

- 121 012926 иламино] этил } ацетамида; №{2-[6-(4-формил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№{2-[6-(4-бензил-4-метоксипиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№{2-[6-(4-метокси-4-ортотолилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№{2-[6-(4-метоксиметил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№[2-(6-{4-[3-(2-хлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин4-иламино)этил]ацетамида;

№[2-(6-{4-[3-(3-хлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин4-иламино)этил]ацетамида;

№[2-(6-{4-[3-(4-хлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин4-иламино)этил]ацетамида; №[2-(6-{4-[3-(2-метоксифенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-иламино)этил] ацетамида; №[2-(6-{4-[3-(3-метоксифенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4 -иламино )этил] ацетамида; №[2-(6-{4-[3-(4-метоксифенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4 -иламино )этил] ацетамида; №[2-(6-{4-[3-(4-хлорфенил)пропионил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-иламино)этил] ацетамида; №[2-(6-{4-[3-(3-хлорфенил)пропионил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-иламино)этил] ацетамида; №[2-(6-{4-[3-(2-хлорфенил)пропионил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-иламино)этил] ацетамида; №[2-(6-{4-[5-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4 -иламино )этил] ацетамида; 2-{4-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-карбонил]пиперазин-1ил}-№метил^-фенилацетамида;

бензилового эфира 4-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6карбонил] пиперазин-1 -карбоновой кислоты;

№{2-[6-(4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4 -иламино )этил] ацетамида; №(2-{6-[4-(метилфенетиламино)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

№{2-[6-(4-фенетиламинопиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№[2-(6-{4-[2-(4-хлорфенил)этиламино]пиперидин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-иламино)этил] ацетамида; №[2-(6-{4-[2-(3Н-имидазол-4-ил)этиламино]пиперидин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-иламино)этил] ацетамида; №(2-{2-фенил-6-[4-(2-пиридин-4-илэтиламино)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

№(2-{2-фенил-6-[4-(2-пиридин-2-илэтиламино)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

№{2-[6-(4-бензиламинопиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино]этил}ацетамида;

№(2-{6-[4-(бензилметиламино)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

№[2-(2-фенил-6-{4-[(пиридин-4-илметил)амино]пиперидин-1-карбонил}-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

№(2-{2-фенил-6-[4-(2-пиридин-3-илэтиламино)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

№{2-[2-фенил-6-((8)-2-фениламинометилпирролидин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

№[2-(2-фенил-6-{4-[3-(4-трифторметилфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-иламино)этил] ацетамида;

№[2-(6-{4-[3-(4-фторфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин4-иламино)этил]ацетамида;

№(2-{6-[4-(3-бензо[1,3]диоксол-5-илпропил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3- 122 012926

ά] пиримидин-4 -иламино } этил)ацетамида;

Ы-(2-{2-фенил-6-[4-(3-пара-толилпропил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ы-[2-(6-{4-[3-(4-бромфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин4-иламино)этил]ацетамида;

Ы-[2-(6-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-иламино)этил] ацетамида;

Ы-[2-(6-{4-[3-(2,4-дихлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-иламино)этил] ацетамида;

Ы-{2-[6-(4-бензил[1,4]диазепан-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

Ы-{2-[6-(4-фенетил[1,4]диазепан-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

Ы-(2-{2-фенил-6-[4-(3-фенилпропил)-[1,4]диазепан-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(4-ацетиламинофенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ы-[2-(6-{4-[4-(ацетилметиламино)фенил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-иламино)этил] ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(2,4-диметоксифенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(5-хлор-2-метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин4-иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ы-{2-[6-(5-бензил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4 -иламино] этил } ацетамида;

Ы-{2-[6-(4-феноксиметилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(4-цианофеноксиметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин4-иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(3-цианофеноксиметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин4-иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ы-{2-[2-фенил-6-(4-о-толилпиперазин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино] этил } ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(3,4-дихлорфеноксиметил)пиперидин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(2-цианофеноксиметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин4-иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(2-хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-циано-4-(2-метоксифенил)пиперидин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-(3-хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4иламино }этил)ацетамида;

Ы-(2-{6-[4-циано-4-(3-метоксифенил)пиперидин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3ά] пиримидин-4 -иламино } этил)ацетамида и

Ы-(2-{6-[4-циано-4-(4-метоксифенил)пиперидин-1 -карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида.

54. Соединение по п.26, где соединение выбирают из группы, состоящей из

- 123 012926 (3-феноксифенил)амида 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6карбоновой кислоты;

(1-бензилпиперидин-4-ил)амида пиримидин-6-карбоновой кислоты;

(1 -бензилпирролидин-3 -ил)амида пиримидин-6-карбоновой кислоты;

4-[1,2,3] тиадиазол-4 -илбензиламида пиримидин-6-карбоновой кислоты;

беизиламида 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой ки

4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]слоты;

(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)амида 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

(1 -гидроксициклогексилметил)амида 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты и [2-(4-феноксифенил)этил]амида 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.

55. Соединение по п.35, где соединение представляет собой Ы-(2-{6-[3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3оксопропил]-2-фенил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-иламино }этил)ацетамид.

56. Соединение структуры где К₃ представляет собой замещенное или незамещенное 4-10-членное арильное кольцо, (С₃-С1₀)гетероарильное или гетероциклическое кольцо;

К₂₀ представляет собой галоген или -МЩСНК^ТЫНС^О^Н^ где К₂₀ представляет собой Н, ОН, (С1-С₆)алкил, (С1-С₆)гидроксиалкил, (С₃-С1₀)циклоалкил, (С1-С₆)гетероалкил или аминогруппу;

Κ₂ι представляет собой Н или -С(=О)ОН;

К₂₂ представляет собой Н или 8О₂Рк и п равно 2, 3, 4 или 5; где если К₂₀ представляет собой -МЩСНК^ТЫНС^О^Н^ то К_2! представляет собой -С(=О)ОН, где заместитель, если присутствует, выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, карбонил, (С1-С₆)алкил с прямой цепью или (С₃-С₆)алкил с разветвленной цепью, (С₃-С1₀)циклоалкил, (С1-С₆)алкилкарбонилоксигруппу с прямой цепью, (С₃-С₆)алкилкарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С₃-Сю)арилкарбонилоксигруппу, (С1-С₆)алкоксикарбонилоксигруппу с прямой цепью, (С₃-С₆)алкоксикарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С₃-С1₀)арилоксикарбонилоксигруппу, (С₃-С₆)карбоксилат, (С1-С₆)алкилкарбонил с прямой цепью, (С₃-С₆)алкилкарбонил с разветвленной цепью, (С₃-С1₀)арилкарбонил, (С1-С₆)алкоксикарбонил с прямой цепью, (С₃-С₆)алкоксикарбонил с разветвленной цепью, (С₃-С₆)аминокарбонил, (С1-С₆)алкилтиокарбонил с прямой цепью, (С₃-С₆)алкилтиокарбонил с разветвленной цепью, (С1-С₆)алкилсульфонил с прямой цепью, (С₃-С₆)алкилсульфонил с разветвленной цепью, (С1-С₆)алкоксил с прямой цепью, (С₃-С₆)алкоксил с разветвленной цепью, фосфат, цианогруппу, аминогруппу, (С1-С6)алкиламиногруппу с прямой цепью, (С₃-С₆)алкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С1-С₆)диалкиламиногруппу с прямой цепью, (С₃-С₆)диалкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С₃-С_!0)ариламиногруппу, (С₃-С_!0)диариламиногруппу, (С1-С₆)алкилариламиногруппу с прямой алкильной цепью, (С₃-С₆)алкилариламиногруппу с разветвленной алкильной цепью, (С₃-С₆)ациламиногруппу, (С1-С₆)алкилкарбониламиногруппу с прямой цепью, (С₃-С₆)алкилкарбониламиногруппу с разветвленной цепью, (С₃-С1₀)арилкарбониламиногруппу, (С₃-С₆)карбамоил, уреидогруппу, амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, (С1-С₆)алкилтиогруппу с прямой цепью, (С₃-С₆)алкилтиогруппу с разветвленной цепью, (С₃-С₆)арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, сульфонильную группу, бензолсульфонильную группу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, 6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-б] диоксол, 3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран, 4-10-членный гетероциклил, (С1-С₆)алкиларил с прямой алкильной цепью, (С₃-С₆-алкил)арил с разветвленной алкильной цепью, (С1-С₆алкил)гетероарил с прямой алкильной цепью, (С₃-С₆алкил)гетероарил с разветвленной алкильной цепью, (С2-С6-алкенил)арил, (С2-С6-алкенил)гетероарил, (С2-С6-алкинил)арил, (С2-С6-алкинил)гетероарил или ароматический или 5-6-членный гетероароматический радикал; и где любая алкильная группа может включать алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные группы, циклоалкильные группы, замещенные алкильными группами, группы, замещенные циклоалкилом.

- 124 012926

57. Соединение по п.56, где К₂₀ представляет собой С1.

58. Соединение по п.56, где К₂₂ представляет собой §О₂Рй.

59. Соединение по п.58, где К₂₁ представляет собой Н.

60. Соединение по п.58, где К₂₁ представляет собой -С(=О)ОН.

61. Соединение по п.60, где К₂₀ представляет собой -ХН(СН₂)_ПХНС(=О)СН₃ и К₂₁ представляет собой -С(=О)ОН.

62. Соединение по п.61, где К₂₂ представляет собой Н.

63. Соединение по п.61, где К₂₂ представляет собой §О₂Рй.

64. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по пп.1, 3, 4, 7, 11, 15, 19, 21, 26, 29, 35 или 41 и фармацевтически приемлемый носитель.

65. Фармацевтическая композиция по п.64, составленная для перорального, местного, парентераль ного и назального введения.

66. Способ производства фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения по пп.1, 3, 4, 7, 11, 15, 19, 21, 26, 29, 35 или 41 и фармацевтически приемлемого носителя.

67. Изделие, включающее упаковочный материал;

указанную фармацевтическую композицию по п.64 и инструкции по применению фармацевтической композиции при лечении ассоциированного с аденозиновым рецептором А_2Ь заболевания.

68. Способ получения соединения структуры где каждый К₈ и К₉ независимо представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (С1-С₆)алкил, (С1-С₆)алкиларил, (С_х-С₆)алкиламиногруппу, (С_х-С₆)алкоксигруппу, или насыщенное или ненасыщенное, моноциклическое или бициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо или

К₈, N и К₉, вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, включающий:

(а) осуществление взаимодействия (Ь) осуществление взаимодействия продукта со стадии (а) с СО₂ в присутствии диизопропиламида лития (ЬИА) и растворителя с получением (с) осуществление взаимодействия продукта со стадии (Ь) с

- 125 012926 (ά) осуществление взаимодействия продукта со стадии (с) с гидроксидным основанием в растворе с получением

е) осуществление взаимодействия продукта со стадии (ά) с НNΚ7Κ₈ в присутствии основания и связывающего агента с получением соединения, где заместитель, если присутствует, выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, карбонил, (С1-С₆)алкил с прямой цепью или (С₃-С₆)алкил с разветвленной цепью, (С₃-С1₀)циклоалкил, (С1-С₆)алкилкарбонилоксигруппу с прямой цепью, (С₃-С₆)алкилкарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С₃-Сю)арилкарбонилоксигруппу, (С1-С₆)алкоксикарбонилоксигруппу с прямой цепью, (С3-С6)алкоксикарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)арилоксикарбонилоксигруппу, (С3-С6)карбоксилат, (С1-С6)алкилкарбонил с прямой цепью, (С3-С6)алкилкарбонил с разветвленной цепью, (С3-С10)арилкарбонил, (С1-С6)алкоксикарбонил с прямой цепью, (С3-С6)алкоксикарбонил с разветвленной цепью, (С3-С6)аминокарбонил, (С1-С6)алкилтиокарбонил с прямой цепью, (С3-С6)алкилтиокарбонил с разветвленной цепью, (С1-С6)алкилсульфонил с прямой цепью, (С3-С6)алкилсульфонил с разветвленной цепью, (С1-С6)алкоксил с прямой цепью, (С3-С6)алкоксил с разветвленной цепью, фосфат, цианогруппу, аминогруппу, (С1-С6)алкиламиногруппу с прямой цепью, (С3-С6)алкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С1-С6)диалкиламиногруппу с прямой цепью, (С3-С6)диалкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)ариламиногруппу, (С3-С10)диариламиногруппу, (С1-С6)алкилариламиногруппу с прямой алкильной цепью, (С3-С6)алкилариламиногруппу с разветвленной алкильной цепью, (С3-С6)ациламиногруппу, (С1-С6)алкилкарбониламиногруппу с прямой цепью, (С3-С6)алкилкарбониламиногруппу с разветвленной цепью, (С3-С10)арилкарбониламиногруппу, (С3-С6)карбамоил, уреидогруппу, амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, (С1-С6)алкилтиогруппу с прямой цепью, (С3-С6)алкилтиогруппу с разветвленной цепью, (С3-С6)арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, сульфонильную группу, бензолсульфонильную группу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, 6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4Щ]диоксол, 3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран, 4-10-членный гетероциклил, (С₁-С₆)алкиларил с прямой алкильной цепью, (С3-С6-алкил)арил с разветвленной алкильной цепью, (С1-С6алкил)гетероарил с прямой алкильной цепью, (С3-С6алкил)гетероарил с разветвленной алкильной цепью, (С2-С6-алкенил)арил, (С2-С6-алкенил)гетероарил, (С2-С6-алкинил)арил, (С2-С6-алкинил)гетероарил или ароматический или 5-6-членный гетероароматический радикал; и где любая алкильная группа может включать алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные группы, циклоалкильные группы, замещенные алкильными группами, группы, замещенные циклоалкилом.

69. Способ по п.68, где восстановитель на стадии (а) представляет собой NаН и растворитель представляет собой диметилформамид (ОМЕ).

70. Способ по п.68, где растворитель на стадии (Ь) представляет собой тетрагидрофуран (ТГФ).

71. Способ по п.68, где растворитель на стадии (с) представляет собой диметилсульфоксид (ДМСО).

- 126 012926

72. Способ по п.68, где гидроксидное основание на стадии (ά) представляет собой гидроксид натрия.

73. Способ по п.68, где основание на стадии (е) представляет собой триэтиламин, сшивающий агент представляет собой тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (ТВТи), гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (ЕЭС) и №гидроксибензотриазол и растворитель представляет собой ΌΜΕ.

74. Способ по п.68, где последовательность стадий представляет собой (а), (Ь), (с), (е), а затем (ά).

75. Соединение, полученное способом по п.68.

76. Применение соединения по любому из пп.1-63 для производства лекарственного средства, применимого для лечения ассоциированного с аденозиновым рецептором А_2Ь заболевания у больного, где ассоциированное с аденозиновым рецептором А_2Ь заболевание представляет собой инфаркт миокарда, постишемическую реперфузию миокарда, диабетическую ретинопатию, ретинопатию при недоношенности, пролиферирующую опухоль.

77. Применение по п.76, где ассоциированное с аденозиновым рецептором А_2Ь заболевание представляет собой пролиферирующую опухоль.