EA011815B1

EA011815B1 - Пирролопиразолы в качестве сильнодействующих ингибиторов киназы

Info

Publication number: EA011815B1
Application number: EA200701257A
Authority: EA
Inventors: Джамал Бузида; Лимин Дун; Чуансин Го; Юйфын Хун; Хайтао Ли; Джозеф Тимоти Мараковиц; Аньлэ Ян; Цзюньху Чжан
Original assignee: Пфайзер Инк.
Priority date: 2005-01-10
Filing date: 2005-12-28
Publication date: 2009-06-30
Also published as: US8530652B2; IL184275A0; EP1838718A1; JP4250195B2; AU2005323797A1; CA2593428C; CN101115760B; EP1838718B1; WO2006072831A1; BRPI0518509A2; JP2008526826A; AU2005323797B2; NZ556273A; KR20070096007A; US20120264751A1; PT1838718E; EA200701257A1; TNSN07254A1; CA2593428A1; PL1838718T3

Abstract

Предложены соединения пирролпиразола формулы (I), композиции, содержащие эти соединения, и способы их применения. Предпочтительные соединения формулы I обладают активностью ингибиторов протеинкиназы, в том числе активностью ингибиторов PAK4.

Description

Настоящее изобретение в общем смысле относится к новым химическим соединениям и способам. Более конкретно, в изобретении предлагаются новые производные аминопирролопиразола и их аналоги, обладающие активностью к протеинкиназе, и способы синтеза и применения таких соединений.

Уровень техники

Протеинкиназы представляют собой семейство ферментов, катализирующих фосфорилирование гидроксильных групп специфических остатков тирозина, серина или треонина в белках. Обычно такое фосфорилирование может существенно изменить функцию белка и, следовательно, протеинкиназы могут играть основную роль в регуляции широкого множества кисточных процессов, включающих обмен веществ, пролиферацию клеток, клеточную дифференцировку и выживание клеток. Механизм данных клеточных процессов обеспечивает базис для нацеливания на протеинкиназы с целью лечения болезненных состояний, возникающих в результате нарушения указанных клеточных процессов или вовлечения нарушения в данные процессы. Примеры таких заболеваний включают, но без ограничения, рак и диабет.

Протеинкиназы могут быть разделены на два типа: протеинтирозинкиназы (ПТК) (РТК) и серинтреонинкиназы (СТК) (8ТК). Как ПТК, так, СТК могут быть рецепторными протеинкиназами или нерецепторными протеинкиназами. ПАК представляет собой семейство нерецепторных СТК. р-21активированное протеинкиназное (ПАК) семейство серин/треонинпротеинкиназ играет важные роли в цитоскелетной структуре и клеточном морфогенезе: (Оаше1з е! а1.: Тгепбз Вюскет. 8сь 24: 350-355 (1999); 8е11з е! а1., Тгепбз Се11. Вю1. 7: 162-167 (1997)). Белки ПАК сначала идентифицировали по их взаимодействию с активными малыми ОТРазами, Сбс42 и Вас и их гомологии с дрожжевой киназой 8!е20 (Мапсег е! а1.: Ыа!иге 367: 40-46 (1994)). В дополнение к опосредованию регуляции актина цитоскелета и слипания клеток посредством Сбс42 и Вас (Оаше1з е! а1., Тгепбз Вюскет. 8с1. 24: 350-355 (1999)), было определено, что некоторые белки ПАК защищают клетки от апоптоза (Опезийа е! а1.: 1. Вю1. Скет. 276: 14414-14419 (2001); Вибе1 е! а1., 8аепсе 276: 1571-1574 (1997); 8скиттапп е! а1., Мо1. Се11. Вю1. 20: 453-461 (2000)); модулируют пути, активированные митогеном протеинкиназы (МАР) (ВадгоЛа е! а1.: РВю1. Скет. 270: 27995-27998 (1995); Вгомп е! а1.: Сигг. Вю1.6: 598-605 (1996); Скаибкагу е! а1.: Сигг. Вю1. 10: 551-554 (2000); Ргоз! е! а1.: ЕМВО 1. 16: 6426-6438 (1997); Кпд е! а1.: Ыа!иге 396: 180-183 (1998); 8ип е! а1.: Сигг. Вю1. 10: 281-284 (2000); опосредуют сигнал рецептора Т-лимфоцитного антигена (ТСВ) (УаЫопзк! е! а1.: ЕМВО 1. 17: 5647-5657 (1998)); и реагируют на повреждение ДНК (Во1д е! а1.: 1. Вю1. Скет. 274: 31119-31122 (1999)). Через посредство указанных разнообразных функций белки ПАК регулируют пролиферацию и миграцию клеток.

Нуклеиновокислотные и аминокислотные последовательности ПАК4 раскрыты в патенте США №6013500 и депонированы в генном банке под присвоенными номерами АР005046 (мРНК) и ΑΑΌΟ1210 (аминокислота). Сообщалось, что модуляция активности человеческой ПАК4 приводит к изменениям в клеточных процессах, влияющих на рост и слипание клеток. Так например, сверхэкспрессия ПАК4 в фибробластах приводит к морфологическим изменениям, которые являются характерной особенностью онкогенной трансформации, возникающей вследствие индуцирования независимого роста и ингибирования апоптоза (Опезийа е! а1.: 1. Вю1. Скет. 276: 14414-14419 (2001); Он е! а1.: Мо1. Се11. Вю1. 21: 35233533 (2001)).

ПАК4 является привлекательной мишенью для разработки лекарственных средств, эффективных для использования в процессах и расстройствах, включающих цитоскелетные альтернации, такие как, например, рак.

С другими ссылками предшествующего уровня можно ознакомиться в опубликованной заявке на патент США №2003/0171357 и опубликованной заявке РСТ \УО 02/12242.

Сущность изобретение

В одном варианте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы I

в которой В¹ выбран из -8(О)В^а, -8(О)2В^а, С1-С₁₂ алкила, С₁-С₁₂ алкила, замещенного 1-6 В⁵, С3-С12 циклоалкила, С3-С!2 циклоалкила, замещенного 1-6 В⁵, С2-С_!2 алкенила, С₂-С_!2 алкенила, замещенного 1-6 В⁵, С4-С12 циклоалкенила, С4-С!2 циклоалкенила, замещенного 1-6 В⁵, С2-С_!2 алкинила, С₂-С_!2 алкинила, замещенного 1-6 В⁵, 3-12-членного гетероциклила, 3-12-членного гетероциклила, замещенного 1-6 В⁵, С1-С6 аралкила, С1-С6 аралкила, замещенного 1-6 В⁵, С1-С₆ гетероаралкила, С₁-С₆ гетероаралкила, замещенного 1-6 В⁵, С₆-Сю арила, С₆-С1₀ арила, замещенного 1-6 В⁵, 5-12-членного гетероарила и 5-12

- 1 011815 членного гетероарила, замещенного 1-6 В⁵, где два любых смежных В⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированный 4-7-членный цикл, причем указанный конденсированный цикл необязательно дополнительно замещен 1-3 В^г;

каждый из В² и В³ независимо выбран из -Н, С1-С6 перфторалкила, С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, -(С1-С3 алкилен)-(С3-С6 циклоалкила), С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, С1-С6 алкокси, -(Ъ)т-галогенида, -(Ь)т-СЫ, -(Ь)т-ОН, -(Ь)т-№Н2, -(Ь)т-(С1-С6 моноалкиламино) и -(Ь)т-(С2-С8 диалкиламино), при условии, что оба из В² и В³ не являются водородом; или В² и В³ могут образовывать цикл, выбранный из С3-С₆циклоалкила, С₄-С₆ циклоалкенила и 3-6-членного гетероциклила, причем указанный цикл необязательно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из С1-С3 алкила, С1-С3 перфторалкила, С1-С3 алкокси, оксо, -(С₁-С₃)алкилен_т-галогенида, -(С₁-С₃ алкилен)_т-СЫ, -(С₁-С₃ алкилен)_т-ОН, -(С₁-С₃ алкилен)_т-№Н₂, -(С₁ -С₃ алкилен)_т-(С₁ -С₆ моноалкиламино) и -(С₁ -С₃ алкилен)_т-(С₂-С₈ диалкиламино);

В⁴ выбран из В^а, -С(О)В^а, -С(О)\В'^:В. -С(О)ОВ^а, -С(О)СН(В^г)В^а, -С(О)1\1НСН(В^а)В^ь, -С(О)ОСН(В^а)В^ь, -С(О)СН(В^ь)СН(В^а)В^ь, -С(О)8В^а, -8(О)В^а, -хОАВП , -8(О)ОВ^а, -8(ОЫЬ^:. -8(О)ЛВ^аВ и -8(О)2ОВ^а, где В¹ представляет собой Н или С1-С₃ алкил;

каждый В⁵ независимо выбран из В^с, -(Ь)т-галогенида, -(Ъ)т-СЫ, -(Ь)т-С(О)В^С, -(Ь)т-С(О)ОВ^С, -(Ь)т-С(О)НВ^СВ⁴, -(Ь)т-С(О)8В^С, -(Ь)т-ОВ^С, -(Ь)т-ОС(О)В^С, -(Ь)т-ОС(О)НВ^СВ⁴, -(Ь)т-О-С(О)ОВ^С, -(Ь)тМО2, -(Ь)т-ХВ^СВ⁴, -(Ь)т-М(В^С)С(О)В⁴, -(Ь)т-М(В^С)С(О)ОВ⁴, -(Ь)т-НВ^С8(О)В⁴, -(Ъ)т-ХВ^С8(О)ОВ⁴, -(Ь)тМВ^с8(О)2В⁴, -(Ь)т-НВ^С8(О)2ОВ⁴, -(Ь)т-8В^С, -(Ь)т-8(О)В^С, -(Ь)т-8(О)ОВ^С, -(Ь)т-8(О)2В^С, -(Ь)т-8(О)2ОВ^С, -(Ь)т-8(О)МВ^СВ⁴, -(Ъ)т-8(О)²ХВ^СВ⁴, -(1.)...-О-1.-ХВ^СВЬ -(Ъ)т-О-Ь-ОВ^С и -(1.)...-ХВ^С-1.-ОВХ каждый из В^а, В^ь, В^С и В⁴ независимо выбран из Н, -(Ь)_т-(С₁-С₆ перфторалкила), С₁-С₁₂ алкила, -(С₁С₃ алкилен)_т-(С₃-С₁₂ циклоалкила), -(С₃-С₅ циклоалкилен)_т-(С₂-С₁₂ алкенила), -(Ь)_т-(С₄-С₁₂ циклоалкенила), -(С₃-С₅ циклоалкилен)_т-(С₂-С₁₂ алкинила), (Ь)_т-(3-12-членного гетероциклила), -(Ь)_т-(С₆-С₁₀ арила) и -(Ь)_т-(5-12-членного гетероарила), при этом каждый из В^а, В^ь, В^С и В⁴ необязательно независимо дополнительно замещен 1-6 В^г; В^а и В^ь или В^С и В⁴ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут необязательно образовывать цикл, выбранный из 3-12-членного гетероциклила и 5-12-членного гетероарила, причем указанный цикл необязательно дополнительно замещен 1-6 В^г;

каждый В^г независимо выбран из оксо, -(С1-С3 алкилен)т-(С1-С6 перфторалкила), С1-С12 алкила, С2С6 алкенила, С2-С6 алкинила, -(С1-С3 алкилен)т-(С3-С7 циклоалкила), -(С1-С3 алкилен)т-(3-7-членного гетероциклила), -(С1-С3 алкилен)т-(5-7-членного гетероарила), -(Ь)т-галогенида, -(Ь)т-СЫ, -(Ь)т-С(О)В^к, -(Ь)т-С(О)ОВ^к, -(1,)...-С(О)\ВВ. -(Ъ)т-С(О)ХВ^кВ, -(Ь)т-ОВ^к, -(Ъ)т-ОС(О)В^к, -(Ь)т-МО2, -(1.)...-\ВВ. -(Ь)..-\(В^к)С(О)В'. -(1.)...-О-1.-ХВ-В. -(Ъ)т-8В^к, -(Ь)т-8(О)В^к, -(Ь)..-8(О);В'В\ причем каждый В^г необязательно независимо дополнительно замещен 1-3 группами, выбранными из С₁-С₃ алкила, галогенида и С₁С3 перфторалкила;

каждый из В^к и В* независимо представляет собой -Н, -ОН, С1-С3 перфторалкил, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С3-С6 алкинил, -(С1-С3 алкилен)т-(С3-С6 циклоалкил) или -(С1-С3 алкилен)т-(3-6-членный гетероциклил), В^к и В-ί могут необязательно образовывать цикл, выбранный из 3-7-членного гетероциклила и 5-7-членного гетероарила, причем указанный цикл необязательно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из С1-С3 алкила, С1-С₃ перфторалкила, С1-С₃ алкокси, оксо, -(С1-С₃алкилен)_т-галогенида, -(С₁-С₃ алкилен)_т-СЫ, -(С₁-С₃ алкилен)_т-ОН, -(С₁-С₃ алкилен)_т-№Н₂, -(С₁-С₃ алкилен)_т-(С1-С₆ моноалкиламино) и -(С₁-С₃ алкилен)_т-(С₂-С₈ диалкиламино);

каждый Ь независимо представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -(С1-С₆ алкилена)-, -(С₃-С₇ циклоалкилена)-, -(С₁-С₆ алкилен)-(С₃-С₇ ццклоалкилена)- и -(С₃-С₇ циклоалкилен)-(С1-С₆ алкилена)-;

каждый т независимо представляет собой 0 или 1; и η представляет собой 1, 2 или 3;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат.

В одном особом аспекте варианта и в комбинации с любым другим особым совместимым аспектом η равен 1. Каждый из В² и В³ в особенности независимо выбран из Н, незамещенного С₁-С₃ алкила и незамещенного С₃-С₅ циклоалкила, или В² и В³ образуют цикл, выбранный из незамещенного циклопропила, незамещенного циклобутила и незамещенного циклопентила. Еще более предпочтительно В² представляет собой незамещенный метил, В³ представляет собой незамещенный метил.

В другом особом аспекте варианта и в комбинации с любым другим особым совместимым аспектом В⁴ выбран из -С(О)\11С11(В^а)В . -С(О)ОСН(В^а)В^ь и -С(О)СН(В‘)СН(В^а)В^ь. Более предпочтительно В^а выбран из -(С1-С3 алкилен)т-фенила, -(С1-С3алкилен)т-(5-12-членного гетероарила), -(С1-С3 алкилен)т-(С3С12 циклоалкила) и -(С1-С3 алкилен)т-(3-12-членного гетероциклила) и В^а необязательно дополнительно замещен 1-6 В^г; В^ь выбран из С1-С₆ алкила, замещенного -Ж-В¹; и -(С₁-С₃ алкилен)_т-(С1-С1₂ гетероциклила), необязательно замещенного 1-6 В^г. Еще более предпочтительно В^ь представляет собой метильную группу, замещенную -ИВ’В'Ь Наиболее предпочтительно В^а выбран из фенила, 5-12-членного гетероарила, 3-12-членно гогетероциклила и 3-12-членного циклоалкила, В^а необязательно дополнительно замещен 1-6 В^г и В^ь представляет собой метильную группу, замещенную -ΝΕ·Β^μ.

В другом особом аспекте изобретения и в комбинации с другим особым совместимым аспектом В⁴выбран из -С(О)NВ^аВ^ь, -С(О)ОВ^а и -С(О)СН(В‘)В^а, где В^ь выбран из Н и С1-С3 алкила и В¹ выбран из Н и С1-С3 алкила. Более предпочтительно В^а выбран из -(С₃-С₅ циклоалкилен)фенила, -(С₃-С₅ циклоалкилен)

- 2 011815 (5-12-членного гетероарила) и -(С₃-С₅циклоалкилен)-(3-12-членного гетероциклила) и Я^а необязательно дополнительно замещен 1-6 Я^г.

В другом особом аспекте варианта и в комбинации с любым другим особым совместимым аспектом η равно 1, Я⁴ является -С(О)ЫЯ^аЯ^ь, где Я^а и Я^ь образуют цикл, выбранный из 3-12-членного гетероциклила и 5-12-членного гетероарила, причем цикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и цикл необязательно дополнительно замещен 1-6 Я^г. Более предпочтительно образованный Я^а и Я^ь цикл выбран из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пиридинила и

То, и цикл необязательно дополнительно замещен 1-6 Я^г.

В другом особом аспекте варианта и в комбинации с любым другим особым совместимым аспектом Я¹ представляет собой 5-12-членныйгетероарил и Я¹ необязательно дополнительно замещен 1-6 Я^г. Более конкретно Я¹ выбран из

и Я¹ необязательно дополнительно замещен 1-5 Я⁵. Еще более предпочтительно каждый Я⁵ независимо представляет собой -(Ь¹)т-(С1-С6 перфторалкил), С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, -(С1-С3 алкилен)т-(С3-С4 циклоалкил), -(С1-С3 алкилен)т-(3-4-членный гетероциклил), необязательно замещенный 1-2 С1-С3 алкилом, -(Ь^-галогенид, -(Ь¹ ).-СЫ, -(Ь¹ )т-С(О)Я^к, -(Ь¹ )т-С(О)ОЯ^к, -(Ь¹)т-С(О)ЫЯ^кЯ, -(1/)...-(-(0)^. -(Ь^!)т-ОЯ^к, -(Ь^!)т-ОС(О)Я^к, -(Ь^!)т-ОС(О)ЫЯ³Я^к, -(1/)...-ΝΌ, -(1/)...-^4(. -(1/)...Ы(Я^к)С(О)Я, -(Ь¹)т-Ы(Я^к)С(О)ОЯ, -(Е¹)т-О-Ь¹-ЫЯ^кЯ^], -(Ь¹)т-О-Ь¹-ОЯ^к, -(Ь¹ )т-ЫЯ-Ь¹-ОЯ^к, -(Ь¹ ).-8Я^к, -(Ь¹)т-8(О)Я^к, -(Ь¹) т-8(О)ОЯ^к, -(1,)...-8(О)\Я1Г -(1. )...-8(О)2Я\ -(1/)...-8(О)₂(Ж' или -(1/),,,-8(()). ЫЯЯ4 где каждый из Я³ и Я^к независимо представляет собой Н, ОН, С1 -С3 алкил или С1 -С3 перфторалкил или Я³и Я^к при одном и том же атоме азота образуют 3-4-членный цикл, выбранный из азиридинила и азетидинила; Ь¹ представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -(С£-С₃ алкилена)-, -(С₃-С₄ циклоалкилена)-, -(3-4-членного гетероциклилена)-, -(С1-С3 алкилен)-(С₃-С₄ циклоалкилена)-, -(С₃-С₄ циклоалкилен)-(С1-С3 алкилена)-, -(С1-С3 алкилен)-(3-4-членного гетероциклилена)- и -(3-4-членный гетероциклилен)-(С1-С3алкилена)-. Наиболее предпочтительно каждый Я⁵ независимо представляет собой галогенид или С1-С3алкил.

В другом варианте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы I

в которой Я¹ выбран из -8(О)Я^а, -8(О)2Я^а, С1-С12 алкила, С1-С12 алкила, замещенного по меньшей мере одним Я^г, С3-С₁₂ циклоалкила, С₃-С₁₂ циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним Я^г, С2-С£2 алкенила, С2-С12 алкенила, замещенного по меньшей мере одним Я^г, С2-С₁₂ алкинила, С₂-С₁₂ алкинила, замещенного по меньшей мере одним Я^г, 3-10-членного гетероцикла, 3-10-членного гетероцикла, замещенного по меньшей мере одним Я^г, С1-С6 аралкила, С1-С6 аралкила, замещенного по меньшей мере одним Я^г, С1-С₆ гетероаралкила, С₁-С₆ гетероаралкила, замещенного по меньшей мере одним Я^г, С₆-С1₀ арила, С₆-С1₀ арила, замещенного по меньшей мере одним Я⁵, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероарила, замещенного по меньшей мере одним Я⁵, где два любых смежных Я⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированное 4-7-членное кольцо;

каждый из Я² и Я³ независимо выбран из -Н, галогенида, -СЫ, -ОН, -ΝΟ₂, -ΝΗ₂, С1-С₃ перфторалкила, С1-С₃ алкокси, С₁-С₆ алкоксиалкила, незамещенного С₁-С₆ алифатического радикала, С₁-С₆ алкилами

- 3 011815 на, С1-С12 алкила, С1-С12 алкила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -ΝΗ₂ и -ΟΝ, С₃-С₁₂циклоалкила, С₃-С1₂ циклоалкила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -ΝΗ₂ и -ΟΝ, С₂С₁₂ алкенила, С₂-С1₂ алкенила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -ΝΗ₂ и -ΟΝ, С₂-С1₂алкинила и С₂-С1₂ алкинила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -ΝΗ₂ и -ΟΝ;

К⁴ выбран из К^а, -С(О)К^а, -ζχθ)ΝΗΚ⁸, -С(О)\Н'^:Н . -С(О)8К^а, -8(О)К^а и -8(О)А^:;

К⁵ выбран из К^С, -ОН, галогенида, -ΟΝ, -С(О)К^С, -С(О)ОК^С, «Ο)ΝΗΚ^Ο, -С(ОА1М% -ОК^С, -ОС(О)К^С, -ΝΟ2, -ΝΗΚζ АНН А(К^С)С(О)1А ^С(О)К^С, -8К^С, -8(О)К^С и -8(О)2К^С;

каждый из К^а, К^ь, К^С и К⁴ независимо выбран из С1-С12 алкила, С1-С12 алкила, замещенного по меньшей мере одним К, С3-С12 циклоалкила, С3-С12 циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним К^г, С2-С1₂ алкенила, С₂-С1₂ алкенила, замещенного по меньшей мере одним К, С₂-С1₂ алкинила, С₂-С1₂алкинила, замещенного по меньшей мере одним К, 3-10-членного гетероцикла, 3-10-членного гетероцикла, замещенного по меньшей мере одним К^г, С6-С10 арила, С6-С10 арила, замещенного по меньшей мере одним К, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарила, замещенного по меньшей мере одним К^г, С1-С6 аралкила, С1-С₆ аралкила, замещенного по меньшей мере одним К, С1-С₆ гетероаралкила, С1-С₆ гетероаралкила, замещенного по меньшей мере одним К, и С1-С₆ перфторалкила; или К^а и К^ь вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл; или К^С и К⁴ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл;

каждый К, который может быть одинаковым или разным, выбран из галогенида, -ОН, -ΟΝ, -С(О)К^к, -С(О)ОК^к, С(ОА'К1Н оксо, -ОК^к, -ОС(О)К^к, АО. АН, А(К^к)С(О)К\ -8К^к, -8(О)К^к, -8(О)2К^к, С1-С12 алкила, С1-С12 алкила, замещенного по меньшей мере одним К^т, С3-С1₂ циклоалкила, С₃-С1₂ цикло алкила, замещенного по меньшей мере одним К^т, С2-С12 алкенила, С2-С12 алкенила, замещенного по меньшей мере одним К^т, С2-С12 алкинила, С2-С12 алкинила, замещенного по меньшей мере одним К^т, 310-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 К^т, С6-С1₀ арила, С₆-С1₀ арила, замещенного 1-4 К^т, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарила, замещенного 1-4 К^т, С1-С3 аралкила, СГС3 аралкила, замещенного 1-4 К^т, СГС₃ гетероалкила, С_ГС₃ гетероалкила, замещенного 1-4 К^т, и С1-С₆ перфторалкила;

каждый из К^к и К независимо выбран из -Н, -ОН, С1-С₆ алифатического радикала и С1-С₃ перфторалкила; и

К^т выбран из галогенида, -ОН, -СН -С(О)К^к, -С(О)ОК^к, -С(О)ХК^кК\ оксо, -ОК^к, -ОС(О)К^к, АО. АН, АГ(К^к)С(О)К -8К^к, -8(О)К^к, -Н(О)2К^к и С1-С3 перфторалкила;

η равно 1, 2 или 3;

В особом аспекте данного варианта η равно 1.

В другом варианте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы II

в которой каждый из К² и К³ независимо выбран из -Н, галогенида, -ΟΝ, -ОН, АО₂, -ΝΗ₂, Щ-С₃перфторалкила, С1-С₃ алкокси, С1-С₆ алкоксиалкила, незамещенного С1-С₆ алифатического радикала, С1С6 алкиламина, С1-С12 алкила, С1-С12 алкила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -ΝΗ2 и -ΟΝ, С₃-С1₂ циклоалкила, С₃-С1₂ циклоалкила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -ΝΗ₂и -ΟΝ, С₂-С1₂ алкенила, С₂-С1₂ алкенила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -ΝΗ₂ и -ΟΝ, С₂-С1₂ алкинила и С₂-С1₂ алкинила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -ΝΗ₂ и -ΟΝ;

Цикл А выбран из С₆-С1₀ арила, С₆-С1₀ арила, замещенного по меньшей мере одним К⁵, 5-10членного гетероарила и 5-10-членного гетероарила, замещенного по меньшей мере одним К⁵, где два любых смежных К⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированный 4-7-членный цикл;

К⁵ выбран из К^С, -ОН, галогенида, -СН -С(О)К^С, -С(О)ОК^С, -С(О)\1 ПН -С(О)\Н1М -ОК^С, -ОС(О)К^С, АО. -ΝΗ^, АНН А(1НС(О)Н АНС(О)К^С, -8К^С, -8(О)К^С и -8(О)₂К^С;

каждый из К^а, К^С и К⁴ независимо выбран из С1-С12 алкила, С4-С12 алкила, замещенного по меньшей мере одним К, С3-С12 циклоалкила, С3-С12 циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним К^г, С2-С1₂алкенила, С₂-С1₂ алкенила, замещенного по меньшей мере одним К, С₂-С1₂ алкинила, С₂-С1₂ алкинила, замещенного по меньшей мере одним К, 3-10-членного гетероцикла, 3-10-членного гетероцикла, замещенного по меньшей мере одним К, С₆-С1₀ арила, С₆-Сю арила, замещенного по меньшей мере одним К,

- 4 011815

5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарила, замещенного по меньшей мере одним В^г, С1-С6 аралкила, С1-С6 аралкила, замещенного по меньшей мере одним В^г, С1-С₆ гетероалкила, С₁-С₆ гетероалкила, замещенного по меньшей мере одним В. и С₁-С₆ перфторалкила; или В^с и В⁴ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо;

каждый В^г, который может быть одинаковым или разным, выбран из галогенида, -ОН, -СХ, -С(О)В^к, -С(О)ОВ^к, -С(О)ХВ^кВ^г, оксо, -ОВ^к, -ОС(О)В^к, -ХО2, -ХЕ В, -Х(В^к)С(О)В, -8В^к, -8(О)В^к, -8(О)2В^к, С1-С12 алкила, С1-С12 алкила, замещенного по меньшей мере одним В^т, С3-С₁₂ циклоалкила, С₃С₁₂ циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним В^т, С2-С12 алкенила, С2-С12 алкенила, замещенного по меньшей мере одним В^т, С2-С12 алкинила, С2-С12 алкинила, замещенного по меньшей мере одним В^т, 3-10-членного гетероцикла, 3-10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 В^т, С6-С₁₀ арила, С₆-С₁₀арила, замещенного 1-4 В^т, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарила, замещенного 1-4 В^т, С1-С3 аралкила, С1-С3 аралкила, замещенного 1-4 В^т, С1-С3 гетероалкила, С1-С₃ гетероалкила, замещенного 1-4 В^т, и С1-С₆перфторалкила;

каждый из В^к и В* независимо выбран из -Н, -ОН, С₁-С₆ алифатического радикала и С1-С₃ перфторалкила; и

В^т выбран из галогенида, -ОН, -СХ, -С(О)В^к, -С(О)ОВ^к, -С(О)ХВ^кВ^г, оксо, -ОВ^к, -ОС(О)В^к, -ХО. -ХВ'В\ -Х(В^к) С(О)В, -8В^к, -8(О)В^к, -8(О)2В^к и С1-С3 перфторалкила;

В другом варианте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы III

в которой каждый из В² и В³ независимо выбран из -Н, галогенида, -СХ, -ОН, -ХО₂, -ХН₂, С1-С₃перфторалкила, С1-С₃ алкокси, С₁-С₆ алкоксиалкила, незамещенного С₁-С₆ алифатического радикала, С₁С₆ алкиламина, С₁-С₁₂ алкила, С₁-С₁₂ алкила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -ХН₂ и -СХ, С₃-С₁₂ циклоалкила, С₃-С₁₂ циклоалкила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -ХН₂и -СХ, С₂-С₁₂ алкенила, С₂-С₁₂ алкенила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -ХН₂ и -СХ, С₂-С₁₂ алкинила и С₂-С₁₂ алкинила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -ХН₂ и -СХ;

Цикл А выбран из С₆-С₁₀ арила, С₆-С₁₀ арила, замещенного по меньшей мере одним В⁵, 5-10членного гетероарила и 5-10-членного гетероарила, замещенного по меньшей мере одним В⁵, где два любых смежных В⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированный 4-7-членный цикл;

В⁵ выбран из В^с, -ОН, галогенида, -СХ, -С(О)В^с, -С(О)ОВ^с, -С(О)ХНВ^с, -С(О)ХВ^сВ⁴, -ОВ^с, -ОС(О)В^с, -ХО2, -ХНВ^с, -ХВ^сВ⁴, -Х(В^с)С(О)В⁴, -ХНС(О)В^с -8В^с, -8(О)В^сН -8(О)2В^с;

каждый из В^а, В^ь и В⁴ независимо выбран из С1-С12 алкила, С1-С12 алкила, замещенного по меньшей мере одним В^г, С3-С₁₂ циклоалкила, С₃-С₁₂ циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним В^г, С2-С12 алкенила, С2-С12 алкенила, замещенного по меньшей мере одним В^г, С2-С₁₂ алкинила, С₂-С₁₂ алкинила, замещенного по меньшей мере одним В^г, 3-10-членного гетероцикла, 3-10-членного гетероцикла, замещенного по меньшей мере одним В^г, С₆-С₁₀ арила, С₆-С₁₀ арила, замещенного по меньшей мере одним В^г, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарила, замещенного по меньшей мере одним В^г, С1-С6 аралкила, С1-С6 аралкила, замещенного по меньшей мере одним В^г, С1-С₆ гетероалкила, С₁-С₆ гетероалкила, замещенного по меньшей мере одним В^г, и С₁-С₆ перфторалкила; или В^с и В⁴ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл.

каждый В^г, который может быть одинаковым или разным, выбран из галогенида, -ОН, -СХ, -С(О)В^к, -С(О)ОВ^к, -С(О)ХВ^кВ^г, оксо, -ОВ^к, -ОС(О)В^к, -ХО2, -ХВ^кВ, -Х(В^к)С(О)В, -8В^к, -8(О)В^к, -8(О)2В^к, С1-С12алкила, С1-С12алкила, замещенного по меньшей мере одним В^т, С3-С₁₂ циклоалкила, С₃С12 циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним В^т, С2-С12 алкенила, С2-С12 алкенила, замещенного по меньшей мере одним В^т, С2-С12 алкинила, С2-С12 алкинила, замещенного по меньшей мере одним В^т, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 В^т, С6-С10 арила, С6-С10 арила, замещенного 1-4 В^т, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарила, замещенного 1-4 В^т, С1-С₃ аралкила, С₁-С₃ аралкила, замещенного 1-4 В^т, С1-С3 гетероалкила, С1-С3 гетероалкила, замещенного 1-4 В^т, и С1-С₆ перфторалкила;

каждый из В^к и В’ независимо выбран из -Н, -ОН, С₁-С₆ алифатического радикала и С₁-С₃ перфто

- 5 011815 ралкила;

К^т выбран из галогенида, -ОН, -СН, -С(О)К^к, -С(О)ОК^к, -С(О)НК^кК^г, оксо, -ОК^к, -ОС(О)К^к, -НО2, -\'(Н^к)С(О)Н'. -8К^к, -8(О)К^к, -8(О)2К^к и С-Сперфторалкила;

В другом варианте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы IV

в которой К¹ выбран из -8(О)К^а, -8(О)2К^а, С1-С₁₂ алкила, С₁-С₁₂ алкила, замещенного по меньшей мере одним К, С₃-С₁₂ циклоалкила, С₃-С₁₂ циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним К^г, С₂-С₁₂алкенила, С₂-С₁₂ алкенила, замещенного по меньшей мере одним К, С₂-С₁₂ алкинила, С₂-С₁₂ алкинила, замещенного по меньшей мере одним К, 3-10-членного гетероцикла, 3-10-членного гетероцикла, замещенного по меньшей мере одним К, С₁-С₆ аралкила, С₁-С₆ аралкила, замещенного по меньшей мере одним К, С₁-С₆ гетероаралкила, С₁-С₆ гетероаралкила, замещенного по меньшей мере одним К, С₆-С₁₀ арила, С₆-С₁₀ арила, замещенного по меньшей мере одним К⁵, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероарила, замещенного по меньшей мере одним К⁵, где два любых смежных К⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированное 4-7-членное кольцо;

каждый из К² и К³ независимо выбран из -Н, галогенида, -СН -ОН, -НО₂, -НН₂, С₁-С₃ перфторалкила, С₁-С₃ алкокси, С₁-С₆ алкоксиалкила, незамещенного С₁-С₆ алифатического радикала, С₁-С₆ алкиламина, С₁-С₁₂ алкила, С₁-С₁₂ алкила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -ΝΗ₂ и -СН, С₃-С₁₂циклоалкила, С₃-С₁₂ циклоалкила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -ΝΗ₂ и -СН, С₂С₁₂ алкенила, С₂-С₁₂ алкенила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -ΝΗ₂ и -СН, С₂-С₁₂алкинила и С₂-С₁₂ алкинила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -ΝΗ₂ и -СН;

К⁵ выбран из К^С, -ОН, галогенида, -СН, -С(О)К^С, -С(О)ОК^С, -С(О)ННК^С, -С(О)\К4С. -ОК^С, -ОС(О)К^С, -НО2, -ННК^С, -НК^СК⁴, -Н(К^С)С(О)К⁴, -ННС(О)К^С, -8К^С, -8(О)К^С и -8(О)2К^С;

каждый из К^а, К^С и К⁴ независимо выбран из С1-С12 алкила, С1-С12 алкила, замещенного по меньшей мере одним К, С3-С12 циклоалкила, С3-С12 циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним К^г, С2-С₁₂алкенила, С₂-С₁₂ алкенила, замещенного по меньшей мере одним К, С₂-С₁₂ алкинила, С₂-С₁₂ алкинила, замещенного по меньшей мере одним К, 3-10-членного гетероцикла, 3-10-членного гетероцикла, замещенного по меньшей мере одним К, С₆-С₁₀ арила, С₆-С₁₀ арила, замещенного по меньшей мере одним К, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарила, замещенного по меньшей мере одним К, С₁-С₆аралкила, С₁-С₆ аралкила, замещенного по меньшей мере одним К, С₁-С₆ гетероаралкила, С₁-С₆ гетероаралкила, замещенного по меньшей мере одним К^г, и С₁-С₆ перфторалкила; или К^С и К⁴ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл;

каждый К, который может быть одинаковым или разным, выбран из галогенида, -ОН, -СН, -С(О)К^к, -С(О)ОК^к, -С(О)НК^кК, оксо, -ОК^к, -ОС(О)К^к, -НО2, -НК^кК’, -Н(К)С(О)К -8К^к, -8(О)К^к, -8(О)2К^к, С1-С12 алкила, С1-С12 алкила, замещенного по меньшей мере одним К^т, С3-С₁₂ циклоалкила, С₃С12 циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним К^т, С2-С12 алкенила, С2-С12 алкенила, замещенного по меньшей мере одним К^т, С2-С12 алкинила, С2-С12 алкинила, замещенного по меньшей мере одним К^т, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 К^т, С6-С10арила, С6-С10 арила, замещенного 1-4 К^т, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарила, замещенного 1-4 К^т, С1-С₃ аралкила, С₁-С₃ аралкила, замещенного 1-4 К^т, С1-С3 гетероалкила, С1-С3 гетероалкила, замещенного 1-4 К^т, и С1-С₆ перфторалкила;

каждый из К^к и К независимо выбран из -Н, -ОН, С₁-С₆ алифатического радикала и С₁-С₃ перфторалкила;

К^т выбран из галогенида, -ОН, -СН, -С(О)К^к, -С(О)ОК^к, -С(О)НК^кК^г, оксо, -ОК^к, -ОС(О)К^к, -НО2, -НК^кК’, -Н(К^к)С(О)К’, -8К^к, -8(О)К^к, -8(ОЬК^к и С1-С₃ перфторалкила; и когда атомы двух смежных К⁵ групп, которые непосредственно присоединены к К¹, выбраны из углерода, азота, кислорода и серы, тогда указанные смежные К⁵ группы могут образовывать конденсированный 4-7-членный цикл;

В другом варианте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы V

- 6 011815

в которой К¹ выбран из -8(О)К^а, -8(О)2К^а, С1-С12 алкила, С1-С12 алкила, замещенного по меньшей мере одним К^г, С3-С₁₂ циклоалкила, Сз-С1₂циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним К, С₂-С₁₂алкенила, С₂-С₁₂ алкенила, замещенного по меньшей мере одним К, С₂-С₁₂ алкинила, С₂-С₁₂ алкинила, замещенного по меньшей мере одним К, 3-10-членного гетероцикла, 3-10-членного гетероцикла, замещенного по меньшей мере одним К, С₁-С₆ аралкила, С₁-С₆ аралкила, замещенного по меньшей мере одним К, С₁-С₆ гетероаралкила, С₁-С₆ гетероаралкила, замещенного по меньшей мере одним К, С₆-С₁₀ арила, С₆-С1₀ арила, замещенного по меньшей мере одним К⁵, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероарила, замещенного по меньшей мере одним К⁵, где два любых смежных К⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированное 4-7-членный цикл;

каждый из К² и К³ независимо выбран из -Н, галогенида, -СЫ, -ОН, -ΝΟ₂, -ΝΗ₂, С1-С₃ перфторалкила, С1-С₃ алкокси, С₁-С₆ алкоксиалкила, незамещенного С₁-С₆ алифатического радикала, С₁-С₆ алкиламина, С₁-С₁₂ алкила, С₁-С₁₂ алкила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -ΝΗ₂ и -СЫ, С₃-С₁₂циклоалкила, С₃-С₁₂ циклоалкила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -ΝΗ₂ и -СЫ, С₂С₁₂ алкенила, С₂-С₁₂ алкенила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -ΝΗ₂ и -СЫ, С₂-С₁₂алкинила и С₂-С₁₂ алкинила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -ΝΗ₂ и -ΟΝ;

К⁵ выбран из К^С, -ОН, галогенида, -ΟΝ, -С(О)К^С, -С(О)ОК^С, -Ο^ΝΗ^⁰, -СЮ^КИ/ -ОК^с, -ОС(О)К^с, -ΝΟ2, -ΝΗΕ⁰, -4К^СК⁴, -\||%С|О:%, МСЖ -8К^С, -8(О)К^С и -8(О)2К^С;

каждый К, который может быть одинаковым или разным, выбран из галогенида, -ОН, ΌΝ, -С(О)К^к, -С(О)ОК^к, -С(Ооксо, -ОК^к, -ОС(О)К^к, -ХО.-, -4414% -4(К^к)С(О)^, -8К^к, -8(О)К^к,

-8(О)₂К^к, С1-С12 алкила, С1-С12 алкила, замещенного по меньшей мере одним К^т, С3-С₁₂ циклоалкила, С₃С₁₂ циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним К^т, С2-С12 алкенила, С2-С12 алкенила, замещенного по меньшей мере одним К^т, С2-С12 алкинила, С2-С12 алкинила, замещенного по меньшей мере одним К^т, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 К^т, С6-С₁₀ арила, С₆-С₁₀арила, замещенного 1-4 К^т, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарила, замещенного 1-4 К^т, С₁-С₃ аралкила, С₁-С₃ аралкила, замещенного 1-4 К^т, С1-С3 гетероалкила, С1-С3 гетероалкила, замещенного 1-4 К^т, и С1-С₆ перфторалкила;

каждый из К^к и К·’ независимо выбран из -Н, -ОН, С₁-С₆ алифатического радикала и С₁-С₃ перфторалкила;

К^т выбран из галогенида, -ОН, -ΓΝ, -С(О)К^к, -С(О)ОК^к, -С(Ο)NК^кК^{^}, оксо, -ОК^к, -ОС(О)К^к, -4О2, -Ж^К·’, А/НХС/ОИН -8К^к, -8(О)К^к, -8(О)2К^к и С₁-С₃ перфторалкила; и когда атомы двух смежных К⁵ групп, которые непосредственно присоединены к К¹, выбраны из углерода, азота, кислорода и серы, тогда указанные смежные К⁵ группы могут образовывать конденсированный 4-7-членный цикл;

В некоторых вариантах К² и К³ являются -СН₃.

В некоторых вариантах К⁴ выбран -С(О)К^а, -С(Ο)NΗК^а, ЦО^К и -С^ЖКК¹³ и К^а выбран из С₁С₁₂ алкила, С₁-С₁₂ алкила, замещенного по меньшей мере одним К, С₃-С₁₂ циклоалкила, С₃-С₁₂ циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним К, С₂-С₁₂ алкенила, С₂-С₁₂ алкенила, замещенного по меньшей мере одним К, С₂-С₁₂ алкинила и С₂-С₁₂ алкинила, замещенного по меньшей мере одним К^г. В некоторых вариантах К^а выбран из циклоалкила и циклоалкила, замещенного К^г. В некоторых вариантах К^авыбран из циклопропила и циклопропила, замещенного по меньшей мере одним К^г. В некоторых вариантах К^а выбран из циклопропила и транс-2-фенилциклопропила. В некоторых вариантах К^а выбран из этила и этила, замещенного по меньшей мере одним К^г. В некоторых вариантах К^а представляет собой

- 7 011815

В некоторых вариантах К³ представляет собой

В некоторых вариантах К^а выбран из этила и этила, замещенного по меньшей мере одним К^г. В некоторых варинтах К^а представляет собой

В некоторых вариантах К'¹ представляет собой

В некоторых вариантах К⁴ представляет собой

В некоторых вариантах К⁴

В некоторых вариантах К¹ выбран из 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероарила, замещенного по меньшей мере одним К⁵. В некоторых вариантах цикл А представляет собой 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах цикл А представляет собой 5-10-членный гетероарил, замещенный по меньшей мере одним К⁵.

В некоторых вариантах 5-10-членный гетероарил выбран из пиррола, фурана, тиофена, оксазола, тиазола, пиразола, пиридина, пиримидина, хинолина, изохинолина, пурина, тетразола, триазина и карба зола.

В некоторых вариантах 5-10-членный гетероарил, замещенный по меньшей мере одним К⁵, выбран из > < < ι

В некоторых вариантах 5-10-членный гетероарил, замещенный по меньшей мере одним К⁵, выбран из

- 8 011815

В некоторых вариантах 5-10-членный гетероарил, замещенный по меньшей мере одним В⁵, выбран из

I

Ν^Ν Ν^Ν Ν^Ν Ν^Ν , ΟΙ'^Ν'^'ΟΙ, С1 Ν ΝΗ2 _и СГ'Т'ГдЭРг.

в которой В представляет собой связь, -СНВ¹-, -О- или -ΝΗ-, где В¹ представляет собой Н или С₁-С₃алкил; В¹ выбран из

- 9 011815

и К? необязательно дополнительно замещен 1-5 В⁵.

В² представляет собой незамещенный С1-С3 алкил, В³ представляет собой незамещенный С1-С₃ алкил или В² и В³ образуют цикл, выбранный из незамещенно гоциклопропила и незамещенного циклобу тила;

каждый В⁵ независимо представляет собой В^х;

каждый В^х независимо представляет собой -(Ь¹) т-(С1-С6 перфторалкил), С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, -(С1-С3 алкилен)т-(С3-С4 циклоалкил), -(С1-С3 алкилен)т-(3-4-членный гетероциклил), необязательно замещенный 1-2 С1-С3 алкилом, (Ь¹)т-галогенид, -(Ь¹)т-СЫ, -(Ь¹)т-С(О)В^к, -(Ь¹)т-С(О)ОВ^к, -(Ь¹)т-С(О)НВ^кВ, -(Ь¹)т-С(О)8В, -(Ь¹)т-ОВ^к, -(Ь¹)т-ОС(О)В^к, -(Ь¹)1П-ОС(О)4В’В^к, -(1. )...-40, -(!.')...ЦВ^кВ·¹, -(Ь¹)т-Ы(В^к)С(О)В¹, -(Ъ¹)т-4(В^к)С(О)ОВ, -(Ь¹ )т-О-Ь¹-ЫВ^кВ¹, -(Ь¹)т-О-Ь¹-ОВ^к, -(Ъ¹)т-4В¹-Ь¹-ОВ^к, -(Ь¹)т-8В^к, -(Ь¹)т-8(О)В^к, -(Ь¹)т-8(О)ОВ^к, -(1.')...-8(О)44 14 -(Ь¹)т-8(О)2В^к, -(Ь¹)1П-8(О)2ОВ^к или -(Ь¹).8(О)2 4В¹ В^к, где каждый из В-· и В^к независимо представляет собой Н, ОН, С1-С₃ алкил или С₁-С₃ перфторалкил или В и В^к при одном и том же атоме азота образуют 3-4-членный цикл, выбранный из азиридинила и азетидинила; Ь¹ представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -(С₁-С₃алкилена)-, -(С₃-С₄ циклоалкилена)-, -(3-4-членного гетероциклилена)-, -(С₁-С₃ алкилен)-(С₃-С₄ циклоалкилена)-, -(С3-С4 циклоалкилен)-(С1-С3 алкилена)-, -(С1-С3 алкилен)-(3-4-членного гетероциклилена)- и -(3-4членный гетероциклилен)-(С1-С3алкилена)-.

В^а выбран из -(С₃-С₇ циклоалкилен)фенила, -(С₃-С₇ циклоалкилен)-(5-12-членного гетероарила), -(С₃-С₇ циклоалкилен)-(3-12-членного гетероциклила) и -(С₃-С₇ циклоалкилен)-(С₃-С₁₂ циклоалкила), В^анеобязательно дополнительно замещен 1-6 группами, выбранными из оксо и В^х; и каждый т независимо равен 0 или 1;

В одном особом аспекте варианта и в комбинации с любым другим особым совместимым аспектом В является -О-, В² представляет собой незамещенный метил, В³ представляет собой незамещенный метил. Более предпочтительно В¹ выбран из

I 4

4

I

Наиболее предпочтительно В¹ выбран из

В другом особом аспекте варианта и в комбинации любого другого особого совместимого объекта

В является -4Н-, В² представляет собой незамещенный метил, В³ представляет собой незамещенный метил. В¹ более предпочтительно выбран из

- 10 011815

В¹ наиболее предпочтительно выбран из

В другом особом аспекте изобретения в комбинации любого другого совместимого аспекта В^а выбран из -циклопропиленфенила, -циклопропилен-(5-12-членного гетероарила) и -циклопропилен-(3-12членного гетероциклила), В^а необязательно дополнительно замещен 1-6 группами, выбранными из оксо и В^х. В^а более предпочтительно выбран из о о о о О) АрУ /V⁷’ и ‘V⁷ , где показанная стереохимия означает, что два заместителяциклопропиленовой группы находятся в транс-положении, В^а необязательно дополнительно замещен 1-6 группами, выбранными из оксо и В^х. Показанная стереохимия более предпочтительно представляет абсолютную стереохимию в центрах атомов углерода циклопропиленовой группы.

В еще одном другом варианте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы VII

VII в которой В представляет собой связь, -СНВ¹-, -О- или -ΝΗ-, где В¹ представляет собой Н или С¹-С³алкил; В¹ выбран из

и В¹ необязательно дополнительно замещен 1-5 В⁵.

В² представляет собой незамещенный С₁-С₃ алкил, В₃ представляет собой незамещенный С₁-С₃ алкил или В² и В³ образуют цикл, выбранный из незамещенного циклопропила и незамещенного циклобу

- 11 011815 тила;

К^а выбран из -(Ь²)т-фенила, -(Ь²)т-(5-12-членного гетероарила), -(Ь²)т-(С3-С12 циклоалкила) и -(Ь²)т-(3-12-членного гетероциклила), где Ь² представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -(С1-С3 алкилена)-, -(С₃-С₄ циклоалкилена)-, -(С'-С₃ алкилен)-(С₃-С₄ циклоалкилена)-, -(С₃-С₄ циклоалкилен)-(С1-С₃ алкилена)-, -0-, -(С'-С₃ алкилен)-О- и -О-(С1-С₃ алкилена)- и К^а необязательно дополнительно замещен 1-6 группами, выбранными из оксо и К^х;

К^ь представляет собой -(С'-С6 алкилен)т- ΝΡ^μΡ^Ί. где каждый из К^р и К⁴ независимо представляет собой Н, С1-С3 аллкил или К^р и К⁴ образуют 3-7-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О и Ν, причем указанный 3-7-членный гетероциклил необязательно дополнительно замещен 1-3 группами, выбранными из галогенида и С1-С₃ алкила;

каждый К⁵ независимо является К^х;

каждый К^х независимо представляет собой -(Ь¹)т-(С1-С6 перфторалкил), С'-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, -(С1-С3 алкилен)т-(С3-С4 циклоалкил), -(С1-С3 алкилен)т-(3-4-членный гетероциклил), необязательно замещенный 1-2 С1-С3 алкилом, (Ь¹)т-галогенидом, -(0),,,-0^ -(Ь¹)т-С(0)К^к, -(Ь¹)тС(0)0К^к, -(Ь¹)т-С(0)ХК^кК¹, -(Ь¹)т-С(0)8К^], -(Ь¹)п-0К^к, -(Ь¹)т-0С(0)К^к, -(Ь¹ )...-00(0)ΝΗ -(Ε'ΐ^-ΝΟ;, -(Ь^т-НКО, -(^^(^)00)^, -(^),^(^)00)00, -(1.')...-0-1.'А'К-К, -(Ь¹)т-0-Ь¹-0К^к, -(!.' )...-ΝΗ-I.'0К^к, -(Ь¹)т-8К^к, -(Ь¹)т-8(0)К^к, -(Ь¹)т-8(0)0К^к, -(1./-81.000/ -(Ь¹)т-8(0)2К^к, -(Ь')т-8(0)20К^к или -(Ь')т-8(0)2 ΝΟΟ, где каждый из К’ и К^к независимо представляет собой Н, ОН, С'-С3 алкил или С'-С₃перфторалкил или К и К^к при одном и том же атоме азота образуют 3-4-членный цикл, выбранный из азиридинила и азетидинила; Ь¹ представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -(С' -С₃ алкилена)-, -(С₃-С₄ циклоалкилена)-, -(3-4-членного гетероциклилена)-, -(С'-С₃ алкилен)-(С₃-С₄ циклоалкилена)-, -(С₃-С₄ циклоалкилен)-(С₁-С₃ алкилена)-, -(С'-С₃ алкилен)-(3-4-членного гетероциклилена)- и -(3-4членный гетероциклилен)-(С'-С₃алкилена)-; и каждый т независимо равен 0 или 1;

В одном особом аспекте варианта и в комбинации любого другого совместимого аспекта В, К^а, К^ь и соединяющий их атом углерода образуют в атоме углерода 8-хиральный центр. Соединение более предпочтительно имеет энантиомерную чистоту относительно 8-хирального центра не менее 90%.

В другом особом аспекте варианта и в комбинации любого другого особого совместимого аспекта В является -0-, К² представляет собой незамещенный метил, К³ представляет собой незамещенный метил. К¹ более предпочтительно выбран из

К¹ наиболее предпочтительно также выбран из

В является -ΝΗ-, К² представляет собой незамещенный метил, К³ представляет собой незамещенный метил. К¹ более предпочтительно выбран из

- 12 011815

Я¹ наиболее предпочтительно также выбран из

В другом особом аспекте варианта и в комбинации любого другого особого совместимого аспекта Я^ь выбран из -ί.Ή₂-Ν(ί.Ή₃)ΤΉ₃. -СН^НСН₃. -ΟΗ₂ΝΗ₂ и пирролила.

В другом особом аспекте изобретения и в комбинации любого другого особого совместимого аспекта Я' выбран из фенила, 5-12-членного гетероарила, 3-12-членного гетероциклила и 3-12-членного циклоалкила, Я^а необязательно дополнительно замещен 1-6 группами, выбранными из оксо и Я^х.

В еще одном другом варианте в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение изобретения.

В еще одном другом варианте в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композция, содержащая соединение изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.

В еще одном другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ лечения заболевания млекопитающего, опосредованного активностью протеинкиназы, включающий введение млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения, соли, гидрата или сольвата изобретения. В одном аспекте данного варианта заболевание млекопитающего представляет собой новообразование или аномальную пролиферацию клеток.

В еще одном другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ модуляции активности протеинкиназы, включающий контактирование протеинкиназы с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата изобретения. В одном аспекте данного варианта протеинкиназа является РАК4 протеинкиназой.

В некоторых вариантах в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие любое из раскрытых в данном описании соединений и фармацевтически приемлемый носитель. Примеры таких композиций представлены в последующищем описании.

В некоторых вариантах в настоящем изобретении предлагается способ лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включая человека, при этом способ включает введение млекопитающему любого соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

В некоторых вариантах аномальный клеточный рост является раком, включающим, но без ограничения, рак легкого, рак костей, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак матки, рак маточных труб, рак эндометрия, рак шейки, рак влагалища, рак наружных женских половых органов, лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечников, саркому мягких тканей, рак мочеиспускательного канала, рак полового члена, рак предстательной железы, хронический или острый лейкоз, лимфоцитарную лимфому, рак мочевого пузыря, рак почек или мочеточников, рак почки, рак почечной лоханки, новообразования центральной нервной системы (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, опухоли позвоночника, глиому ствола мозга, аденому гипофиза или комбинацию из двух или более указанных раков. В некоторых вариантах указанный аномальный клеточный рост является доброкачественным пролиферативным заболеванием, включающим, но без ограничения, псориаз, доброкачественную простатическую гипертрофию или повторный стеноз.

В некоторых вариантах способ дополнительно включает введение млекопитающему одного или нескольких веществ, выбранных из противоопухолевых средств, антиангиогенных средств, ингибиторов сигнальной трансдукции и антипролиферативных средств, общее количество которых эффективно для лечения аномального клеточного роста. Такие вещества включают вещества, раскрытые в опубликован

- 13 011815 ных заявках РСТ № >0 00/38715, >0 00/38716, >0 00/38717, >0 00/38718, >0 00/38719, >0 00/38730, >0 00/38665, >0 00/37107 и >0 00/38786, описания которых включено во всей их полноте в данную заявку в качестве ссылок.

Примеры противоопухолевых средств включают митотические ингибиторы, например производные винкаалкалоидов, такие как винбластин, винорелбин, виндесцин и винкристин; колхицины, такие как аллохоцин, галихондрин, простой Ν-бензоилтриметилметиловый эфир колхициновой кислоты, доластатин 10, майстансин, ризоксин, таксаны, такие как таксол (паклитаксел), доцетаксел (Таксотер), 2'-Ν-[3(диметиламино)пропил]глутарамат (производное таксола), тиохолхицин, тритилцистеин, тенипозид, метотрексат, азатиоприн, фторурицил, цитоцинарабинозид, 2',2-дифтордеоксицитидин (гемцитабин), адриамицин и митамицин. Алкилирующие средства, например цис-платин, карбоплатин, оксиплатин, ипроплатин, сложный этиловый эфир Ν-ацетил-ОЬ-саркозил-Ь-лейцина (Азалей или Азалекс), 1,4циклогексадиен-1,4-дикарбаминовая кислота, 2,5-бис(1-азиридинил)-3,6-диоксодиэтиловый эфир (диазиквон), 1,4-бис(метансульфонилокси)бутан (бисульфан или лейкосульфан), хлорзотоцин, кломезон, цианоморфолиндоксорубицин, циклодизон, диангидроглактитол, фтордопан, гепсульфам, митолицин С, гикантеонемитомицин С, митозоламид, 1-(2-хлорэтил)-4-(3-хлорпропил)пиперазина, дигидрохлорид, пиперазиндион, пипоброман, порфпромицин, горчичный опирогидантоин, тероксирон, тетраплатин, тиотепа, триэтиленмеламин, урацил, хлоргидрат бис(3-мезилоксипропил)амина, митомицин, нейрозомочевины, такие как циклогексилхлорэтилнитрозомочевина, метилциклогексилхлорэтилнитрозомочевина, 1-(2хлорэтил)-3 -(2,6-диоксо-3 -пиперидил)-1 -нитрозомочевина, бис(2-хлорэтил)нитрозомочевина, прокарбазин, дикарбазин, такие как мехлорэтамин,циклофосфамид, ифозамид, мелфалан, хлорамбуцил, эстрамустиннатрийфосфат, строптозоин и темозоламид. Антиметаболиты ДНК, например 5-фторурацил, цитозинарабинозид, гидроксимочевина, 3-[(3-гидрокси-2-пиринодинил)метилен]гидразинкарботиоамид, дезоксифторуридин, 5-гидрокси-2-формилпиридинтиосемикарбазон, альфа-2'-дезокси-6-тиогуанозин, афидиколинглицинат, 5-азадезоксицитидин, бетатиогуаниндезоксирибозид, циклоцитидин, гуаназол, инозингликодиальдегид, макбецин II, пиразолимидазол, кладрибин, пентостатин, тиоглуанин, меркаптопурин, блеомицин, 2-хлордезоксиаденозин, ингибиторы тимидилатсинтазы, такие как динайтрийральтитрексед и динатрийпеметрексед, клофарабин, флоксуридин и флударабин. Антиметаболиты ДНК/РНК, например Ь-аланозин, 5-азациидин, ацивицин, аминоптерин и их производные, так как №[2-хлор-5-[[2,4диамино-5-метил-6-хиназолинил)метил]амино]бензоил]-Ь-аспарагиновая кислота, №[4-[[2,4-диамино-5этил-6-хиназолинил)метил]амино]бензоил]-Ь-аспарагиновая кислота, №[2-хлор-4-[[2,4диаминоптеридинил)метил]амино]бензоил]-Ь-аспарагиновая кислота, растворимый антифол Бейкера, дихлораллиллаусон, бреквинар, фтораф, дигидро-5-азацитидин, метотрексат, тетранатриевая соль, Ν(фосфоноацетил)-Ь-аспарагиновой кислоты, пиразофуран, триметрексат, пликамицин, актиномицин Ό, криптофицин и аналоги, такие как криптофицин-52, или, например, один из предпочтительных антиметаболитов, ракрытых в заявке на Европейский патент №239362, такой как №(5-[№3,4-дигидро-2-метил4-оксохиназолин-6-илметил)-№метиламино]-2-тенонил)-Е-глутаминовая кислота; ингибиторы фактора роста; ингибиторы клеточного цикла; интеркалярные антибиотики, например адриамицин и блеомицин; белки, например интерферон; и антигормоны, например антиэстрогены, такие как Νοίνηάοχ™ (4'-циано3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид). Такая совместная терапия может быть проведена одновременным, последовательным или раздельным дозированием отдельных компонентов терапии.

Антиангиогенные средства включают ингибиторы ММП-2 (матрикс-металлопротеиназа 2), ингибиторы ММП-9 (матрикс-металлопротеиназа 9) и ингибиторы ЦОГ-ΙΙ (циклооксигеназа II). Применимые ингибиторы ЦОГ-П включают СЕЬЕВКЕХ™ (алекоксиб), валдекоксиб и рофекоксиб. Примеры применимых ингибиторов матрикс-металлопротеиназы раскрыты в: >0 96/33172 (опубликована 24 октября 1996 г), заявке на Европейский патент № 97304971.1 (подана 8 июля 1997 г.), заявке на Европейский патент № 99308617.2 (подана 29 октября 1999 г.), >0 98/07697 (подана 26 февраля 1998 г.), >0 98/03516 (опубликована 29 января 1998 г.), >0 98/34918 (опубликована 13 августа 1998 г.), >0 98/34915 (опубликована 13 августа 1998 г.), >0 98/33768 (опубликована 6 августа 1998 г.), >0 98/30566 (опубликована 16 июля 1998 г.), описании Европейского патента №606046 (опубликован 13 июля 1994 г.), описании Европейского патента № 931788 (опубликован 28 июля 1999 г.), >0 90/05719 (опубликована 31 мая 1990 г.), >0 99/52910 (опубликована 21 октября 1999 г.), >0 99/52889 (опубликована 21 октября 1999 г.), >0 99/29667 (опубликована 17 июня 1999 г.), международной заявке РСТ № РСТЛВ 98/01113 (подана 21 июля 1998 г.), заявке на Европейский патент № 99302232.1 (подана 25 марта 1999 г.), заявке на патент Великобритании № 9912961.1 (подана 3 июня 1999 г.), предварительной заявке на патент США № 60/148464 (подана 12 августа 1999 г.), патенте США № 5863949 (опубликован 26 января 1999 г.), патенте США №5861510 (опубликован 19 января 1999 г.) и в описании Европейского патента №780386 (опубликован 25 июня 1997 г.), при этом все из указанных документов включены во всей их полноте в данную заявку в качестве ссылок. Предпочтительные ингибиторы ММП-2 и ММП-9 являются такими, которые имеют небольшую ингибирующую активность к ММП-1 или не имеют таковой. Более предпочтительны ингибиторы, которые избирательно ингибируют ММП-2 и/или ММП-9 относительно других матрикс

- 14 011815 металлопротеиназ (то есть ММП-1, ММП-3, ММП-4, ММП-5, ММП-6, ММП-7, ММП-8, ММП-10, ММП-11, ММП-12 и ММП-13).

Примеры ингибиторов ММП включают ЛС-3340, КО 32-3555, К8 13-0830 и следующие соединения:

3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовую кислоту;

гидроксиамид 3 -оксо-3 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло [3.2.1] октан-3 карбоновой кислоты;

гидроксиамид (2К, 3К) 1-[4-(2-хлор-4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;

3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклобутил)амино]пропионовую кислоту;

гидроксиамид 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфаниламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;

гидроксиамид 3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты;

гидроксиамид 1-[4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2карбоновой кислоты;

3- [[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1 -гидроксикарбамоил-1 -метилэтил)амино]пропионовую кислоту;

3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4-ил)амино]пропионовую кислоту;

гидроксиамид 3-оксо-3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3карбоновой кислоты;

гидроксиамид 3-эндо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3 карбоновой кислоты;

гидроксиамид 3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты; и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты.

Примеры ингибиторов сигнальной трансдукции включают средства, которые могут ингибировать реакции ЕСЕК (рецептор эпидермального фактора роста), такие как антитела ЕСЕК, антитела ЕСЕ и молекулы, являющиеся ингибиторами ЕСЕК; ингибиторы УЕСЕ (васкулярно-эндотелиальный фактор роста); и ингибиторы рецептора егЬВ2, такие как органические молекулы или антитела, которые связываются с рецептором егЬВ2, например НЕКСЕРТГЫ™ (СепеШесй, 1пс. ОГ 8ои111 8аи Егаисксо, СайГогша, И8А).

Ингибиторы ЕСЕК раскрыты, например, в XVО 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995 г.), XVО 98/14451 (опубликованной 9 апреля 1998 г.), ^О 98/02434 (опубликованной 22 января 1998 г.) и в патенте США № 5747498 (опубликованном 5 мая 1998 г.). Ингибиторы ЕСЕК включают, но без ограничения, моноклональные антитела С225 и анти-ЕСЕК 22 МаЬ (1т С1опе 8у51ет5 1псогрога1еб оГ Иете Уогк, Иете Уогк, И8А), соединения ΖΌ-1839 (Аз^епеса), ΒΙΒΧ-1382 (Воейппдег 1пде1йе1т), МИХ-447 (Мебагех 1пс. ОГ Апиаба1е, Иете кгзеу, И8А) и ОЬХ-103 (Мегск & Со. ^ййейоизе 81абоп, Иете кгзеу, И8А), УКСТС-310 (УегИесй Кезеагсй) и фузотоксин ЕСЕ (8егадеп 1пс. оГ Норкшкп, Маззасйизебз).

Ингибиторы УЕСЕ, например 8И-5416 и 8И-6668 (8идеп 1пс. оГ 8ои111 8ап Егапсксо, СайГогша, И8А), могут быть также объединены или совместно введены с композицией. Ингибиторы УЕСЕ раскрыты, например, в: XVО 99/24440 (опубликована 20 мая 1999 г.), международной заявке РСТ № РСТ/ΙΒ 99/00797 (подана 3 мая 1999 г.), в ^О 95/21613 (опубликована 17 августа 1995 г.), ^О 99/61422 (опубликована 2 декабря 1999 г.), патенте США № 5834504 (опубликован 10 ноября 1998 г.), XVО 98/50356 (опубликована 12 ноября 1998 г.), патенте США № 5883113 (опубликован 16 марта 1999 г.), патенте США № 5886020 (опубликован 23 марта 1999 г.), патенте США № 5792783 (опубликован 11 августа 1998 г.), ^О 99/10349 (опубликована 4 марта 1999 г.), ^О 97/32856 (опубликована 12 сентября 1997 г.), ^О 97/22596 (опубликована 26 июня 1997 г.), ^О 98/54093 (опубликована 3 декабря 1998 г.), ^О 98/02438 (опубликована 22 января 1998 г.), ^О 99/16755 (опубликована 8 апреля 1999 г.) и ^О 98/02437 (опубликована 22 января 1998 г.), при этом все из указанных документов включены во всей их полноте в данную заявку в качестве ссылок. Другие примеры некоторых специфических ингибиторов УЕСЕ включают 1М8 62 (Су1гап 1пс. оГ К1гк1апб, ^азЫпдоп, И8А); моноклональное антитело бевацизумаб (СепеШесй, 1пс. ОГ 8ои111 8ап Егапсксо, СаШогша); и ингиозим, представляющий собой синтетический рибозим от К|Ьохуте (Вои1бег, Со1отабо) и Скгоп (ЕтегууШе, СайГогша).

Ингибиторы рецептора ЕгЬВ2, такие как С^-282974 (С1ахо ^е11соте рю), и моноклональные антитела АК-209 (Агопех РйагтасеийсаИ 1пс. оГ (Не ^ооб1апб8, Техаз, И8А) и 2В-1 (СЫгоп) могут быть введены в комбинации с композицией. Такие ингибиторы ЕгЬВ2 включают ингибиторы, раскрытые в: ^О 98/02434 (опубликована 22 января 1998 г.), ^О 99/35146 (опубликована 15 июля 1999 г.), ^О 99/35132

- 15 011815 (опубликована 15 июля 1999 г.), \УО 98/02437 (опубликована 22 января 1998 г.), \УО 97/13760 (опубликована 17 апреля 1997 г.), \УО 95/19970 (опубликована 27 июля 1995 г. ), патенте США № 5587458 (опубликован 24 декабря 1996 г.) и патенте США № 5877305 (опубликован 2 марта 1999 г.), при этом все из указанных документов включены во всей их полноте в данную заявку в качестве ссылок. Применимые в настоящем изобретении ингибиторы рецептора ЕгЬВ2 раскрыты также в предварительной заявке на патент США № 60/117341, поданной 27 января 1999 г., и в предварительной заявке на патент США № 60/117346, поданной 27 января 1999 г., при этом обе из них включены во всей их полноте в данную заявку в качестве ссылок.

Другие антипролиферативные средства, которые могут быть использованы, включают ингибиторы фермента фарнезилпротеинтрансферазы и ингибиторы тирозинкиназы рецептора ΡΌΟΕτ, включая соединения, раскрытые и заявленные в следующих заявках на патент США: 09/221946 (подана 28 декабря 1998 г.; 09/454058 (подана 2 декабря 1999 г.); 09/501163 (подана 9 февраля 2000 г.); 09/539930 (подана 31 марта 2000 г.); 09/202796 (подана 22 мая 1997 г.); 09/384339 (подана 26 августа 1999 г.); и 09/383755 (подана 26 августа 1999 г.); и соединения, раскрытые и заявленные в следующих предварительных заявках на патент США: 60/168207 (подана 30 ноября 1999 г.); 60/170119 (подана 10 декабря 1999 г.); 60/177718 (подана 21 января 1999 г.); 60/168217 (подана 30 ноября 1999 г.) и 60/200834 (подана 1 мая 2000 г.). Каждя из вышеуказанных заявок на патент и предварительных заявок на патент включена во всей ее полноте в данную заявку в качестве ссылки.

Композиции изобретения могут быть также использованы с другими средствами, применимыми в терапии аномального клеточного роста или рака, включающими, но без ограничения, средства, способные усиливать противоопухолевые иммунные реакции, такие как антитела СТЬА4 (цитотоксический лимфоцитный антиген 4) и другие средства, способные блокировать СТЬА4; и антипролиферативные средства, такие как ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы. Специфические антитела СТЬА4, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают антитела, раскрытые в предварительной заявке на патент США 60/113647 (подана 23 декабря 1998 г.), включенной во всей ее полноте в данную заявку в качестве ссылки.

Если не указано иным образом, следующие термины, использованные в описании и формуле изобретения, имеют нижеуказанные значения. Переменные, определенные в данном разделе, такие как В, X, η и подобные, представлены в данном разделе только для ссылки и это означает, что за пределами данного раздела могут быть использованы иные их определения. Кроме того, многие из определенных в данном описании групп могут быть необязательно замещены.

Перечисление определений типичных заместителей в данном разделе приведено лишь в качестве примера и не предназначено для ограничения заместителей, определенных в каком-либо другом разделе описания и в формуле изобретения.

Использованный в данном описании символ ί------1 при включении в химическую структуру заместителя означает, что атом, к которому присоединен символ Г------], является точкой присоединения заместителя к некоторому положению другой молекулы. Так например, X в гипотетической молекуле СН₃СН₂- X может быть определен как X являющийся

В данном случае замещение ί------1 присоединенного к произвольно нумерованному положению

С-1 означает, что С-1 фенильного кольца присоединен к атому углерода метилена.

Символы ·.·«'' и при совместном использовании в одной молекуле без дополнительного указания показывают лишь относительную стереохимию транс- или цис-, когда это является применимым. Символ и символ использованные вместе или по отдельности, в комбинации с указанием на то, что они представляют абсолютную стереохимию или с указанием δ или В в соответствующей химической структуре или сопровождающем химическом названии, показывают абсолютную стереохимию соответствующего хирального центра.

Термин «алифатический» относится к С₁-С₁₂ углеводородам с прямой цепью, разветвленной цепью или циклическим, которые полностью насыщены или которые содержат одно или более звеньев ненасыщенности, но которые при этом не являются ароматическими. Примеры алифатических групп включают линейные, разветвленные или циклические алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил и т.д. Алифатическая группа может быть необязательно замещена 1-6 заместителями. Подходящие заместители валифатической группе включают: 3-12членный гетероциклил, С₆-С₁₀ арил, 5-12-членный гетероарил, галогенид, -ΝΟ₂, -ΝΗ₂, -ΝΡ_;. -ΟΝ, -СОВ, -СООВ, -СОХВ₂, -ОН, -ОВ, -ОСОВ, -ЗВ, -ЗОВ, -8О₂В, -ЗОХК², -8О₂ХВ₂, где В представляет собой Н, С₁С1₀ алкил, 3-10-членный гетероциклил, С₆-Сю арил, 5-12-членный гетероарил.

Термин «С₁-С₁₂ алкил» относится к насыщенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему 1-12 атомов углерода. С1-С12 алкильная группа может быть необязательно

- 16 011815 замещена по меньшей мере одним заместителем. Подходящие заместители в С₁-С₁₂ алкильной группе включают, но без ограничения, 3-12-членный гетероциклил, С₆-С₁₀ арил, 5-12-членный гетероарил, галогенид, -ΝΟ₂, -ΝΚ₂, <Ν, -СОВ, -СООВ, ^ΘΝΚ₂, -ОН, -ОВ, -ОСОВ, -8В, -8ОВ, -8О₂В, -8ΟΝΚ₂, -δΟΛΊΡ. где В представляет собой Н, С₁-С₁₀ алкил, 3-10-членный гетероциклил, С₆-С₁₀ арил, 5-12-членный гетероарил. Примеры С1-С12 алкильных групп включают, но без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, втор-пентил, гексил, гептил, октил и подобные, включая из замещенные формы. Термин «алкил» относится, кроме того, к насыщенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему 1-20 атомов углерода, или 1-12 атомов углерода, или 1-8 атомов углерода, или 1-6 атомов углерода, или 1-4 атома углерода. Термин «низший алкил» в особенности относится к алкильной группе, имеющей 1-4 атома углерода. Алкил может быть замещенным или незамещенным. Подходящие заместители в алкильной группе являются такими же, как те, которые указаны для С1-С12 алкильной группы.

Термин «циклоалкил» относится к циклическому насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 3 до 20 атомов углерода. Циклоалкильная группа может быть моноциклической и, когда допустимо, может быть бициклической или полициклической. Циклоалкильная группа может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем. Подходящие заместители вциклоалкильной группе являются такими же, как те, которые указаны для алкильной группы. Примеры циклоалкильных групп включают, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, ноборнил, адамантил и подобные, включая их замещенные формы.

Термин «неароматический карбоциклил» относится к 3-12-членной полностью углеродсодержащей моноциклической группе, полностью углеродсодержащей группе, состоящей из бициклической или полициклической системы, в которой один или несколькоциклов могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни один из циклов не имеет полностью сопряженной ρί-электронной системы. Примеры неароматического карбоциклила включают, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексадиенил, адамантанил, циклогептил, циклогептатриенил и подобные. Неароматический карбоциклил может быть замещенным или незамещенным. Типичные замещающие группы являются такими же, как те, которые указаны дляалкильной группы. Пояснительные примеры неароматического карбоциклила произведены, но без ограничения, от следующих структур:

Термин «ненасыщенный неароматический карбоциклил» относится к определенному в описании неароматическому карбоциклилу, содержащему по меньшей мере одну углерод-углеродную связь, одну углерод-углеродную тройную связь или бензольное кольцо.

Термин «С2-С1₂ алкенил» относится к ненасыщенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему 2-12 атомов углерода. С₂-Ц₂ алкенильная группа может иметь одно или несколько мест ненасыщенности (т.е. одну или несколько углерод-углеродных двойных связей). В случае, когда С₂-С1₂ алкенил имеет более одной углерод-углеродные двойные связи, они могут быть сопряженными или несопряженными. С₂-С1₂алкенильная группа может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем. Подходящие заместители в С₂-С1₂ алкенильной группе являются такими же, которые указаны для С2-С12 алкенильной группы. Примеры С2-С12 алкенила включают, но без ограничения, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутенил и подобные, включая их замещенные формы.

Термин «алкенил» относится, кроме того, к ненасыщенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему 2-20 атомов углерода, или 2-12 атомов углерода, или 2-8 атомов углерода, или 2-6 атомов углерода, или 2-4 атома углерода. Алкенильная группа может иметь одно или несколько мест ненасыщенности (т.е. одну или несколько углерод-углеродных двойных связей). В случае, когда алкенильная группа имеет более одной углерод-углеродной двойной связи, углеродуглеродные двойные связи могут быть сопряженными или несопряженными. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной. Подходящие заместители в алкенильной группе являются такими же, как те, которые указаны для С1-С12 алкильной группы.

Термин «алкокси» относится к -ОВ^С, где В^с представляет собой С1-С12 алкил, С₂-С1₂ алкенил, С₂-С1₂ алкинил, С₃-С1₂ циклоалкил или (С1-С₆ алкилен)-(С₃-С1₂ циклоалкил). Термин «С1-С12 алкокси» относится к определенной в данном описании алкоксильной группе, в которой В^С имеет в целом 1-12 атомов углерода.

Термин «алкоксиалкил» относится к определенному в данном описании алкилу, замещенному по

- 17 011815 меньшей мере одной алкоксильной группой. Термин «С₁-С₆алкилалкокси» относится к алкилалкокси, в котором общее число атомов углерода алкила и его алкоксильных заместителей составляет от 2 до 6.

Термин «алкиламино» относится к -ΝΡ^'Κ.'¹. где каждый из Я^р и Я⁴ независимо представляет собой Н, С1-С12 алкил, С2-С12 алкенил, С2-С12 алкинил, С3-С12 циклоалкил, (С1-С6 алкилен)-(С3-С12 циклоалкил), при условии, что оба из Я^р и Я⁴ не являются Н. Термин «моноалкиламино» относится к определенной в данном описании алкиламиногруппе, в которой один из Я^р и Я⁴ является Н. Термин «диалкиламино» относится к определенной в данном описании алкиламиногруппе, в которой ни один из Я^р и Я⁴ не является Н. Термин «С1-12 алкиламино» относится к алкиламиногруппе, содержащей 1-10 атомов углерода.

Термин «С₂-С1₂ алкинил» относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему 2-12 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. В том случае, когда С₂-С1₂ алкинил имеет более одной углерод-углеродной связи, углерод-углеродные двойные связи могут быть сопряженными или несопряженными. С₂-С1₂ алкинильная группа может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем. Подходящие заместители в С₂-С₁₂ алкинильной группе являются такими же, как те, которые указаны для С4-С12 алкильной группы. Примеры С₂-С1₂ алкинила включают, но без ограничения, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и подобные, включая их замещенные формы. Термин «алкинил» кроме того, относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему 2-20 атомов углерода, или 2-12 атомов углерода, или 2-8 атомов углерода, или 2-6 атомов углерода, или 2-4 атома углерода и имеющему по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкинил может быть замещенным или незамещенным. Подходящие заместители валкинильной группе являются такими же, как те, которые указаны для С1-С12 алкильной группы.

Термин «амино» относится к -ИН₂.

Термин «С₆-Сю арил» относится к полностью углеродной моноциклической или полициклической структуре, содержащей 6-10 атомов углерода и имеющей полностью сопряженную р1-электронную систему. С₆-С1₀ арильная группа может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем. Подходящие заместители в С₆-С1₀ арильной группе являются такими же, как те, которые указаны для С1С12 алкильной группы. Примеры С₆-С1₀ арила включают, но без ограничения, фенил и нафтил. Термин «арил», кроме того, относится к полностью углеродной моноциклической или полициклической структуре, содержащей 6-20 атомов углерода и имеющей полностью сопряженную р1-электронную систему. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Примеры арила включают, но без ограничения, антраценил, фенантренеил и периленил.

Термин «аралкил» относится к определенному в данном описании алкилу, замещенному определенной выше С₆-1о арильной группой; например -СН₂фенил, -(СН₂)₂фенил, -(СН₂)₃фенил,

СН₃СН(СН₃)СН₂фенил и подобные и их производные. С1-С₆ аралкил относится к С1-С₆ алкилу, замещенному С₆-С1₀ арильной группой.

Термин «гетероалкильная» группа означает определенный в данном описании алкил, замещенный 5-12членной гетероарильной группой; например, -СН₂пиридинил, -(СН₂)₂пиримидинил, -(СН₂)₃имидазолил и подобные и их производные. С1-С₆гетероалкил относится к С1-С₆ алкилу, замещенному 5-12-членной гетероарильной группой.

Термин «гетероарил» относится к моноциклической или конденсированной циклической группе из

5- 12 кольцевых атомов, содержащей три или четыре кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, при этом остальные кольцевые атомы являются атомами С и, кроме того, кольцо имеет полностью сопряженную р1-электронную систему. Примеры незамещенных гетероарильных групп включают, но без ограничения, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пиридин, пиримидин, хинолин, изохинолин, пурин, тетразол, триазин и карбазол. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной. Типичные заместители включают С1.12 алифатическую группу, 3-10-членный гетероцикл,

6- 10-членный арил, галогенид, -ΝΟ₂, ΝΗ₂, ΝΡ.₂, -ΟΝ, -СОЯ, -СООЯ, -ΟΟΝβ^, -ОН, -ОЯ, -ОСОЯ, -8Я, -8ОЯ, -8О₂Я, -8ОХЯ₂, -8О₂ХЯ₂, в которых Я представляет собой С1_-]0 алифатический радикал, 3-10членный гетероцикл, С_6-1₀ арил, 5-10-членный гетероарил.

«Фармацевтически приемлемый гетероарил» является таким гетероарилом, который достаточно устойчив к присоединению к соединению изобретения, формулируется в фармацевтическую композицию и затем при необходимости вводится больному.

Примеры типичных моноциклических гетероарильных групп включают, но без ограничения:

- 18 011815

Примеры бициклических гетероарильных групп включают, но без ограничения:

бенэофуран бензотиофен (бризофуранил) (бензотиофенил) бензимидазол индазол [бензимидазолил) (индазолил)

бенаотриазол пирроло{2,3,-^пиридин пирроло^.З.-с^лиридин пирролорД ^пиридин (бенэотрнаэолил) (пирроло[2,3-Ь]лиридиннл (пирроло[2.3-с]пиридиннл (пирроло[3 4-с]пиридинил

пирроло[3,2,-Ь]пиридин имидазо(4,5-Ь]пиридин имидам{4,5-с)пиридин _п, азиридин (пирроло(3₁2-Ь]пирмдииил(нмидазо|4₁5*ь]пиридинил (имида9о[4,бч;]пирндинил(лиразол0[<3ч?)пиридинил

N

Н пираэолоН.З.-Чпнркдин пираэоло[3,4,-с]лиридин пиразоло[3.4.-о]пиридин кзоикдол (пираэоло[4.3-с]лнридинил (пиразоло[3,4-с]пирид11нил (пиразолс[3,4Ф)пнридинил(изоимдолил)

индазол (индаэолил) пурин (пуринил) индолизин имидазо[1,2-а]пиридин (индол иэинил) (имядаао[1,2-а]лирмдинил имидазо{1,5-а)гтиридин (имид«о[1,5-а]пиридинмл

лиразоло[1 ,5-а]лирвдин

2’2'·:,- 2’ζι:;::: ι пирролоП,2-Ь]лиридазин ммидазо(1,2-с]пиримидин ('пиразоло[1.5-а)пиридинил)(пирроло11,2-Ь]пиридазинил{имидазо(1,2-с]пиримидйнил

гиенопиримидин тиеиопиримидин (тменопиримидинил/™^енопиР^имил^инил)

хинолин (хинолинил)

циннолин (циннолинил)

изохинолин (изохинолинил) хинаэолин (азахиназоин)

хиноксалин (хиноксалинил)

•1,5-нафтиридин (1,6-нафтиридинил)

1,7-нафти ридин (1,7-нафтиридинил) фталазин (фталазинил)

1,8-нафтиридин (1,6-кафтнридинил)

1,5-нафти ридин (1,5-мафтиридинил)

2,6-нафтиридин (2,6-нафтиридинил)

2,7-нафтиридин (2,7-нафтиридинил)

пиридоРЛфчмшмии ПИРИДО14 3<™ри»идин (пиридо(3,2-<1)пиримидинил)<^п‘^,Р»^,Д'<⁴'^М1™Р¹“^|»^н“^л* пиридо[3,4-й]пири мидия (пиридо(3.4<1|пиримидинил)

- 19 011815

СО

ПИРИДО(2,3-0]Т1ИРИМИДИН (пиридо[2,Э-0]пиримидинил) со пиридо(2,3-Ь]пиразин (пи ридо{2,3-Ь]п и рази н ип}

пиридо[3,4-Ь]пиразин (п и ри д о[3,4-Ь] п ираз и нил)

пиримидо[4,5-с!]пиримидин (пиримидо[4,5-0}пиримидинил) η и рази но[2,3-Ь]п и разим пиримидо[5,4-с1]пиримидин _ы . .

(пиримидо15,4<0пиримидинил) (пиразино[2,3-Ь]пираэинил)

Термин «гетероалициклический» или «гетероциклил» относится к моноциклической или полициклической группе, имеющей от 3 до 12 кольцевых атомов, где от 1 до 4 кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из Ν, О и 8. «Гетероалициклический» или «гетероциклил» может также иметь одну или несколько двойных связей. Однако «гетероалициклический» или «гетероциклил» не имеют полностью сопряженной ρί-электронной системы. «Гетероалициклический» или «гетероциклил» может быть замещенным или незамещенным. Типичные заместители включают, но без ограничения, С1С₁₂ алифатический радикал, 6-10-членный арил, галогенид, -ΝΟ₂, ΝΗ₂, ΝΚ₂, -СН СОВ, -СООВ, -ΟΌΝ^. -ОН, -ОВ, -ОСОВ, -8В, -8ОВ, -8О₂В, в которых В представляет собой С₁-С₁₀ алкил, 3-10-членный гетероцикл, С₆-С1₀ арил, 5-10-членный гетероарил.

Примеры насыщенных гетероциклильных групп включают, но без ограничения н о

О δ Ν Г”О Γ“δ г—ΝΗ ζλ ζα ζλ 1_ι ш I—ί оксиран тиаран азиридин оксетан ^тиатан аэетидин тетрагидрофуран (огсиранил) (_Тиаранил)(азиридинил)(_{0Ксетанил})<™^атанил) (азетидинил) (тетрагидрофуранил)

О ό

тетрагидротиофен (тетрагидротиофенил)

Н

О пиперидин (пиперидинил) пиперазин (пиперазинил)

тетрагидропиран _____. тетрагидротиопиран (пирродинил) (тетрагидропиранил) (тетрагидротиопиранил)

Пирролидин

1,4-диоксан (1,4-диоксанил) н о

1,4-азатиан (1,4-азатианил)

1,4-оксатиан (1,4-оксатианил)

оксепан (оксепанил) морфолин (морфолинил)

тиепан (тиепанил)

О

1,4-Дитиан (1,4-дитианил)

азе пан (азепанил)

1,4-дитиелан (1,4-дитиепанил)

1,4-оксатиелан (1,4-оксатиепанил)

1,4-оксэаэапан (1,4-оксаазепанил)

ЕД-диоксепан (1,4-ДИоксепанил)

1,4-диазепан (1,4-диазепанил) тропан (тропанил)

1,4-тиеазепан (1,4-тиеазепзнил)

Примеры частично ненасыщенных гетероциклильных групп включают, но без ограничения

3,4“Дигидро-2Н-пиран (3,4-дигидро-2Н-пиранил)

(2Н-пиранил)

5,6-д игид ро-2Н- пиран (5,6-д игид ро-2Н-п и ра н и л)

Н

1,2,3,4-тетрагидропиридин ¹,2,5,6-тетрагидропиридин (1,2,3,4-тетрагидропиридинил) (1.2,5,6-тетрагидропиридинил)

Когда после «ил» в конце термина добавляется «ен» для образования нового термина, новый термин относится к бирадикалу, образованному удалением одного атома водорода из первоначального термина, от которого произведен новый термин. Так, например, алкилен относится к бирадикальной группе, образованной удалением одного атома водорода из алкильной группы и «метилен» относится к двухвалентному радикалу -СН2-, произведенному удалением одного атома водорода из метила. Другие примеры таких бирадикалов включают, но без ограничения, алкенилен, алкинилен, циклоалкилен, фенилен,

- 20 011815 гетероциклилен, гетероарилен и (неароматический ненасыщенный карбоциклилен), которые произведены от алкенила, алкинила, циклоалкила, фенила, гетероциклила, гетероарила (неароматического ненасыщенного карбоциклила) соответственно. Цикло пропилен относится, например, как к V , так и к 24.

«С₁-С₃ алкилен» относится, например, ко всем из следующих групп: -СН₂-, -СН(СН₃)-, -СН₂-СН₂-, -СН2-СН2-СН2-, -СН(СН3)-СН2- и -СН(СН2СН3)-.

«Оксо» относится к замещению кислородной двойной связью «=О».

«Гидрокси» относится к -ОН.

«Перфторалкил» относится калкильной группе, в которой все из ее водородных атомов замещены атомами фтора.

«Необязательный» или «необязательно» означает, что впоследствии описанное событие или обстоятельство может быть, но это не является необходимым, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство встречается, и случаи, в которых их нет. Выражение «гетероциклическая группа, необязательно замещена алкильной группой» означает, например, что алкил может присутствовать, но это не является необходимым, и что описание включает ситуации, когда гетероциклическая группа замещена алкильной группой, и ситуации, когда гетероциклическая группа не замещена алкильной группой.

Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси одного или более раскрытых в данном описании соединений или их физиологически/фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или пролекарств с другими химическими компонентами, такими как физиологически/фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты. Назначение фармацевтической композиции состоит в обеспечении введения соединения в организм.

Использованный в данном описании термин «физиологически/фармацевтически приемлемый носитель» относится к носителю или разбавителю, не вызывающему значительное раздражение в организме и не подавляющему биологическую активность и свойства введенного соединения.

Термин «фармацевтически приемлемый эксципиент» относится к инертному веществу, добавленному в фармацевтическую композицию для дополнительного способствования введению соединения. Примеры эксципиентов включают, но без ограничения, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и различные типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.

Использованный в данном описании термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства исходного соединения. Такие соли включают:

(1) аддитивные соли кислот, которые могут быть получены взаимодействием свободного основания исходного соединения с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота и подобные, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, (Ό) или (Ь) яблочная кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота и подобные; или (2) соли, образованные, когда присутствующий в исходном соединении кислотный протон или замещен ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, 4-метилглюкамин и подобные.

«ПК» относится к рецепторной протеинтирозинкиназе (РТК), нерецепторной или «клеточной» тирозинкиназе (КТК) и серинтреонинкиназам (СТК).

Термин «модуляция» или «модулирование» относится к изменению каталитической активности РТК, КТК и СТК. Модулирование в особенности относится к активации каталитической активности РТК, КТК и СТК, предпочтительно к активации или ингибированию каталитической активности РТК, КТК и СТК, зависящей от концентрации соединения или соли, которой подвергается РТК, КТК и СТК, или более предпочтительно к ингибированию каталитической активности РТК, КТК и СТК.

Термин «каталитическая активность» относится к скорости фосфорилирования тирозина под прямым или косвенным влиянием РТК и/или КТК или фосфорилирования серина и треонина под прямым или косвенным влиянием СТК.

Термин «контактирование» относится к приведению соединения настоящего изобретения и целевой ПК вместе таким образом, чтобы соединение могло воздействовать на каталитическую активность ПК или прямо, то есть взаимодействием с самой киназой, или косвенно, то есть взаимодействием с другой молекулой, от которой зависит каталитическая активность киназы. Такое «контактирование» может быть осуществлено «ίη νίίτο», то есть в пробирке, чашке Петри или подобной посуде. Контактирование в пробирке может включать только соединение и интересующую ПК или оно может включать целые клетки. Клетки можно также сохранять или выращивать на чашках для культуры клеток и контактировать с соединением в такой среде. В данном контексте способность конкретного соединения воздействовать на связанное с ПК расстройство, то есть ИК50 соединения, может быть определена перед попыткой исполь

- 21 011815 зования соединений ίη νίνο в более сложных живых организмах. Для клеток, находящихся вне организма, существуют многочисленные методы, хорошо известные специалистам в данной области, включающие приведение ПК в контакт с соединениями, такие методы включают, но без ограничения, прямую микроинъекцию клеток и многочисленные методики переноса носителя через мембрану.

Термин «ίη νίίτο» относится к методике, выполняемой в искусственной среде, например, но без ограничения, в такой как пробирка или культуральная среда.

Термин «ίη νίίτο» относится к процедурам, осуществляемым в живом организме, включающем, но без ограничения, мышь, крысу или кролика.

Термины «связанное с ПК расстройство», «стимулируемое ПК расстройство» и «аномальная активность ПК» относятся к состоянию, характеризуемому несоответствующей, то есть низкой или более часто избыточной каталитической активностью ПК, где конкретная ПК может быть РТК, КТК или СТК. Несоответствующая каталитическая активность может возникнуть в результате или: (1) экспрессии ПК в клетках, которые не экспрессируют нормально ПК, (2) повышенной экспрессии ПК, приводящей к нежелательной пролиферации, дифференциации клеток или клеточному росту и (3) пониженной экспрессии ПК, приводящей к нежелательным снижениям пролиферации, дифференциации клеток и/или клеточному росту. Избыточная активность ПК относится или к амплификации гена, кодирующего конкретную ПК, или к продуцированию уровня активности ПК, который может коррелироваться с таким расстройством как пролиферация, дифференциация клеток и/или клеточный рост (т. е., когда уровень ПК увеличивается, тяжесть одного или нескольких симптомов клеточного расстройства увеличивается). Пониженная активность приводит, конечно, к обратному соотношению, то есть когда активность ПК уменьшается, тяжесть одного или нескольких симптомов клеточного расстройства увеличивается.

Термины «лечить», «лечение» и «терапия» относятся к способу облегчения или устранения опосредованного ПК клеточного расстройства и/или его сопутствующих симптомов. Данные термины в особенности в отношении рака просто означают, что предполагаемая продолжительность жизни индивидуума, страдающего раком, будет увеличена или что один или несколько симптомов заболевания будут ослаблены.

Термин «организм» относится к любому живому существу, состоящему по меньшей мере из одной клетки. Живой организм может быть совсем простым, как например, одноклеточный эукариотный, или сложным, как например, млекопитающее, включая человека.

Термин «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству вводимого соединения, которое облегчает до некоторой степени одни или несколько симптомов подвергаемого лечению расстройства.

При ссылке на лечение рака терапевтически эффективное количество относится к такому количеству, которое оказывает по меньшей мере одно из следующих действий:

(1) уменьшает размер опухоли;

(2) ингибирует (т.е. замедляет до некоторой степени, предпочтительно прекращает) опухолевый метастаз;

(3) ингибирует до некоторой степени (т.е. замедляет до некоторой степени, предпочтительно прекращает) рост опухоли; и (4) облегчает до некоторой степени (или предпочтительно устраняет) один или более симптомов, связанных с раком.

Термин «мониторинг» означает наблюдение или обнаружение эффекта контактирования соединения с клеткой, экспрессирующей конкретную ПК. Наблюдаемый или обнаруженный эффект может быть изменением в клеточном фенотипе, в каталической активности ПК с природным связующим партнером. Методики наблюдения или обнаружения таких эффектов хорошо известны в данной области. Эффект выбирается из изменения или отсутствия изменения в клеточном фенотипе, изменения или отсутствия изменения в каталитической активности данной протеинкиназы или изменения или отсутствия изменения во взаимодействии данной протеинкиназы с природным связующим партнером в конечном аспекте изобретения.

Термин «клеточный фенотип» относится к видимому появлению клетки или ткани или биологической функции клетки или ткани. Примеры клеточного фенотипа включают, но без ограничения, размер клеток, клеточный рост, пролиферацию клеток, дифференциацию клеток, выживаемость клеток, апоптоз и захват и использование питательных веществ. Указанные фенотипические характеристики измеримы методиками, хорошо известными в данной области.

Термин «природный связующий партнер» относится к полипептиду, который связывается с конкретной ПК в клетке. Природные связующие партнеры могут играть роль в распространении сигнала в опосредованном ПК процессе сигнальной трансдукции. Изменение во взаимодействии природного связующего партнера с ПК может само проявляться в виде увеличенной или уменьшенной концентрации комплекса ПК/природный связующий партнер и, как результат, в наблюдаемом изменении способности ПК опосредовать сигнальную трансдукцию.

Подробное описание

Соединения формул Ι-ΥΙΙ могут быть получены, следуя путям синтеза, представленных на схеме 1

- 22 011815 и схеме 2. На схеме 1 и схеме 2 и в последующем описании термины ВОС, Вос или Ьос означают Ν-трет-бутоксикарбонил, ЭСМ означает СН₂С1₂, ΌΙΡΕΆ (также известное как основание Хьюнига) обозначает диизопропилэтиламин, ΌΜΆ обозначает Ν,Ν-диметилацетамид, ДМФ обозначает диметилформамид, ДМСО обозначает диметилсульфоксид, Εΐ обозначает -СН₂СН₃, МТВЕ обозначает метил трет-бутиловый эфир, ΝΜΡ обозначает 1-метил-2-пирролидинон, ТЭА обозначает триэтиламин, ТФУ обозначает трифтор уксусную кислоту, ТГФ обозначает тетрагидрофуран. Хотя схемы 1 и 2 и описание относятся к соединению I, схемы 1 и 2 и описание равным образом приложимы и к соединениям II, III, IV, V, VI и VII.

Схема 1

Схема 2

На схеме 1 показан синтез промежуточного соединения ДН), используемого для получения соединения формулы I. Аминогруппу замещенной аминокислоты ДА) подвергают алкилированию с получением соединения ИВ). Обычно этот процесс может быть осуществлен путем обработки соединения ДА)алкилирующим агентом в присутствии основания. Широко используемым алкилирующим реагентом является группа электрофильной двойной связи. Типичными условиями реакции алкилирования ДА) с участием группы электрофильной двойной связи является обработка ДА) группой активированной двойной связи в присутствии сильного основания. Последующая водная обработка дает соединение ДВ). Аминогруппу соединения ДВ) затем защищают с помощью Ьос-группы с получением соединения ДС). Этот процесс обычно может быть осуществлен путем обработки соединения ДВ) Вос-агентом в присутствии основания. Типичными условиями является обработка соединения ДВ) (Вос)₂О в присутствии Мс.-кОН в ΜеСN в качестве растворителя. Группу карбоновой кислоты соединения ДС) затем преобразуют в группу сложного метилового эфира соединения ДЭ). Преобразования группы карбоновой кислоты в группу сложного метилового эфира является обработка ДС) метилйодидом в ДМФ в присутствии

- 23 011815 основания. Соединение Ι(Ό) затем подвергают внутримолекулярной альдольной конденсации с получением соединения Ι(Ε). Этот процесс обычно может быть осуществлен путем обработки соединения Ι(Ό) сильным основанием в апротонном растворителе. Типичными условиями являются обработка соединения Ι(Ό) 1-Ви0К в толуоле. Последующая водная обработка дает соединение Ι(Ε). Далее соединение Ι(Ε) подвергают циклизации 2+3 группой гидразина с образованием соединения ИС). Типичными условиями циклизации являются нагревание с обратным холодильником соединения Ι(Ε) с гидразином и уксусной кислотой в Ε10Η. Затем пиразольный азот свободного основания соединения ИС) ацилируют с получением соединения Ι(Η). Типичными условиями ацилирования являются обработка соединения ИС) хлорэтилкарбонатом в ТГФ.

Более подробные условия синтеза схемы 1 можно найти в публикации патентной заявке США № 2003/0171357 и публикации РСТ \У0 02/12242, описание которых включены в данный документ в качестве ссылки.

На схеме 2 показаны два способа, посредством которых соеднения формулы Ι могут быть получены из промежуточного соединения Ι(Η). В первом способе схемы 2 защитную группу сложного этилового эфира пиразольного азота Ι(Η) удаляют с получением соединения ΙΙ(Α). Эта реакция обычно может быть проведена обработкой субстрата Ι(Η) основанием. Типичными условиями реакции являются нагревание с обратным холодильником субстрата Ι(Η) в диоксане и ЭСМ в присутствии 2-3 эквивалентов Ы0Н с последующей водной обработкой. Соединение ΙΙ(Α) подвергают нуклеофильному взаимодействию с электрофильной группой К¹ с получением соединения П(В). Этим нуклеофильным взаимодействием может быть алкилирование, ацилирование, сульфонилирование, восстановительное аминирование и множество других реакций, которые могут быть проведены для пиразольной аминогруппы соединения ΙΙ(Α). Типичными условиями алкилирования для преобразования ΙΙ(Α) в П(В) являются взаимодействие ΙΙ (А) с К'-С1 присутствии избыточного количества основания, такого как ΌΜΆ и ТЭА, при повышенной температуре, равной 80-140°С, и, необязательно, при воздействии СВЧ-излучения. Последующая водная обработка дает соединение П(В). Затем группу Вос на пиразольном азоте соединения П(В) удаляют с получением соединения N(0). Это обычно достигается обработкой ΙΙ (В) сильной кислотой. Типичными условиями являются обработка соединения П(В) смесью 1:1 ТФУ:ОСМ при комнатной температуре в течение 2 ч. Последующая водная обработка дает соединение П(С). Альтернативно, преобразование соединения ΙΙ (А) в соединение П(С) может выполняться в одну стадию. Алкилирование соединения П(А) и удаление защитной группы Ьос пиразольного азота может выполняться реакцией в одном сосуде. Типичными условиями реакции являются смешивание субстрата П(А) с алкилирующим реагентом К'-С1, избыточным количеством ΌΜΆ, одним эквивалентом НС1 в диоксане при повышенной температуре и при воздействии СВЧ-излучения. Далее соединение П(С) подвергают нуклеофильному взаимодействию с электрофилом К⁴ с получением соединения Ι. Нуклеофильным взаимодействием может быть алкилирование, ацилирование, сульфонилирование, восстановительное аминирование и другие реакции, которые дают вторичный алкиламин. Реакция ацилирования соединения П(С) может выполняться взаимодействием соединения П(С) с ацилирующей группой К⁴. Типичными условиями реакции ацилирования являются взаимодействие П(С) с группой К⁴ изоцианата в присутствии ТЭА при комнатной температуре. Последующая водная обработка дает соединение Ι.

Во втором способе на схеме 2 группу Ьос на пиррольном азоте удаляют с получением соединения Ш(А). Этот процесс обычно может быть осуществлен путем обработки соединения Ι(Η) сильной кислотой. Типичными условиями реакции являются обработка соединения Ι (Н) 4н НС1 в диоксане и ЭСМ. Последующая водная обработка дает соединение Ш(А). Далее соединение Ш(А) может подвергаться нуклеофильному взаимодействию с электрофилом К⁴ с получением соединения Ш(В). Так как группа -ΝΗ₂, присоединенная к пиразолу в соединении Ш(А), менее активна, чем пиррольный азот Ш(А), преобразование Ш(А) в Ш(В) может выполняться без защиты пиразольной группы -ΝΗ₂ соединения Ш(А). Нуклеофильным взаимодействием, выполняемым для этого преобразования, может быть алкилирование, ацилирование, сульфонилирование, восстановительное аминирование. Для достижения селективности реакции относительно мягкие условия реакции являются предпочтительными. Реакцию ацилирования Ш(А) с получением Ш(В) осуществляют обработкой соединения Ш(А) ацилирующим реагентом в присутствии основания. Типичными условиями реакции являются смешивание соединения Ш(А) с избыточным количеством основания, такого как ΌΙΡΕΆ, в ЭСМ и добавление полученного раствора в изоцианат при 0°С. Реакционную смесь выдерживают при 0°С в течение 2 ч до завершения реакции. Последующая водная обработка дает соединение Ш(В).

Селективное ацилирование пиррольного азота в присутствии незащищенного -ΝΗ2, присоединенного к пиразолу, для получения соединения Ш(В), также может быть осуществлено исходя из соединения Ι(Η), через промежуточное соединение ΙΙΙ(Ό). С пиррольного азота Ι(Η) удаляют защитную группу и дополнительно ацилируют с получением соединения ΙΙΙ(Ό). Это достигается обработкой соединения Ι(Η) сильной кислотой, упариванием реакционной смеси до образования остатка и последующим взаимодействием остатка с ацилирующим агентом. Типичными условиями реакции являются обработка соединения Ι (Н) 4н НС1 в диоксане при комнатной температуре в течение 2 ч и последующее удаление всего

- 24 011815 растворителя. Остаток растворяют и подщелачивают основанием, таким как ЭГРЕА. Затем полученный раствор добавляют к трифосгену при 0°С. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при 0°С в течение 1 ч. Последующая водная обработка дает соединение ΙΙΙ(Ό). Затем сырое соединение ΙΙΙ(Ό) подвергают взаимодействию с нуклерфилом с получением соединения Ш(В). Типичными условиями реакции являются смешивание соединения ΙΙΙ(Ό) с нуклеофильной аминогруппой В⁴ в присутствии ненуклеофильного амина в ЭСМ при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение около 2 ч. Последующая водная обработка дает соединение Ш(В).

Защитную группу сложного этилового эфира на пиразольном азоте соединения Ш(В) удаляют с получением соединения свободного основания Ш(С). Этот процесс обычно осуществляют обработкой соединения Ш(В) основанием. Типичными условиями реакции являются нагревание с обратным холодильником соединения Ш(В) в диоксане и ЭСМ в присутствии 2-3 эквивалентов ЫОН. Последующая водная обработка дает соединение Ш(С). Затем соединение Ш(С) подвергают нуклеофильному взаимодействию с электрофильной группой В¹. Этим нуклеофильным взаимодействие может быть ацилирование, алкилирование, сульфонилирование, восстановительное аминирование или одна из множества других реакций, дающих функциональную группу амина. Типичными условиями реакции алкилирования являются обработка соединения Ш(С)алкилирующим агентом, таким как В’-С1, в присутствии основания, такого как 2 эквивалента ЭМА, в растворителе, таком как ΝΜΡ, затем реакционную смесь нагревают, воздействуя СВЧ-излучением, до 140°С в течение 4 ч. Последующая водная обработка и очистка дает соединение формулы Ι.

Если не указано иного, все ссылки в данном документе на соединения по изобретению включают ссылки на соли, сольваты, гидраты и их комплексы, и на сольваты, гидраты и комплексы их солей, включая полиморфы, стереоизомеры и их изотопно меченные варианты. Фармацевтически приемлемые соли включают соли добавления кислот и соли добавления оснований (включая дисоли).

Подходящие соли добавления кислот получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают следующие соли: ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, эдисилат, эсилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, хибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изэтионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат и трифторацетат.

Подходящие соли основания получают из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают следующие соли: алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.

Для обзора подходящих солей см. НапбЬоок о£ Ркагтасеибса1 8а11к: Ргорегйек, 8е1есбоп, апб Ике под редакцией 81а111 апб ХУегтШН (Убеу-УСН, ХУетНет!, Сегтапу, 2002), описание которой включено в данный документ полностью в качестве ссылки.

Фармацевтически приемлемая соль соединений по изобретению может быть легко получена совместным смешиванием растворов соединения и желаемой кислоты или основания, в зависимости от ситуации. Соль может быть осаждена из раствора и собрана фильтрованием или может быть получена упариванием растворителя. Степень ионизации соли может изменяться от полностью ионизированнной до почти неионизированной.

Соединения по изобретению могут находиться как в несольватированной, так и в сольватированной формах. Термин сольват используется в данном документе для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин гидрат используется, когда растворителем является вода. Фармацевтически приемлемые сольваты, в соответствии с изобретением включают гидраты и сольваты, где растворитель кристаллизации может быть изотопно замещенным, например, Э₂О, б₆-ацетон, б₆ДМСО.

Также в объем изобретения включены комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарство-хозяин, где в отличие от вышеуказанных сольватов лекарственный препарат и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также в объем изобретения включены комплексы лекарственного препарата, содержащего два или более органических и/или неорганических компонента, которые могут быть в стехиометрических или нестехиометрических количествах.

Полученные комплексы могут быть ионизированы, частично ионизированы или неионизированы. Для обзора таких комплексов см. 1 РНагт 8с1, 64(8), 1269-1288 под редакцией На1еЬ11ап (Аидик! 1975), описание которой включено в данный документ полностью в качестве ссылки.

Также в объем изобретения включены полиморфы, пролекарства и изомеры (включая оптические, геометрические и таутомерные изомеры) соединений по изобретению.

Производные соединений по изобретению, которые сами могут иметь небольшую или нефармакологическую активность, но могут при введении пациенту быть преобразованы в соединения по изобретению, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные являются предпочтительны

- 25 011815 ми для применения в качестве пролекарства. Дополнительную информацию по применению пролекарств можно найти в «Рго-4гид8 ак Хоуе1 ЭеКуегу Зуйетк, Уо1. 14, ЛС8 ЗутроДит 8спс5 (Т ШдисЫ и 81е11а) и «ВюгеуегДЫе Носители в Эгид ЭеДдп», Регдатоп Ргекк, 1987 (е4. Е В Восйе, Лтепсаи Рйагтасеибса1 Лккоаайоп), описание которых включено в данный документ полностью в качестве ссылки. Пролекарства по изобретению могут, например, быть получены путем замены соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях по изобретению, определенными группами, известными у специалистов в данной области как «про-группы», как описано, например, в ЭеДдп о£ Пролекарства под редакцией Н Вип4дааг4 (Е18еу1ег, 1985), описание которой включено в данный документ полностью в качестве ссылки.

Некоторые примеры пролекарств по изобретению включают:

(ί) когда соединение содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-СООН), ее сложный эфир, например, для замены водорода на (С₁-С₈)алкил;

(ίί) когда соединение содержит функциональную группу спирта (-ОН), его эфир, например, для замены водорода на (С₁-С₆)алканоилоксиметил; и (ίίί) когда соединение содержит первичную или вторичную функциональную группу (-ХН₂ или -ХНВ, где В+Н), его амид, например, для замены замена одного или обоих атомов водорода на (С₁С10)алканоил.

Другие примеры заменяемых групп в соответствии с вышеуказанными примерами и примерами других типов пролекарств, можно найти в вышеуказанных ссылках.

Наконец, некоторые соединения по изобретению могут сами действовать как пролекарства других соединений по изобретению.

Соединения по изобретению, содержащие один или несколько асимметричных атомов углерода, могут существовать в качестве стереоизомеров. Когда соединение по изобретению содержит группу алкенила или алкенилена, могут иметь место геометрические цис/транс (или Ζ/Е) изомеры. Когда соединение содержит, например, кето- или оксимную группу или ароматическую группу, может иметь место таутомерная изомерия (таутомерия). Отдельное соединение может иметь более чем один вид изомерии.

В объем изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений по изобретению, включая соединения, имеющие более чем один вид изомерии, и смеси одного или нескольких этих соединений. Также включены соли добавления кислот или соли оснований, где противоион является оптически активным, например Э-лактат или Ь-лизин, или рацемический, например ЭЬ-тартрат или ЭЬ-аргинин.

Цис/транс изомеры могут быть разделены обычными способами, хорошо известными в данной области, например хроматографией и фракционной кристаллизацией. Обычные способы получения/выделения конкретных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или расщепление рацемата (или рацемата соли или производного) используя, например, хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ).

Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может взаимодействовать с подходящим оптически активным соединением, например, спиртом, или, в случае, когда соединение содержит кислотную или основную группу, кислотой или основанием, таким как винная кислота или 1фенилэтиламин. Полученная диастереоизомерная смесь может быть разложена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией и один или оба диастереоизомера преобразуются в соответствующий чистый энантиомер(ы) способами, хорошо известными специалисту в данной области.

Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно-обогащенной форме, используя хроматографию, обычно ВЭЖХ, на асимметричном полимере с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептан или гексан, содержащий от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5%алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Упаривание элюата дает обогащенную смесь.

Стереоизомерные конгломераты могут быть разделены обычными способами, хорошо известными в данной области; см., например, 81егеосйет151гу о£ Огдатс Сотроип4§ под редакцией Е Ь Ейе1 (ХУПеу, Хете Уогк, 1994), описание которой включено в данный документ полностью в качестве ссылки.

Изобретение также включает изотопно-меченные соединения по изобретению, где один или несколько атомов заменены на атом, имеющий такой же атомный номер, но атомная масса или атомный номер отличается от атомной массы или атомного номера, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как ²Н и ³Н, углерода, такие как ¹¹ С, ¹³С и ¹⁴С, хлора, такой как ³⁶С1, фтора, такой как ¹⁸Е, йода, такие как I и I, азота, такие как Х и Х, кислорода, такие как О, О и О, фосфора, такой как Р, и серы, такой как ³⁵З. Некоторые изотопно-меченные соединения по изобретению, например, включающие радиоактивный изотоп, используются в исследованиях распределения лекарственных препаратов и/или субстратов в тканях. Радиоактивные изотопы трития, ³Н и углерод-14, ¹⁴С, в частности, используются с этой целью ввиду легкости введения и доступности способов их обнаружения. Замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, ²Н, может давать определенные терапевтические эффекты, обусловленные более значительной метаболической стабильностью, например увеличение ίη у1уо времени полужиз

- 26 011815 ни или снижение дозировки, и поэтому может быть предпочтительным в некоторых случаях. Замещение позитронно-активными изотопами, такими как ¹¹С, ¹⁸Е, ¹⁵О и ¹³Н, может использоваться в исследованиях с применением позитронной эмиссионной топографии (РЕТ) для оценки захвата рецепторов субстрата.

Как правило, изотопно-меченные соединения по изобретению могут быть получены обычными способами, хорошо известными в данной области, или способами, аналогичными описанным в данном документе, используя соответствующий изотопно-меченный реагент вместо немеченного реагента, применяемого в другом случае.

Фармацевтически приемлемые сольваты по изобретению включают сольваты, где растворитель кристаллизации может быть изотопно замещен, например Э₂О, 4₆-ацетон, 4₆-ДМСО.

Соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, могут вводиться в виде кристаллических или аморфных продуктов или их смесей. Они могут быть получены, например, в виде твердых пластинок, порошков или пленок, способами, такими как осаждение, кристаллизация, сушка вымораживанием, распылительнная сушка или сушка выпариванием. С этой целью может использоваться микроволновая или радиочастотная сушка.

Соединения могут вводиться самостоятельно, или в сочетании с одним или несколькими другими соединениями по изобретению, или в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными препаратами (или в виде любого их сочетания). Обычно они могут вводиться в виде лекарственной композиции в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Термин наполнитель, используемый в данном документе, относится к любому компоненту, иному чем соединение(я) по изобретению. Выбор наполнителя в большой степени будет зависеть от факторов, таких как конкретный способ введения, воздействие наполнителя на растворимость и стабильность и вид лекарственой формы.

Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений по изобретению, и способы их получения будут легко очевидны для специалиста в данной области. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в Кетшд1ои'8 РБагтаСеиЙСа1 ЗшеиСек, 19111 Εάίΐίοη (МаСк РиББкБтд Сотрапу, 1995), описание включено в данный документ полностью в качестве ссылки.

Пероральный способ введения

Соединения по изобретению могут вводиться перорально. Пероральный способ введения может включать глотание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, или может использоваться буккальный или сублингвальный способ введения, при котором соединение поступает в кровоток непосредственно из ротовой полости.

Лекарственные формы, подходящие для перорального способа введения, включают твердые лекарственные формы, такие как таблетки, содержащие твердые частицы капсулы, жидкости или порошки, пастилки (включая наполненные жидкостью), жевательные резинки, мульти- и нано- частицы, гели, твердые растворы, липосому, пленки (включая прилипающие к слизистой), овули, спреи и жидкие лекарственные формы.

Жидкие лекарственные формы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы можно использовать в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах и обычно включают носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходяще масло, и один или несколько эмульгаторов и/или суспендирующих средств. Жидкие лекарственные формы могут также быть получены восстановлением твердого продукта, например, из саше.

Соединения по изобретению могут также быть использованы в быстрорастворимых, быстроразлагающихся лекарственных формах, например, описанных в Ехрей Ор1шои в ТБегареиЙС Ра1еиД, 11 (6), 981-986 под редакцией Ь1аид аи4 СБеи (2001), описание которой включено в данном документе полностью в качестве ссылки.

Для таблетированных лекарственных форм, в зависимости от дозы, лекарственное вещество может составлять от 1 до 80 мас.% лекарственной формы, более типично от 5 до 60 мас.% лекарственной формы. Помимо лекарственного вещества обычно таблетки могут содержать разрыхляющее вещество. Примеры разрыхляющих веществ включают натрий крахмалгликолят, натрий карбоксиметилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, низший алкил-замещенную гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, пептизированный крахмал и альгинат натрия. Обычно, разрыхляющее вещество содержит от 1 до 25 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% лекарственной формы.

Связующие вещества обычно используют для придания таблетированной композиции связывающих качеств. Подходящие связующие вещества включают: микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, пептизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Также таблетки могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводный и тому подобное), маннитол, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и двухосновный кальций фосфат дигидрат.

Также таблетки могут необязательно содержать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80 и глиданты, такие как диоксид кремния и тальк. При наличии, по

- 27 011815 верхностно-активные вещества обычно присутствуют в количествах от 0,2 до 5 мас.% таблетки, и глиданты типично от 0,2 до 1 мас.% таблетки.

Также таблетки обычно содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, натрий стеарилфумарат и смеси стеарата магния с натрий лаурилсульфатом. Смазывающие вещества обычно присутствуют в количествах от 0,25 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% таблетки.

Другие обычно применяемые компоненты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы, консерванты и вещества коррегирующие вкус.

Обычно таблетки содержат до около 80 мас.% лекарственного вещества, от около 10 до около 90 мас.% связывающего вещества, от около 0 до около 85 мас.% разбавителя, от около 2 до около 10 мас.% разрыхляющего вещества и от около 0,25 до около 10 мас.% смазывающего вещества.

Таблеточные смеси могут прессоваться непосредственно или с помощью вращающегося барабана для формирования таблеток. Таблеточные смеси или порции смесей перед таблетированием могут альтернативно быть мокро-, сухо- или в расплавленном виде гранулированы, в расплавленном виде заморожены или экструдированы. Окончательная композиция может содержать один или несколько слоев и может быть покрыта оболочкой, или не быть покрыта оболочкой; или инкапсулирована.

Композиции таблеток подробно рассматриваются в публикации Рйагтасеийса1 Бокаде Рогтк: ТаЬ1е18, Уо1. 1, под редакцией Η. ЫеЬегтан анй Ь. Басктая Магсе1 Беккег, Ν.Υ., Ν.Υ., 1980 (Ι8ΒΝ 0-82476918-Х), описание включено в данный документе полностью в качестве ссылки.

Твердые лекарственные композиции для перорального введения могут быть получены в виде для непосредственного и/или модифицированного высвобождения. Лекарственные композиции для модифицированного высвобождения включают высвобождение с задержкой, длительное, импульсное, управляемое, адресное и запрограммированное высвобождение активного соединения.

Подходящие композиции для модифицированного высвобождения описаны в патенте США № 6106864. Подробное описание других подходящих способов высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические и покрытые оболочкой частицы, можно найти в Уегта е1 а1.: Ркагтасеийса1 Тескпо1оду Он-кпе, 25(2), 1-14 (2001). Применение жевательной резинки для достижения управляемого высвобождения описано в \УО 00/35298. Описание этих ссылок включено в данный документ полностью в качестве ссылки.

Парентеральное введение

Соединения по изобретению могут также вводиться непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, интратекальный, интравентрикулярный, интрауретральный, интрастернальный, интракраниальный, внутримышечный и подкожный. Подходящие приспособления для парентерального введения включают шприцы с иглой (включая микроиглу), шприцы без иглы и оборудование для вливания.

Лекарственные композиции для парентерального введения обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать наполнители, такие как соли, углеводы и буферные средства (предпочтительно рН 3-9), но для некоторых случаев применения они могут более подходящим образом получены в виде стерильного неводного раствора или в виде сухой формы для применения в сочетании с подходящим носителем, таким как стерильная апирогенная вода.

Лекарственная композиция для перентерального введения может быть легко получена в стерильных условиях, например, путем лиофилизации, используя стандартные фармацевтические способы, хорошо известные специалистам в данной области.

Растворимость соединений по изобретению, используемых в получении растворов для парентерального введения, может быть повышена путем использования соответствующих способов получения лекарственных препаратов, таких как включение усиливающих растворимость.

Лекарственные композиции для перентерального введения могут быть получены в форме для непосредственного и/или модифицированного высвобождения активного соединения.

Лекарственные композиции для модифицированного высвобождения включают высвобождение с задержкой, длительное, импульсное, управляемое, адресное и запрограммированное высвобождение активного соединения. Таким образом, соединения по изобретению могут быть получены в виде твердой, полутвердой или тиксотропной жидкости для введения в качестве внедренного накопителя, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких композиций включают: покрытые лекарставенным препаратом стенты и РСЬА микросферы.

Местное введение

Соединения по изобретению могут также вводиться местно на кожу или слизистую оболочку, т. е. дермально или трансдермально. Лекарственные композиции с целью местного введения включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, крема, мази, присыпки, перевязочные средства, пены, пленки, кожные пластыри, прокладки, импланты, тампоны, волокна, повязки и микроэмульсии. Также могут применяться липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усиливающие всасывание

- 28 011815 вещества; см., например, 1 РНагш 8с1, 88 (10), 955-958 под редакцией Είηηίη ап4 Могдап (ОсЮЬег 1999). Другие средства местного введения включают доставку с помощью электропорации, ионтофореза, фонофореза, сонофореза и микроиглы или шприца без иглы (например Ро\\'4ег|есР™ , Вю_)ес1™ и так далее). Описания этих ссылок включены в данном документе полностью в качестве ссылки.

Лекарственные композиции для местного введения могут быть получены в форме для непосредственного и/или модифицированного высвобождения активного соединения. Лекарственные композиции модифицированного высвобождения активного соединения включают высвобождение с задержкой, длительное, импульсное, управляемое, адресное и запрограммированное высвобождение активного соединения.

Введение путем ингаляции/интраназальное введение

Соединения по изобретению могут также вводиться интраназально или путем ингаляции, обычно в форме сухого порошка (или самостоятельно, в виде смеси, например в сухой смеси с лактозой, или как составная часть смеси, например смеси с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора с сухим порошком или распыляемого аэрозоля из находящегося под давлением балончика, насоса, спрея, распылителя (предпочтительно распылителя, использующего электрогидродинамику для получения мелкодисперстного тумана) или аэрозольного аппарата с или без применения подходящего газавытеснителя, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивное средство, например хитозан или циклодекстрин.

Находящийся под давлением балончик, насос, спрей, распылитель или аэрозольный аппарат содержит раствор или суспензию соединения(й) по изобретению, содержащий, например, этанол, водный раствор этанола или подходящее альтернативное вещество для диспергирования, растворения или высвобождения с увеличением в объеме активного соединения, газ-вытеснитель(и) в качестве растворителя и необязательно поверхностно-активное вещество, такое как сорбитан триолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.

Перед применением в композиции сухого порошка или суспензии готовую лекарственную форму мелко измельчают до размера, подходящего для доставки путем ингаляции (обычно менее 5 мкм). Это может быть выполнено любым соответствующим способом измельчения, например измельчением со спиральным выбросом, измельчением кипящего слоя на струйной мельнице, обработкой сверхкритической среды для образования наночастиц, гомогенизацией под высоким давлением или сушкой распылением.

Капсулы (полученные, например, из желатина или НРМС), блистеры и картриджы для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть получены таким образом, чтобы содержать порошковую смесь соединения по изобретению, подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал, и повышающий эффективность модификатор, такой как 2-лейцин, маннитол или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, предпочтительно последнее. Другие подходящие наполнители включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.

Подходящий раствор лекарственной композиции для применения в распылителе, использующем электрогидродинамику для получения мелкодисперстного тумана, может содержать от 1 до 20 мг соединения по изобретению на одно включение и объем включения может изменяться от 1 до 100 мкл. Типичная лекарственная композиция содержит: соединение по изобретению, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые могут применяться вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.

К этим лекарственным композициям по изобретению, предназначенным для введения путем ингаляции/интраназального введения могут добавляться подходящие ароматизаторы, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или сахариннатрий.

Лекарственные композиции для введения путем ингаляции/интраназального введения могут быть получены для прямого и/или модифицированного высвобождения активного соединения, используя, например, поли(ПЬ-молочная-когликолевую кислоту (РСЬА). Лекарственные композиции для модифицированного высвобождения включают высвобождение с задержкой, длительное, импульсное, управляемое, адресное и запрограммированное высвобождение активного соединения.

В случае применения ингаляторов и аэрозолей с сухим порошком однократная доза определяется клапаном, с помощью которого доставляется определенное количество лекарственного средства. Обычно однократная доза для введения по изобретению устанавливается по определенной дозе или пшыку, содержащему необходимое количество соединения по изобретению. Полная дневная доза может вводиться однократной дозой или, как правило, разделенными дозами в течение дня.

Ректальное/интравагинальное введение

Соединения по изобретению могут вводиться ректально или вагинально, например в форме свечей, пессарий или спринцеванием. Обычной основой для свечей является масло какао, однако, в зависимости от ситуации, могут применяться различные альтернативы.

Лекарственные композиции для ректального/вагинального введения могут быть получены для прямого и/или модифицированного высвобождения активного соединения.

Лекарственные композиции для модифицированного высвобождения включают высвобождение с

- 29 011815 задержкой, длительное, импульсное, управляемое, адресное и запрограммированное высвобождение активного соединения.

Офтальмологическое введение

Также соединения по изобретению могут вводиться непосредственно в глаз или в ухо, обычно в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом рН-установленном стерильном солевом растворе. Другие лекарственные композиции, подходящие для офтальмологического введения и введения в ухо, включают: мази, рассасывающиеся (например, гемостатическая губка, коллаген) и нерассасывающиеся (например, силикон) импланты, капсулы, линзы и корпускулярные или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечносшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метил целлюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например воск Се1ап, может быть включен вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Такие лекарственные композиции также могут доставляться с помощью ионтофореза.

Лекарственные композиции для офтальмологического/в ухо введения могут быть получены для прямого и/или модифицированного высвобождения лекарственного соединения. Лекарственные композиции для модифицированного высвобождения включают высвобождение с задержкой, длительное, импульсное, управляемое, адресное и запрограммированное высвобождение активного соединения.

Другие способы

С целью повышения своей растворимости, скорости растворения, исправления вкуса, биодоступности и/или стабильности для использования в любом из вышеуказанных способов введения соединения по изобретению могут объединяться с растворимыми макромолекулярными объектами, такими какциклодекстрин и его подходящими производными или полиэтиленгликольсодержащими полимерами.

Комплексы лекарственный препарат-циклодекстрин, например, оказываются, как правило, полезными для большинства лекарственных форм и способов введения. Могут использоваться как комплексы включения, так и невключения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным препаратом в качестве вспомогательной добавки, т. е. в качестве носителя, разбавителя или растворителя, может использоваться циклодекстрин. С этой целью чаще всего используются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в публиукации РСТ № XV О 91/11172, XVО 94/02518 и ^О 98/55148, описание которых включено в данном документе полностью в качестве ссылки.

Дозирование

Количество вводимого активного соединения будет зависеть от подвергаемого лечению субъекта, тяжести заболевания или расстройства, скорости введения, вида соединения и мнения лечащего врача. Однако эффективная доза обычно находится в пределах от около 0,001 до около 100 мг на кг веса тела в день, предпочтительно от около 0,01 до около 35 мг/кг/день, одноразовой или разделенной дозах. Для человека весом 70 кг доза может составлять от около 0,07 до около 7000 мг/день, предпочтительно около от 0,7 до около 2500 мг/день. В некоторых случаях уровни дозы ниже нижнего предела вышеуказанного диапозона могут быть более чем достаточными, тогда как в других случаях могут использоваться еще большие дозы без возникновения какого-либо нежелательного побочного эффекта, в случае таких больших доз их обычно делят на несколько маленьких доз для введения в течение дня.

Набор из частей

Так как может возникнуть необходимость введения сочетания активного соединения, например, с целью лечения конкретного заболевания или состояния, то в область настоящего изобретения включенные две или несколько фармацевтических композиций, по крайней мере одна из которых содержит соединение по изобретению, которые могут обычно объединяться в форме набора, подходящиго для совместного введения композиций. Таким образом, набор по изобретению включает две или более отдельные фармацевтические композиции, по крайней мере одна из которых содержит соединение по изобретению, и предназначен для самостоятельного хранения указанной композиции, такой как контейнер, отдельный сосуд или отдельный пакет из фольги. Примером такого набора является хорошо известная блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и тому подобного.

В частности, набор по изобретению является подходящим для введения различных лекарственных форм, например пероральных и парентеральных, для введения отдельных композиций с различными интервалами дозирования или для титрования отдельных композиций друг с другом. Для соблюдения правил приема лекарственного средства набор обычно содержит инструкции по введению и памятку.

Примеры

В следующих примерах и способах получения термины ВОС, Вос или Ьос означают Ν-третбутоксикарбонил, ЭСМ означает СН₂С1₂, ЭРЕА или ЭШЛ обозначает диизопропилэтиламин, ΌΜΆ обозначает Ν,Ν-диметилацетамид, ДМФ обозначает диметилформамид, ДМСО обозначает диметилсульфоксид, ΌΡΡΡ обозначает 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, НОАс обозначает уксусную кислоту, ’ΊΡΆ обозначает изопропиловый спирт. МТВЕ обозначает метил трет-бутиловый эфир, ΝΜΡ обозначает 1-метил 2-пирролидинон, ТЭА обозначает триэтиламин, ТФУ обозначает трифтор уксусную кислоту.

- 30 011815

Конкретные примеры

Пример 1. 6,6-Диметаил-№[транс-2-фенилциклопропил]-3 -фенилциклопропил-3 -(тиено [3,2-Л]пиримидин-4-иламино)-4,6-дигидролирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксамид.

Получение соединения 1а. №(6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)тиено[3,2ά] пиримидин-4 -амин.

К перемешиваемому раствору трет-бутил 3-амино-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол5(1Н)-карбоксилата (0,62 г, 2,46 ммоль) в ΌΜΆ (3 мл) добавляли 4-хлортиено[3,2-Л]пиримидин (0,44 г, 1,05 экв.) и 4н раствор НС1 в 1,4-диоксане (0,65 мл, 1,05 экв.). Полученную смесь нагревали до 140°С в течение 0,5 ч в микроволновой печи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и соединение 1а выпадало в осадок. Фильтрование и промывка СН₂С1₂ давали соединение 1а в виде желтого твердого продукта (0,48 г, 68% выход). Соединение 1а непосредственно использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЬСМ8 (АРЬЕЗ, М+Н⁺): 287,0.

К перемешиваемой смеси соединения 1а (0,12 г, 0,42 ммоль) и ТЭА (0,117 мл, 2 экв.) в ДМСО (1 мл) и СН2С12 (2 мл) добавляли транс-2-фенилциклопропилизоцианат (0,068 мл, 1,1 экв.).

Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения 1 в виде твердого продукта белого цвета (0,019 г, 10%).

Ή ЯМР (С1);01)) δ: 1,06 (м, 1Н), 1,11 (м, 1Н), 1,68 (д, 1=4,04 Гц, 6Н), 1,98 (м, 1Н), 2,69 (м, 1 Н), 4,43 (с, 2Н), 7,01-7,07 (м, 3Н), 7,11-7,17 (м, 2Н), 7,34 (д, 1=5,56 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=5,31 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н). Анализ (С₂₃Н₂₃^08-0,3Н0Лс· 0,8Н₂0) С, Н, Ν. ВЭЖХ: чистота >95%.

Пример 2. 3-[(2-Хлортиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)амино]-6,6-диметил-Н-[транс-2-фенилциклопропил]-4,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксамид.

1. ТФУ/сНгСЬ

Получение соединения 2а. Трет-бутил-3-[(2-хлоратиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)амино]-6,6-диметил4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат.

К перемешиваемому раствору трет-бутил 3-амино-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол5(1Н)-карбоксилата (2,4 г, 9,5 ммоль) в ΌΜΆ (10 мл) добавляли 2,4-дихлортиено[3,2-б]пиримидин (2,05 г, 1,05 экв.) и триэтиламин (2,64 мл, 2 экв.). Полученную смесь нагревали до 150°С в течение 5 мин в микроволновой печи. Добавляли насыщенный №1НС0₃, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток промывали метиленхлоридом. Соединение 2а (2,71 г, 68%) получали в виде твердого продукта коричневого цвета и непосредственно использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЬСМ8 (АРЬЕЗ, М+Н⁺): 421.

К перемешиваемой смеси соединения 2а (0,102 г, 0,24 ммоль) в СН₂С1₂ (2 мл) добавляли ТФУ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После упаривания реакционной смеси в вакууме добавляли раствор ТЭА (135 мкл, 4 экв.) в ΜеСN (1 мл) СН₂С1₂ (1 мл), а затем транс-2-фенилциклопропилизоцианат. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 2 в виде твердого продукта белого цвета (0,021 г, 18%).

Ή ЯМР (С1У01)) δ : 1,04-1,12 (м, 2Н), 1,69 (д, 1=3,28 Гц, 2Н), 1,95 (м, 1Н), 2,67-2,73 (м, 1Н), 4,48 (с, 2 Н), 7,01-7,06 (м, 3Н), 7,11-7,17 (м, 2Н), 7,25 (д, 1=5,31 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=4,55 Гц, 1Н). Анализ (С₂₃Н₂₂Ы₇03С1· 0,4Н0Ас· 0,4Н₂0) С, Н, Ν. ВЭЖХ: чистота >95%.

Пример 3. №(5-{[(28)-2-бензил-4-метилпиперазин-1-ил]карбонил}-6,6-димеатил-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с]пиразол-3 -Ьк)-2-хлортиено [3,2-ά] пиримидин-4-амин.

- 31 011815

Получение 3а. Этил 3-амино-5-(хлоркарбонил)-6,6-диметил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол2(4Н)-карбоксилата.

К перемешиваемой смеси 5-трет-бутил 2-этил 3-амино-6,6-диметилпирроло[3,4-с]пиразол2,5(4Н,6Н)-дикарбоксилата (5,65 г, 17,4 ммоль) в СН₂С1₂ (20 мл) добавляли 4,0 М НС1 в диоксане (30 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После упаривания реакционной смеси в вакууме, часть остатка (1,53 г, 5,15 ммоль) растворяли в растворе ΌΙΡΕΑ (3,6 мл, 4 экв.) в СН₂С1₂ (10 мл). Полученный раствор медленно добавляли к раствору трифосгена (628 мг, 0,41 экв.) в СН₂С1₂ (10 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным 4аНСО₃, сушили над сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и упаривали в вакууме с получением остатка, соединение 3 а. Соединение 3 а непосредственно использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Получение 3Ь. 5-{[(28)-2-бензил-4-метилпиперазин-1-ил]карбонил}-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с]пиразол-3 -амин.

Часть вышеуказанного остатка (525 мг) добавляли в раствор (38)-3-бензил-1-метилпиперазина (552 мг, 1,5 экв.) в СН₂С1₂ (4 мл). Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. К остатку добавляли 2н ЫОН (3 мл) и метанол (2 мл). Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 3Ь в виде твердого продукта белого цвета (150 мг). К перемешиваемому раствору соединения 3Ь (0,15, 0,41 ммоль) в 4ΜΡ (1 мл) добавляли 2,4-дихлортиено[3,2б|пиримидин (0,084 г, 1 экв.) и триэтиламин (0,11 мл, 2 экв.). Полученную смесь нагревали до 140°С в течение 5 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 3 в виде твердого продукта белого цвета (0,014 г, 15%).

¹Н ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ: 1,58 (с, 3Н), 1,66 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,38 (м, 2Н), 2,45 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,78 (дд, 1=13,26, 8,21 Гц, 1Н), 2,99 (дд, 1=13,52, 6,44 Гц, 1Н), 3,15 (с, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 4,28 (д, 1=11,12, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 6,99 (т, 1=7,01, 1Н), 7,08 (т, 1=7,58 Гц, 2Н) 7,10-7,13 (м, 2Н) 7,27 (д, 1=5,31 Гц, 1Н) 8,07 (д, 1=5,31 Гц, 1Н). Анализ (С₂₆Н₂₉4₈О8СЬ0,5НОАс· 0,5Н₂О) С, Н, N. ВЭЖХ: чистота >95%.

Пример 4. 3-[(2,6-Дихлорпиримидин-4-ил)амино]-6,6-диметил-4-[транс-2-фенилциклопропил]-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5 (1Н)-карбоксамид.

Получение соединения 4а. Этил-3-амино-6,6-диметил-5-({[транс-2-фенилциклопропил]амино}карбонил)-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н) карбоксилат.

К перемешиваемой смеси 5-трет-бутил 2-этил 3-амино-6,6-диметилпирроло[3,4-с]пиразол-2,5(4Н,

- 32 011815

6Н)дикарбоксилата (5,65 г, 17,4 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляли 4,0М НС1 в диоксане (30 мл). После концентрирования реакционной смеси концентрировали в вакууме, часть остатка (3,45 г, 11,6 ммоль) растворяли в растворе ΏΙΡΕΑ (8,1 мл, 4 экв.) в СН2С12 (50 мл). К полученному раствору медленно добавляли транс-2-фенилциклопропилизоцианат при 0°С и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем нагревали и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 и промывали насыщенным ΝαΙ 1СО3, сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, очищали с помощью флэш-хроматографии. Элюирование смесью 60-80% ЕЮАс/гексан давало соединение 4а в виде твердого продукта белого цвета (4,24 г, 95%).

^!Н ЯМР (СО3ОО) δ : 1,03-1,16 (м, 2Н) 1,60 (д, 1=3,79 Гц, 6Н) 1,98 (с, 1Н) 2,71 (с, 1Н) 4,12 (с, 1Н) 7,01-7,10 (м, 3 Н) 7,13-7,21 (м, 2 Н)

Получение соединения 4Ь. 3-амино-6,6-диметил-К-[транс-2-фенилциклопропил]-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксамид.

К перемешиваемому раствору этил 3-амино-6,6-диметил-5-({[транс-2-фенилциклопропил]амино} карбонил)-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксилата (613 мг, 1,60 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли 2н МОН (1 мл, 1,25 экв.).

Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали и концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным ΝαΙ 1СО3, сушили и концентрировали с получением соединения 4Ь в виде твердого продукта белого цвета (0,42 г, 79%).

^!Н ЯМР (СО3ОО) δ : 1,03-1,16 (м, 2Н) 1,60 (д, 1=3,79 Гц, 6Н) 1,98 (с, 1Н) 2,71 (с, 1Н) 4,12 (с, 2Н) 7,01-7,10 (м, 3Н) 7,13-7,21 (м, 2Н).

К перемешиваемому раствору соединения 4Ь (0,10 г, 0,32 ммоль) в ЭМА (0,5 мл) добавляли 2,4,6трихлорпиримидин (0,041 мл, 1,1 экв.) и триэтиламин (0,089 мл, 2 экв.). Полученную смесь нагревали до температуры, равной 80°С, в течение 5 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 4 в виде твердого продукта белого цвета (0,025 г, 17%.

^!Н ЯМР (СО3ОО) δ : 1,05-1,11 (м, 2Н), 1,66 (д, 1=3,54 Гц, 6Н), 1,95 (м, 1Н), 2,68-2,72 (м, 1Н), 4,42 (Ь, 2Н), 7,05 (д, 1=7,83 Гц, 4Н), 7,15 (т, 1=7,58 Гц, 2Н). Анализ ^Й^ОС^ 0,4НОАс-0,2Н2О) С, Н, Ν. ВЭЖХ: чистота >95%.

Структура примера	и Ν’	Химическое название, аналитические данные и комментарии
	О	Ν-[(13)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]- 6, 6-диметил-З- (тиено [3,2-с1] пиримидин-4-

	%^СНз	иламино)-4,б-дигидропирроло[3,4-
	СН₃	с]пиразол-5 (17?) -карбоксамид. Ή ЯМР (400
ил		МГц, С0₃00) δ: 1,63 (с, ЗН) , 1,70 (с,
		ЗН), 2,38 (с, 6Н), 2,54 (дд, .1=12,63, 4,55 Гц, 1Н), 2,80- 2,95 (м, 1Н) , 4,4 54,70 (м, 2Н), 4,94-5,08 (м, 1Н) , 7,097,41 (м, 6Н), 7,95-8,09 (м, 1Н), 8,59 (с, 1Н) . Анализ (С₂₄Н₂₈Ы₈ОЗ.0,75 НОАс) С, Η, Ν. Способ примера 1. Вместо транс-2- фенилциклопропилизоцианата использовали [(23)-2-изоцианато-2~ фенилэтил]диметиламин.

- 33 011815

нГ <Ν'“’ °^На 6

3-[(2-хлортиено[3,2-ά]пиримидин-4- ил)амино]-Ν- [(13)-2-(диметиламино)-1фенилэтил]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)карбоксамид. ^ХН ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ: 1,62 (с, ЗН) , 1,68 (с, ЗН), 2,38 (с, 6Н), 2,56-2, 66 (м, 1Н), 2,79-2,89 (м, 1Н), 4,69-4,73 (м, 1Н), 4,80-4,85 (м, 1Н), 4,93 (дд, Л=10,2, 4,4 Гц, 1Н) , 7,07-7,38 (м, 6Н), 8,05 (д, Д=5,31 Гц, 1Н) . Анализ, (С₂4Н_г7Ы₈ОЗС1. 1,0 НОАс. 0,6Н₂О) С, Η, Ν. Способ примера 2. Вместо транс-2- фенилциклопропилизоцианата использовали [(23)-2-изоцианато-2фенилэтил]диметиламин.

нН^ Ъ х^н /К Л ΟΙ^Ν^ΟΡΓ 7

3-[(4-хлор-6-пропокси-1,3,5-триазин-2ил)амино]-6,б-диметил-Ν- [транс-2фенилциклопропил]-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я) карбоксамид ¹Н ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ: 0,94 (т, Д=7,33 Гц, ЗН) 1,02-1,13 (м, 2Н) 1,65 (д, Л=3,54 Гц, 6Н) 1,68-1,77 (м, 2Н) 1, 90-2,00 (м, 1Н) 2,65-2,73 (Μ, 1Н) 4,27 (т, Л=6,19 Гц, 2Н) 4,39 (д, Д=23,75 Гц, 2Н) 6, 99-7, 08 (м, ЗН) 7,10-7,19 (м, 2Н), Анализ (С₂₃Н₂7Ы₈О₂С1.0,2НОАс.0,бН₂О) С, Η, Ν. Способ примера 4. Вместо 2,4,6- трихлорпиримидина использовали 2,4- дихлор-6-пропокси-1,3,5-триазин при нагревании реакционной смеси до 120°С.

-

3-[(4-амино-6-хлор-1,3,5-триазин-2- ил)амино]-6,б-диметил-Ν- [транс-2фенилциклопропил]-4,6- дигидропирроло[3, 4-с] пиразол-5 (17/)карбоксамид *Н ЯМР (СОзОО) δ: 1,02-1,16 (м, 2Н) 1,58-1,69 (м, 4Н) 1,88 (д, Д=4,04 Гц, 2Н) 1,91-2,01 (м, 1Н) 2,632,75 (м, 1Н) 4,12 (д, 1Н) 4,36 (шир., 1Н) 6,98-7,09 (м, ЗН) 7,10-7,20 (м, 2Н), Анализ, (С₂₀Н₂₂Ы₉ОС1.0,ЗНОАс.1,1Н₂О) С, Η, Ν. Способ примера 4. Вместо 2,4,6- трихлорпиримидина использовали 2,4дихлор-6-амино-1,3,5-триазин и реакционную смесь нагревали до 120°С.

V г /==\ Τι* οι^ν^οι 9

3-[(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2- ил)амино]-6,6-диметил-М-[транс-2фенилциклопропил]-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н) карбоксамид. ^ХН ЯМР (СОзОО) δ: 1,02-1,14 (м, 2Н) 1,66 (д, Л=3,54 Гц, 6Н) 1,91 1,99 (м, 1Н) 2,65-2,74 (м, 1Н) 4,44 (с, 2Н) 7,00-7,08 (м, ЗН) 7,10-7,18 (м, 2Н) . Анализ (С₂оН₂оМ₈ОС12.0,1НОАС. 0,4Н₂0) С, Η, Ν. Способ примера 4. Вместо 2,4,6- трихлорпиримидина использовали 2,4,6трихлор-1,3,5-триазин и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.

- 34 011815

3- [ (4-хлор-6-метокси-1,3,5-триазин-2ил)амино]-6,б-диметил-Ν-[транс-2фенилциклопропил]-4, 6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н) карбоксамид ЯМР (м, 2Н)

ЗН} 4,38 (м, ЗН)

1,66 (д,

1Н) 2,70 (С0₃00)

1=3,54 (шир., (д, 1=33,85 Гц,

7,11-7,19 (м,

δ:	1,02-1,16
Гц,	6Н) 1,92-
1Н)	3,92 (с,
2Н)	6, 99-7,09
2Н)	. Анализ

Ν.

(СпНгзЯеОгС!, О,ХНОАс.0,ЗН₂О) С, Н

Способ примера 4. Вместо трихлорпиримидина использовали дихлор-6-метокси-1,3,5-триазин

2,4,62,4реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа.

6,6-диметил-3-{[2-(метилтио)-6(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-Ν[транс-2-феяилциклопропил]-4,6дигидропирроло [3,4-с]пиразол-5 (1/ί) карбоксамид. ^:Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ:

1Н) 1,63(д, σ-ι,	52Гц,	6Н) 1,	87-
(м, 1Н> 2,69-2,79	(м.	1Н) 3,32	(с,
4,34 (с, 2Н) 6,12	(С,	1Н) 6,81	(с,
7,07-7,17 (м, ЗН)	7,24	_; (т, σ=7	,58
2Н) 10,52	(с.	1Н) .	Ан
(С_гзН₂,К₇ОСЕз,0, 6Н₂О)	С, Н	, Ν.
Способ примера	4.	Вместо	2,

ЗН)

1Н)

Гц, трихлорпиримидина использовали

1, 94

4,64-хлор2-(метилтио)-6-(трифторметил)пиримидин, при этом реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 10 минут в микроволновом реакторе.

3-[(2-хлорхиназолин-4-ил)амино]-6,6диметил-ЛГ- [транс-2-фенилциклолропил] 4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я) карбоксамид. ^гН ЯМР (400 МГц, СО₂СЮ) δ: 1,04-1,15 (м, 2Н) 1,70 (д, 1=3,28 Гц,

6Н) 1,92-2,00 (м, 1Н) 2,67-2,77 (м, 1Н> 4,56 (с, 2Н) 6,08 (с, 1Н) 7,00-7,09 (м, ЗН) 7,10-7,19 (м, 2Н) 7,54 (т,

1*=7,45 Гц, 1Н) 7,64 (д, 1=8,34 Гц, 1Н)

7,79 (т, 1=7,33 Гц, 1Н> 8,26 (д, 1=8,08

Гц, 1Н). Анализ ^^ΝίΟοΙ . 0, 2НОАсО, 5Н₂О)

С, Η, Ν.

Способ примера 4. Вместо 2,4,6трихлорпиримидина использовали 2,4дихлорхиназолин, при этом реакционную смесь перемешивали при 160^0 в течение 10 минут в микроволновом реакторе.

Пример 13. 3-({4-[(28)-2-(аминокарбонил)пирролидин-1-ил]-6-хлор-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-6,6диметил-Ы-[транс-2-фенилциклопропил]-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксамид.

- 35 011815

К перемешиваемой смеси соединения 9 (0,039 г, 0,085 ммоль) и ΌΙΕΡΆ (0,030 мл, 2 экв.) в ТГФ (1 мл) добавляли Ь-пролинамид (9,7 мг, 1 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 13 в виде твердого продукта белого цвета (23 мг).

’Н ЯМР (С1Х01)) δ: 1,01-1,16 (м, 2Н) 1,57-1,71 (м, 6Н) 1,88-2,09 (м, 4Н) 2,12-2,35 (м, 1Н) 2,65-2,76 (м, 1Н) 3,50-3,78 (м, 2Н) 4,27-4,53 (м, 3 Н) 6,99-7,08 (м, 3Н) 7,10-7,19 (м, 2Н). Анализ (€₂₅Η₂₉Ν_1Ο0₂€1· 0,4Н0АС-1,3Н₂О) С, Н, Ν. ВЭЖХ: чистота >95%.

Пример 14. 3-[(4,6-Диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)амино]-6,6-диметил-№[транс-2-фенилциклопропил]-4,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксамид.

1>

С# ΜβΟ^Ν^ΟΜε

К перемешиваемому раствору соединения 4Ь (0,150 г, 0,48 ммоль) в ΌΜΑ (1 мл) добавляли 2,4,6трихлортриазен (98 мг, 1,1 экв.) и ΌΙΡΕΑ (0,168 мл, 2 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 25%-ный №10Мс в метаноле (0,549 мл, 5 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 14 в виде твердого продукта белого цвета (45 мг).

’Н ЯМР (С1)_;01)) δ: 1,02-1,14 (м, 2Н) 1,65 (д, 1=3,79 Гц, 6Н) 1,91-1,99 (м, 1Н) 2,64-2,72 (м, 1Н) 3,89 (с, 6Н) 4,32 (с, 2Н) 6,99-7,08 (м, 3Н) 7,09-7,18 (м, 2Н). Анализ (С₂₂Н₂₍М0₃-0,2Н0Ас-0,6Н₂О) С, Н, Ν. ВЭЖХ: чистота >95%.

Структура и Ν’ примера	Химическое название, аналитические данные и комментарии
МвС /^СН3 н >04” > а Мв_гЫ''Ч\|'^''С1 15	3-{[4-хлор-6-(диметиламино)-1,3,5триазин-2-ил] амино} -6, 6-диметил-АГ[транс-2-фенилциклопропилI-4_г6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н) карОоксамид, ’н ЯМР (СЭзОО) δ: 1,02-1,15 (м, 2Н) 1,64 (д, σ=3,79 Гц, 6Н) 1,91-1,98 (м, 1Н) 2, 65-2,74 (и, 1Н) 3,07 (с,

	6Ю 4,33 (С, 2Н) 7,00-7,09 (м, ЗН) 7,10-7,18 (м_г 2Н). Анализ (С22Н₂бМ₉ОС1, 0,2НОАС.0, 1Н₂О) С, Η, Ν. Способ примера 4. Вместо МзОМе использовали ЭМА.

Пример 16. 3-({4-[(28)-2-(Гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-метокси-1,3,5-триазин-2-ил}амино)6,6-диметил-№[транс-2-фенилциклопропил]-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксамид.

- 36 011815

К перемешиваемому раствору соединения 4Ь (0,152 г, 0,488 ммоль) в ЭМА (2 мл) добавляли 2,4дихлор-6-метокси-1,3,5-триазин (92 мг, 1,05 экв.) и ΏΙΡΕΑ (0,170 мл, 2 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли пирролидин-2илметанол (0,072 мл, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 16 в виде твердого продукта белого цвета (64,9 мг).

¹Н ЯМР (СОаОВ) δ : 1,02-1,14 (м, 2Н) 1,63 (д, 1=3,54 Гц, 6Н) 1,84 (Ь, 1Н) 1,90-2,00 (м, 4Н) 2,66-2,74 (м, 1Н) 3,48-3,71 (м, 4Н) 3,84 (с, 3Н) 4,10-4,22 (м, 1Н) 4,28 (с, 2 Н) 7,00-7,08 (м, 3Н) 7,11-7,18 (м, 2Н). Анализ (С26ΗззN9Οз· 0,1НОАс-0,7Н₂О) С, Н, Ν. ВЭЖХ: чистота >95%.

Структура и Ν’ примера	Химическое название, аналитические данные и комментарии
ηΛ^ν>4^ν > л Ν^Ν ΜβΟ'^Ν'^'Ν'^Χ 17 °	3-[(4-метокси-6-{(25)-2- [(метиламино)карбонил]пирролидин-1-ил)1,3, 5-триазин-2-ил) амино] -б, б-диметил-Л7[(транс-2-фенилциклопропил]-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я) карбоксамид. ^ХН ЯМР (СБ₃ОБ) 5: 1,03-1,16 (с, 2Н) 1,64 (д, Ц=3,79 Гц, 6Н) 1,89- 2,04 (с, 4Н) 2,14-2,28 (с, 1Н) 2,58-2,67 (с, ЗН) 2,71 (с, 1Н) 3,54-3,74 (с, 2Н) 3,82 (д, Д=37,14 Гц, ЗН) 4,26 (д, σ=21,73 Гц, 2Н) 4,36-4,48 (с, 1Н) 7,01-7,09 (с, ЗН) 7,11-7,19 (с, 2Н). Анализ (Ο₂₇Η₃₄Νι₀Ο₃.0, 2НОАс. 0,9Н₂О) С, Н, Ν. Способ примера 16, используя вместо пирролидин-2-илметанола Ν-метил-Ь- пролинамид.
> А / Ν^Ν 18 СН₃	3-{[4-метокси-6-(2-метилазиридин-1-ил)1,3,5-триазин-2-ил] амино} - 6, 6-диметил-ДГ[(транс-2-фенилциклопропил]-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н) карбоксамид. ^ХН ЯМР (СБ₃ОО) δ: 1,04-1,14 (м, 5Н) 1,64 (д, σ=3,79 Гц, 6Н) 1,93- 2,01 (м, 1Н) 2,66-2,75 (м, 1Н) 3,26-3,46 (м, 2Н) 3,79-3, 89 (м, 4Н) 4,30 (с, 2Н) 6, 99-7, 09 (м, ЗН) 7,15 (т, Д=7,45 Гц, 2Н) . Анализ (Сг^НгзИА. 0,2НОАС. 1.6Н₂О) С, Н, Ν. Способ примера 16, используя вместо пирролидин-2-илметанола 2-метилазиридин.

- 37 011815

5^ V £ 19 ¹	3-[(4-метокси-6-пирролидин-1-ил-1,3,5триазин-2-ил)амино]-6,6-диметил-Я- [(транс-2-фенилциклопропил]-4,6дигидропирроло[3,4-е]пиразол-5(1Н) карбоксамид. ^ТН ЯМР (СР₃ОО) δ: 1,03-1,16 (м, 2Н) 1,64 (д, Д=3,79 Гц, 6Н) 1,88- 2,00 (м, 5Н) 2, 65-2,74 (м, 1Н) 3,43-3,56 (Μ, 4Н) 3,84 (с, ЗН) 4,28 (с, 2Н) 6,997,10 (м, ЗН) 7,10-7,19 (м, 2Н) . Анализ (С₂₅Нз1Н₉О₂. 0.2НОАС.0,6Н_гО) С, Η, Ν. Способ примера 16. Вместо пирролидин-2итметанола использовали пирролидин.
ΗΝ > А МеО'-ЧАм-'Ч	3-({4-[(23)-2-цианопирролидин-1-ил]-6метокси-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-6,бдиметил-ЛГ- [транс-2-фенилциклопропил] 4, 6-дигидропирроло[3,4-с]лиразол-5(1Я) карбоксамид. ^ХН ЯМР (СОзОб) δ: 1,02-1,15 (м, 2 Н) 1,64 (д, 0=3,54 Гц, 6 Н) 1,912,01 (м, 1Н) 2,01-2,14 (м, 2Н) 2,21-2,80 (м, 2Н> 2, 65-2,73 (м, 1Н) 3,46-3, 57 (м, 1Н) 3,62-3,72 (м, 1Н) 3,89 (д, Л=13,39 Гц, ЗН) 4,30 (с, 2Н)4,87(т, σ=5,18 Гц, 1Н) 7, 00-7,08 (м, ЗН) 7,11-7,19 (м, 2Н) . Анализ (С₂₆Н₃₀Н₁₀О2 0, ЗНОАС. 0,1Н₂О) С, Η, Ν. Способ примера 16. Вместо пирролидин-2илметанола использовали (23)-пирролидин2-карбонитрил.
иНх< V X /=( ^Ν<ι ΜβΟ'^Ν'^-Ν'-Χ ΝΗ, И	3-((4-((23)-2-(аминокарбонил)пирролидин1-ил]-6-метокси-1,3,5-триазин-2- ил]амино)-6,б-диметил-Ν- [транс-2фенилциклопропил]-4,6- дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)карбоксамид, ’н ЯМР (СЭзОИ) δ: 1,02-1,16 (м, 2Н) 1,63 (с, бН) 1,90-2, 08 (м, 4Н) 2,25 (С, 1Н) 2,71 (с, 1Н) 3, 56-3,75 (м,

2Н) 3,84 (ά, σ=21,73 Гц, ЗН) 4,21-4,37 (м, 2Н) 4,44 (д, Д=9,09 Гц, 1Н) 7,007,08 (м, ЗН) 7,10-7,19 (м, 2Н) . Анализ (СгвНзгЫюОз. 0, 2НОАс. 0, 9Н₂0) С, Η, Ν. Способ примера 16. Вместо пирролидин-2илметанола использовали Ь-пролинамид.

Пример 22. 3-{[4-[(28)-2-(аминокарбонил)пирролидин-1-ил]-6-(диметиламино)-1,3,5-триазин-2-ил] амино}-6,6-диметил-Н-[(транс-2-фенилциклопропил]-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксамид.

К перемешиваемому раствору соединения 4Ь (0,103 г, 0,33 ммоль) в ΌΜΆ (1 мл) добавляли 2,4,6

- 38 011815 трихлорпиримидин (55 мг, 0,9 экв.) и ЫРЕА (0,115 мл, 2 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли Ь-пролинамид (34 мг, 0,9 экв.). После перемешивания полученной смеси при комнатной температуре в течение 2 ч в реакционную смесь добавляли 2н диметиламин (0,330 мл, 2 экв.). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 22 в виде твердого продукта белого цвета (74,8 мг).

¹Н ЯМР (СБ3ОБ) δ: 1,04-1,17 (м, 2Н) 1,62 (д, 1=3,28 Гц, 6Н) 1,92 (м, 4Н) 2,22 (с, 1Н) 2,67-2,76 (м, 1Н) 3,03 (д, 6Н) 3,55-3,75 (м, 2Н) 4,21 (д, 1=14,15 Гц, 2Н) 4,35-4,43 (м, 1Н) 7,01-7,09 (м, 3Н) 7,11-7,19 (м, 2Н). Анализ (С₂7Н3₅Ы_пО₂-0,3НОАс-1,0Н₂О) С, Н, Ν. ВЭЖХ: чистота >95%.

Структура и Ν’ примера

Химическое название, аналитические данные и комментарии

> х^н / Ν^Ν 23

3-({4-(диметиламино)-6-[(23)-2- (гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-1,3,5триазин-2-ил]амино]-б,6-диметил-М- [транс2-фенилциклопропил]-4,6- дигидропирроло(3,4-с]пиразол-5(1Н)карбоксамид. ^гН ЯМР (СБзОБ) б: 1,02-1,16 (м, 2Н) 1,62 (д, Д=3,79 Гц, 6Н) 1,91-2,02 (м, 4Н) 2, 63-2,74 (м, 1Н) 3,04 (с, 6Н) 3,43-3,68 (м, 4Н) 4,12-4,31 (м, 4Н) 7,017,09 (м, 3 Н) 7,11-7,20 (м, 2 Н) . Анализ (СггНзбИюОг, 0,2НОАС. 0,8Н₂О) С, Η, Ν. Способ примера 22, используя вместо Ьпролинамида (25)-пирролидин-2-илметинол.)

Пример 24. 3-[(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)амино]-6,6-диметил-Ы-[(франс-2-фенилциклопропил]4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксамид.

Пробирку с возможностью многократного герметического закрывания наполняли соединением 4Ь (0,115 г, 0,30 ммоль), 2-хлор-4,6-диметилпиримидином (0,043 г, 1 экв.), Рб(ОАс)₂ (1,3 мг, 0,02 экв.), БРРР (5,0 мг, 0,04 экв.), С8СО3 (137 мг, 1,4 экв.) и БМЕ (1 мл). Пробирку закрывали и осторожно подвергали трем циклам вакуумированию-заполнению Ν₂. Полученную смесь перемешивали при 150°С в течение 10 мин в микроволновой печи, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 24 в виде твердого продукта белого цвета (12 мг).

¹Н ЯМР (СБ3ОБ) δ: 1,03-1,14 (м, 2Н) 1,65 (д, 1=3,79 Гц, 6Н) 1,92-2,00 (м, 1Н) 2,30 (с, 6Н) 2,68-2,75 (м, 1Н) 4,33 (с, 2Н) 6,58 (с, 1Н) 7,00-7,09 (м, 3Н) 7,11-7,19 (м, 2Н). Анализ (С^Н^О· 0,3НОАс· 0,3Н₂О) С, Н, Ν. ВЭЖХ: чистота >95%.

- 39 011815

Структура и № примера	Химическое название, аналитические данные и комментарии
ъ г ό 25	3-[(4-трифторметилпиридин-2-ил]амино)-6,6диметил-М- [транс-2-фенилциклопропил]-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)карбоксамид. ²Н ЯМР (СО₃ОО) 6: 1,01-1,17 (м, 2Н) 1,65 (д, Д=3,79 Гц, 6Н) 1,93-2,01 (м, 1Н) 2,64-2,74 (м, 1Н) 4,35 (с, 2Н) 6,90 (д, Д=5,31 Гц, 1Н) 6,98 (с, 1Н) 7,00-7,09 (м, ЗН) 7,10-7,18 (м, 2Н) 8,32 (д, Л=5,31 Гц, 1Н). Анализ (СгзНгзМбОГз. 0,1НОАс.0,4Н₂О) С, Η, Ν. Способ примера 24. Вместо ОРРР использовали 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9диметилксантен и вместо 2-хлор-4,6- диметилпиримидина использовали 2-хлор-4трифторметилпиридин.
Ъ г г_эс-АА_СНз 26	3-[ (4-трифторметил-6-метилпиридин-2- ил)амино]-6,б-диметил-Ν- [транс-2фенилциклопропил]-4,6-дигидропирроло[3,4с]пиразол-5(1Я)-карбоксамид. ^ХН ЯМР (СВзОО) δ: 1,02-1,14 (м, 2Н) 1,65 (д, σ=3,54 Гц, 6 Н) 1,90-2,00 (м, 1Н) 2,45 (с, ЗН) 2,662,73 (м, 1Н) 4,34 (с, 2Н) 6,79 (с, 2Н) 6,99-7,09 (м, ЗН) 7,10-7,18 (м, 2Н). Анализ (С₂4Н₂5МбОГз. 0,2 НОАс.0,1Н₂О) С, Н, Ν. Способ примера 24. Вместо ОРРР использовали 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9диметилксантен и вместо 2-хлор-4,6- диметилпиримидина использовали 2-хлор-4трифторметил-6-пиримидин.

о^> X. 27	3-[(6-трифторметилпиридин-2-ил)амино]-6,6диметил-М- [транс-2-фенилциклопропил]-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н) карбоксамид. ^ХН ЯМР (СОзОО) δ: 1,05-1,13 (м, 2Н) 1,65 (д, Д=3,79 Гц, 6Н) 1,89-1,98 (м, 1Н) 2,67-2,76 (м, 1Н) 4,40 (с, 2Н) 6,96 (д, Д=8,08 Гц, 1Н) 7,01-7,11 (м, 4Н) 7,11-7,19 (м, 2Н) 7,66 (т, Д=7,45 Гц, 1Н). Анализ (СгзНгзИбОГз· 0,1НОАс.0,ЗН₂О) С, Η, Ν. Способ примера 24. Вместо ОРРР использовали 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9диметилксантен и вместо 2-хлор-4,6- диметилпиримидина исполь зовали 2-хлор-6трифторметилпиримидин.
«“Ъ&Ц > X О -А* 28	6,6-диметил-Я-[транс-2-фенилциклопропил]- 3-{[4-(трифторметил)пиридмидин-2- ил]амино)-4,6-дигидропирроло[3,4- с]пиразол-5(1Н)-карбоксамид. *Н ЯМР (СЭзОО) δ: 1,03-1,15 (м, 2Н) 1,65 (д, Ц=3,54 Гц, 6Н) 1, 93-2, 00 (м, 1Н) 2, 67-2,76 (м, 1 Н) 4,40 (шир., 2Н) 6,98-7,11 (м, 4Н) 7,127,19 (м, 2Н) 8,67 (шир, 1Н) . Анализ (С22Н₂₂М₇ОГз. 0,1Н₂О) С, Η, Ν. Способ примера 24. Вместо 2-хлор-4,6диметилпиримидина использовали 2-хлор-4трифторметилпиримидин
> X О «Ая 29	3-[(4-цианопиридин-2-ил]амино)-6,6диметил-Я- [транс-2-фенилциклопропил]-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я) карбоксамид. ^ХН ЯМР (СО₃ОО) δ: 1,02-1,15 (м, 2Н) 1,65 (д, 7=3,79 Гц, 6Н) 1,94-2,01 (м, 1Н) 2, 66-2,74 (м, 1Н) 4,34 (с, 2Н) 6,91 (д, 7=4,80 Гц, 1 Н) 6, 99-7,08 (м, 4Н) 7,11-7,19 (м, 2Н) 8,29 (д, Ц=5,05 Гц, 1Н) . Анализ (С₂₃Н23Й70.0, ЗНОАС. 0, 4Н₂О) С, Η, Ν.

- 40 011815

Способ примера 24. Вместо ОРРР использовали 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9диметилксантен и вместо 2-хлор-4,6диметилпиримидина исполь зовали 2-хлор-4цианопиримидин.

Пример 30. 6,6-диметил-Ы-[транс-2-фенилциклопропил]-3-{[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-4,6-дигидропирроло[3,4-с] пиразол-5 (1Н)-карбоксамид.

Получение соединения 30а. 4-Хлор-2-(трифторметил)пиримидин.

К 2-(трифторметил)пиримидин-4-олу (2 г, 12 ммоль) добавляли ГОС1₃ (15 мл). Нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли. К реакционной смеси медленно добавляли 1н №ОН до установления рН 10. Смесь экстрагировали ЭСМ (3x80 мл). Объединенный слой ЭСМ сушили над №₂8О₄ и выдерживали до полного осушения. Сырой продукт перегоняли в вакууме. Получали 4-хлор-2(трифторметил)пиримидин в виде прозрачного масла. (94%).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭСМ) δ: 7,60 (д, 1=3 Гц, 1Н), 8,80 (д, 1=3 Гц, 1Н).

К смеси соединения 30а (137 мг, 0,75 ммоль) и соединения 4Ь (235 мг, 0,75 ммоль) в ΓΡΆ (1 мл) добавляли ТЭА (210 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 20 мин. ВЭЖХ давала желаемый продукт в виде порошка белого цвета (28 мг, 6,4%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ:1,04 (м, 2Н), 1,62 (м, 6Н), 1,88 (м, 1Н), 2,73 (м, 1Н), 4,34 (м, 2Н), 7,097,37 (м, 6Н), 8,41 (с, 1Н). Анализ (С₂₂Н₂₂Л₇ОР₃· 0,52ТФУ· 0,54Н₂О) С, Н, Ν. ΑΡΟ^δ: [М+Н] 458.

Пример 31. 6,6-Диметил-3-[(2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]-Ы-[транс-2-фенилциклопропил]-4,6-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-5 (1 Н)-карбоксамид.

К смеси соединения 4Ь (83 мг, 0,267 ммоль) и соединения 31с (4-хлор-2-метилтиено[2,3б| пиримидин, полученный способом, аналогичным способу получения соединения 32с, 115 мг, 2 экв.) добавляли водный раствор уксусной кислоты (50% объем/объем, 1 мл). Полученную смесь нагревали и перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Очистка препаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение в виде твердого продукта белого цвета (34 мг, 27% выход).

^!Н ЯМР (С1РО1)) δ: 1,03-1,13 (м, 2Н), 1,69 (с, 3Н), 1,70 (с, 3Н), 1,90-1,99 (м, 1Н), 2,66 (с, 3Н), 2,672,75 (м, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 6,98-7,19 (м, 5Н), 7,55-7,61 (м, 1Н) 7,63-7,69 (м, 1Н), 8,20 (д, 1=6,06 Гц, 1Н). ЬСМ8 (ΑΡΟ, М+Н⁺) : 460,1. Анализ (С₂₄Н₂₅^О8· 1,51ТФУ· 0,15Н₂О) : С, Н, Ν. ВЭЖХ-УФ детектирование: 95% чистота.

Пример 32. 6,6-Диметил-3-[(2-метилтиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)амино]-Ы-[(1В,28)-2-фенилциклопропил]-4,6-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-5 (1 Н)-карбоксамид.

- 41 011815

единственный энантиомер

Получение соединения 325. 2-Метилтиено [3,2-4] пиримидин-4 (3И)-он.

Метил 3-(ацетиламино)тиофен-2-карбоксилат (32а, 3,00 г, 15,08 ммоль) суспендировали в 30%-ном ΝΗ^Η (43 мл) в герметически закрытой пробирке. Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 5 ч и затем в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь доводили до рН

8-9 с помощью концентрированной ΗΟ. Полученный осадок белого цвета фильтровали и промывали водой, затем сушили с получением соединения 325 (1,56 г, 62%) в виде твердого продукта белого цвета. Соединение 325 использовали без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 2,35 (с, 3Н), 7,30 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 12,38 (с, 1Н). ЬСМ8 167 (М+Н).

Получение соединения 32с. 4-Хлор-2-метилтиено[3,2-4]пиримидин.

2-Метилтиено[3,2-4]пиримидин-4(3Н)-он (соединение 325, 0,18 г, 1,13 ммоль) нагревали до 110°С в РОС1₃ в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток нейтрализовали насыщенным раствором NаΗСΟ₃. Продукт экстрагировали С^СЬ и органическую фазу отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили (Мд8О₄). После удаления растворителя получали соединение 32с в виде твердого продукта желто-оранжевого цвета (0,21 г, 88%). Соединение 32с использовали без дополнительной очистки. К(=0,16 (10% Е1ОАс/гексан).

¹Н ЯМР (400МГц, ДМСО-4₆): δ 2,71 (с, 3Н), 7,66 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,54 (д, 1=5,6 Гц, 1Н). ЬСМ8 185 (М+Н). Анализ (С₂₃Η₂9N₈ΟΕ·0,35·Н₂О.0,35 гексан) С, Н, Ν. ВЭЖХ чистота > 98%.

Получение анантиомера 324. (3-Амино-6,6-диметил-N-((1К,28)-2-фенилциклопропил)пирроло[3,4с]пиразол-5(1Н,4Н,6Н)-карбоксамид) и анантиомера 32е (3-амино-6,6-диметил-N-((18,2К)-2-фенилциклопропил)пирроло[3,4-с]пиразол-5 (1Н,4Н,6Н)карбоксамид).

Способ разделительной очистки энантиомеров был разработан для соединения 45 с использованием технологии сверхкритической жидкостной хроматографии (8ЕС), с диоксидом углерода в сверхкритическом состоянии, обеспечивающим большое количество подвижной фазы. Отделение и выделение энантиомеров выполняли с помощью устройства Вегдег 8ЕС МиНЮгат™ РипйсаНоп 8у51ет (Меб1ег То1е4о Аи1оС5ет, 1пс.). Параметры препаративной хроматографии, используемой для отделения энантиомеров, представляют собой (8,8) \УНе1к-О 1 (Кедщ ТесЬпо1од1е8, 1пс.), 10/100 ЕЕС, 250x21,1 мм колонка в качестве хиральной неподвижной фазы. Температуру колонки поддерживали при 35°С. Используемая подвижная фаза была сверхкритическим СО₂ с 35%-ным метанолом в качестве модификатора, поддерживаемая изократически при скорости потока 55 мл/мин и постоянном давлении 140 бар. Образец растворяли в метаноле и достигали вместимость колонки 50 мг на 1 мл введения, и общая продолжительность каждого введения составляла 7,0 мин. Время удерживания для двух энантиомеров было равно 4,3 и 5,8 мин соответственно. Специфическое оптическое вращение, [а]_с, для чистых энантиомеров было определено равным -126,7° для анантиомера 324 и +124,4° для анантиомера 32е.

Получение указанного в заголовке соединения 32. 4-Хлор-2-метилтиено[3,2-4]пиримидин (0,091 г, 0,49 ммоль) и хиральный аминопиразольный энантиомер 324 (0,10 г, 0,33 ммоль) смешивали в отношении 1:1 НОАс/Н₂О (1,40 мл) и нагревали при 100°С в течение 1 ч. Затем вещество очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения 32 в виде твердого продукта белого цвета (0,136 г, 65%). Мр>148° С (разл.).

Ή ЯМР (400 МГц, СШОЭ): δ 1,15-1,19 (м, 2Н), 1,79 (с, 3Н), 1,80 (с, 3Н), 2,01-2,05 (м, 1Н), 2,76-2,78 (м, 1Н), 2,80 (с, 3Н), 4,50-4,51 (м, 2Н), 7,11-7,15 (м, 3Н), 7,22-7,25 (м, 2Н), 7,46 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=5,3 Гц, 1Н). ЬСМ8 460 (М+Н). Анализ (С₂₄Η₂5N₇Ο8·1,5ТФУ·0,25 Н₂О) СДО. ВЭЖХ чистота >99%.

- 42 011815

Структура и Ν’ примера	Химическое название, аналитические данные и комментарии
Н»С гы н \/^СН’ Уу- О 33	3-[(2-цианопиримидин-4-ил)амино]-6, 6диметил-Ц- [транс-2-фенилциклопропил]4,6-дигидропирроло[3, 4-с]пиразол- 5 (1Я) -карбоксамид. Ή ЯМР (С0₃00) б: 1,03-1,15 (м, 2Н), 1,66 (с, 6Н), 1,752,01 (м, 1Н), 2,51-2,75 (м, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 6,81-6,96 (шир., 1Н), 7,007,07 (м, ЗН), 7,10-7,17 (м, 2Н) , 8,20 (д, Д=6,06 Гц, 1Н). ЬСМЗ (АРС1, М+Н⁺) : 415,1. ВЭЖХ-УФ определение: >95% чистота Способ примера 31, используя 4- хлорпиримидин-2-карбонитрил вместо 31с.

А~р^в· ην'Νζ-'^ν'^° сА~ь 34	6,6-диметил-З-[(2-метил-6-морфолин-4илпиримидин-4-ил)амино]-Ν- [транс-2фенилциклопропил]-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я) карбоксамид. ^ХН ЯМР(400 МГц, ДМСО) б: 1,04-1,21 (м, 2Н), 1,63 (с, 6Н) , 2,42 (с, ЗН), 2,75 (м, 1Н) , 4,28 (м, 2Н), 6,05 (с, 1Н), 6,31 (м, 1Н) 7,09- 7,27(м, 5Н) . Анализ (0₂₆Η₃₂Ν_θ0₈. 1,6ТФУ.2,2Н₂О) С, Η, Ν, АРС1-МЗ:[М+Н] 489. Способ примера 31, используя 4-хлор-2метил-6-морфолинопиримидин вместо 31с.
Ж? 35	6,6-диметил-З-[(б-метилтиено[2,3ά]пиримидин-4-ил)амино]-№ [транс-2фенилциклопропил]-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)карбоксамид. ^ХН ЯМР (СОзОО) б: 1,041,17 (м, 2Н) , 1,69 (с, ЗН), 1,70 (с, ЗН), 1,95-2,01 (м, 1Н) , 2,57 (с, ЗН), 2,67-2,74 (м, 1Н) 4,45 (с, 2Н), 7,017,08 (м, ЗН), 7,11-7,18 (м, 2Н) , 7,32 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н). ЬСМЗ (АРС1, М+Н⁺) : 460, 3. Анализ (С^Н^ИтОЗ 1, 34ТФУ. 0, 47Н₂О) : С, Η, Ν. Способ примера 31, используя 4-хлор-бметилтиено[2,З-ά]пиримидин вместо 31с.
„Н Р^н» Ф ъ 36	6,6-диметил-З-[(9-метил-9Н-пурин-6- ил)амино]-Ν-[транс-2фенилциклопропил]-4, 6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я)карбоксамид ^ХН ЯМР (С1₃00) б: 1,01-1,17 (м, 2Н), 1,69 (с,ЗН), 1,70 (с, ЗН), 1,94-2,03 (м, 1Н), 2,65-2, 74 (м, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 4,43 (с, 2Н),_ 6,98-7,09

- 43 011815

	(м, ЗН), 7,11-7,18 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н). ЬСМЗ (АРС1, М+Н*): 444,2. Анализ (СгзНгз^О. 1,15 ТФУ.0,59Н₂О) : С, Η, Ν. ВЭЖХ-УФ определение: 90%-ная чистота. Способ примера 31, используя 6-хлор-9метил-9Н-пурин вместо 31с.
Λ			3-[(2-этокси-5-фторпиримидин-4-
СН₃
о	— /—С-Нд		ил)амино]-6,б-диметил-Ν-[транс-2-
ηΖ~<			фенилциклопропил]-4,6-
А-	ην»...₅ο	7	дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я) -
	^~СНз	О	карбоксамид. ^ХН ЯМР (С0₃00) : δ 1,02-
	37		1,12 (м, 2Н), 1,30 (т, Д=10,21 Гц,
		ЗН), 1,66 (с, ЗН), 1,67 (с, ЗН), 1,90-
			1,99 (м, 1Н) , 2,65-2,72 (м, 1Н), 4,29
			(ς, Д=7,07 Гц, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 6,99-
			7,07 (м, ЗН), 7,11-7,19 (м, 2Н) , 8,08
			(д, Э=3,39 Гц, 1Н) , ЬСМЗ (АРС1, М+Н*):
			452,2. Анализ (С₂₃Н_2бГЫ7О₂. 1,22 ТФУ.
			0,59Н₂О): С, Η, Ν. ВЭЖХ-УФ определение:
			89%-ная чистота.
			Способ примера 31, используя 4-хлор-2-
			этокси-5-фторпиримидин вместо 31с.
			3-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-
-Ν Ρ»» κΗ“· ΗΝ^/^\^·^Ν'^⁵·°		4-ил]амино]-6,6-диметил-М- [транс-2- фенилциклопропил]-4,6-
0	ΗΝ>... —СН₃	X	дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н) -
НзС*—- гА”		О	карбоксамид ^гН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ:
СН₃	38	Υ=Ζ	1,06-1,21 (м, 2Н), 1,62 (с, 6Н) , 2,35 (с, ЗН), 2,67 (м, 1Н) , 3,28 (м, 7Н) , 4,41 (с, 2Н), 7,10-7,27(м, 5Н). АРС1-МЗ:[М+Н] 447. Способ примера 31, используя 6-хлор- Ν,Ν,2-триметилпиримидин вместо 31с. \|
д	.сн₉—Ζ—СНз		6,6-диметил-З-[(2-метилпиримидин-4- ил)амино]-Ν-[транс-2-
н/А			фенилциклопропил]-4,6-
ΗΝ«<... \ 5-сн.	1	дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я) -
'“-Ν		о	карбоксамид *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО)
		6:1,03 (м, 2Н), 1,87 (с, ЗН), 2,09 (с,
	39		ЗН), 2,40 (с,ЗН), 4,00 (м, 2Н), 5,30 (с, 2Н) , 6,49 (м, 1Н), 7,09-7,27 (м, 7Н), 8,18 (м, 1Н). АРС1-М5:[М+Н] 404. Способ примера 31, используя 4-хлор-2метилпиримидин вместо 31с.
			3- [ (2-цианохиназолин-4-ил)амино]-6,6-
Α.	/^СН’		диметил-Я- [транс-2-фенилциклопропил]-
Λ<	Т о		4,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-
ΗΝ^Ζ \	^N^.0		5(1Я)-карбоксамид

<Γ νΓ	ΟΝ	X	В(=0,11 (7%-ный метанольный ЫНз/СНС1з) .
ДА#		А	^ХН ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 1,15-1,25
		\==/
	40		(м, 2Н), 1,79 (с, 6Н), 2,06-2,11 (м, 1Н), 2,80-2,84 (м, 1Н), 4,76-4,77 (м, 2Н), 7,11-7,15 (м, ЗН), 7,22-7,25 (м, 2Н), 7,75-7,79 (м, 1Н) , 7,88-7, 90 (м, 1Н), 7,95-7,98 (м, 1Н) , 8,41 (д, Д=7,5 Гц, 1Н) . ЬСМ8 465 (М+Н). Анализ (С₂бН₂₄Ы₈0.0,70Н₂0.0,05 гексан) С, Η, Ν. Способ примера 31, используя 4- хлорхиназолин-2-карбонитрил 40с вместо 31е.
Ν	-^Ν» сн,		6,6-диметил-З-[(2-метилтиено[3,2-
ΗΝ*^	аг:	ά] пиримидин-4-ил) амино] -ΛΓ- [транс-2-
/⁸Ίι V ' 4 1 Л ΗΝ.	фенилциклопропил]-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я) -
	ό	карбоксамид *Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ
	1,15-1,19 (м, 2Н), 1,79 (с, ЗН), 1,80
	41		(с, ЗН), 2,01-2,05 (м, 1Н), 2,76-2,78

- 44 011815

	(м, 1Н), 2,80 (с, ЗН), 4,50-4,51 (м, 2Н), 7,11-7,15 (м, ЗН), 7,22-7,25 (м, 2Н) , 7,46 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=5,3 Гц, 1Н). ЬСМ5 460 (М+Н) . Анализ (С₂₄Н₂5И7ОС. 1,70ТФУ. 0, 25 Н₂О) Ο,Η,Ν. Способ примера 31, используя 4-хлор-2метилтиено[3,2-ά]пиримидин (32с) вместо 31с.
,й р^н> ЙЧ-^он’ 0+ 42	6,б-диметил-Ν- [транс-2фенилциклопропил]-3-(тиено[2,3б]пиримидин-4-иламино)-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н) — карбоксамид ^ХН ЯМР (С0₃00) δ: 1,03-1,17 (м, 2Н) , 1,69 (с, ЗН), 1,70 (с, ЗН) , 1, 93-2,03 (м, 1Н), 2,67-2,75 (м, 1Н) , 4,47 (с, 2Н), 7,01-7,11 (м, ЗН), 7,15 (т, 1=7,58 Гц, 2Н) , 7,44 (д, 1=5,56 Гц, 1Н) , 8,30 (д, 1=5,30 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н), ЪСМЗ (АРС1, М+Н⁺) : 446,2. Анализ (С₂₃Н₂зИ7ОС. 1, 86ТФУ .0,2 9Н₂О, 0, 4 9ТЭА) : С, Η, Ν. ВЭЖХ-УФ определение: 87%-ная чистота. Способ примера 31, используя 4- хлортиено[2,З-ά]пиримидин вместо 31с.
,Ν р^нз νΗ^0Η· ην^/χ^-^ν^° Ь-Ν ΗΝ...,,— 43	3-[(5-фтор-2-метоксипиримидин-4- ил)амино]-6,б-диметил-Ν- [транс-2фенилциклопропил]-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)карбоксамид ^ХН ЯМР (4 00 МГц, СОзСЮ) : δ 1,13-1,21 (м, 2Н), 1,75 (с, ЗН) , 1,76 (с, ЗН), 2,01-2,06 (м, 1Н), 2,76-2,79 (м, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 4,42-4,43 (м, 2Н), 7,11-7,14 (м, ЗН), 7,21-7,25 (м, 2Н) , 8,13 (д, 1=3,8 Гц, 1Н),

	ЪСМ5 438 (М+Н). Анализ (С₂₂Н₂₄Ы7О₂Г. 1,00 ТФУ.0,10 Н₂О) С,Н,Й. Способ примера 31, используя 4-хлор-5фтор-2-метоксипиримидин 43Ь вместо 31с.
,й ,^снз о 44	3-[(5-фтор-2-метилпиримидин-4- ил)амино]-6,б-диметил-Ν- [транс-2фенилциклопропил]-4,бдигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я) карбоксамид. ^ХН ЯМР (400 МГц, СОзОО) : δ 1,16-1,21 (м, 2Н), 1,76 (с, ЗН), 1,77 (с, ЗН), 2,01-2,06 (м, 1Н), 2,67 (с, ЗН), 2,77-2,80 (м, 1Н) , 4,52-4,53 (м, 2Н), 7,11-7,15 (м, ЗН), 7,22-7,26 (м, 2Н), 8,43 (д, 1=5,0 Гц, 1Н) , ЬСМЗ 422 (М+Н). Анализ (Ο₂₂Η₂₄Ν₇ΟΓ. 1,50ТФУ) Ο,Η,Ν. ВЭЖХ=87%-ная чистота. Способ примера 31, используя 4-хлор-5фтор-2-метилпиримидин 44Ь вместо 31с.
й рн. Н1<х^^н'^·⁰ >-Ν ΗΝο..,—, ь 45	6,6-диметил-М-[транс-2фенилциклопропил]-3-{[2(трифторметил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4ил]амино)-4,6-дигидропирроло[3,4- с]пиразол-5(1Я) -карбоксамид. ^ХН ЯМР (400 МГц, МеСЮ) : δ м.д.: 1,18 (т, 2 Н), 1,79 (д, 1=3,27 Гц, 6Н), 1,98-2,06 (м, 1 Н), 2,77-2,82 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 7,11-7,16 (м, ЗН), 7,24 (т, 1=7,68 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=5,04 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=4,78 Гц, 1Н) . Анализ С₂₄Н₂₂М₇ОГзС. 0, 5НОАс. 0,1Н₂О) С, Η, Ν. ВЭЖХ: >95%-ная чистота. Способ примера 31, используя 4-хлор-2(трифторметил)тиено[3,2-ά]пиримидин 45с вместо 31с.

- 45 011815

й ,^онз ЩΗίΓ\^·^Ν'4^·° ζί>~^0Η· 46

б,6-диметил-З-[(2-метилтиено[2,3ά)пиримидин-4-ил)амино]-Ν- [(1К,25)-2фенилциклопропил]-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я)карбоксамид. *Н ΝΜΕ (СОзОО) δ: 1,021,15 (м, 2Н), 1,68 (с, ЗН) , 1,69 (с, ЗН), 1,90-1, 99 (м, 1Н), 2,56 (с, ЗН) , 2,66-2,76 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н) , 6,997,10 (м, ЗН), 7,14 (т, Ц=6,0бГц, 2Н) , 7,40 (д, σ=6,06 Гц, 1Н), 7,51 (д, σ=6,06 Гц, 1Н), ЬСМЗ (АРС1, М+Н⁺) : 460,2. Анализ (0₂₄Η₂₅Ν₇00. 0,76Н₂О. 0,22НОАс): С, Η, Ν. ВЭЖХ-УФ определение: 94%-ная чистота. Способ примера 32, используя 4-хлор-2метилтиено[2,З-ά]пиримидин (31с) вместо 32с.

,й ,^сн» ΟΥ^ΟΗ>ηκΧ^-^ν·^° ^ς ό 47

6,6-диметил-З-[(2-метилтиено[2,3ά]пиримидин-4-ил)амино]-Ν- [(18,2Р)-2фенилциклопропил]-4,6- дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я)карбоксамид. ^ХН ЯМР (СОзОО δ: 1,02-1,17 (м, 2Н>, 1,68 (с, ЗН), 1,69 (С, ЗН), 1,92-2,02 (м, 1Н), 2,56 (с, ЗН) , 2,672,79 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н) , 7,01-7,11 (м, ЗН), 7,14 (τ, σ=8,08 Гц, 2Н), 7,40 (д, σ=6,06 гц, 1Н), 7,51 (д, σ=6,06 Гц, 1Н), ЬСМ5 (АРС1, М+Н⁺) : 460,2. Анализ (0₂₄Η₂₅Ν₇05.0, 82Н₂О.0,22НОАс) : С, Η, Ν. ВЭЖХ-УФ определение: 93%-ная чистота. Способ примера 32, используя 4-хлор-2метилтиено[2,З-ά]пиримидин (31с) вместо 32с и 32е вместо 32ά. |

,й ,^сн> ь 48	3-[(5-фторпиримидин-4-ил)амино]-6,6диметил-М-[транс-2-фенилциклопропил]- 4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол- 5 (1Я)-карбоксамид. ^гН ЯМР (400 МГц, С0₃0О: δ 1,13-1,25 (м, 2Н) , 1,75 (с, ЗН), 1,76 (с, ЗН), 2,04-2,10 (м, 1Н) , 2,76-2,80 (м, 1Н), 4,50-4,53 (м, 2Н) , 7,11-7,25 (м, 5Н), 8,25 (с, 1Н),8,51 (с, 1Н), 1<СМ5 408 (М+Н). ВЭЖХ >99%-ная чистота. Способ примера 31, используя 4-хлор-5фторпиримидин 48Ь вместо 31с.
,й рх. ΟΥ^0Ηϊ ΗΙψΧχ·^Ν·4^^ί·⁰гСу нГ О 49	6,6-диметил-З-[(7-метилтиено[3,2сЦ пиримидин-4-ил)амино)-Ν-[транс-2фенилциклопропил]-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я)карбоксамид. ^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,03-1,22 (м, 2Н), 1,65 (м, 6Н), 1,86 (м, 1Н), 2,36 (м, ЗН), 2,75 (м, 1Н) , 4,36 (м, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 7,10-7,27 (м, 6Н), 7,82 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н) . Анализ (С₂₄Н₂₅Ы₇ОЗ. 0,15НОАс. 1,2Н₂О) С, Η, Ν, АРС1-МС:[М+Н] 460. Способ примера 31, используя 4-хлор-7метилтиено[3,2-ά]пиримидин вместо 31с.
,И я^н> у>>сн_а & 50	6,б-диметил-Ν-[(1Е,25)-2фенилциклопропил]-3-(тиено[2,3ά]пиримидин-4-иламино)-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я)карбоксамид. *Н ЯМР (СОзОО) δ: 1,011,16 (м, 2Н), 1,68 (с, ЗН), 1,69 (с, ЗН), 1,93-2,02 (м, 1Н), 2,65-2,74 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 7,00-7,09 (м, ЗН), 7,14 (т, Ц=7,33 Гц, 2Н), 7,34 (д, Л=5,56 Гц, 1Н) , 8,03 (д, Ц=5,30 Гц,

- 46 011815

	1Н), 8,58 (с, 1Н), ЬСМЗ (АРС1, М+Н⁺) : 446,1. Анализ (СгзНгзКтОЗ. 1,12НгО. 0, 32НОАс) : С, Η, Ν. ВЭЖХ-УФ определение: 92%-ная чистота. Способ примера 32, используя 4-хлортиено[2,З-ά]пиримидин вместо 32с.
Α-ν ην....®-, /³-С> о 51	6, 6-диметил-Я- [ (1К, 23)-2фенилциклопропил]-3-(тиено[3,2ά]пиримидин-4-иламино)-4,6дигидропирроло[ 3, 4-с]пиразол-5(1Я) карбоксамид. ^гН ЯМР (СОзОО) δ: 1,011,16 (м, 2Н) , 1,68 (с, ЗН) , 1,69 (с, ЗН), 1, 93-2,02 (м, 1Н), 2,66-2,74 (м, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 7,00-7,09 (м, ЗН) , 7,14 (т, Д=7,33 Гц, 2Н), 7,34 (д, σ=5,56 Гц, 1Н), 8,02 (д, СГ-5,56 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н) , ЬСМЗ (АРС1, М+Н*): 446,1. Анализ (С₂₃Н2зК7О3.1,08Н2О.0,28НОАс) : С, Η, Ν. ВЭЖХ: 90%-ная чистота. Способ примера 32, используя 4-хлортиено[3,2-ά]пиримидин вместо 32с.
,^СН» У>-г^ОНэ АА} 82	6,6-диметил-З-[(2-метилтиено[3,2ά]пиримидин-4-ил)амино]-Ν- [(1К,23)-2фенилциклопропил]-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я) карбоксамид. ^ХН ЯМР (400 МГц, (СО₃ОО) : б 1,15-1,19 (м, 2Н), 1,79 (с, ЗН) , 1,80 (с, ЗН), 2,01-2,05 (м, 1Н), 2,76-2,78 (м, 1Н), 2,80 (с, ЗН), 4,50-4,51 (м, 2Н), 7,11-7,15 (м, ЗН), 7,22-7,25 (м, 2Н), 7,46 (д, Д=5,5 Гц, 1Н) , 8,44 (д, Д=5,3 Гц, 1Н), ЬСМЗ 460 (М+Н). Анализ (Сг^ЬЪОЗ. 1,50ТФУ. 0, 25Н₂О) С, Η, N. ВЭЖХ >99%-ная чистота.

	Способ примера 32, используя 4-хлор-2метилтиено[3,2-ά]пиримидин вместо 32с.
£ ° 63	3-(фуро[3,2-ά]пиримидин-4-иламино)- 6,6-диметил-Я-(транс-2фенилциклопропил]-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я) карбоксамид. ЯМР (С0₃СЮ) δ: 1,01- 1,16 (м, 2Н), 1,68 (с, ЗН), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ: 1,03 (м, 1Н), 1,22 (м, 1Н), 1,64 (с, 6Н) , 1,92 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 4,38 (д, Д=12,1Гц, 1Н), 4,43 (д, σ=12,2Γπ, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 7,05-7,16 (м, ЗН), 7,2-7,28 (м, 2Н) , 8,33 (шир. с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 10,38 (шир. с, 1Н) . Анализ (С₂₃Н₂₃М?О₂. 0,2НОАС. 1Н₂О) С, Η, Ν. АРС1-МС:[М+Н] 430. Способ примера 31, используя 4- хлорфуро[3,2-ά]пиримидин (полученный в соответствии со способом, описанным в И02004013141, стр. 131-132) вместо 31с.

Получение 40с. 4-Хлорхиназолин-2-карбонитрил.

40а ^снз 40Ь 40с

Этил 4-хиназолон-2-карбоксилат (40а, 2,54 г, 11,67 ммоль) растворяли в МеОН (29 мл) в 200 мловой колбе с круглым дном и охлаждали до 0°С. В раствор в течение 30 мин барботировали безводный газообразный аммак. Потом колбу герметически закрывали пробкой, которую закрепляли медной проволокой. Затем реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин

- 47 011815

2-карбоксамида (405, 2,20 г, 99%) в виде твердого продукта белого цвета. К(=0,13 (7% МеΟΗ/СΗС1₃).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) : δ 7,58-7,62 (м, 1Н), 7,76 (д, 1=7, 6 Гц, 1Н), 7,85-7,89 (м, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,16 (дд, 1=7,8, 1,2 Ηζ), 8,35 (с, 1Н), 11,91 (с, 1Н). ЬСМ8 190 (М+Н). ВЭЖХ чистота >99%.

4-Оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-карбоксамид (405, 0,51 г, 2,69 ммоль) нагревали до 100°С в РОС1₃(7,0 мл) в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. В колбу осторожно добавляли ледяную воду и нерастворимый продукт отфильтровывали. Фильтрат экстрагировали три раза хлорформом. Объединенные органические продукты сушили (Мд8О₄) и упаривали с получением 4хлорхиназолин-2-карбонитрила (40с, 0,21 г), 95% чистота согласно данным ВЭЖХ, и использовали без дополнительной очистки. Нерастворимый продукт очищали флэш хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 3-30% Е1ОАс/гексан с получением дополнительных 0,22 г 40с в виде твердого продукта белого цвета с полным выходом 62%. К(=0,53 (30% ЕЮАс/гексан).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆): δ 8,07-8,11 (м, 1Н), 8,24-8,31 (м, 2Н), 8,41 (д, 1=8,4 Гц, 1Н).

Получение 435. 4-Хлор-5-фтор-2-метоксипиримидин.

2-Метокси-5-фторурацил (43а, 1,04 г, 7,21 ммоль) и Ν,Ν-диметиланилин (1,80 мл) нагревали в РОС1₃ при 110°С в течение 90 мин. После охлаждения реакционную смесь осторожно добавляли ко льду. Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирный слой промывали последовательно 2н ΗΟ, водой и солевым раствором, затем сушили (Мд8О₄). Эфир осторожно удаляли при пониженном давлении с получением 435 в виде легко летучей жидкости (0,39 г, 34%), которую использовали без дополнительной очистки. К{=0,26 (10% ЕЮАс/гексан).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆): δ 3,91 (с, 3Н), 8,79 (с, 1Н).

Получение 445. 4-Хлор-5-фтор-2-метилпиримидин.

1)ЦаНЛтф

НСО₂Е1 ₊ Γχ^,ΟΟϊΕί г) гидрохлорид ацетамидина этанол, кипячение с обратным холодильником

С1

44Ь

Для удаления минерального масла гидрид натрия (60%, 5,0 г, 125 ммоль) промывали гексаном и сушили, затем суспендировали в ТГФ (50 мл) и охлаждали до 0°С. Смешивали вместе этилфторацетат (13,30 г, 125 ммоль) и этилформиат (15,14 мл, 187 ммоль) и добавляли к перемешиваемой суспензии. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали 3 дня. Растворитель удаляли. К реакционной смеси добавляли смесь ацетамидин гидрохлорида (11,81 г, 125 ммоль), этоксида натрия (8,86 г, 125 ммоль) и этанола (60 мл), затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Этанол удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в минимальном количестве воды и подкисляли до рН 6 с помощью концентрированной ΗΟ. Затем сырые продукты экстрагировали высаливанием из водной фазы и тщательно промывали смесью 4:1 СΗС1₃/изопропанол. Объединенные органические фазы сушили (Мд8О4) и упаривали. Сырой твердый продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 5-90% ЕЮАс/гексан с получением 5-фтор-2-метилпиримидин-4(3Н)-она (44а, 0,95 г, 6%) в виде твердого продукта белого цвета. К(=0,08 (75% ЕЮАс/гексан).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆): δ 2,25 (д, 1=1,0 Гц, 3Н), 7,93 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 12,95 (шир., 1Н). ЬСМ8 129.

Соединение 445 получали, следуя способу получения соединения 435, за исключением того, что вместо 43а использовали 44а. Соединение 445 (0,11 г, 10%) получали в виде легко летучей жидкости и использовали без дополнительной очистки. К=0,39 (5% ЕЮАс/гексан).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆): δ 2,60 (с, 3Н), 8,86 (с, 1Н).

Получение соединения 45с. 4-Хлор-2-(трифторметил)тиено[3,2-4]пиримидин.

К перемешиваемому раствору метил 3-аминотиофен-2-карбоксилата (45а, 1,57 г, 10,0 ммоль) в ЕЮΗ (10 мл) добавляли трифторацетамидин (2,24 г, 2 экв.) и трифторксусную кислоту (1,54 мл, 2 экв.). Полученную смесь нагревали до 150°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Реакционную смесь охлаж

- 48 011815 дали и фильтровали с получением 2-(трифторметил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она 45Ь в виде твердого продукта (0,61 г).

’Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ м.д.: 7,49 (д, 1=5,29 Гц, 2Н), 8,18 (д, 1=5,29 Гц, 1Н).

Суспензию 2-(трифторметил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она (45Ь, 0,61 г, 2,77 ммоль) в РОС1₃ нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным ЫаНСО₃, сушили и концентрировали с получением соединения 45с в виде твердого продукта (0,58 г, 88%).

’Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ м.д.: 7,79 (д, 1=5,54 Гц, 1Н), 8,59 (д, 1=5,54 Гц, 1Н).

Получение 48Ь. 4-Хлор-5-фторпиримидина.

1)ΝβΗ/ΤΓΦ	о II	РОС1₃	С1 1
нсога _{+ 2}) гидрохлорид 'Τί	Ли	Ν,Ν-диметиланилин	ίΛι
формамидина этанол, V кипячение с обратным		ПСРС
ХОЛОДИЛЬНИКОМ	48а		48Ь

Для удаления минерального масла гидрид натрия (60%, 5,0 г, 125 ммоль) промывали гексаном и сушили, затем суспендировали в ТГФ (50 мл) и охлаждали до 0°С. Смешивали вместе этилфторацетат (13,35 г, 126 ммоль) и этилформиат (13,99 г, 189 ммоль) и добавляли к перемешиваемой суспензии. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли. К реакционной смеси добавляли смесь формамидин гидрохлорида (10,33 г, 126 ммоль), этоксида натрия (8,92 г, 126 ммоль) и этанола (60 мл), затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Этанол удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в минимальном количестве воды и подкисляли до рН 6 с помощью этанольной НС1. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Сырое твердое вещество очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 0-9% МеОН/СНС1₃ с получением 5-фторпиримидин-4(3Н)-она в виде твердого продукта белого цвета (48а, 1,05 г, 7%). В(=0, 13 (75% ЕЮАс/гексан).

’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 8,05-8,09 (м, 2Н), 13,14 (шир., ’Н).

Следуя способу получения соединения 43Ь, соединение 48Ь синтезировали из 48а с получением 0,97 г (80%) легко летучей жидкости, которую использовали без дополнительной очистки. В^=0,37 (5% Е1ОАс/гексан).

’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 8,93 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н).

Пример 54. Ы-[(18)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]-3-[(6-этилпиримидин-4-ил)амино]-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксамид.

МО 54с

- 49 011815

Получение 1(Н). 5-трет-бутил 2-этил 3-амино-6,6-диметилпирроло[3,4-с]пираэол-2,5(4Н,6Н)дикарбоксилат.

Способ синтеза соединения Ι(Η) можно найти на схеме 1 в разделе Подробное описание этой заявки. Подробные условия синтеза для получения Ι(Η) можно найти в публикации патентной заявки США № 2003/0171357 и публикации РСТ АО 02/12242, описание которых включено в данный документ в ка честве ссылки.

Получение соединения 54а. Этил 3-амино-6,6-диметил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)карбоксилат дигидрохлорид.

К перемешиваемой взвеси 5-трет-бутил 1-этил 3-амино-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4с]пиразол-1,5-дикарбоксилата (1(Н), 30,0 г, 92,5 ммоль) в этаноле (200 мл) по каплям добавляли 4М раствор НС1 в гексане (116 мл). Полученный прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме до образования остатка и перемешивали с гексаном (250 мл) в течение 10 мин. Твердый продукт собирали фильтрованием, промывали гексаном (100 мл) и сушили в вакууме при 40°С в течение 15 ч с получением дигидрохлорида этил 3-амино-6,6диметил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилата (54а, 27,0 г, 98,5%) в виде твердого продукта белого цвета.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆): δ 1,31 (тд, 1=7, 1,3 Гц, 3Н), 1,59 (с, 6Н), 4,09 (т, 1=3,7 Гц, 2Н), 4,36 (кв.д, 1=7,2, 1,2 Гц, 2Н), 10,12 (шир. с, 2Н).

Получение соединения 54с. Бензил [(18)-2-(диметиламино)-2-оксо-1-фенилэтил]карбамат.

К смеси (28)-{[(бензилокси)карбонил]амино}(фенил)уксусной кислоты (54Ь, 196 г, 688 ммоль), НВТи (261 г, 688 ммоль) и дихлорметана (2,8 л) добавляли последовательно карбонат калия (285 г, 2,06 моль) и диметиламин гидрохлорид (84,1 г, 1031 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры твердые вещества фильтровали, промывали этилацетатом (2x500 мл) и фильтрат концентрировали до образования остатка. К остатку добавляли воду (1 л) и раствор выдерживали в ультразвуковом очистителе в течение 2 ч. Осажденные твердые вещества собирали и промывали водой (4x300 мл), гексаном (2x500 мл) и сушили в вакууме в течение 24 ч. Твердый сырой продукт растворяли в хлороформе (300 мл) и нерастворенные твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали досуха и остаток растворяли в смеси гексан/этилацетат (2:1) (250 мл) и оставляли при комнатной температуре в течение ночи. Полученные кристаллы собирали фильтрованием, промывали смесью гексан/этилацетат (3:1) (100 мл) и сушили в высоком вакууме при 40°С в течение 24 ч с получением соединения 54с (100,0 г, 47%) в виде кристаллического твердого продукта белого цве та.

Ή ЯМР (СБС1₃) δ : 2,88 (с, 3Н), 2,98 (с, 3Н), 5,01 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 5,11 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 5,58 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,37 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,32 (м, 10Н).

Получение соединения 54й. (28)-2-N,N-диметил-2-фенилацетамид.

К раствору 54с (80,0 г, 256 ммоль) в этаноле (1,2 л) добавляли взвесь Рй/С (10%, 9,0 г) в этилацетате (50 мл). Реакционную смесь встряхивали в аппарате Парра в атмосфере водорода (40 фунт/кв.дюйм) в течение ночи. Катализатор удаляли фильтрованием через целит. Фильтровальный слой промывали этанолом (2x200 мл) и объединенный фильтрат упаривали с получением 54й (40,2 г, 88%)в виде твердого продукта белого цвета.

Ή ЯМР (СБС1₃) δ : 2,85 (с, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 4,72 (с, 1Н), 7,33 (м, 5Н).

Получение соединения 54е. N-[(28)-2-амино-2-фенилэтил]-N,N-диметиламин.

Сосуд, содержащий сухой ТГФ (2300 мл), в атмосфере азота охлаждали на ледяной бане. Добавляли чешуйки алюмогидрида лития (59,0 г, 1555 ммоль). К этой суспензии БАН медленно добавляли в течение примерно 1 ч раствор амида 54й (123,0 г, 691 ммоль) в сухом ТГФ (800 мл). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч, затем охлаждали до 10°С. Охлажденную реакционную смесь медленно гасили насыщенным раствором сульфата натрия (380 мл) и перемешивали в течение ночи. Осажденные твердые вещества отфильтровывали и промывали этилацетатом (4x500 мл). Фильтрат концентрировали до образования остатка, который очищали на колонке с силикагелем (10%

- 50 011815 метанол, 5% триэтиламин в хлороформе) с получением 54е (66,7 г, 59%) в виде жидкости светложелтого цвета.

’Н ЯМР (СБС1₃) δ : 2,24 (дд, 1=3, 6, 12,1 Гц, 1Н), 2,29 (с, 6Н), 2,47 (дд, 1=10,6, 12,1 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=3,6, 10,4 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,37 (м, 4Н).

Получение соединения 54Г. Гидрохлорид №[(28)-2-изоцианато-2-фенилэтил]-^№диметиламина.

К охлажденному (0°С) и перемешиваемому раствору трифосгена (27,1 г, 91,32 ммоль) в ЭСМ (250 мл) по каплям добавляли раствор диизопропилэтиламина (23,6 г, 182,26 ммоль) в ЭСМ (50 мл) в течение 20 мин. Раствор №[(28)-2-амино-2-фенилэтил]-^№диметиламина (54е, 15,0 г, 91,32 ммоль) в ЭСМ (100 мл) по каплям добавляли к реакционной смеси коричневого цвета, поддерживая температуру ниже 10°С. Полученную реакционную смесь прекращали охлаждать и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до получения остатка и перемешивали с 10%-ным ЭСМ в гексане (50 мл). Твердый №[(28)-2-изоцианато-2-фенилэтил]-^№диметиламин гидрохлорид, соединение 54Г, отделяли фильтрованием и использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. (Примечание: полученный твердый продукт хранили в атмосфере азота).

’Н ЯМР (300МГц, ДМСО-а₆): δ 3,29 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н), 3,68 (т, 1=10,1 Гц, 1Н), 4,42 (дд, 1=11,5, 6,5 Гц, 1Н), 5,35 (дд, 1=9,6, 6,2 Гц, 1Н), 7,4-7,6 (м, 5Н).

Получение соединения 54д. (8)-этил 3-амино-5-((2-(диметиламино)-1-фенилэтил)карбамоил)-6,6диметил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксилат.

К охлажденной (0°С) и перемешиваемой взвеси дигидрохлорида этил 3-амино-6,6-диметил-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилата (54а, 25,0 г, 84,12 ммоль) последовательно добавляли ΌΙΡΕΑ (74 мл, 420,1 ммоль) и №[(28)-2-изоцианато-2-фенилэтил]-^№диметиламингидрохлорид (54Г, 17,1 г, 75,71 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 ч в атмосфере азота смесь разбавляли ЭСМ (100 мл) и промывали водой (2x100 мл). Органический раствор сушили Ща₂80₄), фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали на колонке с силикагелем (10% Ме0Н/ОСМ) с получением соединения 54д (23,0 г, 73,7%) в виде светло-желтого твердого продукта. Т. пл.: 96-97°С.

’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆) δ 1,32 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,57 (с, 3Н), 2,19 (с, 6Н), 2,40 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 4,23 (м, 2Н), 4,35 (кв., 1=6,7 Гц, 2Н), 4,78 (м, 1Н), 6,00 (а, 1=6 Гц, 1Н), 6,55 (с, 2Н), 7,187,40 (м, 5Н). ЬСМ8 (ΑΡΟ, М+Н⁺): 415.

Получение соединения 5411. 3-Амино-№[(18)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло [3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксамид.

Этил 3-амино-5-({[(18)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]амино}карбонил)-6,6-диметил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат (54д, 9,24 г, 22,30 ммоль) растворяли в МеОН (225 мл). Добавляли раствор 1н Ь10Н (36 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли водой и продукт экстрагировали смесью 4:1 СΗС1₃/^Ρ^ΟΗ. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд80₄) и упаривали с получением соединения 541 (7,00 г, 92%) в виде аморфного твердого продукта желтого цвета, которое использовали без дополнительной очистки. К_Г=0,16 (10% метанольный ΝΗ/СНСГ).

’Н ЯМР (400 МГц, СО₃0П): δ 1,60 (с, 3Н), 1,67 (с, 3Н), 2,32 (с, 6Н), 2,44 (дд, 1=12,9, 4,5 Гц, 1Н), 2,78 (дд, 1=12,6, 10,6 Гц, 1Н), 4,34 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 4,40 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 4,90-4,98 (м, 1Н), 7,20-7,24 (м, 1Н), 7,28-7,36 (м, 4Н). ЬСМ8 343.

Соединение 541 (0,18 г, 0,52 ммоль) и 4-хлор-6-этилпиримидин (541, 0,08 г, 0,574 ммоль) смешивали в смеси 1:1 НОАс/Н2О (2,0 мл) и нагревали до 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали твердым NаΗСΟ₃ и разбавляли водой и смесью 4:1 №^^10^ Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили (Мд80₄) и упаривали. Продукт очищали флэшхроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 0-5% метанольный NΗ₃/СΗС1₃. Продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения 54 Ν[(18)-2-(диметиламино)- 1-фенилэтил]-3-[(6-этилпиримидин-4-ил)амино]-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-пиразол-5(1Н)-карбоксамида в виде твердого продукта белого цвета (0,077 г, 20%). К_Г=0,16 (10% метанольный ΝΗ₃/€ΉΌ1₃).

’Н ЯМР (400 МГц, СО₃0П): δ 1,34 (т, 1=7,8 Гц, 3Н), 1,72 (с, 3Н), 1,78 (с, 3Н), 2,77-2,82 (м, 2Н), 2,97 (с, 3Н), 3,05 (с, 3Н), 3,45-3,51 (м, 1Н), 3,63-3,69 (м, 1Н), 4,63-4,66 (м, 1Н), 4,71-4,76 (м, 1Н), 5,43 (дд, 1=11,3, 3,8 Гц), 6,94 (шир., 1Н), 7,32-7,36 (м, 1Н), 7,39-7,47 (м, 4Н), 8,74 (с, 1Н). ЬСМ8 449 (М+Н). Анализ φ₂₄Η₃₂Ν₈0· 2,40 ТФУ· 1,0Н₂О) С, Н, Ν. ВЖЭХ чистота >98%.

Пример 55. №[(18)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]-6,6-диметил-3-{ [2-(трифторметил)пиримидин4-ил]амино}-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксамид.

- 51 011815

К 4-хлор-2(трифторметил)пиримидину (55а, 74 мг, 0,4 ммоль), (8)-3-амино-Ы-(2-(диметиламино)-1фенилэтил)-6,6-диметилпирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н,4Н,6Н)карбоксамида (5411. 141 мг, 0,4 ммоль) в ΙΡΑ (1 мл) добавляли ТЭА (114 мл, 0,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 14 0°С в течение 20 мин. ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение 55 (8)-Ы-(2-(диметиламино)-1фенилэтил)-6,6-диметил-3 -(2-(трифторметилпиримидин-4-иламино)пирроло [3,4-с]пиразол-5 (1Н,4Н,6Н)карбоксамид в виде порошка белого цвета (8 мг, 4%).

'Н ЯМР (400 МГц, 1)СМ) δ: 1,30 (м, 6Н), 1,58 (м, 6Н), 3,63 (м, 2Н), 3,86 (м,2Н), 4,04 (т, 1Н), 7,417,50 (м, 6Н), 8,53 (с, 1Н). Анализ (С₂₃Н₂₇^ОЕ₃-2,41ТФУ-1,7Н₂О) С, Н, N. АРС1-М8: [М+Н] 489.

Структура примера	и №	Химическое название, аналитические данные и комментарии
		Ν- [(15)-2-(лиметиламино)-1-фенилэтил]-
		3—[(5-фтор-6-метилпиримидин-	ί-
_ч ^нАдн₃ >
		ил)амино]-6,6-диметил-4,6-
^н\	'сн,	дигидропирроло[3, 4-с]пиразол*	-5 (1Я) -
		карбоксамид. В£=0,13 (7%-ный	метанольный
		ИНз/СНСЦ) . *Н ЯМР (400 МГц	СОзОЭ) : δ
56		1,67 (с, ЗН) , 1,74 (с, ЗН)	, 2,34 (с,
		6Н> , 2,42 (д, 1=2,8 Гц, ЗН)	, 2,44-2,47
		(Μ, 1Н) , 2,80=2,86 (м, 1Н)	4,63-4,68
		(м, 2Н) , 4,97-5,02 (м, 1Ή)	7,20-7,24
		(м, 1Н) , 7,30-7, 37 (м, 4Н)	, 8,39 (с,
		1Н) . ЪСМЗ 453 (М+Н)	. Анализ
		(СгзНгэИвОГ. 0, 3 5Н_гО .0,35.
		ВЭЖХ>98%-ная чистота.
		Способ примера 54, используя 4-хлор-5-
		фтор-6-метилпиримидин вместо	541.

- 52 011815

	£Н₃	Ρ	Ν- (15)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]- 6,6-диметил-З-((9-метил-9Н-пурин-6-
	ΗΝ7
уО	η	<Η,	ил)амино]-4,6-дигидропирроло[3,4- с] пиразол-5 (1Н)-карбоксамид. ЯМР (400 МГц, СБзОО) : δ 1,68 (с, 1Н) , 1,71 (с,
6н₃	87		ЗН), 2,07 (с, ЗН), 2,87 (м, 4Н) , 3,02 (шир., с, ЗН), 3,20 (дд, 1=14,7, 7,3Гц, 1Н), 3,84 (д, 1=14,4Гц, 1Н) , 3,96 (д, 14,1 Гц, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 7,35-7,7 (м, 5Н), 8,03 (тд, 1=7,6, 1,1 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=7,5Гц, 1Н), 8,72 (д, 1=4,6Гц, 1Н). ЬСМЗ [М+Н]* 475. Анализ (С₂₄Н₃₀Н1оО. 2Н₂О2,74 ТФУ) С, Η, Ν. Способ примера 54, используя 6-хлор-9метил-9Н-пурин вместо 541.
			Ν-(15)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]- 6,6-диметил-З-[(2-метилтиено[2,3-
.СН₉
	ς ην	.Ε*³	ά]пиримидин-4-ил)амино]-4,6-
		Ън₃	дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1 Я) -
			карбоксамид. ^ХН ЯМР (400 МГц, ОМЗО-де) : δ
			1,61 (с, ЗН) , 1,70 (с, ЗН), 2,62 (с,
Ьн₃	58		ЗН), 2,81 (д, 1=4,6 Гц, ЗН), 2,91 (д, 1=4,8 Гц, ЗН) , 3,34 (м, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 4,63 (с, 2Н) , 5,34 (м, 1Н) , 6,58 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,18-7,46 (м, 5Н) , 7,58 (д, 1=6 Гц, 1Н) , 7,83 (шир., д, 1=5,8Гц, 1Н),9,13(шир., с, 1Н) , 10,39 (с, 1Н) . ЬСМЗ [М+Н]* 491/ Анализ (С25НзоМ₈03.1Н₂0.2, 55 ТФУ) С, Η, Ν. Способ примера 54, используя 4-хлор-2метилтиено[2,З-ά]пиримидин вместо 54х.

				Ы-[(13)-2	-(диметиламино)-1-фенилэтил]-
				3-[(2-этокси-5-фторпиримидин-4-
н^Нз\	,СН_а		ил)амино]	-6,6-диметил-4,6-
	ί Ч*·?		РНэ
	м.			дигидропирроло[3,4-	с] пиразол-5 (1Я) -
^нС				карбоксамид. ^гН ЯМР	(400 МГц, ДМСО-а₆) : δ
	—о			1,28 (т,	1=7Гц, ЗН)	, 1,59 (с, ЗН), 1,66
к-Ν	V—сн₃		(С/ ЗН},	2,81 (д,	1=4,5 Гц, ЗН), 2,88
		59
				(д, 1=4, ί	> Гц, ЗН),	4,22 (д, 1=7,1 Гц,
				1Н), 4,26	(д, 1=7 Гц, 1Н), 4,49 (с, 2Н),
				5,34 (м,	1Н), 6,59	(д, 1=9,1 Гц, 1Н),
				7,25-7,45	(м, 5Н) ,	8,14 (д, 1=3 Гц, 1Н),
				8,94 (шир	с, 2Н),	10,03 (с, 1Н), ЬСМЗ
				[М+Н]* 48	3 Анализ	(0₂₄Η₃ιΝ_ΒΓ0₂.0, 5Н₂0.1, 64
				ТФУ) С, Н	Ν.
				Способ примера 54,	используя 4-хлор-2-
				этокси-5-	фторпиримидин вместо 54х.
				3-[ (2-цианопиримидин-4-ил)амино]-Ν-
		с	Λ	[(13)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]-
_Н ^НА	Л^нз	>
			Я^НЭ	6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-
	м>		ънз	с] пиразол	-5 (1Я) -карбоксамид. ^:Н ЯМР
ΗΝ
К	—-ΟΝ			(СБ₃ОБ) δ	1,62 (с,	ЗН), 1,70 (с, ЗН),
				2,89 (с,	ЗН), 2,97	(с, ЗН), 3,35-3,47
	60			(м, 2Н),	4,68-4,88	(м, 2Н), 5,25-5,33
				(м, 1Н) ,	6,83-6,92	(шир., 1Н), 7,21-7,41
				(м, 5Н) ,	8,20 (д,	1=7,12 Гц, 1Н), ЬСМЗ
				(АРС1,	М+Н*) :	446, 1, Анализ
				(С₂₃Н₂₇Ы₉О.	1,88ТФУ.0,15Н₂О, 0,04МеСЫ): С,
				Η, Ν.	ВЭЖХ-УФ	определение:>94%-ная
				чистота.
				Способ	примера	54, используя 4-
				хлорпиримидин-2-карбонитрил вместо 541.

- 53 011815

			Ν-[(15)-2-(диметиламино)	-1-фенилэтил]-
й^из^	/СН₃	/г	6,6-диметил-З-(тиено[2,3	-с?] пиримидин-4-
се		С/^н» СН₃	иламино]-4,6-дигидропирроло[3,4-
			с]пиразол-5(1Я)-карбоксамид. К_£=0,18 (7%
/гЪ			метанольная ЫН₃/СНС1з) . ¹	Н ЯМР (400 МГц,
0=^			СОзОО) : δ 1,70 (с, ЗН) ,	1,77 (с, ЗН),
	61		2,32 (3, 6Н), 2,42 (дд,	Д=12,9, 4,5 Гц,
			1Н), 2,78-2,84 (м, 1Н),	4,63 (д, Д=11,6
			Гц, 1Н), 4,71 (д, Д=11,3	Гц, 1Н), 4,97-
			5,01 (м, 1Н), 7,20-7,23	(м, 1Н) , 7,29-
			7,36 (м, 4Н), 7,43 (д,	Д=5,4 Гц, 1Н),
			8,12 (д, Д=5,3 Гц, 1Н),	8,67 (с, 1Н) .
			ЬСМЗ 477 (М+Н). Анализ	(С₂₄Н₂₈Ы₈О5.0, 40
			Н₂0.0,40 МеОН) С, Η, Ν.	ВЭЖХ >98%-ная
			чистота.
			Способ примера 54,	используя 4-
			хлортиено[2,З-сЯпиримидин вместо 54ί.
			Ν-[(15)-2-(диметиламино)-	-1-фенилэтил]-
			6,6-диметил-З-[(6-метилтиено[2,3-
н^НаС	\ /СН»
Л	ΗΝ	</**·	ά]пиримидин-4-ил)амино]	, 6-
ΗΝ		ЪНз	дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н) -
Ζτ	Ч		карбоксамид. ^гН ЯМР (СОзОО) δ: 1,64 (с,
НяС-^-8^	Ч		ЗН), 1,70 (С, ЗН), 2,54	(с, ЗН), 2,89
	62		(с, ЗН), 2,97 (с, ЗН),	3,37-3,46 (м,
			1Н), 3,52 (т, Д=11,37 Гц	, 1Н), 4,57 (д,
			Д=11,62 Гц, 1Н), 4,66 (д	, 0=11,37 Гц, 1
			Н), 5,33 (дд, Д=4,04,	11,37 Гц, 1Н),
			7,22-7,37 (м, 6Н), 8,42	(с, 1Н), ЬСМЗ
			(АРС1, М+Н⁺) : 491,3. Анализ
			(С₂₅НзоН₈05.2,00 ТФУ. 0,77Н₂О) . С, Η, Ν.
			ВЭЖХ >94%%-ная чистота.
			Способ примера 54, используя 4-хлор-6-
			метилтиено[2,З-ά]пиримидин вместо 541.

^НУ«	СНз й?	8- ЪНэ	Ν- [(15)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]- 6,6-диметил-З-[(2-метилтиено[3,2- ά] пиримидин-4-ил)амино]-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-
ζΡ	—СНз		карбоксамид.	Н_£=0,24 (7% метанольная
	63		ЫНз/СНС!	з) - ^:Н	ΝΜΒ (400 МГц, СОзОО): δ
			1,77 (с	ЗН),	1,80 (с, ЗН), 2,77 (с,
			ЗН), 2,94 (с,	ЗН), 3,05 (с, ЗН), 3,42-
			3,46 (м	1Н) ,	3, 63-3, 69 (м, 1Н) , 4,66
			(с, 2Н),	5,39	(дд, σ=1,4, 4,0 Гц) , 7,33-
			7,47 (м	6Н) ,	8,42 (д, σ=5,3 Гц, 1Н),
			ЬСМЗ 491 (М+Н). Анализ (Ο₂₅Η₃₀Ν₈Ο5.3, 0
			ТФУ.0,40Н₂О) С,	Η,Ν.
			Способ I	(римерг	ι 54, используя 4-хлор-2-
			метилтиено[3,2	-с/] пиримидин вместо 541.
			3-[(2-цианохиназолин-4-ил)амино]-Ν-
		о	[(15)-2-	(диметиламино)-1-фенилэтил]-
	,СН_Э
		о	6,6-диметил-4,	6-дигидропирроло[3,4-
НМ		'сн₃	с]пиразол-5(1Я)-карбоксамид. К_£=0,29 (7%
	—см		метанольная ЫНз/СНС1₃) . ^ХН ЯМР (400 МГц,
О'			СН₃ОО) :	δ 1,71	(с, ЗН), 1,77 (с, ЗН),
	64		2,35 (с,	6Н) ,	2, 36-2,37 (м, 1Н), 2,79-
			2,85 (м,	1Н),	4,91-5,00 (м, ЗН), 7,21-
			7,24 (м,	1Н) ,	7,31-7,35 (м, 2Н), 7,38-
			7,40 (м,	2Н) ,	7,76-7,80 (м, 1Н), 7,91-
			7,92 (м,	1Н),	7,95-7,99 (м, 1Н), 8,42-
			8,43 (м,	1Н),	ЬСМ5 496 (М+Н). Анализ
			(С₂7Н₂₉Ы₉О	0,60 Н₂0.0,10 гексан) С, Η, Ν.
			Способ	примера 54, используя 4-
			хлорхиназолин-	2-карбонитрил вместо 541. \|

- 54 011815

_ННА СН, >=^ ►стгуч ' о Ън₃ О^-0* 65	Ν- ( (15)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]- 6,6-диметил-З-[(2-метилпиримидин-4ил)амино]-4, б-дигидропирроло[3,4- с]пиразол-5(1Я)-карбоксамид. ²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6: 1,58 (м, 6Н), 2,42 (м, 6Н) , 4,65 (м, 2Н> , 5,13 (м, 1Н) , 6,64 (м, 1Н), 7,23-7,41 (м, 6Н), 8,14 (д, й=3 Гц), 1Н. АРС1-МС:[М+Н] 435. Способ примера 54, используя 4-хлор-2метилпиримидин вместо 541
О Н^НА уСНз нЗ-%н, 66	Ν-[(15)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]- 3-[(5-фтор-2-метоксипиримидин-4- ил)амино]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)карбоксамид. ^ХН ЯМР (4 00 МГц, СЭзОЭ) : δ 1,72 (с, ЗН) 1,77 (с, ЗН), 3,06 (с, ЗН), 3,12 (с, ЗН), 3,46-3,50 (м, 1Н), 3,56- 3,62 (м, 1Н) , 3,89 (с, ЗН), 4,63-4,66 (м, 2Н), 5,37-5,41 (м, 1Н), 7,35-7,44 (м, 5Н), 8,07 (д, σ=3,3 Гц, 1Н), ЬСМ5 469 (М+Н). Анализ (6₂₃Η₂ί>Ν_δΟΓ. 2,25 ТФУ) С, Η,Ν. Способ примера 54, используя 4-хлор-5фтор-2-метоксипиримидин вместо 541.
о Н^Н’Ч >он, θ ^СНз 67	Ν-[(15)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]3-[(5-фторпиримидин-4-ил)амино]-6,6диметил-4,6-дигидропирроло[3,4- с]пиразол-5(1Я) -карбоксамид. ВЭЖХ = 91%-ная чистота. ^ХН ЯМР (400 МГц, СБзОЭ) : δ 1,72 (с, ЗН) 1,78 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН), 3,06 (с, ЗН), 3,47-3,54 (м, 1Н), 3,58-3, 64 (м, 1Н), 4,65 (д, Ц=11,4 Гц, 1Н), 4,74 (д, Ц=11,4 Гц, 1Н, 5,42 (дд, σ=11,4, 4,0 Гц, 1Н), 7,33-7,36 (м, 1Н), 7,39-7,44 (м, 4Н), 8,32 (с, 1),

8,52 (с, 1Н), ЬСМ5 439 (М+Н). Анализ (С₂₂Н₂7НаОЕ. 2,20 ТФУ.0,20 Н₂О) С,Η,Ν. Способ примера 54, используя 4-хлор-5фторпиримидин вместо 541.

Пример 68. (18)-2-(Диметиламино)-1-фенилэтил 6,6-диметил-3-(тиено[3,2-4]пиримидин-4-иламино)-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат.

евь

- 55 011815

Получение соединения 68Ь. (8)-2-диметиламино-1-фенил-этанол.

К раствору (8)-(+)-2-амино-1-фенилэтанола (68а, 100,0 г, 729,0 ммоль) в муравьиной кислоте (400 мл) добавляли формальдегид (800 мл, 37%-ный по массе в воде) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры использовали концентрированную НС1 для доведения раствора до рН 2. Раствор экстрагировали эфиром (3x500 мл) и затем доводили до рН 10 с помощью твердого №1ОН. Полученный водный слой экстрагировали СН₂С1₂(3x500 мл). Объединенные органические слои сушили над На₂8О₄. Фильтрование и упаривание с последующей флэш-хроматографией (5% МеОН в СН₂С1₂ до 4,5% МеОН/0,5% ΝΕ!₃ в СН₂С1₂) давали соединение 68Ь (8)-2-диметиламино-1-фенилэтанол в виде светло-желтого масла (68,0 г, 56%).

Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ : 2,35 (с, 6Н), 2,37 (м, 1Н), 2,46 (дд, 1=12,8, 9,2 Гц, 1Н), 4,02 (шир. с, 1Н), 4,69 (дд, 1=10,5, 3,6 Гц, 1Н), 7,22-7,4 (м, 5Н).

Получение соединения 68е. (8)-5-(2-(диметиламино)-1-фенилэтил) 2-этил 3-амино-6,6-диметилпирроло[3,4-с]пиразол-2,5(4Н,6Н)дикарбоксилат.

К перемешиваемому раствору (8)-2-диметиламино-1-фенилэтанола (68Ь, 21,50 г, 130,0 ммоль) в 1,2дихлорэтане (500 мл) добавляли триэтиламин (26,30 г, 260,0 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (68с, 27,00 г, 130,0 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Раствор перемешивали при 50°С в течение ночи. Затем добавляли всего 16,8 г (130,0 ммоль) основания Хьюнинга, затем дигидрохлоридную соль этил 3-амино-6,6-диметил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилата (54а, 17,90 г, 60,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение еще 12 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (1,5 л) и промывали водой (2x1,0 л) и солевым раствором (1,0 л), сушили над На₂8О₄. Обрабатывали также другую партию с тем же количеством. Эти две партии объединяли вместе в процессе обработки. Фильтрование и упаривание с последующей флэш-хроматографией (4,75% МеОН/0,25% №!₃/95% ЭСМ) давали соединение 68е этил 3-амино-5({[(18)-2-(диметиламино)-1фенилэтил] гидрокси }карбонил)-6,6-диметил-5,6-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-1(4Н)карбоксилат в виде светло-желтого вязкого масла (5,00 г, 10%).

¹ Н ЯМР (СОС13, смесь ротамеров, представлены химические сдвиги только основной формы) δ: 1,45 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,63 (с, 3Н), 1,72 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 2,55-2,63 (м, 1Н), 2,88 (дд, 1=13, 8,3 Гц, 1Н), 4,29 (кв., 1=13 Гц, 1 Н), 4,51 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 5,44 (д, 1=10,7 Гц, 1 Н), 5,8-5,95 (м, 1Н), 7,257,42 (м, 5Н). ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺) 416.

Получение соединения 68£. (8)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил 3-амино-6,6-диметилпирроло[3,4с]пиразол-5(1Н,4Н,6Н)-карбоксилат.

Круглодонную колбу наполняли соединением 68е (1,01 г, 0,242 ммоль), 1н ЫОН (3,87 мл, 1,6 экв.) и метанолом (24 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель упаривали. К остатку добавляли этилацетат (20 мл) и воду (20 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенную этилацетатную фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным На₂8О₄, фильтровали и упаривали с получением сырого соединения 68£ (564 мг, 67%). ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺) : 344,1.

Пробирку с возможностью многократного герметического закрывания наполняли соединением 68£ (88 мг, 0,257 ммоль), 4-хлортиено(3,2-б)-пиримидином (88 мг, 2 экв.) и смесью уксусной кислоты и воды (1-1,1 мл). Пробирку закрывали и перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Затем дважды очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения 68 в виде твердого продукта белого цвета (36 мг, 29% выход).

'Н ЯМР (СЭзОЭ, смесь ротамеров, представлены только химические сдвиги основной формы) δ: 1,55 (с, 3Н), 1,66 (с, 3Н), 2,62 (с, 6Н), 2,82-2,92 (м, 1Н), 3,21-3,37 (м, 1Н), 4,44-4,57 (т, 1Н), 4,60-4,69 (м, 1Н), 5,90-6,00 (м, 1Н), 7,22-7,43 (м, 6Н), 8,01-8,09 (м, 1Н), 8,55 (с, 1 Н). ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺) : 478,2. Анализ (С₂₄Н₂₇НО₂8· 0,2НОАс· 0,45ТФУ· 0,98Н₂О): С, Н, Ν.

- 56 011815

Структура и Ν» примера	Химическое название, аналитические данные и комментарии
с^Н· 69	(15)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил 6, 6- диметил-3-[(2-метилтиено[2,З-б]пиримидин-4ил)амино]-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол5(1Н)-карбоксилат. ²Н ЯМР (400 МГц, ДМСОбе) δ: 1,55 (с, ЗН), 1,67 (с, ЗН) , 2,63 (с, ЗН), 2,87 (д, Д=4,8 Гц, ЗН), 2,93 (д, Д=5 Гц, ЗН), 3,46 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,84 (д, Д=13,1 Гц, 1Н), 3,97 (д, Д=13,1 Гц, 1Н) , 6,13 (дд, σ=10,7, 2,3 Гц, 1Н) , 7,35-7,50 (м, 5Н), 7,58 (д, Д=6,1 Гц, 1Н), 7,87 (д, Д=6 Гц, 1Н) , 9,49 (шир.,с, 1Н) , 10,45 (с, 1Н), ЬСМЗ [М+Н]*492. Анализ (Сг5Н₂9К7О28.1,8Н₂О.0,44ТФУ.0,4НОАс) С, Η, Ν, 5. Способ примера 68, используя 4-хлор-2метилтиено[2,З-б]пиримидин вместо 68д.
70	(13)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил 3-[(2- цианопиримидин-4-ил)амино]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)карбоксилат. Н ЯМР (СБзОБ) б: 1,49 (с, ЗН) , 1,64 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН), 2,97 (с, ЗН) , 3,30-3,39 (м, 1Н), 3,59-3,70 (м, 1Н), 4,92 (д, Д=13,39 Гц, 1Н) , 5,14 (д, Д=13,39 Гц, 1Н), 6,03 (дд, Д=2,27, 10,86 Гц, 1Н), 6,86 (д, σ=6,06 гц, 1н), 6,86 (д, σ=6,06 Гц, 1Н), 7,25-7,44 (м, 5Н), 8,19-8,25 (м, 1Н), ЬСМЗ (АРС1, М+Н): 447,1. Анализ (Ο₂₃Η26Ν₈Ο₂. 1,91ТФУ): С, Η, Ν. ВЭЖХ-УФ определение:>95%-ная чистота. Способ примера 68, используя 4- хлорпиримидин вместо 68д.

71

(15)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил 6, 6- диметил-3-[(6-метилтиено[2,З-б]пиримидин-4ил)амино]-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол5 (1Н)-карбоксилат. ^ΣΗ ЯМР (СОзОО, смесь ротамеров, показаны химические сдвиги только главной формы) δ: 1,55 (с, ЗН), 1,66 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 2,92 (с, ЗН), 2,99 (с, ЗН), 3,33-3,46 (м, 1Н), 3,64-3,81 (м, 1Н) , 4,63-4,80 (м, 2Н), 6,04-6,14 (м, 1Н) , 7,22-7,45 (м, 6Н) , 8,41 (с, 1Н), ЬСМЗ (АРС1, М+Н*): 492,3. Анализ, (Ο₂5Η₂₉Ν₇Ο3. 1,74 ТФУ.0,58Н₂О): С, Η, Ν. ВЭЖХ-УФ определение: 93%-ная чистота. Способ примера 68, используя 4-хлор-б- метилтиено[2,З-б]пиримидин вместо 68д.

« ~ Р ¢4¾ ~** ‘--СН, 72

(13)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил 3- [ (2- этокси-5-фторпиримидин-4-ил)амино-6,6диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол5(1Н)-карбоксилат. ^ХН ЯМР (СБзОО, смесь ротамеров, показаны химические сдвиги только главной формы) δ: 1,25 (т, 6=7,07 Гц, ЗН), 1,54 (с, ЗН), 1,65 (с, ЗН), 2,91 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН), 3,36-3,44 (м, 1Н), 3,58-3, 69 (м, 1Н), 4,25 (кв., σ=7, 07 Гц, 2Н), 4,70 (с, 2Н}, 6,07-6,15 (м, 1Н), 7,287,43 (м, 5Н), 7,97 (д, σ=3,28, 1Н) , ЬСМЗ (АРС1, М+Н*): 484,2. Анализ (Сг^НзоГ^Оз.2, 06ТФУ.0, 31Н₂О) : С, Η, Ν. ВЭЖХУФ определение: 100%-ная чистота. Способ примера 68, используя 4-хлор-2этокси-5-фторпиримидин вместо 68д.

- 57 011815

	(15)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил	6, 6-
	!>	диметил-3-[(2-метилтиено[3,2-ά]пиримидин-4-
	СН1	ил)амино]-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-
сн,		5(1Я)-карбоксилат. 'н ЯМР (400 МГц, СбзОб) :
		5 1,67 (с, ЗН), 1,78 (с, ЗН) , (с, ЗН),	3,07
73
		(с, 6Н), 3,48 (дд, 1=13,9, 2,5 Гц, 1Н),	(дд,
		1=13,6, 10,6 Гц, 1Н), 4,71-4,99 (м,	2Н) ,
		6,21-6,22 (м, 1Н), 7,39-7,58 (м,	6Н),
		8,42 (д, 1=5,5 Гц, 1Н) . ЬСМ5 492 (М+Н).
		Анализ (ϋ₂₅Η₂₉Ν7θ₂5 · 2,75ТФУ) С, Η, Ν.
		Способ примера 73, используя 4-хлор-2-
		метилтиено[3,2-ά]пиримидин вместо 68д.
		(18)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил 3-	[ (2-
		цианохиназолин-4-ил)амино]-6,6-диметил-	4,6-
н^н’^с\_/ ^снэ
		гидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я) -
^нгх		карбоксилат. ^ХН ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) : δ	1,62
к—(Г СИ		(с, ЗН), 1,77 (с, ЗН), 3,03 (с, ЗН) ,	3,07
7*		(с, ЗН), 3,42-3,46 (м, 1Н), 3,76-3,82	(м,
		1Н), 5,13 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 5,36	(Д/
		1=13,3 Гц, 1Н), 6,14 (дд, 0=11,1, 2,3	Гц,
		1Н) 7, 36-7,46 (м, ЗН), 7,52-7,54 (м,	2Н) ,
		7,78-7,82 (м, 1Н), 7,92 (д, 1=8,3 Гц,	1Н) ,
		7,97-8,01 (м, 1Н), 8,45 (д, 1=8,3 Гц, 1Н),
		ЬСМ5 497 (М+Н). Анализ (С₂7Н₂₈Ы₈О₂.1,9 ТФУ	0,25
		вода) С, Η, Ν.
		Способ примера 68, используя	4-
		хлорхиназолин-2-карбонитрил вместо 68д.
	э	(15)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил	6,6-
	_/^Η·	диметил-3-(гиено[2,З-ά]пиримидин-4-
уклл,	'ОН,	иламино]-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-
гЪ		5(1Я)-карбоксилат. ^ХН ЯМР (400 МГц, СО₃СЙ) :
		δ 1,59 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН), 2,28 (с,	6Н) ,
73
		2,51-2,58 (м, 1Н), 2,77-2,82 (м, 1Н) ,	4,70
		(с, 2Н), 5,80-5,86 (м, 1Н) , 7,27-7,46	(м,
		5Н), 8,01-8,04 (м, 1Н), 8,58 (шир,	1Н) ,

	8,68 (Д, 1=8,5 Гц, 1Н) , ЬСМ5 478 (М+Н). Анализ (Ό₂4Η₂7Ν7θ₂5.0,06 ТФУ, 0,10 гексан) С,
Η, Ν. ВЭЖХ>99%-ная чистота. Способ примера 68, используя хлортиено[2,З-ά]пиримидин вместо 68д.	4-
		ГЗ	(15)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил	6, 6-
м^нА	,СН₃	СН₃	диметил-3-{([2-(трифторметил)пиримидин-4-
		'^Нз	ил]амино)-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-
		5(1Н)-карбоксилат. ^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б:
			1,58 (м, 6Н), 2,22 (м, 6Н) , 4,76 (м	, 1Н),
	76
			5,79 (м, 1Н), 7,29-7,40 (м, 5Н) ,	АРС1-
			МС:[М+Н] 490.
			Способ примера 68, используя 4-хлор-2-
			(трифторметил)пиримидин вместо 68д.
			(15)-2-( диметиламино)-1-фенилэтил	3-[(5-
№	О	Ни.	фтор-б-метилпиримидин-4-ил)амино]-6,6
уС		сн_э	диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-
Н\|/
Р—<3			5(1Н)-карбоксилат. ^ХН ЯМР (ΟΟ₃Όϋ,	смесь
УН			ротамеров, показаны химические	сдвиги
	77		только главной формы} δ: 1,52 (с, ЗН)	, 1, 63
			(с, 3 Η), 2,28-2,36 (м, 1Н), 2,34 (с	, ЗН) ,
			2,39 (с, ЗН), 2,52 (с, ЗН) , 2,68-2,	ВЗ (м,
			1Н), 4,43-4,65 (м, 2Н), 5,84-5,95 (м	, 1Н),
			7,18-7,41 (м, 5Н), 8,25 (с, 1Н),	ьсмз
			(АРС1, М+Н⁺) : 454,2.	Анализ
			(Ο₂₃Η₂₃ΓΝ7θ₂.0,4 5ТФУ. 0,4 0НОАс. 0,20Н₂О)	Ο,Η,Ν.
			ВЭЖХ-УФ определение: 100%-ная чистота
			Способ примера 68, используя 4-хлор-5	-фтор-
			6-метилпиримидин вместо 68д.

- 58 011815

СН, 78	(13)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил 6,6- диметил-3-[(9-метил-9Н-пурин-6-ил)амино]- 4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)карбоксилат. ^ХН ЯМР (СОзОО, смесь ротамеров, показаны химические сдвиги только главной формы) б: 1,55 (с, ЗН) , 1,67 (с, ЗН) , 2,94 (с, ЗН) , 3,00 (с, ЗН), 3,36-3,43 (м, 1Н) , 3, 69-3,78 (м, 1Н), 3,81 (с, 1Н) , 4,72-4,81 (м, 2Н), 6,07-6,12 (м, 1Н), 7,29-7,44 (м, 5Н), 8,14 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), ЬСМЗ (АРС1, М+Н⁺) : 476,2. Анализ (С₂4Н29Н9О2.1,87ТФУ.0,73Н₂О) : С, Η, Ν. ВЭЖХ-УФ определение: 100%-ная чистота. Способ примера 78, используя 6-хлор-9метил-9Н-пурин вместо 68д.
^Ьн‘ 79	(13)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил 3- [(5- фтор-2-метоксипиримидин-4-ил)амино]-6,бдиметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол5 (1Н) -карбоксилат. ^ХН ЯМР (4 00 МГц, 00₃0ϋ) б: 1,62 (с, ЗН), 1,73 (с, ЗН) , 3,02 (С, ЗН), 3,09 (с, ЗН), 3,47-3,50 (м, 1Н) , 3,72-3,78 (м, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 4,58-4,61 (м, 2Н) , 6,18-6,20 (м, 1Н), 7,41-7,57 (м, 5Н) , 8,07 (д, Ц=3,0 Гц, 1Н) , ЬСМЗ 470 (М+Н). Анализ (СгзНгеЮОзГ. 2, ЗОТФУ. 0,25Н₂О) Ο,Η,Ν. ВЭЖХ >99%-ная чистота. Способ примера 68, используя 4-хлор-5-фтор2-метоксипиримидин вместо 68д.
Ή 80	(13)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил 3-[(5- фторпиримидин-4-ил)амино]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)карбоксилат. ^ХН ЯМР (400 МГц, С0₃00) δ: 1,61 (с, ЗН), 1,71 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 2,55-2,65 (м, 1Н), 3,08-3,11 (м, 1Н), 4,93-4,98 (м, 2Н), 5,87-5,96 (м, 1Н) ,

7,28-7, 45 (гм, 5Н) , 8,28 (шир., 1Н) , 8,48 (шир., 1Н), ЬСМЗ 440 (М+Н). Анализ (СггИгб^ОгЕ. 0,70Н₂О. 0,30 гексан) С,Н, Ν. ВЭЖХ=90%-ная чистота. Способ примера 68. используя 4-хлор-5- фторпиримидин вместо б8д.

Пример 81. №(6,6-диметил-5-{[(38,8а8)-3-метилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)-7-метилтиено [3,2-4]пиримидин-4-амин.

Получение соединения 81Ь. (38,8а8)-3-Метилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-карбонилхлорид.

К перемешиваемой смеси трифосгена (2,11 г, 1 экв.) в СН₂С1₂ (10 мл) при 0°С добавляли ΌΙΡΕΆ (1,8 мл, 1,5 экв.) и (38, 8а8)-3-метилоктагидропирроло[1,2-а]пиразин (81а, 1 г, 7,13 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением остатка, соединения 81Ь, которое непосредственно использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

- 59 011815

Получение соединения 81с. Этил 3-амино-6,6-диметил-5-{[(38,8а8)-3-метилгексагидропирроло[1,2а]пиразин-2(1Н)-ил]карбонил}-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксилат.

К перемешиваемой смеси соединения 1(Н) 5-трет-бутил 2-этил 3-амино-6,6-диметилпирроло[3,4с]пиразол-2,5(4Н,6Н)-дикарбоксилата (5,65 г, 17,4 ммоль) в 0¾¾ (20 мл) добавляли 4,0 М НС1 в диоксане (30 мл). Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением сырой соли НС1 соединения 54а. Часть остатка (54а, 1 г, 4,46 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси (38,8а8)-3-метилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-карбонилхлорида (81Ь, 1,4 г, 2 экв.) в СН2О2 (20 мл), Э1РЕА (1,2 мл, 2экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 и промывали насыщенным НаНСО3, сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, очищали флэш-хроматографией. Элюирование смесью 5-15% МеОН/ОСМ давало соединение 81 с.

¹Н ЯМР (СО3Ь8О δ : 1,2 (м, 2 Н), 1,31 (т, 3 Н), 1,52 (м, 6Н), 1,64 (м, 4Н), 1,93 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 2,77 (м, 2Н), 2,93 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 4,33 (м, 2Н).

Получение соединения 814. 6,6-Диметил-5-{[(38,8а8)-3-метилгексагидропирроло [1,2-а]пиразин2(1Н)-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин.

К перемешиваемому раствору этил 3-амино-6,6-диметил-5-{[(38,8а8)-3-метилгексагидропирроло [1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]карбонил}-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксилата (81с, 613 мг, 1,60 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли 20%-ный водный раствор НаОН (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным НаНСО3, сушили и концентрировали с получением соединения 814.

К перемешиваемому раствору соединения 814 (0,150 г, 0,47 ммоль) в смеси 50% уксусная кислота/вода (4 мл) добавляли 4-хлор-7-метилтиено[3,2-4]пиримидин (175 мг, 2 экв.). Полученную смесь нагревали до температуры равной 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 81 в виде твердого продукта белого цвета ¹Н ЯМР (СВ3^8О δ: 1,23 (м, 2Н), 1,62 (д, 6Н), 1,69 (м, 3Н), 1,83 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,74 (м, 2Н), 2,90 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н).

Структура и № примера	Химическое название, аналитические данные и комментарии
Я^СНэ ΝΗ оо 82	Ν- (5-фтор-6-метилпиримидин-4-ил)-6,6диметил-5-{[(35,8а5)-3метилгексагидропирроло(1,2-а]пиразин- 2 (1Я) -ил] карбонил} -1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин. ^ХН ЯМР (400 МГц, С0₃)₂ЗО 6: 1,23 (м, 2Н) , 1,27 (м, 1Н) , 1,59 (д, 6Н), 1,70 (м, 2Н), 1,83 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 2,16 (м, 1Н) , 2,32 (с, ЗН), 2,70 (м, 2Н), 2,90 (т, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 8,23 (с, 1Н) . Способ примера 81. используя 4-хлор-5фтор-6-метилпиримидин вместо 81е.
^иро н_эс 83	Ν- [(13)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]-3(фуро [3, 2-а] пиримидин-4-иламино) -6,6диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол5(1Я)-карбоксамид. *Н ЯМР (400 МГц, С0з)00: δ 1,74 (с, ЗН) 1,80 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН), 3,06 (С, ЗН), 3,47-3,53 (м, 1Н), 3,61-3,67 (м, 1Н), 4,70 (д, Л=11,6 Гц, 1Н), 4,77 (д, σ=11,3 Гц, 1Н), 5,41-5,45 (м, 1Н) , 7,06 (д, 3=2,2 Гц, 1Н), 7,32-7,36 (м, 1Н), 7,40-7,46 (м, 4Н), 8,25 (д, σ=2,3 Гц, 1Н), 8,67 (д, Л=3,0 Гц, 1Н) . ЬСМЗ 461 (М+Н). Анализ (Ο₂₄Η₂₈Ν₈Ο₂.2, 40 ТФУ.0,40Н₂О) С, Η, Ν. ВЭЖХ=95%-ая чистота. Способ примера 54. используя 4хлорфуро[3,2-а]пиримидин вместо 541 (полученный в соответствии со способом, описанным в N0 2004013141 стр. 131-133.)

- 60 011815

3-[(2-метилхиназолин-4-ил)амино]-6,6диметил-Ν-[ транс-2-фенилциклопропил]-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я)карбоксамид. *Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ м.д.: 1,12 -1,25 (м, 2Н), 1,79 (д, 7=3,78 Гц, 6 Н), 2,01-2,09 (м, 1Н), 2,67 (с, ЗН), 2,772,86 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 7,09-7,18 (м, ЗН), 7,24 (т, 7=7,55 Гц, 2Н) , 7,57 (т, 7=7,68 Гц, 1Н), 7,72 (д, 7=8,06 Гц, 1Н) , 7,83 (т, 7=7,55 Гц, 1 Η) , 8,30 (д, 7=8,31 Гц, 1Н) . Анализ (С₂₆Н₂₇Ы₇О.0, ЗНОАс.О, 5Н₂О) С, Η, Ν. ВЭЖХ:>95%-ая чистота.

Способ примера 31, используя 4-хлор-2метилхиназолин вместо 31с.

3-(хиназолин-4-иламино]-6,б-диметил-Ν[транс-2-фенилциклопропил]-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я) карбоксамид. ^ХН ЯМР (400 МГц, МеОВ) δ м.д.: 1,12-1,27 (м, 2Н), 1,79 (д, 7=3,53 Гц,

6Н), 2,03-2,16 (м, 1Н), 2,81 (дд, 7=6,42, 3,15 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н) , 7,08 -7,19 (м, ЗН), 7,24 (т, 7=7,68 Гц, 2Н), 7,65 (т, 7=7,55 Гц, 1Н), 7,77-7, 96 (м, 2Н) , 8,35 (д, Д=8,31 Гц, 1Н) , 8,71 (с, 1Н) . Анализ (С₂₅Н₂₅Н₇0.0,ЗНОАс.6Н₂О) С, Η, Ν. ВЭЖХ:>95%ная чистота.

Способ примера 31, используя 4хлорхиназолин вместо 31с.

3-[(2-циклопропилхиназолин-4-ил)амино]-

6.6- диметил-Ν-[транс-2-фенилциклопропил]-

4.6- дигидропирроло[3,4-с]пиразол- (1Н) карбоксамид. ^ХН ЯМР (400 МГц, МеОВ) δ м.д.: 1,00-1,11 (м, 7=6,55 Гц, 2Н), 1,111,24 (м, 4Н), 1,79 (д, 7=3,53 Гц, 6Н) , 2,00-2,09 (м, 1Н), 2,14-2,27 (м, 1Н),

2,73-2,87 (м, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 7,07-7,18 (м, ЗН), 7,24 (т, 7=7,68 Гц, 2Н) , 7,52 (т, 7=7,43 Гц, 1Н), 7, 67-7,76 (м, 1Н) , 7,81 (т, 7=7,55 Гц, 1Н), 8,25 (д, 7=8,06 Гц, 1Н) . Анализ (Ο₂₈Η₂₉Ν₇Ο.0,2НОАс. 0, 6Н₂О) С, Н, Ν. Способ примера 31, используя 4-хлор-2циклопропилхиназолин вместо 31с.

Биологическое исследование, данные Κι и данные клеточного анализа

Клонирование, экспрессирование и очистка рекомбинантного киназного домена ΡΑΚ4 (ΡΑΚ4 ΚΏ): кДНК, кодирующую ΡΑΚ4, амплифицировали из клона Ε8Τ (#’2) (приобретен у КезеагсЕ СепеЕсз) с помощью ΡϋΚ Р33 (ΑСΑΤΑΤС ТСС СΑΤСΑССΑСΤ ТССССССТСС ΌΌΤίΚΑΚΙΤ) и Р34 (СТСА ТСССТССТТС Α^Α^^^ СТССССТССС) использовали в качестве 5'-праймера и 3'-праймера в Ρ^, соответственно. Продукт Ρ^ амплификации клонировали в вектор Торо (Ιηνίΐτο^η !пс.) и проводили анализ последовательности ДНК. ΡΑΚ4 ΚΏ субклонировали в экспрессионную плазмиду рЕТ28а(+), рЕТ24а(+) или рС8Т4.5. Рекомбинантные плазмиды, содержащие ΡΑΚ4 ΚΏ, трансформировали в клетки ΒΕ2’(ϋΕ3) для экспрессии рекомбинантного белка. Продукцию ΡΑΚ4 ΚΏ индуцировали при 27°С, добавляя !РТС в клетки. Клетки собирали и лизировали для чистки белка. Для очистки использовали колонку Νί-^Α (рΕΤ28а(+), рЕТ24а(+)) и глютатионовую колонку (рС8Т4,5). Очищенный белок затем обрабатывали тромбином для отщепления Ν-концевых тагов, оставшихся от экспрессионной плазмиды, и, таким образом, получали ΡΑΚ4 ΚΟ, который использовали в анализе Κι по настоящему изобретению.

Условия ферментативного анализа киназного домена ΡΑΚ4: ферментативную активность ΡΑΚ4 ΚΟ измеряли по ее способности катализировать перенос фосфатного остатка с нуклеозидтрифосфата на боковую цепь аминокислоты коммерчески доступного пептида (аминокислотная последовательность

Каталитическую реакцию сопровождало превращение АТР в ΑϋΡ.

Каталитическую продукцию ΡΑΚ4 ΚΟ, ΑϋΡ из АТР, связывали с окислением ΝΑΏΗ через активацию пируваткиназы (ΡΚ) и лактатдегидрогеназы (ΕΏΗ). Преобразование ΝΑϋΗ в ΝΑΟ+ контролировали

- 6’ 011815 по снижению поглощения при 340 нм (е340=6,22 см^-1мМ^-1), используя Мо1еси1аг Эсуюс^ 8РЕСТВАМАХ 190 в сочетании с Вшшес РХ. Характерные реакционные растворы состояли из 2 мМ фосфоенолпирувата, 0,35 мМ ΝΑΟ4, 10 мМ М§С1₂, 1 мМ ЭТТ, 0,4 мМ пептида (ЕУРВВКЗЬУСТРУ^М) 0,04 мМ АТР, 1 единиц/мл РК, 1 единиц/мл ЬЭН, 0,01% Туееп 20 в 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,5. Анализ инициировали добавлением 25 нМ РАК4 КО. К1 РАК КО каждого соединения по изобретению (ингибитора) рассчитывали на основании множественных значений процента ингибирования ингибитора при различных концентрациях ингибирования. Пептид (аминокислотая последовательность ЕУРЯВК^ЬУСТРУ^М) был приобретен в Ашепсап РерЕбе Сотрапу. 4АОН, МдС1₂, НЕРЕ8, ОТТ, АТР и РК/ЬОН приобретали у 81§та. Туееп 20 был приобретен в Са1ЫосНет.

Метод сэндвич-ЕЬ18А использовали для измерения киназной активности РАК4 в целых клетках. Уровень РАК4-зависимого фосфорилирования СЕР-Н1Ь может быть определен при контроле связывание фосфоспецифического антитела с СЕР-Н1Ь. В биологическом анализе использовалась модифицированная клеточная линия НЕК 293? и она была сконструирована для сверхэкспрессии как СЕР-Н1Ь, так и киназного домена (КО) РАК4. В этой клеточной линии КО РАК4 был индицибельным от тетрациклина (Тгех 8у81ет, ΙηνίΙΐΌ^η). Клеточной линии было присвоено название ТВ-293-КОС. Для появления события фосфорилирования СЕР-Н1 клетки индуцировали доксициклином для экспрессии РАК4 КО. Лунки с отрицательным контролем не индуцировали. Эффект кандидатного вещества измеряли как способность блокировать событие фосфорилирования.

Плашки ЕЫ8А вначале покрывали фиксирующим антителом (мышиное моноклональное антитело с α-НА-таг), блокировали В8А и промывали в 0,1% Т\уееп 20 в Тпз-забуференном солевом растворе (ТВ8Т). Плашки для культивирования ткани (покрывали поли-О-лизином) засевали клетками ТВ-293КОС. Клетки ТВ-293-КОС индуцировали для экспрессии РАК4 КО доксициклином в течение ночи и затем проводили сопутствующую обработку кандидатными соединениями или разбавителем в течение еще 3 ч продолжительного воздействия. Клетки затем лизировали модифицированным буфером В1РА, дополненным ингибиторами протеаз. Свежие лизаты клеток затем добавляли в плашки ЕЫ8А в течение 2 ч. Между всеми последующими стадиями плашки промывали 4 раза ТВ8Т. В течение 1 ч добавляли обнаруживающее антитело (распознавание фосфоспецифического эпитопа на СЕР-Н1Ь), а затем в течение 45 мин добавляли второе антитело, связанное с ферментом, а именно антитело козла против кролика. Развитие цвета фермент-связанного антитела осуществляли пероксидазой, АВТ8 (Мозе, 1пс.), считывая при поглощении при 405 нМ на спектрофотометре через 30 мин инкубирования. Значения ЕС50 расчитывали с помощью подходящей сигмоидальной кривой, используя анализ с четырьмя параметрами.

Данные К1 киназного домена РАК4 и данные ЕС50 клеточного анализа РАК4 соединения примеров 1-8 6:

- 62 011815

17	0, 77
18	0, 34
19	0,19
20	0, 090	1199
21	0,24
22	0,72
23	0, 14	>4000
24	0, 64
25	0,78
26	0,22
27	0,20
23	0,27
29	0, 66
30	0,080	968
31	0, 020	103
32	0,0035	19
33	0, 047	618
34	0,021	778
35	0,26	262
36		>4000
37	0,27	805
38	0, 096	1470
39		>4000
40	0,018	98
41	0,024	147
42	0,094	610
43	0,45	>4000
44	0,23	>4000
45	0, 025	32
46	0,0072	21
47	0, 37	401
48	1
49	0,16	332
50	0,016	340
51	0,018	31
52	0,0035	19

- 63 011815

53	0, 067	1745
54	0,14
55		>4000
56	0,24	570
57	0,94
58	0,014	2,5
59	0, 17	2,4
60	0, 040	<3, 9
61	0,022	19
62	0,015	15
63	0,02	<3, 9
64	0, 003	<3, 9
65	0,68	67, 13
66	0,17	<3, 9
67	0,28	20,
68	0,0067	20
69	0,0019	3,0
70	0,0088	1,9
71	0,0052
72	0,016	4,4
73	0,0016	<3, 9
74	0,0036	<3, 9
75	0,0052	<3, 9
76	0,0083	<3, 9
77	0, 093	69
78	0,33	>4000
79	0, 039	<3, 9
80	0,12	20
81	0,084
82	2,5
83	0,058	84
84	0,034	455
85	0,10
86	0,055

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1. Соединение формулы Ι в которой

К¹ выбран из -8(О)К^а, -8(О)2К^а, С1-С₁₂ алкила, С₁-С₁₂ алкила, замещенного 1-6 К⁵, С3-С12 циклоалкила, С3-С12 циклоалкила, замещенного 1-6 К⁵, С2-С1₂ алкенила, С₂-С1₂ алкенила, замещенного 1-6 К⁵, С4-С12 циклоалкенила, С4-С!2 циклоалкенила, замещенного 1-6 К⁵, С2-С_|2 алкинила, С₂-С₁₂ алкинила, замещенного 1-6 К⁵, 3-12-членного гетероциклила, 3-12-членного гетероциклила, замещенного 1-6 К⁵, С1-С6 аралкила, С1-С6 аралкила, замещенного 1-6 К⁵, С1-С₆ гетероаралкила, С₁-С₆ гетероаралкила, замещенного 1-6 К⁵, С₆-С1₀ арила, С₆-С1₀ арила, замещенного 1-6 К⁵, 5-12-членного гетероарила и 5-12-членного гетероарила, замещенного 1-6 К⁵, где два любых смежных К⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированный 4-7-членный цикл, причем указанный конденсированный цикл необязательно дополнительно замещен 1-3 К^г;

каждый из К² и К³ независимо выбран из -Н, С1-С6 перфторалкила, С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, -(С1-С3 алкилен)-(С3-С6 циклоалкила), С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, С1-С6 алкокси, -(Ь)т-галогенида, (Ь)т-СН -(Ь)т-ОН, -(Б)т^Н2 -(Ь)т-(С1-С6 моноалкиламино) и -(Ь)т-(С2-С8 диалкиламино), при условии, что оба из К² и К³ не являются водородом; или К² и К³ могут образовывать цикл, выбранный из С3-С₆циклоалкила, С4-С6 циклоалкенила и 3-6-членного гетероциклила, причем указанный цикл необязательно

- 64 011815 дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из С1-С3 алкила, С1-С3 перфторалкила, С1-С3 алкокси, оксо, -(С₁-С₃ алкилен)_т-галогенида, -(С₁-С₃ алкилен)_т-СН -(С₁-С₃ алкилен)_т-ОН, -(С₁-С₃ алкиленЦ-ΝΗ, -(С₁ -С₃ алкилен)_т-(С1 -С₆ моноалкиламино) и -(С₁ -С₃ алкилен)_т-(С₂-С₈ диалкиламино);

В⁴ выбран из В^а, -С(О)В^а, -С(О)\В'^:В-(С(О)ОВ^а, С(О)СН(В^!)В^а, -С(О)МНСН(В^а)В^Ь, -С(О)ОСН(В^а)В^Ь, С(О)СН(В^!)СН(В^а)В^Ь, -С(О)8В^а, -8(О)В^а, -8(О)МВ^аВ^Ь, -8(О)ОВ^а, -8(О)2В^а, ^(О^В^ и -8(О)2ОВ^а, где В^Ь представляет собой Н или С1-С3 алкил;

каждый В⁵ независимо выбран из В^с, -(Ь)т-галогенида, -(Ъ)т-СН -(Ь)т-С(О)В^с, -(Ь)т-С(О)ОВ^с, -(Щт-СЮЖЪ⁴, -(Ь)т-С(О)8В^с, -(Ь)т-ОВ^с, -(Ь)т-ОС(О)В^с, -(1,)...-ОС(О)\В^сВ·; -(Ь)т-О-С(О)ОВ^с, -(Ь)тΝΌ2, -(1. )--.-\,[В ^с1В'\ -(Щт-НВОСЮЖ⁴, -(1.)т-\(В^с)С(О)СЖ·; -(ЬЦ-МВЯ^В⁴, -(1.)...-\В^с8(О)СЖ·; -(Ь)тNВ^с8(Ο)2В^ά, -(^)т-NΚ^с8(Ο)2ΟВ^ά, -(Ь)т-8В^с, -(Ь)т-8(О)В^с, -(Ь)т-8(О)ОВ^с, -(ЬЦ^ОЦВ^ -(ЬЦ^ОЦОВ^ -(1,)т-8(О)\В^сВ·; -(1,)т-8(О);\В^сВ·; -(1.)т-О-1.-\В^сВ\ -(Ъ)т-О-Ь-ОВ^с и -(1,)...-\В^с-1.-О1С;

каждый из В^а, В^Ь, В^с и В^б независимо выбран из Н, -(Ь)_т-(С1-С₆ перфторалкила), С₁-С₁₂ алкила, -(С₁С₃ алкилен)_т-(С₃-С1₂ циклоалкила), -(С₃-С₅ циклоалкилен)_т-(С₂-С_!2 алкенила), -(Ь)_т-(С₄-С1₂ циклоалкенила), -(С₃-С₅ циклоалкилен)_т-(С₂-С1₂ алкинила), (Ь)_т-(3-12-членного гетероциклила), -(Ь)_т-(С₆-С₁₀ арила) и -(Ь)_т-(5-12-членного гетероарила), при этом каждый из В^а, В^Ь, В^с и В^б необязательно независимо дополнительно замещен 1-6 В^г; В^а и В^Ь или В^с и В^б вместе с атомом, к которому они присоединены, могут необязательно образовывать цикл, выбранный из 3-12-членного гетероциклила и 5-12-членного гетероарила, причем указанный цикл необязательно дополнительно замещен 1-6 В^г;

каждый В^г независимо выбран из оксо, -(С1-С3 алкилен)т-(С1-С6 перфторалкила), С1-С12 алкила, С2С6 алкенила, С2-С6 алкинила, -(С1-С3 алкилен)т-(С3-С7 циклоалкила), -(С1-С3 алкилен)т-(3-7-членного гетероциклила), -(С1-С3 алкилен)т-(5-7-членного гетероарила), -(Ь)т-галогенида, -(Ь)т-СН -(Ь)т-С(О)В^к, -(Ь)т-С(О)ОВ^к, -(1,)...-С(О)\ВВ, -(Ь)т-ОВ^к, -(Ь)т-ОС(О)В^к, -(ЬЦ^, -(к)т.-\В^кВ, -(1.)...-\(В)С(О)В, -(^)т-Ο-^-NΒ^кВ^{^}, -(Ь)т-8В^к, -(Ь)т-8(О)В^к, -(Ь)т-8(О)2В-’В^к, причем каждый В^г необязательно независимо дополнительно замещен 1-3 группами, выбранными из С1-С3 алкила, галогенида и С1-С₃ перфторалкила;

каждый из В^к и В-ί независимо представляет собой -Н, -ОН, С|-С3 перфторалкил, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С3-С6 алкинил, -(С1-С3 алкилен)т-(С3-С6 циклоалкил) или -(С1-С3 алкилен)т-(3-6-членный гетероциклил), В^к и В-ί могут необязательно образовывать цикл, выбранный из 3-7-членного гетероциклила и 5-7-членного гетероарила, причем указанный цикл необязательно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из С1-С3 алкила, С1-С₃ перфторалкила, С1-С₃ алкокси, оксо, -(С₁-С₃ алкилен)_т-галогенида, -(С₁-С₃ алкилен)_т-СН -(С₁-С₃ алкилен)_т-ОН, -(С₁-С₃ алкиленЦ-ΝΗ, -(С₁-С₃ алкилен)_т-(С1-С₆ моноалкиламино) и -(С₁-С₃ алкилен)_т-(С₂-С₈ диалкиламино);

каждый Ь независимо представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -(С₁-Сб алкилена)-, -(С₃-С₇ циклоалкилена)-, -(С₁-С₆ алкилен)-(С₃-С₇ циклоалкилена)- и -(С₃-С₇ циклоалкилен)-(С1-С₆ алкилена)-;

каждый т независимо представляет собой 0 или 1; и п представляет собой 1, 2 или 3;

2. Соединение по п.1, в котором п равно 1.

3. Соединение по п.2, в котором каждый из В² и В³ независимо выбран из Н, незамещенного С1-С3 алкила и незамещенного С₃-С₅ циклоалкила или В² и В³ образуют цикл, выбранный из незамещенного циклопропила, незамещенного циклобутила и незамещенного циклопентила.

4. Соединение по п.3, в котором В² представляет собой незамещенный метил и В³ представляет собой незамещенный метил.

5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором В⁴ представляет собой -С^МНСН^ОВ¹’.

6. Соединение по любому из пп.1-4, в котором В⁴ представляет собой -С(О)ОСН(В^а)В^Ь.

7. Соединение по любому из пп.1-4, в котором В⁴ представляет собой -С(О)СН(В^!)СН(В^а)В^Ь.

8. Соединение по любому из пп.5-7, в котором В^а выбран из -(С₁-С₃ алкилен)_т-фенила, -(С₁-С₃ алки- лен)_т-(5-12-членного гетероарила), -(С₁-С₃ алкилен)_т-(С₃-С₁₂ циклоалкила) и -(С₁-С₃ алкилен)_т-(3-12членного гетероциклила) и В^а необязательно дополнительно замещен 1-6 В^г; В^Ь выбран из С₁-С₆ алкила, замещенного -ΝΚ.-’Κ^ и -(С₁-С₃ алкилен)_т-(С₃-С₁₂ гетероциклила), необязательно замещенного 1-6 В^г.

9. Соединение по п.8, в котором В^Ь представляет собой метильную группу, замещенную -ΝΚ.·'Κ.^1:.

10. Соединение по п.8, в котором В^а выбран из фенила, 5-12-членного гетероарила, 3-12-членного гетероциклила и 3-12-членного циклоалкила, В^а необязательно дополнительно замещен 1-6 В^г, В^Ь представляет собой метильную группу, замещенную -\В^В^к

11. Соединение по любому из пп.1-4, в котором В⁴ представляет собой -С(Ο)NΗВ^аВ^Ь, где В^Ь выбран из Н и С1-С₃ алкила.

12. Соединение по любому из пп.1-4, в котором В⁴ представляет собой -С(О)ОВ^а.

13. Соединение по любому из пп.1-4, в котором В⁴ представляет собой -С(О)СН(В^!)В^а, где В^! выбран из Н и С1-С₃ алкила.

14. Соединение по любому из пп.11-13, в котором В^а выбран из -(С₃-С₅ циклоалкилен)фенила, -(С₃С₅ циклоалкилен)-(5-12-членного гетероарила) и -(С₃-С₅ циклоалкилен)-(3-12-членного гетероциклила), В^а необязательно дополнительно замещен 1-6 В^г.

- 65 011815

15. Соединение по п.14, в котором В^а является (циклопропилен)фенилом, В^а необязательно дополнительно замещен 1-6 В^г.

16. Соединение по п.1, в котором η равно 1, В⁴ является -С(О)ХВ^аВ^ь и где В^а и В^ь образуют цикл, выбранный из 3-12-членного гетероциклила и 5-12-членного гетероарила, причем указанный цикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из Х, О и З, и указанный цикл необязательно дополнительно замещен 1-6 В^г.

17. Соединение по п.16, в котором цикл, образованный В^а и В^ь, выбран из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пиридинила и 'ΌΟ и цикл необязательно дополнительно замещен 1-6 В^г.

18. Соединение по любому из пп.1-17, в котором В¹ представляет собой 5-12-членный гетероарил, В¹ необязательно дополнительно замещен 1-6 В⁵.

19. Соединение по п.18, в котором В¹ выбран из и В¹ необязательно дополнительно замещен 1-5 В⁵.

20. Соединение по п.18 или 19, в котором каждый В⁵ независимо представляет собой -(Ь¹)_т-(С₁-С₆ перфторалкил), С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, -(С₁-С₃ алкилен)_т-(С₃-С₄ циклоалкил), -(С₁-С₃алкилен)_т-(3-4-членный гетероциклил), необязательно замещенный 1-2 С₁-С₃ алкилом, -(Ь¹)тгалогенидом, -(Ь¹)т-СХ, -(Ь¹)т-С(О)В^к, -(Ь¹)т-С(О)ОВ^к, -(Ь¹)т-С(О)ХВ^кВ, -(Ь¹)т-С(О)8В^], -(Ь¹)т-ОВ^к, -(Ь¹)т-ОС(О)В^к, -(Ь¹)т-ОС(О)ХВВ^к, -(Ь¹)т-ХО2, -(Е¹)т-ХВ^кВ¹, -(В¹ )т-Х(В^к)С(О)В^], -Ат-Х^СЮЮВ, -(Ь¹)т-О-Ь¹-ХВ^кВ, -(Ь¹)т-О-Ь¹-ОВ^к, -(1.)...-ХВ'-В'-ОВ\ -(Ь¹)т-8В^к, -(Ь¹)т-8(О)В^к, -(Ь¹)т-8(О)ОВ^к, -(Ь¹)т8(О)ХВ^^к, -(Ъ¹)т-8(О)2В^к, -(Ъ¹)т-8(О)₂ОВ^к или -(Ь¹)т-8(О)2ХВ-’В^к, где каждый из В* и В^к независимо представляет собой Н, ОН, С1-С₃ алкил или С₁-С₃ перфторалкил или В* и В^к при одном и том же атоме азота образуют 3-4-членный цикл, выбранный из азиридинила и азетидинила; Ь¹ представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -(С₁-С₃ алкилена)-, -(С₃-С₄ циклоалкилена)-, -(3-4-членного гетероциклилена)-, -(С₁-С₃ алкилен)-(С₃-С₄ циклоалкилена)-, -(С₃-С₄ циклоалкилен)-(С₁-С₃ алкилена)-, -(С₁-С₃алкилен)-(3-4-членного гетероциклилена)- и -(3-4-членный гетероциклилен)-(С1-С3алкилена)-.

21. Соединение по п.20, в котором каждый В⁵ независимо представляет собой галогенид или С1-С3 алкил.

22. Соединение формулы VI в котором

В представляет собой связь, -СНВ¹, -О- или -ХН-, где В¹ представляет собой Н или С₁-С₃ алкил; В¹ выбран из

- 66 011815

-------- ν N .

и Я¹ необязательно дополнительно замещен 1-5 Я⁵;

Я² представляет собой незамещенный С₁-С₃ алкил;

Я³ представляет собой незамещенный С₁-С₃ алкил или Я²мещенного циклопропила и незамещенного циклобутила;

каждый Я⁵ независимо является Я^х;

каждый Я^х независимо представляет собой -(Ь¹)т-(С1-С6 перфторалкил), С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, -(С1-С3 алкилен)т-(С3-С4 циклоалкил), -(С1-С3 алкилен)т-(3-4-членный гетероциклил), необязательно замещенный 1-2 С1-С3 алкилом, -(Ь¹)т-галогенид, -(Ь/ц-СН -(Ь¹)т-С(О)Я^к, -(Ь¹)т-С(О)ОЯ^к, -ОДгСда^, -(I.¹ )...-С(О)8Я , -(Ь¹)т-ОЯ^к, -(Е^т-ООДЯ/ -(Ι. )...-ОС(О)\Я ΐν -(^¹)т-NΟ2, -(Ь¹)тNЯ^кЯ^{^}, -(^¹)т-N(Я^к)С(Ο)Я^{^}, -(ΣΧ-ΝΉ·)^^, -(1/(...-О-к-ХЯ··Я, -(Ь¹)т-О-Ь¹-ОЯ^к, -(Ъ¹)т-ХЯ^]-Ь¹-ОЯ^к, -(Ь¹)т-8Я^к, -(Ь¹)т-8(О)Я^к, -(Ь¹)т-8(О)ОЯ^к, -(^¹)т-8(Ο)NЯ^{^}Я^к, -(Ь¹)т-8(О)2Я^к, -(Ь¹)т-8(О)2ОЯ^к или -(Ъ¹).8(Ο)2NЯ^{^}Я^к, где каждый из Я* и Я^к независимо представляет собой Н, ОН, С1-С₃ алкил или С₁-С₃ перфторалкил или Я и Я^к при одном и том же атоме азота образуют 3-4-членный цикл, выбранный из азиридинила и азетидинила; Ь¹ представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -(С₁-С₃ алкилена)-, -(С₃-С₄ циклоалкилена)-, -(3-4-членного гетероциклилена)-, -(С₁-С₃ алкилен)-(С₃-С₄ циклоалкилена)-, -(С₃С₄ циклоалкилен)-(С₁-С₃ алкилена)-, -(С₁-С₃ алкилен)-(3-4-членного гетероциклилена)- и -(3-4-членный гетероциклилен)-(С₁-С₃ алкилена)-;

Я^а выбран из -(С₃-С₇ циклоалкилен)фенила, -(С₃-С₇ циклоалкилен)-(5-12-членного гетероарила), -(С₃-С₇ циклоалкилен)-(3-12-членного гетероциклила) и -(С₃-С₇ циклоалкилен)-(С₃-С₁₂ циклоалкила), Я^анеобязательно дополнительно замещен 1-6 группами, выбранными из оксо и Я^х; и каждый т независимо равен 0 или 1;

23. Соединение по п.22, в котором В является -О-, Я² представляет собой незамещенный метил и Я³представляет собой незамещенный метил.

24. Соединение по п.22 или 23, в котором Я¹ выбран из и Я³ образуют цикл, выбранный из неза-

25. Соединение по п.22 или 23, в котором Я¹ выбран из ! ‘

N ч

ύο

Ϊ № ой

26. Соединение по п.22, в котором В представляет собой -ЯН-, Я² представляет собой незамещенный метил и Я³ представляет собой незамещенный метил.

I

- 67 011815

27. Соединение по п.26, в котором К¹ выбран из

28. Соединение по п.26, в котором К¹ выбран из

29. Соединение по любому из пп.22-28, в котором К^а выбран из -циклопропиленфенила, -циклопропилен-(5-12-членного гетероарила) и -циклопропилен-(3-12-членного гетероциклила), К^а необязательно дополнительно замещен 1-6 группами, выбранными из оксо и К^х.

30. Соединение по п.29, в котором К^а выбран из где показанная стереохимия означает, что два заместителя циклопропиленовой группы находятся в транс-положении, К^а необязательно дополнительно замещен 1-6 группами, выбранными из оксо и К^х.

31. Соединение по п.30, где показанная стереохимия представляет абсолютную стереохимию в центрах атомов углерода циклопропиленовой группы.

32. Соединение формулы VII

VII в которой

В представляет собой связь, -СНК¹-, -О- или -ΝΉ-, где К¹ представляет собой Н или С1-С3 алкил; К¹ выбран из и К¹ необязательно дополнительно замещен 1-5 К⁵;

К² представляет собой незамещенный С₁-С₃ алкил;

К³ представляет собой незамещенный С₁-С₃ алкил или К² и К³ образуют цикл, выбранный из незамещенного циклопропила и незамещенного циклобутила;

- 68 011815

В^а выбран из -(Ь²)т-фенила, -(Ь²)т-(5-12-членного гетероарила), -(Ъ²)т-(С3-С)2 циклоалкила) и -(Ь²)т-(3-12-членного гетероциклила), где Ь² представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -(С1-С3 алкилена)-, -(С₃-С₄ циклоалкилена)-, -(С1-С3 алкилен)-(С₃-С₄ циклоалкилена)-, -(С₃-С₄ циклоалкилен)-(С1-С₃ алкилена)-, -О-, -(С1-С3 алкилен)-О- и -О-(С1-С₃ алкилена)- и В^а необязательно дополнительно замещен 1-6 группами, выбранными из оксо и В^х;

В^Ь представляет собой -(С'-С6 алкилен)т-4В^рВ^ч, где каждый из В^р и В⁴ независимо представляет собой Н, С)-С3 алкил или В^р и В⁴ образуют 3-7-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О и 4, причем указанный 3-7-членный гетероциклил необязательно дополнительно замещен 1-3 группами, выбранными из галогенида и С1-С3 алкила;

каждый В⁵ независимо является В^х;

каждый В^х независимо представляет собой -(Ь¹)т-(С1-С6 перфторалкил), С'-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, -(С1-С3 алкилен)т-(С3-С4 циклоалкил), -(С1-С3 алкилен)т-(3-4-членный гетероциклил), необязательно замещенный 1-2 СГС3 алкилом, -(Ь')т-галогенидом; -(0),,,-04, -(Ь¹)т-С(О)В^к, -(Ь¹).С(О)ОВ^к, -(Ъ¹)т-С(О)^^кВ, -(Ь¹)т-С(О)8В, -(Ь¹)т-ОВ^к, -(Ь¹)т-ОС(О)В^к, -(1. )...-ОС(О)4В ΙΕ -ίί.'1.-4О;, -(Ь¹)т-4В^кВ·¹, -(Ь¹)т-4(В^к)С(О)В·¹, -(Ъ¹)т-4(В^к)С(О)ОВ·¹, -(Ь'Ц-О-О-Ж^·¹, -(Ъ¹)т-О-Ь¹-ОВ^к, -(1/)...-41+-1/ОВ^к, -(Ь¹)т-8В^к, -(Ь¹)т-8(О)В^к, -(Ь¹)т-8(О)ОВ^к, -(Ь¹)т-8(О)^¹В^к, -(Ь¹)т-8(О)2В^к, -(1. )т-8(О);О1+ или -(Ь¹)т-8(О)₂4ЮВ^к, где каждый из В·’ и В^к независимо представляет собой Н, ОН, С)-С3 алкил или С)-С3 перфторалкил или В-· и В^к при одном и том же атоме азота образуют 3-4-членный цикл, выбранный из азиридинила и азетидинила; Ь¹ представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -(С'-С3 алкилена)-, -(С₃-С₄ циклоалкилена)-, -(3-4-членного гетероциклилена)-, -(С'-С₃ алкилен)-(С₃-С₄ циклоалкилена)-, -(С₃-С₄ циклоалкилен)-(С'-С₃ алкилена)-, -(С'-С₃ алкилен)-(3-4-членного гетероциклилена)- и -(3-4членный гетероциклилен)-(С'-С₃ алкилена)-; и каждый т независимо равен 0 или 1;

33. Соединение по п.32, в котором В, В^а, В^Ь и соединяющий их атом углерода образуют в атоме углерода 8-хиральный центр.

34. Соединение по п.33, которое имеет энантиомерную чистоту относительно 8-хирального центра не менее 90%.

35. Соединение по любому из пп.32-34, в котором В является -О-, В² представляет собой незамещенный метил и В³ представляет собой незамещенный метил.

36. Соединение по п.35, в котором В¹ выбран из

I »

N

И

37. Соединение по п.35, в котором В¹ выбран из

38. Соединение по любому из пп.32-34, в котором В является -4Н-, В² представляет собой незамещенный метил и В³ представляет собой незамещенный метил.

39. Соединение по п.38, в котором В¹ выбран из

- 69 011815

40. Соединение по п.38, в котором К¹ выбран из

41. Соединение по любому из пп.32-40, в котором К^ь выбран из -СН₂-^СН₃)СН₃, -СΗ₂NΗСΗз, -№₂Ν^ и пирролила.

42. Соединение по любому из пп.32-41, в котором К^а выбран из фенила, 5-12-членного гетероарила, 3-12-членного гетероциклила и 3-12-членного циклоалкила, К^а необязательно дополнительно замещен 16 группами, выбранными из оксо и К^х.

43. Соединение, выбранное из группы, состоящей из или его фармацевтически приемлемая соль.

44. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

- 70 011815 или его фармацевтически приемлемая соль.

45. Соединение, выбранное из группы, состоящей из сн₅ или его фармацевтически приемлемая соль.

46. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или соль по любому из пп.1-45.

47. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или соль по любому из пп.1-45 и фармацевтически приемлемый носитель.

48. Способ лечения заболевания млекопитающего, опосредованного активностью протеинкиназы, включающий введение млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения или соли по любому из пп.1-45.

49. Способ по п.48, в котором заболевание млекопитающего представляет собой новообразование или аномальную пролиферацию клеток.

50. Способ модуляции активности протеинкиназы, включающий контактирование протеинкиназы с эффективным количеством соединения или соли по одному из пп.1-45.

51. Способ по п.50, в котором протеинкиназа является РАК4 протеинкиназой.