EA011253B1

EA011253B1 - Новая комбинация ингибитора iтока синусового узла и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и фармацевтические композиции, её содержащие

Info

Publication number: EA011253B1
Application number: EA200602155A
Authority: EA
Inventors: Видаль Бената; Ги Леребу-Пижонньере
Original assignee: Ле Лаборатуар Сервье
Priority date: 2005-12-21
Filing date: 2006-12-20
Publication date: 2009-02-27
Also published as: CN101015557B; JP2007169283A; HRP20110532T1; SG173243A1; KR20090047424A; CN101015557A; NZ552221A; SA06270480B1; HK1106444A1; CA2571644A1; NO20065905L; JP4705564B2; CR8820A; GEP20094604B; US20070142355A1; AU2006252210B2; AR058574A1; EP2298297A1; SI1800678T1; PE20110116A1

Abstract

Изобретение относится к комбинациям, содержащим избирательный и специфический ингибитор Iтока синусового узла, который представляет собой ивабрадин, или 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он, или один(ну) из его гидратов, кристаллических форм или солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и вещество, ингибирующее ангиотензинпревращающий фермент, которое представляет собой периндоприл или один(ну) из его гидратов, кристаллических форм или солей присоединения с фармацевтически приемлемым основанием, а также к применению этих комбинаций и содержащим ее фармацевтическим композициям.

Description

Настоящее изобретение касается новой комбинации избирательного и специфического ингибитора Ι_£ тока синусового узла и вещества, ингибирующего ангиотензинпревращающий фермент. Более конкретно, настоящее изобретение касается новой комбинации избирательного и специфического ингибитора Ι_£ тока синусового узла, представляющего собой ивабрадин, или 3-{3-[{ [(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н3-бензазепин-2-он формулы (I)

и его гидраты, и кристаллические формы, и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и вещества, ингибирующего ангиотензин-превращающий фермент.

Избирательные и специфические ингибиторы Ι тока синусового узла, более предпочтительно ивабрадин и его гидраты, и кристаллические формы, и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, более предпочтительно его гидрохлорид, обладают очень ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности отрицательными хронотропными свойствами (уменьшающими частоту сердечных сокращений), что делает эти соединения пригодными для лечения, профилактики и улучшения прогноза различных сердечно-сосудистых болезней, ассоциированных с ишемией миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентрикулярных нарушений ритма, и для лечения хронической сердечной недостаточности.

Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, более предпочтительно его гидрохлорида, описано в заявке на европейский патент ЕР 0534859.

В данное время заявителем неожиданно было обнаружено, что избирательные и специфические ингибиторы Ι тока синусового узла, более предпочтительно ивабрадин или 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н3-бензазепин-2-он, применяемые в комбинации с веществом, ингибирующим ангиотензинпревращающий фермент, имеют ценные свойства, которые позволяют применять их в комбинации при лечении артериальной гипертензии.

Артериальная гипертензия представляет собой скрытую, но коварную болезнь: несмотря на то, что она длительное время не сопровождается какими-либо непосредственными проблемами, она в случае отсутствия лечения, спустя 10-20 лет, вызывает серьезные острые сосудистые расстройства, инфаркт миокарда или инсульт. Превышающая границы биологического параметра, определённого как чрезмерный индивидуальный уровень, устанавливаемый специалистами, артериальная гипертензия является основным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, представляющих самую распространенную причину смерти проживающих в промышленно развитых странах людей на последней трети жизни.

Это состояние, бомба замедленного действия, таким образом, является самой значительной проблемой здравоохранения ввиду ее высокий доли среди населения в целом. С терапевтической точки зрения всегда необходимы гигиенические и диетические меры. Они позволяют иногда избегать, но, наиболее часто, отсрочить применение лекарственной терапии. В настоящее время существует большой арсенал лекарственных средств, но до сих пор его зачастую недостаточно для осуществления удовлетворительного контроля артериального давления. Известно, что уровень артериального давления (систолическое или диастолического) является очень важным решающим фактором в возникновении острого мозгового сосудистого расстройства или инфаркта миокарда. Большое число клинические испытания демонстрируют, что снижение артериального давления очень значительно снижает риск инсульта и инфаркта миокарда у пациентов, страдающих гипертонией.

Известно, что индивидуальный ответ на антигипертензивное лечение является изменчивым и трудно прогнозированным. Достижение оптимального контроля артериального давления у большинства пациентов, страдающих гипертонией, требует обращения за помощью к мультитерапии (применение лекарственных средств с различными принципами действия).

До сих пор идут разработки соединений, активных относительно форм гипертензии, которые стойки к современным методам лечения. К тому же, также разрабатываются лекарственные средства, имеющие большую длительность действия или имеющие меньше побочных клинических или биологических действий. Соответственно, разработка новых, альтернативных методов лечения до сих пор важна и является необходимой.

Терапевтический класс, широко применяемый при лечении артериальной гипертензии, составляют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ).

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента являются одним из важнейших терапевтиче

- 1 011253 ских классов применяемых при лечении артериальной гипертензии. Они действуют в основном путем ингибирования синтеза ангиотензина II и путем блокировки распада брадикинина.

Их гемодинамическое действие по существу состоит в снижении общего переферического сопротивления посредством артериолярной вазодилатации, которая приносит некоторое снижение артериального давления без симпатической стимуляции и без задержки воды и натрия. Они эффективны при разных типах артериальной гипертензии. В дополнение к снижению артериального давления, они демонстрируют уменьшение заболеваемости (инфаркт миокарда, мозговое острое сосудистое расстройство) и сердечно-сосудистой летальности пациентов, страдающих гипертонией, пациентов, страдающих диабетом, и пациентов с предшествующей коронарной болезнью сердца.

Они, как правило, отлично переносятся, известны лишь случаи сухого кашля у некоторых пациентов, который исчезал после прекращения лечения.

В данное время заявителем неожиданно было обнаружено, что избирательные и специфические ингибиторы Ι_£ тока синусового узла, более предпочтительно ивабрадин, способны усиливать действие веществ, ингибирующих ангиотензинпревращающий фермент. Это действие, которое было непредвиденным по причине самой сущности терапевтического класса, к которому принадлежат избирательные и специфические ингибиторы Ι тока синусового узла, предоставляет возможность применения комбинации в соответствии с изобретением для лечения артериальной гипертензии, и более предпочтительно, вышеуказанное усиление действия веществ, ингибирующих ангиотензинпревращающий фермент, позволяет применять комбинации в соответствии с изобретением для лечения пациентов, не поддающихся контролированию обычными терапевтическими комбинациями.

Без какого-либо ограничения, ингибиторами АПФ, которые могут быть применены в соответствии с изобретением, являются периндоприл, каптоприл, эналаприл, лизиноприл, делаприл, фозиноприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, имидаприл, трандолаприл, беназеприл, цилазаприл и темокаприл, и также их гидраты, кристаллические формы и соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

Предпочтительными ингибиторами АПФ являются периндоприл, каптоприл, эналаприл, рамиприл, лизиноприл, беназаприл, хинаприл и делаприл, и также их гидраты, кристаллические формы и соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и более предпочтительно периндоприл, или один(на) из его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, более предпочтительно его трет-бутиламиновая или аргининовая соль.

Избирательными и специфическими ингибиторами Ι тока синусового узла являются ивабрадин и ΥΜ758 от А51с11аз. и также их гидраты, кристаллические формы и соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

Изобретение касается более предпочтительно комбинации ивабрадина или одного(ой) из его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, более предпочтительно его гидрохлорида и вещества, ингибирующего ангиотензинпревращающий фермент, или одного(ой) из его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.

Изобретение касается более предпочтительно комбинации ивабрадина, или одного(ой) из его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, более предпочтительно его гидрохлорида, и периндоприла, или одного(ой) из его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемым основанием, более предпочтительно его аргининовой или трет-бутиламиновой соли.

Изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих комбинацию избирательного и специфического ингибитора Ι тока синусового узла и вещества, ингибирующего ангиотензинпревращающий фермент, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.

Изобретение касается более предпочтительно фармацевтических композиций, содержащих комбинацию избирательного и специфического ингибитора Ι тока синусового узла, представляющего собой ивабрадин, или его гидраты, кристаллические формы и соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, более предпочтительно его гидрохлорид, и вещества, ингибирующего ангиотензинпревращающий фермент, или одного(ой) из его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.

Изобретение более предпочтительно касается фармацевтических композиций, содержащих комбинацию избирательного и специфического ингибитора Ι тока синусового узла, представляющего собой ивабрадин, или его гидраты, кристаллические формы и соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, более предпочтительно его гидрохлорид, и вещества, ингибирующего ангиотензинпревращающий фермент, представляющего собой периндоприл или один(ну) из его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемым основанием, более предпочтительно его аргининовую или трет-бутиламиновую соль, в комбинации с одним или несколькими фарма

- 2 011253 цевтически приемлемыми наполнителями.

Из фармацевтических композиций согласно изобретению могут быть упомянуты, более предпочтительно те, которые являются пригодными для перорального, парентерального или назального введения, таблетки, драже, подъязычные таблетки, капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, гели для кожи и т.д., и также фармацевтические композиции, имеющие запрограммированное, отсроченное, пролонгированное или замедленное высвобождение.

Кроме избирательного и специфического ингибитора Ц тока синусового узла и соединения, ингибирующего ангиотензинпревращающий фермент, фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением включают один или несколько наполнителей или носителей, выбранных из разбавителей, смазывающих веществ, связующих веществ, способствующих распаду средств, абсорбентов, красителей, подсластителей и т. д.

В качестве неограничивающих объем изобретения примеров тут могут быть упомянуты:

как разбавители: лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, глицерин, как смазывающие вещества: кварц, тальк, стеариновая кислота и ее магниевая и кальциевая соли, полиэтиленгликоль, как связующие вещества: силикат алюминия и магния, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон, как способствующие распаду средства: агар, альгиновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси.

Пригодная дозировка изменяется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения, природы нарушения и проведения какого-либо сопутствующего лечения и составляет от 1 до 500 мг ивабрадина в 24 ч, и более предпочтительно от 10 до 15 мг в день, и также предпочтительно от 5 до 15 мг в день. Доза соединения, ингибирующего ангиотензинпревращающий фермент, может быть меньшей, чем применяемая при индивидуальном его введении.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но, в любом случае, не ограничивают его.

Фармацевтические композиции :

Состав препарата для 1000 таблеток, каждая из которых содержит 7.5 мг

ивабрадина и 2 мг периндоприла:
Гидрохлорид ивабрадина	7.5 г
Периндоприла трет-бутиламин	2 г
Моногидрат лактозы	62 г
Стеарат магния	1.3 г
Повидон	9 г
Безводный коллоидный кремнезем	0.3 г
Натрий гликолят целлюлозы	30 г
Стеариновая кислота	2.6 г

Другие примеры фармацевтических композиций в соответствии с изобретением приведены ниже, без подразумевания каких-либо ограничений.

Пример 1

Компоненты	Количество (мг)
ивабрадин	10
трет-бутиламиновая соль	4

Пример 2

Компоненты	Количество (мг)
ивабрадин	10
трет-буталаминовая соль	δ

Пример 3

Компоненты	Количество (мг)
ивабрадин	15
трем-бутиламиновая соль	4

- 3 011253

Пример 4

Компоненты	Количество (мг)
ивабрадин	15
трет-бутиламиновая соль	8

Пример 5

Компоненты	Количество (мг)
ивабрадина	10
аргининовая соль	5

Пример 6

Компоненты	Количество (мг)
ивабрадин	10
аргининовая соль	10

Пример 7

Компоненты	Количество (мг)
ивабрадин	15
аргининовая соль	5

Пример 8

Компоненты	Количество (мг)
ивабрадин	15
аргининовая соль	10

Введение дозы фармацевтических композиций, описанных выше, состоит в приеме внутрь одной таблетки в 24 ч.

В группе риска, представляющей собой пациентов возрастом свыше 75 лет, начальная допустимая доза введения пероральным путем составляет 5 мг ивабрадина и 2 мг трет-бутиламиновой соли периндоприла или 5 мг ивабрадина и 2,5 мг аргининовой соли периндоприла в 24 часа в форме таблетки.

Клиническое исследование № 1.

Клиническое исследование проводились с 8 пациентами, страдающими артериальной гипертензией, которые уже получали лечение ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (периндоприл η = 3, рамиприл η = 2, эналаприл η = 1, лизиноприл η = 1, фозиноприл η = 1), и имеющими слабую - умеренную сердечную недостаточность класса 1 или 2 в соответствии с ΝΥΗΑ (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) классификацией. Этим пациентам вводили ивабрадин в дозе 7.5 мг дважды в день в случае 7 из них и 5 мг дважды в день в случае 1 из них. После 2 месяцев лечения (длительность считалась достаточной для достижения максимального эффекта в случае двух методов) среднее систолическое и диастолическое артериальное давление, измеренное лежа, было снижено на 7.5 ммНд и 7.3 ммНд, соответственно. Кроме того, принимались во внимание пациенты, которые при включении в исследование имели артериальное давление, которое недостаточно контролировалось ингибитором ангиотензинпревращающего фермента, то есть те, которые все еще имели систолическое артериальное давление >140 ммНд и/или диастолическое артериальное давление >90 ммНд, причем снижение артериального давления в этой группе составляло 10 ммНд для систолического артериального давления и 8 ммНд для диа столического артериального давления.

Таблица1 Изменение артериального давления, измеренного лежа, при включении в исследование и после 2 месяцев лечения ингибитором АИФ и ивабрадином

	При включении	После 2 месяцев
САД (ммН§)	149,5	141.8
ДАД (ммНа)	81.7	74.4

САД: Систолическое артериальное давление, лежа ДАД: Диастолическое артериальное давление, лежа

- 4 011253

Таблица 2

Изменение артериального давления, измеренного лежа, при включении в исследование и после 2 месяцев лечения у пациентов с артериальным давлением, которое не поддавалось контролированию на входе в исследование.

	При включении	После 2 месяцев
САД (ммН§)	159	149
ДАД (ммН₈)	85	77

	При включении	После 2 месяцев

Наблюдалось существенное снижение артериального давления в случае, когда ивабрадин был дополнен ингибитором ангиотензинпревращающего фермента. Снижение артериального давления было неожиданным, потому что среднее снижение, установленное в клинических испытаниях с ивабрадином, составляющее, как правило, примерно 1-2 ммНд для диастолического артериального давления, фактически сопровождается небольшим ростом систолического артериального давления примерно на 1 ммНд. Это снижение является важным потому как известно, что снижение на 4-5 ммНд у страдающих гипертонией пациентов снижает очень существенно (30%) вероятность инфаркта миокарда и серьезных неврологических нарушений.

Клиническое исследование № 2.

Дополнительное клиническое исследование проводилось с пациентами, страдающими артериальной гипертензией и также сильной сердечной недостаточностью класса 3 в соответствии с ΝΥΗΑ (НьюЙоркская кардиологическая ассоциация) классификацией, представляющей собой кардиопатию, которая приводила к заметному ограничению физической активности и позволяла чувствовать пациентам себя комфортно только в состоянии покоя. Пациентов лечили в течение 6 недель, длительность считали достаточной для однозначного экспериментального выявления эффекта лечения. Пациенты, путем приема внутрь, получали следующее лечение:

ивабрадин в дозе 2.5 мг дважды в день в течение 2 недель; затем в течение следующих 2 недель ивабрадин в дозе 5 мг дважды в день, исключая пациентов, у которых возникла непереносимость продукта, например чрезмерная брадикардия или появились клинические синдромы, связанные с отмеченной брадикардией; затем в течение последних 2 недель ивабрадин в дозе 7.5 мг дважды в день, исключая пациентов, у которых возникла непереносимость продукта, например чрезмерная брадикардия или появились клинические синдромы, связанные с отмеченной брадикардией.

пациентов уже лечившихся ингибитором ангиотензинпревращающего фермента, таким как периндоприл, рамиприл, эналаприл, лизиноприл или фозиноприл, получали описанное выше лечение. Среднее измеренное лежа систолическое и диастолическое артериальное давление было ниже на 2.5 ммНд и 3.8 ммНд, соответственно.

Таблица 3

Изменение артериального давления, измеренного лежа, при включении в исследование и после 6 недель лечения ингибитором АПФ и ивабрадином

	При включении	После 6 недель
САД (ммНе)	126.3	123.8
ДАД (ммН₈)	78.4	74.6

САД: Систолическое артериальное давление, лежа

ДАД: Диастолическое артериальное давление, лежа

Кроме того, 11 пациентов, у которых при включении в исследование наблюдалось артериальное давление, недостаточно контролируемое ингибитором ангиотензинпревращающего фермента, то есть те, которые все еще имели систолическое артериальное давление > 140 ммНд и/или диастолическое артериальное давление > 90 ммНд, получали лечение, описанное выше, причем снижение артериального давления, наблюдаемое в этой группе, составляло 10.7 ммНд для систолического артериального давления и 8.6 ммНд для диастолического артериального давления.

- 5 011253

Таблица 4

Изменение артериального давления, измеренного лежа, при включении в исследование и после 6 недель лечения ингибитором АПФ и ивабрадином, у пациентов с артериальным давлением, которое не поддавалось контролированию при включении в исследование

	При включении	После 6 недель
САД (ммН_ё)	142.1	131.4
ДАД (ммНе)	87.4	78.8

Группа из 6 пациентов, которые уже лечились периндоприлом в качестве специфического ингибитора ангиотензинпреврашающего фермента, получали лечение, описанное выше. Значительное снижение артериального давления наблюдалось в конце 6 недели лечения: снижение систолического артериального давления составляло 17.5 ммНд и диастолического артериального давления - 7.7 ммНд. В соответствии с выводами предшествующего клинического исследования, в виду того обстоятельства, что снижение артериального давления на 4-5 ммНд очень сильно (30%) снижает вероятность инфаркта миокарда и серьезных неврологических нарушений, установлено очень существенное снижение систолического и диастолического артериального давления.

Таблица 5

Изменение артериального давления, измеренного лежа, при включении в исследование и после 6 недель лечения периндоприлом и ивабрадином

При включении После 6 недель

САД (ммН_ё)	127	109.5
ДАД (ммН@)	77.5	69.8

Claims

1. Комбинация избирательного и специфического ингибитора 1 тока синусового узла, который представляет собой ивабрадин, или 3-{3-[{ [(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагцдро-2Н-3-бензазепин-2-он, или один(ну) из его гидратов, кристаллических форм или солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и вещества, ингибирующего ангиотензинпревращающий фермент, которое представляет собой периндоприл или один(ну) из его гидратов, кристаллических форм или солей присоединения с фармацевтически приемлемым основанием.

2. Комбинация по п.1, где избирательный и специфический ингибитор 1р тока синусового узла представляет собой ивабрадин гидрохлорид или один(ну) из его гидратов или кристаллических форм.

3. Комбинация по п.1, где вещество, ингибирующее ангиотензинпревращающий фермент, представляет собой трет-бутиламиновую или аргининовую соль периндоприла или один(ну) из ее гидратов или кристаллических форм.

4. Комбинация по п.1, где избирательный и специфический ингибитор Р тока синусового узла представляет собой гидрохлорид ивабрадина или один(ну) из его гидратов или кристаллических форм и вещество, ингибирующее ангиотензинпревращающий фермент, представляет собой трет-бутиламиновую или аргининовую соль периндоприла или один(ну) из ее гидратов или кристаллических форм.

5. Фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента избирательный и специфический ингибитор Р тока синусового узла в комбинации с веществом, ингибирующим ангиотензинпревращающий фермент, по любому из пп.1-4, как таковые или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.

6. Фармацевтические композиции по п.5, которые содержат в качестве активного ингредиента гидрохлорид ивабрадина или один(ну) из его гидратов или кристаллических форм и трет-бутиламиновую или аргининовую соль периндоприла или один(ну) из ее гидратов или кристаллических форм.

7. Фармацевтические композиции по пп.5 и 6 для применения при изготовлении лекарства для лечения артериальной гипертензии.

8. Применение комбинации по любому из пп.1-4 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения артериальной гипертензии.