[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA018202B1 - Офтальмологический гель и способ его приготовления - Google Patents

Офтальмологический гель и способ его приготовления Download PDF

Info

Publication number
EA018202B1
EA018202B1 EA200901480A EA200901480A EA018202B1 EA 018202 B1 EA018202 B1 EA 018202B1 EA 200901480 A EA200901480 A EA 200901480A EA 200901480 A EA200901480 A EA 200901480A EA 018202 B1 EA018202 B1 EA 018202B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
gel
solution
xymedon
sodium hydroxide
polyacrylic acid
Prior art date
Application number
EA200901480A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200901480A1 (ru
Inventor
Лев Давидович РАСНЕЦОВ
Яков Юделевич ШВАРЦМАН
Ольга Константиновна ЯШНОВА
Нина Борисовна МЕЛЬНИКОВА
Ольга Владимировна Кольчик
Мария Сергеевна Гусихина
Original Assignee
Лев Давидович РАСНЕЦОВ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лев Давидович РАСНЕЦОВ filed Critical Лев Давидович РАСНЕЦОВ
Publication of EA200901480A1 publication Critical patent/EA200901480A1/ru
Publication of EA018202B1 publication Critical patent/EA018202B1/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048Eye, e.g. artificial tears
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано в качестве искусственной слезной жидкости для лечения синдрома "сухого глаза", травматических повреждений, трофических нарушений и химических ожогов конъюнктивы, роговицы, а также после проведения различных операций на роговице. Офтальмологический гель содержит 0,2-1,0% редкосшитой полиакриловой кислоты и/или ее производных, содержащих карбоксильную группу, консерванты, стабилизаторы, лекарственное вещество из группы репарантов 1-(β-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2-оксипиримидин (ксимедон), воду очищенную, и имеет значения рН в пределах рН слезной жидкости. Конкретный вариант геля по изобретению дополнительно содержит водный раствор полиэтиленоксидов, NaOH в количестве, достаточном для получения геля с рН 6,0-7,9, в качестве консервантов и стабилизаторов содержит бензалкония хлорид, динатрия эдетат и аминогликозидный антибиотик - гентамицина сульфат при следующем соотношении компонентов, мас.%: редкосшитая полиакриловая кислота и/или ее производные, содержащие карбоксильную группу - 0,2-1,0; 10-30% водный раствор полиэтиленоксида - 2-10; ксимедон - 1-10; бензалкония хлорид - 0,005-0,015; динатрия эдетат (трилон Б) - 0,002-0,004; гентамицина сульфат - 0,02-0,03; вода очищенная до 100. Способ приготовления геля заключается в том, что при интенсивном перемешивании в сухой порошок редкосшитой полиакриловой кислоты и/или ее производных, содержащих карбоксильную группу, добавляют водный 10-30% раствор полиэтиленоксида, взятого в десятикратном избытке по массе по отношению к порошку, затем при перемешивании добавляют 70-90% очищенной воды от общей массы геля, после чего корректируют рН до величины 6,0-7,0 раствором гидроксида натрия,

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для лечения синдрома сухого глаза в качестве искусственной слезной жидкости, лечения травматических повреждений, трофических нарушений и химических ожогов конъюнктивы, роговицы, кожи, а также во время и после проведения различных операций на роговице.
Предшествующий уровень техники
Клиническая практика свидетельствует, что доля пациентов с синдромом сухого глаза (ССГ) в структуре первичной обращаемости к офтальмологу составляет 30-45%. Наиболее частыми причинами обращений являются климактерический синдром, патология, связанная с последствиями кератитов и дистрофий роговицы, глазной офисный и мониторный синдромы, изменения слезопродукции вследствие инстилляции блокаторов β-адренорецепторов и синдром Съегрена. Также одной из частых причин нарушения стабильности слезной пленки являются оперативные вмешательства, проводимые по поводу аномалий рефракции. Эксимерлазерное излучение во время операции на роговице вызывает повреждение ее эпителия, которое приводит к нарушению связи слезы с поверхностью роговицы. Достаточно распространено применение глазных капель, обладающих сосудосуживающим действием, что при частом и длительном использовании вызывает сухость глаза, не говоря о других осложнениях.
Необходимость исключения неблагоприятных последствий (нарушение питания, помутнение роговицы, плохая эпителизация разреза, и как следствие, снижение зрения) заставляет искать новые средства, способствующие быстрой регенерации тканей роговой оболочки глаза.
Известны препараты местного применения - искусственные слезы, которые широко используются для защиты роговицы при пониженной секреции слезной жидкости, при синдроме сухих глаз, для ускорения эпителизации роговицы при травмах (в т.ч. термических ожогах конъюнктивы и роговицы), эрозиях и трофических язвах роговицы. Эти препараты достаточно эффективны после пластических операций на веках, после кератопластики, кератоэктомии, при раздражении глаз, вызванном дымом, пылью, холодом, ветром, солнцем, соленой водой, контактными линзами; после удаления токсических веществ и инородных тел из глаза; при проведении гониоскопии, электроретинографии, электроокулографии, УЗИ глаз и др.
Локальные регидратанты применяют в офтальмологии преимущественно в виде глазных капель (гипромеллоза, Лакрисин и др.) и гелей (карбомер 974Р, Видисик и др.). Основные требования, предъявляемые к заменителям слезы, это - физиологическое значение рН 7,2-7,4, оптимальная вязкость, прозрачность и бесцветность для сохранения ясного зрения, а также пролонгированность действия.
Наиболее известным гелем является глазной гель видисик (проспект фирмы Όγ. Мапп Рйагта, Г ермания, 2005 г.), предназначенный для облегчения симптомов сухого кератоконьюктивита. Он содержит редкосшитую полиакриловую кислоту (Мм —4000000) 0,2%, сорбитол (4%), усиливающий тиксотропные свойства, очищенную воду (95,69%) и в качестве вспомогательного вещества, выполняющего роль консерванта и стабилизатора - катионоактивный ПАВ - цетримид (0,01%). В состав гидрогеля входит также гидроксид натрия в количестве, достаточном для достижения рН слезной жидкости 7,2-7,8.
В процессе нейтролизации щелочью неионогенных звеньев полиакриловой кислоты образуется натриевая соль полиакриловой кислоты, а также происходит адсорбция молекул гидроксида натрия на полимерные звенья полиакриловой кислоты, что и обуславливает как набухание геля, так и его тиксотропные свойства, которые усиливает сорбитол. Под влиянием сил сдвига (моргании) происходит переход геля в жидкую фазу, способствующую его равномерному распределению по поверхности глазного яблока. В состоянии покоя структура препарата восстанавливается. Полиакриловая кислота и сорбитол, присутствующие даже в том небольшом количестве, сильно связывают воду, таким образом, препарат длительное время удерживается на поверхности глазного яблока. Показатель преломления геля (1,33651,3405) очень близок к показателю преломления роговицы и слезной пленки (1,375).
Гель Видисик получают погружением сухого полимера на водную поверхность (стадия смачивания), после набухания и оседания полимера гель перемешивают, вводят вспомогательные вещества (стабилизатор и консервант - цитримид, а также вещество, регулирующее тиксотропные свойства - сорбитол).
При лечении более сложных офтальмологических заболеваний, требующих протекторной функции роговицы, стимулирования процессов регенерации роговицы, а также противовоспалительного эффекта, таких как эрозии роговицы, ожогов глаз, кератитов различной этиологии, дистрофических заболеваний роговицы, а также профилактики повреждения роговицы при ношении контактных линз, необходимо в состав геля вводить стимулятор регенерации тканей.
В настоящее время для усиления репаративной регенерации применяются следующие гелиевые средства: диализаты крови животных (актовегин-гель 20%, солкосерил-гель 20%), протектор роговицы Корнерегель. Механизм действия большей части этих препаратов основан на усилении кислородного метаболизма.
Активное вещество Актовегина и Солкосерила - депротеинизированный гемодериват из телячьей крови с низкомолекулярными пептидами и дериватами нуклеиновых кислот. Препараты активизируют обмен веществ в тканях, улучшают трофику и стимулируют процесс регенерации. Недостатками данных
- 1 018202 лекарственных средств являются гиперчувствительность препарата, аллергические реакции, местные реакции: зуд, жжение, слезотечение, инъецированность склер.
Наиболее известным гелем, выбранный авторами за прототип, является Корнерегель (проспект фирмы Ότ. Мапп Рйатта, Германия, 2005 г.).
Корнерегель представляет собой гидрогель, основу которого составляет редкосшитая полиакриловая кислота марки карбомер (карбопол), вспомогательными веществами - стабилизатором и консервантом - являются цетримид, комплексен динатрия эдетат, а в качестве лекарственного вещества используется декспантенол (Пантенол) -(+)2,4-диокси-Ы-(3-оксипропил)-3,3-диметилбутирамид, относящийся к группе репарантов. Декспантенол, содержащийся в Корнерегеле, превращается в живых клетках в пантотеновую кислоту, которая не выполняет самостоятельной функции, а является составной частью широко распространенного в живой природе, чуть ли не ключевого во многих биосистемах, кофермента А (К0А, К0А-8Н) и участвует во многих клеточных реакциях, в результате чего ускоряется деление клеток и эпителизация проходит в более ранние сроки. Кроме того, в состав гелей входит гидроксид натрия, который вводится для достижения нужного рН.
Способ приготовления Корнерегеля аналогичен способу приготовления Видисика с добавлением на конечной стадии лекарственного средства.
Недостатком геля Корнерегель является относительно низкая вязкость геля, что требует частых инстилляций. В некоторых случаях из-за недостаточной вязкости препараты этой группы не формировали стабильную слезную пленку, сглаживающую неровности роговицы, возникающие после оперативного вмешательства.
Состав Корнерегеля не обуславливает тиксотропных свойств, необходимых для лечения более сложного комплекса офтальмологических заболеваний. Кроме того, в процессе приготовления геля основное лекарственное вещество - декспантенол, способно частично инактивироваться, что связано с возможностью этого соединения гидролизоваться как в кислой среде при добавлении в гель полиакриловой кислоты на начальной стадии, так и при контакте с гидроксидом натрия в процессе доведения геля до необходимого рН. Реакции происходят по аналогии с реакциями гидролиза пантотеновой кислоты.
По своим свойствам пантотеновая кислота - типичная оксикислота, которая может образовывать производные как по карбоксильной группе (амиды), так и по спиртовой. Химически эта кислота и пантотеновый спирт неустойчивы в любой среде (кислой и щелочной) - легко гидролизуется до β-аланина и пантолактона.
Следовательно, фармакологические свойства пантенола и соответственно Корнерегеля будут определяться способом приготовления геля, предотвращающим гидролиз лекарственного вещества, и сохранением тиксотропных и вязкостных характеристик.
Раскрытие изобретения
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в создании офтальмологического геля, обеспечивающего функции регидратанта, кератопротектора и репаранта, проявляющего необходимые качества по гомогенности, однородности, вязкости, осмолярности, тиксотропности на поверхности глазного яблока.
Указанная задача решается группой изобретений, объединенных единым изобретательским замыслом. Предлагается состав офтальмологического геля и способ его приготовления.
В предлагаемом офтальмологическом геле, содержащем 0,2-1,0% редкосшитой полиакриловой кислоты и/или ее производных, содержащих карбоксильную группу, консерванты, стабилизаторы, лекарственное вещество из группы репарантов, воду очищенную, и имеющем значения рН в пределах рН слезной жидкости, согласно изобретению в качестве лекарственного вещества из группы репарантов используют 1-(в-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2-оксипиримидин (ксимедон).
Также согласно изобретению гель дополнительно содержит водный раствор полиэтиленоксида, гидроксид натрия в количестве, достаточном для получения геля с рН 6,0-7,9, в качестве консервантов и стабилизаторов содержит бензалкония хлорид, динатрия эдетат и аминогликозидный антибиотик - гентамицина сульфат при следующем соотношении компонентов, мас.%:
редкосшитая полиакриловая кислота и/или ее производные 0,2-1,0;
10-30% водный раствор полиэтиленоксида 2-10;
ксимедон 1-10;
бензалкония хлорид 0,005-0,015;
динатрия эдетат (трилон Б) 0,002-0,004;
гентамицина сульфат 0,02-0,03;
вода очищенная - до 100.
Способ приготовления предложенного геля заключается в том, что при интенсивном перемешивании в сухой порошок редкосшитой полиакриловой кислоты и/или ее производных добавляют водный 1030% раствор полиэтиленоксида, взятого в десятикратном избытке по массе по отношению к порошку, затем при перемешивании добавляют 70-90% очищенной воды от общей массы геля, после чего корректируют рН до величины 6,0-7,0 раствором гидроксида натрия, далее добавляют при перемешивании
- 2 018202 предварительно приготовленный в отдельном реакторе щелочной раствор стабилизатора, консерванта и антибиотика путем смешивания водных растворов бензалкония хлорида, динатрия эдетата и гентамицина сульфата с последующим добавлением 10-20% раствора гидроксида натрия, после чего добавляют ксимедон в массовой концентрации 1-10% и вторично корректируют рН до необходимой величины 1020% раствором гидроксида натрия, полученный гель стерилизуют.
Сущность предложенного изобретения заключается в том, что в качестве лекарственного вещества из группы репарантов используют ксимедон {1-(в-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2оксипиримидин} - вещество, обладающее противовоспалительной и регенеративной активностью.
Полимеры на основе полиакриловой кислоты (ПАК) и ее производных (рН ~3) образуют комплексные соединения с аминами (этилендиамином, пиридином, морфолином, диэтиламином, пиперидином и др.) (Полимеры в фармации, гл. IV. Полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот, с. 65). Ксимедон представляет собой органическое основание (производное пиримидинового основания), которое так же, как и другие амины образуют комплексные соединения с концевыми карбоксильными группами полиакриловой кислоты (часто используемая марка Карбопол).
Поскольку в исходных карбополах 56-68% концевых карбоксильных групп (рН ~3, динамическая вязкость 0,8 Па-с), то в зависимости от степени нейтрализации кислотных групп комплексные соединения аминов с карбоксильными группами полимеров либо выпадают в осадок из водного раствора, либо растворяются в нем. Аналогично в нейтральной или слабощелочной средах образуются растворимые комплексы полиакриловой кислоты с лизоцимом, кумарином, инсулином и другими природными веществами.
Следовательно, образование комплексных соединений ксимедона с карбоксильными группами карбополов будет зависеть от последовательности ввода гидроксида натрия, регулирующего степень нейтрализации карбоксильных групп в карбополе 0,8 Па-с. Необходимые качества по гомогенности, однородности, вязкости, осмолярности, тиксотропности предлагаемого геля можно достичь только при определенном способе его приготовления.
Наиболее оптимальным рН для ввода ксимедона является рН ~6-7. Частичная замена ионов натрия на ксимедон способствует не только повышению вязкости, но и уменьшению осмолярности. Более низкая осмотичность (осмолярность) по отношению к эпителию роговицы улучшает качество офтальмологических гелей, поскольку известно, что гипотонический раствор оказывает лучший эффект на эпителий роговицы по сравнению с изотоническим (Агадопа Р. ей а1.// Вг. 1. ОрЫйа1шо1., 2002, Аид.; 86(8), р. 879884). Слегка гипотонический раствор противодействует гиперосмолярности слезной пленки, типичной для синдрома сухого глаза, и восстанавливает нормальное осмотическое давление. Осмолярность полимерной пленки с ксимедоном 250-270 мОсм (для слезы 303-310 мОсм).
Образование полимер-коллоидных комплексов ПАК-Ксимедон приводит к увеличению вязкости среды без введения дополнительного количества ионов натрия. В табл. 1 приведены примеры изменения вязкости раствором карбополов при рН ~7 в присутствии ксимедона и без него.
При введении сухого карбопола в воду происходит комкование и образуется неоднородная композиция; нанесение сухого карбопола на поверхность воды приводит к увеличению времени технологического процесса, поскольку на этой стадии недопустимо перемешивание, особенно в турбулентном режиме.
Предварительное смачивание сухого порошка редкосшитой полиакриловой кислоты и ее производных десятикратным избытком (по массе) водного 10-30% раствора полиэтиленоксида при перемешивании с дальнейшим введением 70-90% очищенной воды позволяет сократить сроки приготовления гелиевой основы и обеспечить высокие тиксотропные свойства и однородность геля.
Поэтапное корректирование рН позволяет ввести вспомогательные компоненты (стабилизаторы, консерванты, антибиотики), сохраняя однородность геля, не вызывая образование осадков, хлопьев и помутнения.
В качестве консервантов и стабилизаторов предлагается использовать катионактивные ПАВ, например бензалкония хлорид, комплексон, например динатрия эдетат (трилон Б) и аминогликозидный антибиотик, например гентамицина сульфат
- 3 018202
Гентамицин сульфат (Гент)2-5Н24
СГ^+(СН3)2СН2С6Н5] Бензалкония хлорид
При введении солей антибиотиков и бензалкония хлорида одновременно с динатрием эдетатом (трилон Б) в раствор, содержащий гидроксид натрия, могут протекать следующие процессы:
реакции нейтрализации с образованием нерастворимых оснований:
1) 2[(Гент)2-5Н2§О4] + 10 №ОН 4 Гент + 5Ж8О4;
2) С1 |\'(СНн.СН.Сб115| + \аОН ОН|\(СН;).СН.С,.Н-| + ЫаС1;
реакции образования растворимых комплексов трилона Б с основаниями: гентамицина и бензалкония гидроксида (ОН^СНзЬС^СбВД):
ноосн2сч сн2соон ζΝ-ΟΗ-ΟΗ^Ν4 №ООСН2С СН2СОО№ + 2 Гент
Ν&2 ЭДТА (Трилон Б)
Гент НООСН2Сч ζΟΗ2ΟΟΟΗ - Гент /I-СН-СН-Ν^ №ООСН2С СН2СОО№ №2 ЭДТА (Гент)2
4) Νη2 ЭДТА + 2 ОН'[Н+(СН3)2СН2СбН5] ->
6н5сн2(сн3)2м1соо: ζοοο|ν (сн3)2сн2с6н5 1 1 ΙΜ-ΟΗ2·ΟΗ2·Ν. ,, ]+ н
СН2СОО№ СН2СООЫа
В результате совместного введения смеси гентамицина сульфата, бензалкония хлорида, трилона Б в щелочном растворе образуются растворимые комплексные соединения, равномерно распределяющиеся в гелиевой основе.
Таким образом, только совместное введение щелочного раствора стабилизаторов, консервантов и антибиотиков в гелиевую основу с рН 6,0-7,0 позволяет получить однородный, вязкий гель, с размерами клубков и глобул менее 0,5 мкм.
Введение ксимедона в нейтральную среду не вызывает инактивации основного лекарственного вещества. Введение ксимедона в слабокислую среду приводит к образованию окрашенных в розовомалиновые цвета продуктов окислительной конденсации (Резник В.С., Муслинкин А.А., Ширшов А.Н., Спиридонова Н.А., Пашкуров Н.Г., Акамсин В.Д., Гурылев Э.А. Химико-технологические основы производства ксимедона// Химико-фармацевтический журнал, т. 35, № 12, 2001). При рН >6 в гелях ксимедон устойчив. Введение ксимедона при концентрациях меньше 1% не приводит к необходимому фармакологическому действию, не вызывает повышения вязкости и не обуславливает необходимую тиксотропность. Увеличение концентрации ксимедона выше 10% не улучшает фармакологический эффект и экономически нецелесообразно. Вторичное корректирование рН до необходимой величины не изменяет качества гелей и не вызывает инактивации ксимедона.
Коррекция рН щелочью с концентрацией менее 10% приводит к формированию менее стабильной слезной пленки. Использование щелочи с концентрацией более 20% приводит к возникновению градиента рН и неоднородности гелей.
Составы приготовления гелей представлены в табл. 2.
Пример осуществления способа покажем на примере состава № 4. В реактор помещают 0,5 г порошка карбопола-10, при интенсивном перемешивании добавляют 5 г 10% водного раствора полиэтиленоксида-400, после чего при перемешивании добавляют 70-90% очищенной воды от общей массы геля. Далее корректируют рН до величины 6,0-7,0 18% раствором гидроксида натрия. После этого в состав добавляют при перемешивании предварительно приготовленный в отдельном реакторе щелочной раствор стабилизатора, консерванта и антибиотика путем смешивания водных растворов бензалкония хлорида, динатрия эдетата и гентамицина сульфата с последующим добавлением 18% раствора гидроксида натрия. В полученную массу добавляют ксимедон в количестве 4 г и вторично, при необходимости, корректируют рН до необходимой величины 18% раствором гидроксида натрия. Полученный гель стерилизуют в течение 1 ч при температуре 80°С. Готовый гель расфасовывают.
- 4 018202
На базе глазных отделений ГУЗ НОКБ им. Семашко было проведено исследование действия предлагаемого препарата. Исследованию подвергали следующие группы больных:
1) пациенты с синдромом сухого глаза;
2) пациенты с повреждениями роговицы в результате оперативного лечения катаракты (факоэмульсификация + имплантация окулярной линзы (ИОЛ));
3) оперируемые пациенты (гель использовался в качестве контактной среды при проведении лазерных операций);
4) пациенты с другими заболеваниями глаз.
В табл. 3 представлены данные по состоянию прекорнеальной слезной пленки (ПСП) у пациентов с симптоматическим синдромом сухого глаза при контактной коррекции (ношении контактных линз) до и после применения препаратов Видисик и предлагаемого препарата.
Наблюдения составили 22 пациента в возрасте от 19 до 54 лет, из них: женщин - 16, мужчин - 6. Пациенты были разделены на 2 равные группы. 1 группа - лечение препаратом Видисик; 2 группа - лечение предложенным препаратом. Все пациенты, отобранные для исследования, наблюдались ранее и были еще раз обследованы перед применением препаратов, через 2 недели и через 1 месяц после их применения.
Использовались традиционные офтальмологические методы исследования: визометрия, определение рефракции, офтальмометрия, обследование состояния век и переднего отрезка глазного яблока методом бокового освещения, биомикроскопия переднего отрезка глазного яблока и оптических сред, офтальмоскопия. Для исследования состояния ПСП определяли время ее разрыва (проба по М.8. Νογπ, 1969), оценивали состояние слезного мениска. Количественный состав ПСП определяли с помощью пробы Ширмера. Состояние эпителия роговицы оценивали после инсталляции 1% раствора флюоресцеина. Проведенные исследования показали, что предлагаемый препарат формирует стабильную слезную пленку достаточной вязкости, сглаживающую неровности роговицы, и обладает пролонгированным действием. Препарат не уступает традиционно применяемому слезозаменителю на гелевой основе Видисику. Оба препарата эффективны при лечении послеоперационного транзиторного синдрома сухого глаза.
Качественным отличием препарата по изобретению от препарата Видисик является наличие в его составе ксимедона. Механизм действия ксимедона заключается в стимуляции процесса регенерации эпителия. Предлагаемый препарат, помимо увлажнения, сглаживания поверхности роговицы, способствует ускорению эпителизации роговицы в послеоперационном периоде. Сроки эпителизации и качество эпителия влияют на прозрачность приживления трансплантата.
В табл. 4 приведены сравнительные данные применения офтальмологических гелей Видисик, Корнерегель, Актовегин и предлагаемого изобретением геля после операции катаракты с наличием роговичного разреза (факоэмульсификации + ИОЛ). Как правило, после проведения оперативного лечения нарушается целостность нервных окончаний, что ведет к нарушению слезопродукции и конгруэнтности поверхности роговицы и век.
Критерием клинической эффективности лечения являлись эпителизация роговичного разреза, исчезновение отека роговицы, улучшение зрения и др.
В данном исследовании установлено выраженное положительное влияние предлагаемого по изобретению препарата на течение и исход послеоперационного процесса. По сравнению с другими гелями, при лечении предлагаемым препаратом отмечалось уменьшение явлений отека, что способствовало укорочению сроков купирования воспалительной реакции, уменьшению болевого и роговичного синдрома. В более короткие сроки наступала эпителизация роговичного разреза, в контрольной группе больных без применения препаратов процессы эпителизации роговицы протекали значительно медленнее. Следует отметить, что за счет стимуляции процессов миграции эпителиальных клеток под воздействием предлагаемого препарата происходит более ранняя реэпителизация раневой поверхности, закрываются ворота для инфекции и повышается процент прозрачного заживления роговицы.
Предлагаемый по изобретению препарат применялся также при выполнении лазерных операций в качестве контактной среды. Препаратами сравнения использовались Видисик и Олигель. В табл. 3 приведены сравнительные результаты применения препаратов в качестве контактной среды при выполнении лазерных операций. Исследования показали, что предлагаемый в изобретении препарат обладает оптимальной вязкостью и отвечает всем требованиям, предъявляемым к данной группе лекарственных средств.
Также проведено клиническое изучение местного применения предлагаемого в изобретении препарата при эрозиях роговицы и травматических кератитах (11 глаз), ожогах глаз (5 глаз), эпителиальноэндотелиальной дистрофии роговицы (10 глаз), герпетических кератитах (4 глаза).
При лечении эрозий и травматических кератитов использование препарата в сочетании с основным комплексом повышало эффективность лечения. Эпителизация роговичных дефектов при этой патологии наступала на 3-5 день. Ускорение эпителизации по сравнению с контрольной группой больных, получавших препарат Видисик, составило 3-4 дня. При поверхностных травматических кератитах помутнений роговицы не наблюдалось. При глубоких кератитах в обеих группах исходом процесса было помутнение различной степени интенсивности, но при лечении препаратом по изобретению помутнение было
- 5 018202 неинтенсивным, в основном в виде облачка. Назначение препарата не вызывало побочных и аллергических реакций.
Установлено выраженное положительное влияние препарата на течение и исход ожогового процесса. Этот препарат в сочетании с комплексным лечением способствовал снижению выраженности и укорочению сроков купирования воспалительной реакции, что выражалось в уменьшении болевого и роговичного синдромов, явлений отека и десцеметита. У больных в более короткие сроки наступала полная эпителизация ожоговой поверхности. Сроки эпителизации в зависимости от степени тяжести ожога - от 3 до 16 дней, тогда как в контрольной группе при использовании Видисика они составили от 6 до 24 дней.
При эпителиально-эндотелиальной дистрофии препарат применяли в сочетании с мягкими лечебными контактными линзами. При наличии буллезных изменений роговицы целесообразно применение лечебных контактных линз, на фоне ношения которых происходит постепенное уплощение и редуцирование буллезных элементов. Затем возможна отмена лечебной мягкой контактной линзы с одновременным назначением дезинфицирующих средств в сочетании с препаратом по изобретению. Назначение данного препарата приводило к эпителизации дефектов эпителия и к значительному улучшению состояния поверхности роговицы. Больные отмечали уменьшение болевого и роговичного синдромов, а в ряде случаев и полное исчезновение болезненных ощущений. Положительное действие препарата является очень ценным в случае потери линзы пациентом и невозможности ее быстрой замены или при других обстоятельствах, когда возникает необходимость отмены контактной линзы.
При герпетических кератитах препарат применялся только как дополнение к специфическому лечению. Однако в случаях поверхностных герпетических поражений его эффективность была достаточно выражена: завершение эпитализации наступало к концу первой недели лечения.
Следует отметить также, что субъективная переносимость пациентами препарата хорошая, ни в одном из случаев его применения не отмечалось ухудшения или затуманивания зрения, покраснения глаз или болевых ощущений. Все больные отмечали уменьшения болевого синдрома и светобоязни, что было не характерным при лечении препаратом Видисик.
Таким образом, предложенный офтальмологический гель, в состав которого входит ксимедон, проявляет необходимые качества по гомогенности, однородности, вязкости, осмолярности, тиксотропности на поверхности глазного яблока и обеспечивает функции регидратанта, кератопротектора и репаранта.
Таблица 1
Характеристика технологического процесса приготовления гелей на основе карбополов
№ примера Марка полимера Набухание 10-30% раствора полиэтиленгликоля Время полной гомогенизации Вязкость без ксимедона мРас Вязкость 0,5% раствора в присутствии 5% раствора ксимедона мРа-с
1 и11гег-20а) 20-30 мин 25 50
υΐΐτεζ-206) 3 мин ПЭО-400 (30%) 10-15 мин 25 50
2 и11гег-21а) 20 мин 25 50
икгег-210) 3 мин ПЭО-1500 (20%) 15 мин 25 50
3 Шгег-10а) 40 мин 25 55
Шгег-10&) 5 мин ПЭО-1500 (20%) 20 мин 27 55
4 СагЪоро1- 980а) СагЪоро1980° 5 мин ПЭО-бООО (10%) 60 мин 30 мин 25 55
а) 2,5 г порошка распылялись на водную поверхность воды, после полного смачивания порошка, затем при перемешивании добавляли 500 мл воды;
б) 2,5 г порошка смачивали 30 мл 10-30% раствора полиэтиленоксида, затем при перемешивании добавляли 220 мл воды.
- 6 018202
Таблица 2
Приготовление кислой гидрофильной основы Загущение основы Ксимедон % Коррекция рН
полимер масс.% полимера Полиэтиленоксид масс.% рН С%(ЛаОН) раствора рН
1. СагЪороГ 980 0,5 ПЭГ-400 5,0 (30%) 5,0 18 7,0 5,0 7,3
2. СагЬороГ 20 0,3 ПЭГ-1500 3,0(16%) 5,3 10 6,8 10,0 7,4
3. СагЬошег- 940 1,0 ПЭГ-6000 10,0(10%) 4,5 18 6,9 5,0 7,3
4. СагЬороБ 10 0,5 ПЭГ-400 5,0 (10%) 5,0 18 7,1 4,0 7,3
5. СагЬороГ 10 0,5 - 5,3 8 7,0 3,0 7,4
Концентрации бензалкония хлорида (0,01%), трилона Б (0,004%) и гентамицина сульфата (0,02%) оставались постоянными в указанных примерах.
Таблица 3
Состояние прекорнеальной слезной пленки (ПСП) у пациентов с симптоматическим синдромом сухого глаза при контактной коррекции до и после применения препаратов
Сроки наблюдения Время разрыва ПСП по Νοπι, (сек) Тест Ширмера-1, (мм) Слезный мениск, (мм)
Видисик Препарат по изобретению Видисик Препарат по изобретению Видисик Препарат по изобретению
Исходные 3±0.8 3.2±0.9 7.5±0.9 7.8±1.0 0.Н0.02 0.1±0.01
2 недели 8.3±1.2 8.4±1.0 9.2±1.5 10.0±1.4 0.3±0.04 0.3±0.03
1 месяц 13.1±1.4 14.2±1.3 15.0±0.2 15.2±0.5 0.3±0.04 0.3±0.03
Таблица 4
Сравнительные данные применения препаратов после операции факоэмульсификации + ИОЛ катаракты с наличием роговичного разреза
Видисик
Корнерегель
Актовегин
Мужчины
Женщины
Возраст
Средний возраст
Операция
Эпителизация роговичного разреза Отек роговицы в зоне тоннеля на первые сутки
Отсутствие отека роговицы в зоне _____тоннеля_____ Сопутствующее лечение У18и5 при поступлении Угзиз при выписке
56-75
65.4 чел - 1-е сутки 5 чел - 2-е сутки 1 пациент ++++ 5 пациентов +++ 10 пациентов ++ пациент + В среднем на 4-5 сутки
Рг.1.сег1а-0.2
0.2-0.9
55-81
60-78
66.9
Факоэмульсификация + ИОЛ чел - 1-е сутки 4 чел - 2-е сутки пациент ++++ 4 пациента +++ пациентов ++ пациента + В среднем на 3-4 сутки чел - 1-е сутки чел - 2-е сутки 2 пациента ++++ пациентов +++ пациентов ++ пациента + В среднем на 4-5 сутки
1. Левомицетин по 1 капле 4-6 раз в день
2. Накло-ф по 1 капле 4-6 раз в день
Рг.1.сеПа-0.3
Рг.1.сег1а-0.2
Препарат по изобретению 8
58-82
66.2 чел- 1-е сутки 3 чел - 2-е сутки 7 пациентов +++ пациентов ++ пациента +
В среднем на 3 сутки
Рг.1.сег1а-0.2
0.2-1.0
Таблица 5
Сравнительные данные применения препаратов в качестве контактной среды при выполнении лазерных операций
Оцениваемые параметры Видисик Олигель Препарат по изобретению
Прозрачность полная полная полная
Вязкость недостаточная повышенная оптимальная
Наличие реактивного отека нет иногда нет
роговицы
Необходимость закапывания Необходимо промывать конъюнктивальную Нет
антибактериальных препаратов полость раствором антибиотика необходимости
после проведения операции
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (2)

1. Офтальмологический гель, содержащий 0,2-1,0% редкосшитой полиакриловой кислоты и/или ее производных, содержащих карбоксильную группу, консерванты, стабилизаторы, лекарственное вещество из группы репарантов, воду очищенную, и имеющий значения рН в пределах рН слезной жидкости, отличающийся тем, что в качестве лекарственного вещества используется 1-(β-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2дигидро-2-оксипиримидин (ксимедон) и дополнительно содержит водный раствор полиэтиленоксидов, гидроксид натрия в количестве, достаточном для получения геля с рН 6,0-7,9, в качестве консервантов и стабилизаторов содержит бензалкония хлорид, динатрия эдетат и аминогликозидный антибиотик - ген
- 7 018202 тамицина сульфат при следующем соотношении компонентов, мас.%:
редкосшитая полиакриловая кислота и/или ее производные, содержащие карбоксильную группу 0,2-1,0;
10-30% водный раствор полиэтиленоксида 2-10;
ксимедон 1-10;
бензалкония хлорид 0,005-0,015;
динатрия эдетат (трилон Б) 0,002-0,004;
гентамицина сульфат 0,02-0,03;
вода очищенная - до 100.
2. Способ приготовления геля по п.1, заключающийся в том, что при интенсивном перемешивании в сухой порошок редкосшитой полиакриловой кислоты и/или ее производных, содержащих карбоксильную группу, добавляют водный 10-30% раствор полиэтиленоксида, взятого в десятикратном избытке по массе по отношению к порошку, затем при перемешивании добавляют 70-90% очищенной воды от общей массы геля, после чего корректируют рН до величины 6,0-7,0 раствором гидроксида натрия, далее добавляют при перемешивании предварительно приготовленный в отдельном реакторе щелочной раствор стабилизатора, консерванта и антибиотика путем смешивания водных растворов бензалкония хлорида, динатрия эдетата и гентамицина сульфата с последующим добавлением 10-20% раствора гидроксида натрия, после чего добавляют ксимедон в массовой концентрации 1-10% и вторично корректируют рН до необходимой величины 10-20% раствором гидроксида натрия, полученный гель стерилизуют.
EA200901480A 2007-05-03 2008-04-23 Офтальмологический гель и способ его приготовления EA018202B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007116779/15A RU2340327C1 (ru) 2007-05-03 2007-05-03 Офтальмологический гель и способ его приготовления
PCT/RU2008/000259 WO2008136707A1 (ru) 2007-05-03 2008-04-23 Офтальмологический гель и способ его приготовления

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200901480A1 EA200901480A1 (ru) 2010-04-30
EA018202B1 true EA018202B1 (ru) 2013-06-28

Family

ID=39943722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200901480A EA018202B1 (ru) 2007-05-03 2008-04-23 Офтальмологический гель и способ его приготовления

Country Status (5)

Country Link
EA (1) EA018202B1 (ru)
GE (1) GEP20115350B (ru)
RU (1) RU2340327C1 (ru)
UA (1) UA96193C2 (ru)
WO (1) WO2008136707A1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5441732A (en) * 1990-06-15 1995-08-15 Allergan, Inc. Reversible gelation emulsion compositions and methods of use
RU2172169C2 (ru) * 1995-03-28 2001-08-20 Др. Герхард Манн Хем.-фарм.Фабрик ГмбХ Стерильный капельножидкий офтальмологический гель-препарат и способ его производства

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5441732A (en) * 1990-06-15 1995-08-15 Allergan, Inc. Reversible gelation emulsion compositions and methods of use
RU2172169C2 (ru) * 1995-03-28 2001-08-20 Др. Герхард Манн Хем.-фарм.Фабрик ГмбХ Стерильный капельножидкий офтальмологический гель-препарат и способ его производства

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. ООО "РЛС-2003", вып. 10, с. 434 *
Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России. АстраФармСервис, 2006, с. Б-626 *

Also Published As

Publication number Publication date
UA96193C2 (ru) 2011-10-10
EA200901480A1 (ru) 2010-04-30
RU2340327C1 (ru) 2008-12-10
GEP20115350B (en) 2011-12-12
WO2008136707A1 (ru) 2008-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6141850B2 (ja) 老眼、弱度の遠視、および不正乱視を治療する組成物およびその治療方法
EP1904108B1 (en) Ophthalmological formulation comprising methylsulfonylmethane and ciprofloxacin
US8648057B2 (en) Pharmaceutical composition free from dexpanthenol, calcium ions, and phosphate and use of calcium chelating agent and ophthalmologically compatible viscosity regulator
EP1972344A1 (en) Ophthalmic formulation for the prevention and treatment of ocular conditions
CN104546670A (zh) 前列腺素F2α及类似物用于愈合角膜和结膜损害的用途
RU2700927C2 (ru) Офтальмологическая композиция, содержащая циклоспорин и трегалозу
US20210386776A1 (en) Ophthalmic formulations comprising cooperative complexes of low- and high-molecular-weight hyaluronic acid
CN113795242A (zh) 可溶解的聚合物眼睛插入物及其使用方法
DE10161149B4 (de) Verwendung von Heparin-haltigem Ophthalmikum
JP2023153905A (ja) 近視進行の治療
CN102085203B (zh) 左氧氟沙星和醋酸泼尼松龙的眼用制剂及其制备方法
WO2015168140A1 (en) Ophthalmic compositions and methods for treating eyes
RU2359658C1 (ru) Средство для профилактики и лечения офтальмологических заболеваний
Hopes et al. Preservative-free treatment in glaucoma is a sensible and realistic aim for the future
CN106943590B (zh) 一种包含ngf的用于治疗角膜上皮损伤的药物组合物
KR101723703B1 (ko) 안구 통증을 치료 또는 예방하기 위한 케토롤락 트로메타민 조성물
KR102268002B1 (ko) 효과 지속성 점안제 조성물
Kymionis et al. Dry eye after photorefractive keratectomy with adjuvant mitomycin C
JP2022511335A (ja) 人工涙液組成物、コンタクトレンズ組成物及び薬剤ビヒクル組成物、並びにこれらの使用の方法
CN110913867B (zh) 热凝胶化人工泪液
JP6114182B2 (ja) 角膜創傷治癒のためのケトロラク組成物
RU2340327C1 (ru) Офтальмологический гель и способ его приготовления
KR100845942B1 (ko) 부작용이 경감된 점안용 조성물과 그의 제조 방법
KR100938233B1 (ko) 프로스타글란딘계 점안용 조성물과 그의 제조 방법
JP2019514887A (ja) グリコーゲンとヒアルロン酸またはその塩との相乗的組み合わせを含む眼科用組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU