EA014959B1

EA014959B1 - Ингибиторы глицинового переносчика-1

Info

Publication number: EA014959B1
Application number: EA200900065A
Authority: EA
Inventors: Стивен Хичкок; Альберт Эмагадзи; Вэньюань Цян; Сяоян Ся; Скотт С. Хэррид
Original assignee: Амген Инк.
Priority date: 2006-06-28
Filing date: 2007-06-26
Publication date: 2011-04-29
Also published as: MY153714A; HRP20140336T1; IL195473A; EA200900065A1; AR077156A1; US20080004289A1; NO20090402L; US8183244B2; KR101288781B1; JP2009542661A; CR10570A; DK2041088T3; EP2041088A1; IL195473A0; TW200806636A; NZ573129A; US20120195985A1; RS53277B; CA2655159A1; ES2452822T3

Abstract

Изобретение предусматривает соединения общей формулы (I)где n обозначает 1 или 2; Rи Rнезависимо выбраны из водорода или (C-C)алкила; Rи Rнезависимо обозначают водород; Rобозначает водород или (C-C)алкил и Arобозначает необязательно замещенный арил, или гетероарил, или циклоалкил; и Arобозначает необязательно замещенный арил. Такие соединения являются ингибиторами глицинового переносчика-1 (GlyT-1) и пригодны для лечения болезней, которые излечиваются при ингибировании GlyT-1, таких как шизофрения, нарушение познавательных функций, связанных с шизофренией, тревога или депрессия. Предложены также фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы получения этих соединений.

Description

Данное изобретение предусматривает соединения, которые являются ингибиторами глицинового переносчика-1 (далее обозначаемого как С1уТ-1) и, следовательно, могут использоваться для лечения болезней, излечиваемых путём ингибирования С1уТ-1. таких как нарушение познавательных функций, связанных с шизофренией, ΆΌΜΌ (дефицит внимания с гиперактивностью), МС1 (умеренное ухудшение познавательных способностей) и т.п. Предусмотрены также фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы получения таких соединений.

Предпосылки создания изобретения

Глицин представляет собой основной ингибиторный нейротрансмиттер в ЦНС млекопитающего и служит также как эндогенный обязательный коагонист глютамина в процессе активации рецепторов Νметил-Э-аспартата (ΝΜΌΛ). Синаптическое действие глицина проявляется в активности высокоаффинных транспортеров, расположенных в нейронных и глиальных мембранах. Глициновый переносчик типа 1 (С1уТ1) участвует в процессах поглощения глицина на уровне возбуждающих синапсов. Блокада С1уТ1 повышает концентрацию глицина в возбуждающих синапсах, тем самым делая возможной нейротрансмиссию ΝΜΌΆ. Поскольку шизофрения связана с гиперфункцией рецепторов ΝΜΌΆ в таких областях мозга, как префронтальный кортекс и гиппокамп, ингибитор С1уТ1 будет восстанавливать нормальную трансмиссию ΝΜΌΆ и тем самым ослаблять симптомы шизофрении. Помимо шизофрении ингибиторы С1уТ1 могут быть применены и в случае других состояний, характеризующихся уменьшенной трансмиссией ΝΜΌΆ, таких как дефицит познавательных функций (включая МС1) и болезнь Альцгеймера.

Существующие терапевтические средства для лечения шизофрении эффективны только при лечении положительных симптомов болезни. Отрицательные симптомы, включая притуплённый эффект, социальную самоизоляцию, а также дефицит познавательных способностей, не уменьшаются по своей интенсивности при применении известных в настоящее время лекарств, основной целью которых является мезолимбическая допаминовая система. Следовательно, необходимы новые средства для лечения шизофрении для уменьшения интенсивности отрицательных симптомов и дефицита познавательных функций, связанных с болезнью. Данное изобретение удовлетворяет эту необходимость и другие родственные цели.

Сущность изобретения

Согласно одному аспекту изобретение относится к соединению формулы (I)

(I) где η обозначает число 1 или 2;

К¹ и К² независимо выбраны из водорода или (С₁-С₆)алкила;

К³ и К⁵ независимо обозначают водород;

К⁴ обозначает водород или (С₁-С₆)алкил и

Аг¹ обозначает (С6-С10)-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8, или (С3-С10)циклоалкил; где (С6-С10)-членный арил необязательно замещен К^д, где К^д выбран из (С1-С₆)алкила, галогена, гало(С₁-С₆)алкила, гало(С₁С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкилтио, циано или -С^С-К⁶, где К⁶ обозначает (С₆-С₁₀)-членный арил или 5-10членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8; и

Аг² обозначает (С6-С10)-членный арил, необязательно замещенный К¹, где К¹¹ обозначает галоген, гало(С1-С₆)алкил; (С₆-С₁₀)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8; где (С₆-С₁₀)-членный арил в качестве К¹ необязательно замещен К¹, где К выбран из (С₁-С₆)алкила;

или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что соединение формулы (I) не является 2(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-уксусной кислотой, 2-(4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислотой.

В предпочтительном варианте у соединения формулы (I) η равен 1;

Аг¹ обозначает (С6-С10)-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8, или (С3-С10)циклоалкил, где (С6-С10)-членный арил необязательно замещен К^д, где К^д выбран из (С1-С₆)алкила, галогена, гало(С₁-С₆)алкила, гало(С₁С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио или циано; и

Аг² обозначает (С6-С10)арил, необязательно замещенный К¹, где К¹ обозначает галоген, гало(С1

- 1 014959

С₆)алкил; (С₆-С₁₀)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8; где (С₆-С₁₀)-членный арил в качестве Я¹¹ необязательно замещен Я’, где К’ обозначает (С₁-С₆)алкил.

Одно из предпочтительных соединений формулы (I) имеет структуру

где Я¹ и Я² независимо обозначают водород или (С₁-С₆)алкил; и

Аг¹ обозначает фенил, возможно замещённый Я^д, где Я^д выбран из (С₁-С₆)алкила, галогена, гало(С₁С₆)алкила, гало(С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкилтио, и

Аг² обозначает фенил, возможно замещённый Я¹.

Другим предпочтительным соединением является соединение, имеющее структуру

где Я^д обозначает (С₁-С₆)алкил, галоген, гало(С₁-С₆)алкил, гало(С₁-С₆)алкокси, присоединённые в 3 положении фенильного кольца, и стереохимия у *С является Я-конфигурацией.

Согласно третьему аспекту данное изобретение относится к способу лечения заболевания, излечиваемого путём ингибирования рецептора С1уТ1, при этом способ включает введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I)

(I) где η обозначает число 1 или 2;

Я¹ и Я² независимо выбраны из водорода или (С₁-С₆)алкила;

Я³ и Я⁵ независимо обозначают водород; Я⁴ обозначает водород или (С₁-С₆)алкил; и

Аг¹ обозначает (С6-С10)-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8, или (С3-С10)циклоалкил; где (С6-С10)-членный арил необязательно замещен Я^д, где Я^д выбран из (С1-С₆)алкила, галогена, гало(С₁-С₆)алкила, гало(С₁С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкилтио, циано или -С^С-Я⁶ (где Я⁶ обозначает (С₆-С₁₀)-членный арил или 5-10членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8); и

Аг² обозначает (С6-С10)-членный арил, необязательно замещенный Я¹, где Я¹ обозначает галоген, гало(С1-С₆)алкил; (С₆-С₁₀)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8; где (С₆-С₁₀)-членный арил в качестве Я¹ необязательно замещен Я¹, где Я’ выбран из (С₁-С₆)алкила;

или его фармацевтически приемлемой соли, или смесь соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

По некоторым вариантам при осуществлении способа, описанного выше, болезнью является шизофрения или нарушение познавательных функций, связанное с шизофренией.

Согласно четвёртому аспекту изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)

- 2 014959

где η обозначает число 1 или 2;

К³ и К⁵ независимо обозначают водород;

К⁴ обозначает водород или (С₁-С₆)алкил и

Аг¹ обозначает (С6-С10)-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8, или (С3-С10)циклоалкил; где (С6-С10)-членный арил необязательно замещен К^д, где К^д выбран из (С1-С₆)алкила, галогена, гало(С₁-С₆)алкила, гало(С₁С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкилтио, циано или -С^С-К⁶ (где К⁶ обозначает (С₆-С₁₀)-членный арил или 5-10членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8);

и

Аг² обозначает (С6-С10)-членный арил, необязательно замещенный К¹, где К¹ обозначает галоген, гало(С1-С₆)алкил; (С₆-С₁₀)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8; где (С₆-С₁₀)-членный арил в качестве К¹ необязательно замещен К где К·¹ выбран из (С₁-С₆)алкила; включающий:

(а) гидролиз эфирной группы в соединении формулы

2 3 4 5 1 2 где К обозначает алкил и К К, К, К, К, Аг и Аг² указаны выше, в условиях реакции кислого или ще лочного гидролиза;

2 3 4 5 1 2 (б) возможную модификацию любой из групп К К , К , К , К , Аг и Аг² с целью получения соединения формулы (I);

(в) возможное получение соли присоединения кислоты соединения формулы (I), полученной на стадии (а) и/или на стадии (б) выше;

(г) возможное разделение стереоизомеров соединения формулы (I), полученного на стадии (а), (б) и/или на стадии (в) выше;

при условии, что, когда (ί) К , К , К , К и К обозначают водород и Аг обозначает фенил, тогда Аг²не является фенилом или 4-хлор-фенилом.

Согласно некоторым вариантам при осуществлении способа, описанного выше, соединение формулы (I) является соединением, в котором

К¹ и К² независимо обозначают водород или (С₁-С₆)алкил;

К³ обозначает водород.

Другим вариантом осуществления способа являетя тот, при котором у соединения формулы (I) К¹обозначает водород; К² обозначает водород или метил, где метил находится во 2 положении пиперазинового кольца и к атому азота пиперазинового кольца присоединена группа -СН₂СО₂Н в 1 положении; Аг¹обозначает фенил и Аг² обозначает фенил, замещенный К¹, где К¹ обозначает трифторметил, который присоединен в 3 положении фенильного кольца, кольцевой атом которого в 1 положении присоединен к -СК³ и стереохимия атома углерода с заместителями К³, Аг¹ и Аг² является К-конфигурацией.

Еще одним аспеком изобретения является применение соединения формулы (I)

- 3 014959

(I) где η обозначает число 1 или 2;

К³ и К⁵ независимо обозначают водород; К⁴ обозначает водород или (С₁-С₆)алкил; и

Аг¹ обозначает (С6-С10)-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8, или (С3-С10)циклоалкил; где (С6-С10)-членный арил необязательно замещен К^д, где К^д выбран из (С1-С₆)алкила, галогена, гало(С₁-С₆)алкила, гало(С₁С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкилтио, циано или -С^С-К⁶ (где К⁶ обозначает (С₆-С₁₀)-членный арил или 5-10членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8); и

Аг² обозначает (С6-Сю)-членный арил, необязательно замещенный К¹, где К¹ обозначает галоген, гало(С1-С6)алкил; (С₆-С1₀)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8; где (С₆-Сю)-членный арил в качестве К¹ необязательно замещен К¹, где К выбран из (С1-С₆)алкила;

или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиента для получения фармацевтической композиции для лечения в комбинации с нейролептическим агентом заболевания, излечиваемого путём ингибирования рецептора С1уТ1.

Нейролептический агент может представлять собой ацетофеназин, алентемол, арипипразол, амисульприд, хлорпромазин, хлорпротиксен, клозапин, диазепам, флуфеназин, галоперидол, локсапин, месоридазин, молиндолон, оланзапин, перфеназин, пимозид, кветиапин, рисперидон, сулпирид, тетрабеназин тиоридазин, тиотиксен, трифлуоперазин или зипрасидон, а заболевание представляет собой шизофрению или нарушение познавательных функций, связанное с шизофренией.

Подробное описание изобретения

Определения.

Если иное не указано, в описании и формуле в данной заявке на изобретение применяются следующие термины, имеющие следующие ниже значения.

Термин алкил означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвлённый насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трёх до шести атомов углерода, например метил, этил, пропил, 2пропил, бутил (включая все изомерные формы), пентил (включая все изомерные формы) и т.п.

Термин алициклический означает неароматическое кольцо, например циклоалкильное или гетероциклическое кольцо.

Термин алкилен означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или разветвлённый насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от трёх до шести атомов углерода, если не указано иное, например метилен, этилен, пропилен, 1-метилпропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.

Термин алкилтио означает радикал -8К, где К обозначает алкил, как указано выше, например метилтио, этилтио и т.п.

Термин алкилсульфонил означает радикал -8О2К, где К обозначает алкил, как указано выше, например метилсульфонил, этилсульфонил и т. п.

Термин амино означает -ΝΗ₂.

Алкиламино означает радикал -ΝΗΚ где К означает алкил, как указано выше, например метиламино, этиламино, пропиламино или 2-пропиламино и т.п.

Термин алкокси означает радикал -ОК, где К обозначает алкил, как указано выше, например метокси, этокси, пропокси или 2-пропокси, н-, изо- или трет-бутилокси и т.п.

Термин алкоксикарбонил означает радикал -С(О)ОК, где К обозначает алкил, как указано выше, например метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.п.

Термин алкоксиалкил означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или разветвлённый одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, замещённый по меньшей мере одной алкоксигруппой, предпочтительно одной или двумя алкоксигруппами, как определено выше, например 2-метоксиэтил, 1-, 2- или 3-метоксипропил,

- 4 014959

2-метоксиэтил и т.п.

Термин алкоксиалкилокси или алкоксиалкокси означает радикал -ОН, где Я обозначает алкоксиалкил, как определено выше, например метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси и т.п.

Термин аминоалкил означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или разветвлённый одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, замещённый по меньшей мере одной, предпочтительно одной или двумя группами -ΝΚΚ', где Я обозначает водород, алкил или -СОЯ^а, где Я^а обозначает алкил, каждый из этих алкилов определён выше, и Я' выбран из водорода, алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила или галоидалкила, каждый из них определён выше, например аминометил, метиламиноэтил, 2-этиламино-2-метилэтил, 1,3-диаминопропил, диметиламинометил, диэтиламиноэтил, ацетиламинопропил и т.п. Термин аминоалкокси означает радикал -ОЯ, где Я обозначает аминоалкил, как определено выше, например 2-аминоэтокси, 2-диметиламинопропокси и т. п.

Аминокарбонил означает радикал -ί,ΌΝΒΚ. где Я независимо обозначает водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или аминоалкил, каждый из которых определён выше, и Я' обозначает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или аминоалкил, каждый из которых определён выше, например СОNΗ₂, метиламинокарбонил, 2-диметиламинокарбонил и т.п.

Термин аминосульфонил означает радикал -8Ο₂ΝΚΚ', где Я независимо обозначает водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или аминоалкил, каждый из которых определён выше, и Я' обозначает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или аминоалкил, каждый из которых определён выше, например 8Ο₂ΝΗ₂, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил и т.п.

Ацил означает радикал -СОЯ, где Я обозначает алкил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, каждый из которых определён выше, например ацетил, пропионил, бензоил, пиридинилкарбонил и т.п. Когда Я обозначает алкил, радикал называется также алкилкарбонилом.

Термин ациламино означает радикал -ΝΗΟΟΚ где Я обозначает алкил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, каждый из которых определён выше, например ацетиламино, пропиониламино и т.п.

Термин арил означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, содержащий от 6 до 10 атомов углерода в кольце, например фенил или нафтил.

Аралкил означает радикал -(алкилен)-Я, где Я обозначает арил, определение которого дано выше.

Циклоалкил означает циклический насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, при этом один или два атома углерода могут быть замещены -С(О)группой, например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил и т.п.

Циклоалкилалкил означает радикал -(алкилен)-Я, где Я обозначает циклоалкил, определение которого дано выше, например циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилэтил или циклогексилметил и т. п.

Термин карбокси означает -СООН.

Термин центральное пиперазиниловое кольцо относится к кольцу в формуле (I) с нумерацией атомов, указанной выше.

Диметилзамещённая аминогруппа означает радикал -ΝΚΚ', где Я и Я' независимо обозначают алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, ацил, сульфонил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или аминоалкил, определение каждого из них дано выше, например диметиламино, фенилметиламино и т. п.

Галоид означает фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно фтор или хлор.

Термин галоидалкил означает алкил, как он определён выше, который замещён одним или более атомами галогена, предпочтительно одним-пятью атомами галогена, предпочтительно фтором или хлором, включая радикалы, замещённые разными атомами галоида, например -СН₂С1, -СТ₃, -СНТ₂, -СН₂СТ₃, -СТ₂СТ₃, -СТ(СН₃)₂ и т.п. Когда алкил замещён только фтором, он называется в данной заявке фторалкилом.

Термин галоидалкокси означает радикал -ОЯ, где Я обозначает галоидалкил, как он определён выше, например -ОСТ₃, -ОСНТ₂ и т.п. Когда Я обозначает галоидалкил, где алкил замещён только фтором, он в этой заявке называется фторалкокси.

Гидроксиалкил означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до

- 5 014959 атомов углерода, или разветвлённый одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, замещённый одной или двумя гидроксильными группами, при условии, что если имеются две гидроксильные группы, они не присоединены к одному и тому же атому углерода. Примеры включают, но без ограничения, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, предпочтительно 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил и 1(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил.

Гидроксиалкокси или гидроксиалкилокси означает радикал -ОН, где Я обозначает гидроксиалкил, определённый выше.

Термин гетероциклил означает насыщенный или ненасыщенный одновалентный моноциклический радикал, содержащий от 5 до 8 атомов в кольце, в котором один или два атома в кольце являются гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8(О)_П, где η обозначает целое число от 0 до 2, при этом остальные атомы являются атомами С. Гетероциклическое кольцо может быть конденсированным и (одним) арильным или гетероарильным кольцом, определение которого дано в этой заявке, при условии, что арил и гетероарил являются моноциклическими. Гетероциклическое кольцо, конденсированное с моноциклическим арильным или гетероарильным кольцом, называется в данной заявке также бициклическим гетероциклическим кольцом. Кроме того, один или два атома углерода в гетероциклическом кольце могут быть замещены группой -СО-. Более конкретно термин гетероциклил включает, без ограничения, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил и т.п. Когда гетероциклическое кольцо является ненасыщенным, оно может содержать одну или две двойных связи в кольце, при условии, что кольцо не является ароматическим. Когда гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один атом азота, она называется также гетероциклоаминогруппой и является членом группы гетероциклических радикалов. Когда гетероциклическая группа является насыщенным кольцом и не конденсирована с арильным или гетероарильным кольцом, как указано выше, она называется также насыщенным моноциклическим гетероциклом.

Термин гетероциклилалкил означает радикал -(алкилен)-Я, где Я обозначает гетероциклическое кольцо, как оно определено выше, например тетрагидрофуранилметил, пиперазинилметил, морфолинилэтил и т. п.

Гетероарил означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический радикал, содержащий от 5 до 10 атомов в кольце, в котором один или несколько, предпочтительно один, два или три атома в кольце являются гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8, при этом остальные атомы являются атомами углерода. Примеры включают, но без ограничения, пирролил, тиенил, тиазолил, имидазолил, фуранил, индолил, изоиндолил, оксазолил, изоксазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил и т. п.

Гетероаралкил означает радикал -(алкилен)-Я, где Я обозначает гетероарил, определение которого дано выше.

Монозамещённая аминогруппа означает радикал -ΝΗΗ, где Я обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, ацил, сульфонил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или аминоалкил, определение каждого из них дано выше, например метиламино, фениламино, гидроксиэтиламино и т.п.

Термин спиросоединение означает бициклическое соединение с кольцами, соединёнными одним атомом, при этом этот атом называется также спироатомом, наиболее часто четвертичным атомом углерода (спиро-углерод). Примеры включают, но без ограничения, следующие соединения:

и т. п.

Данное изобретение охватывает также пролекарства соединений формулы (I). Термин пролекарство означает ковалентно связанные носители, которые способны высвобождать активный ингредиент формулы (I), когда пролекарство вводится млекопитающему. Высвобождение активного ингредиента происходит ίη νίνο. Пролекарства могут быть получены способами, известными специалистам. Эти способы обычно заключаются в модификации соответствующих функциональных групп в данном соединении. Эти модифицированные функциональные группы, однако, регенерируют первоначальные функциональные группы ίη νίνο при осуществлении рутинных операций. Пролекарства соединений формулы (I)

- 6 014959 включают соединения, в которых модифицированы гидроксильная, амино, карбоксильная или похожая группы. Примеры пролекарств включают, без ограничения, сложные эфиры (например, ацетат, формиат, бензоат), карбаматы (например, Ν,Ν-диметиламинокарбонил гидроксильных или аминных функциональных групп в соединениях формулы (I)), амиды (например, трифторацетиламино, ацетиламино и т.д.) и т.п. Пролекарства соединений формулы (I) также входят в объём данного изобретения.

Данное изобретение включает также защищённые производные соединений формулы (I). Например, когда соединения формулы (I) содержат такие группы, как гидроксильная, карбоксильная, тиольная, или любую группу, содержащую атом(ы) азота, эти группы могут быть защищены подходящими защитными группами. Большой список подходящих защитных групп можно найти в Т.^. Сгеепе, Рго1ссйус Сгоирк ίη Огдапю 8упШе515, ίοΐιη ^йеу апб 8опк, Шс. (1999), содержание этой книги полностью включено в качестве ссылки в данную заявку. Защищённые производные соединений формулы (I) могут быть получены известными методами.

Термин фармацевтически приемлемая соль соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желательной фармацевтической активностью родительского соединения. Такие соли включают соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или соли, образованные с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, 4хлорбензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-толуолсульфокислота, камфаросульфокислота, глюкогептановая кислота, 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или соли, образованные, когда протон кислоты имеется в родительском соединении или замещён ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щёлочно-земельного металла или ионом алюминия; или координационные соединения с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п. Очевидно, что фармацевтически приемлемые соли должны быть нетоксичными. Дополнительную информацию о подходящих фармацевтически приемлемых солях можно найти в ЯеттдФп'к Рйагтасеийса1 8аепсе5, 17'¹' еб., Маск РиЫщЫпд Сотрапу, ЕаЩоп, РА, 1985, этот источник также включён в данную заявку в качестве ссылки.

Соединения по изобретению могут содержать асимметричные центры. Соединения согласно данному изобретению, содержащие асимметрично замещённый атом, могут быть выделены в оптически активной или в рацемической форме. Из уровня техники хорошо известно, как можно получить оптически активные формы, например, путём разрешения соединений. Все хиральные, диастереомерные, рацемические формы входят в объём данного изобретения, если только не указана конкретная стереохимия или конкретная изомерная форма.

Некоторые соединения формулы (I) могут быть в виде таутомеров и/или геометрических изомеров. Все возможные таутомеры и цис- и транс-изомеры, как и индивидуальные формы и их смеси, входят в объём данного изобретения. Кроме того, используемый термин алкил включает все возможные изомерные формы указанной алкильной группы, хотя указаны только некоторые примеры. Кроме того, все полиморфные формы и гидраты соединения формулы (I) входят также в объём данного изобретения.

Оксо означает группу =(О), а карбонил означает группу (С=О).

Термин возможный или возможно означает, что описанное далее событие или обстоятельство может возникнуть необязательно и что описание включает примеры, когда эти событие или обстоятельство возникают, и примеры, когда они не возникают. Например, выражение гетероциклическая группа, возможно замещённая алкильной группой означает, что алкил может содержаться необязательно и что описание включает случаи, когда гетероциклическая группа замещена алкилом, и случаи, когда эта группа не замещена алкилом.

Фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент означает носитель или эксципиент, который используют при приготовлении фармацевтической композиции, является безопасным, нетоксичным и не является биологически или другим образом нежелательным, и этот термин включает носитель или эксципиент, который приемлем для применения в ветеринарии, а также в фармацевтике для людей.

Фармацевтически приемлемый носитель/эксципиент, применяемый в описании и в формуле изобретения, включает как один, так и более чем один такой эксципиент.

Термин сульфонил означает радикал -8О₂Я, где Я обозначает алкил, галоидалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, каждый из которых определён выше, на

- 7 014959 пример метилсульфонил, фенилсульфонил, бензилсульфонил, пиридинилсульфонил и т.п.

Фраза в определении значений групп К¹ и К² в формуле изобретения и в описании заявки ...где упомянутые выше кольца возможно замещены К^а, К^ь или К^с, независимо выбранными из... и похожие фразы, используемые при описании других групп (например, групп Аг¹ и Аг²) в формуле изобретения и в описании, по отношению к соединению формулы (I) и формул (ΙΑ)-(ΙΕ) означает, что кольца могут быть моно-, ди- или тризамещёнными, если не указано иное.

Термин излечивание или лечение включает:

(1) профилактику болезни, то есть отсутствие развития клинических симптомов болезни у млекопитающего, которое расположено к развитию этой болезни, но ещё не испытало и не проявило симптомы этой болезни;

(2) ингибирование болезни, то есть остановку или замедление развития болезни или её клинических симптомов;

(3) ослабление болезни, то есть регрессию болезни или её клинических симптомов.

Терапевтически эффективное количество означает количество соединения формулы (I), которое при введении млекопитающему с целью лечения болезни достаточно для осуществления такого лечения болезни. Терапевтически эффективное количество меняется в зависимости от вида соединения, болезни и степени её серьёзности, возраста, веса и т.д. млекопитающего, подвергающегося лечению.

Примеры соединений по изобретению приведены ниже в табл. 1-8.

В табл. 1 приведены примеры соединений формулы (I), где К¹, К², К³, К⁴ и К⁵ обозначают водород, Аг¹ и Аг² обозначают фенил, при этом Аг² замещён К^д и К¹, как показано ниже.

Таблица 1 ,со_гн

Соединение	К.⁸	1?	Стереохимия у *С
1	3-СР₃	н	Я
2	З-Вг	н	Я8
3	3-СРз	н	Я8
4	3-С!	5-С1	Я8
5	3-СРз	н	8
6	4-Вг	н	Λ8
7	Н	н
8	4-С1	н	Л8	2НС1
9	4-СРз	н	Λ8	2НС1
10	2-Вг	н	Λ8	2НС1
11	Н	3-фенил	/?8	2НС1
12	4-Вг	Н	8	2 НС1
13	4-Вг	н	Λ	2НС1
14	З-Вг	н	8	2 НС1
15	З-Вг	н	Я	2НС1

Эти соединения называются (К)-2-(4-(фенил-(3 -(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-(4-((3 -бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота,

2-(4-(фенил-(3 -(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-(4-((3,5-дихлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота;

(8)-2-(4-(фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-(4-((4-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)уксусная кислота;

- 8 014959

2-(4-(фенил(4-трифторметил)(фенил)метил)пиперидин-1-ил)уксусная кислота;

2-(4-((2-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид;

2-(4-((3-дифенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид;

(8)-2-(4-((4-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусной кислоты дигидрохлорид;

(К)-2-(4-((4-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид;

(8)-2-(4-((3 -бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусной кислоты дигидрохлорид;

(К)-2-(4-((3-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид.

В табл. 2 приведены примеры соединений формулы (I), где К¹ обозначает (К)-метил, К², К³, К⁴ и К⁵обозначают водород, Аг¹ и Аг² обозначают фенил и при этом Аг² замещён К^д и К¹, как показано ниже.

Таблица 2 ,СО₂Н

Соединение		К.¹'	Стереохимия у*С
16	3-СРз	н
17	З-Вг	н	К5
18	Н	н	(нет стерео)	2НС1
19	3-1	н	К	2 НС1
20	З-Вг	н	К	2НС1
21	З-Вг	н	5	2 НС1
22	Н	3-фенил		2 НС!
23	3-СРз	н	8	2НС1
24	3-СРз	н	К	2НС1
25	4-С1	н	К5	2 НС!
26	Н	4-фенил	К5	2 НС!

- 9 014959

27	4-Вг	Н	Я5	2НС1
28	4-ΟΝ	н	Я5
29	3-С1	н	Я5	2 НС1
30	Н	3-фенил	Я
31	З-ЗСНз	Н	КЗ
32	2-Вг	н	5
33	2-Вг	н	Я
34	3-СНз	н	Я
35	3-СН(СН₃)₂	и	Я
36	4-Е	н	Я5
37	3-Р	н	КЗ
38	Н	3-тиенил- 2ил	Я
39	З-8СН3	Н	Я
40	З-8СН3	н	8
41	4-8СН₃	и	Я
42	2-Р	н	5
43	2-Е	н	Я
44	3-ОСГз	н	5
45	3-ОСРз	н	Я
46	И	4-фенил	Я
47	н	4-(2-СН₃фенил)	Я
48	н	4-(3-СНз фенил)	Я
49	н	4-(4-СН₃фенил)	Я
50	2-Р	4-Е	5
51	2-Р	4-Е	Я
52	4-Е	Н	5
53	4-Р	н	Я
54	3-Р	н	3
55	3-Р	н	Я
55А	4-(2-фенилэтил)	н	Я
55В	3 -(2-п иридии- 3илэтил)	н	Я
55С	3-(2-пиридин-4- илэтил)	н	Я

Эти соединения называются

2-((К)-2-метил-4-(фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((3-бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; (К)-2-(4-бензгидрил-2-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид;

2-((К)-4-((К)-(3-иодфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид; 2-((К)-4-((К)-(3-бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид; 2-((К)-4-((8)-(3-бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид; 2-((К)-2-метил-4-(дифенил-(3-ил-фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид; 2-((К)-2-метил-4-((8)-фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид;

2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид;

2-((К)-4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид; 2-((К)-2-метил-4-(дифенил-4-ил-фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид;

- 10 014959

2-((К)-4-((4-бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид;

2-((К)-4-((4-цианофенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-((К)-4-((3-хлорфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид; [(К)-4-((К)-дифенил-3-ил-фенилметил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((3-метилтио)фенил)(фенил) метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((8)-(2-бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((К)-(2-бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(м-толил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-((К)-4-((К)-((3-изопропилфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-((К)-4-((4-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((3-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(3-(тиофен-2-ил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((К)-(3 -(метилтио)фенил)(фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((8)-(3 -(метилтио)фенил)(фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((К)-(4-(метилтио)фенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((8)-(2-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((К)-(2-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-((8)-фенил(3 -(трифторметокси)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-((К)-фенил(3 -(трифторметокси)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; [(К)-4-((К)-дифенил-4-илфенилметил)-2-метилпиперазин-1-ил]уксусная кислота;

[(К)-2-метил-4-[(К)-(2'-метилдифенил-4-ил)фенилметил]пиперазин-1-ил]уксусная кислота; [(К)-2-метил-4-[(К)-(3'-метилдифенил-4-ил)фенилметил]пиперазин-1-ил]уксусная кислота; [(К)-2-метил-4-[(К)-(4'-метилдифенил-4-ил)фенилметил]пиперазин-1-ил]уксусная кислота; 2-((К)-4-((8)-(2,4-дифторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((К)-(2,4-дифторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((8)-(4-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((К)-(4-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((8)-(3-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((К)-(3 -фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(4-(2-фенилэтинил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(3-(2-пиридин-3-илэтинил)фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота и

2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(3-(2-пиридин-4-илэтинил)фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная ки слота.

В табл. 3 приведены примеры соединений формулы (I), где К¹ обозначает (8)-метил, К², К³, К⁴ и К⁵обозначают водород, Аг¹ и Аг² обозначают фенил и Аг² замещён К^д и К¹, как показано ниже.

Таблица 3

Соединение			Стереохимия у *С
56	н	Н	(нет стерео)	2НС1
57	3-СЕз	И	К8	2НС1

Эти соединения называются следующим образом:

(8)-2-(4-бензгидрил-2-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид и 2-((8)-2-метил-4-(фенил(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид.

В табл. 4 приведены примеры соединений формулы (I), где К³, К⁴ и К⁵ обозначают водород, Аг¹ и Аг² обозначают фенил и Аг² замещён К^д и К¹, как показано ниже, и К¹ и К² показаны ниже.

- 11 014959

Таблица 4

Соединение	К.¹	К²	К⁶	к'	Стереохимия у *С
58	Н	38-СНз	н	н	(нет стерео)	2 НС1
59	н	ЗК-СНз	н	н	(нет стерео)	2НС1
60 и 62 в виде смеси двух энантиомеров (оба трансдиметил)	2К-СН₃	58-СНз	н	н	(нет стерео)	2НС1
62	28-СНз	5К.-СН₃	н	н	(нет стерео)	2НС1
63	Н	ЗК-СН₃	н	4фенил	К8

(8)-2-(4-бензгидрил-3 -метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид;

(Я)-2-(4-бензгидрил-3 -метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид;

2-((2,5-транс)-4-бензгидрил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид;

2-((2,5-цис)-4-бензгидрил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид;

2-((Я)-3-метил-4-(фенил(4-дифенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота.

В табл. 5 приведены примеры соединений формулы (I), где Я¹ показан ниже, Я², Я³, Я⁴ и Я⁵ обозначают водород, Аг¹ и Аг² обозначают фенил, где Аг¹ замещён Я^д и Аг² замещён Я¹, как показано ниже.

Таблица 5

Соединение		К¹¹	К¹	Стереохимия у *С
64	3-С1	3-С1	2Л-СН₃	(нет стерео)
65	3-Р	3-Р	2/г-СНз	(нет стерео)
66	4-СРз	3-СРз	н	Я5
67	4-Р	3-феиил	2Я-СН_Э	К8	2НС1
68	4-С1	4-С1	2/е-снз	(нет стерео)	2НС1
69	4-Р	З-Вг	2Я-СН₃	Я5	2НС1
70	4-Р	4-Р	ЗЯ-СНз	(нет стерео)	2НС1
71	4-Р	4-Р	2-Я-СНз	(нет стерео)
72	3-СРз	3-СРз	2-Л-СН₃	(нет стерео)
73	3-СРз	3-СР₃	н	(нет стерео)

(Я)-2-(4-(бис(3 -хлорфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота;

- 12 014959 (К)-2-(4-(бис(3-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-(4-((3-(трифторметил)фенил)(4-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-(4-((4-фторфенил)(3-дифенил)метил))-(К)-3-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид;

(К)-2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид;

2-((К)-4-((3-бромфенил)(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид;

(К)-2-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид;

(К)-2-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид;

(К)-2-(4-(бис(3-(трифторметил)фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота и

2-(4-(бис(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота.

В табл. 6 приведены примеры соединений формулы (I), где К¹ обозначает (К)-метил, К², К³, К⁴ и К⁵обозначают водород, Аг¹ и Аг² показаны ниже.

Таблица 6 ^со₂н у

N аУаг²

Соединение	Аг¹	аР	Стереохимия у *С
74	тиеи-2-ил	3-СРз фенил	да
75	тиен-2-ил	3-СРз фенил	Я
76	тиен-2-ил	3-СРз фенил	5
77	циклопропил	3-СРз фенил	да	2НС1

Эти соединения называются следующим образом: 2-((К)-2-метил-4-(тиофен-2-ил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((К)-тиофен-2-ил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((8)-тиофен-2-ил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота и

2-((К)-4-(циклопропил(3-(трифторметил)фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид.

Табл. 7 содержит примеры соединений формулы (I), где К⁵ и К³ обозначают водород, Аг¹ и Аг² каждый обозначает 4-С1-фенил, и К¹ и К² показаны ниже.

Таблица 7

- 13 014959

Соединение	К⁴	к¹	К²	к¹+к²
78	н	н	2(Л>СНз
79	(5)-СНз	н	3(Л)-СН₃
80	н			3-=(0)
81	(5)-СН₃	н	2(Я)СНз
82	(Л)-СНз	н	2(Я)-СН₃
83	н	н		2-=(0)
84	н	6 (5)-СНз	2(Я)-СН₃		2НС1
85	н	2-СНз	2-СНз		2НС1
86	-СН₃	Н	н		2НС1
87	н	Н	2(Я)-СН(СН₃)		2НС1
88	н	Н	н		2НС1

Эти соединения называются следующим образом: (Я)-2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; (8)-2-((Я)-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин1-ил)пропановая кислота; 2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-оксопиперазин-1 -ил)уксусная кислота; (8)-2-((Я)-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)пропановая кислота; (Я)-2-((Я)-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)пропановая кислота; 2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-оксопиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-((2Я,68)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид;

2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид; 2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты дигидрохлорид;

(Я)-2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид и 2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид.

Таблица 8 Соединение, имеющее формулу

называется 2-(4-(фенил(3 -(трифторметил)фенил)метил)-1,4-диазепан-1 -ил)уксусная кислота. Варианты.

(А) Согласно одному из вариантов соединение формулы (I) имеет структуру формулы (ΙΑ)

(ΙΑ) где Я¹ и Я² независимо выбраны из водорода, алкила, галоидалкила, алкокси, галоидалкокси, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила, где упомянутые выше кольца могут быть замещены Я^а, Я^ь или Я^с, независимо выбранными из алкила, галоида, галоидалкила, алкокси, галоидалкокси, гидрокси, циано, монозамещённой аминогруппы или дизамещённой аминогруппы;

Аг¹ и Аг² независимо обозначают арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где каждое из упомянутых выше колец может быть замещено Я^д, Я^ь или Я¹, где Я^д обозначает алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённую аминогруппу, дизамещённую аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил,

- 14 014959 гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил или ациламино, и Я¹¹и Я¹ независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённой аминогруппы, дизамещённой аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила, ациламино, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила, где ароматическое или алициклическое кольцо в Я^д, Я¹ и Я¹ может быть замещено Я-ζ Я^к или Я¹, которые независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённой аминогруппы, дизамещённой аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила или ацила; и другие группы, определение которых дано в разделе Сущность изобретения.

В этой группе соединений (А) одна из подгрупп образована соединениями, где Я¹ и Я² независимо выбраны из водорода, алкила, галоидалкила, алкокси или галоидалкокси, при условии, что по меньшей мере один из Я¹ и Я² не является водородом.

В этой группе (А) другая подгруппа соединений состоит из соединений, где Я¹ и Я² независимо выбраны из водорода, алкила, галоидалкила, алкокси или галоидалкокси.

В этой группе соединений (А) ещё одна подгруппа образована соединениями, где Я¹ и Я² независимо выбраны из водорода, метила, этила, пропила, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, метокси, этокси, пропокси, трифторметокси, дифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси.

Ещё одну подгруппу в этой группе соединений (А) составляют соединения, где Я¹ и Я² обозначают водород.

Ещё одна подгруппа в этой группе соединений (А) состоит из соединений, где Я¹ обозначает водород и Я² обозначает алкил.

В этой группе соединений (А) ещё одна подгруппа состоит из соединений, где Я¹ обозначает водород и Я² обозначает метил.

Ещё одну подгруппу в группе соединений (А) составляют соединения, где Я¹ обозначает водород и Я² обозначает метил, этил, пропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, метокси, этокси, пропокси, трифторметокси, дифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси и расположен у атома углерода, который находится в орто-положении к атому азота пиперазина и замещён карбоксиметильной группой.

Ещё одна подгруппа соединений в указанной группе (А) образована соединениями, где Я¹ обозначает водород и Я² обозначает метил, этил, пропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, метокси, этокси, пропокси, трифторметокси, дифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси и расположен у атома углерода, который находится в орто-положении к атому азота пиперазина и замещён карбоксиметильной группой, и у атома углерода, содержащего в качестве заместителя группу Я², стереохимия является (Я)конфигурацией.

Ещё одна подгруппа в группе соединений (А) состоит из соединений, где Я¹ обозначает водород и Я² обозначает метил и расположен у атома углерода, который находится в орто-положении к атому азота пиперазина и замещён карбоксиметильной группой, и у атома углерода, содержащего в качестве заместителя группу Я², стереохимия является (Я)-конфигурацией.

Ещё одна подгруппа в группе соединений (А) образована соединениями, где Я¹ обозначает водород и Я² обозначает метил, этил, пропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, метокси, этокси, пропокси, трифторметокси, дифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси и расположен у атома углерода, который находится в орто-положении к атому азота пиперазина и замещён карбоксиметильной группой, и у атома углерода, содержащего в качестве заместителя группу Я², стереохимия является (^-конфигурацией.

В этой группе соединений (А) ещё одну подгруппу соединений образуют соединения, где Я¹ и Я²независимо выбраны из метила, этила, пропила, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, метокси, этокси, пропокси, трифторметокси, дифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси.

Ещё одна подгруппа соединений в группе (А) состоит из соединений, где Я¹ и Я² независимо выбраны из метила, этила, пропила, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, метокси, этокси, пропокси, трифторметокси, дифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси, Я¹ расположен у атома углерода, находящегося в ο-положении к атому азота пиперазина, который замещён карбоксиметильной группой, и Я² расположен у атома углерода, находящегося в п-положении к атому углерода, к которому присоединена группа Я¹.

Ещё одна такая подгруппа соединений в группе (А) состоит из соединений, где Я¹ и Я² независимо выбраны из метила, этила, пропила, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, метокси, этокси, пропокси, трифторметокси, дифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси, где Я¹ расположен у атома углерода, находящегося в ο-положении к атому азота пиперазина, который замещён карбоксиметильной группой, и Я²расположен у атома углерода, находящегося в п-положении к атому углерода, к которому присоединена группа Я¹, и стереохимия у атомов углерода, содержащих в качестве заместителей Я¹ и Я², является (Я, 8), (Я, Я), (8, Я) или (8, 8).

Ещё одну подгруппу соединений в этой группе (А) составляют соединения, где Я¹ обозначает водород и Я² обозначает арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклил, где упомянутые выше кольца возможно замещены Я^а, Я^ь или Я^с, независимо выбранными из алкила, галоида, галоидалкила, алкокси, га- 15 014959 лоидалкокси, гидрокси, циано, монозамещённой аминогруппы и дизамещённой аминогруппы. (В) Согласно другому варианту соединение формулы (I) имеет структуру формулы ЦБ)

СОгН

А¹—Г У*А^г

N

(ΙΒ) где К¹ и К² вместе образуют оксогруппу;

Аг¹ и Аг² независимо обозначают арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где каждое из упомянутых выше колец может быть замещено К^д, К¹ или К¹, где К^д обозначает алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённую аминогруппу, дизамещённую аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил или ациламино, и К¹и К¹ независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённой аминогруппы, дизамещённой аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила, ациламино, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила, где ароматическое или алициклическое кольцо в К^д, К¹ и К¹ может быть замещено К-ζ К^к или К¹, которые независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённой аминогруппы, дизамещённой аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила или ацила; и другие группы, определение которых дано в разделе Сущность изобретения.

В этой группе (В) одна подгруппа соединений состоит из соединений, в которых оксогруппа, расположена у атома углерода, находящегося в орто-положении к атому азота пиперазина, который замещён карбоксиметильной группой.

(С) Согласно ещё одному варианту соединение формулы (I) имеет структуру, представленную формулой ЦС) ^СО_гН

(1С) где К¹ и К² присоединены к одному и тому же атому углерода и вместе образуют циклоалкил, возможно замещенный К⁴, К^е или К, независимо выбранных из алкила, алкокси, фтора, фторалкила, фторалкокси, гидрокси, монозамещённой аминогруппы и дизамещённой аминогруппы;

В этой группе (С) одна подгруппа соединений состоит из соединений, где К¹ и К² вместе образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, которые возможно замещены К⁴ или К^е, незави

- 16 014959 симо выбранными из алкила, гидрокси или фтора.

(Ό) Согласно ещё одному варианту соединение формулы (I) имеет структуру, представленную формулой (ΙΌ)

(Ю) где К.¹ и К² присоединены к одному и тому же атому углерода и вместе образуют моноциклический насыщенный гетероцикл и возможно замещены К⁴, К^е или К^г, независимо выбранными из алкила, алкокси, фтора, фторалкила, фторалкокси, гидрокси, монозамещённой аминогруппы или дизамещённой амино группы;

Аг¹ и Аг² независимо обозначают арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где каждое из упомянутых выше колец может быть замещено К^д, К¹ или К¹, где К^д обозначает алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённую аминогруппу, дизамещённую аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил или ациламино, и К¹¹и К¹ независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённой аминогруппы, дизамещённой аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила, ациламино, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила, где ароматическое или алициклическое кольцо в К^д, К¹ и К¹ может быть замещено К¹. К^к или К¹, которые независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённой аминогруппы, дизамещённой аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила или ацила; и другие группы, определение которых дано в разделе Сущность изобретения.

В этой группе (Ό) одна подгруппа соединений состоит из соединений, в которых К¹ и К² вместе образуют тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил или пирролидинил, при этом каждое из указанных колец может быть замещено К⁴ или К^е, независимо выбранными из одного или двух алкилов, гидрокси или атомов фтора.

(Е) Согласно ещё одному варианту соединение формулы (I) имеет структуру, представленную формулой (1Е)

(ΙΕ) где К¹ и К² присоединены к атому углерода в положениях 2 и 5 или 3 и 6 пиперазинового кольца и вместе образуют -С₁-С₂алкиленовую цепь, в которой один или два атома водорода могут быть замещены одним или двумя алкилами;

Аг¹ и Аг² независимо обозначают арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где каждое из упомянутых выше колец может быть замещено К^д, К¹ или К¹, где К^д обозначает алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённую аминогруппу, дизамещённую аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил или ациламино, и К¹и К¹ независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённой аминогруппы, дизамещённой аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила, ациламино, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила, где ароматическое или алициклическое кольцо в К⁶, К¹ и К¹ может быть замещено К-ζ К^к или К¹, которые независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённой аминогруппы, дизамещённой аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси,

- 17 014959 алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила или ацила; и другие группы, определение которых дано в разделе Сущность изобретения.

(Р) Согласно ещё одному варианту соединение формулы (I) имеет структуру, представленную формулой (ГР)

(ΙΡ) где К¹ и К² присоединены к атому углерода в положениях 2 и 5 или 3 и 6 пиперазинового кольца и вместе образуют -С₁-С₃алкиленовую цепь, в которой один из атомов углерода замещён -ΝΒ-, -О- или -8(О)_П(где К обозначает водород или алкил и η равен 0-2) и, кроме того, один или два атома водорода в алкиленовой цепи могут быть замещены одним или двумя алкилами;

Аг¹ и Аг² независимо обозначают арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где каждое из упомянутых выше колец может быть замещено К^д, К¹ или К¹, где К^д обозначает алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, пиано, алкокси, амино, монозамещённую аминогруппу, дизамещённую аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил или ациламино, и К¹и К¹ независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённой аминогруппы, дизамещённой аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила, ациламино, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила, где ароматическое или алициклическое кольцо в К^д, К¹ и К¹ может быть замещено К-ζ К^к или К¹, которые независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённой аминогруппы, дизамещённой аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила или ацила; и другие группы, определение которых дано в разделе Сущность изобретения.

В этой группе (Р) одна подгруппа состоит из соединений, где К¹ и К² присоединены к атому углерода в положениях 2 и 5 или 3 и 6 пиперазинового кольца и вместе образуют -С1-С2алкиленовую цепь, в которой один из атомов углерода замещён -ΝΒ- (где К обозначает водород или алкил).

(a) Согласно вариантам (А)-(Р), описанным выше, одна группа соединений в качестве К³ содержит водород. В этой группе одна подгруппа соединений характеризуется стереохимией у атома углерода, содержащего в качестве заместителя группу К³, которая представляет собой (8)-конфигурацию. В этой группе одна подгруппа соединений характеризуется (К)-конфигурацией у атома углерода, замещённого группой К³.

(b) Согласно вариантам (А)-(Р), описанным выше, другая группа соединений содержит в качестве К³ алкил, предпочтительно метил или этил. В этой группе соединений одна подгруппа включает соединения, имеющие (8)-конфигурацию у атома углерода, содержащего в качестве заместителя К³ группу К.

(c) Согласно вариантам (А)-(Р), описанным выше, ещё одна группа соединений в качестве К³ содержит фтор. В этой группе одна подгруппа соединений характеризуется (8)-конфигурацией у атома углерода, содержащего К³ в качестве заместителя. Ещё одна подгруппа соединений характеризуется (К)конфигурацией у атома углерода, содержащего в качестве заместителя К³.

(6) Согласно вариантам (А)-(Р), описанным выше, ещё одна группа соединений в качестве К³ содержит фторалкил, предпочтительно дифторметил или трифторметил. В этой группе одна подгруппа соединений характеризуется (8)-конфигурацией у атома углерода, содержащего в качестве заместителя К³. В этой же группе одна подгруппа соединений характеризуется (К)-конфигурацией у атома углерода, содержащего в качестве заместителя К³.

(ί) Согласно вариантам (А)-(Р), (а)-(6) в описанных группах, образовавшихся в результате комбинации групп (А)-(Р) с (а)-(6), одна подгруппа соединений содержит в качестве Аг¹ и Аг² фенил, при этом каждый фенил может быть замещён, как описано выше.

Согласно варианту (1) одна группа соединений содержит в качестве Аг¹ и Аг² фенил. Другая группа соединений включает соединения, в которых Аг¹ обозначает фенил и Аг² обозначает фенил, замещённый К^д, выбранным из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, предпочтительно метила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси.

Согласно этому варианту (1) другая группа соединений в качестве Аг¹ содержит фенил и в качестве

- 18 014959

Аг² содержит фенил, замещённый Я^д, выбранным из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, предпочтительно метила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси, и Я^днаходится в 3 положении фенильного кольца, а атом углерода, присоединённый к группе -СЯ³Аг¹, находится в положении 1.

Согласно этому варианту (ί) другая группа соединений в качестве Аг¹ содержит фенил, замещённый Я^д, выбранный из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, предпочтительно метила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси, предпочтительно Я^д расположен в 3 положении фенильного кольца, и в качестве Аг² содержит фенил, замещённый Я¹, выбранный из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, предпочтительно метила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси, предпочтительно Я¹ расположен в 3 положении фенильного кольца.

(ίί) Согласно вариантам (А)-(Е), (а)-(б) в группах, описанных в этих вариантах, и в группах, образовавшихся в результате комбинации групп (А)-(Е) с (а)-(б), другую подгруппу образуют соединения, в которых Аг¹ обозначает фенил и Аг² обозначает гетероарил, при этом каждое кольцо может быть замещено, как указано выше. Согласно этому варианту (и) одну группу соединений образуют соединения, в которых Аг¹ обозначает фенил и Аг² обозначает пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил или тиенил, при этом Аг¹ и Аг² могут быть замещены, как указано выше. По этому варианту (и) другая группа соединений, в которых Аг¹ обозначает фенил и Аг² обозначает пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил или тиенил, возможно замещённые Я^д и Я¹, независимо выбранными из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, предпочтительно метила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси.

Согласно этому же варианту (и) другая группа включает соединения, в которых Аг¹ обозначает фенил, возможно замещённый Я^д или Я¹, независимо выбранными из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, предпочтительно метила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси или 2,2,2трифторэтокси, предпочтительно тиенила.

(ш) Согласно вариантам (А)-(Е), (а)-(б), описанным выше, в группах соединений, описанных в этих вариантах, и в группах, образовавшихся в результате комбинации групп (А)-(Е) с группами (а)-(б), другая подгруппа соединений содержит соединения, в которых Аг¹ обозначает фенил и Аг² обозначает гетероцикл, при этом Аг¹ и Аг² могут быть замещены, как указано выше, при условии, что Аг² не является пиримидин-4(3Н)-оном, который конденсирован с 5-членным гетероарильным кольцом и возможно является замещённым, как указано выше.

Согласно этому варианту (ίίί) одна группа соединений включает соединения, в которых Аг¹ обозначает фенил и Аг² обозначает тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил и каждый Аг¹ и Аг²возможно замещён, как указано выше.

Согласно варианту (ίίί) в одну группу входят соединения, в которых Аг¹ обозначает фенил и Аг²обозначает тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, возможно замещённые Я^д или Я¹, независимо выбранными из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, предпочтительно метила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси. В этих группах, других группах входят соединения, в которых Аг¹ обозначает фенил, возможно замещённый Я^д или Я¹, независимо выбранными из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, предпочтительно метила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси, и Аг² обозначает тетрагидропиранил, пиперидинил или фуранил.

(ίν) Согласно вариантам (А)-(Е), (а)-(б) в группах, описанных в этих вариантах, и в группах, образовавшихся в результате комбинации групп (А)-(Е) с (а)-(б), ещё одну подгруппу составляют соединения, в которых Аг¹ обозначает фенил и Аг² обозначает циклоалкил, при этом каждый Аг¹ и Аг² может быть замещён, как описано выше.

Согласно данному варианту (ίν) одну из групп образуют соединения, в которых Аг¹ обозначает фенил и Аг² обозначает циклопентил или циклогексил, при этом каждый Аг¹ и Аг² может быть замещён Я^дили Я¹, независимо выбранными из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, предпочтительно из метила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси.

Согласно этому варианту (ίν) к одной из групп относятся соединения, в которых Аг¹ обозначает фенил и Аг² обозначает циклопропил, при этом Аг¹ может быть замещённым, как указано выше.

Согласно этому варианту (ίν) одна из групп включает соединения, где Аг¹ обозначает фенил и Аг²обозначает циклопропил, при этом Аг¹ может быть замещённым Я^д или Я¹, независимо выбранными из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, предпочтительно метила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси.

(ν) Согласно вариантам (А)-(Е), (а)-(б) в группах, описанных в этих вариантах, и в группах, образовавшихся в результате комбинации групп (А)-(Е) с (а)-(б), ещё одну подгруппу составляют соединения, где Аг¹ и Аг² обозначают гетероарил, который может быть замещённым, как указано выше.

Согласно данному варианту (ν) одну из групп составляют соединения, в которых Аг¹ и Аг² обозначают гетероарил, каждый из которых может быть замещён Я^д или Я¹, независимо выбранными из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, предпочтительно метила, фтора, хлора, трифторметила, трифтор

- 19 014959 метокси или 2,2,2-трифторэтокси.

(νί) Согласно вариантам (А)-(Р), (а)-(б) в группах, описанных в этих вариантах, и в группах, образовавшихся в результате комбинации групп (А)-(Р) с (а)-(б), ещё одну группу составляют соединения, где Аг¹ обозначает гетероарил и Аг² обозначает циклоалкил, при этом каждый из Аг¹ и Аг² может быть замещён, как указано выше.

(νίί) Согласно вариантам (А)-(Р) и (а)-(б) одну из групп образуют соединения, где Аг¹ обозначает гетероцикл и Аг² обозначает гетероарил, при этом каждый Аг¹ и Аг² может быть замещён, как указано выше.

(νίίί) Согласно вариантам (А)-(Р) и (а)-(б) одну из групп образуют соединения, где Аг¹ обозначает циклоалкил и Аг² обозначает гетероцикл, при этом каждый из Аг¹ и Аг² может быть замещён, как указано выше.

(ίχ) Согласно вариантам (А)-(Р) и (а)-(б) одну из групп образуют соединения, где Аг¹ обозначает циклоалкил и Аг² обозначает циклоалкил, при этом каждый из Аг¹ и Аг² может быть замещён, как указано выше.

Описанные выше варианты, включая все комбинации отдельных групп и подгрупп, составляющих эти группы, например, каждая группа и подгруппы, содержащиеся в (А)-(Р), могут быть независимо скомбинированы с каждой группой и подгруппой, содержащейся в группах (а)-(б) и (ί)-(ίχ), и с каждой группой, образовавшейся в результате комбинации групп (а)-(б) и (ί)-(ίχ).

(6) Согласно ещё одному варианту данное изобретение относится к соединению формулы (I), где Аг¹ и Аг² обозначают фенил, возможно замещённый К^д, К¹ или К¹, где К^д обозначает алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённую аминогруппу, дизамещённую аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил или ациламино, и К¹ и К¹ независимо выбраны из группы, включающей алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённую аминогруппу, дизамещённую аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил, ациламино, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где ароматическое или алициклическое кольцо в К^д, К¹ и К¹ возможно замещено К, К^к или К¹, которые независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённой аминогруппы, дизамещённой аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила или ациламино.

(H) Согласно ещё одному варианту данное изобретение относится к соединению формулы (I), где Аг¹ и Аг² обозначают фенил, возможно замещённый К^д, К¹ или К¹, где К^д обозначает алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённую аминогруппу, дизамещённую аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил или ациламино, и К¹ и К¹ независимо выбраны из группы, включающей алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённую аминогруппу, дизамещённую аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил, ациламино, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где ароматическое или алициклическое кольцо К^д, К¹ и К¹, возможно замещено К К^к или К¹, которые независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённой аминогруппы, дизамещённой аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, амино- карбонила или ациламино, при условии, что К¹ и К¹ не являются замещённым или незамещённым тетразолом.

(I) Согласно другому варианту данное изобретение относится к соединению формулы (I), где Аг¹обозначает фенил и Аг² обозначает гетероарил или гетероциклил, возможно замещённые К^д, К¹ или К¹, где К^д обозначает алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённую аминогруппу, дизамещённую аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил или ациламино, и К¹ и К¹ независимо выбраны из группы, включающей алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённую аминогруппу, дизамещённую аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, гидрокси- алкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил, ациламино, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где ароматическое или алициклическое кольцо К^д, К¹ и К¹ возможно замещено К, К^к или К¹, которые независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённой аминогруппы, дизамещённой аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила или ациламино, при условии, что ни К¹, ни К¹ не являются замещённым или незамещённым тетра

- 20 014959 золом.

(1) Согласно ещё одному варианту данное изобретение относится к соединению формулы (I), где Аг¹ и Аг² независимо обозначают арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где каждое из упомянутых выше колец возможно замещено К^д, К¹ или К¹, где К^д обозначает алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённую аминогруппу, дизамещённую аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил или ациламино, и К¹ и К¹независимо выбраны из группы, включающей алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённую аминогруппу, дизамещённую аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил, ациламино, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где ароматическое или алициклическое кольцо К^д, К¹ и К¹ возможно замещено К, К^к или К¹, которые независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённой аминогруппы, дизамещённой аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила или ациламино, при условии, что:

(ί) когда Аг¹ обозначает фенил, замещённый одной или более гидроксильными группами или алкоксигруппами, тогда Аг² не является фенилом или бициклическим гетероарилом, который присоединён при помощи фенильной части бициклического кольца, причём фенил или бициклический гетероарил замещён замещённым или незамещённым тетразолом;

(ίί) когда Аг¹ обозначает фенил, замещённый одной или более гидроксильными группами или алкоксигруппами, тогда Аг² не является фенилом, замещённым гетероциклическим или гетероарильным кольцом, причём гетероциклическое или гетероарильное кольцо замещено карбоксигруппой, алкоксикарбонилом или замещённым или незамещённым тетразольным кольцом;

(ίίί) когда Аг¹ обозначает пятичленное гетероарильное кольцо, замещённое алкилом, замещёнными или незамещёнными гетероарилом или гетероциклилом, тогда Аг² не является 5- или 6-членным замещёнными или незамещёнными гетероарилом или гетероциклическим кольцом, причём гетероарил или гетероциклическое кольцо содержит по меньшей мере один атом азота в кольце; и (ίν) когда Аг¹ является замещённым или незамещённым фенилом и Аг² обозначает пиримидин4(3Н)-он, замещённый или незамещённый у атома азота N-3 группой К¹ и присоединённый к углероду группы -СК³ через атом С-2 в кольце, тогда он не является конденсированным с 5-членным гетероарильным кольцом.

Согласно описанным выше вариантам (С)-(1) другими группами соединений формулы (I) являются соединения, где К¹, К², К³, Аг¹ и Аг² определены при описании групп и подгрупп, содержащихся в вариантах (А)-(Е), (а)-(6) и (ί)-(ίχ) и их комбинациях.

(Σ') Согласно ещё одному варианту данное изобретение относится к соединению формулы (I)

где К¹ и К² независимо обозначают водород или алкил и Аг¹ и Аг² независимо обозначают фенил, причём каждое кольцо возможно замещено К^д или К¹, где К^д и К¹ независимо обозначают алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, алкокси, алкилкарбонил или алкоксикарбонил. Согласно одному варианту в этой группе по меньшей мере один из К¹ и К² не является водородом.

Согласно ещё одному варианту в этой группе соединение формулы (I) имеет одну из следующих структур:

- 21 014959

где Я¹ обозначает водород или метил и Я^д и Я¹¹ независимо обозначают водород, алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, при условии, что в соединении (а) Я^д не является водородом. По другому варианту в этой группе соединение формулы (I) имеет одну из структур (а)-(е), где Я^д присоединён в 3 положении фенильного кольца и Я^д и Я¹ независимо обозначают метил, хлор, трифтрметил или трифторметокси. Согласно ещё одному варианту в этой группе соединение формулы (I) имеет одну из структур (а)-(е), где Я^д присоединён в 3 положении фенильного кольца и Я^д и Я¹ независимо обозначают метил, хлор, трифтрметил или трифторметокси и стереохимия у *С является Я-конфигурацией. Согласно ещё одному варианту в этой группе соединение формулы (I) имеет одну из структур (а)-(е), где Я^д присоединён в 3 положении фенильного кольца. Согласно другому варианту в этой группе соединение формулы (I) имеет одну из структур (а)-(е), где Я^д присоединён в 3 положении фенильного кольца и стереохимия у *С является Я-конфигурацией.

(К) По ещё одному варианту данное изобретение относится к соединению формулы (I)

где Я¹ и Я² независимо обозначают водород или алкил; Я³ обозначает водород, алкил, фтор или фторалкил и Аг¹ и Аг² независимо обозначают фенил, при этом каждое кольцо возможно замещено Я^д или Я¹, где Я^д обозначает алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённую аминогруппу, дизамещённую аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил или ациламино, и Я¹ и Я¹ независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённой аминогруппы, дизамещённой аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила, ациламино, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила, где ароматическое или алициклическое кольцо Я^д, Я¹ и Я¹ может быть замещено Я-ζ Я^к или Я¹, которые независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённой аминогруппы, дизамещённой аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила или ациламино, при условии, что когда Я¹, Я², Я³ и Я⁴ обозначают водород, Я^д, Я¹ и Я¹ не выбраны независимо из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, алкокси, алкилкарбонила или алкоксикарбонила. Согласно одному из вариантов в этой группе Я³ и Я¹ обозначают водород, Я^д обозначает водород или галоид и Я¹ обозначает циано, гетероарил (кроме тетразола) или фенил, причём каждое кольцо возможно замещено Я-ζ Я^к или Я¹. Согласно другому варианту в этой группе Я³ и Я¹ обозначают водород, Я^д обозначает водород или галоид и Я¹ обозначает циано, гетероарил (кроме тетразола) или фенил, причём каждое кольцо возможно замещено алкилом.

- 22 014959

где К¹ обозначает водород или метил, К^д обозначает циано, гетероарил или фенил, причём каждое кольцо возможно замещено алкилом, и К¹ обозначает алкил, галоид, галоидалкил или галоидалкокси. По другому варианту в этой группе соединение формулы (I) имеет одну из структур (а)-(е), где группа К^д присоединена в 3 положении фенильного кольца и К¹ обозначает метил, хлор, трифтрметил или трифторметокси. Согласно другому варианту в этой группе соединение формулы (I) имеет одну из структур (а)-(е), где К^д присоединён в 3 положении фенильного кольца и стереохимия у *С является К-конфигурацией.

(Ь) Согласно другому варианту изобретение относится к соединению формулы (I), где η равен 1;

К¹ и К² независимо выбраны из водорода, алкила, галоидалкила, алкокси, галоидалкокси, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила, где упомянутые выше кольца могут быть замещены К^а, К^ьили К^с, независимо выбранными из алкила, галоида, галоидалкила, алкокси, галоидалкокси, гидрокси, циано, монозамещённой аминогруппы или дизамещённой аминогруппы; или

К¹ и К², когда они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут образовать циклоалкил или моноциклический насыщенный гетероцикл с получением спиро-кольца, в котором циклоалкил или моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо могут быть замещены К⁴, К^е или К, независимо выбранными из алкила, алкокси, фтора, фторалкила, фторалкокси, гидрокси, монозамещённой аминогруппы или дизамещённой аминогруппы; или

К¹ и К², когда они присоединены к атомам углерода в положениях 2 и 5 или в 3 и 6 пиперазинового кольца, могут вместе образовать -С₁-С₃алкиленовую цепь, в которой один из атомов углерода в алкиленовой цепи возможно замещён группами -ΝΒ-, -О-, -8(О)_П-, (где К обозначает водород или алкил и η равен 0-2) и далее один или два атома водорода в алкиленовой цепи могут быть замещены одним или двумя алкилами; и

Аг¹ и Аг² независимо обозначают арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где каждое из упомянутых выше колец может быть замещено К^д, К¹ или К¹, где К^д обозначает алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённую аминогруппу, дизамещённую аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил или ациламино, и К¹и К¹ независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённой аминогруппы, дизамещённой аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила, ациламино, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила, где ароматическое или алициклическое кольцо К^д, К¹ и К¹ может быть замещено К, К^к или К¹, которые независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещённой аминогруппы, дизамещённой аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила или ациламино, при условии, что соединение формулы (I) не является 2-(4-(бензгидрилпиперазин-1-ил)уксусной кислотой, 2-(4-((4-хлорфенил)(фенил)метил) пиперазин-1-ил)уксусной кислотой, 2-((2К,58)-4-(К)-(4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)(3-гидроксифенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)уксусной кислотой или 2-((2К,58)-4-(К)-(4-(4-цианофенил)(3-гидроксифенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)уксусной кислотой. Согласно этому варианту одна группа включает соединения, где К¹ и К² независимо выбраны из водорода, алкила, галоидалкила, алкокси, галоидалкокси, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила, причём упомянутые кольца возможно замещены К^а, К^ь или К^с, независимо выбранными из алкила, галоида, галоидалкила, алкокси, галоидалкокси, гидрокси, циано, монозамещённой аминогруппы или дизамещённой аминогруппы. Согласно этому варианту другую группу образуют соединения, где Аг¹ и Аг² обозначают фенил, стереохимия у атома

- 23 014959 углерода, к которому присоединены Аг¹ и Аг² (т.е. в -СЯ³Аг¹ и Аг²), является (Я)-конфигурацией. По этому варианту другую группу образуют соединения, где, когда Аг¹ и Аг² независимо обозначают фенил или циклоалкил, при условии, что по меньшей мере один из Аг¹ и Аг² обозначает циклоалкил, стереохимия у атома углерода, к которому присоединены Аг¹ и Аг² (т.е. в -СЯ³Аг¹ и Аг²), является (Я)-конфигурацией. Согласно этому варианту ещё одну группу составляют соединения, где, когда Аг¹ и Аг² независимо обозначают фенил или гетероарил, при условии, что по меньшей мере один из Аг¹ и Аг² обозначает фенил, стереохимия у атома углерода, к которому присоединены Аг¹ и Аг² (т.е. в -СЯ³Аг¹ и Аг²), является (8)конфигурацией.

Согласно этому варианту ещё одну группу соединений образуют соединения, у которых Я¹ и Я²обозначают водород.

Согласно этому варианту ещё одну группу соединений образуют соединения, у которых Я¹ и Я² независимо выбраны из водорода, алкила, галоидалкила, алкокси или галоидалкокси, при условии, что по меньшей мере один из Я¹ и Я² не является водородом.

По этому же варианту ещё одна группа включает соединения, где Я¹ обозначает водород и Я² обозначает алкил. В одну из групп входят соединения, где Я² обозначает метил.

Согласно этому варианту одна из групп включает соединения, где Я¹ и Я² присоединены к одному и тому же атому углерода и вместе образуют циклоалкил, возможно замещённый Я⁴, Я^е или Я^Г, независимо выбранными из алкила, алкокси, фтора, фторалкила, фторалкокси, гидрокси, монозамещённой аминогруппы или дизамещённой аминогруппы.

Согласно этому варианту одна из групп включает соединения, где Я¹ и Я² присоединены к одному и тому же атому углерода и вместе образуют моноциклический насыщенный гетероцикл, который возможно замещён Я⁴, Я^е или Я^Г, независимо выбранными из алкила, алкокси, фтора, фторалкила, фторалкокси, гидрокси, монозамещённой аминогруппы или дизамещённой аминогруппы.

Согласно этому же варианту ещё одну группу образуют соединения, у которых Я¹ и Я² присоединены к атомам углерода в положениях 2 и 5 или в 3 и 6 пиперазинового кольца и могут вместе образовать -С₁-С₂алкиленовую цепь, в которой один или два атома водорода в алкиленовой цепи возможно замещены одним или двумя алкилами.

Согласно этому же варианту ещё одну группу образуют соединения, где Я³ и Я⁵ обозначают водород, Я¹, Я² и Я⁴ независимо обозначают водород или алкил и Аг¹ и Аг² обозначают фенил, возможно замещённый Я^д, Я¹ или Я¹, при условии, что по меньшей мере один из Я¹, Я² и Я⁴ не является водородом.

Согласно этому варианту ещё одну группу образуют соединения, где Я³ и Я⁵ обозначают водород, Я¹, Я² и Я⁴ независимо обозначают водород или алкил, Аг¹ обозначает фенил, возможно замещённый Я^д, Я¹ или Я¹, и Аг² обозначает циклоалкил, при условии, что по меньшей мере один из Я¹, Я² и Я⁴ не является водородом.

Согласно ещё одному варианту другую группу образуют соединения, где Я³ и Я⁵ обозначают водород, Я¹ Я² и Я⁴ независимо обозначают водород или алкил, Аг¹ обозначает фенил и Аг² обозначает гетероарил, причём каждое кольцо возможно замещено Я^д, Я¹ или Я¹, при условии, что по меньшей мере один из Я¹, Я² и Я⁴ не является водородом.

Согласно этому варианту в еще одной группе находятся соединения, где Я³ и Я⁵ обозначают водород, Я¹, Я² и Я⁴ независимо обозначают водород или алкил и Аг¹ и Аг² обозначают фенил, возможно замещенный Я^д, Я¹ или Я¹, при условии, что по меньшей мере один из Я¹, Я² и Я⁴ не является водородом.

Согласно этому варианту в еще одной группе находятся соединения, где Я³ и Я⁵ обозначают водород, Я¹, Я² и Я⁴ независимо обозначают водород или алкил и Аг¹ обозначает фенил, возможно замещенный Я^д, Я¹ или Я¹, и Аг² обозначает циклоалкил, при условии, что по меньшей мере один из Я¹, Я² и Я⁴ не является водородом.

Согласно этому варианту в еще одной группе находятся соединения, где Я³ и Я⁵ обозначают водород, Я¹, Я² и Я⁴ независимо обозначают водород или алкил и Аг¹ обозначает фенил и Аг² обозначает гетероарил, причем каждое кольцо возможно замещено Я^д, Я¹ или Я¹, при условии, что по меньшей мере один из Я¹, Я² и Я⁴ не является водородом.

Общая схема синтеза

Соединения по изобретению могут быть получены способами, отраженными на реакционных схемах, приведенных ниже. Исходные вещества и реагенты, применяемые при получении этих соединений, или доступны у коммерческих поставщиков, таких как Л14пс11 СЬешюа1 Со. (МО^аикее, νίκ), Васкеш (Тоггапсе, СаРГ.) или 81дта (81. Ьошк, Мо.), или получаются способами, которые известны специалистам с использованием методик, описанных в ссылках, например Иекег ап4 Пекег'к Яеадеп1к Гог Огдашс 8уп11е818, Уо1итек 1-17 (1оЬп \νίχ ап4 8опк, 1991); Яо44'к СНетЮгу оГ СагЬоп СотроипОк, Уо1итек 1-5 ап4 8ирр1етеп1а1 (Е1кеу1ег 8с1епсе РиЬНкЬегк, 1989); Огдашс ЯеасОопк, Уо1итек 1-40 (1оЬп \νίχ ап4 8опк, 1991); МагсЬ'к АОуапсеО Огдашс СЬет1к1гу, (1оЬп νί^ ап4 8опк, 4'¹' ЕОШоп) ап4 Ьагоск'к СотргеЬепк1уе Огдашс ТгапкГогтаНопк (УСН РиЬНкЬегк 1пс., 1989). Эти схемы только иллюстрируют некоторые методы, которыми могут быть синтезированы соединения по изобретению, эти схемы могут быть изменены и являются очевидными для специалистов из данного описания. Исходные вещества и промежуточные соединения и конечные продукты реакции могут быть выделены и очищены, если это желательно, с

- 24 014959 применением обычных методик, включая, без ограничения, фильтрацию, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие вещества могут быть охарактеризованы обычными средствами, включая физические константы и спектральные данные.

Если иное не оговорено, реакции, описанные в данном описании, проводят при атмосферном давлении в интервале температур от примерно -78 до примерно 150°С, более предпочтительно от примерно 0 до примерно 125°С и более предпочтительно при примерно комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например при температуре около 20°С.

Соединения формулы (I), где Аг , Аг², К , К , К , К и К определены в разделе Сущность изобретения, могут быть получены, как показано на схеме А ниже.

Схема А

Обработка соединения формулы 1, где ЬС обозначает подходящую удаляемую группу, такую как галоид, тозилатная мезилатная, трифлатная группы и т.п., и Аг¹, Аг² и К³ определены в разделе Сущность изобретения, пиперазином формулы 2, где К¹ и К² определены в разделе Сущность изобретения, обеспечивает получение соединения формулы 3. Реакцию проводят в среде подходящего органического растворителя, такого как ацетонитрил, толуол и т. п. (в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин) и реакция происходит при нагревании при подходящей температуре между 70 и 150°С.

Соединения формулы I или являются коммерчески доступными, или могут быть легко получены способами, известными из уровня техники. Например, соединения формулы 1, где ЬС обозначает галоид и К³ обозначает водород, могут быть получены восстановлением кетона формулы Аг¹ СОАг² подходящим восстановителем, таким как боргидрид натрия и т.п., в среде подходящего органического спирта, такого как метанол, этанол и т.п., с получением соответствующего спирта формулы Аг¹СН(ОН)Аг², который после обработки галоидирующим агентом, таким как тионилхлорид, оксалилхлорид, смесь трифенилфосфин/тетрабромид углерода и т.п. образует соединение формулы 1, где ЬС обозначает галоид. Или же Аг¹С(ОН)Аг² может быть обработан мезилхлоридом, тозилхлоридом, ангидридом ΙπΠίο при условиях, хорошо известных из уровня техники, с получением соединения формулы 1, где ЬС обозначает мезилатную, тозилатную или трифлатную группу соответственно. Соединения формулы Аг¹СОАг² коммерчески доступны или могут быть получены хорошо известными способами. Например, можно провести ацилирование Аг¹, где Аг¹ обозначает арильное или гетероарильное кольцо, при помощи Аг²СООС1 в условиях реакции ацилироваяия Фриделя-Крафтса.

Соединения формулы Аг¹С(ОН)Аг² являются коммерчески доступными или могут быть получены путем обработки альдегида формулы Аг¹СНО реактивом Гриньяра формулы Аг²МдХ, где X обозначает галоид, в хорошо известных условиях. Соединения формулы Аг¹СОАг² и Аг¹С(ОН)Аг², такие как (2бромфенил)(фенил)метанон, 4-бромбензофенон, 2-фторбензофенон, 2,4-дифторбензофенон, (4-фторфенил)(фенил)метанон, 2-(трифторметил)бензофенон, 3-(трифторметил)бензофенон, 4-(трифторметил)бензофенон, 3,4-дихлорбензофенон, 4-хлорбензофенон, 2-гидроксибензофенон, 2,4-дигидроксибензофенон,

3- гидроксибензофенон, 5-хлор-2-гидрокси-4-метилбензофенон, 4-гидроксибензофенон, 2-гидрокси-5метилбензофенон, 3-бензоилбензойная кислота, 4-бензоилбензойная кислота, 4-бензоилбифенил, 4морфолинбензофенон, 4-амино-3-нитробензофенон, 3-нитробензофенон, 2-хлор-5-нитробензофенон, 4нитробензофенон, 2-амино-5-нитробензофенон, 2-аминобензофенон, 3,4-диаминобензофенон, 2-амино-5хлорбензофенон, 4-аминобензофенон, 4-(диметиламино)бензофенон, 2-гидрокси-4-метоксибензофенон,

4- метоксибензофенон, 2-метилбензофенон, 3-метилбензофенон, (2,4-диметилфенил)(фенил)метанон, 4- метилбензофенон, 3-хлорбензофенон, 3,4-дифторбензофенон, 4-цианбензофенон, (3-аминофенил)(фенил)метанон, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-7-ил-(фенил)метанон, 3,4-дигидроксибензофенон, 4фторбензофенон, 2-бензоилбензойная кислота, 2-бензоилнафталин, 4-хлор-3-нитробензофенон, 3,4диметилбензофенон, 2,5-дифторбензофенон, 1,4-дибензоилбензол, 4-этилбензофенон, 3,5-бис(трифторметил)бензофенон, 3-аминобензофенон, 2-метоксибензофенон, 1-нафтилфенилкетон, 2,3дифторбензофенон, 3,5-дифторбензофенон, 2-фтор-5-(трифторметил)бензофенон, 4-фтор-3-(трифторметил)бензофенон, 4-бензоил-4'-бромбифенил, 6-бензоил-2-нафтол, 2-амино-4-метилбензофенон, 5-хлор-2(метиламино)бензофенон, 2,5-диметилбензофенон, метил-2-бензоилбензоат, 4-бензилоксибензофенон, 5хлор-2-гироксибензофенон, 2-(3-бензоилфенил)пропионитрил, 2-фтор-3-(трифторметил)бензофенон, 4(диэтиламино)бензофенон, 3-бромбензофенон, 2-цианбензофенон, 4-этокси-2-гидроксибензофенон, 2хлорбензофенон, (4-хлорфенил)(фенил)метанол, (3-хлорфенил)(фенил)метанол, (4-бромфенил)(фенил)

- 25 014959 метанол, (3-трифторметилфенил)(фенил)метанол, (4-трифторметилфенил)(фенил)метанол, 4,4'дифторбензгидрол, 4,4-дихлорбензгидрол, 2-метилбензгидрол, 4-хлорбензгидрол, 4-метилбензгидрол, 4,4'-бис-(диметиламино)бензгидрол, 4,4'-диметоксибензгидрол, 4,4'-диметоксибензгидрол, 2-(трифторметил)бензгидрол, 3-(трифторметил)бензгидрол, 4-метоксибензгидрол, 4-(трифторметил)бензгидрол, 4,4'диметилбензгидрол, 4,4'-диметилбензгидрол и ди-[3,5-ди-(трифторметил)фенил]метанол, бис-(4диэтиламинофенил)метанол, являются коммерчески доступными в Ьапсайег 8уп111С515 Ы6.; Р1ика СНешие СтЬН; А16пс11 СЬеш1са1 Со трапу 1пс.; А1£а Аеваг, А Ιοίηβοη МайЬеу Со трапу; Асю Огдатсв И8А; МауЬпбде; или У№Я Iηΐе^ηаΐ^οηа1.

Обработка соединения 3 бромацетатом, где Я обозначает алкил, предпочтительно метил, этил, третбутил и т.п., приводит к получению соединения 4. Реакцию проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, Э1ЕА и т.п., в среде подходящего органического растворителя, такого как ацетонитрил, тетрагидрофуран, ΌΜΡ, метиленхлорид и т.п. Кислотный или щелочной гидролиз сложноэфирной группы в соединении 4 обеспечивает получение соединения формулы (I).

Соединения формулы 4 могут быть далее модифицированы до получения из них соединений формулы (I). Например, соединение формулы 4, где Аг¹ или Аг² замещены галоидами, может реагировать с алкинил-, арил- или гетероарилбороновыми кислотами по реакции сочетания Сузуки (8и2цк1) с образованием соединения формулы 4, где Аг¹ или Аг² замещены алкинилом, арилом или гетероарилом соответственно. Реакцию обычно проводят в присутствии обычных катализаторов на основе палладия, таких как Р6(РРЬ₃)₄, Р6(РРЬ₃)₂С1₂, Р6₂6Ьа₃, Р6(6рр£)С1₂-СН₂С1₂ и т.п., и слабого основания, такого как №ьСО₃, и т.п., в смеси воды и подходящего органического растворителя, такого как ацетонитрил, п-диоксан, ΌΜΡ, ТНР и т.п. Реакцию обычно осуществляют при нагревании до 70-130°С (масляная баня или микроволновое излучение). Затем кислотный гидролиз сложноэфирной группы в соединении 4 приводит к получению соединения формулы (I).

Или же описанное выше превращение можно провести в условиях реакции сочетания 81111с. В условиях этой реакции соединение 4, где Аг¹ или Аг² замещены галоидом, обрабатывают производными алкинил-, арил-, гетероарилтрибутилолова (или триметилолова), получая соединение формулы 4, где Аг¹или Аг² замещены алкинилом, арилом или гетероарилом соответственно. Реакцию обычно проводят в присутствии обычных катализаторов на основе палладия, таких как Р6(РРЬ₃)₄, Р6(РРЬ₃)₂С1₂, Р6₂6Ьа₃, Р6(6рр£)С1₂-СН₂С1₂ и т.п. с дополнительными лигандами, такими как !Ви₃Р, Р1₃Р, РЬ₃Ав и т.п., в среде подходящего органического растворителя, такого как толуол, ацетонитрил, п-диоксан, ΌΜΡ, ТНР и т.п. Температура реакции находится в пределах от 20 до 150°С (комн. темп., маляная баня или микроволновое излучение). Кислотный гидролиз сложноэфирной группы в соединении 4 приводит к получению соединения формулы (I). Или же описанное выше превращение можно проводить в условиях реакции сочетания №щ51и или 8οηοβη51ιίπι (где Аг¹ и Аг² замещены алкином на конце).

Соединения формулы (I) могут быть превращены в другие соединения формулы (I). Например, соединения формулы I, где Аг¹ или Аг² замещены монозамещенными или дизамещенными аминогруппами, как указано в разделе Сущность изобретения, могут быть получены из соответствующего соединения формулы (I), где Аг¹ или Аг² замещены нитрогруппами, путем восстановления нитрогруппы до аминогруппы и затем алкилирования, арилирования, сульфонирования или ацилирования аминогруппы при условиях, хорошо известных из уровня техники. Монозамещенная аминогруппа может быть превращена в дизамещенную аминогруппу, если это желательно, путем алкилирования, арилирования, сульфонирования или ацилирования монозамещенной аминогруппы. Реакцию обычно проводят в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия и т.п., и катализатора, такого как 18-краун-6, в среде подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран и т.п. Соединения формулы (I), где Аг¹ или Аг² замещены алкокси, галоидалкокси, гидроксиалкокси или аминоалкокси, могут быть получены путем обработки соответствующего соединения формулы (I), где Аг¹ или Аг² замещены гидроксильной группой, алкилгалоге нидом, алкоксигалогенидом, аминоалкилгалогенидом или галоидалкилом в присутствии основания.

Специалистам очевидно, что такие превращения могут проводиться на более ранних стадиях способа синтеза. Или же соединения формулы (I), где Аг¹, Аг², Я¹, Я², Я³, Я⁴ и Я⁵ определены в разделе Сущность изобретения, могут быть получены, как описано на схеме В ниже.

Схема В

Или же соединения формулы (I), где Аг¹, Аг², Я¹, Я² и Я³ определены в разделе Сущность изобретения, могут быть получены путем реакции соединения формулы 1 с соединением формулы 5, чтобы

- 26 014959 получить соединение формулы 4, которое затем превращается в соединение формулы (I), как описано выше. Реакцию проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., в среде подходящего органического растворителя. Соединения формулы 5 могут быть получены из коммерчески доступных пиперазинов, как описано выше.

Полезность

Рецептор ΝΜΌΛ является центральным при протекании самых различных процессов в ЦНС и играет роль в различных болезненных состояниях у людей и других субъектов. Действие переносчиков С1уТ1 влияет на локальную концентрацию глицина вокруг рецепторов NМ^А. Селективные ингибиторы С1уТ1 замедляют удаление глицина из синапса, что повышает уровень синаптического глицина. Это, в свою очередь, повышает занятость сайта связывания глицина на рецепторе NМ^А, что увеличивает активацию рецептора NΜ^А вслед за высвобождением глицина из пресинаптического конца. Так как определенное количество глицина необходимо для эффективного действия рецепторов NМ^А, любое изменение указанной локальной концентрации может влиять на опосредованную NΜ^А нейротрансмиссию. Изменения опосредованной NΜ^А нейротрансмиссии приводят к некоторым нейропсихиатрическим нарушениям, таким как слабоумие, депрессия и психоз, например к шизофрении и нарушению познавательных функций, и ухудшение памяти, например, к дефициту внимания и аутизму.

Соответственно, соединения по изобретению полезны при лечении различных неврологических и психиатрических расстройств, связанных с дисфункцией глютаматергической нейротрансмиссии, включая одно или более следующих состояний или болезней: шизофрению или психоз, включая шизофрению (параноидальную дезорганизованную, кататоническую или недифференцированную), шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, краткое психотическое расстройство, совместное психотическое расстройство, психотическое расстройство, вызванное общим медицинским состоянием или употреблением определенных веществ или лекарств (фенциклидина, кетамина и других диссоциированных анестетиков, амфетамина и других психосимулянтов и кокаина), психоз, связанный с аффективными расстройствами, краткий реактивный психоз, шизоаффективный психоз, расстройства шизоформного спектра, такие как шизоидное или шизотипическое расстройство личности, или болезни, связанные с психозом (такие как большая депрессия, маниакальное депрессивное (биполярное) расстройство, болезнь Альцгеймера и посттравматический стрессовый синдром), включая как положительные, так и отрицательные симптомы шизофрении и других психозов; расстройства познавательных способностей, включая деменцию (связанную с болезнью Альцгеймера, ишемией, деменцию после нескольких инфарктов, травматическую деменцию, деменцию, связанную с сосудистыми и проблемами или ударом, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Крейцфельдта-Якоба, перинатальной гипоксией, другими состояниями или со злоупотреблением определенными веществами), делирий, амнестические расстройства или возрастное ухудшение познавательных способностей; беспокойное состояние, включая острое стрессовое расстройство, агорафобию, генерализованное беспокойство, обсессивно-компульсивное расстройство, приступы паники, посттравматическое стрессовое расстройство, беспокойство, вызванное вынужденной изоляцией, социальную фобию, специфическую фобию, беспокойство, вызванное употреблением веществ и общим медицинским состоянием; расстройства, связанные с употреблением веществ и отказом от их употребления (включая делирий, устойчивую деменцию, устойчивое амнестическое расстройство, психотическое расстройство или беспокойство; переносимость, зависимость или отказ от употребления определенных веществ, в том числе алкоголя, амфетаминов, конопли, кокаина, галлюциногенов, ингалируемых веществ, никотина, опиоидов, фенциклидина, успокоительных средств, гипнотических средств и анксиолитиков); биполярные расстройства, изменения настроения, включая депрессивные расстройства; депрессию, включая униполярную депрессию, сезонную депрессию, послеродовую депрессию, предменструальный синдром (РМ8) и предменструальное дисфорическое расстройство (РИИ), изменение настроения, вызванное общим состоянием здоровья и употреблением веществ; расстройство познавательных функций, первазивное расстройство развития, включая аутическое расстройство, нарушение внимания, включая дефицит внимания с гиперактивностью (АЭНО) и нарушенные поведенческие реакции; расстройства, связанные с рецепторами NМ^А, такие как аутизм, депрессия, злокачественная забывчивость, расстройство способности к познанию в детстве и закрытая травма головы; нарушение движения, включая акинезии и акинетико-ригидный синдромы (включая болезнь Паркинсона, паркинсонизм, вызванный употреблением лекарств, постэнцефалитный паркинсонизм, прогрессирующий супрануклеарный паралич I типа, множественную системную атрофию, кортикобазальную дегенерацию, боковой амиотрофический склероздеменцию, кальцификацию базальных ганглиев), паркинсонизм, вызванный употреблением лекарств (такой как паркинсонизм, вызванный нейролептиками, нейролептический злокачественный синдром, острая дистония, вызванная нейролептиками, острая акатизия, вызванная нейролептиками, поздняя дискинезия, вызванная нейролептиками, и постуральный тремор, вызванный лекарственными препаратами), синдром Жиля де ла Туретта, эпилепсию, мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечной спастичностью или спазмами, включая треморы; дискинезии [включая тремор (такой как тремор покоя, постуральный тремор и интенционный тремор), хорею (такую как хорея Сиденхема, болезнь Хантингтона, злокачественная наследственная хорея, нейроакантоцитоз, симптоматическая хорея, хорея, вызванная

- 27 014959 употреблением лекарств, и гемибаллизм), миоклонус (включая генерализованный миоклонус и фокальный миоклонус и фокальный миоклонус), тики (включая простые тики и сложные тики и симптоматические тики) и дистонию (включая генерализованную дистонию, такую как идиопатическая дистония, дистония, вызванная лекарствами, симптоматическую дистонию и пароксимальную дистонию, и фокальную дистонию, такую как блефароепазм, оромандибулярную дистонию, спазмодическую дисфонию, спазмодический тортиколлиз, аксиальную дистонию, дистонический писчий спазм и гемиплегическую дистонию); недержание мочи, повреждение нейронных структур, включая глазные болезни, ретинопатию или макулярную дегенерацию глаза, тиннитус, ухудшение и потеря слуха, отек мозга; рвоту; расстройства сна, включая инсомнию и нарколепсию.

Из расстройств, перечисленных выше, особенное значение имеет лечение шизофрении, биполярного расстройства, депрессии, включая униполярную депрессию, сезонную депрессию и послеродовую депрессию, предменструального синдрома (РМ8) и предменструального дисфорического расстройства (ΡΌΌ), нарушения способности к обучению, первазивного нарушения развития, включая аутическое расстройство, расстройство внимания, включая дефицит внимания с гиперактивностью, аутических расстройств, включая синдром Туретта, беспокойства, включая фобии и посттравматическое стрессовое расстройство, ухудшение познавательных способностей, связанное с деменцией, деменцией-СПИД'ом, болезнью Альцгеймера, болезнью Хантингтона; спастичности, миоклонуса, мышечного спазма, тиннитуса и ухудшения и потери слуха.

Согласно конкретному варианту данное изобретение предусматривает способ лечения нарушения познавательных функций, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения по изобретению. Конкретными нарушениями являются деменция, делирий, амнестические расстройства и возрастное нарушение познавательных функций. В настоящее время в четвертом издании Ле Э|адпо511с апб §1аЛйса1 Мапиа1 о£ Мсп1а1 Эщогбсга (ЭЗМЛУ-ТК) (2000, Ашспсап РвусЫа1пс А55ос1а1оп. АавЫпдЮп ЭС) содержится описание диагнозов заболеваний, включая нарушение познавательных функций, в том числе деменцию, делирий, амнестические расстройства и возрастное нарушение познавательных функций. Используемый термин нарушение познавательных функций включает расстройства умственных способностей, описанные в ЭЗМЧУ-ТК. Специалистам известно, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации расстройств умственных способностей и что эти системы развиваются с прогрессом медицины и науки. Таким образом, термин нарушение познавательных функций включает расстройства, описанные в других диагностических источниках.

Согласно другому варианту данное изобретение предусматривает способ лечения беспокойного состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению. Конкретные состояния являются генерализованным беспокойством, обсессивнокомпульсивным расстройством и приступами паники. В настоящее время в четвертом издании 11с Э1адиоЛс апб §1аб8бса1 Мапиа1 о£ Мсп1а1 ЭЕогбеге (ОЗМЧУ-ТК) (2000, Ашспсап РвусЫаЛс А88ос1абоп, Аа51ипд1оп ЭС) содержится описание диагнозов заболеваний, включая генерализованное беспокойное состояние, обсессивно-компульсивное расстройство и приступы паники. Применяемый термин состояние беспокойства включает расстройства умственных способностей, описанные в ЭЗМбУ-ТК. Специалистам известно, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации расстройств умственных способностей и что эти системы развиваются с прогрессом медицины и науки. Таким образом, термин состояние беспокойства включает расстройства, описанные в других диагностических источниках.

Согласно еще одному варианту данное изобретение предусматривает способ лечения шизофрении или психоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению. Конкретные патологические состояния шизофрении или психоза включают параноидальную, дезорганизованную, кататоническую или недифференцированную шизофрению и психотическое расстройство, вызванное употреблением определенных веществ. В настоящее время в четвертом издании Лс ^^адио8ΐ^с апб 81аЛбса1 Мапиа1 о£ Мсп1а1 Э|5огбсг5 (ЭЗМЧУ-ТК) (2000, Ашспсап РкусЫабтс Α88ос^аΐ^ои, АаЛшдЮп ЭС) содержится описание диагнозов заболеваний, включая параноидальную, дезорганизованную, кататоническую или недифференцированную шизофрению и психотическое расстройство, вызванное употреблением определенных веществ. Применяемый термин шизофрения или психоз включает расстройства, описанные в других диагностических источниках. Специалистам известно, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации расстройств умственных способностей и что эти системы развиваются с прогрессом медицины и науки. Таким образом, термин шизофрения или психоз включает расстройства, описанные в других диагностических источниках.

Согласно еще одному варианту данное изобретение предусматривает способ лечения расстройств, вызванных употреблением определенных веществ и привыканием к ним, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению. Конкретные расстройства, вызванные употреблением определенных веществ и привыканием к ним, включают устойчивую деменцию, устойчивое амнестическое расстройство, психотическое расстройство или состояние беспо

- 28 014959 койства, вызванные злоупотреблением веществ и переносимостью их, зависимостью от них или отказом от их употребления. В настоящее время в четвертом издании 111с Όίαβηοδίίο апБ ΞίαΙίδΙίοαΙ Мапиа1 о£ Меп1а1 Э|50гБег5 (ΌδΜ-ΐν-ΤΒ) (2000, Лшепсап РкусЫайтс ΛδδοοίαΙίοη. ^а§Ыпд!оп ЭС) содержится описание диагнозов заболеваний, включая устойчивую деменцию, устойчивое амнестическое расстройство, психотическое расстройство и состояние беспокойства, вызванные злоупотреблением веществ и переносимостью их, зависимостью от них или отказом от их употребления. Применяемый термин расстройства, связанные с употреблением веществ и привыканием к ним включает расстройства умственных способностей, описанные в ΌδΜ-ΐν-ΤΒ. Специалистам известно, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации расстройств умственных способностей и что эти системы развиваются с прогрессом медицины и науки. Таким образом, термин расстройства, связанные с употреблением веществ и привыканием к ним, включает расстройства, описанные в других диагностических расстройств.

Испытания

Ингибирующая активность соединений по изобретению может быть определена ш νίίτο и ш νίνο методами, описанными в примере 1 ниже.

Введение и фармацевтическая композиция

В общем соединения по изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве любыми принятыми для агентов методами, которые служат для применения таких веществ. Терапевтически эффективные количества соединений формулы (I) могут колебаться от примерно 0,01 до примерно 500 мг на 1 кг веса пациента в день, это количество можно вводить в виде одной дозы или в виде множества доз. Предпочтительно, чтобы величина дозы составляла от примерно 0,1 до примерно 250 мг/кг в день; более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 100 мг/кг в день. Подходящая доза может быть равна от примерно 0,01 до примерно 250 мг/кг в день, от примерно 0,05 до примерно 100 мг/кг в день, от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг в день. В этом интервале доза может составлять от примерно 0,05 до примерно 0,5, от примерно 0,5 до примерно 5 или от примерно 5 до примерно 50 мг/кг в день. В случае орального введения композиции предпочтительно бывают в виде таблеток, содержащих от примерно 1,0 до примерно 1000 мг активного ингредиента, в частности примерно 1,0, 5,0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 и 1000 мг активного ингредиента. Действительное количество соединения по изобретению, т.е. активного ингредиента, будет зависеть от различных факторов, таких как степень серьезности болезни, подвергающейся лечению, возраста и состояния здоровья субъекта, активности применяемого соединения, пути и формы введения и т.п.

Вообще соединения по изобретению могут вводиться в виде фармацевтических композиций любым из следующих методов: оральным, системным (например, трансдермальным, интраназальным, в виде суппозиториев) или парентеральным (например, внутримышечно, внутривенно или подкожно). Предпочтительным методом является пероральное введение по обычной дневной схеме приема, которую можно регулировать в соответствии со степенью развития болезни. Композиции могут быть в виде таблеток, пилюль, капсул, полутвердых форм, порошков, составов с пролонгированным выделением, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей или других подходящих форм.

Выбор формы зависит от различных факторов, таких как метод введения лекарства (например, для орального введения составы в виде таблеток, пилюль или капсул) и биодоступность лекарственного вещества. В последнее время созданы фармацевтические составы для лекарственных веществ с плохой биодоступностью, основанные на принципе, что биодоступность может быть увеличена путем увеличения площади поверхности, а именно за счет уменьшения размера частиц. Например, в патенте США № 4107288 описана фармацевтическая композиция, размер частиц которой находится в интервале от 10 до 1000 нм и активное вещество находится на сшитой матрице макромолекул. В патенте США № 5145684 описано получение фармацевтического состава, в котором лекарственное вещество распылено на наночастицы (средний размер частиц равен 400 нм) в присутствии модификатора поверхности и затем диспергировано в жидкой среде с получением фармацевтического состава, который характеризуется очень высокой биодоступностью.

Композиции состоят в общем из соединения формулы (ΐ) в сочетании с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Приемлемые эксципенты являются нетоксичными средствами для введения и не оказывают отрицательного влияния на терапевтическое действие соединения формулы (ΐ). Такой эксципент может быть любым твердым, жидким, полутвердым или, в случае аэрозоля, газообразным носителем, который обычно доступен для специалистов.

Твердые фармацевтические композиции включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлорид натрия, высушенное снятое молоко и т.п. Жидкие и полутвердые эксципиенты могут быть выбраны из глицерина, протиленгликоля, воды, этанола и различных масел, включая нефтяные, животные, растительные и синтетические масла, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т. д. Предпочтительные жидкие носители, особенно для растворов для инъекций, включают воду, физиологический раствор, водную декстрозу и гликоли.

Для диспергирования соединения по изобретению в аэрозоле можно применять сжатые газы.

- 29 014959

Инертными газами, пригодными для этой цели, являются азот, двуокись углерода и т.д.

Другие подходящие фармацевтические эксципиенты и составы, их содержащие, описаны в Кетшдΐοη'δ Рйагтасеибса1 8с1еисе5, еббеб Ьу Е.А. Магйи (Маск РиЬйкЫид Сотрапу, 18^Л еб., 1990).

Количество соединения в составе может меняться в широком интервале, используемом специалистами. Обычно состав содержит от примерно 0,01 до 99,99 вес.% соединения формулы (I) в расчете на весь состав, остальное составляют один или более подходящих фармацевтических эксципиентов. Предпочтительно, чтобы соединение содержалось в количестве примерно 1-80 вес.%.

Соединения по изобретению могут применяться в сочетании с одним или несколькими другими лекарствами при лечении болезней или состояний, для которого пригодны соединения по изобретению или другие лекарства. Такое (ие) другое (ие) лекарство (а) могут вводиться методом и в количестве, которые для этого обычно используются, одновременно или последовательно с соединением по изобретению. Когда соединение по изобретению применяют одновременно с одним или несколькими другими лекарствами, предпочтительной является композиция в виде стандартных доз, содержащая такие другие лекарства и соединение по изобретению. Однако комбинационная терапия может также включать способы, когда соединение по изобретению и одно или несколько других лекарств вводят по разным перекрывающимся схемам приема. При применении соединений по изобретению в сочетании с одним или несколькими другими активными ингредиентами соединения по изобретению можно вводить в меньших дозах, чем дозы, применяемые при отдельном введении лекарств.

Соответственно, фармацевтические композиции по изобретению могут включать композиции, содержащие один или более других активных ингредиентов, кроме соединения по изобретению.

Такие комбинации включают комбинации соединения по изобретению не только с одним другим активным соединением, но также с двумя или более активными соединениями. Точно так же соединения по изобретению можно применять в комбинации с другими лекарствами, которые используют для профилактики, лечения, контролирования, уменьшения интенсивности или снижения риска возникновения болезней или состояний, при которых соединение по изобретению являются полезными. Такие другие лекарства могут вводиться способами и в количестве, которые обычно применяются, одновременно или последовательно с соединением по изобретению. Когда соединение по изобретению применяется одновременно с одним или несколькими другими лекарствами, фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарства в дополнение к соединению по изобретению, является предпочтительной. Соответственно, фармацевтические композиции по изобретению охватывают также такие композиции, которые также содержат один или несколько других активных ингредиентов в дополнение к соединению по изобретению. Весовое отношение соединения по изобретению по второму активному ингредиенту может меняться и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Обычно в композиции содержится эффективная доза каждого активного агента.

Согласно одному из вариантов соединение по изобретению может вводиться в сочетании с агентами для лечения болезни Альцгеймера, ингибиторами β-секретазы, ингибиторами γ-секретазы, ингибиторами НМС-СоА-редуктазы, нестероидными противовоспалительными средствами (ΝδΑΙΌδ), включая ибупрофен, витамин Е и антитела против амилоидных белков. Согласно другому варианту соединение по изобретению можно вводить в сочетании с успокоительными средствами, гипнотическими средствами, анксиолитиками, антипсихотическими агентами, противотревожными средствами, циклопирролонами, имидазопиридинами, пиразолпиримидинами, слабыми транквилизаторами, агонистами и антагонистами мелатонина, а также мелатонергическими агентами, бензодиазепинами, барбитуратами, антагонистами 5НТ-2, антагонистами РИЕ10 и т.п., такими как адиназолам, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амисулприд, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, арипипразол, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, бусприон, бутабарбитал, буталбитал, капурид, карбоклорал, хлоралбетаин, хлоральгидрат, кломипрамин, клоназепам, клоперидон, клоразепат, хлордиазепоксид, хлорэтат, хлорпромазин, клозапин, ципразепам, десипрамин, декскламол, диазепам, дихлоральфеназон, дивалпроэкс, дифенгидрамин, доксепин, эстазолам, этхлорвинол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фосазепам, глутэтимид, галазепам, галоперидол, гидроксизин, имипрамин, литий, лоразопам, лорметазепам, мапротилин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон, мидафлуор, мидазолам, нефазодон, нисобамат, нитрозопам, нортриптилин, оланзапин, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлатин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилин, квазепам, кветиапин, реклазепам, рисперидон, ролетамид, секобарбитал, сертралин, супроклон, темазопам, тиоридазин, тиотиксен, траказолат, канилципромаин, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифторперазин, триметозин, тримипрамин, улдазепам, венлапаксин, залеплон, зипрасидон, золазепам, золпидем и соли этих соединений и их комбинации.

Согласно еще одному варианту соединение по изобретению можно вводить в сочетании с леводопой (с селективным ингибитором декарбоксилазы в экстрацеребральных тканях или без него, таким как карбидопа или бенсеразид), антихолинергическими агентами, такими как бипериден (возможно в виде его гидрохлорида или лактата). И тригексифенидила (бензгексола) гидрохлорид, ингибиторами СОМТ, такими как энтакапон, ингибиторами МОА-В, антиоксидантами, антагонистами рецептора аденозина

- 30 014959

А2а, холинергическими агонистами, антагонистами рецепторов ИМОА, антагонистами рецептора серотонина и агонистами рецептора допамина, такими как алентемол, бромокриптин, фенолдопам, лисурид, наксаголид, перголид и прамипексол. Агонист допамина может быть в виде фармацевтически приемлемой соли, например гидробромида алентемола, мезилата бромокриптина, мезилата фенолдопама, гидрохлорида каксаголида и мезилата перголида. Лисурид и прамипексол обычно применяются в несолевой форме.

Согласно еще одному варианту соединение по изобретению можно вводить в комбинации с соединением, выбранным из фенотиазина, тиоксантена, гетероциклического дибензазепина, бутирофенона, дифенилбутилпиперидинов и индолонов, являющихся классами нейролептических агентов. Примеры фенотиазинов включают хлорпромазин, мезоридазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин и трифлуоперазин. Примеры тиоксантинов включают хлорпротиксен и тиотиксен. Примером дибензозепина является клозапин. Примером бутирофенона служит галоперидол. Примером дифенилбутилпиперидина является пимозид. Примером индолона является молиндолон. Другие нейролептические агенты включают локсапин, сулпирид и рисперидон. Следует указать, что нейролептические агенты, когда они применяются в комбинации с соединением по изобретению, могут быть в виде фармацевтически приемлемой соли, например гидрохлорида хлорпромазина, бесилата месоридазина, гидрохлорида тиоридазина, малеата ацетофеназина, гидрохлорида флуфеназина, энатата флурфеназина, деканоата флуфеназина, гидрохлорида трифлуоперазина, гидрохлорида тиотиксена, деканоата галоперидола, сукцината локсапина и гидрохлорида молиндона. Перфеназин, хлорпротиксен, клозапин, галоперидол, пимозид и рисперидон обычно применяют в несолевой форме. Соединение по изобретению может вводиться в сочетании с ацетофеназином, алентемолом, арипипразолом, амисульпридом, бензгексолом, бромокриптином, бипериденом, хлорпромазином, хлорпротиксеном, клозапином, диазепамом, фенолдопамом, флуфеназином, галоперидолом, леводопой, леводопой и бенсеразидом, леводопой и карбидопой, лисуридом, локсапином, лисоридазином, молиндолоном, наксаголидом, оланзапином, перголидом, перфеназином, пимозидом, прамипексолом, кветиапином, рисперидоном, сулпиридом, тетрабеназином, тригексифенидилом, тиоридазином, тиотиксеном, трифлуоперазином или зипрасидоном.

Согласно еще одному варианту соединение по изобретению можно вводить в комбинации с антидепрессантом или противотревожным агентом, включая ингибиторы поглощения норэпинефрина (в том числе трициклические третичные амины и трициклические вторичные амины), селективными ингибиторами поглощения серотонина (ЗЗЯП), ингибторами моноаминооксидазы (МАОП), обратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (КТМАк), ингибиторами поглощения серотонина и норадреналина (8ΝΚ15), антагонистами рилизингом-фактора кортикотропина (СЯЕ), антагонистами адренорецепторов, антагонистами рецептора нейрокинина-1-, атипичными антидепрессантами, бензодиазепинами, агонистами или антагонистами 5-НТА, особенно с частичными агонистами 5-НТА, и антагонистами рилизинг-фактора кортикотропина (СЯЕ). Конкретные агенты включают амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин и тримипрамин; амоксапин, десипрамин, мапротилин, нортриптилин и протриптилин; флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин; изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин и селегилин; моклобемид, венлафаксин; дулоксетин; апрепитант; бупропион, литий, нефазодон, тразодон и вилоксазин; алпрозолам, хлордиазепоксид, кломазопам, хлоразепат, диазопам, галазепам, лоразепам, оксазопам и презепам; буспирон, флезиноксан, гепирон и ипсапирон, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Примеры

Для лучшего понимания и осуществления данного изобретения ниже приведены примеры получения соединений формулы (I) и промежуточных продуктов (ссылки). Эти примеры не следует рассматривать как ограничение объема изобретения, они даны только с целью иллюстрации изобретения.

Примеры синтеза

Ссылка А. Синтез 1-(хлор(фенил)метил)-3-(трифторметил)бензола.

К раствору 3-(трифторметил)бензгидрола (5 мл, 20 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (3 мл, 41 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 18 ч, концентрировали под вакуумом, проводили азеотропную перегонку с толуолом и сушили под вакуумом, получали целевое соединение (4,9 г, выход 89%) в виде масла, которое далее применяли без очистки. М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 235,0 (М-НС1).

Аналогичным образом получали 1-(хлор(фенил)метил)-4-(трифторметил)бензол.

Ссылка В. Синтез (3-бромфенил)(феиил)метанола.

- 31 014959

К раствору 3-бромбензофенона (1,0 г, 4 ммоль) в МеОН (15 мл) частями добавляли боргидрид натрия (0,3 мл, 8 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение 1-24 ч. Реакционную смесь медленно разбавляли водой и экстрагировали СН₂С1₂. Органический слой последовательно промывали водой, рассолом, сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали с получением целевого соединения в виде масла (0,8 г, 79%), которое применяли для следующего синтеза без очистки. М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 248,1 (М-ОН).

Используя такую же методику, получали (2-бромфенил)(фенил)метанол, (4-бромфенил)(фенил)метанол и фенил (3-(трифторметил)фенил)метанол.

Альтернативный способ синтеза.

К раствору 3-бромбензальдегида (15,6 г, 84 ммоль) в ТНЕ (60 мл) по каплям из воронки добавляли 3,0 М раствор фенилмагнийбромида в диэтиловом эфире (18 мл, 101 ммоль) при температуре -78°С или при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором ИН₄С1 и экстрагировали СН₂С1₂. Органические слои соединяли, промывали насыщенным раствором ЫаС1, затем сушили над Иа₂8О₄ и концентрировали. Сырой продукт очищали методом жидкостной флэш-хроматографии на оборудовании для очистки Те1ебуие 18СО.

Ссылка С. Синтез 1-фенил-(3-трифторметил)фенил)метил)пиперазина.

К раствору фенил-(3-(трифторметил)фенил)метанола (10,0 г, 39,6 ммоль) в СН₂С1₂ (20 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре тионилхлорид (5,78 мл, 79,3 ммоль). После добавления смесь нагревали до 40°С в течение 18 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом и остаток высушивали при помощи вакуумного насоса в течение 1 ч. Остаток растворяли в СНзСИ и добавляли к раствору пиперазина (13,7 г, 159 ммоль) в СН₃СИ и нагревали до 100°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, остаток растворяли в СН₂С1₂ (150 мл) и промывали 1Ν ЫаОН (150 мл). Органический слой высушивали с К₂СО₃ или №ь8О₄. отфильтровывали и концентрировали. Сырой 1-(фенил-(3(трифторметил)фенил)метил)пиперазин (10,8 г, выход 85%) в виде масла применяли далее без очистки или очищали методом жидкостной флэш-хроматографии на оборудовании для очистки Те1ебуие 18СО, используя 0-15% 2Ν NН₃-метанольного раствора в СН₂С1₂. М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 321,1 (М+1).

Используя аналогичный метод, получали 1-((2-бромфенил)фенил)метил)пиперазин и 1-((3бромфенил)фенил)метилпиперазин.

Ссылка Ό. Синтез (3К)-3-метил-1-(фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазина.

К раствору (К)-(-)-2-метилпиперазина (2,2 г, 22 ммоль) в СН/Ν (20 мл) добавляли 1(хлор(фенил)метил)-3-(трифторметил)бензол (2,0 г, 7,4 ммоль) и нагревали в течение 12 ч при температуре 100°С и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в СН₂С1₂ (150 мл) и промывали 1Ν №ОН (150 мл). Органический слой высушивали над К₂СО₃ или №ь8О₄. фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали при помощи 18СО, применяя 0-20% 2Ν Ν^/МеОН растворе в СН₂С1₂, получали целевое соединение (2,00 г, выход 81%) в виде масла. М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 335,1 (М+1).

Этим же способам получали (3К)-3-метил-1-(фенил(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин, (3К)1-((3-бромфенил)(фенил)метил)-3 -метилпиперазин и 1-(фенил(4-трифторметил)фенил)метил)пиперазин.

Схема Ε. Синтез трет-бутил-2-(4-(фенил(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)ацетата.

- 32 014959

К раствору 1-(фенил(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазина (10,0 г, 31 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) по каплям при помощи шприца добавляли трет-бутилбромацетат (6,1 мл, 31 ммоль). Смесь перемешивали 5 мин при комнатной температуре и добавляли триэтиламин (11 мл, 78 ммоль). Через 18 ч добавляли воду и затем СН₂С1₂. Слои разделяли, водный слой экстрагировали СН₂С1₂ и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над №ь8О₄ и концентрировали. Сырой продукт очищали КСО, применяя 0-8% ЕЮАс в гексанах, получали целевое соединение (9,1 г, выход 67%) в виде масла коричневого цвета, которое при стоянии затвердевало. М8 (Е8Е полож. ион.) т/ζ: 435,2 (М+1).

Альтернативный синтез.

К раствору 1-(фенил(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазина (1,70 г, 5,3 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) по каплям при комнатной температуре добавляли 1-бромацетат (0,49 мл, 5,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли триэтиламин (2,2 мл, 16 ммоль). Через 18 ч добавляли воду и затем СН2С12. Слои разделяли, водный слой экстрагировали СН2С12 и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором №1С1 и сушили над №ь8О₄ с последующим концентрированием. Сырой продукт очищали при помощи ЕСО, применяя 0-40% этилацетата или 0-2% этилацетата в СН₂С1₂, получали желаемое соединение (1,0 г, выход 48%). М8 (Е8Е полож. ион.) т/ζ: 393,2 (М+1).

Применяя аналогичный метод, получали следующие соединения: трет-бутил-2-(4-((3,5-дихлорфенил)(фснил)метил)пиперазин-1-ил)ацетат; трет-бутил-2-(4-(4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)ацетат; трет-бутил-2-(4-(2-бромфенил)(фенил)метил)пиперазина-1-ил)ацетат; трет-бутил-2-((К)-2-метил-4-(фенил-(3 -(трифторметил) фенил)метил)пиперазин-1 -ил)ацетат; трет-бутил-2-((К)-4-((3-бромфенил(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)ацетат; трет-бутил-2-(4-(фенил(4-(трифторметил)фенил)метил)пиперазина-1-ил)ацетат и трет-бутил-2-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)ацетат.

Способ 1.

К раствору (3-бромфенил)(фенил)метанола (0,64 г, 2 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) добавляли тионилхлорид (0,4 мл, 5 ммоль), перемешивали реакционную смесь в течение 18 ч, концентрировали и добавляли к трет-бутилпиперазин-1-ил-ацетата дигидрохлориду (0,7 г, 2 ммоль) и ЭЭЕА (2 мл, 12 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). После перемешивания при температуре 100°С в течение 18 ч смесь разбавляли водой и экстрагировали СН2С12. Органические слои соединяли, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над №ь8О₄ и концентрировали. Сырой продукт очищали при помощи ЕСО, используя 050% ЕЮАс в гексанах, получали целевое соединение (0,3 г, выход 28%). М8 (Е8Е полож. ион.) т/ζ: 447,22 (М+2).

- 33 014959

Аналогичным способом получали трет-бутил-2-(4-((4-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1ил)ацетат.

Способ 2.

С помощью способа, описанного для получения трет-бутил-2-(4-(фенил(3-(трифторметил)фенил) метил)пиперазин-1-ил)ацетата, получали целевое соединение, применяя 1-((3-бромфенил)(фенил)метил) пиперазин (6,8 г, 21 ммоль) и трет-бутил-бромацетат (3,3 мл, 21 ммоль).

Ссылка С. Синтез (Я)- и (8)-метил-2-(4-(фенил(3-трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1ил)ацетата.

К раствору 1-(фенил(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазина (2,0 г, 6 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли метилбромацетат (0,59 мл, 6 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли триэтиламин (3,6 мл, 26 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали СН₂С1₂. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, высушивали над №₂8О₄ и концентрировали. Сырой продукт очищали с применением метода ШСО, используя 0-40% этилацетат или 2% этилацетат в СН₂С1₂ с целью получения смеси энантиомеров (2,0 г, 80%). Энантиомеры разделяли путем применения хиральной хроматографии, а как - это будет описано ниже, и два пика были собраны с энантиомерным избытком, приблизительно равным 100%.

Приборы и условия для аналитической 8РС (сверхкритической жидкостной хроматографии).

Аналитическую 8РС осуществляли на установке Вегдег 8РС с модулем контроля потока РСМ 1200, насосом двойного действия и колонкой ТСМ 2100, клапаном отбора из колонки и клапаном для растворителя. Узел 8РС был снабжен детектором с фотодиодной матрицей с ячейкой для потока высокого давления. Узел для аутоотбора образцов представлял собой НТС РАЬ (Ьеар Тес11по1ощек). Одноквадрупольный масс-спектрометр \Уа1егк ΖΟ с источником химической ионизации при атмосферном давлении (АРС!) был соединен с системой аналитической 8РС. Применяли программное обеспечение Вегдег Макк^аге ν 4.01 и МаккЬупх ν 4.0 8Р1. Колонка с паковкой представляли собой СЫга1се1 О1-Н (СЬпа1 ТесЬпо1од1ек, 4,6 ммх150 мм, 5 мкм). Подвижная фаза состояла из 95% двуокиси углерода и 5% метанола. Общая скорость потока была равна 4,0 мл/мин, температура в печи составляла 40°С.

Препаративный образец для препаративной 8РС.

600 мг смеси (Я)- и (8)-метил-2-(4-(фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)ацетата, полученного, как описано выше, растворяли в 5 мл метанола и в 5 мл диметоксиэтиленгликоля (ОМЕ) и затем добавляли 40 мл метанола, фильтровали через 0,45 мкм шприцевые фильтры из РТРЕ перед инъекцией.

Приборы и условия для препаративной 8РС.

Прибором определения для 8РС был Вепдег МиШРгат II. Составными частями были сепараторный контрольный модуль (8СМ)-2500, электронный контрольный модуль (ЕСМ)-2500, модуль доставки растворителя двуокиси углерода, охладитель для прямого расширения пробы, детектор УФ-света с переменной длиной волны и модульный цифровой насос Сауго ХЬ 3000 (инжектор). Оборудование было от фирмы Ме111ег-То1ебо Аи1осЬет (Хе^агк, ЭЕ). Программным обеспечением при очистке было Вегдег 8РС РгопТо ν 1.5.305.15. Примененной препаративной колонкой с паковкой были две колонки СЫга1се1 ОШ (СЫга1 ТесЬпо1од1ек, 21 ммх250 мм, 5 мкм), последовательно соединенные вместе. Подвижная фаза состояла из жидкой двуокиси углерода (А) и метанола (В). Метод был изократическим с отношением А и В как 92:8. Общая скорость потока была 60 мл/мин. Температуры в печи и в колонке были около 40°С. Указанный выше образец впрыскивали каждые 224 с в течение изократического пробега. Первый пик в количестве 0,8 г был (8) изомером, а второй пик - в количестве 0,9 г был (Я) изомером. М8 (Е8Е полож. ион.) т/ζ: 393,1 (М+1).

Пример 1.Синтез дигидрохлорида (8)-2-(4-бензгидрил-2-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты.

- 34 014959

Стадия 1.

Смесь хлордифенилметана (400 мг, 1,993 ммоль) и (8)-(+)-2-метилпиперазина (599 мг, 5980 мкмоль) в 2,5 мл МеСЫ нагревали при температуре 140°С в течение 30 мин в микроволновом излучении. Растворитель выпаривали и твердый остаток поступал в хроматографическую колонку (8ίΘ₂, Е1ОАс-Е1ОАс/2М ΝΗ₃ в МеОН = 100:20) с целью получения смеси двух логомеров (8)-1-бензгидрил-3-метилпиперазина и (8)-1-бензгидрил-2-метилпиперазина в виде твердого вещества белого цвета. Смесь этих двух продуктов была непосредственно использована на следующей стадии.

Стадия 2.

К раствору смеси (8)-1-бензгидрил-2-метилпиперазина и (8)-1-бензгидрил-3-метилпиперазина (490 мг, 1,839 ммоль) в 25 мл МеСЫ добавляли трет-бутилбромацетат (356 мкл, 2,207 ммоль) с последующим медленным добавлением триэтиламина (384 мкл, 2759 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор выпаривали досуха и остаток направляли на флэшхроматографию (81О₂, ИСМ-ОСМ/ЕЮАс = 100:3, 100:5, 100:10) с целью получения (8)-трет-бутил-2-(4бензгидрил-3-метилпиперазин-1-ил)ацетата в виде бесцветного масла и (8)-трет-бутил-2-(4-бензгидрил2-метилпиперазин-1-ил)ацетата в виде бесцветного масла.

Стадия 3.

Раствор (8)-трет-бутил-2-(4-бензгидрил-2-метилпиперазин-1-ил)ацетата (340 мг, 894 мкмоль) в 3 мл 1,4-диоксана и в 1 мл концентрированного раствора (37%) НС1 перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали досуха и из остатка удаляли эфир с целью получения дигидрохлорида (8)-2-(4-бензгидрил-2-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты в виде твердого вещества белого цвета. М8 (Е81, полож. ион) т/ζ: 325 (М+1).

Следующие соединения были получены путем применения процесса, описанного выше в примере 1.

Дигидрохлорид (8)-2-(4-бензгидрил-3-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты; М8 (Е81, полож. ион.) т/ζ: 325 (М+1);

дигидрохлорид (В)-2-(4-бензгидрил-3-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты; М8 (Е81, полож. ион.) т/ζ: 325 (М+1);

дигидрохлорид (В)-2-(4-бензгидрил-2-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты; М8 (Е81, полож. ион.) т/ζ: 325 (М+1);

(8)-2-((В)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)пропановая кислота;

(В)-2-((В)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)пропановая кислота;

(8)-2-((В)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)пропановая кислота;

2-((2В,68)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,6-диметилпиперазина-1-ил)уксусная кислота;

2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)уксусная кислота и смесь дигидрохлорида 2-((2В,58)-4-бензгидрил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты и дигидрохлорида 2-((28,5В)-4-бензгидрил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты;

М8 (Е81, полож. ион.) т/ζ: 339 (М+1).

Пример 2. Синтез 2-(4-(фенил(3-трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты.

Метод А.

Раствор трет-бутил-2-(4-(фенил(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)ацетата (9,3 г, 21 ммоль) в ТЕА (25 мл, 337 ммоль) в течение 6 ч перемешивали при температуре 60°С. Реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали методом применения колонки 8СХ, элюируя МеОН, затем раствором 2Ν ΝΗ₃ в МеОН с целью получения целевого соединения в виде рацемата (4,8 г, 59%). М8

- 35 014959 (Е8! полож. ион) т/ζ: 379,1 (М+1). Метод В.

Раствор метил-2-(4-(фенил(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазина-1-ил)ацетата (0,86 г, 2 ммоль) и 5Ν гидрохлорида натрия (0,1 мл, 4 ммоль) в МеОН (20 мл) в течение 1 ч нагревали до температуры 70°С. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток разбавляли водой, подкисляли 1Ν НС1 до рН 4 и затем экстрагировали с СН₂С1₂. Органический слой промывали рассолом, высушивали над №ь8О.-| и концентрировали. Сырой продукт очищали путем применения метода [8СО. элюируя 0-15% раствором МеОН в дихлорметане с целью получения целевого соединения (0,7 г, выход 84%). М8 (Е8Е полож. ион.) т/ζ: 379,1 (М+1).

Используя синтез, который подобен синтезу 2-(4-фенил(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин1-ил)уксусной кислоты по методу А, были получены

2-(4-((3-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота, М8 ^8! полож. ион.) т/ζ: 389,1 (М+);

2-(4-((4-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота, М8 (Е8Е полож. ион.) т/ζ: 389,1 (М+);

2-(4-((3,5-дихлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота, М8 (Е8Е полож. ион.) т/ζ: 379 (М+1) и

2-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)уксусная кислота, М8 (Е8! полож. ион.) т/ζ: 311,1 (М+1).

Используя синтез, который подобен синтезу 2-(4-фенил(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин1-ил)уксусной кислоты по методу В, были получены (К)-2-(4-(фенил(3-(трифторметил)фенил)метил) пиперазин-1-ил)уксусная кислота М8 (Е8Е полож. ион.) т/ζ: 379,1 (М+1) и (8)-2-(4-(фенил(3(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота М8 (Е8Е полож. ион.) т/ζ: 379,1 (М+1).

Пример 3. Синтез 2-(4-((3-бромфенил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты.

К раствору трет-бутил-2-(4-((3-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)ацетата (2,0 г, 4 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 4Ν раствор НС1 в 1,4-диоксане (30 мл, 823 ммоль) с последующим добавлением концентрированной НС1 (2,0 мл, 55 ммоль). Реакционную смесь в течение 6 ч перемешивали при температуре 50°С и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали путем применения колонки 8СХ, элюируя метанолом, затем 2Ν раствором ΝΉ₃ в МеОН, с целью получения целевого соединения в виде рацемата (1,62 г, 93%) М8 (Е8Е полож. ион.) т/ζ: 389,1 (М+).

Пример 4. Синтез дигидрохлорида 2-(4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазина-1-ил)уксусной кислоты.

2НС1

К раствору трет-бутил-2-(4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)ацетата (1,0 г, 2 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 4Ν раствор НС1 в 1,4-диоксане (20 мл, 549 ммоль) с последующим добавлением концентрированной НС1 (1,0 мл, 27 ммоль). Реакционную смесь в течение 6 ч перемешивали при температуре 50°С и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт растирали в порошок с Е1ОАс или диэтиловым эфиром, фильтровали и высушивали с целью получения целевого соединения (0,8 г, выход 77%). М8 (Ε8Σ полож. ион.) т/ζ: 345,1 (М+1 - 2НС1).

Используя синтез, который подобен синтезу дигидрохлорида 2-(4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты, были получены следующие соединения:

дигидрохлорид 2-((К)-4-((3-бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты; М8 (Ε8I полож. ион.) т/ζ: 403,1 (М+) - 2НС1;

дигидрохлорид 2-((К)-2-метил-4-(фенил-(3-(трифторметил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты; М8 (Ε8I полож. ион.) т/ζ: 393,1 (М+1) - 2НС1;

- 36 014959 дигидрохлорид 2-(4-((2-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты; М8 (Е§[ полож. ион.) т/ζ: 390,1 (М+1) - 2НС1;

дигидрохлорид 2-(4-(фенил-(4-(трифторметил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты; М8 (ЕМ полож. ион.) т/ζ: 379,1 (М+1) - 2НС1.

Пример 5. Синтез дигидрохлорида 2-(4-(бис(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1ил)уксусной кислоты.

Стадия 1.

К раствору 3,3'-бис(трифторметил)бензофенона (11,4 г, 36 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли по частям боргидрид натрия (1,9 мл, 53 ммоль) при комнатной температуре. Суспензию в течение 24 ч перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь медленно разбавляли водой и экстрагировали СН₂С1₂. Органический слой последовательно промывали водой, рассолом, высушивали над Ыа₂8О₄и концентрировали с целью получения бис(3-(трифторметил)фенил)метанола (10,8 г, выход 94%). Сырое масло без дальнейшей очистки использовали на следующей стадии.

Стадия 2.

К раствору бис-(3-(3-фторметил)фенил)метанола (1,1 г, 3,4 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл) по каплям добавляли хлорид тионила (0,50 мл, 6,9 ммоль) при комнатной температуре. В течение 4 ч реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С, концентрировали под вакуумом, создавали азеотропную смесь с толуолом и высушивали под вакуумом с целью получения сырого хлор-бис-(3-(трифторметил) фенил)метана. Сырой хлор-бис-(3-(трифторметил)фенил)метан добавляли к раствору пиперазина (0,81 мл, 10 ммоль) в ацетонитриле (10 мл), нагревали в течение 18 ч до температуры 100°С и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в СН₂С1₂ (150 мл) и промывали 1Ν ЫаОН (150 мл). Органический слой высушивали над К₂СО₃, фильтровали и концентрировали с целью получения 1-(бис(3трифторметил)фенил)метил)пиперазина. Сырой 1-(бис(3-трифторметил)фенил)метилпиперазин растворяли в ацетонитриле (10 мл) и добавляли трет-бутилбромацетат (0,55 мл, 3,4 ммоль) и триэтиламин (0,96 мл, 6,9 ммоль). Раствор в течение 4 ч перемешивали, разбавляли водой и экстрагировали с СН2С12. Органический слой промывали насыщенным раствором №С1, затем высушивали над №₂8О₄ и концентрировали. Сырой продукт очищали путем применения метода ШСО, используя 0-50% смесь ЕЮАс в гексанах с целью получения трет-бутил-2-(4-(бис(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)ацетата (0,86 г, выход 50%). М8 (Е8Е полож. ион.) т/ζ: 503,1 (М+1), который превращали в целевое соединение по методу, описанному выше в примере 4.

Пример 6. Синтез дигидрохлорида 2-(4-((3-бифенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты.

Смесь трет-бутил-2-(4-((3-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)ацетата (0,31 г, 0,70 ммоль), фенилбороновой кислоты (0,085 г, 0,70 ммоль), моногидрата карбоната натрия (0,077 мл, 1,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,80 г, 0,70 ммоль) в диоксане (4 мл) и воде (2 мл) в течение 20 мин нагревали при помощи микроволнового излучения при температуре 120°С. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с СН₂С1₂. Органический слой промывали насыщенным раствором №С1, затем высушивали над №₂8О₄ и концентрировали. Сырой продукт очищали при помощи метода ШСО, используя 0-50% смесь ЕЮАс и гексана с целью получения трет-бутил-2-(4-((3-бифенил)(фенил)метил) пиперазин-1-ил)ацетата (0,28 г, выход 91%). М8 (Е8Е полож. ион.) т/ζ: 443,2 (М+1), который затем превращали в целевое соединение, используя метод, который был описан выше в примере 4.

Технология, описанная выше в примере 6, но в которой трет-бутил-2-(4-((3бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)ацетат заменен на трет-бутил-2-((К)-2-метил-4-((К)-(3бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)ацетат и фенилбороновая кислота заменена на тиен-2

- 37 014959 илбороновую кислоту, обеспечивала получение 2-трет-бутил-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(3-(тиофен-2ил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)ацетата, который превращали в 2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(3-(тиофен2-ил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусную кислоту, как было описано выше в примере 4.

Технология, описанная выше в примере 6, но в которой трет-бутил-2-(4-((3(бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)ацетат был заменен на 2-((К)-2-метил-4-((К)-(4-бромфенил) (фенил)метил)пиперазин-1-ил)ацетат и обработан фенилбороновой кислотой, 2-метилфенилбороновой кислотой, 3-метилфенилбороновой кислотой и 4-метилфенилбороновой кислотой, обеспечивала получение соответственно трет-бутил-((К)-2-метил-4-((К)-(4-бифенил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)ацетата, трет-бутил-((К)-2-метил-4-((К)-(4-(2-метилфенил)фенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)ацетата, третбутил-((К)-2-метил-4-((К)-4-(3-метилфенил)фенил)(фенил)метил)пиперазина-1-ил)ацетата и трет-бутил((К)-2-метил-4-((К)-(4-(4-метилфенил)фенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)ацетата, которые превращали соответственно в [(К)-4-((К)-бифенил-4-ил-фенил-метил)-2-метил-пиперазин-1-ил]уксусную кислоту; {(К)-2-метил-4-[(К)-(2'-метилбифенил-4-ил)фенил-метил]пиперазин-1 -ил]уксусную кислоту; {(К)-2метил-4-[(К)-(3-метилбифенил-4-ил)фенилметил]пиперазин-1-ил]уксусную кислоту и {(К)-2-метил-4[(К)-(4-метилбифенил-4-ил)фенилметил]пиперазин-1-ил]уксусную кислоту, как было описано выше в примере 4.

Пример 7. Синтез 2-((К)-4-(циклопропил-(3-(3-фторметил)фенил)метил)-2-метилпиперазин-1ил)уксусной кислоты.

Стадия 1.

К 3-(трифторметил)бензальдегиду (3,48 г, 20 ммоль) (подвергнутому азеотропной перегонке с бензолом) при температуре 0°С по каплям добавляли бромид циклопропилмагния (0,5 М в ТНР, 24 ммоль) и получающийся раствор в течение 1 ч перемешивали при температуре 0°С. Реакционную смесь резко охлаждали с водным раствором ΝΗ₄Ο, экстрагировали с эфиром, промывали водой, высушивали над №ь8О₊ фильтровали и выпаривали досуха. Применяли хроматографическую колонку (81О₂, гексанИСМ/гексан = 1:1-чистый ИСМ), что позволяло получать (3-бромфенил)(циклопропил)метанол в виде масла желтого цвета.

Стадия 2.

К чистому циклопропил -(3-(трифторметил)фенил)метанолу (3,00 г, 13,9 ммоль) при комнатной температуре медленно добавляли тионилхлорид (1,52 мл, 20,8 ммоль) и получающийся раствор в течение 1 ч перемешивали при комнатной температуре. Избыток реагента удаляли путем азеотропной перегонки с толуолом, затем сырой 1-(хлор-(циклопропил)метил)-3-(трифторметил)бензол высушивали под высоким вакуумом и использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия 3.

Смесь 1-(хлор(циклопропил)метил)-3-(трифторметил)бензола (2,5 г, 11 ммоль) и (К)-2-метилпиперазина (3,2 г, 32 ммоль) в 30 мл МеСN нагревали при температуре 90^ОС в течение ночи. Растворитель выпаривали и твердый остаток обрабатывали на хроматографической колонке (81О₂, смесь ЕЮАсЕЮАс/2М ΝΗ₃ в МеОН = 100:20) с целью получения сырого (2К)-1-(циклопропил)-3(3(трифторметил)фенил)метил)-2-метилпиперазина (3,15 г), который непосредственно использовали на следующей стадии.

Стадия 4.

К раствору сырого (2К)-1-(циклопропил-(3-(трифторметил)фенил)метил)-2-метилпиперазина (3,15 г, 105,6 ммоль) в 25 мл МеСN добавляли трет-бутилбромацетат (2,046 мл, 12,67 ммоль) с последующим медленным добавлением триэтиламина (2,203 мл, 15,837 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор выпаривали досуха и остаток обрабатывали при помощи флэш-хроматографии (81О₂, смесь гексана - гексан/ЕЮАс = 100:5, 100:10, 100:30) с целью получения трет-бутил-2-((К)-4-(циклопропил-(3-(трифторметил)фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)ацетата в виде бесцветного масла.

Стадия 5.

К трет-бутил-2-((К)-4-(циклопропил-(3-(трифторметил)фенил)метил)-2-метилпиперазин-1 -ил)ацетату (350 мг, 0,849 ммоль) в колбе емкостью 150 мл добавляли 3 мл 37% раствора НС1 и получающийся реакционный раствор в течение 3 ч перемешивали при температуре 50°С. После того как анализ НРЬСМ8 показал полную конверсию, растворитель выпаривали под высоким вакуумом досуха с целью получения дигидрохлорида 2-((К)-4-(циклопропил-(3-(трифторметил)фенил)метил)-2-метилпиперазин-1

- 38 014959 ил)уксусной кислоты (290 мг, выход 79,6%) в виде твердого вещества белого цвета. М8 (Е8Е полож. ион.) т/ζ: 357 (М+1).

Технология, описанная выше в примере 7, но в которой бромид циклопропилмагния заменен на бромид тиофен-2-илмагния, обеспечивала получение 2-((К)-2-метил-4-(тиофен-2-ил-(3-(трифторметил) фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты. М8 (Е8Е полож. ион.) т/ζ: 399 (М+1).

2-((К)-2-Метил-4-(тиофен-2-ил-(3-трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусную кислоту затем разделяли на диастериомеры 2-((К)-2-метил-4-((К)-тиофен-2-ил-(3-(трифторметил)фенил)метил) пиперазин-1-ил)уксусную кислоту и 2-((К)-2-метил-4-((8)-тиофен-2-ил-(3-(трифторметил)фенил)метил) пиперазин-1-ил)уксусную кислоту.

Пример 8. Синтез 2-(4-бис(4-хлорфенил)метил)-2-оксопиперазин-1-ил)уксусной кислоты.

Стадия 1.

К раствору хлор-бис-(4-хлорфенил)метана (407 мг, 1,5 ммоль) в ΜеСN добавляли пиперазин-2-он (601 мг, 6,0 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (626 мкл, 4,5 ммоль), получающуюся смесь в течение ночи нагревали в сосуде с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали досуха и остаток обрабатывали в хроматографической колонке (81О₂, смесь ЭСМ-ЭСМ/МеОН = 100:5) с целью получения 4-(бис(4-хлорфенил)метил)пиперазин-2-она (420 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 2.

К раствору 4-(бис(4-хлорфенил)метил)пиперазин-2-она (180 мг, 537 мкмоль) в 10 мл сухого ТНЕ добавляли метил-2-бромацетат (60 мкл, 644 мкмоль) с последующим добавлением гидрида натрия, 60% дисперсии в минеральном масле (16 мкл, 644 мкмоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре растворитель выпаривали досуха и непосредственно обрабатывали в хроматографической колонке (81О₂, смесь гексан-гексан/ЕЮАс = 100:5, 100:10, 100:20, 100:30) с целью получения метил-2-(4-бис-(4-хлорфенил)метил)-2-оксопиперазина-1-ил)ацетата (160 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 3.

К раствору метил-2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-оксопиперазин-1-ил)ацетата (160 мг, 393 мкмоль) в ТНЕ/МеОН/Н₂О = 5:5:1 (5,5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (49,5 мг, 1,179 ммоль) и получающийся раствор перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали, разбавляли водой, добавляли 10% НС1 до достижения рН 5, экстрагировали с ЭСМ, высушивали над №₂8О₄, фильтровали и выпаривали досуха в высоком вакууме. Остаток загружали в колонку флэш-хроматографии (81О₂, смесь ЭСМ-ЭСМ/МеОН = 100:5, 100:10, 100:15, 100:20) с целью получения 2-(4-(бис(4хлорфенил)метил)-2-оксопиперазин-1-ил)уксусной кислоты (136 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 9. Синтез 2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил(4-(2-фенил-этинил)фенил)метил)пиперазин-1ил)уксусной кислоты.

О

Я'ОН

Стадия 1.

Смесь трет-бутил-2-((К)-4-((8)-(4-бромфенил)(фенил)метил)-2-метил)пиперазин-1 -ил)ацетата (459 мг, 0,1 ммоль, его приготавливают общими способами, которые указаны в ссылке С), 1-фенилэтина (0,137 мл, 1,249 ммоль), тригидрата фторида тетрабутиламмония (946 мг, 2,997 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(П) (21,0 мг, 0,030 ммоль) в течение 1 ч нагревали в атмосфере азота при температуре 80°С. Остаток очищали путем применения флэш-хроматографии (81О₂, смесь гексан к гексан/ЕЮАс = 100:10, 100:15, 100:20) с целью получения трет-бутил-2-((К)-2-метил-4-((8)-фенил-(4-(2

- 39 014959 фенилэтинил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)ацетата (460 мг) в виде масла желтого цвета.

Стадия 2.

К раствору трет-бутил-2-((Я)-2-метил-4-((8)-фенил-(4-(2-фенилэтинил)фенил)метил)пиперазина-1 ил)ацетата (320 мг, 0,666 ммоль) в ТНР/МеОН/Н₂О = 5:5:1 (5,5 мл) добавляли моногидрат гидроокиси лития (279 мг, 6,658 ммоль) и получающийся раствор перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали досуха под высоким вакуумом и остаток разбавляли водой, достигали рН 5, экстрагировали ЭСМ, высушивали над Иа₂8О₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток загружали в колонку флэшхроматографии (81О₂, смесь ЭСМ-ЭСМ/МеОН = 100:5, 100:10, 100:15, 100:20) с целью получения 2-((Я)2-метил-4-((8)-фенил-(4-(2-фенилэтинил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты (240 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

С применением указанных выше методик были синтезированы следующие соединения:

2-((Я)-2-метил-4-((Я)-фенил-(3-(2-пиридин-3-илэтинил)фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота и 2-((Я)-2-метил-4-((Я)-фенил-(3-(2-пиридин-4-илэтинил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота.

Биологические примеры

Пример 1. Определение поглощения глицинового переносчина 1 (О1уТ1).

Ш νίΐτο.

Этот анализ на клеточной основе определяет способность соединений, взятых для опыта, подавлять поглощение глицина путем применения глицинового переносчика типа 1. Для этого анализа были использованы клетки человеческой плацентной хореокарциномы (1АЯ), эндогенно экспрессирующие глициновый переносчик типа 1 человеческого глицина (О1у-Т1). Для определения поглощения 1АЯ-клетки были культивированы в сцинтиллирующих микропланшетах Су1ок1аг Т с 96 лунками (АтегкЬат ВюксР епсек) в среде ЯРМ[ 1640, содержавшей 10% фетальной телячьей сыворотки в присутствии пенициллина (100 мкл/мл) и стрептомицина (100 мкг/мл). Клетки были помещены с плотностью 4х10⁴ кл/лунку и выращивали в увлажненной атмосфере, содержавшей 5% СО2 в течение 24 ч.

Культуральная среда была удалена из планшета Су1ок1аг и клетки 1АЯ были инкубированы с 30 мкл поглощающего буфера (120 мМ ИаС1, 2 мМ КС1, 1 мМ СаС1₂, 1 мМ МдС1₂, 10 мМ Нерек, 5 мМ аланина, рН 7,5) с или без соединения в течение 5 мин. Затем добавляли в каждую лунку 30 мкл [¹⁴С] глицина (101 мКюри/ммоль от фирмы Реакт Е1тег), разбавленного поглощающим буфером для того, чтобы конечная концентрация составляла 5 мкМ. После инкубирования при комнатной температуре в течение желаемого времени, обычно в течение 1-2 ч, закрытые микропланшеты Су1о81аг с 96 лунками помещали в прибор ТорСоип! (Раскагб). Неспецифическое поглощение [¹⁴С] глицина определялось в присутствии 10 мкМ холодного АЬХ-5407 (81дта).

Кривые У, строили на основе необработанных данных, полученных на приборе ТорСоип!, и обрабатывали при помощи логистического уравнения с четырьмя параметрами, используя базу данных АсОгНу Ваке. Специфические соединения этого изобретения имели значения КС, менее примерно 10 мкмоль.

Примерные величины КС, для ряда соединений формулы (I), определенные этим методом, приведены в таблице ниже.

Соединение	1С₅о (нМ)	Соединение	1С₅₀ (нМ)	Соединение	1С--о (нМ)
1	79.1	30	0.934	49	7.2
18	37.6	34	17.8	55А	1.5
20	1.51	38	0.98	75	4.32
21	217	39	2.7	77	41.1
24 -	3.94	48	2.14	78	4.8
79	1190	82	2200	88	134

Ш νίνο анализ.

Крысам-самцам Ма1е 8ргадие-0а^1еу (весом 250-300 г) через зонд вводили ингибитор О1уТ1, соединение 3, табл. 1, в 2% гидроксипропилметилцеллюлозы и 1% Тетееп 80 в воде с дозами в интервале между 1 и 100 мг/кг. Через 2 ч после введения соединения собирали С8Р и анализировали на содержание глицина, используя НРЬС в сочетании с флуоресцентным детектором (Е8А 1пс, СЬе1тк£огб, МА). Базальный уровень глицина крысы по данным С8Р составлял 0,5 нг/мкл или менее.

Аналогичный анализ был проведен в отношении ряда других соединений. Результаты представлены в следующей таблице.

- 40 014959

Соединив N°	% снижения уровня глицерина по данным С8Р	Соединив №	% снижения уровня глицерина по данным С8Р	Соединив №	% снижения уровня глицерина по данным С8Г
6	244.8 (10 мг/кг)	16	224 (5 мг/кг)	36	137.08 (10 мг/кг)
11	108.17 (5 мг/кг)	18	160.53 (10 мг/кг)	38	149,5 (10 мг/кг)
1	236.8 (5 мг/кг)	23	115.58 (10 мг/кг)	39	184.4 (10 мг/кг)
42	142.19 (10 мг/кг)	55А	156 {10 мг/кг)	64	101.38 (5 мг/кг)
44	158.5 (10 мг/кг)	24	267.7 (5 мг/кг)	76	185 (10 мг/кг)
49	155.8 (10 мг/кг)	57	111.98 (5 мг/кг)	77	300.1 (10 мг/кг)

Примеры составов

Ниже описаны примеры фармацевтических составов, содержащих соединение формулы (I). Состав в виде таблеток.

Тщательно смешивали следующие ингредиенты и затем прессовали для получения таблеток.

Ингредиент	Количество в таблетке, мг
Соединение по изобретению	400
Кукурузный крахмал	50
Натриевая соль кроскармеллозы	25
Лактоза	120
Стеарат магния	5

Состав в виде капсул.

Тщательно смешивали следующие ингредиенты и помещали в желатиновую капсулу с твердой оболочкой.

Ингредиент	Количество в капсуле, мг
Соединение по изобретению	200
Лактоза, высушенная при распылении	148
Стеарат магния	2

Состав для инъекций.

Соединение по изобретению (например, соединение 1) в 2% НРМС, 1% Т\уееп 80 в деионизированной воде, рН 2,2 с М8А до 20 мг/мл.

Данное изобретение было описано с приведением примеров для иллюстрации и для ясности и понимания. Очевидно для специалиста, что в объеме формулы изобретения могут быть осуществлены изменения и модификации. Следовательно, приведенное выше описание является только иллюстративным и не ограничивающим изобретение. Объем изобретения определяется не этим описанием, а прилагаемой формулой изобретения вместе со всеми эквивалентами, которые подразумевает эта формула изобретения.

Все патенты, заявки на патент и публикации, упомянутые в данной заявке, полностью включены в данную заявку в качестве ссылочного материала в той степени, как если бы каждый отдельный патент, отдельная заявка на патент или каждая отдельная публикация были обозначены в отдельности.

Далее приведены спектрометрические данные полученных соединений формулы (I):

(К)-2-(4-(фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 379 (М+1);

2-(4-((3-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 389 (М+1);

2-(4-(фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 379 (М+1);

2-(4-((3,5-дихлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож, ион) т/ζ: 379 (М+1);

(8)-2-(4-(фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 379 (М+1);

2-(4-((4-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 389 (М+1);

2-(4-(фенил-(4-трифторметил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож.

- 41 014959 ион) т/ζ: 379 (М+1);

2-(4-((2-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 389 (М+1);

2-(4-((3-дифенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 387 (М+1);

(8)-2-(4-((4-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 389 (М+1);

(К)-2-(4-((4-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 389 (М+1);

(8)-2-(4-((3-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 389 (М+1);

(К)-2-(4-((3-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 389 (М+1);

2-((К)-2-метил-4-(фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 393 (М+1);

2-((К)-4-((3-бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 403 (М+1);

(К)-2-(4-бензгидрил-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 325 (М+1);

2-((К)-4-((К)-(3-иодфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 451 (М+1);

2-((К)-4-((К)-(3-бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 403 (М+1);

2-((К)-4-((8)-(3-бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 403 (М+1);

2-((К)-2-метил-4-(дифенил-(3-ил-фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 401 (М+1);

2-((К)-2-метил-4-((8)-фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 393 (М+1);

2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 393 (М+1);

2-((К)-4-{(4-хлорфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 359 (М+1);

2-((К)-2-метил-4-(дифенил-4-ил-фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 401 (М+1);

2-((К)-4-((4-бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 403 (М+1);

2-((К)-4-((4-цианофенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 350 (М+1);

2-((К)-4-((3-хлорфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 359 (М+1);

[(К)-4-((К)-дифенил-3-ил-фенилметил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 401 (М+1);

2-((К)-2-метил-4-((3-метилтио)фенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 371 (М+1);

2-((К)-4-((8)-(2-бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 403 (М+1);

2-((К)-4-((К)-(2-бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 403 (М+1);

2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(м-толил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 339 (М+1);

2-((К)-4-((К)-((3-изопропилфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)-уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 367 (М+1);

2-((К)-((4-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 343 (М+1);

2-((К)-4-((3-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 343 (М+1);

2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(3-(тиофен-2-ил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 407 (М+1);

2-((К)-2-метил-4-((К)-(3 -(метилтио)фенил)(фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е полож. ион) т/ζ: 371 (М+1);

2-((К)-2-метил-4-((8)-(3-(метилтио)фенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Е8Е

- 42 014959 полож. ион) т/ζ: 371 (М+1);

2-((К)-2-метил-4-((К)-(4-(метилтио)фенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 371 (М+1);

2-((К)-4-((8)-(2-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 343 (М+1);

2-((К)-4-((К)-(2-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 343 (М+1);

2-((К)-2-метил-4-((8)-фенил(3 -(трифторметокси)фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 409 (М+1);

2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил (3-(трифторметокси)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 409 (М+1);

[(Я)-4-((К)-дифенил-4-илфенилметил)-2-метилпиперазин-1-ил]уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 401 (М+1);

[(Я)-2-метил-4-[(К)-(2'-метилдифенил-4-ил)фенилметил]пиперазин-1-ил]уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 415 (М+1);

[(Я)-2-метил-4-[(К)-(3'-метилдифенил-4-ил)фенилметил]пиперазин-1-ил]уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 415 (М+1);

[(Я)-2-метил-4-[(К)-(4'-метилдифенил-4-ил)фенилметил]пиперазин-1-ил]уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 415 (М+1);

2-((К)-4-((8)-(2,4-дифторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 361 (М+1);

2-((К)-4-((К)-(2,4-дифторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 361 (М+1);

2-((К)-4-((8)-(4-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 343 (М+1);

2-((К)-4-((К)-(4-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 343 (М+1);

2-((К)-4-((8)-(3-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 343 (М+1);

2-(К)-4-((К)-(3-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 343 (М+1);

2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(4-(2-фенилэтинил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 425 (М+1);

2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(3-(2-пиридин-3-илэтинил)фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 426 (М+1);

2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(3-(2-пиридин-4-илэтинил)фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 426 (М+1);

(8)-2-(4-бензгидрил-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 325 (М+1);

2-((8)-2-метил-4-(фенил(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 393 (М+1);

(8)-2-(4-бензгидрил-3-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 325 (М+1);

(К)-2-(4-бензгидрил-3-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 325 (М+1);

2-((2,5-транс)-4-бензгидрил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 339 (М+1);

2-((2,5-цис)-4-бензгидрил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 339 (М+1);

2-(К)-3-метил-4-(фенил (4-дифенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 401 (М+1);

(К)-2-(4-(бис(3-хлорфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 393 (М+1);

(К)-2-(4-(бис(3-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 361 (М+1);

2-(4-((3 -(трифторметил)фенил)(4-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота;

М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 447 (М+1);

2-((2К)-4-(дифенил-3-ил-(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 419 (М+1);

(К)-2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 393 (М+1);

2-((К)-4-((3-бромфенил)(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι,

- 43 014959 полож. ион) т/ζ: 421 (М+1);

(К)-2-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 361 (М+1);

(К)-2-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 361 (М+1);

(К)-2-(4-(бис(3-(трифторметил)фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 461 (М+1);

2-(4-(бис(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 447 (М+1);

2-((К)-2-метил-4-(тиофен-2-ил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота;

М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 399 (М+1);

2-((К)-2-метил-4-((К)-тиофен-2-ил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 399 (М+1);

2-((К)-2-метил-4-((8)-тиофен-2-ил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 399 (М+1);

2-((К)-4-(циклопропил-(3-(трифторметил)фенил)метил)-2-метилпиперазин-1 -ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 357 (М+1);

(8)-2-((К)-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)пропановая кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 407 (М+1);

(8)-2-((К)-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)пропановая кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 407 (М+1);

(К)-2-((К)-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)пропановая кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 407 (М+1);

2-((2К, 68)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 407 (М+1);

2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 407 (М+1);

2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 393 (М+1);

((К)-2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 421 (М+1);

2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 379 (М+1) и

2-(4-(фенил(3-(трифторметил)фенил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)уксусная кислота; М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/ζ: 393 (М+1).

Claims

1. Соединение формулы (Ι) где п обозначает число 1 или 2;

К¹ и К² независимо выбраны из водорода или (С1-С₆)алкила;

К³ и К⁵ независимо обозначают водород;

К⁴ обозначает водород или (С1-С₆)алкил и

Аг¹ обозначает (С6-С10)-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8, или (С3-С10)циклоалкил; где (С6-С10)-членный арил необязательно замещен К⁶, где К^д выбран из (С1-С6)алкила, галогена, гало(С1-С₆)алкила, гало(С1С₆)алкокси, (С1-С₆)алкилтио, циано или -С^С-К⁶, где К⁶ обозначает (С₆-С1₀)-членный арил или 5-10членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8; и

Аг² обозначает (С₆-С1₀)-членный арил, необязательно замещенный К¹, где К¹ обозначает галоген, га

- 44 014959 ло(С₁-С₆)алкил; (С₆-С₁₀)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8; где (С₆-С₁₀)-членный арил в качестве Я¹ необязательно замещен Я^ где Я·* выбран из (С₁-С₆)алкила;

или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что соединение формулы (I) не является 2(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)уксусной кислотой, 2-(4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1ил)уксусной кислотой.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что п равен 1;

Аг¹ обозначает (С6-С10)-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8, или (С3-С10)циклоалкил, где (С6-С10)-членный арил необязательно замещен Я^д, где Я^д выбран из (С1-С₆)алкила, галогена, гало(С₁-С₆)алкила, гало(С₁С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио или циано; и

Аг² обозначает (С6-С10)арил, необязательно замещенный Я¹, где Я¹ обозначает галоген, гало(С1С₆)алкил; (С₆-С₁₀)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8; где (С₆-С₁₀)-членный арил в качестве Я¹ необязательно замещен Я-ζ где Я·’ обозначает (С₁-С₆)алкил.

3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Я¹ и Я² обозначают водород.

4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Я¹ обозначает водород и Я² обозначает (С₁-С₆)алкил.

5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Я¹, Я² и Я⁴ обозначают водород и Аг¹ обозначает фенил, возможно замещённый Я^д, и Аг² обозначает фенил, возможно замещённый Я¹.

6. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Я¹, Я² и Я⁴ обозначают водород или (С₁-С₆)алкил и Аг¹ обозначает фенил, возможно замещённый Я^д, и Аг² обозначает фенил, возможно замещённый Я¹, при условии, что по меньшей мере один из Я¹, Я² и Я⁴ не является водородом.

7. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Я¹ и Я⁴ обозначают водород, Я² обозначает (С₁С₆)алкил и Аг¹ обозначает фенил, возможно замещённый Я^д, и Аг² обозначает фенил, возможно замещённый Я¹.

8. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Я¹, Я² и Я⁴ обозначают водород и Аг¹ обозначает (С₃С1₀)циклоалкил и Аг² обозначают фенил, возможно замещённый Я¹.

9. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Я¹, Я² и Я⁴ обозначают водород или (С1-С6)алкил, Аг¹обозначает (С3-С₁₀)циклоалкил и Аг² обозначает фенил, возможно замещённый Я¹, при условии, что по меньшей мере один из Я¹, Я² и Я⁴ не является водородом.

10. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Я¹ и Я⁴ обозначают водород, Я² обозначает (С1С6)алкил, Аг¹ обозначает (С3-С₁₀)циклоалкил и Аг² обозначает фенил, возможно замещённый Я¹.

11. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Я¹, Я² и Я⁴ обозначают водород, Аг¹ обозначает 5-10членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8, и Аг² обозначает фенил, возможно замещённый Я¹.

12. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Я¹, Я² и Я⁴ обозначают водород, Аг¹ обозначает 5-10членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8, и Аг² обозначает фенил, возможно замещённый Я¹, при условии, что по меньшей мере один из Я¹, Я² и Я⁴ не является водородом.

13. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Я¹, Я³, Я⁴ и Я⁵ обозначают водород, Я² обозначает алкил, Аг¹ обозначает 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8, и Аг² обозначает фенил, возможно замещённый Я¹.

14. Соединение по п.2, отличающееся тем, что имеет структуру где Я¹ и Я² независимо обозначают водород или (С₁-С₆)алкил; и

Аг¹ обозначает фенил, возможно замещённый Я^д, где Я^д выбран из (С₁-С₆)алкила, гало(С₁С₆)алкила, гало(С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкилтио, и

Аг² обозначает фенил, возможно замещённый Я¹, при условии, что Я¹ не обозначает галоген.

15. Соединение по п.2, отличающееся тем, что имеет структуру

- 45 014959 (а) где Я^д обозначает (С₁-С₆)алкил, галоген, гало(С₁-С₆)алкил, гало(С₁-С₆)алкокси, присоединённые в 3 положении фенильного кольца, и стереохимия у *С является Я-конфигурацией.

16. Соединение по п.2, отличающееся тем, что имеет структуру где Я^д обозначает (С1-С6)алкил, галоген, гало(С1-С6)алкил, гало(С1-С6)алкокси и Я¹ обозначает галоген, гало(С1 -С₆)алкил.

17. Соединение по п.2, отличающееся тем, что имеет структуру где Я¹ обозначает водород или метил и Я¹ обозначает 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8, или фенил, который необязательно замещен алкилом, и Я^д обозначает циано, галоген, гало(С₁-С₆)алкил.

18. Соединение по п.17, отличающееся тем, что Я^д находится в 3 положении фенильного кольца и стереохимия у *С является Я-конфигурацией.

19. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Я¹ и Я⁴ обозначают водород, Я² обозначает водород или метил и Аг¹ обозначает фенил, возможно замещённый Я^д, который может быть выбран из метила, фтора, трифторметила, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси, и Аг² обозначает фенил, возможно замещённый Я¹, где Я¹ обозначает фтор или трифторметил.

20. Соединение, выбранное из группы, включающей (Я)-2-(4-(фенил-(3 -(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-(4-((3 -бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-(4-(фенил-(3 -(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-(4-((3,5-дихлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; (8)-2-(4-(фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-(4-((4-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-(4-(фенил-(4-трифторметил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-(4-((2-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-(4-((3 -дифенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; (8)-2-(4-((4-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; (Я)-2-(4-((4-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота;

- 46 014959 (8)-2-(4-((3 -бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота;

(К)-2-(4-((3-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-(фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((3-бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота;

(К)-2-(4-бензгидрил-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((К)-(3-иодфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((К)-(3-бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((8)-(3 -бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-[(дифенил-3-ил)(фенил)метил]пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((8)-фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-((К)-2-метил-4-[(дифенил-4-ил)(фенил)метил]пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((4-бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((4-цианофенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((3-хлорфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; [(Я)-4-((К)-[(дифенил-3-ил)(фенил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил)]уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-(4-((3-метилтио)фенил)(фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((8)-(2-бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((К)-(2-бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(м-толил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-((К)-4-((К)-(3-изопропилфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((4-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((3-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(3-(тиофен-2-ил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-((К)-2-метил-4-((К)-(3 -(метилтио)фенил)(фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((8)-(3 -(метилтио)фенил)(фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((К)-(4-(метилтио)фенил)(фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((8)-(2-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((К)-(2-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((8)-фенил-(3-(трифторметокси)фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(3-(трифторметокси)фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; [(Я)-4-[(К)-(дифенил-4-ил)(фенил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]уксусная кислота; [(Я)-2-метил-4-[(К)-(2'-метил)(дифенил-4-ил)(фенил)метил]пиперазин-1-ил]уксусная кислота; [(Я)-2-метил-4-[(К)-(3'-метил)(дифенил-4-ил)(фенил)метил]пиперазин-1-ил]уксусная кислота; [(Я)-2-метил-4-[(К)-(4'-метил)(дифенил-4-ил)(фенил)метил]пиперазин-1-ил]уксусная кислота; 2-((К)-4-((8)-(2,4-дифторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((К)-(2,4-дифторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((8)-(4-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((К)-(4-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((8)-(3-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((К)-(3 -фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(4-(2-фенилэтинил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(3-(2-пиридин-3-илэтинил)фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота и

2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(3-(2-пиридин-4-илэтинил)фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота;

(8)-2-(4-бензгидрил-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-((8)-2-метил-4-(фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; (8)-2-(4-бензгидрил-3 -метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота;

(К)-2-(4-бензгидрил-3 -метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((2,5-транс)-4-бензгидрил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((2,5-цис)-4-бензгидрил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-3-метил-4-(фенил-(4-дифенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; (К)-2-(4-(бис(3 -хлорфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-((4-((4-фторфенил)(3-дифенил)метил))-(Я)-3-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; (К)-2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота;

(К)-2-(4-(бис(3 -фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((3-бромфенил)(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; (К)-2-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; (К)-2-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота;

- 47 014959 (Я)-2-(4-(бис(3-(трифторметил)фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-((2Я)-4-(дифенил-3-ил(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1 -ил)уксусная кислота;

2-(4-(бис(3 -(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота;

2-((Я)-2-метил-4-(тиофен-2-ил(3 -(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-((Я)-2-метил-4-((Я)-тиофен-2-ил(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-((Я)-2-метил-4-((8)-тиофен-2-ил(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((Я)-4-(циклопропил(3 -(трифторметил)фенил)метил)-2-метилпиперазин-1 -ил)уксусная кислота; (8)-2-((Я)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)пропановая кислота;

(8)-2-((Я)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)пропановая кислота;

(Я)-2-((Я)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)пропановая кислота;

2-((2Я,68)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота; (Я)-2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота и

2-(4-(фенил-(3 -(трифторметил)фенил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)уксусная кислота;

или их фармацевтически приемлемые соли.

21. Соединение, выбранное из (Я)-2-(4-(фенил-(3 -(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты;

(Я)-2-(4-бензгидрил-2-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорида;

2-(Я)-2-метил-4-((Я)-(фенил-(м-толил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты и

2-((Я)-4-(циклопропил(3 -(трифторметил)фенил)метил)-2-метилпиперазин-1 -ил)уксусной кислоты дигидрохлорида.

22. Соединение, представляющее собой 2-((Я)-4-(циклопропил-(3-(трифторметил)фенил)метил)-2метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид.

23. Соединение, представляющее собой (Я)-2-(4-(фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин1-ил)уксусную кислоту или её фармацевтически приемлемую соль.

24. Соединение, представляющее собой (Я)-2-(4-бензгидрил-2-метилпиперазин-1-ил)уксусную кислоту или её фармацевтически приемлемую соль.

25. Соединение, представляющее собой 2-((Я)-2-метил-4-((Я)-фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил) пиперазин-1-ил)уксусную кислоту или её фармацевтически приемлемую соль.

26. Соединение, выбранное из или их солей.

27. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-25 или смесь соединения по любому из пп.1-25 и его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.

28. Способ лечения заболевания, излечиваемого путём ингибирования рецептора С1уТ1, при этом способ включает введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) (I) где п обозначает число 1 или 2;

Я¹ и Я² независимо выбраны из водорода или (С1-С6)алкила; Я³ и Я⁵ независимо обозначают водород;

Я⁴ обозначает водород или (С1-С6)алкил и

- 48 014959

Аг¹ обозначает (С6-С10)-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8, или (С3-С10)циклоалкил; где (С6-С!0)-членный арил необязательно замещен К^д, где К^д выбран из (С1-С6)алкила, галогена, гало(С1-С₆)алкила, гало(С|С₆)алкокси, (С1-С₆)алкилтио, циано или -С^С-К⁶ (где К⁶ обозначает (С₆-С1₀)-членный арил или 5-10членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8);

и

Аг² обозначает (С6-Сю)-членный арил, необязательно замещенный К¹, где К¹ обозначает галоген, гало(С1-С6)алкил; (С₆-С1₀)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8; где (С₆-Сю)-членный арил в качестве К¹ необязательно замещен К, где К выбран из (С1-С₆)алкила; или его фармацевтически приемлемой соли, или смесь соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксци пиент.

29. Способ лечения болезни, излечиваемой путём ингибирования рецептора С1уТ1 у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из пп.2-25 или смесь соединения по любому из пп.2-25 и его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

30. Способ по п.28 или 29, отличающийся тем, что болезнь представляет собой шизофрению.

31. Способ по п.30, отличающийся тем, что болезнь представляет собой нарушение познавательных функций, связанное с шизофренией.

32. Способ по любому из пп.29-31, отличающийся тем, что указанную фармацевтическую композицию вводят в комбинации с нейролептическим агентом.

33. Способ получения соединения формулы (I) где η обозначает число 1 или 2;

К³ и К⁵ независимо обозначают водород;

К⁴ обозначает водород или (С1-С₆)алкил и

Аг¹ обозначает (С6-С10)-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8, или (С3-С10)циклоалкил; где (С6-С10)-членный арил необязательно замещен К^д, где К^д выбран из (С1-С6)алкила, галогена, гало(С1-С₆)алкила, гало(С1С₆)алкокси, (С1-С₆)алкилтио, циано или -С^С-К⁶ (где К⁶ обозначает (С₆-С₁₀)-членный арил или 5-10членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8);

и

Аг² обозначает (С6-Сю)-членный арил, необязательно замещенный К¹, где К¹ обозначает галоген, гало(С1-С6)алкил; (С₆-С1₀)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8; где (С₆-Сю)-членный арил в качестве К¹ необязательно замещен К где К·¹ выбран из (С1-С₆)алкила, включающий:

(а) гидролиз эфирной группы в соединении формулы где К обозначает алкил и К¹, К², К³, К⁴, К⁵, Аг¹ и Аг² указаны выше, в условиях реакции кислого или ще лочного гидролиза;

1 2 3 4 5 1 2 (б) возможную модификацию любой из групп К, К, К, К, К, Аг и Аг² с целью получения соединения формулы (I);

- 49 014959 (г) возможное разделение стереоизомеров соединения формулы (I), полученного на стадии (а), (б) и/или на стадии (в) выше;

при условии, что, когда (ί) К¹, К², К³, К⁴ и К⁵ обозначают водород и Аг¹ обозначает фенил, тогда Аг²не является фенилом или 4-хлорфенилом.

34. Способ по п.33, отличающийся тем, что у соединения формулы (I) К¹ и К² независимо обозначают водород или (С₁-С₆)алкил и К⁴ обозначает водород.

35. Способ по п.33, отличающийся тем, что у соединения формулы (I) К¹ и К² независимо обозначают водород или (С₁-С₆)алкил и К⁴ обозначает водород и стереохимия у атома углерода с заместителями К³, Аг¹ и Аг² является К-конфигурацией.

36. Способ по п.33, отличающийся тем, что у соединения формулы (I) К¹ обозначает водород; К²обозначает водород или метил, где метил находится в 2 положении пиперазинового кольца и к атому азота пиперазинового кольца присоединена группа -СН₂СО₂Н в 1 положении; Аг¹ обозначает фенил и Аг²обозначает фенил, замещенный К¹, где К¹ обозначает трифторметил, который присоединен в 3 положении фенильного кольца, кольцевой атом которого в 1 положении присоединен к -СК³ и стереохимия атома углерода с заместителями К³, Аг¹ и Аг² является К-конфигурацией.

37. Применение соединения формулы (I)

А⁵ (I) где η обозначает число 1 или 2;

К¹ и К² независимо выбраны из водорода или (С1-С6)алкила;

К³ и К⁵ независимо обозначают водород;

К⁴ обозначает водород или (С1-С6)алкил и

Аг¹ обозначает (С6-С10)-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8, или (С3-С10)циклоалкил, где (С6-С10)-членный арил необязательно замещен К^д, где К^д выбран из (С1-С₆)алкила, галогена, гало(С₁-С₆)алкила, гало(С₁С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкилтио, циано или -С^С-К⁶ (где К⁶ обозначает (С₆-С₁₀)-членный арил или 5-10членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8); и

Аг² обозначает (С6-С10)-членный арил, необязательно замещенный К¹, где К¹ обозначает галоген, гало-(С1-С₆)алкил; (С₆-С₁₀)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8;

где (С₆-С₁₀)-членный арил в качестве К¹ необязательно замещен К, где К выбран из (С₁-С₆)алкила; или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого эксципиента для получения фармацевтической композиции для лечения в комбинации с нейролептическим агентом заболевания, излечиваемого путём ингибирования рецептора С1уТ1.

38. Применение по п.37, отличающееся тем, что у соединения формулы (I) η равен 1; Аг¹ обозначает (С6-С10)-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8, или (С3-С10)циклоалкил; где (С6-С10)-членный арил необязательно замещен К^д, где К^д выбран из (С1-С₆)алкила, галогена, гало(С₁-С₆)алкила, гало(С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкилтио или циано; и Аг² обозначает (С6-С10)-членный арил, необязательно замещенный К¹, где К¹ обозначает галоген, гало(С1-С₆)алкил; (С₆-С₁₀)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8; где (С₆-С₁₀)-членный арил в качестве К¹ необязательно замещен К, где К обозначает (С₁-С₆)алкил, причем заболеванием является шизофрения, нарушение познавательных функций, связанное с шизофренией, тревога или депрессия.

39. Применение по п.37, отличающееся тем, что соединение формулы (I) имеет структуру

- 50 014959 (а) где К^д обозначает (С₁-С₆)алкил, галоген, гало(С₁-С₆)алкил, гало(С₁-С₆)алкокси, присоединённые в 3 положении фенильного кольца, и стереохимия у *С является К-конфигурацией.

40. Применение по п.37, отличающееся тем, что соединение формулы (I) имеет структуру где К^д обозначает (С1-С6)алкил, галоген, гало(С1-С6)алкил, гало(С1-С6)алкокси и К¹ обозначает галоген, гало(С1 -С₆)алкил.

41. Применение по п.37, отличающееся тем, что соединение выбрано из группы (К)-2-(4-(фенил-(3 -(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-(4-((3 -бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-(4-((3 -дифенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; (8)-2-(4-((4-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; (К)-2-(4-((4-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; (8)-2-(4-((3 -бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; (К)-2-(4-((3-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-(фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((3-бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; (К)-2-(4-бензгидрил-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-((К)-4-((К)-(3-иодфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((К)-(3-бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((8)-(3 -бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-[(дифенил-3-ил)(фенил)метил]пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((8)-фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-((К)-2-метил-4-[(дифенил-4-ил)(фенил)метил]пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((4-бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((4-цианофенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((3-хлорфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; [(К)-4-((К)-[(дифенил-3-ил)(фенил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил)]уксусная кислота;

2-((К)-2-метил-(4-((3-метилтио)фенил)(фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((8)-(2-бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((К)-(2-бромфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(м-толил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((К)-(3-изопропилфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((4-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((3-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(3-(тиофен-2-ил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((К)-(3 -(метилтио)фенил)(фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота;

- 51 014959

2-((К)-2-метил-4-((8)-(3 -(метилтио)фенил)(фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((К)-(4-(метилтио)фенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((8)-(2-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((К)-(2-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((8)-фенил-(3-(трифторметокси)фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(3-(трифторметокси)фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота; [(К)-4-[(К)-(дифенил-4-ил)(фенил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]уксусная кислота; [(К)-2-метил-4-[(К)-(2'-метил)-(дифенил-4-ил)(фенил)метил]пиперазин-1-ил]уксусная кислота; [(К)-2-метил-4-[(К)-(3'-метил)-(дифенил-4-ил)(фенил)метил]пиперазин-1-ил]уксусная кислота; [(К)-2-метил-4-[(К)-(4'-метил)-(дифенил-4-ил)(фенил)метил]пиперазин-1-ил]уксусная кислота; 2-((К)-4-((8)-(2,4-дифторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((К)-(2,4-дифторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((8)-(4-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((К)-(4-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((8)-(3-фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-((К)-(3 -фторфенил)(фенил)метил)-2-метилпиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(4-(2-фенилэтинил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((К)-фенил-(3-(2-пиридин-3-илэтинил)фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота и

2-((8)-2-метил-4-(фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота (8)-2-(4-бензгидрил-3 -метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота;

(К)-2-(4-бензгидрил-3-метилпиперазин1-ил)уксусная кислота; 2-((2,5-транс)-4-бензгидрил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((2,5-цис)-4-бензгидрил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-3-метил-4-(фенил-(4-дифенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; (К)-2-(4-(бис(3 -хлорфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-((4-((4-фторфенил)(3-дифенил)метил))-(К)-3-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; (К)-2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; (К)-2-(4-(бис(3-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота;

2-((К)-4-((3-бромфенил)(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота;

(К)-2-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; (К)-2-(4-(бис(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; (К)-2-(4-(бис(3-(трифторметил)фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((2К)-4-(дифенил-3-ил(4-фторфенил)метил)-2-метилпиперазин-1 -ил)уксусная кислота; 2-(4-(бис(3 -(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1 -ил)уксусная кислота;

2-((К)-2-метил-4-(тиофен-2-ил(3 -(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((К)-тиофен-2-ил(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-2-метил-4-((8)-тиофен-2-ил(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-((К)-4-(циклопропил(3-(трифторметил)фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; (8)-2-((К)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)пропановая кислота; (8)-2-((К)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)пропановая кислота; (К)-2-((К)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)пропановая кислота;

2-((2К,68)-4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота;

(К)-2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-(4-(бис(4-хлорфенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота и

или их фармацевтически приемлемые соли.

42. Применение по п.37, отличающееся тем, что соединение представляет собой (К)-2-(4-(фенил-(3(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусную кислоту или её фармацевтически приемлемую соль.

43. Применение по п.37, отличающееся тем, что соединение представляет собой 2-((К)-4(циклопропил-(3-(трифторметил)фенил)метил)-2-метилпиперазин-1 -ил)уксусной кислоты дигидрохлорид или его фармацевтически приемлемую соль.

44. Применение по п.37, отличающееся тем, что соединение представляет собой 2-((К)-2-метил-4((К)-фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазина-1-ил)уксусную кислоту или её фармацевтически приемлемую соль.

- 52 014959

45. Применение по п.37, отличающееся тем, что заболевание представляет собой шизофрению или нарушение познавательных функций, связанное с шизофренией.

46. Применение по любому из пп.37, 41-44, отличающееся тем, что нейролептический агент представляет собой ацетофеназин, алентемол, арипипразол, амисульприд, хлорпромазин, хлорпротиксен, клозапин, диазепам, флуфеназин, галоперидол, локсапин, месоридазин, молиндолон, оланзапин, перфеназин, пимозид, кветиапин, рисперидон, сулпирид, тетрабеназин тиоридазин, тиотиксен, трифлуоперазин или зипрасидон, а заболевание представляет собой шизофрению или нарушение познавательных функций, связанное с шизофренией.

47. Применение соединения по любому из пп.2-25 для получения фармацевтической композиции для лечения заболевания, излечиваемого путём ингибирования рецептора С1уТ1. выбранного из шизофрении, нарушения познавательных функций, связанного с шизофренией, тревоги или депрессии.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2