EA004314B1 - Способ синтеза n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)-аланиновых эфиров и их применение в синтезе периндоприла - Google Patents

Abstract

Стереоселективный способ промышленного синтеза соединений формулы (I)в которой R представляет собой линейную или разветвленную (С-С)алкильную группу. Применение в синтезе периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей.

Description

Настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза Ы-[(8)-1-карбоксибутил]-(8)-аланиновых эфиров и к их приме нению в промышленном синтезе периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новому способу промышленного синтеза соединений формулы (I)

в которой К представляет собой линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, и их дополнительных солей с минеральными или органическими кислотой или основанием.

Соединения формулы (I), полученные в соответствии со способом по данному изобретению, полезны в синтезе периндоприла формулы (II)

и в синтезе его фармацевтически приемлемых солей.

Периндоприл и его соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Их главное свойство состоит в ингибировании фермента, который преобразует ангиотенсин I (или кининазу II), что позволяет, с одной стороны, пре дотвращать превращение декапептидного ангиотенсина I в октапептидный ангиотенсин II (сосудосужающее средство) и, с другой стороны, предотвращать разложение брадикинина (сосудорасширяющее средство) на неактивные пептиды. С этими двумя эффектами связано благоприятное воздействие периндоприла на сердечно-сосудистые расстройства, особенно на повышенное артериальное давление и сердеч ную недостаточность.

Периндоприл, его получение и терапевтическое применение описаны в описании Европейского патента ЕР 0 049 658.

Поскольку это соединение представляет интерес для фармацевтики, важно иметь возможность получать промежуточные соединения формулы (I) в эффективном промышленном процессе синтеза, который позволяет осуществ нии в промышленных масштабах обнаруживаются значительные недостатки.

В журнале Те!. Бей. 1982, 23 (16), 1677-80 описано получение соединений формулы (I) (К=этил) при помощи реакции этил 2оксовалерата с аланиновым трет-бутиловым эфиром в этаноле в присутствии цианоборгидрида натрия, но этот восстанавливающий агент весьма токсичен, сильно гигроскопичен и им трудно манипулировать в промышленных масштабах.

В описании патента ЕР 0 309 324 описано получение соединения формулы (I) (К=этил) при помощи реакции аланинового бензинового эфира с этил α-бромвалератом в диметилформамиде в присутствии триэтиламина. Основные недостатки этого процесса состоят в большом количестве стадий и низком выходе изомера (8,8). Действительно, поскольку реакция не является диастереоселективной, чтобы получить чистый изомер (8,8), требуется добавлять стадию очистки, которая включает фракционированную кристаллизацию в присутствии малеиновой кислоты.

В описаниях патентов ЕР 0 308 340 и ЕР 0 308 341 описано получение соединения формулы (I) (К=этил) при помощи реакции этилнорвалината гидрохлорида с пировиноградной кислотой в воде в присутствии водорода, палладия-на-угле и гидроксида натрия. Затем осуществляют выделение нерафинированного продукта путем выпаривания воды, после чего к образовавшемуся в реакции осадку хлорида натрия добавляют этанол. После фильтрации полученный раствор этанола выпаривают и осадок подвергают перекристаллизации из ацетонитрила.

Преимущество этого способа состоит в том, что получаемое соединение формулы (I) характеризуется высокой степенью оптической чистоты: при этих условиях кристаллизуется только диастереоизомер (8,8). Кроме того, особые преимущества связаны с применением в качестве реагента пировиноградной кислоты - дешевого и промышленно доступного продукта природного происхождения, а также применение в этой реакции воды в качестве растворителя.

С другой стороны, недостаток этого способа состоит в том, что его применение в промышленных масштабах сопряжено с высокой трудоемкостью: выделение реакционного продукта фактически осуществляется путем выпаривания большого количества воды, а затем, чтобы получать продукт в химически и оптически чистом виде, требуется производить еще ряд операций (добавление первого органического растворителя, фильтрация, выпаривание, а затем - перекристаллизация из второго органического растворителя).

Заявитель разработал новый способ промышленного синтеза соединений формулы (I), в котором объединены преимущества гидрогенизации в водной среде с выделением достаточно лять селективное получение диастереоизомеров (8,8) с хорошим выходом и высокой степенью чистоты, но легко может быть реализован в промышленных масштабах.

Некоторые способы получения соединений формулы (I) уже известны, но при их примене3 быстрым и простым для его применения в промышленных масштабах.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза соединений формулы (I), отличающемуся тем, что натриевую соль пировиноградной кислоты формулы (III) (ΠΙ)

I

Н₃С СО^а конденсируют с соединением формулы (IV)

где К соответствует определению, приведенному для формулы (I), с гидрогенизацией, катализ которой осуществляют при помощи 5% палладия на угле, в воде, при давлениях от 1 до 20 бар, предпочтительно от 1 до 5 бар, при температурах от 10 до 60°С, предпочтительно от 10 до 40°С, в присутствии гидроксида натрия в количестве от 0,1 до 0,2 моля на моль применяемого соединения формулы (IV), чтобы после подкисления реакционной смеси до рН от 2,8 до 4,5, предпочтительно от 3 до 3,5, и фильтрации получать соединение формулы (I) непосредст венно в оптически чистом виде.

Обнаружено, что при низком давлении во дорода выход, а также химическая и энантиоме рическая чистота продукта находятся на таких же высоких уровнях, как и в случае, когда реак цию проводят при повышенных давлениях.

Обнаружено, что единственное выпадение осадка после подкисления водной реакционной смеси приводит к получению единственного изомера (8,8) с хорошей степенью химической чистоты и высокой степенью энантиомерической чистоты. Таким образом, стадия перекристаллизации может быть опущена, что обеспечивает простоту и высокую скорость выделения, достаточные для применения способа в промышленных масштабах.

Приведенный ниже пример иллюстрирует изобретение, но никоим образом не ограничивает его общности.

Пример. Ν- [(8)-этоксикарбонил-1-бутил](8)-аланин.

В реакционный сосуд с мешалкой вводят 3 кг растворенного в воде этил 8-норвалината гидрохлорида, 0,6 л 4Ν водного раствора гидроксида натрия и 2 кг натриевой соли пировиноградной кислоты. В аппарат для гидрогенизации помещают 5% палладий на угле, суспендированный в воде, затем туда же помещают полученный выше раствор. Гидрогенизацию проводят при 35°С и давлении 1,2 бар до поглощения теоретического количества водорода. Удаляют катализатор фильтрацией, затем к фильтрату добавляют концентрированную соляную кисло ту до тех пор, пока рН не станет равным 3,1. Охлаждают до температур от 0 до 5°С, затем извлекают образовавшуюся твердую фазу при помощи фильтрации. Промывают осадок ледяным ацетонитрилом и сушат до прекращения изменения веса при 40°С в вентилируемом сушильном шкафу.

Таким образом получают №[(8)-этоксикарбонил-1-бутил]-(8)-аланин с выходом 62%, его химическая чистота составляет 95%, а энантиомерическая - превышает 99%.

Claims (6)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ синтеза соединений формулы (I) в которой К представляет собой линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, в оптически чистом виде, отличающийся тем, что натриевую соль пировиноградной кислоты формулы (III) конденсируют с соединением формулы (IV) .НС1 (IV) в которой К соответствует определению, приведенному для формулы (I), с одновременной гидрогенизацией, катализируемой 5% палладием на угле, в воде, при давлении от 1 до 20 бар и температуре от 10 до 60°С, в присутствии гидроксида натрия в количестве от 0,1 до 0,2 моля на моль соединения формулы (IV), с последующим подкислением реакционной смеси до значений рН от 2,8 до 4,5 и фильтрацией.
2. 2. Способ синтеза по п.1, который позволяет получить соединение формулы (I), где К представляет собой этиловую группу.
3. 3. Способ синтеза по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что гидрогенизацию проводят при давлении от 1 до 5 бар.
4. 4. Способ синтеза по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что гидрогенизацию проводят при температурах от 10 до 40°С.
5. 5. Способ синтеза по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что рН после подкисления составляет от 3 до 3,5.
6. 6. Применение соединения формулы (I), полученного по любому из пп.1-5, в синтезе периндоприла или его фармацевтически приемлемых солей.