DK172405B1 - Anvendelse af en fysiologisk acceptabel litiumforbindelse til fremstilling af et ernæringssupplement - Google Patents

Description

DK 172405 B1 i

Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af en fysiologisk acceptabel litiumforbindelse til fremstilling af et ernæringssupplement til anvendelse ved bekæmpelse af tilstande forbundet med litiumdeficiens 5 hos mennesker, hvilket ernæringssupplement er i form af en komplet fødevare eller et multivitamin-/multimineral -præparat.

Litiumforbindelser har fundet udbredt anvendelse til behandling af maniodepressiv psykose, men er lige-10 ledes blevet beskrevet som værende velegnede til behandling af andre lidelser. Således foreslår Sherwin i det amerikanske patentskrift nr. 3.639.625 anvendelse af topisk litiumsuccinat-præparater til behandling af forskellige hudsygdomme, Horrobin og Lieb foreslår i det 15 amerikanske patentskrift nr. 4.386.072 anvendelse af litiumforbindelser til behandling af visse sygdomme med inflammation og immunitet, i europæisk patentpublikation nr. 85.579 (Efamol Limited) foreslås det at anvende litiumforbindelser til behandling af hudlæsioner, og 20 i europæisk patentskrift nr. 132.126 (Efamol Limited) foreslås det at anvende topiske litiumholdige præparater til behandling af seborreisk dermatitis, en svampelidelse, der skyldes kraftig formering af en svamp, som sædvanligvis findes på hudoverfladen i acceptabel mæng-25 de.

Europæisk patentansøgning nr. 0 192 367 angår et tyggeligt mineralsupplement, som kan indeholde litiumsalte. Der omhandles imidlertid ikke specifikke eksempler på mineralsupplementer, som indeholder litium 30 0g den eneste anførte virkning af litium vedrører behandlingen af mentale og psykiatriske forstyrrelser.

Belgisk patent nr. 886.050 omhandler et ernæringssupplement indeholdende en litiumforbindelse. Virkningen af ernæringssupplementet angives at være en 35 forøget blodcirkulation, specielt til hjernen.

2 DK 172405 B1

En litiumbehandling har imidlertid ofte været ledsaget af et antal bivirkninger, som sædvanligvis er forbundet med doseringsmængderne og graden af akkumulering. Særlige bivirkninger, som har optrådt, navnlig 5 ved behandling af maniodepressiv sygdom er transient nausea, fin tremor, træthed, muskelsvaghed, polydipsi og polyuri. Det angives således i Martindale The Extra Pharmacopoeia 28. udgave (1982) 1538, at grænsen mellem den terapeutiske og toxiske koncentration af litium er 10 snæver, og at det derfor bør gives under omhyggelig medicinsk overvågning.

Det har nu overraskende vist sig, at betydeligt nedsatte litiumplasmakoncentrationer i forhold til koncentrationerne hos raske personer er forbundet med et 15 antal lidelser og sygdomme, med andre ord at litium synes at være et essentielt sporelement.

Hos raske personer er litiumplasmakoncentratio-nerne således sædvanligvis større end 0,04 mM/1, mens de gennemsnitlige plasmakoncentrationer hos patienter, 20 der lider af atopisk eksem eller seborreisk dermatitis, er under 0,025 mM/1. Alkoholikere, patienter med psoriasis, kandidiasis, pityriasis og andre svampehudinfek-tioner og personer som lider af såkaldt kombinationshud udviser på lignende måde nedsatte litiumplasmakoncen-25 trationer. Kombinationshud er en plagsom og uskøn sygdom som giver sig udtryk i kraftig fedtethed på visse hudområder, såsom pande og næse, og kraftig tørhed på andre hudområder, såsom siderne af ansigtet.

Det foreslås derfor, at tilstande forbundet med 30 deficiens med hensyn til essentielle mineraler som følge af lave litiumplasmakoncentrationer kan imødegås eller forebygges ved at etablere indgift af et ernæringssupplement indeholdende en fysiologisk acceptabel litiumforbindelse .

35 3 DK 172405 B1

Ernæringssupplementet, som hensigtsmæssigt er sterilt, kan have en form tilpasset enteral, parenteral eller topisk indgift, men er fortrinsvis i en form tilpasset oral indtagelse eller parenteral, fx i.v. injek-5 tion eller infusion. Især foretrækkes væskepræparater fremstillet med sterilt eller deioniseret vand. I en anden foretrukken udformning kan ernæringssupplementet imidlertid have form af et diætsupplement, såsom en fødevare. Ernæringssupplementet kan også have konventio-10 nel farmaceutisk doseringsform tilpasset indgift i mave- og tarmkanalen. I den henseende skal især nævnes former som tabletter, coatede tabletter, kapsler, pulvere, dråber, suspensioner, opløsninger, safter og suppositorier. Ikke desto mindre kan ernæringssupplementet, 15 eftersom litiumernæringssupplementet kan indtages ved parenteral eller topisk indgift, fx ved injektion eller ved topisk påføring (fx en salve, lotion, creme, pasta eller gel eller lignende), eller ved transdermal iontoforetisk tilførsel, have form af et præparat til-20 passet en af disse indgiftsmåder.

Når ernæringssupplementet fremstilles i en konventionel farmaceutisk doseringsform, kan det selvfølgelig også indeholde konventionelle farmaceutiske bæremid-ler eller excipienter.

25 Til parenteral indgift ved injektion eller infu sion formuleres ernæringssupplementerne i henhold til opfindelsen som sterile opløsninger, emulsioner eller suspensioner, fx i vand til injektion eller i opløsninger i et lipid eller lipidopløsningsmiddel, fx alkohol-30 analogene til de polyumættede fedtsyrer nævnt nedenfor.

Til oral indgift har ernæringssupplementet hensigtsmæssigt form af en fødevare, fx en føde- eller drikblanding, hvori litiumforbindelsen er inkorporeret.

35 DK 172405 B1 4

Det litiumholdige ernæringssupplement ifølge opfindelsen har særlig velegnet form af en såkaldt "komplet" fødevare, svarende til dem, der fremstilles som den vigtigste eller eneste ernæringskilde for eksempel til folk 5 som ønsker at tabe i vægt,til postoperative patienter, til gamle patienter, til rekonvalesenter eller til personer med specielle diætbehov (fx patienter med diabetes, bughulesygdom eller cystisk fibrose). For de fleste mennesker er den litiumsupplerede fødevare fortrins-10 vis af en type, som indtages dagligt i lignende mængder, og af denne grund omfatter supplementet særligt hensigtsmæssigt litiumforbindelsen og et kornprodukt- eller bælgplante fødevarebasis. I en særlig foretrukken udformning har ernæringssupplementet form af et morgenmads-15 kornprodukt. I et særligt foretrukkent alternativ har ernæringssupplementet dog form af et litiumholdigt mul-tivitamin/multimineral-præparat, fx i form af tabletter, kapsler eller dråber. I den henseende foretrækkes især præparater, som indeholder litiumforbindelsen sammen med 20 kilder for et, visse eller alle vitaminerne og de andre essentielle grundstoffer, fx udvalgt blandt vitaminerne A, B.j, B2, Β^, Bg, B12»C, D og E og kalcium, kobber, zink, mangan og jern. I en anden udformning kan litiumforbindelsen være inkorporeret i en enteral eller paren-25 teral ernæringsopløsning. Ernæringssupplementet i henhold til opfindelsen kan dog indeholde litiumforbindelsen som den eneste virksomme bestanddel.

Til topisk indgift kan ernæringssupplementet igen fortrinsvis have en form tilpasset regelmæssig anvendel-30 se i idet væsentlige lige store mængder, og litiumforbindelsen kan således særligt hensigtmæssigt være inkorporeret i kosmetik, såsom ansigtscremer og salver og lignende.

Den i henhold til opfindelsen anvendte litium-35forbindelse kan være en hvilken som helst fysiologisk acceptabel litiumforbindelse, som muliggør litiumoptagelse af legemet. De foretrukne forbindelser vil således DK 172405 B1 5 i almindelighed være litiumsalte og især salte, som i det mindste er en smule vandopløselige. Særligt egnede litiumforbindelser er således litiumkarbonat, litiumcitrat, litiumklorid, litiumsuccinat, litiumsulfat, liti-5 umsalicylat, litiumacetylsalicylat, litiumorotat og litiumsalte af polyumættede fedtsyrer, navnlig C1Q fedt-syrer, især essentielle fedtsyrer. Således foretrækkes det især, at ernæringssupplementet indeholder mindst ét litiumsalt af en essentiel fedtsyre i n-6 serierne (fra 10 18:2 n-6 (linolsyre), 18:3 n-6 (γ-linolensyre), 20:3 n-6 (dihomo-y-linolensyre ), 20:4 n-6 (arakidonsyre), 22:4 n-6 (adreninsyre) og 22:5 n-6) eller i n-3 serierne (fx 18:3 n-3 (α-linolensyre), 18:4 n-3, 20:4 n-3, 20:5 n-3 (eicosapentaenoesyre), 22:5 n-3 og 22:6 n-3 (dokosahexa-15 enoesyre)).

Særligt fordelagtigt indeholder ernæringssupplementet mindst én essentiel fedtsyre fra n-3 serierne eller et salt fortrinsvis litiumsaltet deraf og mindst én essentiel fedtsyre fra n-6 serierne eller et salt for-20 trinsvis litiumsaltet deraf.

De essentielle fedtsyrer er essentielle næringsstoffer, som skal tilføres i diæten, fordi de ikke kan fremstilles af legemet. De vigtigste essentielle fedtsyrer er linolsyrer og α-linolensyrer, men for at blive 25 fuldt udnyttet må de essentielle fedtsyrer metaboliseres ad n-3 eller n-6 vejene, til hvilke α-linolensyre og linolsyrerne er de respektive udgangspunkter.

Hos patienter, som ikke modtager føde eller kun utilstrækkelig føde ad normal oral vej, må de essentiel-30 le fedtsyrer tilvejebringes ved enteral eller parenteral tilførsel.

Ved enteral indgift bliver fedtmaterialerne imidlertid ikke fuldt ud absorberet af patienter med malabsorption af fedtstof. Det er særligt sandsynligt at en 35 sådan malabsorption optræder hos patienter med mangelfulde pankreatiske eller hepatiske funktioner, med visse tarmlidelser eller med cystisk fibrose. Essentielle DK 172405 B1 6 fedtsyrer kan således administreres intravenøst som pa-renteiale ernæringssupplementer, men for nærværende gøres dette sædvanligvis ved administration af væskeformige emulsioner, sædvanligvis indeholdende linolsyre med 5 eller uden α-linolensyre. Sådanne væskeformige emulsioner kan ikke uden videre anvendes i stedet for konventionelle vandige væsker til parenteral ernæring, og administration af væskeformige emulsioner er ikke fri for bivirkninger, således at der er særlig interesse med 10 hensyn til mulige virkninger på lungerne navnlig hos børn.

Det har vist sig, at litiumsaltene af de essentielle fedtsyrer overraskende er krystallinske faste stoffer ved omgivelsernes temperatur og er letopløselige 15 i vand og alkohol. Disse egenskaber letter fremstilling af præparater indeholdende litium eller de essentielle fedtsyrer, og således kan saltene anvendes til at fremme optagelsen af litium og/eller essentiel fedtsyre som følge af administration. Når essentielle fedtsyrer skal 20 inkorporeres i ernæringssupplementerne ifølge opfindelsen inkorporeres de følgelig særlig hensigtsmæssigt som litiumsalte. De essentielle fedtsyrer kan dog også hensigtsmæssigt inkorporeres i form af salte med andre modioner, navnlig natrium- og kaliumsalte, som ligeledes 25 er vandopløselige. Særlig hensigtsmæssigt kan ernærings-suppplementet indeholde natrium-, litium- eller kaliumsaltet af to eller flere essentielle fedtsyrer.

Når ernæringssupplementerne er beregnet til parenteral indgift og indeholder essentielle fedtsyresal-30 te, formuleres de fortrinsvis som vandige opløsninger og lagres fortrinsvis under en inert atmosfære, fx i ni-trogen-gennemskyllede ampuller, som er pufret til en pH-værdi i området 8,5-9,0, fx med en fysiologisk acceptabel syre såsom citronsyre. Ydermere indeholder sådanne 35 opløsninger fortrinsvis en antioxidant, fx et fedtsyrederivat af askorbinsyre såsom askorbylpalmitat, en toko-ferol (fx γ-tokoferol eller en blandet tokoferol) eller DK 172405 B1 7 butyleret hydroxytoluen.

Den essentielle fedtsyretilførsel, som kræves for at forebygge deficiens med hensyn til fedtsyre er sandsynligvis inden for området 0,5-8% af det totale daglige 5 kalorieoptag, navnlig 1-3% (eller 1-5% ved perioder med metabolisk stress såsom hurtig vækst, graviditet, die-givning eller skade). Oralt eller parenteralt administrerbare ernæringssupplementer administreres fortrinsvis med en daglig eller indgangsdosering af den essen-10 tielle fedtsyre eller saltet deraf på 1-100.000 mg, navnlig 1-50.000, især 100-10.000 mg, hensigtsmæssigt i doseringsenheder på 50, 100, 250, 500 elle 1000 mg. Ved topisk administration er koncentrationen af essentielle fedtsyrer eller salte deraf hensigtsmæssigt 150,001-50 vægt%, fx 0,01-30 vægt%, fortrinsvis 0,1-5 vægt%.

Når ernæringssupplementet ifølge opfindelsen indeholder et litiumsalt af en polyumættet fedtsyre og har en form tilpasset oral administration, er litiumsaltet i supplementet fortrinsvis forsynet med en over for ma-20 vesaft modstandsdygtig frigivelsesforsinkende overtræk, fx et "Eudragit'^-overtræk, som fremstilledes af ROhm GmbH i Darmstadt.

Litiumindholdet i ernæringssupplementet vælges i henhold til supplementets beskaffenhed og dets admini-25 strationsvej, men normalt er det inden for området en del pr. milliard til 30 vægt% litium, fortrinsvis 1 ppm-20 vægt% litium, navnlig 0,001-10 vægt% litium, især op til 1 vægt% litium. Det er åbentbart, at når ernæringssupplementet har form af en komplekst fødevare, vil li-30 tiumindholdet være i den nedre ende af områderne specificeret ovenfor, fx vil det hensigtsmæssigt være i området 1 del pr. milliard til 10 ppm, fortrinsvis 10 del pr. milliard til 1 ppm. I komplette fødevare, som skal indgives i en dosis på 500 mg/dag kan der således fx 35 forventes et litiumindhold på 5 mg. Nærmere betegnet vil den daglige dosering sædvanligvis være sådan, at det voksne legeme modtager fra 1 pg til 50 mg, fortrins- 8 DK 172405 B1 vis 1-10 mg litium pr. dag og det vil fortrinsvis være sådan, at der opretholdes en 1itiumplasmakoncentration over 0,04 mM/1.

Ifølge et yderligere sigte tilvejebringer opfin-5 delsen således et ernæringssupplement, som omfatter et fødevaregrundlag indeholdende en fysiologisk acceptabel litiumforbindelse i en sådan koncentration, at supplementet indeholder fra 1 del pr. milliard til 1 vægt% litium. Især foretrækkes ernæringssupplementer fremstil-10 let ud fra steriliserede eller deioniserede basismaterialer .

I henhold til et yderligere sigte tilvejebringer opfindelsen ligeledes et ernæringssupplement omfattende en steril sammensætning indeholdende en fysiologisk tole-15 rabel litiumforbindelse sammen med fire eller flere, fortrinsvis otte eller flere, vitaminer eller mineraler, fx essentielle vitaminer eller mineraler udvalgt blandt vitaminerne A, B1, B2, B3, Bg, B12, C, D og E og fysiologisk tolerable kalcium-, kobber-, zink-, mangan- og 20 jernforbindelser, og eventuelt sammen med mindst ét fysiologisk acceptabelt bæremiddel eller excipient.

I henhold til endnu et sigte tilvejebringer opfindelsen også et ernæringssupplement omfattende en parenteral eller enteral ernæringsopløsning indeholdende 25 en fysiologisk tolerabel litiumforbindelse.

Ernæringssupplementet kan anvendes til at bekæmpe et bredt udvalg af tilstande forbundet med deficiens med hensyn til essentielle mineraler, især tilstande, som synes at være forbundet med malfunktion af immumsy-30 stemet og navnlig tilstande som kombinationshud, atopisk eksem, psoriasis, seborreisk dermatitis, kandidiasis, pityriasis, svampeinfektioner på hud og tilstande forbundet med alkoholisme.

35 9 DK 172405 B1

Den foreliggende opfindelse beskrives nærmere i det følgende ved hjælp af ikke-begrænsende eksempler.

Eksempel 1 5 ----------

Fodemiddelpræpart

Et morgensmadskornprodukt til anvendelse som ernæringssupplement indeholder følgende bestanddele for hver 30 g:

10 vitamin A 4000 iE

vitamin B1 1 mg vitamin Bj 1 mg vitamin C 50 mg

vitamin D 400 iE

15 Kalciumkarbonat 5 mg

Litiumkarbonat 20 mg

Valset havre op til 30 g 20 25 30 35 DK 172405 B1 10

Eksempel 2

Multi-vitamin/mineraltablet

Multi-vitamin/mineraltabletter til daglig indta-5 gelse indeholder hver følgende bestanddele: vitamin A 4000 iE

vitamin 1,5 mg vitamin B2 1 mg vitamin Bg 1 mg 10 vitamin B^ 2 pg vitamin C 40 mg

vitamin D 400 iE

vitamin E 4 mg kalciumkarbonat 5 mg 15 litiumcitrat 50 mg jern (II) karbonat 10 mg mangansulfat 1 mg

Nikotinamid 15 mg tabletterings- 20 grundlag op til 450 mg

Tabletkomponenterne blandedes og sammenpressedes til dannelse af bikonvekse tabletter, som derpå coatedes på konventionel måde. Om ønsket kan litium-y-linolenat, 25 som er precoatet med et overfor mavesaft modstandsdygtigt frigivelsesforsinkende overtræk, fx en "Eudragit"® coating, eller inkorporeret i en matrix af et sådant coatingsmateriale og malet til et pulver, inkorporeres i multi-vitamin/mineraltabletterne i stedet for litium-30 karbonatet.

35 DK 172405 B1 11

Eksempel 3

Parenteral ernaringsopløsning

En opløsning med litiumsuppleret parenteral ernæ-5 ring fremstilledes ved at opløse 20 mg litiumcitrat (eller 1 g litiumlinoleat eller 1 g litiumlinoleat og 0,3 g litium-a-linolenat eller 1 g litium-linoleat, 0,3 g li-tium-a-linolenat, 0,3 g litium-y-linoleat og 0,3 g liti umeicosapentaenoat) , i 500 ml af en parenteral ernæ-10 ringsopløsning (fx "Vamin'*0, N eller "Vamin"^ glukose, eventuelt iblandet ca. 13:1 (v/v) "Ped-El" ("Vamin"®og "Ped-El" er produkter, som er tilgængelige fra KabiVi-trum Ltd., Uxbridge, England).

15 Eksempel 4

Multi-vitamin/mineraltabletter

Multi-vitamin/mineraltabletter til daglig indtagelse indeholder hver følgende bestanddele: 20 vitamin A 750 pm vitamin 1,2 mg vitamin Bj 1,6 mg vitamin Bg 1 mg 25 vitamin B^ 2 mg vitamin B12 2 pg vitamin C 25 mg vitamin D 2,5 pg vitamin E 4,5 mg 30 35 12 DK 172405 B1 jern (II) karbonat 11 mg kalciumkarbonat 4 mg litiumkarbonat 10 mg 5 mangansulfat 1 mg

Nikotinamid 15 mg tabletterings-grundlag op til 470 mg 10

Tabletterne fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel 2.

Eksempel 5 Suppeblanding

En konventionel tørret suppeblanding (enkelt servering) indstilledes ved tilsætning af 5 g litiumkarbonat (eller 40 g litiumlinoleat, γ-linoleat eller eicosa-pentaenoat).

20

Eksempel 6 Babymad

Babymad (fx af den prefabrikerede type og pakket 25 i flasker eller dåser til individuel servering) juste-redes ved tilsætning af 2 mg litiumkarbonat (eller 4 mg litiumcitrat eller 10 mg litium-y-linolenat) pr. 200 kcal kalorieværdi. Til et grønsagsmåltid på dåse med en kalorieværdi på 89 kcal skulle således pr. 128 g disper-30 geres 0,89 mg litiumkarbonat jævnt i dåsens indhold.

35

Eksempel 7 DK 172405 B1 13

Injektionsopløsninger til tilsætning til parenterale næringsvæsker_ 5 Der fremstilledes opløsninger indeholdende: (a) litiumlinolenat 1 g ætanol/0,9%s saltvandsopløsning (50:50 volume) 10 ml (b) litiumlinoleat 1 g 20 litium-a-linolenat 0,3 g ætanol/0,9%s saltvandsopløsning (50:50 volume) 10 ml (c) litiumlinoleat 1 g litium-a-linolenat 0,3 g 25 litium-y-linolenat 0,3 g litium-eicosapentaenoat 0,3 g ætanol/0,9%s saltvandsopløsning (50: 50 volume ) 10 ml 2Q Disse opløsninger fyldtes hver i ampuller under aseptiske betingelser og forsegledes. Indholdet af sådanne ampuller kan sættes til 100 ml eller 500 ml eller flasker af andre størrelser med vandige væsker til parenteral ernæring, som ikke allerede indeholder essen-tielle fedtsyrer.

I dette eksempel kan der i stedet for de essentielle fedtsyre-litiumsalte som er angivet anvendes andre litiumsalte, fx salte af n-6 essentielle fedtsyrer såsom litium-dihomo-y-linolenat, litiumarakidonat, li-tiumadrenat og litiumdokosapentaenoat (22:5 n-6) og salte af n-3 essentielle fedtsyrer såsom litiumstearidonat, litium 20:4 n-3, litiumdokosapentaenoat (22:5 n-3) og litiumdokosahexanoat (22:6 n-3).

35 14 DK 172405 B1

Eksempel 8-14

Ernæringsmæssige opløsningssupplementer

Ernæringsmæssige opløsningssupplementer for til-5 sætning af parenterale eller enterale næringsopløsninger fremstilles ved at opløse følgende materialer i vand til injektion, eventuelt indeholdende ætanol op til 50% af opløsningsmidlet. Opløsningerne pufres eventuelt til pH 8,5-9,0 og indeholder eventuelt yderligere en anting oxidant. Supplementsopløsningerne fyldtes sterilt i mørke glasampuller, som var gennemstrømmet med og forseglet under nitrogen.

Eksempel nr. _1 0 1 1 12 13 14 15 Natriumlinoleat 200 250 150 300 500 300

Natrium-y-linolenat 100 200 100

Nat r ium-di homo-γ- linolenat 100

Natriumarakidonat 100 100

Natrium-a-linolenat 250 100

Kaliumlinoleat 200 200 200 300

Kalium-a-linolenat 100 250 100

Kaiium-eicosapentae- noat 100 100 50

Kalium-dokosahexae- 25 noat 100 100 50

Litiumlinoleat 500 200 250 200 200

Litium-γ-Ιinolenat 100 250 100 150

Litium-dihomo-y- linolenat 100 100 50 100

Litiumarakidonat 100 50 50 30

Litium-a-1inolenat 250 100 150

Litium-eicosapen- taenoat 100 100 100 100 50

Litium-dokosahexae- noat 100 100 100 100 50 (størrelserne er angivet i mg) 35

Claims (9)

1. Anvendelse af en fysiologisk acceptabel litiumforbindelse til fremstilling af et ernaeringssupplement til anvendelse ved bekæmpelse af tilstande forbundet 5 med litiumdeficiens hos mennesker, hvilket ernæringssupplement er i form af en komplet fødevare eller et multivitamin-/multimineral-præparat.

2. Anvendelse ifølge krav 1 af et litiumsalt valgt blandt litiumkarbonat, litiumcitrat, litiumklorid, 10 litiumsuccinat, litiumsulfat, litiumsalicylat, litiuma-cetylsalicylat og litiumorotat.

3. Anvendelse ifølge et vilkårligt af kravene 1 og 2 til fremstilling af et ernæringssupplement i form af en parenteral eller enteral ernæringsopløsning.

4. Anvendelse ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 3, til fremstilling af et ernæringssupplement i form af et sterilt præparat i det væsentlige bestående af en fysiologisk acceptabel litiumforbindelse sammen med fire eller flere vitaminer eller mineraler, samt 20 eventuelt sammen med i det mindste et fysiologisk acceptabelt bæremiddel eller excipient.

5. Anvendelse ifølge krav 4,, hvori supplementet omfatter fire eller flere vitaminer eller mineraler udvalgt blandt A, B^, B2, B^, Bg, B^2, C, D og E og 25 fysiologisk acceptable kalcium-, kobber-, zink-, mangan- og jernforbindelser.

6. Anvendelse ifølge krav 4 eller krav 5, hvori supplementet omfatter fra 1 del pr. milliard til 10 vægt% litium.

7. Anvendelse ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 6, hvori supplementet omfatter et eller flere essentielle fedtsyrer eller fysiologisk acceptable salte deraf. DK 172405 B1

8. Anvendelse ifølge krav 7, hvori supplementet indeholder mindst et litium-, natrium- eller kaliumsalt af en essentiel fedtsyre.

9. Anvendelse ifølge et af kravene 7 eller 8, 5 hvori supplementet indeholder mindst én n-3 essentiel fedtsyre eller et salt deraf og mindst én n-6 essentiel fedtsyre eller et salt deraf.