DK171893B1 - Azabicyclooctenderivater eller fysiologisk acceptable salte deraf, deres fremstilling og anvendelse, lægemidler samt mellemprodukter til fremstilling af azabicyclooctenderivaterne - Google Patents
Azabicyclooctenderivater eller fysiologisk acceptable salte deraf, deres fremstilling og anvendelse, lægemidler samt mellemprodukter til fremstilling af azabicyclooctenderivaterne Download PDFInfo
- Publication number
- DK171893B1 DK171893B1 DK238786A DK238786A DK171893B1 DK 171893 B1 DK171893 B1 DK 171893B1 DK 238786 A DK238786 A DK 238786A DK 238786 A DK238786 A DK 238786A DK 171893 B1 DK171893 B1 DK 171893B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- hydrogen
- compound
- azabicyclooctene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 171893 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte azabicyclooctende-rivater, der er ejendommelige ved, at de har formlen
5 H
^ N C0oR
10 H|2 ,i;
C
V
CH - NH - CH - (CH_) - X
I I
15 R1 ^R2 hvori 20 n = 0, 1 eller 2, R = hydrogen, C^.g-alkyl eller aralkyl med 7 til 9 C-ato-mer, R1 = hydrogen eller g-alkyl, som i givet fald kan være substitueret med amino, 02.4-acylamino eller benzo- 25 ylamino, eller R1 = C2-6~alkenyl, Cg.g-cycloalkyl,
Cg.g-cycloalkenyl, C5_7-cycloalkyl-C1_4-alkyl, aryl eller delvist hydrogeneret aryl, som hver især kan være substitueret med C1_4-alkyl, C^- eller C2-alkoxy eller halogen, eller R1 = aryl-C1_4-alkyl eller aroyl- 30 -C^-alkyl, som begge kan være substitueret i aryl- gruppen, som ovenfor defineret, eller R1 = en sidekæde i en naturligt forekommende aminosyre, R^ = hydrogen, C^.g-alkyl, C2_g-alkenyl eller aryl-Ci--C4-alkyl, 35 X * C^.g-alkyl, C2_g-alkenyl, Cg.g-cycloalkyl, aryl, som kan være mono-, di- eller trisubstitueret med 2 DK 171893 B1 alkyl, C1_4-alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, C1_4-alkylamino, di-02.4-alkyl-amino eller methylen-dioxy, eller er fysiologisk acceptable salte deraf.
Som salte kommer især alkali- eller jordalkalimetal-5 salte, salte med fysiologisk acceptable aminer og salte med uorganiske eller organiske syrer som f.eks. HCl, HBr, H2SO4, maleinsyre eller fumarsyre på tale.
Ved aryl forstås her som i det følgende i givet fald med carbonhydridgrupper substitueret phenyl eller naphthyl.
10 Alkyl kan være uforgrenet eller forgrenet.
I den foretrukne konfiguration af H-atomerne ved C-l og C-5 i bicyclen kommer to mulige konfigurationer af car-boxygruppen på tale, nemlig exo-stillingen (delformel la) og endo-stillingen (delformel Ib) af carboxygruppen.
15 Endo-stillingen af carboxygruppen ved C-3 er defineret således, at carboxygruppen er vendt i samme retning som den umættede femring i bicyclen, dvs. den konkave side af bicyclen (delformel Ib).
På tilsvarende måde er exo-stillingen af carboxygrup- 20 pen ved C-3 defineret således, at carboxygruppen er orienteret i samme retning som de omhandlede H-atomer i brohovedet (delformel la).
25 H ? Η I H 1 30 (la) (Ib) 35 Forbindelserne med formel I besidder chirale C-atomer i positionerne C-l, C-3, C-5, såvel som i de med en stjerne 3 DK 171893 B1 angivne C-atomer i sidekæden. Såvel R- som S-konfigurationer-ne ved alle centrene er omfattet af opfindelsen. Forbindelserne med formlen I kan derved foreligge som optiske isomere, som diastereomere, som racemater eller som blanding af disse.
5 Foretrukne er imidlertid forbindelserne med formlen I, i hvilken C-atomet 3 i det bicycliske ringsystem såvel som de med en stjerne (*) markerede C-atomer i sidekæden besidder S-konfiguration.
Særligt foretrukne forbindelser med formlen I er 10 således sådanne, som er angivet i kravene 2, 3, 4 og 5.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af azabicyclooctenderivaterne med formlen I, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 6's kendetegnende del angivne.
15 Opfindelsen angår også anvendelsen af et azabicyclo- octenderivat som angivet i krav 7 til fremstilling af et lægemiddel samt et lægemiddel som angivet i krav 8. Endelig angår opfindelsen også azabicyclooctenderivater med formlen III som angivet i krav 9, hvilke derivater kan anvendes ved 2 0 fremstillingen af derivaterne med formlen I, jf. krav 6.
Forbindelser med formlen I, i hvilke R står for hydrogen, kan i givet fald efter kendte metoder omdannes til deres estere med formlen I, hvori R står for C1_g-alkyl eller C7_g-aralkyl.
25 Forbindelserne (III) kan fremstilles efter følgende fremgangsmåde:
Forbindelser med formlen (VI) og (VII), 30 35 4 DK 171893 B1 o
H H
CRN
5 C02 CE2~^y * C02CH2"^~^) (VI) (VII) 10 i hvilke hydrogenatomerne ved C-atomerne 1 og 5 er i cis-konfiguration i forhold til hinanden,og nitril-gruppen ved C-atom 3 er exo-stillet i forbindelsen med formel (VI) og endo-stillet i forbindelsen med formel (VII), er beskrevet i litteraturen (D.A. Evans et al., 15 Tetrahedron Letters Vol. 2j5, 1907 (1985) . Disse forbindelser forsæbes under sure eller alkaliske betingelser til forbindelser med formel III, i hvilken står for hydrogen.
Således kan f.eks. forsæbningen af forbindelsen med formel VI hensigtsmæssigt foretages med koncentreret 20 hydrogenbromidsyre med tilbagesvaling under dannelse af forbindelsen med formel (Illa)
H
5_ 5 25 MVco2w1
jj Η Η H
(Illa) (Hib) 30 i hvilken står for hydrogen, hydrogenatomerne ved C-atomerne 1 og 5 er i cis-konfiguration til hinanden, og CC^W^-gruppen ved C-atom 3 er exo-stillet til den olefiniske femring. På tilsvarende måde opstår fra for-35 bindeisen VII forbindelsen med formel Hib, i hvilken W-^ står for hydrogen, hydrogenatomerne ved C-atomerne 1 og 5
O
5 DK 171893 B1 er i cis-konfiguration i forhold til hinanderv og CC^V^--gruppen ved C-atom 3 er endo-stillet til den olefiniske femring.
Forsæbningen kan også gennemføres med koncentreret 5 eller med vand- eller alkoholfortyndet saltsyre. Også fortyndet svovlsyre kan anvendes. Den foretrukne forsæbning under basiske betingelser foretages med vandig eller alkoholisk/vandig natronlud eller kalilud.
På analog vis kan man efter fremstillingsforskriften 10 i Tetrahedron Letters Publication 26, 1907 (1985), fremstilles yderligere N-acylderivater med formel Via og Vila, i hvilke R3 står for C1_g-alkyl, C5_9-cycloalkyl, C2_g-alkenyl, C^g--alkoxy, aryl, aryloxy, aryl-C^-alkyl eller aryl--C^_4-alkoxy, som kan hydrolyseres under basiske eller 15 sure betingelser til forbindelser med formel Illa og Hib, i hvilke W·^ står for hydrogen.
Η H
20 CtA
Bl B | COR3 COR3 25 (Via) (Vila) Således kan man f.eks. fremstille N-tert.butoxy-carbonylforbindelserne med formel Via og Vila (R3 = -O-CiCHj)^), som under sure betingelser (f.eks. med koncentreret hydrogen-30 bromidsyre) kan forsæbes til forbindelserne med formel Illa og Hib, hvori Wj= hydrogen.
Endo-cis-forbindelserre Hib og exo-cis-forbindelserne Illa foreligger i alle tilfælde som racemater. Aminosyreme kan i givet fald forestres. De foretrukne tert.butylestre af 35 aminosyrerne med formel III (V^ = tert.butyl) kan fremstilles under brug af de i peptidkemien sædvanlige metoder, f.eks. ved reaktion af syrerne med isobutylen i 6 DK 171893 B1
O
et inert organisk opløsningsmiddel (f.eks. dioxan) i nærværelse af syrer (f.eks. svovlsyre). Særligt foretrukket er den følgende fremgangsmåde:
Den tilsvarende aminosyre acyleres ved nitrogenatanet 5 med en basisk fraspaltelig gruppe, f.eks. methylsulfonyl-ethoxycarbonylgruppen (= MSC) (Tesser, Balvert-Geers,
Int. J. Pept. Protein Res 7, 295 (1975)) eller 9-fluorenyl-methyl-oxycarbonylgruppen (= FMOC).
Carboxylsyren omsættes i det neutrale til svagt 10 basiske pH-område med tert.butanol i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. pyridin, i nærværelse af n-propyl-phosphonsyreanhydrid under dannelse af den tilsvarende tert.butylester. Tert.butylesteren kan også fremstilles ved omsætning af f.eks. FMOC-carboxylsyrederivatet med tert.-15 butanol i nærværelse af phosphoroxychlorid. Ved fraspalt-ning af FMC- eller FMOC-beskyttelsesgruppen i det stærkt alkaliske pH-område med alkali i vandigt opløsningsmiddel eller en organisk base i organisk opløsningsmiddel dannes tert.butylesteren med formel III (w = tert.butyl).
20 De forbindelser med formel II med n = 2, 1 2 R = methyl og R = methyl eller ethyl og X = phenyl^ der anvendes som udgangsstoffer til fremstilling af forbindelserne med formel I, er kendte (europæisk patentnr. 37.231).
Ligeledes er forbindelser med formel II med n = 2, R1 og 2 25 x = CH^ og R = ^2^5 kendte (Tetrahedron Letters. 23,
(1982), 1677). Forbindelserne med formel II kan fremstilles efter forskellige fremgangsmåder. En udførelsesform for syntesen tager udgangspunkt i en keton med den nedenfor angivne formel VIII, son efter kendte fremgangsmåder omsættes 30 i en Mannich-reaktion med en forbindelse med den nedenfor angivne formel IX sammen med aminosyreestre med formel X
35 7 DK 171893 B1 X-CO-CHj 0HC-C02R2 H2N-CH-C02V‘ R1 5 (VIII) (IX) (X) * *
V 0oC-CH-NH-CH-CHo-C0-X
2 14 i 22 R1 CO-R^ 10 2 (XI) hvori R1 har den ovenfor nævnte betydning, og W er en hy-15 drogenolytisk eller surt fraspaltelig benzyl- eller en tert.-butyl-gruppe, under dannelse af en forbindelse med formlen XI, hvori R-*·, R2, X og W har de ovenfor nævnte betydninger, med den indskrænkning, at, når W er en hydrogenolytisk fraspaltelig gruppe, i særdeleshed benzyl, R2 ikke må have 20 samme betydning som W. Fraspaltes W-gruppen hydrogenolytisk ved hjælp af f.eks. palladium, opnås ved en hydrogenoptagelse på 3 molækvivalenter forbindelser med formlen II.
Forbindelser med formel XI kan også fremstilles ved hjælp af Michael-addition af en forbindelse'med formel XII 25 R202C - CH « CH - COX (XII) til en forbindelse med den ovennævnte formel X ifølge kendte fremgangsmåder. Denne fremgangsmåde foretrækkes 30 til fremstilling af sådanne forbindelser med formel XI, 1 2 i hvilke R = methyl, R = ethyl og X * aryl.
Forbindelserne med formel XI foreligger som blandinger af diastereomere. Foretrukne diastereomere med formel XI er sådanne, i hvilke de med en stjerne markerede 35 chirale C-atomer besidder S-konfiguration. Disse kan
O
8 DK 171893 B1 f.eks. isoleres ved krystallisation eller ved chroma-tografi, f.eks. på kiselgel. Under den efterfølgende fraspaltning af gruppen W forbliver konfigurationen af det chirale C-atom uændret.
5 De forbindelser med den ovennævnte formel IV^
der anvendes som udgangsstoffer til fremstilling af forbindelserne med formel I; fremstilles efter kendte metoder ud fra forbindelserne med den ovennævnte formel III ved reaktion med en N-beskyttet 2-amino-carboxylsyre 10 med formel XIII
V - HN - CH - C09H (XIII) 15 hvori V er en beskyttelsesgruppe, og har den ovennævnte betydning. Som beskyttelsesgruppe V, som efter at reaktionen er løbet til ende, atter fraspaltes, kommer f.eks. tert.butoxy-carbonyl på tale.
Omsætningen af en forbindelse med formel II med 20 en forbindelse med en formel III under fremstilling af en forbindelse med formel I sker ifølge en i peptidkemien kendt kondensationsreaktion, hvorved der som kondensationsmiddel f.eks. tilsættes dicyclohexylcarbodiimid og 1-hydroxy--benzotriazol eller n-propanphosphonsyreanhydrid eller 25 methyl-ethylphosphinsyreanhydrid. Ved den efterfølgende sure fraspaltning af gruppen V foretrækkes som syrer trifluoreddikesyre eller hydrogenchlorid.
I den ovenfor beskrevne reaktion til fremstilling af forbindelserne med formlerne III, IV og I forbliver 30 i alle tilfælde konfigurationerne af brohoved-C-atomerne 1 og 5 i mellemprodukterne uændret.
Forbindelserne med formel III fremkommer som racemiske blandinger og kan som sådanne anvendes i de videre, ovenfor beskrevne synteser. Efter adskillelse 35 af racematerne med gængse metoder, f.eks. saltdannelse med optisk aktive baser eller syrer, i de optiske antipoder, 9 DK 171893 B1 kan de imidlertid også anvendes som rene enantiomere.
De rene enantiomere kan også fremstilles. Fremkommer forbindelserne med formel I som racemater, kan også disse efter gængse metoder, f.eks. ved saltdannelse med 5 optisk aktive baser eller syrer, spaltes i deres enan-' tiomere eller adskilles ved chromatografi.
Forbindelserne med formel I ifølge opfindelsen foreligger, når R = hydrogen, som indre salte. Som amphotere forbindelser kan de danne salte med syrer eller 10 baser. Disse salte fremstilles på sædvanlig vis ved reaktion med et ækvivalent, syre hhv. base.
Forbindelserne med formel I og deres salte besidder langvarig, intensiv blodtrykssænkende virkning. De besidder stærk hæmmende virkning på angiotensin-konverterings-enzymet 15 (AKE-hæmning). De kan anvendes til bekæmpelse af højt blodtryk, som kan føres tilbage til forskellige årsager.
De kan også anvendes i kombination med andre blodtrykssænkende, kardilaterende eller diuretisk virksomme forbindelser. Typiske eksempler på disse virkninger er beskrevet f.eks.
20 i Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. Auflage, Weinheim, 1972. Forbindelserne med formel I kan også anvendes til bekæmpelse af coronar hjerteinsufficiens, som skyldes forskellige årsager. Anvendelsen kan ske intravenøst, subcutant eller peroralt.
25 Fra EP-A2-89.637 kendes der hexahydroindolderivater, der kan anvendes til bekæmpelse af forhøjet blodtryk. Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes der hidtil ukendte azabicyclooctenderivater (I) , som - hvilket er vist ved forsøg - allerede i en væsentligt lavere dosering fører til 30 en blodtrykssænkning.
Dosering ved oral indgift ligger på 1 til 100 mg, fortrinsvis 1 til 40 mg, pr. enkeltdosis til en patient med normal vægt. I svære tilfælde kan den også øges, eftersom toksiske virkninger endnu ikke er blevet iagt-35 taget. En nedsættelse af dosis er også mulig og er DK 171893 B1 o 10 især på sin plads, når der samtidig indgives diuretika.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives oralt eller parenteralt i dertil svarende farmaceutisk 5 tilberedning. Med henblik på oral anvendelse blandes de aktive forbindelser med de dertil sædvanlige tilsætningsstoffer såsom bærestoffer, stabilisatorer eller inerte fortyndingsmidler og bringes ved hjælp af sædvanlige metoder på en form, der er egnet til indgivelse, såsom 10 tabletter, dragees, suppositorier, suspensioner i vandige medier, alkoholer eller olier eller opløsninger i vandige medier, alkoholer eller olier. Som inert bærestof kan f.eks. anvendes gummi arabicum, magnesiumcarbonat, kaliumphosphat, mælkesukker, glucose, magnesiumstearyl-15 fumarat eller stivelse, i særdeleshed majsstivelse. Derved kan tilberedning ske såvel som tørt eller som fugtigt granulat. Som olier, der er egnede som bærestoffer eller opløsningsmidler, kommer f.eks. vegetabilske eller animalske olier i betragtning, såsom solsikkeolie og levertran.
20
Med henblik på subcutan eller intravenøs indgivelse bringes de aktive forbindelser eller deres fysiologisk acceptable salte i opløsning, suspension eller emulsion om ønsket med de dertil sædvanlige stoffer^ såsom opløsningsfremmende midler, emulgatorer eller andre hjælpestoffer. 25
Som opløsningsmiddel for de nye aktive forbindelser og de tilsvarende fysiologisk acceptable salte kan der f.eks. anvendes: vand, fysiologiske kogsaltopløsninger eller alkoholer, f.eks. ethanol, propandiol eller glycerol, derudover sukkeropløsninger, såsom glucose eller mannitolopløs-30 ninger, eller også en blanding af de forskellige nævnte opløsningsmidler. De ^H-NMR-data, som er angivet i de følgende eksempler, blev, når intet andet er angivet, målt i CDCl^ og er angivet i å(ppm).
35 DK 171893 B1 o 11
Eksempel 1 2-[N-[(S)-l-Ethoxycarboxyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl] -(1S,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre a) 1SR,3SR,5SR-2-Azabicyclo-[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre 5 (cis-endo-2-azabicyclo [3.3.0] -7-octen-3-carboxylsyre,) 1 g N-benZyloxycarbonyl-lSR,3SR,5SR-2-azabicyclo- [3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyrenitril opvarmes med 10 ml koncentreret hydrogenbromidsyre til 60 til 70°C. Når forsæbningen er løbet tilende inddampes i vakuuim og derpå 10 inddampes to gange med toluen på rotavapor. Remanensen optages i vand og bringes med ionbytter (f.eks.’*IRA 93) til pH 4. Efter adskillelse fra ionbytteren inddampes den vandige opløsning, og remanensen renses over kiselgel med methylenchlorid/methanol/iseddike/vand (20:10:0,5:0,5) henholdsvis ethylacetat/methanol 1:1, og derpå methanol. Udbytte: 0,4 g, smp. 254-256°C (sønderdeling), R^: 0,05 (Si02; ethylacetat/methanol 1:1) ^H-NMR (270 MHz? D20; ppm): 1,8-2,0 (m,IH); 2,2-2,4 (m,lH); 2,1-2,3 (m,2H); 3,1-3,25 (m,IH); 4,1-4,2 (dd,lH); 4,8-4,9 (m,lH); 5,8 (m,lH); 20 6,1 (m,IH).
b) N-Fluorenylmethyloxycarbonyl-lSR,3SR,5SR-2-azabicyclo- [3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre 1,5 g syre fra eksempel la opløses i 22 ml vand/- dioxan (1:1), og 1,5 g NaHCO, og 3,7 g fluorenyl-methyl-26 ^ -succinimidyl-carbonat (FMOC-ONSuc) tilsættes. Der omrøres 2 dage ved stuetemperatur. Temperaturen kan for at fremskynde reaktionen hæves til 35°C. Efter reaktionen fjernes dioxane.t: i vakuum, den vandige opløsning symes til pH 3,5, ekstraheres med ethylacetat, ethylacetatopløsningen tørres og inddampes i vakuum.
Udbytte: 3,2 g, R^: 0,64 (Si02; ethylacetat/methanol 1:1; J2), 1H-NMR (270 MHz, CD3OD; ppm): 1,6-3,0 (m, 5H) ; 4,0-4,9 (m,5H); 5,45-6,0 (m,2H); 7,25-7,9 (m,8H).
35 ci) N-Pluorenylmethyloxycarbonyl-ISR,3SR,5SR-2-azabicyclo- [3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre-tert.butylester.
12 DK 171893 B1
O
3,0 g syre fra eksempel lb blandes ved -10°C
med 8 ml pyridin og 20 ml tert .butanol^ og dertil tilsættes 0,85 ml phosphoroxychlorid. Efter 30 minutter fjernes
kølingen^og der omrøres ved stuetemperatur og derpå ved 5 O
30 C. Efter reaktionen hældes blandingen ned i vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, ekstraheres med ethyl-acetat, ekstrakten tørres og inddampes derpå i vakuum. Remanensen chromatograferes over SiC>2 med cyclohexan/-ethylacetat 4:1.
Udbytte: 1,2 g.
R^: 0,6 (SiC^? cyclohexan/ethylacetat 1:1? Jj-fremkaldelse) C2) 10 ml isobutylen kondenseres, dertil sættes 270 mg af forbindelsen fra eksempel lb opløst i 2 ml methylen- chlorid, og der tilsættes endelig 0,1 ml koncentreret 15 svovlsyre. Der autoklaveres 48 timer ved 10 atm. nitrogentryk og stuetemperatur. Efter reaktionen optages blandingen i methylenchlorid, der tilsættes 5%'s vandig ^2^3- opløsning, og methylenchlor idf asen inddampes i vakuum. Remanensen fortyndes med lidt vand, den vandige 20 opløsning ekstraheres tre gange med ethylacetat, den organiske fase tørres over MgSO^, og efter filtrering i vakuum inddampes. Remanensen renses over kiselgel med cyclohexan/ethylacetat 85:15.
Udbytte: 170 mg: Rf: 0,78 (Si0o? methylenchlorid/methanol 25 1 ^ 4:1, J2) 1H-NMR (CDC13? ppm): 1,35 (m,9H); 1,8 (m,lH); 2,1 (m,lH); 2,45 (m,2H); 2,82 (m,lH); 4,18 (m,2H)? 4,37 (m,2H); 4,7 + 4,9 (hver d,lH); 5,65 / 5,95 (hver d,2H); 7,2-7,7 (m,8H).
30 d) 1SR,3SR,5SR-2-Azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre--tert.butylester 3 g tert.butylester fra eksempel lc omrøres i 1 time ved stuetemperatur med 60 ml ca. 2,5 N diethyl-amin i dimethylformamid. Efter at reaktionen er løbet tilende (DC-kontrol) inddampes i høj vakuum, og der rives 35 DK 171893 B1 o 13 med diisopropylether. Remanensen chromatograferes over SiC>2 med ethylacetat/cyclohexan 1:1.
Udbytte: 0,7 g tert.butylester (m/e: 209) 1H-NMR (270 MHz, CDCl3; ppm): 1,4-1,6 (m,llH); 2,25-2,9 5 (m,3H); 3,6 (dd,lH); 4,25-4,35 (m,lH); 5,6-5,75 (m,2H).
e) 2-[N-[(S)-l-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl]--(1SR,3SR,5SR)-2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre--tert.butylester 0,28 g N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanin 10 opløses i 4 ml dimethylformamid. Ved stuetemperatur tilsættes 0,15 g hydroxybenzotriazol og 0,22 g dicyclohexyl-carbodi-imid. Omrøring 4 timer ved stuetemperatur. Derpå tilsættes 0,24 g tert.butylester fra eksempel ld, og der omrøres 20 timer ved stuetemperatur. Der fortyndes med 15 ethylacetat , urinstof frasuges, og der inddampes i vakuum. Remanensen optages i ethylacetat, · ethylace-tatopløsningen vaskes med bicarbonatopløsning, tørres og inddampes.
Udbytte: 0,4 g olie (m/e: 470) 20 f) 2-[N-[(S)-l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl]- - (IS,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre--tert.butylester
Den olieagtige remanens fra eksempel le (0,4 g) adskilles i de diastereomere over kiselgel med ethyl-^ acetat/cyclohexan 2:1 hhv. petroleumsether/acetone 2:1. Udbytte: 0,15 g af tert.butylesteren med 3-S-endo-kon-figurationen. Rf: 0,43; m/e 470; [a]p0 : + 23,4° (c=3, chci3) ^H-NMR-data (270 MHz, CDC1,; ppm):
30 J
1.4 (s, 9H) 0,8 - 3,8 (m, 18h) 4,0 - 4,6 (m, 2H) 4,9 - 5,2 (m, IH) 5.4 - 6,0 (m,2H) 35 7,1 - 7,3 (m, 5H).
14 DK 171893 B1 0
Den tilsvarende R,R,R, S, S-isomer giver [a]^: -51,4° (c = 5, CHC13).
g) 2-[N-[(S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl]- -(1SR,3SR,5SR)-2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-carboxyl-5 syre 0,15 g af tert.butylesteren fra eksempel le opløses i 1 ml trifluoreddikesyre ved 0°C og omrøres 3 timer ved denne temperatur. Trifluoreddikesyren afdam-pes i vakuum, og remanensen krystalliseres fra diiso- 10 propylether.
Udbytte af trifluoracetat: 0,08 g.
Trifluoracetatet omdannes til aminosyren med basisk ionbytter (OH -form) i methanol/vand 60:40.
Udbytte: 0,06 g (m/e: 486; efter silylering).
1 o h) 2-[N-[(S)-l-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl]--(IS,3S,5 S)-2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre
En opløsning af 0,5 g tert.butylester fra eksempel lf mættes i 5 ml methylenchlorid med tør hydrogenchlorid-gas. Henstand 16 timer ved 20 til 25°C. Opløsningen inddampes i vakuum. Remanensen rives med diisopropylether og frasuges.
Udbytte: 0,4 g.
Hydrochloridet omdannes med den basiske ionbytter “(Amber li t^7 RA 93f ved pH 4,0 til 4,5 til betainet.
25
Udbytte: 0,3 g (m/e: 486 efter silylering 415 (FAB)) 1H-NMR (270 MHz, CDC13? ppm): 0,8-1,5 (m,6H); 1,7-3,2 (m,9H); 3,6-5,2 (m,6H); 5,6-6,1 (m,2H); 7,1-7,3 (m,5H).
Den tilsvarende R,R,R, S, S-isomer giver [a]^: -38,3° 30 (c = 3,5; CHC13).
35
O
15 DK 171893 B1
Eksempel 2 2-[N-[(S)-l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl]--(IR,3S,5R)-2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre 5 a) IRS,3SR,5RS-2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre- (cis-exo-2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre) 1 g N-benzyloxycarbonyl-lRS,3RS,5RS-2-azabicyclo- [3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyrenitril forsæbes analogt med eksempel la.
10 Udbytte: 0,5 g 1H-NMR (270MHz, D20; ppm): 2,1 (m,lH); 2,4 (m,2H); 2,8 (m,lH); 3,18 (m,lH); 4,05 (dd,lH); 4,92 (bred d,lH); 5,75 (m,IH); 6,23 (m,lH).
b) N-Fluorenylmethyloxycarbonyl-lRS,3SR,5RS-2-azabicyclo- 15 [3,3,0]-7-octen-3-carboxylsyre 1,5 g syre fra eksempel 2a bringes til reaktion analogt med eksempel lb.
Udbytte: 3,0 g; Rf=0,54 (Si02; ethylacetat/methanol 1:1; J2).
20 c) N-Fluorenylmethyloxycarbonyl-1RS,3SR,5RS-2-azabicyclo- [3,3,0]-7-octen-3-carboxylsyre-tert.butylester 3,0 g syre fra eksempel 2b bringes til reaktion 25 analogt med eksempel lc2·
Udbytte: 1,8 g (m/e: 431) 1H-NMR (270 MHz, CDC13; ppm); 1,45 (d,9H); 1,87 (m,lH); 2,2 (m,2H); 2,55 (m,lH); 2,9 (m,lH); 4,15-4,6 (m,4H); 4,82 + 5,0 (hver d,lH); 5,65 + 6,0 (hver m,2H); 7,25-7,8 3q (m, 8 H) .
d) IRS,3SR,5RS-2-Azabicyclo[3.3-0]-7-octen-3-carboxylsyre--tert.butylester 3 g tert.butylester fra eksempel 2c bringes til reaktion efter en fremgangsmåde, der er analog med den 35 i eksempel ld beskrevne.
O
16 DK 171893 B1
Udbytte: 1,1 g (m/e: 209).
1N-NMR (270 MHz,CDC13; ppm): 1,45 (s,9H); 1,8-2,0 (m,2H); 2,1-2,2 (m,IH); 2,88 (s,IH); 2,53-2,68 (m,lH); 2,7-2,9 (m,IH); 3,5-3,58 (dd,lH); 4,52 (m,lH); 5,57 (m,lH); 5,72 5 (m,IH).
e) 2-[N-[(S)-l-Sthoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl]- -(IR,3S,5R)-2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre--tert.butylester.
0,3 g tert.butylester fra eksempel 2d bringes 10 til reaktion analogt med eksemplerne le og lf.
Udbytte: 0,25 g; [a]£° : -98° (c*l, CH-jOH) 1H-NMR (270 MHz, CDCly ppm): 1,45 (s, 9H); 1,2 - 3,7 (m, 18H); 4,0 - 5,1 (m, 4H); 15 5,65 - 6,0 (m,2H); 7,1-7,3 (s, 5H).
Den isomere forbindelse 2-[N-[(S)-1-ethoxycarbonyl- -3-phenylpropyl]-L-alanyl]-(IS,3R,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]- 20
20 -7-octen-3-carboxylsyre-tert.butylester giver [a]D
+86,4° (c = 1, CH30H).
f) 2- [N-[ (S)-l-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl- -(IR,3S,5R)-2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre 25
Denne forbindelse fremstilles efter en fremgangsmåde analogt . med den i eksempel lh beskrevne ud fra 0,4 g tert.butylester fra eksempel 2e.
20
Udbytte: 0,25 g (m/e: 486 efter silylering); [a]p 30 -161,8° (c * 1,5# CH30H).
1H-NMR (270 MHz, DMSO-dg; ppm): 1,0-1,3 (m,6H); 1,6-3,73 (m,9H); 4,0-4,15 (m,3H; 4,3 (d,lH); 4,8 (bred t,lH); 5,7 (m,IH)# 5,84 (m,lH); 7,1-7,3 (m,5H).
Den isomere forbindelse 2-[N-[(S)-1-ethoxycarbonyl-35 -3-phenylpropyl]-L-alanyl]-(IS,3R,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]— -7-octen-3-carboxylsyre giver [a]^ : +110,3° (c = 2,5; CH3OH) .
O
17 DK 171893 B1
Eksempel 3 2-[N-[)S)-l-Carboxy-3-phenylpropyl]-L-alanyl]-(1SR,3SR,5SR)--2-azabicyclo-[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre 5 En opløsning af 0,1 g af den i eksempel 1 frem stillede ethylester i 2 ml vand blandes med et ækvivalent kaliumhydroxid og et 10%'s overskud af 4N kaliumhydroxidopløsning. Efter 4 timers omrøring ved 20 til 25°C indstilles reaktionsblandingen med 2N saltsyre til et pH 10 på 4 og inddampes i vakuum. Remanensen optages i ethylace*:' tat og det udskilte salt frafiltreres. Ethylacetat-opløsningen inddampes, remanensen rives med diisopropylether og frasuges.
Udbytte: 0,08 g 15 1H-NMR-data 1,1 (d, 3H) (efter H/D ombytning) 1,0 - 3,8 (m, 9H) 3,9 - 4,8 (m, 4H) 5,6 - 6,0 (m, 2H) 7,1 - 7,3 (m, 5H) 20
Eksempel 4 2-[N-[(S)-l-Carboxy-3-phenylpropyl]-L-alanyl] -ds,3S,5S)-25 -2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre 0,1 g ethylester fra eksempel lh bringes til reaktion analogt med eksempel 3.
Udbytte: 0,08 g (m/e 386 = MG-^O) 1H-NMR (DMSO-d.; ppm); 1,2 (d,3H); 1,7-3,3 (m,9H); 30 0 3,6-5,2 (m,4H); 5,6-6,0 (m,2H); 7,1-7,3 (m,5H).
35 18 DK 171893 B1
O
Eksempel 5 2-[N-[(S)-l-Carboxy-3-phenylpropyl]-L-alanyl]-(1R,3S,5R)- -2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre 5 0,1 g ethylester fra eksempel 2f bringes til reaktion analogt med eksempel 3.
Udbytte: 0,07 g (m/e: 368 = MG-HjO) 1H-NMR (DMSO-dg; ppm); 1,1 (d,3H); 1,5-3,5 (m,9H); 3,7--5,2 (m,4H); 5,6-6,1 (m,2H); 7,1-7,3 (m,5H).
10
Eksempel 6 2-[NQ-[(S)-l-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-lysyl]- -(IS,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre- -dihydrochlorid 15 a) N -[(S)-l-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-Nt-tert.-butoxycarbonyl-L-lysin 0,42 g (0,0002 mol) D-2-hydroxy-4-phenyl--smørsyreethylester og 0,16 ml tør pyridin opløses i 10 ml tør methylenchlorid, afkøles til 0°C og tilsættes 20 0,62 g trifluormethansulfonsyreanhydrid i 3 ml absolut methylenchlorid. Omrøring i 2 timer ved stuetemperatur.
Opløsningen vaskes med vand, tørres og inddampes i vakuum. Remanensen opløses i 5 ml tør methylenchlorid og sættes dråbevis til en opløsning af N«-tert.-25 c butoxycarbonyl-L-lysinbenzylester og 0,27 ml triethyl- amin i 10 ml tør methylenchlorid. Omrøring 2 timer ved stuetemperatur. Herefter vaskes med vand, methylenchloridopløsningen tørres over MgS04 og inddampes derefter i vakuum 30 efter fjernelse af MgS04. Remanensen optages i ethanol og hydrogeneres med Pd/C ved normaltryk. Efter frasugning af katalysatoren inddampes opløsningen i vakuum.
35 19 DK 171893 B1
O
Udbytte: 0,6 g 1H“NMR (D20): 1,4 (s, 9H), 1,0 - 1,4 (tr, 3H), 5 1,0-2,5 (m, 9H), 2,5 - 4,4 (m, 9H), 3,9 - 4,4 (g, 2H), 4,6-5,0 m, IH), 7,1-7,3 (m, 5H).
10 b) 2-[Nq-[(S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-Nj-tert.-butoxycarbonyl-L-lysyl]-(IS,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]--7-octen-3-carboxylsyre-tert.butylester 0,6 g af syren fra eksempel 6a, 1 ækvivalent 15 af tert.butylesteren fra eksempel ld og 4 ækvivalenter triethylamin opløses i 10 ml methylenchlorid. Under iskøling tilsættes 0,9 ml 50%'s n-propanphosphonsyre-anhydridopløsning i methylenchlorid^ og blandingen henstår natten over ved stuetemperatur. Den vaskes derpå med 20 vand, derpå med vandig KHSO^-opløsning, endelig med mættet NaHCOg-opløsning og til sidst med vand. Derefter tørres og inddampes i vakuum.
Udbytte: 0,9 g af en olie af to diastereomere forbindelser.
Blandingen af diastereomere adskilles søjlechroma-25 tografisk med kiselgel og cyclohexan/ethylacetat 2:1. Den først eluerede isomer er den ovenstående forbindelse. Udbyttet er 0,4 g olie. (m/e: 627).
c) 2-[N -[(S)-l-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-lysyl]- -(IS.3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre-30 dihydrochlorid 0,3 g af den i eksempel 6b fremstillede forbindelse bringes til reaktion analogt med eksempel lh.
Udbytte: 0,15 g.
35
O
20 DK 171893 B1
1H-NMH
(efter H/D-ombytning): 0,9 - 2,5 (m, 18H); 2,6-4,6 (m, 8H)j 4,6 - 5,1 (m, 2H); 5 7,2 (s, 5H).
Eksempel 7 2-[Na~[(S)-l-Carboxy-3-phenylpropyl]-L-lysyl]- (IS,3S,5S) --2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre 10 0,1 g af den i eksempel 6c fremstillede for bindelse bringes til reaktion analogt med eksempel 3. Udbytte: 0,08 g (m/e: 4 25; MG-I^O) .
Eksempel 8 15 2- [N (S)-1-Ethoxycarbonyl-butyl]-L-alanyl]-(1SR,3SR, 5SR) - -2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyrehydrochlorid.
a) 2-[N-[(S)-1-E thoxycarbonyl-butyl]-L-alanyl]--(1SR,3SR,5SR)-2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3--carboxylsyre-tert.butylester 20 2,9 g N-[(S)-1-ethoxycarbonyl-butyl]-L-alanin (Tetrahedron Letters 2_3, 1677 (1982) og et ækvivalent (1SR,3SR,5SR)-2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre--tert.butylester fra eksempel ld opløses i 60 ml tør methylenchlorid. Under iskøling tilsættes 5,5 ml 25 triethylamin dråbevis. Derefter tilsættes 6,7 ml 50%'s n-propanphosphonsyreanhydridopløsning i methylenchlorid. Omrøring i 1 time ved 0°C og derpå yderligere 14 timer ved stuetemperatur. Oparbejdning finder sted som beskrevet i eksempel 6b.
30 Remanens: 5,0 g olie.
1H-NMR: 0,9 (t, 3H); 1,25 (t, 3H); 1,4 (s, 9H); 0,9 - 3,8 (m, 12H); 35 3,9 - 4,7 (m, 5H) ; 5,4-6,2 (m, 2H).
O
21 DK 171893 B1
Remanensen består af blandingen af de diastereo-mere 2-[N-[(S)-1-ethoxycarbonyl-butyl]-L-alanyl]--(IS,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre--tert.butylester og 2-[N-[(S)-1-ethoxycarbonyl-butyl]-L-5 -alanyl]-(IR,3R,5R)-2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3- -carboxylsyre-tert.butylester, som kan adskilles over kiselgel med løbemiddelblandingen cyclohexan/ethylacetat 1:1.
b) 2-[N-[(S)-1-Ethoxycarbonyl-butyl]-L-alanyl]-10 -(1SR,3SR,5SR)-2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3- -carboxylsyrehydrochlorid.
1.0 g af remanensen fra eksempel 8a bringes til reaktion som beskrevet i eksempel lh.
Udbytte: 0,8 g (m/e: 352).
15
Eksempel 9 2-[N-[(S)-1-Carboxy-butyl]-L-alanyl]-(1SR,3SR,5SR)-2--azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre 0,5 g af forbindelsen fra eksempel 8b bringes 20 til reaktion analogt med forskriften i eksempel 3.
Udbytte: 0,3 g (m/e: 306, MG-H^O).
Eksempel 10 2-[N-[(S)-l-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl]-L-alanyl]-25 -(IR,3S,5R)-2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre a) 2-[N-[(S)-1-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl]-L--alanyl]-(IR,3S,5R)-2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3--carboxylsyre-tert.butylester 1.0 g af tert.butylesteren fra eksempel 2d 30 omsættes som i eksempel lc beskrevet med 1,3 g N-(l- -(S)-ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl-S-alanin.
Udbytte: 2,0 g diastereomerblanding, som adskilles søjle-chromatografisk på kiselgel med petroleumsether/acetone 2:1. Udbytte af den i titlen nævnte forbindelse: 0,9 g; 35 [α]= -98° (c=6, ethylacetat); 22 DK 171893 B1
O
Den isomere forbindelse 2-[N-[(S)-1-ethoxy-carbonyl-3-cyclohexylpropyl]-L-alanyi)-(IS,3R,5S)-2--azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre-tert.buty1-ester giver [a]p0: +75° (c=5, ethylacetat).
5 b) 2-[N-[(S)-l-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropy1]-L- -alanyl]-(IR,3S,5R)-2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-car-boxylsyre 0,5 g af forbindelsen fra eksempel 10a med S,S,S,S,S-konfigurationen bringes til reaktion som 10 beskrevet i eksempel lh.
Udbytte: 0,2 g: [a]^°: -84,6° (c * 1, CH3OH)
Den isomere forbindelse med S,R,S,S,S-konfigu-rationen, 2—[N—[(S)-l-ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl]--L-alanyl]-(IS,3R,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-15 -carboxylsyre, giver [a]^: +84° (c = 3, CH3OH) .
Eksempel 11 2-[N-[(S)-l-Carboxy-3-cyclohexylpropyl]-L-alanyl]--(IR,3S,5R)-2-azabicyclo[3.3.0]-7-octen-3-carboxylsyre 20 0,1 g af forbindelsen fra eksempel 10b (alle konfigurationer er S) bringes til reaktion som beskrevet i eksempel 3.
Udbytte: 0,6 g (m/e: 392).
25 30 35
Claims (10)
1. Azabicyclooctenderivater, kendetegnet ved, at de har formlen
2. Forbindelser ifølge krav l, kendetegnet 5 ved, at hydrogenstomerne bundet til brohoved-C-atomerne l og 5 er i en indbyrdes cis-konfiguration.
3. Forbindelser ifølge krav l og 2, kendetegnet ved, at C-atomet i position 3 i det bicycliske system såvel som de med en stjerne markerede C-atomer i sidekæden 10 hver især har S-konfiguration.
4. Forbindelser ifølge kravene 1 til 3, kende -tegnet ved, at n = 2, R = hydrogen eller Ci-4-alkyl,
15 R1 = hydrogen, C1_3-alkyl, C2- eller C3-alkenyl, benzyl, phenethyl, 4-amino-butyl eller benzoylmethyl, R2 = hydrogen, C1,4-alkyl eller benzyl, X = methyl, cyclohexyl, phenyl, som kan være mono- eller disubstitueret eller, i tilfælde af methoxy, trisub-20 stitueret med C^- eller C2-alkyl, C^- eller C2-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, amino, C1_4-alkylamino, di-C]__4-alkylamino, nitro eller methylendioxy, fortrinsvis sådanne, hvor R = hydrogen, R1 = methyl og X = phenyl, methyl eller cyclohexyl, og/eller R2 = hydrogen 25 eller ethyl og/eller X = phenyl.
5 R202C-CH=CH-C0-X (XII) hvori R2 og X har samme betydning som i krav l, og efterfølgende i givet fald fraspalter W og om ønsket R2 under dannelse af de frie carboxygrupper, eller 10 b2) at man omsætter en forbindelse med den under b1) nævnte formel IV med en forbindelse med den almene formel IX, hvori R2 har samme betydning som i krav 1, og med en forbindelse med den almene formel VIII, 15 0HC-C02R2 X-CO-CH3 (IX) (VIII) hvori X har samme betydning som i krav l, og efterfølgende 20 i givet fald fraspalter W og om ønsket R2 under dannelse af de frie carboxygrupper, eller c) at man omsætter en forbindelse med den under b^) nævnte formel IV med en forbindelse med formlen V,
25 CCUR2 o = c ^ (V) ' CH2-CH2-X 30 hvori R2 og X har samme betydning som i krav 1, reducerer de fremkomne Schiff-baser og efterfølgende i givet fald fraspalter W og om ønsket R2 under dannelse af de frie carboxygrupper, og om ønsket overfører de efter a) til c) fremstillede forbindelser med formlen I, i hvilken R står for 35 hydrogen, i estere med formlen I, hvori R er C^.g-alkyl eller C7_g-aralkyl, og om ønsket omdanner de fremstillede 27 DK 171893 B1 forbindelser til deres fysiologisk acceptable salte.
5. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at carboxygruppen ved C-atomet i position 3 i det bicycliske system er exo- eller endo-stillet, fortrinsvis endo-stillet, og at det ovenfor nævnte C-atom såvel som de 30 med en stjerne markerede C-atomer i sidekæden hver især har S-konfiguration, n = 2, R = hydrogen, R1 = methyl,
35 R2 = ethyl og X = phenyl. 25 DK 171893 B1
5 H (I) N ^C0,R
10. I 2 A. o CH - NH - CH - (CHJ - x I J
15 R1 C02R2 hvori n = 0, 1 eller 2, 20. hydrogen, C^.g-alkyl eller aralkyl med 7 til 9 C-ato- mer, R1 = hydrogen eller C1_6-alkyl, som i givet fald kan være substitueret med amino, C1_4-acylamino eller benzo-ylamino, eller R1 = C2_g-alkenyl, C^.g-cycloalkyl,
25 Cg.g-cycloalkenyl, C5_7-cycloalkyl-C1_4-alkyl, aryl eller delvist hydrogeneret aryl, som hver især kan være substitueret med C1_4-alkyl, C-±- eller C2-alkoxy eller halogen, eller R1 = aryl-C1_4-alkyl eller aroyl--C^-alkyl, som begge kan være substitueret i aryl-30 gruppen, som ovenfor defineret, eller R1 = en sidekæde i en naturligt forekommende aminosyre, R2 = hydrogen, C^.g-alkyl, C2-6-alkenyl eller aryl-C^--C4-alkyl, X = g-alkyl, C2_g-alkenyl, Cg.g-cycloalkyl, aryl, som 35 kan være mono-, di- eller trisubstitueret med C^_4- alkyl, C1_4-alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, 24 DK 171893 B1 cl-4"alkylamino, di-Ci-4-alkyl-amino eller methylen-dioxy, eller er fysiologisk acceptable salte deraf.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af azabicyclooc-tenderivaterne ifølge krav 1 til 5, kendetegnet ved, a) at en forbindelse med formlen II 5 ho~c-ch-nh-ch-(CH~) -X * I ^ n R1 co2r2 (ii) 10 hvori n, R1, R2 og X har de i krav 1 nævnte betydninger, omsættes med en forbindelse med formlen III H 15 ^^^r^co,w (111) η I 2 H 20 i hvilken W = hydrogen eller en surt fraspaltelig gruppe, hvorefter i givet fald W og om ønsket R2 fraspaltes under dannelse af 25 de frie carboxygrupper, eller b^) at man omsætter en forbindelse med formlen IV H
30 EZ "1 (IV) H I C0-CH-NH2
35 R1 26 DK 171893 B1 i hvilken R1 har samme betydning som i krav 1, og W har samme betydning som ovenfor, med en forbindelse med formlen XII
7. Anvendelse af et azabicyclooctenderivat ifølge krav l til 5 til fremstilling af et lægemiddel.
8. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det 5 indeholder et azabicyclooctenderivat ifølge krav 1 til 5, eventuelt i kombination med et diuretikum.
9. Azabicyclooctenderivater, kendetegnet ved formlen III
10 H CkAo,w, (iii) Η I 2 15 H i hvilken H-atomerne ved C-atomerne 1 og 5 er i indbyrdes 20 cis-konfiguration, og gruppen -CC^W-l ved C-atom 3 er exo-eller endo-stillet til det bicycliske ringsystem, og hvori W-l er hydrogen eller en benzyl- eller tert.butylgruppe. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853518514 DE3518514A1 (de) | 1985-05-23 | 1985-05-23 | Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3518514 | 1985-05-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK238786D0 DK238786D0 (da) | 1986-05-22 |
| DK238786A DK238786A (da) | 1986-11-24 |
| DK171893B1 true DK171893B1 (da) | 1997-08-04 |
Family
ID=6271426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK238786A DK171893B1 (da) | 1985-05-23 | 1986-05-22 | Azabicyclooctenderivater eller fysiologisk acceptable salte deraf, deres fremstilling og anvendelse, lægemidler samt mellemprodukter til fremstilling af azabicyclooctenderivaterne |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4920144A (da) |
| EP (1) | EP0203450B1 (da) |
| JP (2) | JPH0819152B2 (da) |
| KR (1) | KR930008630B1 (da) |
| AR (1) | AR246954A1 (da) |
| AT (1) | ATE74366T1 (da) |
| AU (1) | AU592565B2 (da) |
| CA (1) | CA1310794C (da) |
| DE (2) | DE3518514A1 (da) |
| DK (1) | DK171893B1 (da) |
| ES (3) | ES8800151A1 (da) |
| FI (1) | FI83523C (da) |
| GR (1) | GR861316B (da) |
| HU (1) | HU200784B (da) |
| IE (1) | IE59185B1 (da) |
| IL (1) | IL78865A (da) |
| NO (1) | NO172940C (da) |
| NZ (1) | NZ216246A (da) |
| PH (2) | PH24307A (da) |
| PT (1) | PT82631B (da) |
| ZA (1) | ZA863824B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| CN108191969B (zh) * | 2018-01-19 | 2021-01-01 | 渤海大学 | 两种来源于大西洋鳟鱼胶原蛋白的ace抑制肽 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3210496A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| ZA855659B (en) * | 1984-07-30 | 1987-03-25 | Schering Corp | Novel process for the preparation of cis,endo-octahydrocyclopenta(b)pyrrole-2-carboxylate |
-
1985
- 1985-05-23 DE DE19853518514 patent/DE3518514A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-05-14 DE DE8686106515T patent/DE3684636D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-14 AT AT86106515T patent/ATE74366T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-14 EP EP86106515A patent/EP0203450B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-21 NZ NZ216246A patent/NZ216246A/xx unknown
- 1986-05-21 ES ES555169A patent/ES8800151A1/es not_active Expired
- 1986-05-21 AR AR86304048A patent/AR246954A1/es active
- 1986-05-21 HU HU862156A patent/HU200784B/hu unknown
- 1986-05-21 IL IL78865A patent/IL78865A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-05-21 FI FI862136A patent/FI83523C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-21 GR GR861316A patent/GR861316B/el unknown
- 1986-05-22 ZA ZA863824A patent/ZA863824B/xx unknown
- 1986-05-22 JP JP61116293A patent/JPH0819152B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-22 DK DK238786A patent/DK171893B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 KR KR1019860003998A patent/KR930008630B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 NO NO862043A patent/NO172940C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 IE IE136186A patent/IE59185B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 CA CA000509785A patent/CA1310794C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-22 AU AU57804/86A patent/AU592565B2/en not_active Expired
- 1986-05-23 PT PT82631A patent/PT82631B/pt unknown
-
1987
- 1987-04-30 ES ES557519A patent/ES8801629A1/es not_active Expired
- 1987-04-30 ES ES557520A patent/ES8802424A1/es not_active Expired
- 1987-10-23 PH PH35976A patent/PH24307A/en unknown
-
1988
- 1988-05-21 PH PH33799A patent/PH24277A/en unknown
-
1989
- 1989-04-03 US US07/332,338 patent/US4920144A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-08-16 JP JP7208656A patent/JP2579744B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171256B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af bicycliske aminosyrer eller fysiologisk acceptable salte deraf | |
| KR910000234B1 (ko) | 시스, 엔도-2-아자비사이클로[5.3.0]데칸-3-카복실산 유도체의 제조방법 | |
| US4614805A (en) | Bicyclic amino acids as intermediates in the preparation of tricyclic amino acids and processes for their preparation | |
| DK166586C (da) | Spirocycliske aminosyrederivater samt deres fysiologisk acceptable salte, fremgangsmaade til deres fremstilling, deres anvendelse som laegemiddel samt laegemidler indeholdende dem | |
| JPH0587504B2 (da) | ||
| JPH0694443B2 (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| NZ203719A (en) | N-(1-s-carboxyalk-3-yl)-alpha-aminoalkanoyl)perhydrocycloalkano(c)pyrrole-1-carboxylic acids | |
| TW200922602A (en) | Phosphonic acid derivatives | |
| EP0049658A1 (fr) | Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| NZ226930A (en) | Phosphorus derivatives and compositions containing them | |
| IE51918B1 (en) | Bicyclic compounds their production and use | |
| JPH05222005A (ja) | ３（ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（ｒ）−ヒドロキシ酪酸若しくは４−シクロヘキシル−（２ｒ，３ｓ）−ジヒドロキシ酪酸又は関連類似体を含む環状レニン阻害剤 | |
| DK171893B1 (da) | Azabicyclooctenderivater eller fysiologisk acceptable salte deraf, deres fremstilling og anvendelse, lægemidler samt mellemprodukter til fremstilling af azabicyclooctenderivaterne | |
| JPH0559105B2 (da) | ||
| DK174386B1 (da) | Bicycliske imino-alfa-carboxylsyreestere, fremgangsmåde til deres fremstilling ved adskillelse af racemiske blandinger deraf, eventuelt i form af deres hydrochlorid- eller tosylatsalt samt diastereomert salt i form af en beskyttet N-acyleret, ...... | |
| HU212268B (en) | Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent | |
| CA1310972C (en) | Derivatives of bicyclic amino acids, a process for their preparation, agents containing them and their use | |
| FR2578543A1 (fr) | Composes spiro-amidoamino anti-hypertenseurs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |