DK170703B1 - Imidazopyrrolopyridiner - Google Patents
Imidazopyrrolopyridiner Download PDFInfo
- Publication number
- DK170703B1 DK170703B1 DK232790A DK232790A DK170703B1 DK 170703 B1 DK170703 B1 DK 170703B1 DK 232790 A DK232790 A DK 232790A DK 232790 A DK232790 A DK 232790A DK 170703 B1 DK170703 B1 DK 170703B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- oooooo
- pyridine
- methyl
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
- 0 C*(*)C(C)(*)*C1=NC2SC(C)C(*)C2CC1C(O)=O Chemical compound C*(*)C(C)(*)*C1=NC2SC(C)C(*)C2CC1C(O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
DK 170703 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte imidazopyrrolopyri-diner, der er ejendommelige ved, at de har den i kravet angivne almene formel (IA), hvilke forbindelser bl.a. kan anvendes som mellemprodukter ved fremstillingen af nye her-5 bicidt effektive dihydroimidazopyrrolopyridiner, -quino-liner, -thieno- og -furo[2,3-n]pyridiner, -dihydrothieno-og -furo[2,3-b]pyridiner med formlen Ϊ S Ri 10 y_N--#2
z-L
N c N AH
15 hvor og R2 hver er -alkyl eller cyclopropyl, forudsat, at summen af antallet af carbonatomer i Ri og R2 er 2-5, eller at R^ og R2 eventuelt sammen med det carbonatom, hvortil de er bundet, danner en C3„g-cycloalkylring, eventuelt sub-20 stitueret med methyl, W er oxygen eller svovl, A er hydrogen, hydroxy, C3_g-alkenyloxy, C3_g- alkynyloxy, C-^.g-alkylthio, NR12R14 eller i_g-alkoxy, eventuelt substitueret med phenyl, 25 halogenphenyl, Ci-3“alkylphenyl, C^^-alkoxy- phenyl eller di-C]__3-alkylaminophenyl, R^3 er hydrogen, C^__3-alkyl, eventuelt substitueret med phenyl, halogenphenyl, C1_2-alkylphenyl eller C1_3-alkoxyphenyl, 30 R14 er hydrogen eller C1.4-alkyl, X er hydrogen, halogen eller methyl, Y og Z er hver hydrogen, halogen, C^.g-alkyl, C1_4-hydroxyalkyl, C^.g-alkoxy, C1_4-alkylthio, phenoxy, C1_4-halogenalkyl, OCF2CHF2, OCF3, 35 OCHF2, nitro, cyano, NR4R5, Cg.g-ligekædet el ler forgrenet -alkenyloxy, eventuelt substitueret med 1-3 halogenatomer, ligekædet eller forgrenet C3_g-alkynyloxy, eventuelt substitueret 2 DK 170703 B1 0 med 1 C^_4-alkyl, C^_4~alkoxy eller halogen, R4 er hydrogen eller C^_4~alkyl,
Rg er C^_4-alkyl, og Ϊ og Z kan tilsammen danne en ring, hvor YZ har 5 {1)' strukturen -(CH0) -, hvor / n m n er et helt tal 2, 3 eller 4, forudsat at X er hydrogen, eller (2) strukturen -C=C-C=C-, hvor 1 I I t L M R7Rg 10 L, M, R^ og Rg hver er hydrogen, halogen, C-j^-alkyl, C^_4~alkoxy, C^_4~alkylthio, C^_4~alkylsulfonyl, C^_4~halogenalkyl, NC^/ CN, phenyl, phenoxy, amino, OCFg, OCHF^, OCHF2, OCF2CHF2, C^_4~alkylamino, di-C^_4~ 15 -alkylamino, chlorphenyl, methylphenyl, ligekædet eller forgrenet Cg_g-alkenyloxy, eventuelt substitueret med 1-3 halogenatomer, ligekædet eller forgrenet Cg_g-alkyn-yloxy, eventuelt substitueret med 1-3 ha-20 logenatomer eller phenoxy substitueret med en Cl-, CFg-, NC^- eller CH^-gruppe, forudsat at kun et af symbolerne L, M, R^ og Rg kan være en substituent, der ikke er hydrogen, halogen, C^_4~alkyl eller C^_4~alkoxy, 25 eller (3) strukturerne -0=03-, -B-C=C-, -CH—CH—B- eller R10 R9 R9 R10 R12 R11 -B-CH—CH- 30 HU *12 hvor B er oxygen eller svovl, hvor Rg og R1Q hver er hydrogen, halogen, phenyl eller C^-alkyl, *
Ru og R12 hver er hydrogen, C^-alkyl 35 eller phenyl, 3 DK 170703 B1 og når % og R2 ikke er ens, cis- eller transisomerene eller blandinger heraf eller de optiske isomere (ciseller trans- eller blandinger deraf).
Som anvendt i den foreliggende beskrivelse med 5 krav betyder udtrykket "halogen" F, Cl, Br eller I, medmindre andet er anført.
Det er naturligvis klart, at når og R2 ikke er ens, kan forbindelserne med formlen I forekomme både som cis- og trans-isomere. Disse kan gengives ved form- 10 lerne: X o r-AA-J,; n In
a H
15 Ισ ££* oq ώΗ.
N = N
A H
25 Ib trans.
Særlig foretrukne forbindelser af den ovennævnte art kan gengives ved formlerne II, III, IV, V, VI, VII og VIII nedenfor.
30 Foretrukne dihydroimidazopyrrolopyridinforbin- delser kan gengives ved formlen jf S Ri Y N--11
35 7 I j_1 . =W
Z““Si! NI
n AH
0 4 DK 170703 B1 hvor A, R^, R2, W og X er som defineret ovenfor/ Y og Z hver hydrogen, halogen, C^g-alkyl, C^_g- -alkoxy, CN, NC>2, OCF3, 0CHF2, OXF2CHF2, phen-oxy, C^_4~halogenalkyl, C^_4~alkylthio, C^_4~ 5 -hydroxyalkyl, NR^R^, ligekædet eller forgre net C3_g-alkenyloxy, eventuelt substitueret med 1-3 halogenatomer, ligekædet eller forgrenet Cg_g-alkynyloxy, eventuelt substitueret med 1-3 halogenatomer, eller phenyl eventuelt 10 substitueret med 1 C^^-alkyl, C^_4~alkoxy el ler halogen, R4 er hydrogen eller C-^-alkyl,
Rg er C^_4-alkyl, og Y og Z kan tilsammen danne en ring, hvor YZ kan 15 gengives ved strukturen -(CH2)'_j hvor n er et helt tal 2, 3 eller 4, og når R^ og R2 ikke er ens, cis- eller trans-isomere eller blandinger deraf eller de optiske isomere (ciseller trans- eller blandinger deraf).
Ss.
20 Foretrukne dihydroimidazopyrroloquinoliner kan gengives ved formlen —i-R2 ιις 25 r7———L J=w
Y N N
I A H
r8 hvor A, R^, R2, W og X er som defineret ovenfor, og L, M, R^ og Rg er hydrogen, halogen, C^-4-alkyl, 30 C^_4~alkoxy, C-^-alkylthio, C-^-alkylsul- fonyl, C1_4-halogenalkyl, N02, CN, phenyl, * 35 0 DK 170703 B1 5 phenoxy, amino, CFOCHF2, OCF2CHF2, C^_4-al-kylamino, di-C^^-alkylamino, chlorphenyl, me-thylphenyl, ligekædet eller forgrenet C3_g-al-kenyloxy, eventuelt substitueret med 1-3 halo-5 genatomer, ligekædet eller forgrenet C3_g-alky- nyloxy, eventuelt substitueret med 1-3 halogenatomer eller phenoxy substitueret med en Cl-, CFg- NC>2- eller CH^-gruppe, forudsat at kun ét af symbolerne L, M, R^ og Rg >o er en substituent, der ikke er hydrogen, halo gen, C^_4-alkyl eller C^_4-alkoxy, og når R.. og R0 ikke er ens, cis- eller transisomere eller blandinger deraf eller de optiske isomere (cis- eller trans- eller blandinger deraf).
15 Foretrukne dihydroimidazpyrrolothieno- og -fu- ro[3,2-b]pyridiner og dihydroimidazopyrrolodihydrothieno-og -furo[3,2-b]pyridiner kan gengives ved forlerne hhv.
N--r2 20 1 1 R10——k -i?-k
N N
A H
V og ^ I R1 r12 -k <7-k Y=w
N N
A H 30
VI
hvor A, R^, R2, W og B er som defineret ovenfor, R9 og R10 hver er hYdro9en' halogen, C^-alkyl eller phenyl, og 35 Ri;l og R12 hver er hydrogen, C^-alkyl eller phenyl, 6 DK 170703 B1 og når R^ og R2 ikke er ens, cis- eller trans-isomerene eller blandinger deraf eller de optiske isomere (ciseller trans- eller blandinger deraf). *
De foretrukne dihydroimidazopyrrolothi'eno-5 og -furo[2,3-b]pyridiner og dihydroimidazopyrrolodihy- * drothieno- og -furo[2,3-b]pyridiner kan gengives ved formlerne hhv.
f Ri 10 R10—-N--r2 i i
R? \ X #—K
BH i H A H
VII
15 og r12-n—ji—R2 R11—L X J—l J=w
20 B N : N
A H
VIII
hvor A, R1, R2, W og B er som defineret ovenfor, 25 R9 og R1q hver er hydrogen, halogen, C1<_4~alkyl el ler phenyl, og når R^ og R2 ikke er ens, cis- eller transisomerene eller blandinger deraf eller de optiske isomere (ciseller trans- eller blandinger deraf).
30 Det er klart, at når enten R^ eller R^2 i forbindelserne med formlerne VI og VIII ikke er hydrogen, er yderligere optiske og cis- og trans-isomere mulige.
Selv om dihydroimidazoisoindoldioner er be-35 skrevet som herbicider i US patentskrift nr. 4.041.045, er de her omhandlede forbindelser ikke foregrebet heraf, 7 DK 170703 B1 eftersom patentskriftet ikke omtaler eller indebærer omtale af herbicide forbindelser indeholdende en pyridin- eller substitueret pyridinring. Det er desuden overraskende, at det har vist sig, at forbindelser med formlen I er stærkt 5 selektive herbicider (i forhold til de kendte forbindelser fra US patentskrift nr. 4.041.045), der er effektive til præemergent og postemergent bekæmpelse af en lang række forskellige uønskede bredbladede ukrudtsarter, der forekommer i kornafgrøder såsom majs, ris og hvede, i bælg-10 planteafgrøder såsom sojabønner og i en lang række forskellige andre afgrøder, herunder bomuld.
Ved den her omtalte fremgangsmåde kan de nye dihydroimidazopyrrolopyridiner, -quinoliner og lignende med formlen I fremstilles ved at omsætte en passende even-15 tuelt substitueret 2-(2-imidazolidinyl)nikotinsyre, 2-(2-imidazolidinyl)quinolin-3-carboxylsyre, 2-(2-imidazolidi-nyl)thieno- eller -furo[3,2-b]pyridin-6-carboxylsyre, 2-(2-imidazolidinyl)dihydrothieno- eller -furo[3,2-b]pyridine-carboxyl syre, 2-(2-imidazolidinyl)-thieno- eller 20 -furo[2,3-b]pyridin-5-carboxylsyre eller 2-(2-imidazoli-dinyl)dihydrothieno- eller -furo[2,3-b]pyridin-5-carboxylsyre med formlen
X
25 Y——C00H
^ XII
7_ Η H Ri LN*s A> kl 1
N y N—R2 HN-L=W
3q hvor symbolerne har den tidligere anførte betydning, med mindst ét molækvivalent og fortrinsvis et lille overskud eddikesyreanhydrid i nærvær af pyridin og acetonitril.
I praksis er det som regel ønskeligt at opvarme reaktionsblandingen til ca. 40-60°C, indtil der op-35 nås en hovedsagelig klar opløsning. Afkøling af den så- o 8 DK 170703 B1 ledes fremstillede opløsning til omkring omgivelsernes temperatur eller derunder giver så den ønskede dihydro-imidazopyrrolopyridin, -quinolin-, thieno- eller -furo-pyridin eller -dihydrothieno eller -furopyridin-med 5 formlen I svarende til den isomere blanding af den eventuelt substituerede syre, der anvendes som udgangsmate- Λ riale for reaktionen.
Reaktionen kan gengives skematisk som følger: 10
X
Y—r^V-COOH
„ N^n_R2 ^ ')
15 N
HN-b=W
XII
20 Y_zkAN_lLR2 (ch3co)2o -> , 2 Z }-\ J=w
N N
Η H
25 I
hvor X, Y, Z, R^, R2 og W er som tidligere anført.
På lignende måde har det vist sig,at man ad en anden vej kan omdanne den eventuelt substituerede 2-(2-imidazolidinyl)nikotinsyre, 2-(2-imidazolidinyl)-30 quinolin-3-carboxylsyre, 2-(2-imidazolidinyl)-thieno-eller -furo[3,2-b]pyridin-6-carboxylsyre, 2-(2-imidazolidinyl) dihydrothieno- eller -furo[3,2-b]pyridin-6--carboxylsyre, 2-(2-imidazolidinyl)thieno- eller -fu. -ro[2,3-b]pyridin-5-carboxylsyre eller 2-(2-imidazoli-35 diny1)dihydrothieno- eller -furo[2,3-b]pyridin-5-carb- 0 DK 170703 B1 9 oxylsyre, der i sig selv er præ- og postemergente herbicider, til den tilsvarende dihydroimidazopyrrolopyri-din, -quinolin, -thieno- eller -furo[3,2-b]pyridin, -di-hydrothieno- eller -furo[3,2-b]pyridin, -thieno- eller 5 -furo[2,3-b]pyridin eller dihydrothieno- eller -furo-[2,3-b]pyridin ved omsætning med mindst en ækvimolær mængde Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid i nærvær af et chlo-reret carbonhydridopløsningsmiddel såsom methylenchlorid, dichlorethan, chloroform eller lignende. Omsætningen kan ΐ0 ske ved omgivelserne temperatur og giver den ønskede forbindelse med formlen I ved afdampning eller fraskil-lelse af opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen.
Reaktionen kan gengives skematisk som følger: ,5 jf
Y—|^\—C00H
7_ ' Η H Ri + N=C=N-^ ^ 20 HN—Li
XIII
25 N/ ί I Ri Y—N--R2 30 Z—k )-k >=w
N 1 N
Η H 1 hvor Symbolerne er som beskrevet ovenfor. Det er klart, 35 at hvis der som udgangsmateriale anvendes en cis-, transeller blanding af cis- og trans-imidazolidinon ved oven- o 10 DK 170703 B1 nævnte reaktioner, fås cis-, trans- eller blandingen af cis- og trans-forbindelser med formlen I. Disse dihydroimidazopyrrolopyridiner, -guinoliner, -thieno-og -furopyridiner og -dihydrothieno- og -furopyridiner . 5 er overraskende langt mere selektive end deres 2—(2— -imidazolidinyl)syreforstadier.
Mange af dihydroimidazopyrrolopyridin-, -qui-nolin-, "tnieno- og -furopyridin- og -dihydrothieno- og -furopyridinforbindelserne med formlen I kan også frem-10 stilles ved reduktion af den tilsvarende 5H-imidazopyr-rolopyridin-, -quinolin-, -thieno- eller -furopyridin-eller -dihydrothieno- eller -furopvridin-2.5-dion med formlen χ g li Ri
15 Y—N--R2 XIV
z—k /1—k >=w
N N
hvor symbolerne er som anført ovenfor. Denne reduktion kan fås ved omsætning af 2,5-dionen med formlen 20 XIV med mindst en ækvimolær mængde reduktionsmiddel, såsom natrium- eller lithiumborhydrid i alkohol eller vandig alkohol eller tetrahydrofuran eller vandig te-trahydrofuran ved en temperatur mellem ca. -10 og +5°C. Syrning af reaktionsblandingen til pH ca. 3 med en 25 stærk mineralsyre såsom koncentreret svovlsyre giver derpå det ønskede produkt med formlen I. Reaktionen kan gengives som følqer: ! I Ri 3° Y_Ti| *1--Rz + NoBH4 z—L J—L J=w .
N XIV J,
ί I RI
35 "ΤΥ^ί--R2 I
z-k J—LKl)="
N S N Η H
o 11 DK 170703 B1 hvor symbolerne er som beskrevet ovenfor.
Denne metode giver i reglen en blanding af cis- og trans-isomere af forbindelserne med formlen I.
Fremstillingen af 5H-imidazopyrrolopyridinerne 5 og imidazopyrroloquinolinerne med formlen XIV, hvor W er oxygen, er beskrevet i EP patentansøgning nr. 0.041.623.
I alle de ovenfor beskrevne tilfælde er reaktionsprodukterne sådanne, hvor A er hydrogen. For at kunne fremstille disse forbindelser, hvor A er en grup-10 pe, der ikke er hydrogen, må man drage fordel af I>C=N--funktionen i imidazopyraolopyridinerne, -quinolinerne, thieno- og furopyridinerne og tilføje en række forskellige nukleofiler såsom alkoholer, aminer og thioler. Reaktionen kan gengives skematisk som følger: 15 f I Ri Y—N--R2
• + AH
Z—^ k
20 NN
V
25 Y_A/ N-1R2
Z kv )-\ Jt=W
N >N
A H
30 hvor AH f.eks. er CH30H, CH-jSH eller Denne re aktion kan katalyseres med syrer såsom p-toluensulfonsyre, eller med baser såsom tertiære aminer.
I praksis har det vist sig, at mange eventuelt substituerede aromatiske og heteroaromatiske imidazoli-35 dinon- og imidazolidinthionforbindeiser, der anvendes som udgangsmaterialer til de ovennævnte reaktioner^ kan 0 DK 170703 B1 12 fremstilles ved reduktion af den tilsvarende imidazoli-non eller imidazolinthion med formlen
X
Y——C00R
5 , XV
Z-J^ 1 Kl fl ^ N ^ s—R2 HN-1=W - hvor R kan være hydrogen, men fortrinsvis methyl, og 10 de øvrige symboler er som tidligere anført, med f.eks. mindst en ækvimolær mængde natriumcyanoborhydrid i nærvær af et opløsningsmiddel såsom C-^-aliphatisk alkohol, vandig alkoholisk blanding eller ether efterfulgt af syrning til pH 2,5-5, fortrinsvis mellem 3 og 4, med en 15 stærk mineralsyre såsom saltsyre, eller en organisk syre såsom eddikesyre eller lignende. Denne reduktion udføres i reglen ved en temperatur mellem 0 og 40°C og er især effektiv til behandling af 2-(2-imidazolinyl)nikotinsyrer og estere, men fortrinsvis methylesterne. Den er 5 20 ligeledes effektiv til reduktion af imidazolinylfunktionen i hos 2-(2-imidazolidinyl)thieno- og -furo[3,2-b]pyridin-6--carboxylsyreesterne og 2-(2-imidazolinyl)thieno- og -furo[2,3-b]pyridin-5-carboxylsyreestere.
Den ovenfor beskrevne reduktion kan gengives 25 grafisk som følger: X *
Y——COOR Y—Γ]—C00R
I ‘ B NqCNBH3 x 'hr, » —> zA^wir2 HN-L=W XV HN- +
X
Y——COOR
35 Λ,.ΙίΙ'?1 liSEi
l/f N
HN- 0 DK 170703 B1 13 hvor R kan være hydrogen, men fortrinsvis er en methyl-gruppe, og R^, R2, W, X, Y og Z er som tidligere defineret. Når R er en methylgruppe, kan denne med fordel fjernes ved omsætning af methylesteren i en C^_^-aliphatisk 5 alkohol, fortrinsvis absolut methanol, og derpå blanding med mindst 1 ækvivalent stærk base.
Som vist ovenfor fås imidazolidinonerne og imi-dazolidinthionerne som en blanding af cis- og transiso-mere, når R^ og R2 ikke er ens. Disse isomere fås i 10 varierende mængder. Blandingerne kan anvendes i sig selv, men kan ofte adskilles chromatografisk, så at der fås de rene cis- og trans-isomere, der begge er effektive herbicider.
Eftersom den ovenfor beskrevne reduktion ikke 15 er den almen metode til fremstilling af alle de eventuelt substituerede aromatiske og heteroaromatiske imidazo-lidinoner og imidazolidinthioner, har man fundet frem til en række forskellige synteseveje til fremstilling af de imidazolidinoner og imidazolidinthioner, der anven-20 des som udgangsmaterialer ved fremstillingen af forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen
Det er således nu fastslået, at både oxo- og thioxoderivaterne af 2-(2-imidazolidinyl)nikotinater og 2-(2-imidazolidinyl)quinolin-3-carboxylater kan synteti-25 seres ved, at en blanding af et aminoamid med formlen w
nh2-c-c-nh2 IX
*2 30 hvor symbolerne er som tidligere anført, med en ækvimo-lær mængde af et passende, eventuelt substitueret lavere alkyl-2-formylpyridin-3-carboxylat eller -2-formyl-quinolin-3-carboxylat med formlen 35 14
X
DK 170703 B1
Y“Y^\—COOR X
Z—L J—CHQ
5 N
hvor R er C^_^-alkyl, og de øvrige symboler som tidligere anført, i nærvær af et inaktivt organisk opløsningsmiddel såsom benzen, toluen eller lignende, og en stærk organisk syre såsom p-toluensulfonsyre, under nitrogen-10 tæppe. Den således dannede ester kan derpå omdannes til den tilsvarende syre med formlen YTyc°°H· 15 z-L ΛΡΗ R1
N
HN-f=W
der anvendes som udgangsmaterialer ved syntesen af forbindelserne med formlen I, ved at opløse eller dispergere 20 imidazolidinon-esteren eller imidazolidinthionesteren i en C1_4-aliphatisk alkohol, fortrinsvis absolut methanol, og iblande mindst 1 ækvivalent stærk base.
I praksis opløses basen som regel i vand, og blandingen opvarmes til mellem ca. 20 og 50°C. Derpå 25 afkøles blandingen og justeres til pH 6,5-7,5, fortrinsvis ca. pH 7, med en stærk mineralsyre såsom saltsyre, hvilket giver imidazolidinon- eller imidazolidinthionsy-ren, hvor R^, R2, R^, W/ x' Y °9 z er som defineret ovenfor. Reaktionen er vist skematisk i nedenstående reak-30 tionsskema: 35 15 DK 170703 B1
Reaktionsskema I X
5 Y—Ay-COOR f1 I
I + NH2—C—C—NH2 -
Z—L J—CHO I
R2
'X IX
10
v pTSA
X f
Y——COOR + Y——C00R
Z_. ' H R1 Z—Am?1 “VlV M ^
HN-l=W HN !=W
Trons Ci s LI Ια LI Ib 20
1. CH3OH/NoOH
2. Syre
X
25 T
y~A\—C00H
7_1 1 Η H RX
n/N/Nn_R2 HN-1=^ 30
XII
35 DK 170703 B1 16 0 hvor R er C-^-alkyl, og R^, R2/ X/ Y, Z og W er som tidligere anført.
Omsætningen af et aldehyd med formlen X med et α-aminoamid eller -thioamid med formlen IX under sy- = 5 rekatalyse giver den tilsvarende Schiffske base som startprodukt. Om den Schiffske base med formlen
X
y—r^v-cooR Rt w
1 I1 II
10 Z—/—CH—N—C—C—NH2
N I
R2 isoleres som sådan eller cycliseres under reaktionsbetingelserne til den ønskede imidazolidinon, afhænger af nogle ukendte indviklede faktorer. Hvis den Schiffske 15 base isoleres,kan den ikke desto mindre ved en særskilt reaktion cycliseres med trifluoreddikesyre til imida-zolidinonen.
Substituerede C^_4~alkyl-2-formylnicotinater, der er anvendelige ved fremstillingen af 2-(2-imidazoli-20 dinyl)nicotinatsyrer og estere ad aldehyd-vejen som'beskrevet ovenfor og vist i reaktionsskema I til syntese af de substituerede 5-oxo-2-imidazolidinyl-nicotinater med formlen Llla og Lllb og syrer med formlen XII, kan fremstilles ud fra substituerede C^_^2-alkyl-2-methylni-25 cotinater. For nemheds og klarhedens skyld beskrives den følgende syntese ved hjælp af substituerede methyl-2-me-thylnicotinater som eksempel på denne type reaktioner.
Ved fremgangsmåden blandes ækvivalente mængder af et substitueret methyl-2-methylnicotinat med formlen 30
X
Y——COOCH3 LUI
Z—k )—Ch3
N
35 17 DK 170703 B1 o og m-chlorperbenzoesyre i nærvær af et chloreret carbon-hydrid såsom methylenchlorid, chloroform eller lignende. Reaktionsblandingen opvarmes til tilbagesvalingstemperatur, afkøles derpå til omgivelsernes temperatur', og o-5 verskydende persyre ødelægges ved tilsætning af overskud af 1-hexen. Derefter vaskes opløsningen med natriumbi-carbonatopløsning, tørres og inddampes, hvilket giver det tilsvarende methylnicotinat-l-oxid med formlen
X
ίο A.
Y—/ν'N—C00CH3 I
1—)—CH3 LIV
¥ + 1 -0 15 som derpå opvarmes til ca. 70-95°C med et overskud af ed- dikesyreanhydrid, hvilket giver substitueret methyl-2- i -acetoxymethylnicotinat med formlen
X
20 y—/v\—COOCH3 LV
Z-Λ. s—CH20C0CH3 N
Et coopløsningsmiddel såsom pyridin eller pyridin/di-25 methoxyethan kan også anvendes ved reaktionen, men det er ikke væsentligt. Oxidation af acetoxymethylnicotina-tet med formlen LV med hydrogenperoxid i eddikesyre giver methyl-2-acetoxymethylnicotinat-l-oxidet med formlen 30 ¥
Ϋ—-COOCH3 LVI
Z—\ /—CH2OCOCH3 ΙΪ 35 ° U-VI) ' 0 DK 170703 B1 18
Dette 1-oxid omdannes derpå let til methyl-2-diacetoxy-methylnicotinat med formlen
X
5 Y—/s\—COOCH3 LVIX
ζ-Λ, ch(ococh3)2
N
ved omsætning med overskud af eddikesyreanhydrid ved en 10 temperatur mellem ca. 70 og 95°C med eller uden co-op- løsningmiddel såsom pyridin eller pyridin/dimethoxyethan. Behandling af methyldiacetoxymethylnicotinatet med formlen LVII med et alkalimetalalkoxid såsom natriummethoxid, natriumethoxid, kaliumbutoxid eller lignende i nærvær af 15 en Cj^-aliphatisk alkohol giver derpå det substituerede alkylformylnicotinat såsom methyl-2-formylnicotinat med formlen
X
Y—COOCH3
23 I J LVII I
Z—L J—CHO
N
Alternativt har det også vist sig, at omsætning af et substitueret C^_^2-alkyl-2-methylnicotinat 25 med formlen LUI med benzaldehyd ved forhøjet temperatur giver methyl-2-stvrylnicotinatet med formlen
X
Y——COOCH-3
I LIX
30 Z—)—CH=CHC^H5
N
der, når det ozoniseres^ giver det substituerede alkylformylnicotinat med formlen LVIII.
Det har desuden vist sig, at behandling af det substituerede methyl-2-acetoxymethylnicotinat med 35 et alkalimetalalkoxid såsom natriummethoxid i nærvær af en lavere aliphatisk alkohol ved forhøjet tempera- DK 170703 B1 19 0 tur giver det tilsvarende substituerede methyl-2-hydroxy-methylnicotinat med formlen
X
Y_fV:oocH3 z-L j—ch2oh
N
Det substituerede methyl-2-hydroxymethylnicotinat omdannes så til det substituerede methylformylnicotniat med to formlen LVIII ved oxidering med seleniumdioxid eller blytetraacetat.
De ovennævnte reaktioner er vist skematisk i reaktionsskema II.
15 20 25 30 35 20 DK 170703 B1
Reaktionsskema II
X
Y—COOCH3 —CHO
5 1 + 5 z-V Λ-^η3
N
LUI
Ni/
X
10 ^ Y—N—cooch3 X 1 t ζ-Λ. J—ch=chc6h5
Y——COOCH3 N
Z—L 5-CH3 LIX
15 N
+1
-0 LIV
°3
V
X
20 y——C00CH3 eddikesvreanhvdrid * ,~un
\/ L-^ /-LHU
N
LVIII
25 jf jf Y-V^N—COOCH3 Υ——COOCH3
I NaOMe/MeOHv I
Z—L /—ch2ococh3 ^ z-4^ J—ch2oh
N N
LV LX
30 n^202 Se02 ^ Pb(OAc)4 35 21 DK 170703 B1
Reaktionsskema II (forts.) 5 ψ s/ X jf cooch3 Y_yvN—COOCH3 10 Z L* / CH2OCOCH3 ζΛχν^Η0 +ϊ
-0 LVI LVUI
eddikesyreanhvdrid 15 ψ
X
Y—/x\—COOCH3
z—[J—CH(0C0CH3)2 20 N
LVI I
CH30H, CH30Nq \/
X
25 T
Y—^N—COOCH3
Z—L X-CM N
LVI 11 30 35 o 22 DK 170703 B1
Reduktionen af quinolinsyrediestere med diiso-butylaluminiumhydrid er også en effektiv vej til alkyl--3-formylnicotinater. Syntesen af disse quinolinsyrediestere er beskrevet i EP patentansøgning 81.103.638.3, * 5 offentliggjort med nr. 0.041.623.
Aldehydvejen til fremstilling af substituerede (5-oxo(og -thioxo-)-2-imidazolidinyl)nicotinater med formlen Llla og Lllb er ligeledes effektiv til fremstilling af de eventuelt substituerede (5-oxo-2-imidazolidinyl)- 10 quinolin-3-carboxylater ud fra de substituerede 2-form-ylquinolin-3-carboxylater.
Fremgangsmåden til fremstilling af disse substituerede 2-formylquinolin-3-carboxylat-mellemproduk-ter omfatter omsætning af en passende substitueret ani- 15 lin med formlen ....
NH2
RS
l-L>~R7 lxi
20 M
hvor L, M, og Rg er som defineret under quinolinerne med formlen III, med tilnærmelsesvis en ækvimolær mængde af en keto-ester med formlen
25 R’-CO-CHjCOOR" LXII
hvor R' er CHg eller C00R", og R" er C^_^-alkyl.
Denne omsætning sker eventuelt i nærvær af en 30 organisk sulfonsyre såsom p-toluensulfonsyre-hydrat, cam-phorsulfonsyre eller anilin-hydrochlorid i nærvær af et organisk opløsningsmiddel såsom cyclohexan, toluen, benzen, xylen, monochlorbenzen, orthodichlorbenzen og blandinger heraf eller lignende ved en temperatur fra ca.
35 20 til 110°C. Det foretrækkes kontinuerligt at fjerne vandet, der dannes under reaktionen, ved destillation 0 DK 170703 B1 23 enten ved atmosfæretryk eller formindsket tryk på helt ned til 50 mm Hg, idet reaktionstemperaturen holdes i intervallet 75-80°C. Reaktionen giver en β-anilino-a;(3-umættet ester med formlen jr “-Γ] lxiii ¢-11 /c-R'
B
to R7 hvor L, M, Q, R7, R1 og R" er som defineret ovenfor.
Den således dannede 3-anilino-a,3-umættede ester med formlen LXIII omsættes derpå med en tilnærmelsesvis ækvimolær mængde af et immoniumsalt med formlen 15 Φ 0
C1-CH=N-(R'" )2-cl LXIV
hvor R"' er C^_g-alkyl eller Φ/—\ Θ 20 C1-CH=N (CH„) .Cl LXIVa \^_y 2 n hvor n er 4 eller 5.
Reaktionen sker i nærvær af et carbonhydridop-løsningsmiddel såsom toluen eller et chloreret carbon-25 hydridopløsningsmiddel såsom methylenchlorid, dichlor-ethan, orthodichlorbenzen, chlorbenzen eller blandinger deraf ved en temperatur mellem ca. 40 og 110°C i et tidsrum, der er tilstrækkeligt til i hovedtrækkene at fuldføre reaktionen og give alkylesteren af 2-methvl-3-quino-30 lincarboxylsyre med formlen
LXV
r7—SN Jn —R ' 35 γ n r8 DK 170703 B1 24 0 hvis R' er CH^ i den β-anilino-a,β-umættede ester med formlen LXVII eller give quinolin-2,3-dicarboxylatet, hvis R' er C00R" i den β-anilino-a, β-umættede ester med formlen LXVIII.
Alternativt kan den substituerede anilin med ? 5 formlen LXI, hvor L, M, R? og Rg er som beskrevet ovenfor, omsættes med ca. en ækvimolær mængde acetylendicarb-oxylat med formlen
10 R"00C-ClC-C00R" LXVI
hvor R er C^^-alkyl.
Denne reaktion udføres i reglen i nærvær af et opløsningsmiddel såsom dichlorethan eller en C^_^-alko- 15 hol såsom methanol, ved en temperatur mellem 0 og 100°C, hvilket giver en β-anilino-a,β-umættet ester med formlen LXIII. Denne β-anilino-a,β-umættede ester med formlen
LXIII omsættes derpå med et immoniumsalt med formlen LXIV
hvor R'" er C., --alkyl, eller med formlen LXIVa, hvor i.—o 20 n er 4 eller 5. Medens anionen i formlerne LXIV og LXIVa Θ er vist som Cl , skal det bemærkes, at når der anvendes P0C1_ til fremstilling af Vilsmeier-reagenset, er anionen J Θ P02C12 . Denne reaktion sker i reglen i nærvær af et opløsningsmiddel såsom methylenchlorid, dichlorethan, mono-25 chlorbenzen, orthodichlorbenzen eller toluen ved en temperatur mellem 40 og 110°C i et tidsrum, der er langt nok til, at reaktionen fuldføres3og giver quinolin-2,3--dicarboxylatet med formlen
30 I
M—f^'V'^y-COOR " Lxva Q—\λ A —CQOR"
T N
«7 hvor L, M, Q, R^ og R" er som beskrevet ovenfor.
35 25 DK 170703 B1 o
Immoniumsaltet med formlen LXIV eller LXIVa, der anvendes i de ovennævnte cycliseringsreaktioner, omtales herefter som Vilsmeier-reagens. Dette reagens kan dannes ud fra en (Ν,Ν-dialkyl- eller N-alkyl,N-phe-5 nyl)-formamidreaktion med POCl-j, C0C12/ C1C0-C0C1 eller S0C12 i et carbonhydrid- eller chloreret carbonhydrid-opløsningsmiddel.
Omdannelsen af 2-methyl-3-quinolincarboxylatet med formlen LXV, hvor R' = CH^, til det tilsvarende al-10 dehyd med formlen M——COOR "
I LXVII
r7—NN —CHO
,5 Y N
r8 hvor symbolerne har de tidligere anført betydninger, kan ske på lignende måde som beskrevet ovenfor for omdannelsen af det substituerede 2-methylnicotinat med formlen 20 LUI til det tilsvarende 2-formylnicotinat med formlen LVIII.
Omdannelsen af quinolin-2,3-dicarboxylatet med forlerne LXV og LXVa til det tilsvarende aldehyd med formlen LXVII kan ske ved omsætning af quinolin-2,3-di-25 carboxylatet med formlen LXV med diisobutylaluminiumhy-drid. Reaktionen sker fortrinsvis i nærvær af et ikke--prot opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran under et tæppe af inaktiv gas.
Disse reaktioner er vist skematisk i reaktions- 30 skema III.
35 26 DK 170703 B1
Reaktionsskema III NH2 fr“R8 ' 5 R?
M
LXI
10 R'—CO—CH2C00R" eller R"02C—C=C—COOR"
.LXII
opløsningsmiddel oplysningsmiddel Δ Δ 15 V -H20 Ψ'
HjjCOOR" Μ-γ^Ν H|C00R" 20 ^7 sN/C R' R7—/C C00R "
I H TI
^8 r8
LXI11 LXIII
25 Cl—CH=N—(R ) 2 · Cl* Cl-CH=N-{Rm )2·αθ
LXIV LXIV
eller · eller S ø C1-CH=N (CH2)n*Cl ClCH=N^(CH2)n-Cl N/ LXIVa N/ LXIVa 30 35
Reaktionsskema III (forts.) 27 DK 170703 B1 5 LXIVa (LXIVa) \J/ Ny M—Α^γΑ\—COOR " M——COOR " I l R7—kxA R' r7—UA y—COOR"
10 Y N I N
R8 r8 LXV LXVa 15
(i_Bu)2AlH (i_Bu)2AlH
når R '= COOR " 20 -7 —COOR" - r7—\\ 'y—CH0 y n r8 LXV 11 25 30 35 ' 28 DK 170703 B1 2- (2-Imidazolidinyl) thieno- og -furo[3,2-b]py-ridin-6-carboxylaterne, 2-(2-imidazolidiny1)-2,3-dihydro-thieno- og -furo[3,2-b]pyridin-6-carboxylaterne, 2-(2--imidazolidiny1)thieno- og -furo[2,3-b]pyridin-5-carb-5 oxylaterne og 2-(2-imidazolidinyl)-2,3-dihydrothieno-og -furo[2,3-b]pyridin-5-carboxylaterne, der kan anvendes som mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelserne med formlen I, kan fås ved reduktion af de tilsvarende (2-imidazolin-2-yl)-thieno- og -furo[2,3-b]- og - 10 [3,2-b]pyridiner med natriumcyanoborhydrid. Disse 2-(2- imidazolin-2-yl)-thieno- og -furo[2,3-b]- og -[3,2-b]pyri-din-mellemprodukter, der er nødvendige ved fremstillingen af thieno- og furopyridinerne med formlen V, VI, VII og VIII, er beskrevet i ans. nr. 2736/84.
15 2-(2-lmidazolin-2-yl)thieno- og -furo[2,3-b]- og -[3,2-b]pyridinmellemprodukterne, der anvendes i syntesen af 2-(2-imidazolidinyl)thieno- og -furo[2,3-b]- og -[3,2-b]pyridinudgangsmaterialer, har formlerne
20 R? —C00R Rn—/ B y^Np-COOR
HN-Lw »N-~W
25
Vo VI°
li X^Sp-COOS R12-1-/^pc00R
κ10 I RX
„L-U
Vila «Ha 35 29 DK 170703 B1 hvor R er hydrogen eller C^_4-alkyl, og R^, R2, Rg, R1q, R11# R^2/ B og W er som tidligere anført i definitionerne til formlerne V, VI, VII oh VIII.
5 Selv om der for nemheds skyld vil blive hen vist til imidazolinon- og imidazolinthionmellemproduk-terne i beskrivelsen ved hjælp af enkelte formler, skal det bemærkes, at imidazolinylfunktionen i disse forbindelser kan forekomme i begge de tautomere former, dvs.
10 H Ri Ri —ζ N—R2 —^Νν— R2
N-L=W eUer HN-1=W
15 Mellemprodukterne med formlerne VA, VIA, VIIA
og VIIIA for forbindelserne kan fremstilles ud fra passende substituerede thieno- og furo[2,3-b]- og -[3,2-b]pyridin- carboxylsyrer og estere med formlerne
Rio—r-^V-cozR·· 'ri'YV"!8" R?—\0AKI<?—C02R" Rio—-k #—C02R"
B N N
LXXI' LXXIa hvor R" er methyl eller ethyl, og R , R. og B er som
y -LU
25 tidligere anført.
Eftersom R^ og R^q repræsenterer substituenter valgt blandt hydrogen, halogen, C^_4-alkyl og phenyl, og R11 09 R12 rePræsenterer hydrogen, C^_4-alkyl og phenyl, vil forbindelsesformlerne, der indgår i den pågælden-30 de syntese, af hensyn til den følgende diskussion, der angår fremstilling af 2-(2-imidazolin-2-yl)-thieno- og -furo[2,3-b]- og -[3,2-b]pyridinerne, blive betegnet med Rg og R^q.
35 0 30 DK 170703 B1
Fremgangsmåder, der er egnet til fremstilling af de umættede forbindelser med formlerne Va, Via, Vila og Villa, hvor --- er en dobbeltbinding, ud fra pyridin- dicarboxylsyreesterne med formlerne LXXI og LXXIa, er 5 vist i reaktionsskema IV.
Således kan diesterne med formlerne LXXI og LXXIa hydrolyseres til de tilsvarende thieno- og furo--2,3-pyridindicarboxylsyrer med formlerne
Ri0—1-f/'V-C°0H Rj-γ B Y^V-COOH
10 I I II
Ry—^—C00H Rio—-\ &—C00H
B N N
(LXXII) (LXXIΙα) ved omsætning deraf med en stærk base såsom kaliumny-15 droxid eller natriumhydroxid. Syreanhydriderne med formlerne
Rl0^_r-Yk li o I I 0 ..
20 "10- li LXXI 11 li LXXI II a __ 0 0 kan derpå fremstilles ved at behandle pyridindicarbox- ylsyrerne med formlerne LXXII og LXXIIa med f.eks. ed- dikesyreanhydrid. Omsætning af anhydriderne med form- 25 lerne LXXIII og LXXIIIa med et passende substitueret aminocarboxamid eller aminothiocarboxamid med formlen IX giver carbamoylnicotinsyrerne med formlerne
Rio—-—cooh Ri R?—Γ'8Ri III1 il l1 30 Ry—N g A. —CONH-^-CW—NH2 Rio—-—CONH—(jXW—NH2 LXXIV Rz LXXIVa R2
Behandling af de således dannede carbamoylnicotinsyrer med formlerne LXXIV og LXXIVa med ca. 2-10 molækviva-35 lenter vandig eller vandig/alkoholisk natrium- eller kaliumhydroxid, fortrinsvis under et tæppe af inaktiv gas 31 0 DK 170703 B1 såsom nitrogen, afkøling og syrning til pH 2-4 med en stærk mineralsyre såsom saltsyre eller svovlsyre giver herbicidt effektive 6-(4,4-disubstitueret-5-oxo-(eller -thiono)-2-imidazolin-2-yl)thieno- og -furo[2,3-b]pyri-5 din-5-carboxylsyrer og 5-(4,4-disubstitueret-5-oxo-(eller thiono)-2-imidazolin-2-yl)thieno- og -furo[3,2-b]-pyridin-6-carboxylsyrer, der falder ind under formlerne Va og Vila.
5-(2-Imidazolin-2-yl)thieno- og -furopyridin-10 esterne med formlerne Va og Vila, hvor R er en substituent, der ikke er hydrogen eller en salt-dannende kation, og R^, R2, Rg, og R^q samt B er som beskrevet o-venfor, kan fremstilles ved at omsætte en ny thieno-eller furoimidazopyrrolopyridindion med formlen 15 0 R10——^R?—{^ —1 i i N-j=0 I I N-p=0 R?—\ Λ ^ <k R10—J-k B N N-—R2 N N-R2 LXXV Ri LXXVa R, 20 med en passende alkohol og det tilsvarende alkalimetal-alkoxid ved en temperatur i intervallet mellem ca. 20 og ca. 50°C.
Thieno- og furoimidazopyrrolopyridindionerne 25 med formlerne LXXV og LXXVa kan bedst fremstilles ud fra syrerne med formlerne Vila og Va, hvor R er H, ved behandling med 1 ækvivalent dicyclohexylcarbodiimid i et inaktivt opløsningsmiddel såsom methylenchlorid som vist i reaktionsskema V.
30 35 32
Reaktionsskema IV
DK 170703 B1 5 Rio—i-coor" r9—ί/Βγ/^Ν—coor" I I i« R9—k Λ —COOR " R10—-k #—COOR"
B N N
10 LXXI. :lxxio 1. Vandigt ethanolisk NaOH Δ V 2. HC1 15
R10—i-/^s]—COOH R9—-r^8 V/::\—coOH
II li^
R9—k /k ·χ—COOH R^O—-k v—COOH
B N N
20 LXXII LXXIΙα
Ac o O
V 1 25 r —r?^by"V\ i i O 1 i o
r^bAnY Rl0^»Y
O ° LXXI11 LXXII lo 30
V
35
Reaktionsskema IV (forts.) 33 DK 170703 B1 LXXIII LXXIIIa 5 Ϊ1 NH2-j-CW-NH2 R2 10 N/
IX
Ri0—-/^wCOOH R. R9—/B Y^^-COOH d,
15 i i i 11 I
f?5>—^ ^ —CONH—C—CW—NH2 Ri o—-k —CONH—(j)—1CW— NH2 8 N R2 r2 LXXIV LXXIVa 20
NaOH
N/
25 A
Ri O-f nV-COOH B yx
. I . Yy-COOH
“ νΛΤΝν-'2 «ΙΟΓ-1-1'AyA
ϊΗ^ L-C«
30 H
35 34
Reaktionsskema V
DK 170703 B1 5 R10—j-—COOH d. /Bv/\ i i η_ o R?—( γ —cooh o, R? r—C 2 1 1 N |_R, B N N-b=W R10 ^-k J~<N Li?,2
H N N-*=W
H
1 O
i
DCC
N/ 15 Rio ——I r9—LBy/N>s_Js I I N-j=0 I I N-p=o
R? \ A V <L Rio—-L
B N N-(—R2 NN—--R2 R1 Ri LXXV LXXVa 20 R3O Mi+
V
25 *10~-C°°R3 R1 R?—{ B —COOR3 Rjl r9—k A J—CN R2 Ri o--S —<fN R2 B N N-b=W ^ N ^ ^ N-Lw
Η H
30 35 0 DK 170703 B1 35 hvor er et alkalimetal, og X, Y, Z, oh R2 er som tidligere defineret, og er Cj^-alkyl.
Mange thieno[2,3-b]pyridin-dicarboxylsyrer med 5 formlen LXXI og thieno[3,2-b]pyridin-dicarboxylsyrer med formlen LXXIa kan fremstilles ved at omsætte en passende substitueret 2- eller 3-aminothiophen med formlen R10—- Ri o—-—Nh2
I eller l I
,0 *9-Α$Α-ΝΗ2 R9 n ^ / LXXXIV LXXXIVa med en C^^-alkylester af acetylen-dicarboxylsyre med formlen IX som beskrevet af Bleckert m.fl. i Chem. Ber.
15 1978, 106, 368. Den således dannede £-aminothieno-a,|3- umættede ester med formlen
n. H
K10—I-1 Ri η—-N—C—C00R "
1 1 Η I I II
R?—\ /—N—<jj—C00R" eller R?—J Hc—cqOR"
20 HC—C00R" S
LXXXV LXXXVa omsættes derpå med et immoniumsalt med formlen $ 25 C1-CH=N-(R'") 2 Cl6 hvor R'" er C^_g-alkyl, eller «Τ“\ Θ C1“CH=N (CH0) , Cl vy t n' 30 hvor n' er 4 eller 5, i nærvær af et lavt kogende chloreret carbonhydridopløs-ningsmiddel såsom methylenchlorid eller dichlorethan ved en temperatur mellem ca. 40 og 90°C i et tidsrum, der 35 er tilstrækkeligt til i det væsentlige at fuldføre reak- 36 0 DK 170703 B1 tionen og give [2,3-b]thieno- eller [3,2-b]thieno-2,3-pyridindicarboxylsyren med fomlerne hhv. LXXI og LXXIa som dialkylesteren som vist i reaktionsskema VI.
Furo-f3,2-b]pyridindicarboxylsyrerne kan frem-5 stilles ved at omsætte 3-amino-2-formylfuran med formlen
R?—f'0']—CHO I I
RlO—-—NH2 lxxvi 10 fremstillet ved hjælp af den af S. Gronowitz m.fl. i Acta Chemica Scand B29 224 (1975) beskrevne metode med e-thyloxalacetat, hvilket giver furopyridinforbindelserne direkte som vist i reaktionsskema VII, medens furo[2,3-b]-pyridinforbindelserne, hvor og er H, fås ved bro- 15 mering af reaktionsproduktet med formlen
CH3 C i 225 LXXVII
0=l\ )—CO2C2H5 N
20 H
der fås ved omsætning af acetoacetamid med diethyleste-ren af ethoxymethylenoxaleddikesyre efterfulgt af behandling med natriumborhydrid og para-toluensulfonsyre i xy-len ved tilbagesvaling som vist i reaktionsskema VIII.
25 30 35
Reaktionsskema VI
37 DK 170703 B1 R10—- R10—-—nh2 5 1 I eller- 1 1
Ry—^ J— NH2 Ry—\ /
S S
LXXXIV LXXXIVa 10 R " 02C—C=C—COOR "
IX
15
n H
R10—-1 RlO—-r—N—C—COOR" « ' Η I I 11
Ry—^ —N—(jj—COOR" eller R?—^ ) HC—COOR"
S HC—COOR" S
20 LXXXV LXXXVa 9
Cl—CH=N—(R)2 -Cl® eller 25 Cl—CH=NJCH2)n' .Cl
V
R^0—-COOR" Ry—/S Y'^V-COOR" 1 1 oVIor- 1 1 30 R?—\ Λ COOR" RlO—1-k V—COOR "
S N N
LXXI IXXIa
..J
35 3.8 DK 170703 B1
REAKTIONSSKEMA VII
5 r9—f°Y-CHo
I I
Ri o—-^νη2
10 LXXVI
C2H5°2C^-CH2-C02C2H5 V °
“S
R9—C02C2h5 i I
RlO—-#—C02c2h5
N
25 30 35
Reaktion.qc:i^ma yjjj 39 DK 170703 B1 I I CO2C2H5 CH 3—C-CH 2—C—N H 2 + C2H50-<j^C-C0-C02C2H5 C2H50H/NaQAc^ 5 H · | CH3—C—ς 48/>ΗΒγ/Βγ2 ^ I 7 0=\ /—C02C2H5
10 N
LXXVII
BrCH2—C—ι/^'Ν—C02C2H5 N0BH4
0=\ J—C 02C2H5 15 N
H
Γ B r CH 2—CH——CO 2C2 H5 I 1 (C2H5)3Nn 20 0=<n>-C02C2H5 ->
H
-C02C2h5
25 i -p-toluensulfensure_X
^ Å kI^—co2c2h5 0 I-PV-CO2C2H5
\ A v—co2c2h5 O H
30 35 40 DK 170703 B1
Substituenterne, som Rg og R10 repræsenterer i formlerne Va, Vila, LXXV og LXXVa, kan tilvejebringes enten ved at anvende et passende substitueret udgangsmateriale til fremstillingen af thieno- og furopyridin-5,6-5 dicarboxylsyreesterne med formlen LXXI og LXXIa eller ved elektrofil substituering (halogenering, nitrering, sulfonering etc.) direkte af diesterne med formlen LXXI eller LXXIa eller slutprodukterne med formlen Va eller Vila, hvor mindst et af symbolerne Y og Z er hydrogen. Disse 10 substituerede forbindelser med formlerne LXXI, LXXIa, Va og Vila kan derpå anvendes ved udgangsmaterialer for yderligere Rg- og R10-substituering ved fortrængning, reduktion, oxidation etc. Repræsentative substituerede forbindelser med formlerne LXXI og LXXIa, der kan fremstilles 15 ved hjælp af disse metoder, er som vist nedenfor.
R]_q-—COzR R9-”^ ^ 11 n 1 1 R?—k B A —C02r 9 Rio—k c°2r
20 B · N N
LXXI LXXIa
B Rg R10 R
25 S Η H CH3 S H Br CH3 S ch3 h ch3 S H Cl CH3 S Cl Cl CHo 30 -> S Η I CH3 S H N02 CH3 S Br Br CH3 35 41 DK 170703 B1 B R9 R10 _ S CH3 Cl CH3 S H CH3 CH3 S Cl H CH3 5 S ch3 ch3 CH3 S H CN CH3 S H OCH3 CH3 S H N(CH3)2 CK3 S H SCH3 CH3 10 S H 0CF2H CK3 0 Η H C2H5 0 H Br CH3 0 H Cl CK3 0 CH3 H CH3 13 0 CH3 H c2h5 0 H CK'3 CH3 0 C2K5 H CH3 0 H C2Hij CH3 0 CH3 ch3 ch3 20 s —(CH2)3— ch3 s -(CH2)ir CH3 S -(CE)n- CH3 S C6H5 H CH3 o c6h5 h ch3 S H 502^(°-13 CH3 ch3 S H OC6H5 CH3 O H OC5H5 CH3 30 o cf3 h ch3 35 42 DK 170703 B1
Desuden kan der fås nye herbicide 2,3-dihydro-thieno[2,3-b]- og - [3,2-b]pyridinforbindelser ved at begynde sekvensen i reaktionsskema VI med et dihydrothio-phenimin-hydrochlorid. Nye herbicide 2,3-dihydro-furo [2,3-5 b]- og -[3,2-b]pyridiner kan fremstilles ved katalytisk reduktion af et (2-imidazolin-2-yl]-produkt med formlen Va eller Vila eller furo[2,3-b]- og [3,2-b]pyridin-5,6--diestere med formlen LXXI og LXXIa som f.eks. med hydrogen og palladium-på-carbon, forudsat at Rg og R1Q 10 er substituenter, der ikke reduceres ved en sådan metode. Dette giver derpå nye 2,3-dihydroforbindelser, der er herbicidt aktive, som vist nedenfor: R10-C°2R Ri R9—fB C02r Ri r9—s ^—<fN R2 R10--\ —<^N R2
B N N-L=W N N-1=W
Η H
hvor Rg, B, W, R^, R2 og B er som beskrevet for form- 20 lerne VA og Vila.
Dihydroimidazopyrrolopyridinerne med formlen I og derivaterne heraf er yderst effektive præemergente og postemergente herbicider, der kan anvendes til bekæmpelse af an lang række forskellige uønskede en- og tokim-25 bladede plantearter. Det har også overraskende vist sig, at disse forbindelser med formlen I er meget aktive mod en lang række forskellige ukrudtsarter, men også tåles godt af en række afgrøder, herunder græsafgrøder såsom solikke, majs, ris, plænegræs og hvede; bælgplanteafgrøder 30 såsom sojabønner og andre afgrøder herunder bomuld.
Selv om den herbicide selektivitet hos forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen kan variere alt efter forbindelsens struktur fra afgrøde til afgrøde, synes tilstedeværelsen af dihydroimidazopyrrolopyridin-funk-35 tionen, der er enestående for alle forbindelserne med 43 DK 170703 B1 formlen I, at bibringe forbindelserne signifikant herbicid selektivitet. Denne selektivitet tillader således anvendelse af de aktive forbindelser på nytilsåede marker eller på modnende afgrøder til bekæmpelse af uønskede græsser 5 og bredbladet ukrudtsarter, der findes i afgrøderne.
Det er også overraskende at konstatere, at forbindelserne ofte udviser plantevækstregulerende aktivitet, når de anvendes i ikke-herbicide påføringsmængder.
I praksis kan dihydroimidazopyrrolopyridiner-10 ne og derivater heraf med formlen I påføres på løvet af u-ønskede en_ 0g tokimbladede planter eller på jordbunden, der indeholder frø eller andre formeringsorganer fra disse planter, såsom rodknolde, jordstængler eller udløbere, i mængder, der almindeligvis ligger i intervallet fra 15 0,032 til 4,0 kg/ha og fortrinsvis mellem ca. 0,063 og 2,0 kg/ha, selv om der kan anvendes mængder på helt op til 8,0 kg/ha, om ønsket.
En effektiv plantevækstregulerende aktivitet såsom dværgvækst, forebyggelse af lejesæd, forøget gren-20 dannelse, forøget skudsætning og lignende, opnås i reglen, når forbindelserne med formlen I påføres på afgrøden i mængder, der ligger under de herbicidt aktive mængder. Det er klart, at denne mængde varierer fra forbindelse til forbindelse.
25 Forbindelserne med formlen I kan påføres på planteløvet eller på jordbunden, der indeholder frø eller andre formeringsorganer, i form af en sprøjtevæske såsom et ULV-koncentrat eller som et fast præparat.
Forbindelserne med formlen I kan også frem-30 stilles som fugtelige pulvere, flydende koncentrater, emulgerbare koncentrater, granulater eller lignende.
Et typisk emulgerbart koncentrat kan fremstilles ved at opløse ca. 5-25 vægt% af det aktive stof i 35 44 DK 170703 B1 ca. 65-90 vægt% N-methylpyrrolidon, isophoron, butyl-cellosolve, methylacetat eller lignende og deri disper-gere ca. 5-10 vægt% ikke-ionisk surfactant såsom en alky lphenoxypolyethoxyalkohol. Dette koncentrat disper-5 geres i vand til påføring som en sprøjtevæske, eller det kan påføres direkte som et koncentrat med ultralavt volumen i form af særskilte smådråber med en partikelstørrelse med en gennemsnitlig massediameter mellem ca.
17 og 150^/u.
10 Der kan fremstilles fugtelige pulvere ved sam men at formale ca. 20-45 vægt% findelt bærer såsom kaolin, bentonit, diatoméjord, attapulgit eller lignende, 45-80 vægt% aktiv forbindelse, 2-5 vægt% dispergerings-middel såsom natriumlignosulfonat og 2-5 vægt% ikke-io-15 nisk surfactant såsom octylphenoxypolyethoxyethanol, no-nylphenoxypolyethoxyethanol eller lignende.
Et typisk flydende præparat kan fremstilles ved at blande ca. 40 vægt% aktivt stof med ca. 2 vægt% geleringsmiddel såsom bentonit, 3 vægt% dispergerings-20 middel såsom natriumlignosulfonat, 1 vægt% polyethylen-glycol og 54 vægt% vand.
Når forbindelserne skal anvendes som herbicider, hvor der samtidig indgår jordbehandling, skal forbindelserne fremstilles og påføres i form af granulater. Frem-25 stilling af granulatet kan ske ved at opløse den aktive forbindelse i et opløsningsmiddel såsom methylenchlorid, N-methylpyrrolidon eller lignende og sprøjte den således fremstillede opløsning på en bærer i form af et granulat såsom majskolbepartikler, sand, attapulgit, kaolin eller 30 lignende.
Det således fremstillede granulat omfatter i reglen ca. 3-20 vægt% aktivt stof og ca. 97-80 vægt% bærer i form af granulat.
For at lette en yderligere forståelse af op-35 findelsen vil denne blive forklaret ved hjælp af eksempler, hvor alle dele, medmindre andet er anført, er vægtdele.
0 DK 170703 B1 45
Eksempel 1 7-Ethyl-l, 9ba-(& -β-) -dihydro-3a-isopropyl-3-methyl-5H-i-midazoU1,2':l,2]pyrrolo[3,4-b]pyridin-2(3H),5-dion_ 5 HsCW^N-COOH νχ 1 IJ <fH3 + Γ il N Nn—CH(CH3)2 l*.,' HN-¢=° '° . S CH3 (CH3C0,20 -* H>C^T"--CH(CH3)2 ks J-X /==0
N '*? N Η H
15 En suspension af 1 g cis- og trans-5-ethyl-2- - (4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolidinyl) -ni-eotinsy-re, o,4 ml pyridiii’og 0,5 ml eddikesyreanhydrid i 10 ml acetonitril opvarmes til ca. 50°C, indtil der fås en klar opløsning. Ved afkøling af opløsningen til stuetemperatur 20 krystalliserer et faststof. Dette opsamles ved filtrering og omkrystalliseres ud fra ethylacetat, hvilket giver den i overskriften analytisk rene forbindelse, smeltepunkt 170-177°C.
25 Eksempel 2 7-Dimethyl-l/9b3-dihydro-3a-isopropyl-3,5H“imidazo[l·,2': l,2]pyrrolo[3,4-b]pyridin-2(3H),5-dion_
CH3—j^V-COOH
“ L \y aiH3 + <C^N=c=N_^CI^> N 11K N N - - ''CH(CH2)2 HN-1=0 ^ 35 «rff ? '11CH (CH 3) 2
N HH
0 DK 170703 B1 46
En blanding indeholdende 1,08 g cis-2-(4-iso-propyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolidinyl)-5-methyl-nico-tinsyre og 0,89 g N,N*-dicyclohexylcarbodiimid i 25 ml methylenchlorid omrøres ved stuetemperatur i 18'timer.
5 Blandingen filtreres og inddampes i vakuum. Den krystallinske remanens omkrystalliseres ud fra methylenchlorid, hvilket giver den i overskriften nævnte, analytisk rene forbindelse, smeltepunkt 191-193°C.
10 Eksempel 3 l,9ba- (og -f3) -dihydro-3a-isopropyl-3-methyl-5H-imidazo-[l1,21:l,23pyrrolo[3,4-b]pyridin-2(3H),5-dion_ A 9*3 ,5 Af I—^Η(εΗ3’2 + NcBH4 ^ /-ks /=° NN .
V
20 --^CH(CH3)2 ^ )-is )=°
N * N
Η H
Til en suspension af 1,7 g natriumborhydrid i 25 120 ml absolut ethanol afkølet til 0°C tildryppes en op løsning af 10,8 g 3-isopropyl-3-methyl-5H-imidazo[11,2' l,2]pyrrolo[3,4-b]pyridin-2(3H),5-dion i 120 ml tør tetra-hydrofuran,-idet temperaturen holdes mellem 0 og 5°C. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i to timer og til-30 sættes til isvand. Den vandige blanding syrnes til pH 3 med koncentreret svovlsyre og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne tørres og inddampes i vakuum, hvilket giver et faststof, som vaskes med vandfri ether og lufttørres, hvilket giver den i overskriften nævnte for-35 bindelse, smeltepunkt 170°C (sønderdeling).
0 DK 170703 B1 47
Eksempel 4
Fremstilling af dihydroimidazopyrrolopyridiner med form- len I eller derivater deraf_
Ved hjælp af en af metoderne, der er beskrevet 5 i eksemplerne 1, 2 eller 3, fremstilles forbindelserne med formlen I anført i nedenstående tabel I.
10 15 20 25 30 35 48 DK 170703 B1 o · o o m o
^ *-% r-» #~X
i-* nj ro in r-* r* O irt O' o < i-1
£5 t—i 2-i—I CNl csi CM
^ Cl i i i i i 0) s t-i w o o o o o o I ·» »X «">
7; CM O H O ID N
J" n- O O O O
\ ri H H CM N N
(Τ' CM^.
O a. fr ή -= w • o:*-f=-h c <r m ro \ . to vo r-
” 21 <C1 P
-H -*-·*- c JJ
° 2-/mx g 5 /-v «
*H / \ *f4 vO LO
> X—<\ JZ. o en cm \ \ \ \ o I ( *w 3Ϊ- pil c Q) *ϋ
g SI O O O O O O
C
Q)
Ό M
D
T! ^ cn
Φ X d) , X
£3 rt) NlXXXXXO
Η Μ .H
C -U CD
H , CD ro \ Q)1 tn i cr>
Λ : H CO O
m: o c ^
E-i1 T5 CO ;£P
Gjj χ| x x u x x 2 lp
Ck o £ h i| rtt rr- —-M.
Q. \ X| X 2 X S X X
lp XX
•H -T z^-r w CM CM CM CM CM
J ·Η /^S y-N <*Χ /““Χ /X
h rx y υ ro ro m ro m
c λS δ S S S
H x-r< > «I u δ δ δ B S
6 I ( ^ >- Kl Ό CD m cn en m cn cn e ^Ιδδδδδδ
P
CD
tn r-1 0)
2 Q
•H C x
rQ
P
o
En
/-S
8 " \ \ \ \ \ 49 DK 170703 B1 ooooooooooo^o r\ i' rsrNfsr'iNf'^·^ *^· ^«d’r^oescocNvooo'i-H'a· oocnr^f-(CNOCM<Tfn<r^o
U|hNHNNNNmCMNMCN
'IdJ i i i i i i i i i i i i § 000000000000 * * «S *n »>, ^ rv A Γ» rv **"
mi-HOLnoOOO'a'mcOOMCSl ooror^i—ioocsi%crcN<rcNO
HNHNCMNMi-itNINMCM
cn § N m X N. N.
P
4-1
CO
u ^ m ''v X "v N. N.
SIOOOOOOOWOOCOOO
% _ δ 9-1^ -i ’ Μΐόοοοοοοοοκδπ: . “ V Ϊ
P cn O
O X '
IW o δ I
” m mm I O
ns O O ri Ϊ o
H CN CM CVJ p: p u X
^ iHlIKCJXEOUODu i O
xiææaixxsxKOxarn:
CMCMCMCMNMCMCMNCMCMCM
/S /-s /-N /*%, /-S /*> /-\ /*N /"> rocncomcncnmcnnmoncp δδδΒΒδΒδδδδΒ '_- s_^ v_s Vw> ^ ^ ^ ^ £ΊΒδδδΒΒδδδδδΒ m cn cn cncnr'nc’nmcococ’nm ίΐδδδδδδδδ’υδυδ S1 cn s«/
/“N
50 DK 170703 B1 oooooomo o o o *-> Λ ·—» rs ·-> r\ r» fc-s ^ ^ i—ivocncii-tovinoN co cm co
Hincovoo'OO'tN <r f- m
U CMCMi—(t—irHCMi—<CM CM CM CM
CL i i i i i i i i i i i § oooooomo o o o •n *s rs r\ r* *\ O rs ·> cj'CMoocr>co<rfv' <—< ·-< o ouor^'^5coocr>cM<rr^tr'
CMCMi—I t—11—iCMr-HCM l vi CM CM
cn c vo <r ^ . · cu v \o r-. N. N. S.
«- u cn U \ CO CM S \ \ \
SIOWOOOOOW O O O
co 4P
X X CM
λλ f • N|XXXXXXXX I I 2 cn 11
I w YY
w X " CO JO O CO CO £0 H >-ιοχδθχδθΟ x x x
3 I
λ Q
to o
EH
xlxxxxxxxx X X X
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
/-N /-\ /-N /*N /*™N /*N /*\ /*N /S /*S
mcocncncncncncn <n cn cn δδδδδδδδ δ δ δ
N»/ V %-✓ S-/ S/ S-/ S_-c V
Æ1SSSSSSS5 5 S 5
COCOCOCOCOCOCOCO CO CO CO
£155555555 5 5 5
S
CO
M/ % \ \ 2
^ \ \ \ N. N. N. X X
0 DK 170703 B1 51
Eksempel 4A
3-Isopropy 1-3-methy l-5H-imidazo [ 1' , 2 ' : 1,2 ] pyrrolo [ 3,4-b] -pyridin-2 (3H) ,5-dion________
YrNy-cooH
5 ' CH3 \'V/NnJ.h(CH3)2 HN-1=0
AcOH
10 x/Ac20 ΓΥ N--CH(CH3>2 /-Y /=0
N N
15
En omrørt blanding af 123,2 g syre i 300 ml eddikesyre og 89 ml eddikesyreanhydrid opvarmes ved tilbagesvaling i 4 timer. Blandingen inddampes i vakuum, og remanensen opløses i toluen og inddampes igen. Remanensen 20 opslæmmes i hexan, filtreres og vaskes flere gange med hexan, hvilket giver 90% produkt, smeltepunkt 105-112°C.
NMR og Gc-analyse viser, at materialet for 80-87%'s vedkommende består af den ønskede 2,5-dion, og resten af ma-teroaæet er den tilsvarende 3,5-dion 25
Eksempel 4B
1,9b-Dihydro-3a-isopropyl-3-methyl-9ba-propoxy-5H-imidazo-[1*,2*:1,2]pyrrolo[3,4-b]pyridin-2(3H),5-dion_ 30 ./xJl Γ Y N--CH(CH3)2 W, /-kv
N N
35 ψ 0 DK 170703 B1 52 JX_r i _''CH(CH3)2
c / _N
5 N = N
n—C3H7O H
En opløsning indeholdende 54 g dion i 200 ml n-propanol opvarmes ved tilbagesvaling i en time. Opløsningen afkøles langsomt til 0°C)Og efter en time fjer-i0 nes de hvide krystaller ved filtrering. Faststofferne vaskes med hexan og tørres, hvilket giver 41,6 g 9ba--propoxyderivat, smeltepunkt 129-132°C. Dette materiale kan omkrystalliseres ud fra ether/hexan, hvilket giver et analytisk rent materiale, smeltepunkt 135-137,5°C.
15 Produktet kan også fås ved at lade reaktionen forløbe ved stuetemperatur.
Ved hjælp af hovedsagelig samme betingelser, men ved anvendelse af den passende nucleofile og den passende 2,5-dion fås følgende dihydro-derivater.
20 25 30 35 53 DK 170703 B1 cn tn cn cd tn cn c c c c c c cn cn cn cn cn ro coctjcottjco
ncccc^ l-ι p t-ι H H
cn § § § co ro ** 4JU4JiJ4j •rH |_l fj fj p u
0 4J 4J .U U 4J
O m m & O' m co w r-Γ on <f
w i-H r—I r-l r~l t-*H i-H r-H 1—< 4 rO rH t-H i—ICNf-H
1 i I I i I I I I I I I I I I
m m in o m oo tn tn co cvi co j cni cni cn cn -cj- m cn io ;£> ;522£;)£2cm2
1—I r-ί i—1 i—li—I t—I *—< r-4 f—I i-H f«H «—I CN »-H
Nlxiæasxs: x arin: ( a i ^ s 2? g CM 1 § ? _ s „ ί-Ιϊϊΐιιι ϊ acia: s — 1 * cy > xisæxssrcac ffiffissassxs;
Æ-J
\ CM
z—f~< S
ΪΪΪ J,Å g \;_f aasnii"l M g- ^ <r> <r 3Γ & 1 5Sg5„ngW sS^SSeSs >L sj. <looooo2y goooocnoo y is I o o o o o .o o oooocoocncn
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
y-s ✓—N /*\ /“N ^ /*S rN rs ^ cn ro cn cn cncococococococo „„„Sgg g δδδδδδδδ *T** *T* »T* -^/ ✓ S»/ W V«/ V V«/ V-/ V—/ 'w' £Ί 5* S1 S* δ δ 6 δ δδδδδδδδ cn cn cn cn cn cn cn cncncncncnrprpcn ίΐδδδδδδδ δδδδδδδδ 0 DK 170703 B1 54
Eksempel 5
Methyl-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-yl)- -nicotinat_
Denne metode indebærer dannelse af tricycliske 5 forbindelser uden isolering, ved direkte dannelse af ni-cotinsyreesterne: i^v-l f3 γ\Λ—R2 1 XN—£—conh2 -^7—^ 1 I —1
10 k /-[f | xylen ^ J^ J=Q
N « CH(CH3)2 N N
C°°ch3
i »i CH3 Me OH
15 nn „ N J
N N —CH(CH3)2 4_ HN-^=0 CH3 20 N--CH(CH3)2 YY «
I N
W. )—cooch3
N
25 En blanding af 25 g amid og 1 ml 1,5-diazabi- cyclo-[5,4,0]undec-5-en (DBU) i 500 ml xylen opvarmes under tilbagesvaling i en time under en Dean-Stark-vandfra-skiller. Blandingen afkøles noget, vandseparatoren fjernes, der tilsættes 100 ml vandfri methanol, og blandingen 30 opvarmes under tilbagesvaling i en time. Opløsningsmidlerne fjernes i vakuum, og produktet isoleres ved chroma-tografi, hvilket giver 13,65 g produkt, smeltepunkt 120- s 122°C. Andre estere som beskrevet i eksempel 28 fås på samme måde ved hjælp af passende substitueret amidudgangs-35 materiale. Denne metode er beskrevet i EP patentansøgning nr. 0.041.623.
55 DK 170703 B1 o
Eksempel 6
Methylr2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)-nicotinat_ 5 C00CH3CH, —C00CH3
t I 3 PC15 I
-» \\.nÆh(ch3)2 CH(CH3)2 HN-b=0 10 Fremgangsmåde A. En blanding af 13,65 g nico tinat og 9,69 g phosphorpentachlorid i 110 ml tør toluen opvarmes under omrøring til 80°C. Efter 1,5 time afkøles den tykke blanding, filtreres, og faststoffet vaskes med ether og tørres. Dette er hydrochloridsaltet af det 15 ønskede produkt.
Dette salt opløses i 60 ml vand, neutraliseres med natriumbicarbonat, det fremkomne bundfald fjernes ved filtrering, vaskes med vand og lufttørres, hvilket giver produktet.
20 Fremgangsmåde B. En blanding af 5,0 g nicoti nat og 7,1 g phosphorpentachlorid i 40 ml phosphoroxy-chlorid omrøres ved stuetemperatur natten over. Phosphor-oxychloridet fjernes i vakuum, remanensen suspenderes i 40 ml toluen og inddampes igen. Dette gentages. Der 25 tilsættes 40 ml vand til remanensen, og blandingen opvarmes ved tilbagesvaling og holdes der 1 time. Efter afkøling ekstraheres blandingen med methylenchlorid, ekstrakten tørres og inddampes, hvilket giver 1,05 g af det ønskede produkt. pH-Værdien af den vandige fase fra 30 methylenchlorid-ekstraktionen indstilles til 5-6 med na-triumbicarbonatopløsning, og blandingen ekstraheres igen med methylenchlorid. Den tørrede ekstrakt inddampes, og remanensen krystalliseres, hvilket giver yderligere 2,65 g af det ønskede produkt.
35 Følgende nicotinsyreestere fremstilles ved en eller flere af de ovenfor beskrevne metoder: 56 DK 170703 B1 mom o ro 'ό o o o o
»"·"*“ ·"»* «“- r—· «ν «a A
covom o <- moa-oo cm o m cm m c— in .=r cm j α i i i i i i i i i i mmoo o m o o o o o w; rs O r% ·ν i* ·» »v
VD ΛΤ T- r— CO *— CO CM CO CO
cm o m »— s- f« 5 s <- m c-j I x x x x x xxxxx >* | X X X X X xxxxx 04 o: o <sU—I)
Qi / _ _ o ^ xlxxrc x x xxxxx lh ' n? i >· rCi m o m m •zz — ro ro ro x x
C\J I CM X XXX C\l C\J
tt o O o o o cj u
1 I I
=r =r =r
CM CM CM
XXX
o o o
I ro i ro i ro X X X X X X
o—cj o—o o—o m ro * * 1 ro ro _rp jp ^cn
tt o O o 5 O O CJ
x m x m m x k x o x o · x x o
o III MD III vO vO III
III O O O CJ CJ CJ
ro cm ro cm cm cm ro cm <m cm xxx x x xxxxn: CJ CJ CJ O O O CJ CJ o o 57 DK 170703 B1 O O o o o in — in o o
»- »-> CM «* ΙΠ r\ O
in t\i cm N di m 5 i o O in N n r- n <- ^| vo 00 ^ r- 'αιιι i i 1 "o 1 1 *o 1 mooo in oo oo o C\ ry «s *n ^ rs *c\
in CM O O 3· (M O’- CO
in O' CM (Ti (M IC CO cr> μ 1 x x x x xxxxxx x
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
on _rn on on _rn _on m _on _on _on jp u G G o G G G G G G o s»/ »w/ w s_/ V»/ W W w w
ccMoOcj G GoGoGG G
mmm on onononononon on um 3Z »i· zc lu ZC IU IU IU *·» u* K ϋ U ϋ CJ o o o o o o o c in in X jr
M3 _„ X
cj — \ r-
cm CJ on CM
C X O CM IX CM X CM
i cj , --Nincjcjxcj x „ in o — / on x in o cj π o on
K CM CM -1 X Ό CJ CM II X II X
x in x cj cj i x x o o—cj
CM X CJ CM w CM OJ CJ CJ I on I
r- CM CM ± XXX CM CM X X CM
O CJ X O CJ CJ O X X CJ—CJ X
I I CJ T I 1 1 CJ CJ I CJ
58 DK 170703 B1 O O - · o o o o O — O CM —. LO O O ^
vO <s Q*\ *> »v t— r— CO LO
<U cr\ cm coo'r-co.a-c-mm’-in O -H CO’- O' C— ·— C— Ciin·-
O i—I
o- o 11 I I I I I I I I I I
m oo ominoooinooo C— ~ inN^U3(\13-0}fflr-3· co cm d'f-’-t-CTiinwW'-in ro
X
, o M I X XX xxxxxxxxxo XIX XX xxxxxxxxxx
C\J C\J
^ ^ CM
on ro cm ^
CM CM CM CM CM CM X X -—· m CM
-—' ·—' cj o m x —- JT1 .co -£P JT1 ST1 ^ x o JT* O o o o o ΰ o ΰ 3 ~ o , ^ CM CM CM CJ r—} t—- '—
CM X XX XXXXXXXVVX
c I U CJ O OOOOOOOliO
m mm· mmmmmmmmmm .-IX XX xxxxxxxxxx
C CJ OCJ OOOOOOOOOO
m X Λ s /\ cj m ( c in x i in x cx m te o x m o- x ud i ej x hi ox m vo o σ' in o o ΙΟ V /> x o CM xo CJ, ^ i meMw \ / co cm x m rr cm· m cm m
X X X O V T~XOXOXXCEX
0—0 O I T OOIOIOOOO
59 DK 170703 B1 O o oooLnooinin Q rv Q *-s. #-> rs r- r ·"> ^ co oj ajiMinin^sOin C— q’O'CVJ ,<“(Of-f'OOt\JvO’- Γ") f»» r— r~- *— t— 1— »— i— t— i— *— i— o <0 ^ CD O) ^ g o. -Η I *H -H i I I g I I I I I I I I .
H *H iH rH O _ m 0 o 0 0 OLnoirvinooinoomo *—\ w »" o r> r> m ud n N ircoinoj.=rCM.=r.=r f- r- oj ud en o cm vo »— r— r— r— <<— r— r— r— r— r— oJlxxxxxxxxxxxxarxxa: jn
OJ OJ CM OJ OJ CM OJ CM CM OJ
y-s /»s y>—S <^s m m cn cn m m men m m x x x x ar ar arar x — • ej ej cj ej o cj in cj cj in cj o w w ✓ s—' s,^ '*>-✓ JUn s>—^ n-^* ZC, v—' C\J I r E s X X C\J X X CM X _ r- es | o cj ej cj CJ CJ O <J CJ CJ U < o i I , in in i
CM OJ
ar x -r CJ CJ o •w S-X ^
I I ΙΠ LO I
mmmm m m χ cn cn x cn cn en ^ r a i i x x cm x x ,cm x ar π
C CJ CJ CJ CJ O CJ O CJ O O CJ O CJ
c i m φ m x h r- ej m X CM I ^ c— x x cm en
O O CJ ^ XX
i II II m x x o CJ
x ^ x x o CJ w III
CJ rH CJ CJ OJ III Φ CJ
π ej c ^ winxincjz oj x x os Xwi m ii x ej x ^ cm J ej ej o m x x vo ej uo en x en ih iii i i <- ej o o ni o x o x cj cj cm cm X '— m oj oj oj oj cj oj m cj oj oj ^n XX ιΟΧΧΧΧΧΧ'-'ΧΧ^-'Χ?;?;
OOCJOCJCJCJCJCJOCJCJCJUCJCJ
60 DK 170703 B1 O O O O O o o ·* O· «’“s rs Λ* c— m co m co in \o JT Z 00 00 ° o) ro cvj φ ω O *" ^ -H -Η -H .
O. I I I i t iH i i H i—I
E C 0 0 rn in o o in o o in <l“V Γ\ *^\ »λ «Λ rs in «- ko t- s- cn c\i cn *- cn rn o m c\j μ I = x x x x xxxxx >< i x x x x x xxxxx
L
XIX X X X X xxxxx
CM CM CM CM CM CM CM CM CM
^ /-S /-v cn jp jn jp cn cn jp jp jn .in cj cj o cj o o o o o £Ί c? o o o G oGGou . m X m cn cn cn cn cn cn cn cn
t—i CM X X X X XXXXX
ce O o o cj cj o ej cj cj o n
§ u i JP JP
I m m cm cm Å Å J\ \P § § i1
I I I ίοΚ & Ϊ I
x U J lv ) U J cj » i cj cj cj in \s NV NV o o—cj x x —*
CJ T T T CJIXCJ CJ CM
CM CM Kl Kl CM CM CM cn CM X
x i x ± xx xxxcj o D 0 O cj cj cj cj cj 'x· 61 DK 170703 B1 o o o ό „
Λ Λ O
*- σ' cm in -. .. η r- o m r- o,' dl in o 1- r- T- 1- *H *H C*·
O ri H
D. till 0 0 1 « o o o o o co C" o m on 0 o on T- f- T— t— T— «— cm i x a: = ae xxx x | x x x x xxx en x|x x G x xxx
CM CM CM CM CM CM CM
r—- *—- *—-> *· ' ' ' ' m m _on ^on ^on _rn _on
5 o G G G G G
CM I χ·χ X X XXX
cc | o o o o uoo on on on on on on m
cc G o G o u G G
1 . A % V r\ I 5 x A i Λ\ν = i V i Y § ρ s cc v/ ™ V/ 5 'll G S n γδγδ
Kl rvl Kl {VI CM O CM X
5 δ 5 δ o S 3 . 62 DK 170703 B1 O o ITi o i> =r tn .=r o ® <u <d <u u ™ ^ £? O “Η Ή *H ri ·Η
Ω* H iH r-( i—I ιΗ I I I
E 0 0 0 0 0 _ _ ^ U) , o o o Λ K r\ cm cn cm cm cm m m [ = = = = = = 3: = x i = 3= = =3 = 3: = = ] 3= 3= I-L-. i—— —— = = =
CM CM CM CM CM
jp _rn _rp jn _rp ϋ O o o cj
CM I = = = = =1 I
= 1 U CJ O CJ CJ I-1 I-1 I-1 =r zr =t r—V /—s
CM CM CM
= tj^t 3·
O O O
ro —- m w cn «τ- —« = = = = cj— G o—o o—cj
I_I I_I I_I
_fp <V| ^rp _cp jp I I I
os cj o G o ΰ
ri „CM
o? c^si S"~7-7\ 5 "en cm //\ Z_/\ δ s s i Π \ / ϋ ^ II Æ
\_/ ^ CJ = CJ I
T in i cj ~ U J = os cm s cm σ' n \\ / cj 5o = ^ = \y hi
CJ o CM CJ T O
CM (J\ CM = ·>— ΓΟ CM CM
5= = CJ = = = = U O —' u u 0 o 63 DK 170703 B1 in oooocooooOvoinino O ·—* ^ K f\I «λ O rN t*· ^ r\ zr — cn m o zr . in «-^c— ^ in O' 10 oocof\j^r— f—omo<\ico r-t— O t“ cr> ·— r— i— r- OJ t— r— *— T“ r— ^ t—
O
o. I I I I I I + I + I I I I I
oj inooinoinuoHOiitnoo *-s. ·*ν ·**" *“«*. rf·** Q o« O *-s ·* *—s c\j ko c^-t—vo o ^ (\j rn i—i -=r c-*— ' O 00 CO OJ o 1- O O O O o CO T- r- r— t— r— *— r— LJ |_J r— r—
CM
m *1™ o rH v-/ n I o x x x x x x e e e x >< I X X X X X X e e eee
X | X X X X X X X X XXX
CM OJ C\J C\J OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ
mmmmmro m m mmm
«7^ »7-» 2 2Z CC ΠΖ OO
O CJ O O O O O CJ O U O
s^/ ^ \«/ \»/ W s»/ W W ^ κ I o G G G G o G G G G o rnmmmmm m m m on m
t—t X X X X E X X E EXX
CC CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ O CJ CJ
in m e
E vO
O CJ
e° S? §x cj x in tn "To ro Q Q Q X X x -η
OOO vO Ό CJ CJ
CJ O CJ CJ CJ CJ v_y o m t\j (m ry ry ,m oj oj ro u cm
ΧΧΧΧΧΧ E E E Ti E
cj cj o cj cj G G G ozG
0 DK 170703 B1 64 o o o o o o in k ΙΛ »s ^ ·> O ·- ·-* ·» «-—mo «— •'vo N s
m «— 1— o crv C'- CM CM CM
o «— c— «— «— «— 00«—«—«— α i i i i i i i i i i tnooom o oooo — *-· — — ·—. —
CO CTv O MD O in 3Γ in CM
CM lO «— O'» CTv CO CM «— CM
cn T "T c c— t c— t— in A /\ x a: x x x V£3 m ( Λ ( cj ο cj .cj ο
, O L· I I I I I I
N | O X X CJ * 1 CEC-<—i io Y γ c ΟΊ
X
>« I X CJ X X X X X X X X X
15 xlxxox X X XX xxx
20 CM CM CM CM CM CM CMCMCMCMCM
_on _m m _m mmmmmmm OGcjo ο O OOOO-G
W N—' W W N_✓ w v__ ^ V / V / \ / κ* I cj ο cj δ δ o o o ej ο Ο 25
mmmm m on mmmmm -fXXXX X X X X X X X
ceoooo ο ο ο cj cj ΰ ο 30
CM
X 'on
35 X
„ in ο in
mmmm m m χ on w m x X X X X X X CM X X X CM
CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ
65 DK 170703 B1 in o in o o o o ·* ·—- F l_n * ' V- «V.
o .sr o -=r — cn m o r-f-(rIVDN'_0J3· o t— 1—
O
O. I I I I I I I I
ε minoooinooo r», r*· ♦"S ♦* *~s vOOCrifMiriO’-Cn ONCMlOCTi'-'-m Ο χ m in in in in O x rn x x s:
, I vfl I (\l Od (M
NI I -ri X O U O O O
in F—* c\j
X
u ^ m , i ae _ _ _ >h f X o x x x x x xlxxxxxxxx f\jc\jc\jc\jnjcuc\jc\i y—, ,—i /-S s—' <---* —v /—s * n mrnmmmmmro oooooDuo c\j i m_. aa aa aa »** celoooocjooo mmmmmmmm rH xxxxxxxx te. auuucjouo o
Od Od te *rn on
X X
o in o „
—. mmononxw m XXXXX OdXX OUOCJOOUO
0 DK 170703 B1 66
Eksempel 7
Cis- og trans-methyl-6-(allyloxy)-2-(4-isopropyl-4-me-thyl-5-oxo-2-imida2dlidinyl)nicotinat_ 5 —C00CH3 I NcCNBH3 .
CH2=CHCH2 0—\\ Λ m ?H3 + -—-^ ^NAY'NN_CH(CH3)2 10 HN-(=0 COOCH3 CH2=CHCH20-Jk 1 ηΒ ξΗ3 + 15 N \ —ch ( ch3 ) 2 HN-!=0 COOCH3 20 , J CH2=CHCH20—k 1 S H CH3 S N N N —CH (CH3 ) 2 HN-==0 25 En opløsning indeholdende 7,0 g (22,1 mmol) methyl-6-(allyloxy)-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imi-dazolin-2-yl)-nicotinat i 70 ml absolut methanol afkøles til 0°C,og der tilsættes nogle få dråber methylorange-in-dikator. Til den omrørte opløsning tilsættes 1,8 ml 30 (22,1 mmol) koncentreret HC1. Den røde opløsning opvar mes til stuetemperatur, og der tilsættes 1,4 g (22,1 mmol) natriumcyanoborhydrid. Langsomt bliver opløsningen oran- ; gerød (pH ca. 4), og der tilsættes 2N methanolisk HC1 til blandingen, indtil en rød farve iagttages (pH ca. 3).
35 Denne justeringsmetode gentages, indtil der ikke længere sker nogen ændring. Efter omrøring natten over ved stue- 0 DK 170703 B1 67 temperatur afkøles opløsningen til 0°C, pH justeres til ca. 0 med koncentreret HC1 for at nedbryde tiloversbleven NaCNBHg. Derpå justeres pH til 5-6 med 5N NaOH. Methanolen fjernes i vakuum, og der tilsættes nok vand 5 til remanensen til at opløse uorganiske salte. Blandingen ekstraheres omhyggeligt med CH^^, ekstrakterne tørres og inddampes. Remanensen (ca. 7,8 g) er en tyk olie, der chromatograferes på 350 g silicagel. Ved hjælp af 1:1 C^C^/hexan efterfulgt af ether som elueringsmidler 10 opnås en adskillelse af 0,35 g udgangsmateriale. Yderligere eluering med ether resulterer i isolering af 1,87 g trans-isomer, og yderligere eluering med 10% methanol i ether giver 5,2 g cis-isomer.
Trans-isomeren omkrystalliseres ud fra CU^Cl^/-15 hexaner, hvilket giver 1,16 g analytisk ren trans-methyl--6-(allyloxy)-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazoli-dinyl)nicotinat, smeltepunkt 144-142°C.
På lignende måde omkrystalliseres cis-isome-ren ud fra C^C^/hexan, hvilket giver 4,6 g analytisk 20 rent cis-methyl-6-(allyloxy)-2-(4-isopropyl-4-methyl-5--oxo-2-imidazolidinyl)nicotinat,smeltepunkt 120-122°C.
Ved hjælp af hovedsagelig samme metode, men ved at anvende det passende 5-oxo- eller 5-thioxo-imida-zolinylnicotinat i stedet for methy1-6-(allyloxy)-2-(4-25 -isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)nicotinat fås følgende 5-oxo- og 5-thioxoiraidazolidinylnicotinater.
Andre forbindelser, der kan fremstilles ved ovennævnte metoder, er beskrevet i tabel III nedenfor.
30 35 DK 170703 B1 68 _ T- tn
{\J cJ
CO r— ·Η c i >a
CO o C
>, is 2 « C -U rj co Λ •o C O -r
«^4 O
Ό Cl O O E =r in N O CO *“ ^ CO -*h «- i TDC! C~- —t η cr> zt
E -I O Y
I—I O rr CN 2- α ^-I in o m ®, ” °_ o. °- 0 ^ _. ,,-Γ~ . ' o m o ~ o o 8 \__ >. (S o S 2 £ ^ i ? ~ i J-/ X ngu ... ' « ' 1 1 ' ' x—<V z N *a α in o o ^ ~ -- - -
V A WOE ~ C- oo r- CO CM CO CO
I Γ —i cm o in ti i-Tir-τ-τ- E C r- ^ ^ ^
>· ISl M
ti tsol nornn: = irrrnr^tz —
CD
C
H
+» .
0 /\
S OO
H O i ^ = = = = = = = = = =
H r-C O
H >, J2
C Z
t—[ v-(
0) TO X! -H
(0 iH
ίθ O i ·— —— = = = *— *·«*- 00 N — r2 ^ Ό β; h c^J-—1 SI ooo ° ° o o o o o " g z
- JUH
x“\\ /2 if? , I I
V A ,r?ri--=ra· in jn V" c JP o — r» m m m = =
_, tc, οχ "7, cm cm = = = cm CM
1 Λ £\ o o = g g uuuoo Y -o Ύ m Ύ ro J. PP = = = = o-o O-o 0-0 „ „ 1 ro m m m ro , 4P rr^ = = = = = c1 u S ooooo = in = in in = — o i o = = o
S Ilt MO III VO VO III
ft o o o OOO
0=1 OOO ° ° ooooo 69 DK 170703 B1 o cn σ>
i—I C Γ—I
>* to
C Μ I
t-( ' -U
*t3 4J σ' •H CO 00
1—< C O rH
O’HO N J-Ι D.
CO O E
Ό o t n UO
•H ·*-< 00
EC '-I
i-ι cn
•iH I
u <r
CO
r—< o o o © uo I—I ·— *- O ·— >» O r—I ^ Ό N <f
c O θ' CM CM CM
•1-4 J_) 1—*4 1-H 00 1—“I ^""1
r“t CD
O C U I I t I I I I I
N •’-i O
q u α uo o oooo Ό o E ° f h u in vo O uo <r uo cm c·^ θ' σ> oocmi—hcm
H C 1-H i—I i—I >-H
Y X
Λ λ I // \ Γ"» I—~ Γ—- I ~ Λ i 1 x x x x x
. . J I CO CO cn CO CO
* co \\ / 1 υ u u o o cn ti v \\ / i i i i i +> NI I U I V/ C C C -ΓΗ <2
>-ι| X X X XXXXX
H
H
H
T-l
<D
(C XI X X X XXXXX
£31 o O O OOOOO
CM CM CM CM CM CM CM CM
✓~\ s ^ /-s /-“l Ol CO CO CO cocococoop g g g ggggg ____' Vy vy W W W V ^ £1 S g g g g g 5 g CO CO CO t^tocpcocp £l g 5 g ' g g g g g
CM
CO
m S uo
CO CO CO X CO '—S CO X
« g B 5 cS'gggfi' 70 DK 170703 B1 o in o o o • *-> «_ »*. ·-* co on r— o c\i „ *- cm T- o =r c
^2 II III
>> *» in o o o o C ' * ^ " . VO O lO CVJ *-
OjJ '— C\J o O' a·' H ID '— τ— 1— r— <—i c Ο ο ·η ο ιη ο ο Ν 4-i Q ST ...
co ο Ε m ο- on , cm
Ό α 01 . r- ST CM CM
·*“* COI r— r“ P τ—
E C Τί 1 1 I E I
M 0| O O § O
on ». ·- t-ι ·χ on m cr> ° o
Ί— ΡΓ r- CM
un o in o ooo in o i—i »^ ·-- · in *~ *· ·— o ·-> ·- >>· ο .=r o a· •'mono — on σ' _c jj '-Nmujh'-nj-cicy r- 0¾ i i i i i i i i i i i
N JJ U
ro o c. inoooinooooo o Ό Ο E »-N -. »- — «- r- .- .-.
« ή ID VOOCTvCMLOO»— O'lO*— E c oc—cmioo'·'— *— on cn cm *— <—n +> sT , M on in in in in cm o 0 o r m = r ο — π iw .. ii vo x cm cm cm or: w M| —i inxouoooxxoo H £ Η o in in h w m x x — 1 Q) *~ Λ
« x I
31 ooooooooooo cmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcm ^ > --- ·--N .—\ f--. /-- ---. .—- ononononononononononm xxxxxxxxxxx 000000 0.0000
OJ XXXXXXXXXXX
0=1 ooooooooooo . ononononononononononon H xxxxxxxxxxx b=| ooooooooooo
CM CM
»"* in on on ac
X X vO
, o in ο o —- on on on on x w on on cm on x x x x x cm x x x x x 0=1 ooooooooooo 71 DK 170703 B1
o O
o
·—* CTN
<r co m CT\ i—< <—i co i i i ^ § o o o r* jj — *"
.rH 4J (Τ' VO CO
T3 4J 00 ro U0 •rt CO «-Η o o o M JJ Q. ·- *" CO O E < «5 to o t n o vo *3 · •f( »ri Γ—I r—I f'
E C
S tn i i i •i-4 v in O o
. *~N
I/O CM r-t
σ\ vo 'T
rH H
OCOOCOOvOtninOO O O
«-CM t~ O ·— Γ·"» ·'' *- *·~ r- UO ·— «- rH UO ·" *MT| O' O i—i *·' CO 00
>L r—II— OCOOCMCOf-lr-ICOr-lr-HO
CU r-< cvj f—I «—< 1—I «—Ir—11—li—Ιί*ΗΓ^.ι-Ηι—I
HCO i + I + i i I I · I I I 1 81)¾. in II O II O llinoooooo
-sum 0“N-'i"<rs<rcoo'ON
,-h so 8 O 8 00 r-li—i CM vo >-h O
g £ r-H i_» 1—I .I i—< *—« 1—1 1—4 1—4 1—4 *-H pH
1—4
CM
/—s
NI 35 O 2C g E E af E E X
tn z 8
P
0 ro - c δ >j i z x o a: x x x i s c/o h o
U 3S
M <r H o i—! 0)
£ XJI X S S 3= X X X X Ο X
51 o o o o o o o o o o
CVJ CM CM N (Μ N N (M CM N
/—*y /—S /—S /**N /*N C^N
co co co cococococococo g g g δδδδδδδ
y./ W V1 V V V V
£i g g δ δδδδδδδ
CO CO CO COCOCOCOCOCOCO
«51 δ S δ δδδδδδδ
CM
*—V
uo uo co co % % g s rj o N-/ CJ _ CO CM CM co O ^ i? iT 4Γ ^ ei δ δ δ δϊδδδδδ 72 DK 170703 B1
fH
C
·*”(
Ό -U
•OH t0
—i E O O —I O N i) Q
CO O E Ό O CO
•oH ·οΗ
E C
w o o in •—i ir tn s·" >, cm cm co c 4J ·— T— r- •~i (0
-I C O I I I
0- HO
N J-5 Cl O O O
CO O E -> o-v
*C O CO CM CO CM
•oH (M CM CO
E C r- <- ·—
1— I
*-
CO N| X EX
+J
5-I
o
IH
H
h x| x x s t-4 Q) Λ (0
x| X X X
SI - O O O
._, 1 1-.
er er er
Cd CM CM CM
CC I X X X
O CJ o
•—' CO CO w CO
XX XX XX
O— O .CJ—O CJ—CJ
I_I I_I I-1 £l ’ Λ V/ 5 , Y β ro Ki cm
X X X
CC CJ O CJ
73 DK 170703 B1 o o in — O O' T- CM CM in I I t CO o o o
rH C
>> (8 CO O- O' C i. r- CM ·=Γ —H 4_> i— 1— *— X3 jj *<H Π3 <—i c o o in o
O o — *N
n -u α od m r~ co o e =r a· in Ό O M >" T- ε c i ii M CO _
O O O
O f- ·> vo cm in ja- ar in in o o o o *- o in O ^ ar — —- —i s- r cn m o cm Is ^ >, oococM’-’-r-om C4J r- CJ\ r— — — i— CM’— — —I Π3 —ICO llllll + ll 0-^0 N-ua in o o in o o π o o B O E -v ·—^ i-' ^ ·— O «" *" •o o to CM'nt^-T-OO'^inin — — OCOCOCMOf- Som EC ·<- — — r-— V_ir-T- l—l m| o x x x x x ars tr +> J-; m C x u-· >h| xxxxxx x o
K i—i H
—I
^ x| xxxxxx i a ro 31 oooooo w co
CM CM CM CM CM CM CM CM
m m m m m m mm xxxxxx xx oooooo o o
C\j XXXXXX XX
Kl oooooo o o mmmmmm mm
-f XXXXXX XX
K| oooooo o o in m x x vo o o
CM CM
X X O X O X
8 8 8 8 o o o o I m cm cm cm cm m mm
XXXXXX XX
K oooooo o o 74 DK 170703 B1 n H c >> (0 c £-
-H 4J
Ό 4-3 IH CO
•—ICO O Ή O N 4-3 Q
<0 O E
5.S« e c
i—i tn I
«Η
o I
0 o o
fN
V on cm m X.
E4J 2 il? ^ φ φ in -5« "" Η H C"~ 0) ΦφΦ,Φ
*—< CO I I I HH, H HH Η -H
O-HO 1 0 0 Η Η Η Η H
g ·£ o. o O O o O O o CO
2 i? 01 £r o ro rn
H
Λ n| x x x χ κ χ x x x x x in +)
M
o
H
>H| X -c X X χ χ X X = = =
H
H
H =s
H
<1) Λ ro eS XI x o X XXX= x x x x
SI O o O O O O O o O O O
CM CM CM CM CM
x1 X1 aT i1 o o o o o p CJ O O O O X "X X ·χ ΐί cM x x a: xxxo o o o o
Xl o O O o u o ro ro ro ro ro _i cn ro ro ro ro ro ae xxxx £l SS g g g g ϋ ouou Λ A Π f* £? Λ I A \\/ 'Si “ i1 VIA § g1 g x1 V i T t-/ l§it 1 y S ?5sun jr i δ Y g gx'g'S, δ o S ju cc| 5 5 6 o o S δ o o w o 75 DK 170703 B1 n ►> p c J- •n , 4J "CJ 4-5 •H CO i—I C O 0-^0 n 4-s a ro o ε 32 « E c
M W
•rt o| o o o o o o ·— O ~ t-π cn co cn co - mo >, »- cn cn o t— cn cm C 4-5 »— T- T— T- C^O»-’-· n CO . Ή . ,
<—I C O I I I I I rH I I
O f-ι O n njjq. o o in o o -'oin co o ε ^ * - —
Ό O m M3 ^ -=3- 10 cn CM
Ji —i ω r- m on o σ\ cn cm EC r-^-
M
*7 N| xxx = := = =: = to 4-> 14 0 m
L
h >h| xxxxxxxa
H
H
Η (1) Λ ro
>| . o o o o o o o O
C\j CM CM <M CM CM CM CM
/*S >·—\ X—V #-N ^ ^ on on on on on cn op jn «p «7* "r* 2* 22 2Ξ HH «mm o u O O CJ CJ o o ^ v> w w »W» W W 'W' c\J x x x x 3=== = :-: 0=1 CJ CJ O O o U CJ ο on on on on on cn op op r-J 3= X X X XX-.n
0=| CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ
Å X X δ1 δ11 g1 I I I cn ro 8
I I I x o O x CJ
V v V § É-8 £ S’ i X X X % i,1 “«.g n c=| δ 5 δ δδ δ δ δ 76 DK 170703 B1 o
•=T
CO I
II
Jj m TJ-U r- •H (0 T—
I—I C O O ·Η O
N JJ Q O
«JOE ~ Ό o ® a- ·** **h n\
EC
m ro i •*-1 o o •-s m cr\ o o o in o *-* o •-i *- — oo -c\j w >·> e~- j o w o S π 0) Q) *" h cy lil! i i i! i i i i
O *rt O H H i—I rH
N 4^ o. 00 O OOOOinOO
CO O E ·*> ^ *-s ό o k co m voc^c^-’—
•Ή ··—i O r— O
E C ^ ^ τ
M
Λ n| s: c: x x x x x x x x ro
+J
Jh
i2 JT
- o >H I XX X xxxxxxo
H
H
H
rH
<D
Λ £ XI XX X xxxxxxx XI o o o ooooooo
CM <\J CM CM CM CM cm CM
/—v r\ >—s r\ r> / ' on ro on m m on on on
XX X XXX X X
O O O OOO 0,0 —' —' — —' v >— I '— I ^ c\J xx x xxxinxinx
æ| oo o ooo^-O'-'O
CM CM X x · o o W V-* mm m ’ mmmi mi m H xx x xxx x x cel oo o ooo o o on ro «, § =¾ V δ 8 i1 A 5 g Si O o i i' π m
I Q X X
X O 1 rH O O
oo \\/l o c
ii a- \\ / w i m η X
x -v V omx x ,43
O CM T 1 r- o O O
I CM X <N CM X W m CM CM op xo ± x vn x x x x ^ æ O'-' D ooooooo DK 170703 B1 77 o.
8 τ— m i ·—i c _ >> ro o
c L· _T
, jj σ' Ό jj •H (0 ^ rH C O _ 0·Η0 o
N -U G
co o e Er
Ό O 1» -=T
♦•Η ·*Η ^ EC,
M W I
•Η I
O i 0_ VX5 =r oootnoouriLnoo o r- *». #* C*. #- ♦“· <" ··» ·“ *- »-H COWlAinvOJvDIfISO w
>, -rlr-mC— mOCMVO’-mCM v£J
•Ή (0 H
c cj S i i i i i i i i i i i O —< O Fn N *3 G υ1ΙΠΟΟΙΠΟΟΙΓιΟΟΟ o HOE ^ ·" ^ ^ ^ ^ ^ ^ Ό O ” ^ΓΟΟΙΠΓΟ^ΤίΜ^Τ-ϊΤΐη" o
•i-i r-CMlOmOCMvO'— mCMVG
HH
^ m| xxxxxxxxxxx
* I
tø m -P —> u jy ° 5
H
H
H
0) X! m (0 X _ EH X| xxxxxxxxcjxx — SI oooooooooooo
CM CM CM CM CM CM CM
j*—v /-s ^ ^ m mm m m SP ST1 X XX X X Xh_
CJ LG CJ CJ in O O LG O CJ
—> s: x ^ ^ x w χ·
OJ X CM X X CM X ^ S
Kl CJ CJ CJ CJ CJ CJ < CJ CJ CJ CJ
CM
X
o
m in w JP
m χ mmx mmi mx m m
H XCMXXCMXX XCMXX
k| CJ CJ CJ O O CJ CJ CJ CJ α CJ
CD
M
m /*v m
X X
X X CJ o o CJ w II! cm m © o m xinox cm x x X'-r.
cjx^-cm λ u u o m O Ό m x mm m m x
III CJ X CJ X CJ CJ CJ CJ
cm cm u cm m cj cm cm m cm ^ cn X X w ΧΧ^χχχχυΧ K OCJCJCJCJCJCJCJCJCJ I o ,, DK 170703 B1 77 a in o' n m <—I C —
>> CD I
c £- . in —( . 4J ^
•O -U CO
—· CD CM - '—ICO t—
O —i O
N -Ο Ο. O - DOE «Ν *
"DOW O
·*Μ EC —
M CO I
—I O
O ~ co in o o o o o o c\j — in ο o ~ .- —I -- O' ~ — — r· i- cn in >> oo'fcorNmmi-in c jj o't— --C'-O'in — — — — cu
—•CO -H
c o i i i i i i i i i i r—i O —i O - n j-5 o. ominoooinooou DOE «-·-»-*- Λ , a_.
το ο ω inNÆ^NiCDær-- — — σ' N — c— cn in cm cm — in ec — — r- T- t—
M
m *τ»
Ml xxxxxxxxxox in +) 5-1 0 m ^ >h| xxxxxxxxxxx si ;........... : SI ooooooooooo
CM
CM
m <—
CM CM CM X CM CM m .CM CM
✓-' —"N /-S U —S. <—· 3Ξ ' m m m w m m o mm
XXXXXXw XX
oooooox oo tr] 5 o o S S S S Y Y ο o , mmmmmmmmmmm H xxxxxxxxxsx 0=1 ooooooooooo c in x" M * A ϊ i in c x m » MX m i o x * m vO X O' III ό o
, v y x o m xo ο I
\ / co cm o m .a- cm m cm m cm
=1 Yu5iSVSS5SS
78 DK 170703 B1 o o o o o o
“L t_ VJO^ O Γ». ft- CO
n t*- r— h n θ' η n c O' r- r-ι i—i <—I r-t <—i S o o i i i i i c ** uT cn o o o o o ^ ° ντ~ σΓ" o~ vrT r^·
03 ί ί ^ Η H
H c U in P rH ri r-t .-M
N Ί» °a n O o O in «81 2 E rT oT m o'
«*-< —t CO 2 ^ SS
EC -H || _( r-H Γ-.
w ° O O I « I I I
icT ® ©. O^O
2 2 . o' co c J
^ ^ CM 03 O ON
<—l Hi
_ _ O O OOOOOOC
0 o in — in ~ oo ‘-k «- -. - - — * " - » cm — in — - ,-< in r— <r r->. o >> s in (M cm f- cm Λ) m er S ,-ι o ro co O ft- c -u in c- o> <- σ “ ιο co 2 21 S Ϊ-1 -< *- flj *ri u;
<-> c o III i i i *—I i I Ή I I I I I i I
O —i O 0 i—I
N-oo. ooo in oo o o o o ' o o o o o o ·§ 8 S in'" cm o o - (M o *— oo~ <n” co tn co in r~ -i—i in t- o cm O' cm vo co σι o o co co O mo EC T— r— ,—I .—i i—1 >—I >—1
M
CM| 303030 X 30 30 30 30 30 χ 30 303030303030
^ CM
• 30 CM
“ i S fe s h g i s 8 ί
o >-t| 303030 30 X X X X X X X
H 1 1
H
H
*0 XI 30 30 30 30 30 X 30 30 30 30 X X X X X X X
rQ
(0 E-i si ooo o o o o o o o o o o o o o o CM CM CM CM w w CM ΛΙ CM N ^ r-' /-N ' '—- - ' r-« -—· '—- '' — m c-1 rn co co co E 3? :? no x x x x ί i S rc s r, 3 ί λ O o o o O O o o t-J kJ LJ kJ kJ W kJ kJ kJ S*/ '«w' £1 S S g g· δ δ δ g δ δ S δ δ δ δ δ δ rn cn co co co co co co ro m m m m m m co m .S’ *τ- χχχχχχ
H xxx x xxxxx π O o o o o o D
æ| ooo o o o o o o ^ w c in in x jr
M3 _ X
O \ Γ- CM
CM O rn π- cm
C X O CM I X CM Π X
1 o . ^ in o o X Y o en jn
in o — / m x in o O x nx X
CM CM -1 X M3 O CM II O O—0 Ό “Ri χ1 5 1m Η ni ήι u u τ 3 n m n ί1 ί Γ Γ οώ'ί1 5 SSBii1 g δ δ δ B δ K IIO I I I I o o ^poieupiu·'.' "»'«"ϊΙΙΙΓίΓ·' DK 170703 B1 79 o
Eksempel 8
Cis- og trans-5-ethyl-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2--imidazolidinyl)nicotinsyre_ 5 C2H5—C00H C2H5—COOti I rH NcCNBH·^ 1 H H rH„ 4 νν/Υ'Νν-Λη(οη3)2 NN"y Nn—CH(CH3)2 HN-P=° HN-L=0 10
Til en omrørt opslæmning af 2,89 g 5-ethyl-2--(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)nicotinsyre i 20 ml methanol og 1 ækvivalent 2N methanolisk HC1 tilsættes under nitrogen 0,6 g natriumcyanoborhydrid.
15 Der tilsættes methanolisk HCl for at holde en pH-værdi på 2-3. Efter omrøring justeres blandingens pH til 1 med koncentreret HCl og efter 15 minutter justeres atter til 3 med mættet NaHCO^-opløsning. Efter filtrering ekstraheres opløsningen med ethylacetat. Den vandige 20 fases pH justeres igen til 3 og ekstraheres atter med ethylacetat. Der dannes et krystallinsk bundfald af cis- og trans-5-ethyl-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2--imidazolidinyl)nicotinat, der kan omkrystalliseres ud fra ethanol, hvilket giver produktet som et hvidt kry-25 stallinsk faststof, smeltepunkt 208-210°C. Dette indeholder ca. 66% cis- og 34% trans-isomer.
Eksempel 9
Cis-6- (allyloxy) -2- (4-isopropyl-4-methyl'-5-oxo-2-imida-30 zolidynyl)nicotinsyre_ —cooch3 i| .. .. CHnOH, NaOH v CH2=CHCH20—AS W P3 3 ^ ^ 1 Nxn4'nnL--CH(CH3)2 ^
35 . I
HN->=0 0 DK 170703 B1 80
COOH
cH2=chCh2oAnA|hn^_ch(CH3)2 .
HN-!=0_
Til en opløsning indeholdende 3,9 g (12,2 mmol) cis-methyl-6-(allyloxy)-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2--imidazolidinyl)nicotinat i ca. 15 ml absolut methanol 10 tilsættes 12,2 ml 2N NaOH-opløsning. Der fremkommer et bundfald, og blandingen opvarmes under omrøring til 45°C og holdes på denne temperatur i 1 time. Opløsningen bliver klar. Den afkøles til 0°C, og der tilsættes 12,2 ml 2N HC1. Et faststof udfældes, dette opsamles, vaskes med 15 ether og lufttørres. Dette materiale, der vejer 3,2 g, omkrystalliseres ud fra methylenchlorid/hexan, hvilket giver 2,3 g analytisk ren i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 193-194°C.
Ved at anvende i det væsentlige samme metode, 20 nten i stedet for cis-methyl-6-(allyloxy)-2-(4-isopropyl--4-methyl-5-oxo-2-imidazolinyl)nicotinat anvende et passende methyl-5-oxo- eller -thioxo-imidazolinylnicotinat eller -quinolin-2-carboxylat fås følgende quinolin-3--carboxylsyrer. Reaktionen kan gengives skematisk, i-25 det der anvendes nicotinater som repræsentative for reaktionen.
X X
Y—/x\—CO OR Y——C00H
I „ 0 CHtOH,NaOH 1 u D
30 zA λ S Ri —1——*z-A, Å KRl n γΝ'-ϋ2 n γ"Ν—r2 HN-=w HN-t=w 35 DK 170703 B1 81 tn
C M
•W ·<1 Ό υ S « K 03 c c c ** O <ti CQ CO CO CQ CQ CO I 0) CO CO CO CO (0 O Η *ιΗ ·γΗ *rH P *rt Ή ·Η «Η J_| ·*4 p
XlCJOO’U^UOiOU-UOO'U
c OOOOtnOOOOOOOOO
5 K ·>. Γ' *~s *— r\ *v *~v w OP^tn<trH^inoco<r*-HCrvcNs^
·—‘OOOr^ONOOOOOCOOCN^CSJCN
Q) CMCNrHi—i CN i*i r-H CM CM »—i fsj CM
u
£ I I I I I I I I I I I I I I
05 oomooooooooooo *" · *' ·—s en *- r+ r“* »«. r. *>. · „
oDvocncMocvJcnt^vocvjot^-O'—' OOoor^C'OOOr^ooocNO'CNCN
Csj CM r—< f—i f—i t-η CM i—< r—( CM CM r-H CM CM
„ O
CO CO
ΝΙχχδχχχδοχχχχ ϊ V tn tn BS /“s /-s
U CM CNJ
s s § δ tfi T T co i i
X CO XXX
^ , CM X D D D
>*1cjuxxxxxxxi i o xlxxxxxxxxxxxxxx
Sloooooooowooooo
CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
/^S /-"S /"S /-N /-*N /-N /"S /-S rs /-\ r\ mcnmcommcnmmmmmcnm δδδδδδδδδδδδδδ v-/ S-/ V-/ w V-/ S-/ 'w' V-/ V-/ χΊδδδδδδδδδ-δδδδδ .cocococococococococococococo *Ιδ δ δ δ δ B δ δ 6 δ δ δ δ δ DK 170703 B1 82
Cn &'
C C
•H -H
to *2 to "5 cn 2 2 22 c S c 5c c c c c , .
a 11 ID (0 W ^ CD CO CO CO Μ nj co CO to to to to •iH p i—l p Φ ·!-< I—I p ·Ή ·<-< P ·ιΗ p P p ·ι-Ι ·« I ·|Η ojj^jjcoja'i-’uu.uo 4J -u jj u| o o| u
O i tH
O Ό OOOO ζοοοοοοο o o o o o o • y— ø v y— {q »m, ·— r\ *-*>*. #*>». · ^ O «f' i”'* f's Ω io <—< cn oo .-i i—< co O <f eo m t n eo m m cn in o
gO'-'vDO nnMl>«(i«Oo, CN /-v, m O >—i <T O
5 tNCMHCM'yCMMHHHHCMCi:[(\e;| CN CN CN CN CN
... NT ^ ^ I I I I I I I I I I I ^ I i llll
5-IOOOO oooooooocdl O C0| O O O m O
S. rs «— C *—· ·— r- «—- *v *—" CN CN l'· ( foinovor*- irtOOcncOcncNcncnwcN^ O' nt co co 00mo uocov£)oooioo cn m o *-< σ\ CN CN r—4 CN CN f—( «—< *—III—i i—< CN CN CN CN CN CN (
«Τ CN
Π /"s 5 £ A δ
Nlxxxxxxsrxxxxx x ' 3:02x3:
Y
I CN CN
in tn CN cn Ep Cp co XX coco ± X _ _ cp ro XX X co CN CN XXr-Hr-innXXX x QD DEp
>-1uoxOoooTTouu o 3C OOXCOCJ
6 S u ΰ _£Ν
XlXXXXXXXSXXXX X K xxxxx rsloooocoooooooo o o 00000
CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
/*n Λ rs .--s /»-v rv rs n /*> rv η Ό n ^ ^
COCO COCOCOCOCOCOCOCOCO CO CO Cp CO CO CO CO
BB-BBSB633BB B δ B5BBB
V^/ n* \_/ Nw^ v-/ "w» W N-/ ^ ^ NW w v«/ s»/ ^Ιδδυδδδδδδδδδ δ δ δ δ δ δ δ · co co co co co co co ep ep Cp CO CO ep cp £? iT .£? r? co
SIBBBBBBBBBB5B B B BBBBB
0 DK 170703 B1 83
Eksempel 10
Cis-methyl-a-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolidi-nyl) nicotinat-hydrochlorid___ 5 X^Sp-COOCHs I CH30H v \ 1 η H ch3 ——> v.( Al KJ v f J , \ HC1 *9 NN/Nj'Ns|-CH(CH3)2 HN-1=0 1° ΛρC00CH3 v 1i Η H CH3 .un HN-±=0 15
Til 2,0 g cis-methyl-2-(4-isopropyl-4-methyl--5-oxo-2-imidazolidinyl)nicotinat tilsættes 25 ml 2N me-thanolisk HC1. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen krystalliseres ud fra ethylacetat/ether, hvil- 20 ket giver hydrochloridsaltet, smeltepunkt 189-192°Ct Andre syreadditionssalte kan fremstilles ved ovennævnte metode, idet der anvendes et passende substitueret 2-(2-i-midazolidinyl)nicotinat med formlen III.
25 Eksempel 11
Natrium-5-ethyl-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazo-lidinyl) nicotinat__
C°0H
\ ' Η H CH3 No0H v 30 ^N'A'^NV__CH(CH3)2 MeOH ' HN-1=0 C 2 Ηΰ—ΐ^ν-00 °θ Na* L 1 Η H CH3 35 νΝ/γΝ^-~ CH(CH3)2 HN-1=0 0 DK 170703 B1 84
Til 1,0 g 5-ethyl~2-(4-isopropyl-4-methyl-5--oxo-2-imidazolidinyl) nicotinsyre tilsættes en opløsning af 0,1498 g natriumhydroxid i 20 ml absolut methanol. Blandingen omrøres under nitrogen ved stuetempera-5 tur natten over. Opløsningsmidlet fjernes, hvilket giver et faststof, som tørres i en vakuumovn ved 60°C i 2 dage. Den således dannede forbindelse er den i overskriften nævnte, der bliver mørkere ved 230°C og sønderdeles ved 247-250°C.
10
Eksempel 12
Cis-methyl-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolidi-nyl)nicotinat_
i c —COOCH3 f ^ dTSA
I + NH2—C—CONH2 -^ CH(CH3)2 COOCH3 20 v ' Η H CH3 %^NrCH(CH3)2 HN-'=0
En opløsning indeholdende 1,24 g methyl-2-form-ylpyridin-3-carboxylat (Bull. Soc. Chem. France, 36, 78-25 83 (1969)), 1,0 g 2-amino-203-dimethylbutyramid og 20 g p-toluensulfonsyre opvarmes under tilbagesvaling og under nitrogen med en Dean-Stark vandseparator i 6 timer. Opløsningen filtreres varm, og filtratet inddampes i vakuum, hvilket efterlader en mørk olie. Denne olie ekstra-30 heres over i ether, etheren inddampes, hvilket giver et gult faststof. Dette faststof omkrystalliseres ud fra en blanding af hexan/ether og methylenchlorid, hvilket giver cis-methyl-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazo-lidinyl)nicotinat, smeltepunkt 118,5-120°C, identisk med 35 et af produkterne, der fås ud fra natrium-cyanoborhydrid--reduktionen af methyl-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-i- DK 170703 B1 0 85 midazolin-2-yl)nicotinat. Tilstedeværelsen af den tilsvarende trans-isomer viser sig ved hjælp af NMR-spektro-skopi, Ved at følge ovenstående metode og anvende passende substitueret 2-formylpyridin-3-carboxylat.fås 2- s 5 -(2-imidazolidinyl)nicotinsyrerne og esterne med formlen III, der er anført i tabel IV nedenfor.
Λ 10 15 20 25 30 «r 4» 35 DK 170703 B1 86 η n m η n t-l i-t **“l «η *·· o o o o o o O IT\ o o
·~» fv S
o o~> m s· c~- oj o *-
N . D, I I I II
W O· O E
H . tø LT» O O O O
1_J i *·» r> *“n c*—}- cc c- <- cn vo - g ' *- o T- o «- C O IZ r- 1- i- i- -- ω O v 1 t_Y~5 1 1—f E J. ri ,_ _ _ = u
<D
+» A
cu < 00 s * >- I E E E E —
Vi <u £ & s > c o
H ί V
,_j o x I e e E E — φ 8 E— ώ-0£ Λ -Η Π3 C Κι * H 5
C
•Ή (M C\J C\J C\J fM
•H _m m jp> f*“> 0 o o o o o ΙΟ E w w ·—' --- ^ O O CM I E E E E -r
<0 O X CC O O O O O
1 J4 T*Vf " >L r-Li mm m m fp
E E E I S
C O O o o o = = —/ I £
m Sm L % !jj>J
SS δ O O
DK 170703 B1 87 mm 03 m η n m 03
•»-I *«-l **”t >t—( i—I »rH ·τ-Η *rH
U O ouuou u o o o in o o o o o v. cn »> r «—* ·—s r\ <\
ni j)!Ti_,s;sonicoo3· o unj-Hfnsrvonj^r.fniD
O '— E: '— £ *— *— t— *— i— *— *— O og §· I « 3 .......
to m o^ooooooo
K C| •'s ^ vs *v *N
ct> ·—' σ> ' m in co o vo on io σ» *- cn a- in cm .=r cm tn *— ▼— i— r— r— t— i— *—
CM
x o
II
X
u
CM
m x m x o >-i x i
NI I X XXXCJXOOCJX
o
II
G
J_
Mk« o in in m n x x m x m x
Λ , CM CM X CJ Ϊ U
~ I X OUCJXOXXCJ I
to +) k o m > xlx xxxxxxxxx
H i—I
Φ Λ
CO
E-I v
CM CMCMCMCMCMCMCMCMCM
m mmmcncncnrnmm T* ““ "Τ' -I- *— «γ- *f· o ocjcjcjGcjcjGcj CM I X XXXXXXXXX^ æ I u uucjuucjcjcjcj cn mmrocnmmmrncn
^x XXXXXXXXX
« CJ OCJOCJCJCJCJCJCJ
#· in cc x
KO
o in m m cm onmm-mmmx
X X X X X X X X ·χ· CM
CJ CJCJCJCJCJCJCJCJCJ
0 DK 170703 B1 88
Eksempel 13
Cis- og trans-methyl-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-thioxo- -2-imidazolidinyl) nicotinat_ C00GH3 wit Ϊ 3^r ^ 5 I + NH2—C—CSNHj -^ CH(CH3)2 —C00CH3 <^N—cooch3 10 L 1 H ch3 + L Is Η ξΗ3 ^N/\/N'l_-CH(CH3)2 ^N^VNn---CH(CH3)2
HN-1=5 HN *=S
Ved hjælp af hovedsagelig samme betingelser •J5 som beskrevet i eksempel 35, men ved at anvende 2-ami-no-2,3-dimethylthiobutyramid i stedet for 2-amino-2,3--dimethylbutyramid fås en blanding af cis- og trans-me-thyl-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-thioxo-2-imidazolidinyl)-nicotinat, hvorudfra hovedsagelig ren trans-isomer, smel-20 tepunkt 127-129°C, kan isoleres ved chromatografi af det rå produkt på silicagel, Cis-isomerens smeltepunkt er 142-143,5°C.
Eksempel 14 25 Cis- og trans-ethyl-2-(4-isopropyl-4-methyl_5-oxo-2-imi-dazolidinyl-2-yl)guinolin-3-carboxylat____ cooc2h5 iH3 I + NH2—C—-C0NH2 ^ ^Αν^Η0 1h(CH3)2 30 '<iNy^SpC00C2H5 Αγ°0^ as W/^ih_3_ch(CH3)/ HN 1=0 HHN-^0 0 DK 170703 B1 89
Ved hjælp af hovedsagelig samme metode som beskrevet i eksempel 35, men ved at anvende ethyl-2-form-ylquinolin-3-carboxylat (Godard m.fl., Bull. Chem. Soc.
France, 906 (1971)) i stedet for methyl-2-formylnicoti-5 natet fås cis-ethyl-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-i-midazolin-2-yl)quinolin-3-carboxylatet, smeltepunkt 156-164°C, og trans-methyl-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2- - -imidazolin-2-yl)quinolin-3-carboxylatet, smeltepunkt 163-164°C. Ved hjælp af metoden i eksempel 33, men ved to at anvende et substitueret 2-formylcarboxylat og et passende substitueret aminoamid i stedet for 2-amino-2,3--dimethylbutyramid fås det substituerede 2-(2-imidazoli-dinyl)quinolin-3-carboxylat med formlen IV.
t5 Eksempel 14A
Ethyl-2-[2-(dimethylamino)vinyl]-5-nitronicotinat COOC2H5 20 ^ /—CH3
20 N
(CH3)2NCH(0CH3)2 V
o2n—cooc2h5
J—CH=CH-N(CH3)2 N
30 En opløsning indeholdende 20,88 g ethyl-2-me- thyl-5-nitronicotinat i 100 ml 1,1-dimethoxytriethyla-min opvarmes ved tilbagesvaling i 3,25 timer. Blandingen afkøles, og faststoffet opsamles ved filtrering, vaskes med methanol og lufttørres, hvilket giver 26 g af 35 den ønskede enamin som et mørkerødt faststof, smeltepunkt 176-177°C.
DK 170703 B1 90 0
Eksempel 14B
Ethyl-2-[N-(1-carbamoyl—1,2-dimethylpropyl)formimidoyl]--5-nitronicotinat____ 5 02N—C00C2H5
)—CH=CH—N (CH 3 ) 2 N
1. 03/(CH3)2S
10 ^3 2. NH2—C—C0NH2 CH(CH3)2
nK
02N—|^\--<:00C2H5 (j;H3 ^ J—CH=N-C-C0NH2
N I
CH(CH3)2 20 Til en opløsning indeholdende 18,9 g af enami- nen i 200 ml Ct^C^ og 10 ml methanol afkølet i isbad tilsættes ozon fra en Elsback ozonqenerator, der arbei- 2 der ved 120 volt og luft ved 0,56 kg/cm . Dette fortsættes, indtil enaminens røde farve forsvinder. Ozonen 25 erstattes med nitrogen, og derpå tilsættes 10 ml dimethyl-sulfid. Efter 15 minutter tilsættes 9,8 g 2-amino-2,3--dimethylbutyramid, reaktionsblandingen overføres til en 500 ml kolbe og inddampes. Remanensen opløses i 300 ml toluen og opvarmes ved tilbagesvaling under nitrogenat-30 mosfære under en Dean-Stark vandfælde. Efter 1 time fjernes opløsningsmidlet, og remanensen, et sort gummi, der hovedsagelig er Schiff's basen, anvendes uden yderligere rensning.
35 0 DK 170703 B1 91
Eksempel 14C
Cis- og trans-ethyl-2-(4-isopropyl-.4-methyl-5-oxo-2-imi-dazolidinyl) -5-nitronicotinat_________ 5 O2N——^00C2H5 (^h3 N U CH(CH3)2
TFA
10 O2N—j/<:^r-C00C2H5 [ 1 H 5H3 N nf Nn—CH(CH3)2 15 H1 HN-i=0 + 20 02N-^//fy~C00C2H5 ‘ i H CH3
^Ν'ΛγΝΝ1—CH(CH3)2 H
HN-±=0 25 Den rå Schiff's base, beskrevet ovenfor, oplø ses i 50 ml CI^C^ og behandles med 4,6 ml trifluoreddi-kesyre ved stuetemperatur. Efter 1 time tilsættes yderligere 1 ml syre, og omrøringen fortsættes i 1 time. Blandingen afkøles, og der tilsættes 5,5 g natriumbicar- 30 bonat. Efter langsom og omhyggelig tilsætning af vand fortsættes omrøring, indtil CC^-udviklingen ophører. pH indstilles til 7 med mættet natriumbicarbonatopløsning, og CH2Cl2“laget fjernes. Den vandige fase genekstrahe-res tre gange med C^C^. De kombinerede ekstrakter tør- 35 res og inddampes, hvilket giver det rå produkt som et mørkt halvfast stof. Dette materiale chromatograferes DK 170703 B1 92 o på silicagel. Ved Anvendelse af ether og hexan/ethyl-acetatblandinger til at fremkalde og eluere produkterne elueres først trans-ethy1-2-(4-isopropyl-4-methyl-5--oxo-2-imidazolidinyl)-5-nitronicotinat og omkrystalli-5 seres ud fra CH2Cl2/hexan, hvilket giver den rene trans--isomer, smeltepunkt 116-120°C.
Cis-isomeren elueres senere og omkrystalliseres ud fra CH2Cl2/hexan, hvilket giver rent cis-ethyl--2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolidinyl)-5-ni-10 tronicotinat, smeltepunkt 149-150,5°C.
Eksempel 14D
Methyl-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)--5-(methylthio)nicotinat_
15 /V
Br——C00CH3 \/^Y'NN-iH(CH3)2 HN-==0 20
NaSCH3
THF/DMF
s/ 25 CH3S—r^N—COOCH3 Λ n iH3 CH(CH3)2 30 HN-1=0
Til en omrørt opløsning indeholdende 1,0 g bromforbindelse i 5 ml THF og 2 ml DMF tilsættes 210 mg natriummethylmercaptid under nitrogen. Efter to timer ved 60°C afkøles blandingen til stuetemperatur, pH juste-35 res til 4 med eddikesyre, hældes over is og ekstraheres med 2 x 50 ml ether. Ekstrakten tørres og inddampes, o DK 170703 B1 93 hvilket giver en gul olie, der langsomt størkner. Omkrystallisation af faststoffet ud fra ether/hexan giver den rene i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 107-108°C.
5
Eksempel 15
Dimethyl-thieno[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylat ^ ^ ^1 / S v i i _\ DMAD s '° I-LNHC02Pri I_^ /S\ POCI3/DMF [|S Y^V002^3 , ,1 ir—C02CH3 ' -\ J—CO2CH2
15 --l^ yL_co2CH3 N
N
H
En blanding af 177 g (0,975 mol) isopropyl-3--thiophencarbamat i 1,2 liter methanol og 2,8 liter vand 20 indeholdende 200 g natriumhydroxid opvarmes ved tilbage-svaling i 4 timer. Methanol fjernes under formindsket tryk, og den afkølede reaktionsblanding ekstraheres med 5 liter ether, og disse ekstrakter vaskes med vand, vandigt natriumchlorid og tørres. Inddampning under for-25 mindsket tryk giver 3-aminothiophen som en olie i et råudbytte på 57%.
3-Aminothiophen genopløses i 500 ml methanol afkølet i isbad, og der tildryppes 80 g (0,50 mol) dime-thylacetylendicarboxylat. Blandingen omrøres ved stue-30 temperatur i 15,5 timer, methanolen fjernes under formindsket tryk, og der tilsættes 1,2-dichlorethan. Dette opløsningsmiddel afdampes også, hvilket giver dime-thyl-3-ethienylaminobutendioat som en olie.
Der fremstilles et Vilsmeier-reagens ved at 35 tildryppe under omrøring 86 g (0,56 mol) phosphoroxy-chlorid til en afkølet (5°C) opløsning af DMF (41 g, DK 170703 B1 94 0 0,56 mol) i 200 ml 1,2-dichlormethan. Dette reagens omrøres ved stuetemperatur i 1 time og 40 minutter, fortyndes med 100 ml 1,2-dichlorethan, afkøles til 5°C, og derpå opløses ovennævnte dimethylester i 400 ml-l,2-di-5 chlorethan og tildryppes til Vilsmeier-reagenset ved 5°C i løbet af 25 minutter. Reaktionstemperaturen hæves til stuetemperatur i 15 minutter, derpå til tilbagesvaling i yderligere 2 timer og 25 minutter. Den afkølede reaktionsblanding chromatograferes direkte på en silicagel- 10 kolonne, hvilket giver 35,7 g (15%) dimethyl-thieno[3,2-b]-pyridin-5,6-dicarboxylat, smeltepunkt 124-125°C, efter krystallisation ud fra hexan/ethylacetat. Et andet udbytte (10,3 g) med smeltepunkt 121-124°C fås, hvilket giver et totaludbytte ud fra isopropyl-3-thiophencarba- 15 mat på 19%.
Ved hjælp af ovennævnte metode og ved at anvende en passende substitueret aminothiophen i stedet for 3-aminothiophencarbamat fås de nedenfor viste forbindelser: 20 r9—/s V^N—coor " R10-LlN^-c00f!" 25 R9 Hio smP°c tø tø CH3 126-127 ch3 h ch3
Cl H CH3 30 35
Eksempel 16
Dimethyl—thieno[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylat DK 170703 B1 95 0 5 CS y-CH° 1- H2SO4 V/:\---C02CH3 NHCOCH3 2. \ ^ CO2CH3 10 Til 170 ml koncentreret svovlsyre, der omrøres ved stuetemperatur, tilsættes portionsvis 17,5 g (0,103 mol) 3-acetylamino-2-£ormylthiophen. Blandingen opvarmes ved 50°C i 30 minutter, afkøles og hældes i en is/ vandblanding. Efter neutralisering med overskud af na-15 triumacetat ekstraheres blandingen med 1x2 liter ether.
Det organiske lag tørres over vandfrit Na2SO^ og befries for opløsningsmiddel, indtil der fås et mørkerødt gummi bestående af 3-amino-2-formylthiophen. Der tilsættes 13 ml dimethylacetylendicarboxylat (DMAD) i 5 ml eddike-20 syre, 5 ml piperidin, 100 ml methylenchlorid og 100 ml toluen til 3-amino-2-formylthiophenen, og blandingen omrøres natten over. Methylenchloridet fjernes ved destillation, og derpå opvarmes blandingen ved tilbagesvaling i 24 timer. Efter afkøling tilsættes yderligere 13 ml 25 DMAD, og den fremkomne reaktionsblanding opvarmes til tilbagesvaling igen i 7,5 timer. Efter henstand i 60 timer ved stuetemperatur fjernes opløsningsmidlerne, hvorefter den i overskriften nævnte forbindelse fås ved chromatografi efter eluering med hexan/ethylacetat, smel-30 tepunkt 124-125°C.
35
Eksempel 17
Dimethyl-3-chlor[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylat og dime- thyl-2,3-dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylat DK 170703 B1 96 0 5 co2ch3
Il Cl 2 -^ /)—co2ch3 ^
N
10 ci—i/Sy/:\—co2ch3 —co2ch3 ti + ' '
Cl—I-^ C02CH3 Cl—>-^ /}—co2ch3
N N
En opløsning af 15 g (0,0525 mol) dimethyl-thi-15 eno[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylat i 680 ml eddikesyre og 86 g (0,093 mol) natriumacetat holdes på 58°C, medens der langsomt indføres chlor i 5 timer og 45 minutter.
Efter at reaktionen er løbet til ende, skylles blandingen med nitrogen, der tilsættes 200 ml ethylacetat, og 20 fast natriumchlorid filtreres fra og vaskes med ethylacetat. Modervæskerne og vaskevæskerne forenes, og opløsningsmidlerne fjernes under formindsket tryk. Remanensen opløses i methylenchlorid, og opløsningen vaskes med vand, returekstraheres med methylenchlorid, og de 25 kombinerede methylenchloridlag vaskes med vandigt natri-ymbicarbonat, tørres og inddampes, hvilket giver 18 g faststof. Chromatografi på silicagel med 15% ethylace-tat/hexan og derpå 20% ethylacetat/hexan giver 1,3 g 2,3-dichlorforbindelse, smeltepunkt 173-178°C, efter-30 fulgt af 3-chlorthienoforbindelsen, smeltepunkt 166-173°C, efter krystallisation ud fra ethylacetat/hexan.
35
Eksempel 18
Dimethyl-3-bromthieno[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylat DK 170703 B1 97 0
/ s CH 5 11 Br2 II 1 J
-—CO2CH3 Br—-L. V—CO2CH3
N N
En opløsning af 20 g (0,125 mol) brom i 50 ml 10 eddikesyre tildryppes i løbet af 3 timer til en opløsning af 26,3 g (0,104 mol) dimethyl-thieno[3,2-b]pyridin-5 , 6-dicarboxylat indeholdende 17,2 g (0,2 mol) natriumacetat i 300 ml eddikesyre ved 85°C. Der tilsættes yderligere 18 g natriumacetat og 20 g brom i 50 ml eddi-15 kesyre i løbet af en time, og blandingen omrøres ved 85°C natten over. Der tilsættes 10 g brom på én gang, hvorefter reaktionsblandingen henstår ved 85°C i 4 timer. Blandingen afkøles og behandles med vandigt natri-umbisulfit, fortyndes med ethylacetat og inddampes. Re- ·-; 20 aktionsproduktet deles mellem vand og methylenchlorid, og det organiske lag vaskes med vandigt natriumchlorid, og opløsningsmidlet fjernes. Remanensen vaskes med e-ther, hvilket giver 25 g råprodukt, smeltepunkt 165-168°C. Omkrystallisation ud fra methanol giver nåle af den i o-25 verskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 168-169°C.
Eksempel 19
Thieno[3,2-b]pyridin-5,6-di carboxylsyre 30 —co2ch3 co2h II 1 J NqQH ^ I I z -Y J—C02CH3 h2o P ^ J—co2h
N N
3,75 g (0,0149 mol dimethyl-thieno[3,2-b]py-35 ridin-5,6-dicarboxylat tilsættes til en opløsning af 1,8 g (0,045 mol) natriumhydroxid i 20 ml vand, og blandin- 0 DK 170703 B1 98 gen opvarmes ved 60°C i 20 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med vand, afkøles i isbad og syrnes ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Et bundfald af den i overskriften nævnte forbindelse filtreres fra og tørres 5 natten over, hvilket giver 3,1 g (93%) , smeltepunkt >380°C.
Ved hjælp af ovennævnte metode og ved at anvende en passende substitueret thieno[3,2—b]pyridin-5,6--dicarboxylsyre-diester fås de nedenfor vist forbindelser.
Ro—/ s n/'N,—C02H II
R10—-\ V—c02h
N
15 r9 Rio rsmP°c Η H >380 H Cl ikke målt H Br >380
Hl'
2° h F
H CN
H OCK3
H OH
H N02 25 H N(CH3)2
ch3 H
H CH3 ch3 ch3 H 0CHF2 30 H SCH3 H S02N(CH3)2
c6h5 H
-(ch2)3- 35 -(CH2)4- -(CH)u- DK 170703 B1 99 0 R9 R10
Cl Cl H C6H5
5 c6h5 H
H OC6H5 CF3 h
Eksempel 20 10 3-Chlorthieno[3,2-blpyridin-5,6-dicarboxylsyre-anhydrid (sγΆ—cooh (, SY^| ^ I I Ac2° x C1J 1 J /°
Cl—1 -k —COOH ' C1 ^ n^ \ / f
O
1,45 g 3-chlorthieno[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyre opvarmes ved 85-90°C i 30 minutter, derpå ved 90-102°C i 30 minutter i 7 ml eddikesyreanhydrid. Reak-20 tionen afkøles, faststofferne filtreres fra og vaskes med ether, hvilket giver 1,2 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
Ved hjælp af ovenstående metode og ved at anvende den rigtige pyridin-5,6-dicarboxylsyre i stedet 25 for 3-chlorthieno[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyre fås de nedenfor viste forbindelser: R9—TS V'Yx I 1 0
‘--AV
o 35 DK 170703 B1 100
Rg Ri o smp°C
Η H 266-267 H Cl Faststof, intet smp. målt 5 H Br >380
Cl H
Cl Cl H N02 CHo h 10 ^ H N(CH3)2 H SCH3 H 0CH3 H CH3
H F
15
Η I
ch3 ch3
H CN
H 0CHF2
20 C6H5 H
H S02N(CH3)2 -(ch2)3- -(CH2)h- -(CH)ij- 25 C1 C1 H C6H5
C6H5 H
H OC6H5
cf3 H
30 35 101 DK 170703 B1 o
Eksempel 21 5-[(1-Carbamoyl-l,2-dimethylpropyl)-3-chlorthieno[3,2-b]-pyridin-6-carboxylsyre_ 5 rsv^A f3 ’ II o + nh2—^—conh2
ClJ CH(CH3)2 o 10 Φ 's rVooH ίΗ3 15 Cl-1-k y—CONH—^—CONH2 N ch(ch3)2 0,71 g 2-amino-2,3-dimethylbytyramid tilsættes på én gang til en omrørt opløsning af 1,2 g 3-chlor-thie-no[3,2-b3pyridin-5,6-dicarboxylsyreanhydrid i 1,0 ml THF. 55 20 Efter henstand i 5 minutter fjernes isbadet, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 28 timer.
Der tilsættes 5 ml THF, og blandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 2 timer og sættes derpå tilside natten over.
Den afkølede blanding filtreres, og det opsamlede faststof 25 vaskes med ether, hvilket giver 1,4 g af den ønskede i o-verskriften nævnte forbindelse.
Ved hjælp af ovennævnte metode og ved at anvende det rigtige pyridin-5,6-dicarboxylsyreanhydrid i ste?-det for 3-chlorthieno[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyrean-30 hydrid og det rigtige aminoamid fås de nedenfor viste forbindelser .
35 DK 170703 B1 102 R?_f syvc°2H fi
Ri 0-J—COHH—C—CONH2 5 R2
Rg R-jo Ri ^2 s mp°C
Η H CH3 1-CsHj H Cl CH3 ί_-03Ηγ ikke ren 1O Cl H CH3 I-C3H7
Cl Cl ch3 !-c3h7 H Br CH3 _ΐ-03Ηγ H Me CK3 i_-C3H7 Η NO2 CH3 i-C3H7 15 H N(CH3)2 CH3 i-C3H7 H SCH3 CH3 i"c3H7 H OCH3 CH3 i~c3H7 CK3 H CH3 i"c3H7 H SCH3 CH3 1“c3h7 2o Η H CH3 ^3^‘7 Η H CH3 C2H5 H 0CHF2 CH3 I-C3H7 ch3 ch3 ch3 1-c3k7 H CN CH3 i-C3H7 25 H F CH3 i_c3H7 Η I CH3 1-c3h7 H SC2N(CH3)2 CH3 1-c3h7 C6H5 H CH3 1-c3h7 -(CH2)3- CH3 i-C3H7 30 “(CH2)i}- CH3 i"c3H7 -(CH)CH3 i-c3H7 H c6H5 ch3 1-c3h7
CgH5 H CH3 1“c3h7 H OC6H5 CH3 1-c3h7 35 CF3 H CH3 1-C3H7 0 DK 170703 B1 103
Eksempel 22 5-(4-lsopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)thieno- i3,2-bl pyridin-6-carboxylsyre__ _ςθ?Η 1 I 1 Ac20 ^ 110 0 10
?»3 /V
NH2—C—C0NH2 -^ |T S 'ΐΓ^^Ί—COzH
CH(CH3)2 -CONH—C—C0NH2
N I
CH(CH3)2 15
1. NaOH
2. H+
V
20 /SV/^V-C02H
'i 1 MiH(CH3)2 LA ANn-<H3
N
N-1=0
H
25 2,5 g (0,011 mol) thieno[3,2-b]pyridin-5,6- -dicarboxylsyre opvarmes langsomt til 85°C i en time med 25 ml eddikesyreanhydrid, afkøles derpå, filtreres og vaskes med diethylether, hvilket giver anhydridet som et faststof, smeltepunkt 266-267°C. En blanding af anhydri-30 det og 2,6 g 2-amino-2,3-dimethylbutyramid (0,02 mol) i 70 ml THF omrøres ved stuetemperatur i 15 timer. Efter opvarmning ved tilbagesvaling i 2 timer afkøles blandin gen og fortyndes med 50 ml THF. Den faste 5-[(l-carba-moyl-1,2-dimethylpropyl)carbamoyl]thieno[3,2-b]pyridin-35 -6-carboxylsyre filtreres fra, vaskes med ether og tørres. Det ovennævnte faststof blandes med 60 ml vandig natriumhydroxidopløsning (6 g 0,05 mol) og opvarmes ved DK 170703 B1 104 0 85°C i 2 timer og 30 minutter og henstår derpå ved stuetemperatur natten over. Efter afkøling i isbad syrnes blandingen til pH 3 med koncentreret saltsyre. 3 g faststof filtreres fra og tørres. Krystallisation Ud fra 5 ethylacetat giver den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 46%, smeltepunkt 242-244°C.
Ved hjælp af ovennævnte metode og ved at anvende den rigtige pyridin-5,6-dicarboxylsyre i stedet for thieno[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyre fås de ne- 10 denfor anførte forbindelser: nsTV02v
Rl0-i-kN^Y/NN-CH(CH3)2 15 N-L=0
H
r9 RlO smp°C
20 Η H 242-244 H Cl 238-239 H Br 226-227
Cl H 266-267 25
/ S C0?H
I I VH3 -\ —|^Νχ—CH(CH3)2 N-1=0
H
30
smp 239-241°C
35 DK 170703 B1 105 0
Eksempel 23
Diethyl-furo[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylat C 0 V-CHO 0 C°2C2H5 ς I I _\ ' ' I-1_NH2 * - C02C2H5 8,9 g (0,065 mol) 3-amino-2-formylfuran fremstillet ud fra 3-azido-2-formylfuran opløses i ethanol, 10 og til denne opløsning tilsættes 12,23 g (0,065 mol) di-ethyloxalacetat og 10 dråber piperidin. Desuden tilsættes pulveriseret 2Å molekylesigte, og reaktionen omrøres ved 65-60°C i 3 timer, hvorefter der yderligere tilsættes 2,2 g diethyloxalacetat. Reaktionen er i det væsent-15 lige fuldstændig efter 12 timer ved 55-60°C. Efter afkøling filtreres reaktionsblandingen, og filtratet inddampes og opløses derpå i ethylacetat, vaskes med vand og derpå med saltvandsopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen opløses ^ 20 i 3:1 hexan/ethylacetat og ledes gennem en lynchromato- grafisk kolonne i to trin. Først filteres den ved vakuum gennem en siliciumoxidpude på 5-10 cm, hvorfra de sidste 3 fraktioner, der indeholder det ønskede produkt, opsamles og kombineres. Disse kombinerede fraktioner ledes 25 derpå gennem en 15 cm kolonne, idet der elueres under tryk med acetat/hexan = 3:1 og 2:1. Der fås 4,15 g (24%) diethylfuro[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylat efter krystallisation ud fra hexan/ether, smeltepunkt 60-64°C og et massespektrum m/e på 264.
30 Ved hjælp af ovennævnte metode og ved at an vende den rigtige furan i stedet for 3-amino-2-formyl-furan fås de nedenfor viste forbindelser: 35 DK 170703 B1 106 0
Ry—/ 0 Y^y-C02R " R10—-\ #—CO2R"
N
5
Rg R-jO R" smp°C
Η H C2H5 60-64 H Cl C2H5 10 CH3 H C2H5 H CH3 C2H5 c2h5 h c2h5 H C2H5 C2H5 ch3 ch3 c2h5 15
Eksempel 24
Furo[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyre 20 _ /0V^-C02H
-—\ J—co2c2h5
N N
1,1 9 (0,0042 mol) furo[3,2-b]pyridin-5,6-di-25 carboxylsyre-diethylester opløses i 20 ml 95%'s ethanol, der indeholder 20 ml 10%'s vandigt natriumhydroxid, og dette henstår ved 0°C i 2 dage. Blandingen afkøles, syr-nes, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk.
Der tilsættes 5 ml vand, og det hydratiserede disyre-30 produkt fås som et brunt faststof ved filtrering og vejer 3,31 g (99%), smeltepunkt 183°C (sønderdeling).
Analyse: Beregnet for CgH^NO^.2 1/2 I^O: C 42,86, H 3,99, N 5,55.
Fundet: C 42,63, H 2,63, N 5,46.
35 DK 170703 B1 107 0
Eksempel 25
Furo[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyre-anhvdrid ff [i°rV02H _» ί°ϊΥ\ I—\ J-co2n ? -^yTs/
N N Y
o 3,3 g (0,0159 mol) furo[3,2-b]pyridin-5,6-di-10 carboxylsyre i 100 ml eddikesyreanhydrid opvarmes til 70-80°C i 6 timer. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres, og faststoffet vaskes med ether, hvilket giver 3,01 3 (1UU*) rå i overskriften nævnte forbindelse.
15 Eksempel 26 5-[(1-Carbamoyl-l,2-dimethylpropyl)carbamoyl]furo[3,2-b]-pyridin-6-carboxylsyre og 5-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo--2-imidazolin-2-yl)furo[3,2-b]pyridin-6-carboxylsyre_ * 20 ' <fH(CH3)2 11 \ + h2n—conk2 -> N^Y CH3 o 25
/°Y vs.—C02H ch3 1. NaOH
L-l —C0NH—C—C0NH2 Syre> N 1 , CH(CH3)2 30 rH(CH3)2 [l_il ]~N--CH 3 n r-^0 35 0 DK 170703 B1 108 3,01 g (0,015 mol) furo[3,2-b]pyridin-5,6-di-carboxylsyre-anhydrid suspenderes i 100 ml THF, hvortil der tilsættes 2,3 g (0,018 mol) 2-amino-2,3-dimethylbu-tyramid. Efter omrøring i 20 timer inddampes opløsnin-5 gen til et olieagtigt faststof, som opløses i en opløsning af vand og fortyndet natriumhydroxid. Den alkaliske opløsning ekstraheres med methylenchlorid og syrnes derpå og genekstraheres med methylenchlorid, men ved omrøring isoleres kun små spormængder materiale. Vand-10 laget inddampes til et olieagtigt faststof, som opløses i ethanol, filtreres og inddampes til et purpurfarvet gummi, der overvejende er den rå 5-[(1-carbamoyl-l,2--dimethylpropyl)carbamoyl]furo[3,2-b]pyridin-6-carbox-ylsyre og anvendes uden yderligere rensning til frem-15 stilling af det endelige 2-imidazolin-2-yl-produkt ved at opløse det i 10%'s natriumhydroxidopløsning (40 ml) og opvarme ved 80°C i 3 timer. Ved afkøling syrnes reaktionen, og en lille smule faststof udfældes og filtreres fra. Inddampning af modervæskerne giver endnu et 20 udbytte, der opsamles og kombineres med det første Udbytte. Rensning sker ved at tage halvdelen af materialet og adskille det på siligagel-præparative glasplader som bånd. Det bånd, der bevæger sig langsomst med methylenchlorid/ethylacetat/chloroform/methanol = 1:1: 25 1:1 som elueringsmiddel giver det ønskede 2-imidazolin- -2-yl-produkt, smeltepunkt 214-223°c (sønderdeling). E-stere kan derpå fremstilles ved de metoder, der er beskrevet i eksempel 20.
Ved hjælp af ovenstående fremgangsmåde og 30 ved at anvende det rigtige furo[3,2-b]pyridin-5,6-di-carboxylsyre-anhydrid fås de nedenfor viste forbindelser: 35 Rl0_ll_^ ^Y/Ns-WCH3)2 N-1=0
H
DK 170703 B1 109 o _
Rg RlO smp°C
Η H 214-223 (dek.) H Cl ch3 h 5 H CH3
C2H5 H
H C2H5 CH3 ch3 10
Eksempel 27
Dimethyl-thieno[2,3—b]pyridin-5,6-dicarboxylat 15 I--1 i-co2ch3 dmf v Γ t i s CO2CH3 P0C13 L Λ /-C02CH3 S N in
H
20 Der fremstilles et Vilsmeier-reagens ved under omrøring af tildryppe 40,29 g (0,26 mol) phosphoroxy-chlorid til en afkølet (10°C) DMF opløsning (19,0 g, 0,26 mol) i 40 ml 1,2-dichlorethan i ^-atmosfære. Dette reagens omrøres ved stuetemperatur i en time og 45 25 minutter. 63,4 g (0,26 mol) dimethyl-2-thienylaminobu-tendioat opløst i 300 ml 1,2-dichlorethan tildryppes til Vilsmeier-reagenset ved 7-10°C. Reaktionstemperaturen hæves til stuetemperatur i 15 minutter, derefter til tilbagesvaling i 12 timer. Den afkølede reaktionsblanding 30 inddampes, og remanensen chromatograferes på en silicagel-kolonne med ethylacetat/hexan, hvilket giver 29 g svarende til 45% af den i overskriften nævnte forbindelse som faststof.
Ved at anvende ovennævnte metode og benytte det 35 rigtige dimethyl-2-thienylaminobutendioat, fås de nedenfor viste forbindelser: o DK 170703 B1 110
Rj—I-j//^N—co2ch3
RlO—\ A v—CO2CH3 S N
5
Rg RlO smP°C
CH3 H 80-82 g H faststof ,0 H CH3 CH3 CH3 H c6h5
c6h5 H
cf3 h 15
Eksempel 28
Dlmethyl-3-bromthieno[2,3-b]pyridln-5,6-dicarboxylat 20--C02CH3 Βγ2 Br—-(//%~C°2CH3 ' X —co2ch3 U, Λ A-co2ch3
s H NaOAc S N
0,33 g (0,00206 mol) brom i 8 ml eddikesyre tilsættes til en omrørt opløsning af 0,5 g (0,00187 mol) di-25 methyl-thieno[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylat i eddikesyre indeholdende 0,31 g (0,00377 mol) natriumacetat ved 40°C. Reaktionsblandingen opvarmes ved 75°C i 18 timer. Bedømmelse af blandingen ved tyndtlagschromatografi (si-licagel) viser ufuldstændig omsætning. Der tilsættes y-30 derligere 0,33 g brom i eddikesyre og 0,31 g natriumacetat, og opvarmningen af blandingen ved 75°C fortsættes i 6 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med vand og ekstraheres over i ethylacetat. Det fraskilte organiske lag tørres over vandfrit MgSO^, filtreres, og filtra-35 tet inddampes til en olie, der størkner ved henstand.
Krystallisation af det rå produkt ud fra ethylacetat/hex- DK 170703 B1 111 0 aner giver den i overskriften nævnte forbindelse som hvide nåle# smeltepunkt 86-87,5°C.
Denne forbindelse kan let omdannes til en række forskellige substituerede thieno[2,3-b]pyridinfor-5 bindeiser som vist nedenfor, medens elektrofil substituering såsom nitrering eller halogenering giver yderligere forbindelser, der også er anført nedenfor.
R10—|-CO2CH3
I I
10 R?—k λ *s—CO2CH3
S N
Rcj R-IO smp°C
Η H
1 H Cl 104-110 H Br 86-87/5
Η I
H F
20 H CN
H SCH3 H OCH3 H N(CH3)2 H 0CHF2 25 H N02 H CH0 H CH2C1 ch3 H 80-82 H CH3
3° Cl H
Cl Cl 84-89 ch3 ch3 H S02N(CH3)2 -(CH2)u- 35 -(CH)4- —(CH2)3— DK 170703 B1 112 0
R9 R10 smp °C
c6H5 h H C6H5 H OC5H5
5 cf3 H
Eksempel 29
Thieno[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyre rAV°2CH3 koh ' rAV02"
k A <A-co2ch3 k A A—C02H
S N s N
15 En opløsning indeholdende 27,75 g (0,11 mol) dimethyl-thieno[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylat og 30,98 g (0,55 mol) kaliumhydroxid i 200 ml methanol under en ^-atmosfære opvarmes ved tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles, og der tilsættes så meget 20 vand, at eventuelle faststoffer, der forekommer, opløses, før blandingen inddampes til tørhed. Det fremkomne faststof opløses i en lille smule vand, afkøles i isbad og syrnes med koncentreret i^SO^ til pH ca. 1. Thieno [2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyre filtreres fra og 25 tørres natten over, hvilket giver 23,36 g, smeltepunkt 272-275°C.
Ved at benytte ovennævnte fremgangsmåde og anvende det passende substituerede dialkylthieno[2,3-b]-pyridin-5,6-dicarboxylat fås de nedenfor vist forbin-30 delser: - ,Æå 35 DK 170703 B1 113
Ri0—j-—C02H
c 1 1
^ f?9 \ y\ -CO2H
S N
Rg R-IO smp°C
Η H 272-275 10 H Cl >300 H Br >315
Η I
H F
H CN
15 H SCH3 H OCH3 H N(CH3)2 H 0CHF2 H NOp 20 *
H CHO
H CH2C1 H CH3 180-183 (dek.)
CH3 H
Cl H
25
Cl Cl CH3 CH3
c6h5 H
H S02N(CH3)2 30 -(CB2)3- -(ch2)4- -(CH)4- H OC6H5 H C6H5 35 CF3 h DK 170703 B1 114 0
Eksempel 30
Thieno[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyre-anhydrid i—ac2o i— 5 I I · Γ---> i I 0 UMn Pyr' DME k X Å/
s N S N Y
0 37,4 g (0,366 mol) eddikesyreanhydrid tilsættes til en omrørt suspension af 21,52 g (0,096 mol) thi-10 eno[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyre i 175 ml dimethoxy-ethan i inaktiv ^-atmosfære. Efter tilsætning af 16,78 g (0,21 mol) pyridin ved stuetemperatur iagttages ekso-varme til 45°C, og der fås en homogen opløsning. Reaktionsblandingen omrøres derpå ved stuetemperatur, og 15 det fremkomne faststof filtreres fra, vaskes med ether og lufttørres, hvilket giver 14,8 g (75%) thieno[2,3-b]-pyridin-5,6-dicarboxylsyre-anhydrid.
Ved hjælp af ovenstående fremgangsmåde og ved at anvende en passende substitueret thieno[2,3-b]pyri-20 din-5,6-dicarboxylsyre fås de nedenfor anførte forbindelser: 25 30 35 DK 170703 B1 115 1*10—I-i^Vx c I , 0 5 Λ
S N Y
o
R9 RlO s mp°C
CH3 H 176-180 H Br 228.5-231 H Cl 23Ο-3ΟΟ (lanasom rip.lc.)
Η K
H
15
Η I
H F
H CN
H SCK3 20 H N(CH3)2 H N02
H CKO
H CH2C1 H CH3 25 CH3
Cl H
Cl Cl ch3 ch3 c6h5 h 30 H S02N(CH3)2 -(CH?)3 “(ch2)4.
-(CH)4- H C6H5 35 H oc6H5
cf3 H
DK 170703 B1 116 0
Eksempel 31 6-[ (1-Carbamoy1-1,2-dimethylpropyl)carbamoyl]thieno[2,3-b]-pyridin-5-carboxylsyre_ 5 λΛ T3 II 0 + H2N—(j!—CONH2 S^NY^ CH(CH3)2
10 S
Y
15 --/\V-C02H <pH 3 ^ X J—CONH—C—C0NH2 S N i CH(CH3)2 20 9,84 g (0,076 mol) 2-amino-2,3-dimethylbutyr-amid tilsættes til en omrørt suspension af 14,8 g (0,072 mol) thieno[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyre-anhydrid i 25 THF under inaktiv ^-atmosfære ved stuetemperatur. Den mørke opløsning omrøres ved stuetemperatur natten over, og det fremkomne faststof filtreres fra, vaskes med THF og lufttørres, hvilket giver 17,35 g (72%) 6-[(l-carba-moyl-1,2-dimethylpropyl)carbamoyl]thieno[2,3-b]pyridin- 30 -5-carboxylsyre.
Ved hjælp af samme fremgangsmåde og ved at anvende et passende substitueret thieno[2,3-b]pyridin-5,6--dicarboxylsyre-anhydrid fås de nedenfor anførte forbindelser; 35 DK 170703 B1 117 R10~-C02H {^h3 5 Rp—\ <2—CONH—C—CCNH2
S N I
CH(CH3)2
Rg Rig s mp°C
CH3 H 207-2C3 10 H Br 176-173 H Cl 156-133
Η H
Η I
H F
15 H CN
H SCH3 H OCK3 H N(CH3)2 H NOp 20
H CHO
H CH2C1 H CH3
Cl H
Cl Cl 25 ch3 ch3
c6h5 H
H S02N(CH3)2 -(CH2)3--(CH2)ip 30 -(CHOu- H OC6H5 cf3 h · 35 0 DK 170703 B1 118
Eksempel 32 6-(4-Isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)thie-no[2,3-b]pyridin-5-carboxylsyre_ -[/V°2H f”3 5 k A V—CONH—C—C0NH2 -> S N CH(CH3)2 -/vs—C02H ch3 I I m--CH(CH3) 2 10 k Λ S N N-1=0 Π 17,35 g (0,052 mol) 6-[(1-carbamoyl-l,2-dime-thylpropyl)carbamoyl]thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylsy-15 re tilsættes til 225 ml vand, der indeholder 10,35 g (0,26 mol) natriumhydroxid. Den fremkomne basiske opløsning opvarmes ved 80°C i 2 timer og 45 minutter, afkøles i isvandsbad og syrnes med 6N H2SO^. Produktet, den i overskriften nævnte forbindelse, filtreres fra, 20 vaskes med vand og lufttørres, hvilket giver 1,54 g svarende til 70,3%, smeltepunkt 221-223°C.
Eksempel 33 2-Isopropyl-2-methyl-5H-imidazo[1',2':1,2]pyrrolo-25 [3,4—b]thieno[3,2-b]pyridin-3(2H),5-dion_ i- !. Λ J—<Βί=ο S N 1 n N-—CH(CH3)2 ytN li 30 *~H3 i i N-j=0 s -C , .
S N N--CH(CH3 ) 2 ch3 1,07 g (0,005 mol) dicyclohexylcarbodiimid i 20 ml methylenchlorid tildryppes til en omrørt suspen-35 sion af 30 ml methylenchlorid og 1,5 g (0,0047 mol) 6--(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2- midazolin-2-yl)thieno- 0 DK 170703 B1 119 [2, 3-b]-5-carboxylsyre under N2-atmosfære. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 16 timer klares den ved filtrering, inddampes til tørhed, og det fremkomne materiale renses ved søjlechromatografi på silicagel, idet 5 der elueres med acetonitril/methylenchlorid = 1:2. Det faste produkt krystalliseres ud fra toluen, hvilket giver den rene 3,5-dion som hvide krystaller, smeltepunkt 214,5-216,5°C.
10 Eksempel 34 2-Propyny1-6-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin--2-yl)thioeno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat_
I--^ _NgH
15 ' 1 . / 1=0 H0H2CC=CH
S-—CH (CH3) 2 ch3 -co2ch2c=ch 20 ' ' k A <A h S N VNv
1 U
N--CH(CH3)2 ch3 25 2,4g(60%,0,126 mol) natriumhydrid tilsæt tes til 3,5-dionen (0,9 g, 0,003 mol) i 25 ml propargyl-alkohol ved 10°C under inaktiv ^-atmosfære. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 60 timer og neutraliseres derpå med mættet ammoniumchloridopløsning.
30 Den fremkomne blanding inddampes på roterende fordamper, fortyndes med vand og ekstraheres med ethylacetat. Det organiske lag skilles fra, tørres over vandfrit MgSO^ og inddampes til tørhed.
Rensning af produktet ved søjlechromatografi 35 på silicagel med methylenchlorid/acetonitril = 85:15 giver den: i overskriften nævnte forbindelse, der efter krystallisation ud fra toluen smelter ved 188-189,5°C.
120 DK 170703 B1
O
Ved anvendelse af samme metoder som i eksemplerne 49, 55, 56 og 57 og ved at anvende de passende thieno- eller furo[3,2-b]pyridin- eller thieno- eller furo[2,3-b]pyridinforbindelser fås de nedenfor viste 5 forbindelser:
RlO—-/'N—C02R CH(CH3)2 i B N N-1=0
H
15 B J9 Bio *_ !5£Z£_ S Η H CH3 215-217 s Η Η H 220-223,5 (dek.) s H h -CH2C=CH 188-189,5 20 S Η H [TI 1ii0-142 -ch2-\ / o CK3 s H H -CH2A=CH2 108-110 25 S CH3 Η H 225; 5-227 y> S H Br H 274-276 S H Cl H 266-257 0 Η Η H 237-2411
S H N02 -CH3 201-202;5°C
30 g h N02 H ' uren 35 DK 170703 B1 121
B Rg Rig R smp.°C
S Cl Η H 268 Uék.)* S H CH3 H 255 - 257 5 S -(CH2)4- H 234 - 237 O H Cl H 239 - 240 O Η H CH3 134 - 137 O H Br H 239 - 245 O CH3 Η H 174 - 177 10 O C2H5 Η H 170 - 172 O C6H5 Η H 244 - 245 O H Cl CH3 137 - 141 I 1 O Η H -CH2A ) 137 - 141
O
15 O Η H -CH2CeCH 150 - 156 20 R9^B Y/''N—C02R CH(CH3)2
Rio-LA --c”3 N N-fc=0
H
B Rio R9 R smp°C
25 S Η Η H 242 - 244 S H Cl H 238 - 239 S H Br H 226 - 227 S Η Η Γ Ί 156 - 157 -ch2-K ) 30 ° O Η Η H 214 - 223 S Cl Η H 266 - 267 35 0 DK 170703 B1 122
Eksempel 35
Methyl-5-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolidinyl)-furo[3,2-b]pyridin-6-carboxylat_ i°yV00CH3 ?h(ch3)2 1 1 J^N---CH3 -L·-} K ^ N-U o
" H
10 (/0γ/^Ν|—COOCH3 ti H CH(CH3)2 -k N^V--°H3 N-1=0
H
15 En opløsning af 22,1 mmol methyl-5-(4-isopro- pyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)furo[3,2-b]pyri-din-6-carboxylat i methanol afkøles til 0°C, og der tilsættes nogle dråber methylorange-indikator. Opløsningen omrøres og behandles med 22,1 mmol koncentreret saltsy-20 re. Derpå behandles opløsningen med 22,1 mmol natrium-cyanoborhydrid, og pH holdes på ca. 3 ved tilsætning af 2N methanolisk HC1, omrøres natten over, afkøles til 0°C, og opløsningens pH justeres til ca. 0 med HC1 for at dekomponere residual-NaCNBH^- pH justeres derefter til 5-6 25 med 5N NaOH. Methanolen fjernes i vakuum, og der tilsættes vand for at opløse uorganiske salte. Blandingen ekstraheres med CI^C^, og ekstrakterne tørres og inddampes, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
Ved hjælp af ovenstående fremgangsmåde med 30 passende substitueret methyl-2-(2-imidazolin-2-yl)-furo- [3,2-b]pyridin-6-carboxylat fås det tilsvarende 2—(2—i— midazolidinyl)furo[3,2-b]pyridin-6-carboxylat. På lignende måde giver omsætning af passende substitueret methyl-2- (2-imidazolin-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-6-carb-35 oxylat det tilsvarende methyl-2-(2-imidazolinyl)thieno- [3,2-b]pyridin-6-carboxylat. Reaktionsprodukterne ses nedenfor: 0 DK 170703 B1 123 r9—f B v//^s|—C00CH3 r 1 ' J HCH^
RlflH_AN^VN'-iH(CH3)2
5 HN -ri=W
På lignende måde fås, når ovennævnte fremgangsmåde anvendes med passende substitueret methyl-2-(2--imidazolin-2-yl)-dihydrofuro- eller -dihydrothieno-10 [3,2-b]pyridin-6-carboxylat, det tilsvarende substituerede methyl-2-(2-imidazolidinyl)dihydrofuro- eller -di-hydrothieno[3,2-b]pyridin-6-carboxylat. Reaktionsprodukterne er vist nedenfor: 15 Ru—/B Y^N—COOCH3
Ri2—-1 n ϊ”3 X Nn—CH(CH3)2 HN- 20 B w r9 r10
0 0 Η H
s S Η H
S 0 Η H
0 S Η H
25 Λ 0 o H ci s S H Cl s 0 H Cl 0 S H Cl 30 00 CH3 h
s s CH3 H
s o CH3 H
0 s ch3 H
0 0 H CH3 35 s S H CH3 0 DK 170703 B1 124 B W R9 R10 s o H CH3 0 S H CH3 5 0 o c2h5 h s s C2H5 h s o c2h5 h o s c2h5 h O O H C2H5 10 S S H C2K3 S O H C2H5 O S H C2H5 o o ch3 ch3 s s ch3 ch3 15 so ch3 ch3 o s ch3 ch3 O O H Br S S H Br S O H Br 20 O S H Br
Eksempel 36
Cis- og trans-methyl-6-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-i-25 midazolidinyl)thieno[2,3—b]pyridin-5-carboxylater_ --COOCH3 ! 1 1 M 9*3 NaCNBH- XS^N^V/N^-CH(CH3)2 -^ 30 HN-1=0 -/^\-C00CH3 -^y_C00CH3 k Λ H C«3 + ^ A 3 35 s N ^ N 1 S N |i| *ilr f v 'CH(CH3)2 h'I _^CH(CH3)2 HN-1=0 HN-4=0 DK 170703 B1 125 0
Ved hjælp af hovedsagelig samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 58, men ved at anvende methyl--6-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)thieno-[2,3-b]pyridin-5-carboxylat i stedet for methyl-5-(4-iso-5 propyl-4-methyl-5-oxo)-2-imidazolin-2-yl)furo[3,2-b]py-ridin-6-carboxylat fås de to produkter cis-methyl-6- (4--isopropyl—4-methyl-5-oxo-2-imidazolidinyl)thieno[3,2-b]-pyridin-5-carboxylat, smeltepunkt 185-186°C, og trans-me-thyl-6-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolidinyl)thie-10 no[2,3-b]pyridin-5-carboxylat, smeltepunkt 145-148°C.
Ved hjælp af ovennævnte fremgangsmåde med passende substitueret methyl“thieno- dihydrothieno-, furo-eller dihydrofuro[2/3-b]pyridin-5-carboxylat fås de nedenfor vist reaktionsprodukter: 15 R^0—i-/^v-cooch3 n 1 . H CH3 og
R?ABANArN^H(CH3)2 20 hn —U
Hl 2 ^N-C00CH3 1 H CH3 25 Rll-^BAN^VN^-CH(CH3)2
HN-==W
30 dvs. -—COOCH3 11 ¢^3 giver k0AN<YNv-^H(CH3)2 HN--1=0 ιι·Α>ιι··Ίι· Ί 35 126 DK 170703 B1 -/''N—COOCH3 -—COOCH3 1 L H ch3 og k A Å H iH3 \ΛΗΛνΝ1 O N ^ 1·.
hr 1 CH(CH3)2 Η1 I 1CH(CH3 )2 HN-1=0 HN--=0 5
smp 170-174°C smp 166-1690C
10 Eksempel 37
Trans-6-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolidinyl)-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylsyre_ --A'A—COOCH3 1 ' / H CH3 NaOH y H1 | 1 CH(CH3) 2 hn-=0
20 AA—COOH
1 ' / H CH3 n s N ky S N V N|,
Hl'| ‘lCH.(CH3)2 HN-1=0 25 Ved hjælp af hovedsagelig samme betingelser som beskrevet i eksempel 32, men ved anvendelse af trans-methyl-6-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazo-lidinyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat i stedet for cis-methyl-6-(allyloxy)-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-30 -2-imidazolidinyl)nicotinat fås den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 225-226°C som sesquihydrat.
På lignende måde giver furano-analogerne de tilsvarende imidazolidinoner nedenfor: 35 127 DK 170703 B1
——Y//^y-cooH
1 1 y H CH3 \ X ^V.NnJH3 ^λΑ ^V/NnF j og o N V N , ° M 1,1 CH (CH3) 2 H'T ^H(CH3)2
HN-1=0 HN U
5
Smp 210-218°C smP 17é-178°C
10 Eksempel 38
Diethyl-5-acetyl-l,6-dihydro-6roxo-2,3-pyridin-dicarb- oxylat_ O O OC~Hc COOC~Hc . .
ii ,1 ,25 ,2 5 natrium- CH3-C-CH2-C-NH2 + 0=C-C-C=0 acetat χ 15 CH-OC2H5 jj
CH3—C——CO2C2H5 I
0=\ /—CO2C2H5 N
20 H
30 g (0,37 mol) natriumacetat tilsættes til en omrørt blanding af 87 g (0,36 mol) diethyl(ethoxymethyl-en)oxalacetat og 36 g (0,36 mol) acetoacetamid i 300 ml 25 absolut ethanol. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 30 minutter afdestilleres ethanolen under formindsket tryk, remanensen syrnes til pH 2 med fortyndet vandig saltsyre, og det fremkomne faststof filtreres fra. Krystallisation ud fra en ethanol/vand-blanding giver den 30 i overskriften nævnte forbindelse som krystaller, smeltepunkt 200-209°C.
35
Eksempel 39
Diethyl-5-(bromacetyl)-1,6-dihydro-6-oxo-2,3-pyridin- dicarboxylat____ DK 170703 B1 128 o 0 jj 5 CH —C02C2H<j Br2 v C02C2H5 0=s J—C02C2H5 HBr o=\ )—co2c2h5 n ti
H H
10 8,0 g (0,050 mol) brom i 48%'s HBr tildryppes til en omrørt opløsning af 14,05 g (0,05 mol) diethyl--5-acetyl-l,6-dihydro-6-oxo-2,3-pyridindicarboxylat i 200 ml 48%'s HBr. Efter at denne bromtilsætning er afsluttet, hældes reaktionsblandingen på 200 g is, og 15 blandingen omrøres, indtil isen er smeltet. Det rå produkt opsamles ved filtrering og krystalliseres to gange ud fra en ethylacetat/hexan-blanding = 1:2, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 141-142°C.
20
Eksempel 40
Diethyl-5-(2-brom-l-hydroxyethyl)-1,6-dihydro-6-oxo-2,3--pyridincarboxylat og diethyl-2,3-dihydro-3-hydroxy-fu- ro[2,3-bj pyridin-5,6-dicarboxylat_
25 I
Bi CH2——C02C2H5 NC1BH4 ^ oJ, j-C02C2H5 i-C3H70H ^
N
H
30 r
BrCH2-CH-^Y-C02C2H5 (C2H5hN ^ 0=k /—C02C2H5
N
H
35 OH—-—c02c2h5 ^ As >A-co2c2h5
0 N
0 DK 170703 B1 129 2,54 g (0,066 mol) natriumborhydrid tilsættes portionsvis i løbet af et tidsrum på 30 minutter til en omrørt suspension af 57,2 g (0,159 mol) diethy1-5-(bromacetyl) -1,6-dihydro-6-oxo-2,3-pyridindicarboxylat ved 5 10-20°C. Når natriumborhydridtilsætningen er afsluttet, omrøres reaktionsblandingen, indtil den når stuetemperatur. Der tilsættes 100 g is, og blandingen omrøres, indtil isen er smeltet. Derpå inddampes blandingen i vakuum, og remanensen krystalliseres to gange ud fra en 10 ethylacetat/hexanblanding, hvilket giver den i overskriften rene førstnævnte forbindelse, smeltepunkt 134-138°C.
Omrøring af denne forbindelse med 1,0 ml trie-tnyiamin pr, g faststof i methylenchlorid i en time efterfulgt af vask af den organiske opløsning med fortyn-15 det saltsyre, vand, saltvandsopløsning og tørring over vandfrit MgSO^ giver den rå furo[2,3-b]pyridin som en olie, når opløsningsmidlet er fjernet i vakuum. Krystallisation ud fra en blanding af cyclohexan og toluen giver den rene i overskriften sidstnævnte forbindelse, smel-20 tepunkt 73-77°C.
Eksempel 41
Diethyl-furo[2,3—b]pyridin-5,6-dicarboxylat oc H°—t—r//^v-c°2c2H5 25 i i. i. j p-toluensulfonsyre v l Λ /-co2c2H5 Δxylen *
0 N
-—C02C2h5 30 \ A v—co2c2h5
0 N
En xylenopløsning af hydroxy-furo-forbindelsen der fås i eksempel 61 (3,7 g) indeholdende para-toluen-sulfonsyre (0,01 g) opvarmes ved tilbagesvaling i 2 ti-35 mer. Opløsningen afkøles, og xylenopløsningen dekanteres fra. Remanensen ekstraheres med ether, og ekstrakterne o DK 170703 B1 130 kombineres med xylenen. Afdestillering af opløsningsmidlerne giver et gult faststof, der krystalliserer ud fra en cyclohexan/toluen-blanding, hvilket giver den rene i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 5 66-77°C.
Eksempel 42
Furo[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyre 10 -co2c2h5 -1
II 1 KOH ^ I I
C A -^02^5 k Λ <^02»
ON ON
15 5,60 g (85%, 0,087 mol) kaliumhydroxid i 5 ml vand tilsættes til en omrørt suspension af 9,3 g diethyl--furo[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylat i 100 ml absolut e-thanol. Reaktionsblandingen opvarmes ved 60°C i en time, afkøles derpå, og der tilsættes vandfri acetone.
20 Bundfaldet filtreres fra, tørres, suspenderes i tør· acetone og behandles med hydrogenchlorid til justering af et pH på 2. Krystallisation af de isolerede fastsstof-fer ud fra en ethylacetat/acetone-blanding giver den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 189-192°C.
25
Eksempel 43
Furo[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyreanhydrid
-f//^V-co2H
I I eddikesyreanhydrid i i 0
«V
o 35 6,7 g (0,032 mol) furo[2,3-b]pyridin-5,6-di carboxylsyre opvarmes ved 60°C i 30 minutter i 150 ml 131 DK 170703 B1 o eddikesyreanhydrid. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur og inddampes i vakuum, hvorefter remanensen udrives med cyclohexan/ether = 5:1, filtreres fra og tørres, hvilket giver 5,35 g af den i overskriften-nævnte 5 forbindelse.
Eksempel 44 6-[(l-Carbamoyl-i;2-dimethylpropyl)carbamoyl]-furo[2,3-b]-pyridin-5-carboxylsyre_ 0 + NH2-C-CONH2 sVy' 4 iH(cH^ 0 I——co2h (j;H3 \ CONH—C—C0NH2 0 N CH(CH3)2 2,1 g (0,016 mol) 2-amino-2,3-dimethylbutyramid 20 tilsættes til en omrørt suspension af 3,0 g (0,016 mol) furo[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyre-anhydrid i 7,5 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 16 timer. Derpå omrøres reaktionsblandingen ved 60°C i en time, afkøles til stuetemperatur, der tilsættes 25 ether, og faststoffet frafiltreres og tørres, hvilket giver 5 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 192-196°C (sønderdeling).
30 35 0 DK 170703 B1 132
Eksempel 45 6-(4-Isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)furo-[2,3-b]pyridin-5-carboxylsyre_ |---^|//^sj—C02H (j;H3 H2O ^ 5 k Λ V—CONH—C C0NH2 NaOH ^ O N I , CH(CH3)2 -—C°2h CH3 1 1 --CH(CH3)2 10 k Λ < o N N-=0
H
En opløsning indeholdende 3,8 g (0,012 mol) 6-[(1-carbamoyl-l,2-dimethylpropyl)carbamoyl)furo[2,3-b]-pyridin-5-carboxylsyre i vandigt hydroxid (2,4 g, 0,06 15 mol) i 40 ml vand omrøres ved 65°C i 3 timer. Derpå opvarmes reaktionsblandingen ved 75°C i en time, får lov at køle af, hældes i is, syrnes til pH 2-3, og det fremkomne faststof filtreres fra og tørres. Krystallisation ud fra en acetone/methanol-blanding giver den i overskrif-20 ten nævnte forbindelse, smeltepunkt 237-244°C.
Eksempel 46 2,3-Dihydro-6-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin--2-yl)furo[2,3-b]pyridin-5-carboxylsyre_ 25 I-iH3 5» Pd-c ' . '.^N--CH(CH3)2 3' S „ k0AN^N-Uo ->
H
___CO2H CH3 30 L --CH (CH3 ) 2
u H
En opløsning af 1,7 g (0,056 mol) 6-(4-isopro-pyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)furo[2,3-b]pyridin--5-carboxylsyre og 1,0 g (0,0072 mol) kaliumcarbonat i 35 200 ml ethanol/vand = 9:1 tilsættes til 100 mg 5% palla- dium-på-kul-katalysator i en 500 ml trykkolbe. Kolben 0 DK 170703 B1 133 monteres på et Parr-hydrogeneringsapparat, sættes under et tryk på 2,1 kg/cm med hydrogen og rystes derpå ved stuetemperatur i 10 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering gennem en sintret glastragt, og filtratet 5 inddampes i vakuum til 10 ml. Syrning af remanensen til pH 2 giver et hvidt bundfald, der fjernes ved filtrering, vaskes med vand og lufttørres, hvilket giver 1,0 g (63%) af den i overskriften nævnte forbindelse som et næsten hvidt faststof, smeltepunkt 189-192°C.
10
Eksempel 47 4-Mercaptoacetyl-butyronitril
O O
CH3CSH + BrCH2CH2CH2CN -> CH3"C-S-CH2CH2CH2CN
49 ml (0,69 mol) thioleddikesyre tilsættes til 93,4 g (0,68 mol) kaliumcarbonat opløst i 150 ml vand.
Der tilsættes 260 ml ethanol og derpå 4-brombutyronitril ved 15“28°C, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetem- 20 peratur i 16 timer. De fremkomne uorganiske faststoffer filtreres fra, og filtratet ekstraheres med toluen- Det organiske lag skilles fra, tørres over vandfrit Na2SO^ og inddampes, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse som en gul olie.
25
Eksempel 48
Dihydrothiophenimin-hydrochlorid O - " tipi M ch3-c-s-ch2ch2ch2cn -22±_> ^ .HC1 3
Hydrogenchlorid indføres i en afkølet opløsning af nitrilet i 220 ml methanol i en time, og derpå omrøres blandingen ved stuetemperatur i 16 timer. Det fremkomne produkt filtreres fra, vaskes med ether og tør-35 res, hvilket giver 55,38 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 189-195°C.
0 DK 170703 B1 134
Eksempel 49
Dimethyl-[(tetrahydro-2-thienyliden)amino]fumarat-(og -maleat)-syre_ I-- ^°2ΕΗ3 5 l j=NH * HC1 + C=<T ^ \ S C02CH3 ^ ^ C-C02CH3
S N
0,45 ml (0,037 mol) dimethylacetylendicarbox-ylat tilsættes til en omrørt opløsning af 0,5 g (0,0036 10 mol) dihydrothiophenimin-hydrochlorid i 60 ml methanol indeholdende 0,3 g (0,0036 mol) natriumacetat under inaktiv ^-atmosfære ved -15°C. Efter omrøring i 16 timer ved stuetemperatur fjernes opløsningsmidlet på roterende fordamper, og den fremkomne blanding adskilles ved søj-15 lechromatografi på silicagel, idet der elueres med me-thylenchlorid/acetone = 19:1, hvilket giver 0,68 g (78% udbytte) af de ønskede blandede isomere syreestere som en gul olie.
20 Eksempel 50
Dimethyl-2,3-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylat I-1 ^C02CH3 I oxalylchlorid -y
\ A· /—COtCHo DMF
S N
25 -A\__co2ch3 v As j-C02CH3
S N
Der fremstilles et Vilsmeier-reagens ved at til-30 sætte 0,25 ml (0,0028 mol) oxalylchlorid til en omrørt opløsning af 0,22 ml (0,0028 mol) DMF i 50 ml 1,2-dichlor-ethan ved stuetemperatur i inaktiv N^-atmosfære. Der tilsættes 50 ml 1,2-dichlorethanopløsning af 0,0028 mol dimethyl-[(tetrahydro-2-thienylidin)amino]fumarat (og -ma-35 leat) til Vilsmeierreagenset, og reaktionsblandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsblandingen DK 170703 B1 135 0 læskes med vand, gøres basisk med natriumbicarbonat, og det organiske lag fraskiles og tørres over vandfrit Na2S0^.
Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og- remanen-5 sen renses ved søjlechromatografi på silicagel, idet der elueres med methylenchlorid/acetonifril = 19:1. Krystallisation ud fra toluen/hexan giver den i overskriften nævnte forbindelse som et hvidt faststof, smeltepunkt 102-103,5°C.
10
Eksempel 51 2-Isopropyl-2-methyl-5H-imidazo[11,2':1,2]pyrrolo[3,4-b pyridin-3(2H),5-dion_ 13 f yy-cooH ν'λ N-i=o k ^X^NsJ3 , , .,-ficc > k S-k /—CH3 N yNs-CH(CH3>2 > N ^CH3)2 HN-1=0 20
Til en opløsning indeholdende 50,9 g dicylo-hexylcarbodiimid i 600 ml tørt methylenchlorid tilsættes under omrøring 60 g af syren med en sådan hastighed, at temperaturen ikke overstiger 32°C. Efter omrøring ved 25 stuetemperatur i 2,5 timer filtreres blandingen, og filtratet inddampes, hvilket giver et hvidt faststof. Dette faststof omkrystalliseres ud fra methylenchlorid, hvilket giver 57,4 g af dionen, smeltepunkt 125-128,5°C.
Den analytisk rene dion smelter ved 132-134°C. Metoden 30 er vist i Europa-patentansøgning 0.041.023.
Ved hjælp af hovedsagelig samme metode, men ved hjælp af aen passenae syre i stedet for 2-(4-isopropyl-4--methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)nicotinsyre fremstilles følgende imidazopyrrolopyridin-3,5-dioner.
35 DK 170703 B1 136
o O O O
O O O O m O O O £! σΓ 5 O
i-h m r»» ph cm i-ι σ> cn <-* *“* poocnromvDO ri .,., g'iTiS.-i^r-i.-ICM CM llll §* i i i i i 1 i i Or
03 in o O O O O O O
oo o W ^ ® N ^ ^ r-(r-i O O N (M <f ιΛ O ^-1
|fc-( pH f-H p-I pH CM CM
NNNOlCgNMNNNNNNNNN
S~\ /"v /~N r~\ ^-\ ✓"N s ^ /"* "Ti ''“i, O. O.
cn cn cn «η ci cn δδδδδδδοΰδδδ,δοΰδ
WWWWWS-/WWWN-/WN-/WWWW
£1δδδδδδδδδδδδδδοα ολ «n^p^p^^jrn^fnrnjrp^iT’^r’^r1
r? £\ 0 GDD00do060C500D
%X?
"Z. CM
2-f ?
o=< .S? D
\ 1 n. C £ S* ^ X—/ ^ z NlffClSOSSSS I § “ if ?λ4 2 Α ^ „ ? é i 2 S £ ? £ ? 2 5 m S ' « s-' X X cn x i 3~ δ CM O X CM P _ _ O J£ O ΠΖ Ο Ο ΟΧ3Ϊ xixx^iscx^arsæ χ χ je a: a: x SIOOOOOOWCOI/jco W w o o o o DK 170703 B1 137 0
Eksempel 52 3-Isopropyl-3-methyl-5H-imidazoΠ',2';1,2]pyrrolo[3,4-b]-pyridin-2 (5H) ,5-dion_____ X fi cn3 CT N-1=0 NaOAC V A/^n--CH(CH3)2
Lt-jjcH3 " [XXXo
N N CH(CH3)2 \lN
10 Til en opløsning indeholdende 0,5 g 2-isopro- pyl-2-methyl-5H-imidazo[1',2*:l,2]pyrrolo[3,4-b]pyridin--3(2H),5-dion i 5 ml eddikesyreanhydrid tilsættes 50 mg natriumacetat, og blandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningsmidlet fjernes, og produktet eks-15 traheres over i ether, hvilket giver den i overskriften nævnte omlejrede dion, smeltepunkt 107-115°C.
Eksempel 52A
20 1 9H3 .
L j-//N'4-iH(CH3)2 (CF3C0)20^ --CH(CH3)2
N ^ ' —S
N N
Til en opløsning af syren i 200 ml toluen og 25 100 ml CH2C12 under nitrogen tilsættes under omrøring ved -60°C i løbet af en halv time 1,9 g trifluoreddike-syreanhydrid opløst i 18 ml toluen og 7 ml CH2C12· Efter denne omsætning tilsættes 500 ml hexan, og blandingen inddampes i vakuum, hvilket giver et mørkegrønt 30 faststof. NMR-spektroskopi viser, at dette består af 80% af den ønskede 2,5-dion og 20% 3,5-dion.
2,5-Dionen bestemmes som dens vandadditions-produkt, smeltepunkt 162-165°C med formlen 35 DK 170703 B1 138 0 . Λ fH3 Ν--CH(CH3) 2 /--^ 5 Ν Ν
OH
Ved anvendelse af hovedsagelig samme metode eller som beskrevet i eksemplerne 51, 52 og 52A og ved at gå ud fra den passende syre eller 3,5-dion fås følgende 2,5-dioner: 15 20 25 30 35 DK 170703 B1 139 m r«.
% "
g O
rO <· i—I
NNCMCMNNNNCNCMtNNNtMN
/*> Λ Λ ^-\ /-\ Λ-N /*\ /-“N /«V
mcnmnnmnnroncnmcorom δδδδδΰΰΰδδδδδο W V/ %-✓ s/ S-^ 'W' 'W' w V-/ V«/
SISSSSoSosSESSSSS
m cno-icicnc-icicnncncnmcnm
™ -> éT| 5 ØOODDOoOESGODO
α1'-\ X> * °==\ x \ D in en
>-k X ^ X, X
/ x , ri X cm Q
X—(v zNlOOXXOXXXX O X X
I f ? 4 ? ??? -S f ?99 x O x O ιλ w in D m w X X m x i X <r>
δ CM Π X 04 D X
O X O X O U X O G
XIXXXXXXXXXXXXXXX
Xloooooowcnwcotncnooo DK 170703 B1 140 0
Fremgangsmåderne i eksemplerne 51, 52 og 52A kan fremstilles skematisk som følger:
X
5 Y—pV-C00H
Γ l/yNvRl Ί N Rz
HN-t=W
10
DCC
γ
M
(CF3C0) 2o y—ry^ n—ac2o/hoac
15 når W = S , 1 n. når W = O
2—^ / kj.
(forb. med N N R
formlen IA) 2 HOAc/NaOAc li ·.
X—Y N--R2 i ^ Z-k )-k >=w
N N
25 NNaBH4 Υ-ΛΑ-!-· ¢2 30 1 —hi
L Nn / S N ) N h H
35 141 DK 170703 B1
Eksempel 53
Postemergent herbicid bedømmelse af prøveforbindelser
Den postemergente herbicide aktivitet hos de her omhandlede forbindelser påvises ved følgende prøver, 5 hvor en række forskellige en- og tokimbladede planter behandles med prøveforbidnelser dispergeret i vandige cetoneblandinger. Ved forsøgene dyrkes frøplanter i j if-fybakker i ca. 2 uger. Prøveforbindelserne dispergeres i acetone/vandblandinger = 50:50 indeholdende 0,5% "Tween"® 10 20, et polyoxyethylensorbitan-monolaurat-surfactant fra
Atlas Chemical Industries, i tilstrækkeligt store mængder til, at der fås svarende til ca. 0,16-10,0 kg/ha aktiv forbindelse, når denne påføres på planterne med et sprøj-testrålerør, der arbejder ved 2,8 kg/cm2 i en forud bereg-15 net tid. Efter sprøjtning anbringes planterne på drivhus-bænke og passes på sædvanlig måde i overensstemmelse med gængs drivhuspraksis. 4-5 uger efter behandling undersøges frøplanterne og bedømmes ifølge det nedenfor anførte pointsystem. De opnåede data er anført i tabel V nedenfor.
2^ % forskel i vækst
Bedømmelsessystem_fra kontrol 0 Ingen virkning 0 1 Eventuel virkning 1-10 2 Let virkning 11-25 25 3 Moderat virkning 26-40 4 Abnorm vækst, dvs. udtalt fysiologisk misdannelse, men med en total virkning under 5 på bedømmelsesskalaen 5 Klar beskadigelse 41-60 30 6 Herbicid virkning 61-75 7 God herbicid virkning 75-90 8 Næsten fuldstændig aflivning 91-99 9 Fuldstændig vissen 100 35 DK 170703 B1 142 0 I de fleste tilfælde gælder points'ene en enkelt prøve, men i flere tilfælde er de gennemsnitsværdier opnået ud fra mere end en prøve.
5 Anvendte plantearter
Ethcinochloa crusgalli Hanespore
Setaria viridis Grøn rævehale
Cyperus rotundus L. Paraplyplante
Ambrosia artemisiifolia, L. Engbrandbæger 10 Agropyron repens Kvikgræs
Convolvulus arvensis L. Snerle
Ipomoea purpurea Pragtsnerle
Abutilon theophrasti Kinajute
Gossypium hirsutum L. Bomuld 15 Zea mays Majs
Glycine max (Bragg) Sojabønne
Glycine max (Williams) Sojabønne
Triticum aestivum Hvede
Oryza sativa (Nato) Ris 20 25 30 35 DK 170703 B1 143 • -P ooomooo oooooo oooooo ******* ^ \ H S «· S ******
Ud) σι σι σι co oo vo r-ι t^rotNoiHiH mcimmou» S ro • · o o o o o o ι/i in oo in o oooooo oooooo f—j * * * * * ******* ****** ******
i-l -H O O O O O (J\ CO 00 CO 00 VO H Γ0 CM CM H O O OUJlOlOlOOM
OS '
·· OOOOOOOOOOOO
b·! (Q kft.kftvftft.ft*·.*·.
rHS-1 ίΓΝΝΝΗΗ ί\0100»»Μ
O CQ
-tø -K -IK -K
• » OOOOO O in O 3 0 0 OOOOOOOOOOOOO
4J k k ft ft ft ·> K k «. K. >. ft ft ft ft ft ft \ S N ·. V K
y ro o o o o σι hin 1/1 'T n o σ> o r- t·" m ro oo 00 cd r-·- co •σ* O in • · 00000 0000000 000 00 oooooo in y ·· - - * ·· kkkkkk·. ^ - v * * ------ g -H 00000 ο ο ο o co r- ro r- r- ro cm cm m σι to oi oa to tn 00000 oomommo oooooo oooooo (d ^ ft ft ft ft ft \ K S ». ·. ^ ^ V K *. s ^ (U ro OOOOO OlCOMnriOO ιννηηηη o o oo oo oo cn N s • · oooooo oooooo oooooo oooooo Q) v « N S ^ S ^ ^ k. *. «. ^ ^ V k kt ^ k. k k k k k ,£) Xj co r»M^ id to σσισισαπη cn o cd co co cm 000001-- • · ooooo oooooo oooooo oooooo O Jj k k k k k k k k k k k k k k k k k, k k k k k k Έ ^ 1-10000 o 00 00 001—1 o o 00 co co cø "3* o o 00 co 00 r·- • · oooooo oooooo oooooo oooooo au k k k k k k kkkkkk k k k k k k k k k k k k 3 (N ^ to cd η 'ί tjimoiffltO'i οονίήοο mmoimoMii
y Η P
dl > 000000000000000000 •fo k k k k k k kkkkkk k k k k k k y 0 y o o o o o ro 00 00 00 cd ro o o o 00 o co t— 0^ U ro >Q)· · OOOOO o 0000 oooooo I 1 yp k k k k k k k k k k kkkkkk H C tn o; o o 00 cm cm cn οο-^γμο σι σι σι σι σι σι m tu < y Λ Ρ* Ή y · · oooooo oooooo oooooo oooooo
Qj O ] ****** V V «. <c *. «. S K S K *> K V ^ S ^ V ^
EcyO oooooo cd r- cm o o o 00 ro 00 -q- h o o o o o 00 r~
I O M
tn·· 000000000000 Q 4-1 y kkkkkk kkkkkk CUtU-H oooooo-^oooooco W > • · oooooo oooooo oooooo oooooo ****** ****** ****** W », »ft S S *k O h r·*· o o o o o σ\ co μ η o o σ\ a\ σ\ co o σ\ σ\ σ\ σ\ co r* Η υ <D ο ο ο ο m ro o o o o m ro cm οοοιηηηι ο ο ο m ro cm >σ ro ο ο ο m cm co oooincNvom o o in cm cø ro o o m cm 10 ro
Oiid oomc^iHo ooinNHoo omtMHoo omnirioo S »»*·»· V »> »ft ft. ft. S V ». V V K »ft »ft »ft «. ft, k »ft K v ft.
CP O H O O O O CM r-l O O O O O ιΗΟΟΟΟΟ HOOOOO
W H 1
I —, I
III Γ-H cm i r- 1
ro 1—1 in >1 - tn - 1 -H
I Μ α H ft Γ0ΙΙ o y 0---- O··-' 1 ·· cm tni>( y .h rc y - æ r-i - 1 -yop »3 ·· ro ft N O >1 CN C I N «—i - — o - P - -h cp ro ,0 r η n t n - cm 0 - Ό ro Ό 1 ΐΐ - I -H r-l I y r-1 *H I *rj "ή· V m H I “ C P ‘τ' P 6 E -
Tr-t-y a o -π o o >1 5-Hro ^-k >-· Ti roNT3 cn n P4 ’Ol·— m o ή i ro *h ή ro <—i ^ x o n y οόρ iOJ3 j: in h oa ro >1 S h >1 « -3 1 3 r p c •3 3“ flS Ti’. ΐ ·3, B 3 11 f |±f έ ± 2 s ί st m k 1 m »f Oinoc o <u . in in H K ft il*· >1 I ·-j 0 ' g N * r-l I in ro —* r-i cn ί H p w Hl * r-k ,
Q) t—I I ft—1 CP >1 ft-1 3 >1 ^ Ό I rp H tC
Ό >t H 0 Jc O Q£yr --. I ·· ro C ί ^ H SI 5 ri I *y a>1 m +1—1— —
il P i 0 — o 0 C cp 0 P - ft- s n CN
Λ tø +! y β ti S y 0 I P - 1
y I 0 y 0 o T y -Η σι fl « B r^o-C
O ti 5 >1 -H - n S G - Ό - ro « fi r-l £ tø CM Γ P Ό 1—I I Si Ή I H — P ·—1 Ό DK 170703 B1 144 •+J o o o o o o o o o o o o o o o o o o Η Qj σi σ\ σι co co U3 cn co co *3* cm cm σι σ> σι σι co co ' oooooo oooooo o o o o o o pi fc^ fch V fc. fc. fc. V» V. fck V, V. fc. ·>»*·*» ^ ^ *» gg oo oo oo co co ud co co co cm cm oo co co uo .· J oooooo oooooo oooooo pi *U V,. V W V. fc. V V V V V V. fc. *« *« V ** *> ^ £jj £j OD 00 (Ti 00 CO Γ- UD CO CO CM CM (Ti 00 00 00 t Γ"- I* ,ί oooooo oooooo oooooo pi *j*r v *»«.*» v. ·». k v s v ^ ***·*** g g ooouoinu'N σσσσΓ"ί (o u> m m n tu ,ή i! oooooo oooooo oooooo g j <n _σι od oo r— i— oo co oo oo o cm oo oo co o r- -I ίΡ oooooo oooooo oooooo Φ S σ^σ»σνσΐΓ0(Ν co co lo ro <n cn ρ^γ^γ^γ^γ-'Γο N p _! „i oooooo oooooo oooooo 2Φ w· *. v. v ·* ** v. w w w w *» ^ ^ ^ v ΗΗσισιοοοοοοΓ'- r— co .-ι o o <n od co oo co co ^,ί oooooo oooooo oooooo 43 . -0 ^ ^ ^ ^ ^ k * . k ·. k S B σι σι oo t— ud co <t> oo co ud o* cm σ ouo co co o J,· oooooo oooooo oooooo \JH-fc.fc.fc»WWfc. V ·> k < k V s *1 ^ *· *« *< ,5*3 σι σι σι σ σι σ co <ν Η ο σι σ\ cd σι σι oo Μ M-f ^~ί · * oooooo oooooo oooooo rn L] S p fc.fckvvv.fc. v v v v v v *» *»*»***» ** -PCD M b o o o co co r- o co co in cu o σ o o co αο co μ > u ™ O & (HØ * · O o o o o oooooo oooooo ^ α E s wvvk*. k ^ ^ ^ κ y* (D σ σι σι σι σι ο ο ·3< ro ο <ti(ticti<ti(Tioo > φ C Ρ ,-Ι β .4 ,ί oooooo oooooo oooooo Λ) Λ) Jj-I *£" k. ^ ^ ν ν ν ν ν ν V. ν ν V ν ν Λ Φ μ8 cJioocor^vDCN co co co ο ττ n cm o
ro U u M
c_| Q) E ^«‘oooooo oooooo oooooo
fn -4-J H t* ν V V V V k. k. >. K S S VWV.fc.kkK
4J ,¾ "Ej (Ti CTl σι OD 00 00 0 0 0 0 0^ OOOOOO
U) CO ?> pj *· oooooo oooooo oooooo
,C p ν V V V V V V V V V V V V V V V V V
^ m oi rn co co id o o o co ^ o σ σ σ m σ æ ® j ooomcKN ooomrtN oooinnm TD 2 o o m cm ud ro o o o cm ud co o o in cm vo n
åo1 i omNPOO 0ld(Mr400 OinCMrHOO
N . S S S . . - ------
ff r-H O O O O O iHOOOOO H O O O O O
HH
, Λ i λ h b rH CM I CO CM 1 I I £ 0 _ >, - in --lo -Hl-H i ø sft
α ri - n r-l - I O 0 CO >, O
o ·· -— I ·· ^ 0 N i Øj H
ø - ftd r-ι - ftft n (i ft iH i—i T3 0, n n >1 cn ro i 'D -r ^i cm i 0 - — di-'-' 0·ΗΛ Øj * tfi - CM 0 - CM ø £ I OH·· η η i ø η i 'p·?^ y-o I --1 ft Øj 1 1 C do I · Øj “ Ed
S0H 00 -Η 4d E CO O CM CO
γονΌ WNO Hin·—< w-w
i S H -H m -Η Ό I 0 H - CM
prrtø 1Ό0 I H H Hl
H-§& CJH>1 asps ti ^ C
tlS ? I Å °i £ fcj S ? 8 3
P I 43 p I 43 Ηω^Ό 0 <0 -H
il i T øæi. ^-Søjip'pM
tn i i - >i i - X rp cm ^ >, g £
Hfo,_)ro 4ftHco 01 k^^n-rHi—> S' --i q^^j Η Η Η K Η I 45
'S^^O Q £ O >i>,·· co DfflT
q ^qdH I44h_ høj-—' i m ό< •øhooø cøooc H o cm cm di •fllEPO 43§yq ^ 0 k I Λ H co 0 Λ Γ ø H σι-HøH —'Qj- c cn^k-i 0+iros^H kip^fb I OHH kj^o [Ø kØ i Øj Γ Hl El oo W 1 Ό h+3h DK 170703 B1 145 » .J 3 o o o o o o o o o o o o oooooo o o o o o o
Eh $ NHHOOO NMOOOO OOOOOO ΙΠ^ΝΗΟΟ fcT_J oooooo oooooo oooooo oooooo ^ *» k k k k k V- < k k k »» k k k k k k k k k k k k g g OOOOOO ^ΠΝΝΗΗ OOOOOO CO CM CM H O O _ ^ OOOOOO o^oo^ooo oooooo oooooo g £ oooooo <i mnmtSN oooooo co cm r-t .-t o o kItj oooooo oooooo oooooo oooooo rp *Z s k k k k k k- k k k k k k k k k k k k k k k k k
Q g ID Ί5 VD Tf fO f\) CO MD IDI/HN »f O) O O O O ID Tf ΟΙ Η ιΗ H
r|T ,* oooooo oooooo oooooo oooooo yj k k k k k k «kk.4kk.kkk. k k k k k k k k k k k k
δ S Π (N H O O O r^inCMCNCNH VD VØ ^ ΓΟ Γ0 <N ^ (N ri O O O
in in m m m in oooooo oooooo oooooo *11 rfl ft ft ft ft ft ft ftft ftft ftft ft. ft. ftft ft ft ft ft ft ft ft. ft. ft. ft. ft. ft.
^ g OOOOOO NNHrIHH OOOOOO OJMHOOO
2 * omoinoo oooooo oooooo oooooo yr jll ft. ft. ft. ft. ft. ft. ft. ». ft. ft. ft. ft. ft. ft. ft. ft. ft. ft. ft ft ft ·. ft ·.
$ -g co ro ro r-t o o cm o o o o o oooooo 'sr cm o o o o J j! tnooooo oooooo o oo oooooo *£4 τ' k k k k k k k k k k k k >k k k k k k k k k fe Η oo co in oj o o co cn o o o o oo crioocor^^o — U ~ ,* tnooooo oooooo oooooo oooooo • Q) V £j k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k j9 ** ^ in<fnnjoo cohhMno cm o o o o o Mfinnoo O a J ft’ oooooo oooooo oooooo oooooo M-l p« r k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k
— 0) Λ Ol Dl ΙΟ IN H i—I O! \D ΙΠ CM CM O OOOOOO TCiHiHOOO
^ c C) ~ oooooo oooooo oooooo oooooo i—I 0"> & ft ft ft ·. ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft
^ !q .^^OOOOCMCNCMCN CO DO CM O O O OOOOOO W« ΙΟ N H O
B Ij q, +j omoooo oooooo oooooo oooooo tn ^g'S'rHoooo oo Γ" cm r-t ι-t cm o o o o o r^cnriHoo (¾ Λ .* oooooo oooooo oooooo oooooo *+!" W k k k k k k k k k k k k k k k k k k k. k. k. k. k. k ^ σισιη·*» rio σ\ t^ m ro ι-t o τηννοοο oujudiooo 1 J o o in m m o oooooo oooooo oooooo ·*- kkk»kkk k k k k k k k k k k k k k k k k k k g σι m co in η h co co ^ cn η h co <n ih o o o ^cnhooo ,¾ o o o in ro cm ooomnm oooinnm oooinnni *Ό ro o o m cm ιο ro o o m n id n ooinwiom oouinidm
Ju'b otnoiHoo o in m η o o om μ η o o οιπνηοο \ k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k
g r—i O O O O O tHOOOOO rHOOOOO «Η O O O O O
i b i i i i i) « ζί N *rt I I -rt I * J-l » o ro k oo o k i f—. a cm i
I Ό >1 I N · CO CM E O - CM
o -d a r-croa i * ro , tn - i
U G I—> fejl *0 *—I ^ rn r-{ '— -Hr-CC
*3 -h .a a-ΗΛ > ·· cm : i — -h >ιΐι ρει ia-1 , es o ts
JOE'S? Η -Η 4T O CM C 1 CO N -H
3 m ‘ a i s * ή i ro k *d i co o æ <o a -, -π o nq >, I iH ·—* 10 in *-i 0 r-t o k -H a Λ^ο *h i o 'tn — c *3 e --Γ
rO ri r—t I iH s—i -H0*k >i -H ,Q
S p S es >< p g LESS, -g i T
n 75 Sa z % έ i s ^
.B Λ B ? S g B: T b t -Ϋ £ A G
<D o i -B1 in -3 Γ - in _§ -R 4r o >, 0 C
COftf-lCM* >1 CO CM *· *31- ‘ O H 0 ^ H >4 ' r-ft El '-O >15300 H 5 o d
i fi h k B >1 h s E in — : ,ι <ΰ H V
'pnp-co Q * ·· ro -R 10 . i k E k Γ .S >i k - — I Q - '— QrHHCl 0 V >i in s £ Di N CM ca O CM CM t^PO' r-tcoa- 42+3 D -l - L « iT k -H i Æ I rk -ft ^ W tn - C om- c mik’O'OHCMis
ejvci^ n-fis j 1 aj, UhS
i 0 DK 170703 B1 146
Eksempel 54
Praemergent herbicid bedømmelse af prøveforbindelser
Den præemergente herbicid aktivitet af forbindelserne eksemplificeres af de følgende prøver, hvor frø 5 af en række forskellige en- og tokimbladede planter blandes hver for sig med pottemuld og sås foroven i ca. 2,5 cm jord i separate 0,5 liter potter. Efter såning sprøjtes potterne med den valgte vandige acetoneopløsning indeholdende prøveforbindelsen i en mængde, der svarer til ca.
10 0,016 til 10,0 kg/ja prøveforbindelse pr. potte. De behandlede potter anbringes derpå på drivhusbænke, vandes og passes ifølge gængs drivhuspraksis. 4-5 uger efter behandling afsluttes prøverne, og hver potte undersøges og bedømmes ifølge det tidligere anførte points-15 system. Den herbicide effektivitet hos de aktive stoffer ifølge opfindelsen fremgår klart af de prøveresultater, der angives i tabel VI nedenfor. Når der er foretaget mere end en prøve med en bestemt forbindelse, er gennemsnittet anført.
20 25 30 35 DK 170703 B1 147 T+J oooooooo oooooo oooooo .H jg OMJiOUDM/lfOO CTi m LD rH rH rH CTl CT\ <7i O ΟΊ Γ-.
K*_t oooooo oooinininoo oooooo oooooo rpl r"j ^ v k kkkkkk.k — k k k k k k k k k k k k y g oooooo cohtowmNoo ^ π N n m n ΟΊΟΟΓ-Γ'-^η ,Λ £ ooooooo oooooooooooo l»V JO k k k k k k k k. . k k k k k k k k k k $ g 00 CO CO ΓΜΠ N O Ol CM CM CM CM CM (Λ m CO MO m k*· oooooo oooommoo oooooo oooooo 0 $ ^^oooo cncnaicor^'^cNm σ\ co cn cn cn cn cn ld rjT .* oooooo ooLninoimno oooooo oooooo
Q 2 nooooo cococor^ocNroro co co^ncnm ocnocnr^cN
w oooooo oommmooo oooooo oooooo *U < «. *h *. ^ ·>« S, K S V V. V *» *k ^ ^ QJ S oooooo cnor-vorocNoo . m cn cn rsj cn o o cn o r- cm N g £ „! ooooooo οοοιηίπιηοιηο oooomooo oooooo Æ ^ CO OD h Mf) O O COODmcOCOCOOOin^ ΟΟσιΟΟΟΗΗΟ ΛΟΙΟΚΟ^Γ' £ jJ ooooooo ooomomooo ooomoooo oooooo « k k k k k k k k k k · k k k k k kkkkkkkkk kkkkkk § yær^onooo cooDoocococonHo c^ oo æ cm in o σ> o o oo m o £ (* ooooooo οοοιηιηιηιηΛο oooooooo oooooo X H k k k k k k k k k k « · k k k k k k k k k k k kkkkkk Λ g coæconooo ocricocoooooinoo co oua æ <ί H o o ocnoorar^ *k* oooooinoo ooomoooo oooooo C? Γ k k k k k * k k kkkkkkkk k k k k k k σκΛσ>σι»απΰσι cnmoraCTir^rno σι σι m Is Γ' co ©.
H ,* £ ooooooo oommoooo oooooo O I Μ M- k k k k k k k kkkkkkkk kkkkkk φ rff Η ΟΟσνΟΟΓ'^ΓΝ O 00 00 CO ^ M1 CM CM 0000000 rH C« .i ooooooo ooooommoo oooomooo oooooo
φ d) C~f ^ < V < «feS.«**»*»·»·»··. ^ Vi W k. K
Λ O# g oooooooo oooocomcNi—lo ooocor-niNrH ooocor'o e a , .
S .! oooooooooooo QJ “jr: ^•hVhavthV^^^^.KSi ffi .¾ ‘Q 0000^000000¾ k WJ r> 1 J ooooooo ooooooooo oooomooo oooooo
Qcomooooo ooocooor--miHo oooocooomo ooooomo Φ o o o o m m cm ooooommcNo oooommcMO oomrnooo
'O jo ooomcMom oooomcNoror-i omomcMomrH o m cm o m H
åo1 £ OOmCNrHOO OOOmCNrHOOO OhmtMriOOO LD CM rH O O O
X k k k k k k k kkkkkkkkk kkkkkkkk kkkkkk M O i—1 O O O O O OOCMrHOOOOOO tHOOOOOOO oooooo
pH iH
I i—i I I
II rH CM i r- I —· m >i h m - i - i
co cm «· ft H - mil OrHC
i ^ —k P ·· o· i ·· cm tn —1 -H
ohs: g - κ ή - i *h o ό 2 *· m Di CM cl >,CMC I N ·Η 'O-'-' O » w Eli ·- ·Η (Q (i ti >1 CM CM tn-CM 0-Ό CO rp ^
r\ k I -H i—1 I Π r—1 ·Η I -rH S
il-a i —, c α.·--μ ρεϋί
'ΟΉίΗ ti O O O >i H *H -Q
I ·—* TJ CO N Ό 111 N a ’ΌΙΤ ^-k Ο -Η I IH H -HCOi—· ^¾¾1 ca n Η p Ό Η ΙΌΛ iTm - os ni x h "d SH a ·η I -Him H- a Ό t D η 6 Q H 1—1 Λ I Λ i? i Ϊ? ^ I [2
0) °i. l 4· ram·«· 'Bmoc o ω 8 -S
w H s ‘ Γ 1 >1 I <H o dimm --k rH m m t* O ;d ή i >, i J η i 1—1 cQ. >i “-η SfecHO imSm 12 >1 H O “S rd 0 Q J= Η I ^k|_^ 5 £ >l H I +j >1 m + H CM y-k *943j£oc agjoc cd u S >.
•Qw+lwo r^rHQ Λ C r—I y-· I Si—I CO
y I SU Η Η O I H vH O^CMffi « p <· Ή P ti s & ό - m ^ m H m OS M - cm
PHrOlSl HIQil H i H ·—* ’ Dl CM I
DK 170703 B1 148 ♦ ΐ oooooo ooooo oo o o o o o o Τ'* W κ κ κ κ κ κ k. κ w κ κ K ^ K ** C ^ C7 σι cn oo f'- r-~ inmæntNi o o cr> o o co t^· t" »•oooooo ooooo o oooooo
Pi r-t %► κ ^ κ k* k, κ k. k, k. h *» ·**»*·«.*►**
Qgoocor-iocNCM -ϊ m cn ^ m o co co t^· cm cm -* J oooooo ooooo oo ooooo pi jO*t«nk,k»VKKKKKk, K v •►•kfckh»-*» g g mcococu'r' « μνηη hh οοο^ιη ►Λ ,T oooooo ooooo oo oooooo pi *jj· K v S «· V S ^ k. »k «. »> κ κ w*»v*»*»*» g J mmw'TCicN oovomtco oo co r- id co m cm *.* oooooo ooooo oo oooooo
Ui M k. k. k. w v k k v k. *k v k k ^ ^ ** »· *· ** Q jj σι σι cn oo •a1 ro σι σι m cm oo σι σι co «a1 ro cm oooooo ooooo oo oooooo JW Pi k» k k k k k k k k k k KV *****» k k k Ά P er» ro ^ ro cn cn o ctn σ» ^ ro cm
N R
ri m oooooo ooooo oo oooooo
Π Φ k, k, <k S S k k k k k k KK •»•hKK.KK
^30000000 σιΟΜΛη cmo 000001- • ·oooooo ooooo 00 oooooo rO *H h v k v v v k k k v k v v s *» ^ *· s ^ S y σι omo > π N o o co 00 00 ^a* cm mmmæcor' r!,I oooooo ooooo 00 oooooo UH k. k. k k k k k k k k k V V k k k k k k ^ Hp.^^'OiOOOOCN ΟΟΓ^Ε^-^Ο VO CM C?i C7\ σ» CO 00 Γ- to i-l 4-1 (L) ri J oooooo ooooo 00 oooooo l| J> G p k. k k k k k k k k k k KV κκκ·κκ O s λ ijmouriourico tti κ cc in in o i-ι o o o o t— r— ua s-i u ro **—' Q_ .· -I oooooo ooooo oo oooooo k k k k k k V **%,·*·*·*** R xj ΦΡοοοοοοοι— o o o i— ro ni Η σν m ouo t'· C ^ u 0 §i r ,; oooooo ooooo 00 oooooo fg m .r^Pot—or—^rcM σι co οοω ·ϊ ro Η ^μομίμο
B £ u H
ffi ,1 ,1 oooooo ooooo 00 oooooo 4-> W k. k k k k k k k k k k V k. k k k k k k p« Æ "b moHJunoo^1 σσσΓ'Μ1 ^ o o o o o co r~~ • J oooooo ooooo 00 oooooo £ p k, k S k k k k k k k k *· k k k k k k k £j jj σι co co π o σ> co o o o cnh cn ct> cn cm Φ o o tn ro cm id ooinnm 00 ooinnni®
Ή. 5 oincMcoroH oinnncn o in oinnucnH
åen as m-cm hooo in cm h o o m cm κινηοοο \ k k k k KV k k k k k k k k k k k k v S oooooo ooooo 00 oooooo
HH
I CM I æ FT .il i J §
H-in - - I SN-rH S D -H
>1 H - Cl ri ^ Cl li ^ I Τ3
S ·· I ·· r->. I Ό >1 n ft I
O - 32 i—I — 5C O -d Dj I <-7 in S ni n >1 ni n DE-—. h cm
Dj-'-' Dj-—' fl ·Η Λ >1 I-Ο α-CM O - CM >ill DjtHffi tnrHl D r-l I 43 E ^ p**£2 •H·—‘C Dj1—‘C HLD- M - —
|0H 00-H Ό I CO Dj (M CM
SNO 111 N Ό I H »—1 O - I
CO Ιΰ ·Η -l^ J ·Ή ^ tji O Cfi *,
I TD ί-j IT3D Λ Æ Η ·Η iH -H
0·Η>ι s *d >t o -P p d I “ ^
G g & n § S ^ D S-i O SO-H
>3 ·Η r—> I "H i-« rn e H d *7* ΰ H
s, l ,D p.X! · · <ι 7 λ & Λ1 ίΙΓ 33 I HKl r-s en Dj I P *0 Dj ^ϋ£π"«Γ ·9 in ί* *>-1 1 <—1 lo P -H >—>
» Q 1 - >1 1 - g h cm ·« το E ,Q
d T H 01 .G H 00 0 >1 - O· fel -Η I
I dl >1 ‘-r *n —J1 Η μι H S 13 I ^ 'S o Æ O Q j? o >, p ·· ro g 33 - g » P li ^ i +3 h C S ^ Qinn n rH <u p d 'S-PPQdR40'1? 1 _L d1 gjLffiå s 1 a s s s · ί s s. ^ δ ±J ? Si 7 4ViU Ji8 DK 170703 B1 149 T +¾ oooooo oooooo o o o o o o oooooo
Tj ϊί ^ ^ ^ ^ ^ >. s S ». V > wvvwkk
g r^CNOOOO Γ'Μη ΓΜ Η H OOOOOO CTi CTi [ ^3* CN CN
J· ", oooooo oooooo oooooo oooooo »y 1 { ^ ^ w w ^ w ^ ^ ^ v «» V ^ k ^ h w v ^ k
u § ΗΗΟΟΟΟ 'd'OiHi-HOO OOOOOO iH i—I O O Q O
•Λ J OOOOOO o oooo oooooo oooooo *V i* ^ S S W K ». «. ^ ^ ^ V ^ < K s ø P OOOOOO tfi HOOO oooooo oooooo kT jT OOOOOO OOOOOO OOOOOO OOOOOO i
g [g Οϊ Οϊ UD ΓΠ CM CM VO ^ CO CM CM rH OOOOOO ^OJrJHHH
* j! OOOOOO OOOOOO oooooo oooooo s; < s v < ·> h v ·» k k. s ·> k. «k v «k. v «. w v ^ ^
,Sj 2 V NOOOO OOVOLDCNCMCN OOOOOO NHriOOO
OOOOOO OOOOOO OOOOOO oooooo ^ k* k. «. V S *k «. S «k Ik ^ V *> %k«k«t*k*»*k ^ S nrsNHHH r* m cn cn cm cm oooooo umoiNHo d A o LO o o o o o oooooo oooooo oooooo r* k k V k k V k k k k k k k k k k k k k kw k V k k k.
ji £ o r-· r~ ·η< o o o r- n* cn Η o o τ cn o o o o m cn cm o o o « jJ o o o m o o o oooooo oooooo oooooo l“3 . K «k K V ». V ^ S V V K S tk S. kk V < v k. k. k ^ k, s y cncr\r-^rooo cn co m cm σ o f"- r-* cm o o o σ\ cn oo ro o o A / o m in m o o o oooooo oooooo oooooo V £j ^ k, k, k* *, %, k, v S », s », », s K S V >k kl kk ·» «* *h V kk ^ h q. cnr-cMoooo cncor^vono oooooo r^r^incNiHo i3 nj J k O O LO o o o o oooooo oooooo oooooo 5_i> HL· kk.kkkk kkkkkk - k k k k k kkkkkk 0'S rX m CncriOOOOLnOO WMD^nO *3* m O O O O oooooo q-, J-, u ro — & A n ooooo o oooooo oooooo oooooo l—j Q) Q pr*- kkkkkkkkkk k. *k k k. S k k kk.kk.kk kkkkkk i>+J-^g O <7i 00 IT) CN O CTl h h CN O O OOOOOO (Ti CTi VO Π ri ffl φ tr> n jj o o lo o m o o oooooo oooooo oooooo Q J-j C*4 *£r k k k k k k k kkkkkk kkkkkk kkkkkk (3 C) r^R co co m ro o o o ud cm o o o o cn r·* ^ cm h o B E kJ m ft _μ ^ oooooo oooooo oooooo oooooo CU ^ Tj σι om?i ro n o o οί r~ o o o m m m o o o σι σ\ >-i o o J J O LO o o o o o oooooo oooooo oooooo *£« k. · k k k k k kkkkkk kkkkkk k. k, k* k, k» k.
^ w (Tv CO r- VO CM O O mCOVDCMOO CO Γ'- O O O O Γ^^ΤίΗΟΟΟ Q] ooomoNiD o o m m cm lo oororiNro ooi/imNio Ό ro o o ro in ro o i—i oroNronH o ro n ro o h o ro cn ro π h
åLJ1^· OinCNrHOOO U1NHOOO lil N ri O O O IDCMiHOOO
TV. k k k k k k k kkkkkk kkkkkk kkkkkk g1 HOOOOOO oooooo oooooo oooooo ii . ώ i o ·· æ •Η I -Η I I fcj X X " cn I O 5-1 00O-H T >ι I øl CM '-r s n I n 5-i m E in o •»cm
nrtift «-*«£, i r-, ro - I
I Ό f”· £>ι Ό Dj r—I CN ~ Ή iH C
O -Η Λ tt H r-ι I ·—· tH
DEI 0 § Λ fi Η η S 0 Ti
-rt 'J* W ·Η I C; .. w m N -H
>ι I ·* & I ^ M - CN 1 Cd 5-1 jd td cn O id*· α cm i 6 Ή έι
ilin·-' romen & *· G H-dS
τί I O -Η I “ W--H >9 ζ f-1 I rH rH I H O iH r*l rH t*i *H ,p
Λ >, O C d >, C i *— o xf I T
S5 Μ ? S 8 S £85 3 S t ω 8 i & 7 8 8 .g. 7 £ £ & Λ Λ £ 8 Λ s? “i US“i Sis $ 5 S ΐ A h S 5 ^ j- H Λ tis 3 £ g! “ ” J I » c sSm 8 f £ c § I I i & ί ™ h ^ S ° S θ Λ cM 5
δ Λ 8 d ^ H f H 5 hS π ά fe H A
150 DK 170703 B1 ·> 000000 oooooo oooooo Q oo co og o o o oo η η o o o o m n o
J" OOOOOO O0OOOO OOOOOO
»O PJ *k *k *k ». «k »k ·* »k *k V *k ^ *k *k ^ *k y g OOOOOO MrlOOOO M"TNH0
J· 2 OOOOOO OOOOOO OOOOOO
ryl k k k k k k k k k k k k k k k k k k y g oooooo oooooo hMnnno k*" , T oooooo oooooo oooooo (rt "Jr k k k k k k k k k k k k k k k k k k y ™ oimMflNN mhMon« mtoaNHo r(T J* oooooo ooooo oooooo UJ W k k k k k k k >. k k k k k k k k k
o!c Cg Η Ο O O O (N r—I O O O t-· CO .-I O O
-rt £? OOOOOO OOOOOO OOOOOO
.¾ S ntNHOOO (NCNCNiHHH <Tv σ\ (7\ VD CO H
N K
J /. oooooo oooooo oooooo jfj oocokoririo co r- ro o o o o co o ro γη ^ OOOOOO OOOOOO O o o o o 5 |jjj o r- o1 cm o o o o o* cg o o r- cn>hoo ό oooooo oooooo oooooo Λ Η E r^r^^rooo cohojooo cocovscnoo i3 d oooooo oooooo oooooo ; M CL) « r ».·.*..·.». kV·.·.·.« «.kkkkk
O > rM H oor-rj-r-lo 0-0 0-1-10 0 O O Γ- O O O
in O. uro qJ ,* n* oooooo oooooo oooooo 4J H *-k k k k k k k k k k k k k k k k k k k > C 51¾ rg i—i o o o o oooooo o o r-- r-- rg o tu <: m rH 0Ί 0) U n, 4J OOOOOO oooooo oooooo g I O 8 c0r'lflr|OO MOnWrlH o σι co cg o o S ,* oooooo oooooo oooooo (i, -JJ y kkkkkk kkkkkk kkkkkk ^ σι o o ro ro o mmoucNo mcotoNHo J J oooooo oooooo oooooo *£-4 J-J ^»k«k*k*k«k k.«k<h»*k«k k> V k. k S tk U £j αισιοΐ'Νο bumji^ho o r-~ o H o o „ o o m ro cn ooi/iPKMiD o o in ro cg o Ώ, ro o in rg o ro o οιηΝΦΠΗ o in rg o ro »π in n η o o η mNriooo in rg .-t o o o ^ ^ K *. H K S S S ^ *k ·>, *k ·» ·* ^k g1 oooooo oooooo oooooo,
pH
1 I
0 1- II
5-1 ·· ffl O I,
α - <o M - i -H
OM- Dj rg i ro s-i cn - cm o ·* rg i >, •H -, i tn - I πια 1 H G "HHC >i 0 ·—1 CS ·—' -Η I ·—1 "H Dj N Λ
ro 0 Ό S O Ό O ro I
I N -Η Γ0 N -H G O' o ro d i ro d Dj -3 - £ a & s s & § I 5
C '-1 Ό £ r—, "H I O
P fl X) >1 "Η Λ I W rH
g i i S i i o in o g
g ffi o< h a ^ co i p O
im- τι m - i o h -h cd i ro Γ t m o ·η ^ Ti
i) H 1—1 OH1—1 J-jiCUI
® οι >ι O σ»>ιθ£3 i 5 r-, m cn k c h - ,c h o >i i cm - i-H P O rH+Ipk-j n M k c QJiajM lajS-d £1 i h æ Ώ >-i S n h£di q h <· n 5 >i i g >i I >i in l^i- '-· •"ÆcnDjO i ro ft - å ί μ m
•Q i i—i "Η «Ρ I i—j ^-k — I
yWrHCN'O WrHrg® tn<U - C
P I fel r L I - rn - S H g 1 h Γ" Dj ri LO t—"DjrH "—" *—I I 1—1 Ό ]
Claims (6)
151 DK 170703 B1 Patentkrav . Imidazopyrrolopyridiner, kendetegnet ved, at de har den almene formel 5 Y-V^f'N—,==$ (IA> Z—χχ J-^ ✓ R1 N N R?
10 K2 hvor R]_ og R2 hver er 0^.3-alkyl eller cyclopropyl, forudsat at summen af antallet af carbonatomer i R-j_ og R2 er 2-5, eller at R^ og R2 eventuelt sammen med det 15 carbonatom, hvortil de er bundet, danner en C3_g- cycloalkylring, eventuelt substitueret med methyl, X er hydrogen, halogen eller methyl, Y og Z hver er hydrogen, halogen, C^.g-alkyl, C1_4~hy- droxyalkyl, C^.g-alkoxy, C1_4-alkylthio, phenoxy,
20 C^_4-halogenalkyl, OCF2CHF2, OCF3, OCHF2, nitro, cyano, NR4R5, Cg.g- ligekædet eller forgrenet -alkenyloxy, eventuelt substitueret med 1-3 halogenatomer, ligekædet eller forgrenet Cg.g-alky-nyloxy, eventuelt substitueret med 1 Ci-4-alkyl,
25 C1_4-alkoxy eller halogen, R4 er hydrogen eller Ci-4-alkyl, R5 er C^_4~alkyl, eller Y og Z danner tilsammen en ring, hvor YZ har (1) strukturen -(CH2)n—, hvor 30. er et helt tal 2, 3 eller 4, forudsat at X er hydrogen eller (2) strukturen -C=C-C=C-, I I I I
35. M R7 Rg hvor 152 DK 170703 B1 L, M, R7 og Rg hver er hydrogen, halogen, Ci_4-alkyl, C1_4-alkoxy, C1_4-alkylthio, C-]__ 4-alkylsulfonyl, C1_4-halogenalkyl, N02, CN, phenyl, phenoxy, amino, OCF3, OCF2CHP2, C^_ 5 4-alkylamino, di-C1_4-alkylamino, chlorphenyl, methylphenyl, ligekædet eller forgrenet Cg_ g-alkenyloxy, eventuelt substitueret med 1-3 halogenatomer, ligekædet eller forgrenet Cg_ g-alkynyloxy, eventuelt substitueret med 1-3 10 halogenatomer eller phenoxy substitueret med en Cl-, CF3-, Ν02- eller CHg-gruppe, forudsat at kun et af symbolerne L, M, R7 og Rg er en substituent, der ikke er hydrogen, halogen, C1_4-alkyl eller C1_4-alkoxy, eller 15 (3) strukturerne -C=C—B-, -B-C=C- , -CH-CH-B- II II II R10 R9 r9 R10 r12 R11 eller
20 -B-CH-CH- I I R11 R12 hvor B er oxygen eller svovl, hvor Rg og R^q hver er hydrogen, halogen, 25 phenyl eller C1_4-alkyl, R1:l og R12 hver er hydrogen, C1_4-alkyl eller phenyl, og når R-]_ og R2 ikke er ens, optiske isomere deraf. ."•(iiii
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51960383A | 1983-08-02 | 1983-08-02 | |
| US51960383 | 1983-08-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK232790D0 DK232790D0 (da) | 1990-09-26 |
| DK232790A DK232790A (da) | 1990-09-26 |
| DK170703B1 true DK170703B1 (da) | 1995-12-11 |
Family
ID=24069013
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK373884A DK168599B1 (da) | 1983-08-02 | 1984-08-01 | Herbicidt aktive dihydroimidazopyrrolopyridiner, en fremgangsmåde til deres fremstilling og en fremgangsmåde til bekæmpelse af uønskede en- og tokimbladede plantearter samt en herbicid sammensætning |
| DK232790A DK170703B1 (da) | 1983-08-02 | 1990-09-26 | Imidazopyrrolopyridiner |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK373884A DK168599B1 (da) | 1983-08-02 | 1984-08-01 | Herbicidt aktive dihydroimidazopyrrolopyridiner, en fremgangsmåde til deres fremstilling og en fremgangsmåde til bekæmpelse af uønskede en- og tokimbladede plantearter samt en herbicid sammensætning |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0277661B1 (da) |
| JP (2) | JPH0670054B2 (da) |
| KR (1) | KR900004996B1 (da) |
| AR (1) | AR241812A1 (da) |
| AT (2) | ATE80631T1 (da) |
| AU (1) | AU570256B2 (da) |
| BR (1) | BR8403838A (da) |
| CA (1) | CA1337349C (da) |
| DE (2) | DE3485928T2 (da) |
| DK (2) | DK168599B1 (da) |
| ES (1) | ES8604221A1 (da) |
| HU (2) | HU196999B (da) |
| IL (1) | IL72601A (da) |
| YU (2) | YU45904B (da) |
| ZA (1) | ZA845959B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE43845T1 (de) * | 1983-06-02 | 1989-06-15 | American Cyanamid Co | (2-imidazolin-2-yl)thieno-und furo(2,3-b)-und (3,2-b)-pyridine und zwischenprodukte, ihre herstellung und ihre verwendung als herbizide mittel. |
| DE3474020D1 (en) * | 1983-08-02 | 1988-10-20 | American Cyanamid Co | Imidazolidinones, and imidazolidinethiones, process for the preparation thereof, and use of said compounds as herbicidal agents |
| EP0133311A3 (en) * | 1983-08-02 | 1987-12-23 | American Cyanamid Company | Substituted imidazolinyl benzoic acids, esters and salts and use thereof as herbicidal agents |
| EP0166907A3 (en) * | 1984-06-04 | 1988-09-14 | American Cyanamid Company | Herbicidal 2-(2-imidazolin-2-yl)-fluoroalkoxy-, alkenyloxy- and alkynyloxypyridines and quinolines |
| DE3520390A1 (de) * | 1984-07-07 | 1986-02-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Imidazo-pyrrolo-pyridin-derivate |
| EP0183993A3 (de) * | 1984-11-16 | 1987-12-09 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | 2H-Imidazo[1',2':1,2]pyrrolo[3,4-b]pyridine und deren Verwendung als Unkrautbekämpfungsmittel |
| DE3674028D1 (de) * | 1985-03-12 | 1990-10-18 | Ciba Geigy Ag | Heterocyclisch kondensierte pyridin-verbindungen als herbizide. |
| US4851029A (en) * | 1985-08-23 | 1989-07-25 | Ciba-Geigy Corporation | Thiazolylalkyl esters of α-imidazolinonenicotinic acids and herbicidal methods of use |
| DE3534948A1 (de) * | 1985-10-01 | 1987-04-09 | Bayer Ag | Fungizide und wachstumsregulatorische mittel |
| ATE84533T1 (de) * | 1985-12-13 | 1993-01-15 | American Cyanamid Co | Neue kondensierte pyridinverbindungen, zwischenverbindungen fuer die herstellung und ihre verwendung als herbizide wirkstoffe. |
| DK41387A (da) * | 1986-02-21 | 1987-08-22 | Hoffmann La Roche | Glyphosatholdigt ukrudtsbekaempelsesmiddel |
| GB2174395A (en) * | 1986-05-09 | 1986-11-05 | American Cyanimid Co | Herbicidal 2-(2-imidazolin-2-yl)pyridine derivatives |
| EP0254951B1 (en) * | 1986-07-28 | 1995-09-20 | American Cyanamid Company | 5(and/or 6)substituted 2-(2-imidazolin-2-yl)nicotinic acids, esters and salts, useful as herbicidal agents and intermediates for the preparation of said nicotinic acids, esters and salts |
| ATE82971T1 (de) * | 1987-07-01 | 1992-12-15 | Ciba Geigy Ag | Substituierte imidazolone mit herbizider wirkung. |
| EP0322616A3 (en) * | 1987-12-31 | 1989-10-18 | American Cyanamid Company | Novel 5(and/or 6)substituted 2-(2-imidazolin-2-yl)nicotinic acids, esters and salts, useful as herbicidal agents and nivel intermediates for the preparation of said nicotinic acids, esters and salts |
| KR100893453B1 (ko) * | 2002-09-24 | 2009-04-17 | 두산인프라코어 주식회사 | 축관통 냉각구조를 갖는 고속 회전 테이블 |
| CN100415738C (zh) * | 2004-12-21 | 2008-09-03 | 浙江工业大学 | 一种含吡唑双杂环化合物、制备方法及其应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4041045A (en) * | 1975-11-12 | 1977-08-09 | American Cyanamid Company | Dihydroimidaz oisoindolediones and the use thereof as herbicidal agents |
| US4017510A (en) * | 1975-11-12 | 1977-04-12 | American Cyanamid Company | Imidazoisoindolediones and the use thereof as herbicidal agents |
| GB1547660A (en) * | 1976-12-23 | 1979-06-27 | American Cyanamid Co | Substituted dihydroimidazoisoindoles and their use as herbicides |
| US4188487A (en) * | 1977-08-08 | 1980-02-12 | American Cyanamid Company | Imidazolinyl benzoic acids, esters and salts and their use as herbicidal agents |
| JPS5724364A (en) * | 1980-06-02 | 1982-02-08 | American Cyanamid Co | 2-(2-imidazoline-2-yl)pyridines and quinolines, manufacture and intermediate and herbicidal use |
| IL62794A0 (en) * | 1980-06-02 | 1981-07-31 | American Cyanamid Co | Substituted nicotinic acid esters and salts thereof and their use as herbicidal agents |
| JPS5724369A (en) * | 1980-07-19 | 1982-02-08 | Tokyo Kinzoku Kogyo Kk | Pyrimidine derivative and its preparation |
| EP0133311A3 (en) * | 1983-08-02 | 1987-12-23 | American Cyanamid Company | Substituted imidazolinyl benzoic acids, esters and salts and use thereof as herbicidal agents |
-
1984
- 1984-02-08 AR AR84297446A patent/AR241812A1/es active
- 1984-07-27 AT AT88101870T patent/ATE80631T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 DE DE8888101870T patent/DE3485928T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-27 EP EP88101870A patent/EP0277661B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-27 DE DE8484108921T patent/DE3480541D1/de not_active Expired
- 1984-07-27 AT AT84108921T patent/ATE48134T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 EP EP84108921A patent/EP0133309B1/en not_active Expired
- 1984-07-31 CA CA000460059A patent/CA1337349C/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-08-01 DK DK373884A patent/DK168599B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-01 BR BR8403838A patent/BR8403838A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-01 AU AU31392/84A patent/AU570256B2/en not_active Ceased
- 1984-08-01 ES ES534790A patent/ES8604221A1/es not_active Expired
- 1984-08-01 YU YU135784A patent/YU45904B/sh unknown
- 1984-08-01 ZA ZA845959A patent/ZA845959B/xx unknown
- 1984-08-01 KR KR1019840004596A patent/KR900004996B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-02 HU HU842946A patent/HU196999B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-02 HU HU885805A patent/HU199472B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-02 JP JP59161663A patent/JPH0670054B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-06 IL IL72601A patent/IL72601A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-11-19 YU YU197986A patent/YU45805B/sh unknown
-
1990
- 1990-09-26 DK DK232790A patent/DK170703B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-24 JP JP5144277A patent/JPH0714933B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170703B1 (da) | Imidazopyrrolopyridiner | |
| US6444617B1 (en) | Fused-heterocycle dicarboxylic acid diamide derivatives or salts thereof, herbicide and usage thereof | |
| EP0227932B1 (en) | Novel fused pyridine compounds, intermediates for the preparation of, and use of said compounds as herbicidal agents | |
| US4701208A (en) | Dihydroimidazopyrrolopyridine, quinoline, thieno- and furo[2,3-b]pyridine, dihydrothieno- and furo[2,3-b]-pyridine, thieno- and furo[3,2-b]pyridine and dihydrothieno- and furo[3,2-b]pyridine herbicides and method for preparation thereof | |
| CA1256439A (en) | Imidazolidinones, and imidazolidine-thiones, process and intermediates for the preparation thereof, and use of said compounds as herbicidal agents | |
| RU2058313C1 (ru) | Производные (2-имидазолин-2-ил)-тиено или фуро(3,2-в) пиридин карбоновой кислоты, гербицидная композиция, ингредиенты для их получения | |
| NZ235768A (en) | 2-(imidazolyl, benzimidazolyl or triazolyl)-pyridine-3-carboxylic acid derivatives; preparation processes and herbicidal compositions | |
| GB2174395A (en) | Herbicidal 2-(2-imidazolin-2-yl)pyridine derivatives | |
| US4752323A (en) | (2-imidazolin-2-yl)thieno- and furo[2,3-b] and [3,2-b]pyridines and use of said compounds as herbicidal agents | |
| US4650514A (en) | (2-imidazolin-2-yl)thieno- and furo[2,3-b] and [3,2-b]pyridines and intermediates for the preparation thereof, and use of said compounds as herbicidal agents | |
| CA1339315C (en) | 5h-imidazopyrrolopyridine, quinoline, thieno- and furopyridine, dihydrothieno- and furopyridine 2-5-diones | |
| CA1272728A (en) | Substituted thieno-and furoimidazopyrrolspyridinedione compounds having herbicidal activity | |
| NO301012B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av benzo£b|naftyridiner | |
| US4920226A (en) | Intermediates for the preparation of (2-imidazolin-2-yl)thieno- and furo(2,3-b) and (3,2-b) pyridines | |
| FI88798B (fi) | Med (4-isopropyl-4-metyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)-gruppen substituerade pyrrolopyridinkarboxylsyraderivat, foerfarande foer framstaellning av dem och naemnda foereningarnas anvaendning som herbicider | |
| KR900006860B1 (ko) | 신규(2-이미다졸린-2-일) 융합 헤테로피리딘 화합물 | |
| SI8411356A8 (sl) | Postopek za pridobivanje imidazolidinonov in imidazolidintionov |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |