DK178277B1

DK178277B1 - Diaryloxazolinforbindelser til bekæmpelse af fiskelus

Info

Publication number: DK178277B1
Application number: DK201100432A
Authority: DK
Inventors: Jean-Luc Perret; David Blaser; Steve Nanchen
Original assignee: Novartis Tiergesundheit Ag
Priority date: 2010-06-18
Filing date: 2011-06-07
Publication date: 2015-10-26
Also published as: CA2800965A1; CL2012003516A1; EP2582244A2; DK201100432A; WO2011157733A3; WO2011157733A2; US9023836B2; US20130095126A1

Abstract

Den foreliggende opfindelse angår forbindelser med formlerne la' hvori de variable har de i beskrivelsen angivne værdier, i fri form eller i saltform til fremstilling af et medikament til bekæmpelse af fiskelus på fisk.

Description

Den foreliggende opfindelse angår forbindelser med formlen !a‘

(la1) eller la'"

(W

hvori R\ og R1'1 uafhængigt af hinanden er klor, R" er H, Rs er møt hyl eller cyano, Q er en gruppe

m

(q2) m (q8) -C(0)NH-CHs-G(0)NH-CHxCF9 (q11) -C(0)NH-C=N-0-CH3 (q Ί 2) -C(0)N=C-N(CH;i)z (q14)-CH2-NH-C(0)-CrCralkyl (ql 5) ~CH2~ N H ~C (O)-cy c ! opro py 1 (q 17) -CH2-NH-C(0)-CHz-S-Ci-Ca-alkyl (q18) -CHa-NH-CiOi-CHs-StO^-C^Cr-alkyl, og Q! er en gruppe (q2), (q3), (q8). (q11) eller (q12); til fremstilling af et medikament til bekæmpelse af fiskelus på fisk.

Disse forbindelser ér omfattet af gruppen af forbindelser med formlen i

α* herunder alle geometrisk© isomere og stereoiscmere, N-oxider, S-oxider og salte deraf, hvori' R1, R” og R.’” indbyrdes uafhængigt er hydrogen, halogen,, cyano, CrC2~aikyi, halogen-CrQa-alkyi, Gt-Ca-allæxy eller GrG2-halogenalkoxy med det forbehold, at mindst én af R’f R” og FT’ ikké er hydrogen;:

Ai er C. A> er N, Aaer O; GH2 eller NR,’, og bindingen mellem Ai øg Å2 er en dobbeltbinding; eller A*, er N, Å2 og A3 hver især er GB^og bindingen mellem A, og A2 er en enkelibinding; R,‘ uafhængigt er defineret som R, nedenfor' og X er

(a) m gruppe med formlen II

m, hvori Rj; er H, C;-C2-alkyl, CrGi-halogenaikyL halogen, nitro eller cyano, og G er (i) en 5- eller 6-!eddet heferoarornatisk ring omfattende f til 3 éns eller forskellige heteroatomer valgt blandt O, S og N; eller er (li) en gruppe -C(0)N(Ri)-T, hvori R, er H, Cj-C^-alkyl, CrCi-alkyicarbonyi eller G2-C4-alkoxycarbonyl, og T er Ci-Cr,-a!kyi, som er usubstitueret eller substitueret med Qs-C®-•cycloalkyl, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxy.. C-rC6-alkoxy.. Ci-Co-halogenalkoxy, • C1 *Ce*aIkyIthio, CrCg-halogenalkylthio, CrCiraikylsuifinyl; GrC8~haiog9nalky!sujfinyL ;CrC«-alkylsulfonyl, Ci-C6-halogenaikylsulfony}, carboxy. carbamoyl, Cj>C6-alkylcarbonylamino, CrCo-halogenalkylcarbonylamino. Ci-Cc-aSkoxycarbonyl, sulfonamide, N-mono- eller N,N-di-Ci-C4-alkylsulfonamldo; C;>-Cs-alkanoyl, usubstitueret eller i alkyldeien med halogen, cyano, ethenyl eller ethynyl substitueret N-Gi-Graikyiaminocarbonyl eller usubstitueret eller halogen-, CrC2-alkyl-, CrCr hatogenalkyl- eller cyano-substitueret: 4- til 8-leddet heterocyclyl; efter! er C3~Ce~ cyfcioaiky! eller 4- til 6-leddéi heterocyclyl, som hver især er usubstitueret eller substitueret med halogen, Cr-C-r-alkyl, Ci-C?-halogenalkyi eller cyano; eller er '(iii) en gruppe -C(O)NH-G^N'0-Ci-G2-alkyJ,; én gruppe -C(©)M=G-N-d1-Ci-Cra^yi eller· en gruppe -CfOJN-CiNH^J-O-C i-Gv-aiRyli eller er (Iv) en gruppe -CH(R3)-N(Ri)-C{0)-Ti, hvori Rg ér H, GfG^åikyl, GrCg-hålogenalky},· halogen eller cyano, R4er H; Cr-C..ralkyl, C2~C4~aiky!carbony! eller C2-G,v-alkoxycarbonyi, og Ti uafhængigt er defineret som T ovenfor; (b) en gruppe med formlen Hi

PL

hvori R51 er H, GrCrélkyl, CrCrhalogenaikyi, halogen, nitro eller cyano, og Q er som defineret ovenfor;

(c) en gruppe med formlen IV

(IV), hvori Q’ er en gruppe som defineret under udførelsesform (il), (Iii) og (iv) for Q ovenfor; eller

:(d) en gruppe med formlen V

W* hvori n eri eller 2, og Q” er en gruppe "N(R..';)"C{0)-T2. 'hvori T? uafhængigt har betydningen for T ovenfor, og R4 er sorn defineret ovenfor ! de ovenstående definitioner omfatter udtrykket "alkyl" anvendt enten alene eller i sammensatte ord, såsom "aikylihio" eller “haiogenalkyi", ligekædet eller forgrenet ålkyl, såsom methyl, ethyl, n-prOpyl, isopropyl eller de forskellige hutyl-, pentyl· eller hexyl-iso mere.

’AJkoXy" omfatter f.eks. methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy og de forskellige butoxy-·; pentoxy- og hexyloxylsomere. "Alkyithio" ornfatter forgrenede eller llgeksaidéiiealkylthio-molekyldele, såsom methylthio,- ethylthio og de forskellige propyltbio-. butylthio-, penty Ithio- og héxyithioisornere, 'ASkylsulfipyfttomfater begge enantiomere afen alkyisulfinylgruppé. Eksempler på "aikyisuifinyl" omfatter CH3S(0)-, CH3CH2S(0)-, CH3CH2CH2S(0)-, (CHs)2CHS(0)- og de forskellige butylsulfinyl·-, pentyisulfiny!- og hexyisulfsnylssomere.

Eksempier på "aikylsulfony!" omfatter CH3S(0)2-: CHjCH2S(0}2-. CH3GH2CH2S(G)2·-, (CHs)2CHS(0)2- og de forskellige butylsuifonyl-, pentylsuifony!- og bexylsulfonyl* isomere, •’N-Alkylamino”, ”N,]N-<fi“taIlqi!laminoS:'Qg: lignende er defineret analogt med de ovenstående eksempier; "CyeføaSky!" emfarter f.eks. cyclopropyl, cyciobutyl, cyclopentyi og cyelohexyi. Udtrykket "alkylcycioalkyl" betegner afkylsubstitution på en oydoalkyldei og omfatter f.eks. ethyicyciopropyi. isopropyleyelobutyl. 3-methylcyclope.ntyi og 4-methyicyclohexyl. Udtrykket "cycloalkylaikyr betegner cycloaikvisubstitution på en alkyldej Eksempler på "cycloalkylalkyf omfatter cycfopropyimethy., cyclopentylethyl og andre cycloaikyidele bundet til iigekædede eller forgrenede akylgrjpper.

Udtrykket ’’halogen*!, enten alene eller i sammensatte-ord·,· såsom "halogenalkyi”, omfatter fluor, cblor, brom eller lod. Endvidere kan alkylgruppen, nåh den anvendesi sammensatte ord, såsom "haiogenalky!", være delvis eller fuldstændigt substitueret med halogsnatorner, søm kan være en si eller forskellige. Eksempler pi "haiogenalky!" omfatter FgG-, GICH2-, GF3GM2~ og CF3CCI2-. Udtrykkene ’’haiogencycioalky!",, "halogenalkoxy", ’'halogenalkylthfo” og lignende er defineret analogt med udtrykket ’'halogenaikyl". Eksempler på "halogenalkoxy" omfatter CF;iO-, CClgCH^O-, HCF?CH2CH20~ og CF3CH20-. Eksempler pa "halogenaikyithio" omfatter CCI3S-, CFjS-·, CCI3CH2S- og CICH2CH2CH2S-. Eksempler på "halogenalkylsutfinyl" omfatter CF3S(0)··, CCI3$(0}··, CFsCH2S(0)- og CF3CF2S(0)-. Eksempler på "halogenalkylsuifony!" omfatter CP3S(0)2-, CCUS(0)v-, CF3CH2S(0)2- og CFsCF2S(0)2-.

"Aikyicarbonyi" betegner en iigekædei eller forgrenet alkyldei bundet til en C{=0}~deL Eksempler på "alkytearbonyl" omfatter CH3C{“Q)-, CH3CH2CH2C(-0)- og. (CH3)2CHC(-0)-. Eksempler på "alkoxycarbonyl" omfatter CH-jOC^O)-, €H3CH2OC(=(%. CH3CH2CH2QC(“Q)-, (CH3)2CH0C(=0)- og de forskellige butoxy-eller pentoxycarfeonylisomere, f.eks. tert butoxycarbonyl (Boc).

Det samlede aritai oarbonatomér i en substituentgruppe er angivet ved præfikset "CfCi", hvori og j er helte tal Eksempelvis betegner GrCr-alkyisulfonyi rrietnyisulfonyi .til og med bntyisulfonyl; Gra!koxyalkyi betegner GM3OCH2; Ca-alkoxyaikyl betegner læks. CH3CH(OCH3), CH3OCH2CH2 eller CH2CH2OCH2;- og C^-alkoxyalkyi betegner de forskellige isomere af en alkylgrupp© substitueret med en aikoxygruppe, der indeholder i alt fire oarbonafomer, idet eksempler orrjfåfter CH3CH2CH2QCHz og .GHsCH2OCH2CHr,

Nar en forbindelse er substitueret fned en substituent, der bærer et indeks* som angiver, at antallet af substituenter kan overstige 1, er substituenteme (når deres antal overstiger 1) indbyrdes uafhængigt valgt fra gruppen af definerede substituenter, f.eks. (1¾}¾ hvor n er 1 eller 2. "Aromatisk" angiver, at hvert af ringatomerne ligger i det væsentlige i samme plan eg har én p-orbital vinkelret på ringplanet og i hvilken (4n + 2) n-elektroner, hvor n er et positivt helt tal, står i forbindelse med ringen for at opfylde Huekei’s regel.

Udtrykkene "heterocyclisk ring", "haferofing" eller “heterocycly!” betegner en ring, I hvilken mindst et atom, der danner ringskeletiet, ikke er carbon, f.eks. nitrogen, oxygen eller svovl. Typisk indeholder en heteroqyolisk ring ikke mere end 4 nitrogenatomer, ikke mere end 2 dxygenatomer og ikke mere end 2 syovlafomer. Medmindre andet ar angivet, kan en heterocyclisk ring være en mættet, delvis umættet eller helt umættet ring. Nar en helt umættet heterocyclisk ring opfylder HOckel's regel, kaldes ringen også en "heteroaromatisk ring", "aromatisk heterocyclisk ring", Medmindre andet er angivet, kan heterocycliske ringe og ringsystemer tilknyttes gennem et vikåriigf tilgængeligt carbon- eller nitrogenatom ved udskiftning af et hydrogenaforn; på carbon- eller nitrogenatomet.

En 4- ti 6-leddet nitrogenholdig heterocyclisk ring Ran knyttes til resten af formlen S gennem et vilkårligt tilgængeligt carbon- eller nitrogenringatom, medmindre andet er beskrevet.

R’,: R” og R”’ er hver især uafhængigt af hinanden fortrinsvis H, halogen, GF;i eller cyano øg især H. Cl eller F, forudsat at mindst én af R\ R” og R”: ikke er H. En undergruppe angår forbindelser med formlen i, hvori R’ og R;” hver især uafhængigt af hinanden er chlor elier fluor, især hver især chlor, og R” er H.

En undergruppe angår forbindelser med formlen la

ftø),· hvori de ovenfor øg- nedenfor givne betydninger og foretrukne betydninger gælder for R, R‘, R!i og X.

En anden undergruppe angår forbindelser med formien Ib

(Ib).

hvori de ovenfor og nedenfor givne betydninger og foieirukne betydninger gælder for R, R\ R“ og X,

En tredje undergruppe angår forbindelser med formlen le

(lo), hvori de ovenfor og nedenf or givne betydninger og foretrukne betydninger gælder for R, R', R“ og X.

Endnu en undergruppe angår forbindelser med formlen id

ild), hvori de ovenfor og nedenfor givne betydninger og foretrukne betydninger gælder for R, R', R<; og X.

1 de ovenstående formler i, la, ib, le og Id er X f.eks. en gruppe med formlen il, , X kan i de ovenstående formler I, la, Ib, ic og id også være en gruppe med formlen III, IV eller V.

Følgende foretrukne betydninger gælder for grupperne med formlerne II fil V; R5 er fortrinsvis H, methyl, eblor, nitro, cyano eller CF3 og især methyl,·, clilor, CFg eller cyano,

Rs’ er fortrinsvis H, GrG^alkyl, GrCsdialogenaikyi, haiogen eiler oyano, fortrinsvis methyl, chfor eller CFS,

En egnet heterooyclisk ring Q (gruppe (i)) er f.eks. en 5- eller 6-ieddet heteroarømailsk ring med fra 1 SI 4, fortrinsvis fra 1 til 3 ens eiler forskellige heteroatomer valgt blandf M, O og S, som endvidere er usubstitueret eiler substitueret med en eller flere substituenter valgt blandt halogen, oyano, nitro, Ci-Ca-alkyl, Cr-C.-halogerialkyl, hydroxy, CrC4~aikoxy, CrC^haSogenaikoxy, Ci-CValkylthio, C^G^-haSdgenalRylthio, Gj-C^-aikyisulfinyi, CrC^haiogenaikylsulflnyl. Gi-C4~aikySsulfonyl, GrG4-ha!ogenaikyi-sulfonyi, -COOH, -GOMH?, C<-C4-a Ikoxycarbonyl, sulfonamide, CrG3-alkarloyi, Den heteroaromatiske ring Q er fortrinsvis usubstitueret efler substitueret med 1 til 3, især 1 eller 2, e-ns elier forskellige subsiituenter valgt blandt halogen, cyano, nitro, 0Γ0?.-alkyl, Gi-Ca-halogenalkyl, C-rGj-alkoxy, GrCz-halogenalkoxy. Ci-Cz-halogenalkyithio, C1-C4-a!koxycarbonyi, G2-C3-alkanoyi.

Eksempler på 5- eller 6-ieddede heterøaromaiiske ringe, der eventuelt er substituerede med én eller flere substituenter, omfatter de i bilag 1 illustrerede ringe Q-1 til Qxéd, hvou R er en vilkårlig substituent som defineret ovenfor, herunder de angivne foretrukne betydninger, og r er et helt ta! fra O ti! 4, begrænset af antallet af tilgængelige stillinger på hver Q-gruppe. Da Q-28, Q-29, Q-35, G-36, Q-37, Q-38, Q-39, Q.-40, Q-41 og Q~42 kun har én tilgængelig stilling, er r for disse Q-grupper begrænset til de hele tal O eller 1, og r~0 betyder, at Q-gruppen er usubstitueret, og et hydrogenatom findes i den ved (R}r angivne stilling.

Bijag 1:

En forefrukken heterocypfisk; ring Q har formien

hvori rer et helt tal fra 0 til 3: og R indbyrdes uafhængigt er valgt blandt de for den heteroaromatiske ring angivne grupper, herunder de foretrukne. Por Q foretrækkes især den usubstituerede gruppe Q-14; Q-24, G-34, Q-43 eller Q-47, hvori r i hvert tilfælde er 0. Det foretrækkes især, at O er en gruppe Q-14, G-34 eiier Q-47, hvori r er 0,

Hvis G er en gruppe -G(D)N(Ri)-T (gruppe (¾ er Fh fortrinsvis H, methyl ethyl eller acetyl og især H, T som alkyl er fortrinsvis C,-G4~alkyL mere foretrukket CrC2-alkyl og især Ct-alkyt, som hver især er usubstitueret eller substitueret som defineret ovenfor.

Alkylgruppen T er fortrinsvis usubstitueret eller substitueret med halogen C<-C*~ alkoxycarborvyi, usubstitueret eller i aikyldelen med halogen, cyanø, ethenyi eller ethynyi sobstitueret N-Ci436-alkylarninocarbonyl eller usubstitueret eller halogen*. Cr C2 akyi- eller Gi-CrhalogenalkyI-substitueret 5- til 6-lecidet heterocyciyl; eller er 4- til 6 leddet heterocyciyl, som hver især er usubstitueret eller substitueret med halogen, Cr-C2-alkyl eller CrC2-halogenalkyl.

En foretrukken N-alkylaminocarbonylsubstltuent på alkylgruppen T er M-CrC2-aikylaminocarbonyl, som er usubstitueret eller endvidere substitueret i ålkyldélefi med halogen, cyano, ethenyi eller ethynyl. Særlig foretrukne N-alkylaminocarbonyl-substltuenter på alkylgruppen T er N-ethyiaminocarbonyl eller en gruppe -C(0)NH-CH;CF3. -C(0)NH-CH2CN, -C(0)NH-CH2CH=CH2 eller -C(G)NH-CH?CeCH

T som N-aikyiaminGcarbonyisubstituerei alkyl er fortrinsvis N Gth/laminocarbonyl-methyl eller en gruppe -CHa-C(0)WH*CH2CF3, -CH2-C(0)NH-C'fj^.N eller -C Hz-C(0)NH-CH2C"CH.

Hvis T er heterocyclylsubstitueret alkyl. omfatter foretrukne betydninger for heterocyciyl pyridyi. pyrlmidinyl. thiazofyi, oxazoiyl eller tetrahydrofuranyl Foretrukne heterocyclyisubstituerede alkylgrupperT er feær 2-pyridylmethyl; eller 2-tetrahyd rof urany i rn et hyl.

Hvis T er 4- til 6-leddei heterocyciyl, omfatter foretrukne betydninger for heterocyciyl pyftdyl, pyrim Idyl. thiazolyl, oxazoiyl, tetrahydrofuranyl, thietanyi eller oxétåriyi Pg Især 2-, 3- eller 4-pyridyl, 3- 4- eller5-pyrimidyl, 2- eller 3- tetrahydrofuranyl, thietamS-yi eller oxefan-3-yl og endnu flere foretfukkei 5-"CI-pyrimid-3-yl, 3-tetrahydrøfuranyl, thietah-S-yi eller oxetan-3-yl.

Hvis Q er en gruppe -€(0)Ν(ΡΊ)-Τ, er Ri fortrinsvis H, methyl, ethyl eller acetyl, og T er GrCs»alkyl; CrCs-halogenalkyl; CrC2-aikoxycarbonyl-CrC2-alkyl; CrCr3lkyl. som er substitueret med pyridyi, pyrimidinyl, thiazolyl, oxazoiyl eller tetrahydrofuranyl; Ct-

Gj-alkyl, som er substitueret med usubstitueret eller i alkyideien med halogen, cyano, ethenyl eller ethynyl substttueret N-GrCi-afkylarriinocarbonyl; pyridyi; pyrimidy!; thiazolyl; oxazoiyl; tetrahydrofuranyl; thietanyl; eller oxetanyl.

Hvis Q er en gruppe -C(0)N(Ri)-T. er Ri mest foretrukket H, methyl eller ethyl, og Ter Ci-C2-alkyi; C : -C2-halogenafkyl; methyl, som er substitueret med pyridyi, pyrimidinyl, thiazolyl, oxazoiyl eller tetrahydrofuranyl; methyl, som er substitueret med N-CrC2·· alkylaminocarbonyl eller med N-CrCs-aikylamlnocarbonyl substitueret;'i. alkyideien med halogen, cyano, ethenyl eller ethynyl;; pyridyi; pyrimidy!; tetrahydrofuranyl; thietanyl; eller oxetanyl.

Hvis Q er en gruppe -CtQJNKRO-T, er Ry særlig foretrukket H, og T er CrC2-alkyl; en gruppe -GH^GFs; Nrethylamintmarbonylmefiyl; én groppS"-.Ohi?fcC(0)NH-CH2CF3, -e^rG(0)NH-CH2CN eller -GH2-C(0)NH-GHaG=nCli; 2-pyodyimethyf; S-ei-pyrimid-S-yl; 3-tetrahydrofuranyl, thietan-3-yl; eller oxétåh-3-yl.

Foretrukne grupper Q for udførelsesform. (iii) er en gruppe -CfOJNH-C-M-O-GHg, en gruppe -C|Q)N“C-N“dbGH3 eller en gruppe -C(0)N=C{NH2)-Q-GH3.

Hvis Q er en gruppe -CH(Rs)-N(R4)-G(0)-T1 {udfdréisesform (iv))· er R-, fortrinsvis H eller C-rCj-alkyi eller eyano, mere foretrukket H eller methyl, og især H. R4 er fortrinsvis H el ler Gi-G2-ai kyl, især H, R4 er fortrinsvis H eller Cr^2-alkyl, især H.

Ti som eventuelt substitueret alkyl er fortrinsvis Iigekædet eller forgrenet C1-G4-aikyl, som hver især er usubstitueret eller substitueret, med Cs-Ce-cycloalkyl, halogen, cyano., Grf-Valkoxy. CrC2-halogenalkoxy, Gr-C.ralkylthio, CrC;.,-haiogenalkyithio; C-i-C,r alkylsulfmyi, CrC^halqgenalkylsulfinyl, CrC^alkylsulfonyl, CrCrhalogenaikyl-•sulfonyl, C<X2-alkyfcåfbbnylamino, CrC2-ha!ogghå[kylcart>onylamino:éf!$f4-·8M3-leddet heterocydyl. Særlig foretrukne alkylgmpperTi er Iigekædet eller forgrenet C-t-C.;-a!kyi eller Ci-C^alkyl, som er substitueret med oyolopropyl, halogen, cyanb, Gy-Cr-alkoxy, GrCs-aikylihio, C.rCg-aikylsulfinyl, CrCj-slkylsulfonyl eller CrCz-halogenaikyl· carbonyiamino, pyrldyl, pyrimidyl, thlaxolyi, oxazolyl felrahydrofuranyl, thietanyi, oxetanyl.

Tt som alkyi er særlig foretrukket ilgekædet eller forgrenet CrC;-ajkyi, CrC3-halogenalkyi, oyclopropylmethyl. cyanQ'CrC2-a!kyi, Ct-Ca-alkoxy-Ct-C2-alkyl, CrC2-alkyltWo-GrC^aikyi, Ct*Cralkylsulfinyl-CrC2-alkyi eller CrC2-alkyisulfonyf-CrC2- alkyl især methyl eller ethyl.

Særlig foretrukne alkyjgruppér T, er iigeksedet eller forgrenet CrC4-alkyl eller CrCr aikyl, som er substitueret med hafogert:,: cyano,. (Vpraikoxy, Ci-Craikylthio eller Cr Cg-alkylsulfonyl.

Hvis Ti er C3-Cs-cyeloalkyl, er cycloalkylgruppen fortrinsvis cyclopropyl, cyclo butyl cyclopentyl eller cyelohexyl, især cyclopropyl.

Hvis Tj er 4- til 6-leddei heierocyciyl er heterocyclylgruppen fortrinsvis: én thiényl·, furyh oxazolyk thiazoiyi-, pyridyl- eller pyrimidinylgruppe, som er usubstitueret eller substitueret med Ci-C2-alkyl. Ci-C2-halogenalkyi eller Ch-C^alkoxycarbonyi. Særlig foretrukne heteroaromatiske grupper J, er 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2- eller 4-pyrimidinyl, 2-triiazoiyl, 2-furyl eller 2-ihienyl

En yderligere foretrukken heterocydisk gruppe T er f.eks, en 4-til 8-tei. det heteroalipbaiisk ring valgt blandt thietanyl, f.eks, thietan-3-yl, oxo4hietanyl, diøxp·-thiethanyl, oxetanyl, f.eks. oxetan-3-yl azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, piperidinyl, piperazinyl, morphpllnyl, tetrahydropyranyl og thianyl som hver især er usubstitueretefSer substitueret røed CrC2-alkytv di-Ca-halogenalkyl eller GrCra!iæxycarbQ;nyl Særlig foretrukne heiéroaiiphatiske ringgrupper Ti omfatter pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl. tetrahydrothienyl piperidinyl, piperazinyl, morpholiny! eller thianyl, som hver især er usubstitueret eller substitueret med CrC2-alkyl. C-t-C;r haiogenaikyl eller GrC4-alkoxycarbonyl, og især pyrrolidin-1-yl, tetrahydrofuran-2-yl. piperidin-1-yl. m©rphø!in-4--yi eller thian-4-yt Q son i giuppe “CH(Rs)-N(R4)-C(0)-Ti .er mest foretrukket én gruppe -CHr N H-S(Q)-C t -C o-a i kyl -C Η 2-N H -C (O )-cy cl opropy I, -GH2-KfH-C(0)-(CH2)i.2-0--C1-Craikyl! -ad2-NH-C(0)-(CHv)t.rS-CrC2-alkyl eller ^HrNH-CfO}-(CH2)i-rS(0)2-DrG2-aikyl.

S^Hig Ibfetrukne betydninger for 0 er en gruppe (q1)

(q3) (g# <qS) m

få?) m (q9) (qio; (qn; (q 12;: {q13; (q14; (q15; <q16; (q17; (q18! (qiø;

For Q’ gælder aile de ovenfor for grupperne (ii), (iii) og (iv) for G angivne betydninger Og foretrukne betydninger uafhængigt. Særlig foretrukne grupper O' er grupperne (02)-(019) som nævnt ©venfor

Hvis Cf er en gruppe ~N(Ri}~G(0)-T2, gælder for R4 hver af de ovenfor angivne betydninger og foretrukne betydninger uafhængigt; desuden gælder for T2 hver af de ovenfor for T angivne betydninger og foretrukne betydninger. Særlig foretrukne betydninger for Q" er en gruppe {g20}

m) fq;22} (q23) (q24) (q25)

Den ene gruppe forbindelser til fremstilling af et medikament til bekæmpelse af fiskelus på fisk ifølge opfindelsen er dem med formlen ia:

'(13'):! hvori R’, og R!" uafhængigt af hinanden er klor, H" er H, Rs er methyl eller cyano, Q er en gruppe :(q1)

(q2) (q3)

f.qS) (ql 1) (q12) (g 14}· (q15) (q17) (q18)

En anden gruppe forbindelser til fremstilling af et medikament tit bekæmpelse ét fiskelus på fisk er dem med formlen !aM

(iaf% hvori R', R” og R”’ hver især uafhængigt af hinanden er H, halogen eller trif lao.hr et hyl. med det forbehold, at mindst én af R’. R’ og R’,! ikke er K r5’ er methyl, halogen. CF,, eller cyano, og for Q gælder de ovenfor angivne betydninger og foretrukne betydninger uafhængigt.

Ben anden gruppe -forbindelser ti! fremstilling af et medikament til bekæmpelse af fiskelus på fisk ifølgeopfindelsen er dem med formlen la'"

ψη, hvori R’ , og R”’ uafhængigt af hinanden er klor, R” er H, R® er:methyl eller eyano, og Q! er en gruppe (q2): (q3), (qS), (q 11) eiier (q i 2) som vist ovenfor.

En særlig gruppe angår forbindelser med den ovenstående forme! la”, hvori R’ og R’” hver især uafhængigt af hinanden er chlor eiier fluor, R” er H, og Gi er en gruppe (q2) til (q 19) sorn nævnt ovenfor.

Endnu en gruppe forbindelsertil fremstilling af et medikament tii bekæmpelsen af fiskelus på fisk er dem med formlen Is'”’

(la'1”), hvori R’, R” ©g R”’ hver især uafhængigt af hinanden er H, halogen eller trifluormethyi, med det forbehold, at mindst én af Wy Ff og R’,: ikke er H, n- f eller 2, og forQ” gælder hver af de ovenfor angivne betydninger og foretrukne betydninger.

Forbindelser med formlen !a' eller ja'" til fremstilling af et medikament dl behandling af fiskelus på fisk anvendes enten alene eller i kombination med en eller anden forbindelse, der vides at være aktiv mod ^skelus, eller en vaccinekomponent, herunder irn m u nforsfærke nde raidler.

Egnede forbindelser, der vides at være aktive mod fiskelus er f.eks, bydrogenperaxid, formaldehyd, triohlorføn, malathion, dichiorvos, azamethiphos, ivermectin, emamectin-benzoat, moxideetin, tefiubenzuron, diflubenzuron. hexaflumuron, lufenuron, fSuazuraii, cypermethrin cis-40 : frøns-60, deltamethrin, cypermethrin c/s-80: traiis-2® med højt .-cis-indhold,, imidacfoprld, nitenpyram. thiamethoxam, thiaoloprid, clothianidin, aceiamiprid, spinosad, epofenonari, tripren. methopren hydropren, kinopren, phenoxycarb.

Foretrukne kombinaiionspartnere er et organophospha* et pymihroici, såsom cypermethrin eiier delfamethrin, en makrocyclisk (acton, såsom emamectinbenzoat, hydrogenperoxid eller et benzoylurinsiof, såsom ciifiubenzuron, lufenuron eller hexaflumuron

Forbindelserne med formlen I er kendte fra litteraturen, f.eks. fra WO 2005/085216, WO 2007/026965, WO 2007/070606, WO 2007/075459, WO 2007/07916.2, WO 2007/108448, WO 2007/123855, WO 2008/019760, WQ .2009/022746, WO 2009/035004, WO 2009/080250 eller WO 2009/112275, primærf ti! skadedyrsbekæm pelse på pia niebeskyitelsesom rådet

Forbindelserne med formlen S kan findes i form af enantiomere. Fremstillingen dg isoleringen af enantiomere er i og for sig kendt. Følgelig skal enhver henvisning ovenfor og nedenfor til forbindelser med formlen I forstås som også omfattende deres rene enantiomere former, selv om de sidstnævnte ikke er udtrykkeligt nævnt i hvert tilfælde;

Forbindelserne med formlen 1 kan danne salte, f.eks. additionssaiie. Disse dannes eksempelvis med stærke uorganiske syren såsom mirieralsyrer, f.eks. svovlsyre, en •phosphorsyre eller en hydrogenhalogenidsyre, med stærke organiske carboxylsyrer, såsom G1*C4-alkancarboxylsyrer, som er usubstituerede eller substituerede, f.eks. med halogen, f.eks. eddikesyre, dicarboxylsyrer. som er mættede eller umættede, f.eks. oxalsyre, malonsyre, maleinsyre, fumarsyre eller phthalsyre, hydroxy-carboxylsyrer, f.eks, askorbinsyre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre eller citronsyre, eller benzoesyre, eller med organiske sulfonsyrer, såsom GrG^alkan- eller aryisuifønsyrer, som er usubstituerede eller substituerede, f.eks. med halogen, Feks. methan- eller p-tOluehsulfonsyre. Forbindelser med formlen I med mindst én sur gruppe kan endvidere danne salte med baser. Egnede salte med baser er eksempelvis metalsalte, såsom aikalimetal- eller jordålkaUrnétaisalte, f.eks. natrium-, kalium- eller magnesiumsalte, eller salte med ammoniak eller en organisk amin, såsom morphoiin, piperidin, pyrroiidin, en mono-, di- eller trNavere afkylamin, f.eks. ethyl·, diethyi-, triethyl- eller dimethylpropyiamin, eller en mono-, di-eller tnhydroxyrfåvere alkylamin, f.eks. mono-, di- eller triethanoSamin. Endvidere kan der, hvor det er relevant, dannes tilsvarende indre salte. Deri frie form foretrækkes, Blandt; saltene af forbindelser med formlen I foretrækkes de bydmkemfsk fordelagtige salte. Ovenfor og nedenfor skaf de frie forbindelser med formlen i og deres salte, hvor det er relevant, forstås som også véd analogi at omfatte de tilsvarende salte eller frie forbindelser med formlen i. Det samme gælder de rene enantiomere med formlen 1 og salte deraf.

De ovenfor og nedenfor anvendte generelle udtryk har, medmindre de er defineret anderledes,, de nedenfor angivne betydninger.

Intensivt fiskebrug kan ilde betydelige økonomiske tab ved skade på fiskene forårsaget af fiskelus. Behandlinger fried disse parasitter er kendte; de traditionelle aktive stoffer anvendes i en række koncentrationer og kræver afvigende behandlingsperioder. Nogle af disse aktive stoffer kan derfor ikke fuldstændig opfylde kravene til en lavdosisbehandling, hvorfor der stadig er et behov for tilvejebringelsen af yderligere forbindelser med egenskaber til bekæmpelse af fiskeparasiterendé krebsdyr, hvilkel mål opnas i overen sstemmelse med opfindelsen ved forbindelser la' eller la"’ til fremstilling: af medikamenter ti! bekæmpelse af fiskelus pi fisk.

Forbindelserne med formlen la’ og la"’ er fremragende egnede fil fremstilling af medikamenter til bekæmpelsen af fiskeparasiterende krebsdyr. Disse omfatter familien Caligidae raed den repræsentative stegt Dissonm, Cafigus (dys. C. curias, C, elongatus, C, ciemensl C. mgercresseyff), og iMpéophtheirus· (dvs, L salmonis}; Familierne Cecropidao Dichelesthiidae, Lernaeopodidae meet den repræsentative slægt Saiminmla', Farmkeme Pandaridae, Pennellidae med den repræsentative slægt temaeoGefa og P&nnelia', og Familien Sphyriidae; Familien Lernaeidae med den representative slægt Lernaea: Familierne Bomolochidae, Ghøndracanthidaa, Ergasilidae og Pnitichthyidae.

Fiskene omfatter spisefisk, avisfisk. akvariefisk, damfisk, fiodfisk, bassinfisk af alle aldre, der forekommer i ferskvand, havvand og brakvand, f.eks. bars, brasen, karpe, havkat, matte, ffeidørred, kildeørreds skalle, eiohlide, torsk, ål, flynder, gourami, stalling, havabørré, helleflynder, rnulfe, rødspætte, tfaehinotos, skalle, rtidskal e aks, tunge, tilapia, ørred, helt, yellowtail.

Udtrykket laks” inden for denne opfindelses omfang skal forstås som omfattende alle repræsentanter fer familien Saimonidae, især underfamilien salmoninae og fortrinsvis atlantisk laks (Salmon salar), regnbueørred (Oncorhynchus myktss), havørred (S. twtia), stiilehavsiaks: masulaks (Q. masou), formosalaks (& masouformosanum), kongelaks (O. tsMwyischa), ketaiaks (O. keia), sølvlaks (O. kisutch), pukkeliåks (O, gorOoscha), rødlaks (O. nerka), kunstigt formerede arter, såsom Salmo o/ark/iog Sa/veifops-artor, såsom Brook’s ørred (S, fontimlié):·

Foretrukne må! for den foreliggende opfindelse or atlantisk laks, stiijehavslaks og havørred.

I vore dages lakse-og ørredopdræt overføres unge fisk i smoltsfadiet fra ferskvandsf anke eller -bure til havvandsbure; Disse Sidstnævnte er kubiske, retvinklede eller runde bure med en metal- eller en piastikramrne, som er dækket med et rimelig fintmasket net. Disse bure sænkes i havet, indtil de ef 0/10 nedsænkede, og forankres derpå, således at de er tilgængelige oppefra. Andre toure kan placeres således, åi fiskene I buret Sidides nedsænkede ved enten at anbringe én fysisk barriere, såsom elnet, inde i buret under vandoverfladen eller ved at placere et øvre net på buret og nedsænke konstruktionen helt.

I en anden variant holdes fiskene i havvandstanke af forskellig form. Burene fartøjes i fjorde, således at en vandstrøm passerer gennem dem for af. sikre en tilstrækkelig oxygentilførsel. En konstant strøm af saltvand I havvandstankene opretholdes også sammen med en oxygenforsyning. I dette kunstige miljø fodres fiskene og forsynes Om nødvendigt med medicin for at sikre deres sundhed og helbred, indtil de modner tilstrækkeligt tt) markedsføring som spisefisk eller udvælges tii videre avl, Bæredygtig udsætning i bure opretholdes i disse fiskefarme. Fisketætheden når i 0 til 25 kg fisk /ni3. Fisketætheden bringer sammen med de andre stressfaktorer fiskene i burene til generelt at bilve mere modtagelige for sygdom, epidemier og parasitter end deres fritlevende artsfæller. For at opretholde sunde bestande må fiskene i burene overvåges og behandles:! overensstemmelse dermed med vacciner og baktericider. Foruden infektJonseygdomnie er den primære trussel i kommercielt laksebrug imidlerftd angreb af de ovennævnte fiskeparasiterende krebsdyr. Især forårsager to betydelige tab i udbytte: Lepeophiheirus (L. saimonis) og Caligus (C. elongaius og C. rogercresseyii). Disse parasitter kendes populært som fiskelus. De genkendes let: Lepeophiheirus har et brunt, hesteskoforme! rygskjold; Caligus er også brun, men meget mindre, imidlertid varierer pigmenteringens intensitet i begge arter,

Disse fiskelus skader fiskene ved at æde skællene, epithelet og slimhinden. Når angrebet er alvorligt,, skader disse parasitter også underliggende hud. Følgelig vi! sekundære infektioner og osmotisk ubalance forekomme, selv om fiskelusene fjernes.

3 ekstreme tilfælde fører alvorlige sår som følge af disse parasitters angreb til yderlige!e vævsskade forårsaget af ultraviolet stråling eller til fiskenes død på grund af svigtende osmotisk regulering eller sekundære infektioner.

Fiskelus er imidlertid vidt og bredt fremherskende og mødes i de fleste fiskefarme. Alvorlige angreb dræber fiskene. Fra norskø fiskefarme er der berettet om dødelighed på over 50%, baseret på fiskeiuseangreb. Skadens udstrækning afhænger af årstiden og af miljøfaktorer, f.eks. vandets saltholdighed og den gennemsnitlige vandtemperatur. I enførste fase ses fiskeiuseangreb: ved forekomsten af parasitter der hæfter til fisken, og senere - endnu mere klart - ud fra den på hud og væv forårsagede skade. Den meste alvorlige skade iagttages i smølt* som netop er reten fase, i hvilken de er skiftet fra ferskvand til havvand, øg i avlsfisk, som har standset fødeindtagelsen. Situationen gøres endnu værre at de specifikke betingelser i fiskefarmene, hvor laks af forskellige aldersgrupper, men ikke nødvendigvis samme vægtklasse holdes sammen; hvor begroede net eller bure anvendes; hvor høje saitvandiskoncentfaiioner skal findes; hvor strømningen gennem nettene og bitrene er minimal, og fiskene holdes i et meget snævert rum

Fiskebrugerøi som konfronteres med dette parasitproblem, lider sædvanligvis betydelige økonomiske tab øg må bære yderligere udgifter. På den ene side svækkes og skades deres fisk af lusene, hvilket fører til forringet vækst, og på den anden side må sekundære infektioner bekæmpes med kostbare medikamenter og arbejdsintensive føranstaltnihger. Fiskene kan ofte ikke længere sælges, da forbrugeren vil afvise de skadede fisk, Dette parasitangreb kan frembyde en trussel mod taksebrugerens levebrød.

Den værste skade forårsages 'étkepeaphtheirus, da selv få parasitter forårsager vidt udbredt vævsskade, LépBopMheirus's livscyklus består i det væsentlige at tre fritsvømmende larvestadier (nauplius I & II og copepodidstadier), copepod'derne hæfter sig til fisken og udvikles gennem fire chalimussiadier, to forvoksenstadier og det aktuelle voksenstadium. Ghaiimus- og voksenstadierne er værtsafhængige.

De mest skadelige stadier, fordi de forårsager størst skade, er alle dem, dér paraslierer på fisken, især de voksne stadier.

Skådedyrsbekæmpelsesmidier, som kan anvendes til bekæmpelse af fiskelus, fas t handelen, f.eks. organopbosphaier, pyrethrofder, emameciinbenzpat, hydrogenperoxid eller benzoylurinstoffer. Ikke alle disse har altid været fiigærigeiige, hvilket komplicerer programmer tif bekæmpelse af resistens. En skavank ved nogle af disse forbindelser kan være de høje koncentrationer, i hvilke de skal anvendes, de dermed forbundne økologiske problemer og desuden tiltagende resistens. Overraskende er der i forbindelserne med formlen I blevet fundet stoffer, som, medens de har meget lav toksicitet for fisk, er endnu mere effektive, og især hvis fotoiytiske og hydrolytiske nedbrydelighed er hurtigere i sammenligning med kendte fiskelusebekæmpelses-midler, og som desuden med held kan anvendes mød alle chafiml, førvoksne og voksne stadier af fiskelus på fisk.

Fn yderligere fordelagtig egenskab ved forbindelserne med formlen I er, at andre havdyr, såsom hummere, østers, krebsdyr (med undtagelse af fiskelus). fisk og havplanter, ved de foreslåede koncentrationer og forventede lave niveauer i miljøet ikke: ilder skade. Deres nedbrydningsprodukter er i hvert tilfælde uskadelige før havdyr og -planter.

Medikamentet til bekæmpelse af fiskelus indgives eksempelvis oralt til fisken, f>eks. ved en behandling i foderet, hvor medikamentet indeholdende forbindelsen med formlen la’ eller la'” sættes É det foder, som fisken forsynes med.

Ifølge en anden udførelsesform bringes nr eo k-mæntet indeholdende forbindelsen med formlen la’ eller la’·'· i kontakt med fisken ved badbehandling, hvor medikamentet indeholdende forbindelsen med formlen la’ eller la1” opløses eller suspenderes i det fisken eg fiskelusene omgivende vand. Eksempelvis anbringes fiskene i et ‘’medicinsk bad”, hvor dé holdes i et tidsrum (minutter til adskillige timer), f.eks. medens de overføres fra ét ynglebassin til et andet.

Ifølge en anden udførelsesform kan medikamentet indeholdende forbindelsen med formlen la' eller la"’ også indgives parenteralt; eksempelvis ved indgivelse af medikamentet indeholdende forbindelsen med formlen la’ eller la’" som injektionspræparat Idet et flydende præparat af det aktive stof injiceres i fisken.

Det e» også muligt at tilføre fiskens biotop midlertidigt eller vedvarende med medikamentet indeholdende en forbindelse med formlen la’ eller la5’1, f.eks. netburene, hele damme, akvarier, tanke eller bassiner, i hvilke fiskene holdes.

Medikamentet indeholdende det aktive stof indgives i præparater, som er tilpasset til anvendelsen. Præparater til oral indgivelse er eksempelvis pulvere, forblandinger, granulater, opløsninger, emulsioner*, mikro/nanoernuisioner· emulsionskonoenfrater, suspensioner, nanosuspensioner eller suspensionskoncentrater, som blandes homogent som fodertiiskud med foderet, eller pulvere, forblandinger, granulater, opløsninger, emulsioner, mikro/nanoernuisioner, ernuisionskoncentrafer, •suspensioner, nanosuspensioner eller suspeRsionskonGentraier, som indgives i form af piller, hvis ydre belægning kan bestå af f.eks. fiskefodersammensætninger, som fuldstændigt dækker det aktive stof. Præparater til badpåføring ellerttl behandling af biotopen er pulvere, granulater, opløsninger, emulsioner, mikro/nanoemuisiorier, e rn u! s i o n s konoe nirati α π er, suspensioner, nanosuspensioner siler •suspensionskoncentrater, tabletter eller det aktive stof i sig selv. Brugeren kan anvende disse præparater i fortynde! eller ufortyndet form.

Det aktive stof i disse præparater anvendes f;eks. i ren form, som et fast aktivt stof f.eks, i en specifik partikeistørrelse og/eller polymert forøs "eller fortrinsvis sammen med - mindst - ét af de traditionelt inden for formuleringsteknikken/traditionelt anvendte Hjælpestoffer, såsom.strækkemidler. opløsningsmidler eller faste bærestoffer, eller overfladeaktive forbindelser.

Præparaterne fremstilles på i overfor sig kendt måde, såsom ved blanding, granulering og/eller komprimering af det aktive stof sammen med faste eller flydende bærestoffer, eventuelt med tilsætning af yderligere hjælpestoffer, såsom emulgering^· eller dispergeringsmidier, oploseiighedsfremmende midler, farvestoffer, antioxidanter ogfeiler konseweringsmidter, I. praksis er det også muligt f.eks. at anvende de anvendelsesformer, hvor det aktive, stof indgår i en let vandopløseiig filmmatrix eller i folier, fra hvilke det diffunderer i anvendelsestidsrummet.

Det aktive stof i sig selv, i formalet form eller i ét åf de ovennævnte præparater kan anvendes 1 vandopiøseiige emballager, f.eks, i poiyvinylaikoho'poser, som kan anvendes sammen med døn lukkede emballage. I dette tilfæ'oe er brugeren ikke længere udsat for det aktive stof eller præparatet deraf.

Del er også muligt at anvende haivfaste præparater til bad behandl i ngen. Det aktive stof, som er suspenderet eller opløst i olieagtige; eller fedtagtige matricer, udvaskes. Frigivelsen kan styres ved valget af tilsætningsstoffer, koncentrationen åf det aktive stof og formen (overfladen} Komprimerede produkter eller smeltemasser af hårde fedtstoffer, der indeholder det aktive stof, er også egnede fil brug.

De fortyndede midler ifølge opfindelsen fremstilles ved, at det aktive stof ved trinvis blanding og/eller formaling bringes i kontakt med flydende og/eiler faste formulerings hjælpestoffer, således at der fås en i overensstemmelse med anvendelsen optimal udfoldelse af virkning mod fiskelus.

Formuleringstrinnene Kan suppleres med æltning, granulering (granulater) og eventuelt presning (pellets, tabletter).

Som formul;eringsh)ælpesioffer tjener eKsempelvss for havfioraen og -faunaen ugiftige· faste bærestoffer, opløsningsmidler og eveniuoit overfladeaktive stoffer (ienslder).

Til fremstilling af raidlerne ifølge opfindelsen kan typisk anvendes følgende formule-ringshjælpestoffer.

Faste bærestoffer, feks. kaolin, talkum, bentonit. kogsalt, calciumphosphat, oarbo-hydrater, lactose, saccharose, mannitol; sorbitol, stivelse, celjufosepulver, rnikrokrystailinsk cellulds©, bomb Idsf føm©l, polyefhylengiycoieiher, øm nødvendigt bindemidler, såsom gelatine, opløselige eeilulosederivater, forgeSaiineret stivelse, om •onsket under tilsætning af overfiadeakfiVe stoffer, såsom ioniske eller ikke-ioniske dispergéringsmidlér: endvidere naturlige mineralmel, såsom caloit, montmorilioriit eller attapulgit. Til forbedring af de fysiske egenskaber kan der også tilsættes højdispers kiselsyre eller højdisperse sugedygtige poiymerisater. Som kornformige, adsorptive granulatbærere kan der anvendes porøse typer, som f.eks pimpsten, knust tegl, sepiolit eller bentonit,. dg som ikke-sorptive bærermateriaier feks, oalcit eller sand. Derudover kan der anvendes et stort antal forudgranuierede materialer af uorganisk eller organisk natur, især doidmlt eller findelt plantemateriale, Dét aktive stof kan også sættes til sorptive organiske materialer, såsom pøiyacrylater, og anvendes i denne form.

Egnede opløsningsmidler er eventuelt delvis hydrogenerede aromatiske: .carbonhydrider, fortrinsvis fraktionerne med 8 til 12. carbonatomer, feks. alkylbenzener eiier xylenblandinger, alkylerede naphthalener eller telrahydronaphihaiener, aiiphatiske eiier cycloaiiphatiske carbon hybrider, såsom paraffiner eller cydohexan, aikylestere. såsom ethyl acetat eller butyfacetat, alkoholer, såsom ethanol,isopropanol, propanol, butanol ©Iler benzylalkohol. polyethylengiycoler, såsom PEG-200, PEG-300, PEG-400 eller methoxy-polyetnylenglycol, tetraglycol, glycofurol, glycerolfomial, diraethylisosorbid, propyiencarbonat, y-hexalacton, ethyllactat, henzylbens'oaf glycerol og dens derivater, såsom giyceroltriacetai el ler g ly cerolt ri pro peon at, isopropylidengiycerol. glycoier og deres ethere og ©stere, såsom propylenglycol, diethylenglycoimonoethylether, dielhyienglycoldiethyiether, dipropylenglycoleiher, dipropylenglycolmonomethylether, ethylenglycoi eller ethyienglycoirnonometbyielher eller Blhyiéngjycdlmøh^ ketoner såsom cyclohexanon, isophoron eller diapetanolalkohol, stærkt polære opløsningsmidtef såsom N~niethyl~2-pyrrQlidonI 2-pyrrolSdon, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimeihyiaæiamid eller Ν,Ν-dimeihyiformamid, vand samt vegetabilske olier eller epoxiderede vegetabilske olier, såsom epoxiderei rapsolie, ricinusolie, kokdSfikød<feiQlie.::étler Sbjablte, og silikoheølier, isopropylmyrisiat, propyienglycoidicaprylat/dicaprat, triglycerider med meiiemlang kæde eller ethyloleai.

Afhængigt af præparattypen er egnede overfladeaktive forbindelser ikke-ionlske, kationiske og/e!ier anioniske pverflsdeaktive midler med gode emulgerings-, dispergerlngs- og fugtéegenskaber. De nedenfor angivne overfladeaktive midler er kan nævnt som eksempler; den relevante litteratur beskriver mange flere overfladeaktive midler, som traditionelt anvendes i tørmuieringsteknologjen, og som er egnede i overensstemmelse, med denne opfindelse.

Egnede ikke-ioniske overfladeaktive midler er fortrinsvis polyglycoietherderivater af aiiphatiske eller cycloaiiphatiske alkoholer, mættede eller umættede fedtsyrer og alkylpnerioler, der indeholder 3-30 glyooiethergrupperog 8-20 carbonatomer i den i a I i phatis ke) carbo nhyd ridgru ppe og 6-18 carbonaforner i alkylgruppen i alkyl-phenoierne, Andre egnede ikke-ionlske tensider er de vandopløseltge poiyethylenoxid-addukter til polypropylenglycol, ethylendiaminpolypropylenglycol og alkylpolypropylen-glycoi med 1-10 carbonatomer i alkylkæden, der indeholder 20-250 ethyienglycolether-grupper og 10-100 propylenglycolethergrupper. De nævnte forbindelser indeholder sædvanligvis 1-5 ethylenglycolenheder pr. propylenglycolenhed. Illustrerende eksender på ikke-ionlske overfiadeaktive midler er sorbitanfedtsyreestere, poiyoxy-emy ensorbstanfedtsyreestere, poiyoxyethylenaikylethere, potyoxyethylenaikylethere, polyglyeerider, polyethylenglycol-15-hydroxystearat, nonylpbenolpolyethoxyeihanolerj polyéthoxyleref ricinusolie, polyaddukter af polypropylen og polyefhyienoxid, tributyl-phenoxypolyethoxyethanol. polyethyienglyco! og octyiphenoxypolyethoxyethanol, Eedtsyreestere af poiyoxyethylensorbitan er også egnede ikke-ionlske overfladeaktive midler, såsom poiyoxyethylensorbitantrioleaf.

De kationiske tensider er fortrinsvis kvaternsere ammoniumsalte,,, der som sub-stituenter indeholder mindst én aikylgruppe med 8-22 carbonatomer gg som yderligere s-Ubstituenter lavere, eventuelt haiogenerede alkyl-, benzyl- eller lavere hydroxy-aikylgrupper. Saltene foreligger fortrinsvis: som haiogenider, methyisuifater eller ethytsujfater, f.eks. steafyitrimethylammcniumchlorid eller benzyi-di-p-cliloretiiyi)-e t h y I a m m ο n i u m b ro mid.

Egnede anioniske overfladeaKtive rrndler kan værevandoplsseiige sæber samt vandopløselige syntetiske overfladeakiive forbindelser. Egnede sæber er alkåll· meialsaitene, jardafkåiimetaisaitene, ammoniumsaltene eller de substituerede ammoniumsalte af højere fedtsyrer (C10-C22)f f.eks. natrium.- eller kaliumsaltené af olie-eller stearinsyre, eller af naturlige fedtsyreblandinger, som bf.a, kan fås fra kokos-nøddeolie eiier taigolie. Andre egnede sæber er også fedisyremethyltaurinsaltene. Oftere anvendes imidlertid såkaldte syntetiske oyertladeaktive midler, især fedt-.aikoholsulfonater, fedtaikoholsulfater, sulfonerede benzim'ldazolderivater eller aikylaryisulfonater. Fediaikohoisulfonaterne eller -sulfaterne foreligger sædvanligvis i. form af alkalimetalsaite, jordaikalimetalsaite, ammoniumsalte eller substituerede ammoniumsalte, og de indeholder normalt en Ce-C^-aikyigruppe, som også omfatter acyigruppemes alkyldel, f.eks. natrium- eller calciurrisaltet af ligninsulfonsyre, eller dodecylsuifat eller af en blanding af fedtaikoholsulfater opnået ud fra naturlige fedtsyrer. Disse forbindelser omfatter også saltene af sulfaterede eller sulfonerede fedtalkohol/ethylenoxid-additionsprodukter. De sulfonerede benzimidazolderivater indeholder fortrinsvis io suifonsyregrupper og ét fedtsyrerådikal, der indeholder 8 til 22 earbonatømer. Illustrerende eksempler på aikylaryisulfonater er natrium-,, calcium- eiler triethanolaminsaltene af dadeeyfbenænsuifonsyre, dibuty(hapHthålénsulfonsyfé elléf af et kondensationsprodukf af naphihalensuSfonsyre og formaldehyd Tilsvarende phosphater, såsom: salte af phosphorsyreesteren af et add ilionsprod ukt af p-nonylphenol méd 4 til 14'mol eihylenoxid, eller phosphoiipider er også egnede.

Egnede bindemidler ti! vandopløselige granulater eller tabletter er eksempelvis kemisk omdannede, I vand eller alkohol opløselige polymere naturstoffer, såsom stivelses". cellulose-, eller proteinderivater (f.eks. methylceiluiose, carboxymetbylceliulose, ethylhydroxyethylceilulose, proteiner, såsom gelatine og lignende), samt syntetiske polymere, såsom polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon osv. Tabletter kan eksempelvis også indeholde fyldstoffer (f.eks. stivelse, mikrokrystallinsk.cellulose,, sukker, lactose osv ), glidemidier og sprængemidier.

Badpåføringen af medikamentet indeholdende forbindelsen med formlen ia’ eller la"’ ifølge opfindelsen på de fiskelus, der skal bekæmpes, kan gennemføres således, at medikamenterne sættes til burene i form af opløsninger, emulsioner, suspensioner, pulvere eJSer tabletter, hvor de hurtigt opløses og/elier dispergeres ved fiskenes bevægelse og det gen nem strø mm ende vand. Koncentrerede opløsninger kan også fortyndes med større rumfang vand inden tilsætningen til burene. Kanoen-trationsprobiemer | burene optræder normalt Ikke, da fiskene ved hver åbning af burene i forventning om foder hvirvler vildt mellem hinanden og sørger for hurtig fortynding.

Parenteral indgivelse af et medikament til bekæmpelse af fiskelus på fisk ifølge denne opfindelse kan eksempelvis udføres som et opipsnihgspræparat, der indeholder dét aktive stof i et acceptabelt opløsningsmiddel, såsom cliethylenglycoimonoethyiether, PEG, giycerojformal, MMP, ethyllactat, dimethytisosorbid, isopropylidenglycerol, dimethylsulfoxid, tetrågfycoi/giycufurol, vand, vand/opiøsningsmiddel-biandinger, ethylpleat. trigtycerider med meiiemlang kæde eller propyiengiycoldicaprylat/dicaprat eller blandinger deraf; yderligere exc'pionéér,' såsom overfladeaktive midler, opløseiighedsfremmende midler, kompleksdannende midler, såsom ©yclodextrinderivater, egnede konserveringsmidler - -pg/ellor stabiliseringsmidler kan tilsættes, Som parenteralt suspensionspræparat vil det aktive, stof blive dispergeret i sin ri, mikroniserede eller nanoniserede form i et acceptabelt bæreopiøsningsmiddel, såsom vand, én våhd/dpiøsningsmiddei-blanding eller et oiieagtigt bærestof, såsom eb naturiig/vegefabiisk olie eller en forarbejdet naturlig/vegetabiisk olie, såsom ricinusolie, sesamolie, bom u idsfrøolie eller sojaolie, isdpropyimyriståt, propylenglycoidicapryiat/dicaprat, et frigiyeerid med mellemlang kæde eller ethyloleat; egnede fugte- og/elier fortykkelsesmidler, konserveringsmidler- og/elier stabilisefingsmidlef kan tilsættes. Det aktive stof kan også indarbejdes i eh parenteral emultion eller et mikroemuteionspræparai For at foriænge den bioioglske virkning og frigivelsen af det aktive egnede depotpræparat kan der anvendes teknologier, såsom implantater eller injicerbare depotpræparater på grundlag af polymælkesyre (PLA), en po!y(mæ!ke~oo-g!yoolsyre) PLA/PLGA, en blokcopolymer af PLGA og poiyethyiengSyool (PEG), poly-s-caproiactort (PCL). en blokcopolymer af PCI., med PLA, PLGA eller PEG, en poiyphosphorsyreester, et polyanhydrid, en polyorthoester, en PEG, en PEG/eyciodextrincopoiymer, en pplyacryisyre (PAA)/PEG-copolymer. en poiyfmethacrylsyre) (Pi^Aj, saccharose eller et derivat cemf, feks, saocharosoacetat eller -isobutyrat, en earbopoi, en dexiran, en carboxymethylceliulose (CMC), en chrtosan, et alginat, en poloxamer, et hyaluronat eller et polyethylericarbonati

De antiparasiiiske medikamenter tii bekæmpelse af fiskelus på fisk ifølge denne opfindelse Indeholder som regel 0,1 tii 100%, fortrinsvis 0,1 til 95% aktivt stof og 1 tii 90T9%V fortrinsvis 5 til 99,9% - mindst - af et fast eller flydende hjælpestof, idet 0 tii 25%. fortrinsvis 0,1 tii 20%, af sammensætningen fortrinsvis er overfladeaktive midler (% = vægtprocent). Medens der undertiden som handelsvare foretrækkes koncentrerede :rn idle r, anvend er si u tbr ugeren, f. eks.. tit badpåf øring, normalt sammensætninger, som er fortyndet med vand, og som har et betydeliglavere indhold af aktivt stof.

I tilfælde af badbehandiing har heks. en koncentration fra 0,001 til 50 ppm, fortrinsvis 0,005 til 20 ppm og især 0,005 til 10 ppm i forhold til hele badet af aktivt stof med formler» la' eller la!” ovenfor vist sig fordelagtig. Desuden afhænger koncentrationen af det aktive stof under anvendelsen af behandlingsmåden og -varigheden og desuden af den således behandlede fisks alder og tilstand. En typisk badbehandlingstid er fra 15 minutter til 4 timer, især 30 minutter ti! 1 time. Badet kan indeholde yderligere hjælpestoffer, såsom stabilisatorer, antiskumraidier, viskositetsregulerende midler, bindemidief, klæbestoffer samt andre aktive stoffer tii at opnå særlige virkninger. Foretrukne sammensætninger,, der skal sættes til badet, er især sammensat som følger: (% - vægtprocent i forhold til hele præparatet):

EmuSejonskoncenfrater: aktivt stof: 1 til 90%. fortrinsvis 5 tii 20% overfiadeaktivf mjddei: 1 ti! 30%, fortrinsvis 10 tii 20% opløsningsmiddéi: 5 fil 98%, fortrinsvis 70 til 85%

Siispensior s^oncenirater aktivt slof: 5 til 75%, fortrinsvis 10 til 50% vand: 94 til 24%, fortrinsvis 88 til 30% overfiadeaktivf middel; 1 ti! 40%, fortrinsvis 2 ti! 30% fudtepuivere': aktivt stof: 0,5 tii 90%. fortrinsvis 1 til 80% overfladeaktivt mjddei: 0,5 ti! 20%, fortrinsvis 1 ti! 15% fast bærestof;: 5 til 99%, fortrinsvis 15 til S8%

Granulater: aktivt stof: 0,5 til 3Q%* fortrinsvis 3 til 15% fasf bærestof: 99,511170%, fortrinsvis 97 tii 85%

André præparater fil badpåføring er eksempelvis følgende emulsionskoncentrafer opløsninger, granulater eller suspensionskoncentrater·.

.Formuierinqseksempier (% = vægtprocent i forhold til hele sammensætningen)

Eksempel Ft; Emulsionskoncentrater a) b) c) aktivt stof 6% 10% 20% sorbitanlaurat 30% 30% 30% 6% dieihyienglycolmonoeihylether 15% 25% 25 triglycerider med mellemiang kæde 15% 15% 5 N -m ethy S-2 - py rro lido ri 10% 20% 20% ethanol 25% -%

Emulsioner med enhver ønsket koncentration kan fremstilles ud fra sådanne koncentrater ved fortynding med vand.

Eksempel P2: Opløsninger a) b) c) d) aktivt stof 15% 5% 20% 1% diethyienglycoirnonomethylether 80% poiyethylengiycoi MV 300 - 75% N-methyl-2-pyrroiidon - 20% - propyløngiycoldicaprylat/dicaprai 5% - - 99% DMSO - - 80%

Disse opløsninger er egnede til påføring i form af mikrodråber.

Eksempel F3: Granulater a) b) c) d): aktivt stof 5% 10% 8% 21% kaolin 94%. - 79% 54% højdispers kiselsyre 1% - 13% 7% attapufgit - 90 % - 18% Dét aktive stof opløses i methylenchiorid. opløsningen forstøve s på bæreren, og opløsningsmidlet fjernes derefter ved afdampning under vakuum.

Eksempel F4: suspoemuision aktivt stof 10% polysorbat 80 12% sorbitansesquioieat 8%

Mineralolie 30%

Vand 50%

Eksempel F5: Ekstruderqranulat aktivt stof 10% natri um lig ninsulfon at 2% ca rb oxym e thy icei! u i ose 1 % kaolin 87%

Det aktive stof blandes med hjælpestofferne, og blandingen formales og fugtes med vand. Denne blanding ekstruderes, granuleres og tørres derpå i en luftstrøm.

Eksempel PS; Qvertrukne granulater aktivt stof 8% poiyethylenglyco (MV 200) 3% kaolin 94%

Dei fintrn ålede aktive stof påføres énsartel i en bi ander på det med polyeihyiengiycol fugtede kaolin. På denne måde fås støvftie overtrukne granulater;

Eksempel F7: Sus pensi ons ko nce ntrai aktivt Stof 20% ethanol 2% poiysorbat 20 10% nainumcarbo xymethy icel lu! os e 3% BHT 0.2% autiskumemulsion 2% vand 82,8%

Det fintmalede aktive slof blandes homogent rned hjælpestofferne, hvilket giver et suspensionskonqentrai, ud fra: hvilket suspensioner med enhver ønsket koncentration kan fås ved fortynding med vand.

Præparater, der er egnede som fodertilskud, er eksempelvis dem, der indeholder fra 0,1 til 100 vægt%. fortrinsvis fra 0.1 til 50 vægt% og især fra 0,5 til 10 vægt% aktivt stof med formlen i og yderligere excip.ienser til 100 vasgt%. Egnede excipienser i fodertilskudspræparaterne er eksempelvis stivelsesarier, såsom majsstiveise, delvis eller fuldstændigt geiatineret stivelse, cellulose)*, såsom hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylceiluiose (HMPC), siliciumdioxider, gelatiner, olier, såsom fiskeolie, konserveringsmidlen, såsom benzylalkohol. og vand eller Vandige opløsningsmiddeisystemer, såsom vand/alkohol.

Egnede fadertilskudspræparater er eksempelvis sammensat som følger (% = vægtprocent i forhold til hele sammensætningen): a) aktivt stof: 0,1 ti! 100 % majsstiveise: 0 til 99% gelatine: 0 til 10'% koiloidt slliciumdioxrd: 0 til 10% h) aktivt stof: 0,5 til 10% benzylalkohol: 0,08 til 1,4% hydrcxypropylraethylcellulose: 0 til 3,5% vand: ad 100% c) aktivtstof 0,1 til 50% fiskeolie ad 100%

Dei er muligt at fremstille foder, dér indeholder én eller ffere forbindelser med formlen la- eller la’" som beskrevet ovenfor, herunder allé deri indeholdte definitioner og foretrukne betydninger.

Den foreliggende opfindelse angår også forbindelse med formlen la’ eller la’” til fremstilling af et medikament bl bekæmpelse af fiskelus på fisk hvor medikamentet er et flydende præparat, der er egnet som injektionspræparat ti! fisk til kurativ eller fortrinsvis profylaktisk behandling mod fiskelus. Særlig Interessant er antiparasitisk aktive stoffer med formlen la’ eliet la’·" til fremstilling af et medikament til bekæmpelse •.af fiskelus på fisk hvor de aktive stoffer i medikamentet er i blanding med vaceinekomponenter til fremstillingen afen sammensætning, der både giver aktiv Immunologisk beskyttelse mod bakterie- eiier virussygdomme og bfedngerjprøfyiåktliK beskyttelse mod fiskelus.. Ved kombination af vaccine og profylaktisk behandling i ét produkt opnås beskyttefe« mod bakterie-, virus- og/etler parasitsygdomme. Fordelen ved et sådant produkt er, at det nverken yii forårsage yderligere stress for fisken eiier yderligere arbejdsbelastning før fiskebrugersn, fordi anvendelsen af Injektions vacciner mod bakterie- og virussygdomme allerede er veletableret inden for f i ske brug s ind u strien.

Når forbindelser med formlen la’ eiier la"' ti! fremstilling af et medikament til bekæmpelse af fiskelus på fisk hvori medikamentet er ét shjéktionspræparai ifølge opfindelsen anvendes forbindelsen med formlen la’ eller .la’”'normalt ikke i ren form, men fortrinsvis i form af en sammensætning eller et præparat, der foruden det aktive stof indeholder påføring strømmende bestanddele eller formuleringsexciplenser, Idet sådanne bestanddele er gavnlige forfisken. Sædvanligvis er gavnlige bestanddele de formuieringsexeipienser til injektionspræparater, som fysiologisk tolereres af mennesker og dyr og er kendte for den farmaceutiske; kemi.

Sådanne injekfionssammensætningerelier -præparater, i overensstemmelse med opfindelsen .indeholder sædvanligvis 0,1 til 99 vægt%, især 0,1 til 95 vægt% af en forbindelse med formlen lå’ eller la’” og 99,9 ti! 1 vægt%, især 99,9 til 5 vægt% af et flydende, fysiologisk acceptabelt excipiens, herunder 0 lit 25 vægt%, tsær 0,1 til 25 vægt% af et ikke-tpksisk overtladeaktivt middel og vand. Særlig foretrukne infektionspræparater indehoider fra 0.1 til 1S vægt%, fortrinsvis 0.5 til 15 vægt% og især 1 fil 10 vægt% af en forbindelse med formlen I, hver især på grundlag af hele præparatet, idet resten f.eks. er overfladeaktlve midler som de ovenfor nævnte og (Opløsningsmidler, såsom vand, NMP, polyethylenglycoier med lav molvægt, DMSQ, glycerolformal, propylenglycoldicaprylat/dicaprat, vegetabilske olier, ethyloleat og lignende.

Selv om det foretrækkes at formulere handetspfodukter som et injektionspræparat, der er klar til brug, er det også muligt at anvende et koncentreret præparat eller et fast præparat af en forbindelse med formlen la' eller la”', som fortyndes eller rekonstitueres af slutbrugeren før anvendelsen.

De ti! injektioner egnede præparater er eksempelvis vandige opløsninger af de aktive stoffer i vandopløselig form, f.eks. ét vandopløseligt salt, i bredere forstand også suspensioner af de aktive stoffer, såsom passende olleagtige injektiGnssyspensioner, idet der f.eks. til forhaiing af frigivelsen af aktivt stof (langsom frigivelse) anvendes egnede lipofiie opløsningsmidler eller bærere, såsom olier, f eks. sesamoiie, eller syntetiske fedtsyreestere, f.eks. etbyloleat, eller irigiycerider, eller vandige injicerbare suspensioner, der indeholder viskGsiietsfdrøgende midler, f.eks. natriumearboxy-meihyicellulose, sorbitol og/eiler dextran og, hvor det er relevant, stabilisatorer. Olieholdige præparater med forhalet frigivelse af aktivt stof kaldes her og i det følgende depotpræparater, og de hører til de foretrukne medikamenter til bekæmpelse af fiskelus på fisk indeholdende forbindelser med formlen la’ eller la"’, da de især i tilfælde af profylaktisk indgivelse er I stand til at beskytte fiskene i lance tidsrum mod angreb af fiskelusene.

Medikamenter ti! bekæmpelse af fiskelus på fisk indeholdende forbindelser med formlen la’ eller la”' kan være Injicerbare sammensætninger der kan formuleres som en opløsning, suspension eller emulsion af det antiparasiticidt aktive stof med formlen la1 eller la”’ med eller uden vaccinekompcnenter.

Et foretrukket medikament for den foreliggende opfindelse er en sammensætning ti! bekæmpelse af fiskelus, som er ejendommelig ved, at den er formuleret som et injektionspræparat der som aktivt stof indeholder enten en forbindelse med formlen la’ eller la”' eller en kombination af en forbindelse med formlen la' eller lå'” sammen med en vaecinekomponent,

Eksempler på iniektionspræparater

Eksempel F8: tkke-vandicst iniekfionspræparøt. aktivt stof 20 ,0 mg UMP 200 mg PEQ-300 ad 10 ral

Eksempel F9: Ikke-vandiat Iniektionspræparat pa oiiearundiag aktivt stof 10 mg MMP 200 mg triglycerider med mellemiang kæde ad 1,0 rat

Eksempel F11 aktivt stof 20 mg poiysQrfoat BO SO mg PEG-3QG ad 1,0 ml

Eksempel P13: injicsrbare præparater med forhaiet frigivelse af aktivt stof oileagtige bærestoffer (langsom frigivelse) aktivt stof 0,1 -5 0 g propyienglycoldicaprylat/dicaprat ad 100 mi ©Iler aktivt Stof Cj, 1-1,0 g sesamolie ad 100 ml

Det aktive stof opløses delvis I olien eller excipiensbiandingen under omrøring og om nødvendigt med forsigtig opvarmning og fyldes efter afkøling op ft! det ønskede rumfang og sterilfiltreres gennem el egnet membranfilter med en poréstøfreise på 0,22 pm.

Eksempel..£14: in-situ-dannende depoter a) Laotid/caprolaoton-copolymere akti vt stof 0,1-10% 0,1-10% 0,1-10% DM SO ad 100 diethyienglyeolmoftoethyfetber ad 100 letrag iycol ad 100 PLA/PCt-copolymer 0,1-60% 0,1-50% 0,1-50% b) PLA/PEG-copoiymere aktivt stof 0,1 -10% 0,1 -10% DMSO ad 100 dieihyiengiycoimonoethylethef ad 100 P L A/P E G-co pely m er 0,1 - 50% 0,1 - 50%

Eksempei F15: Andre injektionspi^parater 15a Vandig suspension aktivt stof (mikroniserei) 1-5 g povidon 5 g natriumchiorid 0 9 g p h os ph atp uffero pi ø s n ing 10 g benzylalkohol 2 g vand ti! injektion ad 190 ml 15b; Solubiiisat aktivt stof 0,1-0,5 g po!yethylenglycol~15-hydroxystearat 15 g propyisnglyco! 65 g benzylalkohol 4 g vand til injektion ad 100 ml 15c: Oiiesuspenslon aktivt stof {rmkroniseref) 1 -5 g ethyloleat ad 100 ml

Tabel 1 gengiver en liste over forbind eiser, som er særlig velegnede 1 disse præparater.

Biologiske eksempler

Virkning in vitm·.:mod:.Lemophtheirus saimonis i c-ooepociidstadiei

RskejUS'Copepgdider anverK'iies til at pode en plade med 96 fordybninger der indeholdt de forsøgsstoffer, der skulle bedømmes med hensyn til anti parasitisk virkning, Hver forbindelse afprøvedes ved r^kkefortpding for at bestemme den minimale effektive dosis (MED), Copepodiderne blev efterladt {kontakt med forsøgsforbindelsen fortyndet i saltvand i 1 time. Derpå inkuberedes de i ubehandlet saltvand i 48 timer. Virkningsfuldhed mod fiskelus bekræftedes, hvis ingen copepodid bevægede sig i et tidsrum på 80 sekunder, i dette forsøg udviste følgende eksempler virkningsfuldhed (EC80) ved 50 ppfo: T 2 3, 6, 7, 8. 10, 11, 12, 13,14, 1:6, 17, 18, 24, 25, 20, 2:7, 28, 29, 38, 31, 33.

Virkning in vitm af forbindelse 8 mod Lepeophiheirus saimonis i voksenstadium

Ti voksne lus; af blandet køn (ikke gravide Lepeophiheirus saimonis) fjernedes fra fisk og udsattes for en forsøgsforbindelse ved adskillige fortyndinger i filtreret havvand og anbragtes i en inkubator ved 12°C i mørke. Efter 60 minutters udsættelse skylledes lusene i rent havvand og overførtes til petriskåle, der indeholdt 100 ml havvand. Derpå vendte de tilbage til inkubatoren. Lusene undersøgtes 24 timer efter udsættelsen med hensyn til overlevelse (døende lus ansås som døde).

I dette forsøg Viste forbindelse 8 mere end 90% virkningsfuldhed ved 1 ppm.

Virkning in vivo af forbindelse 8 mod Lepeophiheirus saimonis på atlantisk laks ved anvendelse af inilcerbart præparat

Tyve atlantiske laks (gennemsnitsvægt, ca. 100 g) bedøvedes med 2-phenoxyethanol. véjedes individuelt og fik injiceret 0,2 ml forbindelse 8 formuleret med 2,5% i PEG-300. Svarendefl en dosis på 50 mg/kg. Hver behandling blev indgivet ved en enkelt l.P-injektion, og fiskene overførtes derpå til en gennemstrømningstank, hvis temperatur holdtes mellem 6 og 14°& Luseinfektion foregik ved udsættelse af forsøgsfiskere tor lusecopepodider, der var frisk klækkede fra Lepeopt thenus saimonis-æggestrenge Det anvendte antal copepodider valgtes tii at tilvejebringe en besætning på mindst 10 lus pr, fisk. Antal fiskelus bedømtes, når de havde udviklet sig til cha|imus>-stadium ili/iV eller senere øm nødvendigt,

Ti fisk pr. gruppe bedøvedes med 2-phsnoxyethano! og undersøgtes under et disseMionsmikroskop med hensyn tii lusebesætning. Forskelle ! antal fiskelus mellem hver forsøgsgruppe og den relevante kontrolgruppe (ubehandlet) angrebet på samme tidspunkt som forsøgsgruppen bedømtes under anvendelse af Mann-Whliney^· prøverne. Virkningsfuidheden beregnedes ved anvendelse af formlen: % virkningsfuldhed - 100 - (100 x gennemsnit for behandlingsgruppe/gennemsnit fpr kontrol).

Som gengivet i tabellen nedenfor udviste forhindeise 8 mere end 90% virkningsfuldhed i op til 7 måneder efter behandlingen.

Virkning in vivo af forbindelse 8 mod Lepeoolitheirus salmanis på atlantisk taks under påføring ved badbehandiind

Et bad: der indeholdt.2 ppm forbindelse 8 i saltvand, fremstilledes ved fortynding af en opløsning af forbindelse 8 i DM SO. Fisk (atlantiske laks) var i forvejen blevet inficeret med 2 coho rie r lus for at sikre tilstedeværelsen af chalimus og bevægelige lus på behandtingsiidspunklet Dette fo-søg udførtes på tredive fisk pr. gruppe og sammenlignedes med tredive kontrolfisk, der blev badet i havvand, som kun indeholdt PiVlSO (med en inkiusionsgrad hg med den, der anvendtes i forsøgsgruppen undo; anvendelse af mest DMSO som opløsningsmiddel), i 80 minutter. Fiskene overførtes derpå til .holdetanke, og prøver udtoges for SUsetælJingerS og 10 dage efter behandlingen.

Tf fisk pr. gruppe bedøvede© med 2-phenoxpthanol og undersøgtes under et dissektionsmikroskop med hensyn fl lusebesætning. Forskelle i antal fiskelus mellem hver forsøgsgruppe øg den relevante kontrolgruppe (ubehandlet) angrebet på samme tidspunkt som forsøgsgruppen bedømtes under anvendelse af IVIannAA/hitney-prøverne. Virkningsfuldheden betegnedes ved anvendelse af formlen: % virkningsfuldhed - 100 - (100 x gennemsnit før behandSingsgruppefgennerasnit for kontrol).

.1 dette forsøg viste forbindelse 8 sig at være 100% effektiv mod fiskelus 3 dage efter behandlingen og 96% effektiv mød chalimusstadlum I udvikling 10 dage eitei behandlingen.

Virkning in viw af forbindelse 8 rnod Lepeophtheirus salmoms på atlantisk laks ved indgivelse i foderet

Forbindelse 8 blev indgivet oralt gennem medicinbehandlede fiskepeilets i en gennemsnitsdosis på 9,8 mg/kg/dag I T på hinanden følgende dage til SO med lus (LepeopMhelf'Us salmonis) inficerede atlantiske laks. De medicinbehandiede pellets fremstilledes ved tør overtrækning af forbindelse 8 formuleret som foderfilskud som beskrevet ovenfor og oiie-dækiåg til tætning (1% fiskeolie). Fiskene vår I forvejen blevet inficeret ved udsættelse for lus, Det anvendte antal eopepodlder valgtes til at tilvejebringe en besætningsgrad på mindst 10 lus pr. fisk. Behandlingen udførtes, når lusene havde udviklet sig til førvoksen li og voksenstadlum. Antallet af fiskelus bedømtes 34 dage efter behandlingen. En anden udfordring under anvendelse af iusecøpepodicier fandt sted 41 dage efter behandlingen. Antallet af fiskelus bedømtes, da de havde udviklet sig til voksne.

Alle fisk feed øvedes med 2-phenoxyethanoi og undersøgtes under et dis sektion s mikroskop med hensyn til lusebesætning. Forskelle i antal fiskelus mellem hver forsøgsgruppe og den relevante kontrolgruppe (ubehandlet) angrebet på samme tidspunkt som forsøgsgruppen bedømtes under anvendelse af Mann-Whitney-prøverne. Virkningsfuldheden beregnedes ved anvendelse af formlen: % virkningsfuldhed = 100 - (100 x gennemsnit for behandlingsgruppe/gennernsnii for kontrol).; i dette forsøg viste forbindelse 8 sig at være.100% effektiv som kurativ behandling (første udfordring) og viste sig også 1QQ% effektiv på den 41 dage efter behandlingen udførte udfordring.

Claims

1. Anvendelse af en forbindelse med formlen (la’) eller

(la’”) hvori R’, og R’” uafhængigt af hinanden er chlor, R” er H, R5 er methyl eller cyano, Q er en gruppe (qi)

(q2) (q3)

(q8) -(qi i) (qi2) (qi4) (qis) (q17) (q18) alkyl, og Q’ er en gruppe (q2), (q3), (q8), (q11) eller (q12); til fremstilling af et medikament til bekæmpelse af fiskelus på fisk.

2. Anvendelse af en forbindelse til fremstilling af et medikament til bekæmpelse af fiskelus på fisk ifølge krav 1, ved hvilken fiskene er af familien Salmonidae, især valgt blandt Salmo salar, Salmo trutta, Oncorhynchus mykiss, Oncorhynchus gorbuscha, Oncorhynchus keta, Oncorhynchus nekra, Oncorhynchus kisutch, Oncorhynchus tshawytscha, Oncorhynchus mamson, S. fontinalis og Salmo clarkii.

3. Anvendelse af en forbindelse til fremstilling af et medikament til bekæmpelse af fiskelus på fisk ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 2, ved hvilken fiskelusene er af klassen Copepodae, især Lepeophtheirus- eller Caligus-arter, mere specifikt Lepeophtheirus salmonis, Caligus elongatus eller C. rogercresseyii.

4. Anvendelse af en forbindelse til fremstilling af et medikament til bekæmpelse af fiskelus på fisk ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 3 , hvor medikamentet sættes til det foder, fisken forsynes med.

5. Anvendelse af en forbindelse til fremstilling af et medikament til bekæmpelse af fiskelus på fisk ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 3, , hvor medikamentet er et injektionspræparat.

6. Anvendelse af en forbindelse til fremstilling af et medikament til bekæmpelse af fiskelus på fisk ifølge krav 5, hvori medikamentet omfatter en kombination af en forbindelse med formlen (la’) eller (la’”) sammen med en vaccinekomponent.