[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DK174979B1 - Fast dispersion af FR-900506 samt fremgangsmåder til fremstilling heraf - Google Patents

Fast dispersion af FR-900506 samt fremgangsmåder til fremstilling heraf Download PDF

Info

Publication number
DK174979B1
DK174979B1 DK198701404A DK140487A DK174979B1 DK 174979 B1 DK174979 B1 DK 174979B1 DK 198701404 A DK198701404 A DK 198701404A DK 140487 A DK140487 A DK 140487A DK 174979 B1 DK174979 B1 DK 174979B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
substance
solid dispersion
water
organic solvent
dispersion composition
Prior art date
Application number
DK198701404A
Other languages
English (en)
Other versions
DK140487A (da
DK140487D0 (da
Inventor
Yoshio Ueda
Fumio Shimojo
Yasuo Shimazaki
Kazutake Kado
Toshiyasu Honbo
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of DK140487D0 publication Critical patent/DK140487D0/da
Publication of DK140487A publication Critical patent/DK140487A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK174979B1 publication Critical patent/DK174979B1/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Reinforced Plastic Materials (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)

Description

i DK 174979 B1
Den foreliggende opfindelse angår et fast dispersionspræparat, der omfatter 17-allyl-l,14-dihydroxy-l2-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-l-methyl-vinyl]-23,25-dimethoxy-l3,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyclo-[22.3.1.0^10^8005-18-60-2,3,10,16-16^300 (i det følgende betegnet 5 FR-900506-Stof).
Mere specifikt angår den foreliggende opfindelse et fast dispersionspræparat, der r omfatter FR-900506-stoffet og en vandopløselig cellulosepolymer.
10 Det i den foreliggende opfindelse anvendte FR-900506-stof er hidtil ukendt og har følgende kemiske formel: ΗΟγ^ν 15 0Η30·^>^\ CH3 20 0H ^"CH2-CH=CH2
°VoH
“3 30 OCH3 OCH3 FR-900506-stoffet blev isoleret i ren form fra kulturvæsker, der blev fremstillet ved fermentering af en FR-900506-producerende stamme tilhørende slægten Streptomvces. blandt hvilke Streptomvces tsukubaensis nr. 9993 for nylig er 35 blevet isoleret fra en jordprøve indsamlet ved Toyosato-cho, Tsukuba-gun, Ibaraki Prefecture, Japan. En lyofiliseret prøve af den nyligt isolerede Streptomvces tsukubaensis nr. 9993 er deponeret hos Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology (No. 1-3, Higashi 1-chome, Yatabemachi, Tsukuba-gun, Ibaraki Prefecture, Japan) under deponeringsnummeret FERM -40 P-7886 (deponeringsdato 5. oktober 1984), hvorefter den den 19. oktober 1985 blev konverteret til deponering ifølge Budapest-traktaten i samme deponeringsinstitution under det nye deponeringsnummer FERM BP-927.
FR-900506-stoffet har farmakologisk virkning såsom immunosuppressiv virkning 45 og antimikrobiel virkning, hvilket er beskrevet i EP 184162 (publikationsdato 11. juni 1986), og er således nyttigt til behandling og forebyggelse af afstødelse ved transplantation, graft-versus-host-sygdomme ved knoglemarvstransplantation, autoimmune sygdomme, infektionssygdomme og lignende.
50 Nar det administreres oralt, er graden af absorption af FR-900506-stoffet i blodet imidlertid utilstrækkelig på grund af dets uopløselighed i vand, og DK 174979 B1 2 FR-900506-stoffet har ulemper på grund af dets dårlige biotilgængelighed ved oral administration.
Som et resultat af omfattende undersøgelser under udviklingen af den 5 foreliggende opfindelse har nærværende opfindere fundet, at denne ulempe kan afhjælpes ved at dispergere FR-900506-stoffet i en vandopløselig cellulosepolymer til fremstilling af et fast dispersionspræparat ifølge opfindelsen.
Ved hjælp af det faste dispersionspræparat ifølge den foreliggende opfindelse er A
10 der blevet opnået solubilisering af FR-900506-stoffet, hvorved biotilgængeligheden af FR-900506-stoffet i menneskekroppen kan forbedres dramatisk.
Ifølge den foreliggende opfindelse bliver FR-900506-stoffet endvidere stabilt og 15 kan afgives over et længere tidsrum, hvorfor dette stof kan være farmakologisk aktivt i lang tid i kroppen, hvorved dets toxicitet kan reduceres.
Det faste dispersionspræparat ifølge den foreliggende opfindelse beskrives nærmere i det følgende.
20
Det faste dispersionspræparat af FR-900506-stoffet kan ifølge opfindelsen fremstilles ved en konventionel fremgangsmåde, fx ved at 1) FR-900506-stoffet opløses i et organisk opløsningsmiddel, 25 2) den vandopløselig cellulosepolymer sættes til den resulterende opløsning, 3) additiverne såsom excipiens, sprængmiddel og lignede suspenderes om nødvendigt i den resulterende suspension eller opløsning, og 4) det organiske opløsningsmiddel fjernes derefter fra den resulterende homogene suspension påkonventionel måde.
30
Hvis der ønskes et mere homogent fast dispersionspræparat, fremstilles den homogene suspension ifølge 2) ovenfor og underkastes derefter følgende fremgangsmådetrin ifølge opfindelsen: 35 5) den i ovenstående fremgangsmådetrin 2) fremstillede suspension opløses i det organisk opløsningsmiddel, 6) additiverne såsom excipiens, sprængmiddel og lignende suspenderes om nødvendigt i den resulterende homogene opløsning, og 7) det organiske opløsningsmiddel fjernes på konventionel måde.
40
De organiske opløsningsmidler, der skal anvendes i fremgangsmådetrin 1), er ikke restriktive, og der kan anvendes et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er i stand til at opløse FR-900506-stoffet, såsom en alkohol (fx methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, etc.), ethylacetat, diethylether og lignende, idet det 45 foretrukne opløsningsmiddel er lavere alkanol.
De vandopløselige celulosepolymerer, der skal anvendes i fremgangsmådetrin 2), kan være en vandopløselig cellulosepolymer, som er i stand til at dispergere FR-900506-stoffet, såsom hydroxypropylmethylcellulose. Hydroxypropyl-50 methylcellulosen kan anvendes med varierende viskositet.
DK 174979 B1 3 Mængden af den vandopløselige cellulosepolymer er ikke restriktiv og er en hvilken som helst mængde, ved hjælp af hvilken FR-900506-stoffet kan dispergeres, og et hensigtsmæssigt kvantitativt vægtforhold mellem den vandopløselige cellulosepolymer og FR-900506-stoffet kan være fra 0,1:1 til 20:1, 5 fortrinsvis fra 0,3:1 til 10:1, fx fra 0,5:1 til 5:1 og især 1:1.
De additiver, der eventuelt skal anvendes i fremgangsmådetrin 3) og 6), kan 1 være konventionelle additiver, der anvendes ved farmaceutisk formulering, såsom excipienser (fx lactose, saccharose, stivelse, mannitol, etc.), sprængmidler (fx 10 natriumcroscarmellose, calciumcarboxymethylcellulose, lavsubstitueret hydroxypropylcellulose, natriumstivelsesglycolat, mikrokrystallinsk cellulose, etc.) og lignende, og disse excipienser og sprængmidler kan anvendes samtidigt eller uafhængigt af hinanden.
15 Mængden af additiver er ikke restriktiv, og et hensigtsmæssigt kvantitativt vægtforhold mellem excipiens eller sprængmiddel og FR-900506-stoffet kan, hvis det anvendes, være fra 0,1:1 til 20:1, fortrinsvis fra 0,5:1 til 5:1, især fra 1:1 til 3:1.
20 De organiske opløsningsmidler, der skal anvendes i fremgangsmådetrin 5), er ikke restriktive, og der kan anvendes et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er i stand til at opløse suspensionen fra foregående fremgangsmådetrin 2), såsom chloroform, dichlormethan og lignende.
25 Det ved ovenstående fremgangsmåder fremstillede faste dispersionspræparat ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes i sig selv som et farmaceutisk præparat til oral administration og kan også på konventionel måde omdannes til forskellige doseringsformer såsom pulvere, fine granuler, granuler, tabletter, kapsler, injektioner og lignende. Om ønsket kan konventionelle farvestoffer, 30 sødemidler, smagsstoffer, fortyndingsmidler, glittemidler og lignende (fx saccharose, lactose, stivelse, krystallinsk cellulose, syntetisk aluminiumsilicat, magnesiumstearat, talkum, etc.) være inkorporeret i det faste dispersionspræparat.
35 Det faste dispersionspræparat af FR-900506-stoffet og de forskellige præparater deraf, der er fremstillet ved eventuel omdannelse af det faste dispersionspræparat til forskellige doseringsformer som nævnt ovenfor, har markant forbedret opløselighed og absorberbarhed i blod i sammenligning med krystaller af FR-900506-stoffet i sig selv.
40
Til belysning af anvendeligheden af det faste dispersionspræparat ifølge den . foreliggende opfindelse angives testresultater i det følgende.
1. Opløsningstest 45
Testprøver A) Fast dispersionspræparat af FR-900506-stoffet fremstillet ifølge eksempel 2.
50 B) Fast dispersionspræparat af FR-900506-stoffet fremstillet ifølge eksempel 4.
DK 174979 B1 4 C) Krystaller af FR-900506-stoffet i sig selv fremstillet ifølge sammenligningseksemplet.
Testmetode 5
Testene blev udført i overensstemmelse med skovlmetoden beskrevet i metode 2 ifølge opløsningstesten i The Pharmacopoeia of Japan (10. udgave) under anvendelse af vand som testopløsning og en opløsningshastighed på 100 omdr./minut, ^ efter at de specificerede minutter fra begyndelsen af hver opløsningstest var målt.
10
Testresultater
Opløsningsgraden af det faste dispersionspræparat af FR-900506-stoffet er vist i nedenstående tabel.
15
Opløsningsgrad (%)
Testprøver 15 min. 30 min. 60 min. 90 min.
A 54,5 74,6 88,2 93,0 20 B 74,0 91,8 100 100 C 0 0 5,0 10,8 II. Biotilgængelighedstest 25
Testprøve
Fast dispersionspræparat af FR-900506-stoffet fremstillet ifølge eksempel 2.
30 Testmetode
Ovennævnte prøve, som indeholder 10 mg/kg af FR-900506-stoffet, blev administreret oralt i et krydsforsøg til flere hunde, som ikke havde fået noget foder natten over. Plasma koncentrationen af FR-900506-stoffet blev bestemt ved 35 højtryksvæskechromatografi 1, 2, 4 og 6 timer efter administration.
Testresultater
Plasmakoncentrationerne af FR-900506-stoffet på hvert tidspunkt er vist i 40 nedenstående tabel. ,
Tid (timer) Plasmakoncentration (pg/ml) 1 0,44 45 2 0,69 4 0,53 6 0,45 50 Det fremgår tydeligt af de to ovenstående testresultater, at det faste dispersionspræparat ifølge den foreliggende opfindelse har en god DK 174979 B1 5 opløsningshastighed og et godt opløsningsmønster og desuden god biotilgængelighed.
Opfindelsen belyses nærmere under henvisning til nedenstående eksempler.
5
SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL
r
Isolering af Streptomvces tsukubaensis nr. 9993 10
Streptomvces tsukubaensis nr. 9993 blev isoleret under anvendelse af fortyndingspladeteknikker som beskrevet i det følgende.
Ca. 1 gram jord, som blev opsamlet ved Toyosato-cho, Tsukuba-gun, Ibaraki 15 Prefecture, Japan, blev sat ti! et sterilt reagensglas, og volumenet blev bragt op på 5 ml med sterilt vand. Blandingen blev derefter blandet i 10 sekunder med en "tube buzzer" og lodes henstå i 10 minutter. Supernatanten blev sekventielt fortyndet 100 gange med sterilt vand. Den fortyndede opløsning (0,1 ml) blev spredt ud på Czapek-agar beriget med thiamin-hydrochlorid (30 g saccharose, 3 g 20 natriumnitrat, 1 g dikaliumphosphat, 0,5 g magnesiumsulfat, 0,5 g kaliumchlorid, 0,01 g ferrosulfat, 0,1 g thiamin-hydrochlorid, 20 g agar, 1000 ml ledningsvand, pH 7,2) i en Petri-skål. De voksende kolonier, der havde udviklet sig på pladerne efter 21 dages inkubation ved 30°C, blev overført til skråagar [gær/maltekstrakt-agar (ISP-medium 2)] og dyrket i 10 dage ved 30°C. Blandt de 25 isolerede kolonier kunne man finde Streptomvces tsukubaensis nr. 9993.
Fermentering 100 ml af et forkulturmedium indeholdende 1% glycerol, 1% majsstivelse, 0,5% 30 glucose, 1% bomuldsfrømel, 0,5% majsstøbevand, 0,5% tørgær og 0,2% caiciumcarbonat ved pH 6,5 blev hældt i en 500 ml Erlenmeyer-kolbe og steriliseret ved 120°C i 30 minutter. Et podeøjefuld skråagar-kultur af Streptomvces tsukubaensis nr. 9993 blev inokuleret til mediet og dyrket ved 30°C i 4 dage. Den resulterende kultur blev overført til 20 I af det samme forkultur-35 medium i en 30 liters krukke-fermenteringsbeholder, som på forhånd var blevet steriliseret ved 120°C i 30 minutter. Efter at kulturen var blevet inkuberet ved 30°C i 2 dage, blev 16 I af forkulturen inokuleret i 1600 I af et fermenteringsmedium indeholdende 4,5% opløselig stivelse, 1% majsstøbevand, 1% tørgær, 0,1% caiciumcarbonat og 0,1% Adekanol (antiskummiddel, varemærke, 40 fremstillet af Asahi Denka Co.) ved pH 6,8 i en 2 tons tank, som på forhånd var blevet steriliseret ved 120°C i 30 minutter, og den blev dyrket ved 30°C i 4 dage.
Isolering oa oprensning 45 Den således vundne kulturvæske blev filtreret ved hjælp af 25 kg diatoméjord. Myceliekagen blev ekstraheret med 500 I acetone, hvilket gav 500 I ekstrakt. Acetone-ekstrakten fra mycelium og filtratet (1350 I) blev kombineret og ledt gennem en søjle af 100 I ikke-ionisk adsorptionsharpiks "Diaion HP-20" (varemærke, fremstillet af Mitsubishi Chemical Industries Ltd.). Efter vask med 50 300 I vand og 300 I 50% vandig acetone blev der udført eluering med 75% vandig acetone. Eluatet blev inddampet under reduceret tryk, hvilket gav 300 I restvand.
Denne remanens blev ekstraheret med 20 I ethylacetat tre gange. Ethylacetateks- DK 174979 B1 6 trakten blev koncentreret under reduceret tryk til en olieagtig remanens. Den olieagtige remanens blev blandet med to gange sin vægt af sur silicagel (speciel silicagel, kvalitet 12, fremstillet af Fuji Devison Co.), og denne blanding blev opslæmmet i ethylacetat. Efter afdampning af opløsningsmidlet blev det 5 resulterende tørre pulver underkastet søjlechromatografi pi 8 I af den samme sure silicagel, som var pakket i n-hexan. Søjlen blev elueret med 30 I n-hexan, 30 I af en 4:1 v/v blanding af n-hexan og ethylacetat og 30 I ethylacetat. De fraktioner, der indeholdt den ønskede forbindelse, blev opsamlet og koncentreret under reduceret tryk til en olieagtig remanens. Den olieagtige remanens blev 10 blandet med to gange sin vægt af sur silicagel, og denne blanding blev opslæmmet i ethylacetat. Efter afdampning af opløsningsmidlet blev det resulterende tørre pulver pi ny chromatograferet pi 3,5 I sur silicagel pakket i n-hexan. Søjlen blev elueret med 10 I n-hexan, 10 I af en 4:1 v/v blanding af n-hexan og ethylacetat og 10 I ethylacetat. De fraktioner, der indeholdt den ønskede 15 forbindelse, blev opsamlet og koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav en gullig olie. Den olieagtige remanens blev opløst i 300 ml af en 1:1 v/v blanding af n-hexan og ethylacetat og underkastet søjlechromatografi pi 2 I silicagel (fremstillet af Merck Co., Ltd., 0,037-0,063 mm) pakket i samme opløsningsmiddelsystem. Eluering blev udført med en blanding af n-hexan og 20 ethylacetat (1:1 v/v, 10 I, og 1:2 v/v, 6 I) og 6 I ethylacetat.
De fraktioner, der indeholdt den første ønskede forbindelse, blev opsamlet og koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav FR-900506-stoffet i form af 34 g af et hvidt pulver. Dette hvide pulver blev opløst i acetonitril og koncentreret under 25 reduceret tryk. Dette koncentrat blev holdt ved 5°C natten over, og man fik 22,7 g prismer. Omkrystallisation af samme opløsningsmiddel gav 13,6 g oprenset FR-900506-stof i form af farveløse prismer.
IR-Spektrum (CHCI3): vmax = 3680, 3580, 3520, 2930, 2870, 2830, 1745, 1720, 30 1700, 1645, 1450, 1380, 1350, 1330, 1310, 1285, 1170, 1135, 1090, 1050, 1030, 1000, 990, 960 (skulder) og 918 cm*1.
EKSEMPEL 1 35 FR-900506-stof 1 g
Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5R) 1 g
Lactose 3 g 40 i alt 5 g , 1 g FR-900506-stof blev opløst i 10 ml ethanol, og der blev tilsat 1 g hydroxypropylmethylcellulose 2910 (varemærke: TC-5R, fremstillet af Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) til fremstilling afen suspension. Til denne suspension sattes 5 45 ml dichlormethan til fremstilling af en homogen opløsning. 3 g lactose blev homogent suspenderet i denne opløsning, hvorefter det organiske opløsningsmiddel blev fjernet ved afdampning. Restproduktet blev tørret under reduceret tryk i 10 timer i en vakuumtørrer, formalet i 2 minutter i en kaffemølle og derefter ledt gennem en sigte (ca. 0,5 mm), hvilket gav 5 g af ovenstående 50 faste dispersionspræparat af FR-900506-stoffet.
DK 174979 B1 7 EKSEMPEL 2 FR-900506-stof 1 g
Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5R) 1 g 5 Lactose 2 g
Natriumcroscarmellose (Ac-Di-Sol) 1 g f i alt 5 g 10 1 g FR-900506-stof blev opløst i 10 ml ethanol, og der blev tilsat 1 g hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5R) til fremstilling af en suspension. Til denne suspension sattes 5 ml dichlormethan til fremstilling af en homogen opløsning. 2 g lactose og natriumcroscarmellose (varemærke: Ac-Di-Sol, fremstillet af Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) blev homogent suspenderet i 15 denne opløsning, hvorefter det organiske opløsningsmiddel blev fjernet ved afdampning. Restproduktet blev tørret under reduceret tryk i 10 timer i en vakuumtørrer, formalet i 2 minutter i en kaffemølle og derefter ledt gennem en sigte (ca. 0,5 mm), hvilket gav 5 g af ovenstående faste dispersionspræparat af FR-900506-stoffet.
20 EKSEMPEL 3 FR-900506-stof 1 g 25 Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5R) 1 g
Lactose 1 g
Natriumcroscarmellose (Ac-Di-Sol) 2 g i alt 5 g 30 5 g af ovenstående faste dispersionspræparat af FR-900506-stoffet blev opnået på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 2.
35 EKSEMPEL 4 FR-900506-stof 1 g
Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5R) 1 g
Natriumcroscarmellose (Ac-Di-Sol) 3 g 40 _ i alt 5 g • 1 g FR-900506-stof blev opløst i 10 ml ethanol, og der blev tilsat 1 g hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5R) til fremstilling af en suspension. Til 45 denne suspension sattes 5 ml dichlormethan til fremstilling af en homogen opløsning. 3 g natriumcroscarmellose (Ac-Di-Sol) blev homogent suspenderet i denne opløsning, hvorefter det organiske opløsningsmiddel blev fjernet ved afdampning. Restproduktet blev tørret under reduceret tryk i 10 timer i en vakuumtørrer, formalet i 2 minutter i en kaffemølle og derefter ledt gennem en 50 sigte (ca. 0,5 mm), hvilket gav 5 g af et fast dispersionspræparat af FR-900506-stoffet.
DK 174979 B1 8 EKSEMPEL 5 FR-900506-stof 5 Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5R)
Faste dispersionskompositioner omfattende forskellige mængder af ovenstående to bestanddele blev vundet ved følgende fremgangsmåde: 10 Fremgangsmåde 1 g FR-900506-stof blev opløst i 10 ml ethanol, og der blev tilsat henholdsvis 0,5 g, 1 g, 3 g og 5 g hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5R) til fremstilling af en suspension. Til denne suspension sattes 5 ml dichlormethan til fremstilling af en 15 homogen opløsning. Det organiske opløsningsmiddel blev fjernet fra opløsningen ved afdampning, og remanensen blev tørret under reduceret tryk i 10 timer i en vakuumtørrer, formalet i 2 minutter i en kaffemølle og derefter ledt gennem en sigte (ca. 0,5 mm), hvilket gav ovenstående faste dispersionspræparat i følgende forhold: 20 Vægtforholdet mellem FR-900506-stof og hydroxypropylmethylcellulose er 1:0,5, 1:1, 1:3 og 1:5.
EKSEMPEL 6 25 FR-900506-stof 1 g
Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5R) 1 g i alt 2 g 30 1 g FR-900506-stof blev opløst i 10 ml ethanol, og der blev tilsat 1 g hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5R) til fremstilling af en suspension. Det organiske opløsningsmiddel blev fjernet fra suspensionen ved afdampning, og remanensen blev tørret under reduceret tryk i 10 timer i en vakuumtørrer, 35 formalet i 2 minutter i en kaffemølle og derefter ledt gennem en sigte (ca. 0,5 mm), hvilket gav 2 g af ovenstående faste dispersionspræparat af FR*900506-stoffet.
s 4

Claims (6)

1. Fast dispersionspræparat, kendetegnet ved, at det omfatter FR-900506-stof 5 Η°γΧ
10 CH3°^S| CH3 CHi^YY^V° II /° OH i 15 ^CH2-CH«CH2 I^ oh \ J 20 ™3'[ϊ OCH3 och3 25 og en vandopløseiig cellulosepolymer.
2. Fast dispersionspræparat ifølge krav 1, 30 kendetegnet ved, at den vandopløselige cellulosepolymer er hydroxy-propylmethylcellulose.
3. Fast dispersionspræparat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at FR-900506-stoffet og hydroxypropylmethylcellulosen 35 forefindes i et vægtforhold på 1:0,5 til 1:5.
4. Fast dispersionspræparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at FR-900506-stoffet og hydroxypropylmethylcellulosen forefindes i et vægtforhold på 1:1. * 40
5. Fremgangsmåde til fremstilling af et fast dispersionspræparat omfattende . FR-900506-stof og en vandopløselig cellulosepolymer, kendetegnet ved, at 45 i) FR-900506-stoffet opløses i et organisk opløsningsmiddel, ii) en vandopløselig cellulosepolymer sættes til den resulterende opløsning, iii) additiver suspenderes om nødvendigt i den resulterende suspension eller opløsning, og iv) det organiske opløsningsmiddel fjernes derfra.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af et fast dispersionspræparat omfattende FR-900506-stof og en vandopløselig cellulosepolymer, kendetegnet ved, at DK 174979 B1 i) FR-900506-stoffet opløses i et organisk opløsningsmiddel, ii) en vandopløselig cellulosepolymer suspenderes i den resulterende opløsning, iii) den resulterende suspension opløses i et organisk opløsningsmiddel, iv) additiver suspenderes om 5 nødvendigt i den resulterende homogene opløsning, og v) det organiske opløsningsmiddel fjernes derfra. ( * r
DK198701404A 1986-04-02 1987-03-18 Fast dispersion af FR-900506 samt fremgangsmåder til fremstilling heraf DK174979B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868608080A GB8608080D0 (en) 1986-04-02 1986-04-02 Solid dispersion composition
GB8608080 1986-04-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK140487D0 DK140487D0 (da) 1987-03-18
DK140487A DK140487A (da) 1987-10-03
DK174979B1 true DK174979B1 (da) 2004-04-05

Family

ID=10595572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198701404A DK174979B1 (da) 1986-04-02 1987-03-18 Fast dispersion af FR-900506 samt fremgangsmåder til fremstilling heraf

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4916138A (da)
EP (1) EP0240773B1 (da)
JP (1) JPS62277321A (da)
KR (2) KR950007209B1 (da)
AT (1) ATE73327T1 (da)
CA (1) CA1302279C (da)
DE (1) DE3777223D1 (da)
DK (1) DK174979B1 (da)
ES (1) ES2032397T3 (da)
GB (1) GB8608080D0 (da)
GR (1) GR3004124T3 (da)
HK (1) HK6397A (da)
IE (1) IE59712B1 (da)
MX (1) MX9202945A (da)
RU (1) RU1826977C (da)
UA (1) UA13209A (da)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5366971A (en) * 1987-11-09 1994-11-22 Sandoz Ltd. Use of 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9 ]octacos-18-ene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0315964B1 (en) * 1987-11-11 1993-01-07 Laboratoires Pharmascience A novel pharmaceutical composition comprising exifone and water-soluble polymer
JPH02206A (ja) * 1987-11-11 1990-01-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd エキシホンと水溶性高分子化合物とを含有することを特徴とする新規製剤
FR2640137A1 (fr) * 1988-12-08 1990-06-15 Texinfine Sa Systemes transporteurs de principes actifs lipophiles et leur procede d'obtention
AU635286B2 (en) * 1989-07-05 1993-03-18 Astellas Pharma Inc. Aqueous liquid composition for external use
US5208228A (en) * 1989-11-13 1993-05-04 Merck & Co., Inc. Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
KR0177158B1 (ko) * 1990-03-01 1999-03-20 후지사와 도모기찌로 면역억제 활성을 갖는 트리사이클릭 화합물 함유 용액 제제
AU641267B2 (en) * 1990-07-19 1993-09-16 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Solid preparation
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
US5565560A (en) * 1991-05-13 1996-10-15 Merck & Co., Inc. O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5162334A (en) * 1991-05-13 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity
US5250678A (en) 1991-05-13 1993-10-05 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5189042A (en) * 1991-08-22 1993-02-23 Merck & Co. Inc. Fluoromacrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) * 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
ATE183083T1 (de) * 1992-11-18 1999-08-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmazeutische zubereitung mit verlängerter wirkung
DE4316537A1 (de) * 1993-05-18 1994-11-24 Basf Ag Zubereitungen in Form fester Lösungen
US5693648A (en) * 1994-09-30 1997-12-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity
BE1009856A5 (fr) * 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
DK0851753T3 (da) 1995-09-19 2004-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Aerosolpræparater
TW426516B (en) * 1996-12-06 2001-03-21 Fujisawa Pharmaceutical Co An oral pharmaceutical composition in solid dispersion containing water-insoluble tricyclic compounds
CN1259053A (zh) * 1997-04-11 2000-07-05 藤泽药品工业株式会社 药物组合物
RU2214244C9 (ru) * 1998-03-26 2020-07-29 Астеллас Фарма Инк. Препараты с замедленным высвобождением
NZ511722A (en) 1998-11-20 2004-05-28 Kosan Biosciences Inc Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
US6410301B1 (en) 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
US20050113460A1 (en) * 1999-04-30 2005-05-26 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US20060025388A1 (en) 1999-04-30 2006-02-02 Glick Gary D Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US7144880B2 (en) * 1999-04-30 2006-12-05 Regents Of The University Of Michigan Compositions relating to novel compounds and targets thereof
US20040176358A1 (en) * 1999-04-30 2004-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US7063857B1 (en) 1999-04-30 2006-06-20 Sucampo Ag Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
ATE258439T1 (de) 1999-04-30 2004-02-15 Univ Michigan Verwendung von benzodiazepinen zur behandlung von apoptose-induzierten autoimmunerkrankungen
US20030119029A1 (en) * 1999-04-30 2003-06-26 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel benzodiazepine compounds and targets thereof
JP2003523347A (ja) 2000-02-18 2003-08-05 コーサン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド モチライド化合物
US6750047B2 (en) 2000-08-21 2004-06-15 Kosan Biosciences, Inc. Fermentation and purification of migrastatin and analog
GB0108498D0 (en) * 2001-04-04 2001-05-23 Novartis Ag Organic Compounds
CA2450957A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
US6989131B2 (en) * 2002-03-12 2006-01-24 Uop Llc Catalytic reactor with integral evaporator
DE60325377D1 (de) * 2002-08-29 2009-01-29 Pfizer Motilidverbindungen
EP1641437A4 (en) * 2003-07-09 2009-06-03 Chong Kun Dang Pharm Corp SOLID DISPERSION OF TACROLIMUS
DK1663216T3 (da) 2003-08-29 2012-02-20 Veloxis Pharmaceuticals As Tacrolimus-holdige sammensætninger med modificeret frigivelse
PL1663216T3 (pl) 2003-08-29 2012-03-30 Veloxis Pharmaceuticals As Kompozycje o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierające takrolimus
US20050272723A1 (en) * 2004-04-27 2005-12-08 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
US20090275099A1 (en) * 2004-04-27 2009-11-05 Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US20060014677A1 (en) * 2004-07-19 2006-01-19 Isotechnika International Inc. Method for maximizing efficacy and predicting and minimizing toxicity of calcineurin inhibitor compounds
US20060052369A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-09 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
AU2006203946B2 (en) * 2005-01-03 2009-07-23 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물
CA2611031A1 (en) 2005-06-01 2007-05-10 The Regents Of The University Of Michigan Unsolvated benzodiazepine compositions and methods
US20070105844A1 (en) * 2005-10-26 2007-05-10 Regents Of The University Of Michigan Therapeutic compositions and methods
CA2779041A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 The Regents Of The University Of Michigan Novel 1,4-benzodiazepine-2,5-diones with therapeutic properties
GB0602632D0 (en) * 2006-02-08 2006-03-22 Pliva Istrazivacki Inst D O O Preparation Of A Solid Dosage From Comprising Tacrolimus And/Or Sirolimus
US7759338B2 (en) * 2006-04-27 2010-07-20 The Regents Of The University Of Michigan Soluble 1,4 benzodiazepine compounds and stable salts thereof
CA2659549C (en) 2006-06-09 2013-07-30 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
CA2664641A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-10 Astellas Pharma, Inc. Controlled release dosage form of tacrolimus
EP2119442A4 (en) * 2006-12-28 2010-12-15 Astellas Pharma Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH TACROLIMUS MAINTAINED RELEASE
JP5383513B2 (ja) * 2007-03-09 2014-01-08 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 化合物およびその標的に関連する組成物ならびに方法
PL2167033T4 (pl) 2007-05-30 2018-08-31 Veloxis Pharmaceuticals A/S Podawana raz dziennie doustna postać dawkowania zawierająca takrolimus
US12083103B2 (en) 2007-05-30 2024-09-10 Veloxis Pharmaceuticals, Inc. Tacrolimus for improved treatment of transplant patients
EP2200977B1 (en) 2007-09-14 2016-11-09 The Regents of the University of Michigan F1f0-atpase inhibitors and related methods
TW200932240A (en) 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
WO2009061916A2 (en) 2007-11-06 2009-05-14 The Regents Of The University Of Michigan Benzodiazepinone compounds useful in the treatment of skin conditions
CL2008000374A1 (es) * 2008-02-05 2008-04-04 Igloo Zone Chile S A Composicion farmaceutica que comprende un polvo para suspension oral de tacrolimus o una de sus sales, hidratos o solvatos y excipientes farmaceuticamente aceptables; procedimiento de preparacion de dicha composicion farmaceutica; y uso para la preve
KR101003042B1 (ko) 2008-03-17 2010-12-21 종근당바이오 주식회사 고순도 타크로리무스의 정제 방법
US8222272B2 (en) 2008-04-11 2012-07-17 Roxane Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulation and process comprising a solid dispersion of macrolide (tacrolimus)
US8497307B2 (en) 2008-09-11 2013-07-30 The Regents Of The University Of Michigan Aryl guanidine F1F0-ATPase inhibitors and related methods
WO2010121164A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepinone compounds and their use in treating cancer
US8673897B2 (en) 2009-09-18 2014-03-18 The Regents Of The University Of Michigan Benzodiazepinone compounds and methods of treatment using same
JP5856063B2 (ja) 2009-11-17 2016-02-09 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 治療特性を有する１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよび関連化合物
AU2010322287B2 (en) 2009-11-17 2014-04-03 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties
TWI510238B (zh) 2010-02-17 2015-12-01 Lifecycle Pharma As 穩定化他克莫司（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）組合物
EP2579859B1 (en) 2010-06-14 2015-08-05 ratiopharm GmbH Solid ivabradine-containing composition
WO2012026896A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Les Laboratoires Medis Sa Surface modified micronized tacrolimus crystalline particles and pharmaceutical compositions thereof
KR101243938B1 (ko) * 2010-10-19 2013-03-19 이희엽 타크롤리무스를 유효성분으로 함유하는 서방형 펠렛
CN104364329B (zh) 2012-04-11 2016-08-17 陶氏环球技术有限责任公司 包含有机稀释剂和纤维素醚的组合物
JP6353061B2 (ja) * 2013-09-25 2018-07-04 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー 有機液体希釈剤及び特定のヒドロキシアルキルメチルセルロースを含む組成物
WO2016078481A1 (zh) 2014-11-21 2016-05-26 杭州领业医药科技有限公司 一种含他克莫司的药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL130099C (da) * 1963-10-11
DE1492034A1 (de) * 1965-05-18 1969-02-20 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung fester haltbarer Zubereitungen von empfindlichen,in Wasser schwer loeslichen Wirkstoffen,vorzugsweise Arzneimitteln
US3852421A (en) * 1970-03-23 1974-12-03 Shinetsu Chemical Co Excipient and shaped medicaments prepared therewith
GB1322306A (en) * 1971-04-15 1973-07-04 Meiji Seika Co Stabilized antibiotic preparation and manufacturing process therefor
US4127647A (en) * 1975-04-08 1978-11-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids
GB1593261A (en) * 1976-07-23 1981-07-15 Inveresk Res Int Controlled release suppository
GB1579818A (en) * 1977-06-07 1980-11-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Nifedipine-containing solid preparation composition
DE3013839A1 (de) * 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4259314A (en) * 1979-12-10 1981-03-31 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
JPS6038322A (ja) * 1983-08-11 1985-02-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジンａ物質含有易溶性固形製剤
US4894366A (en) * 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
KR950007210B1 (ko) 1995-07-04
EP0240773B1 (en) 1992-03-11
GB8608080D0 (en) 1986-05-08
IE59712B1 (en) 1994-03-23
ES2032397T3 (es) 1993-02-16
DK140487A (da) 1987-10-03
IE870843L (en) 1987-10-02
RU1826977C (ru) 1993-07-07
US4916138A (en) 1990-04-10
EP0240773A1 (en) 1987-10-14
MX9202945A (es) 1992-07-01
ATE73327T1 (de) 1992-03-15
HK6397A (en) 1997-01-24
KR950007209B1 (ko) 1995-07-04
CA1302279C (en) 1992-06-02
JPH0536411B2 (da) 1993-05-31
KR890001626A (ko) 1989-03-28
DE3777223D1 (de) 1992-04-16
DK140487D0 (da) 1987-03-18
JPS62277321A (ja) 1987-12-02
GR3004124T3 (da) 1993-03-31
UA13209A (uk) 1997-02-28
KR870010073A (ko) 1987-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174979B1 (da) Fast dispersion af FR-900506 samt fremgangsmåder til fremstilling heraf
KR930010708B1 (ko) 트리사이클로 화합물의 제조방법
DK1539977T3 (da) Fremstilling af tiacumicin
US5091389A (en) Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant
JP2917305B2 (ja) Ｆｒ−９０１１５５物質およびその生産法
JPH078873B2 (ja) 免疫抑制剤として有効な新規の親油性マクロライド
EP0589703A1 (en) Proline derivative of rapamycin, production and application thereof
RU2245338C2 (ru) Способ разделения высокомолекулярных лактонсодержащих соединений
WO2005038009A2 (en) Production of tacrolimus (fk-506) using new streptomyces species
JPH0353320B2 (da)
CZ279307B6 (cs) Rebeccamycinový analog, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
GB2278844A (en) Microbial transformation product having immunosuppressive activity
US5359060A (en) Phosponated derivatives of macrolides
JPH06128282A (ja) 臭化物前駆物質物質供給によるレベカマイシン類似体
CA2131373C (en) 2-aminosugar derivatives of macrolides
EP0629209B1 (en) Sugar derivatives of macrolides
KR930000275B1 (ko) 항생물질 do-248-a 및 b의 제조방법
EP0818464B1 (en) Methylsulfomycin l, a process for its production and its use
EP0808843B1 (en) Novel macrolide compound 0406
SK278338B6 (en) Rebecamycine analogue, preparation method thereof and pharmaceutical agent containing its

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired